CN117813088A - 诸如普乐沙福的化合物用于治疗病毒性肺疾病 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物，其用于治疗受试者的病毒性肺疾病或由病毒性肺疾病引起的慢性呼吸窘迫综合征(CRDS)，所述疾病不同于COVID‑19，其中式(I)为Z‑R‑A‑R’‑Y，包括普乐沙福。

Description

诸如普乐沙福的化合物用于治疗病毒性肺疾病
技术领域
本发明涉及化合物用于治疗受试者的病毒性肺疾病(viral pulmonary disease)的用途，所述疾病不同于COVID-19。
背景技术
肺疾病是发病率和死亡率的主要原因，预计其影响在未来还会增加。呼吸道病毒是急性和慢性呼吸道感染的最常见原因，此外，人们越来越认识到呼吸道病毒是慢性肺疾病急性加重的主要原因。
病毒感染可能导致急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distresssyndrome，ARDS)。在可能影响肺部并导致ARDS的呼吸道病毒中，大流行性病毒位居榜首，最近鉴定出的流感病毒是H5N1和H1N12009。然而，其他病毒可能导致严重ARDS。除了这些大流行性病毒外，呼吸道病毒很少导致病毒性肺炎(viral pneumonia)、细支气管炎(bronchiolitis)和ARDS。
慢性呼吸衰竭(Chronic respiratory failure)是一种严重的疾病，会随着时间的推移而恶化，可能为慢性呼吸窘迫综合征(chronic respiratory distress syndrome，CRDS)的形式。随着病情的严重程度增加，人们可能会出现心律失常，停止呼吸或陷入昏迷。
尽管已有治疗方法，但仍需要用于病毒性肺疾病的有效治疗，特别是用于患者ARDS和CRDS的治疗。
本发明人惊奇地发现，根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物能够治疗病毒性肺疾病，更特别是导致急性或慢性呼吸窘迫综合征的疾病。
发明内容
因此，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物，其用于治疗受试者的病毒性肺疾病，所述疾病不同于COVID-19，
其中式(I)为：
Z-R-A-R'-Y
(I)，
其中：
-Z和Y相同或不同，表示：
○具有1至6个碳原子的烷基，其任选地被羟基、卤素原子、CN基团、CF3基团、SO基团、NO2基团、胺基团、二氟或具有1至6个碳原子的烷基、S-烷基或O-烷基取代，或
○具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其任选地被羟基、卤素原子、CN基团、CF3基团、SO基团、NO2基团、胺基团、二氟或具有1至6个碳原子的烷基、S-烷基或O-烷基取代，或
○具有9至32个环成员以及在环中彼此间隔2个或多个碳原子的3至8个胺基团的环状或杂环多胺基团，其任选地包含具有3至6个碳原子、杂原子的芳基或杂芳基，并且任选地被卤素原子、羟基、杂原子；具有1至6个碳原子的烷基、S-烷基或O-烷基；或具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基取代，或
○D1D2N-基团，其中D1和D2可以相同或不同，表示：
■氢原子，或
■具有1至6个碳原子的烷基，其任选地被至少一个羟基、卤素原子、CF3基团、CN基团、胺基团或具有1至12个碳原子的烷基、O-烷基或S-烷基取代，或
■具有3至12个碳原子的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基杂多芳基，其任选地被至少一个羟基、卤素原子、CF3基团、CN基团、胺基团或具有1至12个碳原子的烷基、O-烷基或S-烷基取代，或
■D1和D2连接在一起，形成具有3至12个碳原子的含N芳基或杂芳基，其任选地被至少一个胺基团取代，所述胺基团任选地被具有3至12碳原子的烷基杂芳基取代，且
-A表示：
○具有3至12个碳原子的芳基或杂芳基，或
○具有1至6个碳原子的烷基，或
○-R4-Y’-R5-，其中R4和R5相同或不同，表示具有1至6个碳原子的烷基，Y’表示具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其任选地被卤素原子、羟基、酰胺基团、胺基团、烷氧基、酯基团、CF3基团、CN基团或具有1至6个碳原子的烷基、O-烷基或S-烷基取代，所述烷基、O-烷基或S-烷基任选地被羟基、胺基团或具有1至6个碳原子的O-烷基取代，且
-R和R’相同或不同，表示具有1至6个碳原子的烷基或R1NR2R3基团或单键，且
-R1表示单键或具有1至6个碳原子的烷基，且
-R2和R3相同或不同，表示氢原子、胺基团、具有1至6个碳原子的烷基或具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其中所述具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基任选地被具有1至6个碳原子的烷基取代。
在一个更具体的方面，本发明涉及一种化合物，其中：
-Z和Y相同或不同，表示：
○具有1至6个碳原子的烷基，其任选地被羟基、卤素原子、CN基团、CF3基团、SO基团、NO2基团、胺基团、二氟或具有1至6个碳原子的烷基、S-烷基或O-烷基取代，或
○具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其任选地被羟基、卤素原子、CN基团、CF3基团、SO基团、NO2基团、胺基团、二氟或具有1至6个碳原子的烷基、S-烷基或O-烷基取代，或
○具有9至32个环成员和在环中彼此间隔2个或多个碳原子的3至8个胺基团的环状或杂环多胺基团，其任选地包含具有3至6个碳原子、杂原子的芳基或杂芳基，并且任选地被卤素原子、羟基、杂原子；具有1至6个碳原子的烷基、S-烷基或O-烷基；或具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基取代，且
-A表示具有3至12个碳原子的芳基或杂芳基，且
-R和R’相同或不同，表示具有1至6个碳原子的烷基或R1NR2R3基团，且
-R1表示单键或具有1至6个碳原子的烷基，且
-R2和R3相同或不同，表示氢原子、胺基、具有1至6个碳原子的烷基或具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其中所述具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基任选地被具有1至6个碳原子的烷基取代。
根据另一方面，本发明涉及如上所述用途的化合物，其中所述式(I)化合物由式(II)表示：
其中：
-D1和D2可以相同或不同，表示：
○具有1至6个碳原子的烷基，其任选地被至少一个羟基、卤素原子、CF3基团、CN基团、胺基团或具有1至12个碳原子的烷基、O-烷基或S-烷基取代，或
○具有3至12个碳原子的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基杂多芳基，其任选地被至少一个羟基、卤素原子、CF3基团、CN基团、胺基团或具有1至12个碳原子的烷基、O-烷基或S-烷基取代，或
○D1和D2连接在一起，形成具有3至12个碳原子的含N芳基或杂芳基，其任选地被至少一个胺基团取代，所述胺基团任选地被具有3至12个碳原子的烷基杂芳基取代，且
-X表示：
○具有1至6个碳原子的烷基，或
○-R4-Y’-R5-，其中R4和R5相同或不同，表示具有1至6个碳原子的烷基，Y’表示具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其任选地被卤素原子、羟基、酰胺基团、胺基团、烷氧基、酯基团、CF3基团、CN基团或具有1至6个碳原子的烷基、O-烷基或S-烷基取代，所述烷基、O-烷基或S-烷基任选地被羟基、胺基团或具有1至6个碳原子的O-烷基取代。
在一个甚至更具体的方面，本发明涉及用于治疗受试者的病毒性肺疾病的化合物，其中所述化合物是1,1’-[1,4-亚苯基-双(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷。
在本发明的另一个方面，所述化合物用于治疗受试者的病毒性肺疾病，其中所述病毒性肺疾病导致急性和/或慢性呼吸窘迫综合征。
在又一方面，本发明的化合物用于治疗受试者的病毒性肺疾病，其中所述病毒性肺疾病是由选自以下的病毒引起的：流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、偏肺病毒(metapneumovirus)、鼻病毒、冠状病毒例如除SARS-CoV2外的严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)或中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、腺病毒、α病毒和博卡病毒(bocaviruses)。
