JP2024511871A - 新規多重特異性抗体 - Google Patents
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Abstract
本開示は、ＬＡＧ－３に結合する結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインを含む、多重特異性抗体に関する。そのような多重特異性抗体は、ＬＡＧ－３及びＰＤ－Ｌ１参照抗体の組み合わせと同等、又は等しい、又はより高い効力を有する。本開示の多重特異性抗体を用いて、疾患、具体的には、がんなどの抑制された免疫系に関連する疾患を治療するための方法も提供される。本開示は更に、ＬＡＧ－３及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインの重鎖可変領域をコードする核酸を含む、ベクター及び細胞に関する。
Description
本開示は、抗体の分野に関する。具体的には、本開示は、異常細胞を伴う疾患の治療のための治療抗体の分野に関する。より具体的には、本開示は、ＬＡＧ－３及びＢ７ファミリーのタンパク質、具体的には、ＰＤ－Ｌ１に結合する新規多重特異性抗体及びそのバリアントに関する。
がんは、疾病の治療において遂げられた多くの進歩、及びがんにつながる分子的事象に関する知識の増加にもかかわらず、世界での依然として主要な死因である。従来、ほとんどのがん薬の発見は、必須細胞機能を遮断し、分裂細胞を死滅させる薬剤に焦点を当てている。しかしながら、進行がんの場合、どのように積極的に適用されても、たとえ患者が治療から生命を脅かす副作用を受ける点までであっても、化学療法は、完全な治癒をもたらすことはほとんどない。ほとんどの場合、患者における腫瘍は、成長を停止させるか、又は一時的に縮小させる（緩解と称される）のみであり、再び、場合によっては、より迅速に増殖を開始し（再発と称される）、治療するのがますます困難になる。この数年で、がん薬の開発の焦点は、広範囲にわたる細胞傷害性化学療法から、毒性が低い標的細胞増殖抑制性療法へと移っている。標的療法による進行がんの治療は、白血病及びいくつかの他のがんにおいて臨床的に検証されている。しかしながら、大部分のがん腫では、標的アプローチは依然として、大部分の患者においてがんを完全に消滅させるのに十分に有効ではないことが証明されている。
がんの標的化は、例えば、がんが生存及び／又は成長に依存するシグナル伝達タンパク質に対して指向する小分子、腫瘍特異性タンパク質を有するワクチン、腫瘍細胞を能動的に死滅させる免疫細胞及び細胞傷害性分子を腫瘍に標的化する抗体を含む細胞療法、シグナル伝達の妨害及び／又は宿主の免疫系を腫瘍細胞に（再）指向させることを含む様々な異なる方法を使用して達成されている。
治療抗体の開発クラスは、異なる抗原又は同じ抗原上の異なるエピトープに結合する２つの異なる結合部位を含む、二重特異性抗体である。二重特異性抗体は、いくつかの用途のために設計することができる。第一に、二重特異性抗体は、単一特異性抗体よりも高い組織特異性を提供し得る。いくつかの腫瘍関連抗原は、腫瘍細胞によって（過剰）発現されるだけでなく、正常な健康な細胞上でも発現される。特定の種類のがんに関与する２つの異なる腫瘍関連抗原に対して指向される二重特異性抗体は、抗体を、抗体が腫瘍細胞死滅を誘導する腫瘍部位に特異的に標的化することができ、それによって、抗原のうちの１つのみを発現する非腫瘍細胞への結合を防止し、したがって、オフサイト毒性を減少させる。他の作用機構には、例えば、免疫細胞の腫瘍細胞への関与、及び腫瘍成長に必要とされる２つのシグナル伝達経路の破壊が含まれる。
例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、及びＴＩＭ－３のような免疫チェックポイントタンパク質は、抗体療法のための興味深い標的である。今日まで、ＬＡＧ－３又はＰＤ－Ｌ１を標的化する多数の単一特異性抗体、並びにＬＡＧ－３及びＰＤ－Ｌ１に結合するある特定の二重特異性抗体が説明されている。しかしながら、これらの二重特異性抗体の各々は、有効な治療薬の産生においてそれ自身の課題を有する。したがって、新規の有効なＬＡＧ－３ｘＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体の開発の必要性が依然として存在する。
本開示の目的のうちの１つは、ヒト疾患の治療、具体的には、がんの治療のための新たな薬学的薬剤を提供することである。この目的は、抗ヒトＬＡＧ－３結合ドメイン及び抗ヒトＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む多重特異性抗体の提供によって満たされる。
ある特定の実施形態では、本開示は、ＬＡＧ－３に結合する結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインを含む、多重特異性抗体、又は抗体の結合特異性を維持するそのバリアントを提供し、抗体又はバリアントは、参照抗体の組み合わせと少なくとも同等、又は等しい、又はより高い効力を有する。ある特定の実施形態では、参照抗体の組み合わせは、配列番号２７に示されるアミノ酸配列を有する２つの重鎖可変領域、及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖可変領域を含む参照抗体（レラトリマブ類似体抗体）、並びに配列番号２５に示されるアミノ酸配列を有する２つの重鎖可変領域、及び配列番号２６に示されるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖可変領域を含む参照抗体（アテゾリズマブ類似体抗体）を含む。
ある特定の実施形態では、本開示は、多重特異性抗体、又は抗体の結合特異性を維持するそのバリアントを更に提供し、抗体又はそのバリアントは、ＬＡＧ－３の細胞外ドメインに特異的に結合する結合ドメイン、及びＢ７ファミリーのタンパク質の細胞外ドメインに特異的に結合する結合ドメインを含み、ＬＡＧ－３結合ドメインは、配列番号１～１７又は配列番号５２～５９のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に記載の多重特異性抗体又はそのバリアントを含む薬学的組成物を更に提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、医薬として使用するための、本明細書に記載の多重特異性抗体若しくはそのバリアント、又は薬学的組成物を更に提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、抑制された免疫系に関連する疾患の治療における使用のための、本明細書に記載の多重特異性抗体若しくはそのバリアント、又は薬学的組成物を更に提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、がんの治療において使用するための、本明細書に記載の多重特異性抗体若しくはそのバリアント、又は薬学的組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、（ａ）疾患、又は（ｂ）抑制された免疫系に関連する疾患、又はｃ）がんを治療するための方法であって、その治療を必要としている個体に、有効量の、本明細書に記載の多重特異性抗体若しくはそのバリアント、又は薬学的組成物を投与することを含む、方法を更に提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のＬＡＧ－３結合ドメインの重鎖可変領域をコードする核酸配列、及び本明細書に記載のＰＤ－Ｌ１結合ドメインの重鎖可変領域をコードする核酸配列を含む、ベクターを更に提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のＬＡＧ－３結合ドメインの重鎖可変領域をコードする核酸配列、及び本明細書に記載のＰＤ－Ｌ１結合ドメインの重鎖可変領域をコードする核酸配列を含む、細胞を更に提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の多重特異性抗体又はそのバリアントを産生する細胞を更に提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の多重特異性抗体のバリアントを産生するための方法、及びそのような方法によって得られるバリアントを提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ＬＡＧ－３に結合する結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインを含む、多重特異性抗体、又は抗体の結合特異性を維持するそのバリアントであって、抗体又はバリアントが、参照抗体の組み合わせと少なくとも同等、又は等しい、又はより高い効力を有し、参照抗体の組み合わせが、配列番号２７に示されるアミノ酸配列を有する２つの重鎖可変領域、及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖可変領域を含む参照抗体、並びに配列番号２５に示されるアミノ酸配列を有する２つの重鎖可変領域、及び配列番号２６に示されるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖可変領域を含む参照抗体を含む、多重特異性抗体又はそのバリアントを提供する。
ＬＡＧ－３は、リンパ球活性化３、リンパ球活性化遺伝子３、ＣＤ２２３抗原、タンパク質ＦＤＣ、ＣＤ２２３、ＬＡＧ－３、又はＦＤＣなどの多数の異なる名称で知られている。ＬＡＧ３についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：６４７６、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：３９０２、Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００８９６９２、ＯＭＩＭ：１５３３３７、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１８６２７である。ＬＡＧ－３は、ＣＤ４と密接に関連している。ＬＡＧ－３は、ＣＤ４遺伝子に隣接するヒト染色体１２（１２ｐ１３．３２）上に位置し、その配列は、ＣＤ４に対しておよそ２０％同一である。ＬＡＧ－３タンパク質は、ＣＤ４よりも高い親和性で、主要組織適合性複合体２（ＭＨＣクラスＩＩ）の非完全性領域（ｎｏｎｈｏｌｏｍｏｒｐｈｉｃ ｒｅｇｉｏｎ）に結合する。ＬＡＧ－３は、調節Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及びアネルギー性Ｔ細胞の両方で協調的に上方調節される様々な免疫チェックポイント受容体のうちの１つである。ＬＡＧ－３は、Ｔ細胞の増殖、活性化、及び恒常性を負に調節することができる。
ＰＤ－Ｌ１は、妊娠、組織同種移植片、自己免疫疾患、及び肝炎などの他の疾患状態などの特定の事象の間、免疫応答を抑制する役割を果たす１型膜貫通タンパク質である。ＰＤ－Ｌ１は、様々な種類のがん、特にＮＳＣＬＣ（Ｂｏｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｖｅｌｃｈｅｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、黒色腫、腎細胞がん、胃がん、肝細胞、並びに様々な白血病及び多発性骨髄腫（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）において発現される。ＰＤ－Ｌ１は、がん細胞の細胞質及び形質膜に存在するが、全てのがん又は腫瘍内の全ての細胞がＰＤ－Ｌ１を発現するわけではない（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２）。複数の腫瘍微小環境細胞は、ＰＤ－Ｌ１発現を上方調節することによって免疫抑制に寄与する。この効果は、腫瘍が活性化Ｔ細胞によって産生されるＩＦＮ－γに応答してＰＤ－Ｌ１を誘導することによってそれ自体を保護するため、「適応免疫抵抗」と呼ばれる（Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＰＤ－Ｌ１はまた、がん遺伝子によって調節することができ、この機構は固有の免疫抵抗として知られている（Ａｋｂａｙ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。腫瘍微小環境内では、ＰＤ－Ｌ１はまた、骨髄細胞及び活性化Ｔ細胞上でも発現される（Ｔｕｍｅｈ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＰＤ－Ｌ１の発現は、Ｉ型及びＩＩ型ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＬＰＳ、ＧＭ－ＣＳＦ、及びＶＥＧＦ、並びにサイトカインＩＬ－１０及びＩＬ－４を含む複数の炎症誘発性分子によって誘導され、ＩＦＮ－γが、最も効力のある誘導因子である（Ｓｚｎｏｌ ａｎｄ Ｃｈｅｎ，２０１３）。
本開示による多重特異性抗体は、任意の抗体フォーマットにおいて、少なくとも２つの異なる標的又はエピトープに対する特異性を有する少なくとも２つの結合ドメインを含む抗体である。ある特定の実施形態では、本開示の多重特異性抗体は、二重特異性抗体である。ある特定の実施形態では、本開示の多重特異性抗体は、Ｆｃ領域又はその一部を含む。ある特定の実施形態では、本開示の多重特異性抗体は、ＩｇＧ１抗体である。
本明細書に記載の多重特異性抗体の「バリアント」は、多重特異性抗体の機能性部分、誘導体、及び／又は類似体を含む。バリアントは、例えば、Ｆａｂ断片又は一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）などの抗体の断片が含まれるが、これらに限定されない、構造バリアントであり得る。バリアントは、配列バリアントであり得る。バリアントは、構造及び配列バリアントであり得る。バリアントは、抗体の結合特異性を維持するが、必ずしも結合親和性を維持するわけではない。
ある特定の実施形態では、ＬＡＧ－３及び／又はＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、少なくとも重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。軽鎖可変領域は、本明細書に更に記載の任意の好適な軽鎖可変領域であり得る。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域は、好ましくは、異なるエピトープ特異性を有する複数の重鎖と対合することができる軽鎖の軽鎖可変領域である。そのような軽鎖は、当該技術分野では「共通軽鎖」とも称される。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、ＬＡＧ－３に結合する単一の結合ドメイン、及び／又はＰＤ－Ｌ１に結合する単一の結合ドメインを含む。換言すれば、ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、ＬＡＧ－３への結合に対して一価であり、及び／又はＰＤ－Ｌ１への結合に対して一価である。ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、ＬＡＧ－３及びＰＤ－Ｌ１の両方への結合に対して一価である。
多重特異性抗体又はバリアントが、参照抗体の組み合わせと同等、又は等しい、又はより高い効力を有するかどうかを決定することは、同じ研究条件を使用して、同じ種類の研究において多重特異性抗体及び抗体の組み合わせの両方の効力を測定することによって行うことができる。したがって、ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントの効力は、同じ研究条件を使用して、同じ種類の研究において測定される。
ある特定の実施形態では、少なくとも同等の効力は、参照抗体の組み合わせの効力の５倍の範囲内の効力であり、参照抗体の組み合わせの効力からの５、４、３、又は２倍、好ましくは３又は２倍偏差を含む。
本開示の文脈において、「効力」は、インビトロ又はインビボでの研究において決定することができる、多重特異性抗体又はそのバリアントの機能的活性を指す。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントの効力は、インビボでの研究において、好ましくは、例えば、ヒトＭＤＡ－２３１腫瘍を有するＨｕＮＳＧ（商標）マウスモデルなどのインビボでのマウスモデルにおいて決定される。ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントの効力は、そのようなインビボでのマウス研究において腫瘍体積減少を測定することによって決定される。本明細書に提供される多重特異性抗体によって誘導される腫瘍体積減少は、実施例４に記載の方法によって決定される。
ある特定の実施形態では、同等の効力は、参照抗体の組み合わせの腫瘍体積減少の５倍の範囲内の腫瘍体積減少であり、参照抗体の組み合わせの腫瘍体積減少からの５、４、３、又は２倍、好ましくは３、又は２倍偏差を含む。
ある特定の実施形態では、効力は、例えば、ＰＤ－１／ＬＡＧ－３若しくはＰＤ－Ｌ１／ＬＡＧ－３レポーターアッセイ、好ましくは、例えば、実施例２に記載されるようなＰＤ－１／ＬＡＧ－３レポーターアッセイが含まれるが、これらに限定されない、遮断アッセイ、又はＳＥＢアッセイ、好ましくは、例えば、実施例２に記載されるようなＳＥＢアッセイが含まれるが、これらに限定されない、Ｔ細胞活性化アッセイ、抗原リコールアッセイ、又はＭＬＲアッセイなどのインビトロでの研究において決定される。ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアント及び参照抗体の組み合わせの効力は、ＬＡＧ－３及び／又はＰＤ－Ｌ１へのリガンド又は受容体結合、好ましくは、ＬＡＧ－３及びＰＤ－Ｌ１へのリガンド又は受容体結合の遮断におけるそれらの効力を測定することによって決定される。本明細書に提供される多重特異性抗体のＬＡＧ－３及び／又はＰＤ－Ｌ１へのリガンド又は受容体結合の遮断における効力は、実施例２に記載の方法によって測定される。要約すると、ＰＤ－１／ＬＡＧ－３レポーターアッセイは、ＰＤ－１及びＬＡＧ－３発現Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞をエフェクター細胞として、ＰＤ－Ｌ１発現Ｒａｊｉ細胞を標的細胞として使用して行われる。ＰＤ－１及びＬＡＧ－３エフェクター細胞を調製し、１ウェル当たり１００，０００個の細胞でプレーティングする。試験及び対照ＩｇＧを、６段階の片対数滴定で等モル量で添加し、続いて、Ｒａｊｉ細胞（１ウェル当たり２５，０００）を添加する。Ｔ細胞は、部分的に精製されたＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌエンテロトキシンＤ（ｐｐＳＥＤ、陽性アッセイ対照で最高の応答を達成する濃度、例えば、実施例２における１６．６ｎｇ／ｍＬ又は実施例５における１５０ｎｇ／ｍＬを使用する）を添加することによって活性化される。３７℃で６時間インキュベーションした後、ルシフェラーゼレポーター遺伝子活性を決定する。
ある特定の実施形態では、同等の効力は、ＬＡＧ－３及び／又はＰＤ－Ｌ１、好ましくはＬＡＧ－３及びＰＤ－Ｌ１へのリガンド又は受容体結合の遮断における効力であり、これは、参照抗体の組み合わせのＬＡＧ－３及び／又はＰＤ－Ｌ１、好ましくはＬＡＧ－３及びＰＤ－Ｌ１へのリガンド又は受容体結合の遮断における効力の５倍の範囲内であり、参照抗体の組み合わせのＬＡＧ－３及び／又はＰＤ－Ｌ１、好ましくはＬＡＧ－３及びＰＤ－Ｌ１へのリガンド又は受容体結合の遮断における効力からの５、４、３、又は２倍、好ましくは３又は２倍偏差を含む。ある特定の実施形態では、参照抗体の組み合わせは、抗ＬＡＧ－３抗体レラトリマブの類似体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブの類似体を含む。レラトリマブ類似体は、レラトリマブと同じ重鎖可変領域配列（配列番号２７）を有する。レラトリマブ類似体抗体は、レラトリマブと同じ軽鎖可変領域配列（配列番号２８）を有する。アテゾリズマブ類似体は、アテゾリズマブと同じ重鎖可変領域配列（配列番号２５）を有する。アテゾリズマブ類似体抗体は、アテゾリズマブと同じ軽鎖可変領域配列（配列番号２６）を有する。参照抗体は、好ましくは、多重特異性抗体又はそのバリアントと同じ産生方法を使用して産生される。好ましくは、本開示の多重特異性抗体又はそのバリアント及び参照抗体の組み合わせのＬＡＧ－３及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、等モル濃度で使用され、すなわち、多重特異性抗体又はそのバリアントが１００μｇ／ｍＬで使用される場合、参照抗体の組み合わせは、５０μｇ／ｍＬのＬＡＧ－３結合参照抗体及び５０μｇ／ｍＬのＰＤ－Ｌ１結合参照抗体を含む。
ある特定の実施形態では、本開示は、多重特異性抗体、又は抗体の結合特異性を維持するそのバリアントであって、抗体又はそのバリアントが、ＬＡＧ－３の細胞外ドメインに特異的に結合する結合ドメイン、及びＢ７ファミリーのタンパク質の細胞外ドメインに特異的に結合する結合ドメインを含む。
