CN117295711A - Kv7通道开放剂的前药 - Google Patents

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Abstract

具有通式(I)的药理学活性1,2,4‑三氨基苯衍生物的前药；或其药学上可接受的盐，其中符号R1、R2、R3、R4、R5和R6a、R6b和R6c，并且其中符号Z被定义。提供了其合成、纯化、测试和用作Kv7离子通道处药理学活性剂前药的方法。

Description

KV7通道开放剂的前药
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年3月19日提交的美国临时申请第63/163,470号的权益，所述美国临时申请的内容特此通过引用并入。
技术领域
本公开涉及药理学活性药物的前药领域，并且尤其涉及在Kv7钾离子通道处具有活性的药物的前药领域。本公开的前药包括以下之间的一个或多个可水解键：药理学活性药物或化合物，如依佐加滨(ezogabine)、氟吡汀(flupirtine)或在Kv7钾离子通道处具有活性的其它化学物质；与含羰基的前药侧基，如来自氨基酸，或与含羰基的侧基，如在各种缩醛二酯衍生物或缩酮二酯衍生物中发现，如加巴喷丁酯中例示的前药侧基，其本身在Kv7钾离子通道处不具有活性。本公开的前药的可水解键在哺乳动物体内裂解以产生药理学活性药物。
背景技术
前药：
前药是药物分子的生物可逆衍生物，其必须在体内经历酶促和/或化学转化才能释放活性母体药物，然后才能发挥其期望的药理学作用。
通常，前药是没有生物活性的化合物，其在施用后被激活为其药理学活性形式。通常，前药被调配成克服药代动力学障碍，如溶解性和吸收性差、广泛的首过代谢、脑渗透缺乏或快速排泄，以及生理化学障碍，如稳定性差、不期望的降解产物或杂质，以及药效学障碍，如毒性、耐受性、副作用和功效差。前药的激活通常通过酶促过程，如由细胞色素酶、酯酶和酰胺酶，或化学过程(分子间或分子内)，如水解和氧化进行。
前药的开发目前已被公认为一种用于改善药理学有效化合物的物理化学、生物制药或药代动力学特性并由此克服药物开发性和有用性的障碍的策略。
在Kv7钾离子通道处具有活性的化合物：
电压门控Kv7(或KCNQ)通道在控制膜兴奋性方面起着关键作用。电压门控钾通道的Kv7亚家族由5个成员(Kv7.1-5)组成，每个成员都显示出特征性组织分布和生理作用。鉴于其功能的异质性，Kv7通道是开发用于神经元、神经肌肉、心血管和代谢疾病的新药的重要药理学靶标。与典型的电压门控离子通道一样，Kv7通道通过感测跨膜电位的变化而经历从闭合到开放的转变，并且由此介导抑制性K(+)电流以降低膜兴奋性。由于基因突变引起的Kv7通道活性降低导致由于膜过度兴奋性引起的各种人类疾病，包含癫痫、心律失常和耳聋。因此，发现激活电压门控离子通道的小化合物是临床干预此类病症的重要策略。由于配体结合可以诱导构象变化，从而导致阈下通道开放，因此理解这些“功能获得性”分子的分子基础非常受关注。尽管阳离子通道的小分子激活剂很少，但已经鉴定出几种激活Kv7电压门控通道的新型化合物。
依佐加滨(USAN，或瑞替加滨(retigabine)[INN])和氟吡汀是在Kv7 K+通道处具有活性的化合物的两个实例，并且已被开发成药物，但不再作为治疗剂在市场上出售。
依佐加滨与其它药物一起用于控制成人的部分发作性癫痫发作(仅涉及大脑的一部分的癫痫发作)和局灶性癫痫发作，并且通过降低外周和中枢神经系统的神经元过度兴奋性发挥作用。总体而言，接受以瓦伦特药品北美公司(Valeant Pharmaceuticals NorthAmerica)注册商标，商标名提供的依佐加滨的患者的最常报告的不良反应(≥4％，并且发生率为安慰剂率的大约两倍)有头晕(23％)、嗜睡(22％)、疲劳(15％)、意识模糊(9％)、眩晕(8％)、震颤(8％)、协调异常(7％)、复视(7％)、注意力不集中(6％)、记忆减退(6％)、无力(5％)、视力模糊(5％)、步态障碍(4％)、失语(4％)、构音障碍(4％)和平衡障碍(4％)。在大多数情况下，反应为轻度或中度(Potiga标签，2016年5月修订)。
依佐加滨在一系列细胞、组织、动物模型和与这些靶标位置相关的临床试验中表现出了作用。除了阻断癫痫发作外，依佐加滨显示出的药理学特性与作为镇痛剂、神经保护剂、听觉障碍治疗、有机磷酸酯类中毒相关的癫痫状态治疗(Barker 2021,《神经科学(Neuroscience)》)以及脱髓鞘疾病，如多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症治疗等的用途一致。依佐加滨正在为治疗一系列涉及神经元过度兴奋性的临床病状的新型机制方法提供重要信息和线索。
氟吡汀已被用作患有一系列急性和持续性疼痛病状但没有阿片类药物和非甾体类抗炎药物特有的不良反应的患者的中枢作用镇痛剂，并且大多数患者群体都能很好地耐受。氟吡汀表现出的药理学特性涉及对几种细胞靶标的作用，包含Kv7通道、G蛋白调控的向内整流K通道和γ-氨基丁酸A型受体，但也有证据表明氟吡汀的作用涉及其它尚未鉴定的作用机制。
氟吡汀在一系列与这些靶标位置相关的细胞和组织中表现出作用。除镇痛外，氟吡汀显示出的药理学特性与作为抗惊厥剂、神经保护剂、骨骼肌和平滑肌松弛剂、听觉和视觉障碍治疗以及记忆和认知障碍治疗一致。氟吡汀正在为治疗一系列涉及细胞过度兴奋性的临床病状的新型机制方法提供重要信息和线索。然而，氟吡汀确实有一些不期望的副作用，包含恶心、呕吐、头晕、瘙痒、皮疹形成、腹痛、腹胀、震颤、口干、特发性肝中毒和疲劳。
更具体地说，还研究了与Kv7.2通道亚型相互作用的药理学活性化合物(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2932606/)并且所述药理学活性化合物可用作可以在未来被开发成药物的化合物，但迄今为止，只有两种药物，依佐加滨和氟吡汀作为经批准的医学治疗施用于人类。
Kv7通道提供了针对由神经元过度兴奋性引起的疾病，如癫痫、神经性疼痛和偏头痛的新治疗方法的所关注靶标。通过瑞替加滨激活Kv7的分子机制已被阐明为通过与Kv7通道的孔区结合来稳定开放构象(《生理学杂志(J Physiol)》,Maljevic.2008)。
文献研究显示，Kv7通道开放剂，如瑞替加滨或增强Kv72-5亚型的开放状态的药理学作用已显示或潜在有效地治疗、改善或预防选自与神经适应症和疼痛相关的疾病组的疾病或病症的进展。在一个实例中，通道开放已显示受到设置静息膜阈值的基础M电流的影响。增强由Kv7.2(S559A)敲入小鼠的癫痫发作神经元组成的膜阈值显示出正常的基础M电流。敲入小鼠在受到作为毒蕈碱激动剂的氧化震颤素-M的攻击时显示出减少的M电流抑制。Kv7.2(S559A)小鼠在无死亡率的情况下对化学惊厥剂诱导的癫痫发作具有抗性。施用作为Kv7.2阻断剂的XE991会短暂加剧敲入小鼠的癫痫发作，其癫痫发作程度与野生型小鼠的癫痫发作程度相当。在Kv7.2(S559A)敲入小鼠在经历癫痫状态后，没有出现癫痫发作诱导的细胞死亡，也没有出现自发性癫痫发作复发。(LGreene,《癫痫(Epilepsia)》2018)此实例展示了通道开放如何阻断癫痫发作和神经保护。作为Kv7.2通道开放剂的ICA-105665以100(四分之一)、400(四分之二)和500mg(六分之四)的单个剂量降低了患者的SPR。这是首次评估光敏性概念验证模型中的Kv7钾通道激活的作用。此患者群体中SPR的减少提供了ICA-105665穿透中枢神经系统(CNS)的证据，以及与神经元Kv7钾通道接合具有抗癫痫作用的初步证据。(《癫痫》,Trenite,2013)。
在疼痛，更具体地神经性疼痛和慢性头痛模型中，紫杉醇诱导的外周神经病变和相关的神经性疼痛非常严重，并且对干预具有抗性。啮齿类动物模型的结果显示，瑞替加滨/依佐加滨可以用于减轻紫杉醇诱导的外周神经病变的发展。(《疼痛杂志(J Pain)》,Li.2019)。
包含氟吡汀和瑞替加滨在内的几种药物主要通过其电压门控的超极化偏移来增强神经Kv7/M通道的活性。因此，其降低了神经兴奋性，并且可以抑制伤害性刺激和传递。氟吡汀是欧洲最畅销的非阿片类镇痛剂之一，其在从市场上撤下之前充当中枢镇痛剂；瑞替加滨是氟吡汀的类似物，并且经批准为部分发作性癫痫发作的辅助疗法，并且是一种广谱的动物抗惊厥剂，并且在慢性炎症和神经性疼痛、中枢疼痛、与糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛和外周神经损伤相关的疼痛的动物模型中是一种有效的镇痛剂(Brown《英国药理学杂志(Br J Pharmacology)》,2009)。
Czuzcwar另外总结了临床前数据，这些数据表明瑞替加滨/依佐加滨可能应用于患有神经性疼痛和情感障碍，如药物成瘾和情感障碍的患者。初步临床数据表明，瑞替加滨可能对阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)或中风也有效。(Czuzcwar,《药理学报告(Pharmacological Reports)》2010)。
已有许多文章表明，Kv7通道开放可以对许多神经治疗靶标有效，如但不限于焦虑、由神经退行性疾患或疾病或损伤引起的CNS损伤、认知缺陷、强迫行为、痴呆、抑郁症、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、肌张力障碍、躁狂症。由于瑞替加滨/依佐加滨和氟吡汀在人类中具有良好的耐受性，目前在dtsz突变小鼠中发现的显著抗张力障碍功效表明，神经元Kv7通道激活剂是治疗肌张力障碍相关的运动障碍以及可能治疗其它类型肌张力障碍的所关注候选物。Kv7通道开放剂的已确立的镇痛作用可能有助于改善这些通常伴有疼痛的肌肉痉挛的病症(Richter,《英国药理学杂志》2006)。
在最近的一篇文章中，瑞替加滨可以延迟次最大OGD刺激后的扩散性去极化发作。(Aiba,《脑(Brain)》2021)。令人关注的是，Kv7.2激活剂在实验性缺血和脑损伤研究中具有神经保护作用，并且激活剂的抗扩散去极化特性可能有助于这些神经保护作用。对最近研究的另外的综述支持Kv7通道在内在和突触可塑性方面的新作用以及其对认知和行为的贡献。KV7家族(KV7.2-5)的电压门控钾通道在控制神经元兴奋性方面发挥着重要作用，并且因此是用于治疗与过度兴奋性相关的CNS病症和与过度兴奋性相关的此类疾病，如认知障碍、记忆减退、记忆障碍、记忆功能障碍的有吸引力的靶标。(参见例如Boehm,《疼痛(Pain)》2019；Maghera,《癫痫》2020；De Jong,《生理学报告(Physiological Reports)》2018；Jakubowski,《癫痫行为(Epilepsy Behav)》2013；Zizhen Wu,《药理学与实验治疗学杂志(JPharmacol Exp Ther)》2020；J E Larsson,《生理学(In Physiology)》2020；Yadav,《沙特麻醉学杂志(Saudi J Anaesth)》2017；Garakani,《精神病学前沿(Front Psychiatry)》2020；Maljevic,《生理学杂志》2008；R.Brant,《胃肠病学(Gastroenterology)》2017；HuiSun,《临床调查洞察(JCI Insight)》2019；R Brant,《胃肠病学》2017；Ravi Misra,《胃肠病学》2017；Parreno,《生理学前沿(Front Physiol.)》2020；Blom,《公共科学图书馆期刊(PLoS One)》.2014)(Feng《神经科学》2019)(E Redford,《生理学和生物化学(PhysiolBiochem)》2021)(JGunthrope,《癫痫》2012；《癫痫》,Villalba.2018)(《生理学前沿》,Baculis.2020；《生理学前沿》,Vigil.2020)。
考虑到Kv7通道对新生儿脑的发育和抑制至关重要(Peters等人,2005；Soh等人,2014)，这些遗传模型中记忆减退可以归因于异常的海马形态和/或过度兴奋性(Peters等人,2005；Milh等人,2020)。Kv7通道还调控多种行为。全局或条件纯合的KCNQ2敲除小鼠的行为表型尚不可能，因为其分别具有出生后早期产后致死或过早死亡(Watanabe等人,2000；Soh等人,2014)。然而，杂合的KCNQ2敲除小鼠是可存活的并且显示出增加的运动活性和探索行为(Kim等人,2020)，这与Kv7电流的转基因抑制(Peters等人,2005)和苯丙胺和XE991(Sotty等人,2009)诱导的行为多动一致。这些小鼠还显示出下降的社交能力和增加的重复和强迫行为(Kim等人,2020)，这使人联想到在一些具有显性KCNQ2突变的EE患者中发现的自闭症(Weckhuysen等人,2012,2013；Milh等人,2013)。
最近的动物研究表明，增强M电流(Kv7开放)是多种脑病症的治疗靶标，包含那些没有目前治疗方法的脑病症，如TBI和精神刺激剂成瘾和活动障碍(Lee,《神经生理学杂志(J Neurophysiol)》2017)、运动障碍、神经退行性疾病、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、帕金森样运动障碍(《美国医学会杂志神经学(Jama Neurol)》,Wainger.2021；《神经科学通报(Neurosci Bull)》,chen.2017；《神经可塑性(Neural Plast)》,Ramirez.2015)、恐惧症、皮克氏病(Pick's disease)、精神病和双相障碍(《生理学前沿》,Vigil.2020)。
脊髓损伤可以通过开放KCNQ/Kv7通道来降低神经元的活性来治疗，以保护脊髓神经元和轴突免受脊髓损伤后的变性，由此促进运动和感觉功能的恢复。We等人的一项研究显示在损伤急性期反复应用瑞替加滨以开放这些通道促进脊髓损伤后的神经行为恢复(Wu,《药理学杂志(J Pharmacol)》2020)。
由于其在生理学中的重要作用，功能失调的Kv7通道通常与以异常钾离子传导为特征的病症有关，包含心律失常、听力障碍、癫痫、疼痛和高血压(《生理学前沿》,larsson.2020；《生理学杂志》,Maljevic.2008)。
Lee等人的一项研究提供了证据，证明小鼠Kv7通道可以对调控脑动脉和冠状动脉的功能特性有不同的贡献。这种异质性对开发治疗心血管功能障碍的新型疗法具有重要意义。(Lee,《微循环(Microcirculation)》,2015)。
最终，Kv7通道提供了针对由神经元过度兴奋性引起的疾病，如癫痫、神经性疼痛和偏头痛的新治疗方法的所关注靶标。通过瑞替加滨激活Kv7的分子机制最近已被阐明为通过与孔区结合来稳定开放构象，这可能对治疗偏头痛和紧张性头痛至关重要。(《生理学杂志》,Maljevic.2008)。
另外的实验表明，M电流抑制需要胞质溶胶Ca2+浓度的同时升高和膜磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)的耗竭。PLC和Ca 2/PIP2介导的对感觉神经元中M电流的抑制可能代表了由炎性介质产生疼痛为基础的一般机制之一，并且因此可能为治疗肠道紊乱、炎性疾病，如溃疡性结肠炎，克罗恩氏病(Crohn's disease)和克罗伊茨费尔德-雅各布病(Creutzfeid-Jacobs disease)中的这种主要临床问题开放了新的治疗窗(《神经科学杂志》,Linley.2008)。
