JP2024511832A - Ｓｔｉｎｇアゴニストとして有用な新規化合物およびその使用 - Google Patents

Ｓｔｉｎｇアゴニストとして有用な新規化合物およびその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2024511832A
JP2024511832A JP2023560282A JP2023560282A JP2024511832A JP 2024511832 A JP2024511832 A JP 2024511832A JP 2023560282 A JP2023560282 A JP 2023560282A JP 2023560282 A JP2023560282 A JP 2023560282A JP 2024511832 A JP2024511832 A JP 2024511832A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
membered
deuterium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023560282A
Other languages
English (en)
Inventor
ヤン イェ
シューウェイ リー
グイチュン ヤン
ファシュン イェン
ヤンピン ワン
ウェイ ロン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd
Publication of JP2024511832A publication Critical patent/JP2024511832A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

I型インターフェロン産生の誘導剤として、特にSTING活性化剤として有用であり得る、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する。また、そのような化合物の合成、組成物、および使用を提供する。【化１】JPEG2024511832000311.jpg153170

Description

本発明は、STING（Stimulator of Interferon Genes）経路を活性化するSTINGアゴニストとして有用であり得る化合物およびその誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含む組成物、このような化合物の合成プロセス、ならびに免疫応答を誘導するため、STING依存的I型インターフェロン産生を誘導するため、および／またはがん等の細胞増殖障害を処置するための、このような化合物の使用に関する。
関連出願への相互参照
本願は、2021年11月5日に出願されたPCT出願PCT/CN2021/128942号；2021年11月11日に出願されたPCT出願PCT/CN2021/130097号；2021年12月16日に出願されたPCT出願PCT/CN2021/138806号；2021年12月30日に出願されたPCT出願PCT/CN2021/143043号；および2022年1月12日に出願されたPCT出願PCT/CN2022/071548号の優先権を主張する。これらの出願の全ての内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
免疫系は、宿主の恒常性を維持するために、様々な種類の脅威を認識し、中和するように進化してきており、一般に適応免疫系と自然免疫系に分けられる。適応免疫系は、宿主に本来発現していない抗原を異物として認識し、多くの白血球サブセットの協調的な作用によって抗抗原反応を起こすよう特化している。適応免疫応答の特徴は、遭遇した抗原に対して「記憶」または長期にわたる免疫を提供する能力である。宿主の健康と生存には、このような特異的で長期にわたる効果が不可欠であるが、適応免疫応答が本格的な反応を起こすには時間がかかる。
自然免疫系は、この時間の遅れを補い、様々な傷害や危険シグナルに対して素早く反応するよう特化している。自然免疫系は、細菌、ウイルス、寄生虫、その他の感染性の脅威に対する防御の第一線を担うが、細胞や組織の損傷に関連した特定の危険シグナルにも強く反応する。自然免疫系は抗原特異性をもたないが、様々なエフェクター機構に反応する。オプソニン化、貪食、補体系の活性化、サイトカインやケモカイン等の可溶性生物活性分子の産生はすべて、自然免疫系が反応を媒介するメカニズムである。上記のようなダメージ関連分子パターン（DAMPs）や病原体関連分子パターン（PAMPs）に応答することにより、自然免疫系は宿主に対する様々な脅威から幅広く身を守ることができる。
遊離細胞質DNAおよびRNAは、これらのPAMPsおよびDAMPsの一つである。近年、細胞質DNAに対する主なセンサーがcGAS（サイクリックGMP-AMP合成酵素）であることが明らかになった。cGASは、細胞質DNAを認識すると、環状ジヌクレオチド2'3'-cGAMPの生成を触媒し、これはER膜貫通アダプタータンパク質STINGと強く結合する非典型的なセカンドメッセンジャーである。cGAMPに結合したSTINGは構造変化を起こし、核周辺コンパートメントに移動し、重要な転写因子IRF-3とNF-κΒの活性化を誘導する。これによりI型インターフェロンが強力に誘導され、IL-6、TNF-α、IFN-γ等の炎症性サイトカインが産生される。
免疫系の様々な細胞におけるI型インターフェロンおよび炎症性サイトカインの重要性は非常によく知られている。特に、樹状細胞やマクロファージがT細胞に抗原を取り込み、処理し、提示し、交差提示する能力を増強することにより、これらの分子はT細胞の活性化を強力に促進する。これらの抗原提示細胞のT細胞刺激能力は、CD80やCD86等の重要な共刺激分子のアップレギュレーションによって増強される。最後に、I型インターフェロンはその同族レセプターと速やかに結合し、インターフェロン応答性遺伝子の活性化を引き起こすことができ、これが適応免疫細胞の活性化に大きく寄与する。
治療的観点からは、I型インターフェロンは、ヒトB型肝炎ウイルスやC型肝炎ウイルスの複製を直接阻害することにより、またウイルス感染細胞に対する免疫応答を刺激することにより、抗ウイルス活性を有することが示されている。I型インターフェロンの産生を誘導できる化合物はワクチンにも使用され、アジュバントとして作用し、抗原に対する特異的な免疫反応を増強し、投与量を減らし免疫反応を広げることにより、副作用を最小限に抑える。
さらに、インターフェロン、およびインターフェロン産生を誘導できる化合物は、ヒトのがんの治療に使用できる可能性がある。このような分子は、複数の活性経路を持つ抗がん剤として有用である可能性がある。インターフェロンはヒト腫瘍細胞の増殖を直接阻害し得、承認されている様々な化学療法剤と相乗効果を示す可能性がある。I型インターフェロンは、適応免疫細胞と自然免疫細胞の活性化を誘導することにより、抗腫瘍免疫応答を著しく増強し得る。最後に、組織のリモデリングに関連する酵素の発現を調節することにより、腫瘍の浸潤性がインターフェロンによって阻害される可能性がある。
I型インターフェロンおよびI型インターフェロンを誘導する化合物の抗ウイルス剤および抗がん剤としての可能性を考慮すると、強力なI型インターフェロン産生を誘導できる新しい薬剤の必要性が残っている。cGAS-STING細胞質DNA感受性経路がI型インターフェロンを誘導する重要な能力を有することを証明するデータが増えつつあり、STING活性化剤の開発は、今般の抗腫瘍治療において急速に重要な位置を占めつつある。
したがって、当技術分野には、新規な構造を有し、良好な生物学的活性および高い薬剤性を有する化合物、ならびにがん等の疾患および障害を予防または治療する方法を開発する必要性が残っている。本発明の化合物はこの必要性を満たすものである。
本発明は、STINGアゴニストとして、かつ細胞増殖障害の治療に有用な新規化合物に関する。本開示は、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（ＩＩ）の化合物、一般式（ＩＩＩ）の化合物、一般式（ＩＶ）の化合物、一般式（Ｖ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。これらの化合物およびその薬学的に許容される塩は、免疫応答を誘導する薬剤、STING依存性I型インターフェロン産生を誘導する薬剤、および／または細胞増殖障害を治療する薬剤として有用であろう。
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖの一般構造の新規化合物、または薬学的に許容される塩に関し：
式中
各Wは、CR1またはNから独立して選択され；
各R1は、H、重水素、ハロゲン、OR6、N(R6)2、COOR6、またはC(O)N(R6)2、CNまたはC1-C6アルキルから独立して選択され；ここで、C1-C6アルキルは、１個以上の重水素、ハロゲン、OR6、N(R6)2、COOR6、またはC(O)N(R6)2で任意に置換されており；
R2およびR3は、O-(C1-C4アルキレンまたはハロアルキレン)、C1-C5アルキレンまたはハロアルキレン、N(R6)-(C1-C4アルキレンまたはハロアルキレン)、-Ta-C1-C6アルキル-Tb-、-Ta-N(Rs)-Tb、-Ta-O-Tb、-Ta-PEGn-O-Tb、-Ta-S-S-Tb、-Ta-S-S-S-Tb、-Ta-N(Rs)-N(Rs)-Tb-、-Ta-C2-C6アルケニル-Tb-、-Ta-C2-C6アルキニル-Tb-、-Ta-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=CH2)-Tb-、-Ta-C(=O)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C1-C6アルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C3-C12シクロアルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C1-C6アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)-(C1-C6アルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C1-C6アルキル)-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-(C1-C6アルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=S)-Tb-、-Ta-S(=O)2-Tb-、-Ta-S(=O)-Tb-、-Ta-P(=O)(-ORs)-Tb-、-Ta-(C3-C12シクロアルキル)-Tb-、-Ta-(C6-C12アリール)-Tb-、-Ta-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-Tb-、または-Ta-(5員～12員ヘテロアリール)-Tb-から独立して選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3員～12員ヘテロシクロアルキル、または5員～12員ヘテロアリールは、１個以上の重水素、ハロゲン、-ORs、-N(Rs)2、または-C(=O)ORsで任意に置換されており；
PEGnは、(-OCH2CH2-)nであり、n＝1～8であり；
TaおよびTbは、それぞれ独立して、存在しないか、-N(Rs)-、-O-、C1-C6アルキル、-N(Rs)-(C1-C6アルキル)-、-(C1-C6アルキル)-N(Rs)-、-N(Rs)-(C1-C6アルキル)-N(Rs)-、-O-(C1-C6アルキル)-、-(C1-C6アルキル)-O-、または-O-(C1-C6アルキル)-O-であり；ここで、C1-C6アルキルは、１個以上のハロゲンで任意に置換されており；かつ
各Rsは、独立して、H、重水素、または1つ以上のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルキルであり；
各R4は、H、重水素、ハロゲン、CN、OR6、N(R6)2、COOR6、C(O)N(R6)2、SO2R6、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、OR6で置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、OR6で置換されたC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、OR6で置換されたC2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、ならびにO、S、およびN(R6)からなる群から選択される１個～２個の環員を含む3員～6員複素環からなる群から独立して選択され；
各R6は、-H、重水素、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-N3、-NO2、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C6-10アリール、-C5-10ヘテロアリール、C3-10複素環またはC3-10炭素環からなる群から独立して選択され；かつ、これらのそれぞれは、独立して、重水素、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボニル、=O、オキソ、カルボキシル、C1-6アルコキシ、またはC1-6アルキルで任意に置換されており；かつ、ヘテロアリールおよび複素環のそれぞれは、N、OまたはSから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
各X1は、C=O、-CH2-、-CHF-、および-CF2-からなる群から独立して選択され；
各X2は、(C(R8)2)(1-3)、-NR8(C(R8)2)(1-3)、-NH(C(R8)2)(1-3)、-N(C1-6アルキル)(C(R8)2)(1-3)または-N(ハロC1-6アルキル)(C(R8)2)(1-3)から独立して選択され；ここで、各R8は、H、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、CN、OR6、N(R6)2、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、OR6で置換されたC1-C6アルキル、およびN(R6)2で置換されたC1-C6アルキルからなる群から独立して選択され；任意に、異なる炭素原子上の２個のR8は、それらが結合している原子とともに3員～6員の縮合環を形成していてもよく；かつ任意に、単一の炭素原子上の2つのR8は、それらが結合している原子とともに3員～6員のスピロ環を形成していてもよく；
各X3は、COOR6、C(O)SR6、C(S)OR6、SO2R6、C(O)N(R9)2、
およびCNからなる群から独立して選択され；かつ各R9は、H、重水素、COOR6、SO2R6、(CH2)1-3-C(=O)OR6、OR6、SR6、NH2、NH(C1-C6アルキル)、N(C1-C6アルキル)2、O(C1-C6アルキル)、O(C6-C10アリール)、O(C1-C6アルキル)-OR6、S(C1-C6アルキル)、S(C6-C10アリール)、S(=O)2R6、S(=O)2OR6、P(=O)(R6)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3員～8員ヘテロシクロアルキル、または3員～10員ヘテロアリールから独立して選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、
は、
からなる群から独立して選択され；かつ
は、
からなる群から独立して選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、
は、
からなる群から独立して選択され、かつ
は、
からなる群から独立して選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、化合物は式Ｉ－１のものである。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、
は、
からなる群から独立して選択され；かつ
は、
からなる群から独立して選択される。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、
は、
からなる群から独立して選択され；かつ
は、
からなる群から独立して選択される。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、
は、
からなる群から独立して選択され；かつ
は、
からなる群から独立して選択される。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、
は、
からなる群から独立して選択され；かつ
は、
からなる群から独立して選択される。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、
は、
からなる群から独立して選択され；かつ
は、
からなる群から独立して選択される。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、
は、
からなる群から独立して選択され；かつ
は、
からなる群から独立して選択される。
式Ｖのいくつかの実施形態では、
は、
からなる群から独立して選択され；かつ
は、
からなる群から独立して選択される。
式Ｖのいくつかの実施形態では、
は、
からなる群から独立して選択され；かつ
は、
からなる群から独立して選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各Wは、独立して、CR1である。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各Wは、独立して、CHまたはCFである。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各Wは、独立して、Nである。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各R1は、独立して、H、重水素、ハロゲン、OR6、N(R6)2、COOR6、またはC(O)N(R6)2、CNまたはC1-C6アルキルから選択され；ここで、C1-C6アルキルは、１個以上の重水素、ハロゲン、OR6、N(R6)2、COOR6、またはC(O)N(R6)2で任意に置換されている。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各R1は、H、重水素、ハロゲン、C1-C3アルキル、CNおよびC1-C3ハロアルキルからなる群から独立して選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各R1は、H、重水素、ハロゲン、CNおよびC1-C3アルキルからなる群から独立して選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各R1は、H、重水素、F、Cl、Br、CNおよびメチルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、各R1は、独立して、水素またはハロゲンである。
いくつかの実施形態において、各R1は、独立して、水素またはFである。
いくつかの実施形態において、各R1は、独立して、水素またはCNである。
いくつかの実施形態において、各R1は、独立して、重水素である。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、R2およびR3は、-Ta-C1-C6アルキル-Tb-、-Ta-N(Rs)-Tb、-Ta-O-Tb、-Ta-PEGn-O-Tb、-Ta-S-S-Tb、-Ta-S-S-S-Tb、-Ta-N(Rs)-N(Rs)-Tb-、-Ta-C2-C6アルケニル-Tb-、-Ta-C2-C6アルキニル-Tb-、-Ta-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=CH2)-Tb-、-Ta-C(=O)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C1-C6アルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C3-C12シクロアルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C1-C6アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)-(C1-C6アルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C1-C6アルキル)-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-(C1-C6アルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=S)-Tb-、-Ta-S(=O)2-Tb-、-Ta-S(=O)-Tb-、-Ta-P(=O)(-ORs)-Tb-、-Ta-(C3-C12シクロアルキル)-Tb-、-Ta-(C6-C12アリール)-Tb-、-Ta-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-Tb-、または-Ta-(5員～12員ヘテロアリール)-Tb-から独立して選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3員～12員ヘテロシクロアルキル、または5員～12員ヘテロアリールは、１個以上の重水素、ハロゲン、-ORs、-N(Rs)2、または-C(=O)ORsで任意に置換されている。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、R2およびR3は、-Ta-C1-C6アルキル-Tb-、-Ta-N(Rs)-Tb、-Ta-O-Tb、-Ta-PEGn-O-Tb、-Ta-S-S-Tb、-Ta-S-S-S-Tb、-Ta-N(Rs)-N(Rs)-Tb-、-Ta-C2-C6アルケニル-Tb-、-Ta-C2-C6アルキニル-Tb-、-Ta-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=CH2)-Tb-、-Ta-C(=O)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C1-C6アルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C3-C12シクロアルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C1-C6アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)-(C1-C6アルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C1-C6アルキル)-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-(C1-C6アルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=S)-Tb-、-Ta-S(=O)2-Tb-、-Ta-S(=O)-Tb-、-Ta-P(=O)(-ORs)-Tb-、-Ta-(C3-C12シクロアルキル)-Tb-、-Ta-(C6-C12アリール)-Tb-、-Ta-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-Tb-、または-Ta-(5員～12員ヘテロアリール)-Tb-から独立して選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3員～12員ヘテロシクロアルキル、または5員～12員ヘテロアリールは、１個以上の重水素、ハロゲン、-ORs、-N(Rs)2、または-C(=O)ORsで任意に置換されている。ここで、-Ta-(C3-C12シクロアルキル)-Tb-または-Ta-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-Tb-において、C3-C12シクロアルキルまたは3員～12員ヘテロシクロアルキルは、C3-C12シクロアルキルまたは3員～12員ヘテロシクロアルキルの２個の異なる原子を介してTaおよびTbにそれぞれ結合しており；
PEGnは、(-OCH2CH2-)nであり、n＝1～8であり；
TaおよびTbは、それぞれ独立して、存在しないか、-N(Rs)-、-O-、C1-C6アルキル、-N(Rs)-(C1-C6アルキル)-、-(C1-C6アルキル)-N(Rs)-、-N(Rs)-(C1-C6アルキル)-N(Rs)-、-O-(C1-C6アルキル)-、-(C1-C6アルキル)-O-、または-O-(C1-C6アルキル)-O-であり；ここで、C1-C6アルキルは、１個以上のハロゲンで任意に置換されており；かつ
各Rsは、独立して、H、重水素、または１個以上のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルキルである。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、R2およびR3は、-Ta-C1-C6アルキル-Tb-、-Ta-N(Rs)-Tb、-Ta-O-Tb、-Ta-PEGn-O-Tb、-Ta-S-S-Tb、-Ta-S-S-S-Tb、-Ta-N(Rs)-N(Rs)-Tb-、-Ta-C2-C6アルケニル-Tb-、-Ta-C2-C6アルキニル-Tb-、-Ta-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=CH2)-Tb-、-Ta-C(=O)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=S)-Tb-、-Ta-S(=O)2-Tb-、-Ta-S(=O)-Tb-、-Ta-P(=O)(-ORs)-Tb-、-Ta-(C3-C12シクロアルキル)-Tb-、-Ta-(C6-C12アリール)-Tb-、-Ta-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-Tb-、または-Ta-(5員～12員ヘテロアリール)-Tb-から独立して選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3員～12員ヘテロシクロアルキル、または5員～12員ヘテロアリールは、１個以上の重水素、ハロゲン、-ORs、-N(Rs)2、または-C(=O)ORsで任意に置換されている。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、R2およびR3は、-Ta-C1-C6アルキル-Tb-、-Ta-N(Rs)-Tb、-Ta-O-Tb、-Ta-PEGn-O-Tb、-Ta-S-S-Tb、-Ta-S-S-S-Tb、-Ta-N(Rs)-N(Rs)-Tb-、-Ta-C2-C6アルケニル-Tb-、-Ta-C2-C6アルキニル-Tb-、-Ta-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=CH2)-Tb-、-Ta-C(=O)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=S)-Tb-、-Ta-S(=O)2-Tb-、-Ta-S(=O)-Tb-、-Ta-P(=O)(-ORs)-Tb-、-Ta-(C3-C12シクロアルキル)-Tb-、-Ta-(C6-C12アリール)-Tb-、-Ta-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-Tb-、または-Ta-(5員～12員ヘテロアリール)-Tb-から独立して選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3員～12員ヘテロシクロアルキル、または5員～12員ヘテロアリールは、１個以上の重水素、ハロゲン、-ORs、-N(Rs)2、または-C(=O)ORsで任意に置換されており；かつ、ここで、C3-C12シクロアルキルまたは3員～12員ヘテロシクロアルキルは、C3-C12シクロアルキルまたは3員～12員ヘテロシクロアルキルの２個の異なる原子を介してTaおよびTbにそれぞれ結合しており；
PEGnは、(-OCH2CH2-)nであり、n＝1～8であり；
TaおよびTbは、それぞれ独立して、存在しないか、-N(Rs)-、-O-、C1-C6アルキル、-N(Rs)-(C1-C6アルキル)-、-(C1-C6アルキル)-N(Rs)-、-N(Rs)-(C1-C6アルキル)-N(Rs)-、-O-(C1-C6アルキル)-、-(C1-C6アルキル)-O-、または-O-(C1-C6アルキル)-O-であり；ここで、C1-C6アルキルは、１個以上のハロゲンで任意に置換されており；かつ各Rsは、独立して、H、重水素、または１個以上のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルキルである。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、R2およびR3は、O-(C1-C4アルキレンもしくはC1-C4ハロアルキレン)-C2-C6アルケニル、C1-C5アルキレンもしくはC1-C5ハロアルキレン、(C1-C4アルキレンもしくはC1-C4ハロアルキレン)-N(R6)、およびN(R6)-(C1-C4アルキレンもしくはC1-C4ハロアルキレン)-C2-C6アルケニル、-C0-6アルキル-NH-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-N(C1-6アルキル)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-O-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-PEGn-O-C0-6アルキル、-C0-6アルキル-S-S-C0-6アルキル、-C0-6アルキル-S-S-S-C0-6アルキル、-C0-6アルキル-C2-C6アルケニル-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-C2-C6アルキニル-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-C(=O)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-C(=CH2)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-C(=O)-C(=O)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-C(=S)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-S(=O)2-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-S(=O)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-P(=O)(-OH)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-C3-C12シクロアルキル-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-C6-C12アリール-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-(3員～12員ヘテロシクリル)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-(5員～12員ヘテロアリール)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-O-(5員～12員ヘテロアリール)-O-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-O-C(=O)-NH-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-O-C(=O)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-NH-C(=O)-C0-6アルキル-、-OC(=O)-O-、-NH-C(=O)-NH-、または-NH-C(=S)-NH-から独立して選択され；ここで、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3員～12員ヘテロシクロアルキル、または5員～12員ヘテロアリールは、１個以上の重水素、ハロゲン、-ORs、-N(Rs)2、または-C(=O)ORsで任意に置換されている。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、R2およびR3は、-Ta-C2-C6アルケニル-Tb-、-Ta-C(=O)-Tb-、-Ta-PEGn-O-Tb、-Ta-S-S-Tb、-Ta-S-S-S-Tb、-T-C(=CH2)-T-、または-Ta-(C6-C12アリール)-Tb-から独立して選択され、ここで、C2-C6アルケニルまたはC6-C12アリールは、１個以上の重水素、ハロゲン、-ORs、-N(Rs)2、または-C(=O)ORsで任意に置換されており；
PEGnは、(-OCH2CH2-)nであり、n＝1～8であり；
TaおよびTbは、それぞれ独立して、-N(Rs)-、-O-、-(C1-C6アルキル)-O-、または-O-(C1-C6アルキル)-O-であり；ここで、C1-C6アルキルは、１個以上のハロゲンで任意に置換されており；各Rsは、それぞれ独立して、H、重水素、または１個以上のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルキルである。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、R2-R3は、
から選択され、
式中、
各R5は、独立して、-OR7、NR7または-C(O)OR7であり；
各R7は、独立して、水素、重水素またはC1-2アルキルであり；かつ
各R10は、独立して、水素、重水素、C1-2アルキルまたはハロゲンである。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各R7は、独立して、水素、重水素またはメチルである。
いくつかの実施形態において、各R10は、独立して、水素、重水素、メチルまたはフッ素である。
いくつかの実施形態において、１個のR10は水素であり、その他のR10はメチルまたはフッ素である。
いくつかの実施形態において、１個のR10は重水素であり、その他のR10はメチルまたはフッ素である。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、R2-R3は、-(CH2)2-8-、-O(CH2)1-7-、-O(CH2)1-6O-、-OCH2CH(CH3)CH2O-、-OCH(CH3)CH2CH(CH3)O-、
-NH(CH2)1-7-、-(CH2)1-6NH(CH2)1-6-、-(CH2)1-6N(CH3)(CH2)1-6-、-NH(CH2)1-6O-、-NH-CO-NH-、-N(CH3)CO-NH-、
からなる群から選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、R2-R3は、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、-O(CH2)4-、-O(CH2)2O-、-O(CH2)3O-、-O(CH2)4O-、-OCH2CH(CH3)CH2O-、-OCH(CH3)CH2CH(CH3)O-、
Figure 2024511832000055
 -O(CH2)4O-、-O(CH2)5O-、-NH(CH2)2-、-NH(CH2)3-、-NH(CH2)4-、-(CH2)2NH-、-(CH2)3NH-、-(CH2)4NH-、-CH2NHCH2-、-CH2N(CH3)CH2-、-NH(CH2)3O-、-NH-CO-NH-、
Figure 2024511832000056
 または-N(CH3)CONH-からなる群から選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいくつかの実施形態において、各R4は、H、重水素、F、Cl、Br、I、CN、OR6、N(R6)2、COOR6、C(O)N(R6)2、SO2R6、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、OR6で置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、OR6で置換されたC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、OR6で置換されたC2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、ならびにO、S、およびN(R6)からなる群から選択される１個～２個の環員を含む3員～6員複素環からなる群から独立して選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいくつかの実施形態において、各R4は、H、重水素、F、Cl、Br、I、OH、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、OC1-C3アルキル、OC1-C3ハロアルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、およびN(R6)2からなる群から独立して選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいくつかの実施形態において、各R4は、H、重水素、Br、Cl、OH、CH3、CH2CH3、CH=CH2、C≡CH、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3、およびN(R6)2からなる群から独立して選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいくつかの実施形態において、各R4は、H、重水素、Br、OH、CH3、CH2CH3、CH=CH2、C≡CH、OCH3、NH2およびNHCH3からなる群から独立して選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各R6は、-H、重水素、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-N3、-NO2、カルボキシル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、6員アリール、7員アリール、8員アリール、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、7員ヘテロアリール、8員ヘテロアリール、5員複素環、6員複素環、7員複素環、8員複素環、5員炭素環、6員炭素環、7員炭素環、または8員炭素環からなる群から独立して選択され；かつ、これらのそれぞれは、独立して、重水素、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボニル、=O、オキソ、カルボキシル、C1-C3アルコキシ、またはC1-C3アルキルで、任意に置換されており；かつヘテロアリールおよび複素環のそれぞれは、N、OまたはSから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各R6は、-H、重水素、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-N3、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エチレン、6員アリール、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、5員複素環、6員複素環、5員炭素環、または6員炭素環からなる群から独立して選択され；かつ、これらのそれぞれは、独立して、重水素、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボニル、=O、オキソ、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシで、独立して任意に置換されており；かつヘテロアリールおよび複素環のそれぞれは、N、OまたはSから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各R6は、H、重水素、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、CH2F、-CHF2、
Figure 2024511832000057
 および-CF3からなる群から独立して選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各X1は、C=O、-CH2-、-CHF-、および-CF2-からなる群から独立して選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各X1は、C=Oおよび-CH2-からなる群より選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各X1は、C=Oである。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各X2は、(C(R8)2)(1-3)から独立して選択され、ここで、各R8は、H、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、CN、OR6、N(R6)2、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、OR6で置換されたC1-C6アルキル、およびN(R6)2で置換されたC1-C6アルキルからなる群から独立して選択され；任意に、異なる炭素原子上の２個のR8は、それらが結合している原子とともに3員～6員の縮合環を形成していてもよく；かつ、任意に、単一の炭素原子上の２個のR8は、それらが結合している原子とともに3員～6員のスピロ環を形成していてもよい。
いくつかの実施形態において、各X2は、独立して、-(C(R8)2)1-3-であり、ここで、各R8は、水素、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、CN、OR6、N(R6)2、またはC3-C6シクロアルキルであり；ここで、C1-C6アルキルは、１個以上のハロゲン、OR6、またはN(R6)2で、任意に置換される。
いくつかの実施形態において、各X2は、独立して-(C(R8)2)1-3-であり、ここで、少なくとも２個のR8は、それらが結合している１個以上の原子とともにC3-C6シクロアルキルまたは3員～6員ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、各X2は、独立して、-C(R8)1-3-である。
いくつかの実施形態において、各X2は、独立して、-(CH2)1-3-である。
いくつかの実施形態において、各X2は、独立して、-C(R8)2-である。
いくつかの実施形態において、各X2は、独立して、-CH2-である。
いくつかの実施形態において、各X2は、独立して、-C(R8)2C(R8)2-である。
いくつかの実施形態において、各X2は、独立して、-CH2CH2-である。
いくつかの実施形態において、各X2は、独立して、-C(R8)2C(R8)2C(R8)2-である。
いくつかの実施形態において、各X2は、独立して、-CH2CH2CH2-である。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各X2はCH2CHR8であり、ここで、R8は、H、重水素、C1-C3アルキル、OHで置換されたC1-C3アルキル、OC1-C3アルキルで置換されたC1-C3アルキル、およびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各X2はCH2CHR8であり、ここで、R8は、H、重水素、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2OCH3、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各X2はCHR8CHR8であり、ここで、各R8は、H、重水素、C1-C3アルキル、OHで置換されたC1-C3アルキル、OC1-C3アルキルで置換されたC1-C3アルキル、およびC3-C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、かつ任意に、異なる炭素原子上の２個のR8は、それらが結合している原子とともに3員～6員の縮合環を形成する。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各X2はCHR8CHR8であり、ここで、各R8は、H、重水素およびC1-C3アルキルからなる群から独立して選択され、かつ任意に、異なる炭素原子上の２個のR8は、それらが結合している原子とともに3員～6員の縮合環を形成する。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各X2はCH2C(R8)2であり、ここで、各R8は、H、重水素、C1-C3アルキル、OHで置換されたC1-C3アルキル、OC1-C3アルキルで置換されたC1-C3アルキル、およびC1-C3シクロアルキルからなる群から独立して選択され、かつ任意に、単一の炭素原子上の２個のR8は、それらが結合している原子とともに3員～6員のスピロ環を形成する。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各X2はCH2C(R8)2であり、ここで、各R8は、H、重水素およびC1-C3アルキルからなる群から独立して選択され、かつ任意に、単一の炭素原子上の２個のR8は、それらが結合している原子とともに3員～6員スピロ環を形成する。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各X3は、COOR6、C(O)SR6、C(S)OR6、SO2R6、C(O)N(R9)2、
