JP2024511057A - Ｋｖ７チャネル開口剤のプロドラッグ - Google Patents

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Abstract

一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な１，２，４－トリアミノベンゼン誘導体のプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩であって、記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５並びにＲ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃ並びに記号Ｚが定義される。Ｋｖ７イオンチャネルでの薬理学的に活性な薬剤の合成、精製、試験、及びプロドラッグとしての使用のための方法が提供される。TIFF2024511057000047.tif5267【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月１９日に出願された米国仮出願第６３／１６３，４７０号の利益を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、薬理学的に活性な薬物のプロドラッグの分野に関し、特に、Ｋｖ７カリウムイオンチャネルで活性な薬物のプロドラッグの分野に関する。本開示のプロドラッグは、エゾガビン、フルピルチン、又はＫｖ７カリウムイオンチャネルにおいて活性である他の化学物質などの薬理学的に活性な薬物又は化合物と、例えばアミノ酸からの、又はそれ自体がＫｖ７カリウムイオンチャネル上で活性ではない、ガバペンチンエナカルビルに例示されるプロドラッグ側基のような様々なアセタールジエステル誘導体又はケタールジエステル誘導体に見られるようなカルボニル含有側基からのカルボニル含有プロドラッグ側基と、の間の１つ以上の加水分解可能な結合を含む。本開示のプロドラッグの加水分解可能な結合は、哺乳動物の体内で切断されて、薬理学的に活性な薬物を生成する。
プロドラッグ：
プロドラッグは、活性な親薬物を放出するためにインビボで酵素変換及び／又は化学変換を受けなければならず、その後、その所望の薬理学的効果を発揮することができる、薬物分子の生物可逆性（ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ）誘導体である。
一般に、プロドラッグは、それらの薬理学的に活性な形態へ投与後に活性化される生物学的に不活性な化合物である。多くの場合、プロドラッグは、不十分な溶解性及び吸収、広範なファーストパス代謝、脳への浸透の欠如、又は急速な排泄などの薬物動態学的障壁、並びに不安定性、望ましくない分解産物、又は毒性、耐容性、副作用、及び不十分な有効性などの不純物及び薬物動態学的障壁などの理化学的障壁を克服するように製剤化される。プロドラッグの活性化は、通常、シトクロム酵素、エステラーゼ及びアミダーゼなどの酵素プロセス、又は加水分解及び酸化などの化学プロセス（分子間又は分子内）のいずれかを介して行われる。
プロドラッグの開発は、現在、薬理学的に強力な化合物の物理化学的、バイオ医薬品的又は薬物動態学的特性を改善し、それによって薬物の開発性及び有用性への障壁を克服するための戦略として十分に確立されている。
Ｋｖ７カリウムイオンチャネルにおいて活性な化合物：
電圧ゲートＫｖ７（又はＫＣＮＱ）チャネルは、膜興奮性を制御する上で重要な役割を果たす。電圧ゲート型カリウムチャネルのＫｖ７サブファミリーは、それぞれが特徴的な組織分布及び生理学的役割を示す５つのメンバー（Ｋｖ７．１～５）からなる。それらの機能的不均一性を考えると、Ｋｖ７チャネルは、神経、神経筋、心臓血管及び代謝疾患のための新薬の開発のための重要な薬理学的標的を表す。典型的な電圧ゲート型イオンチャネルと同様に、Ｋｖ７チャネルは、膜間電位の変化を感知することによって閉鎖から開口への遷移を受け、それによって、阻害性Ｋ（＋）電流を媒介して、膜の興奮性を低下させる。遺伝子変異の結果としてのＫｖ７チャネル活性の低下は、てんかん、不整脈及び難聴を含む、膜の過剰興奮に起因する様々なヒト疾患の要因である。その結果、電圧ゲート型イオンチャネルを活性化する小さな化合物の発見は、そのような障害における臨床介入のための重要な戦略である。リガンド結合は、閾値未満でのチャネル開口につながる立体構造変化を誘導することができるため、分子ベースでこれらの「機能獲得（ｇａｉｎ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」分子を理解することに大きな関心がある。カチオンチャネルの小分子活性化剤はまれであるが、Ｋｖ７電圧ゲートチャネルを活性化するいくつかの新規化合物が同定されている。
エゾガビン（ＵＳＡＮ、又はレチガビン［ＩＮＮ］）及びフルピルチンは、Ｋｖ７Ｋ＋チャネルで活性であり、薬物に開発されているが、もはや治療薬として市場に出回っていない化合物の２つの例である。
エゾガビンは、成人における部分起始発作（脳の一部のみを伴う発作）及び局所発作を制御するために他の薬剤とともに使用され、末梢神経系及び中枢神経系における神経過興奮性を低下させることによって作用する。全体として、Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａの登録商標であるＰＯＴＩＧＡ（登録商標）のブランド名の下で提供されるエゾガビンを受けた患者で最も頻繁に報告された有害反応（４％以上、プラセボ率の約２倍で発生）は、めまい（２３％）、傾眠（２２％）、疲労（１５％）、混乱状態（９％）、空間識失調（８％）、振戦（８％）、異常な協調（７％）、複視（７％）、注意障害（６％）、記憶障害（６％）、無力（５％）、ぼやけた視力（５％）、歩行障害（４％）、失語症（４％）、構音障害（４％）、及び平衡障害（４％）であった。ほとんどの場合、反応は軽度又は中程度の強度であった（Ｐｏｔｉｇａラベル、２０１６年５月改訂）。
エゾガビンは、これらの標的の位置に関連する様々な細胞、組織、動物モデル及び臨床試験において効果を示した。発作をブロックすることに加えて、エゾガビンは、聴覚障害の治療、有機リン酸中毒に関連するてんかん重積症の治療（Ｂａｒｋｅｒ ２０２１、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、及び多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患の治療における鎮痛剤、神経保護剤としての使用と一致する薬理学的特性を実証している。エゾガビンは、ニューロンの超興奮性を伴う一連の臨床状態の治療に対する新規の機構的アプローチに関する重要な情報及び手がかりを提供している。
フルピルチンは、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬の特徴的な有害作用を伴わずに、一連の急性及び持続性の疼痛状態を有する患者において中心作用性鎮痛剤として使用されており、患者集団の大多数によって十分に忍容されている。フルピルチンによって示される薬理学的プロファイルは、Ｋｖ７チャネル、Ｇタンパク質調節された内向き整流Ｋチャネル、及びγ－アミノ酪酸Ａ型受容体を含むいくつかの細胞標的に対する作用を伴うが、フルピルチンの効果に関与する更なる未確認の作用機序の証拠も存在する。
フルピルチンは、これらの標的の位置に関連する様々な細胞及び組織に効果を示した。鎮痛に加えて、フルピルチンは、聴覚及び視覚障害の治療、並びに記憶及び認知障害の治療における、抗痙攣剤、神経保護剤、骨格及び平滑筋弛緩剤としての使用と一致する薬理学的特性を実証した。フルピルチンは、細胞の超興奮性を伴う一連の臨床状態の治療に対する新規の機構的アプローチに関する重要な情報及び手がかりを提供している。しかしながら、フルピルチンは、吐き気、嘔吐、めまい、かゆみ、発疹形成、腹痛、膨満感、振戦、口渇、特発性肝毒性、及び疲労を含むいくつかの望ましくない副作用を有する。
より具体的には、Ｋｖ７．２チャネルサブタイプと相互作用する薬理学的に活性な化合物も研究されており（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ２９３２６０６／）、将来的に薬物に発展する可能性のある化合物として有用であり得るが、これまでに承認された医薬品としてヒトに投与されたのは、エゾガビン及びフルピルチンの２つの薬物のみである。
Ｋｖ７チャネルは、てんかん、神経障害性疼痛、及び片頭痛などの神経過興奮性によって引き起こされる疾患に対する新しい治療アプローチのための興味深い標的を提示する。レチガビンによるＫｖ７活性化の分子機構は、Ｋｖ７チャネルの孔領域に結合することによる開口立体構造の安定化として解明されている（Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，Ｍａｌｊｅｖｉｃ．２００８）。
文献研究は、レチガビンなどのＫｖ７チャネル開口剤、又はＫｖ７２～５サブタイプの開口状態を増強する薬理学的作用が、神経学的適応症及び疼痛に関連する群の疾患から選択される疾患又は障害の治療、改善、又は進行の防止において実証している、又は潜在的に有効である。一例では、チャネル開口は、静止膜閾値を設定する基礎チャネル電流に影響を受けることが実証されている。Ｋｖ７．２（Ｓ５５９Ａ）ノックインマウスからの発作ニューロンからなる膜閾値の増強は、正常な基礎Ｍ電流を示した。ノックインマウスは、ムスカリン作動薬によってチャレンジされたときに、Ｍ電流抑制が減少したことを示し、オキソトレモリン－Ｍ．Ｋｖ７．２（Ｓ５５９Ａ）マウスは、化学痙攣薬誘発性発作に対する耐性があり、死亡はなかった。Ｋｖ７．２ブロッカーであるＸＥ９９１の投与は、野生型マウスと同等にノックインマウスにおける発作を一過性に悪化させた。てんかん状態を経験した後、Ｋｖ７．２（Ｓ５５９Ａ）ノックインマウスは、発作誘発細胞死も自発的な再発発作も示さなかった。（Ｌ Ｇｒｅｅｎｅ、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２０１８）この例は、チャネル開口がどのように発作及び神経保護をブロックするかを示している。Ｋｖ７．２チャネル開口剤であるＩＣＡ－１０５６６５は、１００（４のうちの１）、４００（４のうちの２）、及び５００ｍｇ（６のうちの４）の単回投与で患者のＳＰＲを低下させた。これは、概念モデルの光感受性証明におけるＫｖ７カリウムチャネルの活性化の効果の最初の評価である。この患者集団におけるＳＰＲの低下は、ＩＣＡ－１０５６６５の中枢神経系（ＣＮＳ）浸透の証拠、及びニューロンＫｖ７カリウムチャネルとの係合が抗発作効果を有するという予備的証拠を提供する。（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、Ｔｒｅｎｉｔｅ、２０１３）。
疼痛、より具体的には神経障害性疼痛、及び慢性頭痛のモデルでは、パクリタキセル誘発性末梢神経障害及び関連する神経障害性疼痛は重度であり、介入に対して抵抗性である。げっ歯類モデルの結果は、レチガビン／エゾガビンが、パクリタキセル誘発性末梢神経障害の発症を抑制するために使用され得ることを実証した。（Ｊ Ｐａｉｎ，Ｌｉ．２０１９）。
フルピルチン及びレチガビンを含むいくつかの薬物は、主にそれらの電圧ゲーティングの過分極シフトを通じて、神経Ｋｖ７／Ｍチャネル活性を増強する。その結果、それらは神経興奮性を低下させ、侵害受容性刺激及び伝達を阻害することができる。フルピルチンは、ヨーロッパで最も売れている非オピオイド鎮痛剤の１つであり、市場から除かれる前に中心的な鎮痛剤として機能しており、レチガビンは、フルピルチンのアナログであり、部分起始発作の補助療法として承認されており、動物における広範なスペクトラムの抗痙攣薬であり、慢性炎症性及び神経障害性疼痛中枢性疼痛、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、ヘルペス後神経痛、及び末梢神経損傷の動物モデルにおける有効な鎮痛剤である（Ｂｒｏｗｎ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９）。
Ｃｚｕｚｃｗａｒは追加的に、レチガビン／エゾガビンが、神経障害性疼痛及び感情障害、例えば、薬物依存及び感情障害を有する患者に適用され得ることを示す前臨床データを要約している。初期の臨床データは、レチガビンがアルツハイマー病又は脳卒中にも有効であり得ることを示唆している。（Ｃｚｕｚｃｗａｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１０）
Ｋｖ７チャネル開口が、不安、神経変性疾患（ｉｌｌｎｅｓｓ）又は疾患（ｄｉｓｅａｓｅｓ）又は傷害によって引き起こされるＣＮＳ損傷、認知障害、強迫行動、認知症、うつ病、ハンチントン病、ジストニア、躁病などを含むがそれらに限定されない多くの神経学的治療標的に有効であり得ることを示す多数の論文が存在する。レチガビン／エゾガイビン及びフルピルチンは、ヒトにおいて十分に忍容性であるため、ｄｔｓｚ変異体マウスにおける顕著な抗ジストニアの有効性の現在の知見は、ニューロンＫｖ７チャネル活性化剤が、ジストニア関連ジスキネジア及びおそらく他のタイプのジストニアの治療のための興味深い候補であることを示唆する。Ｋｖ７チャネル開口剤の確立された鎮痛効果は、しばしば痛みを伴う筋肉痙攣を伴うこれらの障害の改善に寄与する可能性がある（Ｒｉｃｈｔｅｒ，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００６）。
最近の論文では、レチガビンは、最大以下のＯＧＤ刺激後の脱分極の徴候の拡大を遅らせる可能性がある。（Ａｉｂａ，Ｂｒａｉｎ ２０２１）。興味深いことに、Ｋｖ７．２活性化剤は、実験的虚血及び脳外傷研究において神経保護的であり、活性化剤の抗拡散脱分極特性は、これらの神経保護効果に寄与し得る。最近の研究の更なる概説は、本質的及びシナプス的可塑性におけるＫｖ７チャネルの新たな役割、並びにそれらの認知及び行動への貢献を支持している。ＫＶ７ファミリーの電圧ゲート型カリウムチャネル（ＫＶ７．２～５）は、ニューロン興奮性を制御する上で重要な役割を果たし、したがって、過興奮性に関連するＣＮＳ障害、及び認知障害、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、記憶不全などの過興奮性に関連するそのような疾患の治療のための魅力的な標的である。（例えば、Ｂｏｅｈｍ，Ｐａｉｎ ２０１９、Ｍａｇｈｅｒａ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２０２０、Ｄｅ Ｊｏｎｇ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１８、Ｊａｋｕｂｏｗｓｋｉ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｂｅｈａｖ ２０１３、Ｚｉｚｈｅｎ Ｗｕ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２０２０、Ｊ Ｅ Ｌａｒｓｓｏｎ，Ｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２０２０、Ｙａｄａｖ，Ｓａｕｄｉ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ ２０１７、Ｇａｒａｋａｎｉ，Ｆｒｏｎｔ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０２０、Ｍａｌｊｅｖｉｃ，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００８、Ｒ．Ｂｒａｎｔ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１７、Ｈｕｉ Ｓｕｎ，ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ２０１９、Ｒ Ｂｒａｎｔ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１７、Ｒａｖｉ Ｍｉｓｒａ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１７、Ｐａｒｒｅｎｏ，Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０２０、Ｂｌｏｍ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４）（Ｆｅｎｇ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１９）（Ｅ Ｒｅｄｆｏｒｄ，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２０２１）（Ｊ Ｇｕｎｔｈｒｏｐｅ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２０１２、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，Ｖｉｌｌａｌｂａ．２０１８）（Ｆｒｏｎｔａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，Ｂａｃｕｌｉｓ．２０２０、Ｆｒｏｎｔａｌ Ｐｈｙｓｏｉｌ，Ｖｉｇｉｌ．２０２０を参照されたい）。
Ｋｖ７チャネルが新生児の脳の発達及び阻害にとって重要であることを考慮すると（Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２００５、Ｓｏｈ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、これらの遺伝子モデルにおける記憶障害は、異常な海馬形態及び／又は過剰興奮に起因する可能性がある（Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２００５、Ｍｉｌｈ ｅｔ ａｌ．，２０２０）。Ｋｖ７チャネルは、複数の行動も調節する。全体的又は条件的なホモ接合性ＫＣＮＱ２ノックアウトマウスの行動表現型決定は、それぞれ、出生後早期の致死性又は早期死亡のために不可能であった（Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，２０００、Ｓｏｈ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。しかしながら、ヘテロ接合型ＫＣＮＱ２ノックアウトマウスは生存可能であり、Ｋｖ７電流（Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２００５）並びにアンフェタミン及びＸＥ９９１（Ｓｏｔｔｙ ｅｔ ａｌ．，２００９）のトランスジェニック抑制によって誘発される行動過活動と一致して、自発運動活性及び探索行動の増加を示す（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０２０）。これらのマウスはまた、優性ＫＣＮＱ２変異を有するいくつかのＥＥ患者に見られる自閉症を想起させる（Ｗｅｃｋｈｕｙｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２，２０１３、Ｍｉｌｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３）社会性の低下及び反復的及び強迫行動の増加（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０２０）を示す。
最近の動物研究は、Ｍ電流（Ｋｖ７開口）を増強して、ＴＢＩ及び精神刺激薬中毒及び運動障害（Ｌｅｅ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏ ２０１７）、運動性障害、神経変性疾患、パーキンソン病、パーキンソン様運動障害（Ｊａｍａ Ｎｅｕｒｏｌ，Ｗａｉｎｇｅｒ．２０２１、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｕｌｌ，ｃｈｅｎ．２０１７、Ｎｅｕｒａｌ Ｐｌａｓｔ，Ｒａｍｉｒｅｚ．２０１５）恐怖症、ピック病、精神病、及び双極性障害（Ｆｒｏｎｔａｌ Ｐｈｙｓｏｉｌ，Ｖｉｇｉｌ．２０２０）などの現在の治療がないものを含む、複数の脳障害の治療標的となることを示している。
脊髄損傷は、ＫＣＮＱ／Ｋｖ７チャネルを開いて脊髄損傷後の変性から脊髄ニューロン及び軸索を保護し、それによって運動及び感覚機能の回復を促進することによって、ニューロンの活性を低減することで治療できる可能性がある。Ｗｅらによる研究では、損傷の急性期におけるこれらのチャネルを開くためのレチガビンの繰り返し適用が、脊髄損傷後の神経行動回復を促進することが実証された（Ｗｕ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０２０）。
生理学的に重要な役割を果たすため、機能不全のＫｖ７チャネルは、心臓不整脈、聴覚障害、てんかん、疼痛、高血圧Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ，ｌａｒｓｓｏｎ．２０２０、Ｊ Ｐｈｙｓｏｉｌ，Ｍａｌｊｅｖｉｃ．２００８）を含む異常なカリウムイオンコンダクタンスを特徴とする障害に関連していることが多い。
Ｌｅｅらの研究では、マウスＫｖ７チャネルが脳動脈及び冠動脈の機能特性の調節に別様に寄与する可能性があるという証拠を提供している。そのような不均一性は、心血管機能障害のための新しい治療剤を開発するために重要な意味を有する。（Ｌｅｅ，Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１５）。
最後に、Ｋｖ７チャネルは、てんかん、神経障害性疼痛、及び片頭痛などの神経過興奮性によって引き起こされる疾患に対する新しい治療アプローチのための興味深い標的を提示する。レチガビンによるＫｖ７活性化の分子機序は、最近、片頭痛及び緊張性頭痛の治療において重要であり得る、孔領域への結合による開口コンフォメーションの安定化として解明されている。（Ｊ Ｐｈｙｓｏｉｌ，Ｍａｌｊｅｖｉｃ．２００８）。
更なる実験は、Ｍ電流阻害が、細胞質Ｃａ２＋濃度の上昇及び膜ホスファチジルイノシトール４，５－二リン酸（ＰＩＰ２）の枯渇を同時に必要とすることを実証した。ＰＬＣ及びＣａ ２／ＰＩＰ２が媒介する感覚ニューロンにおけるＭ電流の阻害は、炎症性メディエーターによって生成される疼痛の基礎となる一般的な機構の１つを表す可能性があり、したがって、潰瘍性大腸炎、クローン病、クロイツフェルト・ヤコブ病などの炎症性疾患である腸疾患におけるこの主要な臨床的問題の治療のための新しい治療ウィンドウを開く可能性がある（Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，Ｌｉｎｌｅｙ．２００８）。
ＱＯ５８などの追加のＫｖ７チャネル開口剤は、特異的にＫｖ７．２／７．３／Ｍチャネルを作動させることができる。ＱＯ５８の経口又は腹腔内投与は、げっ歯類動物モデル（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｉｎ、Ｔｅｎｇ．２０１６）において炎症性疼痛を逆転させることができ、末梢性高血圧に有効であり得る。
公表されたデータは、聴覚に関連する細胞におけるＫＣＮＱ４媒介コンダクタンス（Ｋｖ７．４）を安定させることによって、化学チャネル開口剤が、進行性聴力損失又は耳鳴りに有用であり得るＤＦＮＡ２マウスモデルにおける変性及び聴力損失の進行から保護することができることを示唆している（Ｊ Ｐｈｙｓｏｉｌ、Ｍａｌｊｅｖｉｃ．２００８）。
行動研究は、ＳＦ００３４が、げっ歯類においてレチガビンよりも強力で毒性の低い抗痙攣剤であることを実証した。更に、ＳＦ００３４は、マウスにおける耳鳴りの発症を予防した。我々は、ＳＦ００３４がイオンチャネル特性を研究するための強力なツールを提供するだけでなく、最も重要なことは、てんかんの治療及び耳鳴りの予防のための臨床的候補を提供することを提案する（Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｌｅｉｔｈｎｅｒ．２０１４、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，Ｋａｌａｐｐａ．２０１５）。
Ｋｖ７チャネルの機能的役割は、細胞タイプに応じて変化し得る。いくつかの研究は、Ｋｖ７チャネルの障害が、嚢胞性線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性咳、肺がん、及び肺高血圧症などの様々な呼吸器疾患の病態生理学に寄与する肺生理学に強い影響を与えることを実証している。Ｋｖ７チャネルは、現在、多くの組織において関連する生理学的役割を果たすと認識されており、これにより、肺に影響を与える疾患を含む多くの疾患において潜在的な治療用途を有するＫｖ７チャネルモジュレーターの探索が促進されている。Ｋｖ７チャネルの調節は、多くの肺状態で有益な効果を提供することが提案されている。したがって、Ｋｖ７チャネル開口剤／エンハンサー又はこれらのチャネルを部分的に介して作用する薬物は、気管支拡張剤、除痰剤、鎮咳剤、化学療法剤及び肺血管拡張剤（Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｍｏｎｄｅｊａｒ－Ｐａｒｒｅｎｏ．２０２０）、及び肥満、並びに疾患関連高血圧症剤（Ｆｒｏｎｔ Ｃａｒｄｉｖａｓｃ Ｍｅｄ、Ｆｏｓｍｏ．２０１７）として提案されている。
自閉症、自閉症スペクトラム障害に関する更なる研究は、Ｋｖ７チャネルを正に調節する可能性を有する化合物を投与することが、これらの神経疾患に有効であり得ることを示唆し得る。データは、ヘテロマーＫＶ７．３／５チャネルの機能障害が、いくつかの形態の自閉症スペクトラム障害、てんかん、及びおそらく他の精神障害の病因に関与していることを示唆しており、したがって、ＫＣＮＱ３及びＫＣＮＱ５は、これらの障害の候補遺伝子として示唆されている（Ｇｉｌｌｉｎｇ，Ｆｒｏｎｔ Ｇｅｎｅｔ．２０１３、Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉ，Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１５）。
いくつかの背景となる文献は、そのような教示に関して参照により本明細書に組み込まれる。
Ｋｖ７．２チャネルサブタイプと相互作用することができるこれらの化合物、具体的には、薬理学的に強力な化合物の物理化学的、生体薬学的、又は薬物動態学的特徴のうちの１つ以上が改善された特性を有するプロドラッグとして、より効果的に送達する必要がある。
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ２９３２６０６／ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，Ｍａｌｊｅｖｉｃ．２００８ Ｌ Ｇｒｅｅｎｅ、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２０１８ Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、Ｔｒｅｎｉｔｅ、２０１３ Ｊ Ｐａｉｎ，Ｌｉ．２０１９ Ｂｒｏｗｎ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９ Ｃｚｕｚｃｗａｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１０ Ｒｉｃｈｔｅｒ，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００６ Ａｉｂａ，Ｂｒａｉｎ ２０２１ Ｂｏｅｈｍ，Ｐａｉｎ ２０１９、Ｍａｇｈｅｒａ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２０２０