在又一方面，本发明的化合物用于治疗受试者的病毒性肺疾病，其中所述病毒性肺疾病选自流感(influenza)、细支气管炎、喉气管炎(laryngotracheitis)、肺病(pneumopathy)、热带呼吸系统疾病(tropical respiratory disease)(例如基孔肯雅病(Chikungunya))和肺炎(pneumonia)。
本发明还涉及用于治疗病毒性肺疾病的药物组合物，所述疾病不同于COVID-19，所述药物组合物包含上述化合物和药学上可接受的赋形剂。
在一个更具体的方面，如上所述用途的药物组合物还包含至少一种其他活性剂。
在本发明的一个甚至更具体的方面中，本发明的药物组合物的其他活性剂是抗炎药，所述抗炎药选自非甾体抗炎药(NSAID)，例如布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)、塞来昔布(Celecoxib)、双氯芬酸(Diclofenac)、吲哚美辛(Indomethacin)、奥沙普秦(Oxaprozin)和吡罗昔康(Piroxicam)；或甾体抗炎药，例如可的松(Cortisone)、地塞米松(Dexamethasone)、氢化可的松(Hydrocortisone)、甲基泼尼松龙(Methylprednisolone)或泼尼松龙(Prednisolone)。
在本发明的一个甚至更具体的方面中，本发明的药物组合物的其他活性剂选自免疫检查点抑制剂(ICI)，例如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂和LAG3抑制剂，优选地，活性剂是PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。
在本发明的一个具体方面，药物组合物以治疗有效量施用。
在另一方面，本发明的药物组合物经由肠胃外途径施用，所述肠胃外途径包括静脉内、肌内、皮下或皮内途径。
在另一方面，本发明的药物组合物的化合物是普乐沙福(Plerixafor)，并且普乐沙福经由皮下途径以0.24mg/kg/天至1.44mg/kg/天的剂量施用至少7天。
在另一方面，本发明的药物组合物的化合物是普乐沙福，并且普乐沙福以10μg/kg/h至80μg/kg/h的剂量连续地静脉内施用至少7天。
定义
在本发明中，以下术语具有以下含义：
在本发明的含义内，“一个(a)”或“一个(an)”是指一个或多于一个(即至少一个)的该冠词的语法宾语。举例来说，“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。
在本发明的含义内，“约”在本文中是指近似、粗略地、约或在其范围内。当术语“约”与数值范围一起使用时，它通过将边界扩展到所列数值的上下来修饰该范围。
“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指直链、支链或环状饱和烃基。通常，烷基包含1至12个碳原子，优选1至6个碳原子、更优选1至3个碳原子、进一步优选1至2个碳原子。烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如本文所示被取代。烷基的非限制性示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基及其异构体(例如，正戊基、异戊基)和己基及其异构体(例如，正己基、异己基)。优选的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。“杂烷基”，特别是“杂环烷基”是指包含至少一个杂原子的烷基，特别是环烷基，所述杂原子优选地选自O、P、N、S和Si，更优选为N。“烷基芳基”是指被至少一个烷基取代的芳基。“烷氧基”是指O-烷基。
“胺”是指-NH2基团。在一些实施方式中，胺基团可以被取代，从而提供仲胺或叔胺基团。
“芳基”是指包含至少一个芳环的环状多不饱和芳族烃基。芳基可以具有单个环(即苯基)或多个稠合在一起(例如萘基)或共价连接的芳族环。通常，芳基具有5至12个碳原子，优选6至10个碳原子。“杂芳基”是指包含至少一个杂原子的芳基，该杂原子优选选自O、P、N、S和Si，更优选为N。“芳基烷基”是指被至少一个芳基取代的烷基。
“至少一个”是指一个、两个、三个或更多个。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括氟和氯。
“化合物的水合物”是指包含该化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物，其中溶剂是水。
或“普乐沙福”是指双环拉胺(bicyclam)衍生物，其化学名称为1,1’-[1,4-亚苯基-双(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷。普乐沙福也被命名为AMD3100，其CAS参考编号为110078-46-1。
“化合物的盐”是指所述化合物的酸加成盐或碱盐。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。示例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。示例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、2-(二乙基氨基)乙醇盐、二乙醇胺盐、乙醇胺(ethanolamine)盐、甘氨酸盐、4-(2-羟基乙基)-吗啉盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉盐、乙醇胺(olamine)盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。在一个实施方式中，所述盐选自氢溴酸盐、盐酸盐、二氢溴酸盐、二盐酸盐、锌盐和铜盐。
在本发明的含义内，“受试者”是接受本发明组合物的动物，优选哺乳动物，更优选人。在本发明的意义上，受试者可以是患者，即接受医疗照顾、正在接受或已经接受医学治疗或监测疾病发展的人。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物，其用于治疗病毒性肺疾病。
根据本发明，病毒性肺疾病不同于COVID-19。
式(I)为：
Z-R-A-R'-Y
(I)，
其中：
-Z和Y相同或不同，表示：
○具有1至6个碳原子的烷基，其任选地被羟基、卤素原子、CN基团、CF3基团、SO基团、NO2基团、胺基团、二氟或具有1至6个碳原子的烷基、S-烷基或O-烷基取代，或
○具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其任选地被羟基、卤素原子、CN基团、CF3基团、SO基团、NO2基团、胺基团、二氟或具有1至6个碳原子的烷基、S-烷基或O-烷基取代，或
○具有9至32个环成员和在环中彼此间隔2个或多个碳原子的3至8个胺基团的环状或杂环多胺基团，其任选地包含具有3至6个碳原子、杂原子的芳基或杂芳基，并且任选地被卤素原子、羟基、杂原子；具有1至6个碳原子的烷基、S-烷基或O-烷基；或具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基取代，或
○D1D2N-基团，其中D1和D2可以相同或不同，表示：
■氢原子，或
■具有1至6个碳原子的烷基，其任选地被至少一个羟基、卤素原子、CF3基团、CN基团、胺基团或具有1至12个碳原子的烷基、O-烷基或S-烷基取代，或
■具有3至12个碳原子的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基杂多芳基，其任选地被至少一个羟基、卤素原子、CF3基团、CN基团、胺基团或具有1至12个碳原子的烷基、O-烷基或S-烷基取代，或
■D1和D2连接在一起，形成具有3至12个碳原子的含N芳基或杂芳基，其任选地被至少一个胺基团取代，所述胺基团任选地被具有3至12碳原子的烷基杂芳基取代，且
-A表示：
○具有3至12个碳原子的芳基或杂芳基，或
○具有1至6个碳原子的烷基，或
○-R4-Y’-R5-，其中R4和R5相同或不同，表示具有1至6个碳原子的烷基，Y’表示具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其任选地被卤素原子、羟基、酰胺基团、胺基团、烷氧基、酯基团、CF3基团、CN基团或具有1至6个碳原子的烷基、O-烷基或S-烷基取代，所述烷基、O-烷基或S-烷基任选地被羟基、胺基团或具有1至6个碳原子的O-烷基取代，且
-R和R’相同或不同，表示具有1至6个碳原子的烷基或R1NR2R3基团或单键，且