Figure 2024511832000058
 およびCNからなる群から独立して選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各X3は、COOR6、SO2R6、C(O)N(R9)2、
Figure 2024511832000059
 およびCNからなる群から独立して選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各X3は、COOR6、C(O)N(R9)2、
Figure 2024511832000060
 およびCNからなる群から独立して選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各X3は、COOH、COOCH3、CONH2、CONH-SO2-N(CH3)2、CONH-SO2-CH3、
Figure 2024511832000061
 およびCNからなる群から独立して選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各R9は、H、重水素、COOR6、およびSO2R6からなる群から独立して選択される。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいくつかの実施形態において、各R9は、Hまたは重水素であり、好ましくはHである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａもしくはＶａの化合物：
Figure 2024511832000062
 またはこれらの薬学的に許容できる塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｂ、ＩＩｂ、ＩＩＩｂ、もしくはＩＶｂの化合物：
Figure 2024511832000063
 またはこれらの薬学的に許容できる塩である。
いくつかの実施形態において、式Ｉｃ、ＩＩｃ、ＩＩＩｃ、ＩＶｃもしくはＶｃの化合物：
またはこれらの薬学的に許容できる塩である。
本明細書で定義される先行する式のいくつかの実施形態において、各ヘテロ環基および各炭素環基は、単環、らせん環（spiral ring）、橋かけ環（bridge ring）、縮合環、ならびにらせん環、橋かけ環および／または縮合環の種々の組み合わせを含む。
本明細書で定義される先行する式のいくつかの実施形態において、化合物は、テーブル１に記載される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
本明細書で定義される先行する式のいくつかの実施形態において、化合物は、テーブル１に記載される化合物である。
いくつかの実施形態において、化合物は、本明細書に開示される式の化合物のいずれか１つの同位体誘導体（例えば、同位体標識化化合物）である。
いくつかの実施形態において、化合物は、テーブル１に記載される化合物のいずれか１つの同位体誘導体、ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、テーブル１に記載される化合物のいずれか１つの同位体誘導体およびその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、テーブル１に記載される化合物のプロドラッグのいずれか１つの同位体誘導体およびその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、同位体誘導体は、重水素標識化化合物である。
いくつかの実施形態において、化合物は、テーブル１に記載される化合物ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩のいずれか１つの重水素標識化化合物である。
いくつかの実施形態において、化合物は、テーブル１に記載される化合物のいずれか１つの重水素標識化化合物およびその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、テーブル１に記載される化合物のプロドラッグのいずれか１つの重水素標識化化合物およびその薬学的に許容される塩である。
調製方法
本発明の化合物は、以下に記載される方法、または当業者に理解されるようなその変形例を用いて、有機合成の技術分野における当業者に周知の多くの方法で調製することができる。本明細書で引用される参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に後述する合成方法は、本発明の例示として意図されたものであり、その主題およびクレームされる化合物の範囲をこれらの例に限定するものではない。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは商業的に入手可能であるか、または本明細書に記載される公知の化合物または方法に類似して調製され得る。本明細書に記載された式のいずれかの化合物は、以下のスキームに示される方法を参照して合成することができる。本明細書に示されるように、最終化合物は、いずれかの式と同じ構造式を有する生成物である。式の任意の化合物は、適切な置換基を有する試薬の適切な選択によって調製され得ることが理解されるであろう。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者であれば容易に選択できる。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って扱われる（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3th edition, John Wiley & Sons）。これらの基は、当業者に明らかな方法を用いて、化合物合成のある段階で除去される。
一例として、アミノ基またはアルキルアミノ基に適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチル等のアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、もしくはt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。よって、例えば、アルカノイル基等のアシル基等のアシル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム等の適当な塩基で加水分解することにより除去することができる。あるいは、tert-ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸のような適切な酸での処理によって除去されてもよく、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素等の触媒中での水素化、またはルイス酸、例えばトリ(トリフルオロアセトキシ)ボランでの処理によって除去されてもよい。第一級アミノ基の適切な保護基は、例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンで処理することによって除去することができる。
ヒドロキシ基の適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチル基等のアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル基、またはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。よって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基等のアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたはアンモニア等の適切な塩基による加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基等のアリールメチル基は、例えばパラジウム炭素等の触媒中での水素化によって除去することができる。
カルボキシ基の適切な保護基は、例えば、エステル化基、例えば、水酸化ナトリウム等の塩基で加水分解することによって除去され得るメチル基もしくはエチル基、または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸等の有機酸で処理することによって除去され得るtert-ブチル基、または例えば、パラジウム炭素等の触媒中での水素化によって除去され得るベンジル基である。
本開示の化合物が、本明細書において定義される工程のいずれかによって合成される場合、次いで、以下の追加の工程をさらに含み得る：（ｉ）存在する保護基を除去する工程；（ｉｉ）本開示の化合物を本開示の別の化合物に変換する工程；（ｉｉｉ）薬学的に許容される塩、その水和物を形成する工程；および／または（ｉｖ）そのプロドラッグを形成する工程。
例示の目的で、スキーム１および２は、本明細書に記載の化合物を調製するための一般的な合成法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、以下の実施例のセクションを参照されたい。当業者は、化合物を合成するために他の合成経路を使用してもよいことを理解するであろう。加えて、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者によく知られた従来の化学を用いて、本開示に照らしてさらに修飾することができる。
本発明で例示する化合物への一般的な経路をスキーム１および２に記載するが、ここでW、R1、X1、X2、X3、R2、R3、およびR4等の置換基は、本文中で先に定義したものであるか、または所望の最終置換基に変換可能な官能基である。
以下のメソッドおよびスキームにおいて、LGは離脱基を表し、これはハロゲン化物またはトリフラート基であってよい。メソッドおよびスキームに含まれる変数は、提供される意味を有し；例示的な触媒は、略語で定義される（後述）。
Figure 2024511832000082
CDI、MgCl2の存在下かつ塩基性条件下でB6を3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパン酸と反応させて、B7を得る。LDAまたはK2CO3の存在下でB7をH6と反応させて、B8を得る。B8をTFAと反応させてB1を得る。
塩基性条件下でA'1とH1を置換反応させてA2を得る。
塩基性条件下でA2とB1を置換反応させてDを得る。
Figure 2024511832000083
CDI、MgCl2の存在下かつ塩基性条件下でB3を3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパン酸と反応させて、B4を得る。塩基性条件下でB4をH6と反応させて、B5を得る。B5をTFAと反応させてtertブチルを除去し、B2を得る。
NaHの存在下でA4をH2と反応させて、A3を得る。
パラジウム触媒の存在下でA3をB2と反応させて、Dを得る。
本発明はまた、式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。さらに、この組成物において、式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、前記担体に対して約0.0001～約10の範囲内の重量比で含まれる。
本発明の医薬組成物は、STINGアゴニスト化合物、抗ウイルス化合物、抗原、アジュバント、CTLA-4およびPD-l経路アンタゴニストおよび他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤ならびに化学療法剤等から選択される、少なくとも１つのさらなる活性薬剤をさらに含んでいてもよい。
本発明は、医薬の製造のための、式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前記の医薬組成物の使用をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、医薬は、対象において、免疫応答を誘導するため、STING依存性I型インターフェロン産生を誘導するため、STING依存性サイトカイン産生を誘導するため、または細胞増殖障害を処置するために使用される。
いくつかの実施形態において、細胞増殖障害は、がん、がん転移、心血管疾患、免疫学的障害、線維症、または眼疾患である。
治療に使用するための、式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載の医薬組成物。
対象における、免疫応答の誘導、STING依存性I型インターフェロン産生の誘導、STING依存性サイトカイン産生の誘導、または細胞増殖障害の処置における使用のための、式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載の薬学的組成物。
いくつかの実施形態において、細胞増殖障害は、がん、がん転移、心血管疾患、免疫学的障害、線維症、または眼疾患である。
STINGアゴニストとして使用される、式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載の医薬組成物。
医薬として使用される、式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および／または本明細書に記載の医薬組成物。
本発明は、対象において免疫応答を誘導する方法をさらに提供し、該方法は、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前記の医薬組成物を患者に投与することを含む。
本発明は、対象においてSTING依存性のI型インターフェロン産生を誘導する方法をさらに提供し、該方法は、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前記の医薬組成物を患者に投与することを含む。
本発明は、対象においてSTING依存性サイトカイン産生を誘導する方法をさらに提供し、該方法は、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前記の薬学的組成物を患者に投与することを含む。
本発明は、対象において細胞増殖障害を処置する方法をさらに提供し、該方法は、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前記の医薬組成物を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、細胞増殖障害は、がん、がん転移、心血管疾患、免疫学的障害、線維症、または眼疾患である。
本明細書に開示される化合物は、STINGアゴニストであり得る。これらの化合物は、細胞増殖障害を含むがこれらに限定されない疾患または障害の処置に潜在的に有用である。細胞増殖障害には、がん、良性乳頭腫（benign papillomatosis）、妊娠性絨毛疾患（gestational trophoblastic diseases）、および皮膚乳頭腫（いぼ）および生殖乳頭腫（genital papilloma）等の良性腫瘍性疾患が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、処置される疾患または障害は細胞増殖障害である。特定の実施形態において、細胞増殖障害はがんである。特定の実施形態において、がんは、脳および脊髄のがん、頭部および頸部のがん、白血病および血液のがん、皮膚がん、生殖器系のがん、消化器系のがん、肝臓がんおよび胆管がん、腎臓がんおよび膀胱がん、骨がん、肺がん、悪性中皮腫、肉腫、リンパ腫、腺がん、甲状腺がん、心臓腫瘍、胚細胞腫瘍、悪性神経内分泌（カルチノイド）腫瘍、正中線管がん、および原発不明がん（すなわち、転移がんが見つかったが、原発がん部位が不明であるがん）。特定の実施形態では、がんは成人患者に存在し；さらなる実施形態では、がんは小児患者に存在する。特定の実施形態において、がんはAIDS関連である。
特定の実施形態において、がんは、脳がんおよび脊髄がんから選択される。特定の実施形態において、がんは、退形成性星細胞腫（anaplastic astrocytoma）、膠芽腫（glioblastoma）、星細胞腫（astrocytoma）、および嗅神経芽細胞腫（estheosioneuroblastoma）（嗅覚芽球腫（olfactory blastoma）としても知られる）からなる群から選択される。特定の実施形態において、脳腫瘍は、星細胞系腫瘍（astrocytic tumor）（例えば、毛様細胞性星細胞腫（pilocytic astrocytoma）、上衣下巨細胞性星細胞腫（subependymal giant-cell astrocytoma）、びまん性星細胞腫（diffuse astrocytoma）、多形性黄色星細胞腫（pleomorphic xanthoastrocytoma）、退形成性星細胞腫、星細胞腫、巨細胞性膠芽腫（giant cell glioblastoma）、膠芽腫、二次性膠芽腫、原発性成人膠芽腫、および原発性小児膠芽腫）、乏突起膠細胞系腫瘍（oligodendroglial tumor）（例えば、乏突起神経膠腫（oligodendroglioma）、および退形成性乏突起膠腫）、乏突起星細胞系腫瘍（oligoastrocytic tumor）（例えば、乏突起星細胞腫（oligoastrocytoma）、および退形成性乏突起星細胞腫）、上衣腫（ependymoma）（例えば、粘液乳頭状上衣腫（myxopapillary ependymoma）、および退形成性上衣腫）；髄芽腫（medulloblastoma）、未分化神経外胚葉性腫瘍（primitive neuroectodermal tumor）、神経鞘腫（schwannoma）、髄膜腫（meningioma）、非定型髄膜腫、退形成性髄膜腫、下垂体腺腫（pituitary adenoma）、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、脳星細胞腫／悪性神経膠腫、視神経視床下部神経膠腫、ならびに中枢神経系原発悪性リンパ腫からなる群から選択される。これらの実施形態の特定の態様において、脳腫瘍は、神経膠腫（glioma）、多形膠芽腫（glioblastoma multiforme）、傍神経節腫（paraganglioma）、およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍（sP ET、suprantentorial primordial neuroectodermal tumor）からなる群から選択される。
特定の実施形態において、がんは、上咽頭がん、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、下咽頭がん、口腔がん（例えば、扁平上皮がん、リンパ腫、および肉腫）、口唇がん、中咽頭がん、唾液腺腫瘍、喉頭のがん（例えば、喉頭扁平上皮がん、横紋筋肉腫）、ならびに眼のがんまたは眼球がんを含む、頭部がんおよび頸部がんから選択される。特定の実施形態において、眼球がんは、眼内黒色腫（intraocular melanoma）および網膜芽細胞腫（retinoblastoma）からなる群から選択される。
特定の実施形態において、がんは、白血病および血液のがんから選択される。特定の実施形態において、がんは、骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm）、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm）、急性骨髄性白血病（AML）、骨髄異形成症候群（MDS）、慢性骨髄性白血病（CML）、骨髄増殖性腫瘍（MPN）、MPN後AML、MDS後AML、del(5q)関連高リスクMDSまたはAML、芽球期（blast-phase）慢性骨髄性白血病、血管免疫芽球性リンパ腫（angioimmunoblastic lymphoma）、急性リンパ芽球性白血病（急性リンパ性白血病）、ランゲルハンス細胞組織球症（Langerans cell histiocytosis）、有毛細胞白血病（hairy cell leukemia）、ならびに形質細胞腫および多発性骨髄腫を含む形質細胞腫瘍からなる群から選択される。本明細書で白血病という場合、急性または慢性である。
特定の実施形態において、がんは、皮膚がんから選択される。特定の実施形態において、皮膚がんは、黒色腫、扁平上皮がん、および基底細胞がんからなる群から選択される。
特定の実施形態において、がんは、生殖器系のがんから選択される。特定の実施形態において、がんは、乳がん、子宮頸がん、膣がん、卵巣がん、前立腺がん、陰茎がん、および精巣がんからなる群から選択される。これらの実施形態の特定の態様において、がんは、乳管がんおよび葉状腫瘍からなる群から選択される乳がんである。これらの実施形態の特定の態様において、乳がんは、男性乳がんまたは女性乳がんであってもよい。これらの実施形態の特定の態様において、がんは、扁平上皮がんおよび腺がんからなる群から選択される子宮頸がんである。これらの実施形態の特定の態様において、がんは、上皮がんからなる群から選択される卵巣がんである。
特定の実施形態において、がんは、消化器系のがんから選択される。特定の実施形態において、がんは、食道がん、胃がん（gastric cancer）（胃がん（stomach cancer）としても知られる）、消化管カルチノイド腫瘍、膵臓がん、胆嚢がん、結腸直腸がん、および肛門がんからなる群から選択される。これらの実施形態の態様において、がんは、食道扁平上皮がん、食道腺がん、胃腺がん、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（gastrointestinal stromal tumor）、胃リンパ腫、消化管リンパ腫、充実性偽乳頭状腫瘍（solid pseudopapillary tumor）、膵芽腫（pancreatoblastoma）、島細胞腫（islet cell tumor）、膵腺房細胞がん（acinar cell carcinoma）および膵管腺がん（ductal adenocarcinoma）を含む膵がん、胆嚢腺がん、結腸直腸腺がん、ならびに肛門扁平上皮がんからなる群から選択される。
特定の実施形態において、がんは、肝臓がんおよび胆管がんから選択される。特定の実施形態において、がんは、肝臓がん（肝細胞がんとしても知られる）である。特定の実施形態において、がんは、胆管がん（bile duct cancer）（胆管がん（cholangiocarcinoma）としても知られる）であり；これらの実施形態の態様において、胆管がんは、肝内胆管がんおよび肝外胆管がんからなる群から選択される。
特定の実施形態において、がんは、腎臓がんおよび膀胱がんから選択される。特定の実施形態において、がんは、腎細胞がん、ウィルムス腫瘍（Wilms tumor）、および移行上皮がん（transitional cell cancer）からなる群から選択される腎臓がんである。特定の実施形態において、がんは、尿路上皮がん（移行上皮がん）、扁平上皮がん、および腺がんからなる群から選択される膀胱がんである。
特定の実施形態において、がんは、骨がんから選択される。特定の実施形態において、骨がんは、骨肉腫（osteosarcoma）、骨悪性線維性組織球腫（malignant fibrous histiocytoma of bone）、ユーイング肉腫（Ewing sarcoma）、脊索腫（chordoma）（脊椎に沿った骨のがん）からなる群から選択される。
特定の実施形態において、がんは、肺がんから選択される。特定の実施形態において、肺がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、気管支腫瘍、および胸膜肺芽腫（pleuropulmonary blastoma）からなる群から選択される。
特定の実施形態において、がんは、悪性中皮腫から選択される。特定の実施形態において、がんは、上皮型中皮腫（epithelial mesothelioma）および肉腫様がんからなる群から選択される。
特定の実施形態において、がんは、肉腫から選択される。特定の実施形態において、肉腫は、骨内骨肉腫（central chondrosarcoma）、骨内軟骨腫（central chondroma）および骨膜軟骨腫（periosteal chondroma）、線維肉腫（fibrosarcoma）、腱鞘の明細胞肉腫（clear cell sarcoma of tendon sheaths）、およびカポジ肉腫（Kaposi's sarcoma）からなる群より選択される。
特定の実施形態において、がんは、リンパ腫から選択される。特定の実施形態において、がんは、ホジキンリンパ腫（例えば、Reed-Sternberg細胞）、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma）、濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma）、菌状息肉症（mycosis fungoide）、セザリー症候群（Sezary syndrome）、中枢神経系原発悪性リンパ腫（primary central nervous system lymphoma））、皮膚T細胞リンパ腫、中枢神経系原発悪性リンパ腫からなる群から選択される。
特定の実施形態において、がんは、腺がん（glandular cancer）から選択される。特定の実施形態において、がんは、副腎皮質がん（adrenocortical cancer）（副腎皮質がん（adrenocortical carcinoma）または副腎皮質がん（adrenal cortical carcinoma）としても知られる）、褐色細胞腫（pheochromocytoma）、傍神経節腫（paraganglioma）、下垂体腫瘍、胸腺腫（thymoma）、および胸腺がん（thymic carcinoma）からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、甲状腺がんから選択される。特定の実施形態において、甲状腺がんは、甲状腺髄様がん（medullary thyroid carcinoma）、甲状腺乳頭がん（papillary thyroid carcinoma）、および甲状腺濾胞がん（follicular thyroid carcinoma）からなる群から選択される。
特定の実施形態において、がんは、胚細胞腫瘍（germ cell tumor）から選択される。特定の実施形態において、がんは、悪性頭蓋外胚細胞腫瘍（malignant extracranial germ cell tumor）および悪性性腺外生殖細胞腫瘍（malignant extragonadal germ cell tumor）からなる群より選択される。これらの実施形態の特定の態様において、悪性性腺外生殖細胞腫瘍は、非セミノーマおよびセミノーマからなる群から選択される。
特定の実施形態において、がんは、心臓腫瘍から選択される。特定の実施形態において、心臓腫瘍は、悪性奇形腫（malignant teratoma）、リンパ腫、横紋筋肉腫（rhabdomyosacroma）、血管肉腫（angiosarcoma）、軟骨肉腫（chondrosarcoma）、乳児型線維肉腫（infantile fibrosarcoma）、および滑膜肉腫（synovial sarcoma）からなる群から選択される。
特定の実施形態において、細胞増殖障害は、良性乳頭腫、良性腫瘍性疾患および妊娠性絨毛疾患から選択される。特定の実施形態において、良性乳頭腫は、皮膚乳頭腫（いぼ）および生殖乳頭腫から選択される。特定の実施形態において、妊娠性絨毛疾患は、胞状奇胎（hydatidiform mole）、および妊娠性絨毛性腫瘍（estational trophoblastic neoplasia）（例えば、侵入奇胎（invasive mole）、絨毛がん（choriocarcinoma）、胎盤部トロホブラスト腫瘍（placental-site trophoblastic tumor）、および類上皮性トロホブラスト腫瘍（epithelioid trophoblastic tumor））からなる群より選択される。
本明細書で使用される場合、「処置」および「処置する」という語は、本明細書に記載される疾患または障害の進行を遅らせる、遮る、阻止する、制御する、または停止させる全てのプロセスを指す。この語は、必ずしも全ての疾患または障害の症状の完全な除去を示すものではない。
化合物の「投与および「投与する」という語は、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および前記の組成物を対象に与えることを含むと理解されるべきである。
対象に投与される化合物の量は、免疫応答を誘導するのに十分な量、および／または対象においてSTING依存性I型インターフェロン産生を誘導するのに十分な量である。一つの実施形態において、化合物の量は「有効量」または「治療的有効量」であり得、これは、対象となる化合物が、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医により求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的（すなわち、処置を意図する）応答をそれぞれ惹起するような量で投与されるような量である。有効量には、化合物の投与に関する毒性や安全性の考慮は必ずしも含まれるものではない。
化合物の有効量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および／または半減期を考慮する）；選択される投与経路；処置される状態；処置される状態の重症度；処置される対象の年齢、サイズ、体重、および身体的状態；処置される対象の病歴；処置の期間；同時治療の特徴；所望の治療効果；等の因子によって変化し、当業者によって日常的に決定され得る。
本明細書で使用される「対象」（本明細書では「患者」ともいう）という語は、処置、観察、実験の対象となった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合、用語「免疫応答」は、特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的および非特異的の両方の応答、自然免疫応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化、およびサイトカイン発現のいずれか１つ以上に関する。特定の実施形態において、一般式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物、または前記の薬学的に許容される塩は、抗ウイルス化合物、１つ以上の所定の抗原に対する免疫応答を刺激することを意図したワクチン、アジュバント、CTLA-4経路およびPD-1経路アンタゴニストおよび他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤、ならびに化学療法剤等を含む１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与される。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、特に指定しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。用語「ハロC1-6アルキル」、「ハロC2-6アルケニル」、「ハロC2-6アルキニル」および「ハロC1-6アルコキシ」は、1個以上（特に、1個、2個または3個）の水素原子がハロゲン原子、特にフッ素原子または塩素原子で置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC1-6アルコキシを意味する。いくつかの実施形態において、好ましくは、フルオロC1-6アルキル基、フルオロC2-6アルケニル基、フルオロC2-6アルキニル基およびフルオロC1-6アルコキシ基、特にフルオロC1-3アルキル基、例えば、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3およびフルオロC1-3アルコキシ基、例えばOCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CH2F、OCH2CHF2またはOCH2CF3、特にCF3、OCF3およびOCHF2である。
本明細書で使用される場合、特に指定しない限り、アルキルには、直鎖、分岐または環状部分を有する飽和一価炭化水素ラジカルが含まれる。例えば、アルキルラジカルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロブチル、n-ペンチル、3-(2-メチル)ブチル、2-ペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、2-ヘキシル、2-メチルペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。同様に、C1-8アルキルにおけるC1-8は、直鎖状または分枝状の配置で1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個または8個の炭素原子を有する基を特定するために定義される。
アルキレンとは、上記で定義したアルキル基から水素原子を除去して得られる二官能性基を意味する。例えば、メチレン（すなわち、-CH2-）、エチレン（すなわち、-CH2-CH2-または-CH(CH3)-）およびプロピレン（すなわち、-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3)-または-CH2-CH(CH3)-）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、特定の範囲の炭素原子数を有し、１つ以上の二重結合を含む、一価の直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニレン」は、特定の範囲の炭素原子数を有し、１つ以上の二重結合を含む二価の直鎖不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、特定の範囲の炭素原子数を有し、１つ以上の三重結合を含む、一価の直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、用語「アルキニレン」は、特定の範囲の炭素原子数を有し、１つ以上の三重結合を含む二価の直鎖不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という語は、単独でまたは組み合わせて、オキシ連結原子に連結されたアルキル基を含む。用語「アルコキシ」は、アルキルエーテル基も含み、ここで、用語「アルキル」は上記で定義され、「エーテル」は、間に酸素原子を有する2つのアルキル基を意味する。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、メトキシメタン（「ジメチルエーテル」ともいう）、およびメトキシエタン（「エチルメチルエーテル」ともいう）が挙げられる。
本明細書で使用する用語「アリール」は、特に指定しない限り、それ自体または他の置換基の一部として、単環または多環の芳香族炭化水素を指す。好ましいアリールは、単環または二環の6～10員芳香族環系である。フェニルおよびナフチルが、好ましいアリールである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
本明細書で使用される用語「複素環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、特に指定しない限り、それ自体または別の置換基の一部としての、１個以上のヘテロ原子を含む非置換および置換の単環または多環の非芳香族、部分不飽和または完全飽和の環系を指す。好ましいヘテロ原子としては、窒素酸化物、硫黄酸化物、および二酸化物を含む、N、O、およびSが挙げられる。好ましくは、環は、3～8員であり、完全に飽和しているか、または1以上の不飽和度を有する。複数の置換度、好ましくは1、2または3が、本定義に含まれる。
このような複素環基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、特に指定しない限り、それ自体または別の置換基の一部としての、炭素および少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、単環であっても多環であってもよく、置換されていても置換されていなくてもよい。単環式ヘテロアリール基は、環中に1～4個のヘテロ原子を有していてもよく、多環式ヘテロアリールは、1～10個のヘテロ原子を有していてもよい。多環式ヘテロアリール環は、縮合環、スピロ環または橋かけ環のジャンクションを含んでいてもよく、例えば、二環式ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、8～12個の員原子を含むことができる。単環式ヘテロアリール環は、5～8個の員原子（炭素およびヘテロ原子）を含んでもよい。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリルアデニニル、キノリニルまたはイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「炭素環」は、炭素原子を含む、置換または非置換の単環式環、二環式環、橋かけ環、縮合環、スピロ環の非芳香族環系を指す。例示的な「炭素環」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、特に指定しない限り、それ自体または他の置換基の一部としての、置換または非置換の単環、二環または多環の非芳香族飽和または部分的に未飽和の炭化水素基を指し、任意に、シクロアルキルが結合していてもよいアルキレンリンカーを含む。例示的な「シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「カルボニル」、「-C=O」、「C=O」、「-CO」、「-C(O)」、および「CO」は、基
Figure 2024511832000084
 を指す。
用語「オキソ」は、ラジカル=Oを指す。
用語「アルキル」または「アリール」またはそれらの接頭語根のいずれかが置換基の名称（例えば、アラルキルまたはジアルキルアミノ）に現れるときは常に、特に指定しない限り、それ自体でまたは別の置換基の一部として、「アルキル」および「アリール」について上述した限定を含むものと解釈されるものとする。指定された炭素原子の数（例えば、Cl-6）は、独立して、アルキル部分、またはアルキルがその接頭語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の炭素原子の数を指すものとする。
本明細書で使用される場合、用語「縮合環」は、直鎖または分岐鎖アルカン中の別々の原子上の置換基によって形成される環式基、または別の環中の別々の原子上の置換基によって形成される環式基を指す。
本明細書において、「スピロ環」または「スピロ環式環」という語は、単一の原子上の置換基によって形成されるペンダント環式基を指す。
本明細書で使用される用語「環系」は、特に指定しない限り、炭素環、複素環、複素芳香環等を含むがこれらに限定されず、また、複素環のみ、および／または複素芳香環のみを含むものであってもよく、具体的にどの環を含むかは文脈に応じて決定される必要があるが、いずれにせよ、「環系」は、C1-6アルキル基またはC1-3アルキル基をベースとするシクロアルキルを含まず、C1-6アルコキシ基またはC1-3アルコキシ基をベースとするシクロアルコキシを含まない。
反対のことが明示的に記載されていない限り、本明細書に引用されるすべての範囲は包括的なものである；すなわち、範囲には、範囲の上限および下限の値ならびにその間のすべての値が含まれる。一例として、本明細書に記載される温度範囲、パーセンテージ、等価範囲等は、範囲の上限および下限、ならびにその間の連続する任意の値を含む。本明細書で提供される数値、および「約」という語の使用は、±1％、±2％、±3％、±4％、±5％、±10％、±15％、±20％の変動、およびそれらの数値等価物を含み得る。
本明細書で使用される場合、「１個（１つ）以上の」項目という語には、リストから選択される単一の項目だけでなく、リストから選択される２個（２つ）以上の項目の混合物も含まれる。
ここで、用語「置換された」は、１個以上（好ましくは1～6個、より好ましくは1～3個）の水素原子が、同一または異なる置換基でそれぞれ独立して置換されている前記の基を指す。典型的な置換基としては、X、Cl-6アルキル、Cl-6アルコキシ、C3-20シクロアルキル、-OR13、SR13、=O、=S、-C(O)R13、-C(S)R13、=NR13、-C(O)OR13、-C(S)OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、シアノ、ニトロ、-S(O)2R13、-OS(O2)OR13、-OS(O)2R13、または-OP(O)(OR13)(OR14)が挙げられるが、これらに限定されない；式中、各Xは、ハロゲン（F、Cl、BrまたはI）であり、そしてR13およびR14は、独立して、-H、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、置換基は、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n-ブチルオキシ、イソブチルオキシ、t-ブチルオキシ、-SCH3、-SC2H5、ホルムアルデヒド基、-C(OCH3)、シアノ、ニトロ、CF3、-OCF3、アミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、スルホニルおよびアセチルからなる群から独立して選択される。特に好ましい置換基は、-F、-Clまたは-Brである。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの置換基「W」は、同一であっても異なっていてもよい。「W」と同様に、式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの「R1」、「X1」、「X2」または「X3」は、同一あっても異なっていてもよい。
本明細書に記載される化合物は、自然界に最も豊富に存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１個以上の原子を含む、同位体標識された形態または同位体濃縮された形態で存在していてもよい。同位体は、放射性同位体または非放射性同位体であり得る。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素等の原子の同位体としては、2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl、および125I等が挙げられるが、これらに限定されない。これらおよび／または他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物のいずれかの１つ以上の水素原子を重水素で置換して、対応する重水素標識または重水素濃縮された化合物を提供することができる。
複数の形態（例えば、化合物、塩）が用いられる場合、これは単一物（例えば、単一の化合物、単一の塩）を含む。「化合物」は、式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの複数の化合物（またはその塩）が存在することを排除するものではなく、「a」は単に不定冠詞を表す。したがって、「A」は、好ましくは「１個（１つ）以上」、より好ましくは「１個（１つ）」と読み替えることができる。
本明細書で使用する「組成物」という語は、特定の量の特定の成分を含む物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる物を包含することを意図するものである。よって、本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物、ならびに化合物を調製する方法も本発明の一部である。さらに、化合物の結晶型のいくつかは多形として存在し得、そのようなものは本発明に含まれることが意図される。さらに、化合物には、水（すなわち水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成するものがあり、そのような溶媒和物も本発明の範囲に包含されることが意図される。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在してもよい。医薬における使用のために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩の形態には、薬学的に許容される酸性／アニオン性塩または塩基性／カチオン性塩が含まれる。薬学的に許容される酸性／アニオン性塩は、一般に、塩基性窒素が無機酸または有機酸でプロトン化された形態をとる。代表的な有機酸または無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、2-ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸、またはトリフルオロ酢酸が挙げられる。薬学的に許容される塩基性／カチオン性塩としては、アルミニウム、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは、in vivoにて必要な化合物に容易に変換される化合物の機能的誘導体となる。よって、本発明の治療方法において、「投与する」という語は、具体的に開示される化合物、または具体的に開示されていなくてもよいが、対象への投与後にin vivoで特定の化合物に変換する化合物による、記載される種々の障害の処置を包含するものとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来的な手法は、例えば、H. Bundgaard著「Design of Prodrugs」、Elsevier, 1985に記載されている。