本開示は、とりわけ、電圧依存性カリウムチャネルを通るカリウムイオン流束の調節を介した疾患の治療に有用な化合物を提供する。より具体的には、本開示は、中枢又は末梢神経系障害（例えば、片頭痛、運動失調症、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙攣、気分障害、脳腫瘍、精神障害、ミオキミア、発作、てんかん、聴覚及び視力喪失、月経困難、外陰部痛、性交疼痛症、子宮内膜症に関連する疼痛、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、痙攣（ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ）、痙攣（ｓｐａｓｍ）、自閉症、アルツハイマー病、加齢関連記憶喪失、学習障害、不安及び運動ニューロン疾患、有機リン酸曝露、中枢及び末梢神経障害性疼痛状態）の治療、並びに神経保護剤（例えば、脳卒中、脊髄及び脳損傷、網膜変性症などを予防するため）として有用である化合物のプロドラッグ、組成物、及び方法を提供する。本開示の化合物は、痙攣状態、例えば、大発作、小発作、精神運動性てんかん又は局所発作に続くものを治療するためのプロドラッグ剤として使用される。本開示のプロドラッグ化合物は、代謝されるか、又は活性化合物に変化したときに、不穏下肢症候群、ヘルペス後神経痛などの疾患状態の治療にも有用である。
更に、本開示の化合物は、疼痛、例えば、神経障害性疼痛、糖尿病性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、片頭痛、外陰部疼痛、腹痛、及び筋骨格系疼痛の治療におけるプロドラッグとして有用である。化合物はまた、代謝されて、インビボで、疼痛、例えば、関節炎状態（例えば、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節炎及び痛風性関節炎）及び非関節性炎症状態（例えば、ヘルニア化、破裂及び脱出性椎間板症候群、滑液包炎、腱炎、腱鞘炎、線維筋痛症候群、並びに靭帯捻挫及び局所筋骨格系緊張に関連する他の状態）及び神経脱髄疾患に関連する疼痛を含む炎症状態の起源であり得る状態を治療するのに有用な活性化合物を生成するプロドラッグでもある。本開示の特に好ましい化合物は、活性薬物のより制御された放出に起因して、めまい及び傾眠などのより低い中枢神経系の副作用を示し得る。更に、本開示の化合物は、異常に上昇した骨格筋緊張に関連する状態及び疼痛を治療するのに有用な化合物にインビボで代謝するプロドラッグである。
本開示の化合物はまた、不安（例えば、不安障害）及びうつ病の治療に使用される化合物のプロドラッグでもある。これらの障害には、分離不安障害、場面寡黙症、特異的恐怖症、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、物質／薬物誘発性不安障害、及び別の病状による不安障害が含まれる。
不安はまた、他の精神障害、例えば、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、気分障害及び大うつ病性障害、並びにパーキンソン病、多発性硬化症、及び他の身体的に無能力な障害を含むがこれらに限定されない器質的な臨床状態に関連する症状として発生する。
上記の発見を考慮して、本開示は、化合物のプロドラッグ、並びに化合物のこれらのプロドラッグを含む組成物、及び電圧依存性カリウムチャネル、特にＭ電流を担うチャネルのイオン流束を増加させる方法を提供する。本明細書で使用される場合、「Ｍ電流」、「Ｍ電流を担うチャネル」などの用語は、ゆっくりと活性化され、非活性化され、ゆっくりと非活性化された電圧ゲートＫ＋チャネルを指す。Ｍ電流は、多種多様な神経細胞における活動電位生成の閾値に近い電圧で活性であり、したがって、神経興奮性の重要なモジュレーターである。
電圧依存性カリウムチャネルファミリーのメンバーは、中枢又は末梢神経系の疾患に直接関与することが示されている。ここで、本明細書で提供される化合物のプロドラッグは、ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４及びＫＣＮＱ５並びにＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ３／５又はＭ電流などのヘテロマルチマーチャネルについて、カリウムチャネル調節物質、特に開口剤として作用する化合物を代謝及び放出することが示されている。
本開示の一実施形態は、式Ｉの化合物：
Figure 2024511057000002
（式中、
Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルコキシであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ３が、「Ｐｒｏ」であり、「Ｐｒｏ」は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され、
Ｒ１０が、構造Ｃ（Ｏ）ＯＬ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１の加水分解可能なプロドラッグ部分であり、
Ｒ１１が、非置換又は置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アラルキルであり、
Ｌ１が、Ｃ１～Ｃ１０アルキレンであり、Ｌ１に結合しているように示される２つの酸素原子が、Ｌ１内の同じ炭素原子上にあり、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれが独立して、Ｈであるか、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する原子と一緒に、任意選択で１以上の不飽和度を含有する５～６員環を形成し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれが独立して、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのうちの少なくとも１つがＨである）、
又はその薬学的に許容される塩を含む。
本開示の一実施形態は、式ＩＩの化合物、
Figure 2024511057000003
（式中、
Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルコキシであり、
Ｒ３が、「Ｐｒｏ」であり、「Ｐｒｏ」は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され、
Ｒ１０が、構造Ｃ（Ｏ）ＯＬ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１の加水分解可能なプロドラッグ部分であり、
Ｒ１１が、非置換又は置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アラルキルであり、
Ｌ１が、Ｃ１～Ｃ１０アルキレンであり、Ｌ１に結合しているように示される２つの酸素原子が、Ｌ１内の同じ炭素原子上にあり、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれが独立して、Ｈであるか、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する原子と一緒に、任意選択で１以上の不飽和度を含有する５～６員環を形成し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれが独立して、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのうちの少なくとも１つがＨである）、
又はその薬学的に許容される塩を含む。
本開示の一実施形態は、式ＩＩＩの化合物、
Figure 2024511057000004
（式中、
Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルコキシであり、
Ｚが、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれが独立して、Ｈであるか、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する原子と一緒に、任意選択で１以上の不飽和度を含有する５～６員環を形成し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれが独立して、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのうちの少なくとも１つがＨであり、
Ｒ７が、Ｃ１～６アルキル、フェニル、又はＣ１～２アルキル－フェニルである）、
又はその薬学的に許容される塩を含む。
本開示の一実施形態は、請求項３に記載の化合物を含み、化合物は、式ＩＩＩ－Ａの化合物：
Figure 2024511057000005
（式中、
Ｌ１が、Ｃ１～Ｃ１０アルキレンであり、Ｌ１上に描かれる２つの酸素原子が、Ｌ１内の同じ炭素原子上にある）、又はその薬学的に許容される塩である。
本開示の一実施形態は、以下の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む：
Figure 2024511057000006
本開示の一実施形態は、式ＩＶの化合物：
Figure 2024511057000007
（式中、
Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルコキシであり、
Ｚが、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１０が、構造Ｃ（Ｏ）ＯＬ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１の加水分解可能なプロドラッグ部分であり、
Ｒ１１が、非置換又は置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アラルキルであり、
Ｌ１が、Ｃ１～Ｃ１０アルキレンであり、Ｌ１に結合しているように示される２つの酸素原子が、Ｌ１内の同じ炭素原子上にあり、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれが独立して、Ｈであるか、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する原子と一緒に、任意選択で１以上の不飽和度を含有する５～６員環を形成し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれが独立して、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのうちの少なくとも１つがＨである）、
又はその薬学的に許容される塩を含む。
本開示の一実施形態は、本開示の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を含む。
本開示の一実施形態は、有効量の本開示の化合物を投与することを含む、抗てんかん、筋弛緩、発熱低減、末梢鎮痛、又は抗痙攣効果のうちの１つ以上の惹起を必要とする患者において、抗てんかん、筋弛緩、発熱低減、末梢鎮痛、又は抗痙攣効果のうちの１つ以上を惹起する方法を含む。
本開示の一実施形態は、がん患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後うつ病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）患者のうつ病、亜症候性症状うつ病（Ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、不妊女性のうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、産後うつ病、ＤＳＭ－ＩＶ大うつ病、治療不応性大うつ病、重度うつ病、精神病性うつ病、脳卒中後うつ病、神経障害性疼痛、混合エピソードを含む躁うつ性疾患及びうつ病性エピソードを含む躁うつ性疾患を含む躁うつ性疾患、季節性感情障害、双極性うつ病ＢＰ Ｉ、双極性うつ病ＢＰ ＩＩ、又は気分変調を伴う大うつ病を含むうつ病；気分変調；広場恐怖症、社会恐怖症又は単純な恐怖症を含む恐怖症；神経性食欲不振症又は神経性過食症を含む摂食障害；アルコール、コカイン、アンフェタミン及び他の精神刺激薬、モルヒネ、ヘロイン及び他のオピオイド作動薬、フェノバルビタール及び他のバルビツレート、ニコチン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピン及び他の精神作用物質への依存を含む薬物依存；パーキンソン病の認知症、神経弛緩誘発性パーキンソニンソニズム又は遅発性ジスキネアを含むパーキンソン病；血管障害に関連する頭痛を含む頭痛；離脱症候群；年齢関連性学習及び精神障害；無関心；双極性障害、慢性疲労症候群；慢性又は急性ストレス；行動障害；気分循環性障害；身体化障害、転換性障害、疼痛障害、心気症、身体醜形障害、未分化性障害（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、及び身体表現性ＮＯＳなどの身体表現性障害；失禁；吸入障害；中毒障害（ｉｎｔｏｘｉｃａｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；躁病；反抗挑戦性障害；末梢神経障害；外傷後ストレス障害；後期黄体期不快性障害；特定の発達障害；ＳＳＲＩ「ＰＯＯＰ ＯＵＴ」症候群、又は患者が満足な応答の初期期間後にＳＳＲＩ療法に対する満足な応答を維持できないこと；並びにトゥレット病を含むチック障害、のうちの１つ以上を治療する方法を含む。
本開示の一実施形態は、本開示の化合物を投与することを含む、発作、疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛及び末梢神経損傷に関連する疼痛；薬物中毒、感情障害、アルツハイマー病、不安、神経変性疾患（ｉｌｌｎｅｓｓ）又は疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）又は損傷によって引き起こされるＣＮＳ損傷、認知障害、強迫行動、認知症、うつ病、ハンチントン病、ジストニア、躁病、認知障害、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、記憶不全、運動障害、運動性障害、神経変性疾患、パーキンソン病、パーキンソン様運動障害、恐怖症、ピック病、精神病、双極性障害、統合失調症（統合失調症サブタイプは、緊張症サブタイプ、妄想症サブタイプ、無秩序サブタイプ又は残留サブタイプである）、脊髄損傷、心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｉａ）、心臓不整脈、ＱＴ延長性症候群、運動障害、又は運動性障害、重症筋無力症、片頭痛、緊張性頭痛、腸疾患、炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、眼の状態、進行性難聴又は耳鳴り、発熱、多発性硬化症、糖尿病、又は転移性腫瘍増殖、アルミニウム症、炭粉症、アスベスト症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着、ケイ肺症、タバコ症及び副鼻腔炎などの肺塵症、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに肥満及び疾患に関連する高血圧、からなる群から選択される、疾患又は障害を治療し、改善し、又は進行を防止する方法を含む。
本開示の一実施形態は、原発性ジストニア、発作性ジストニア、二次性ジストニア、薬剤誘発ジストニア／ジスキネジア、遅発性ジストニア、神経遮断薬誘発性ジストニア、パーキンソン病患者における治療誘発性ジストニア／ジスキネジア、遺伝変性ジストニア、ハンチントン病患者におけるジストニア、トゥレット症候群患者におけるジストニア、不穏下肢症候群患者におけるジストニア、チック患者におけるジストニア様症状、ジストニア関連ジスキネジア、発作性ジスキネシア、発作性非運動誘発性ジスキネシア、発作性ジストニア性コレオアテトーシス、発作性動誘発性ジスキネジア、発作性運動誘発性コレオアテトーシス、運動誘発性ジスキネジア、発作性睡眠誘発性ジスキネジア、薬物誘発性ジスキネシア、ミオキミア、ニューロミオトニア、自閉症、自閉症スペクトラム障害、から選択される１つ以上の運動異常を治療する方法であって、本開示の化合物の投与を含む、方法を含む。
本開示の一実施形態は、本開示の化合物を投与することを含む、広域スペクトラムＫｖ７．２～７．５活性分子を全身循環に送達し、当該活性Ｋｖチャネル開口剤を治療濃度の有効濃度で放出して、１つ以上の感受性疾患又は感受性障害を治療する方法を含む。一態様では、活性分子の放出は、
臨床投与経路による吸収の増加によって増強される、
治療で発生した有害事象を改善するために発症までの時間が遅延される、及び
循環及び放出の遅延により半減期又は滞留時間を増加させ、
それによって、改変、持続、遅延、又は延長放出用の製剤の開発の必要性をなくす、のうちの１つ以上の下で提供される。
本開示の一実施形態は、原薬及び医薬品の製造における化学的安定性及び不純物及び分解物の低減を強化する方法を含み、それにより、薬物の使用及び忍容性を改善する。
本開示の一実施形態は、抗てんかん、筋弛緩、発熱低減、末梢鎮痛、又は抗痙攣効果のうちの１つ以上の惹起を必要とする患者において、抗てんかん、筋弛緩、発熱低減、末梢鎮痛、又は抗痙攣効果のうちの１つ以上を惹起するための薬剤の製造のための本開示の化合物の使用を含む。
本開示の一実施形態は、がん患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後うつ病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）患者のうつ病、亜症候性症状うつ病（Ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、不妊女性のうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、産後うつ病、ＤＳＭ－ＩＶ大うつ病、治療不応性大うつ病、重度うつ病、精神病性うつ病、脳卒中後うつ病、神経障害性疼痛、混合エピソードを含む躁うつ性疾患及びうつ病性エピソードを含む躁うつ性疾患を含む躁うつ性疾患、季節性感情障害、双極性うつ病ＢＰ Ｉ、双極性うつ病ＢＰ ＩＩ、又は気分変調を伴う大うつ病を含むうつ病；気分変調；広場恐怖症、社会恐怖症又は単純な恐怖症を含む恐怖症；神経性食欲不振症又は神経性過食症を含む摂食障害；アルコール、コカイン、アンフェタミン及び他の精神刺激薬、モルヒネ、ヘロイン及び他のオピオイド作動薬、フェノバルビタール及び他のバルビツレート、ニコチン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピン及び他の精神作用物質への依存を含む薬物依存；パーキンソン病の認知症、神経弛緩誘発性パーキンソニンソニズム又は遅発性ジスキネアを含むパーキンソン病；血管障害に関連する頭痛を含む頭痛；離脱症候群；年齢関連性学習及び精神障害；無関心；双極性障害、慢性疲労症候群；慢性又は急性ストレス；行動障害；気分循環性障害；身体化障害、転換性障害、疼痛障害、心気症、身体醜形障害、未分化性障害（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、及び身体表現性ＮＯＳなどの身体表現性障害；失禁；吸入障害；中毒障害（ｉｎｔｏｘｉｃａｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；躁病；反抗挑戦性障害；末梢神経障害；外傷後ストレス障害；後期黄体期不快性障害；特定の発達障害；ＳＳＲＩ「ＰＯＯＰ ＯＵＴ」症候群、又は患者が満足な応答の初期期間後にＳＳＲＩ療法に対する満足な応答を維持できないこと；並びにトゥレット病を含むチック障害、の１つ以上を治療する薬剤の製造のための本開示の化合物の使用を含む。
本開示の一実施形態は、発作、疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛及び末梢神経損傷に関連する疼痛；薬物中毒、感情障害、アルツハイマー病、不安、神経変性疾患（ｉｌｌｎｅｓｓ）又は疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）又は損傷によって引き起こされるＣＮＳ損傷、認知障害、強迫行動、認知症、うつ病、ハンチントン病、ジストニア、躁病、認知障害、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、記憶不全、運動障害、運動性障害、神経変性疾患、パーキンソン病、パーキンソン様運動障害、恐怖症、ピック病、精神病、双極性障害、統合失調症（統合失調症サブタイプは、緊張症サブタイプ、妄想症サブタイプ、無秩序サブタイプ又は残留サブタイプである）、脊髄損傷、心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｉａ）、心臓不整脈、ＱＴ延長性症候群、運動障害、又は運動性障害、重症筋無力症、片頭痛、緊張性頭痛、腸疾患、炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、眼の状態、進行性難聴又は耳鳴り、発熱、多発性硬化症、糖尿病、又は転移性腫瘍増殖、アルミニウム症、炭粉症、アスベスト症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着、ケイ肺症、タバコ症及び副鼻腔炎などの肺塵症、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに肥満及び疾患に関連する高血圧、からなる群から選択される、疾患又は障害を治療し、改善し、又は進行を防止するための薬剤の製造のための、本開示の化合物の使用を含む。
本開示の一実施形態は、原発性ジストニア、発作性ジストニア、二次性ジストニア、薬剤誘発ジストニア／ジスキネジア、遅発性ジストニア、神経遮断薬誘発性ジストニア、パーキンソン病患者における治療誘発性ジストニア／ジスキネジア、遺伝変性ジストニア、ハンチントン病患者におけるジストニア、トゥレット症候群患者におけるジストニア、不穏下肢症候群患者におけるジストニア、チック患者におけるジストニア様症状、ジストニア関連ジスキネジア、発作性ジスキネシア、発作性非運動誘発性ジスキネシア、発作性ジストニア性コレオアテトーシス、発作性動誘発性ジスキネジア、発作性運動誘発性コレオアテトーシス、運動誘発性ジスキネジア、発作性睡眠誘発性ジスキネジア、薬物誘発性ジスキネシア、ミオキミア、ニューロミオトニア、自閉症、自閉症スペクトラム障害、から選択される１つ以上の運動異常を治療するための薬剤の製造のための、本開示の化合物の使用を含む。
本開示の一実施形態は、広域スペクトラムＫｖ７．２～７．５活性分子を全身循環に送達し、当該活性Ｋｖチャネル開口剤を治療濃度の有効濃度で放出して、１つ以上の感受性疾患又は感受性障害を治療するための薬剤の製造のための、本開示の化合物の使用を含む。一態様では、活性分子の放出は、
吸収の増加によって強化される、
治療で発生した有害事象を改善するために発症までの時間が遅延される、及び
循環及び放出の遅延により半減期又は滞留時間を増加させ、
それによって、改変、持続、遅延、又は延長放出用の製剤の開発の必要性をなくす、のうちの１つ以上の下で提供される。
本開示の一実施形態は、抗てんかん、筋弛緩、発熱低減、末梢鎮痛、又は抗痙攣効果のうちの１つ以上の惹起を必要とする患者において、抗てんかん、筋弛緩、発熱低減、末梢鎮痛、又は抗痙攣効果のうちの１つ以上の惹起に使用するための、本開示の化合物を含む。
本開示の一実施形態は、がん患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後うつ病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）患者のうつ病、亜症候性症状うつ病（Ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、不妊女性のうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、産後うつ病、ＤＳＭ－ＩＶ大うつ病、治療不応性大うつ病、重度うつ病、精神病性うつ病、脳卒中後うつ病、神経障害性疼痛、混合エピソードを含む躁うつ性疾患及びうつ病性エピソードを含む躁うつ性疾患を含む躁うつ性疾患、季節性感情障害、双極性うつ病ＢＰ Ｉ、双極性うつ病ＢＰ ＩＩ、又は気分変調を伴う大うつ病を含むうつ病；気分変調；広場恐怖症、社会恐怖症又は単純な恐怖症を含む恐怖症；神経性食欲不振症又は神経性過食症を含む摂食障害；アルコール、コカイン、アンフェタミン及び他の精神刺激薬、モルヒネ、ヘロイン及び他のオピオイド作動薬、フェノバルビタール及び他のバルビツレート、ニコチン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピン及び他の精神作用物質への依存を含む薬物依存；パーキンソン病の認知症、神経弛緩誘発性パーキンソニンソニズム又は遅発性ジスキネアを含むパーキンソン病；血管障害に関連する頭痛を含む頭痛；離脱症候群；年齢関連性学習及び精神障害；無関心；双極性障害、慢性疲労症候群；慢性又は急性ストレス；行動障害；気分循環性障害；身体化障害、転換性障害、疼痛障害、心気症、身体醜形障害、未分化性障害（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、及び身体表現性ＮＯＳなどの身体表現性障害；失禁；吸入障害；中毒障害（ｉｎｔｏｘｉｃａｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；躁病；反抗挑戦性障害；末梢神経障害；外傷後ストレス障害；後期黄体期不快性障害；特定の発達障害；ＳＳＲＩ「ＰＯＯＰ ＯＵＴ」症候群、又は患者が満足な応答の初期期間後にＳＳＲＩ療法に対する満足な応答を維持できないこと；並びにトゥレット病を含むチック障害、の１つ以上の治療に使用するための本開示の化合物を含む。
本開示の一実施形態は、発作、疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛及び末梢神経損傷に関連する疼痛；薬物中毒、感情障害、アルツハイマー病、不安、神経変性疾患（ｉｌｌｎｅｓｓ）又は疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）又は損傷によって引き起こされるＣＮＳ損傷、認知障害、強迫行動、認知症、うつ病、ハンチントン病、ジストニア、躁病、認知障害、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、記憶不全、運動障害、運動性障害、神経変性疾患、パーキンソン病、パーキンソン様運動障害、恐怖症、ピック病、精神病、双極性障害、統合失調症（統合失調症サブタイプは、緊張症サブタイプ、妄想症サブタイプ、無秩序サブタイプ又は残留サブタイプである）、脊髄損傷、心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｉａ）、心臓不整脈、ＱＴ延長性症候群、運動障害、又は運動性障害、重症筋無力症、片頭痛、緊張性頭痛、腸疾患、炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、眼の状態、進行性難聴又は耳鳴り、発熱、多発性硬化症、糖尿病、又は転移性腫瘍増殖、アルミニウム症、炭粉症、アスベスト症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着、ケイ肺症、タバコ症及び副鼻腔炎などの肺塵症、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに肥満及び疾患に関連する高血圧、からなる群から選択される、疾患又は障害の治療、改善、又は進行の防止に使用するための本開示の化合物を含む。