ある特定の実施形態では、本開示の多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、重鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号１～１７又は配列番号５２～５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域のうちの１つの重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む。ＫａｂａｔによるＨＣＤＲは、本明細書に提供される配列のリストにおいて太字で示され、下線が引かれている。ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ番号付けスキーム（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６（１９７７）、及び／若しくはＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ”（１９９１））、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキーム（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３，１９８９、及び／若しくはＡｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２７３：９２７－９４８（１９９７））、Ｈｏｎｅｇｇｅｒ及びＰｌｕｋｔｈｕｎの番号付けシステム（Ｈｏｎｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３０９：６５７－６７０（２００１））、ＭａｃＣａｌｌｕｍの番号付けシステム（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６）、及び／若しくはＡｂｈｉｎａｎｄａｎ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４５：３８３２－３８３９（２００８））、Ｌｅｆｒａｎｃの番号付けシステム（Ｌｅｆｒａｎｃ Ｍ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７：５５－７７（２００３）、及び／若しくはＨｏｎｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３０９：６５７－６７０（２００１））によるもの、又はＩＭＧＴ（Ｇｉｕｄｉｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：２０６－２１１（１９９７）に論じられている）によるものが含まれるが、これらに限定されない、異なる方法を使用して定義され得る。
これらの番号付けスキームの各々は、抗原結合に対する重鎖又は軽鎖可変領域内のアミノ酸残基の予測される寄与に基づいてＣＤＲを定義している。したがって、ＣＤＲを特定するための各方法を使用して、本開示の結合ドメインのＣＤＲを特定することができる。ある特定の実施形態では、本開示の結合ドメインの重鎖ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、又はＩＭＧＴによるものである。ある特定の実施形態では、本開示の結合ドメインの重鎖ＣＤＲは、Ｋａｂａｔによるものである。ある特定の実施形態では、本開示の結合ドメインの重鎖ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａによるものである。ある特定の実施形態では、本開示の結合ドメインの重鎖ＣＤＲは、ＩＭＧＴによるものである。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、
－配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
－配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、
－それぞれ、配列番号６０、配列番号６１、及び配列番号６２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６０、配列番号６３、及び配列番号６２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６７、配列番号６８、及び配列番号６９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７３、配列番号７４、及び配列番号７５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７６、配列番号７７、及び配列番号７８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７９、配列番号８０、及び配列番号８１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号８２、配列番号８３、及び配列番号８４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号８５、配列番号８６、及び配列番号８７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、それぞれ、配列番号８８、配列番号８９、及び配列番号９０に示されるアミノ酸配列、
－それぞれ、配列番号７６、配列番号９１、及び配列番号９２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７６、配列番号９１、及び配列番号９３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９４、配列番号９５、及び配列番号９６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号９９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号１００に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
－それぞれ、配列番号６０、配列番号６１、及び配列番号６２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６０、配列番号６３、及び配列番号６２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６７、配列番号６８、及び配列番号６９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７３、配列番号７４、及び配列番号７５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７６、配列番号７７、及び配列番号７８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７９、配列番号８０、及び配列番号８１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号８２、配列番号８３、及び配列番号８４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号８５、配列番号８６、及び配列番号８７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、それぞれ、配列番号８８、配列番号８９、及び配列番号９０に示されるアミノ酸配列、
－それぞれ、配列番号７６、配列番号９１、及び配列番号９２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７６、配列番号９１、及び配列番号９３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９４、配列番号９５、及び配列番号９６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号９９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号１００に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、
－配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
－配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、
－それぞれ、配列番号６０、配列番号６１、及び配列番号６２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７３、配列番号７４、及び配列番号７５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号９９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号１００に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
－それぞれ、配列番号６０、配列番号６１、及び配列番号６２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７３、配列番号７４、及び配列番号７５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号９９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号１００に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、
－配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
－配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、
－それぞれ、配列番号６０、配列番号６１、及び配列番号６２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６０、配列番号６３、及び配列番号６２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６７、配列番号６８、及び配列番号６９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７３、配列番号７４、及び配列番号７５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７６、配列番号７７、及び配列番号７８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７９、配列番号８０、及び配列番号８１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号８２、配列番号８３、及び配列番号８４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号８５、配列番号８６、及び配列番号８７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号８８、配列番号８９、及び配列番号９０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７６、配列番号９１、及び配列番号９２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７６、配列番号９１、及び配列番号９３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９４、配列番号９５、及び配列番号９６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号９９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号１００に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
－それぞれ、配列番号６０、配列番号６１、及び配列番号６２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６０、配列番号６３、及び配列番号６２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６７、配列番号６８、及び配列番号６９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７３、配列番号７４、及び配列番号７５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７６、配列番号７７、及び配列番号７８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７９、配列番号８０、及び配列番号８１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号８２、配列番号８３、及び配列番号８４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号８５、配列番号８６、及び配列番号８７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号８８、配列番号８９、及び配列番号９０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７６、配列番号９１、及び配列番号９２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７６、配列番号９１、及び配列番号９３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９４、配列番号９５、及び配列番号９６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号９９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号１００に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、
－配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
－配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、
－それぞれ、配列番号６０、配列番号６１、及び配列番号６２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７３、配列番号７４、及び配列番号７５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号９９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号１００に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
－それぞれ、配列番号６０、配列番号６１、及び配列番号６２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７３、配列番号７４、及び配列番号７５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号９９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号１００に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、配列番号１～１７若しくは配列番号５２～５９のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列を有するか、又はそれに対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、ＬＡＧ－３結合ドメインバリアントを含み、ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。そのようなバリアントは、ＬＡＧ－３結合特異性を保持することが予想される。
例えば、アミノ酸変異を導入するための好適な位置には、ＨＣＤＲ１の第２のアミノ酸、及び／若しくは第３のアミノ酸、ＨＣＤＲ２の第３のアミノ酸、第７のアミノ酸、第１０のアミノ酸、第１３のアミノ酸、及び／若しくは第１６のアミノ酸、並びに／又はＨＣＤＲ３の第１のアミノ酸が含まれるが、これらに限定されない。ＫａｂａｔによるＣＤＲ配列は、本明細書に提供される配列のリストにおいて太字で示され、下線が引かれている。
ある特定の実施形態では、抗ヒトＬＡＧ－３結合ドメインは、
－アミノ酸配列ＳＸ１Ｘ２ＷＳを有するＨＣＤＲ１であって、式中、
Ｘ１が、Ｙ若しくはＦであり得、
Ｘ２が、Ｙ若しくはＳであり得る、ＨＣＤＲ１、及び／又は
－アミノ酸配列ＹＩＸ１ＹＳＧＸ２ＴＮＸ３ＮＰＸ４ＬＫＸ５を有するＨＣＤＲ２であって、式中、
Ｘ１が、Ｙ若しくはＤであり得、
Ｘ２が、Ｓ若しくはＴであり得、
Ｘ３が、Ｙ若しくはＦであり得、
Ｘ４が、Ｓ若しくはＦであり得、
Ｘ５が、Ｓ若しくはＩであり得る、ＨＣＤＲ２、及び／又は
－アミノ酸配列Ｘ１ＬＬＹＫＷＮＹＶＥＧＦＤＩを有するＨＣＤＲ３であって、式中、
Ｘ１が、Ｄ若しくはＨであり得る、ＨＣＤＲ３を含む。
－アミノ酸配列ＳＸ１Ｘ２ＷＳを有するＨＣＤＲ１であって、式中、
Ｘ１が、Ｙ若しくはＦであり得、
Ｘ２が、Ｙ若しくはＳであり得る、ＨＣＤＲ１、及び／又は
－アミノ酸配列ＹＩＸ１ＹＳＧＸ２ＴＮＸ３ＮＰＸ４ＬＫＸ５を有するＨＣＤＲ２であって、式中、
Ｘ１が、Ｙ若しくはＤであり得、
Ｘ２が、Ｓ若しくはＴであり得、
Ｘ３が、Ｙ若しくはＦであり得、
Ｘ４が、Ｓ若しくはＦであり得、
Ｘ５が、Ｓ若しくはＩであり得る、ＨＣＤＲ２、及び／又は
－アミノ酸配列Ｘ１ＬＬＹＫＷＮＹＶＥＧＦＤＩを有するＨＣＤＲ３であって、式中、
Ｘ１が、Ｄ若しくはＨであり得る、ＨＣＤＲ３を含む。
例えば、アミノ酸変異を導入するための好適な位置には、ＨＣＤＲ１の第１のアミノ酸、第３のアミノ酸、及び／若しくは第４のアミノ酸、ＨＣＤＲ２の第７のアミノ酸、第１０のアミノ酸、及び／若しくは第１２のアミノ酸、並びに／又はＨＣＤＲ３の第３のアミノ酸が含まれるが、これらに限定されない。ＫａｂａｔによるＣＤＲ配列は、本明細書に提供される配列のリストにおいて太字で示され、下線が引かれている。
ある特定の実施形態では、抗ヒトＬＡＧ－３結合ドメインは、
－アミノ酸配列Ｘ１ＹＸ２Ｘ３Ｈを有するＨＣＤＲ１であって、式中、
Ｘ１が、Ｓ、Ｎ、若しくはＲであり得、
Ｘ２が、Ｇ若しくはＤであり得、
Ｘ３が、Ｍ、Ｔ、若しくはＩであり得る、ＨＣＤＲ１、及び／又は
－アミノ酸配列ＶＩＳＹＤＧＸ１ＮＫＸ２ＹＸ３ＤＳＶＫＧを有するＨＣＤＲ２であって、式中、
Ｘ１が、Ｓ若しくはＮであり得、
Ｘ２が、Ｙ、Ｆ、若しくはＨであり得、
Ｘ３が、Ａ、Ｅ、若しくはＶであり得る、ＨＣＤＲ２、及び／又は
－アミノ酸配列ＥＲＸ１ＷＤＶＦＤＩを有するＨＣＤＲ３であって、式中、
Ｘ１が、Ｇ若しくはＤであり得る、ＨＣＤＲ３を含む。
－アミノ酸配列Ｘ１ＹＸ２Ｘ３Ｈを有するＨＣＤＲ１であって、式中、
Ｘ１が、Ｓ、Ｎ、若しくはＲであり得、
Ｘ２が、Ｇ若しくはＤであり得、
Ｘ３が、Ｍ、Ｔ、若しくはＩであり得る、ＨＣＤＲ１、及び／又は
－アミノ酸配列ＶＩＳＹＤＧＸ１ＮＫＸ２ＹＸ３ＤＳＶＫＧを有するＨＣＤＲ２であって、式中、
Ｘ１が、Ｓ若しくはＮであり得、
Ｘ２が、Ｙ、Ｆ、若しくはＨであり得、
Ｘ３が、Ａ、Ｅ、若しくはＶであり得る、ＨＣＤＲ２、及び／又は
－アミノ酸配列ＥＲＸ１ＷＤＶＦＤＩを有するＨＣＤＲ３であって、式中、
Ｘ１が、Ｇ若しくはＤであり得る、ＨＣＤＲ３を含む。
例えば、アミノ酸変異を導入するための好適な位置には、ＨＣＤＲ１の第１のアミノ酸、及び／若しくは第３のアミノ酸、ＨＣＤＲ２の第５のアミノ酸、及び／若しくは第８のアミノ酸、並びに／又はＨＣＤＲ３の第３のアミノ酸が含まれるが、これらに限定されない。ＫａｂａｔによるＣＤＲ配列は、本明細書に提供される配列のリストにおいて太字で示され、下線が引かれている。
ある特定の実施形態では、抗ヒトＬＡＧ－３結合ドメインは、
－アミノ酸配列Ｘ１ＹＸ２ＭＨを有するＨＣＤＲ１であって、式中、
Ｘ１が、Ｓ若しくはＮであり得、
Ｘ２が、Ｇ若しくはＡであり得る、ＨＣＤＲ１、及び／又は
－アミノ酸配列ＶＩＳＹＸ１ＧＳＸ２ＫＹＹＡＤＳＶＫＧを有するＨＣＤＲ２であって、式中、
Ｘ１が、Ｄ若しくはＨであり得、
Ｘ２が、Ｎ若しくはＤであり得る、ＨＣＤＲ２、及び／又は
－アミノ酸配列ＤＧＤＮＷＤＸ１ＦＤＩを有するＨＣＤＲ３であって、式中、
Ｘ１が、Ｖ若しくはＡであり得る、ＨＣＤＲ３を含む。
－アミノ酸配列Ｘ１ＹＸ２ＭＨを有するＨＣＤＲ１であって、式中、
Ｘ１が、Ｓ若しくはＮであり得、
Ｘ２が、Ｇ若しくはＡであり得る、ＨＣＤＲ１、及び／又は
－アミノ酸配列ＶＩＳＹＸ１ＧＳＸ２ＫＹＹＡＤＳＶＫＧを有するＨＣＤＲ２であって、式中、
Ｘ１が、Ｄ若しくはＨであり得、
Ｘ２が、Ｎ若しくはＤであり得る、ＨＣＤＲ２、及び／又は
－アミノ酸配列ＤＧＤＮＷＤＸ１ＦＤＩを有するＨＣＤＲ３であって、式中、
Ｘ１が、Ｖ若しくはＡであり得る、ＨＣＤＲ３を含む。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、ＨＣＤＲにおける変異に加えて、フレームワーク領域における１つ以上の変異を含む、ＬＡＧ－３結合ドメインバリアントも含む。ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインバリアントは、ＣＤＲ領域における変異を含まないが、フレームワーク領域における１つ以上の変異を含む。そのようなバリアントは、本明細書に開示される配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、又は最も好ましくは９５％の配列同一性を有し、ＬＡＧ－３結合特異性を保持することが予想される。したがって、ある特定の実施形態では、本開示のＬＡＧ－３結合ドメインは、