分子内の特定の位置における任意の置換基または変数の定義は、その分子内の他の位置におけるその定義から独立していることが意図される。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは当業者によって選択され得るものであり、化学的に安定であり、かつ本明細書に記載の方法と同様に当技術分野で周知の技術によって容易に合成できる化合物が提供されることが理解される。
本明細書に記載の化合物、例えば式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの特定の化合物は、RまたはS配置で不斉置換された炭素原子（またはキラル中心）を含んでいてもよい。本発明は、ラセミ混合物、相対立体異性体および絶対立体異性体、ならびに相対立体異性体および絶対立体異性体の混合物を含む。
本明細書に記載される化合物は、化学名または図においてR-異性体またはS-異性体として具体的に指定される場合、濃縮R-異性体または濃縮S-異性体としてそれぞれ理解されるべきである。例えば、本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、そのような濃縮R-または濃縮S-指定異性体は、それぞれのキラル中心について、他の異性体を実質的に含まない（例えば、キラルHPLCによって決定されるように、5％未満、1％未満、または非検出である）ものであってよい。濃縮R-異性体または濃縮S-異性体は、合成工程でR-またはS-tert-ブチルスルフィンアミド等のキラル補助剤を使用すること等の、本願で例示される方法により調製することができる。濃縮R-または濃縮S-異性体を調製するための他の方法としては、ラセミ混合物等の立体異性体混合物のキラルHPLC精製が挙げられるが、限定されない。HPLCを用いて（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー等の）立体異性体を分離する一般的な方法は、当技術分野で公知である。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は、異なる異性体を有していてもよい。例えば、任意の不斉炭素原子は、(R)-配位、(S)-配位または(R,S)-配位で、好ましくは(R)-配位または(S)-配位で存在してもよい。二重結合または特に環における置換基は、シス型（＝Z-）またはトランス型（＝E-）で存在してもよい。よって、化合物は異性体の混合物として、または好ましくは純粋な異性体として、好ましくは純粋なジアステレオマーまたは純粋なエナンチオマーとして存在してもよい。
本発明は、記載された化合物を含み、これは、１個以上の不斉中心を含み得、よってジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明は、そのような可能性のあるすべてのジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ混合物、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、可能性のあるすべての幾何異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
前記の式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶは、特定の位置において確定的な立体化学を伴わずに示されている。本発明は、式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのすべての立体異性体およびその薬学的に許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物、ならびに単離された特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物を調製するために使用される合成手順の過程で、または当業者に公知のラセミ化またはエピメリ化手順を用いる場合に、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物の互変異性体が存在する場合、本発明は、特に別段の記載がある場合を除き、任意の可能性のある互変異性体およびその薬学的に許容される塩、ならびにそれらの混合物を含む。
式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物およびその薬学的に許容される塩が溶媒和物または多形体の形態で存在する場合、本発明には、任意の可能性のある溶媒和物および多形体が含まれる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、薬学的に許容される溶媒であれば特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等を用いることができる。
「薬学的に許容される塩」という語は、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から簡便に調製することができる。本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から簡便に調製することができる。式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は、医薬用途を意図しているため、好ましくは実質的に純粋な形態で提供され、例えば少なくとも60％純粋、より好適には少なくとも75％純粋、特に少なくとも98％純粋で提供される（％は重量基準である）。
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶで表される化合物（またはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体、および任意に他の治療成分またはアジュバントを含む。組成物には、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれるが、任意の場合に最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに有効成分が投与される状態の性質および重症度に依る。医薬組成物は、単位投与剤形で好都合に表され、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
実際には、本発明の式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶで表される化合物、もしくはプロドラッグ、もしくは代謝産物、またはその薬学的に許容される塩は、従来の医薬配合技術によって、医薬担体と親密に混和させて有効成分として配合することができる。担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む）に望まれる製剤形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。よって、本発明の医薬組成物は、各々が所定量の有効成分を含むカプセル剤、オブラートまたは錠剤等の経口投与に適した個別の単位として表すことができる。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油型エマルジョンとして、または油中水型液体エマルジョンとして表すことができる。前記の一般的な剤形に加えて、式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、制御放出手段および／または送達デバイスによって投与することができる。組成物は、薬学の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、このような方法は、活性成分を、１つ以上の必須成分を構成する担体と配合する工程を含む。一般に、組成物は、液体担体もしくは細かく分割された固体担体またはその両方と有効成分を均一かつ密接に混和することによって調製される。その後、生成物を所望の形状に成形することができる。
したがって、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体、および式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物または薬学的に許容される塩を含み得る。式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物または薬学的に許容される塩はまた、１つ以上のさらなる治療活性薬剤と組み合わせて医薬組成物に含まれ得る。
さらなる活性薬剤として、STINGアゴニスト化合物、抗ウイルス化合物、抗原、アジュバント、抗がん剤、CTLA-4、LAG-3およびPD-1経路アンタゴニスト、脂質、リポソーム、ペプチド、細胞傷害剤、化学療法剤、免疫調節細胞株、チェックポイント阻害剤、血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼII阻害剤、スモーテン阻害剤、免疫調節細胞株、チェックポイント阻害剤、血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、スムーズンド阻害剤、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、抗代謝剤、レチノイド、ならびに抗がんワクチンを含むが、これらに限定されない免疫調節剤からなる群から選択される１以上の剤であってよい。このようなさらなる活性剤は、薬学的に許容される塩として提供され得ることが理解されるだろう。前記のさらなる活性剤の記載は重複する場合があり得ることを理解されたい。また、治療の組み合わせは最適化の対象であり、一般式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物または前記の薬学的に許容される塩と、１つ以上のさらなる活性剤との最適な組み合わせは、個々の患者のニーズに基づいて決定されることが理解されるだろう。
本明細書に開示される化合物は、特定の疾患または状態（例えば、細胞増殖障害）の予防、処置、制御、改善、またはリスクの低減に使用される他の抗がん剤を含むがこれらに限定されない１つ以上の他の活性薬剤と組み合わせて使用されてもよい。一つの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される化合物が有用である特定の疾患または状態の予防、処置、制御改善、またはリスクの低減に使用するために、１つ以上の他の抗がん剤と組み合わされる。このような他の活性剤は、一般的に使用される経路および量で、本開示の化合物と同時また順次的に投与することができる。
採用される医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例としては、ラクトース、テラ・アルバ、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例としては、単シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、および水が挙げられる。ガス状担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。経口剤形用の組成物を調製する場合には、任意の好都合な医薬媒体を採用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、矯味剤、保存剤、着色剤等を使用して、懸濁液、エリキシル、溶液等の経口液体製剤を形成することができ；デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体を使用して、粉末、カプセル、錠剤等の経口固形製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルは、固体医薬担体が採用される好ましい経口投与単位である。任意に、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によってコーティングされていてもよい。
本発明の組成物を含む錠剤は、圧縮または成形により調製することができ、任意に１種以上の副成分またはアジュバントを添加することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒等の自由流動性の形態の有効成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、適切な機器で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機器で成形することにより製造することができる。各錠剤は好ましくは約0.05 mg～約5 gの有効成分を含み、各オブラートまたは各カプセルは好ましくは約0.05 mg～約5 gの有効成分を含む。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、約0.5 mg～約5 gの有効成分を含み、組成物全体の約5～約95％の範囲で変動し得る適切かつ好都合な量の担体物質と配合することができる。単位剤形は、一般に約l mg～約2 g、典型的には25 mg、50 mg、l00 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、800 mg、またはl000 mgの有効成分を含む。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中にて活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロース等の好適な界面活性剤を含むことができる。分散液はまた、油中にてグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中で調製することができる。さらに、防腐剤を含み、微生物の有害な増殖を防ぐことができる。
注射の使用に適した本発明の医薬組成物には、無菌の水溶液または分散液が含まれる。さらに、組成物は、そのような無菌の注射可能な溶液または分散液を即時に調製するための無菌粉末の形態であり得る。すべての場合において、最終的な注射可能な形態は無菌でなければならず、容易に注射できるように効果的に流動性でなければならない。医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならず、よって、好ましくは、細菌や真菌等の微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る。
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤等の局所使用に適した形態とすることができる。さらに、組成物は、経皮デバイスでの使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、本発明の式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を利用して、従来的な処理方法により調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、約5 wt％～約10 wt％の化合物とともに親水性物質および水を混和することにより調製され、所望の一貫性を有するクリームまたは軟膏が製造される。
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した形態とすることができ、担体は固体である。混合物は単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体としては、ココアバターおよび当技術分野で一般的に使用される他の材料が挙げられる。坐剤は、まず軟化または溶融させた担体と組成物を混和し、次いで金型で冷却および成形することにより、好都合に形成することができる。
前記の担体成分に加えて、前記の医薬製剤は、希釈剤、緩衝剤、矯味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）等の１つ以上のさらなる担体成分を適宜含んでいてもよい。さらに、他のアジュバントを含むことができ、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にされる。式Ｉ、Ｉ－１、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶにより記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物はまた、粉末または液体濃縮物の形態で調製されてもよい。
一般に、1日当たり体重の約0.01 mg/kg～約150 mg/kgのオーダーの投与レベル、あるいは、1日当たり患者当たり約0.5 mg～約7 gのオーダーの投与レベルが、前記の状態の処置において有用である。例えば、炎症、がん、乾癬、アレルギー/喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系（CNS）の疾患および状態は、1日あたり体重1kg当たり約0.01 mg～約50 mg、あるいは1日あたり患者当たり約0.5 mg～約3.5 gの化合物の投与によって効果的に治療することができる。
しかしながら、特定の患者に対する特定の用量レベルは、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療中の特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解される。
これらおよび他の側面は、以下に記載される本発明の説明から明らかになるだろう。
以下の実施例は、本発明をより良く説明するために提供される。全ての割合およびパーセンテージは重量％であり、全ての温度は、特に明示しない限り摂氏である。
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示および当技術分野で公知の合成手順に基づいて、多くの方法で調製することができる。以下に記載される合成方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間、およびワークアップ手順を含む提案されるすべての反応条件は、特に指定されない限り、その反応に標準的な条件であるように選択できることを理解されたい。分子の様々な部分に存在する官能性は、提案された試薬との反応に適合すべきであることは、有機合成の当業者には理解される。反応条件に適合しない置換基は当業者には明らかであり、したがって代替法が示されている。実施例の出発物質は市販されているか、または既知の物質から標準的な方法で容易に調製できる。
実施例は、本開示のより完全な理解を容易にするために本明細書中に提供される。以下の実施例は、本開示の主題を製造および実施する例示的な態様を説明するのに役立つ。しかしながら、本開示の範囲は、例示に過ぎないこれらの実施例において開示される特定の実施形態に限定して解釈されるものではない。本開示の特定の実施形態が記載されているが、当業者は、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更および修正を行うことができることを理解するであろう。
以下の略号は、以下に続く反応スキームおよび合成例において使用される。有機合成の当業者に容易に理解されるさらなる標準的な略号も合成スキームおよび実施例において使用され得るため、このリストは、本出願において使用される略号の全てを網羅するリストであることを意図するものではない。
中間体
中間体Ａ１：エチル4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート
Figure 2024511832000086
ステップａ：ジクロロメタン（200 mL）中のDIEA（4.10 g, 46.5111 mmol）および2-ブロモイソバニリン（4.98 g, 21.5544 mmol）の溶液に、0℃で、ブロモメチルメチルエーテル（3.15 g, 25.2073 mmol）を加えた。得られた溶液を水（10 mL）でクエンチし、水（100 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。2-ブロモ-4-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド（5.83 g, 21.1926 mmol, 収率98.3216％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.38 (d, J = 9.3 Hz, 3H).
ステップｂ：N,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)中の2-ブロモ-4-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(5.83 g, 21.1926 mmol)およびCs2CO3（13.99 g, 42.9380 mmol）の溶液に、20℃で、チオグリコール酸メチル（2.30 g, 21.6688 mmol）を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を20℃に冷却し、反応溶液にヨウ化メチル（1.81 g, 12.7520 mmol）を添加し、20℃で2時間撹拌した。反応混合物をEA（500 mL）で希釈し、水（2 x 100 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。有機物を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/hept（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボン酸メチル（2.98 g, 10.5557 mmol, 収率49.8084％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.87 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 3.42 (s, 3H).
ステップｃ：テトラヒドロフラン（100 mL）および水（25 mL）中の6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボン酸メチル（2.98 g, 10.5557 mmol）の溶液に、20℃で、LiOH（0.37 g, 15.4499 mol）を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水で希釈し、HCl（1 M）でpH = 3に調整した。沈殿物をろ過した。ろ過ケークを水（20mL）で洗浄した。6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボン酸（2.41 g, 8.9830 mmol, 収率85.1008％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.52 - 3.35 (m, 3H).
ステップｄ：N,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）中の6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボン酸（2.41 g, 8.9830 mmol）の撹拌溶液に、20℃で、1,1'-カルボニルジイミダゾール（2.84 g, 17.5148 mmol）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、20℃で1時間撹拌した。前記の混合物に3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパン酸および塩化マグネシウム（1.31 g, 13.7589 mmol）を加えた。反応混合物を濃縮し、EA（500 mL）で希釈し、NaHCO3 aq.（2 x 300 mL）およびブライン（200 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/PE（0-80％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。tert-ブチル3-[6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-イル]-3-オキソ-プロパノエート（2.63 g, 7.1774 mmol, 収率79.9000％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.03 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
ステップｅ：tert-ブチル3-[6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-イル]-3-オキソ-プロパンノエート（2.62 g, 7.1501 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）中撹拌溶液に、20℃で、炭酸カリウム（2.0621 g, 14.9207 mmol）およびブロモ酢酸エチル（1.3648 g, 8.1724 mmol）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA（200 mL）で希釈し、水（100 mL）およびブライン（50 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/PE（0-80％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。O1-tert-ブチルO4-エチル 2-[6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボニル]ブタンジオエート（2.82 g, 6.2318 mmol, 収率87.1569％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 5.31 - 5.20 (m, 2H), 4.79 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.15 - 3.96 (m, 2H), 3.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.42 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
ステップｆ：トルエン（25 mL）中のO1-tert-ブチル O4-エチル2-[6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボニル]ブタンジオエート（2.82 g, 6.2318 mmol）に、20℃で、TFA（5 mL）を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。反応混合物を濃縮し、EA（200mL）で希釈し、水（100mL）およびブライン（50mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/ヘプタン（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥して粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムMeCN/水（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（0.79 g, 2.5620 mmol, 収率41.1122％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 2.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.27 - 1.05 (m, 3H).
中間体Ａ２：メチル4-(5-クロロ-6-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000087
ステップａ：DMF（300 mL）中の6-ブロモチエノ[3,2-b]ピリジン（30.0 g, 140.1 mmol）の溶液に、MeOH中の25％MeONa（605.6 g, 2802.6 mmol）およびCuI（26.7 g、140.1 mmol）の溶液を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した後、室温まで冷却し、氷水（900 mL）に注ぎ、濾過した。ろ液をNH3.H2O（300 mL）で希釈し、EtOAc（1.0 L x 2）で抽出し、ブライン（1.0 L）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過させ、濾液を濃縮して、6-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン（19.0 g, 82.3％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 3.91 (s, 3H). LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 166.2.
ステップｂ：DCM（200mL）中の6-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン（19.0 g, 115.0 mmol）の溶液に、m-CPBA（19.8 g, 115.0 mmol）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、DCM/MeOH = 10: 1（300 mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300 mL x 2）およびブライン（300 mL）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、6-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン4-オキシド（13.0 g, 57.7％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.7 Hz, 0.6 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.31-7.30 (m, 1H), 3.91 (s, 3H). LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 182.0.
ステップｃ：室温で、POCl3（200 mL）に6-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン4-オキシド（15.5 g, 85.5 mmol）を部分的に加える。反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した後、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水（200 mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH = 8に調整し、DCM（300 mL x 2）で抽出した。有機層をブライン（200 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/EtOAc = 10: 1で溶出）で精製して、5-クロロ-6-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン（9.0 g, 52.6％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 5.7 Hz, 0.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H). LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 200.0.
ステップｄ：THF（80mL）中の5-クロロ-6-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン（8.0 g, 40.1 mmol）の溶液に、窒素下、-78℃でLDA（2.0 M, 80 mL）を滴下添加した。15分後、THF（240 mL）中のジヒドロフラン-2,5-ジオン（22.0 g, 220.4 mmol）の溶液を、窒素下、-40℃で混合物に滴下添加した。その後、反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。その後、反応を2N塩酸（100 mL）でクエンチし、EtOAc（300 mL x 2）で抽出した。有機層をブライン（200 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を石油エーテル/EtOAc = 1: 1でトリチュレーションし、濾過して、4-(5-クロロ-6-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソブタノエート（6.0 g、粗）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS: (ESI, m/z): [M-H] - = 298.8.
ステップｅ：MeOH（120 mL）中の4-(5-クロロ-6-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソブタノエート（6.0 g粗, 20.0 mmol）の溶液に、SOCl2（12.0 g, 100.1 mmol）を0℃で滴下添加した。その後、反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。反応物を濃縮し、水（100 mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH = 8に調整し、DCM/MeOH（200 mL x 2）で抽出した。有機層をブライン（100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、白色固体を析出させ、濾過して、メチル4-(5-クロロ-6-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソブタノエート（1.1 g、dとeの2ステップの合計で8.5％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 569.20.
中間体Ａ３：メチルtrans-2-(5-ブロモ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート
Figure 2024511832000088
ステップａ：DCE（150mL）中の3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン（6.3 g, 56.1 mmol）およびAlCl3（12.3 g, 92.6 mmol）の溶液に、DCE（50 mL）中の5-ブロモ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン（15.0 g, 61.7 mmol）の溶液を-10℃で加えた。その後、反応混合物を45℃に加熱し、16時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水（200 mL）に注ぎ、DCM/MeOH=10:1（100 mL x 2）で抽出した。有機層をブライン（100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮した。残渣を石油エーテル/EtOAc=1:1（50 mL）でトリチュレーションし、濾過してcis-2-(5-ブロモ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸（3.0 g, 収率15.1％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.01-3.09 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 1.65-1.68 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H).
ステップｂ：MeOH（30 mL）中のcis-2-(5-ブロモ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸（3.0 g, 8.4 mmol）の溶液に、室温で50％ aq.NaOH（45 mL）を加えた。反応終了後、HPLCで分析し、溶媒を濃縮除去した。残渣を水（30 mL）で希釈し、6N塩酸でpH～2に調整した。白色固体を濾過して回収した。固体を50℃で真空乾燥し、trans-2-(5-ブロモ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸（2.5 g, 収率83.3％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.54-1.49 (m, 2H).
ステップｃ：DMF（25mL）中のtrans -2-(5-ブロモ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸（2.5 g, 7.0 mmol）の溶液に、K2CO3（2.4 g, 17.5 mmol）およびMeI（2.0 g, 14.1 mmol）を室温で加えた。反応混合物を16時間撹拌した後、混合物を水（50 mL）に注ぎ、EtOAc（50 mL x 2）で抽出した。有機層を水（50 mL x 2）およびブライン（50 mL x 2）で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮した。残渣を石油エーテル／EtOAc＝5：1（50mL）でトリチュレートし、濾過して、メチルtrans-2-(5-ブロモ-6-メトキシベンゾ［b］チオフェン-2-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート（2g、収率77.5％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + =368.8, 370.8. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 2H).
中間体Ａ４：エチル4-(4-クロロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000089
DMF（6mL）中の4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタン酸エチル（300 mg, 0.97 mmol）の溶液に、室温でNCS（156 mg, 1.14 mmol）を部分的に加えた。その後、反応混合物を5時間撹拌し、反応混合物を氷水（18 mL）に注いだ。混合物を濾過し、ろ過ケークをEtOAc（20 mL）で溶解した。有機層を飽和aq.NaHCO3（15mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをHPLCで精製して、エチル4-(4-クロロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ［b］チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（240mg、収率72％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.04 (brs, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.30-1.20 (m, 3H). LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 342.9.
中間体Ａ５：エチル4-(5-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート
中間体Ａ６：エチル4-(5-ブロモ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート
中間体Ａ７：エチル4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート
および中間体Ａ８：エチル4-(5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000090
ステップａ：エタノール（200 mL）中の5-メトキシイソインドリン塩酸塩（4.89 g, 26.3399 mmol）およびトリエチルアミン（4.73 g, 46.7440 mmol）の溶液に、20℃で、無水コハク酸（4.40 g, 43.9681 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。SOCl2（20 mL）を0℃で上記溶液に添加した。反応混合物を20℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。反応混合物をEA（200mL）で希釈し、水（100mL）およびブライン（50mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。エチル4-(5-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタンノエート（17.5 g, 31.5526 mmol, 収率119.7901％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.92 (s, 0.5H), 6.88 (s, 0.5H), 6.86 (s, 0.5H), 4.81 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 1.17 (t, J = 3.5 Hz, 3H).
ステップｂ：NBS（10.51 g, 59.0503 mmol）を、テトラヒドロフラン（100 mL）およびアセトニトリル（100 mL）中、20℃で、エチル4-(5-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタンノエートに加えた。反応混合物を20℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。反応混合物を濃縮し、DCM（500mL）で希釈し、NaHCO3 aq.（2 x 300 mL）およびブライン（200 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムMeOH/DCM（0-10％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。黄色固体としてエチル4-(5-ブロモ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタンノエート（7.26 g, 20.3812 mmol, 収率64.5943％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 0.5H), 7.57 (s, 0.5H), 7.15 (s, 0.5H), 7.12 (s, 0.5H), 4.80 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｃ：1,4-ジオキサン（100 mL）中のPd(dppf)Cl2（0.72 g, 984.0050 μmol）、エチル4-(5-ブロモ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（3.64 g, 10.2187 mmol）および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（3.84 g, 15.1218 mmol）に、20℃で、酢酸カリウム（3.74 g, 38.1080 mmol）を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。反応混合物を濃縮し、DCM（500 mL）で希釈し、NaHCO3 aq.（2 x 300 mL）およびブライン（200 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/Hept（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(5-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（2.45 g, 6.0752 mmol, 収率59.7809％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 0.5H), 7.48 (s, 0.5H), 6.98 (s, 0.5H), 6.95 (s, 0.5H), 4.83 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.74 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.21 - 1.13 (m, 3H).