另外的Kv7通道开放剂，如QO58可以专门激活Kv7.2/7.3/M通道。口服或腹膜内施用QO58可以逆转啮齿类动物模型中的炎性疼痛(《中国药理学学报(Acta PharmacolSin)》,Teng.2016)，并且可能对外周性高血压有效。
已公布的数据表明，通过稳定与听力相关的细胞中KCNQ4介导的电导(Kv7.4)，化学通道开放剂可以防止DFNA2小鼠模型中的听力丧失的退化和进展，这可能对进行性听力丧失或耳鸣有用(《生理学杂志》,Maljevic.2008)。
行为研究显示，在啮齿类动物中，SF0034是一种比瑞替加滨更有效且毒性更小的抗惊厥剂。此外，SF0034预防了小鼠耳鸣的发展。提出SF0034不仅为研究离子通道特性提供了强大工具，而且最重要的是，为治疗癫痫和预防耳鸣提供了临床候选物(《英国药理学杂志》,Leithner.2014；《神经科学杂志》,Kalappa.2015)。
Kv7通道的功能作用可能因细胞类型而异。几项研究显示，Kv7通道的损伤对肺生理有强烈影响，从而导致不同呼吸道疾病，如囊性纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性咳嗽、肺癌和肺动脉高压的病理生理学。Kv7通道现在被认为在许多组织中发挥着相关的生理作用，这鼓励了寻找在许多疾病，包含影响肺的疾病中具有潜在治疗用途的Kv7通道调节剂。已提出Kv7通道的调节在许多肺病状中提供有益的效果。因此，Kv7通道开放剂/增强剂或部分通过这些通道发挥作用的药物已被提出作为支气管扩张剂、祛痰剂、镇咳剂、化学治疗剂和肺血管舒张剂(《生理学前沿》,Mondejar-Parreno.2020)，以及用于肥胖和疾病相关的高血压(《心血管医学前沿(Front Cardivasc Med)》,Fosmo.2017)。
对自闭症、自闭症谱系障碍的另外的研究可能表明，施用有可能正向调节Kv7通道的化合物可能对这些神经疾病有效。数据表明，异源性KV7.3/5通道的功能障碍与一些形式的自闭症谱系障碍、癫痫以及可能的其它精神病病症的发病机制有关，并且因此，KCNQ3和KCNQ5被认为是这些病症的候选基因(Gilling,《遗传学前沿(Front Genet.)》2013；Guglielmi,《细胞神经科学的前沿(Front Cell Neurosci.)》2015)。
关于这种教学内容的若干背景参考文献特此通过引用并入本文。
有必要更有效地递送这些能够与Kv7.2通道亚型相互作用的化合物，特别是作为在物理化学、生物制药或药理学有效化合物的药代动力学特性的一个或多个方面具有改进特性的前药。
发明内容
本公开提供了化合物，其尤其可用于通过调节通过电压依赖性钾通道的钾离子通量的疾病治疗。更具体地，本公开提供了化合物的前药、组合物和方法，其可用于治疗中枢或外周神经系统病症(例如，偏头痛、共济失调、帕金森氏病、双相障碍、三叉神经痛、痉挛、情绪障碍、脑肿瘤、精神病性病症、肌纤维颤搐、癫痫发作、癫痫、听力和视力丧失、痛经、外阴痛、性交疼痛、与子宫内膜异位症相关的疼痛、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、痉挛、肌痉挛、自闭症、阿尔茨海默氏病、年龄相关记忆丧失、学习缺陷、有机磷暴露、焦虑和运动神经元疾病、中枢和外周神经性疼痛病状)，以及作为神经保护剂(例如，预防中风、脊髓和脑损伤、视网膜变性等)。本公开的化合物可用作用于治疗抽搐状态，例如大发作、小发作、精神运动性癫痫或局灶性癫痫发作之后的痉挛状态的状态的前药。本公开的前药化合物在代谢或转化为活性化合物时还可用于治疗疾病状态，如不宁腿综合征、带状疱疹后神经痛。
此外，本公开的化合物可用作治疗疼痛，例如神经性疼痛、糖尿病疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、外阴疼痛、腹部疼痛和肌肉骨骼疼痛的前药。这些化合物也是前药，其代谢以在体内产生可用于治疗病状的活性化合物，所述病状本身可能是疼痛的来源，例如炎性病状，包含关节炎病状(例如，类风湿性关节炎、类风湿性脊柱炎、骨关节炎和痛风性关节炎)和非关节炎性病状(例如，椎间盘突出、断裂和脱垂综合征、滑囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、纤维肌痛综合征和其它与韧带扭伤和区域肌肉骨骼劳损相关的病状)以及与神经元脱髓鞘疾病相关的疼痛。本公开的特别优选的化合物可以表现出较低的中枢神经系统副作用，如头晕和嗜睡，这是由于活性药物的释放更受控制。此外，本公开的化合物是在体内代谢为可用于治疗与异常升高的骨骼肌张力相关的病状和疼痛的化合物的前药。
本公开的化合物还是用于治疗焦虑(例如，焦虑障碍)和抑郁症的化合物的前药。这些障碍包含分离焦虑症、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑症(社交恐惧症)、恐慌症、广场恐惧症、广泛性焦虑症、物质/药物诱导的焦虑症以及因其它医学病状引起的焦虑症。
焦虑还作为与其它精神障碍，例如强迫症、创伤后应激障碍、精神分裂症、情绪障碍和重度抑郁症，以及器质性临床病状，包含但不限于帕金森氏病、多发性硬化症和另一身体丧失能力病症相关的症状出现。
鉴于上述发现，本公开提供了化合物的前药，以及包括这些化合物前药的组合物，以及用于增加电压依赖性钾通道，具体地负责M电流的那些通道中的离子通量的方法。如本文所使用的，术语“M电流”、“负责M电流的通道”等是指缓慢激活、非失活、缓慢失活的电压门控K+通道。M电流在接近各种神经元细胞中动作电位产生阈值的电压下是活跃的，并且因此，其是神经元兴奋性的重要调控因子。
电压依赖性钾通道家族的成员已被证明直接参与中枢或外周神经系统的疾病。本文所提供的化合物的前药现在显示为代谢并且释放化合物，其充当KCNQ2和KCNQ3、KCNQ4和KCNQ5以及如KCNQ2/3、KCNQ3/5等异源多聚体通道或M电流的钾通道调节剂，具体地开放剂。
本公开的一个实施例包含一种式I化合物：
其中
R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C3-6环烷基；
R2是H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、C1-3卤代烷氧基；
Z是N或CH；
R3是“Pro”，其中“Pro”选自由C(O)R10组成的组；
R10选自由以下组成的组：
含有烷基胺的残基；
甘氨酸残基；
茶氨酸残基；
赖氨酸残基；以及
D-丝氨酸残基；
R4和R5中的每一者独立地是H，或者
R4和R5与其所结合的原子一起形成5元至6元环，所述环任选地含有一个或多个不饱和度；并且
R6a、R6b和R6c中的每一者独立地是H或卤素，其中R6a、R6b和R6c中的至少一者是H，
或其药学上可接受的盐。
本公开的一个实施例包含一种式II化合物：
其中
R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C3-6环烷基；
R2是H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、C1-3卤代烷氧基；
R3是“Pro”，其中“Pro”选自由C(O)R10组成的组；
R10选自由以下组成的组：
含有烷基胺的残基；
甘氨酸残基；
茶氨酸残基；
赖氨酸残基；以及
D-丝氨酸残基；
R4和R5中的每一者独立地是H，或者
R4和R5与其所结合的原子一起形成5元至6元环，所述环任选地含有一个或多个不饱和度；并且
R6a、R6b和R6c中的每一者独立地是H或卤素，其中R6a、R6b和R6c中的至少一者是H，
或其药学上可接受的盐。
本公开的一个实施例包含一种式IV化合物：
其中
R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C3-6环烷基；
R2是H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、C1-3卤代烷氧基；
Z是N或CH；
R10选自由以下组成的组：
含有烷基胺的残基；
甘氨酸残基；
茶氨酸残基；
赖氨酸残基；以及
D-丝氨酸残基；
R4和R5中的每一者独立地是H，或者
R4和R5与其所结合的原子一起形成5元至6元环，所述环任选地含有一个或多个不饱和度；并且
R6a、R6b和R6c中的每一者独立地是H或卤素，其中R6a、R6b和R6c中的至少一者是H，
或其药学上可接受的盐。
本公开的一个实施例包含一种式IV-A化合物：
其中
所描绘的虚线键是任一种对映异构体，
或其药学上可接受的盐。
本公开的一个实施例包含一种化合物或其药学上可接受的盐：
本公开的一个实施例包含一种化合物或其药学上可接受的盐：
本公开的一个实施例包含一种化合物或其药学上可接受的盐：
本公开的一个实施例包含一种药物组合物，其包括本公开的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本公开的一个实施例包含一种药物组合物，其包括本公开的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本公开的一个实施例包含一种引发有需要的患者的抗癫痫、肌肉放松、退烧、外周镇痛或抗惊厥作用中的一种或多种的方法，所述方法包括施用有效量的本公开的化合物。
本公开的一个实施例包含一种治疗抑郁症中的一种或多种的方法，所述抑郁症包含癌症患者的抑郁症；帕金森氏症患者的抑郁症；心肌梗死后抑郁症；患有人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者的抑郁症；亚综合征症状性抑郁症；不孕妇女的抑郁症；儿童抑郁症；重度抑郁症；单次发作抑郁症；复发性抑郁症；虐待儿童诱导的抑郁症；产后抑郁症；DSM-IV重度抑郁症；治疗难治性重度抑郁症；严重抑郁症；精神病性抑郁症；中风后抑郁症；神经性疼痛；躁狂抑郁病，包含伴有混合发作的躁狂抑郁病和伴有抑郁发作的躁狂抑郁病；季节性情感障碍；双相抑郁症BP I；双相抑郁症BP II或伴有心境恶劣的重度抑郁症；心境恶劣；恐惧症，包含广场恐惧症、社交恐惧症或单纯恐惧症；进食障碍，包含神经性厌食症或神经性贪食症；化学依赖性，包含对酒精、可卡因、苯丙胺和其它精神刺激剂、吗啡、海洛因和其它阿片类激动剂、苯巴比妥和其它巴比妥类药物、尼古丁、地西泮、苯并二氮杂卓和其它精神活性物质的成瘾；帕金森氏病，包含帕金森氏病中的痴呆症、神经抑制剂诱导的帕金森氏症或迟发性运动障碍；头痛，包含与血管病症相关的头痛；戒断综合征；与年龄相关的学习和精神障碍；情感淡漠；双相障碍；慢性疲劳综合征；慢性或急性应激；行为障碍；环性心境障碍；躯体形式障碍，如躯体化障碍、转化障碍、疼痛障碍、疑病症、身体畸形障碍、未分化障碍和躯体形式NOS；失禁；吸入障碍；中毒障碍；躁狂症；对立违抗性障碍；外周神经病变；创伤后应激障碍；晚黄体期情感障碍；特殊发育障碍；SSRI“大便失禁”综合征，或患者在对SSRI疗法产生满意应答的初始时间段后未能维持满意应答；以及抽搐障碍，包含图雷特氏病(Tourette's disease)，所述方法包括施用本公开的化合物。
本公开的一个实施例包含一种治疗、改善或预防疾病或病症的进展的方法，所述疾病或病症选自由以下组成的组：癫痫发作、疼痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛和外周神经损伤相关的疼痛、药物成瘾、情感障碍、阿尔茨海默氏病、焦虑、由神经退行性疾患或疾病或损伤引起的CNS损伤、认知缺陷、强迫行为、痴呆、抑郁症、亨廷顿氏病、肌张力障碍、躁狂症、认知障碍、记忆减退、记忆障碍、记忆功能障碍、活动障碍、运动障碍、神经退行性疾病、帕金森氏病、帕金森样运动障碍、恐惧症、皮克氏病、精神病、双相障碍、精神分裂症、作为紧张亚型、偏执亚型、无组织亚型或残余亚型的精神分裂症亚型、脊髓损伤、心肌病、心律失常、长QT综合征、活动障碍或运动障碍、重症肌无力、偏头痛、紧张性头痛、肠道紊乱、炎性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、克罗伊茨费尔德-雅各布病、眼科病状、进行性听力丧失或耳鸣、发烧、多发性硬化症、糖尿病或转移性肿瘤生长、尘肺病，如铝尘肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺(ptilosis)、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺、以及慢性阻塞性肺病(COPD)以及肥胖症和疾病相关的高血压，所述方法包括施用本公开的化合物。
本公开的一个实施例包含一种治疗一种或多种运动障碍的方法，所述一种或多种运动障碍选自原发性肌张力障碍、阵发性肌张力障碍、继发性肌张力障碍、药物诱导的肌张力障碍/运动障碍、迟发性肌张力障碍、神经抑制剂诱导的肌张力障碍、帕金森氏病患者的治疗诱导的肌张力障碍/运动障碍、遗传性变性肌张力障碍、亨廷顿氏病患者的肌张力障碍、图雷特氏综合征患者的肌张力障碍、不宁腿综合征患者的肌张力障碍、患有抽搐的患者的肌张力障碍样症状、肌张力障碍相关的运动障碍、阵发性运动障碍、阵发性非运动性运动障碍、阵发性张力障碍舞蹈手足徐动症、阵发性运动性运动障碍、阵发性运动性舞蹈手足徐动症、运动诱导的运动障碍、睡眠阵发性运动障碍、药物诱导的运动障碍、肌纤维颤搐、神经性肌强直、自闭症、自闭症谱系障碍，所述方法包括施用本公开的化合物。
本公开的一个实施例包含一种将广谱Kv7.2-7.5活性分子递送至全身循环并且以治疗浓度释放有效浓度的所述活性Kv通道开放剂以治疗一种或多种易感疾病或病症的方法，所述方法包括施用本公开的化合物。一方面，所述活性分子的释放是在以下中的一项或多项下提供的：
通过临床施用途径增加吸收而增强；
延迟发作时间，以改善治疗中出现的不良事件；以及
通过延迟循环和释放来增加半衰期或停留时间，
因此否定了开发改进的、持续的、延迟的或缓释的调配物的必要性。
本公开的一个实施例包含一种在制备药物物质和药物产品时增强化学稳定性并且减少杂质和降解物因此改善药物的使用和耐受性的方法。
本公开的一个实施例包含一种本公开的化合物的用途，其用于制备药物以引发有需要的患者的抗癫痫、肌肉放松、退烧、外周镇痛或抗惊厥作用中的一种或多种。