－配列番号１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号１に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号２に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号３に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号４に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号５に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号６に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号７に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号７に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号８に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号８に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号９に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号９に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号１０に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号１１に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号１２に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号１３に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号１４に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号１５に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号１６に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号１７に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号５２に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号５３に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号５４に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号５５に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号５６に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号５７に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号５８に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、又は
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号５９に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域を含む。
－配列番号１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号１に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号２に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号３に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号４に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号５に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号６に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号７に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号７に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号８に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号８に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号９に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号９に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号１０に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号１１に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号１２に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号１３に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号１４に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号１５に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号１６に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号１７に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号５２に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号５３に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号５４に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号５５に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号５６に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号５７に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号５８に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、又は
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号５９に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、本開示のＬＡＧ－３結合ドメインは、
－配列番号１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６０、配列番号６１、及び配列番号６２に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６０、配列番号６３、及び配列番号６２に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６７、配列番号６８、及び配列番号６９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号７３、配列番号７４、及び配列番号７５に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号７に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号７６、配列番号７７、及び配列番号７８に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号８に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号７９、配列番号８０、及び配列番号８１に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号９に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号８２、配列番号８３、及び配列番号８４に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号８５、配列番号８６、及び配列番号８７に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号８８、配列番号８９、及び配列番号９０に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号７６、配列番号９１、及び配列番号９２に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号７６、配列番号９１、及び配列番号９３に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号９４、配列番号９５、及び配列番号９６に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号９９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号１００に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１１９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２０に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２１に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２２に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２３に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２４に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、又は
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２５に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を含む。
－配列番号１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６０、配列番号６１、及び配列番号６２に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６０、配列番号６３、及び配列番号６２に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６７、配列番号６８、及び配列番号６９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号７３、配列番号７４、及び配列番号７５に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号７に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号７６、配列番号７７、及び配列番号７８に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号８に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号７９、配列番号８０、及び配列番号８１に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号９に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号８２、配列番号８３、及び配列番号８４に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号８５、配列番号８６、及び配列番号８７に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号８８、配列番号８９、及び配列番号９０に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号７６、配列番号９１、及び配列番号９２に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号７６、配列番号９１、及び配列番号９３に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号９４、配列番号９５、及び配列番号９６に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号９９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号９７、配列番号９８、及び配列番号１００に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１１９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２０に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２１に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２２に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２３に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２４に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、又は
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２５に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、軽鎖可変領域を更に含む。ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、共通軽鎖可変領域を含む。好適な軽鎖可変領域の例は、それぞれ、配列番号３１、配列番号３２、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む、軽鎖可変領域であり、ＬＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。ある特定の実施形態では、好適な軽鎖可変領域は、それぞれ、配列番号３１、配列番号３２、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む、軽鎖可変領域である。ある特定の実施形態では、そのような軽鎖可変領域は、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有するか、又はそれに対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含み得る。これらのＬＣＤＲ及び／又は軽鎖可変領域を含む軽鎖又は軽鎖可変領域は、当該技術分野でＶＫ１－３９／ＪＫ１と称される軽鎖である。これは共通軽鎖である。
ある特定の実施形態では、本開示のＬＡＧ－３結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、又は最も好ましくは９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、配列番号３１に示されるＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３２に示されるＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３３に示されるＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む。
本発明による「共通軽鎖」という用語は、複数の異なる重鎖、すなわち、異なる抗原又はエピトープ結合特異性を有する重鎖と対合することができる軽鎖を指す。共通軽鎖は、例えば、二重特異性抗体の生成において特に有用であり、ここで、抗体産生は、両方の結合ドメインが同じ軽鎖を含む場合、より効率的である。「共通軽鎖」という用語は、同一であるか、又はいくつかのアミノ酸配列の差を有するが、一方、全長抗体の結合特異性は影響を受けない軽鎖を包含する。例えば、保存的アミノ酸変化、重鎖と対合したときに結合特異性に寄与しないか、又は部分的にしか寄与しない領域におけるアミノ酸の変化などを導入し、かつ試験することにより、同一ではないが依然として機能的に等価である軽鎖を調製するか、又は見出すことは、例えば、本明細書で使用される共通軽鎖の定義の範囲内で可能である。
上記のＬＣＤＲ及び／又は軽鎖可変領域を含む共通軽鎖とは別に、当該技術分野で知られている他の共通軽鎖を使用してもよい。そのような共通軽鎖の例には、配列番号３４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域を含む、ＶＫ１－３９／ＪＫ５が含まれるが、これらに限定されない。ＩＭＧＴによるＬＣＤＲは、太字で示され、そこに下線が引かれている。ある特定の実施形態では、軽鎖は、配列番号３４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む、軽鎖可変領域を含み、ＬＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。ある特定の実施形態では、軽鎖は、配列番号３４に示されるアミノ酸配列を有するか、又はそれに対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含み、ＶＫ３－１５／ＪＫ１は、配列番号３５に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む、軽鎖可変領域を含む。ＩＭＧＴによるＬＣＤＲは、太字で示され、そこに下線が引かれている。ある特定の実施形態では、軽鎖は、配列番号３５に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む、軽鎖可変領域を含み、ＬＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。ある特定の実施形態では、軽鎖は、配列番号３５に示されるアミノ酸配列を有するか、又はそれに対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含み、ＶＫ３－２０／ＪＫ１は、配列番号３６に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む、軽鎖可変領域を含む。ＩＭＧＴによるＬＣＤＲは、太字で示され、そこに下線が引かれている。ある特定の実施形態では、軽鎖は、配列番号３６に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む、軽鎖可変領域を含み、ＬＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。ある特定の実施形態では、軽鎖は、配列番号３６に示されるアミノ酸配列を有するか、又はそれに対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含み、ＶＬ３－２１／ＪＬ３は、配列番号３７に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む、軽鎖可変領域を含む。ＩＭＧＴによるＬＣＤＲは、太字で示され、そこに下線が引かれている。ある特定の実施形態では、軽鎖は、配列番号３７に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む、軽鎖可変領域を含み、ＬＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。ある特定の実施形態では、軽鎖は、配列番号３７に示されるアミノ酸配列を有するか、又はそれに対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。
ＶＫ１－３９は、免疫グロブリン可変カッパ１－３９遺伝子についての略である。この遺伝子は、免疫グロブリンカッパ可変１－３９、ＩＧＫＶ１３９、ＩＧＫＶ１－３９、ＩｇＶκ１－３９としても知られている。この遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：５７４０、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：２８９３０、Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００２４２３７１である。ＶＫ１－３９についての好ましいアミノ酸配列は、配列番号３８として与えられる。これは、Ｖ領域の配列である。Ｖ領域は、５つのＪ領域のうちの１つと組み合わせることができる。２つの好ましい合わせられた配列は、ＶＫ１－３９／ＪＫ１及びＶＫ１－３９／ＪＫ５として示され、代替名称は、ＩｇＶκ１－３９＿０１／ＩＧＪκ１＿０１又はＩｇＶκ１－３９＿０１／ＩＧＪκ５＿０１（ｉｍｇｔ．ｏｒｇにおけるＩＭＧＴデータベースワールドワイドウェブによる命名）である。これらの名称は、例示的なものであり、遺伝子セグメントの対立遺伝子バリアントを包含する。
ＶＫ３－１５は、免疫グロブリン可変カッパ３－１５遺伝子についての略である。この遺伝子は、免疫グロブリンカッパ可変３－１５、ＩＧＫＶ３１５、ＩＧＫＶ３－１５、ＩｇＶκ３－１５としても知られている。この遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：５８１６、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：２８９１３、Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００２４４４３７である。ＶＫ３－１５についての好ましいアミノ酸配列は、配列番号３９として与えられる。これは、Ｖ領域の配列である。Ｖ領域は、５つのＪ領域のうちの１つと組み合わせることができる。好ましい合わせられた配列は、ＶＫ３－１５／ＪＫ１として示され、代替名称は、Ｖκ３－１５＿０１／ＩＧＪκ１＿０１（ｉｍｇｔ．ｏｒｇにおけるＩＭＧＴデータベースワールドワイドウェブによる命名）である。この名称は、例示的なものであり、遺伝子セグメントの対立遺伝子バリアントを包含する。