本開示の一実施形態は、原発性ジストニア、発作性ジストニア、二次性ジストニア、薬剤誘発ジストニア／ジスキネジア、遅発性ジストニア、神経遮断薬誘発性ジストニア、パーキンソン病患者における治療誘発性ジストニア／ジスキネジア、遺伝変性ジストニア、ハンチントン病患者におけるジストニア、トゥレット症候群患者におけるジストニア、不穏下肢症候群患者におけるジストニア、チック患者におけるジストニア様症状、ジストニア関連ジスキネジア、発作性ジスキネシア、発作性非運動誘発性ジスキネシア、発作性ジストニア性コレオアテトーシス、発作性動誘発性ジスキネジア、発作性運動誘発性コレオアテトーシス、運動誘発性ジスキネジア、発作性睡眠誘発性ジスキネジア、薬物誘発性ジスキネシア、ミオキミア、ニューロミオトニア、自閉症、自閉症スペクトラム障害、から選択される、１つ以上の運動異常の治療に使用するための本開示の化合物を含む。
本開示の一実施形態は、広域スペクトラムＫｖ７．２～７．５活性分子を全身循環に送達し、当該活性Ｋｖチャネル開口剤を治療濃度の有効濃度で放出して、１つ以上の感受性疾患又は感受性障害を治療する際に使用するための本開示の化合物を含む。一態様では、活性分子の放出は、
吸収の増加によって強化される、
治療で発生した有害事象を改善するために発症までの時間が遅延される、及び
循環及び放出の遅延により半減期又は滞留時間を増加させ、
それによって、改変、持続、遅延、又は延長放出用の製剤の開発の必要性をなくす、のうちの１つ以上の下で提供される。
１つ以上の態様及び実施形態は、具体的に説明されていないが、異なる実施形態に組み込まれてもよい。すなわち、全ての態様及び実施形態は、任意の方法又は組み合わせで組み合わせられてもよい。
３～７日間にわたる安定性及び溶解性の化合物３の試験のグラフ表示である。 ４日間にわたる安定性についての化合物４の試験のグラフ表示である。 ３７℃でのインビトロマウス及びラット血漿安定性における化合物３の試験のグラフ表示である。 ３７℃でのインビトロマウス及びラットの血漿安定性における化合物４の試験のグラフ表示ある。 雄マウスに、化合物４ ＳＣを１００ｍｇ／ｋｇで投与した後の、化合物１及び化合物４の線形プロットのグラフ表示である。 雄マウスに、化合物４ ＳＣを１００ｍｇ／ｋｇで投与した後の、化合物１及び化合物４の半対数プロットのグラフ表示である。 ２０ｍｇ／ｋｇの化合物１、３０ｍｇ／ｋｇの化合物３、又は３０ｍｇ／ｋｇの化合物４のいずれかを雄マウスに経口経路で投与した後の化合物１の半対数プロットのグラフ表示である。 ２０ｍｇ／ｋｇの化合物１、３０ｍｇ／ｋｇの化合物３、又は３０ｍｇ／ｋｇの化合物４のいずれかを雄マウスに経口経路で投与した後のＮ－アセチル代謝物の半対数プロットのグラフ表示ある。 雄ラットに、化合物４ ＩＭを７５ｍｇ／ｋｇで投与した後の、化合物１及び化合物４の半対数プロットのグラフ表示ある。 ２０ｍｇ／ｋｇの化合物１、３０ｍｇ／ｋｇの化合物３、又は３０ｍｇ／ｋｇの化合物４のいずれかを雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに経口経路で投与した後の化合物１の半対数プロットのグラフ表示ある。 ２０ｍｇ／ｋｇの化合物１、３０ｍｇ／ｋｇの化合物３、又は３０ｍｇ／ｋｇの化合物４のいずれかを雄マウスに経口経路で投与した後のＮ－アセチル代謝物の半対数プロットのグラフ表現ある。 Ｋｖ７．２／７．３電圧ゲートされたカリウムチャネルのインビトロスクリーニングのグラフ表現ある。 ＣＦ－１マウス最大電気ショック（ＭＥＳ）試験内の試験のグラフ表現である。 化合物１のＣＦ－１マウス濃度のグラフ表現である。 ＭＥＳ誘発発作へのＩＭ投与後の化合物４のＳＤラット保護のグラフ表現である。 神経障害性疼痛のＣＣＩモデルからのＸＹＺ－２０３／化合物３に対する用量関連応答を示す表である。 神経障害性疼痛のＣＣＩモデルからのＸＹＺ－２０３（化合物３）の結果のグラフィック表現である。 神経障害性疼痛のＣＣＩモデルからのＸＹＺ－２０３（化合物３）の結果のグラフ表現ある。 ５％ホルマリン足裏注射後のマウス後足フリック又はリックのグラフ表現である。 雄頸静脈カニューレ留置ラットにおいて、同じ製剤（水中の０．５％メチルセルロース）を用いてエゾガビン（２０ｍｇ／ｋｇ）に等モル用量で投薬された化合物４、６及び２のグラフ図表現である。 用量群当たりの化合物２８及びエゾガビンの濃度（ｎｇ／ｍＬ）及びＭＥＳ保護のグラフによる説明ある。 ２４ｍｇ／ｋｇ用量後０．５時間における化合物２８、エゾガビン及びプレガバリンの濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフによる説明である。 ２４時間にわたる化合物２８及びエゾガビンの濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフによる説明ある。 化合物２９の投与後のエゾガビンのマウスＭＥＳアッセイ、脳及び血漿濃度のグラフ表示ある。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１～２０個の炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。炭化水素鎖は、直鎖又は分岐のいずれかであり得る。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。同様に、「アルケニル」基は、鎖に存在する１つ以上の二重結合を有するアルキル基を指し、「アルキニル」基は、鎖に存在する１つ以上の三重結合を有するアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」は、ハロゲンを指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、好ましくは、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＦである。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、１～２０個の炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族炭化水素基を指し、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されるパーハロ基を含むがこれに限定されない、少なくとも１つの水素原子がハロゲンによって置換される。ハロアルキル鎖は、直鎖又は分岐のいずれかであり得る。例示的なアルキル基としては、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられる。同様に、「ハロアルケニル」基は、鎖に存在する１つ以上の二重結合を有するハロアルキル基を指し、「ハロアルキニル」基は、鎖に存在する１つ以上の三重結合を有するハロアルキル基を指す。更に、「アルキレン」連結基は、二価アルキル基、すなわち（ＣＨ２）ｘを指し、ｘは１～２０、好ましくは１～８、好ましくは１～６、より好ましくは１～３である。
「ハロアルキルオキシ」という用語は、Ｏ－ハロアルキルを指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、指定された数の炭素原子を有するＯ－アルキル基を指す。
「アルキレン」基は、他の２つの化学基の間に位置し、それらを接続するように機能する、上記で定義されるアルキル基である。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、及びブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアルキル」という用語は、上記で定義されるアルキル基を指し、鎖中の１つ以上の炭素原子は、ＮＨ又はＮＲ’などのＯ、Ｓ、及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられ、Ｒ’は、非水素基の一般的なインジケーターである。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上の－ＯＨ基で置換された、本明細書で定義されるアルキル基を指す。同様に、「ヒドロキシアルケニル」基は、鎖に存在する１つ以上の二重結合を有するヒドロキシアルキル基を指し、「ヒドロキシアルキニル」基は、鎖に存在する１つ以上の三重結合を有するヒドロキシアルキル基を指す。同様に、「ジヒドロキシアルキル」基は、２つの－ＯＨ置換基を提供する。
「アルキルアミニル」という用語は、ＮＲｘ－アルキルを指し、Ｒｘは水素である。
「ジアルキルアミニル」という用語は、Ｎ（Ｒｙ）２を指し、各Ｒｙは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
「アルキルアミニルアルキル」という用語は、アルキル－ＮＲｘ－アルキルを指し、Ｒｘは水素である。
「ジアルキルアミニルアルキル」という用語は、アルキル－Ｎ（Ｒｙ）２を指し、各Ｒｙは独立してＣ１～Ｃ４アルキルであり、アルキル－Ｎ（Ｒｙ）２のアルキルは、上記で定義されるアルキル基であり、任意選択によりヒドロキシ又はヒドロキシアルキルで置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、テトラヒドロナフチル、インダン、又はビフェニルなどの、ペンダント又は縮合のいずれかの置換又は非置換の炭素環式芳香族環系を指す。好ましいアリール基は、フェニルである。
「アラルキル」又は「アリールアルキル」基は、上記で定義されるアルキル基に共有結合したアリール基を含み、これらのいずれも独立して、任意選択により置換されても非置換であってもよい。アラルキル基の例は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり、これには、限定されないが、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルが含まれる。置換アラルキルの例は、アルキル基がヒドロキシアルキルで置換されているものである。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、３～１５個の環原子を含有する不飽和又は部分的に飽和した炭化水素環を指す。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、並びにその部分的に飽和したバージョン、例えば、シクロヘキセニル、及びシクロヘキサジエニルが挙げられる。更に、アダマンタンなどの架橋環は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、３～１５個の環原子を含有する不飽和又は部分的に飽和した炭化水素環を指し、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、各Ｎ、Ｓ、又はＳｉは、酸化されてもよく、各Ｎは、四級化されてもよい。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合され得る。ヘテロシクリルは、ヘテロアリールを含まない。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基に共有結合した本明細書で定義されるヘテロシクリル基を指し、ラジカルはアルキル基上にあり、ヘテロシクリルアルキルのアルキル基は、任意選択によりヒドロキシ又はヒドロキシアルキルで置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、炭素及び少なくとも１つ（典型的には１～４、より典型的には１又は２）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、又はケイ素）から選択される５～１４個の環原子を有する芳香族環基を指す。それらは、単環式環、及び単環式複素芳香族環が１つ以上の他の炭素環式芳香族又は複素芳香族環に縮合される多環式環を含む。単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル（例えば、２－フラニル、３－フラニル）、イミダゾリル（例えば、Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、２－オキサジアゾリル、５－オキサジアゾリル）、オキサゾリル（例えば、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、ピラゾリル（例えば、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、ピロリル（例えば、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、ピリジル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例えば、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３－ピリダジニル）、チアゾリル（例えば、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、トリアゾリル（例えば、２－トリアゾリル、５－トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾリル）及びチエニル（例えば、２－チエニル、３－チエニルが挙げられる。単環式の６員窒素含有ヘテロアリール基の例としては、ピリミジニル、ピリジニル、及びピリダジニルが挙げられる。多環式芳香族ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、又はベンズイソキサゾリルが挙げられる。
「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、及び「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基がアルキル基を介して連結されているラジカルを指す。例としては、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなどが挙げられる。本用語はまた、炭素原子、例えば、メチレン基が、例えば、酸素原子によって置き換えられたアルキル結合基を含む。例としては、フェノキシメチル、ピリド－２－イルオキシメチル、３－（ナフタ－１－イルオキシ）プロピルなどが挙げられる。同様に、本明細書で使用される場合、「ベンジル」という用語は、フェニル基がＣＨ２基に結合されているラジカル、したがってＣＨ２Ｐｈである。ヘテロアリール基は、置換又は非置換であり得る。置換ベンジルという用語は、フェニル基又はＣＨ２が１つ以上の置換基を含有するラジカルを指す。一実施形態では、フェニル基は、１～５個の置換基を有してもよく、又は別の実施形態では、２～３個の置換基を有してもよい。
「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したヘテロアリール基を含み、ラジカルは、アルキル基上にあり、アルキル基は、独立して、任意選択により置換されるか、又は置換されない。ヘテロアリールアルキル基の例としては、Ｃ１～Ｃ６アルキル基に結合した５、６、９、又は１０個の環原子を有するヘテロアリール基が挙げられる。ヘテロアラルキル基の例には、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ベンズイミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルエチルキナゾリニルメチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、ベンゾフラニルメチル、インドリニルエチルイソキノリニルメチル、イソイノジルメチル、シンノリニルメチル、及びベンゾチオフェニルエチルが挙げられる。この用語の範囲から特に排除されるのは、隣接する環のＯ原子及び／又はＳ原子を有する化合物である。
本明細書で使用される場合、「任意選択により置換された」は、そうでなければ置換基に存在するであろう水素原子の置換を指す。環系を議論するとき、任意選択による置換は、典型的には、通常存在する水素を置き換える１、２、又は３個の置換基である。しかしながら、直鎖部分及び分岐部分を参照する場合、置換の数は、水素が存在するのであれば、それ以上であってもよい。置換は同じであっても異なってもよい。
複数の置換基を有する例示的な置換基は、同じであっても又は異なってもよく、ハロゲン、ハロアルキル、Ｒ’、ＯＲ’、ＯＨ、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）（ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、及びＮＯ２のうちの１つ以上で置換されたアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ’、ＮＨＣＯＮ（Ｒ’）２、ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＣＯＨ、ＮＨＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ’、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ’、ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、ＳＯ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｈ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓｉ（Ｒ’）３を含み、前述の各々は、二価アルキレン連結基（ＣＨ２）ｘ（ｘは、１、２、又は３である）を介して連結されてもよい。飽和炭素原子が、任意選択により、１つ以上の置換基で置換される実施形態では、置換基は、同一であっても異なってもよく、また、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ’、＝ＮＮＨ２、＝ＮＮ（Ｒ’）２、＝Ｎ－ＯＲ’、＝Ｎ－ＯＨ、＝ＮＮＨＣＯＲ’、＝ＮＮＨＣＯＨ、＝ＮＮＨＣＯ２Ｒ’、＝ＮＮＨＣＯ２Ｈ、＝ＮＮＨＳＯ２Ｒ’、＝ＮＮＨＳＯ２Ｈ、＝Ｎ－ＣＮ、＝ＮＨ、又は＝ＮＲ’を含む。前述の各々について、各々は、アルキレン連結基（（ＣＨ２）ｘ、ｘは１、２、又は３である）を通じて結合してもよく、Ｒ’の各出現は、同一又は異なり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールを表し、又は２つのＲ’がそれぞれ窒素原子に結合している場合、それらは、４～６個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環を形成し得る。
本明細書で使用される場合、化合物の「有効量」は、標的の活性を負に調節するか又は阻害するのに十分な量である。このような量は、１回投与量として投与され得るか、又はレジメンに従って投与され得、それにより、効果的である。
本明細書で使用される場合、化合物の「治療有効量」は、状態を改善する、又はある様式によって症状を低減する若しくは停止する若しくは進行を逆転する、又は標的の活性を負に調節する若しくは阻害するのに十分な量である。このような量は、１回投与量として投与され得るか、又はレジメンに従って投与され得、それにより、効果的である。
本明細書で使用される場合、治療は、状態、障害、又は疾患の症状又は病態を改善する、あるいは有利に変化させる任意の様式を指す。治療はまた、本明細書における組成物の任意の薬学的使用を包含する。
本明細書で使用される場合、特定の薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の改善は、永久的であっても一時的であっても、持続性であっても一過性であっても、組成物の投与に起因し得るか又はその投与に関連し得る、何らかの軽減を指す。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、数値で定義されるパラメータ（例えば、本明細書で詳述される阻害剤又はその薬学的に許容される塩の用量、又は本明細書に記載される治療時間の長さ）を変更するために使用される場合、パラメータが、そのパラメータについて記載される数値よりも２５％、２０％、１５％、１０％、又は５％低く、又はそれを上回って変化し得ることを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、３．７５ｍｇ／ｋｇ～６．２５ｍｇ／ｋｇの間で変化し得る。パラメータのリストの初めに使用される「約」は、各パラメータを修飾することを意味する。例えば、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ又は１．０ｍｇは、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ又は約１．０ｍｇを意味する。同様に、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、及び２５％以上は、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、及び約２５％以上を意味する。
本明細書で使用される場合、塩は、その生物学的特性を保持し、毒性又はその他の点で薬学的使用に望ましくないものではない、本明細書に開示される化合物の任意の塩を指す。
かかる塩は、当該技術分野で既知の様々な有機及び無機対イオンに由来し得る。このような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸、及び同様な酸などの、有機酸又は無機酸で形成された酸添加塩である。
塩は更に、単に例として、例えばハロゲン化物、例えば、塩化物及び臭化物、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、１，２－エタン－ジスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４－クロロベンゼンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、４－トルエンスルホン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファメート、キナ酸塩、ムコン酸塩、及び同様な塩などの、無毒な有機酸又は無機酸の塩である。
塩基付加塩を形成するために使用され得る無機塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムなどの金属水酸化物、リチウムアミド及びナトリウムアミドなどの金属アミド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムなどの金属炭酸塩、並びに水酸化アンモニウム及び炭酸アンモニウムなどのアンモニウム塩基が挙げられるが、これらに限定されない。
塩基付加塩を形成するために使用され得る有機塩基の例としては、例えば、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどを含む、リチウム、ナトリウム、及びカリウムアルコキシドなどの金属アルコキシドが含まれ、四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化コリン、並びに脂肪族アミン（つまり、アルキルアミン、アルケニルアミン、アルキニルアミン、及び脂環式アミン）、複素環式アミン、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、塩基性アミノ酸、アミノ糖、及びポリアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
塩基は、水酸化四級アンモニウムであってもよく、四級アンモニウムイオンのアルキル基のうちの１つ以上は、任意選択により、１つ以上の好適な置換基で置換されている。好ましくは、少なくとも１つのアルキル基が１つ以上のヒドロキシル基で置換されている。本開示に従って使用され得る水酸化四級アンモニウムの非限定的な例としては、水酸化コリン、水酸化トリメチルエチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウムが挙げられ、好ましくは水酸化コリンである。アルキルアミン塩基は、置換されるか、又は置換されなくてもよい。本開示に従って使用され得る非置換アルキルアミン塩基の非限定的な例としては、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、及びトリエチルアミンが挙げられる。置換アルキルアミン塩基は、１つ以上のヒドロキシル基、好ましくは１～３つのヒドロキシル基で置換され得る。本開示に従って使用されてもよい置換アルキルアミン塩基の非限定的な例としては、２－（ジエチルアミノ）エタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルエタノールアミン（デアノール）、トロメタミン、エタノールアミン、及びジオラミンが挙げられる。
特定の場合において、描かれる置換基は、光学異性体及び／又は立体異性体に寄与し得る。同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列、又はそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間中の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせられない立体異性体は、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基に結合されるとき、一対の鏡像異性体が可能である。少なくとも１つの立体中心を有する分子は、その非対称中心の絶対配置によって特徴付けられ得、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇの規則に従って（Ｒ）又は（Ｓ）と示される（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，１９６６，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７８：４１３－４４７，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．５：３８５－４１４（ｅｒｒａｔａ：Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．５：５１１）、Ｐｒｅｌｏｇ ａｎｄ Ｈｅｌｍｃｈｅｎ，１９８２，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９４：６１４－６３１，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．２１：５６７－５８３；Ｍａｔａ ａｎｄ Ｌｏｂｏ，１９９３，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ４：６５７－６６８）又は、分子が偏光面を回転させる、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）－又は（－）－異性体として）指定される様式によって特徴付けられ得る。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はその混合物のいずれかとして存在することができる。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の非対称中心を有してもよく、したがって、そのような化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体富化混合物、又は個々の鏡像異性体として生成されてもよい。別段に示されない限り、例えば、式の任意の位置での立体化学の指定によって、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は命名は、個々のエナンチオマー及びその混合物、ラセミ体又はそれ以外の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野で周知である。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は「立体化学的に純粋」である。立体化学的に純粋な化合物は、当業者によって「純粋」として認識されるであろう立体化学的純度のレベルを有する。もちろん、このレベルの純度は１００％未満であってもよい。ある特定の実施形態では、「立体化学的に純粋」は、代替異性体を実質的に含まない、すなわち、すなわち少なくとも約８５％以上である化合物を示す。特定の実施形態では、本化合物は、他の異性体を少なくとも約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％又は約９９．９％含まない。