ステップｄ：過ホウ酸ナトリウム四水和物(1 g, 6.4994 mmol)を、テトラヒドロフラン(20 mL)および水(20 mL)中のエチル4-(5-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート(2.45 g, 6.0752 mmol)に20℃で加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。反応混合物を濃縮し、DCM（500mL）で希釈し、NaHCO3 aq.（2×300mL）およびブライン（200mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。 残渣をシリカゲルカラムMeOH/DCM (0-10％)で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。黄色固体としてエチル4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート (1.37 g, 4.6708 mmol, 76.8818％収率)が得られた。
ステップｅ：N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）中のエチル4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（0.72 g, 2.4547 mmol）の溶液に、1,3-ジブロモプロパン（0.73 g, 3.6159 mmol）および炭酸カリウム（0.86 g, 6.2226 mmol）2を加えた。この混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、水（2 x 100 mL）および飽和食塩水（1 x 100 mL）で順次洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、0～100％グラジエントヘプタン中酢酸エチルで溶出した。エチル4-(5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.43 g, 1.0379 mmol, 収率42.2829％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 - 6.93 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
中間体Ａ９：tert-ブチル3-(5-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロパノエート
ステップａ：3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド
Figure 2024511832000091
四塩化チタン（38.06 g, 200.6548 mmol）を、ジクロロメタン（250 mL）中の2-ブロモ-3-フルオロアニソール（10.17 g, 49.6039 mmol）の溶液に0℃で1時間かけて滴下添加した。反応混合物を0℃で氷水（200 mL）を加えてクエンチした。反応混合物をDCM（2 x 100 mL）で抽出し、NaHCO3（1 x 200 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を60℃で真空乾燥した。白色固体として3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド（11.42 g, 49.0057 mmol, 収率98.7940％）を得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 232.954. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 10.24 (s, 1H), 7.87 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 3H).
ステップｂ：(5E)-5-[(3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチレン]-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オン
Figure 2024511832000092
酢酸（100 mL）中の3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド（10.01 g, 42.9551 mmol）とロダニン（5.72 g, 42.9456 mmol）の混合物に、20℃で、酢酸カリウム（12.67 g, 129.0984 mmol）を加えた。反応混合物を140℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を水（1000 mL）に加え、10分間撹拌した。析出物を濾過により集め、水（200 mL）で洗浄した。ろ液ケークを60℃で真空乾燥した。(5E)-5-[(3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチレン]-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オン（9.21 g, 26.4495 mmol, 収率61.5748％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 347.909. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.87 (s, 1H), 7.68 - 7.32 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
ステップｃ：(Z)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2-スルファニル-プロパ-2-エン酸
Figure 2024511832000093
水（200 mL）中の(5E)-5-[(3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチレン]-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オン（8.03 g, 23.0607 mmol）の攪拌混合物に、20℃で、水（80 mL）中のNaOH（9.15 g, 228.7666 mmol）を加えた。反応終了後、塩酸でpH = 3に調整した。析出物を濾過により集め、水（1 x 100 mL）で洗浄した。ろ液を60℃で減圧乾燥した。(Z)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2-スルファニル-プロプ-2-エン酸（7.37 g, 23.9959 mmol, 104.0552％収率）を黄色固体として得た。
ステップｄ：5-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
Figure 2024511832000094
メチルスルホキシド（50 mL）中の(Z)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2-スルファニル-プロプ-2-エン酸（7 g, 22.7912 mmol）の溶液に、N2雰囲気下、20℃で、酢酸パラジウム(II)（4.0934 g, 18.2330 mmol）を添加した。反応混合物を100℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物をC-18カラムMeCN/水（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。黄色固体として5-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸（3.9 g, 12.7819 mmol, 収率56.0824％）を得た。
ステップｅ：tert-ブチル3-(5-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロパノエート
Figure 2024511832000095
DMF（50mL）中の5-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸（3.88 g, 12.7163 mmol）の撹拌溶液に、20℃で、カルボニルジイミダゾール（4.12 g, 25.4088 mmol）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、20℃で1時間撹拌した。前記の混合物に塩化マグネシウム（1.81 g, 19.0104 mmol）、3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパン酸（3.13 g, 19.5421 mmol）およびトリエチルアミン（3.91 g, 38.6404 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA（500 mL）で希釈し、NaHCO3 aq（2 x 500 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、0～100％の勾配ヘプタン中酢酸エチルで溶出した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。tert-ブチル3-(5-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロパノエート（3.29 g, 8.1585 mmol, 収率64.1574％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 402.994. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.97 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 1.6 Hz, 10H).
中間体Ａ１０：tert-ブチル4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート
ステップａ：4-フルオロ-5-メトキシ-イソインドリン
Figure 2024511832000096
THF（70 mL）およびMeOH（70 mL）中の4-フルオロ-5-メトキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]イソインドリン（7.18 g, 24.9889 mmol）の溶液に、20℃で、10％ Pd/C（7.68 g, 55％ H2O含有）を加えた。反応混合物を20℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ろ過ケークをMeOH（70 mL）で洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させた。4-フルオロ-5-メトキシ-イソインドリン（4.88 g, 29.1901 mmol, 収率100％）を褐色油として得、これを次の工程で直接使用した。
ステップｂ：4-フルオロイソインドリン-5-オール臭化水素酸塩
Figure 2024511832000097
4-フルオロ-5-メトキシ-イソインドリン（4.5 g, 26.9171 mmol）を20℃で臭化水素酸（120 mL, 48％ aq）に溶解した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をn-ヘキサン/EA（1：2）で処理した。固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させた。4-フルオロイソインドリン-5-オール臭化水素酸塩（4.70 g, 20.0799 mmol, 収率74.60％）を褐色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 154.200. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.58 (s, 2H), 7.10 - 6.93 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.44 (s, 2H).
ステップｃ：tert-ブチル4-フルオロ-5-ヒドロキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート
Figure 2024511832000098
NaHCO3（3.43 g, 40.8301 mmol）を0℃で水（80 mL）中の4-フルオロイソインドリン-5-オール臭化水素酸塩（4.70 g, 20.0799 mmol）の溶液に加えた。反応混合物を20分間撹拌した後、THF（60 mL）を反応混合物に添加し、THF（20 mL）中のジ-tert-ブチルジカーボネート（4.45 g, 20.3898 mmol）を0℃で混合物に滴下添加した。20分間撹拌した後、反応混合物を20℃に温め、2時間撹拌した。得られた反応混合物をEA（150 mL）で希釈し、ブライン（150 mL）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン（0～40％）中の酢酸エチルで溶出した。純粋なフラクションを濃縮し、減圧下で乾燥させた。tert-ブチル4-フルオロ-5-ヒドロキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート（3.14 g, 12.3979 mmol, 収率60.78％）を赤褐色の固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M-H] - = 252.000. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 1.54 (s, 9H).
ステップｄ：tert-ブチル6-ブロモ-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート
Figure 2024511832000099
NBS（2.20g、12.3607mmol）を0℃でACN（40mL）およびTHF（20mL）中のtert-ブチル4-フルオロ-5-ヒドロキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート（3.10g、12.2400mmol）の溶液に加えた。反応混合物を20℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEA/MeOH（200mL／10mL）で溶解し、H2O（200mL）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、DCM（0～5％）中MeOHで溶出した。純粋なフラクションを濃縮し、減圧下で乾燥させた。tert-ブチル6-ブロモ-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート（2.70 g, 8.1285 mmol, 収率66.34％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M-H] - = 331.950. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 7.33 (s, 0.5H), 7.32 (s, 0.5H), 4.58 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).
ステップｅ：tert-ブチル5-ベンジルオキシ-6-ブロモ-4-フルオロ-イソインドリン-2-カルボキシレート
Figure 2024511832000100
K2CO3（2.20 g, 15.9183 mmol）を0℃でDMF（50 mL）中のtert-ブチル6-ブロモ-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート（2.70 g, 8.1285 mmol）の溶液に加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した後、BnBr（1.90 g, 11.1089 mmol）を反応混合物に添加した。反応混合物を20℃で9時間撹拌した。反応混合物をEA（150 mL）で希釈し、水（150 mL）およびブライン（2 x 150 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン（0～10％）中の酢酸エチルで溶出した。純粋なフラクションを濃縮し、減圧下で乾燥させた。tert-ブチル5-ベンジルオキシ-6-ブロモ-4-フルオロ-イソインドリン-2-カルボキシレート（3.43 g, 8.1224 mmol, 収率99.93％）を白色半固形物として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M-tBu+ACN] + = 407.050. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.27 (s, 0.5H), 7.20 (s, 0.5H), 5.13 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 1.54 (s, 9H).
ステップｆ：tert-ブチル5-ベンジルオキシ-4-フルオロ-6-ヒドロキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート
Figure 2024511832000101
Pd(dppf)Cl2（1.12 g, 1.5307 mmol）を20℃でtert-ブチル5-ベンジルオキシ-6-ブロモ-4-フルオロ-イソインドリン-2-カルボキシレート（3. 30 g, 7.8146 mmol）、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン（5.46 g, 24.1716 mmol）およびKOAc（2.32 g, 23.6392 mmol）の1,4-ジオキサン（80 mL）中溶液に加えた。反応混合物を90℃に加熱し、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をEA（100 mL）で希釈し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。H2O2（88.1974 mmol, 10 mL, 30％水溶液）を0℃でTHF（80 mL）中の残渣とNaHCO3（11.9038 mmol, 20 mL, 5％水溶液）の混合物に加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。得られた反応混合物をブライン（150 mL）および飽和NaHSO3（100 mL）で希釈し、EA（200 mL）で抽出した。有機層を集め、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル/n-ヘキサン（0～10％）で溶出した。tert-ブチル5-ベンジルオキシ-4-フルオロ-6-ヒドロキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート（1.93 g, 5.3702 mmol, 収率68.93％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M-H] - = 358.100. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.46 - 7.36 (m, 5H), 6.62 (s, 0.5H), 6.58 (s, 0.5H), 5.15 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 1.54 (s, 9H).
ステップｇ：tert-ブチル5-ベンジルオキシ-4-フルオロ-6-メトキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート
Figure 2024511832000102
K2CO3（1.18 g, 8.5380 mmol）を0℃でDMF（25 mL）中のtert-ブチル5-ベンジルオキシ-4-フルオロ-6-ヒドロキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート（1.9 g, 5.2867 mmol）の溶液に加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した後、CH3I（1.12 g, 7.8908 mmol）を添加した。反応混合物を20℃で3時間撹拌した。得られた反応混合物を水（200 mL）で希釈し、EA（200 mL）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（2 x 150 mL）で洗浄した。有機層を集め、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。tert-ブチル5-ベンジルオキシ-4-フルオロ-6-メトキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート（1.98 g, 5.3024 mmol, 収率100％）を無色オイルとして得、これは精製せずに次のステップで直接使用した。LCMS: (ESI, m/z): [M-tBu+ACN] + = 359.150. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.55 (s, 4H), 3.77 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
ステップｈ：tert-ブチル4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート
Figure 2024511832000103
10％Pd/C（1.98 g, 55％H2O含有）を20℃でMeOH（40 mL）およびTHF（10 mL）中のtert-ブチル5-ベンジルオキシ-4-フルオロ-6-メトキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート（1.96 g, 5.2488 mmol）の溶液に加えた。反応混合物をH2雰囲気下、20℃で5時間撹拌した。反応混合物をEA（20mL）で希釈し、セライトで濾過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル/n-ヘキサン（0～40％）で溶出した。純粋なフラクションを濃縮し、減圧下で乾燥した。tert-ブチル4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート（1.21 g, 4.2712 mmol, 収率80.67％）を褐色半固形物として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M-H] - = 282.100. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 6.58 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
中間体Ａ１１：エチル4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート
ステップａ：7-フルオロ-6-メトキシ-2-[(4メトキシフェニル)メチル]イソインドリン-1-オン
Figure 2024511832000104
4-メトキシベンジルクロリド（4.141g, 26.4416 mmol）を、N2雰囲気下0℃で、DMF（100 mL）中のNaH（1.000 g, 25.0024 mmol）および7-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-1-オン（4.336 g, 23.9342 mmol）の溶液に添加した。反応混合物を3時間撹拌し、自然に20℃まで温めた。反応混合物を20℃で水（300 mL）に加えてクエンチし、EA（3 x 200 mL）で抽出し、ブライン（150 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-Hex（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。黄色固体として7-フルオロ-6-メトキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]イソインドリン-1-オン（6.51 g, 21.6055 mmol, 収率90.2706％）を得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 302.110. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
ステップｂ：4-フルオロ-5-メトキシ-2[(4メトキシフェニル)メチル]イソインドリン
Figure 2024511832000105
7-フルオロ-6-メトキシ-2-(4-メトキシベンジル)イソインドリン-1-オン（6.17 g, 20.4771 mmol）のTHF（60 mL）中溶液に、N2雰囲気下20℃で、ボラン-テトラヒドロフラン錯体（120 mL, 120 mmol）を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、5時間撹拌した。反応混合物を20℃でMeOH（300 mL）に注いでクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣をMeOH（100mL）で希釈した。沈殿物を濾過により集め、MeOH（50mL）で洗浄した。フィルターケーキを真空下で乾燥させた。白色固体として4-フルオロ-5-メトキシ-2[(4-メトキシフェニル)メチル]イソインドリン（3.854 g, 13.4132 mmol, 収率65.5036％）を得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 288.130. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 - 6.93 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.53 - 4.37 (m, 2H), 4.22 - 4.08 (m, 4H), 3.79 (s, 3H),3.74 (s, 3H).
ステップｃ：エチル4-(4-フルオロ-5-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート
Figure 2024511832000106
Pd/C（2.17 g, 2.0391 mmol）を20℃でTHF（20 mL）およびMeOH（20 mL）中の4-フルオロ-5-メトキシ-2-(4-メトキシベンジル)イソインドリン（3.36 g, 11.6940 mmol）の溶液に加えた。反応混合物をH2雰囲気下、20℃で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により集め、MeOH（50 mL）で洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣とTEA（3.91 g, 38.6404 mmol）のDCM（50 mL）中溶液に、N2雰囲気下0℃で塩化エチルコハク酸（5.05 g, 30.6830 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を20℃で水（50 mL）を加えてクエンチし、DCM（3 x 50 mL）で抽出し、ブライン（50 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-Hex（0-45％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(4-フルオロ-5-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（2.619 g, 8.8688 mmol, 収率75.8406％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 296.120. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 - 7.09 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.73 - 2.53 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップｄ：エチル4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート
Figure 2024511832000107
トリブロモホウ素（20 mL, 20 mmol）を、N2雰囲気下、0℃で、DCM（40 mL）中のエチル4-(4-フルオロ-5-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（2.597 g, 8.7943 mmol）の溶液に加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を20℃でEtOH（100 mL）に加えてクエンチし、反応混合物を減圧下で蒸発させ、H2O（200 mL）で希釈し、EA（2 x 100 mL）で抽出し、ブライン（100 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。黄色固体としてエチル4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（2.408 g, 8.5609 mmol, 収率97.3461％）を得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 282.110. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.53 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップｅ：エチル4-(6-ブロモ-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート
Figure 2024511832000108
NBS（1.194 g, 6.7085 mmol）を、N2雰囲気下、0℃で、MeCN（20 mL）およびTHF（20 mL）中のエチル4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（2.106 g, 7.4872 mmol）の溶液に加えた。反応混合物を2時間撹拌し、自然に20℃まで温めた。沈殿物を濾過により回収した。ろ過ケークを真空下で乾燥させた。エチル4-(6-ブロモ-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（2.84 g, 7.8851 mmol, 105.3134％収率）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 359.010. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 7.36 (s, 0.5H), 7.35 (s, 0.5H), 4.87 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.14 - 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップｆ：エチル4-(6-ブロモ-4-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)イソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000109
ブロモメチルメチルエーテル（1.20 g, 9.6028 mmol）を、N2雰囲気下、0℃で、DCM（50 mL）中のエチル4-(6-ブロモ-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（2.23 g, 6.1914 mmol）およびDIEA（2.55 g, 19.7304 mmol）の溶液に加えた。反応混合物を2時間撹拌し、自然に20℃まで温めた。反応混合物を20℃で水（50 mL）を加えてクエンチし、DCM（3 x 50 mL）で抽出し、ブライン（50 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をC18カラムACN/H2O（0.1％FA）（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(6-ブロモ-4-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)イソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（1.809 g, 4.4752 mmol, 収率72.2806％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 403.140. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (s, 0.5H), 7.51 (s, 0.5H), 5.16 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.72 - 2.53 (m, 4H), 1.24 - 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップｇ：エチル4-(4-フルオロ-6-ヒドロキシ-5-(メトキシメトキシ)イソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000110
Pd(dppf)Cl2（0.228 g, 311.6016 μmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（1.170 g, 4.6074 mmol）および酢酸カリウム（0.743 g, 7.5706 mmol）を、N2雰囲気下、20℃で、1,4-ジオキサン（20 mL）中のエチル4-(6-ブロモ-4-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)イソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.735 g, 1.8183 mmol）の溶液に添加した。反応混合物を100℃に加熱し、12時間撹拌した。反応混合物を20℃で水（150 mL）を加えてクエンチし、EA（3 x 150 mL）で抽出し、ブライン（50 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。THF（10 mL）およびH2O（10 mL）中の残渣の溶液に、N2雰囲気下、20℃で過ホウ酸ナトリウム（0.91 g, 5.9145 mmol）を添加した。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をC18カラムACN/H2O（0.1％FA）（0-38％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(4-フルオロ-6-ヒドロキシ-5-(メトキシメトキシ)イソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.365 g, 1.0693 mmol, 収率58.8％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + =342.130. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.67 - 2.51 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップｈ：エチル4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート
Figure 2024511832000111
炭酸カリウム（0.448 g, 3.2415 mmol）とエチル4-(4-フルオロ-6-ヒドロキシ-5-(メトキシメトキシ)イソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.328 g, 960.9441 μmol）のDMF（10 mL）中混合物に、N2雰囲気下、20℃でヨウ化メチル（0.345 g, 2.4306 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を20℃で水（50 mL）を加えてクエンチし、DCM（3 x 50 mL）で抽出し、ブライン（50 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。トリフルオロ酢酸（2 mL）を、N2雰囲気下、20℃で、DCM（5 mL）中の残渣（0.446 g, 1.2551 mmol）の溶液に添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をC18カラムCAN/H2O（0～80％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（0.274 g, 880.1663 μmol, 収率91.6％）を白色固体として得た。
中間体Ａ１２：エチル4-(6-ヒドロキシ-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソブタノエート
ステップａ：6-ブロモ-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン
Figure 2024511832000112
マイクロ波照射反応器中、N2雰囲気下、100℃で、MeOH（6mL）中の6-ブロモ-5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン（1.0g、4.0mmol）およびNaOMe（9.3mL、40mmol）の溶液を1時間撹拌した。1Nクエン酸（80 mL）を加え、EtOAc（70 mL x 3）で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して、6-ブロモ-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン（1.0 g, 4.0 mmol, 収率99％）を褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.5, 0.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 244.0.
ステップｂ：6-ブロモ-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸
Figure 2024511832000113
THF（200 mL）中の6-ブロモ-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン（5.0 g, 20.0 mmol）の溶液に、-80℃で、LDA（20 ml, 40 mmol）を加えた。-80℃で30分間、窒素雰囲気下で反応混合物を撹拌した。その後、溶液をCO2固体に注いだ。反応混合物を約1時間撹拌した。1 N塩酸（50 mL）と水（200 mL）を加え、EtOAc（70mL x 3）で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して、6-ブロモ-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸（4.9 g, 17.0 mmol, 収率85％）を褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.00 (s, 3H). LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 287.9.
ステップｃ：tert-ブチル3-(6-ブロモ-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-3-オキソプロパノエート
Figure 2024511832000114
DMF（147 mL）中の6-ブロモ-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸（4.9 g, 17.0 mmol）の溶液にCDI（5.5 g, 34.0 mmol）を加えた。N2雰囲気下、室温で2時間撹拌した後、3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパン酸（5.5 g, 34.0 mmol）、TEA（5.2 g, 51.0 mmol, 3.0 eq）およびMgCl2（3.3 g, 34.0 mmol）を加え、RTで一晩撹拌した。完了後、sat. NaHCO3溶液（200 mL）を加え、EtOAc（200 mL x 3）で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して残渣を得、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=20: 1）で精製して、tert-ブチル3-(6-ブロモ-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-3-オキソプロパノエート（5.0 g, 12.9 mmol, 収率62％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 386.0.
ステップｄ：1-(tert-ブチル)4-エチル2-(6-ブロモ-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボニル)スクシネート
Figure 2024511832000115
DMF（60mL）中のtert-ブチル3-(6-ブロモ-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-3-オキソプロパノエート（3.0 g, 7.8 mmol）の溶液に、0℃で、K2CO3（1.8 g, 12.5 mmol）およびブロモ酢酸エチル（1.3 g, 78 mmol）を加えた。反応混合物をN2雰囲気下、0℃で5時間撹拌した。NaHCO3溶液（100mL）を加え、EtOAc（100mL x 3）で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して残渣を得、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル = 20：1）で精製して、1-(tert-ブチル)4-エチル2-(6-ブロモ-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボニル)コハク酸（3.3 g, 7.0 mmol, 収率89％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 5.00 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 5H), 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 4.5 Hz, 9H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 472.0.
ステップｅ：エチル4-(6-ブロモ-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000116
PhMe（66 mL）中の1-(tert-ブチル)4-エチル2-(6-ブロモ-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボニル)コハク酸（3.3 g, 7.0 mmol）の溶液にTFA（33 ml）を加えた。N2雰囲気下、50℃で1.5時間撹拌した後、溶液を濃縮して残渣を得、得られた固体を石油エーテル/酢酸エチル（10/1）でトリチュレーションして、粗化合物エチル4-(6-ブロモ-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソブタノエート（2.2 g, 5.9 mmol, 収率84％）を褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 5H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 372.0.
ステップｆ：(2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル)ボロン酸
Figure 2024511832000117
エチル4-(6-ブロモ-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソブタノエート（1.6 g, 4.3 mmol）、B2Pin2（1.4 g, 5.3 mmol）、AcOK（688 mg, 6.9 mmol）、Pd2（dba）3（112 mg, 0.1 mmol）およびトリシクロヘキシルホスフィン（128 mg, 0.43 mmol）を反応ボトルに入れた。ボトルを排気し、アルゴンで3回満たした。次に、室温でジオキサン（32 mL）を加えた。反応混合物に水（50 mL）を加え、EtOAc（3 x 50 mL）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、粗残渣として(2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル)ボロン酸（3.2 g）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 338.1.
ステップｇ：
Figure 2024511832000118
アセトン（48mL）中の(2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル)ボロン酸（3.2 g, 4.3 mmol、粗）の溶液に、オキソン（36 mL, 6.5 mmol）を添加した。室温で2時間撹拌した後、Sat.NaHSO3溶液（120 mL）を加え、室温で1時間撹拌した後、混合物をEtOAc（3 x 30 mL）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル = 10：1→5：1）で精製して、エチル4-(6-ヒドロキシ-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソブタノエート（340 mg, 1.1 mmol, 収率25％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.44 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), ~ 3.30-3.31 (br, 2h), 2.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 310.1.
対応する出発物質および中間体を用いて、上記の手順または改良された手順にて以下の中間体を合成した。
実施例１
4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸
Figure 2024511832000120
ステップａ：N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）中のエチル4-(5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.240 g, 579. 3045 μmol）およびエチル4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタン酸（0.169 g, 576.1737 μmol）の溶液に、20℃で、炭酸カリウム（0.240 g, 1.7365 mmol）を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA（500mL）で希釈し、NaHCO3 aq.（2 x 300 mL）およびブライン（200 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/Hept（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.147 g, 229.0694 μmol, 収率62.8484％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 15.7, 11.9 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.17 (dd, J = 30.4, 7.5 Hz, 4H), 4.05 (qd, J = 7.1, 3.4 Hz, 4H), 3.86 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.75 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.70 - 2.53 (m, 6H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.24 - 1.11 (m, 6H).
ステップｂ：テトラヒドロフラン（10 mL）および水（2 mL）中のエチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエートの溶液に、20℃で、LiOH（0.022 g, 918.6456 μmol）を加えた。反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水で希釈し、HCl（1 M）でpH = 3に調整した。沈殿物を濾過した。ろ過ケークを水（20mL）で洗浄した。ろ液ケークを60℃で真空乾燥させた。4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸（0.119 g, 203.2031 μmol, 収率90.5562％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 16.6, 12.5 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.18 (ddd, J = 23.1, 13.6, 6.3 Hz, 4H), 3.86 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.75 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 4H), 2.30 - 2.11 (m, 2H).
実施例２
4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-クロロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタン酸
ステップａ：O1-tert-ブチルO4-エチル2-(5-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボニル)ブタンジオアート
Figure 2024511832000121
N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）中のtert-ブチル3-(5-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロパノエート（1.58 g, 3.9180 mmol）の撹拌溶液に、20℃で、K2CO3（1.10 g, 7.9592 mmol）およびブロモ酢酸エチル（0.72 g, 4.3114 mmol）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、20℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA（200 mL）で希釈し、水（100 mL）およびブライン（50 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中の酢酸エチルを0～100％の勾配で溶出した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。O1-tert-ブチルO4-エチル2-(5-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボニル)ブタンジオエート（1.925 g, 3.9338 mmol, 収率100.4016％）を黄色オイルとして得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 489.030.
ステップｂ：エチル4-(5-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000122
トルエン（10 mL）中のO1-tert-ブチルO4-エチル2-(5-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボニル)ブタンジオエート（1.85 g, 3.7805 mmol）の溶液に20℃でトリフルオロ酢酸（2 mL）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を濃縮し、DCM（200 mL）で希釈し、NaHCO3 aq（2 x 100 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中の酢酸エチル0～100％の勾配で溶出した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。黄色固体としてエチル4-(5-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（0.727 g, 1.8678 mmol, 収率49.4050％）を得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 388.978. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.39 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｃ：エチル4-(4-フルオロ-6-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000123
1,4-ジオキサン（30 mL）中の酢酸カリウム（0.60 g, 6.1136 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（0. 97 g, 3.8198 mmol）およびエチル4-(5-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（0.72 g, 1.8498 mmol）の混合物に20℃でPd(dppf)Cl2を加えた。N2雰囲気下、100℃で反応混合物を20時間撹拌した。減圧下で反応混合物を蒸発させた。残渣を濃縮し、EA（200 mL）で希釈し、NaHCO3 aq（2 x 100 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中の酢酸エチルを0～100％の勾配で溶出した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(4-フルオロ-6-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート(0.38 g, 870.9586 μmol, 収率47.0845％)を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 437.153.