ＶＫ３－２０は、免疫グロブリン可変カッパ３－２０遺伝子についての略である。この遺伝子は、免疫グロブリンカッパ可変３－２０、ＩＧＫＶ３２０、ＩＧＫＶ３－２０、ＩｇＶκ３－２０としても知られている。この遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：５８１７、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：２８９１２、Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００２３９９５１である。ＶＫ３－２０についての好ましいアミノ酸配列は、配列番号４０である。これは、Ｖ領域の配列である。Ｖ領域は、５つのＪ領域のうちの１つと組み合わせることができる。好ましい合わせられた配列は、ＶＫ３－２０／ＪＫ１として示され、代替名称は、ＩｇＶκ３－２０＿０１／ＩＧＪκ１＿０１（ｉｍｇｔ．ｏｒｇにおけるＩＭＧＴデータベースワールドワイドウェブによる命名）である。この名称は、例示的なものであり、遺伝子セグメントの対立遺伝子バリアントを包含する。
ＶＬ３－２１は、免疫グロブリン可変ラムダ３－２１遺伝子についての略である。この遺伝子は、免疫グロブリンラムダ可変３－２１、ＩＧＬＶ３２１、ＩＧＬＶ３－２１、ＩｇＶλ３－２１としても知られている。この遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：５９０５、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：２８７９６、Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００２１１６６２．２である。ＶＬ３－２１についての好ましいアミノ酸配列は、配列番号４１として与えられる。これは、Ｖ領域の配列である。Ｖ領域は、５つのＪ領域のうちの１つと組み合わせることができる。好ましい合わせられた配列は、ＶＬ３－２１／ＪＬ３として示され、代替名称は、ＩｇＶλ３－２１／ＩＧＪλ３（ｉｍｇｔ．ｏｒｇにおけるＩＭＧＴデータベースワールドワイドウェブによる命名）である。この名称は、例示的なものであり、遺伝子セグメントの対立遺伝子バリアントを包含する。
更に、当該技術分野で利用可能なＬＡＧ－３抗体の任意の軽鎖可変領域、又は例えば、本発明のＬＡＧ－３結合ドメインと対合したときに抗原結合活性を示すことによって、例えば、抗体ディスプレイライブラリから容易に得ることができる任意の他の軽鎖可変領域を使用してもよい。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、ＣＨ１及びＣＬ領域を更に含み得る。任意のＣＨ１ドメイン、具体的には、ヒトＣＨ１ドメインを使用してもよい。好適なＣＨ１ドメインの例は、配列番号４２として提供されるアミノ酸配列によって提供される。任意のＣＬドメイン、具体的には、ヒトＣＬを使用してもよい。好適なＣＬドメインの例は、配列番号４３として提供されるアミノ酸配列によって提供される。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、ＬＡＧ－３の細胞外ドメインに特異的に結合する結合ドメイン、及びＢ７ファミリーのタンパク質の細胞外ドメインに特異的に結合する結合ドメインを含む。
Ｂ７ファミリーは、免疫応答を調節するリンパ球上の受容体に結合する、多数の構造的に関連する細胞表面タンパク質を含む。リンパ球の活性化は、細胞表面、抗原特異性Ｔ細胞受容体又はＢ細胞受容体の関与によって開始される。Ｂ７リガンドによって同時に送達される追加のシグナルは、これらの細胞の免疫応答を更に決定する。これらのいわゆる「共刺激」又は「共阻害」シグナルは、リンパ球上の受容体のＣＤ２８ファミリーを介してＢ７ファミリーメンバーによって送達される。共刺激受容体とのＢ７ファミリーメンバーの結合は、免疫応答を増強し、共阻害受容体との結合は、免疫応答を減弱させる。現在、以下のメンバーは、このファミリーの一部であると考えられている：Ｂ７．１（ＣＤ８０）、Ｂ７．２（ＣＤ８６）、誘導性共刺激リガンド（ＩＣＯＳ－Ｌ）、プログラム死－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１）、プログラム死－２リガンド（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６、及びＢ７－Ｈ７。Ｂ７ファミリーメンバーは、リンパ及び非リンパ組織において発現される。免疫応答の調節に対するメンバーの効果は、Ｂ７ファミリー遺伝子の変異を有するマウスにおける免疫不全及び自己免疫疾患の発生において示される。Ｂ７リガンドによって送達されるシグナルの操作は、自己免疫、炎症性疾患、及びがんの治療における可能性が示されている。
ある特定の実施形態では、Ｂ７ファミリーのタンパク質は、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７－Ｈ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、及びＢ７－Ｈ７からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｂ７ファミリーのタンパク質は、ＰＤ－Ｌ１である。
ある特定の実施形態では、Ｂ７ファミリーのタンパク質の細胞外ドメインに特異的に結合する可変ドメインは、ＰＤ－Ｌ１のその受容体への結合を遮断する。ある特定の実施形態では、受容体は、ＰＤ－１及び／又はＣＤ８０である。
ある特定の実施形態では、本開示の多重特異性抗体又はそのバリアントのＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、重鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号２０～２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域のうちの１つの重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む。ＫａｂａｔによるＨＣＤＲは、本明細書に提供される配列のリストにおいて太字で示され、下線が引かれている。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインは、
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインは、
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号１１０、配列番号１１１、及び配列番号１１２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号１１３、配列番号１１４、及び配列番号１１５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１６、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号１１０、配列番号１１１、及び配列番号１１２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号１１３、配列番号１１４、及び配列番号１１５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１６、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインは、
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインは、
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインは、
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインは、
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインは、
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインは、
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号１１０、配列番号１１１、及び配列番号１１２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号１１３、配列番号１１４、及び配列番号１１５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１６、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号１１０、配列番号１１１、及び配列番号１１２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
－それぞれ、配列番号１１３、配列番号１１４、及び配列番号１１５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１６、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインは、
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインは、
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインは、
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインは、
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号２０～２４のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列を有するか、又はそれに対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、ＰＤ－Ｌ１結合ドメインバリアントを含み、ＨＣＤＲの各々は、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る。そのようなバリアントは、ＰＤ－Ｌ１結合特異性を保持することが予想される。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、ＨＣＤＲにおける変異に加えて、フレームワーク領域における１つ以上の変異を含む、ＰＤ－Ｌ１結合ドメインバリアントも含む。ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＰＤ－Ｌ１結合ドメインバリアントは、ＣＤＲ領域における変異を含まないが、フレームワーク領域における１つ以上の変異を含む。そのようなバリアントは、本明細書に開示される配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、又は最も好ましくは９５％の配列同一性を有し、ＰＤ－Ｌ１結合特異性を保持することが予想される。したがって、ある特定の実施形態では、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号２０に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号２１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号２１に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号２２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号２２に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号２３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号２３に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、又は
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号２４に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域を含む。
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号２０に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号２１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号２１に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号２２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号２２に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、
－配列番号２３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号２３に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域、又は
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、配列番号２４に示されるアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号２１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号１１０、配列番号１１１、及び配列番号１１２に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号２２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号１１３、配列番号１１４、及び配列番号１１５に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号２３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１６、及び配列番号１０９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、又は
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を含む。
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号２１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号１１０、配列番号１１１、及び配列番号１１２に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号２２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号１１３、配列番号１１４、及び配列番号１１５に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
－配列番号２３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１６、及び配列番号１０９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、又は
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域であって、それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、軽鎖可変領域を更に含む。好適な軽鎖可変領域の例は、本明細書に記載の軽鎖可変領域である。当該技術分野で利用可能なＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖可変領域、又は例えば、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインと対合したときに抗原結合活性を示すことによって、例えば、抗体ディスプレイライブラリから容易に得ることができる任意の他の軽鎖可変領域を使用してもよい。好ましくは、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、ＶＫ１－３９／ＪＫ１、ＶＫ１－３９／ＪＫ５、ＶＫ３－１５／ＪＫ１、ＶＫ３－２０／ＪＫ１、又はＶＬ３－２１／ＪＬ３軽鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、ＣＨ１及びＣＬ領域を更に含み得る。任意のＣＨ１ドメイン、具体的には、ヒトＣＨ１ドメインを使用してもよい。好適なＣＨ１ドメインの例は、配列番号４２として提供されるアミノ酸配列によって提供される。任意のＣＬドメイン、具体的には、ヒトＣＬを使用してもよい。好適なＣＬドメインの例は、配列番号４３として提供されるアミノ酸配列によって提供される。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるＬＡＧ－３結合ドメインは、本明細書に開示される任意のＰＤ－Ｌ１結合ドメインと組み合わせて、本開示の多重特異性抗体又はそのバリアントを産生することができる。ある特定の実施形態では、本開示は、表１に提示される多重特異性抗体ＰＢ１－ＰＢ１２５、又はそのバリアントを提供する。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号１６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号１６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０、２３、又は２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号６６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－それぞれ、配列番号６４、配列番号６５、及び配列番号１２５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１１７、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
－それぞれ、配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、並びに
－それぞれ、配列番号１０７、配列番号１０８、及び配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
－配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
－配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
－配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
－配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
－配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
－配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
－配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
－配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
－配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン、及び
－配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、本開示のＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含み、
ＬＡＧ－３結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
本開示のＬＡＧ－３ｘＰＤ－Ｌ１多重特異性抗体又はそのバリアントは、トランスにおける２つの免疫チェックポイントを標的化する：それは、腫瘍細胞又は抗原提示細胞上で発現されるＰＤ－Ｌ１に結合し、同時に、Ｔ細胞上で発現されるＬＡＧ－３に結合する。また、腫瘍微小環境中の枯渇したＴエフェクター細胞上で上方調節されたＰＤ－Ｌ１に結合することにより、シスにおいても機能することができる。このようにして、本開示のＬＡＧ－３ｘＰＤ－Ｌ１多重特異性抗体又はそのバリアントは、Ｔ細胞阻害シグナル伝達を防止し、腫瘍免疫を向上させる。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、本明細書に記載のＳＰＲによって測定される場合、約１～２ｎＭの範囲、具体的には、約１．４５～１．９３ｎＭの範囲のヒトＬＡＧ－３に対する結合親和性を有する。「約」という用語は、記載された値から１０％の偏差を許容する。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、本明細書に記載のＳＰＲによって測定される場合、１～２ｎＭの範囲、具体的には、１．４５～１．９３ｎＭの範囲のヒトＬＡＧ－３に対する結合親和性を有する。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、本明細書に記載のＳＰＲによって測定される場合、０．１～０．５ｎＭの範囲、具体的には、０．１７～０．４１ｎＭの範囲のヒトＰＤ－Ｌ１に対する結合親和性を有する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ＬＡＧ－３に結合する結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインを含む多重特異性抗体、又は抗体の結合特異性を維持するそのバリアントであって、抗体又はバリアントが、配列番号２７に示されるアミノ酸配列を有する２つの重鎖可変領域及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖可変領域を含む参照抗体よりも、カニクイザルＬＡＧ－３に対して高い親和性を有し、配列番号２５に示されるアミノ酸配列を有する２つの重鎖可変領域及び配列番号２６に示されるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖可変領域を含む参照抗体よりも、カニクイザルＰＤ－Ｌ１に対して高い親和性を有する、多重特異性抗体又はそのバリアントを提供する。