本公开的一个实施例包含一种本公开的化合物的用途，其用于制备药物以治疗抑郁症中的一种或多种，所述抑郁症包含癌症患者的抑郁症；帕金森氏症患者的抑郁症；心肌梗死后抑郁症；患有人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者的抑郁症；亚综合征症状性抑郁症；不孕妇女的抑郁症；儿童抑郁症；重度抑郁症；单次发作抑郁症；复发性抑郁症；虐待儿童诱导的抑郁症；产后抑郁症；DSM-IV重度抑郁症；治疗难治性重度抑郁症；严重抑郁症；精神病性抑郁症；中风后抑郁症；神经性疼痛；躁狂抑郁病，包含伴有混合发作的躁狂抑郁病和伴有抑郁发作的躁狂抑郁病；季节性情感障碍；双相抑郁症BP I；双相抑郁症BP II或伴有心境恶劣的重度抑郁症；心境恶劣；恐惧症，包含广场恐惧症、社交恐惧症或单纯恐惧症；进食障碍，包含神经性厌食症或神经性贪食症；化学依赖性，包含对酒精、可卡因、苯丙胺和其它精神刺激剂、吗啡、海洛因和其它阿片类激动剂、苯巴比妥和其它巴比妥类药物、尼古丁、地西泮、苯并二氮杂卓和其它精神活性物质的成瘾；帕金森氏病，包含帕金森氏病中的痴呆症、神经抑制剂诱导的帕金森氏症或迟发性运动障碍；头痛，包含与血管病症相关的头痛；戒断综合征；与年龄相关的学习和精神障碍；情感淡漠；双相障碍；慢性疲劳综合征；慢性或急性应激；行为障碍；环性心境障碍；躯体形式障碍，如躯体化障碍、转化障碍、疼痛障碍、疑病症、身体畸形障碍、未分化障碍和躯体形式NOS；失禁；吸入障碍；中毒障碍；躁狂症；对立违抗性障碍；外周神经病变；创伤后应激障碍；晚黄体期情感障碍；特殊发育障碍；SSRI“大便失禁”综合征，或患者在对SSRI疗法产生满意应答的初始时间段后未能维持满意应答；以及抽搐障碍，包含图雷特氏病。
本公开的一个实施例包含一种本公开的化合物的用途，其用于制备药物以治疗、改善或预防疾病或病症的进展，所述疾病或病症选自由以下组成的组：癫痫发作、疼痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛和外周神经损伤相关的疼痛、药物成瘾、情感障碍、阿尔茨海默氏病、焦虑、由神经退行性疾患或疾病或损伤引起的CNS损伤、认知缺陷、强迫行为、痴呆、抑郁症、亨廷顿氏病、肌张力障碍、躁狂症、认知障碍、记忆减退、记忆障碍、记忆功能障碍、活动障碍、运动障碍、神经退行性疾病、帕金森氏病、帕金森样运动障碍、恐惧症、皮克氏病、精神病、双相障碍、精神分裂症、作为紧张亚型、偏执亚型、无组织亚型或残余亚型的精神分裂症亚型、脊髓损伤、心肌病、心律失常、长QT综合征、活动障碍或运动障碍、重症肌无力、偏头痛、紧张性头痛、肠道紊乱、炎性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、克罗伊茨费尔德-雅各布病、眼科病状、进行性听力丧失或耳鸣、发烧、多发性硬化症、糖尿病或转移性肿瘤生长、尘肺病，如铝尘肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺、以及慢性阻塞性肺病(COPD)以及肥胖症和疾病相关的高血压。
本公开的一个实施例包含一种本公开的化合物的用途，其用于制备药物以治疗一种或多种运动障碍，所述一种或多种运动障碍选自原发性肌张力障碍、阵发性肌张力障碍、继发性肌张力障碍、药物诱导的肌张力障碍/运动障碍、迟发性肌张力障碍、神经抑制剂诱导的肌张力障碍、帕金森氏病患者的治疗诱导的肌张力障碍/运动障碍、遗传性变性肌张力障碍、亨廷顿氏病患者的肌张力障碍、图雷特氏综合征患者的肌张力障碍、不宁腿综合征患者的肌张力障碍、患有抽搐的患者的肌张力障碍样症状、肌张力障碍相关的运动障碍、阵发性运动障碍、阵发性非运动性运动障碍、阵发性张力障碍舞蹈手足徐动症、阵发性运动性运动障碍、阵发性运动性舞蹈手足徐动症、运动诱导的运动障碍、睡眠阵发性运动障碍、药物诱导的运动障碍、肌纤维颤搐、神经性肌强直、自闭症、自闭症谱系障碍。
本公开的一个实施例包含一种本公开的化合物的用途，其用于制备药物以将广谱Kv7.2-7.5活性分子递送至全身循环并且以治疗浓度释放有效浓度的所述活性Kv通道开放剂以治疗一种或多种易感疾病或病症。一方面，所述活性分子的释放是在以下中的一项或多项下提供的：
通过增加吸收而增强；
延迟发作时间，以改善治疗中出现的不良事件；以及
通过延迟循环和释放来增加半衰期或停留时间，
因此否定了开发改进的、持续的、延迟的或缓释的调配物的必要性。
本公开的一个实施例包含本公开的化合物，所述化合物用于引发有需要的患者的抗癫痫、肌肉放松、退烧、外周镇痛或抗惊厥作用中的一种或多种。
本公开的一个实施例包含本公开的化合物，所述化合物用于治疗抑郁症中的一种或多种，所述抑郁症包含癌症患者的抑郁症；帕金森氏症患者的抑郁症；心肌梗死后抑郁症；患有人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者的抑郁症；亚综合征症状性抑郁症；不孕妇女的抑郁症；儿童抑郁症；重度抑郁症；单次发作抑郁症；复发性抑郁症；虐待儿童诱导的抑郁症；产后抑郁症；DSM-IV重度抑郁症；治疗难治性重度抑郁症；严重抑郁症；精神病性抑郁症；中风后抑郁症；神经性疼痛；躁狂抑郁病，包含伴有混合发作的躁狂抑郁病和伴有抑郁发作的躁狂抑郁病；季节性情感障碍；双相抑郁症BP I；双相抑郁症BP II或伴有心境恶劣的重度抑郁症；心境恶劣；恐惧症，包含广场恐惧症、社交恐惧症或单纯恐惧症；进食障碍，包含神经性厌食症或神经性贪食症；化学依赖性，包含对酒精、可卡因、苯丙胺和其它精神刺激剂、吗啡、海洛因和其它阿片类激动剂、苯巴比妥和其它巴比妥类药物、尼古丁、地西泮、苯并二氮杂卓和其它精神活性物质的成瘾；帕金森氏病，包含帕金森氏病中的痴呆症、神经抑制剂诱导的帕金森氏症或迟发性运动障碍；头痛，包含与血管病症相关的头痛；戒断综合征；与年龄相关的学习和精神障碍；情感淡漠；双相障碍；慢性疲劳综合征；慢性或急性应激；行为障碍；环性心境障碍；躯体形式障碍，如躯体化障碍、转化障碍、疼痛障碍、疑病症、身体畸形障碍、未分化障碍和躯体形式NOS；失禁；吸入障碍；中毒障碍；躁狂症；对立违抗性障碍；外周神经病变；创伤后应激障碍；晚黄体期情感障碍；特殊发育障碍；SSRI“大便失禁”综合征，或患者在对SSRI疗法产生满意应答的初始时间段后未能维持满意应答；以及抽搐障碍，包含图雷特氏病。
本公开的一个实施例包含本公开的化合物，所述化合物用于治疗、改善或预防疾病或病症的进展，所述疾病或病症选自由以下组成的组：癫痫发作、疼痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛和外周神经损伤相关的疼痛、药物成瘾、情感障碍、阿尔茨海默氏病、焦虑、由神经退行性疾患或疾病或损伤引起的CNS损伤、认知缺陷、强迫行为、痴呆、抑郁症、亨廷顿氏病、肌张力障碍、躁狂症、认知障碍、记忆减退、记忆障碍、记忆功能障碍、活动障碍、运动障碍、神经退行性疾病、帕金森氏病、帕金森样运动障碍、恐惧症、皮克氏病、精神病、双相障碍、精神分裂症、作为紧张亚型、偏执亚型、无组织亚型或残余亚型的精神分裂症亚型、脊髓损伤、心肌病、心律失常、长QT综合征、活动障碍或运动障碍、重症肌无力、偏头痛、紧张性头痛、肠道紊乱、炎性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、克罗伊茨费尔德-雅各布病、眼科病状、进行性听力丧失或耳鸣、发烧、多发性硬化症、糖尿病或转移性肿瘤生长、尘肺病，如铝尘肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺、以及慢性阻塞性肺病(COPD)以及肥胖症和疾病相关的高血压。
本公开的一个实施例包含本公开的化合物，所述化合物用于治疗一种或多种运动障碍，所述一种或多种运动障碍选自原发性肌张力障碍、阵发性肌张力障碍、继发性肌张力障碍、药物诱导的肌张力障碍/运动障碍、迟发性肌张力障碍、神经抑制剂诱导的肌张力障碍、帕金森氏病患者的治疗诱导的肌张力障碍/运动障碍、遗传性变性肌张力障碍、亨廷顿氏病患者的肌张力障碍、图雷特氏综合征患者的肌张力障碍、不宁腿综合征患者的肌张力障碍、患有抽搐的患者的肌张力障碍样症状、肌张力障碍相关的运动障碍、阵发性运动障碍、阵发性非运动性运动障碍、阵发性张力障碍舞蹈手足徐动症、阵发性运动性运动障碍、阵发性运动性舞蹈手足徐动症、运动诱导的运动障碍、睡眠阵发性运动障碍、药物诱导的运动障碍、肌纤维颤搐、神经性肌强直、自闭症、自闭症谱系障碍。
本公开的一个实施例包含本公开的化合物，所述化合物用于将广谱Kv7.2-7.5活性分子递送至全身循环并且以治疗浓度释放有效浓度的所述活性Kv通道开放剂以治疗一种或多种易感疾病或病症。一方面，所述活性分子的释放是在以下中的一项或多项下提供的：
通过增加吸收而增强；
延迟发作时间，以改善治疗中出现的不良事件；以及
通过延迟循环和释放来增加半衰期或停留时间，
因此否定了开发改进的、持续的、延迟的或缓释的调配物的必要性。
一个或多个方面和实施例可以并入在不同的实施例中，尽管没有具体描述。也就是说，所有方面和实施例可以以任何方式或组合进行组合。
附图说明
图1是化合物3在3至7天内的稳定性和溶解度测试的图形图示。
图2是化合物4在4天内的稳定性测试的图形图示。
图3是化合物3在37℃下体外小鼠和大鼠血浆稳定性测试的图形图示。
图4是化合物4在37℃下体外小鼠和大鼠血浆稳定性测试的图形图示。
图5A和图5B中的每一个分别是在雄性小鼠中以100mg/kg SC施用化合物4后的化合物1和化合物4的线性图和半对数图的图形图示。
图6是通过口服途径在雄性小鼠中以20mg/kg施用化合物1、以30mg/kg施用化合物3或以30mg/kg施用化合物4后的化合物1的半对数图的图形图示。
图7是通过口服途径在雄性小鼠中以20mg/kg施用化合物1、以30mg/kg施用化合物3或以30mg/kg施用化合物4后的N-乙酰基代谢物的半对数图的图形图示。
图8是在雄性大鼠中以75mg/kg IM施用化合物4后的化合物1和化合物4的半对数图的图形图示。
图9是通过口服途径在雄性斯普拉格-杜勒大鼠(Sprague Dawley Rat)中以20mg/kg施用化合物1、以30mg/kg施用化合物3或以30mg/kg施用化合物4后的化合物1的半对数图的图形图示。
图10是通过口服途径在雄性小鼠中以20mg/kg施用化合物1、以30mg/kg施用化合物3或以30mg/kg施用化合物4后的N-乙酰基代谢物的半对数图的图形图示。
图11是Kv7.2/7.3电压门控钾通道的体外筛选的图形图示。
图12是CF-1小鼠最大电击(MES)测试内的测试的图形图示。
图13是化合物1的CF-1小鼠浓度的图形图示。
图14是IM施用后化合物4对MES诱导的癫痫发作的SD大鼠保护作用的图形图示。
图15是展示来自神经性疼痛的CCI模型的XYZ-203/化合物3的剂量相关应答的表。
图16是来自神经性疼痛的CCI模型的XYZ-203(化合物3)的结果的图形图示。
图17是来自神经性疼痛的CCI模型的XYZ-203(化合物3)的结果的图形图示。
图18是5％福尔马林足底内注射后小鼠后爪抽动或舔舐的图形图示。
图19是化合物4、6和2在雄性颈静脉插管大鼠中以与依佐加滨(20mg/kg)等摩尔剂量以相同调配物(0.5％甲基纤维素于水中)给药的图形图示。
图20是化合物28和依佐加滨各剂量组浓度(ng/mL)和MES保护的图描绘。
图21是化合物28、依佐加滨和普瑞巴林(Pregabalin)在24mg/kg剂量后0.5小时的浓度(ng/mL)的图形描绘。
图22是化合物28和依佐加滨24小时内的浓度(ng/mL)的图形描绘。
图23是施用化合物29后小鼠MES测定、脑和血浆中依佐加滨的浓度的图形图示。
具体实施方式
如本文所使用的，“烷基”是指具有1至20个碳原子，优选地1-8个碳原子，优选地1-6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。烃链可以是直链的或支链的。说明性烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。类似地，“烯基”是指具有存在于链中的一个或多个双键的烷基，并且“炔基”是指具有存在于链中的一个或多个三键的烷基。
如本文所使用的，“卤素”或“卤代”是指卤素。在一些实施例中，卤素优选地为Br、Cl或F。
如本文所使用的，“卤代烷基”是指具有1至20个碳原子，优选地1至8个碳原子，优选地1至6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基，其中至少一个氢原子被卤素取代，包含但不限于所有氢原子都被卤素原子替代的全卤代基团。卤代烷基链可以是直链的或支链的。说明性烷基包含三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基和五氟乙基。类似地，“卤代烯基”是指具有存在于链中的一个或多个双键的卤代烷基，并且“卤代炔基”是指具有存在于链中的一个或多个三键的卤代烷基。此外，“亚烷基”接头基团是指二价烷基，即(CH2)x，其中x为1至20，优选地1至8，优选地1至6，并且更优选地1至3。
术语“卤代烷氧基”是指O-卤代烷基。
如本文所使用的，“烷氧基”是指具有指定数量的碳原子的O-烷基。
“亚烷基”是如上文所定义的烷基，其定位于两个其它化学基团之间并且用于连接两个其它化学基团。示例性亚烷基包含但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。
术语“杂烷基”是指如上文所定义的烷基，其中链中的一个或多个碳原子被选自由O、S和N组成的组的杂原子，如NH或NR'替代，其中R'是非氢基团的一般指示符。
如本文所使用的，“羟烷基”是指如本文所定义的被一个或多个-OH基团取代的烷基。类似地，“羟烯基”是指具有存在于链中的一个或多个双键的羟烷基，并且“羟炔基”是指具有存在于链中的一个或多个三键的羟烷基。同样，“二羟烷基”也提供了两个-OH取代基。
术语“烷基胺基”是指NRx-烷基，其中Rx是氢。
术语“二烷基氨基”是指N(Ry)2，其中每个Ry独立地是C1-C3烷基。
术语“烷基胺基烷基”是指烷基-NRx-烷基，其中Rx是氢。
术语“二烷基胺基烷基”是指烷基-N(Ry)2，其中每个Ry独立地是C1-C4烷基，其中烷基-N(Ry)2的烷基是如上文所定义的烷基，并且可以任选地被羟基或羟烷基取代。
如本文所使用的，“芳基”是指经取代的或未经取代的碳环芳香环体系，无论是侧链的还是稠合的，如苯基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基、茚或联苯。优选的芳基为苯基。
“芳烷基”或“芳基烷基”包括与如上文所定义的与烷基共价连接的芳基，其任一个可以独立地任选地被取代或未被取代。芳烷基的实例是(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，包含但不限于苄基、苯乙基和萘甲基。经取代的芳烷基的实例为其中烷基被羟烷基取代。
如本文所使用的，“环烷基”是指含有3至15个环原子的不饱和或部分饱和的烃环。说明性环烷基包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及其部分饱和形式，如环己烯基和环己二烯基。此外，桥连环，如金刚烷，也包含在“环烷基”的定义内。
如本文所使用的，术语“杂环基”是指含有3至15个环原子的不饱和或部分饱和的烃环，其中一个或多个碳原子被选自O、N或S的杂原子替代，其中每个N、S、或Si可以被氧化，并且其中每个N可以被季铵化。杂环基可以通过杂原子与分子的其余部分连接。杂环基不包含杂芳基。
术语“杂环烷基”是指如本文所定义的与如上文所定义的烷基共价连接的杂环基，其中自由基在烷基上，其中杂环烷基的烷基可以任选地被羟基或羟烷基取代。