-R1表示单键或具有1至6个碳原子的烷基，且
-R2和R3相同或不同，表示氢原子、胺基团、具有1至6个碳原子的烷基或具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其中所述具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基任选地被具有1至6个碳原子的烷基取代。
在一个实施方式中，式(I)为：
Z-R-A-R'-Y
(I)，
其中：
-Z和Y相同或不同，表示：
○具有1至6个碳原子的烷基，其任选地被羟基、卤素原子、CN基团、CF3基团、SO基团、NO2基团、胺基团、二氟或具有1至6个碳原子的烷基、S-烷基或O-烷基取代，或
○具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其任选地被羟基、卤素原子、CN基团、CF3基团、SO基团、NO2基团、胺基团、二氟或具有1至6个碳原子的烷基、S-烷基或O-烷基取代，或
○具有9至32个环成员和在环中彼此间隔2个或多个碳原子的3至8个胺基团的环状或杂环多胺基团，其任选地包含具有3至6个碳原子、杂原子的芳基或杂芳基，并且任选地被卤素原子、羟基、杂原子；具有1至6个碳原子的烷基、S-烷基或O-烷基；或具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基取代，且
-A表示具有3至12个碳原子的芳基或杂芳基，且
-R和R’相同或不同，表示具有1至6个碳原子的烷基或R1NR2R3基团，且
-R1表示单键或具有1至6个碳原子的烷基，且
-R2和R3相同或不同，表示氢原子、胺基团、具有1至6个碳原子的烷基或具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其中所述具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基任选地被具有1至6个碳原子的烷基取代。
在一个实施方式中，所述化合物具有式(I)，其中：
-Z和Y是相同的，并且表示具有9至20个环成员和环中彼此间隔2个或多个碳原子的3至6个胺基团的环状多胺部分，且
-A表示具有3至8个碳原子的芳基或杂芳基，且
-R和R’相同或不同，表示与Z或Y的氮原子连接的亚甲基，除此之外该氮原子是未取代的。
在一个实施方式中，Z和/或Y是含有9-32个环成员的环状多胺，其中3-8个环成员是氮原子，所述氮原子通过至少2个碳原子彼此分离。所述环状多胺可以含有10-20个环成员，优选14或16个环成员、更优选14个环成员。所述环状多胺可以含有3至6个氮原子，优选4或5个氮原子、更优选5个氮原子。所述氮原子可以通过至少2个碳原子、特别是通过2或3个碳原子彼此分离。所述环状多胺可以含有除氮之外的另外的杂原子，特别是氧或硫，和/或可与另外的环体系(特别是吡啶)稠合。
特别地，A可以选自亚苯基、吡啶、噻吩、吡嗪和咪唑。
在一个实施方式中，式(I)的化合物选自由以下结构表示的化合物：
在一个优选的实施方式中，式(I)化合物是1,1’-[1,4-亚苯基-双(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷，也称为普乐沙福或AMD3100。
在一个实施方式中，式(I)化合物由下式(II)表示：
其中：
-D1和D2可以相同或不同，表示：
○具有1至6个碳原子的烷基，其任选地被至少一个羟基、卤素原子、CF3基团、CN基团、胺基团或具有1至12个碳原子的烷基、O-烷基或S-烷基取代，或
○芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或具有3至12个碳原子的烷基杂多芳基，其任选地被至少一个羟基、卤素原子、CF3基团、CN基团、胺基团或具有1至12个碳原子的烷基、O-烷基或S-烷基取代，或
○D1和D2连接在一起，形成具有3至12个碳原子且任选地被至少一个胺基团取代的含N芳基或杂芳基，其任选地被具有3至12碳原子的烷基杂芳基取代，且
-X表示：
○具有1至6个碳原子的烷基，或
○-R4-Y’-R5-，其中R4和R5相同或不同，表示具有1至6个碳原子的烷基，Y’表示具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其任选地被卤素原子、羟基、酰胺基团、胺基团、烷氧基、酯基团、CF3基团、CN基团或具有1至6个碳原子的烷基、O-烷基或S-烷基取代，所述烷基、O-烷基或S-烷基任选地被羟基、胺基团或具有1至6个碳原子的O-烷基取代。
在一个实施方式中，Y’选自亚苯基、吡啶和噻吩。
在一个实施方式中，式(I)化合物由上述式(II)表示，其中：
-D1和D2可以相同或不同，表示具有3至12个碳原子的芳基或杂芳基，其任选地被羟基或具有1至6个碳原子的烷基取代，且
-X表示具有1至6个碳原子的烷基。
特别地，D1可以是含有至少一个氮原子的单环或双环稠环体系，例如5,6,7,8-四氢喹啉。
特别地，D2可以是含有至少一个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的单环或稠合双环环体系。D2可以选自取代或未取代的二氢喹啉、四氢喹啉、吡喃并吡啶、二氢吡喃并吡啶、噻喃并吡啶、二氢噻喃并吡啶、二氢萘啶、四氢萘啶、咪唑、噁唑、噻唑、苯并咪唑、苯并噻唑和苯并噁唑。
在一个实施方式中，式(I)化合物由下式(III)表示：
其中：
-E1表示具有1至12个碳原子的烷基，或具有3至12个碳原子的杂芳基，且
-E2表示被胺基团取代的具有1至12个碳原子的杂烷基，且
-E3表示具有1至12个碳原子的杂烷基。
在一个实施方式中，式(I)化合物选自由以下结构表示的化合物：
例如，式(I)的化合物可以是N'-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N'-[(8S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基]丁烷-1,4-二胺，还称为AMD070或mavorixafor。
在一个实施方式中，根据本发明用途的化合物选自基于吲哚的化合物、N-取代的吲哚化合物、双环拉胺化合物、环拉胺模拟化合物、基于对二甲苯二胺的化合物、基于胍的化合物、基于四氢喹啉的化合物和1,4-亚苯基双(亚甲基)化合物。
根据一个优选的实施方式，根据本发明用途的化合物选自普乐沙福(AMD3100)、布利沙福(Burixafor)(TG-0054)、JM1657、AMD3329、AMD3465、mavorixafor(AMD070)、MSX-122、CTCE-9908、WZ811和BKT-140。
在一个特别优选的实施方式中，根据本发明用途的化合物是1,1’-[1,4-亚苯基-双(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷，也称为普乐沙福或AMD3100。
在本发明的含义内，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”或“缓解”是指治疗性治疗和预防性或防止性措施；其中目的是预防或减缓(减轻)所靶向的病理状况或病症。需要治疗的那些包括那些已经患有该病症的那些；以及容易患有该病症的那些，或需要预防该病症的那些。如果受试者或哺乳动物在根据本发明的方法接受治疗量的化合物后，患者在以下方面表现出可观察到和/或可测量的减少或缺少其中的一项或多项：致病性细胞数目的减少；致病性总细胞百分比的减少；和/或在某种程度上减轻与特定疾病或病况相关的一种或多种症状；表现出降低的发病率和死亡率以及生活质量问题的改善，则受试者或哺乳动物被成功地“治疗”了感染。用于评估疾病的成功治疗和改善的上述参数可以通过医生熟悉的常规程序容易地测量。
在另一个实施方式中，本发明的化合物用于治疗导致急性和/或慢性呼吸窘迫综合征的病毒性肺疾病。
在一个特别优选的实施方式中，本发明的化合物用于治疗由病毒性肺疾病引起的慢性呼吸衰竭。
在另一个特别优选的实施方式中，本发明的化合物用于治疗由病毒性肺疾病引起的慢性呼吸窘迫综合征(CRDS)。
在本发明的含义内，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)被认为是最严重形式的急性肺损伤(ALI)，一种弥漫性肺泡损伤(ARDS)。美国-欧洲共识会议(American-EuropeanConsensus Conference，AECC)将ARDS定义为一种急性病况，其特征是双侧肺浸润和严重低氧血症，无心源性肺水肿迹象。
然而，由病毒性肺疾病引起的慢性呼吸衰竭是一种持续的病况。它随着时间的推移逐渐发展，需要长期治疗。当将空气输送到肺部的气道变窄并受损时，通常会发生慢性呼吸衰竭。慢性呼吸衰竭也可分为低氧血症型或高碳酸血型呼吸衰竭。低血氧水平会导致低氧血症型呼吸衰竭(hypoxemic respiratory failure)。高二氧化碳水平会导致高碳酸血症型呼吸衰竭(hypercapnic respiratory failure)。在本发明的一个具体实施方式中，慢性呼吸衰竭是慢性呼吸窘迫综合征。