多重特異性抗体又はそのバリアントが、参照抗体よりも高い結合親和性を有するかどうかを決定することは、同じアッセイ条件を使用して、同じ種類のアッセイにおいて多重特異性抗体又はそのバリアントと参照抗体との両方の結合親和性を測定することによって行うことができる。したがって、ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントの結合親和性及び参照抗体の結合親和性は、同じアッセイ条件を使用して、同じ種類のアッセイにおいて測定される。ある特定の実施形態では、アッセイは、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用するアッセイである。ＳＰＲは、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）のバイオセンサシステム、又は溶液平衡滴定（Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）（ＳＥＴ）などの、結合親和性を測定するために表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用するアッセイである（Ｆｒｉｇｕｅｔ Ｂ ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ；７７（２）：３０５－３１９、及びＨａｎｅｌ Ｃ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ；３３９（１）：１８２－１８４を参照されたい）。
本明細書に提供されるＬＡＧ－３及びＰＤ－Ｌ１結合ドメインの結合親和性値は、実施例３に記載される方法により得られる。要約すると、抗ｈｕＩｇＧ Ｆｃγを、遊離アミン化学を使用してＣＭ５センサチップの表面に共有結合させる。多重特異性抗体を、２０ｎＭまでの濃度で、３０μＬ／分で、フローセル中に２分間注射する。その後、抗原（０．６～２０ｎＭ）を、ＣＭ５センサチップの表面上に３０μＬ／分で２分間流す。異なる抗原についての会合相及び解離相のセンサグラムが得られる。ＢＩＡ評価ソフトウェア、及び１：１の相互作用モデル（一価相互作用のための）を用いる曲線適合を使用して、個々のＦａｂアームの親和性を決定する。
ある特定の実施形態では、結合親和性は、二価二重特異性フォーマットにおける本開示のＬＡＧ－３ｘＰＤ－Ｌ１多重特異性抗体、及び二価単一特異性ＩｇＧフォーマットにおける参照抗ヒトＬＡＧ－３抗体によって測定される。したがって、ヒトＬＡＧ－３に対する多重特異性抗体の結合親和性は、一価の結合親和性を表す。
ある特定の実施形態では、結合親和性は、二価二重特異性フォーマットにおける本開示のＬＡＧ－３ｘＰＤ－Ｌ１多重特異性抗体、及び二価単一特異性ＩｇＧフォーマットにおける参照抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体によって測定される。したがって、ヒトＰＤ－Ｌ１に対する多重特異性抗体の結合親和性は、一価の結合親和性を表す。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、本明細書に記載のＳＰＲによって測定される場合、本明細書に記載の参照抗ヒトＬＡＧ－３結合ドメインよりも少なくとも１０倍、好ましくは１０～２０倍高いカニクイザルＬＡＧ－３に対する結合親和性を有する。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、本明細書に記載のＳＰＲによって測定される場合、本明細書に記載の参照抗ヒトＬＡＧ－３結合ドメインよりも１０倍高いカニクイザルＬＡＧ－３に対する結合親和性を有する。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はバリアントのＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、本明細書に記載のＳＰＲによって測定される場合、本明細書に記載の参照抗ヒトＰＤ－Ｌ１結合ドメインよりも少なくとも１０倍高い、好ましくは１０～５０倍、具体的には、１０～４０倍、１０～３０倍、１０～２０倍高いカニクイザルＰＤ－Ｌ１に対する結合親和性を有する。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、本明細書に記載のＳＰＲによって測定される場合、約０．１～２ｎＭの範囲、具体的には、約０．３～１．５ｎＭ、約０．３５～１．５ｎＭ、又は約０．４～１．２ｎＭの範囲、より具体的には、約０．４１～１．１５ｎＭの範囲のカニクイザルＬＡＧ－３に対する結合親和性を有する。「約」という用語は、記載された値から１０％の偏差を許容する。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はバリアントのＬＡＧ－３結合ドメインは、本明細書に記載のＳＰＲによって測定される場合、０．１～２ｎＭの範囲、具体的には、０．３～１．５ｎＭ、０．３５～１．５ｎＭ、又は０．４～１．２ｎＭの範囲、より具体的には、０．４１～１．１５ｎＭの範囲のカニクイザルＬＡＧ－３に対する結合親和性を有する。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はバリアントのＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、本明細書に記載のＳＰＲによって測定される場合、約０．０５～１ｎＭの範囲、具体的には、約０．０５～０．５ｎＭ、約０．１～０．４ｎＭ、又は約０．１～０．３５ｎＭの範囲、より具体的には、約０．１５～０．３４ｎＭの範囲のカニクイザルＰＤ－Ｌ１に対する結合親和性を有する。「約」という用語は、記載された値から１０％の偏差を許容する。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はバリアントのＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、本明細書に記載のＳＰＲによって測定される場合、０．０５～１ｎＭの範囲、具体的には、０．０５～０．５ｎＭ、０．１～０．４ｎＭ、又は０．１～０．３５ｎＭの範囲、より具体的には、０．１５～０．３４ｎＭの範囲のカニクイザルＰＤ－Ｌ１に対する結合親和性を有する。
ある特定の実施形態では、カニクイザルＬＡＧ－３に対する結合親和性は、二価二重特異性ＩｇＧフォーマットにおいて、多重特異性抗体のＬＡＧ－３結合ドメイン及び参照抗ＬＡＧ－３結合ドメインの両方によって測定される。二価二重特異性ＩｇＧフォーマットは、例えば、本開示又は参照抗体のＬＡＧ－３結合ドメインと、ＰＤ－Ｌ１又は別の非関連標的に結合する結合ドメインとを含み得る。したがって、カニクイザルＬＡＧ－３との一価相互作用が測定されている。
ある特定の実施形態では、カニクイザルＰＤ－Ｌ１に対する結合親和性は、二価二重特異性ＩｇＧフォーマットにおいて、多重特異性抗体のＰＤ－Ｌ１結合ドメイン及び参照ＰＤ－Ｌ１結合ドメインの両方によって測定される。二価二重特異性ＩｇＧフォーマットは、例えば、本開示又は参照抗体のＰＤ－Ｌ１結合ドメインと、ＬＡＧ－３又は別の非関連標的に結合する結合ドメインとを含み得る。したがって、カニクイザルＰＤ－Ｌ１との一価相互作用が測定されている。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、ＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋腫瘍浸潤Ｔ細胞の増殖を向上させることができる。ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、腫瘍微小環境におけるＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞、具体的には、増殖ＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞の数を増加させることができる。これは、例えば、実施例４に記載されるように、例えば、腫瘍生検におけるＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞、具体的には、増殖ＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞の数を測定することによって決定することができる。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、本明細書に記載の参照抗体の組み合わせに応答して、調節Ｔ細胞の数と比較して、腫瘍微小環境における調節Ｔ細胞の数の減少をもたらす。
ある特定の実施形態では、多重特異性抗体又はそのバリアントは、全長抗体、具体的には、全長二重特異性抗体、より具体的には、全長二重特異性ＩｇＧ１抗体である。
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のＬＡＧ－３結合ドメインの重鎖可変領域をコードする核酸配列、及び本明細書に記載のＰＤ－Ｌ１結合ドメインの重鎖可変領域をコードする核酸配列を含む、ベクターを提供する。ある特定の実施形態では、ベクターは、ＣＨ１領域、並びに好ましくはヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３領域をコードする核酸配列を更に含む。ある特定の実施形態では、ベクターは、軽鎖可変領域、及び好ましくはＣＬ領域をコードする少なくとも１つのポリヌクレオチドを更に含む。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域は、異なるエピトープ特異性を有する複数の重鎖と対合することができる軽鎖の軽鎖可変領域である。
本開示は、本明細書に記載のＬＡＧ－３結合ドメインの重鎖可変領域をコードする核酸配列、及び本明細書に記載のＰＤ－Ｌ１結合ドメインの重鎖可変領域をコードする核酸配列を含む、細胞を更に提供する。ある特定の実施形態では、細胞は、ＣＨ１領域、並びに好ましくはヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３領域をコードする核酸配列を更に含み得る。ある特定の実施形態では、細胞は、軽鎖可変領域、及び好ましくはＣＬ領域をコードする少なくとも１つのポリヌクレオチド配列を更に含み得る。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域は、異なるエピトープ特異性を有する複数の重鎖と対合することができる軽鎖の軽鎖可変領域である。
本開示はまた、本明細書に記載の多重特異性抗体又はそのバリアントを産生する細胞を提供する。ある特定の実施形態では、細胞は、本明細書に記載のベクターで形質転換されている組換え細胞である。
本明細書では、本開示の多重特異性抗体又はそのバリアントを産生するための方法が更に提供され、本方法は、本明細書に記載の細胞を培養することと、多重特異性抗体又はそのバリアントを細胞又は上清から回収することと、を含む。
本明細書では、本開示のＬＡＧ－３結合ドメイン及び／又はＰＤ－Ｌ１結合ドメインのバリアントを産生するための方法が更に提供され、本方法は、
－本明細書に記載の重鎖可変領域の配列バリアントを生成することと、
－細胞において、本明細書に記載の配列バリアント又はバリアント、及び軽鎖可変領域を発現させることと、を含む。
－本明細書に記載の重鎖可変領域の配列バリアントを生成することと、
－細胞において、本明細書に記載の配列バリアント又はバリアント、及び軽鎖可変領域を発現させることと、を含む。
配列バリアントを生成するための方法は、当該技術分野で周知である。配列バリアントの生成においてランダムなアプローチ又は標的アプローチをとることができ、例えば、結合親和性を増加又は減少させる可能性が高い変異を導入することを目的とすることができる。抗体結合ドメインを親和性成熟させるための日常的な方法は、当該技術分野で広く知られており、例えば、Ｔａｂａｓｉｎｅｚｈａｄ Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ．２０１９；２１２：１０６－１１３を参照されたい。また、結合ドメイン、又はそのような結合ドメインを含む多重特異性抗体を大規模に産生するという観点から、開発可能性リスクを軽減する変異を導入することを目的とすることができる。結合特異性の喪失を引き起こさない、及び／又は結合親和性に影響を与えない可能性が高い変異が導入され得る。許容置換には、バリアントの類似の生物物理学的特性をもたらす置換、例えば、イソロイシンからロイシン又はバリン、トレオニンからセリン、アルギニンからリジン、アスパラギン酸からグルタミン酸、及びトリプトファンからチロシンが含まれるが、これらに限定されない。変異は、生殖系列又は自然なレパートリーの頻度に基づいて、ある特定の位置で導入され得る。
ＣＤＲ及び／又はフレームワーク領域内のアミノ酸残基が、例えば、保存的アミノ酸残基で置換され得るかどうか、並びに結合特異性及び／又は親和性の損失なしで、又は実質的になしで置換され得るかどうかは、当該技術分野で周知の方法によって決定することができる。実験例には、例えば、アラニンスキャニング（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ＢＣ，Ｗｅｌｌｓ ＪＡ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９８９；２４４（４９０８）：１０８１－５）、及びディープ変異スキャニング（ｄｅｅｐ ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ）（Ａｒａｙａ ＣＬ，Ｆｏｗｌｅｒ ＤＭ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１；２９（９）：４３５－４２）が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｓｒｕｔｈｉ ＣＫ，Ｐｒａｋａｓｈ Ｍ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０２０；１５（１）：ｅ０２２７６２１、Ｃｈｏｉ Ｙ．ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１２；７（１０）：ｅ４６６８８、及びＭｕｎｒｏ Ｄ，Ｓｉｎｇｈ Ｍ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．２０２０；３６（２２－２３）：５３２２－９に記載されるものなどの、アミノ酸変異の効果を予測することができる計算方法も開発されている。
本明細書では、上記方法によって産生される任意のバリアントＬＡＧ－３及び／又はＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む多重特異性抗体、当該バリアントＬＡＧ－３及び／又はＰＤ－Ｌ１結合ドメインのいずれかを含む多重特異性抗体を含む薬学的組成物、当該バリアント結合ドメインのいずれかをコードする核酸、当該核酸を含むベクター及び細胞、並びにがんの治療のための当該バリアントＬＡＧ－３及び／若しくはＰＤ－Ｌ１結合ドメインのいずれかを含む多重特異性抗体、又は当該薬学的組成物の使用が更に提供される。
薬学的組成物及び方法
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の多重特異性抗体又はそのバリアントと、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の多重特異性抗体又はそのバリアントと、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、医薬として使用するための、本明細書に記載の多重特異性抗体若しくはそのバリアント、又は薬学的組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、抑制された免疫系に関連する疾患、具体的には、がんの治療における使用のための、本明細書に記載の多重特異性抗体若しくはそのバリアント、又は本明細書に記載の薬学的組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、疾患を治療するための方法であって、その治療を必要としている個体に、有効量の、本明細書に記載の多重特異性抗体若しくはそのバリアント、又は薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、抑制された免疫系に関連する疾患、具体的には、がんを治療するための方法であって、その治療を必要としている個体に、有効量の、本明細書に記載の多重特異性抗体若しくはそのバリアント、又は薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
本明細書で使用される場合、「個体」、「対象」、及び「患者」という用語は、互換的に使用され、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、テンジクネズミ、ウサギ、ネコ、イヌ、サル、ウシ、ウマ、ブタなどの哺乳動物（例えば、がんを有するヒト患者などの患者）を指す。
本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、疾患又はその症状の治癒又は改善目的のために、対象に行われるか、又は対象に活性薬剤又は活性薬剤の組み合わせを投与する任意の種類の介入又はプロセスを指す。これには、疾患に関連する症状、合併症、状態、又は生化学的兆候を逆転させる、緩和する、改善する、抑制する、又は遅延させること、並びに疾患に関連する症状、合併症、状態、又は生化学的兆候の発症、進行、発生、重症化、又は再発を予防することが含まれる。
本明細書で使用される場合、「有効な治療」又は「肯定的な治療応答」とは、有益な効果、例えば、疾患又は障害、例えば、がんの少なくとも１つの症状の改善をもたらす治療を指す。有益な効果は、その方法に従って治療を開始する前に行われた測定又は観察を上回る改善を含む、ベースラインを上回る改善の形態をとることができる。例えば、有益な効果は、疾患の臨床症状若しくは診断症状、又はがんのマーカーの軽減又は排除によって証明される、任意の臨床病期において対象におけるがんの進行を遅延させる、安定させる、停止する、又は逆転させる形態をとることができる。有効な治療は、例えば、腫瘍サイズを減少させ得る、循環腫瘍細胞の存在を減少させ得る、腫瘍の転移を軽減若しくは予防し得る、腫瘍成長を遅延させ得る若しくは停止させ得る、及び／又は腫瘍再発（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ）若しくは再発（ｒｅｌａｐｓｅ）を予防し得る若しくは遅延させ得る。
「治療量」又は「有効量」という用語は、所望の生物学的、治療的、及び／又は予防的結果を提供する薬剤又は薬剤の組み合わせの量を指す。その結果は、疾患の兆候、症状、若しくは原因のうちの１つ以上の軽減（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）、改善、寛解、軽減（ｌｅｓｓｅｎｉｎｇ）、遅延、及び／又は緩和、又は生物系の任意の他の所望の変化とすることができる。いくつかの実施形態では、治療量は、腫瘍発生を遅延させるのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療量は、腫瘍再発を予防する又は遅延させるのに十分な量である。
有効量の薬剤又は組成物は、（ｉ）がん細胞の数を減少させ得る、（ｉｉ）腫瘍サイズを減少させ得る、（ｉｉｉ）がん細胞の末梢器官への浸潤を抑制し得る、遅延させ得る、ある程度遅延させ得る、かつ停止し得る、（ｉｖ）腫瘍転移を抑制し得る、（ｖ）腫瘍成長を阻害し得る、（ｖｉ）腫瘍の発生及び／若しくは再発を予防し得る若しくは遅延させ得る、並びに／又は（ｖｉｉ）がんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減し得る。
有効量は、治療される個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びに個体において所望の応答を誘発する薬剤又は薬剤の組み合わせの能力などの要因に応じて変化し得る。
有効量は、１回以上の投与で投与され得る。
治療量には、薬剤又は薬剤の組み合わせの任意の毒作用又は有害作用と、治療的に有益な効果とのバランスを保つ量も含まれる。
「薬剤」という用語は、治療的活性物質、この場合では、本開示の多重特異性抗体若しくはそのバリアント、又は本開示の薬学的組成物を指す。
一般用語
本明細書で使用される場合、「含む」及びその活用は、その単語の前の項目が含まれることを意味するようにその非限定的な意味で使用されるが、具体的に言及されていない項目は除外されない。
本明細書で使用される場合、「含む」及びその活用は、その単語の前の項目が含まれることを意味するようにその非限定的な意味で使用されるが、具体的に言及されていない項目は除外されない。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法的対象のうちの１つ以上を指すために本明細書で使用される。例として、「要素」は、１つ以上の要素を意味する。
本明細書における特許文献又は他の事項への言及は、その文献若しくは事項が知られていたこと、又はそれに含まれる情報が、請求項のいずれかの優先日における共通の一般的な知識の一部であったことを認めるものとはみなされない。
本明細書で引用される全ての特許及び文献の参照は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書では、別途記載されない限り、抗体又は抗体断片の可変領域内のＣＤＲ及びフレームワークに割り当てられたアミノ酸位置がＫａｂａｔ番号付けにより指定されていることに留意されたい（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９８７ ａｎｄ １９９１）を参照されたい）。定常領域内のアミノ酸は、ＥＵ番号付けシステムにより示される。
受入番号は、主に、標的の更なる特定方法を提供するために与えられ、結合されたタンパク質の実際の配列は、例えば、いくつかのがんなどに生じる変異などのコード遺伝子の変異のため、変化し得る。抗原結合部位は、抗原及びその様々なバリアント、例えば、いくつかの抗原陽性免疫細胞又は腫瘍細胞によって発現されるものに結合する。
本明細書で遺伝子、タンパク質について言及される場合、好ましくは、その遺伝子又はタンパク質のヒト形態について言及される。本明細書で遺伝子又はタンパク質について言及される場合、天然遺伝子又はタンパク質、並びに腫瘍、がんなどで検出することができる、好ましくは、ヒト腫瘍、がんなどで検出することができるその遺伝子又はタンパク質のバリアントについて言及される。