如本文所使用的，术语“杂芳基”或“杂芳香族”是指具有5至14个选自碳和至少一个(通常为1-4个，更通常为1个或2个)杂原子(例如，氧、氮、硫或硅)的环原子的芳香族环基团。其包含单环和多环，其中单环杂芳香族环与一个或多个其它碳环芳香族环或杂芳香族环稠合。单环杂芳基的实例包含呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如，N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁二唑基(例如，2-噁二唑基、5-噁二唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡唑基(例如，3-吡唑基、4-吡唑基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、三唑基(例如，2-三唑基、5-三唑基)、四唑基(例如，四唑基)和噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)。单环六元含氮杂芳基的实例包含嘧啶基、吡啶基和哒嗪基。多环芳香族杂芳基的实例包含咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基或苯并异噁唑基。
术语“芳烷基”、“杂芳烷基”和“杂环烷基”是指芳基、杂芳基或杂环基通过烷基连接的那些基团。实例包含苄基、苯乙基、吡啶基甲基等。所述术语还包含烷基连接基团，其中碳原子，例如，亚甲基，已经被例如氧原子替代。实例包含苯氧基甲基、吡啶-2-基氧基甲基和3-(萘-1-基氧基)丙基等。类似地，如本文所使用的，术语“苄基”是其中苯基与CH2基团连接，因此与CH2Ph基团连接的基团。苄基可以是被取代的或未被取代的。术语经取代的苄基是指其中苯基或CH2含有一个或多个取代基的自由基。在一个实施例中，苯基可以具有1至5个取代基，或者在另一个实施例中具有2至3个取代基。
“杂芳基烷基”包括与烷基共价连接的杂芳基，其中所述自由基处于烷基上，其中任一者独立地任选地被取代或未被取代。杂芳基烷基的实例包含与C1-C6烷基键合的具有5、6、9或10个环原子的杂芳基。杂芳烷基的实例包含吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、苯并咪唑基甲基、苯并咪唑基乙基、喹唑啉基甲基、喹啉基甲基、喹啉基乙基、苯并呋喃基甲基、吲哚啉基乙基、异喹啉基甲基、异吲哚基甲基、噌啉基甲基以及苯并噻吩基乙基。这一术语的范围特定地排除具有邻接环形O原子和/或S原子的化合物。
如本文所使用的，“任选地经取代的”是指氢原子的取代，否则氢原子将针对取代基而存在。当讨论环体系时，任选的取代通常是用1个、2个或3个取代基取代通常存在的氢。然而，当涉及直链和支链部分时，取代的数量可以更多，发生在氢存在的任何地方。取代可以相同或不同。
其中多个取代基可以相同或不同的说明性取代基包含卤素、卤代烷基、R'、OR'、OH、SH、SR'、NO2、CN、C(O)R'、C(O)(烷基被卤素、卤代烷基、NH2、OH、SH、CN和NO2中的一个或多个取代)、C(O)OR'、OC(O)R'、CON(R')2、OC(O)N(R')2、NH2、NHR'、N(R')2、NHCOR'、NHCOH、NHCONH2、NHCONHR'、NHCON(R')2、NRCOR'、NRCOH、NHCO2H、NHCO2R'、NHC(S)NH2、NHC(S)NHR'、NHC(S)N(R')2、CO2R'、CO2H、CHO、CONH2、CONHR'、CON(R')2、S(O)2H、S(O)2R'、SO2NH2、S(O)H、S(O)R'、SO2NHR'、SO2N(R')2、NHS(O)2H、NR'S(O)2H、NHS(O)2R'、NR'S(O)2R'、Si(R')3，其中前面的每个可以通过二价亚烷基接头(CH2)x连接，其中x为1、2或3。在饱和碳原子任选地被一个或多个取代基取代的实施例中，取代基可以相同或不同，并且还包含＝O、＝S、＝NNHR'、＝NNH2、＝NN(R')2、＝N-OR'、＝N-OH、＝NNHCOR'、＝NNHCOH、＝NNHCO2R'、＝NNHCO2H、＝NNHSO2R'、＝NNHSO2H、＝N-CN、＝NH或＝NR'。对于前面的每个，每个可以通过亚烷基接头(CH2)x连接，其中x为1、2或3。R'的每次出现是相同或不同的，并且表示氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，或当两个R'各自与氮原子连接时，其可以形成含有4至6个环原子的饱和或不饱和杂环。
如本文所使用的，化合物的“有效量”是足以负性调节或抑制靶标的活性的量。所述量可以以单一剂量形式施用或可以根据方案施用，由此其为有效的。
如本文所使用的，化合物的“治疗有效量”是足以改善或以某种方式减轻症状或停止或逆转病状进展，或负向调节或抑制靶标的活性的量。所述量可以以单一剂量形式施用或可以根据方案施用，由此其为有效的。
如本文所使用的，治疗意味着病状、病症或疾病的症状或病理学得到改善或以其它方式有益地变化的任何方式。治疗还涵盖本文组合物的任何药学使用。
如本文所使用的，通过施用特定药物组合物来改善特定病症的症状是指可以归因于组合物的施用或与组合物的施用相关的任何减轻，无论是永久性还是暂时性，持续性还是短暂性的。
如本文所使用的，术语“约”当用于修改数值限定的参数(例如，本文详述的抑制剂或其药学上可接受的盐的剂量，或本文所描述的治疗时间长度)时，意指参数可以在低于或高于所述参数的所陈述的数值变化多达25％、20％、15％、10％或5％。例如，约5mg/kg的剂量可以在3.75mg/kg与6.25mg/kg之间变化。“约”当在参数列表的开头处使用时，意味着修饰每个参数。例如，约0.5mg、0.75mg或1.0mg意指约0.5mg、约0.75mg或约1.0mg。同样，约5％或更多、10％或更多、15％或更多、20％或更多和25％或更多意指约5％或更多、约10％或更多、约15％或更多、约20％或更多和约25％或更多。
如本文所使用的，盐是指本文所公开的化合物的任何盐，其保留其生物特性，并且没有毒性或在其它方式下不期望用于制药用途。
此类盐可以衍生自本领域已知的各种有机和无机反离子。此类盐包含使用如以下有机酸或无机酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、磺酰胺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎宁酸、粘康酸和类似酸。
仅举例来说，盐进一步包含无毒有机酸或无机酸的盐，如卤化物(如氯化物和溴化物)、硫酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊基丙酸盐、乙醇酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate/mesylate)、乙磺酸盐、1,2-乙烷-二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate/besylate)、4-氯苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂烷硫酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、羟基萘酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环已基氨基磺酸盐、奎宁酸盐、粘康酸盐等。
可以用于形成碱加成盐的无机碱的实例包含但不限于金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；金属酰胺，如氨基锂和氨基钠；金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾；以及铵碱，如氢氧化铵和碳酸铵。
可以用于形成碱加成盐的有机碱的实例包含但不限于金属醇盐，如锂醇盐、钠醇盐和钾醇盐，包含甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾和叔丁醇钾；季铵碱，如氢氧化胆碱；以及胺，包含但不限于脂族胺(即烷基胺、链烯基胺、炔基胺和脂环族胺)、杂环胺、芳基胺、杂芳基胺、碱性氨基酸、氨基糖和聚胺。
碱可以是氢氧化季铵，其中季铵离子的烷基中的一个或多个任选地被一个或多个合适的取代基取代。优选地，至少一个烷基被一个或多个羟基取代。根据本公开可以使用的氢氧化季铵的非限制性实例包含氢氧化胆碱、氢氧化三甲基乙基铵、氢氧化四甲基铵，并且优选地为氢氧化胆碱。烷基胺碱可以是被取代的或未被取代的。根据本公开可以使用的未经取代的烷基胺碱的非限制性实例包含甲胺、乙胺、二乙胺和三乙胺。经取代的烷基胺碱可以被一个或多个羟基，并且优选地被一个至三个羟基取代。根据本公开可以使用的经取代的烷基胺碱的非限制性实例包含2-(二乙氨基)乙醇、N,N-二甲基乙醇胺(脱醇)、氨丁三醇、乙醇胺和二乙醇胺。
在某些情况下，所描绘的取代基可以有助于光学异构体和/或立体异构体。具有同一分子式但其原子的键合性质或顺序或其原子的空间布置有所不同的化合物被称为“异构体”。原子空间布置不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且作为彼此不叠置的镜像的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，当其与四个不同的基团结合时，一对对映异构体是可能的。具有至少一个立体中心的分子可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并且根据Cahn和Prelog的规则被命名为(R)或(S)(Cahn等人,1966,《德国应用化学(Angew.Chem.)》78:413-447，《德国应用化学国际英文版(Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.)》5:385-414(勘误表：《德国应用化学国际英文版》5:511)；Prelog和Helmchen,1982,《德国应用化学》94:614-631，《德国应用化学国际英文版》21:567-583；Mata和Lobo,1993,《四面体：不对称性(Tetrahedron:Asymmetry)》4:657-668)，或者可以通过分子旋转偏振光的平面的方式来表征，并被指定为右旋或左旋(即，分别为(+)-或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
在某些实施例中，本文所公开的化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且此类化合物因此可以作为外消旋混合物、对映异构体富集的混合物或作为单独的对映异构体产生。除非另外指明，例如通过在式的任何定位处指定立体化学，否则说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名旨在包含单独的对映异构体或其外消旋混合物或其它混合物两者。用于测定立体化学和立体异构体的分离的方法在本领域中是已知的。
在某些实施例中，本文所公开的化合物是“立体化学上纯的”。立体化学上纯的化合物具有本领域技术人员认为是“纯”的立体化学纯度水平。当然，这种纯度水平可以低于100％。在某些实施例中，“立体化学上纯的”指定基本上不含(即至少约85％或更多)替代性异构体的化合物。在具体实施例中，化合物至少约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或约99.9％不含其它异构体。
如本文所使用的，术语“受试者”和“患者”在本文中可以可互换地使用。在一个实施例中，所述受试者是人类。在一个实施例中，所述受试者是伴侣动物，如狗或猫。在另外的实施例中，所述受试者是动物，如羊、牛、马、山羊、鱼、猪或家禽(例如，鸡、火鸡、鸭或鹅)。在另一个实施例中，所述受试者是灵长类动物，如猴，如猕猴或黑猩猩。
I.电压依赖性钾通道的调节剂
化合物1是钾离子通道调节剂
本公开提供了新型前药，其在体内代谢以释放钾离子通道调节剂，如作为化合物1提出的前药；具体地根据本公开的式的释放有效调节KCNQ的化合物的新型前药。
本公开的实施例包含：
R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C3-6环烷基；
R2是H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、C1-3卤代烷氧基；
R3是“Pro”，如本文所描述的前药部分；
R4和R5中的每一者独立地是H，或者
R4和R5与其所结合的原子一起形成5元至6元环，所述环任选地含有一个或多个不饱和度；并且
R6a、R6b和R6c中的每一者独立地是H或卤素，其中R6a、R6b和R6c中的至少一者是H，
或其药学上可接受的盐，
其中C1-3卤代烷氧基是-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-OC2F5、-OC2F4H、-OC2F3H2、-OC2F2H3、-OC2FH4、-OC3F7、-OC3F6H、-OC3F5H2、-OC3F4H3、-OC3F3H4、-OC3F2H5或-OC3FH6。
在一个实施例中，变量“Pro”选自由C(O)R10组成的组，其中R10是
含烷基胺的残基，如来自天然存在的L-氨基酸或D-氨基酸的含烷基胺的部分；或者
甘氨酸；或者
茶氨酸、加巴喷丁或普瑞巴林的含烷基胺的部分；或者
其中R10选自可水解的前药部分，如在具有以下结构的基团中发现的：-C(O)OL1OC(O)R11；并且
其中R11是C1-C10烷基、Bn、t-Bu、其它经取代或未经取代的C3-C10仲烷基或叔烷基；或Ar；并且
L1是C1-C10支链或链状亚烷基，其中L1上的两个氧原子在L1内的相同碳原子上(即，形成缩酮或缩醛状部分的二价烷基)。
本公开的一个实施例包含一种式I化合物：
其中
R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C3-6环烷基；
R2是H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、C1-3卤代烷氧基；
Z是N或CH；
R3是“Pro”，其中“Pro”选自由C(O)R10组成的组；
R10选自由以下组成的组：
a)含烷基胺的残基，如来自天然存在的L-氨基酸或D-氨基酸的含烷基胺的部分；或者
b)甘氨酸残基；
c)茶氨酸残基；
d)加巴喷丁残基；
e)普瑞巴林残基；以及
f)选自结构C(O)OL1OC(O)R11的可水解前药部分，其中
R11是未经取代或经取代的C1-C10烷基、芳基、C1-C10芳烷基；
L1是C1-C10亚烷基，其中被描述为附接到L1的两个氧原子在L1内的相同碳原子上(即，形成缩酮或缩醛状部分的二价烷基)。
作为来自天然存在的氨基酸的烷基胺的R10的实例是以下：
来自甘氨酸的(CH2)-NH2、
来自丙氨酸的CH(CH3)-NH2、
来自缬氨酸的CH(CH(CH3)2)-NH2、
来自亮氨酸的CH(CH2CH(CH3)2)-NH2、
来自异亮氨酸的CH(CH(CH3)CH2CH3)-NH2、
来自苯丙氨酸的CH(CH2Ph)-NH2、