在一个具体实施方式中，本发明的化合物用于治疗由流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、偏肺病毒、鼻病毒、冠状病毒例如除SARS-CoV2外的严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)或中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、腺病毒、α病毒和博卡病毒引起的病毒性肺疾病。
在另一个实施方式中，本发明的化合物用于治疗病毒性肺疾病，所述病毒性肺疾病选自流感、细支气管炎、喉气管炎、肺病、热带呼吸系统疾病(例如基孔肯雅病)和肺炎。
本发明还涉及如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物在制备用于治疗如上所述的病毒性肺疾病的药物中的用途。
本发明还涉及如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物用于治疗如上所述的病毒性肺疾病的用途。
本发明还涉及用于治疗如上所述的病毒性肺疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据本发明的式(I)化合物。
在一个具体实施方式中，本发明涉及用于治疗病毒性肺部(肺)疾病的药物组合物，所述疾病不同于COVID-19，所述药物组合物包含如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物，以及药学上可接受的赋形剂。
在本发明的含义内，表述“药物组合物”是指包含与药学上可接受的溶媒或赋形剂结合的活性成分的组合物。药物组合物用于治疗性用途，并且涉及健康。尤其是，药物组合物可以指示用于治疗或预防疾病。
在本发明的含义内，表述“药学上可接受的赋形剂”是指用作溶剂或稀释剂的惰性溶媒或载体，在其中配制和/或施用药学活性剂，并且当施用给动物(优选人)时不会产生不良、过敏或其他反应。这包括所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂、吸收阻燃剂等。对于人体施用，制剂必须符合诸如FDA或EMA等监管机构要求的无菌度、一般安全性和纯度标准。
在本发明的另一个实施方式中，药物组合物将以治疗有效量施用。
在本发明的含义内，表述“治疗有效量”是指旨在(1)延缓或预防疾病、病症或病况的发作；(2)减缓或阻止疾病、病症或病况的一种或多种症状的进展、加重或恶化；(3)使疾病、病症或病况的症状得到改善；(4)降低疾病、病症或病况的严重程度或发生率；或(5)治愈疾病、病症或病况，而不对受试者造成显著的负面或不良副作用的化合物水平或量。可以在疾病、病症或病况发作之前施用治疗有效量，以发挥预防性或防止性作用。替代地或另外地，可以在疾病、病症或病况开始后施用治疗有效量，以发挥治疗性作用。
在本发明的含义内，术语“施用(administration)”或其变体(例如“施用(administering))是指单独或作为药学上可接受的组合物的一部分向待被治疗或预防病况、症状或疾病的受试者提供活性剂或活性成分。
在本发明的另一个实施方式中，药物组合物将经由胃肠外途径施用，所述胃肠外途径包括静脉内、肌内、皮下或皮内途径。
在本发明的另一个实施方式中，本发明的药物组合物将被注射。在本发明的含义内，表述“可注射组合物”意指适用于引入动物(包括人)体或其部位的组合物，例如但不限于通过皮内、皮下、肌内、静脉内或硬膜外施用途径。它是无菌的。
在本发明的一个更具体的实施方式中，药物组合物包括普乐沙福。
在本发明的又一个具体方面中，包含普乐沙福的药物组合物以0.20mg/kg/天至1.50mg/kg/天、优选0.24mg/kg/天至1.44mg/kg/天的剂量经由皮下途径施用。
在本发明的又一个具体方面中，包含普乐沙福的药物组合物以10μg/kg/h至80μg/kg/h的剂量静脉内施用，优选连续地静脉内施用。
在本发明的又一个具体方面中，在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天期间，优选在7天期间施用包含普乐沙福的药物组合物。
在本发明的又一个具体方面中，包含普乐沙福的药物组合物每天施用至少一次，每天施用至少两次，每天施用至少三次，每天施用至少四次，每天施用至少五次。优选地，包含普乐沙福的药物组合物每天施用两次，例如早上一次和晚上一次。
在本发明的又一个具体方面中，在7天期间，以0.24mg/kg/天至1.44mg/kg/天的剂量经由皮下途径施用包含普乐沙福的药物组合物。
在本发明的又一个具体方面中，包含普乐沙福的药物组合物在7天期间以10μg/kg/h至80μg/kg/h的剂量连续地静脉内施用。
在另一个实施方式中，本发明涉及包含如上所述的化合物并进一步包含活性剂的药物组合物。
根据本发明的含义，所述另外的活性剂不同于本发明的化合物。
根据本发明的一个具体方面，活性剂是抗炎药，其选自非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林(Aspirin)、萘普生、塞来昔布、二氟尼柳(Diflunisal)、依托度酸(Etodolac)、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬(Ketoprofen)、酮咯酸(Ketorolac)、萘丁美酮(Nabumetone)、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯(Salsalte)、舒林酸(Sulindac)、托美汀(Tolmetin)。
根据本发明的一个具体方面，活性剂是抗炎药，其选自甾体抗炎药，例如倍他米松(Bethamethasone)、可的松、地塞米松、氢化可的松、曲安奈德(Triamcinoloneacetonide)、甲基泼尼松龙或泼尼松龙。
根据本发明的一个具体方面，活性剂是氧气。
在另一个实施方式中，本发明涉及进一步包含活性剂的药物组合物，其中所述活性剂选自免疫检查点抑制剂(ICI)，例如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂和LAG3抑制剂。
在另一个实施方式中，本发明涉及进一步包含活性剂的药物组合物，其中所述活性剂是PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。
附图简要说明
图1A-1C是显示了用苏木精和伊红(H&E)染色并在Sciempath实验室使用来自Hamamatsu的Nanozoomer进行数字化的小鼠肺叶切片的照片，其中未感染小鼠即第1M组(图1A)，流感感染小鼠即第2M组(图1B)，以及用普乐沙福(20mg/kg)治疗的流感感染小鼠即第6M组(图1C)。
图2是显示未感染小鼠(1M–未感染)、感染小鼠(2M-流感)、用2.5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(3M-流感+普乐沙福2.5mg/kg)，用5mg/kg普乐沙福治疗的感染小鼠(4M-流感+普乐沙福5mg/kg)、用10mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(5M-流感+普乐沙福10mg/kg)、用20mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(6M-流感+普乐沙福20mg/kg)的根据Meyerholz和Beck的总评分(平均值±SEM；n＝10(或未感染溶媒组为6)，与第2M组相比***p<0.001)的图表。该评分考虑了9个参数：细胞死亡/坏死、肺泡和/或血管周水肿、透明膜或纤维蛋白、充血、炎症、血栓、出血、II型增生和合胞体。
图3是显示未感染小鼠(1M–未感染)、感染小鼠(2M-流感)、用2.5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(3M-流感+普乐沙福2.5mg/kg)、用5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(4M-流感+普乐沙福5mg/kg)、用10mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(5M-流感+普乐沙福10mg/kg)、用20mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(6M-流感+普乐沙福20mg/kg)的坏死细胞死亡评分(平均值±SEM；n＝10(或未感染溶媒组为6，与第2M组相比*p<0.05))的示意图。