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、相互に置き換え可能に使用される。一実施形態では、対象は、ヒトである。一実施形態では、対象は、イヌ又はネコなどの愛玩動物である。更なる実施形態では、対象は、ヒツジ、ウシ、ウマ、ヤギ、魚、ブタ、又は家禽（例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、又はガチョウ）などの動物である。別の実施形態では、対象は、カニクイザル又はチンパンジーなどのサルなどの霊長類である。
Ｉ．電圧依存性カリウムチャネルのモジュレーター
化合物１は、カリウムイオンチャネルモジュレーターである
Figure 2024511057000008
本開示は、化合物１として提示されるもののような、インビトロで代謝されてカリウムイオンチャネルモジュレーターを放出する新規のプロドラッグを提供し、特に、ＫＣＮＱの調節に有効な化合物を放出する新規のプロドラッグは、本開示の式に従う。
本開示の実施形態は、
Figure 2024511057000009
Figure 2024511057000010
（Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルコキシであり、
Ｒ３が、本明細書に記載されるプロドラッグ部分である「Ｐｒｏ」であり、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれが独立して、Ｈであるか、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する原子と一緒に、任意選択で１以上の不飽和度を含有する５～６員環を形成し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれが独立して、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのうちの少なくとも１つがＨである）、
又はその薬学的に許容される塩を含み、
Ｃ１～３ハロアルコキシは、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－ＯＣ２Ｆ５、－ＯＣ２Ｆ４Ｈ、－ＯＣ２Ｆ３Ｈ２、－ＯＣ２Ｆ２Ｈ３、－ＯＣ２ＦＨ４、－ＯＣ３Ｆ７、－ＯＣ３Ｆ６Ｈ、－ＯＣ３Ｆ５Ｈ２、－ＯＣ３Ｆ４Ｈ３、－ＯＣ３Ｆ３Ｈ４、－ＯＣ３Ｆ２Ｈ５又は－ＯＣ３ＦＨ６である。
一実施形態では、変数「Ｐｒｏ」は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され、Ｒ１０は、
天然のＬ－アミノ酸又はＤ－アミノ酸のアルキルアミン含有部分などのアルキルアミン含有残基、又は
グリシン、又は
テアニン又はガバペンチン又はプレガバリンのアルキルアミン含有部分、又は
Ｒ１０は、－Ｃ（Ｏ）ＯＬ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１の構造を有する基に見られるような加水分解性プロドラッグ部分から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｂｎ、ｔ－Ｂｕ、置換又は非置換の他のＣ３～Ｃ１０二級又は三級アルキル基、又はＡｒであり、かつ
Ｌ１は、Ｃ１～Ｃ１０分岐又は鎖アルキレンであり、Ｌ１上の２つの酸素原子がＬ１内の同じ炭素原子上にある（すなわち、ケタール又はアセタール様部分を形成する二価アルキル）。
本開示の一実施形態は、式Ｉの化合物：
Figure 2024511057000011
（式中、
Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルコキシであり、
Ｚが、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ３が、「Ｐｒｏ」であり、「Ｐｒｏ」は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され、
Ｒ１０が、
ａ）天然のＬ－アミノ酸又はＤ－アミノ酸のアルキルアミン含有部分などのアルキルアミン含有残基、又は
ｂ）グリシン残基、
ｃ）テアニン残基、
ｄ）ガバペンチン残基、
ｅ）プレガバリン残基、及び
ｆ）構造Ｃ（Ｏ）ＯＬ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１の加水分解可能なプロドラッグ部分、から選択され、
Ｒ１１が、非置換又は置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アラルキルであり、
Ｌ１が、Ｃ１～Ｃ１０アルキレンであり、Ｌ１に結合しているように描かれる２つの酸素原子が、Ｌ１内の同じ炭素原子上にあり（すなわち、ケタール又はアセタール様部分を形成する二価アルキルであり）、
天然に存在するアミノ酸からのアルキルアミンとしてのＲ１０の例が、
グリシンからの（ＣＨ２）－ＮＨ２、
アラニンからのＣＨ（ＣＨ３）－ＮＨ２、
バリンからのＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）－ＮＨ２、
ロイシンからのＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）－ＮＨ２、
イソロイシンからのＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）－ＮＨ２、
フェニルアラニンからのＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－ＮＨ２、
プロリンからのシクロ－ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、
セリンからのＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－ＮＨ２、
トレオニンからのＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）－ＮＨ２、
チロシンからのＣＨ（ＣＨ２（ＰｈＯＨ））－ＮＨ２、
システインからのＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）－ＮＨ２、
メチオニンからのＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）－ＮＨ２、
リジンからのＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）－ＮＨ２、
アルギニンからのＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２）－ＮＨ２、
ヒスチジンからのＣＨ（ＣＨ２（Ｃ３Ｎ２Ｈ３））ＮＨ２、
トリプトファンからのＣＨ（ＣＨ２－インドール－３－イル）ＮＨ２、
アスパラギン酸からのＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）－ＮＨ２、
グルタミン酸からのＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）－ＮＨ２、
アスパラギンからのＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）－ＮＨ２、及び
グルタミンからのＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）－ＮＨ２、又は
テアニンからのＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３）－ＮＨ２又は
ガバペンチンからのＣＨ２Ｃ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）ＣＨ２ＮＨ２、又は
プレガバリンからのＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＮＨ２であり、
上記アミノ酸のＤ－異性体又はＳ－異性体からのアルキルアミン部分もまた、本開示で企図されるアミノ酸からのアルキルアミン部分の例であり、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれが独立して、Ｈであるか、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する原子と一緒に、任意選択で１以上の不飽和度を含有する５～６員環を形成し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれが独立して、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのうちの少なくとも１つがＨである）、
又はその薬学的に許容される塩である。
更なる例示的な実施形態において、本開示は、式ＩＩＩ、より具体的には、式ＩＩＩ－Ａ、及び具体的には、化合物３：
Figure 2024511057000012
（Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルコキシであり、
Ｚが、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ３が、本明細書で定義されるプロドラッグ部分であるＰｒｏであり、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれが独立して、Ｈであるか、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する原子と一緒に、任意選択で１以上の不飽和度を含有する５～６員環を形成し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれが独立して、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのうちの少なくとも１つがＨであり、
Ｒ７が、Ｃ１～６アルキル（本明細書に記載されるように、分岐鎖又は直鎖を含む）、フェニル、又はＣ１～２アルキル－フェニルである）のプロドラッグ、
又はその薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態は
Figure 2024511057000013
（Ｌ１は、Ｃ１～Ｃ１０分岐又は鎖アルキレンであり、Ｌ１上の２つの酸素原子は、Ｌ１内の同じ炭素原子上にある（すなわち、ケタール又はアセタール様部分を形成する二価アルキル））を含む。
本開示の実施形態は、
Figure 2024511057000014
を含む。
更なる例示的な実施形態において、本開示は、式ＩＶ、より具体的には式ＩＶ－Ａ、及び具体的には化合物４：
Figure 2024511057000015
（Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルコキシであり、
Ｚが、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ３が、本明細書に記載されるプロドラッグ部分である「Ｐｒｏ」であり、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれが独立して、Ｈであるか、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する原子と一緒に、任意選択で１以上の不飽和度を含有する５～６員環を形成し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれが独立して、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのうちの少なくとも１つがＨであり）、
Ｒ１０が、天然に存在するアミノ酸からのアルキルアミンとして、グリシンからの－（ＣＨ２）－ＮＨ２）、アラニンからの－ＣＨ（ＣＨ３）－ＮＨ２、バリンからの－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）－ＮＨ２、ロイシンからの－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）－ＮＨ２、イソロイシンからの－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）－ＮＨ２、フェニルアラニンからの－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－ＮＨ２、プロリンからのシクロ－ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、セリンからの－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－ＮＨ２、トレオニンからの－ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）－ＮＨ２、チロシンからの－ＣＨ（ＣＨ２（ＰｈＯＨ））－ＮＨ２、システインからの－ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）－ＮＨ２、メチオニンからの－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）－ＮＨ２、リジンからの－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）－ＮＨ２、アルギニンからの－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２）－ＮＨ２、ヒスチジンからの－ＣＨ（ＣＨ２（Ｃ３Ｎ２Ｈ３））ＮＨ２、トリプトファンからのＣＨ（ＣＨ２－インドール－３－イル）ＮＨ２、アスパラギン酸からの－ＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）－ＮＨ２、グルタミン酸からの－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）－ＮＨ２、アスパラギンからの－ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）－ＮＨ２、グルタミンからの－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）－ＮＨ２、又はテアニンからの－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３）－ＮＨ２、又はガバペンチンからの－ＣＨ２Ｃ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）ＣＨ２ＮＨ２、又はプレガバリンからの－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＮＨ２であり、上記アミノ酸のＤ－異性体からのアルキルアミン部分もまた、本開示で企図されるアミノ酸からのアルキルアミン部分の例である）を有するプロドラッグ化合物、
又はその薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態は、
Figure 2024511057000016
（式中、描かれる破線結合は鏡像異性体のいずれかである）を含む。
本開示の一実施形態は、化合物又はその薬学的に許容される塩を含む：
Figure 2024511057000017
本開示の一実施形態は、化合物又はその薬学的に許容される塩を含む：
Figure 2024511057000018
本開示の一実施形態は、化合物又はその薬学的に許容される塩を含む：
Figure 2024511057000019
本開示の一実施形態は、Ｒ１０が、ガバペンチンからのＣＨ２Ｃ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）ＣＨ２ＮＨ２、又はプレガバリンからのＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＮＨ２である化合物を含む。
本開示の一実施形態は、化合物又はその薬学的に許容される塩を含む：
Figure 2024511057000020
ＩＩ．Ｋｖ７チャネルのモジュレーターのためのアッセイ
Ｋｖ７チャネルは、以前はＫＣＮＱチャネルとして識別されており、同じチャネルの１つである。開位置内でより高い確率でＫｖ７チャネルを維持する活性分子、すなわち、正のアロステリックモジュレーターの能力を決定するためのアッセイは、当技術分野において概して既知である。当業者は、特定のイオンチャネルに対する本開示の選択された化合物の活性を調査するための適切なアッセイを決定することができる。簡潔にするために、以下の議論の一部は、代表的な例としてＫｖ７．２（ＫＣＮＱ２）に焦点を当てているが、議論は、他のＫｖ７サブタイプのカリウムイオンチャネルにも等しく適用可能である。
ＫＣＮＱ（Ｋｖ７）モノマー、並びにＫＣＮＱ対立遺伝子及び多型変異体は、カリウムチャネルのサブユニットである。ＫＣＮＱサブユニットを含むカリウムチャネルの活性は、様々なインビトロ及びインビボアッセイ、例えば、電流の測定、膜電位の測定、イオン流束、例えば、カリウム又はルビジウムのイオン流束の測定、カリウム濃度の測定、カリウム依存性酵母成長アッセイを用いた第２のメッセンジャー及び転写レベルの測定、及び例えば、電圧感受性染料、放射性トレーサー、及びパッチクランプ電気生理学を用いて評価することができる。
更に、そのようなアッセイは、ＫＣＮＱを含むチャネルの阻害剤及び活性化剤を試験するために使用することができる。カリウムチャネルのそのようなモジュレーターは、例えば、中枢及び末梢神経系障害（例えば、片頭痛、運動失調症、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙攣、気分障害、脳腫瘍、精神障害、ミオキミア、発作、てんかん、聴覚及び視覚喪失、アルツハイマー病、加齢関連記憶喪失、学習障害、不安及び運動ニューロン疾患を含むが、これらに限定されない、カリウムチャネルを伴う様々な障害の治療に有用であり、また、神経保護剤としても使用され得る（例えば、脳卒中などを予防するために）。そのようなモジュレーターは、ＫＣＮＱによって提供されるチャネル多様性の調査及びＫＣＮＱによって提供されるカリウムチャネル活性の調節／変調にも有用である。哺乳動物又は細胞においてアミダーゼ、エステラーゼ、及び他の代謝又は加水分解機構によって代謝されるプロドラッグは、ＫＣＮＱを含むチャネルの活性モジュレーターを産生することができる。いくつかのプロドラッグ自体も、ＫＣＮＱチャネルモジュレーターとしての活性が弱い場合がある。しかし、いずれの活性も、試験系での活性薬物への分解に起因する可能性があり、これらの場合のほとんどでは、代謝されたプロドラッグは、プロドラッグ自体よりもより活性なＫＣＮＱモジュレーターを産生する。
カリウムチャネルのモジュレーターは、組み換え又は天然に存在する生物学的に活性なＫＣＮＱを使用して、又はＭ電流を発現する神経系からの細胞のような天然細胞を使用して試験される。ＫＣＮＱは、単離されてもよく、細胞内で共発現若しくは発現されてもよく、又は細胞に由来する膜内で発現されてもよい。そのようなアッセイでは、ＫＣＮＱ２は、単独で発現されてホモマーカリウムチャネルを形成するか、又は第２のサブユニット（例えば、別のＫＣＮＱファミリーメンバー、好ましくはＫＣＮＱ３）と共発現されてヘテロマーカリウムチャネルを形成する。調節は、上記のインビトロ又はインビボアッセイのうちの１つを使用して試験される。潜在的なカリウムチャネル阻害剤又は活性化剤で処理された試料又はアッセイを、試験化合物を含まない対照試料と比較して、調節の程度を調べる。対照試料（活性化剤又は阻害剤で処理されていない）には、相対カリウムチャネル活性値１００が割り当てられる。ＫＣＮＱ２を含むチャネルの活性化は、対照と比較してカリウムチャネル活性値が１３０％、より好ましくは１５０％、より好ましくは１７０％高いときに達成される。イオンの流束を増加させる化合物は、ＫＣＮＱ２を含むチャネルが開いている確率を増加させ、チャネルが閉じている確率を減少させ、チャネルを通るコンダクタンスを増加させ、チャネルの数又は発現を増加させることによって、検出可能なイオン電流密度の増加を引き起こす。これらの実験では、本開示のプロドラッグを目的の受容体部位で活性な化合物に代謝することが知られている各実験に存在する材料を有することが重要である。又は、実際の薬物化合物自体を使用してこれらの実験を行い、代謝されたプロドラッグが哺乳動物の体内に入ると、所望のイオンチャネル部位で同様の活性を有すると仮定することができる。
本開示のこれらのプロドラッグ化合物の代謝産物の活性は、ＥＣ５０によって表すこともできる。本開示の好ましい化合物は、加水分解又は代謝時に活性分子を放出し、これらは、カリウムイオンチャネルアッセイにおいて、約０．１ｎＭ～約１ｍＭ、好ましくは約１ｎＭ～約１０μＭ、より好ましくは約１０ｎＭ～約２μＭのＥＣ５０を有する。
イオン流束の変化は、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ２／３又はＭ電流などの例示的なカリウムチャネルを発現する細胞又は膜の分極（すなわち、電位）の変化を決定することによって評価され得る。細胞分極の変化を判断するための好ましい手段は、「細胞付着」モード、「インサイドアウト」モード、「アウトサイドアウト」モード、「貫通」モード、「１若しくは２電極」モード、又は「全セル」モードを使用して、電圧クランプ及びパッチクランプ技術を使用して電流又は電圧の変化を測定することである（例えば、Ａｃｋｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３６：１５７５－１５９５（１９９７）を参照されたい）。全細胞電流は、標準的な方法論を使用して簡便に決定される（例えば、Ｈａｍｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ．Ａｒｃｈｉｖ．３９１：８５（１９８１）を参照されたい。他の既知のアッセイとしては、放射性標識ルビジウム流束アッセイ及び電圧感受性染料を使用した蛍光アッセイが挙げられる（例えば、Ｖｅｓｔｅｒｇａｒｒｄ－Ｂｏｇｉｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌ．８８：６７－７５（１９８８）、Ｄａｎｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈ．２５：１８５－１９３（１９９１）、Ｈｏｌｅｖｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ １３７：５９－７０（１９９４）を参照されたい）。ＫＣＮＱ２又はＫＣＮＱサブユニットのヘテロ多量体を含むチャネルタンパク質を介してカリウム流束を阻害又は増加させることができる化合物のアッセイは、本開示のチャネルを有する細胞と接触し、それらを含む浴溶液に化合物を適用することによって行うことができる（例えば、Ｂｌａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２３：７１８－７２０（１９８６）、Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４８１：５５５－５７０（１９９４）を参照されたい）。一般に、試験される化合物は、約１ｐＭ～約１ｍＭ、好ましくは約１０ｐＭ～約１００μＭの範囲で存在する。
試験化合物のチャネルの機能への影響は、電流又はイオン流束の変化、又は電流及び流束の変化の結果によって測定することができる。電流又はイオン流束の変化は、カリウム又はルビジウムイオンなどのイオンの流束の増加又は減少のいずれかによって測定される。カチオンは、様々な標準的な方法で測定することができる。これらは、イオンの濃度変化によって直接的に、又は膜電位若しくはイオンの放射線標識によって間接的に測定され得る。試験化合物のイオン流束への影響は非常に多様であり得る。したがって、任意の好適な生理学的変化を使用して、本開示のチャネルに対する試験化合物の影響を評価することができる。
ＩＩＩ．カリウムチャネルモジュレーターの薬学的組成物
別の態様では、本開示は、薬学的に許容される賦形剤と、上記の式Ｉの化合物と、を含む、薬学的組成物を提供する。
化合物（組成物）の製剤
本開示の化合物は、多種多様な経口、非経口及び局所用剤形で調製及び投与することができる。したがって、本開示の化合物は、注射、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内によって投与され得る。また、本明細書に記載される化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。追加的に、本開示の化合物は、経皮的、眼的、蝸牛内又は直腸内に投与することができる。したがって、本開示はまた、薬学的に許容される担体又は賦形剤、並びに式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれかを含む薬学的組成物を提供する。
本開示の化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。固体形態は、即時放出、持続放出、徐放性放出、又は遅延放出のいずれかであり得る。固体担体は、希釈剤、香料剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。
散剤では、担体は、微細に分割された活性化合物の混合物である、微細に分割された固体であり得る。錠剤では、活性化合物は、好適な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
粉末及び錠剤は、好ましくは、５％又は１０％～８５％の活性化合物を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融解ワックス、ココアバターなどである。「調製物」という用語は、他の担体とともに、又は他の担体なしで、活性成分が担体によって囲まれ、したがって、それと会合する、カプセルを提供する担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことが意図されている。同様に、カシェ及びロゼンジも含まれる。錠剤、散剤、カプセル、丸薬、カシェ、及びロゼンジは、経口投与に好適に固体剤形として使用され得る。
坐剤を調整する１つの方法では、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスが最初に溶解され、活性成分が、例えば撹拌することによってその中に均一に分散される。次いで、溶解した均質な混合物を好都合な大きさの型に注ぎ、冷却して固化させる。
液体形態の調製物は、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液を含む。非経口注射の場合、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液中で製剤化することができる。