来自脯氨酸的环-CHCH2CH2CH2NH-、
来自丝氨酸的CH(CH2OH)-NH2、
来自苏氨酸的CH(CH(OH)CH3)-NH2、
来自酪氨酸的CH(CH2(PhOH))-NH2、
来自半胱氨酸的CH(CH2SH)-NH2、
来自蛋氨酸的CH(CH2CH2SCH3)-NH2、
来自赖氨酸的CH(CH2CH2CH2CH2NH2)-NH2、
来自精氨酸的CH(CH2CH2CH2NHC(NH)NH2)-NH2、
来自组氨酸的CH(CH2(C3N2H3))NH2、
来自色氨酸的CH(CH2-吲哚-3-基)NH2、
来自天冬氨酸的CH(CH2CO2H)-NH2、
来自谷氨酸的CH(CH2CH2CO2H)-NH2、
来自天冬酰胺的CH(CH2CONH2)-NH2和
来自谷氨酰胺的CH(CH2CH2CONH2)-NH2或者
来自茶氨酸的CH(CH2CH2CONHCH2CH3)-NH2或者
来自加巴喷丁的CH2C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)CH2NH2或者
来自普瑞巴林的CH2CH(CH2CH(CH3)2)CH2NH2；
来自上述氨基酸的D或S异构体的烷基胺部分也是本公开中考虑的来自氨基酸的烷基胺部分的实例；
R4和R5中的每一者独立地是H，或者
R4和R5与其所结合的原子一起形成5元至6元环，所述环任选地含有一个或多个不饱和度；并且
R6a、R6b和R6c中的每一者独立地是H或卤素，其中R6a、R6b和R6c中的至少一者是H，
或其药学上可接受的盐。
在另外的示例性实施例中，本公开提供了根据式III并且更具体地根据式III-A以及具体地根据化合物3的前药：
R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C3-6环烷基；
R2是H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、C1-3卤代烷氧基；
Z是N或CH；
R3是“Pro”，如本文所定义的前药部分；
R4和R5中的每一者独立地是H，或者
R4和R5与其所结合的原子一起形成5元至6元环，所述环任选地含有一个或多个不饱和度；并且
R6a、R6b和R6c中的每一者独立地是H或卤素，其中R6a、R6b和R6c中的至少一者是H，
R7是C1-6烷基(如本文所述，包含支链或直链)、苯基或C1-2烷基-苯基
或其药学上可接受的盐。
本公开的一个实施例包含
L1是C1-C10支链或链状亚烷基，其中L1上的两个氧原子在L1内的相同碳原子上(即，形成缩酮或缩醛状部分的二价烷基)。
本公开的一个实施例包含
在另外的示例性实施例中，本公开提供了具有式IV并且更具体地式IV-A以及具体地化合物4的前药化合物：
R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C3-6环烷基；
R2是H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、C1-3卤代烷氧基；
Z是N或CH；
R3是“Pro”，如本文所描述的前药部分；
R4和R5中的每一者独立地是H，或者
R4和R5与其所结合的原子一起形成5元至6元环，所述环任选地含有一个或多个不饱和度；并且
R6a、R6b和R6c中的每一者独立地是H或卤素，其中R6a、R6b和R6c中的至少一者是H，
R10作为来自天然存在的氨基酸的烷基胺，为以下：来自甘氨酸的-(CH2)-NH2、来自丙氨酸的-CH(CH3)-NH2、来自缬氨酸的-CH(CH(CH3)2)-NH2、来自亮氨酸的-CH(CH2CH(CH3)2)-NH2、来自异亮氨酸的-CH(CH(CH3)CH2CH3)-NH2、来自苯丙氨酸的-CH(CH2Ph)-NH2、来自脯氨酸的环-CHCH2CH2CH2NH-、来自丝氨酸的-CH(CH2OH)-NH2、来自苏氨酸的-CH(CH(OH)CH3)-NH2、来自酪氨酸的-CH(CH2(PhOH))-NH2、来自半胱氨酸的-CH(CH2SH)-NH2、来自蛋氨酸的-CH(CH2CH2SCH3)-NH2、来自赖氨酸的-CH(CH2CH2CH2CH2NH2)-NH2、来自精氨酸的-CH(CH2CH2CH2NHC(NH)NH2)-NH2、来自组氨酸的-CH(CH2(C3N2H3))NH2、来自色氨酸的CH(CH2-吲哚-3-基)NH2、来自天冬氨酸的-CH(CH2CO2H)-NH2、来自谷氨酸的-CH(CH2CH2CO2H)-NH2、来自天冬酰胺的-CH(CH2CONH2)-NH2、和来自谷氨酰胺的-CH(CH2CH2CONH2)-NH2；或来自茶氨酸的-CH(CH2CH2CONHCH2CH3)-NH2或来自加巴喷丁的–CH2C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)CH2NH2或来自普瑞巴林的–CH2CH(CH2CH(CH3)2)CH2NH2；来自上述氨基酸的D异构体的烷基胺部分也是本公开中考虑的来自氨基酸的烷基胺部分的实例；
或其药学上可接受的盐。
本公开的一个实施例包含：
其中所描绘的虚线键是任一种对映异构体。
本公开的一个实施例包含一种其药学上可接受的盐的化合物：
本公开的一个实施例包含一种化合物或其药学上可接受的盐：
本公开的一个实施例包含一种化合物或其药学上可接受的盐：
本公开的一个实施例包含一种化合物，其中R10是来自加巴喷丁的CH2C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)CH2NH2或来自普瑞巴林的CH2CH(CH2CH(CH3)2)CH2NH2。
本公开的一个实施例包含一种化合物或其药学上可接受的盐：
II.Kv7通道调节剂的测定
Kv7通道先前被鉴定为KCNQ通道，并且是同一通道。用于确定活性分子，即正变构调节剂维持Kv7通道以较高概率处于开放定位内的能力的测定通常在本领域已广为人知。本领域的技术人员能够确定用于研究本公开的所选化合物对特定离子通道的活性的适当测定。为了简单起见，以下讨论的部分集中在Kv7.2(KCNQ2)上作为代表性实例，然而，所述讨论同样适用于其它Kv7亚型钾离子通道。
KCNQ(Kv7)单体以及KCNQ等位基因和多态性变体是钾通道的亚基。包括KCNQ亚基的钾通道的活性可以使用多种体外和体内测定来评估，例如，测量电流、测量膜电位、测量离子通量，例如，钾或铷、测量钾浓度、测量第二信使和转录水平、使用钾依赖性酵母生长测定以及使用例如，电压敏感染料、放射性示踪剂和膜片钳电生理学。
此外，此类测定可以用于测试包括KCNQ的通道的抑制剂和激活剂。此类钾通道调节剂可用于治疗涉及钾通道的各种病症，包含但不限于，例如，中枢和外周神经系统病症(例如，偏头痛、共济失调、帕金森氏病、双相障碍、三叉神经痛、痉挛、情绪障碍、脑肿瘤、精神病性病症、肌纤维颤搐、癫痫发作、癫痫、听力和视力丧失、阿尔茨海默氏病、年龄相关性记忆丧失、学习缺陷、焦虑和运动神经元疾病)，并且还可以用作神经保护剂(例如，以预防中风等)。这种调节剂还可用于KCNQ提供的通道多样性的研究和KCNQ所提供的钾通道活性的调控/调节。在哺乳动物或细胞中通过酰胺酶、酯酶和其它代谢或水解机制代谢的前药能够产生包括KCNQ的通道的活性调节剂。一些前药本身作为KCNQ通道调节剂的活性也可能很弱。但任何活性都可能是由于在测试系统中降解成活性药物所致，并且在大多数情况下，经代谢的前药产生的KCNQ调节剂比前药本身更有活性。
钾离子通道的调节剂是利用重组的或天然存在的生物活性KCNQ，或利用天然细胞，如神经系统中表达M电流的细胞进行测试的。KCNQ可以在细胞中分离、共表达或表达，或在源自细胞的膜中表达。在此类测定中，KCNQ2单独表达以形成同源钾通道，或者与第二亚基(例如，另一个KCNQ家族成员，优选地KCNQ3)共表达以形成异源钾通道。使用上述体外或体内测定之一来测试调节。将用潜在的钾通道抑制剂或激活剂处理的样品或测定与不含测试化合物的对照样品进行比较，以检查调节的程度。对照样品(未用激活剂或抑制剂处理)被分配100的相对钾通道活性值。当相对于对照的钾通道活性值高130％，更优选地150％，更优选地170％时，实现包括KCNQ2的通道的激活。增加离子通量的化合物将通过增加包括KCNQ2的通道开放的概率，通过降低其关闭的概率，通过增加通过通道的传导以及增加通道的数量或表达而使离子电流密度具有可检测的增加。在这些实验中，重要的是在每个实验中都存在已知将本公开的前药代谢为在所关注受体位点处具有活性的化合物的材料。或者，可以使用实际的药物化合物本身进行这些实验，并且假设经代谢的前药一旦进入哺乳动物体内，将在期望的离子通道位点处具有类似的活性。
本公开的这些前药化合物的代谢产物的活性也可以用EC50来表示。本公开的优选化合物在水解或代谢时释放活性分子，其在钾离子通道测定中的EC50为约0.1nM至约1mM，优选地约1nM至10μM，并且更优选地约10nM至2μM。
离子通量的变化可以通过确定表达示例性钾通道，如KCNQ2、KCNQ2/3的细胞或膜的极化(即，电位)或M电流的变化来评估。确定细胞极化的变化的优选方式是通过用电压钳和膜片钳技术使用“细胞连接”模式、“内面向外(inside-out)”模式、“外面向外(outside-out)”模式、“穿孔细胞”模式、“一个或两个电极”模式或“全细胞”模式测量电流或电压的变化(参见例如Ackerman等人,《新英格兰医学杂志(New Engl.J.Med.)》336:1575-1595(1997))。使用标准方法可以方便地确定全细胞电流(参见例如Hamil等人,《弗鲁格档案(Pflugers.Archiv.)》391:85(1981)。其它已知的测定包含：放射性标记的铷通量测定和使用电压敏感染料的荧光测定(参见例如Vestergarrd-Bogind等人,《膜生物学杂志(J.Membrane Biol.)》88:67-75(1988)；Daniel等人,《药理学方法杂志(J.Pharmacol.Meth.)》25:185-193(1991)；Holevinsky等人,《膜生物学杂志》137:59-70(1994))。能够抑制或增加通过包括KCNQ2的通道蛋白或KCNQ亚基的异源多聚体的钾通量的化合物的测定可以通过将所述化合物应用于与具有本公开的通道的细胞接触并且包括所述细胞的浴溶液来进行(参见例如Blatz等人,《自然(Nature)》323:718-720(1986)；Park,《生理学杂志》481:555-570(1994))。通常，待测试的化合物在约1pM至约1mM，优选地约10pM至100μM的范围内存在。
测试化合物对通道的功能的影响可以通过电流或离子通量的变化或电流和通量变化的结果来测量。电流或离子通量的变化通过如钾离子或铷离子等离子通量的增加或减少来测量。阳离子可以用各种标准方法进行测量。其可以通过离子的浓度变化直接测量，也可以通过膜电位或离子的无线电标记间接测量。测试化合物对离子通量的影响可能多种多样。因此，任何合适的生理变化都可以用来评估测试化合物对本公开的通道的影响。
III.钾通道调节剂的药物组合物
另一方面，本公开提供了包括药学上可接受的赋形剂和上文提供的式I化合物的药物组合物。
化合物的调配物(组合物)
本公开的化合物可以呈多种多样的口服、肠胃外、以及局部剂型制备和施用。因此，本公开的化合物可以通过注射，即静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内施用。另外，本文所描述的化合物可以通过吸入，例如鼻内吸入来施用。另外，本公开的化合物可以经皮、眼、耳蜗内或直肠内施用。因此，本公开还提供了包括药学上可接受的载剂或赋形剂以及式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
对于由本公开的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载剂可以是固体或液体。固体形式制剂包含粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体形式可以是立即释放、持续释放、经修饰的释放或延迟释放。固体载剂可以是一种或多种物质，所述物质还可以充当稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或封装材料。
在粉剂中，载剂是与细碎的活性组分混合的细碎的固体。在片剂中，所述活性组分与具有所需的结合特性的载剂以适合的比例混合并以期望的形状和大小压实。
粉剂和片剂优选地含有5％或10％至85％的活性化合物。合适的载剂是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备”旨在包含用作为载剂的包封材料调配活性化合物，得到其中具有或不具有其它载剂的活性组分被载剂包围，因此与其联合的胶囊。类似地，包含了扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适用于口服施用的固体剂型。
在用于制备栓剂的方法中，首先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并且如通过搅拌将活性组分均匀分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倾倒入方便大小的模具中，允许冷却，并且由此固化。
液体形式制剂包含溶液、悬浮液和乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，液体制剂可以被调配在聚乙二醇水溶液中的溶液中。
适合于口服使用的水性溶液可以通过将活性组分溶解在水中并且按照期望添加适合的着色剂、调味剂、稳定剂、以及增稠剂来制备。适于口服使用的水性悬浮液可以通过用粘性材料，如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的悬浮剂将精细分散的活性组分分散在水中来制备。
还包含固体形式的制剂，其在使用前不久旨在被转化成用于口服施用的液体形式制剂。此类液体形式包含溶液、悬浮液和乳液。除了活性组分外，这些制剂还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
所述药物制剂优选地呈单位剂型。在这种形式中，所述制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以为包装的制剂，所述包装件含有离散量的制剂，如在小瓶或安瓿中的包装的片剂、胶囊和粉末。同样地，单位剂型可以为胶囊、片剂、丸剂、扁囊剂、小袋或锭剂本身，或者其可以为适当数量的这些包装形式中的任一种。
根据活性组分的具体施用和效能，活性组分在单位剂量制剂中的量可以从0.1mg至10000mg、更典型地从1.0mg至5000mg、最典型地20mg至1000mg变化或调节。如果期望，所述组合物还可以含有其它相容的治疗剂。
IV.有效剂量
本公开提供的药物组合物包含其中含有治疗有效量，即，有效实现其预期目的的量的活性成分的组合物。对于特定应用有效的实际量将尤其取决于所治疗的病状。例如，当在以治疗疼痛、癫痫、抑郁或焦虑的方法中施用时，此类组合物将含有一定量的活性成分，这有效实现减轻临床相关程度的正在治疗的病状。类似地，当药物组合物用于治疗或预防中枢或外周神经系统病症，例如帕金森氏病时，治疗有效量将使疾病的一种或多种症状特性(例如，震颤)降低到预定压力阈值以下。本公开的化合物的治疗有效量的测定完全在所属领域的技术人员的能力内，尤其根据本文中详述的公开内容。