ＨＧＮＣは、ＨＵＧＯ Ｇｅｎｅ命名委員会の略である。略語の後の数字は、遺伝子及び遺伝子によってコードされるタンパク質に関する情報をＨＧＮＣデータベースから読み出すことができる受入番号である。Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅは、遺伝子又は遺伝子によってコードされるタンパク質に関する情報をＮＣＢＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）データベースから読み出すことができる受入番号又は遺伝子ＩＤを提供する。Ｅｎｓｅｍｂｌｅは、遺伝子又は遺伝子によってコードされるタンパク質に関する情報をＥｎｓｅｍｂｌｅデータベースから得ることができる受入番号を提供する。Ｅｎｓｅｍｂｌは、選択された真核生物ゲノムに関する自動注釈を生成して維持するソフトウェアシステムを開発するためのＥＭＢＬ－ＥＢＩとＷｅｌｌｃｏｍｅ Ｔｒｕｓｔ Ｓａｎｇｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅとの共同プロジェクトである。
図では、二価単一特異性抗体は、配列番号Ａのフォーマットで示され、配列番号Ａは、両方の結合ドメインの重鎖可変配列を指す。単一特異性抗体の各結合ドメインは、軽鎖を含む。本開示を例示するために使用されるが、いかなる方法でも本開示を限定することを意図するものではない、実施例では、単一特異性抗体の各結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域可変領域、及び配列番号４３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を含む。単一特異性抗体は、好ましくは、ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３を含むＩｇＧ１抗体である。本開示を例示するために使用されるが、いかなる方法でも本開示を限定することを意図するものではない、実施例では、単一特異性抗体は、ＩｇＧ１フォーマットでスクリーニングされ、ＬＡＧ－３及びＰＤ－Ｌ１結合重鎖は、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ１、配列番号４５に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ２、及び配列番号４７に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ３を含む。
二重特異性抗体は、配列番号Ａｘ配列番号Ｂのフォーマットで示され、配列番号Ａ及びＢの両方が重鎖可変配列を指す。二重特異性抗体の各結合ドメインは、軽鎖を含む。本開示を例示するために使用されるが、いかなる方法でも本開示を限定することを意図するものではない、実施例では、二重特異性抗体の各結合ドメインは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域可変領域、及び配列番号４３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を含む。二重特異性抗体は、ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３を含むＩｇＧ１抗体である。
本開示を例示するために使用されるが、いかなる方法でも本開示を限定することを意図するものではない、実施例１では、二重特異性抗体は、ＩｇＧ１フォーマットでスクリーニングされ、ＰＤ－Ｌ１結合重鎖は、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ１、配列番号４５に示されるアミノ酸配列を有し得るＣＨ２、及び配列番号５０に示されるアミノ酸配列を有し得るＣＨ３を含み、ＬＡＧ－３結合重鎖は、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ１、配列番号４５に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ２、及び配列番号５１に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ３を含む。
本開示を例示するために使用されるが、いかなる方法でも本開示を限定することを意図するものではない、実施例２では、二重特異性抗体は、ＩｇＧ１フォーマットでスクリーニングされ、ＰＤ－Ｌ１結合重鎖は、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ１、配列番号４５に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ２、及び配列番号５０に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ３を含み、ＬＡＧ－３結合重鎖は、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ１、配列番号４５に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ２、及び配列番号５１に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ３を含む。
本開示を例示するために使用されるが、いかなる方法でも本開示を限定することを意図するものではない、実施例３及び４では、二重特異性抗体は、ＩｇＧ１フォーマットでスクリーニングされた。
配列番号１７ｘ配列番号２４に関して、ＰＤ－Ｌ１結合重鎖は、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ１、配列番号４５に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ２、及び配列番号５０に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ３を含み、ＬＡＧ－３結合重鎖は、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ１、配列番号４５に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ２、及び配列番号５１に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ３を含む。
配列番号５ｘ配列番号２０に関して、ＰＤ－Ｌ１結合重鎖は、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ１、配列番号４５に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ２、及び配列番号５１に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ３を含み得、ＬＡＧ－３結合重鎖は、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ１、配列番号４５に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ２、及び配列番号５０に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ３を含む。
本開示を例示するために使用されるが、いかなる方法でも本開示を限定することを意図するものではない、実施例５では、二重特異性抗体は、ＩｇＧフォーマットでスクリーニングされ、ＰＤ－Ｌ１結合重鎖は、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ１、配列番号４５に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ２、及び配列番号５０又は５１に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ３を含み、ＬＡＧ－３結合重鎖は、（表１０）に示すように、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ１、配列番号４５に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ２、及び配列番号５１又は５０に示されるアミノ酸配列を有するＣＨ３を含む。二価単一特異性のレラトリマブ類似体抗体及び二価単一特異性のアテゾリズマブ類似体抗体は、配列番号Ａ／配列番号Ｂのフォーマットで示され、配列番号Ａが、それぞれの重鎖配列を指し、配列番号Ｂが、それぞれの軽鎖配列を指す。二価単一特異性のレラトリマブ類似体抗体は、２つのＬＡＧ－３結合ドメインを含む。二価単一特異性のアテゾリズマブ類似体抗体は、２つのＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む。類似体抗体の各結合ドメインは、軽鎖を含む。レラトリマブ及びアテゾリズマブ類似体の組み合わせは、配列番号Ａ／配列番号Ｂ＋配列番号Ｃ／配列番号Ｄのフォーマットで示され、配列番号Ａが重鎖配列を指し、配列番号Ｂがレラトリマブ又はアテゾリズマブ類似体のいずれかの軽鎖配列を指し、配列番号Ｃが重鎖配列を指し、配列番号Ｄが他方の軽鎖配列を指す。
以下の実施例は、本開示を例示するものであるが、いかなる方法でも本開示を限定することを意図するものではない。
実施例１－ＬＡＧ－３ｘＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体の産生及び特定
抗ヒトＬＡＧ－３結合ドメインは、例えば、ＷＯ２０１９／００９７２８に記載されるような、当該技術分野で知られている方法によって得ることができる。重鎖可変領域の大パネルは、共通ＩＧＫＶ１－３９軽鎖を含むトランスジェニックマウス（ＭｅＭｏ（登録商標）マウス）を、異なる形態のＤＮＡ、タンパク質、及び細胞ベースの抗原送達の使用を含む、ヒトＬＡＧ－３抗原部分で免疫することによって得た。
抗ヒトＬＡＧ－３結合ドメインは、例えば、ＷＯ２０１９／００９７２８に記載されるような、当該技術分野で知られている方法によって得ることができる。重鎖可変領域の大パネルは、共通ＩＧＫＶ１－３９軽鎖を含むトランスジェニックマウス（ＭｅＭｏ（登録商標）マウス）を、異なる形態のＤＮＡ、タンパク質、及び細胞ベースの抗原送達の使用を含む、ヒトＬＡＧ－３抗原部分で免疫することによって得た。
抗ヒトＰＤ－Ｌ１結合ドメインは、例えば、ＷＯ２０１８／０５６８２１及びＷＯ２０１９／００９７２６に記載されるような、当該技術分野で知られている方法によって得ることができる。重鎖可変領域の大パネルは、共通ＩＧＫＶ１－３９軽鎖を含むトランスジェニックマウス（ＭｅＭｏ（登録商標）マウス）を、異なる形態のＤＮＡ、タンパク質、及び細胞ベースの抗原送達の使用を含む、ヒトＰＤ－Ｌ１抗原部分で免疫することによって得た。
多数の抗ヒトＬＡＧ－３ Ｆａｂを選択し、その重鎖可変領域を、二重特異性抗ＬＡＧ－３ｘ抗ＰＤ－Ｌ１抗体の産生のために使用した。これらの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１～１６に示されている。これらの重鎖可変領域を含むＦａｂは、ヒトＬＡＧ－３のドメイン１又はドメイン２に結合し、ＬＡＧ－３レポーターアッセイにおいて機能的活性を示した（データは示されていない）。２つの追加のＦａｂを選択し、その重鎖可変領域は、配列番号１８及び１９に示されるアミノ酸配列を含む。これらの重鎖可変領域を含むＦａｂは、ヒトＬＡＧ－３のドメイン３及びドメイン４に結合する。これらの２つのＦａｂは、ＬＡＧ－３レポーターにおいて機能的活性を示さず、陰性対照二重特異性抗体の産生のために選択された。
多数の抗ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｆａｂを選択し、その重鎖可変領域を、二重特異性抗体の産生のために使用した。これらの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２１～２３に示されるとおりである。これらの重鎖可変領域を含むＦａｂは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を遮断する（データは示されていない）。重鎖可変ドメインは、ＳＰＲを使用して測定した場合、１つのＰＤ－Ｌ１結合Ｆａｂ及び１つの他のＦａｂ（結合破傷風トキソイド（ＴＴ）又は抗ＰＤ－１）を含む二重特異性ＩｇＧフォーマットで決定されるように、異なる親和性を示す。したがって、ＰＤ－Ｌ１との一価相互作用の結合親和性が測定されている。
抗ＰＤ－Ｌ１ ＦａｂアームのＰＤ－Ｌ１に対する親和性は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して決定した。親和性は、ＰＤ－Ｌ１に特異的な１つのアームのみを有する二重特異性ＩｇＧフォーマットで測定した。抗ＰＤ－Ｌ１ Ｆａｂアームの抗原への結合の動態を決定するために、ＢＩＡｃｏｒｅ Ｔ１００を使用する表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用した。組換え、精製、Ｆｃタグ付きヒトＰＤ－Ｌ１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｃａｔ．ｎｒ．１５６－Ｂ７－１００）を、ｐＨ５．０（ＮａＡｃ緩衝液）、２μｇ／ｍＬの抗原濃度、及び１０μＬ／分の流速でＮＨＳ／ＥＤＣ化学を使用して、およそ２００共鳴単位（ＲＵ）のレベルまで、ＣＭ５センサチップのフローセル（ＦＣ）２に結合した（ＦＣ１を減算のためのブランクとして機能させ、活性化し、次いで、エタノールアミンを使用して直接不活性化した）。次いで、抗ＰＤ－Ｌ１ Ｆａｂアーム及び無関係なＦａｂアームから構成される二重特異性ＩｇＧを、３０μＬ／分での動力学的実行において、異なる濃度（１００ｎＭ及びＨＢＳ中の連続２倍希釈、６希釈）でＦＣ１及び２の表面上で実行した。再生を、水中の５０ｍＭ ＨＣｌのパルス（１０μＬ／分の流速で１５μＬ）を使用して行った。ＢＩＡ評価ソフトウェアを使用して、得られたセンサグラムを評価し、動力学的会合及び解離速度定数を決定した。数日間、異なるサイズの異なる表面でいくつかの測定を行った。異なる測定では非常に類似の結果が得られ、その妥当性が強調された。全ての測定を２５℃で実施した。
結合親和性を表２に提示する。
二重特異性ＩｇＧ抗体は、２つのプラスミドベクターの一過性共トランスフェクションによって生成された：一方は、ＬＡＧ－３結合ＶＨ領域を有するＩｇＧ重鎖をコードし、他方は、ＰＤ－Ｌ１結合ＶＨ領域を有するＩｇＧ重鎖をコードする。効率的なヘテロ二量体化及び二重特異性抗体の形成を確実にするために、ＷＯ２０１３／１５７９５４及びＷＯ２０１３／１５７９５３に記載されるようなＣＨ３工学技術を用いた。両方のベクターは、ＩＧＫＶ１－３９／Ｊｋ１軽鎖可変領域を含む共通軽鎖を更にコードする。細胞トランスフェクション、細胞培養、並びに抗体の採取及び精製を、当該技術分野で知られている方法によって行った。
実施例２－ＬＡＧ－３ｘＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体のスクリーニング
参照及び対照抗体
二重特異性抗体を、配列番号２７に示されるアミノ酸配列を有する２つの重鎖可変領域及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体レラトリマブの類似体（レラトリマブ類似体）、並びに配列番号２５に示されるアミノ酸配列を有する２つの重鎖可変領域及び配列２６に示されるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブの類似体（アテゾリズマブ類似体）、又はそれらの組み合わせと比較した。
参照及び対照抗体
二重特異性抗体を、配列番号２７に示されるアミノ酸配列を有する２つの重鎖可変領域及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体レラトリマブの類似体（レラトリマブ類似体）、並びに配列番号２５に示されるアミノ酸配列を有する２つの重鎖可変領域及び配列２６に示されるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブの類似体（アテゾリズマブ類似体）、又はそれらの組み合わせと比較した。
配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する２つの重鎖可変領域及び配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖可変領域を含むＦｃサイレンシングされた抗ＲＳＶ抗体を、陰性対照抗体（ＲＳＶ対照抗体）として使用した。
重鎖可変領域の以下の組み合わせを含む二重特異性抗体を含む、更なるスクリーニングのための多数の二重特異性抗体を選択した：
二重特異性抗体を、ＦｃサイレンシングされたＩｇＧ１フォーマットで産生し、タンパク質Ａ及びゲル濾過によって精製した。潜在的なホモ二量体不純物をＣＩＥＸによって除去した。ＬＡＧ－３ホモ二量体の形成は、ＣＨ３工学技術の使用によって軽減され、機能アッセイにおける潜在的な影響を弱めた。二重特異性抗体の活性をその親ＩｇＧに対して比較し、ＰＤ－Ｌ１及びＬＡＧ－３単一標的化剤に対する機能アッセイの感度を決定するために、単一特異性親抗体をスクリーニングアッセイに含めた。単一特異性親抗体を産生し、二重特異性抗体と類似の様式で特徴付けた。
抗原結合
ＬＡＧ－３及びＰＤ－Ｌ１への二重特異性抗体の結合を、ヒト及びアカゲザルＬＡＧ－３で安定的にトランスフェクトされた２９３ＦＦ細胞株、並びにヒト及びアカゲザルＰＤ－Ｌ１で安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ－Ｋ１細胞株を使用して、ＦＡＣＳによって分析した。
ＬＡＧ－３及びＰＤ－Ｌ１への二重特異性抗体の結合を、ヒト及びアカゲザルＬＡＧ－３で安定的にトランスフェクトされた２９３ＦＦ細胞株、並びにヒト及びアカゲザルＰＤ－Ｌ１で安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ－Ｋ１細胞株を使用して、ＦＡＣＳによって分析した。
二重特異性抗体及び親抗体を、５０μｇ／ｍＬで開始する８段階の５倍滴定で分析した。ヤギ抗ヒトＰＥ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｈ１０１０４）を、３μｇ／ｍＬの濃度で二次抗体として使用した。ＬＡＧ－３を発現する細胞を含有する全てのプレートでは、レラトリマブ類似体を陽性対照として使用したが、ＰＤ－Ｌ１発現細胞を含有するプレートについては、アテゾリズマブ類似体を陽性対照として使用した。ＲＳＶ対照抗体の５０μｇ／ｍＬで開始する６段階の５倍滴定を、陰性対照として全てのプレートに含めた。２つのウェルを、追加の対照として、二次抗体のみ及び染色されていない細胞に使用した。陰性対照として、標的を発現しない細胞、２９３ＦＦ及びＣＨＯ－Ｋ１細胞を含め、ＩｇＧを２つの最高濃度（５０及び１０μｇ／ｍＬ）でのみ試験した。
ＬＡＧ－３結合についての結果を図１Ａに示す。ＥＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアバージョン７．０２（非線形回帰、３パラメータ用量応答曲線）を使用して計算した。二重特異性抗体の各々を、陽性対照抗体、陰性対照抗体、及びその親ＬＡＧ－３結合抗体と一緒にプロットする。
陽性対照抗体レラトリマブ類似体は、このアッセイで使用される３つのプレートにわたってヒトＬＡＧ－３への一貫性のない結合を示した：配列番号１６を含むＬＡＧ－３アームを有するプレート上の結合度は、他のプレート上で観察されたものよりもはるかに低かった。ＥＣ５０値は、単一特異性親抗体（ＬＡＧ－３に対して二価）の場合よりも二重特異性抗体（ＬＡＧ－３に対して一価）の場合の方が高かった。配列番号３及び５を含むＬＡＧ－３アームは、ヒトＬＡＧ－３への最高度の結合を示した。ＥＣ５０値の概要を表３に示す。
ＰＤ－Ｌ１結合についての結果を図１Ｂに示す。ＥＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアバージョン７．０２（非線形回帰、３パラメータ用量応答曲線）を使用して計算した。二重特異性抗体を、陽性対照抗体、陰性対照抗体、及び親ＰＤ－Ｌ１結合抗体と一緒にプロットする。
全ての二重特異性抗体は、ｈｕＰＤ－Ｌ１を発現するＣＨＯ細胞への結合を示した。最高薬物濃度（Ｅｍａｘ）での最大効果は、二価単一特異性親抗体の場合よりも、ＰＤ－Ｌ１に対して一価である配列番号２３を含む二重特異性抗体の場合の方が高かった。配列番号２３を有するＰＤ－Ｌ１アームを含む多数の二重特異性抗体は、アテゾリズマブ類似体よりも良好な結合、又はそれと同等の結合を示した。ＥＣ５０値の概要を表４に示す。
ＰＤ－１／ＬＡＧ－３レポーターアッセイ
ＰＤ－１／ＬＡＧ－３レポーターアッセイを、ＰＤ－１及びＬＡＧ－３発現Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞をエフェクター細胞として、ＰＤ－Ｌ１発現Ｒａｊｉ細胞を標的細胞として使用して行った。ＰＤ－１及びＬＡＧ－３エフェクター細胞を調製し、１ウェル当たり１００，０００個の細胞でプレーティングした。抗体溶液を添加し、続いて、Ｒａｊｉ細胞（１ウェル当たり２５，０００）を添加した。Ｔ細胞を、部分的に精製されたＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌエンテロトキシンＤ（ｐｐＳＥＤ、１６．６ｎｇ／ｍＬの最終濃度）を添加することによって活性化した。３７℃で６時間インキュベーションした後、Ｂｉｏ－Ｇｌｏ試薬を添加し、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー上で発光を測定することによって、ルシフェラーゼレポーター遺伝子活性を決定した。
ＰＤ－１／ＬＡＧ－３レポーターアッセイを、ＰＤ－１及びＬＡＧ－３発現Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞をエフェクター細胞として、ＰＤ－Ｌ１発現Ｒａｊｉ細胞を標的細胞として使用して行った。ＰＤ－１及びＬＡＧ－３エフェクター細胞を調製し、１ウェル当たり１００，０００個の細胞でプレーティングした。抗体溶液を添加し、続いて、Ｒａｊｉ細胞（１ウェル当たり２５，０００）を添加した。Ｔ細胞を、部分的に精製されたＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌエンテロトキシンＤ（ｐｐＳＥＤ、１６．６ｎｇ／ｍＬの最終濃度）を添加することによって活性化した。３７℃で６時間インキュベーションした後、Ｂｉｏ－Ｇｌｏ試薬を添加し、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー上で発光を測定することによって、ルシフェラーゼレポーター遺伝子活性を決定した。