経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解させ、所望により好適な着色剤、香料、安定剤、及び増粘剤を添加することによって調製することができる。経口使用に好適な水性懸濁液は、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料を用いて、微細に分割された活性成分を水に分散させることによって作製することができる。
また、使用の直前に、経口投与のための液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液、及びエマルジョンを含む。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
薬学的製剤は、好ましくは、単位剤形である。そのような剤形では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分化される。単位剤形は、包装製剤であり得、包装は、パケット化錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤などの、離散量の製剤を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬、カシェ、サシェ、若しくはロゼンジそのものであってもよく、又はこれらのいずれかの適切な数が包装されていてもよい。
単位用量調製物中の活性成分の量は、特定の用途及び活性成分の効力に応じて、０．１ｍｇ～１００００ｍｇ、より典型的には１．０ｍｇ～５０００ｍｇ、最も典型的には２０ｍｇ～１０００ｍｇから変化又は調整されてもよい。組成物は、所望される場合、他の適合性のある治療剤も含有することができる。
ＩＶ．有効投与量
本開示によって提供される薬学的組成物は、活性成分が治療上有効な量、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な量で含有される組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される状態に依存する。例えば、疼痛、てんかん、うつ病、又は不安を治療する方法で投与される場合、そのような組成物は、治療される状態の臨床的に関連する程度の低減を達成するのに有効な量の活性成分を含有する。同様に、薬学的組成物が、中枢又は末梢神経系障害、例えば、パーキンソン病を治療又は予防するために使用される場合、治療上有効な量は、疾患（例えば、振戦）に特徴的な１つ以上の症状を所定の圧力閾値未満に低減させる。本開示の化合物の治療上有効な量の決定は、特に本明細書の詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
本明細書に記載の任意の化合物について、治療有効量は、細胞培養アッセイから最初に判定することができる。標的血漿濃度は、ＫＣＮＱチャネルを調節、例えば、活性化又は開口することができる活性化合物の濃度である。好ましい実施形態では、ＫＣＮＱチャネル活性は、特定の疾患又は治療に関して臨床的に有効な遊離薬物濃度で少なくとも５％、他の疾患又は治療において少なくとも１０％変化する。Ｋｖ７陽性アロステリックモジュレーターのプロドラッグを用いた患者のＫＣＮＱチャネルの変化の割合は、活性物質の血漿薬物濃度に基づいて調節することができ、投与量は、所望の治療効果を達成するために上方又は下方に調節することができる。
当技術分野で周知のように、ヒトで使用するための治療有効量は、動物モデルから判定することもできる。例えば、ヒトのための用量は、動物において有効であることが見出された循環濃度を達成するように、製剤化され得る。抗痙攣剤投与量を予測するための特に有用な動物モデルは、最大電気ショックアッセイである（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｒ Ｓ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１４：２４５－２７８（１９８９））。ヒトにおける投与量は、上記のように、ＫＣＮＱチャネルの活性化をモニタリングし、上記のように投与量を上方又は下方に調整することによって調整することができる。
治療上有効な用量は、エゾガビンなどの同様の薬理活性を示すことが知られている化合物についてのヒトデータから決定することもできる（Ｒｕｄｎｆｅｌｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔ．２８２：７３－７６（２０００））。
上記の方法及び他の方法に基づいてヒトにおいて最大の効力を達成するために用量を調整することは、当技術分野で周知であり、十分に当業者の能力の範囲内である。
例として、本開示の化合物をてんかん及び疼痛などの例示的な疾患の予防及び／又は治療に使用する場合、約０．００１μＭ～１ｍＭの投与される化合物の循環濃度が有効であると考えられ、約０．０１μＭ～１００μＭが好ましい。
てんかんなどの例示的な疾患の予防及び治療のための好ましい投与様式である、本明細書に記載される化合物の経口投与のための患者用量は、典型的には、約１ｍｇ／日～約１０，０００ｍｇ／日、より典型的には、約１０ｍｇ／日～約３，０００ｍｇ／日、及び最も典型的には、約１ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の範囲である。患者の体重に関して言えば、典型的な投薬量は、約０．０１～約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、より典型的には、約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、及び最も典型的には、約０．５～約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
他の投与様式に対しては、投与量及び間隔は、治療される特定の臨床適応症に有効な投与される化合物の血漿レベルを提供するために個別に調整することができる。例えば、急性てんかん発作が最も優勢な臨床症状である場合、一実施形態では、本開示による化合物は、１日に複数回、比較的高い濃度で投与され得る。代替的には、患者が周期的なてんかん発作、片頭痛、又は慢性若しくは急性疾患状態からの他の急性発症の臨床徴候又は症状のみを、稀に、周期的に、又は不規則に示す場合、一実施形態において、本開示の化合物を最小の有効濃度で投与し、より頻度の低い投与レジメンを使用することがより望ましい場合がある。これにより、個体の疾患の状態の重症度に見合った治療レジメンが提供される。
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさないが、特定の患者によって示される臨床症状を治療するのに完全に有効である効果的な予防的又は治療的な治療レジメンを計画することができる。
この計画は、化合物の効力、相対バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与方法、並びに選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することによって、活性化合物の慎重な選択を伴うべきである。例として、限定されないが、鼻腔内投与経路は、片頭痛の治療に有用であり得、眼の経路は、眼の１つ以上の疾患の治療に有用であり得る。したがって、特定の投与経路は、本開示の化合物の意図される治療適応に基づいて選択され得る。
Ｖ．化合物の毒性
特定の化合物の毒性と治療効果との間の比は、その治療指数であり、ＬＤ５０（集団の５０％における化合物の致死量）とＥＤ５０（集団の５０％に有効な化合物の量）との間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び／又は動物試験から得られた治療指標データは、ヒトで使用するための一連の用量を製剤化する際に使用され得る。このような化合物の投与量は、毒性がほとんど又はまったくないＥＤ５０を含む血漿濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。例えば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ：ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｃｈ．１，ｐ．１，１９７５を参照されたい。正確な製剤、投与経路及び投与量は、患者の状態及び化合物が使用される特定の方法を考慮して、個々の医師によって選択され得る。
ＶＩＩ．電圧依存性カリウムチャネルによって媒介される状態を治療するための方法
更に別の態様では、本開示は、電圧依存性カリウムチャネルの調節によって中枢又は末梢神経系の障害又は状態を治療するための方法を提供する。この方法では、そのような治療を必要とする対象に、有効量の、上記の式を有する化合物を投与する。
本明細書で提供される化合物は、カリウムチャネルモジュレーターの有用なプロドラッグであり、疾患又は状態の治療における電圧依存性カリウムチャネルに活性である分子の薬物動態、溶解度、安定性の改善を通じて、調節を介して治療有用性を見出す。本開示の化合物のカリウムチャネル標的は、ＫＣＮＱカリウムチャネルなどの電圧依存性カリウムチャネルとして本明細書に記載される。上述したように、これらのチャネルは、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、及びＫＣＮＱ５のホモマルチマー及びヘテロマルチマーを含んでもよい。２つのタンパク質、例えば、ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３のヘテロ多量体は、例えば、ＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ３／５などと称される。本開示の化合物及び組成物で治療することができる状態には、中枢又は末梢神経系障害（例えば、片頭痛、運動失調症、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙攣、気分障害、脳腫瘍、精神障害、ミオキミア、発作、てんかん、聴力及び視力喪失、アルツハイマー病、加齢関連記憶喪失、学習障害、不安、及び運動ニューロン疾患）が挙げられ得るが、これらに限定されない。本開示の化合物及び組成物は、神経保護剤としても機能し得る（例えば、脳卒中、網膜変性症、脱髄性疾患などを予防するために）。好ましい実施形態では、治療される状態又は障害は、てんかん又は発作、中枢又は末梢神経障害性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛である。別の好ましい実施形態において、状態又は障害は、聴力損失又はニューロン脱髄若しくはニューロン過興奮性に関連する疾患の治療である。
その後、状況下で最適な効果に達するまで、投与量を少しずつ増加させる。便宜上、必要に応じて、１日当たりの総投与量を分割し、日中に部分的に投与してもよい。
本開示の一実施形態は、発作、疼痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛及び末梢神経損傷に関連する疼痛、薬物中毒、感情障害、アルツハイマー病、不安、神経変性疾患又は疾患若しくは損傷によって引き起こされるＣＮＳ損傷、認知障害、強迫行動、認知症、うつ病、ハンチントン病、ジストニア、躁病、認知障害、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、記憶不全、運動障害、運動性障害、神経変性疾患、パーキンソン病、パーキンソン病様運動性障害、恐怖症、ピック病、精神病、双極性障害、統合失調症、（統合失調症サブタイプは、緊張症サブタイプ、妄想症サブタイプ、無秩序サブタイプ又は残留サブタイプである）、脊髄損傷、心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｉａ）、心臓不整脈、ＱＴ延長性症候群、運動障害、又は運動性障害、重症筋無力症、片頭痛、緊張性頭痛、腸疾患、炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、眼の状態、進行性難聴又は耳鳴り、発熱、多発性硬化症、糖尿病、又は転移性腫瘍増殖、アルミニウム症、炭粉症、アスベスト症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着、ケイ肺症、タバコ症及び副鼻腔炎などの肺塵症、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、及び疾患に関連する高血圧、からなる群から選択される、疾患又は障害を治療し、改善し、又は進行を防止する方法を含む。
本開示の一実施形態は、原発性ジストニア、発作性ジストニア、二次性ジストニア、薬剤誘発ジストニア／ジスキネジア、遅発性ジストニア、神経遮断薬誘発性ジストニア、パーキンソン病患者における治療誘発性ジストニア／ジスキネジア、遺伝変性ジストニア、ハンチントン病患者におけるジストニア、トゥレット症候群患者におけるジストニア、不穏下肢症候群患者におけるジストニア、チック患者におけるジストニア様症状、ジストニア関連ジスキネジア、発作性ジスキネシア、発作性非運動誘発性ジスキネシア、発作性ジストニア性コレオアテトーシス、発作性動誘発性ジスキネジア、発作性運動誘発性コレオアテトーシス、運動誘発性ジスキネジア、発作性睡眠誘発性ジスキネジア、薬物誘発性ジスキネシア、ミオキミア、ニューロミオトニア、自閉症、自閉症スペクトラム障害、から選択される１つ以上の運動異常を治療する方法を含む。以下の引用文献は、機構の該当する疾患又は障害への関連性についてのかかる教示に関して、参照により組み込まれ得る。
ａ．発作（Ｌ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２０１８、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，Ｑｉｕ．２００８）。
Ｋｖ７．２（Ｓ５５９Ａ）ノックインマウス由来のニューロンは、正常な基礎Ｍ電流を示した。ノックインマウスは、ムスカリン作動薬によってチャレンジされたときに、Ｍ電流抑制が減少したことを示し、オキソトレモリン－Ｍ．Ｋｖ７．２（Ｓ５５９Ａ）マウスは、化学痙攣薬誘発性発作に対する耐性があり、死亡はなかった。ＸＥ９９１の投与は、野生型マウスと同等のノックインマウスにおける一過性に発作を悪化させた。てんかん状態を経験した後、Ｋｖ７．２（Ｓ５５９Ａ）ノックインマウスは、発作誘発細胞死も自発的な再発発作も示さなかった。
Ｍチャネル遮断薬を使用して、ＭチャネルへのＳＳＴ４カップリングがてんかん様活性の阻害に重要であることを見出した。これは、発作活動を制御する上で重要なＩＭの内因性エンハンサーの最初の実証である。したがって、ＳＳＴ４受容体は、新しい抗てんかん剤及び抗てんかん剤を開発するための重要な新規標的となり得る。
ｂ．疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛（Ｊ Ｐａｉｎ、Ｌｉ．２０１９）。
パクリタキセル誘発性末梢性ニューロパシー及び関連する神経障害性疼痛は重度であり、介入に対して抵抗性である。我々の研究の結果は、レチガビン（臨床的に入手可能な薬）を使用して、パクリタキセル誘発性末梢神経障害の発症を抑制することができることを実証した。
ｃ．中枢性疼痛、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛及び末梢神経損傷に関連する疼痛（Ｂｒｏｗｎ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，Ｔｒｅｎｉｔｅ．２０１３）。
フルピルチン及びレチガビンを含むいくつかの薬物は、主にそれらの電圧ゲーティングの過分極シフトを通じて、神経Ｋｖ７／Ｍチャネル活性を増強する。その結果、それらは神経興奮性を低下させ、侵害受容性刺激及び伝達を阻害することができる。フルピルチンは中枢性鎮痛剤として使用されており、レチガビンは広いスペクトラムの抗痙攣剤として臨床試験中であり、慢性炎症性及び神経障害性疼痛の動物モデルにおいて有効な鎮痛剤である
ＩＣＡ－１０５６６５は、１００（４のうちの１）、４００（４のうちの２）、及び５００ｍｇ（６のうちの４）の単回投与で患者のＳＰＲを低下させた。これは、概念モデルの光感受性証明におけるＫｖ７カリウムチャネルの活性化の効果の最初の評価である。この患者集団におけるＳＰＲの低下は、ＩＣＡ－１０５６６５の中枢神経系（ＣＮＳ）浸透の証拠、及びニューロンＫｖ７カリウムチャネルとの係合が抗発作効果を有するという予備的証拠を提供する。
ｄ．アルツハイマー病、（Ｃｚｕｚｃｗａｒ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１０）。
既存の抗てんかん治療と組み合わせたレチガビンによる最も顕著な有害作用は、めまい、傾眠、疲労であった。前臨床データは、この抗てんかん薬が、神経障害性疼痛及び感情障害を有する患者に適用され得ることを示す。初期の臨床データは、レチガビンがアルツハイマー病又は脳卒中にも有効であり得ることを示唆している。
ｅ．不安、神経変性疾患又は疾患又は損傷によって引き起こされるＣＮＳ損傷、認知障害、強迫行動、認知症、うつ病、ハンチントン病、ジストニア、躁病、（Ｒｉｃｈｔｅｒ，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００６；Ａｉｂａ，Ｂｒａｉｎ ２０２１；Ｂｏｅｈｍ，Ｐａｉｎ ２０１９；Ｍａｇｈｅｒａ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２０２０；Ｄｅ Ｊｏｎｇ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１８；Ｊａｋｕｂｏｗｓｋｉ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｂｅｈａｖ ２０１３；Ｚｉｚｈｅｎ Ｗｕ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２０２０；Ｊ Ｅ Ｌａｒｓｓｏｎ，Ｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２０２０；Ｙａｄａｖ，Ｓａｕｄｉ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ ２０１７；Ｇａｒａｋａｎｉ，Ｆｒｏｎｔ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０２０；Ｍａｌｊｅｖｉｃ，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００８；Ｒ．Ｂｒａｎｔ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１７；Ｈｕｉ Ｓｕｎ，ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ２０１９；Ｒ Ｂｒａｎｔ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１７；Ｒａｖｉ Ｍｉｓｒａ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１７；Ｐａｒｒｅｎｏ，Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０２０；Ｂｌｏｍ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４）（Ｆｅｎｇ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１９）（Ｅ Ｒｅｄｆｏｒｄ，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２０２１）（Ｊ Ｇｕｎｔｈｒｏｐｅ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２０１２；Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，Ｖｉｌｌａｌｂａ．２０１８）。
レチガビン及びフルピルチンは、ヒトにおいて十分に忍容性であるため、ｄｔｓｚ変異体における顕著な抗ジストニア効力の現在の知見は、ニューロンＫｖ７チャネル活性化剤が、ジストニア関連ジスキネジア及びおそらく他のタイプのジストニアの治療のための興味深い候補であることを示唆する。Ｋｖ７チャネル開口剤の確立された鎮痛効果は、しばしば痛みを伴う筋肉痙攣を伴うこれらの障害の改善に寄与する可能性がある。
レチガビンは、最大以下のＯＧＤ刺激後の拡散脱分極発症を遅らせることが示された。興味深いことに、Ｋｖ７．２活性化剤は、実験的虚血及び脳外傷研究において神経保護的であり、活性化剤の抗拡散脱分極特性は、これらの神経保護効果に寄与し得る。
研究は、本質的及びシナプス的可塑性におけるＫｖ７チャネルの新たな役割、並びにそれらの認知及び行動への貢献を支持している
ＫＶ７ファミリー（ＫＶ７．１～５）の電圧ゲート型カリウムチャネルは、ニューロン興奮性を制御する上で重要な役割を果たし、したがって、過興奮性に関連するＣＮＳ障害の治療のための魅力的な標的である。
ｆ．認知障害、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、記憶不全、（Ｆｒｏｎｔａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，Ｂａｃｕｌｉｓ．２０２０、Ｆｒｏｎｔａｌ Ｐｈｙｓｏｉｌ，Ｖｉｇｉｌ．２０２０）。
Ｋｖ７チャネルが新生児の脳の発達及び阻害にとって重要であることを考慮すると（Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２００５、Ｓｏｈ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、これらの遺伝子モデルにおける記憶障害は、異常な海馬形態及び／又は過剰興奮に起因する可能性がある（Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２００５、Ｍｉｌｈ ｅｔ ａｌ．，２０２０）。Ｋｖ７チャネルは、複数の行動も調節する。全体的又は条件的なホモ接合性ＫＣＮＱ２ノックアウトマウスの行動表現型決定は、それぞれ、出生後早期の致死性又は早期死亡のために不可能であった（Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，２０００、Ｓｏｈ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。
しかしながら、ヘテロ接合型ＫＣＮＱ２ノックアウトマウスは生存可能であり、Ｋｖ７電流（Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２００５）並びにアンフェタミン及びＸＥ９９１（Ｓｏｔｔｙ ｅｔ ａｌ．，２００９）のトランスジェニック抑制によって誘発される行動過活動と一致して、自発運動活性及び探索行動の増加を示す（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０２０）。これらのマウスはまた、優性ＫＣＮＱ２変異を有するいくつかのＥＥ患者に見られる自閉症を想起させる（Ｗｅｃｋｈｕｙｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２，２０１３、Ｍｉｌｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３）社会性の低下及び反復的及び強迫行動の増加（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０２０）を示す。２０１９年にイタリアのナポリで開催された国際Ｋｖ７シンポジウムは、大きなトランスレーショナルな可能性を示している。動物研究は、Ｍ電流が、ＴＢＩ及び精神刺激薬中毒などの現在治療を有しないものを含む、複数の脳障害の治療標的であることを示す。
ｇ．統合失調症、（Ｔｒａｎｓｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、Ｎｉｅｌｓｅｎ．２０１７、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｗａｎｇ．２０２０）。
ニューロンＫｖ７チャネルの遺伝的又は薬理学的阻害は、ＮＭＤＡアンタゴニストによって誘発されるＰＰＩ及び認知障害を緩和することができ、したがって、統合失調症又は認知障害の治療におけるＫｖ７チャネルのそのような阻害の治療上の可能性を示唆する。
ｈ．脊髄損傷（Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｗｕ．２０２０）。
ＫＣＮＱ／Ｋｖ７チャネルを開くことによってニューロンの活性を低減することは、ＳＣＩ後の変性から脊髄ニューロン及び軸索を保護し、それによって運動及び感覚機能の回復を促進することができる。急性期にこれらのチャネルを開くためにレチガビンを繰り返し適用することは、ＳＣＩ後の神経行動回復を促進する。
ｉ．心筋症、心臓不整脈（Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ、ｌａｒｓｓｏｎ．２０２０、Ｊ Ｐｈｙｓｏｉｌ、Ｍａｌｊｅｖｉｃ．２００８、Ｌｅｅ、Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１５）。
機能不全のＫＶ７チャネルは、それらの生理学における重要な役割のため、心臓不整脈、聴覚障害、てんかん、疼痛、及び高血圧を含む、異常なカリウムイオンコンダクタンスを特徴とする障害にしばしば関連している
マウスＫｖ７チャネルは、大脳動脈及び冠動脈の機能特性の調節に別様に寄与し得る。そのような不均一性は、心血管機能障害のための新しい治療剤を開発するために重要な意味を有する。
ｈ．ＱＴ延長性症候群、（Ｊ Ｐｈｙｓｏｉｌ，Ｍａｌｊｅｖｉｃ．２００８、Ａｃｔａ Ｐｙｈｓｏｉｌ．Ｓｋａｒｓｆｅｌｄｔ．２０２０：Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｏｉｌ，Ｂａｈａｎｎｏｎ．２０１９）。
頭部基により近い二重結合を有する多価不飽和脂肪酸は、ＩＫチャネルに対するより高い見かけの親和性を有し、ＩＫ電流をより増加させ、頭部基から結合を更に遠ざけることは、ＩＫ電流に対する見かけの結合親和性及び効果を減少させた。興味深いことに、ω－６及びω－９のＰＵＦＡは、最初の二重結合が頭部基に近いため、活性化の電圧依存性が最も左シフトしていることを見出した。これらの結果は、ＱＴ延長性症候群におけるＩＫチャネルを標的とする新しい治療法の情報に基づいた設計を可能にする
ＫＶ７チャネルは、てんかん、神経障害性疼痛、及び片頭痛などの神経過興奮性によって引き起こされる疾患に対する新しい治療アプローチのための興味深い標的を提示する。薬剤耐性局所てんかんを治療するための第ＩＩＩ相臨床試験中のレチガビンによるＫＶ７活性化の分子機構は、最近、孔領域への結合による開口コンフォメーションの安定化として解明されている。
ｉ．腸疾患、炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、（Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，Ｌｉｎｌｅｙ．２００８）。
更なる実験は、Ｍ電流阻害が、細胞質Ｃａ ２濃度の同時上昇及び膜ホスファチジルイノシトール４，５－二リン酸（ＰＩＰ２）の枯渇を必要とすることを実証した。我々は、ＰＬＣ及びＣａ ２／ＰＩＰ２が媒介する感覚ニューロンにおけるＭ電流の阻害は、炎症性メディエーターによって生成される疼痛の基礎となる一般的な機構の１つを表す可能性があることを提案し、したがって、この主要な臨床問題の治療のための新しい治療ウィンドウを開く可能性がある
ｊ．クロイツフェルト－ヤコブ病、（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｉｎ、Ｔｅｎｇ．２０１６）。