图4是显示未感染小鼠(1M–未感染)、感染小鼠(2M-流感)、用2.5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(3M-流感+普乐沙福2.5mg/kg)、用5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(4M-流感+普乐沙福5mg/kg)、用10mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(5M-流感+普乐沙福10mg/kg)、用20mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(6M-流感+普乐沙福20mg/kg)的透明膜及充血评分(平均值±SEM；n＝10(或未感染溶媒组为6)，与第2M组相比**p<0.01)的示意图。
图5是显示未感染小鼠(1M–未感染)、感染小鼠(2M-流感)、用2.5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(3M-流感+普乐沙福2.5mg/kg)、用5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(4M-流感+普乐沙福5mg/kg)、用10mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(5M-流感+普乐沙福10mg/kg)、用20mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(6M-流感+普乐沙福20mg/kg)的炎症评分(平均值±SEM；n＝10(或未感染溶媒组为6)，与第2M组相比***p<0.001)的示意图。
图6是表示未感染小鼠(1M–未感染)、感染小鼠(2M-流感)、用2.5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(3M-流感+普乐沙福2.5mg/kg)、用5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(4M-流感+普乐沙福5mg/kg)、用10mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(5M-流感+普乐沙福10mg/kg)、用20mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(6M-流感+普乐沙福20mg/kg)的肺匀浆物中IL-6的浓度(以pg/ml/g组织计；平均值±SEM；n＝10(或未感染溶媒组为6)，与第2M组相比*p<0.05)的图表。
图7是表示未感染小鼠(1M–未感染)、感染小鼠(2M-流感)、用2.5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(3M-流感+普乐沙福2.5mg/kg)、用5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(4M-流感+普乐沙福5mg/kg)、用10mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(5M-流感+普乐沙福10mg/kg)、用20mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(6M-流感+普乐沙福20mg/kg)的肺匀浆物中CRP的浓度(以pg/ml/g组织计；平均值±SEM；n＝10(或未感染溶媒组为6)，与第2M组相比，**p<0.01)的图表。
图8是表示未感染小鼠(1M–未感染)、感染小鼠(2M-流感)、用2.5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(3M-流感+普乐沙福2.5mg/kg)、用5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(4M-流感+普乐沙福5mg/kg)、用10mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(5M-流感+普乐沙福10mg/kg)、用20mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(6M-流感+普乐沙福20mg/kg)的肺匀浆物中C5a的浓度(以pg/ml/g组织计；平均值±SEM；n＝10(或未感染溶媒组为6)，与第2M组相比，*p<0.05，**p<0.01)的图表。
图9是表示未感染小鼠(1M–未感染)、感染小鼠(2M-流感)、用2.5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(3M-流感+普乐沙福2.5mg/kg)、用5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(4M-流感+普乐沙福5mg/kg)、用10mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(5M-流感+普乐沙福10mg/kg)、用20mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(6M-流感+普乐沙福20mg/kg)的肺匀浆物中IL-1β的浓度(以pg/ml/g组织计；平均值±SEM；n＝10(或未感染溶媒组为6)，与第2M组相比，*p<0.05)的图表。
图10是表示未感染小鼠(1M–未感染)、感染小鼠(2M-流感)、用2.5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(3M-流感+普乐沙福2.5mg/kg)、用5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(4M-流感+普乐沙福5mg/kg)、用10mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(5M-流感+普乐沙福10mg/kg)、用20mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(6M-流感+普乐沙福20mg/kg)的肺匀浆物中IL-17的浓度(以pg/ml/g组织计；平均值±SEM；n＝10(或未感染溶媒组为6)，与第2M组相比，**p<0.01)的图表。
图11是表示未感染小鼠(1M–未感染)、感染小鼠(2M-流感)、用2.5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(3M-流感+普乐沙福2.5mg/kg)、用5mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(4M-流感+普乐沙福5mg/kg)、用10mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(5M-流感+普乐沙福10mg/kg)、用20mg/kg的普乐沙福治疗的感染小鼠(6M-流感+普乐沙福20mg/kg)的肺匀浆物中TNFα的浓度(以pg/ml/g组织计；平均值±SEM；n＝10(或未感染溶媒组为6))的图表。
图12是表示未感染小鼠(“未感染”)、流感感染小鼠(“感染”)、用1mg/kg/天的普乐沙福治疗的流感感染小鼠(“感染+普乐沙福1mg/kg”)、用3mg/kg/天的普乐沙福治疗的流感感染小鼠(“感染+普乐沙福3mg/kg”)和用10mg/kg/天的普乐沙福治疗的流感感染小鼠(“感染+普乐沙福10mg/kg”)中每个治疗组肺中一般纤维细胞的个体水平(平均值±SEM；n＝4(或未感染组为3))的图表。
实施例
本发明通过以下实施例进一步说明。
实施例1：材料和方法
甲型流感病毒感染和溶媒：H3N2甲型流感病毒株苏格兰/20/74(由InstitutPasteur de Lille供应)。
普乐沙福(AMD3100)：Sigma或Bio-techne。
Elisa材料：Precellys裂解试剂盒(硬组织匀浆CK28，Bertin)；RIPA缓冲剂(Sigma)，Complete片剂mini EASYpack(Roche)，小鼠C-反应性(CRP)Duoset，小鼠补体C5aDuoset、小鼠CXCL1/KC Duoset和TNFα(R&DSystems)，IL-6、IL-1β、IL-17(In vitrogen)。
H3N2甲型流感病毒感染：
H3N2病毒储备溶液在PBS中稀释，获得在50μl中的50PFU。对第2M组至第6M组的小鼠鼻内给予H3N2(50μl)。来自第1M组的小鼠接受PBS(50μl)。
用于治疗的项目制剂：