ステップｄ：エチル4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000124
テトラヒドロフラン（10 mL）および水（10 mL）中のエチル4-(4-フルオロ-6-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート溶液に20℃で過ホウ酸ナトリウム四水和物（0.21 g, 1.3649 mmol）を加えた。反応混合物を濃縮し、DCM（100 mL）で希釈し、NaHCO3 aq（2 x 500 mL）およびブライン（50 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムMeOH/DCM（0-5％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（0.263 g, 805.9094 μmol, 収率92.5313％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 327.062. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｅ：エチル4-(4-クロロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000125
DMF（10 mL）中の4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸エチル（0.205 g, 698.9090 μmol）の溶液に、N2雰囲気下、0℃で、NCS（0.105 g, 786.3231 μmol）を加えた。反応混合物を12時間撹拌し、自然に20℃まで温めた。反応混合物をC18カラムACN/H2O（0-25％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(4-クロロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.148 g, 451.5507 μmol, 収率64.6079％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 328.100. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 6.97 (s, 0.5H), 6.95 (s, 0.5H), 4.81 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.69 - 2.53 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップｆ：エチル4-[5-(3-ブロモプロポキシ)-4-クロロ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル]-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000126
DMF（5 mL）中のK2CO3（0.199 g, 1.4399 mmol）、エチル4-(4-クロロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.149 g, 454.6023 μmol）の混合物に、N2雰囲気下、20℃で1,3-ジブロモプロパン（0.495 g, 2.4519 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で4時間撹拌した。反応混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％FA）（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥した。エチル4-(5-(3-ブロモプロポキシ)-4-クロロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.163 g, 363.2433 μmol, 収率79.9035％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 448.040. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (s, 0.5H), 7.08 (s, 0.5H), 4.87 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 4H), 3.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 4H), 2.23 - 2.20 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップｇ：エチル4-(5-(3-((4-クロロ-2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000127
DMF（3 mL）中のエチル4-(5-(3-ブロモプロポキシ)-4-クロロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.068 g, 151.5371 μmol）、エチル4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ［b］チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.049 g, 150.1504 μmol）の溶液に、N2雰囲気下、20℃でK2CO3（0.115 g, 832.0942 μmol）を滴下した。反応混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％FA）（0-60％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥した。エチル4-(5-(3-((4-クロロ-2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.040 g, 57.6234 μmol, 収率38.0259％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 694.180. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.07 (s, 0.5H), 7.04 (s, 0.5H), 4.84 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.72 - 2.53 (m, 6H), 2.09 - 2.06 (m, 2H), 1.22 - 1.15 (m, 6H).
ステップｈ：4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-クロロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタン酸
Figure 2024511832000128
THF（1 mL）および水（1 mL）中のエチル4-(5-(3-((4-クロロ-2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ［b］チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0. 027 g, 38.8958 μmol）の溶液に、20℃で、LiOH（0.048 g, 2.0043 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物をHCl（1 mol/L）でpH = 3に調整し、反応混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％FA）（0-52％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥させた。4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-クロロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタン酸（0.017 g, 26.6434 μmol, 収率69.6846％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 638.150. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.2(s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.07 (s, 0.5H), 7.03 (s, 0.5H), 4.83 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 4H), 2.48 - 2.46 (m, 2H), 2.09 - 2.06 (m, 2H).
実施例３
4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-クロロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸
ステップａ：tert-ブチル5-(3-ブロモプロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート
Figure 2024511832000129
DMF（10 mL）中のtert-ブチル4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート（0.50 g, 1.7649 mmol）の溶液に、1,3-ジブロモプロパン（2.48 g, 12.2841 mmol）およびK2CO3（0.71 g, 5.1373 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（200 mL）で希釈し、水（2 x 100 mL）および飽和食塩水（100 mL）で順次洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中0％から100％の酢酸エチルで溶出した。tert-ブチル5-(3-ブロモプロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート（0.637 g, 1.5757 mmol, 収率89.2763％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 331.100.
ステップｂ：tert-ブチル5-(3-((4-クロロ-2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-カルボン酸
Figure 2024511832000130
DMF（5 mL）中の4-(4-クロロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタン酸エチル(0.147 g, 428.8290 μmol）およびtert-ブチル5-(3-ブロモプロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート（0.173 g, 427.9318 μmol）の溶液に、N2雰囲気下、20℃でK2CO3（0.166 g, 1.2011 mmol）を加えた。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。反応混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-75％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥した。tert-ブチル5-(3-((4-クロロ-2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-カルボキシレート（0.138 g, 207.1598 μmol, 収率48.3083％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 666.190. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.89 (s, 0.5H), 6.87 (s, 0.5H), 4.53 (s, 4H), 4.21 (d, J = 6.2, 4H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.11 - 2.09 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｃ：エチル4-(4-クロロ-5-(3-((4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000131
EA（5mL）中のtert-ブチル5-(3-((4-クロロ-2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-カルボキシレート（0.117 g, 175.6356 μmol）の溶液に20℃でHCl（EA中5 mL, 20 mmol, 4 M）を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。エチル4-(4-クロロ-5-(3-((4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.182 g, 321.5338 μmol, 収率183.0687％）を褐色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 566.130. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.23 - 4.20 (m, 4H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.09 - 2.11 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｄ：エチル4-(5-(3-((4-クロロ-2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000132
DCM（5 mL）中のエチル4-(4-クロロ-5-(3-((4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.167 g, 295.0337 μmol）およびTEA（0.164 g, 1.6207 mmol）の溶液に、N2雰囲気下、20℃でエチルスクシニルクロリドを加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をC18カラムACN/H2O（0.1％FA）（0-60％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥させた。エチル4-(5-(3-((4-クロロ-2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.081 g, 116.6874 μmol, 収率39.5505％）を白色固体として得られた。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 694.180. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 0.5H), 6.89 (s, 0.5H), 4.81 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.22 (q, J = 5.9 Hz, 4H), 4.09 - 4.03 (m, 4H), 3.90 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.78 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 4H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 6H).
ステップｅ：4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-クロロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸
Figure 2024511832000133
THF（2mL）、H2O（2mL）およびエタノール（1mL）中のエチル4-(5-(3-((4-クロロ-2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.044 g, 63.3858 μmol）の溶液に、20℃で、LiOH（0.045 g, 1.8790 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物をHCl（1 mol/L）でpH = 3に調整した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-52％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥した。4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-クロロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸（0.032 g, 50.1523 μmol, 79.1223％収率）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 638.120. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.91 (s, 0.5H), 6.88 (s, 0.5H), 4.79 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.33 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 4H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H).
実施例４
4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸
ステップａ：エチル4-(5-(3-ブロモプロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000134
DMF（5 mL）中のエチル4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（0.217 g, 697.0656 μmol）および炭酸カリウム（0.346 g, 2.5035 mmol）の混合物に、20℃で、1,3-ジブロモプロパン（0.708 g, 3.5069 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で3時間撹拌した。反応混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-45％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥した。エチル4-(5-(3-ブロモプロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.211 g, 488.1091 μmol, 収率70.0234％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 432.070.
ステップｂ：エチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000135
N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）中のエチル4-(5-(3-ブロモプロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.070 g, 161.9319 μmol）およびエチル4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.065 g, 199.1791 μmol）の溶液に、N2雰囲気下、20℃で、炭酸カリウム（0.079 g, 571.6126 μmol）を加えた。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％FA）（0-70％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥した。エチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.056 g, 82.6315 μmol, 収率51.0285％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 678.210. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.89 (s, 0.5H), 6.86 (s, 0.5H), 4.78 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.51 (m, 6H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.22 - 1.14 (m, 6H).
ステップｃ：4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-yl)-4-オキソブタン酸
Figure 2024511832000136
THF（2 mL）、H2O（2 mL）およびエタノール（1 mL）中のエチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.039 g, 57.5469 μmol）の溶液に、20℃で、LiOH（0.043 g, 1.7955 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で一晩撹拌した。反応混合物をHCl（aq.1 M）でpH = 3に調整し、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸（0.012 g, 19.3050 μmol, 収率33.5465％）を白色固体として得た。
実施例５
(S)-4-(5-(3-((2-((S)-3-カルボキシラートブタノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタン酸ナトリウム
ステップａ：DCM（1500 mL）中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン（97.64 g, 755.4796 mmol）および2-ブロモ-5-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド（102.80 g, 444.9386 mmol）の溶液に、N2雰囲気下、0℃で、ブロモメチルメチルエーテル（60.56 g, 484.6196 mmol）を加えた。得られた溶液を25℃で水（1000 mL）を加えてクエンチした。得られた混合物をDCM（2 x 1000 mL）で抽出し、水（500 mL）およびブライン（500 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。2-ブロモ-4-メトキシ-5-（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（115.25 g, 418.9454 mmol, 収率94.1580％）を淡黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 274.984. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
ステップｂ：N,N-ジメチルホルムアミド（1200 mL）中の2-ブロモ-4-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド（115.11 g, 418.4365 mmol）およびフッ化セシウム（130.32 g, 857.9136 mmol）の溶液に、N2雰囲気下、25℃で、チオグリコール酸メチル（53.415 g, 503.2348 mmol）を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を水（10 L）に注ぎ、1時間撹拌した。沈殿物を濾過により集め、水（3 x 200 mL）で洗浄した。フィルターケーキを60℃で真空乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物をDCM（200 mL）で希釈した。混合物をn-ヘキサン（2000 mL）に注ぎ、1時間撹拌した。沈殿物を濾過により集め、n-ヘキサン（3 x 100 mL）で洗浄した。ろ過ケークを60℃で真空下で乾燥させた。メチル6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート（65.50 g, 232.0131 mmol, 収率55.4476％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 284.056. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.44 (s, 3H).
ステップｃ：THF（600 mL）および水（200 mL）中のメチル6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート（51.16 g, 181.2181 mmol）の溶液に、25℃でLiOH（17.58 g, 734.0813 mmol）を加えた。反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、HCl（1 M）でpH = 4に調整した。沈殿物を濾過により集め、水（2 x 50 mL）で洗浄した。ろ液ケークを真空下で乾燥させた。6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボン酸（44.17 g, 164.6382 mmol, 収率90.8509％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M-H] - = 267.041. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (s, 3H).
ステップｄ：DMF（1000 mL）中の6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボン酸（53.21 g, 198.3337 mmol）の撹拌溶液に、25℃で、CDI（64.55 g, 398.0919 mmol）を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。上記の混合物に、3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパン酸（49.03 g, 306.1174 mmol）、TEA（62.33 g, 615.9736 mmol）および塩化マグネシウム（29.11 g, 305.7420 mmol）を加えた。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA（3000 mL）で希釈し、水（2 x 3000 mL）およびブライン（3000 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-ヘキサン（0～50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。tert-ブチル3-(6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-オキソプロパノエート（36.19 g, 98.7643 mmol, 49.7971％収率）を黄色オイルとして得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 367.114. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
ステップｅ：2,5-ジオキサヘキサン（200 mL）中のtert-ブチル3-(6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-オキソプロパノエート（18.02 g, 49.1775 mmol）の溶液に、N2雰囲気下0℃で、LDA（7.9020 g, 73.7662 mmol）を加えた。反応混合物をN2雰囲気下0℃で40分間撹拌した。エチル(S)-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)プロパノエート（18.06 g, 72.1843 mmol）をN2雰囲気下0℃で混合物に添加した。反応混合物をN2雰囲気下0℃で3時間撹拌した。反応混合物を0℃でKHCO3（100 mL）を加えてクエンチした。反応混合物を濃縮し、EA（500 mL）で希釈し、水（200 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-ヘキサン（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。1-(tert-ブチル)4-エチル(3S)-2-(6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-3-メチルスクシネート（21.55 g, 46.1908 mmol, 収率93.9267％）を黄色オイルとして得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 467.166.
ステップｆ：トルエン（198 mL）中の1-(tert-ブチル)4-エチル(3S)-2-(6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-3-メチルスクシネート（21.52 g, 46.1265 mmol）の溶液に、25℃で、TFA（101.31 g, 888.5026 mmol）を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムEA/n-ヘキサン（0～50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥した。エチル(2S)-4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-2-メチル-4-オキソ-ブタノエート（6.78 g, 21.0314 mmol, 収率45.5950％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 323.087. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 6H).
ステップｇ：DMF（100 mL）中のTCFH（8.11 g, 28.9045 mmol）および(S)-4-メトキシ-3-メチル-4-オキソブタン酸（2.81 g, 19.2280 mmol）の溶液に、25℃で、NMI（7.96 g, 96.9507 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で10分間撹拌した。5-メトキシイソインドリン塩酸塩（4.99 g, 26.8785 mmol）を25℃で溶液に添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、H2O（200 mL）で希釈し、EA（2 x 200 mL）で抽出し、ブライン（100 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-ヘキサン（0-55％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。メチル(2S)-4-(5-メトキシイソインドリン-2-イル)-2-メチル-4-オキソ-ブタノエート(3.49 g, 12.5850 mmol, 収率65.4512％)を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 278.130. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.75 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 0.5H), 2.49 - 2.45 (m, 0.5H), 1.18 - 1.14 (m, 3H).
ステップｈ：THF（30 mL）およびMeCN（30 mL）中のメチル(2S)-4-(5-メトキシイソインドリン-2-イル)-2-メチル-4-オキソ-ブタノエート（3.426 g, 12.3542 mmol）の溶液に、0℃で、NBS（3.717 g, 20.8839 mmol）を加えた。反応混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCM（200 mL）で希釈し、H2O（100 mL）、KHCO3（aq）（2 x 100 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-ヘキサン（0-60％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。メチル(2S)-4-(5-ブロモ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-2-メチル-4-オキソ-ブタノエート（3.02 g, 8.4781 mmol, 収率68.6255％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 356.040. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 0.5H), 7.55 (s, 0.5H), 7.14 (s, 0.5H), 7.09 (s, 0.5H), 4.78 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 1.15 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｉ：1,4-ジオキサン（100 mL）中のメチル(2S)-4-(5-ブロモ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタノエート(3.00 g, 8. 4220 mmol）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（0.74 g, 1.0113 mmol）および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（3.18 g, 12.5228 mmol）の混合物に、25℃で、酢酸カリウム（2.81 g, 28.6319 mmol）を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をEA（200 mL）で希釈し、析出物を濾過により集め、EA（1 x 100 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-ヘキサン（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥した。メチル(2S)-4-[5-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-イル]-2-メチル-4-オキソ-ブタノエート（2.38 g, 5.9017 mmol, 収率70.0746％）を褐色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 404.222. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 0.5H), 7.46 (s, 0.5H), 6.97 (s, 0.5H), 6.93 (s, 0.5H), 4.81 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 1.27 (s, 12H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ステップｊ：THF（25 mL）およびH2O（25 mL）中のメチル(2S)-4-[5-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-イル]-2-メチル-4-オキソ-ブタノエート（1.99 g, 4.9346 mmol）の溶液に、25℃で、過ホウ酸ナトリウム四水和物（0.80 g, 5.1995 mmol）を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、H2O（200 mL）で希釈し、DCM（3 x 100 mL）で抽出し、ブライン（100 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をC18カラムACN/H2O（0-40％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。メチル(2S)-4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-2-メチル-4-オキソ-ブタノエート（1.23 g, 4.1935 mmol, 収率84.9809％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 294.130.
ステップｋ：DMF（20 mL）中のメチル(2S)-4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-2-メチル-4-オキソ-ブタノエート（0.311 g,1.0603 mmol）および1,3-ジブロモプロパン（1.158 g, 5.7359 mmol）の溶液に、25℃で、炭酸カリウム（0.462 g, 3.3428 mmol）を加えた。反応混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物をC18カラムACN/H2O（0-45％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥した。メチル(2R)-4-[5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル]-2-メチル-4-オキソ-ブタノエート（0.314 g, 757.9234 μmol, 収率71.4822％）を無色オイルとして得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 414.080.
ステップｌ：DMF（5 mL）中のメチル(S)-4-(5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタノエート（0. 206 g, 497.2362 μmol）およびエチル(2S)-4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタノエート（0.243 g, 753.7805 μmol）の溶液に、25℃で、炭酸カリウム（0.214 g, 1.5484 mmol）を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA（200 mL）で希釈し、水（100 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-ヘキサン（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル(S)-4-(6-メトキシ-5-(3-((6-メトキシ-2-((S)-4-メトキシ-3-メチル-4-オキソブタノイル)イソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタノエート（0.130 g, 198.2454 μmol, 39.8695％収率）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 656.245.
ステップｍ：THF（4 mL）および水（1 mL）中のエチル(S)-4-(6-メトキシ-5-(3-((6-メトキシ-2-(((S)-4-メトキシ-3-メチル-4-オキソブタノイル)イソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタノエート（0.120 g, 182.9957 μmol）の溶液に、25℃で、LiOH（0.017 g, 709.8625 μmol）を加えた。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物をHCl（1 M）でpH = 7に調整した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：（CXTH LC6000、HPLC-P1）：カラム、Agela Durashell C18、30 mm*250 mm、10 μm；移動相、水（0.1％ NH3.H2O）およびMeCN-（5-20-20％B（2-32-60分））；検出器、uv 210 nm）。溶媒は凍結乾燥により除去した。水中の凍結乾燥物にNaHCO3（0.019 g, 226.1727 μmol）を加え、25℃で30分間撹拌した。凍結乾燥により溶媒を除去した。 (S)-4-(5-(3-((2-((S)-3-カルボキシラートブタノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタン酸ナトリウム（0.064 g, 97.3180 μmol, 収率53.1805％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 614.198. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 0.5H), 8.05 (s, 0.5H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 0.5H), 7.50 (s, 0.5H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 4.90 - 4.77 (m, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.02 (t, J = 6.5 Hz, 6H).
実施例６
(S)-4-(5-(3-((2-((S)-3-カルボキシラートブタノイル)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタン酸ナトリウム
Figure 2024511832000138
ステップａ：2,5-ジオキサヘキサン（50 mL）中のtert-ブチル3-(5-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-オキソプロパノエート（1.6 g, 3.9676 mmol）の溶液に、N2雰囲気下0℃で、リチウムジイソプロピルアミド（552.5297 mg, 5.1579 mmol）を加えた。反応混合物をN2雰囲気下0℃で40分間撹拌した。エチル(S)-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)プロパノエート(2.9780g,11.9029mmol)をN2雰囲気下0℃で混合物に添加した。反応混合物をN2雰囲気下25℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA（100 mL）で希釈し、NaHCO3（aq）（2 x 500 mL）およびブライン（50 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-ヘキサン（0-20％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。1-(tert-ブチル)4-エチル(3S)-2-(5-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-3-メチルスクシネート（1.15 g, 2.2846 mmol, 収率57.5800％）を無色オイルとして得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 503.046. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 0.5H), 8.46 (s, 0.5H), 7.73 (s, 1H), 4.93 - 4.77 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 3H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 1.31 (d, J = 11.5 Hz, 9H), 1.25 - 1.16 (m, 3H), 1.10 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
ステップｂ：トルエン（20 mL）中の1-(tert-ブチル)4-エチル(3S)-2-(5-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-3-メチルコハク酸（1.02 g, 2.0263 mmol）の溶液に、25℃で、トリフルオロ酢酸（4 mL）を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、C-18カラムMeCN/水（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル(S)-4-(5-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタノエート（0.76 g, 1.8846 mmol, 収率93.0079％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 402.994. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.60 - 3.39 (m, 1H), 3.25 - 2.97 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｃ：1,4-ジオキサン（30 mL）中の酢酸カリウム(0.53 g, 5.4003 mmol）エチル(2S)-4-(5-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-2-メチル-4-オキソ-ブタノエート（0.70 g, 1. 7358 mmol）および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（0.87 g, 3.4260 mmol）の混合物に、25℃で、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（0.13 g, 177.6676 μmol）を加えた。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を濃縮し、EA（200 mL）で希釈し、NaHCO3（aq）（2 x 100 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/Hept（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル(S)-4-(4-フルオロ-6-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタノエート（452 mg, 1.0037 mmol, 収率57.8229％）を白色固体として得た。
ステップｄ：テトラヒドロフラン（20 mL）および水（20 mL）中のエチル(S)-4-(4-フルオロ-6-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタノエート（0. 46 g, 1.0215 mmol）の溶液に、25℃で、過ホウ酸ナトリウム四水和物（0.23 g, 1.4949 mmol）を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物を濃縮し、DCM（200 mL）で希釈し、水（2 x 100 mL）およびブライン（200 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。エチル(2S)-4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-2-メチル-4-オキソ-ブタノエート（0.28 g, 822.6441 μmol, 収率80.5345％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 341.078. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.94 (s, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 6H).
ステップｅ：N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）中のメチル(S)-4-(5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタノエート（0. 20 g, 482.7536 μmol）および炭酸カリウム（0.15 g, 1.0853 mmol）に、25℃で、エチル(2S)-4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタノエート（0.16 g, 470.0822 μmol）を加えた。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物をC18カラムACN/H2O（0-45％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。無色オイルとして得られたエチル(S)-4-(4-フルオロ-6-メトキシ-5-(3-((6-メトキシ-2-((S)-4-メトキシ-3-メチル-4-オキソブタノイル)イソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタノエート（0.268 g, 397.7772 μmol, 収率82.3976％）があった。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 674.236. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.57 (s, 0.5H), 7.54 (s, 0.5H), 7.03 - 6.83 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.31 - 4.09 (m, 4H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.02 - 2.65 (m, 4H), 2.12 (s, 2H), 1.32 - 0.96 (m, 9H).
ステップｆ：テトラヒドロフラン（10 mL）および水（2 mL）中のエチル(2S)-4-[4-フルオロ-6-メトキシ-5-[3-[6-メトキシ-2-[(3S)-4-メトキシ-3-メチル-4-オキソ-ブタノイル]イソインドリン-5-イル]オキシプロポキシ]ベンゾチオフェン-2-イル]-2-メチル-4-オキソ-ブタノエート（0.258g, 382.9348 μmol）の溶液に、25℃で、LiOH（0.030 g, 1.2527 mmol）を加えた。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥して遊離酸を得た。アセトニトリル（10 mL）および水（10 mL）中の遊離酸に、25℃で、NaHCO3（0.016 g, 190.4612 μmol）を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌し、溶媒を凍結乾燥により除去した。 (S)-4-(5-(3-((2-((S)-3-カルボキシラートブタノイル)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタン酸ナトリウム（0.063 g, 93.2466 μmol, 収率24.3505％）白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 632.289. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 8.05 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.96 - 6.80 (m, 2H), 4.92 - 4.72 (m, 2H), 4.74 - 4.58 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.29 - 4.08 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 3H), 2.80 - 2.57 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
実施例７
4-(5-(3-((2-(3-カルボキシラートプロパノイル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸ナトリウム
ステップａ：5-ブロモ-2-フルオロ-4-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
Figure 2024511832000139
DCM（20 mL）中のDIEA（0.83 g, 6.4220 mmol）および5-ブロモ-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.94 g, 4.2921 mmol）の溶液に、0℃で、ブロモメチルメチルエーテル（0.71 g, 5.6816 mmol）を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を20℃で水（10 mL）を加えてクエンチした。得られた混合物を水（20 mL）およびブライン（20 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗5-ブロモ-2-フルオロ-4-（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（1.16 g, 4.4096 mmol, 収率102.7388％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 262.950. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.43 (s, 3H).
ステップｂ：メチル5-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボキシラート
Figure 2024511832000140
DMF（10 mL）中の5-ブロモ-2-フルオロ-4-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド（1.06 g, 4.0295 mmol）および炭酸カリウム（0.15 g, 1.0853 mmol）の溶液に、25℃で、チオグリコール酸メチル（0.4 mL, 4.4732 mmol）を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。水（100 mL）を加えて、反応混合物を20℃でクエンチした。沈殿物を濾過により回収し、水（3 x 20 mL）で洗浄した。ろ液ケーキを60℃で真空乾燥した。メチル5-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート（1.12 g, 3.3818 mmol, 収率83.9267％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 331.100.
ステップｃ：5-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
Figure 2024511832000141
THF（40 mL）および水（10 mL）中のメチル5-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート（1.10 g, 3.3214 mmol）の溶液に、25℃で、LiOH（0.18 g, 7.5162 mmol）を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、HCl（aq., 1 M）でpH = 3に酸性化した。沈殿物を濾過し、濾液ケーキを水（20 mL）で洗浄した。ろ液ケーキを60℃で真空乾燥した。5-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボン酸（1.04 g, 3.2791 mmol, 収率98.7268％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M-H] - = 314.900. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).
ステップｄ：tert-ブチル3-(5-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-オキソプロパノエート
Figure 2024511832000142
DMF（20 mL）中の5-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボン酸（1.01 g, 3.1846 mmol）の溶液に、25℃で、CDI（1.13 g, 6.9689 mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で2時間撹拌した。塩化マグネシウム（0.64 g, 6.7219 mmol）、3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパン酸（0.81 g, 5.0572 mmol）およびTEA（1.06 g, 10.4754 mmol）を反応混合物に添加した。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA（100 mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（2 x 50 mL）およびブライン（50 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-ヘキサン（0-20％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。黄色固体としてtert-ブチル3-(5-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-オキソプロパノエート（1.12 g, 2.6969 mmol, 収率84.6855％）を得た。LCMS: (ESI, m/z): [M-H] - = 412.950. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.39 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
ステップｅ：1-(tert-ブチル)4-エチル2-(5-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)スクシネート
Figure 2024511832000143
DMF（10 mL）中のtert-ブチル3-(5-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-オキソプロパノエート（0.891 g, 2.1454 mmol）および炭酸カリウム（0.587 g, 4.2473 mmol）の溶液に、25℃で、2-ブロモ酢酸エチル（0.356 g, 2.1317 mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA（200 mL）で希釈し、水（100 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-ヘキサン（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。1-(tert-ブチル)4-エチル2-(5-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)スクシネート（0.771 g, 1.5377 mmol, 収率71.6743％）を黄色オイルとして得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 501.050.
ステップｆ：エチル4-(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート
Figure 2024511832000144
トルエン（9 mL）中の1-(tert-ブチル)4-エチル2-(5-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)コハク酸（0.750 g, 1.4959 mmol）の溶液に、25℃でトリフルオロ酢酸（3 mL）を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。残渣をC18カラムMeCN/水（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（0.431 g, 1.2065 mmol, 収率80.6593％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 357.000.
ステップｇ：エチル4-(5-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000145
DCM（10 mL）中のエチル4-(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ベンゾチオフェン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（0.427 g, 1.1953 mmol）およびDIEA（0.235 g, 1.8183 mmol）の溶液に、25℃で、ブロモメチルメチルエーテル（0.198 g, 1.5845 mmol）を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCM（100 mL）で希釈し、水（50 mL）およびブライン（50 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。エチル4-(5-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.503 g, 1.1282 mmol, 収率94.3798％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 401.100.
ステップｈ：エチル4-(6-(メトキシメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000146
[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（0.110 g, 150.3341 μmol）、エチル4-(5-ブロモ-6-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.478 g, 1. 1912 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（0.491 g, 1.9335 mmol）および酢酸カリウム（0.389 g, 3.9636 mmol）の混合物を25℃で1,4-ジオキサン（10 mL）に溶解した。反応混合物を100℃に加熱し、N2雰囲気下で4.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA（200 mL）で希釈し、水（100 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-ヘキサン（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(6-(メトキシメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.420 g, 936.7968 μmol, 収率78.6423％）黄色オイルとして得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 449.200.
ステップｉ：エチル4-(5-ヒドロキシ-6-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000147
THF（5mL）および水（5mL）中のエチル4-(6-(メトキシメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.407 g, 907.8013 μmol）の溶液に、25℃で、過ホウ酸ナトリウム四水和物（0.200 g, 1.2999 mmol）を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をC18カラムMeCN/水（0～50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥した。エチル4-(5-ヒドロキシ-6-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.250 g, 738.8257 μmol, 収率81.3863％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 339.100.