对于本文所描述的任何化合物，治疗有效量可以最初由细胞培养测定来确定。目标血浆浓度将是那些能够调节，例如激活或开放KCNQ通道的活性化合物的浓度。在优选实施例中，在某些疾病或治疗的临床有效游离药物浓度下，KCNQ通道活性改变至少5％，并且在其它疾病或治疗的临床有效游离药物浓度下，KCNQ通道活性改变至少10％。使用Kv7阳性变构调节剂的前药的患者中KCNQ通道的改变百分比可以基于血浆药物活性浓度进行调节，并且可以向上或向下调节剂量以获得期望的治疗效果。
如本领域所熟知的，用于人的治疗有效量还可以根据动物模型确定。例如，人的剂量可以被调配以实现已发现在动物中的有效循环浓度。用于预测抗惊厥剂剂量的特别有用的动物模型是最大电击测定(Fischer R S,《脑研究评论(Brain Res.Rev.)》14:245-278(1989))。如上文所描述的，可以通过监测KCNQ通道激活以及向上或向下调整剂量来调整人体中的剂量。
治疗有效剂量还可以根据针对已知表现出类似药理学活性的化合物的人类数据确定，所述化合物如依佐加滨(Rudnfeldt等人,《神经科学快报(Neurosci Lett)》282:73-76(2000))。
基于上述方法和本领域众所周知的其它方法调整剂量以实现在人体中的最大功效完全在普通技术人员的能力内。
举例来说，当本公开的化合物用于预防和/或治疗如癫痫和疼痛等示例性疾病时，所施用的化合物的循环浓度为约0.001μM至1mM，优选地约0.01μM至100μM被认为是有效的。
口服施用本文所描述的化合物的患者剂量的范围通常为约1mg/天至约10,000mg/天、更典型地约10mg/天至约3,000mg/天以及最典型地约1mg/天至约1000mg/天，这是预防和治疗如癫痫等示例性疾病的优选施用模式。就患者体重而言，典型的剂量范围为约0.01至约150mg/kg/天，更典型地约0.1至约50mg/kg/天以及最典型地约0.5至约25mg/kg/天。
对于其它施用模式，剂量和间隔可以单独调整，以提供有效用于所治疗的特定临床适应症的所施用化合物的血浆水平。例如，如果急性癫痫发作是最主要的临床表现，在一个实施例中，根据本公开的化合物可以以相对高的浓度每天多次施用。可替代地，在一个实施例中，如果患者仅表现出周期性癫痫发作、偏头痛或其它来自慢性或急性疾病状态的不频繁、周期性或不规则的急性发作临床体征或症状，则可能更希望以最小有效浓度施用本公开的化合物，并且使用较不频繁的施用方案。这将提供与个体的疾病的严重程度相称的治疗方案。
利用本文所提供的教导，可以计划有效的预防性或治疗性治疗方案，所述方案不会引起显著毒性且仍整体有效治疗特定患者表现出的临床症状。
此计划应涉及通过考虑如化合物效价、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重性、优选的施用方式和所选试剂的毒性特征等因素来谨慎选择活性化合物。作为实例但不作限制，鼻内施用途径可用于治疗偏头痛，并且眼部途径则可用于治疗一种或多种眼疾病。因此，可以基于本公开的化合物的预期治疗适应症来选择具体的施用途径。
V.化合物毒性
特定化合物的毒性与治疗效果之间的比率为其治疗指数并且可以表达为LD50(使群体的50％致死的化合物的量)与ED50(对群体的50％有效的化合物的量)之间的比率。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养测定和/或动物研究中获得的治疗指数数据可以用于调配用于在人类中使用的一系列剂量。此类化合物的剂量优选地处于包含ED50的具有很小毒性或没有毒性的血浆浓度范围内。剂量可以根据所采用的剂型和所利用的施用途径而在这个范围内变化。参见例如Fingl等人,《治疗学的药理学基础(THEPHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS)》,第1章,第1页,1975。精确的调配、施用途径和剂量可以由个体医师根据患者的病状和使用化合物的特定方法来选择。
VII.用于治疗由电压依赖性钾通道介导的病状的方法
在仍另一方面，本公开提供了一种用于通过调节电压依赖性钾通道来治疗中枢或外周神经系统病症或病状的方法。在此方法中，向需要这种治疗的受试者施用有效量的具有上文所提供式的化合物。
本文所提供的化合物是有用的钾通道调节剂的前药，并且通过改善在治疗疾病或病状中对电压依赖性钾通道具有活性的分子的药代动力学、溶解度和稳定性来通过调节找到治疗效用。本公开的化合物的钾通道靶标在本文中被描述为电压依赖性钾通道，如KCNQ钾通道。如上所述，这些通道可以包含KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4和KCNQ5的同源多聚体和异源多聚体。两种蛋白质，例如KCNQ2和KCNQ3的异源多聚体被称为例如KCNQ2/3、KCNQ3/5等。可以用本公开的化合物和组合物治疗的病状可以包含但不限于中枢或外周神经系统病症(例如，偏头痛、共济失调、帕金森氏病、双相障碍、三叉神经痛、痉挛、情绪障碍、脑肿瘤、精神病性病症、肌纤维颤搐、癫痫发作、癫痫、听力和视力丧失、阿尔茨海默氏病、年龄相关记忆丧失、学习缺陷、焦虑和运动神经元疾病)。本公开的化合物和组合物还可以充当神经保护剂(例如，预防中风、视网膜变性、脱髓鞘疾病等)。在一优选实施例中，待治疗的病状或病症是癫痫或癫痫发作、中枢或外周神经性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛。在另一优选实施例中，病状或病症是听力丧失或治疗与神经元脱髓鞘或神经元过度兴奋性相关的疾病。
此后，剂量以小增量增加，直至在多种情况下达到最佳效果。为了方便起见，可以将每日总剂量分成几份，并根据需要在一天期间分批施用。
本公开的一个实施例包含一种治疗、改善或预防疾病或病症的进展的方法，所述疾病或病症包括癫痫发作、疼痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛和外周神经损伤相关的疼痛、药物成瘾、情感障碍、阿尔茨海默氏病、焦虑、由神经退行性疾患或疾病或损伤引起的CNS损伤、认知缺陷、强迫行为、痴呆、抑郁症、亨廷顿氏病、肌张力障碍、躁狂症、认知障碍、记忆减退、记忆障碍、记忆功能障碍、活动障碍、运动障碍、神经退行性疾病、帕金森氏病、帕金森样运动障碍、恐惧症、皮克氏病、精神病、双相障碍、精神分裂症(作为紧张亚型、偏执亚型、无组织亚型或残余亚型的精神分裂症亚型)、脊髓损伤、心肌病、心律失常、长QT综合征、活动障碍或运动障碍、重症肌无力、偏头痛、紧张性头痛、肠道紊乱、炎性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、克罗伊茨费尔德-雅各布病、眼科病状、进行性听力丧失或耳鸣、发烧、多发性硬化症、糖尿病、转移性肿瘤生长、尘肺病(如铝尘肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症和疾病相关的高血压。
本公开的一个实施例包含一种治疗一种或多种运动障碍的方法，所述一种或多种运动障碍选自原发性肌张力障碍、阵发性肌张力障碍、继发性肌张力障碍、药物诱导的肌张力障碍/运动障碍、迟发性肌张力障碍、神经抑制剂诱导的肌张力障碍、帕金森氏病患者的治疗诱导的肌张力障碍/运动障碍、遗传性变性肌张力障碍、亨廷顿氏病患者的肌张力障碍、图雷特氏综合征患者的肌张力障碍、不宁腿综合征患者的肌张力障碍、患有抽搐的患者的肌张力障碍样症状、肌张力障碍相关的运动障碍、阵发性运动障碍、阵发性非运动性运动障碍、阵发性张力障碍舞蹈手足徐动症、阵发性运动性运动障碍、阵发性运动性舞蹈手足徐动症、运动诱导的运动障碍、睡眠阵发性运动障碍、药物诱导的运动障碍、肌纤维颤搐、神经性肌强直、自闭症和自闭症谱系障碍。关于此机制与适用的疾病或病症的关系的这种教学，以下引用的参考文献可以通过引用的方式并入。
a.癫痫发作(L Greene,《癫痫》2018；《神经科学杂志》,Qiu.2008)。
来自Kv7.2(S559A)敲入小鼠的神经元显示出正常的基础M电流。敲入小鼠在受到作为毒蕈碱激动剂的氧化震颤素-M的攻击时显示出减少的M电流抑制。Kv7.2(S559A)小鼠在无死亡率的情况下对化学惊厥剂诱导的癫痫发作具有抗性。施用XE991会短暂加剧敲入小鼠的癫痫发作，其癫痫发作程度与野生型小鼠的癫痫发作程度相当。在Kv7.2(S559A)敲入小鼠在经历癫痫状态后，没有出现癫痫发作诱导的细胞死亡，也没有出现自发性癫痫发作复发。
使用M-通道阻断剂，发现SST4与M-通道的偶联对其抑制癫痫样活动至关重要。这是首次证明IM的内源性增强子在控制癫痫发作活动中很重要。因此，SST4受体可能是用于开发新的抗癫痫和抗致癫痫药物的重要新型靶标。
b.疼痛、神经性疼痛、慢性头痛(《疼痛杂志》,Li.2019)。
紫杉醇诱导的外周神经病变和相关的神经性疼痛是严重的，并且对干预具有抗性。研究结果表明，瑞替加滨(一种临床可用的药物)可以用于减轻紫杉醇诱导的外周神经病变的发展。
c.中枢疼痛、与糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛和外周神经损伤相关的疼痛，(Brown《英国药理学杂志》,2009；《癫痫》,Trenite.2013)。
包含氟吡汀和瑞替加滨在内的几种药物主要通过其电压门控的超极化偏移来增强神经Kv7/M通道的活性。因此，其降低了神经兴奋性，并且可以抑制伤害性刺激和传递。氟吡汀用作中枢镇痛剂；瑞替加滨作为一种广谱抗惊厥剂正在进行临床试验，并且是在慢性炎症和神经性疼痛的动物模型中有效的镇痛剂。
ICA-105665以100(四分之一)、400(四分之二)和500mg(六分之四)的单个剂量降低了患者的SPR。这是首次评估光敏性概念验证模型中的Kv7钾通道激活的作用。此患者群体中SPR的减少提供了ICA-105665穿透中枢神经系统(CNS)的证据，以及与神经元Kv7钾通道接合具有抗癫痫作用的初步证据。
d.阿尔茨海默氏病(Czuzcwar,《药理学报告》2010)。
瑞替加滨与现有的抗癫痫治疗相组合所产生的最显著的不良反应是头晕、嗜睡和疲劳。临床前数据表明，这种抗癫痫药物可能应用于患有神经性疼痛和情感障碍的患者。初步临床数据表明，瑞替加滨可能对阿尔茨海默氏病或中风也有效。
e.焦虑、由神经退行性疾患或疾病或损伤引起的CNS损伤、认知缺陷、强迫行为、痴呆、抑郁症、亨廷顿氏病、肌张力障碍、躁狂症(Richter,《英国药理学杂志》,2006；Aiba,《脑》2021；Boehm,《疼痛(Pain)》2019；Maghera,《癫痫》2020；De Jong,《生理学报告(Physiological Reports)》2018；Jakubowski,《癫痫行为(Epilepsy Behav)》2013；ZizhenWu,《药理学与实验治疗学杂志(J Pharmacol Exp Ther)》2020；J E Larsson,《生理学(InPhysiology)》2020；Yadav,《沙特麻醉学杂志(Saudi J Anaesth)》2017；Garakani,《精神病学前沿(Front Psychiatry)》2020；Maljevic,《生理学杂志》2008；R.Brant,《胃肠病学(Gastroenterology)》2017；Hui Sun,《临床调查洞察(JCI Insight)》2019；R Brant,《胃肠病学》2017；Ravi Misra,《胃肠病学》2017；Parreno,《生理学前沿(Front Physiol.)》2020；Blom,《公共科学图书馆期刊(PLoS One)》.2014)(Feng《神经科学》2019)(E Redford,《生理学和生物化学(Physiol Biochem)》2021)(JGunthrope,《癫痫》2012；《癫痫》,Villalba.2018)。
由于瑞替加滨和氟吡汀在人类中具有良好的耐受性，目前在dtsz突变体中发现的显著抗张力障碍功效表明，神经元Kv7通道激活剂是治疗肌张力障碍相关的运动障碍以及可能治疗其它类型肌张力障碍的所关注候选物。Kv7通道开放剂的已确立的镇痛作用可能有助于改善这些通常伴有疼痛的肌肉痉挛的病症。
显示瑞替加滨可以延迟亚最大OGD刺激后的扩散性去极化发作。令人关注的是，Kv7.2激活剂在实验性缺血和脑损伤研究中具有神经保护作用，并且激活剂的抗扩散去极化特性可能有助于这些神经保护作用。
研究支持Kv7通道在内在和突触可塑性方面的新作用以及其对认知和行为的贡献。
KV7家族(KV7.1-5)的电压门控钾通道在控制神经元兴奋性方面发挥着重要作用，并且因此是用于治疗与过度兴奋性相关的CNS病症的有吸引力的靶标。
f.认知障碍、记忆减退、记忆障碍、记忆功能障碍(《生理学前沿》,Baculis.2020；《生理学前沿》,Vigil.2020)。
考虑到Kv7通道对新生儿脑的发育和抑制至关重要(Peters等人,2005；Soh等人,2014)，这些遗传模型中记忆减退可以归因于异常的海马形态和/或过度兴奋性(Peters等人,2005；Milh等人,2020)。Kv7通道还调控多种行为。全局或条件纯合的KCNQ2敲除小鼠的行为表型尚不可能，因为其分别具有出生后早期产后致死或过早死亡(Watanabe等人,2000；Soh等人,2014)。
然而，杂合的KCNQ2敲除小鼠是可存活的并且显示出增加的运动活性和探索行为(Kim等人,2020)，这与Kv7电流的转基因抑制(Peters等人,2005)和苯丙胺和XE991(Sotty等人,2009)诱导的行为多动一致。这些小鼠还显示出下降的社交能力和增加的重复和强迫行为(Kim等人,2020)，这使人联想到在一些具有显性KCNQ2突变的EE患者中发现的自闭症(Weckhuysen等人,2012,2013；Milh等人,2013)。2019年在意大利那不勒斯举行的国际Kv7研讨会显示出巨大的转化前景。动物研究表明，M电流是多种脑病症的治疗靶标，包含那些目前没有治疗方法的病症，如TBI和精神刺激剂成瘾。
g.精神分裂症(《转化精神病学(Transl Psychiatry)》,Nielsen.2017；《英国药理学杂志》,Wang.2020)。
神经元Kv7通道的遗传或药理学抑制可以减轻NMDA拮抗剂诱导的PPI和认知缺陷，从而表明这种Kv7通道的抑制在治疗精神分裂症或认知缺陷障碍中具有治疗潜力。
h.脊髓损伤(《药理学杂志》,Wu.2020)。
通过开放KCNQ/Kv7通道来降低神经元的活性可以保护脊髓神经元和轴突免受SCI后的变性，由此促进运动和感觉功能的恢复。在急性期反复应用瑞替加滨开放这些通道促进SCI后的神经行为恢复。
i.心肌病、心律失常(《生理学前沿》,larsson.2020；《生理学杂志》,Maljevic.2008；Lee,《微循环》2015)。
由于其在生理学中的重要作用，功能失调的KV7通道通常与以异常钾离子传导为特征的病症有关，包含心律失常、听力障碍、癫痫、疼痛和高血压。
小鼠Kv7通道可以对调控脑动脉和冠状动脉的功能特性有不同的贡献。这种异质性对开发治疗心血管功能障碍的新型疗法具有重要意义。