注射用水(溶媒)作为“即用型”提供用于对第2M组进行皮下(SC)注射(100μl)。
对以粉末形式供应的进行称重并在水中充分稀释，每天两次分别以1.25mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg和10mg/kg的剂量对第3M组、第4M组、第5M组和第6M组进行皮下(100μl)注射。
实验模型
动物
物种/品系：小鼠/C57BL6/J
性别/数量/年龄：雄性/9周
来源：JanvierLabs，法国。
初始体重：平均体重为25.03±0.8g。各组的最小和最大体重均不超过组平均体重的±20％。
适应期：不少于三(3)天
标识：尾巴上的彩色标记物和笼子卡片。
动物管理：饲养(Housing)
根据欧洲实验动物科学协会联合会(European Laboratory Animal ScienceAssociations，FELASA)的指导方针进行动物处理。
饮食：随意给动物喂食商业啮齿动物饮食(安全参考号A04)。动物可以自由获得经过过滤的饮用渗透水。
污染物：食品和水供应中没有可能影响此次测试结果的污染物。
环境条件：动物被饲养在标准的实验室条件下，空气经过充分的新鲜空气过滤。动物被保持在气候可控的环境中。温度范围在20–24℃之间，相对湿度在30–70％之间，12小时光照和12小时黑暗循环。
随机化：小鼠在收到后被随机分配到笼子里。
由于程序是用H3N2病毒进行的，动物实验是在动物生物安全级别2下进行的。
兽医护理：动物抵达时接受检查，以适应研究。每天检查动物是否有任何发病或死亡的体征。
伦理委员会：这项研究是遵循《法国动物福利法》并按照《法国动物实验委员会》进行的。本研究是遵循“2010/63/UE指令”在法国“高等教育和高等教育研究部(Ministère del’enseignement supérieur et de la recherche)”(伦理委员会编号CEEA75)的批准下进行的。
实验设计和条件
人道终点(即动物实验中(潜在)疼痛和/或痛苦的最早指标，可用于避免或限制疼痛和//或痛苦)：未发现出于濒死状态的动物。
研究开始定义：IAV感染日在本研究中被定义为“第0天”。
IAV程序：所有程序均在生物安全柜2下进行。
对于病毒感染，通过腹膜内注射在200μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的1.25mg氯胺酮加0.25mg甲苯噻嗪来麻醉小鼠。然后，用含有50个噬斑形成单位(PFU)的H3N2病毒的50μlPBS鼻内感染小鼠。
动物在第0天感染一次(第2M组、第3M组、第4M组、第5M组和第6M组)。对于第1M组(未感染)，鼻内施用50μl的PBS。
治疗施用：
从第1天到第6天，通过沿着小鼠背部抓住皮肤，每天两次对小鼠皮下(SC)施用治疗。将针头插入拇指和手指之间的皮肤根部，然后注射溶液。对第3M组(1.25mg/kg)、第4M组(2.5mg/kg)、第5M组(5mg/kg)和第6M组(10mg/kg)每天两次(100μl)施用因此，第3M组、第4M组、第5M组和第6M组的小鼠每天分别接受2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg，持续6天。第2M组每天接受两次水(100μl)。
研究设计和时间线
根据表1研究设计和表2研究时间线，该研究分两个周期进行(每个周期53只小鼠)。
表1
IAV：甲型流感病毒，ROA：施用途径
表2
BW：体重，IN：鼻内，SC：皮下。
测试和评价
发病率和死亡率观察：研究期间每天对发病率和死亡率进行观察。
体重：根据4P-Pharma的SOP号010“称重实验动物”，在研究开始前和研究终止前每天记录体重(共8次测量)。
动物处死、血液和组织采集：在第7天，通过颈椎脱位对所有组的小鼠实施安乐死。
对于每组10只小鼠，将左肺叶充气、收获并固定在4％甲醛中进行组织学分析。收获右肺叶，称重，速冻，并在-70℃下保存以进行蛋白质提取。收获另一右肺叶，速冻，并在-70℃下保存以进行ARN提取。
组织学分析：
肺在4％甲醛中固定24小时。然后，将肺在PBS中冲洗，转移在乙醇中，并送往分包商(SCIEMPATH LABO)进行组织学处理和分析。
用苏木精和伊红(H&E)对小鼠的肺叶切片进行染色，并在Sciempath实验室使用Hamamatsu的Nanozoomer进行数字化。
使用改编自Imai等人，(Imai等人,Syrian hamster as a small animal modelfor SARS-CoV-2infection and countermeasure development.PNAS.2020；117(28):16587-16595)以及Meyerholz和Beck(Meyerholz和Beck,Histopathologic evaluationand scoring ofviral lung infection.Methods Mol Biol.2020；2099:205-220)的双重组织病理学评分系统来评估小鼠的肺部变化。共对9个变量进行了定性评估，并以0至4分进行了排序：(1)细胞死亡/坏死，(2)肺泡和/或血管周水肿，(3)透明膜或纤维蛋白，(4)炎症，(5)血栓，(6)充血，(7)出血，(8)II型增生，和(9)合胞体。对于每个标准，评分“0”＝不存在，“1”＝肺切片的1-10％，“2”＝肺切片的11-25％，“3”＝肺切片的26-50％，和“4”＝受影响的肺切片>50％。
对肺匀浆物的ELISA
将用于蛋白质提取的肺切成小部分，并转移到含有500μl提取缓冲液(RIPA缓冲液与蛋白酶抑制剂混合物)的CK28裂解管中。
使用Precelyss均质器研磨样品，在10秒内以5500rpm进行3次搅拌循环。将样品置于冰上，转移到Eppendorf管中，并以11000g离心5分钟。将上清液收集在新的Eppendorf管中，并保持在-70℃下直到进行分析。
根据制造商的说明进行ELISA，以量化肺匀浆物中白细胞介素-6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)、补体成分5a(C5a)、趋化因子(C-X-C基序)配体1(CXCL1)、IL-1β、IL-17和肿瘤坏死因子α(TNFα)的产生。样品以1:000稀释用于CRP和C5a，以1:10稀释用于IL-6和CXCL1，以1:3稀释用于IL-1β、IL-17和TNFα。
以pg/ml为单位的细胞因子浓度与相应的肺重量相对应，以pg/ml/g组织为单位呈现结果。
统计分析：
对于统计学，我们应用了反映实验预期的顺序检验策略，同时保留了中心Mann-Whitney(非参数)检验。首先，我们比较了非感染组(1M)和流感组(2M)之间的差异。如果发现差异显著，则我们比较流感+普乐沙福20mg/kg治疗的动物(最高剂量的普乐沙福，第6M组)与流感动物(第2M组)之间的差异。如果发现结果差异显著，我们按顺序和降序(即第5M组、第4M组、第3M组)测试较低剂量的普乐沙福与流感的统计差异，直到没有观察到显著差异。
实施例2：发病率和死亡率观察
研究期间未发现动物死亡或处于濒死状态。与未感染的小鼠相比，流感感染诱导了进行性和中度BW损失(流感处理小鼠为94±5％，而未感染小鼠为103±4％，第7天时p<0.001)。低于或等于10mg/kg剂量的普乐沙福治疗不调节BW损失。然而，20mg/kg的普乐沙福剂量显著减少了感染后7天的BW损失(流感+普乐沙福20mg/kg组为97±5％，而流感组为94±5％，p<0.05)。
实施例3：组织学分析
在第7天终止时，收集第2M组至第6M组每组10只小鼠(由于研究是按周期进行的，在第1周期中收集6只肺和在第2周期中收集4只肺)和第1M组的6只小鼠(在2个周期中3只肺)的肺。由SCIEMPATH LABO对H&E切片进行组织学分析。正如预期的那样，六只未感染动物(第1M组)的肺切片是正常的，没有任何病变。在流感处理的小鼠(第2M组)中，动物表现出亚急性和轻度至中度支气管-间质病毒性肺炎的病变特征，伴有最低程度至轻度细支气管上皮坏死、血管周水肿、最低程度至中度多灶性细支气管-肺泡和血管周混合细胞(嗜中性细胞、组织细胞和淋巴细胞)炎症，以及一些动物的离散性血管充血和肺泡出血。值得注意的是，主要在第二周期中观察到一些异质性，注意到一些动物只表现出非常轻微的局灶性血管周或细支气管混合细胞炎症(Meyerholz评分＝1)。用普乐沙福治疗的流感感染小鼠(第3M组、第4M组、第5M组和第6M组)表现出与第2组中观察到的相似的肺部病变，然而，与流感处理小鼠相比，它们的严重程度、分布和发病率较低。H&E肺切片的代表性照片如图1(A-C)所示。
根据Meyerholz和Beck计算组织学总评分，如表3和图2所示。该评分考虑了9个参数：细胞死亡/坏死(个体参数如表4和图3所示)、肺泡和/或血管周水肿、透明膜或纤维蛋白、充血(根据Meyerholz和Beck，最后3个参数累积并显示在表5和图4中)、炎症(个体参数显示在表6和图5中)、血栓、出血、II型增生和合胞体。