ステップｊ：エチル4-(5-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート
Figure 2024511832000148
エタノール（200 mL）中の5-メトキシイソインドリン塩酸塩（4.89 g, 26.3399 mmol）およびTEA（4.73 g, 46.7440 mmol）の溶液に、25℃で、無水コハク酸（4.40 g, 43.9681 mmol）を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。塩化チオニル（20 mL）を0℃で上記溶液に添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をEA（200 mL）で希釈し、水（100 mL）およびブライン（50 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。エチル4-(5-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（17.50 g, 31.5526 mmol, 収率119.7901％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 278.150. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.92 (s, 0.5H), 6.88 (s, 0.5H), 6.86 (s, 0.5H), 4.81 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 1.17 (t, J = 3.5 Hz, 3H).
ステップｋ：エチル4-(5-ブロモ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート
Figure 2024511832000149
THF（100 mL）およびMeCN（100 mL）中のエチル4-(5-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（17.50 g, 31.5526 mmol）の溶液に、25℃で、NBS（10.51 g, 59.0503 mmol）を加えた。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をDCM（500 mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（2 x 300 mL）およびブライン（200 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムMeOH/DCM（0-10％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(5-ブロモ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（7.26 g, 20.3812 mmol, 収率64.5943％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 356.000. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 0.5H), 7.57 (s, 0.5H), 7.15 (s, 0.5H), 7.12 (s, 0.5H), 4.80 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｌ：エチル4-(5-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000150
酢酸カリウム（3.74 g, 38.1080 mmol）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（0.72 g, 984.0050 μmol）、エチル4-(5-ブロモ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（3. 64 g, 10.2187 mmol）および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（3.84 g, 15.1218 mmol）の混合物を、25℃で、1,4-ジオキサン（100 mL）に溶解した。反応混合物を100℃に加熱し、N2雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をEA（400 mL）で希釈した。沈殿物をセライトでろ過し、ろ液をEA（1 x 100 mL）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-ヘキサン(0-100％)で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。4-(5-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸エチル（2.70 g, 6.6952 mmol, 収率65.5190％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 404.200. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 0.5H), 7.48 (s, 0.5H), 6.98 (s, 0.5H), 6.95 (s, 0.5H), 4.83 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.74 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.21 - 1.13 (m, 3H).
ステップｍ：エチル4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート
Figure 2024511832000151
THF（20 mL）および水（20 mL）中のエチル4-(5-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（2.45 g, 6.0752 mmol）の溶液に、25℃で、過ホウ酸ナトリウム四水和物（1.00 g, 6.4994 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。反応混合物を濃縮し、DCM（500 mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（2 x 300 mL）およびブライン（200 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムMeOH/DCM（0-10％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（1.37 g, 4.6708 mmol, 収率76.8818％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 294.100. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 0.5H), 8.96 (s, 0.5H), 6.91 (s, 0.5H), 6.89 (s, 0.5H), 6.73 (s, 0.5H), 6.73 (s, 0.5H), 4.71 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｎ：エチル4-(5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000152
DMF（10 mL）中の4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-4-オキソ-ブタン酸エチル（0.72 g, 2.4547 mmol）および炭酸カリウム（0.86 g, 6.2226 mmol）の溶液に1,3-ジブロモプロパン（0.73 g, 3.6159 mmol）を添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物をEA（100 mL）で希釈し、水（2 x 100 mL）および飽和食塩水（100 mL）で順次洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中の酢酸エチルを0～100％の勾配で溶出した。エチル4-(5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.43 g, 1.0379 mmol, 収率42.2829％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 414.050. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 - 6.93 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｏ：エチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000153
DMF（5 mL）中のエチル4-(5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.127 g, 306.5486 μmol）および炭酸カリウム（0.142 g, 1.0275 mmol）の溶液に、25℃で、エチル4-[5-ヒドロキシ-6-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-イル]-4-オキソブタノエート（0.101 g, 298.4856 μmol）を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA（200 mL）で希釈し、水（100 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-ヘキサン（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。得られたエチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.055 g, 81.8754 μmol, 収率27.4303％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 672.250.
ステップｐ：エチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキソ)プロポキシ)-6-メトキイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000154
トルエン（2 mL）中のエチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.054 g, 80.3867 μmol）の溶液に、25℃で、トリフルオロ酢酸（1.0 mL, 13.4622 mmol）を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、飽和NaHCO3水溶液でpH = 8に中和した。得られた混合物をEA（100 mL）で抽出し、水（50 mL）およびブライン（50 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。エチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.057 g, 77.1865 μmol, 収率96.0190％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 628.200.
ステップｑ：4-(5-(3-((2-(3-カルボキシラートプロパノイル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエートナトリウム
Figure 2024511832000155
THF（4 mL）および水（1 mL）中のエチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.055 g, 87.6215 μmol）の溶液に、25℃でLiOH（0.023 g, 960.4022 μmol）を添加した。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をHCl（1 M）でpH = 4に酸性化した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：（CXTH LC6000、HPLC-P1）：カラム、Daisogel-C18、50 mm*250 mm、10 μm；移動相、水（0.1％ TFA）およびMeCN-（15-40-60％B（2-30-60分）；検出器、uv 216 nm）。溶媒は凍結乾燥により除去した。水中で凍結乾燥した生成物にNaHCO3（0.004 g, 47.6153 μmol）を加え、25℃で30分間撹拌した。凍結乾燥により溶媒を除去した。4-(5-(3-((2-(3-カルボキシラートプロパノイル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸ナトリウム（0.012 g, 19.4945 μmol, 収率22.2485％）を淡黄色固体として得た。
実施例８
4-(5-(3-((2-(3-カルボキシラートプロパノイル)-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソブタン酸ナトリウム
Figure 2024511832000156
ステップａ：N,N-ジメチルホルムアミド（8 mL）中の4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸エチル（200 mg, 681.8624 μmol）の溶液に、25℃で、(3-ブロモプロポキシ)-tert-ブチルジメチルシラン（518 mg, 2.0456 mmol）およびK2CO3（320 mg, 2.3154 mmol）を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（178 mg, 681.8624 μmol）を混合物に添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA（100 mL）で希釈し、NaHCO3（aq）（100 mL）およびブライン（50 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムMeOH/DCM（0-10％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(5-(3-ヒドロキシプロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート (106 mg, 301.6564 μmol, 44.2401％収率)を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 352.168. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 4H), 1.57 (s, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｂ：トルエン（10 mL）中のエチル4-(5-(3-ヒドロキシプロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（50 mg, 142. 2907 μmol）およびメチル4-(5-クロロ-6-メトキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソブタノエート（66 mg, 210.3544 μmol）の溶液に、25℃で、K3PO4（151 mg, 711.3706 μmol）およびRockPhos Palladacycle Gen.3（11 mg, 13.1041 μmol）を溶解した。反応混合物をN2雰囲気下、130℃で16時間撹拌した。反応混合物をC-18カラムMeCN/水（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(5-メトキシ-6-(3-((6-メトキシ-2-(4-メトキシ-4-オキソブタノイル)チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)プロポキシ)イソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（4.1 mg, 6.5215 μmol, 4.5832％収率）を黄色オイルとして得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 629.209.
ステップｃ：テトラヒドロフラン（4 mL）および水（1 mL）中のエチル4-(5-メトキシ-6-(3-((6-メトキシ-2-(4-メトキシ-4-オキソブタノイル)チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)プロポキシ)イソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.013 g, 20.6780 μmol）の溶液に、25℃で、LiOH（0.006 g, 250.5397 μmol）を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を濃縮し、水（2 mL）で希釈した。得られた混合物を25℃でHCl（1 M）でpH = 7に調整し、減圧下で蒸発させた。残渣をHPLCで精製した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥により乾燥させて遊離酸を得た。アセトニトリル（2 mL）および水（1 mL）中の遊離酸の混合物に、25℃で、NaHCO3（0.001 g, 11.9038 μmol）を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、凍結乾燥させた。4-(5-(3-((2-(3-カルボキシラートプロパノイル)-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソブタン酸ナトリウム（0.0043 g, 6.8192 μmol, 収率32.9781％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 587.162. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 0.5H), 8.03 (s, 0.5H), 7.96 (s, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 4.80 - 4.73 (m, 2H), 4.50 (s, 4H), 4.13 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 - 3.73 (m, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.24 (s, 4H), 2.15 (s, 2H).
実施例９
4-(5-(3-((6-ブロモ-2-(3-カルボキシプロパノイル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸
ステップａ：エチル4-(5-(3-((6-ブロモ-2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000157
DMF（2 mL）中の4-(5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸エチル（0.075 g, 181.0327μmol）およびエチル4-(6-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.071 g, 198.7576 μmol）の溶液に、N2雰囲気下、25℃で、炭酸カリウム（0.080 g, 578.8482 μmol）を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-60％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥した。エチル4-(5-(3-((6-ブロモ-2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.080 g, 115.8418 μmol, 収率63.9894％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 690.13. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.51 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 4H), 3.73 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 4H), 2.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
ステップｂ：4-(5-(3-((6-ブロモ-2-(3-カルボキシプロパノイル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸
Figure 2024511832000158
THF（2 mL）、EtOH（1 mL）および水（2 mL）中のエチル4-(5-(3-((6-ブロモ-2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.044 g, 63.7130 μmol）の溶液に、25℃で、LiOH（0.050 g, 2.0878 mmol）を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物をHCl（1 mol/L）でpH = 3に調整した。反応混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-55％）で精製した。純粋な画分を濃縮し、凍結乾燥させた。4-(5-(3-((6-ブロモ-2-(3-カルボキシプロパノイル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸（0.012 g, 18.9128 μmol, 収率29.6844％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 634.07. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.51 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 4H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 2H).
実施例１０
4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタン酸
ステップａ：エチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000159
DMF（3 mL）中の4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタン酸エチル（0.062 g, 201.0709 μmol）およびエチル4-(5-(3-ブロモプロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.069 g, 159.6186 μmol）の溶液に、N2雰囲気下、25℃で、炭酸カリウム（0.099 g, 716.3246 μmol）を滴下した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥でさらに乾燥した。エチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.071 g, 107.6218 μmol, 収率67.4244％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 660.220. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.88 (s, 0.5H), 4.80 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 6H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
ステップｂ：4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタン酸
Figure 2024511832000160
THF（2 mL）、EtOH（2 mL）および水（2 mL）中のエチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.100 g, 155.1150 μmol）の混合物に、25℃で、LiOH（0.044 g, 1.8373 mmol）を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物をHCl（1 mol/L）でpH = 3に調整し、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-40％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタン酸（0.026 g, 43.0741 μmol, 収率66.0854％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 604.160. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 0.5H), 6.88 (s, 0.5H), 4.79 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 4H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H).
実施例１１
4-(5-(3-((6-(3-カルボキシプロパノイル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソブタン酸
ステップａ：3-メトキシ-2-(3-テトラヒドロピラン-2-イルオキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン
Figure 2024511832000161
酢酸エチル（60 mL）中の3-メトキシ-6-(4-メトキシベンジル)-2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロポキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン（2.464 g, 5.7500 mmol）の溶液に、25℃で、Pd/C（2.553 g, 2.3990 mmol）を加えた。反応混合物をH2雰囲気下、25℃で一晩撹拌した。得られた混合物をろ過した。ろ過ケークをEA（3 x 100 mL）で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。3-メトキシ-2-(3-テトラヒドロピラン-2-イルオキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン（.936 g, 4.3947 mmol, 収率76.4291％）を黄色オイルとして得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 309.174.
ステップｂ：3-((3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-1-オール
Figure 2024511832000162
MeOH（40 mL）中の3-メトキシ-2-(3-テトラヒドロピラン-2-イルオキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン（1.91 g, 4.3357 mmol）の溶液に、25℃で、4-メチルベンゼンスルホン酸（0.69 g, 2.5430 mmol）を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をC18カラムMeCN/水（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。3-((3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-1-オール（0.814 g, 3.6298 mmol, 収率83.7191％）を黄色オイルとして得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 225.116.
ステップｃ：エチル4-(2-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メトキシ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000163
テトラヒドロフラン（20 mL）中の3-((3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-1-オール（0.366 g, 1.6321 mmol）およびトリエチルアミン（0.363 g, 3.5873 mmol）の溶液に、N2雰囲気下、0℃で、塩化エチルコハク酸（0.232 g, 1.4096 mmol）を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物をC-18カラムMeCN/水（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(2-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メトキシ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-4-オキソブタノエート（224 mg, 635.6750 μmol, 収率38.9491％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 353.163. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.26 (m, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.30 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｄ：エチル4-(3-メトキシ-2-(3-((6-メトキシ-2-(4-メトキシ-4-オキソブタノイル)チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000164
トルエン（20 mL）中のエチル4-(2-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メトキシ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-4-オキソブタノエート（0.087 g, 246.8916 μmol）およびメチル4-(5-クロロ-6-メトキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.120 g, 382.4626 μmol）の溶液に、25℃で、三塩基性リン酸カリウム（0.212 g, 998.7454 μmol）およびRockPhos Palladacycle Gen.3（0.022 g, 26.2082 μmol）を加えた。反応混合物をN2雰囲気下、25℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をC-18カラムMeCN/水（0-100％）で精製した。残渣をHPLCで精製した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥させた。エチル4-(3-メトキシ-2-(3-((6-メトキシ-2-(4-メトキシ-4-オキソブタノイル)チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-4-オキソブタノエート（20 mg, 31.7623 μmol, 12.8649％収率）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 630.204. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 3H), 4.47 - 4.36 (m, 3H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.68 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 2.25 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｅ：4-(5-(3-((6-(3-カルボキシプロパノイル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソブタン酸
Figure 2024511832000165
テトラヒドロフラン（4 mL）および水（1 mL）中のエチル4-(3-メトキシ-2-(3-((6-メトキシ-2-(4-メトキシ-4-オキソブタノイル)チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-4-オキソブタノエート（0.010 g, 15.8812 μmol）の溶液に、25℃で、LiOH（0.004 g, 167.0265 μmol）を滴下した。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を濃縮し、水（2 mL）で希釈した。得られた混合物を25℃でHCl（1 M）でpH = 7に調整し、減圧下で蒸発させた。残渣をHPLCで精製した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥させた。4-(5-(3-((6-(3-カルボキシプロパノイル)-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソブタン酸（2.6 mg, 4.4248 μmol, 収率27.8619％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 588.157. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.51 (s, 4H), 4.47 - 4.33 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 4H), 2.26 (s, 2H).
実施例１２
4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸
ステップａ：tert-ブチル5-メトキシイソインドリン-2-カルボン酸
Figure 2024511832000166
DCM（500mL）中の5-メトキシイソインドリン塩酸塩（20.01 g, 107.7833 mmol）およびジ-tert-ブチルジカーボネート（35.28 g, 161.6523 mmol）の溶液に、20℃で、TEA（33.12g、327.3070mmol）を加えた。反応混合物を20℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-ヘキサン（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。tert-ブチル5-メトキシイソインドリン-2-カルボキシレート（30.66 g, 104.5347 mmol, 収率96.9859％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H-tBu+ACN] + = 235.136. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.5H), 4.58 - 4.44 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
ステップｂ：tert-ブチル5-ブロモ-6-メトキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート
Figure 2024511832000167
テトラヒドロフラン（300 mL）およびアセトニトリル（300 mL）中のtert-ブチル5-メトキシイソインドリン-2-カルボキシレート（30.40 g, 121.9390 mmol）の溶液に、20℃で、NBS（43.64 g, 245.1906 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。反応混合物を濃縮し、EA（1000 mL）で希釈し、NaHCO3（aq）（3 x 200 mL）およびブライン（300 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-ヘキサン（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。tert-ブチル 5-ブロモ-6-メトキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート（17.61 g, 53.6562 mmol, 収率44.0025％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H-tBu+ACN] + = 313.047. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 9.8 Hz, 4H), 3.82 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
ステップｃ：tert-ブチル5-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-カルボキシレート
Figure 2024511832000168
1,4-ジオキサン（200 mL）中のtert-ブチル 5-ブロモ-6-メトキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート（10.04 g, 30.5910 mmol）の溶液に、20℃で、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（2.10 g, 2.8700 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（11.71 g, 46.1137 mmol）および酢酸カリウム（9. 76 g, 99.4475 mmol）を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA（500 mL）で希釈し、水（200 mL）およびブライン（200 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-ヘキサン（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。tert-ブチル5-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-カルボキシレート（11.00 g, 29.3126 mmol, 収率95.8208％）をオイルとして得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H-tBu+ACN] + = 361.222.
ステップｄ：tert-ブチル5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-カルボン酸
Figure 2024511832000169
テトラヒドロフラ（150 mL）および水（150 mL）中のtert-ブチル 5-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-カルボキシレート（9.75 g, 25.9816 mmol）の溶液に、20℃で、過ホウ酸ナトリウム四水和物（6.28 g, 40.8164 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA（600 mL）で希釈し、水（300 mL）およびブライン（300 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/DCM（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。tert-ブチル 5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート（6.58 g, 24.8017 mmol, 95.4589％収率）を黄色オイルとして得た。
ステップｅ：tert-ブチル5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート
Figure 2024511832000170
DMF（3 mL）中の炭酸カリウム（0.286 g, 2.0694 mmol）およびtert-ブチル5-ヒドロキシ-6-メトキシイソインドリン-2-カルボキシレート（0.179 g, 674.6977 μmol）の混合物に、N2雰囲気下、20℃で、1,3-ジブロモプロパン（0.564 g, 2.7936 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で5時間撹拌した。混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。tert-ブチル5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシ-イソインドリン-2-カルボキシレート（0.154 g, 398.6747 μmol, 収率59.0894％）を白色オイルとして得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 386.090. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.03 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
ステップｆ：tert-ブチル5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-カルボキシレート
Figure 2024511832000171
DMF（3 mL）中のtert-ブチル5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-カルボキシレート（0.079 g, 204.5150 μmol）と4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタン酸エチル（0.064 g, 207.5571 μmol）の溶液に、N2雰囲気下、20℃で、炭酸カリウム（0.079 g, 571.6126 μmol）を、滴下した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を20℃で水（50 mL）を加えてクエンチし、EA（3 x 50 mL）で抽出し、ブライン（50 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製のtert-ブチル 5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-カルボキシレート（0.088 g, 143.3886 μmol, 収率70.1115％）が黄色オイルとして得られ、次のステップで直接使用した。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 614.230.
ステップｇ：4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸
Figure 2024511832000172
DCM（3 mL）中のtert-ブチル5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-カルボキシレート(0.084 g, 136.8709 μmol)の溶液に、20℃で、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。DCM（5 mL）中の残渣の溶液に、N2雰囲気下、0℃で、ジヒドロフラン-2,5-ジオン（0.050 g, 499.6373 μmol）およびTEA（0.195 g, 1.9271 mmol）を加えた。反応混合物を撹拌し、自然に20℃まで温めた。反応混合物を20℃で水（50 mL）を加えてクエンチし、HCl（1 mol/L）でpH = 3に調整し、EA（3 x 50mL）で抽出し、ブライン（50 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-40％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸（0.038 g, 61.9221 μmol, 収率45.2413％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 614.200. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.02 (s, 0.5H), 6.98 (s, 0.5H), 6.97 (s, 0.5H), 6.95 (s, 0.5H), 4.74 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例１３
4-(5-(3-((2-(3-カルボキシラートプロパノイル)-5-メトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエートナトリウム
ステップａ：2,3-ジメトキシ-5-ビニル-ピリジン
Figure 2024511832000173
1,4-ジオキサン（100 mL）および水（20 mL）中の5-ブロモ-2,3-ジメトキシピリジン（9.88 g, 45.3112 mmol）の溶液に、20℃で、2-エテニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（9.25 g, 60.0595 mmol）、炭酸カリウム（18.91 g, 136.8252 mmol）およびPd(dppf)Cl2（1.97 g, 2.6923 mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA（100 mL）で希釈し、NaHCO3（aq）（100 mL）およびブライン（50 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/ヘプタン（0～20％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。2,3-ジメトキシ-5-ビニル-ピリジン（5.22 g, 31.6002 mmol, 収率69.7404％）を無色オイルとして得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 166.079. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 1H), 5.83 (dd, J = 17.6, 0.8 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 11.0, 0.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
ステップｂ：5,6-ジメトキシピリジン-3-カルボアルデヒド
Figure 2024511832000174
テトラヒドロフラン（100 mL）中の2,3-ジメトキシ-5-ビニル-ピリジン（5.17 g, 31.2975 mmol）および4-メチルモルホリンN-オキシド（7.44 g, 63.5105 mmol）の溶液に、20℃で、水（25 mL）中のオスミウム(VI)酸カリウム二水和物(0.55 g, 1.4927 mmol)を加えた。反応混合物を20℃で30分間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（6.82 g, 31.8854 mmol）を20℃で混合物に添加した。反応混合物を20℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA（500 mL）で希釈し、水（200 mL）およびブライン（50 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/Hept（0-20％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。5,6-ジメトキシピリジン-3-カルバルデヒド（3.51 g, 20.9976 mmol, 67.0904％収率）を白色固体として得た。
ステップｃ：(5,6-ジメトキシ-3-ピリジル)メタノール
Figure 2024511832000175
メタノール（100 mL）中の5,6-ジメトキシピリジン-3-カルバルデヒド（3.51 g, 20.9976 mmol）の溶液に、20℃で、NaBH4（0.4 g, 10.5729 mmol）を加えた。反応混合物を濃縮し、EA（500 mL）で希釈し、水（200 mL）およびブライン（200 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。(5,6-ジメトキシ-3-ピリジル)メタノール（3.33 g, 19.6835 mmol, 93.7418％収率）を黄色オイルとして得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 170.074. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
ステップｄ：(2-ブロモ-5,6-ジメトキシ-3-ピリジル)メタノール
Figure 2024511832000176
アセトニトリル（100 mL）中の(5,6-ジメトキシ-3-ピリジル)メタノール（3.30 g, 19.5062 mmol）の溶液に、20℃で、NBS（4.26 g, 23.9347 mmol）および酢酸（0.5 mL）を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をEA（200 mL）で希釈し、NaHCO3（aq）（2 x 100mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/Hept（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。(2-ブロモ-5,6-ジメトキシ-3-ピリジル)メタノール（2.91 g, 11.7304 mmol, 収率60.1369％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 247.984. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 5.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
ステップｅ：2-ブロモ-5,6-ジメトキシ-ピリジン-3-カルボアルデヒド
Figure 2024511832000177
DCM（100 mL）中の(2-ブロモ-5,6-ジメトキシ-3-ピリジル)メタノール（2.91 g, 11.7304 mmol）の溶液に、20℃で、デス-マーチンペルヨージナン（7.3 g, 17.2113 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。反応混合物を濃縮し、EA（200 mL）で希釈し、NaHCO3（aq）（2 x 100 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/Hept（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。2-ブロモ-5,6-ジメトキシ-ピリジン-3-カルバルデヒド（2.7 g, 10.9730 mmol, 収率93.5437％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 245.969. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
ステップｆ：5,6-ジメトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
Figure 2024511832000178
N,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）中の2-ブロモ-5,6-ジメトキシ-ピリジン-3-カルバルデヒド（2.68 g, 10.8918 mmol）と炭酸カリウム（4.65 g, 33.6455 mmol）の混合物に、20℃で、チオグリコール酸メチル（1.1870 g, 11.1830 mmol）を加えた。反応混合物をN2雰囲気下、60℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（500 mL）で希釈した。沈殿物を濾過により集め、水（100 mL）で洗浄した。テトラヒドロフラン（50 mL）および水（10 mL）中のろ液ケーキの溶液に、LiOH（0.40 g, 16.7026 mmol）を20℃で加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（200 mL）で希釈した。混合物をHCl（1 M）でpH = 3に調整した。沈殿物を濾過により集め、水（100 mL）で洗浄した。純粋なフラクションを真空下で乾燥させた。5,6-ジメトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(2.32 g, 9.6971 mmol, 89.0313％収率)を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 240.065. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
ステップｇ：tert-ブチル3-(5,6-ジメトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-オキソ-プロパノエート
Figure 2024511832000179
N,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）中の5,6-ジメトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸（2.29 g, 9.5717 mmol）の溶液に、20℃で、カルボニルジイミダゾール（3.11 g, 19.1799 mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、20℃で30分間撹拌した。3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパン酸（3.16 g, 19.7294 mmol）、塩化マグネシウム（1.87 g, 19.6406 mmol）およびトリエチルアミン（2.96 g, 29.2521 mmol）を20℃で混合物に添加した。反応混合物を20℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA（500 mL）で希釈し、NaHCO3（aq）（2 x 300 mL）およびブライン（200 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-ヘキサン（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。tert-ブチル3-(5,6-ジメトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-オキソプロパノエート（2.37 g, 7.0245 mmol, 収率73.3885％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 338.098. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
ステップｈ：O1-tert-ブチルO4-エチル2-(5,6-ジメトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニル)ブタンジオエート
Figure 2024511832000180
N,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）中のtert-ブチル 3-(5,6-ジメトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-オキソ-プロパノエート（1.2 g, 3.5567 mmol）および炭酸カリウム（0.80 g, 5.7885 mmol）の混合物に、20℃で、ブロモ酢酸エチル（0.63 g, 3.7724 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EA（200 mL）で希釈し、NaHCO3（aq）（200 mL）およびブライン（200 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-ヘキサン（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。O1-tert-ブチルO4-エチル 2-(5,6-ジメトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニル)ブタンジオエート（1.72 g, 4.0616 mmol, 収率114.1951％）を黄色オイルとして得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 424.135. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.82 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.18 - 1.06 (m, 3H).
ステップｉ：エチル4-(5,6-ジメトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート
Figure 2024511832000181
トルエン（10 mL）中のO1-tert-ブチルO4-エチル 2-(5,6-ジメトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニル)ブタンジオエート（1.51 g, 3.5657 mmol）の溶液に、20℃で、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をC-18カラムMeCN/水（0～100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥した。4-(5,6-ジメトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソ-ブタン酸エチル（0.94 g, 2.9069 mmol, 収率81.5252％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 324.083. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.00-4.08 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.30-3.33 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップｊ：エチル4-(6-クロロ-5-メトキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート
Figure 2024511832000182
HCl（10 mL）に、20℃で、エチル4-(5,6-ジメトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（0.308 g, 952.4899 μmol）を加えた。反応混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を20℃に冷却し、POCl3（1 mL）を反応混合物に添加した。反応混合物をN2雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をC-18カラムMeCN/水（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(6-クロロ-5-メトキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（0.25 g, 762.7004 μmol, 収率80.0744％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 328.033. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.00-4.08 (m 2H), 3.99 (s, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｋ：エチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-5-メトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000183
トルエン（10mL）中のエチル4-(6-クロロ-5-メトキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソ-ブタノエート（0.10 g, 305.0799 μmol）、4-(5-(3-ヒドロキシプロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸エチル（0.18 g, 512.2470 μmol）およびリン酸カリウム（0.20 g, 942.2127 μmol）の混合物に、20℃で、RockPhos Palladacycle Gen.3（0.03 g, 35.7385 μmol）を加えた。反応混合物をN2雰囲気下、130℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をC-18カラムMeCN/水（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-5-メトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.013 g, 20.2267 μmol, 収率6.6300％）黄色オイルとして得た。
ステップｌ：4-(5-(3-((2-(3-カルボキシラートプロパノイル)-5-メトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸ナトリウム
Figure 2024511832000184
テトラヒドロフラン（4 mL）および水（1 mL）中のエチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-5-メトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.018 g, 28.0062 μmol）の溶液に、20℃で、LiOH（3 mg, 125.2699 μmol）を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥させた。水（5 mL）中の凍結乾燥生成物にNaHCO3（3.4 mg, 40.4730 μmol）を加え、20℃で1時間撹拌した。4-(5-(3-((2-(3-カルボキシラートプロパノイル)-5-メトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸ナトリウム（13 mg, 20.6162 μmol, 収率73.6129％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 587.162.