h.长QT综合征(《生理学杂志》,Maljevic.2008；《生理学报(Acta Pyhsoil.)》Skarsfeldt.2020:《生理学报》,Bahannon.2019)。
双键更靠近头基团的多不饱和脂肪酸对IKs通道具有更高的表观亲和力，并且增加了更多的IKs电流；将键进一步偏离头基团降低了对IKs电流的表观结合亲和力和影响。令人关注的是，发现第一个双键更靠近头基团的ω-6和ω-9PUFA使激活的电压依赖性左移最大。这些结果允许针对长QT综合征的IKs通道的新疗法进行知情设计。
KV7通道提供了针对由神经元过度兴奋性引起的疾病，如癫痫、神经性疼痛和偏头痛的新治疗方法的所关注靶标。通过在III期临床试验中用于治疗耐药性局灶性癫痫的瑞替加滨激活KV7的分子机制最近已被阐明为通过与孔区结合来稳定开放构象。
i.肠道紊乱、炎性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、…(《神经科学杂志》,Linley.2008)。
另外的实验表明，M电流抑制需要胞质溶胶Ca2浓度的同时升高和膜磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)的耗竭。提出PLC和Ca 2/PIP2介导的对感觉神经元中M电流的抑制可能代表了由炎性介质产生疼痛为基础的一般机制之一，并且因此可能为治疗这种主要临床问题开放了新的治疗窗。
j.克罗伊茨费尔德-雅各布病(《中国药理学学报》,Teng.2016)。
经修饰的QO58化合物(QO58-赖氨酸)可以特异性激活Kv7.2/7.3/M通道。口服或腹膜内施用QO58-赖氨酸，这提高了生物利用度，并且在血浆中的半衰期为大约3小时，可以逆转啮齿类动物模型中的炎性疼痛。
k.进行性听力丧失或耳鸣(《生理学杂志》,Maljevic.2008；《英国药理学杂志》,Leithner.2014；《神经科学杂志》,Kalappa.2015)。
通过稳定KCNQ4介导的OHC传导，化学通道开放剂可以防止DFNA2的OHC变性和听力丧失的进展。
行为研究显示，在啮齿类动物中，SF0034是一种比瑞替加滨更有效且毒性更小的抗惊厥剂。此外，SF0034预防了小鼠耳鸣的发展。提出SF0034不仅为研究离子通道特性提供了强大工具，而且最重要的是，为治疗癫痫和预防耳鸣提供了临床候选物。
l.糖尿病(《心血管医学前沿》,Fosmo.2017)。
Kv7通道活性可能有助于心血管危险因素，如高血压、糖尿病和肥胖症的发展。已经提出了关于先前和未来研究的问题和假设。Kv7通道的改变可能导致心血管疾病(CVD)的发展。Kv7通道的药理学修饰可能代表未来CVD的可能的治疗方法。
m.慢性阻塞性肺病(COPD)(《生理学前沿》,Mondejar-Parreno.2020)。
Kv7通道的功能作用可能因细胞类型而异。几项研究显示，Kv7通道的损伤对肺生理有强烈影响，从而导致不同呼吸道疾病，如囊性纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性咳嗽、肺癌和肺动脉高压的病理生理学。Kv7通道现在被认为在许多组织中发挥着相关的生理作用，这鼓励了寻找在许多疾病，包含影响肺的疾病中具有潜在治疗用途的Kv7通道调节剂。已提出Kv7通道的调节在许多肺病状中提供有益的效果。因此，Kv7通道开放剂/增强剂或部分通过这些通道起作用的药物已被提出作为支气管扩张剂、祛痰剂、镇咳剂、化学治疗剂和肺血管舒张剂。
n.选自原发性肌张力障碍的运动障碍(A Richter《英国药理学杂志》2006)。
这些数据表明神经元Kv7通道的功能障碍在运动障碍中值得关注。由于瑞替加滨和氟吡汀在人类中具有良好的耐受性，目前在dtsz突变体中发现的显著抗张力障碍功效表明，神经元Kv7通道激活剂是治疗肌张力障碍相关的运动障碍以及可能治疗其它类型肌张力障碍的所关注候选物。Kv7通道开放剂的已确立的镇痛作用可能有助于改善这些通常伴有疼痛的肌肉痉挛的病症。
o.自闭症、自闭症谱系障碍，包括施用本公开的化合物。(Gilling,《遗传学前沿》2013；Guglielmi,《细胞神经科学的前沿(Front Cell Neurosci.)》2015)。
本公开的一个实施例包含一种将广谱Kv7.2-7.5活性分子递送至全身循环并且以治疗浓度释放有效浓度的所述活性Kv通道开放剂以治疗一种或多种易感疾病或病症的方法，所述方法包括施用本公开的化合物。一方面，所述活性分子的释放是在以下中的一项或多项下提供的：通过增加吸收而增强。
由于瑞替加滨和氟吡汀在人类中具有良好的耐受性，目前在dtsz突变体中发现的显著抗张力障碍功效表明，神经元Kv7通道激活剂是治疗肌张力障碍相关的运动障碍以及可能治疗其它类型肌张力障碍的所关注候选物。
神经元Kv7(KCNQ)钾通道的突变可能导致发作性神经紊乱。阵发性运动障碍伴肌张力障碍是一组被视为离子通道疾病的运动障碍，但迄今为止，Kv7通道在发病机制中的作用以及作为治疗靶标的作用尚未得到研究。
结果表明，异源性KV7.3/5通道的功能障碍与一些形式的自闭症谱系障碍、癫痫以及可能的其它精神病病症的发病机制有关，并且因此，KCNQ3和KCNQ5被认为是这些病症的候选基因。
实例
在以下实例中，除非另有说明，否则温度以摄氏度(℃)为单位。操作在室温或环境温度下进行(通常在约18-25℃的范围；溶剂的蒸发使用旋转蒸发器在减压(通常为4.5-30mmHg)下进行，其中浴温至多60℃；反应过程之后通常是TLC，并且提供反应时间仅用于说明；熔点未修正；产品表现出令人满意的1H-NMR和/或微量分析数据；产量仅供说明；并且还使用以下常规缩写：mp(熔点)、L(升)、mL(毫升)、mmol(毫摩尔)、g(克)、mg(毫克)、min(分钟)和h(小时)。
除非另有规定，否则所有溶剂(HPLC级)和试剂都是从供应商处购买的并且无需进一步纯化即可使用。在惠特曼公司(Whatman Inc.)60硅胶板(0.25mm厚)上进行分析薄层色谱法(TLC)。在UV灯(254nM)下或通过用KMnO4/KOH、茚三酮或Hanessian溶液显影来使化合物可视化。使用Selectro科技(Selectro Scientific)的硅胶(粒度32-63)进行快速色谱法。分别在300MHz、282MHz和75.7MHz下在Varian 300机器上记录1H NMR、19F NMR和13C NMR光谱。在电热IA9100设备上记录熔点，并且未进行校正。
提供以下实例以说明而非限制所要求保护的本公开。本领域技术人员可以对实例1和2的通用程序进行修改，以通过适当数量的其它起始材料适当取代依佐加滨、氟吡汀和酰化剂来合成式III包括的化合物。
所属领域的技术人员将进一步认识到，可以根据临床和医学领域中熟知的方法在健康患者和/或患有既定病症的患者中完成人类临床试验，包含首次人类试验、剂量范围和功效试验。
本公开明确地涵盖以下所呈现的那些化合物，包含其盐形式。本公开还涵盖下文呈现的那些化合物，包含其立体异构体。包括治疗上可接受的量的这些化合物中的任一种的组合物在本公开的范围内。组合物可以进一步包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载剂或其混合物。这种组合物可以向有需要的受试者施用，以治疗或控制由一种或多种电压依赖性钾通道直接或间接全部或部分介导的疾病或病症。如本文所描述的，组合物可以进一步包括另外的活性剂。
以下实例提供了用于制备本公开的化合物的工艺条件的更详细描述。然而，应当理解，如本文中充分描述的和权利要求中所述，本公开并不旨在受到以下制备方案或模式的细节的限制。
某些缩写可以用于描述本公开的实例。据信这些缩写是在本领域技术人员普遍接受的使用范围内一致使用的。
本公开的化合物可以使用本文所描述的合成方法和反应方案，或使用本领域技术人员熟知的其它试剂和常规方法，从可商购获得的试剂中制备。
在以下方案中，一般取代基用可能与本公开的式不一致的分配表示。以下方案提供了这些取代基的关键，这些取代基应被允许用于这些方案而不应用于本公开的式。
方案
通用方案1：从Kv7活性药物分子合成前药
在通用方案1中，Kv7药效团是在Kv7钾离子通道处具有活性的药物部分。试剂L-C(O)-R1代表激活的羰基试剂或中间体，并且L是离去基团。RG表示H或各种取代基，并且R1是如本文所使用的。所得产物是可水解的前药，其在水解时形成Kv7活性药物。
实例1
依佐加滨的缩醛/酮二酯前药制备的通用程序：
在室温下，在配备有磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中放置200mL二氯甲烷。开始搅拌并按次序添加以下材料：依佐加滨(10.0g，33.00mmol；1.0当量；303.33g/mol；[CAS号150812-12-7])、三乙胺(6.68g；66.00mmol；2.0当量；101.19g/mol)、期望的羧酸1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)烷基酯(34.62mmol；1.05当量)和HOBt(0.446g；3.30mmol；0.1当量；135.12g/mol)。将烧瓶用氮气冲洗并且用隔膜密封。使用连接在氮气管线上的针在约1atmN2下维持氮气气氛，并且通过TLC监测反应进展。当TLC显示没有保留依佐加滨时，通过添加100mL水并且在氮气下搅拌10分钟，使反应升温。将烧瓶中的内含物转移到分离漏斗中，并且分离各层。将有机层用0.1M氢氧化钠溶液洗涤两次，并且经硫酸钠干燥。将挥发物在真空下去除，并且将残留物通过柱色谱法或重结晶进行纯化，以得到期望的依佐加滨衍生前药。
实例2
氟吡汀的缩醛/酮二酯前药制备的通用程序：
在室温下，在配备有磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中放置200mL二氯甲烷。开始搅拌并按次序添加以下材料：氟吡汀(10.0g，33.00mmol；1.0当量；303.33g/mol；[CAS号56995-20-1])、三乙胺(6.68g；66.00mmol；2.0当量；101.19g/mol)、期望的羧酸1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)烷基酯(34.62mmol；1.05当量)和HOBt(0.446g；3.30mmol；0.1当量；135.12g/mol)。将烧瓶用氮气冲洗并且用隔膜密封。使用连接在氮气管线上的针在约1atmN2下维持氮气气氛，并且通过TLC监测反应进展。当TLC显示没有保留氟吡汀时，通过添加100mL水并且在氮气下搅拌10分钟，使反应升温。将烧瓶中的内含物转移到分离漏斗中，并且分离各层。将有机层用0.1M氢氧化钠溶液洗涤两次，并且经硫酸钠干燥。将挥发物在真空下去除，并且将残留物通过柱色谱法或重结晶进行纯化，以得到期望的氟吡汀衍生前药。
本领域技术人员可以对实例3和4的通用程序进行修改，以通过适当数量的其它起始材料取代依佐加滨、氟吡汀和酰化剂来合成式IV包括的化合物。
实例3
依佐加滨的氨基酸前药制备的通用程序：
步骤1：在室温下，在配备有磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中放置二氯甲烷(200mL)。开始搅拌并按次序添加以下材料：依佐加滨(10.0g，33.00mmol；1.0当量；303.33g/mol；[CAS号150812-12-7])、三乙胺(6.68g；66.00mmol，2.0当量；101.19g/mol)、期望的Boc保护的氨基酸O-琥珀酰亚胺酯(34.62mmol；1.05当量)和HOBt(0.446g；3.30mmol；0.1当量；135.12g/mol)。将烧瓶用氮气冲洗并且用隔膜密封。使用连接在氮气管线上的针在约1atm N2下维持氮气气氛，并且通过TLC监测反应进展。当TLC显示没有保留依佐加滨时，通过添加100mL水并且在氮气下搅拌10分钟，使反应升温。将烧瓶中的内含物转移到分离漏斗中，并且分离各层。将有机层用0.1M氢氧化钠溶液洗涤两次，并且经硫酸钠干燥。将挥发物在真空下去除，并且将残留物通过柱色谱法或重结晶进行纯化，以得到期望的前药的BOC保护形式。
步骤2：在室温下将步骤1的产物添加到25％三氟乙酸于二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中。将烧瓶用氮气冲洗并且用隔膜密封。使用连接在氮气管线上的针在约1atm N2下维持氮气气氛，并且通过TLC监测反应进展。当TLC显示没有保留起始材料或中间体时，通过将挥发性溶剂在真空下去除来进行反应。粗产物作为期望的前药游离碱的三氟乙酸盐的混合物获得。将材料通过重结晶或反相HPLC进行纯化，以得到期望的前药材料。
实例4
氟吡汀的氨基酸前药制备的通用程序：
步骤1：在室温下，在配备有磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中放置二氯甲烷(200mL)。开始搅拌并按次序添加以下材料：氟吡汀(10.0g，33.00mmol；1.0当量；303.33g/mol；[CAS号56995-20-1])、三乙胺(6.68g；66.00mmol，2.0当量；101.19g/mol)、期望的Boc保护的氨基酸O-琥珀酰亚胺酯(34.62mmol；1.05当量)和HOBt(0.446g；3.30mmol；0.1当量；135.12g/mol)。将烧瓶用氮气冲洗并且用隔膜密封。使用连接在氮气管线上的针在约1atmN2下维持氮气气氛，并且通过TLC监测反应进展。当TLC显示没有保留氟吡汀时，通过添加100mL水并且在氮气下搅拌10分钟，使反应升温。将烧瓶中的内含物转移到分离漏斗中，并且分离各层。将有机层用0.1M氢氧化钠溶液洗涤两次，并且经硫酸钠干燥。将挥发物在真空下去除，并且将残留物通过柱色谱法或重结晶进行纯化，以得到期望的前药的BOC保护形式。
步骤2：在室温下将步骤1的产物添加到25％三氟乙酸于二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中。将烧瓶用氮气冲洗并且用隔膜密封。使用连接在氮气管线上的针在约1atm N2下维持氮气气氛，并且通过TLC监测反应进展。当TLC显示没有保留起始材料或中间体时，通过将挥发性溶剂在真空下去除来进行反应。粗产物作为期望的前药游离碱的三氟乙酸盐的混合物获得。将材料通过重结晶或反相HPLC进行纯化，以得到期望的前药材料。
实例5
依佐加滨的缩醛前药的合成。
步骤1：
将氧化锌(44.73g，0.55mol)添加到甲苯(1800mL)和2-甲基丙酸(450mL)的溶液中，并且将烧瓶在120℃下加热。在此过程中产生的水由迪安-斯塔克分水器(Dean Starktrap)去除。加热5小时后，温度降至70℃，并且然后一起添加(1-氯乙基)(4-硝基苯基)碳酸酯(45g，0.18mol)和NaI(43.97g，0.29mol)。将反应混合物在70℃下搅拌36小时。完成后，将混合物蒸发，并且将残留物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3溶液洗涤，并且然后用盐水洗涤。将有机层在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚:EtOAc＝50:1)，以得到呈黄色固体的期望产物(32.6g，产率55.68％)。