从全局来说，与第2M组相比，普乐沙福治疗降低了总评分(流感+普乐沙福20mg/kg为2.80±2.35，而流感为4.50±2.72)。更具体地，这种减少主要是由于坏死/细胞死亡(流感+普乐沙福20mg/kg为0.40±0.70，而流感为0.90±0.74)和水肿、HM和充血评分(流感+普乐沙福20mg/kg为0.60±0.52，而流感为1.50±1.35)的减少，而它不影响炎症评分(流感+普乐沙福20mg/kg为1.60±1.17，而流感为1.90±0.88)。
表3-根据Meyerholz和Beck的总评分
平均总评分 SD
1M-未感染 0.00*** 0.00
2M-流感 4.50 2.72
3M-流感+普乐沙福2.5mg/kg 2.70 2.21
4M-流感+普乐沙福5mg/kg 4.00 1.63
5M-流感+普乐沙福10mg/kg 2.90 1.79
6M-流感+普乐沙福20mg/kg 2.80 2.35
表4-根据Meyerholz和Beck的坏死细胞死亡评分
表5：根据Meyerholz和Beck的水肿、透明膜和充血评分
平均水肿/HM/充血评分 SD
1M-未感染 0.00** 0.00
2M-流感 1.50 1.35
3M-流感+普乐沙福2.5mg/kg 0.70 0.82
4M-流感+普乐沙福5mg/kg 0.90 0.74
5M-流感+普乐沙福10mg/kg 0.50 0.53
6M-流感+普乐沙福20mg/kg 0.60 0.52
表6-根据Meyerholz和Beck的炎症评分
平均炎症评分 SD
1M-未感染 0.00 0.00
2M-流感 1.90 0.88
3M-流感+普乐沙福2.5mg/kg 1.40 0.97
4M-流感+普乐沙福5mg/kg 2.00 0.47
5M-流感+普乐沙福10mg/kg 1.70 0.97
6M-流感+普乐沙福20mg/kg 1.60 1.17
实施例4：对肺匀浆物的ELISA
在第7天终止时收集第2M组至第6M组每组10只小鼠和第1M组6只小鼠的肺。对肺匀浆物进行ELISA以评价IL-6、CRP、C5a、CXCL-1、IL-1β、IL-17和TNFα的水平。
肺匀浆物中的IL-6水平
在肺匀浆物中评价IL-6促炎细胞因子浓度。
在未感染小鼠的肺匀浆物中检测到低浓度的IL-6浓度。甲型流感病毒感染显著增加了IL-6浓度(流感组为15055.10±9438.68pg/ml/g，而未感染组为2412.49±639.38pg/ml/g，p<0.05)。与流感组相比，用2.5mg/kg、5mg/kg和10mg/kg的普乐沙福治疗感染小鼠并没有显著调节IL-6水平。然而，使用更高剂量的20mg/kg的普乐沙福治疗显著降低了IL-6的浓度(流感+普乐沙福20mg/kg为5408.82±3539.57pg/ml/g，而流感为15055.10±9438.68pg/ml/g，p<0.05)。IL-6的平均浓度如表7和图6所示。
表7-肺匀浆物中的平均IL-6水平
实施例5：肺匀浆物中的CRP水平
在肺匀浆物中还评价了CRP浓度，这是一种随着IL-6分泌而增加的急性期蛋白。
在未感染小鼠的肺匀浆物中检测到相对高浓度的CRP浓度。甲型流感病毒感染显著增加了CRP浓度(流感组为9243070.24±3683588.82pg/ml/g，而未感染组为2718616.67±824010.10pg/ml/g，p<0.01)。用2.5mg/kg、5mg/kg和10mg/kg的普乐沙福治疗感染小鼠没有显著调节CRP水平。然而，使用更高剂量20mg/kg的普乐沙福治疗显著降低了CRP浓度(流感+普乐沙福20mg/kg为4488307.08±2059120.87pg/ml/g，而流感为9243070.24±3683588.82pg/ml/g，p<0.01)。CRP的平均浓度如表8和图7所示。
表8-肺匀浆物中的平均CRP水平
实施例6：肺匀浆物中的C5a水平
在肺匀浆物中评价了C5a浓度，C5a是一种有效的趋化因子，其刺激多形核白细胞的运动并引导其向炎症部位迁移。
在未感染小鼠的肺匀浆物中检测到相对高浓度的C5a浓度。甲型流感病毒感染显著增加了C5a浓度(流感组为2540416.67±529299.86pg/ml/g，而未感染组为2540416.67±529299.86pg/ml/g，p<0.05)。用2.5mg/kg、5mg/kg和10mg/kg的普乐沙福治疗感染小鼠没有显著调节C5a水平。然而，使用更高剂量20mg/kg的普乐沙福治疗显著降低了C5a浓度(流感+普乐沙福20mg/kg为2220172.76±972810.94pg/ml/g，而流感为3758066.67±1249116.75pg/ml/g，p<0.01)。C5a的平均浓度如表9和图8所示。
表9-肺匀浆物中的平均C5a水平
实施例7：结果：肺匀浆物中IL-1β水平
在肺匀浆物中评价IL-1β促炎细胞因子浓度。
在未感染小鼠的肺匀浆物中检测到低浓度的IL-1β浓度。甲型流感病毒感染显著增加了IL-1β浓度(流感组为3502.64±2441.68pg/ml/g，而未感染组为1347.22±184.31pg/ml/g，p<0.05)。用2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg的普乐沙福治疗感染小鼠没有显著调节IL-1β水平。IL-1β的平均浓度如表10和图9所示。
表10-肺匀浆物中的平均IL-1β水平
实施例8：肺匀浆物中的IL-17水平
在肺匀浆物中评价了IL-17促炎细胞因子浓度。
在未感染小鼠的肺匀浆中检测到低浓度的IL-17浓度。甲型流感病毒感染显著降低了IL-17浓度(流感组为575.58±138.84pg/ml/g，而未感染组为874.47±209.36pg/ml/g，p<0.01)。用2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg的普乐沙福治疗感染小鼠没有显著调节IL-17水平。IL-17的平均浓度如表11和图10所示。
表11-肺匀浆物中的平均IL-17水平
实施例9：肺匀浆物中的TNFα水平
在肺匀浆物中评价TNFα浓度，其是炎症和免疫功能的重要介体。
在未感染小鼠的肺匀浆物中检测到低浓度的TNFα浓度。甲型流感病毒感染不调节TNFα浓度(流感组为11038±6765.77pg/ml/g，而未感染组为11879.58±1803.85pg/ml/g)。用2.5mg/kg、5mg/kg和10mg/kg的普乐沙福治疗感染小鼠没有显著调节TNFα水平。然而，使用更高剂量20mg/kg的普乐沙福治疗略微降低了TNFα浓度(流感+普乐沙福20mg/kg组为6224.51±3014.54pg/ml/g，而流感组为11038.49±6765.77pg/ml/g)。TNFα的平均浓度如表12和图11所示。
表12-肺匀浆物中的平均TNFα水平
实施例10：肺匀浆物中的纤维细胞水平
本实施例中使用的材料和方法与实施例1中所述相同，不同之处在于普乐沙福的剂量。从第1天到第6天，通过沿着小鼠背部抓住皮肤，每天两次对小鼠皮下(SC)施用治疗。将针头插入拇指和食指之间的皮肤根部，并注射溶液。对“感染+普乐沙福1mg/kg”、“感染+普乐沙福3mg/kg”和“感染+普乐沙福10mg/kg”组每天两次施用(100μl)因此，“感染+普乐沙福1mg/kg”、“感染+普乐沙福3mg/kg”和“感染+普乐沙福10mg/kg”组小鼠每天分别接受1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg，持续7天。“感染”组每天两次接受水(100μl)。
通过流式细胞术分析评价肺中一般纤维细胞的百分比。使用抗体/荧光染料的组合评估纤维细胞的比例，即CD45+、FSP1+，并使用活死细胞活力测定法评估其活力。对于每种测试条件，都遵循一种通用的门控策略来识别不同的亚群体。首先，通过FSC-H(前向散射高度)和SSC-H(侧向散射高度)参数，根据粒度测定和尺寸事件选择感兴趣的细胞。然后，在所选择的细胞上，纤维细胞被鉴定为CD45+/FSP1+细胞。
在第7天对每组4只小鼠(非感染组3只)评价在肺中募集的纤维细胞的百分比。结果如图12所示。甲型流感感染增加了肺中纤维细胞的募集(“感染”组为28.05±26.78％，而“未感染”组为7.58±1.70％)，证实了病毒诱导的纤维细胞的炎症性募集。普乐沙福治疗不会显著影响肺中纤维细胞的募集，无论所测试的普乐沙福剂量如何，与未治疗的小鼠相比，在治疗的小鼠中未观察到普乐沙福的剂量效应(“感染+普乐沙福1mg/kg”、“感染+普乐沙福3mg/kg”和“感染+普乐沙福10mg/kg”组分别为19.77±19.93％、12.90±5.44％、23.86±18.39％，而“感染”组为28.05±26.78％)。

Claims (14)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物，其用于治疗受试者由病毒性肺疾病引起的慢性呼吸窘迫综合征(CRDS)，所述疾病不同于COVID-19，