修飾ＱＯ５８化合物（ＱＯ５８－リジン）は、Ｋｖ７．２／７．３／Ｍチャネルを特異的に活性化することができる。バイオアベイラビリティ及び血漿中の約３時間の半減期を改善したＱＯ５８－リジンの経口又は腹腔内投与は、げっ歯類動物モデルにおいて炎症性疼痛を逆転させることができる。
ｋ．進行性難聴又は耳鳴り（Ｊ Ｐｈｙｓｏｉｌ，Ｍａｌｊｅｖｉｃ．２００８、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｌｅｉｔｈｎｅｒ．２０１４、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，Ｋａｌａｐｐａ．２０１５）。
ＯＨＣにおけるＫＣＮＱ４媒介コンダクタンスを安定させることによって、化学チャネル開口剤は、ＯＨＣ変性及びＤＦＮＡ２における難聴の進行から保護することができる。
行動研究は、ＳＦ００３４が、げっ歯類においてレチガビンよりも強力で毒性の低い抗痙攣剤であることを実証した。更に、ＳＦ００３４は、マウスにおける耳鳴りの発症を予防した。我々は、ＳＦ００３４がイオンチャネル特性を研究するための強力なツールを提供するだけでなく、最も重要なことは、てんかんの治療及び耳鳴りの予防のための臨床的候補を提供することを提案する。
ｌ．糖尿病、（Ｆｒｏｎｔ Ｃａｒｄｉｖａｓｃ Ｍｅｄ、Ｆｏｓｍｏ．２０１７）。
Ｋｖ７チャネル活性は、高血圧、糖尿病、及び肥満などの心血管危険因子の発症の原因になり得る。過去の研究に関する疑問と将来の研究への仮説が提起されている。Ｋｖ７チャネルの変化は、心血管疾患（ＣＶＤ）の発症の原因になり得る。Ｋｖ７チャネルの薬理学的改変は、将来のＣＶＤのための可能な治療を表し得る。
ｍ．慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｍｏｎｄｅｊａｒ－Ｐａｒｒｅｎｏ．２０２０）。
Ｋｖ７チャネルの機能的役割は、細胞タイプに応じて変化し得る。いくつかの研究は、Ｋｖ７チャネルの障害が、嚢胞性線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性咳、肺がん、及び肺高血圧症などの様々な呼吸器疾患の病態生理学に寄与する肺生理学に強い影響を与えることを実証している。Ｋｖ７チャネルは、現在、多くの組織において関連する生理学的役割を果たすと認識されており、これにより、肺に影響を与える疾患を含む多くの疾患において潜在的な治療用途を有するＫｖ７チャネルモジュレーターの探索が促進されている。Ｋｖ７チャネルの調節は、多くの肺状態で有益な効果を提供することが提案されている。したがって、Ｋｖ７チャネル開口剤／エンハンサー又はこれらのチャネルを部分的に介して作用する薬物は、気管支拡張剤、除痰剤、鎮咳剤、化学療法剤及び肺血管拡張剤として提案されている。
ｎ．原発性ジストニアから選択される運動異常（Ａ Ｒｉｃｈｔｅｒ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００６）。
これらのデータは、ニューロンＫｖ７チャネルの機能障害が、ジスキネジアにおいて注目に値することを示している。レチガビン及びフルピルチンは、ヒトにおいて十分に忍容性であるため、ｄｔｓｚ変異体における顕著な抗ジストニア効力の現在の知見は、ニューロンＫｖ７チャネル活性化剤が、ジストニア関連ジスキネジア及びおそらく他のタイプのジストニアの治療のための興味深い候補であることを示唆する。Ｋｖ７チャネル開口剤の確立された鎮痛効果は、しばしば痛みを伴う筋肉痙攣を伴うこれらの障害の改善に寄与する可能性がある。
ｏ．本開示の化合物を投与することを含む、自閉症、自閉症スペクトラム障害。（Ｇｉｌｌｉｎｇ，Ｆｒｏｎｔ Ｇｅｎｅｔ．２０１３、Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉ，Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１５）。
本開示の一実施形態は、本開示の化合物を投与することを含む、広域スペクトラムＫｖ７．２～７．５活性分子を全身循環に送達し、当該活性Ｋｖチャネル開口剤を治療濃度の有効濃度で放出して、１つ以上の感受性疾患又は感受性障害を治療する方法を含む。一態様では、活性分子の放出は、吸収の増加によって増強される：のうちの１つ以上の下で提供される。
レチガビン及びフルピルチンは、ヒトにおいて十分に忍容性であるため、ｄｔｓｚ変異体における顕著な抗張性有効性の現在の所見は、ニューロンＫｖ７チャネル活性化剤が、ジストニア関連ジスキネジア及びおそらく他のタイプのジストニアの治療のための興味深い候補であることを示唆する。
ニューロンＫｖ７（ＫＣＮＱ）カリウムチャネルの変異は、エピソード性神経障害を引き起こす可能性がある。ジストニアを伴う発作性ジスキネジアは、イオンチャネルオパチーとみなされる運動障害のグループであるが、病因及び治療の標的としてのＫｖ７チャネルの役割は、これまでのところ検討されていない。
我々の結果は、ヘテロマーＫＶ７．３／５チャネルの機能不全が、いくつかの形態の自閉症スペクトラム障害、てんかん、及びおそらく他の精神障害の病因に関与していることを示唆しており、したがって、ＫＣＮＱ３及びＫＣＮＱ５は、これらの障害の候補遺伝子として示唆されている。
以下の実施例では、特に明記しない限り、温度は摂氏温度（℃）で与えられる。操作は、室温又は周囲温度（典型的には約１８～２５℃の範囲）で実施した。溶媒の蒸発は、減圧下（典型的には、４．５～３０ｍｍＨｇ）で、最大６０℃の浴温度でロータリーエバポレーターを使用して実施した。反応の経過は、典型的には、ＴＬＣによって追跡し、反応時間は、例示のためだけに提供された。融点は、補正されていない。生成物は、十分な１Ｈ－ＮＭＲデータ及び／又は微解析データを示した。収率は、例示のためだけに提供された。以下の従来の略語も使用される：ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、及びｈ（時間）。
別段の定めのない限り、全ての溶媒（ＨＰＬＣグレード）及び試薬を供給元から購入し、更に精製することなく使用した。Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｃ．６０シリカゲルプレート（厚さ０．２５ｍｍ）で分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を実施した。化合物を、ＵＶランプ（２５４ｎＭ）下で、又はＫＭｎＯ４／ＫＯＨ、ニンヒドリン又はハネシアン溶液で現像することによって可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｅｌｅｃｔｒｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（粒径３２～６３）のシリカゲルを使用して行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１９Ｆ ＮＭＲスペクトル、及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、それぞれ３００ＭＨｚ、２８２ＭＨｚ、及び７５．７ＭＨｚでＶａｒｉａｎ ３００マシン上で記録した。融点をＥｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ ＩＡ９１００装置で記録し、補正しなかった。
以下の実施例は、本開示を限定するためではなく、例示するために提供される。実施例１及び２の一般的な手順は、適切な量のエゾガビン、フルピルチン、及びアシル化剤の他の出発物質の適切な置換によって、式ＩＩＩに含まれる化合物の合成に使用するように、当業者によって修正され得る。
当業者は、健康な患者及び／又は所与の障害に罹患している患者における、最初のヒト、用量範囲及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医学分野で周知の方法に従って完了され得ることを更に認識するであろう。
本開示は、その塩形態を含む、以下に提示する化合物を明示的に包含する。本開示はまた、立体異性体を含む、以下に提示する化合物を包含する。これらの化合物のいずれかの治療的に許容される量を含む組成物も、本開示の範囲内にある。この組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、又はそれらの混合物を更に含んでもよい。そのような組成物は、１つ以上の電圧依存性カリウムチャネルによって全体的又は部分的に、直接的又は間接的に、媒介される疾患又は障害を治療又は制御するためにそれを必要とする対象に投与されてもよい。組成物は、本明細書に記載される追加の活性化剤を更に含んでもよい。
以下の実施例は、本開示の化合物を調製するためのプロセス条件のより詳細な説明を提供する。しかしながら、本明細書に完全に記載され、特許請求の範囲に記載される本開示は、以下のスキーム又は調製様式の詳細によって制限されることが意図されないことを理解されたい。
本開示の実施例を説明する際に、特定の略語を使用してもよい。略語は、当業者の一般的に許容される使用の範囲内で一貫して使用されると考えられる。
本発明の化合物は、本明細書に記載される合成方法及び反応スキームにおける市販の試薬及び中間体を使用して調製されてもよく、又は他の試薬及び当業者に周知の従来的な方法を使用して調製されてもよい。
以下のスキームでは、一般的な置換基は、本開示の式と整列しない場合がある割り当てで表される。以下のスキームは、スキームに従うべきであり、本開示の式には適用されない、かかる置換基のキーを提供する。
スキーム
一般スキーム１：Ｋｖ７活性薬物分子からのプロドラッグ合成
Figure 2024511057000021
一般スキーム１において、Ｋｖ７ファーマコフォアは、Ｋｖ７カリウムイオンチャネルで活性な薬物部分である。試薬Ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１は、活性化カルボニル試薬又は中間体を表し、Ｌは脱離基である。ＲＧは、Ｈ又は様々な置換基を表し、Ｒ１は、本明細書で使用される通りである。得られた生成物は、加水分解時にＫｖ７活性薬物を形成する加水分解性プロドラッグである。
実施例１
エゾガビンのアセタール／ケタールジエステルプロドラッグの調製のための一般手順：
磁気撹拌棒を装備した５００ｍＬの丸底フラスコに、室温で２００ｍＬのジクロロメタンを配置する。撹拌が開始され、次の材料が順番に追加される。エゾガビン（１０．０ｇ、３３．００ｍｍｏｌ、１．０当量、３０３．３３ｇ／ｍｏｌ、［ＣＡＳ番号１５０８１２－１２－７］）、トリエチルアミン（６．６８ｇ、６６．００ｍｍｏｌ、２．０当量、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ）、所望の１－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）アルキルカルボキシレート（３４．６２ｍｍｏｌ、１．０５当量、及びＨＯＢｔ（０．４４６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、０．１当量、１３５．１２ｇ／ｍｏｌ）。フラスコを窒素ガスでフラッシュし、隔壁で密封する。窒素雰囲気は、約１気圧のＮ２の窒素ラインに取り付けられたニードルを使用して維持され、反応進行は、ＴＬＣによって監視される。ＴＬＣによりエゾガビンが残存しない場合、反応物に１００ｍＬの水を添加し、窒素下で１０分間撹拌することにより処理する。フラスコの内容物を分離漏斗に移し、層を分離する。有機層を、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。揮発物を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー又は再結晶によって精製して、所望のエゾガビン由来のプロドラッグを得る。
実施例２
フルピルチンのアセタール／ケタールジエステルプロドラッグの調製のための一般手順：
磁気撹拌棒を装備した５００ｍＬの丸底フラスコに、室温で２００ｍＬのジクロロメタンを配置する。撹拌が開始され、次の材料が順番に追加される。フルピルチン（１０．０ｇ、３３．００ｍｍｏｌ、１．０当量、３０３．３３ｇ／ｍｏｌ、［ＣＡＳ番号５６９９５－２０－１］）、トリエチルアミン（６．６８ｇ、６６．００ｍｍｏｌ、２．０当量、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ）、所望の１－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）カルボキシレートアルキル（３４．６２ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＨＯＢｔ（０．４４６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、０．１当量、１３５．１２ｇ／ｍｏｌ）。フラスコを窒素ガスでフラッシュし、隔壁で密封する。窒素雰囲気は、約１気圧のＮ２の窒素ラインに取り付けられたニードルを使用して維持され、反応進行は、ＴＬＣによって監視される。ＴＬＣによりフルピルチンが残存しない場合、反応物に１００ｍＬの水を添加し、窒素下で１０分間撹拌することにより処理する。フラスコの内容物を分離漏斗に移し、層を分離する。有機層を、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。揮発物を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー又は再結晶によって精製して、所望のフルピルチン由来のプロドラッグを得る。
実施例３及び４の一般的な手順は、適切な量のエゾガビン、フルピルチン、及びアシル化剤の他の出発物質の適切な置換によって、式ＩＶに含まれる化合物の合成に使用するように、当業者によって修正され得る。
実施例３
エゾガビンのアミノ酸プロドラッグの調製のための一般手順：
ステップ１：磁気撹拌棒を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、室温でジクロロメタン（２００ｍＬ）を配置する。撹拌が開始され、次の材料が順番に追加される。エゾガビン（１０．０ｇ、３３．００ｍｍｏｌ、１．０当量、３０３．３３ｇ／ｍｏｌ、［ＣＡＳ番号１５０８１２－１２－７］）、トリエチルアミン（６．６８ｇ、６６．００ｍｍｏｌ、２．０当量、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ）、所望のＢｏｃ保護アミノ酸Ｏ－スクシンイミドエステル（３４．６２ｍｍｏｌ、１．０５当量）、及びＨＯＢｔ（０．４４６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、０．１当量、１３５．１２ｇ／ｍｏｌ）。フラスコを窒素ガスでフラッシュし、隔壁で密封する。窒素雰囲気は、約１気圧のＮ２の窒素ラインに取り付けられたニードルを使用して維持され、反応進行は、ＴＬＣによって監視される。ＴＬＣによりエゾガビンが残存しない場合、反応物に１００ｍＬの水を添加し、窒素下で１０分間撹拌することにより処理する。フラスコの内容物を分離漏斗に移し、層を分離する。有機層を、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。揮発物を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー又は再結晶によって精製して、ＢＯＣで保護された形態の所望のプロドラッグを得る。
ステップ２：ステップ１の生成物を、室温で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２５％のトリフルオロ酢酸の撹拌溶液に添加する。フラスコを窒素ガスでフラッシュし、隔壁で密封する。窒素雰囲気は、約１気圧のＮ２の窒素ラインに取り付けられたニードルを使用して維持され、反応進行は、ＴＬＣによって監視される。ＴＬＣによって出発材料又は中間体が残っていない場合、真空下で揮発性溶媒を除去することによって反応物を処理する。粗生成物は、所望のプロドラッグ遊離塩基のトリフルオロ酢酸塩の混合物として得られる。材料は、再結晶化又は逆相ＨＰＬＣによって精製され、所望のプロドラッグ材料を得る。
実施例４
フルピルチンのアミノ酸プロドラッグの調製のための一般手順：
ステップ１：磁気撹拌棒を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、室温でジクロロメタン（２００ｍＬ）を配置する。撹拌が開始され、次の材料が順に追加される。フルピルチン（１０．０ｇ、３３．００ｍｍｏｌ、１．０当量、３０３．３３ｇ／ｍｏｌ、［ＣＡＳ番号５６９９５－２０－１］）、トリエチルアミン（６．６８ｇ、６６．００ｍｍｏｌ、２．０当量、１０１．１９ｇ／ｍｏｌ）、所望のＢｏｃ保護アミノ酸Ｏ－スクシンイミドエステル（３４．６２ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＨＯＢｔ（０．４４６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、０．１当量、１３５．１２ｇ／ｍｏｌ）。フラスコを窒素ガスでフラッシュし、隔壁で密封する。窒素雰囲気は、約１気圧のＮ２の窒素ラインに取り付けられたニードルを使用して維持され、反応進行は、ＴＬＣによって監視される。ＴＬＣによりフルピルチンが残存しない場合、反応物に１００ｍＬの水を添加し、窒素下で１０分間撹拌することにより処理する。フラスコの内容物を分離漏斗に移し、層を分離する。有機層を、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。揮発物を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー又は再結晶によって精製して、ＢＯＣで保護された形態の所望のプロドラッグを得る。
ステップ２：ステップ１の生成物を、室温で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２５％のトリフルオロ酢酸の撹拌溶液に添加する。フラスコを窒素ガスでフラッシュし、隔壁で密封する。窒素雰囲気は、約１気圧のＮ２の窒素ラインに取り付けられたニードルを使用して維持され、反応進行は、ＴＬＣによって監視される。ＴＬＣによって出発材料又は中間体が残っていない場合、真空下で揮発性溶媒を除去することによって反応物を処理する。粗生成物は、所望のプロドラッグ遊離塩基のトリフルオロ酢酸塩の混合物として得られる。材料は、再結晶化又は逆相ＨＰＬＣによって精製され、所望のプロドラッグ材料を得る。
実施例５
エゾガビンのアセタールプロドラッグの合成。
ステップ１：
酸化亜鉛（４４．７３ｇ，０．５５ｍｏｌ）をトルエン（１８００ｍＬ）及び２－メチルプロパン酸（４５０ｍＬ）の溶液に添加し、フラスコを１２０℃に加熱した。このプロセスで生成された水は、ディーン・スタークのトラップによって除去した。５時間の加熱後、温度を７０℃に下げ、次いで、ＮａＩ（４３．９７ｇ、０．２９ｍｏｌ）とともに（１－クロロエチル）（４－ニトロフェニル）炭酸塩（４５ｇ、０．１８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３６時間撹拌した。完了後、混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）、所望の生成物を黄色の固体として得た（３２．６ｇ、収率５５．６８％）。
ステップ２：
ジクロロメタン（４８０ｍＬ）中のエチルＮ－（２－アミノ－４－｛［（４－フルオロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）カルバメート（２４ｇ、０．０７９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１６．０１ｇ、０．１６ｍｏｌ）、１－［（４－ニトロフェノキシカルボニル）オキシ］エチル２－メチルプロパノエート（３０．５７ｇ、０．１０ｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリゾール（１．０７ｇ、０．００７ｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、２５℃で２４時間撹拌した。完了後、混合物を、３００ｍＬの水を添加し、窒素下で１０分間撹拌することによって処理した。フラスコの内容物を分離漏斗に移し、層を分離した。有機層を、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空下で揮発物を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、化合物３を黄色の固体として得た（３．４ｇ、収率９．３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：（多重度、Ｊ（Ｈｚ）、積分）：８．８－８．７（ｂｓ，１Ｈ），８．３－８．２（ｂｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．０－６．９（ｂｓ，１Ｈ），６．８（ｂｓ，１Ｈ），６．７（ｑ，１Ｈ），６．３（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，３Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ），１．１（ｍ，６Ｈ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１７４．９，１６２．７，１６０．３，１５２．０，１４６．８，１３６．７，１３６．７，１２９．３，１１８．９，１１５．５，１１５．３，１０９．０，１０７．２，８９．５，６０．６，４６．３，３９．６，３３．６，２０．０，１９．０，１８．９，１５．０ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝４６２
一般スキームＡ
Figure 2024511057000022
実施例６
ステップ１：
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のエチルＮ－（２－アミノ－４－｛［（４－フルオロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）カルバメート（１０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（６．６８ｇ、０．０６６ｍｏｌ）、２，５－ジオキソピロリジン－１－イルＮ２、Ｎ６－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジネート（１５．３４ｇ、０．０３５ｍｏｌ）、及び１－ヒドロキシベンゾトリゾール（０．４４ｇ、０．００３ｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素雰囲気下、２５℃で２４時間撹拌した。完了後、混合物を、１００ｍＬの水を添加し、窒素下で１０分間撹拌することによって処理した。フラスコの内容物を分離漏斗に移し、層を分離した。有機層を、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、所望の生成物を白色の固体として得た（１２．６ｇ、収率６０．５％）。
ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－５－（｛２［（エトキシカルボニル）アミノ］－５－｛［（４フルオロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル｝カルバモイル）ペンチル）カルバメート（８．６７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、及びＨＣｌ（ジオキサン中）（１７．５ｍＬ、０．０６９ｍｏｌ）の混合物を、ジクロロメタン（８６ｍＬ）中で調製した。混合物を室温で１８時間連続的に撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、白色の固体として化合物４を得た（６．３ｇ、収率９８．１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）、（多重度、Ｊ（Ｈｚ）、積分）：１０．０－１０．２（ｂｓ，１Ｈ），８．５－８．４（ｂｓ，３Ｈ），８．１－７．９（ｂｓ，３Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．１（ｂｓ，１Ｈ），６．７（ｂｓ，１Ｈ），４．３－４．２（ｂｓ，２Ｈ），４．１（ｍ，３Ｈ），２．７（ｂｍ，２Ｈ），１．８（ｂｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１６８．３，１６１．２，１５４．６，１３２．３，１２５．４，１１５．７，１１５．５，６１．０，５２．８，３８．７，３０．７，２６．８，２１．６，１５．０ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＝４３２
一般スキームＢ
Figure 2024511057000023
実施例７
エゾガビンプロドラッグの例の水溶性及び有機溶解性並びに安定性の研究
質量の確認のためのＨＰＬＣ－ＵＶ／Ｖｉｓ質量分析計検出器を用いて、２３０ｎｍでのＵＶ吸収を測定することによって、異なる水性及び有機媒体におけるエゾガビン（化合物１）の２つのプロドラッグの溶解度を評価し、それらの安定性を最大７日間評価するための研究を行った。化合物１の溶解度は既知であり、表１に提示される。溶媒列（ｓｏｌｖｅｎｔ ｒｏｗ）０．１Ｎ Ｎａ２ＨＰＯ４中の化合物１の溶解度を０．１Ｎ Ｋ２ＨＰＯ４中で測定した。
化合物３及び化合物４を種々の溶媒中で評価して、それらの溶解度を化合物１と比較した。化合物を計量し、４つのドラムバイアルに入れ、溶媒を添加して標的濃度とした。化合物をボルテックスし、粒子について目視検査し、拡大率の有無にかかわらず目視検査で清明であった場合は可溶性とみなした。溶解度は、調製した濃度から（＞）超又は（＜）未満のいずれかとして報告した。化合物４は、水及び０．１Ｎ ＨＣｌ中２０ｍｇ／ｍＬの最大濃度での溶解度について評価され、自由に溶解性であった。化合物４は、０．１Ｎ ＮａＣｌ中１０ｍｇ／ｍＬで評価され、自由に可溶性であった。化合物４は、０．１Ｎ ＮａＯＨ及び０．１Ｎ Ｎａ２ＨＰＯ４中１ｍｇ／ｍＬで評価され、自由に可溶性であった。化合物４は、エタノール及びメタノール中では、７５ｍｇ／ｍＬの濃度で自由に可溶性であった。
目視検査によって、化合物３は、１ｍｇ／ｍＬで、０．１Ｎ ＨＣｌ、０．１Ｎ ＮａＯＨ、０．１Ｎ ＮａＣｌ、水、０．１Ｎ Ｎａ２ＨＰＯ４中に自由に溶解性ではなかった。化合物３は、メタノール及びエタノール中７５ｍｇ／ｍＬで自由に溶解性であった。化合物３は、１Ｎ ＨＣｌ中１ｍｇ／ｍＬで可溶であった。
両方のプロドラッグ化合物は、化合物１よりもアルコールに溶けやすい。化合物３は、水性媒体中では、化合物１と同様の絶対溶解度を有する可能性があるが、化合物４は、水性溶媒中での溶解度が優れている。インビボ研究のために、化合物４は、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度の０．９％ｗ／ｖ ＮａＣｌ中の自由に溶解性な溶液として製剤化されている。
Figure 2024511057000024
化合物１が３～７日以内に光で分解することが知られているため、溶媒中の化合物をベンチトップ上に最大７日間光にさらしたままにした。
安定性は、各試験日に溶解度バイアルからアリコートを採取することによって評価した。各試験条件に対して単一の複製を注入した。化合物４からの試料を、水で１００μｇ／ｍＬの試験濃度に希釈した。化合物３からのアルコールからの試料をメタノールで２００μｇ／ｍＬに希釈し、次いで水で更に１００μｇ／ｍＬに希釈した。化合物３からの水性溶媒からの試料を、メタノールで５００μｇ／ｍＬに希釈した。