二重特異性ＩｇＧを、１００μｇ／ｍＬ（最終濃度）で開始する６段階の片対数滴定で試験した。ＩｇＧ希釈液を、アッセイ培地中で３倍の最終濃度で調製した。陽性対照として、５０μｇ／ｍＬ＋５０μｇ／ｍＬの最高濃度を有するアテゾリズマブ類似体及びレラトリマブ類似体の組み合わせの６段階の片対数滴定を、各プレートに含めた。アテゾリズマブ類似体及びレラトリマブ類似体も、１００μｇ／ｍＬの開始濃度で単剤として試験した。各プレート上の陰性対照として、１００μｇ／ｍＬで開始する、ＲＳＶ対照抗体の４段階の片対数滴定を使用した。基礎レベルの活性のための対照として、２つのウェルをＩｇＧなしで残した。
結果を図２に示す。二重特異性抗体を互いに比較し、アテゾリズマブ類似体、レラトリマブ類似体、並びにレラトリマブ類似体及びアテゾリズマブ類似体の組み合わせと比較した。抗体応答の曲線下面積（ＡＵＣ）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアバージョン７．０２を使用して決定した。ＡＵＣは、陽性対照のＡＵＣと比較して表した。
ＡＵＣの概要を表５に示す。
ＳＥＢアッセイ
二重特異性抗体及び親抗体を、ＰＢＭＣドナー１及びＰＢＭＣドナー２の２人のドナーからの細胞を使用して、ＳＥＢアッセイで分析した。まず、これらのドナーからのＰＢＭＣは、抗ＬＡＧ－３参照抗体のレラトリマブ類似体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体のアテゾリズマブ類似体に応答することが示された（データは示されていない）。手短に言えば、ＩｇＧの希釈系列を２ｘ１０５ＰＢＭＣ細胞に添加し、続いて、２μｇ／ｍＬのＳＥＢ（最終濃度）を添加した。ＩｇＧを、５０μｇ／ｍＬ（最終濃度）で開始する６段階の７倍希釈系列で分析した。陽性対照として、２５μｇ／ｍＬ＋２５μｇ／ｍＬで開始する、アテゾリズマブ類似体及びレラトリマブ類似体の組み合わせの５倍滴定を各プレートに含めた。各プレート上の陰性対照として、５０μｇ／ｍＬで開始する、ＲＳＶ対照抗体の４段階の片対数滴定を使用した。基礎レベルの活性のための対照として、２つのウェルをＩｇＧなしで残した。ＰＢＭＣを３日間培養し、その後、ＩＬ－２及びＴＮＦαレベルをＬｕｍｉｎｅｘによって上清中で測定した。
二重特異性抗体及び親抗体を、ＰＢＭＣドナー１及びＰＢＭＣドナー２の２人のドナーからの細胞を使用して、ＳＥＢアッセイで分析した。まず、これらのドナーからのＰＢＭＣは、抗ＬＡＧ－３参照抗体のレラトリマブ類似体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体のアテゾリズマブ類似体に応答することが示された（データは示されていない）。手短に言えば、ＩｇＧの希釈系列を２ｘ１０５ＰＢＭＣ細胞に添加し、続いて、２μｇ／ｍＬのＳＥＢ（最終濃度）を添加した。ＩｇＧを、５０μｇ／ｍＬ（最終濃度）で開始する６段階の７倍希釈系列で分析した。陽性対照として、２５μｇ／ｍＬ＋２５μｇ／ｍＬで開始する、アテゾリズマブ類似体及びレラトリマブ類似体の組み合わせの５倍滴定を各プレートに含めた。各プレート上の陰性対照として、５０μｇ／ｍＬで開始する、ＲＳＶ対照抗体の４段階の片対数滴定を使用した。基礎レベルの活性のための対照として、２つのウェルをＩｇＧなしで残した。ＰＢＭＣを３日間培養し、その後、ＩＬ－２及びＴＮＦαレベルをＬｕｍｉｎｅｘによって上清中で測定した。
結果を図３に示す。抗体応答のＡＵＣを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアバージョン７．０２を使用して決定した。
Ｌｕｍｉｎｅｘによるサイトカイン測定についての標準曲線は予想どおりであり、全ての試料のＭＦＩ値は、ＩＬ－２及びＴＮＦαについての標準曲線の範囲内であった（データは示されていない）。ＳＥＢアッセイからのＩＬ－２データを、図３Ａ１（ドナー１）及び図３Ｂ１（ドナー２）に示す。ＴＮＦαについてのデータは、図３Ａ２（ドナー１）及び図３Ｂ２（ドナー２）に提供される。
第１のアッセイ（ＰＢＭＣドナー１）では、陽性対照及び陰性対照は、ＩＬ－２及びＴＮＦαの両方の読み出しについて予想どおりであった。アテゾリズマブ及びレラトリマブ類似体の組み合わせの活性は、ＩＬ－２読み出しについて、アテゾリズマブ類似体単独の場合のものよりも高かった。ＩＬ－２及びＴＮＦαの両方の読み出しについて、ＬＡＧ－３ｘＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体は、アテゾリズマブ及びレラトリマブ類似体の組み合わせと少なくとも同等の効力があった。
第２のアッセイ（ＰＢＭＣドナー２）では、陽性対照及び陰性対照は、ＩＬ－２について予想どおりであった。しかしながら、陽性対照についてのＴＮＦαの誘導の程度は、かなり低かった。再言すると、アテゾリズマブ及びレラトリマブ類似体の組み合わせの活性は、ＩＬ－２読み出しについて、アテゾリズマブ類似体単独の場合のものよりも高かった。両方の読み出しについて、ＬＡＧ－３ｘＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体は、アテゾリズマブ及びレラトリマブ類似体の組み合わせと少なくとも同等の効力があった。ＬＡＧ－３ｘＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体の活性は、２人のドナー間で良好に相関した。配列番号５、配列番号１５、及び配列番号１６に示されるアミノ酸配列を有するＬＡＧ－３アームを有する二重特異性抗体は、互いに類似の活性を示し、アテゾリズマブ及びレラトリマブ類似体の組み合わせと少なくとも同等の効力があった。
実施例３－更なるＬＡＧ－３及びＰＤ－Ｌ１重鎖可変領域を含む二重特異性抗体の結合親和性
配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有するＬＡＧ－３結合ドメイン、及び配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有するＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む二重特異性抗体、並びに配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有するＬＡＧ－３結合ドメイン、及び配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有するＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む二重特異性抗体の結合親和性を、ＢＩＡｃｏｒｅ Ｔ２００を使用して、ＳＰＲ技術によって決定した。
配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有するＬＡＧ－３結合ドメイン、及び配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有するＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む二重特異性抗体、並びに配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有するＬＡＧ－３結合ドメイン、及び配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有するＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む二重特異性抗体の結合親和性を、ＢＩＡｃｏｒｅ Ｔ２００を使用して、ＳＰＲ技術によって決定した。
Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌから供給される４つの組換えタンパク質抗原（ヒトＬＡＧ－３－Ｈｉｓ、Ｃａｔ ｎｒ．１６４９８－Ｈ０８Ｈ；カニクイザルＬＡＧ－３－Ｈｉｓ、Ｃａｔ ｎｒ．９０８４１－Ｃ０８Ｈ；ヒトＰＤ－Ｌ１－Ｈｉｓ、Ｃａｔ ｎｒ．１００８４－Ｈ０８Ｈ；カニクイザルＰＤ－Ｌ１－Ｈｉｓ、Ｃａｔ ｎｒ．９０２５１－Ｃ０８Ｈ）への二重特異性抗体結合を、別々の実験で決定した。これらのアッセイでは、抗ｈｕＩｇＧ Ｆｃγ（ＪＩＲ、Ｃａｔ ｎｒ．１０９－００５－０９８）を、遊離アミン化学を使用してＣＭ５センサチップの表面に共有結合させる：捕捉抗体をｋＡｃ緩衝液中で４０μｇ／ｍＬに希釈し、ＮＨＳ／ＥＤＣで活性化される表面に結合させる（製造業者の推奨による）。次に、二重特異性抗体を、２０ｎＭまでの濃度で、３０μＬ／分で、フローセル中に２分間注射する。その後、０．０１Ｍ ＨＥＰＥＳ、０．５Ｍ ＮａＣｌ、０．００３Ｍ ＥＤＴＡ、及び０．０５％ｖ／ｖ界面活性剤Ｐ２０緩衝液中の抗原（０．６～２０ｎＭ）を、ＣＭ５センサチップの表面上に３０μＬ／分で２分間流す。したがって、異なる抗原についての会合相及び解離相のセンサグラムが得られる。ＢＩＡ評価ソフトウェア、及び１：１の相互作用モデル（一価相互作用のための）を用いる曲線適合を使用して、個々のＦａｂアームの親和性を決定する。
結果を図４に示す。配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有するＬＡＧ－３結合ドメイン、及び配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有するＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む二重特異性抗体、並びに配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有するＬＡＧ－３結合ドメイン、及び配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有するＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含む二重特異性抗体は、レラトリマブ類似体と比較して、ヒトＬＡＧ－３に対してより低い結合親和性を有し、カニクイザルＬＡＧ－３に対してより高い結合親和性を有する。二重特異性抗体は、アテゾリズマブ類似体と比較して、ヒトＰＤ－Ｌ１に対して類似の結合親和性を有し、カニクイザルＰＤ－Ｌ１に対してより高い結合親和性を有する。
両方の二重特異性抗体は、ヒトＬＡＧ－３及びヒトＰＤ－Ｌ１に同時に結合する（データは示されていない）。
これらの抗体を、実施例２に記載されるように、結合、ＰＤ－１／ＬＡＧ－３レポーター、及びＳＥＢアッセイでスクリーニングして、それらの特性を確認した。結果を図５に示す。両方の二重特異性抗体は、ヒト及びアカゲザルＬＡＧ－３（図５Ａ及びＢ）、並びにヒト及びアカゲザルＰＤ－Ｌ１（図５Ｃ及びＤ）に結合する。両方の二重特異性抗体は、レポーターアッセイ（図５Ｅ）及びＳＥＢアッセイ（図５Ｆ）において、レラトリマブ及びアテゾリズマブ類似体の組み合わせと同等の活性を示す。ＥＣ５０値は、表６及び７に提供される。
実施例４－インビボでの研究
レラトリマブ及びアテゾリズマブ類似体と比較した二重特異性抗体の抗腫瘍有効性を、同所性ＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍を有するヒト幹細胞ヒト化ＮＳＧマウスモデルにおいて評価した。
レラトリマブ及びアテゾリズマブ類似体と比較した二重特異性抗体の抗腫瘍有効性を、同所性ＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍を有するヒト幹細胞ヒト化ＮＳＧマウスモデルにおいて評価した。
ヒトＣＤ３４＋細胞を移植されており、移植から１４週間後であるが、２４週間以内に末梢血中に２５％超のヒトＣＤ４５＋細胞を有する、雌ｈｕ－ＣＤ３４ ＮＳＧ（商標）マウス（ＪＡＸストック＃７０５５５７）を使用した。３人の独立したドナーからのＣＤ３４＋細胞を移植されたｈｕ－ＣＤ３４ ＮＳＧ（商標）マウスのコホートを使用した。
１２０匹のＨＳＣ－ＮＳＧマウス（７２匹＋余剰）に、５ｘ１０６個のＭＤＡ－ＭＢ－２３１ヒト乳腺がん細胞を移植し、１：１の比率におけるマトリゲルを有するＰＢＳに再懸濁し、乳房脂肪パッドに移植した。ＨＳＣ－ＮＳＧマウスは、臍帯血からのヒトＣＤ３４＋造血幹細胞（ＨＳＣ）を移植された免疫欠乏ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ１ｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ（ＮＳＧ（商標））マウスであり、これは、全ての主要な免疫細胞型への多系列分化を受ける。
腫瘍体積（ＴＶ）が５０～１５０ｍｍ３であったとき、７２匹のマウスを、腫瘍播種の１５日後に登録した。登録のための腫瘍体積を前日（－１日目）に測定した。投薬を、登録の日に開始し、治療の０日目を指定した。各治療アーム（表１）は、３人のＨＳＣドナーからのマウス、ドナー１人当たり４匹のマウス（Ｎ＝１２）を有した。腫瘍サイズ及び体重を毎週２回測定した。
終了日に採取したＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍試料中のＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞並びに調節Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）集団のフローサイトメトリー分析のために、末端腫瘍を最終用量の２４時間後に単離した。
結果を図６に示す。参照抗ＬＡＧ－３抗体のレラトリマブ類似体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体のアテゾリズマブ類似体の単一及び組み合わせ治療は、有効ではなかった。配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖可変領域を含む二重特異性抗体で治療したマウスにおける腫瘍サイズの減少は、全てのドナーからのデータが組み合わされる場合に重要である（図６Ａ）。
腫瘍成長プロファイルを表９に提示する。
図６Ｂ４は、ＰＤ－Ｌ１及びＬＡＧ－３ｘＰＤ－Ｌ１治療が、増殖ＣＤ８＋のパーセンテージを増加させることを示す。ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１、及びＬＡＧ－３ｘＰＤ－Ｌ１治療は、増殖ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを増加させる（図６Ｂ５）。図６Ｂ３は、二重特異性抗体による治療が、レラトリマブ及びアテゾリズマブ類似体の組み合わせによる治療よりも低いパーセンテージのＴｒｅｇをもたらすことを示す。
実施例５：更なるＬＡＧ－３ｘＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体のスクリーニング
基本的に、実施例２に記載されるように、表１０に記載される二重特異性抗体をスクリーニングした。
基本的に、実施例２に記載されるように、表１０に記載される二重特異性抗体をスクリーニングした。
抗原結合
ＬＡＧ－３及びＰＤ－Ｌ１への二重特異性抗体の結合を、実施例２におけるように、ヒト及びアカゲザルＬＡＧ－３で安定的にトランスフェクトされた２９３ＦＦ細胞株、並びにヒト及びアカゲザルＰＤ－Ｌ１で安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ－Ｋ１細胞株を使用して、ＦＡＣＳによって分析した。
ＬＡＧ－３及びＰＤ－Ｌ１への二重特異性抗体の結合を、実施例２におけるように、ヒト及びアカゲザルＬＡＧ－３で安定的にトランスフェクトされた２９３ＦＦ細胞株、並びにヒト及びアカゲザルＰＤ－Ｌ１で安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ－Ｋ１細胞株を使用して、ＦＡＣＳによって分析した。
二重特異性抗体を、２９３ＦＦ－ｈｕＬＡＧ－３及び２９３ＦＦ－ｒｅＬＡＧ－３細胞上で１００μｇ／ｍＬ、並びにＣＨＯ－Ｋ１－ｈｕＰＤ－Ｌ１細胞上で２５μｇ／ｍＬで開始する８段階の４倍滴定で分析した。ヤギ抗ヒトＰＥ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｈ１０１０４）を、３μｇ／ｍＬの濃度で二次抗体として使用した。ＲＳＶ対照抗体を、陰性対照として、２９３ＦＦ－ｈｕＬＡＧ－３及び２９３ＦＦ－ｒｅＬＡＧ－３細胞上で１００μｇ／ｍＬで開始し、かつＣＨＯ－Ｋ１－ｈｕＰＤ－Ｌ１細胞上で２５μｇ／ｍＬで開始する、８段階の４倍希釈で全てのプレートに含めた。２つのウェルを、追加の対照として、二次抗体のみ及び染色されていない細胞に使用した。陰性対照として、標的を発現しない細胞、２９３ＦＦ及びＣＨＯ－Ｋ１細胞を含め、ＩｇＧを、２９３ＦＦ細胞上で１００、２５、及び６．３μｇ／ｍＬ、並びにＣＨＯ－Ｋ１細胞上で２５、６．３、及び１．６μｇ／ｍＬの３つの最高濃度で試験した。
ヒト及びアカゲザルＬＡＧ－３結合についての結果を図７Ａ及び７Ｂに示す。ＰＤ－Ｌ１結合についての結果を図７Ｃに示す。誘導倍率を、抗体を含まないウェルの平均ＭＦＩ値に対して平均ＭＦＩ値を正規化することによって得、抗体濃度の対数の関数としてプロットした。ＥＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアバージョン７．０２（非線形回帰、３パラメータ用量応答曲線）を使用して計算した。二重特異性抗体の各々を、陰性対照抗体と一緒にプロットする。
全ての二重特異性抗体は、ヒト及びアカゲザルＬＡＧ－３への結合を示した。全ての二重特異性抗体は、ｈｕＰＤ－Ｌ１を発現するＣＨＯ細胞への結合を示した。ＥＣ５０値は、表１１に提供される。
ＰＤ－１／ＬＡＧ－３レポーターアッセイ
基本的に、実施例２に記載されるように、ＰＤ－１／ＬＡＧ－３レポーターアッセイを行った。ＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌエンテロトキシンＤ（ｐｐＳＥＤ）を、１５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で使用することを検証した。
基本的に、実施例２に記載されるように、ＰＤ－１／ＬＡＧ－３レポーターアッセイを行った。ＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌエンテロトキシンＤ（ｐｐＳＥＤ）を、１５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で使用することを検証した。
二重特異性ＩｇＧを、１００μｇ／ｍＬ（最終濃度）で開始する６段階の片対数滴定で試験した。ＩｇＧ希釈液を、アッセイ培地中で３倍の最終濃度で調製した。陽性対照として、５０μｇ／ｍＬ＋５０μｇ／ｍＬの最高濃度を有するアテゾリズマブ類似体及びレラトリマブ類似体の組み合わせの６段階の片対数滴定を、各プレートに含めた。各プレート上の陰性対照として、１００μｇ／ｍＬで開始する、ＲＳＶ対照抗体の４段階の片対数滴定を使用した。基礎レベルの活性のための対照として、２つのウェルをＩｇＧなしで残した。
結果を図８に示す。全てのＬＡＧ－３ｘＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体は、レラトリマブ及びアテゾリズマブ類似体の組み合わせと比較して活性を示す。抗体応答のＥＣ５０及び曲線下面積（ＡＵＣ）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアバージョン７．０２を使用して決定した。ＡＵＣは、レラトリマブ及びアテゾリズマブ類似体の組み合わせのＡＵＣと比較して表した。
配列
配列番号１
配列番号２
配列番号３
配列番号４
配列番号５
配列番号６
配列番号７
配列番号８
配列番号９
配列番号１０
配列番号１１
配列番号１２
配列番号１３
配列番号１４
配列番号１５
配列番号１６
配列番号１７
配列番号１８
配列番号１９
配列番号２０
配列番号２１
配列番号２２
配列番号２３
配列番号２４
配列番号２５
配列番号２６
配列番号２７
配列番号２８
配列番号２９
配列番号３０ ＩＭＧＴに従って示されるＬＣＤＲ
配列番号３１ 軽鎖ＣＤＲ１ ＩＭＧＴ
配列番号３２ 軽鎖ＣＤＲ２ ＩＭＧＴ
配列番号３３ 軽鎖ＣＤＲ３ ＩＭＧＴ
配列番号３４ ＩＭＧＴに従って示されるＬＣＤＲ
配列番号３５ ＩＭＧＴに従って示されるＬＣＤＲ
配列番号３６ ＩＭＧＴに従って示されるＬＣＤＲ
配列番号３７ ＩＭＧＴに従って示されるＬＣＤＲ
配列番号３８
配列番号３９
配列番号４０
配列番号４１
配列番号４２
配列番号４３
配列番号４４
配列番号４５
配列番号４６
配列番号４７
配列番号４８
配列番号４９
配列番号５０
配列番号５１
配列番号５２
配列番号５３
配列番号５４
配列番号５５
配列番号５６
配列番号５７
配列番号５８
配列番号５９
配列番号６０
配列番号６１
配列番号６２
配列番号６３
配列番号６４
配列番号６５
配列番号６６
配列番号６７
配列番号６８
配列番号６９
配列番号７０
配列番号７１
配列番号７２
配列番号７３
配列番号７４
配列番号７５
配列番号７６
配列番号７７
配列番号７８
配列番号７９
配列番号８０
配列番号８１
配列番号８２
配列番号８３
配列番号８４
配列番号８５
配列番号８６
配列番号８７
配列番号８８
配列番号８９
配列番号９０
配列番号９１
配列番号９２
配列番号９３
配列番号９４
配列番号９５
配列番号９６
配列番号９７
配列番号９８
配列番号９９
配列番号１００
配列番号１０１
配列番号１０２
配列番号１０３
配列番号１０４
配列番号１０５
配列番号１０６
配列番号１０７
配列番号１０８
配列番号１０９
配列番号１１０
配列番号１１１
配列番号１１２
配列番号１１３
配列番号１１４
配列番号１１５
配列番号１１６
配列番号１１７
配列番号１１８
配列番号１１９
配列番号１２０
配列番号１２１
配列番号１２２
配列番号１２３
配列番号１２４
配列番号１２５
配列番号１
配列番号４７
配列番号４９
配列番号５０
Claims (53)