実施例１４
4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-クロロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタン酸
ステップａ：エチル4-[5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル]-4-オキソ-ブタノエート
Figure 2024511832000185
DMF（5 mL）中の4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタン酸エチル（0.081 g, 262.6894 μmol）および1,3-ジブロモプロパン（0.263 g, 1.3027 mmol）の溶液に、N2雰囲気下、20℃で、炭酸カリウム（0.113 g, 817.6230 μmol）を加えた。反応混合物を20℃で一晩撹拌した。混合物をC18カラムACN/H2O（0-60％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-[5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル]-4-オキソ-ブタノエート（0.074 g, 172.3638 μmol, 収率65.6150％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 309.070. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｂ：エチル4-(5-(3-((4-クロロ-2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000186
DMF（3 mL）中のエチル4-[5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル]-4-オキソブタノエート（0.092 g, 214.2904 μmol）およびエチル4-(4-クロロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.072 g, 219.6763 μmol）の溶液に、N2雰囲気下、20℃で、炭酸カリウム（0.094 g, 680.1466 μmol）を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％FA）（0-60％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(5-(3-((4-クロロ-2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.089 g, 131.6233 μmol, 収率61.4229％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 676.190. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.5H), 7.04 (s, 0.5H), 4.83 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 6H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
ステップｃ：4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-クロロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタン酸
Figure 2024511832000187
THF（2 mL）およびH2O（2 mL）中のエチル4-(5-(3-((4-クロロ-2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.040 g, 59.1565 μmol）の溶液に、20℃で、LiOH（0.051 g, 2.1296 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物をHCl（1 mol/L）でpH = 3に調整した。混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-45％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥させた。4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-クロロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタン酸（0.025 g, 40.3183 μmol, 収率68.1552％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 620.130. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.5H), 7.03 (s, 0.5H), 4.82 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 4H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
実施例１５
4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸
ステップａ：エチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000188
DMF（2 mL）中の4-(6-ヒドロキシ-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-4-オキソブタン酸エチル（0.069 g, 223.0577 μmol）およびエチル4-(5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.079 g, 190.6877 μmol）の混合物に、N2雰囲気下、20℃で、炭酸カリウム（0.089 g, 643.9686 μmol）を混合した。反応混合物を50℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-55％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥させた。エチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.075 g, 116.6925 μmol, 61.1956％収率）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 690.130. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.06 - 6.89 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 6H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
ステップｂ：4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸
Figure 2024511832000189
HF（2 mL）、H2O（2 mL）およびエタノール（1 mL）中のエチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.051 g, 79.3509 μmol）の溶液に、20℃で、LiOH（0.050 g, 2.0878 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物をHCl（1 mol/L）でpH = 3に調整し、反応混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-45％）で精製した。純粋な画分を濃縮し、凍結乾燥させた。4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-5-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸（0.015 g, 25.5707 μmol, 収率32.2248％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 586.160. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.12 (s, J = 4.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.63 - 2.46 (m, 6H), 2.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
実施例１６
4-(5-((2-(((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-クロロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)アリル)オキシ)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタン酸
ステップａ：エチル4-[4-クロロ-5-[2-(クロロメチル)アリルオキシ]-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル]-4-オキソ-ブタノエート
Figure 2024511832000190
DMF（5 mL）中の炭酸カリウム（0.202 g, 1.4616 mmol）と4-(4-クロロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸エチル（0.154 g, 469.8574 μmol）の混合物に、N2雰囲気下、20℃で、3-クロロ-2-(クロロメチル)プロプ-1-エン(0.507 g, 2.2635 mmol)を加えた。反応混合物を20℃で3時間撹拌した。反応混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-[4-クロロ-5-[2-(クロロメチル)アリルオキシ]-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル]-4-オキソ-ブタノエート（0.151 g, 362.7238 μmol, 収率77.1987％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 416.100.
ステップｂ：エチル4-(5-((2-(((4-クロロ-2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)アリル)オキシ)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000191
DMF（3 mL）中の4-(4-クロロ-5-((2-(クロロメチル)アリル)オキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸エチル（0.068 g, 163.3458 μmol）およびエチル 4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.049 g, 150.1504 μmol）の混合物に、N2雰囲気下、20℃で、K2CO3（0.092 g, 665.6754 μmol）を加えた。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-60％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥させた。エチル4-(5-((2-((4-クロロ-2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)アリル)オキシ)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.022 g, 31.1538 μmol, 収率19.0723％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 706.180. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.07 (s, 0.5H), 7.04 (s, 0.5H), 5.34 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 6H), 1.21 - 1.14 (m, 6H).
ステップｃ：4-(5-((2-(((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-クロロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)アリル)オキシ)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタン酸
Figure 2024511832000192
THF（1 mL）およびH2O（1 mL）中のエチル4-(5-(2-((4-クロロ-2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)アリル)オキシ)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.012 g, 16.9930 μmol）の溶液に、20℃で、LiOH（0.037 g, 1.5450 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物をHCl（1 mol/L）でpH = 3に調整した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥させた。4-(5-((2-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-クロロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)アリル)オキシ)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタン酸（0.011 g, 16.9213 μmol, 収率99.5782％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M-H] - = 648.120. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.06 (s, 0.5H), 7.03 (s, 0.5H), 5.34 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.77 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 4H), 2.48 - 2.44 (m, 2H).
実施例１７
(S)-4-(5-(3-((2-((S)-3-カルボキシプロパノイル)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタン酸
ステップａ：4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-5-オール塩酸塩
Figure 2024511832000193
EA（1 mL）中のtert-ブチル4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシイソインドリン-2-カルボキシレート（0.103 g, 363.5790 μmol）の溶液に、20℃で、EA中のHCl（3 mL, 12 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-5-オール塩酸塩（0.12 g, 655.0962 μmol, 収率180.1799％）が白色固体として得られ、これをそのまま次の工程に使用した。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 184.070.
ステップｂ：メチル(2S)-4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-2-メチル-4-オキソ-ブタノエート
Figure 2024511832000194
DMF（10 mL）中の(S)-4-メトキシ-3-メチル-4-オキソブタン酸（0.108 g, 739.0133 μmol）、HATU（0.197 g, 518.1084 μmol）およびDIEA（0.450 g, 3.4818 mmol）の溶液に、N2雰囲気下、20℃で、4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-5-オール塩酸塩（0.112 g, 611.4238 μmol）を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％FA）（0-55％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥した。メチル(2S)-4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-2-メチル-4-オキソ-ブタノエート（0.061 g, 195.9494 μmol, 収率32.0481％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 312.120.
ステップｃ：エチル(2S)-4-[5-(3-ブロモプロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル]-2-メチル-4-オキソ-ブタノエート
Figure 2024511832000195
DMF(3 mL)中のエチル(S)-4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタノエート（0.061 g, 179.2189 μmol）および炭酸カリウム（0.129 g, 933.3927 μmol）の混合物に、N2雰囲気下、20℃で、1,3-ジブロモプロパン（0.255 g, 1.2631 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で3時間撹拌した。混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％FA）（0-70％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル(2S)-4-[5-(3-ブロモプロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル]-2-メチル-4-オキソ-ブタノエート（0.66 g, 1.4306 mmol, 収率798.2476％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 461.040.
ステップｄ：エチル(S)-4-(4-フルオロ-5-(3-((4-フルオロ-6-メトキシ-2-((S)-4-メトキシ-3-メチル-4-オキソブタノイル)イソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000196
DMF（3 mL）中のエチル(2S)-4-［5-(3-ブロモプロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル］-2-メチル-4-オキソ-ブタノエート（0. 071 g, 153.8990 μmol）およびメチル(2S)-4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル)-2-メチル-4-オキソ-ブタノエート（0.056 g, 179.8880 μmol）の溶液に、20℃で、炭酸カリウム（0.074 g, 535.4346 μmol）を加えた。反応混合物をN2雰囲気下、50℃で一晩撹拌した。反応混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル(S)-4-(4-フルオロ-5-(3-((4-フルオロ-6-メトキシ-2-((S)-4-メトキシ-3-メチル-4-オキソブタノイル)イソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタノエート（61 mg, 88.1841 μmol, 収率57.3000％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 692.230. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.90 (s, 0.5H), 6.85 (s, 0.5H), 4.77 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.25 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 9H).
ステップｅ：(S)-4-(5-(3-((2-((S)-3-カルボキシブタノイル)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタン酸
Figure 2024511832000197
THF（2 mL）およびH2O（2 mL）中のエチル(S)-4-(4-フルオロ-5-(3-((4-フルオロ-6-メトキシ-2-((S)-4-メトキシ-3-メチル-4-オキソブタノイル)イソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタノエート（0.038 g, 54.9344 μmol）の混合物に、20℃で、LiOH（0.038 g, 1.5868 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物をHCl（1 mol/L）でpH = 3に調整した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-45％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥させた。(S)-4-(5-(3-((2-((S)-3-カルボキシブタノイル)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-2-メチル-4-オキソブタン酸（18 mg, 27.7070 μmol, 収率50.4365％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 650.18. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.90 (s, 0.5H), 6.85 (s, 0.5H), 4.76 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.26 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.22 - 1.10 (m, 6H).
実施例１８
4-(5-(3-((2-((2-カルボキシエチル)カルバモイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸
ステップａ：エチル3-[[6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボニル]アミノ]プロパノエート
Figure 2024511832000198
DMF（15mL）中のHATU（0.85 g, 2.2355 mmol）、DIEA（0.77 g, 5.9578 mmol）および6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸（0.29 g, 1.0809 mmol）の溶液に、20℃で、3-アミノプロパン酸エチル塩酸塩（0.34 g, 2.2134 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-50％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥した。エチル3-[[6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボニル]アミノ]プロパノエート（0.35 g, 952.5987 μmol, 88.1269％収率）を黄色オイルとして得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 368.110.
ステップｂ：エチル3-[(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボニル)アミノ]プロパノエート
Figure 2024511832000199
酢酸（10 mL）に、20℃で、エチル3-[[6-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾチオフェン-2-カルボニル]アミノ]プロパノエート（0.29 g, 789.2963 μmol）を加えた。反応混合物を120℃に加熱し、4時間撹拌した。混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％FA）（0-40％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル3-[(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボニル)アミノ]プロパノエート（0.23 g, 711.2738 μmol, 90.1149％収率）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 324.080.
ステップｃ：エチル4-[5-[3-[2-[(3-エトキシ-3-オキソ-プロピル)カルバモイル]-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-5-イル]オキシプロポキシ]-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル]-4-オキソ-ブタノエートエチル
Figure 2024511832000200
DMF（5 mL）中の3-[(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル（0.21 g, 649.4249 μmol）とエチル4-(5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.21 g, 506.8913 μmol）の溶液に、N2雰囲気下、20℃で、炭酸カリウム（0.25 g,1.8089 mmol）を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、8時間撹拌した。反応混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-65％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-[5-[3-[2-[(3-エトキシ-3-オキソ-プロピル)カルバモイル]-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-5-イル]オキシプロポキシ]-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル]-4-オキソ-ブタノエート （0.147 g, 223.8324 μmol, 収率34.4662％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 657.240.
ステップｄ：4-(5-(3-((2-((2-カルボキシエチル)カルバモイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸
Figure 2024511832000201
THF（8 mL）およびH2O（8 mL）中のエチル4-[5-[2-[(3-エトキシ-3-オキソ-プロピル)カルバモイル]-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-5-イル]オキシプロポキシ]-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル]-4-オキソ-ブタノエート（0.082 g, 124.8589 μmol）の溶液に、20℃で、LiOH（0.101 g, 4.2174 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物をHCl（1 mol/L）でpH = 3に調整した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-45％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥させた。4-(5-(3-((2-((2-カルボキシエチル)カルバモイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸（49 mg, 81.5803 μmol, 収率65.3380％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 601.180. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 2H), 8.69 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ,7.88 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.90 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.84 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.74 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 4H), 2.50 - 2.47 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H).
実施例１９
4-(5-((2-(((2-(3-カルボキシプロパノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)メチル)アリル)オキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸
ステップａ：エチル4-[5-[2-(クロロメチル)アリルオキシ]-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル]-4-オキソ-ブタノエート
Figure 2024511832000202
DMF（20 mL）中の4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸エチル（0.507 g, 1.7285 mmol）および炭酸カリウム（0.816 g, 5.9043 mmol）の混合物に、20℃で、3-クロロ-2-(クロロメチル)プロプ-1-エン（1.108 g, 8.8643 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で8時間撹拌した。反応混合物を20℃で水（100 mL）を加えてクエンチし、EA（3 x 50 mL）で抽出し、ブライン（50 mL）で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムEA/n-Hex（0-70％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-[5-[2-(クロロメチル)アリルオキシ]-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル]-4-オキソ-ブタノエート（0.27 g, 707.0847 μmol, 収率40.9069％）を黄色オイルとして得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 382.130.
ステップｂ：エチル4-[5-[2-[[2-(4-エトキシ-4-オキソ-ブタノイル)-6-メトキシ-イソインドリン-5-イル]オキシメチル]アリルオキシ]-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル]-4-オキソ-ブタノエート
Figure 2024511832000203
DMF（5 mL）中のエチル4-[5-[2-(クロロメチル)アリルオキシ]-6-メトキシ-イソインドリン-2-イル]-4-オキソブタノエート (0.216 g, 55.6671μmol）、エチル4-(5-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.186 g, 603.2128 μmol）および炭酸カリウム（0.238 g, 1.7221 mmol）の混合物に、20℃で、ヨウ化ナトリウム（0.179 g, 1.1942 mmol）を加えた。反応混合物をN2雰囲気下、20℃で5時間撹拌した。混合物をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-70％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル 4-[5-[[2-(4-エトキシ-4-オキソ-ブタノイル)-6-メトキシ-イソインドリン-5-イル]オキシメチル]アリルオキシ]-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル]-4-オキソ-ブタノエート（0.169 g, 258.5135 μmol, 収率45.7006％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 654.230. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 2H), 5.45 - 5.32 (m, 2H), 4.81 - 4.72 (m, 3H), 4.66 (s, 3H), 4.52 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 4H), 3.87 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.76 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.72 - 2.52 (m, 6H), 1.21 - 1.13 (m, 6H).
ステップｃ：4-(5-((2-(((2-(3-カルボキシプロパノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)メチル)アリル)オキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸
Figure 2024511832000204
THF（4 mL）およびH2O（2 mL）中のエチル4-[5-[[2-(4-エトキシ-4-オキソ-ブタノイル)-6-メトキシ-イソインドリン-5-イル]オキシメチル]アリルオキシ]-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-イル]-4-オキソ-ブタノエート（0.075 g, 114.7249 μmol）の混合物に、20℃で、LiOH（0.073 g, 3.0482 mmol）を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物をHCl（1 mol/L）でpH = 3に調整した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をC18カラムACN/H2O（0.1％ FA）（0-45％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥させた。4-(5-((2-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)メチル)アリル)オキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸（0.0423 g, 70.7794 μmol, 収率61.6949％）を白色固体として得られた。
実施例２０
4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸
ステップａ：エチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート
Figure 2024511832000205
N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）中の4-(5-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸エチル（0.103 g, 248.6182 μmol）の溶液に、20℃で、エチル4-(4-フルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.081 g, 248.2078 μmol）および炭酸カリウム（0.136 g, 984.0419 μmol）を加えた。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、水（100 mL）およびブライン（100 mL）で順次洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をC-18カラムMeCN/水（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。エチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（66 mg, 100.0428 μmol, 収率40.2396％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 432.070. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 0.5H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 4.74 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.31 - 4.09 (m, 4H), 4.09 - 3.98 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.70 - 2.53 (m, 6H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 6H).
ステップｂ：4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸
Figure 2024511832000206
テトラヒドロフラン（10 mL）および水（2 mL）中のエチル4-(5-(3-((2-(4-エトキシ-4-オキソブタノイル)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタノエート（0.052 g, 78.8217 μmol）の溶液に、LiOH（0.010 g, 417.5662 μmol）を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物をHCl（1 M）でpH = 4に酸性化した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をC-18カラムMeCN/水（0-100％）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、真空下で乾燥させた。4-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-フルオロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシイソインドリン-2-イル)-4-オキソブタン酸（22 mg, 36.4473 μmol, 収率46.2402％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 604.157. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.98 (s, 0.5H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 4.74 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.33 - 4.06 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 6H), 2.18 - 2.10 (m, 2H).
実施例２１
trans-2-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸
ステップａ：trans-2-[5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボニル]シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2024511832000207
1,4-ジオキサン（20 mL）中のメチルtrans-2-(5-ブロモ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート（0. 510 g, 1.3813 mmol）、ビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン（0.953 g, 4.2190 mmol）およびKOAc（0.437 g, 4.4527 mmol）の混合物に、20℃で、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（0.203 g, 277.4347 μmol）を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、N2雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。粗メチルtrans-2-[5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボニル]シクロプロパンカルボキシレート（1.61 g, 2.0012 mmol, 144.8795％収率）が黒色オイルとして得られ、これを次の工程で直接使用した。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 403.13.
ステップｂ：メチルtrans-2-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボニル)シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2024511832000208
THF（30 mL）中のメチルtrans-2-[5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボニル]シクロプロパンカルボキシレート（1.56 g, 1.9390 mmol）およびNaHCO3（3.0 mL, 1.6722 mmol, 5％水溶液）の混合物に、20℃で、H2O2（3.0 mL, 24.7468 mmol、30％水溶液）を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物をブライン（150 mL）で希釈し、EA（150 mL）で抽出し、ブライン（150 mL）で洗浄した。有機層を集め、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／n-ヘキサン（0～100％）で溶出した。純粋なフラクションを濃縮し、減圧下で乾燥した。メチルtrans-2-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボニル)シクロプロパンカルボキシレート（0.30 g, 979.3261 μmol, 収率71.43％）を赤褐色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 307.05. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.98 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 1H).
ステップｃ：tert-ブチル4-フルオロ-6-メトキシ-5-[3-[6-メトキシ-2-[trans-2-マトキシカルボニルシクロプロパンカルボニル]ベンゾチオフェン-5-イル]オキシプロポキシ]イソインドリン-2-カルボキシレート
Figure 2024511832000209
DMF（10 mL）中のメチルtrans -2-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボニル)シクロプロパンカルボキシレート（0.300 g, 979.3264 μmol）およびtert-ブチル5-(3-ブロモプロポキシ)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-2-カルボキシレート（0.406 g, 1.0043 mmol）の溶液に、20℃で、K2CO3（0.501 g, 3.6250 mmol）を加えた。反応混合物を60℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた反応混合物をH2O（150 mL）で希釈し、EA（150 mL）で抽出し、ブライン（2 x 150 mL）で洗浄した。有機層を集め、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル/n-ヘキサン（0～50％）で溶出した。純粋なフラクションを濃縮し、減圧下で乾燥させた。tert-ブチル4-フルオロ-6-メトキシ-5-[3-[6-メトキシ-2-[トランス-2-メトキシカルボニルシクロプロパンカルボニル]ベンゾチオフェン-5-イル]オキシプロポキシ]イソインドリン-2-カルボキシレート（0.45 g, 714.6357 μmol, 収率72.9722％）を黄色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H-Boc] + = 530.20. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.55 (s, 4H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
ステップｄ：メチルtrans-2-[5-[3-(4-フルオロ-6-メトキシ-イソインドリン-5-イル)オキシプロポキシ]-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボニル]シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2024511832000210
EA（5 mL）中のtert-ブチル4-フルオロ-6-メトキシ-5-[3-[6-メトキシ-2-[トランス-2-メトキシカルボニルシクロプロパンカルボニル]ベンゾチオフェン-5-イル]オキシプロポキシ]イソインドリン-2-カルボキシレート（0.45 g, 714.6351 μmol）の溶液に、20℃で、EA（15 mL, 60 mmol）中のHCl（4 N）を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮した。メチルtrans-2-[5-[3-(4-フルオロ-6-メトキシ-イソインドリン-5-イル)オキシプロポキシ]-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボニル]シクロプロパンカルボキシレート（0.42 g, 667.8009 μmol, 収率93.4464％, 塩酸塩）を灰色の固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 530.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 1.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
ステップｅ：メチルtrans-2-[5-[3-[2-(4-エトキシ-4-オキソ-ブタノイル)-4-フルオロ-6-メトキシ-イソインドリン-5-イル]オキシプロポキシ]-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボニル]シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2024511832000211
THF（4 mL）およびACN（4 mL）中のメチルtrans-2-[5-[3-(4-フルオロ-6-メトキシ-イソインドリン-5-イル)オキシプロポキシ]-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボニル]シクロプロパンカルボキシレート（0.202 g, 356.8671 μmol, 塩酸塩）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.185 mL, 1.0621 mmol）の溶液に、0℃で、DCM（2 mL）中の4-クロロ-4-オキソブタン酸エチル（0.055 mL, 385.9673 μmol）を滴下した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM/MeOH（25：1）を展開溶媒とするPrep-TLCで精製した。メチルtrans-2-[5-[3-[2-(4-エトキシ-4-オキソ-ブタノイル)-4-フルオロ-6-メトキシ-イソインドリン-5-イル]オキシプロポキシ]-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボニル]シクロプロパンカルボキシレート（0.221 g, 336.0184 μmol, 収率94.1579％）をオフホワイトの半固形物として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 658.25. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.93 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.54 (s, 0.5H), 6.49 (s, 0.5H), 4.74 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 4H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップｆ：trans-2-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸
Figure 2024511832000212
THF（6 mL）およびH2O（2 mL）中のメチルtrans-2-[5-[3-[2-(4-エトキシ-4-オキソ-ブタノイル)-4-フルオロ-6-メトキシ-イソインドリン-5-イル]オキシプロポキシ]-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-2-カルボニル]シクロプロパンカルボキシレート（0.165 g, 250.8735 μmol）の溶液に、20℃で、LiOH（0.027 g, 1.1274 mmol）を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。得られた反応混合物をHCl（6 N）でpH = 2～3に調整し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆C18カラムクロマトグラフィーで精製し、動相ACN/H2O（0.1％ FA）（0-100％）で溶出した。純粋なフラクションを濃縮し、一晩凍結乾燥した。trans-2-(5-(3-((2-(3-カルボキシプロパノイル)-4-フルオロ-6-メトキシイソインドリン-5-イル)オキシ)プロポキシ)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸（0.052 g, 84.4674 μmol, 収率33.6693％）を白色固体として得た。LCMS: (ESI, m/z): [M+H] + = 616.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 0.5H), 6.88 (s, 0.5H), 4.78 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.23 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 3H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
テーブル２に示す以下の実施例は、対応する出発物質を用いて上記の手順で合成した。
実施例Ａ：ヒトSTING WT結合アッセイ
Cisbio BioassaysのヒトSTING WT結合アッセイ（#64BDSTGPEG & 64BDSTGPEH, Cisbio）は、HTRF（登録商標）技術を用いたヒトSTING WTリガンドの定量測定のためのものである。
１．化合物の添加
陰性コントロール：各陰性コントロールウェルに希釈液を5 μLずつ分注する。標準品：ヒトSTING WTスタンダード2'3'-cGAMP（Std 0～Std 7）を各スタンダードウェルに5 μLずつ分注する。化合物：化合物を各化合物ウェルに 5μLずつ分注する。
２．タンパク質の添加
陰性コントロール：全てのウェルに検出用緩衝液を5 μL加える。その他のウェル：全てのウェルにヒトSTING WTタンパク質6Hisタグタンパク質を5 μL加える。
３．抗体の添加
予め混合したSTING WTリガンドd2試薬および6His Tb抗体の使用液を全ウェルに10 μL加える。
４．RTインキュベーション