水性移動相及びアセトニトリル有機相を有するＨＰＬＣ系に試料を注入し、化合物をＣ８ ５０×２ｍｍカラム上で分離した。波長２３０ｎｍを吸収についてモニターし、ピーク面積について積分し、質量分析計を使用して質量を確認した。試料を、１日目及びその後の７日目まで毎日試験した。
化合物３の安定性及び溶解度の増加を図１に示す。化合物３は、１日目から３日目まで、０．１Ｎ Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｈ２Ｏ、０．１Ｎ ＮａＣｌで、時間の経過とともに溶解度が増加する。化合物３は、０．１Ｎ ＨＣｌ中で４日間にわたって安定であるように見え、７日間にわたって１Ｎ ＨＣｌ中で安定ではない。化合物３は、エタノール及びメタノールに３日間にわたって溶解性であり安定であるが、４日目には分解を示す。
化合物４の安定性を図２に示す。化合物４は、４日間にわたって、０．１Ｎ ＮａＯＨを除く全ての試験条件で安定しているように見える。＋／－２０％のピーク面積積分の一般的な変動があり、化合物４がピーク面積を＞５０％減少させた０．１Ｎ ＮａＯＨを除く全ての溶媒について安定性の傾向を示唆する。
一緒にすると、これらの結果は、化合物３及び４の方が化合物１よりもアルコール中での溶解度が高く、化合物４の方が化合物１よりも水性溶媒中での溶解度が高いことを示唆している。選択された溶媒を除き、エゾガビンの両方のプロドラッグは、３日間にわたって溶媒中で安定である。
図１は、３～７日間にわたる化合物３の安定性及び溶解性を例示する。図２は、４日間にわたる化合物４の安定性を示す。
実施例８
エゾガビンプロドラッグの例の血漿安定性試験
マウス及びラット血漿中のエゾガビン（化合物１）の２つのプロドラッグのインビトロでの３７℃での最長２３時間の安定性を評価するための研究を行った。
乾燥化合物＃３及び化合物＃４を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、－２０℃で凍結した。
生体材料ベンダーによって血漿を回収し、－２０℃で凍結保存した。
化合物３及び化合物４の１ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液をラット及びマウス血漿中で１０００ｎｇ／ｍＬの最終濃度まで希釈し、ボルテックスし、アリコートを直ちに除去し、質量分析計検出のための内部標準としてトルブタミドを含む４体積のアセトニトリルで血漿を沈殿させた。残渣を最大２３時間、３７℃でインキュベートした。試料を、０分、５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、及び２３時間の時点で、ＡＣＮ及びトルブタミド（内部標準）の溶液で停止させた。ベースラインである時間０の対照試料と比較して、プロドラッグの量についてＨＰＬＣ分離及び質量分析法検出によって試料を分析した。各時間点で３重の試料を生成し、ピーク面積応答を平均化し、ベースライン対照の割合に変換した。
化合物３は、マウス及びラット血漿中では安定ではなく、インビトロで１時間までに完全な分解を示す（図３）。化合物４は、マウス血漿中で６時間までに分解するが、ラット血漿中で６時間まで安定し、その後、２３時間で５０％未満残っている（図４）。エゾガビンプロドラッグは、インビトロで血漿中の異なる安定性プロファイルを惹起し、これは、それらがインビボで異なる放出動態を有し得ることを示唆する。
図３は、３７℃におけるインビトロマウス及びラットの血漿安定性における化合物３を示す。図４は、３７℃におけるインビトロマウス及びラットの血漿安定性における化合物４を示す。
実施例９
マウスにおけるエゾガビンプロドラッグの薬物動態。
４℃に設定したＡｇｉｌｅｎｔ１１００ ＨＰＬＣ及びＣＴＣ ＰＡＬオートサンプラーに結合したＡＰＩ ４０００ ＭＳ／ＭＳシステムで、化合物１、その一次代謝産物であるＮ－アセチル代謝産物、及び化合物３又は化合物４のいずれかを検出するための生体分析方法を開発した。ＨＰＬＣによる分離を、５０×２ｍｍのＣ８カラムで達成し、ＨＰＬＣは逆相で操作した。１ｍＬシリンジに取り付けられた２５Ｇ ３／４長の針を用いて心臓スティックによって血液を採取し、化合物４で実施した研究のために水中５００ｍＭのクエン酸、又は化合物３で実施した研究のために５０ｍＭのジクロルボスを含む５００ｍＭのクエン酸、のどちらかを含むＫ２ＥＤＴＡチューブに移した。これらの安定剤で血液を１０％に希釈した。これらの溶液を同定して、一連の実験から化合物３及び化合物４を安定化させ、抽出前に血漿中のエゾガビンプロドラッグを保存する最良の方法を決定した。
分子の抽出は、５０ｕＬのアリコートの血漿を取り、２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミドを含む２００ｕＬのアセトニトリルを内部標準として添加することによって実施した。試料を９６ウェルプレートに沈殿させ、遠心分離し、及び新しいプレートにアリコートを移し熱及び窒素下で乾燥させ、次いでＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法の初期移動相条件で再構成した。プロドラッグから分離したＮ－アセチル代謝物の有無にかかわらず、化合物１について標準曲線を準備した。各分析物について、５０００ｎｇ／ｍＬ～１ｎｇ／ｍＬの標準曲線を準備した。非コンパートメント性疎サンプリングＰＫ分析、濃度時間曲線のプロット、及びＰＫパラメータの集計について、生体分析ランからの濃度データをＰｈｏｅｎｉｘ Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎバージョン８によって分析した。
重量２０～２５ｇの雄マウスに、各時間点で４匹のマウスを用いて、皮下又は経口投与経路により、化合物１、化合物３又は化合物４のいずれかを投与した。動物を二酸化炭素ガスで窒息させ、血液を心臓スティックで採取し、頸部脱臼で安楽死させた。化合物４を、生理食塩水中１００ｍｇ／ｋｇの溶液用量で、１０ｍＬ／ｋｇの体積で皮下投与した。化合物１及び化合物４の濃度分析の時間点を、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間で収集した（Ｎ＝４／時間点）。図５は、皮下（ＳＣ）投与後の化合物４の平均（標準偏差）を示す。化合物１、３及び４を、経口投与経路によって、化合物１の等モル用量に近い用量で雄マウスに投与した。化合物３及び４を１０ｍＬ／ｋｇの体積で溶液中３０ｍｇ／ｋｇで投与する一方、化合物１は２０ｍｇ／ｋｇで投与した。化合物１及び化合物３を、５％エタノール：２０％のクレモフォールＥＬと７５％の生理食塩水中で製剤化した。化合物４を生理食塩水中で製剤化した。化合物１及びＮ－アセチル代謝物の血漿中濃度を０．５、１、１．５、２、４及び６時間で評価した。化合物１、３、及び４のいずれかの経口投与後の化合物１の血漿中の濃度を図６に示し、代謝物の濃度を図７に示す。
疎サンプリング非コンパートメント薬物動態（ＰＫ）パラメータは、これらの２つの研究からのものであり、表２に要約する。化合物３及び４は、同様のモル用量でＡＵＣｌａｓｔに基づいて、６時間経口投与後、化合物１をそれ自体で投与した場合よりも多くの化合物１を全身循環に送達した。化合物４は、化合物１と比較してより低いＣｍａｘを送達し、これは、低いＣｍａｘ及び遅いＴｍａｘに起因して、臨床試験において低下した有害事象プロファイルを与え得る。代謝産物は、プロドラッグ又はエゾガビンに関係なく同様の曝露レベルで形成されるが、比率ベースでは、化合物１が化合物３として投与されるときに生成される量が少ない。化合物１は、わずかに長いＭＲＴｌａｓｔ（プロドラッグとして投与された場合の６時間にわたる平均滞留時間、及び化合物４として皮下投与として投与された場合のマウスにおける長い半減期を有する。ＳＣ投与経路は、ＡＵＣｌａｓｔ／Ｄに基づくＰＯ経路よりも、化合物４として投与される場合、より多くの化合物１を送達する。
Figure 2024511057000025
図５Ａ及び図５Ｂは、１００ｍｇ／ｋｇの化合物４ ＳＣを雄マウスに投与した後の、化合物１及び化合物４の線形及び半対数プロットを示す。図６は、２０ｍｇ／ｋｇの化合物１、３０ｍｇ／ｋｇの化合物３、又は３０ｍｇ／ｋｇの化合物４のいずれかを雄マウスに経口経路で投与した後の化合物１の半対数プロットを示す。図７は、２０ｍｇ／ｋｇの化合物１、３０ｍｇ／ｋｇの化合物３、又は３０ｍｇ／ｋｇの化合物４のいずれかを雄マウスに経口経路で投与した後のＮ－アセチル代謝物の半対数プロットを示す。
実施例１０
ラットにおけるエゾガビンプロドラッグの薬物動態
４℃に設定したＡｇｉｌｅｎｔ１１００ ＨＰＬＣ及びＣＴＣ ＰＡＬオートサンプラーに結合したＡＰＩ ４０００ ＭＳ／ＭＳシステムで、化合物１、その一次代謝産物であるＮ－アセチル代謝産物、及び化合物３又は化合物４のいずれかを検出するための生体分析方法を開発した。ＨＰＬＣによる分離を、５０×２ｍｍのＣ８カラムで達成し、ＨＰＬＣは逆相で操作した。１ｍＬシリンジに取り付けられた２５Ｇ ３／４長の針を用いて心臓スティックによって血液を採取し、化合物４で実施した研究のために水中５００ｍＭのクエン酸、又は化合物３で実施した研究のために５０ｍＭのジクロルボスを含む５００ｍＭのクエン酸、のどちらかを含むＫ２ＥＤＴＡチューブに移した。これらの安定剤で血液を１０％に希釈した。これらの溶液を同定して、一連の実験から化合物３及び化合物４を安定化させ、抽出前に血漿中のエゾガビンプロドラッグを保存する最良の方法を決定した。
分子の抽出は、５０ｕＬのアリコートの血漿を取り、２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミドを含む２００ｕＬのアセトニトリルを内部標準として添加することによって実施した。試料を９６ウェルプレートに沈殿させ、遠心分離し、及び新しいプレートにアリコートを移し熱及び窒素下で乾燥させ、次いでＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法の初期移動相条件で再構成した。プロドラッグから分離したＮ－アセチル代謝物の有無にかかわらず、化合物１について標準曲線を準備した。各分析物について、５０００ｎｇ／ｍＬ～１ｎｇ／ｍＬの標準曲線を準備した。非コンパートメント性ＰＫ分析、濃度時間曲線のプロット、及びＰＫパラメータのテーブル化について、生体分析ランからの濃度データをＰｈｏｅｎｉｘ Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎバージョン８によって分析した。
２２５～２５０ｇの体重の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを、ＩＶ投与及び／又は血液試料収集のために頸静脈カニューレ留置した。ラットに、各用量群について２匹のラットを用いて、静脈内、筋肉内又は経口投与経路により、化合物１、化合物３、又は化合物４のいずれかを投与した。１５０ｕＬの血液を予め指定された時点で収集した。試験終了時に、動物を二酸化炭素ガスによって窒息させ、安楽死のために放血した。化合物１及び３を、５％エタノール：２０％のクレモフォールＥＬ及び７５％の生理食塩水中で製剤化した。化合物４を生理食塩水中で製剤化した。化合物３及び４を、５ｍｇ／ｋｇの用量で、４ｍＬ／ｋｇの体積でＩＶボーラスによって投与した。化合物４を、時間点当たり４匹のラットを用いて、上肢のＩＭによって０．５ｍＬ／ｋｇの体積で７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。化合物１、３及び４を、経口投与経路によって等モル用量の化合物１で投与した。化合物３及び４を５ｍＬ／ｋｇの体積で溶液中３０ｍｇ／ｋｇで投与する一方、化合物１は２０ｍｇ／ｋｇで投与した。
図８は、筋肉内（ＩＭ）投与後の化合物４の平均（標準偏差）を示す。化合物１、３、及び４のいずれかの経口投与後の化合物１の血漿中の濃度を図９に示し、代謝物の濃度を図１０に示す。
非コンパートメント薬物動態（ＰＫ）パラメータを個々のラットから生成し、各試験について平均化し、これを表３に要約する。化合物３は、同様のモル用量及びより低いＣｍａｘでＡＵＣｌａｓｔに基づいて、化合物１を２４時間経口投与した後、化合物１自体を投与した後よりも多くの化合物１を全身循環に送達した。化合物４は、化合物１について、それ自体と比較して、２４時間を通してより低いＣｍａｘ及び同等のＡＵＣｌａｓｔを送達したが、６時間と２４時間との間に時間点がなく、化合物１がクリアを開始していなかったため、それはより高かった可能性がある。化合物１の形成速度は、それ自体として投与される化合物１の吸収速度と比較して、プロドラッグにおいて遅くなった。これにより、後のＴｍａｘがもたらされ、早期発症治療で発生した有害事象が減少する可能性がある。プロドラッグの半減期が長いほど、化合物１の半減期は長い。ＩＭ投与経路は、ＡＵＣｌａｓｔ／Ｄ．に基づく経口経路よりも化合物４として投与される場合、より多くの化合物１を送達する。化合物１は、わずかに長いＭＲＴｌａｓｔ（プロドラッグとして投与された場合の２４時間にわたる平均滞留時間、及びそれ自体の投与と比較して投与された場合のラットにおける長い半減期を有する。ＰＯ投与後の全身循環における化合物３の曝露は非常に少なかった（報告されていない）が、化合物４は、ＰＯ投与後の全身循環においてわずかにより検出可能であった（報告されていない）。
Figure 2024511057000026
図８は、雄ラットにおいて、７５ｍｇ／ｋｇで化合物４ ＩＭを投与した後の、化合物１及び化合物４の半対数プロットを示す。図９は、２０ｍｇ／ｋｇの化合物１、３０ｍｇ／ｋｇの化合物３、又は３０ｍｇ／ｋｇの化合物４のいずれかを雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに経口経路で投与した後の化合物１の半対数プロットを示す。図１０は、２０ｍｇ／ｋｇの化合物１、３０ｍｇ／ｋｇの化合物３、又は３０ｍｇ／ｋｇの化合物４のいずれかを雄マウスに経口経路で投与した後のＮ－アセチル代謝物の半対数プロットを示す。
実施例１１
エゾガビンプロドラッグは、分子標的Ｋｖ７．２／７．３に対して不活性である。
ヒトＫｖ７．２／７．３細胞を収穫し、１００μｌ体積のウェル当たり５０，０００細胞の密度で、黒色の透明底９６ウェルプレートにカウントし、播種し、一晩インキュベートする。翌日、培地を除去し、４０μｌのローディング緩衝液（４．８９５ｍＬのＨＢＳＳ：ＨＥＰＥＳ、５０μＬのプロベネシド、５０μＬのパワーロード、５μｌのＦｌｕｘＯＲ試薬）を添加し、室温で３０分間インキュベートした。インキュベーション後にローディングバッファーを除去し、４０μｌのアッセイバッファー（４．４５ｍｌのＨＢＳＳ：ＨＥＰＥＳ、５００μｌのＦｌｕｘＯＲアッセイバッファー、及び５０μＬのプロベネシド）を添加し、１０分間インキュベートした。次に、ＦＬＩＰＲを、ビヒクル、試験化合物又は参照アゴニストのいずれかとともに１０μｌの刺激緩衝液を添加し、蛍光をｅｘ／ｅｍで５分間モニタリングした。４８８ｎｍ／５１０～５７０ｎｍ。化合物３及び化合物４を、０．０３～３０μＭの７点濃度応答で複数試験し、エゾガビンを複数０．０１～１０μＭで試験し、相対蛍光単位（Ｒ．Ｆ．Ｕ．）を濃度に対してプロットした。化合物３及び化合物４は、Ｋｖ７．２／７．３の主要標的に対して不活性である。化合物１は、このアッセイにおいて１．６μＭのＥＣ５０を有する。
図１１は、Ｋｖ７．２／７．３電圧ゲート化カリウムチャネルのインビトロスクリーニングを示す。
実施例１１
エゾガビンプロドラッグは、マウスにおける最大電気ショック（ＭＥＳ）をブロックするために、インビボで有効な濃度のエゾガビンを送達する。
ＣＦ－１雄マウス（Ｎ＝８）をビヒクル、化合物３、化合物４、化合物１、フェニトイン、又はジアゼパム（それぞれ、０、１５０、１００、１００、８、及び２０ｍｇ／ｋｇ）のＩＰで処理し、次いで６０Ｈｚの角膜刺激（５０ｍＡ）を与えた。全ての処置は、１時間前に投与されたフェニトインを除いて、ＭＥＳの３０分前に投与された。
ビヒクル群の全てのマウスは、ＭＥＳを受けた数秒後に結腸発作を示した。残りの処置で処置したマウスは、概して、発作の徴候を示すことなく、６秒の最大時間制限に達した。
図１２は、ＣＦ－１マウス最大電気ショック（ＭＥＳ）試験を示す。
ＣＦ－１マウス（Ｎ＝８）を化合物１、化合物３及び化合物４（それぞれ１５０、１００及び１００ｍｇ／ｋｇ）でＩＰ投与により処理し、化合物１の濃度分析のためにＭＥＳ後に血液を採取した。血漿中に存在する化合物１の濃度は、化合物３又は化合物４の投与後に、化合物１単独よりも大きい（図１３）。化合物３は化合物１から５．５倍高く、化合物４は化合物１から９倍高かった。
図１３は、化合物１のＣＦ－１マウス濃度を示す。
実施例１２
エゾガビンプロドラッグは、マウスにおける最大電気ショック（ＭＥＳ）をブロックするために、インビボで有効な濃度のエゾガビンを送達する。
ＳＤラット（Ｎ＝４）を化合物４（７５ｍｇ／ｋｇ）でＩＭで処理し、６０Ｈｚの角膜刺激（１００ｍＡ）を与えた。全ての処置は、ＭＥＳ試験の投与前の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、及び８時間であり、６秒で、発作のない６秒が保護されたとみなされた。
ラットは、時間が増加するにつれて発作からの保護が増加し、１時間でほぼ完全に保護され、投与後２～８時間で完全に保護されたことが示された。図１４は、平均（ＳＤ）群の平均発作までの時間をまとめた。
図１４は、ＭＥＳ誘発性発作へのＩＭ投与後の化合物４のＳＤラット保護を示す。
実施例１３
化合物３は、神経障害性疼痛のＣＣＩモデルにおいて、後肢足の脱離についてのピンピック試験に対する機械的過敏症の逆転、及びグラム力機械的異痛についてのｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛髪を試験した。雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝８／群）を、１日目（同側及び対側足）にベースライン感受性について試験し、ＸＹＧ－２０３を経口投与した。１日目に４０ｍｇ／ｋｇ、３日目に２０ｍｇ／ｋｇ、５日目に１０ｍｇ／ｋｇ、７日目に５ｍｇ／ｋｇ、１０日目に１ｍｇ／ｋｇ、１２日目にベースライン投与した。機械的過敏症を、前処理の１時間後に試験した。データ（平均±ＳＤ）を、多重比較のためのダネット調整を伴う反復測定ＡＮＯＶＡで分析した。化合物３について５ｍｇ／ｋｇでは、９５％信頼区間はベースライン平均を越えず、４０ｍｇ／ｋｇは、神経障害性同側足の離脱のレイテンシーを９．２秒まで（ｐ＝０．０００３）減少させ、足を持ち上げるグラム力を有意に増加させた。同側及び対側後足のいずれについても、０日目と１２日目のベースライン値の間に有意差はなく、同側後足に学習された行動及び薬物効果の蓄積がなかったことを示した。更に、対側足の応答は、研究の経過にわたって有意に変化しなかった。結果を図１５、図１６、及び図１７に示す。
雄頸静脈カニューレ留置ラットにおいて、化合物３を同じ製剤（水中０．５％メチルセルロース）でエゾガビン（２０ｍｇ／ｋｇ）に等モル用量で投薬した。２４時間にわたって同じ時点で血液試料を採取し、濃度時間プロファイルを生成した。１群当たり２頭の雄ラットに投与した。血漿試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析し、得られた濃度時間プロファイル及びＰＫパラメータを提供する。化合物３は、所与のモル用量でのエゾガビンの総曝露量を、エゾガビンよりも２倍を超えて提供した。全身循環には、本質的に検出可能な化合物３は存在しない。
Figure 2024511057000027
化合物４を、ラットホルマリン炎症モデルにおいて評価した。５０μＬの５％ホルマリンのプラント内投与後、０～１０分の急性期及び１５～４０分の炎症期における雄ＣＤ－１マウスのフリック／リックの数を記録した。生理食塩水又は化合物４（水中１００ｍｇ／ｋｇ）を、ホルマリン（ｎ＝８／群）の適用の３０分前に、ＳＣ ５ｍＬ／ｋｇを投与した。両方の段階において、ビヒクルと比較して、化合物４では行動応答の５０％の低下が観察された。データは、観察期間の期間にわたって２分間のビンに提示される。化合物４は、炎症性疼痛の減少を示す。結果を図１８に示す。
Figure 2024511057000028
化合物４、６及び２９を、雄頸静脈カニューレ留置ラットにおいて、同じ製剤（水中０．５％メチルセルロース）でエゾガビン（２０ｍｇ／ｋｇ）に等モル用量で投薬した。２４時間にわたって同じ時点で血液試料を採取し、濃度時間プロファイルを生成した。１群当たり２頭の雄ラットに投与した。血漿試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析し、得られた濃度時間プロファイル及びＰＫパラメータを提供する。化合物４、６及び２９は、エゾガビン自体と同様の用量で正規化されたＡＵＣ総曝露量のエゾガビンを送達した。しかしながら、化合物４は、血漿中でそれ自体の最低曝露を示し、化合物４には化合物２９が続いた。化合物４及び２９は、エゾガビン自体の約２分の１のエゾガビンＣｍａｘを送達したが、化合物６は、エゾガビン自体の約２倍のエゾガビンＣｍａｘを送達した。
Figure 2024511057000029
結果を図１９に示す。
Figure 2024511057000030
化合物２８を、ＩＰ経路による薬物投与の３０分後のＣＦ－１マウスにおける最大電気ショックアッセイで試験して、エゾガビンを放出し、アッセイに保護を提供するその能力を決定した。化合物２８、エゾガビン、及びプレガバリンの薬物濃度分析を、血漿及び脳におけるＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイによって決定した。化合物２８を、ビヒクル、１．５、３、６、１２及び２４ｍｇ／ｋｇでの最大電気ショックでの用量応答で評価した。エゾガビン及び化合物２８の薬物レベルを評価した。２４ｍｇ／ｋｇの追加の群を、血漿及び脳における化合物２８、エゾガビン及びプレガバリンの曝露について評価した。用量はいずれも、ＭＥＳ誘発性発作に対する完全な保護を示さなかった。１２ｍｇ／ｋｇでは９匹の動物のうち１匹、２４ｍｇ／ｋｇでは９匹の動物のうち３匹をＭＥＳ誘発性発作から保護した。しかしながら、エゾガビン濃度の増加に伴う保護の明確な増加があった。化合物２８もまた、エゾガビンよりも高い濃度で存在し、それが依然としてエゾガビンを完全に放出していなかったことを示した。結果は図２０及び図２１に図示されている。
また、雄頸静脈カニューレ留置ラットにおいて、化合物２８を同じ製剤（水中０．５％メチルセルロース）でエゾガビン（２０ｍｇ／ｋｇ）に等モル用量で投与した。２４時間にわたって同じ時点で血液試料を採取し、濃度時間プロファイルを生成した。１群当たり２頭の雄ラットに投与した。血漿試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析し、得られた濃度時間プロファイル及びＰＫパラメータを提供する。化合物２８は、所与のモル用量でのエゾガビンの曝露が、エゾガビンよりも低かった。エゾガビン及び化合物２８の両方が、ラットにおいて同様の濃度で存在した。
Figure 2024511057000031
結果を図２２に示す。
Figure 2024511057000032
３０ｍｇ／ｋｇの経口用量での有効性について、マウス最大電気ショック（ＭＥＳ）アッセイにおいて化合物２９を評価した。アッセイの完了後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより、化合物２９及びエゾガビンの血漿分析のために血液試料を収集した。各雄ＣＦ－１マウスは、ＭＥＳアッセイにおいて１つのデータポイント、及び濃度分析において１つのデータポイントを提供した。時間点当たり８匹のマウスがあった。エゾガビンの曝露は、血漿中で非常に高く、脳内に存在し、３つの時点、０．２５、０．５、及び１時間にわたって濃度が低下した。薬理学的応答は、脳濃度の低下と並行して低下した。結果を図２３に示す。
実施例１４
エゾガビン及びプロドラッグの酸及び有機溶液安定性。
エゾガビンは、中性ｐＨでは可溶性ではないが、低ｐＨでは可溶性である。しかしながら、低ｐＨ（１Ｎ ＨＣｌ）及び模擬胃液（塩酸、塩化ナトリウム及びペプシン）では、分解して発色団二量体を形成する。移動相Ａとして水中の０．１％ギ酸、及び移動相Ｂとしてアセトニトリル中の０．１％ギ酸を使用して、ＨＰＬＣ－ＵＶ Ｖｉｓ法を開発した。勾配法を開発し、８分間にわたって１０％Ａから９０％Ｂにランプし、次いで、４．６×５０ｍｍのＺｏｒｂａｘ Ｃ－１８カラムで、８．５分で１０％Ａに戻した。１０ｕＬの安定性溶液を、分析物検出のために注入した。
Figure 2024511057000033
エゾガビンが模擬胃液（ＳＧＦ）中８ｍｇ／ｍＬで調製され、３８℃で保管されると、８時間にわたる二量体の濃度は溶液中で１９８０ｎｇ／ｍＬに増加し、二量体への変換率及び濃度については以下の表を参照されたい。二量体の構造を提示する。
Figure 2024511057000034
５ｍｇ／ｍＬのエゾガビンを、弱酸（０．１Ｎ ＨＣｌ）、メタノール、及びアセトニトリル中で調製し、室温で最大２週間の分解について評価した。アリコートを連続した時点で収集し、次いで、ＨＰＬＣへのインジェクションのために１００ｕｇ／ｍＬの公称濃度に希釈し、ダイオードアレイ検出器によって２５０ｎｍで監視した。約１０日間のデータを提示する。酸溶液は２日目までに淡紫色（分解を示す）に変わり、有機溶媒溶液は７日目まで紫色に変わり始めなかった。
Figure 2024511057000035
５ｍｇ／ｍＬの化合物３を、酸性溶液（０．１Ｎ及び１．０Ｎ ＨＣｌ）、エタノール、メタノール、及びアセトニトリル中で調製し、室温で最大３週間の分解について評価した。アリコートを連続した時点で収集し、次いで、ＨＰＬＣへのインジェクションのために１００ｕｇ／ｍＬの公称濃度に希釈し、ダイオードアレイ検出器によって２５０ｎｍで監視した。０．１ＮのＨＣｌの化合物３は薄褐色になったが、１ＮのＨＣｌは、９日目までに山吹色になった。有機溶媒は、１８日目まで、透明で無色であった。化合物３は、酸性条件下ではエゾガビンに変換するが、有機溶媒中では変換しない。
Figure 2024511057000036
５ｍｇ／ｍＬの化合物４を、酸性溶液（０．１Ｎ、１Ｎ、２Ｎ ＨＣｌ）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、及びメタノール中で調製し、室温で最大３週間の分解について評価した。また、３７℃の２Ｎ ＨＣｌで評価した。アリコートを連続した時点で収集し、次いで、ＨＰＬＣへのインジェクションのために１００ｕｇ／ｍＬの公称濃度に希釈し、ダイオードアレイ検出器によって２５０ｎｍで監視した。化合物４は、１８日目まで透明で無色のままであった。化合物４は、エゾガビンへの分解が非常に少ないため、酸性条件下では二量体を形成しない。
Figure 2024511057000037
５ｍｇ／ｍＬの化合物６を、酸性溶液（１Ｎ、２Ｎ ＨＣｌ）、及びメタノール中で調製し、室温で最大３週間の分解について評価した。また、３７℃の２Ｎ ＨＣｌで評価した。アリコートを連続した時点で収集し、次いで、ＨＰＬＣへのインジェクションのために１００ｕｇ／ｍＬの公称濃度に希釈し、ダイオードアレイ検出器によって２５０ｎｍで監視した。化合物６は、１８日目まで透明で無色のままであった。化合物６は、エゾガビンへの分解をほとんど示さず、したがって、酸性条件下で二量体を形成する可能性が低い。
Figure 2024511057000038
５ｍｇ／ｍＬの化合物２８を、酸性溶液（０．１Ｎ、１Ｎ、２Ｎ ＨＣｌ）、及びメタノール中で調製し、室温で最大３週間の分解について評価した。また、３７℃の２Ｎ ＨＣｌで評価した。アリコートを連続した時点で収集し、次いで、ＨＰＬＣへのインジェクションのために１００ｕｇ／ｍＬの公称濃度に希釈し、ダイオードアレイ検出器によって２５０ｎｍで監視した。化合物２８は、酸性溶液及びアセトニトリルについては１１日目まで、メタノールについては７日目まで、透明で無色のままであった。化合物２８は、酸性溶液の強度が増加するにつれて、エゾガビンへの分解を示す。
Figure 2024511057000039