- ＬＡＧ－３に結合する結合ドメイン及びＰＤ－Ｌ１に結合する結合ドメインを含む、多重特異性抗体、又は前記抗体の結合特異性を維持するそのバリアントであって、前記抗体又はバリアントが、参照抗体の組み合わせと同等、又は等しい、又はより高い効力を有し、前記参照抗体の組み合わせが、配列番号２７に示されるアミノ酸配列を有する２つの重鎖可変領域、及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖可変領域を含む参照抗体、並びに配列番号２５に示されるアミノ酸配列を有する２つの重鎖可変領域、及び配列番号２６に示されるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖可変領域を含む参照抗体を含む、多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 前記抗体又はバリアントが、ＬＡＧ－３に結合する単一の結合ドメイン、及び／又はＰＤ－Ｌ１に結合する単一の結合ドメインを含む、請求項１に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 前記効力が、インビボでのマウス研究において腫瘍体積減少を測定することによって決定される、請求項１又は２に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 同等の効力が、前記参照抗体の組み合わせの前記腫瘍体積減少の５倍の範囲内の腫瘍体積減少であり、前記参照抗体の組み合わせの前記腫瘍体積減少からの５～２倍、好ましくは３～２倍偏差を含む、請求項３に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 前記効力が、ＬＡＧ－３及び／又はＰＤ－Ｌ１へのリガンド又は受容体結合の遮断における効力によって決定される、請求項１又は２に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- ＬＡＧ－３及び／又はＰＤ－Ｌ１へのリガンド結合の遮断における前記効力が、ＰＤ－１／ＬＡＧ－３レポーターアッセイにおいて測定される、請求項５に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 同等の効力が、前記参照抗体の組み合わせのＬＡＧ－３及び／又はＰＤ－Ｌ１へのリガンド又は受容体結合の遮断における前記効力の５倍の範囲内の、ＬＡＧ－３及び／又はＰＤ－Ｌ１へのリガンド又は受容体結合の遮断における効力であり、前記参照抗体の組み合わせのＬＡＧ－３及び／又はＰＤ－Ｌ１遮断活性からの５～２倍、好ましくは３～２倍偏差を含む、請求項５又は６に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- ＬＡＧ－３に結合する前記結合ドメインが、
ａ）配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｂ）配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｃ）配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｄ）配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｅ）配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｆ）配列番号６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｇ）配列番号７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｈ）配列番号８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｉ）配列番号９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｊ）配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｋ）配列番号１１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｌ）配列番号１２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｍ）配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｎ）配列番号１４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｏ）配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｐ）配列番号１６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｑ）配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｒ）配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｓ）配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｔ）配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｕ）配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｖ）配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｗ）配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｘ）配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
ｙ）配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
前記ＨＣＤＲの各々が、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る、請求項１～７のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。 - 前記ＬＡＧ－３結合ドメインが、配列番号１～１７若しくは配列番号５２～５９のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列を有するか、又はそれに対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 前記ＬＡＧ－３結合ドメインが、軽鎖可変領域を更に含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 前記ＬＡＧ－３結合ドメインが、ＣＨ１及びＣＬ領域を更に含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- ＰＤ－Ｌ１に結合する前記結合ドメインが、
ａ）配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｂ）配列番号２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｃ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｄ）配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
ｅ）配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
前記ＨＣＤＲの各々が、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る、請求項１～１１のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。 - 前記ＰＤ－Ｌ１結合ドメインが、配列番号２０～２４のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列を有するか、又はそれに対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 前記ＰＤ－Ｌ１結合ドメインが、軽鎖可変領域を更に含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 前記ＰＤ－Ｌ１結合ドメインが、ＣＨ１及びＣＬ領域を更に含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 多重特異性抗体、又は前記抗体の結合特異性を維持するそのバリアントであって、前記抗体又はそのバリアントが、ＬＡＧ－３の細胞外ドメインに特異的に結合する結合ドメイン、及びＢ７ファミリーのタンパク質の細胞外ドメインに特異的に結合する結合ドメインを含み、
前記ＬＡＧ－３結合ドメインが、
ａ）配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｂ）配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｃ）配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｄ）配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｅ）配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｆ）配列番号６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｇ）配列番号７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｈ）配列番号８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｉ）配列番号９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｊ）配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｋ）配列番号１１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｌ）配列番号１２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｍ）配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｎ）配列番号１４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｏ）配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｐ）配列番号１６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｑ）配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｒ）配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｓ）配列番号５３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｔ）配列番号５４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｕ）配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｖ）配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｗ）配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｘ）配列番号５８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
ｙ）配列番号５９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
前記ＨＣＤＲの各々が、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る、多重特異性抗体又はそのバリアント。 - 前記ＬＡＧ－３結合ドメインが、配列番号１～１７若しくは配列番号５２～５９のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列を有するか、又はそれに対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、請求項１６に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 前記ＬＡＧ－３結合ドメインが、軽鎖可変領域を更に含む、請求項１６又は１７に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 前記ＬＡＧ－３結合ドメインが、ＣＨ１及びＣＬ領域を更に含む、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 前記抗体又はバリアントが、ＬＡＧ－３への結合に対して一価である、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- Ｂ７ファミリーの前記タンパク質が、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７－Ｈ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、及びＢ７－Ｈ７からなる群から選択される、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- Ｂ７ファミリーの前記タンパク質が、ＰＤ－Ｌ１である、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- Ｂ７ファミリーのタンパク質の細胞外ドメインに特異的に結合する可変ドメインが、ＰＤ－Ｌ１のその受容体への結合を遮断する、請求項１６～２２のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 前記受容体が、ＰＤ－１及び／又はＣＤ８０である、請求項２３に記載の抗体又はそのバリアント。
- ＰＤ－Ｌ１に結合する前記結合ドメインが、
ａ）配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｂ）配列番号２１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｃ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、
ｄ）配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、又は
ｅ）配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む、重鎖可変領域を含み、
前記ＨＣＤＲの各々が、最大３個、２個、又は１個のアミノ酸置換を含み得る、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。 - 前記ＰＤ－Ｌ１結合ドメインが、配列番号２０～２４のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列を有するか、又はそれに対して少なくとも８０％、好ましくは８５％、より好ましくは９０％、若しくは最も好ましくは９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、請求項１６～２５のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 前記ＰＤ－Ｌ１結合ドメインが、軽鎖可変領域を更に含む、請求項１６～２６のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 前記ＰＤ－Ｌ１結合ドメインが、ＣＨ１及びＣＬ領域を更に含む、請求項１６～２７のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 前記抗体又はバリアントが、ＰＤ－Ｌ１への結合に対して一価である、請求項１６～２８のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 前記抗体又はバリアントが、参照抗体の組み合わせと同等、又は等しい、又はより高い効力を有し、前記参照抗体の組み合わせが、配列番号２７に示されるアミノ酸配列を有する２つの重鎖可変領域、及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖可変領域を含む参照抗体、並びに配列番号２５に示されるアミノ酸配列を有する２つの重鎖可変領域、及び配列番号２６に示されるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖可変領域を含む参照抗体を含む、請求項１６～２９のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 前記効力が、インビボでのマウス研究において腫瘍体積減少を測定することによって決定される、請求項３０に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 同等の効力が、前記参照抗体の組み合わせの前記腫瘍体積減少からの５～２倍、好ましくは３～２倍偏差を含む、請求項３０又は３１に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 前記効力が、ＬＡＧ－３及び／又はＰＤ－Ｌ１へのリガンド又は受容体結合の遮断における効力によって決定される、請求項３０に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- ＬＡＧ－３及び／又はＰＤ－Ｌ１へのリガンド結合の遮断における前記効力が、ＰＤ－１／ＬＡＧ－３レポーターアッセイにおいて測定される、請求項３３に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 同等の効力が、前記参照抗体の組み合わせのＬＡＧ－３及び／又はＰＤ－Ｌ１へのリガンド又は受容体結合の遮断における前記効力の５倍の範囲内の、ＬＡＧ－３及び／又はＰＤ－Ｌ１へのリガンド又は受容体結合の遮断における効力であり、前記参照抗体の組み合わせのＬＡＧ－３及びＰＤ－Ｌ１遮断活性からの５～２倍、好ましくは３～２倍偏差を含む、請求項３３又は３４に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 前記抗体又はバリアントが、全長抗体、具体的には、全長二重特異性抗体である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアント。
- 請求項１～３６のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアントと、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 医薬として使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の多重特異性抗体若しくはそのバリアント、又は請求項３７に記載の薬学的組成物。
- 抑制された免疫系に関連する疾患の治療における使用のための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の多重特異性抗体若しくはそのバリアント、又は請求項３７に記載の薬学的組成物。
- がんの治療における使用のための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の多重特異性抗体若しくはそのバリアント、又は請求項３７に記載の薬学的組成物。
- 疾患を治療するための方法であって、その治療を必要としている個体に、有効量の、請求項１～３６のいずれか一項に記載の多重特異性抗体若しくはそのバリアント、又は請求項３７に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 抑制された免疫系に関連する疾患、具体的には、がんを治療するための方法であって、その治療を必要としている個体に、有効量の、請求項１～３６のいずれか一項に記載の多重特異性抗体若しくはそのバリアント、又は請求項３７に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- がんを治療するための方法であって、その治療を必要としている個体に、有効量の、請求項１～３６のいずれか一項に記載の多重特異性抗体若しくはそのバリアント、又は請求項３７に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 請求項１６～２０のいずれか一項に記載のＬＡＧ－３結合ドメインの重鎖可変領域をコードする核酸配列、及び請求項２５～２８のいずれか一項に記載のＰＤ－Ｌ１結合ドメインの重鎖可変領域をコードする核酸配列を含む、ベクター。
- 前記ベクターが、ＣＨ１領域、並びに好ましくはヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３領域をコードする核酸配列を更に含む、請求項４４に記載のベクター。
- 軽鎖可変領域、及び好ましくはＣＬ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を更に含む、請求項４４又は４５に記載のベクター。
- 前記軽鎖可変領域が、異なるエピトープ特異性を有する複数の重鎖と対合することができる軽鎖の軽鎖可変領域である、請求項４６に記載のベクター。
- 請求項１６～２０のいずれか一項に記載のＬＡＧ－３結合ドメインの重鎖可変領域をコードする核酸配列、及び請求項２５～２８のいずれか一項に記載のＰＤ－Ｌ１結合ドメインの重鎖可変領域をコードする核酸配列を含む、細胞。
- 前記細胞が、ＣＨ１領域、並びに好ましくはヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３領域をコードする核酸配列を更に含む、請求項４８に記載の細胞。
- 軽鎖可変領域、及び好ましくはＣＬ領域をコードする少なくとも１つの核酸配列を更に含む、請求項４８又は４９に記載の細胞。
- 前記軽鎖可変領域が、異なるエピトープ特異性を有する複数の重鎖と対合することができる軽鎖の軽鎖可変領域である、請求項５０に記載の細胞。
- 請求項１～３６のいずれか一項に記載の多重特異性抗体又はそのバリアントを産生する、細胞。
- 前記細胞が、請求項４４～４７のいずれか一項に記載のベクターで形質転換されている組換え細胞である、請求項５２に記載の細胞。
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