プレートを密封し、必要に応じてRTで3時間または一晩インキュベートする。
５．プレートの読み取り
プレートシーラーを外し、HTRF（登録商標）対応リーダー（PerkinElmer，USA）で読み取る。2波長シグナル比：強度（665 nm）/強度（620 nm）で結果を分析した。
６．カーブフィッティング
HTRF比を次のように計算する：
グラフパッドでデータをフィットさせ、式（２）を用いてIC50値を求める。
式（２）：Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^ ((LogIC50-X)*Hill Slope))
YはHTRF比、Xは化合物濃度である。
ヒトSTING WTに対する結合アッセイのIC50値は次の通りであった：
本発明の化合物は、好ましくは、様々な経路で投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくは、そのような組成物は経口投与用である。そのような医薬組成物およびこれを調製するためのプロセスは、当該技術分野において周知である。例えば、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY（A. Gennaro, et al, eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995）を参照。式Ｉの化合物は、一般に、広い用量範囲にわたって有効である。
例えば、1日あたりの用量は、通常、約0.2 mg～約100 mgの範囲内、好ましくは0.2 mg～50 mgの範囲内、より好ましくは0.2 mg～20 mgの範囲内である。場合によっては、前記の範囲の下限を下回る用量レベルでも十分すぎることがあるが、他の場合には、さらに多量の用量を採用することもできる。前記の用量範囲は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択される投与経路、実際に投与される化合物または化合物、個々の患者の年齢、体重、反応、および患者の症状の重症度等の関連する状況に照らして、医師によって決定されることが理解されるであろう。

Claims (71)

  1. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩：
    式中
    各Wは、CR1またはNから独立して選択され；
    各R1は、H、重水素、ハロゲン、OR6、N(R6)2、COOR6、またはC(O)N(R6)2、CN、またはC1-C6アルキルから独立して選択され；ここで、C1-C6アルキルは、1個以上の重水素、ハロゲン、OR6、N(R6)2、COOR6、またはC(O)N(R6)2で任意に置換されており；
    R2およびR3は、O-(C1-C4アルキレンもしくはC1-C4ハロアルキレン)、C1-C5アルキレンもしくはC1-C5ハロアルキレン、N(R6)-(C1-C4アルキレンもしくはC1-C4ハロアルキレン)、-Ta-C1-C6アルキル-Tb-、-Ta-N(Rs)-Tb、-Ta-O-Tb、-Ta-PEGn-O-Tb、-Ta-S-S-Tb、-Ta-S-S-S-Tb、-Ta-N(Rs)-N(Rs)-Tb-、-Ta-C2-C6アルケニル-Tb-、-Ta-C2-C6アルキニル-Tb-、-Ta-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=CH2)-Tb-、-Ta-C(=O)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C1-C6アルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C3-C12シクロアルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C1-C6アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)-(C1-C6アルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C1-C6アルキル)-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-(C1-C6アルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=S)-Tb-、-Ta-S(=O)2-Tb-、-Ta-S(=O)-Tb-、-Ta-P(=O)(-ORs)-Tb-、-Ta-(C3-C12シクロアルキル)-Tb-、-Ta-(C6-C12アリール)-Tb-、-Ta-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-Tb-、または-Ta-(5員～12員ヘテロアリール)-Tb-から独立して選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3員～12員ヘテロシクロアルキル、または5員～12員ヘテロアリールは、1個以上の重水素、ハロゲン、-ORs、-N(Rs)2、または-C(=O)ORsで任意に置換されており；
    PEGnは、(-OCH2CH2-)nであり、n＝1～8であり；
    TaおよびTbは、それぞれ独立して、存在しないか、-N(Rs)-、-O-、C1-C6アルキル、-N(Rs)-(C1-C6アルキル)-、-(C1-C6アルキル)-N(Rs)-、-N(Rs)-(C1-C6アルキル)-N(Rs)-、-O-(C1-C6アルキル)-、-(C1-C6アルキル)-O-、または-O-(C1-C6アルキル)-O-であり；ここで、C1-C6アルキルは、1個以上のハロゲンで任意に置換されており；かつ
    各Rsは、独立して、H、重水素、または1個以上のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルキルであり；
    各R4は、H、重水素、ハロゲン、CN、OR6、N(R6)2、COOR6、C(O)N(R6)2、SO2R6、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、OR6で置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、OR6で置換されたC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、OR6で置換されたC2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、ならびにO、S、およびN(R6)からなる群から選択される１個～２個の環員を含む3員～6員複素環からなる群から独立して選択され；
    各R6は、-H、重水素、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-N3、-NO2、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C6-10アリール、-C5-10ヘテロアリール、C3-10複素環またはC3-10炭素環からなる群から独立して選択され、かつ、これらのそれぞれは、独立して、重水素、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボニル、=O、オキソ、カルボキシル、C1-6アルコキシ、またはC1-6アルキルで任意に置換されており；かつ、ヘテロアリールおよび複素環のそれぞれは、N、O、またはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み；
    各X1は、C=O、-CH2-、-CHF-、および-CF2-からなる群から独立して選択され；
    各X2は、(C(R8)2)(1-3)、-NR8(C(R8)2)(1-3)、-NH(C(R8)2)(1-3)、-N(C1-6アルキル)(C(R8)2)(1-3)または-N(ハロC1-6アルキル)(C(R8)2)(1-3)から独立して選択され；ここで、各R8は、H、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、CN、OR6、N(R6)2、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、OR6で置換されたC1-C6アルキル、およびN(R6)2で置換されたC1-C6アルキルからなる群から独立して選択され；任意に、異なる炭素原子上の２個のR8は、それらが結合している原子とともに3員～6員の縮合環を形成していてもよく；かつ任意に、単一の炭素原子上の２個のR8は、それらが結合している原子とともに3員～6員のスピロ環を形成していてもよく；
    各X3は、COOR6、C(O)SR6、C(S)OR6、SO2R6、C(O)N(R9)2、
    およびCNからなる群から独立して選択され；かつ各R9は、H、重水素、COOR6、SO2R6、(CH2)1-3-C(=O)OR6、OR6、SR6、NH2、NH(C1-C6アルキル)、N(C1-C6アルキル)2、O(C1-C6アルキル)、O(C6-C10アリール)、O(C1-C6アルキル)-OR6、S(C1-C6アルキル)、S(C6-C10アリール)、S(=O)2R6、S(=O)2OR6、P(=O)(R6)2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリール、3員～8員ヘテロシクロアルキル、または3員～10員ヘテロアリールから独立して選択される。
  2. が、
    からなる群から独立して選択され；かつ
    が、
    からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 各R1が、H、重水素、ハロゲン、OR6、N(R6)2、C1-C6アルキルからなる群から独立して選択され；ここで、C1-C6アルキルは、１個以上の重水素、ハロゲン、OR6、N(R6)2、COOR6、またはC(O)N(R6)2で任意に置換されている、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 各R1が、H、重水素、ハロゲン、C1-C3アルキル、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 各R1が、H、重水素、F、Cl、Br、CNおよびメチルからなる群から独立して選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. R2およびR3が、-Ta-C1-C6アルキル-Tb-、-Ta-N(Rs)-Tb、-Ta-O-Tb、-Ta-PEGn-O-Tb、-Ta-S-S-Tb、-Ta-S-S-S-Tb、-Ta-N(Rs)-N(Rs)-Tb-、-Ta-C2-C6アルケニル-Tb-、-Ta-C2-C6アルキニル-Tb-、-Ta-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=CH2)-Tb-、-Ta-C(=O)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C1-C6アルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C3-C12シクロアルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C1-C6アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)-(C1-C6アルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C1-C6アルキル)-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-(C1-C6アルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=S)-Tb-、-Ta-S(=O)2-Tb-、-Ta-S(=O)-Tb-、-Ta-P(=O)(-ORs)-Tb-、-Ta-(C3-C12シクロアルキル)-Tb-、-Ta-(C6-C12アリール)-Tb-、-Ta-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-Tb-、または-Ta-(5員～12員ヘテロアリール)-Tb-から独立して選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3員～12員ヘテロシクロアルキル、または5員～12員ヘテロアリールは、１個以上の重水素、ハロゲン、-ORs、-N(Rs)2、または-C(=O)ORsで任意に置換されている、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. R2およびR3が、-Ta-C1-C6アルキル-Tb-、-Ta-N(Rs)-Tb、-Ta-O-Tb、-Ta-PEGn-O-Tb、-Ta-S-S-Tb、-Ta-S-S-S-Tb、-Ta-N(Rs)-N(Rs)-Tb-、-Ta-C2-C6アルケニル-Tb-、-Ta-C2-C6アルキニル-Tb-、-Ta-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=CH2)-Tb-、-Ta-C(=O)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C1-C6アルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C3-C12シクロアルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C1-C6アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)-(C1-C6アルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=O)-(C1-C6アルキル)-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-(C1-C6アルキル)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=S)-Tb-、-Ta-S(=O)2-Tb-、-Ta-S(=O)-Tb-、-Ta-P(=O)(-ORs)-Tb-、-Ta-(C3-C12シクロアルキル)-Tb-、-Ta-(C6-C12アリール)-Tb-、-Ta-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-Tb-、または-Ta-(5員～12員ヘテロアリール)-Tb-から独立して選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3員～12員ヘテロシクロアルキル、または5員～12員ヘテロアリールは、１個以上の重水素、ハロゲン、-ORs、-N(Rs)2、または-C(=O)ORsで任意に置換されており；ここで、-Ta-(C3-C12シクロアルキル)-Tb-または-Ta-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-Tb-において、C3-C12シクロアルキルまたは3員～12員ヘテロシクロアルキルは、C3-C12シクロアルキルまたは3員～12員ヘテロシクロアルキルの２個の異なる原子を介してTaおよびTbにそれぞれ結合しており；
    PEGnは、(-OCH2CH2-)nであり、n＝1～8であり；
    TaおよびTbは、それぞれ独立して、存在しないか、-N(Rs)-、-O-、C1-C6アルキル、-N(Rs)-(C1-C6アルキル)-、-(C1-C6アルキル)-N(Rs)-、-N(Rs)-(C1-C6アルキル)-N(Rs)-、-O-(C1-C6アルキル)-、-(C1-C6アルキル)-O-、または-O-(C1-C6アルキル)-O-であり；ここで、C1-C6アルキルは、１個以上のハロゲンで任意に置換されており；かつ
    各Rsは、独立して、H、重水素、または１個以上のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルキルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. R2およびR3が、-Ta-C1-C6アルキル-Tb-、-Ta-N(Rs)-Tb、-Ta-O-Tb、-Ta-PEGn-O-Tb、-Ta-S-S-Tb、-Ta-S-S-S-Tb、-Ta-N(Rs)-N(Rs)-Tb-、-Ta-C2-C6アルケニル-Tb-、-Ta-C2-C6アルキニル-Tb-、-Ta-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=CH2)-Tb-、-Ta-C(=O)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=S)-Tb-、-Ta-S(=O)2-Tb-、-Ta-S(=O)-Tb-、-Ta-P(=O)(-ORs)-Tb-、-Ta-(C3-C12シクロアルキル)-Tb-、-Ta-(C6-C12アリール)-Tb-、-Ta-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-Tb-、または-Ta-(5員～12員ヘテロアリール)-Tb-から独立して選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3員～12員ヘテロシクロアルキル、または5員～12員ヘテロアリールは、１個以上の重水素、ハロゲン、-ORs、-N(Rs)2、または-C(=O)ORsで任意に置換されている、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. R2およびR3が、-Ta-C1-C6アルキル-Tb-、-Ta-N(Rs)-Tb、-Ta-O-Tb、-Ta-PEGn-O-Tb、-Ta-S-S-Tb、-Ta-S-S-S-Tb、-Ta-N(Rs)-N(Rs)-Tb-、-Ta-C2-C6アルケニル-Tb-、-Ta-C2-C6アルキニル-Tb-、-Ta-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=CH2)-Tb-、-Ta-C(=O)-C(=O)-Tb-、-Ta-C(=S)-Tb-、-Ta-S(=O)2-Tb-、-Ta-S(=O)-Tb-、-Ta-P(=O)(-ORs)-Tb-、-Ta-(C3-C12シクロアルキル)-Tb-、-Ta-(C6-C12アリール)-Tb-、-Ta-(3員～12員ヘテロシクロアルキル)-Tb-、または-Ta-(5員～12員ヘテロアリール)-Tb-から独立して選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3員～12員ヘテロシクロアルキル、または5員～12員ヘテロアリールは、１個以上の重水素、ハロゲン、-ORs、-N(Rs)2、または-C(=O)ORsで任意に置換されており；かつ、ここで、C3-C12シクロアルキルまたは3員～12員ヘテロシクロアルキルは、C3-C12シクロアルキルまたは3員～12員ヘテロシクロアルキルの２個の異なる原子を介して、TaおよびTbにそれぞれ結合しており；
    PEGnは、(-OCH2CH2-)nであり、n＝1～8であり；
    TaおよびTbは、それぞれ独立して、存在しないか、-N(Rs)-、-O-、C1-C6アルキル、-N(Rs)-(C1-C6アルキル)-、-(C1-C6アルキル)-N(Rs)-、-N(Rs)-(C1-C6アルキル)-N(Rs)-、-O-(C1-C6アルキル)-、-(C1-C6アルキル)-O-、または-O-(C1-C6アルキル)-O-であり；ここで、C1-C6アルキルは、１個以上のハロゲンで任意に置換されており；かつ各Rsは、独立して、H、重水素、または１個以上のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルキルである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. R2およびR3が、O-(C1-C4アルキレンまたはハロアルキレン)-C2-C6アルケニル、C1-C5アルキレンまたはハロアルキレン、(C1-C4アルキレンまたはハロアルキレン)-N(R6)、およびN(R6)-(C1-C4アルキレンまたはハロアルキレン)-C2-C6アルケニル、-C0-6アルキル-NH-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-N(C1-6アルキル)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-O-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-PEGn-O-C0-6アルキル、-C0-6アルキル-S-S-C0-6アルキル、-C0-6アルキル-S-S-S-C0-6アルキル、-C0-6アルキル-C2-C6アルケニル-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-C2-C6アルキニル-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-C(=O)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-C(=CH2)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-C(=O)-C(=O)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-C(=S)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-S(=O)2-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-S(=O)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-P(=O)(-OH)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-C3-C12シクロアルキル-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-C6-C12アリール-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-(3員～12員ヘテロシクリル)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-(5員～12員ヘテロアリール)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-O-(5員～12員ヘテロアリール)-O-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-O-C(=O)-NH-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-O-C(=O)-C0-6アルキル-、-C0-6アルキル-NH-C(=O)-C0-6アルキル-、-OC(=O)-O-、-NH-C(=O)-NH-、または-NH-C(=S)-NH-から独立して選択され；ここで、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3員～12員ヘテロシクロアルキル、または5員～12員ヘテロアリールは、１個以上の重水素、ハロゲン、-ORs、-N(Rs)2、または-C(=O)ORsで任意に置換されている、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. R2およびR3が、-Ta-C2-C6アルケニル-Tb-、-Ta-C(=O)-Tb-、-Ta-PEGn-O-Tb、-Ta-S-S-Tb、-Ta-S-S-S-Tb、-Ta-C(=CH2)-Tb-、または-Ta-(C6-C12アリール)-Tb-から独立して選択され、ここで、C2-C6アルケニルまたはC6-C12アリールは、１個以上の重水素、ハロゲン、-ORs、-N(Rs)2、または-C(=O)ORsで任意に置換されており；
    PEGnは、(-OCH2CH2-)nであり、n＝1～8であり；
    TaおよびTbは、それぞれ独立して、-N(Rs)-、-O-、-(C1-C6アルキル)-O-、または-O-(C1-C6アルキル)-O-であり；ここで、C1-C6アルキルは、１個以上のハロゲンで任意に置換されており；各Rsは、独立して、H、重水素、または１個以上のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルキルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. R2-R3が、
    から選択され、
    式中：
    各R5は、独立して、-OR7、NR7または-C(O)OR7であり；
    各R7は、独立して、水素またはC1-2アルキルであり；かつ
    各R10は、独立して、水素、C1-2アルキルまたはハロゲンである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 各R7が、独立して、水素、重水素またはメチルであり；
    各R10が、独立して、水素、重水素、メチルまたはフッ素であるか；または
    １個のR10が水素であり、その他のR10がメチルまたはフッ素である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. R2-R3が、-(CH2)2-8-、-O(CH2)1-7-、-O(CH2)1-6O-、-OCH2CH(CH3)CH2O-、-OCH(CH3)CH2CH(CH3)O-、
    -NH(CH2)1-7-、-(CH2)1-6NH(CH2)1-6-、-(CH2)1-6N(CH3)(CH2)1-6-、-NH(CH2)1-6O-、-NH-CO-NH-、-N(CH3)CO-NH-、
    から選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. R2-R3が、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、-O(CH2)4-、-O(CH2)2O-、-O(CH2)3O-、-O(CH2)4O-、-OCH2CH(CH3)CH2O-、-OCH(CH3)CH2CH(CH3)O-、
    -O(CH2)4O-、-O(CH2)5O-、-NH(CH2)2-、-NH(CH2)3-、-NH(CH2)4-、-(CH2)2NH-、-(CH2)3NH-、-(CH2)4NH-、-CH2NHCH2-、-CH2N(CH3)CH2-、-NH(CH2)3O-、-NH-CO-NH-、
    または-N(CH3)CONH-から選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 各R4が、H、重水素、F、Cl、Br、I、CN、OR6、N(R6)2、COOR6、C(O)N(R6)2、SO2R6、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、OR6で置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、OR6で置換されたC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、OR6で置換されたC2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、ならびにO、S、およびN(R6)からなる群から選択される１個～２個の環員を含む3員～6員複素環からなる群から独立して選択される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. 各R4が、H、重水素、F、Cl、Br、I、OH、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、OC1-C3アルキル、OC1-C3ハロアルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、およびN(R6)2からなる群から独立して選択される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. 各R4が、H、重水素、Br、Cl、OH、CH3、CH2CH3、CH=CH2、C≡CH、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3、およびN(R6)2からなる群から独立して選択される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. 各R4が、H、重水素、Br、OH、CH3、CH2CH3、CH=CH2、C≡CH、OCH3、NH2およびNHCH3からなる群から独立して選択される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. 各R6が、-H、重水素、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-N3、-NO2、カルボキシル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、6員アリール、7員アリール、8員アリール、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、7員ヘテロアリール、8員ヘテロアリール、5員複素環、6員複素環、7員複素環、8員複素環、5員炭素環、6員炭素環、7員炭素環、または8員炭素環からなる群から独立して選択され、かつ、これらのそれぞれが、独立して、重水素、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボニル、=O、オキソ、カルボキシル、C1-C3アルコキシ、またはC1-C3アルキルで任意に置換されており；かつヘテロアリールおよび複素環のそれぞれが、N、OまたはSから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. 各R6が、-H、重水素、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-N3、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エチレン、6員アリール、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、5員複素環、6員複素環、5員炭素環、または6員炭素環からなる群から独立して選択され、かつ、これらのそれぞれが、独立して、重水素、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボニル、=O、オキソ、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシで任意に置換されており；かつヘテロアリールおよび複素環のそれぞれが、NまたはOまたはSから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. 各R6が、-H、重水素、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、CH2F、-CHF2、
    および-CF3からなる群から独立して選択される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. 各X1が、C=O、-CH2-、-CHF-および-CF2-からなる群から独立して選択される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. 各X1が、C=Oおよび-CH2-からなる群より選択される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. 各X1が、C=Oである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. 各X2が、(C(R8)2)(1-3)から独立して選択され、ここで、各R8が、H、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、CN、OR6、N(R6)2、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、OR6で置換されたC1-C6アルキル、およびN(R6)2で置換されたC1-C6アルキルからなる群から独立して選択され；任意に、異なる炭素原子上の２個のR8が、それらが結合している原子とともに3員～6員の縮合環を形成していてもよく；かつ、任意に、単一の炭素原子上の２個のR8が、それらが結合している原子とともに3員～6員のスピロ環を形成していてもよい、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. 各X2が、CH2CHR8であり、ここで、R8が、H、重水素、C1-C3アルキル、OHで置換されたC1-C3アルキル、OC1-C3アルキルで置換されたC1-C3アルキル、およびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. 各X2が、CH2CHR8であり、ここで、R8が、H、重水素、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2OCH3、およびシクロプロピルからなる群から選択される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. 各X2が、CHR8CHR8であり、ここで、各R8が、H、重水素、C1-C3アルキル、OHで置換されたC1-C3アルキル、OC1-C3アルキルで置換されたC1-C3アルキル、およびC3-C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、任意に、異なる炭素原子上の２個のR8が、それらが結合している原子とともに3員～6員の縮合環を形成する、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  30. 各X2が、CHR8CHR8であり、ここで、各R8が、H、重水素およびC1-C3アルキルからなる群から独立して選択され、任意に、異なる炭素原子上の２個のR8が、それらが結合している原子とともに3員～6員の縮合環を形成する、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  31. 各X2が、CH2C(R8)2であり、ここで、各R8が、H、重水素、C1-C3アルキル、OHで置換されたC1-C3アルキル、OC1-C3アルキルで置換されたC1-C3アルキル、およびC1-C3シクロアルキルからなる群から独立して選択され、任意に、単一の炭素原子上の２個のR8が、それらが結合している原子とともに3員～6員のスピロ環を形成する、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  32. 各X2がCH2C(R8)2であり、ここで、各R8が、H、重水素およびC1-C3アルキルからなる群から独立して選択され、任意に、単一の炭素原子上の２個のR8が、それらが結合している原子とともに3員～6員スピロ環を形成する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  33. 各X3が、COOR6、C(O)SR6、C(S)OR6、SO2R6、C(O)N(R9)2、
    およびCNからなる群から独立して選択される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  34. 各X3が、COOR6、SO2R6、C(O)N(R9)2、
    およびCNからなる群から独立して選択される、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  35. 各X3が、COOR6、C(O)N(R9)2、
    およびCNからなる群から独立して選択される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  36. 各X3が、COOH、COOCH3、CONH2、
    およびCNからなる群から独立して選択される、請求項１～３５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  37. 各R9が、H、重水素、COOR6、およびSO2R6からなる群から独立して選択される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  38. 各R9が、独立して、Hまたは重水素である、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  39. 一般式Ｉ－１の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、R1、R2、R3、R4、X1、X2およびX3は、請求項１～３８のいずれか1項に定義される通りである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  40. 一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、W、R1、R2、R3、R4、X1、X2およびX3は、請求項１～３８のいずれか1項に定義される通りである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  41. が、
    からなる群から独立して選択され；かつ
    が、
    からなる群から独立して選択される、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  42. 一般式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、W、R1、R2、R3、R4、X1、X2およびX3は、請求項１～３８のいずれか1項に定義される通りである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  43. が、
    からなる群から独立して選択され；かつ
    が、
    からなる群から独立して選択される、請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  44. 一般式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、W、R1、R2、R3、R4、X1、X2およびX3は、請求項１～３８のいずれか1項に定義される通りである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  45. が、
    からなる群から独立して選択され；かつ
    が、
    からなる群から独立して選択される、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  46. 一般式Ｖの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、W、R1、R2、R3、X1、X2およびX3が、請求項１～３８のいずれか1項に定義される通りである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  47. が、
    からなる群から独立して選択され；かつ
    が、
    からなる群から独立して選択される、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  48. 各ヘテロ環基および各炭素環基が、単環、らせん環、橋かけ環、縮合環、ならびにらせん環、橋かけ環および／または縮合環の種々の組み合わせを含む、請求項１～４７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  49. 化合物が、
    である、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
  50. 請求項１～４９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの治療的有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  51. 前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、前記賦形剤に対して約0.0001～約10の範囲内の重量比で含まれる、請求項５０に記載の医薬組成物。
  52. STINGアゴニスト化合物、抗ウイルス化合物、抗原、アジュバント、CTLA-4およびPD-l経路アンタゴニストおよび他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤、ならびに化学療法剤から選択される、少なくとも１つのさらなる活性薬剤をさらに含む、請求項５０または５１に記載の医薬組成物。
  53. 医薬の製造のための、請求項１～４９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および／または請求項５０～５２のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
  54. 医薬が、対象において免疫応答を誘導するために使用されるものである、請求項５３に記載の使用。
  55. 医薬が、対象においてSTING依存性I型インターフェロン産生を誘導するために使用されるものである、請求項５３に記載の使用。
  56. 医薬が、対象においてSTING依存性サイトカイン産生を誘導するために使用されるものである、請求項５３に記載の使用。
  57. 医薬が、対象において細胞増殖障害を処置するために使用されるものである、請求項５３に記載の使用。
  58. 細胞増殖障害ががんである、請求項５７に記載の使用。
  59. 治療に使用するための、請求項１～４９のいずれか１項に定義される使用のための少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および／または請求項５０～５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  60. 対象における免疫応答の誘導における使用のための、請求項１～４９のいずれか１項に定義される使用のための少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および／または請求項５０～５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  61. 対象におけるSTING依存性I型インターフェロン産生の誘導における使用のための、請求項１～４９のいずれか１項に定義される使用のための少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および／または請求項５０～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  62. 対象におけるSTING依存性サイトカイン産生の誘導における使用のための、請求項１～４９のいずれか１項に定義される使用のための少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および／または請求項５０～５２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  63. 対象における細胞増殖障害の処置における使用のための、請求項１～４９のいずれか１項に定義される使用のための少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および／または請求項５０～５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  64. 細胞増殖障害ががんである、請求項６３に記載の使用。
  65. STINGアゴニストとして使用するための、請求項１～４９のいずれか１項に定義される少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および／または請求項５０～５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  66. 医薬として使用するための、請求項１～４９のいずれか１項に定義される少なくとも1つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および／または請求項５０～５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  67. 対象において免疫応答を誘導する方法であって、前記方法が、治療的有効量の請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、および／または請求項５０～５２のいずれか１項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
  68. 対象においてSTING依存性I型インターフェロン産生を誘導する方法であって、前記方法が、治療的有効量の請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、および／または請求項５０～５２のいずれか1項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
  69. 対象においてSTING依存性サイトカイン産生を誘導する方法であって、前記方法が、治療的有効量の請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、および／または請求項５０～５２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法。
  70. 対象における細胞増殖障害を処置する方法であって、前記方法が、治療的有効量の請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物、および／または請求項５０～５２のいずれか１項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
  71. 細胞増殖障害ががんである、請求項７０に記載の方法。
JP2023560282A 2021-03-30 2022-03-29 Ｓｔｉｎｇアゴニストとして有用な新規化合物およびその使用 Pending JP2024511832A (ja)

Applications Claiming Priority (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2021/083783 2021-03-30
CN2021083783 2021-03-30
CN2021090945 2021-04-29
CNPCT/CN2021/090945 2021-04-29
CN2021111479 2021-08-09
CNPCT/CN2021/111479 2021-08-09
CNPCT/CN2021/128942 2021-11-05
CN2021128942 2021-11-05
CN2021130097 2021-11-11
CNPCT/CN2021/130097 2021-11-11
CN2021138806 2021-12-16
CNPCT/CN2021/138806 2021-12-16
CN2021143043 2021-12-30
CNPCT/CN2021/143043 2021-12-30
CNPCT/CN2022/071548 2022-01-12
CN2022071548 2022-01-12
PCT/CN2022/083557 WO2022206725A1 (en) 2021-03-30 2022-03-29 Novel compounds useful as sting agonists and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024511832A true JP2024511832A (ja) 2024-03-15

Family

ID=83457956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023560282A Pending JP2024511832A (ja) 2021-03-30 2022-03-29 Ｓｔｉｎｇアゴニストとして有用な新規化合物およびその使用

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20240116909A1 (ja)
EP (1) EP4313962A1 (ja)
JP (1) JP2024511832A (ja)
CN (1) CN117203194A (ja)
AR (1) AR125608A1 (ja)
TW (1) TW202302579A (ja)
UY (1) UY39705A (ja)
WO (1) WO2022206725A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023109942A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Compound-linker constructs comprising novel compounds useful as sting agonists and uses thereof
WO2024032782A1 (en) * 2022-08-12 2024-02-15 Jacobio Pharmaceuticals Co.Ltd. Vaccine adjuvants and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7326319B2 (ja) * 2018-04-03 2023-08-15 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｓｔｉｎｇアゴニストとしてのベンゾチオフェン類及び関連する化合物
WO2019195063A1 (en) * 2018-04-03 2019-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-benzothiophene compounds as sting agonists
US20220289763A1 (en) * 2019-07-22 2022-09-15 Lupin Limited Macrocyclic Compounds as Sting Agonists and Methods and Uses Thereof

Also Published As

Publication number Publication date
TW202302579A (zh) 2023-01-16
AR125608A1 (es) 2023-08-02
CN117203194A (zh) 2023-12-08
UY39705A (es) 2022-10-31
US20240116909A1 (en) 2024-04-11
EP4313962A1 (en) 2024-02-07
WO2022206725A1 (en) 2022-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019201352B2 (en) Bromodomain inhibitors
AU2019416589B2 (en) Heterocyclic compound intermediate, preparation method therefor and application thereof
AU2019222026B2 (en) Pyrimidine-fused cyclic compound, preparation method therefor and application thereof
KR101862493B1 (ko) Fgfr4 억제제로서의 고리-융합된 비시클릭 피리딜 유도체
CA2880251C (en) Novel heteroaryl and heterocycle compounds, composition and methods thereof
CN113272303A (zh) 嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3089639C (en) Imidazo[1,2-c]pyrimidinyl compounds as prc2 inhibitors
CA2989684A1 (en) Hpk1 inhibitors and methods of using same
CA2935071A1 (en) Piperidine-dione derivatives
JP2024511832A (ja) Ｓｔｉｎｇアゴニストとして有用な新規化合物およびその使用
JP2011521968A (ja) プリンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
CN116648452A (zh) 作为kras抑制剂的杂环化合物的制备及其应用方法
WO2020012357A1 (en) Heterocyclic compounds and methods of use
CA3221788A1 (en) Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels
CN115515940A (zh) 用于治疗疾病的受体相互作用蛋白激酶i的抑制剂
US20240199548A1 (en) Novel compounds useful as sting agonists and uses thereof
AU2012261077A1 (en) 2-amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one derivatives and their use as VEGF receptor kinase inhibitors
WO2016098793A1 (ja) 環状グアニジル基を有するチアゾール誘導体
TW202340181A (zh) 雜環化合物及其用途
JP2008504332A (ja) ドーパミンｄ３受容体に対してアフィニティーを有する化合物およびその医薬における使用
CN117157284A (zh) Ctla-4小分子降解剂及其应用
CN115873000A (zh) 异喹啉酮类及喹唑啉酮类化合物及其组合物和用途
TW202322808A (zh) 治療疾病之化合物、組合物及方法
JP2024526295A (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤及びその使用