５ｍｇ／ｍＬの化合物２９を、酸性溶液（０．１Ｎ、１Ｎ、２Ｎ ＨＣｌ）、アセトニトリル、及びメタノール中で調製し、室温で最大３週間の分解について評価した。また、３７℃の２Ｎ ＨＣｌで評価した。アリコートを連続した時点で収集し、次いで、ＨＰＬＣへのインジェクションのために１００ｕｇ／ｍＬの公称濃度に希釈し、ダイオードアレイ検出器によって２５０ｎｍで監視した。化合物２８は、酸性溶液については１８日目まで、メタノールについては３日目まで、透明で無色のままであった。化合物２９は、酸性条件下で分解を示し、また、エゾガビンへの変換を示し、したがって、酸性条件下で二量体を形成し得る。
Figure 2024511057000040
本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、そのような引用が使用される教示のために参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される実験のための試験化合物を、遊離又は塩の形態で用いた。
観察される具体的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、又は薬学的担体が存在するか、並びに使用される製剤のタイプ及び投与様式に従って、かつそれらに応じて変動し得、結果におけるそのような予想されるばらつき又は差異は、本開示の実施に従って企図される。
本開示の具体的な実施形態が本明細書に例示され、詳細に記載されるが、本開示は、それらに限定されない。上記の詳細な記載は、本開示の例示として提供され、本開示のいかなる限定も構成するものと解釈されるべきではない。改変は、当業者には明らかであり、本開示の趣旨から逸脱しない全ての改変は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。

Claims (25)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2024511057000041
    （式中、
    Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルコキシであり、
    Ｚが、Ｎ又はＣＨであり、
    Ｒ３が、「Ｐｒｏ」であり、「Ｐｒｏ」が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され、
    Ｒ１０が、構造Ｃ（Ｏ）ＯＬ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１の加水分解可能なプロドラッグ部分であり、
    Ｒ１１が、非置換又は置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アラルキルであり、
    Ｌ１が、Ｃ１～Ｃ１０アルキレンであり、Ｌ１に結合しているように示される２つの酸素原子が、Ｌ１内の同じ炭素原子上にあり、
    Ｒ４及びＲ５のそれぞれが独立して、Ｈであるか、又は
    Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する原子と一緒に、任意選択で１以上の不飽和度を含む５～６員環を形成し、
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれが独立して、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのうちの少なくとも１つがＨである）、
    又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式ＩＩの化合物
    Figure 2024511057000042
    （式中、
    Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルコキシであり、
    Ｒ３が、「Ｐｒｏ」であり、「Ｐｒｏ」が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され、
    Ｒ１０が、構造Ｃ（Ｏ）ＯＬ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１の加水分解可能なプロドラッグ部分であり、
    Ｒ１１が、非置換又は置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アラルキルであり、
    Ｌ１が、Ｃ１～Ｃ１０アルキレンであり、Ｌ１に結合しているように示される２つの酸素原子が、Ｌ１内の同じ炭素原子上にあり、
    Ｒ４及びＲ５のそれぞれが独立して、Ｈであるか、又は
    Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する原子と一緒に、任意選択で１以上の不飽和度を含む５～６員環を形成し、
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれが独立して、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのうちの少なくとも１つがＨである）、
    又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式ＩＩＩの化合物：
    Figure 2024511057000043
    （式中、
    Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルコキシであり、
    Ｚが、Ｎ又はＣＨであり、
    Ｒ４及びＲ５のそれぞれが独立して、Ｈであるか、又は
    Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する原子と一緒に、任意選択で１以上の不飽和度を含む５～６員環を形成し、
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれが独立して、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのうちの少なくとも１つがＨであり、
    Ｒ７が、Ｃ１～６アルキル、フェニル、又はＣ１～２アルキル－フェニルである）、
    又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、式ＩＩＩ－Ａの化合物：
    Figure 2024511057000044
    （式中、
    Ｌ１が、Ｃ１～Ｃ１０アルキレンであり、Ｌ１上に描かれる２つの酸素原子が、Ｌ１内の同じ炭素原子上にある）、又はその薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の化合物。
  5. 化合物又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2024511057000045
  6. 式ＩＶの化合物：
    Figure 2024511057000046
    （式中、
    Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルコキシであり、
    Ｚが、Ｎ又はＣＨであり、
    Ｒ１０が、構造Ｃ（Ｏ）ＯＬ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１の加水分解可能なプロドラッグ部分であり、
    Ｒ１１が、非置換又は置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１～Ｃ１０アラルキルであり、
    Ｌ１が、Ｃ１～Ｃ１０アルキレンであり、Ｌ１に結合しているように示される２つの酸素原子が、Ｌ１内の同じ炭素原子上にあり、
    Ｒ４及びＲ５のそれぞれが独立して、Ｈであるか、又は
    Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する原子と一緒に、任意選択で１以上の不飽和度を含む５～６員環を形成し、
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれが独立して、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのうちの少なくとも１つがＨである）、
    又はその薬学的に許容される塩。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  8. 抗てんかん、筋弛緩、発熱低減、末梢鎮痛、又は抗痙攣効果のうちの１つ以上の惹起を必要とする患者において、抗てんかん、筋弛緩、発熱低減、末梢鎮痛、又は抗痙攣効果のうちの１つ以上を惹起する方法であって、有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  9. がん患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後うつ病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）患者のうつ病、亜症候性症状うつ病（Ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、不妊女性のうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、産後うつ病、ＤＳＭ－ＩＶ大うつ病、治療不応性大うつ病、重度うつ病、精神病性うつ病、脳卒中後うつ病、神経障害性疼痛、混合エピソードを含む躁うつ性疾患及びうつ病性エピソードを含む躁うつ性疾患を含む躁うつ性疾患、季節性感情障害、双極性うつ病ＢＰ Ｉ、双極性うつ病ＢＰ ＩＩ、又は気分変調を伴う大うつ病を含むうつ病；気分変調；広場恐怖症、社会恐怖症又は単純な恐怖症を含む恐怖症；神経性食欲不振症又は神経性過食症を含む摂食障害；アルコール、コカイン、アンフェタミン及び他の精神刺激薬、モルヒネ、ヘロイン及び他のオピオイド作動薬、フェノバルビタール及び他のバルビツレート、ニコチン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピン及び他の精神作用物質への依存を含む薬物依存；パーキンソン病の認知症、神経弛緩誘発性パーキンソニンソニズム又は遅発性ジスキネアを含むパーキンソン病；血管障害に関連する頭痛を含む頭痛；離脱症候群；年齢関連性学習及び精神障害；無関心；双極性障害、慢性疲労症候群；慢性又は急性ストレス；行動障害；気分循環性障害；身体化障害、転換性障害、疼痛障害、心気症、身体醜形障害、未分化性障害（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、及び身体表現性ＮＯＳなどの身体表現性障害；失禁；吸入障害；中毒障害（ｉｎｔｏｘｉｃａｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；躁病；反抗挑戦性障害；末梢神経障害；外傷後ストレス障害；後期黄体期不快性障害；特定の発達障害；ＳＳＲＩ「ＰＯＯＰ ＯＵＴ」症候群、又は患者が満足な応答の初期期間後にＳＳＲＩ療法に対する満足な応答を維持できないこと；並びにトゥレット病を含むチック障害、のうちの１つ以上を治療する方法であって、請求項１～６に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  10. 発作、疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛及び末梢神経損傷に関連する疼痛；薬物中毒、感情障害、アルツハイマー病、不安、神経変性疾患（ｉｌｌｎｅｓｓ）又は疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）又は損傷によって引き起こされるＣＮＳ損傷、認知障害、強迫行動、認知症、うつ病、ハンチントン病、ジストニア、躁病、認知障害、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、記憶不全、運動障害、運動性障害、神経変性疾患、パーキンソン病、パーキンソン様運動障害、恐怖症、ピック病、精神病、双極性障害、統合失調症（統合失調症サブタイプは、緊張症サブタイプ、妄想症サブタイプ、無秩序サブタイプ又は残留サブタイプである）、脊髄損傷、心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｉａ）、心臓不整脈、ＱＴ延長性症候群、運動障害、又は運動性障害、重症筋無力症、片頭痛、緊張性頭痛、腸疾患、炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、クロイツファイド・ヤコブ病、眼の状態、進行性難聴又は耳鳴り、発熱、多発性硬化症、糖尿病、又は転移性腫瘍増殖、アルミニウム症、炭粉症、アスベスト症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着、ケイ肺症、タバコ症及び副鼻腔炎などの肺塵症、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに肥満及び疾患に関連する高血圧、からなる群から選択される、疾患又は障害を治療し、改善し、又は進行を防止する方法であって、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  11. 原発性ジストニア、発作性ジストニア、二次性ジストニア、薬剤誘発ジストニア／ジスキネジア、遅発性ジストニア、神経遮断薬誘発性ジストニア、パーキンソン病患者における治療誘発性ジストニア／ジスキネジア、遺伝変性ジストニア、ハンチントン病患者におけるジストニア、トゥレット症候群患者におけるジストニア、不穏下肢症候群患者におけるジストニア、チック患者におけるジストニア様症状、ジストニア関連ジスキネジア、発作性ジスキネシア、発作性非運動誘発性ジスキネシア、発作性ジストニア性コレオアテトーシス、発作性動誘発性ジスキネジア、発作性運動誘発性コレオアテトーシス、運動誘発性ジスキネジア、発作性睡眠誘発性ジスキネジア、薬物誘発性ジスキネシア、ミオキミア、ニューロミオトニア、自閉症、自閉症スペクトラム障害、から選択される１つ以上の運動異常を治療する方法であって、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  12. 広域スペクトラムＫｖ７．２～７．５活性分子を全身循環に送達し、活性Ｋｖチャネル開口剤を治療濃度の有効濃度で放出して、１つ以上の感受性疾患又は感受性障害を治療する方法であって、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  13. 前記活性分子の放出が、
    吸収の増加によって強化される、
    治療で発生した有害事象を改善するために発症までの時間が遅延される、及び
    循環及び放出の遅延により半減期又は滞留時間を増加させ、
    それによって、改変、持続、遅延、又は延長放出用の製剤の開発の必要性をなくす、のうちの１つ以上の下で提供される、請求項１２に記載の方法。
  14. 抗てんかん、筋弛緩、発熱低減、末梢鎮痛、又は抗痙攣効果のうちの１つ以上の惹起を必要とする患者において、抗てんかん、筋弛緩、発熱低減、末梢鎮痛、又は抗痙攣効果のうちの１つ以上を惹起するための薬剤の製造のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. がん患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後うつ病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）患者のうつ病、亜症候性症状うつ病（Ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、不妊女性のうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、産後うつ病、ＤＳＭ－ＩＶ大うつ病、治療不応性大うつ病、重度うつ病、精神病性うつ病、脳卒中後うつ病、神経障害性疼痛、混合エピソードを含む躁うつ性疾患及びうつ病性エピソードを含む躁うつ性疾患を含む躁うつ性疾患、季節性感情障害、双極性うつ病ＢＰ Ｉ、双極性うつ病ＢＰ ＩＩ、又は気分変調を伴う大うつ病を含むうつ病；気分変調；広場恐怖症、社会恐怖症又は単純な恐怖症を含む恐怖症；神経性食欲不振症又は神経性過食症を含む摂食障害；アルコール、コカイン、アンフェタミン及び他の精神刺激薬、モルヒネ、ヘロイン及び他のオピオイド作動薬、フェノバルビタール及び他のバルビツレート、ニコチン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピン及び他の精神作用物質への依存を含む薬物依存；パーキンソン病の認知症、神経弛緩誘発性パーキンソニンソニズム又は遅発性ジスキネアを含むパーキンソン病；血管障害に関連する頭痛を含む頭痛；離脱症候群；年齢関連性学習及び精神障害；無関心；双極性障害、慢性疲労症候群；慢性又は急性ストレス；行動障害；気分循環性障害；身体化障害、転換性障害、疼痛障害、心気症、身体醜形障害、未分化性障害（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、及び身体表現性ＮＯＳなどの身体表現性障害；失禁；吸入障害；中毒障害（ｉｎｔｏｘｉｃａｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；躁病；反抗挑戦性障害；末梢神経障害；外傷後ストレス障害；後期黄体期不快性障害；特定の発達障害；ＳＳＲＩ「ＰＯＯＰ ＯＵＴ」症候群、又は患者が満足な応答の初期期間後にＳＳＲＩ療法に対する満足な応答を維持できないこと；並びにトゥレット病を含むチック障害、のうちの１つ以上を治療するための薬剤の製造のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  16. 発作、疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛及び末梢神経損傷に関連する疼痛；薬物中毒、感情障害、アルツハイマー病、不安、神経変性疾患（ｉｌｌｎｅｓｓ）又は疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）又は損傷によって引き起こされるＣＮＳ損傷、認知障害、強迫行動、認知症、うつ病、ハンチントン病、ジストニア、躁病、認知障害、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、記憶不全、運動障害、運動性障害、神経変性疾患、パーキンソン病、パーキンソン様運動障害、恐怖症、ピック病、精神病、双極性障害、統合失調症（統合失調症サブタイプは、緊張症サブタイプ、妄想症サブタイプ、無秩序サブタイプ又は残留サブタイプである）、脊髄損傷、心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｉａ）、心臓不整脈、ＱＴ延長性症候群、運動障害、又は運動性障害、重症筋無力症、片頭痛、緊張性頭痛、腸疾患、炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、眼の状態、進行性難聴又は耳鳴り、発熱、多発性硬化症、糖尿病、又は転移性腫瘍増殖、アルミニウム症、炭粉症、アスベスト症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着、ケイ肺症、タバコ症及び副鼻腔炎などの肺塵症、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに肥満及び疾患に関連する高血圧、からなる群から選択される、疾患又は障害を治療し、改善し、又は進行を防止するための薬剤の製造のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. 原発性ジストニア、発作性ジストニア、二次性ジストニア、薬剤誘発ジストニア／ジスキネジア、遅発性ジストニア、神経遮断薬誘発性ジストニア、パーキンソン病患者における治療誘発性ジストニア／ジスキネジア、遺伝変性ジストニア、ハンチントン病患者におけるジストニア、トゥレット症候群患者におけるジストニア、不穏下肢症候群患者におけるジストニア、チック患者におけるジストニア様症状、ジストニア関連ジスキネジア、発作性ジスキネシア、発作性非運動誘発性ジスキネシア、発作性ジストニア性コレオアテトーシス、発作性動誘発性ジスキネジア、発作性運動誘発性コレオアテトーシス、運動誘発性ジスキネジア、発作性睡眠誘発性ジスキネジア、薬物誘発性ジスキネシア、ミオキミア、ニューロミオトニア、自閉症、自閉症スペクトラム障害、から選択される１つ以上の運動異常を治療するための薬剤の製造のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. 広域スペクトラムＫｖ７．２～７．５活性分子を全身循環に送達し、活性Ｋｖチャネル開口剤を治療濃度の有効濃度で放出して、１つ以上の感受性疾患又は感受性障害を治療するための薬剤の製造のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  19. 前記活性分子の放出が、
    吸収の増加によって強化される、
    治療で発生した有害事象を改善するために発症までの時間が遅延される、及び
    循環及び放出の遅延により半減期又は滞留時間を増加させ、
    それによって、改変、持続、遅延、又は延長放出用の製剤の開発の必要性をなくす、のうちの１つ以上の下で提供される、請求項１８に記載の使用。
  20. 抗てんかん、筋弛緩、発熱低減、末梢鎮痛、又は抗痙攣効果のうちの１つ以上の惹起を必要とする患者において、抗てんかん、筋弛緩、発熱低減、末梢鎮痛、又は抗痙攣効果のうちの１つ以上の惹起に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  21. がん患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後うつ病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）患者のうつ病、亜症候性症状うつ病（Ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、不妊女性のうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、産後うつ病、ＤＳＭ－ＩＶ大うつ病、治療不応性大うつ病、重度うつ病、精神病性うつ病、脳卒中後うつ病、神経障害性疼痛、混合エピソードを含む躁うつ性疾患及びうつ病性エピソードを含む躁うつ性疾患を含む躁うつ性疾患、季節性感情障害、双極性うつ病ＢＰ Ｉ、双極性うつ病ＢＰ ＩＩ、又は気分変調を伴う大うつ病を含むうつ病；気分変調、広場恐怖症、社会恐怖症又は単純な恐怖症を含む恐怖症；神経性食欲不振症又は神経性過食症を含む摂食障害；アルコール、コカイン、アンフェタミン及び他の精神刺激薬、モルヒネ、ヘロイン及び他のオピオイド作動薬、フェノバルビタール及び他のバルビツレート、ニコチン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピン及び他の精神作用物質への依存を含む薬物依存；パーキンソン病の認知症、神経弛緩誘発性パーキンソニンソニズム又は遅発性ジスキネアを含むパーキンソン病；血管障害に関連する頭痛を含む頭痛；離脱症候群；年齢関連性学習及び精神障害；無関心；双極性障害；慢性疲労症候群；慢性又は急性ストレス；行動障害；気分循環性障害；身体化障害、転換性障害、疼痛障害、心気症、身体醜形障害、未分化性障害（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、及び身体表現性ＮＯＳなどの身体表現性障害；失禁；吸入障害；中毒障害（ｉｎｔｏｘｉｃａｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；躁病；反抗挑戦性障害；末梢神経障害；外傷後ストレス障害；後期黄体期不快性障害；特定の発達障害；ＳＳＲＩ「ＰＯＯＰ ＯＵＴ」症候群、又は患者が満足な応答の初期期間後にＳＳＲＩ療法に対する満足な応答を維持できないこと；並びにトゥレット病を含むチック障害、のうちの１つ以上の治療に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 発作、疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛及び末梢神経損傷に関連する疼痛；薬物中毒、感情障害、アルツハイマー病、不安、神経変性疾患（ｉｌｌｎｅｓｓ）又は疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）又は損傷によって引き起こされるＣＮＳ損傷、認知障害、強迫行動、認知症、うつ病、ハンチントン病、ジストニア、躁病、認知障害、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、記憶不全、運動障害、運動性障害、神経変性疾患、パーキンソン病、パーキンソン様運動障害、恐怖症、ピック病、精神病、双極性障害、統合失調症（統合失調症サブタイプは、緊張症サブタイプ、妄想症サブタイプ、無秩序サブタイプ又は残留サブタイプである）、脊髄損傷、心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｉａ）、心臓不整脈、ＱＴ延長性症候群、運動障害、又は運動性障害、重症筋無力症、片頭痛、緊張性頭痛、腸疾患、炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、眼の状態、進行性難聴又は耳鳴り、発熱、多発性硬化症、糖尿病、又は転移性腫瘍増殖、アルミニウム症、炭粉症、アスベスト症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着、ケイ肺症、タバコ症及び副鼻腔炎などの肺塵症、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに肥満及び疾患に関連する高血圧、からなる群から選択される、疾患又は障害の治療、改善、又は進行の防止に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 原発性ジストニア、発作性ジストニア、二次性ジストニア、薬剤誘発ジストニア／ジスキネジア、遅発性ジストニア、神経遮断薬誘発性ジストニア、パーキンソン病患者における治療誘発性ジストニア／ジスキネジア、遺伝変性ジストニア、ハンチントン病患者におけるジストニア、トゥレット症候群患者におけるジストニア、不穏下肢症候群患者におけるジストニア、チック患者におけるジストニア様症状、ジストニア関連ジスキネジア、発作性ジスキネシア、発作性非運動誘発性ジスキネシア、発作性ジストニア性コレオアテトーシス、発作性動誘発性ジスキネジア、発作性運動誘発性コレオアテトーシス、運動誘発性ジスキネジア、発作性睡眠誘発性ジスキネジア、薬物誘発性ジスキネシア、ミオキミア、ニューロミオトニア、自閉症、自閉症スペクトラム障害、から選択される１つ以上の運動異常の治療に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 広域スペクトラムＫｖ７．２～７．５活性分子を全身循環に送達し、活性Ｋｖチャネル開口剤を治療濃度の有効濃度で放出して、１つ以上の感受性疾患又は感受性障害を治療する際に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 前記活性分子の放出が、
    吸収の増加によって強化される、
    治療で発生した有害事象を改善するために発症までの時間が遅延される、及び
    循環及び放出の遅延により半減期又は滞留時間を増加させ、
    それによって、改変、持続、遅延、又は延長放出用の製剤の開発の必要性をなくす、のうちの１つ以上の下で提供される、請求項２４に記載の化合物。
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