其中式(I)为：
Z-R-A-R'-Y
(I)，
其中：
-Z和Y相同或不同，表示：
○具有1至6个碳原子的烷基，其任选地被羟基、卤素原子、CN基团、CF3基团、SO基团、NO2基团、胺基团、二氟或具有1至6个碳原子的烷基、S-烷基或O-烷基取代，或
○具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其任选地被羟基、卤素原子、CN基团、CF3基团、SO基团、NO2基团、胺基团、二氟或具有1至6个碳原子的烷基、S-烷基或O-烷基取代，或
○具有9至32个环成员以及在环中彼此间隔2个或多个碳原子的3至8个胺基团的环状或杂环多胺基团，其任选地包含具有3至6个碳原子、杂原子的芳基或杂芳基，并且任选地被卤素原子、羟基、杂原子；具有1至6个碳原子的烷基、S-烷基或O-烷基；或具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基取代，或
○D1D2N-基团，其中D1和D2可以相同或不同，表示：
■氢原子，或
■具有1至6个碳原子的烷基，其任选地被至少一个羟基、卤素原子、CF3基团、CN基团、胺基团或具有1至12个碳原子的烷基、O-烷基或S-烷基取代，或
■具有3至12个碳原子的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基杂多芳基，其任选地被至少一个羟基、卤素原子、CF3基团、CN基团、胺基团或具有1至12个碳原子的烷基、O-烷基或S-烷基取代，或
■D1和D2连接在一起，形成具有3至12个碳原子的含N芳基或杂芳基，其任选地被至少一个胺基团取代，所述胺基团任选地被具有3至12碳原子的烷基杂芳基取代，且
-A表示：
○具有3至12个碳原子的芳基或杂芳基，或
○具有1至6个碳原子的烷基，或
○-R4-Y’-R5-，其中R4和R5相同或不同，表示具有1至6个碳原子的烷基，且Y’表示具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其任选地被卤素原子、羟基、酰胺基团、胺基团、烷氧基、酯基团、CF3基团、CN基团或具有1至6个碳原子的烷基、O-烷基或S-烷基取代，所述烷基、O-烷基或S-烷基任选地被羟基、胺基团或具有1至6个碳原子的O-烷基取代，且
-R和R’相同或不同，表示具有1至6个碳原子的烷基或R1NR2R3基团或单键，且
-R1表示单键或具有1至6个碳原子的烷基，且
-R2和R3相同或不同，表示氢原子、胺基团、具有1至6个碳原子的烷基或具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其中所述具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基任选地被具有1至6个碳原子的烷基取代。
2.根据权利要求1所述用途的化合物，其中：
-Z和Y相同或不同，表示：
○具有1至6个碳原子的烷基，其任选地被羟基、卤素原子、CN基团、CF3基团、SO基团、NO2基团、胺基团、二氟或具有1至6个碳原子的烷基、S-烷基或O-烷基取代，或
○具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其任选地被羟基、卤素原子、CN基团、CF3基团、SO基团、NO2基团、胺基团、二氟或具有1至6个碳原子的烷基、S-烷基或O-烷基取代，或
○具有9至32个环成员和在环中彼此间隔2个或多个碳原子的3至8个胺基团的环状或杂环多胺基团，其任选地包含具有3至6个碳原子、杂原子的芳基或杂芳基，并且任选地被卤素原子、羟基、杂原子；具有1至6个碳原子的烷基、S-烷基或O-烷基；或具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基取代，且
-A表示具有3至12个碳原子的芳基或杂芳基，且
-R和R’相同或不同，表示具有1至6个碳原子的烷基或R1NR2R3基团，且
-R1表示单键或具有1至6个碳原子的烷基，且
-R2和R3相同或不同，表示氢原子、胺基团、具有1至6个碳原子的烷基或具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其中所述具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基任选地被具有1至6个碳原子的烷基取代。
3.根据权利要求1所述用途的化合物，其中所述式(I)化合物由式(II)表示：
其中：
-D1和D2可以相同或不同，表示：
○具有1至6个碳原子的烷基，其任选地被至少一个羟基、卤素原子、CF3基团、CN基团、胺基团或具有1至12个碳原子的烷基、O-烷基或S-烷基取代，或
○具有3至12个碳原子的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基杂多芳基，其任选地被至少一个羟基、卤素原子、CF3基团、CN基团、胺基团或具有1至12个碳原子的烷基、O-烷基或S-烷基取代，或
○D1和D2连接在一起，形成具有3至12个碳原子的含N芳基或杂芳基，其任选地被至少一个胺基团取代，所述胺基团任选地被具有3至12碳原子的烷基杂芳基取代，且
-X表示：
○具有1至6个碳原子的烷基，或
○-R4-Y’-R5-，其中R4和R5相同或不同，表示具有1至6个碳原子的烷基，且Y’表示具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其任选地被卤素原子、羟基、酰胺基团、胺基团、烷氧基、酯基团、CF3基团、CN基团或具有1至6个碳原子的烷基、O-烷基或S-烷基取代，所述烷基、O-烷基或S-烷基任选地被羟基、胺基团或具有1至6个碳原子的O-烷基取代。
4.根据权利要求1或权利要求2所述用途的化合物，其中所述化合物为1,1’-[1,4-亚苯基-双(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷。
5.根据权利要求1至4中任一项所述用途的化合物，其中所述病毒性肺疾病是由选自以下的病毒引起的：流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、偏肺病毒、鼻病毒、冠状病毒例如除SARS-CoV2以外的严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)或中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、腺病毒、α病毒和博卡病毒。
6.根据权利要求1至5中任一项所述用途的化合物，其中所述病毒性肺疾病选自流感、细支气管炎、喉气管炎、肺病、热带呼吸系统疾病如基孔肯雅病和肺炎。
7.一种用于治疗病毒性肺疾病的药物组合物，所述疾病不同于COVID-19，所述药物组合物包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求7所述用途的药物组合物，其进一步包含至少一种其他活性剂。
9.根据权利要求8所述用途的药物组合物，其中所述活性剂是抗炎药，所述抗炎药选自非甾体抗炎药(NSAID)，例如布洛芬、萘普生、塞来昔布、双氯芬酸、吲哚美辛、奥沙普秦和吡罗昔康，或甾体抗炎药，例如可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙或泼尼松龙。
10.根据权利要求8或权利要求9所述用途的药物组合物，其中所述活性剂选自免疫检查点抑制剂(ICI)，例如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂和LAG3抑制剂，优选地，所述活性剂是PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。
11.根据权利要求7至10中任一项所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物以治疗有效量施用。
12.根据权利要求7至11中任一项所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物经由肠胃外途径施用，所述肠胃外途径包括静脉内、肌肉内、皮下或皮内途径。
13.根据权利要求7至12中任一项所述用途的药物组合物，其中所述化合物为普乐沙福，并且其中普乐沙福经由皮下途径以0.24mg/kg/天至1.44mg/kg/天的剂量施用至少7天。
14.根据权利要求7至13中任一项所述用途的药物组合物，其中所述化合物为普乐沙福，并且其中所述普乐沙福以10μg/kg/h至80μg/kg/h的剂量连续地静脉内施用至少7天。
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