步骤2：
向N-(2-氨基-4-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}苯基)氨基甲酸乙酯(24g，0.079mol)于二氯甲烷(480mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(16.01g，0.16mol)、2-甲基丙酸1-[(4-硝基苯氧基羰基)氧基]乙酯(30.57g，0.10mol)、1-羟基苯并三唑(1.07g，0.007mol)，并且在氮气气氛下在25℃下搅拌24小时。完成后，通过添加300mL水并且在氮气下搅拌10分钟来处理混合物。将烧瓶中的内含物转移到分离漏斗中，并且分离各层。将有机层用0.1M氢氧化钠溶液洗涤两次，并且经硫酸钠干燥。将挥发物在真空下去除，并且通过柱色谱法对残留物进行纯化(石油醚:EtOAc＝6:1)，以得到呈黄色固体的化合物3(3.4g，产率9.3％)。
1H-NMR:(DMSO-d6):δ(ppm):(多重性；J(Hz)；积分):8.8-8.7(bs,1H),8.3-8.2(bs,1H),7.4(m,2H),7.1(m,2H),7.0-6.9(bs,1H),6.8(bs,1H),6.7(q,1H),6.3(m,2H),4.2(m,2H),4.0(m,2H),2.5(m,1H),1.4(m,3H),1.2(m,3H),1.1(m,6H)。
13C-NMR:(DMSO-d6):δ(ppm):174.9,162.7,160.3,152.0,146.8,136.7,136.7,129.3,118.9,115.5,115.3,109.0,107.2,89.5,60.6,46.3,39.6,33.6,20.0,19.0,18.9,15.0ppm。
LCMS Rt＝1.38分钟；[M+H]＝462
通用方案A
实例6
步骤1：
向N-(2-氨基-4-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}苯基)氨基甲酸乙酯(10g，0.033mol)于二氯甲烷(200mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(6.68g，0.066mol)、N2,N6-双(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(15.34g，0.035mol)和1-羟基苯并三唑(0.44g，0.003mol)。将溶液在氮气环境下在25℃下搅拌24小时。完成后，通过添加100mL水并且在氮气下搅拌10分钟来处理混合物。将烧瓶中的内含物转移到分离漏斗中，并且分离各层。将有机层用0.1M氢氧化钠溶液洗涤两次，并且经硫酸钠干燥。将挥发物在真空下去除，并且通过柱色谱法对残留物进行纯化(石油醚:EtOAc＝2:1)，以得到呈白色固体的期望产物(12.6g，产率60.5％)。
步骤2：
在二氯甲烷(86mL)中制备N-(5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-({2[(乙氧基羰基)氨基]-5-{[(4氟苯基)甲基]氨基}苯基}氨基甲酰基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(8.67g，0.014mol)和HCl(于二噁烷中)(17.5mL，0.069mol)中的混合物。将混合物在室温下连续搅拌18小时。完成后，将混合物过滤，并且将滤饼用二氯甲烷洗涤并且在减压下干燥，以得到呈白色固体的化合物4(6.3g，产率98.1％)。
1H-NMR:(DMSO-d6):δ(ppm)；(多重性；J(Hz)；积分):10.0-10.2(bs,1H),8.5-8.4(bs,3H),8.1-7.9(bs,3H),7.4(m,2H),7.2(m,3H),7.1(bs,1H),6.7(bs,1H),4.3-4.2(bs,2H),4.1(m,3H),2.7(bm,2H),1.8(bm,2H),1.6(m,2H),1.4(m,2H),1.2(m,3H)。
13C-NMR:(DMSO-d6):δ(ppm):168.3,161.2,154.6,132.3,125.4,115.7,115.5,61.0,52.8,38.7,30.7,26.8,21.6,15.0ppm。
LCMS Rt＝0.94分钟；[M+H]＝432
通用方案B
实例7
依佐加滨前药实例的水性和有机溶解度以及稳定性研究
进行研究以评估依佐加滨的2种前药(化合物1)在不同的水性和有机介质中的溶解度，并且通过HPLC-UV/Vis在230nm处测量UV吸收来评估其至多7天的稳定性，其中质谱仪检测用于确认质量。化合物1的溶解度是已知的，并且在表1中呈现。在0.1N K2HPO4中测定化合物1在溶剂行0.1N Na2HPO4中的溶解度。
在各种溶剂中对化合物3和化合物4进行了评估，以对其溶解度与化合物1的溶解度进行比较。将化合物称重并放置到4打兰小瓶中，并且将溶剂添加到目标浓度。对化合物进行涡流和目视微粒检查，并且如果在放大和不放大的情况下进行目视检查时发现所述化合物是透明的，则认为所述化合物是可溶的。溶解度报告为大于(＞)或小于(＜)制备浓度。在水和0.1N HCl中在20mg/mL的最大浓度下对化合物4的溶解度进行评估，并且所述化合物可自由溶解。在0.1N NaCl中在10mg/mL下对所述化合物进行评估，并且所述化合物可自由溶解。在0.1N NaOH和0.1N Na2HPO4中在1mg/mL下对所述化合物进行评估，并且所述化合物可自由溶解。在乙醇和甲醇中，所述化合物在75mg/mL的浓度下可自由溶解。
通过目视检查，化合物3在1mg/mL下不可自由溶解于0.1N HCl、0.1N NaOH、0.1NNaCl、水、0.1N Na2HPO4中。在甲醇和乙醇中，所述化合物在75mg/mL下可自由溶解。所述化合物在1N HCl中在1mg/mL下是可溶的。
两种前药化合物都比化合物1更易溶于乙醇中。化合物3在水性介质中潜在地具有与化合物1的绝对溶解度类似的绝对溶解度，而化合物4在水性溶剂中的溶解度优异。对于体内研究，化合物4已被调配成在0.9％w/v NaCl中在150mg/mL浓度下可自由溶解的溶液。
表1.依佐加滨前药的溶剂溶解度评估
溶剂 化合物4溶解度(g/L) 化合物3溶解度(g/L) 化合物1溶解度(g/L)
水 >20 <1 0.05
0.1N HCl >20 <1 16
1N HCl ND >1 ND
0.1N NaOH >1 <1 0.04
0.1N NaCl >10 <1 0.04
0.1N Na2HPO4 >1 <1 0.18
甲醇 >75 >75 54
乙醇 >75 >75 20
ND-未确定
将溶剂中的化合物放在台面上暴露于光下至多7天，因为已知化合物1将在3-7天内随光降解。
通过在每个测试日从溶解度小瓶中取等分试样来评估稳定性。针对每个测试条件注射单个的复制品。将来自化合物4的样品用水稀释至100μg/mL的测试浓度。将来自化合物3的乙醇的样品用甲醇稀释至200μg/mL，并且然后用水进一步稀释至100μg/mL。将来自化合物3的水性溶剂的样品用甲醇稀释至500μg/mL。
将样品注射到具有水性流动相和乙腈有机相的HPLC系统上，并且在C8 50x 2mm柱上分离化合物。监测波长230nm的吸收并且积分峰面积，同时使用质谱仪确认质量。在第1天并且持续到随后的第7天对样品进行测试。
化合物3的稳定性和溶解度的增加在图1中呈现。从第1天到第3天，化合物3在0.1NNa2HPO4、H2O、0.1N NaCl中的溶解度随时间的推移而增加。化合物3在0.1NHCl中在4天内看起来是稳定的，并且在1N HCl中在7天内不稳定。化合物3在乙醇和甲醇中可溶并且稳定3天，但在第4天表现出降解。
化合物4的稳定性在图2中呈现。除0.1N NaOH外，化合物4在所有测试条件下都能在4天内保持稳定。峰面积积分普遍存在+/-20％的可变性，这表明除0.1N NaOH外的所有溶剂都有稳定的趋势，其中化合物4的峰面积减少了＞50％。
总之，这些结果表明化合物3和4在乙醇中的溶解度大于化合物1的溶解度，并且化合物4在水性溶剂中的溶解度高于化合物1的溶解度。除了在选定溶剂中，依佐加滨的两种前药在溶剂中均稳定3天。
图1展示了化合物3在3天至7天内的稳定性和溶解度。图2展示了化合物4在4天内的稳定性。
实例8
依佐加滨前药实例的血浆稳定性研究
进行研究以评估依佐加滨的2种前药(化合物1)在37℃下在体外在小鼠和大鼠血浆中至多23小时的稳定性。
将干燥的化合物3号和化合物4号溶解于二甲基亚砜(DMSO)中至1mg/mL的浓度并且在-20℃下保持冷冻。
血浆由生物材料供应商收集并且在-20℃下保持冷冻。
将化合物3和化合物4的1mg/mL DMSO溶液在大鼠和小鼠血浆中稀释至1000ng/mL的最终浓度，涡旋并且立即取出等分试样，并且将血浆用4体积乙腈沉淀，其中甲苯磺丁脲作为质谱检测的内标物。将剩余部分在37℃下温育至多23小时。在时间点0分钟、5分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时和23小时用ACN和甲苯磺丁脲溶液(内标物)捕获样品。相对于基线时间为0的对照样品的前药量，通过HPLC分离和质谱检测分析样品的前药量。在每个时间点时产生三份样品，并且对峰面积应答取平均值并且转化为基线对照百分比。
化合物3在小鼠和大鼠血浆中不稳定，从而在体外1小时时表现出完全降解，如图3。化合物4在小鼠血浆中降解6小时，然而在大鼠血浆中稳定6小时，并且然后在23小时时剩余部分低于50％，如图4。依佐加滨前药在体外在血浆中产生不同的稳定性，这表明其在体内可能具有不同的释放动力学。
图3展示了化合物3在37℃下在体外在小鼠和大鼠血浆中的稳定性。图4展示了化合物4在37℃下在体外在小鼠和大鼠血浆中的稳定性。
实例9
依佐加滨前药在小鼠体内的药代动力学。
在API 4000MS/MS系统上开发生物分析方法，所述系统与安捷伦(Agilent)1100HPLC和CTC PAL自动进样器联接，设定在4℃下，以用于检测化合物1、其主要代谢产物N-乙酰基代谢物以及化合物3或化合物4。用50x 2mm C8柱通过HPLC在反相下操作实现分离。用附接到1mL注射器上的25G3/4长度针头进行心肌穿刺收集血液，并且在用化合物4进行研究时，将血液转移到含有500mM柠檬酸水的K2EDTA管中，或者在用化合物3进行研究时，将血液转移到含有50mM敌敌畏的500mM柠檬酸中。将血液用这些稳定剂稀释10％。从一组实验中鉴定这些溶液以稳定化合物3和化合物4，以确定在提取前将依佐加滨前药保存在血浆中的最佳方法。
通过取血浆的50uL等分试样并且添加200uL含有200ng/mL甲苯磺丁脲的乙腈作为内标物来进行分子的提取。在96孔板中沉淀样品，离心并且将等分试样转移到新的孔板中，在加热和氮气下干燥，并且然后在LC-MS/MS方法的初始流动相条件下重构。制备了化合物1的标准曲线，无论是否含有N-乙酰基代谢物，都与前药分离。为每种分析物制备5000ng/mL至1ng/mL的标准曲线。通过Phoenix Winnonlin第8版分析了生物分析运行的浓度数据，以用于非隔室稀疏采样PK分析、绘制浓度-时间曲线和PK参数列表。
对体重20-25g的雄性小鼠通过皮下或口服施用途径施用化合物1、化合物3或化合物4，每个时间点施用于4只小鼠。用二氧化碳气体使动物窒息，通过心肌穿刺收集血液，并且然后用颈椎脱臼法对动物实施安乐死。化合物4在体积为10mL/kg的盐水溶液中以100mg/kg的溶液剂量皮下施用。在0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时收集化合物1和化合物4的浓度分析的时间点(N＝4/时间点)。图5呈现了皮下(SC)施用后化合物4的平均(标准偏差)。化合物1、3和4通过口服施用途径以接近化合物1的等摩尔剂量给药于雄性小鼠。化合物1以20mg/kg的剂量给药，而化合物3和4以30mg/kg在10mL/kg体积的溶液中给药。化合物1和化合物3在5％乙醇、20％ Cremophor EL和75％盐水中调配。将化合物4在盐水中调配。在0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、4小时和6小时对化合物1和N-乙酰基代谢物的血浆浓度进行评估。在口服施用化合物1、3和4后化合物1的血浆浓度呈现在图6中，并且代谢物的浓度呈现在图7中。
表2中总结了这两项研究的稀疏采样非隔室药代动力学(PK)参数。基于类似摩尔剂量的AUClast，化合物3和4在口服施用6小时后将比化合物1自身施用递送更多的化合物1至全身循环。与化合物1相比，化合物4递送较低的Cmax，由于Cmax较低并且Tmax较晚，在临床测试中可能会减少不良事件概况的发生。无论前药或依佐加滨如何，代谢物都以类似的暴露水平形成，但在比率基础上，当化合物1作为化合物3给药时，所述代谢物产生较少。当作为前药施用时，化合物1的MRTlast(平均停留时间)略长于6小时，并且当作为化合物4通过皮下注射施用时，所述化合物在小鼠体内的半衰期较长。基于AUClast/D值，当作为化合物4施用时，SC施用途径比PO途径递送更多的化合物1。
表2.口服(PO)或SC施用后化合物1(依佐加滨)、代谢物和前药的非隔室PK参数。
Cmpd-化合物，NAM-N-乙酰基代谢物，NC-未计算，PO-口服，SC-皮下，PO途径的AUClast为6小时，并且SC途径为24小时。
图5A和图5B展示了在雄性小鼠中以100mg/kg SC施用化合物4后的化合物1和化合物4的线性图和半对数图。图6展示了通过口服途径在雄性小鼠中以20mg/kg施用化合物1、以30mg/kg施用化合物3或以30mg/kg施用化合物4后的化合物1的半对数图。图7展示了通过口服途径在雄性小鼠中以20mg/kg施用化合物1、以30mg/kg施用化合物3或以30mg/kg施用化合物4后的N-乙酰基代谢物的半对数图。
实例10
依佐加滨前药在大鼠体内的药代动力学。
在API 4000MS/MS系统上开发生物分析方法，所述系统与安捷伦(Agilent)1100HPLC和CTC PAL自动进样器偶联，设定在4℃下，以用于检测化合物1、其主要代谢产物N-乙酰基代谢物以及化合物3或化合物4。用50x 2mm C8柱通过HPLC在反相下操作实现分离。用附接到1mL注射器上的25G3/4长度针头进行心肌穿刺收集血液，并且在用化合物4进行研究时，将血液转移到含有500mM柠檬酸水的K2EDTA管中，或者在用化合物3进行研究时，将血液转移到含有50mM敌敌畏的500mM柠檬酸中。将血液用这些稳定剂稀释10％。从一组实验中鉴定这些溶液以稳定化合物3和化合物4，以确定在提取前将依佐加滨前药保存在血浆中的最佳方法。
通过取血浆的50uL等分试样并且添加200uL含有200ng/mL甲苯磺丁脲的乙腈作为内标物来进行分子的提取。在96孔板中沉淀样品，离心并且将等分试样转移到新的孔板中，在加热和氮气下干燥，并且然后在LC-MS/MS方法的初始流动相条件下重构。制备了化合物1的标准曲线，无论是否含有N-乙酰基代谢物，都与前药分离。为每种分析物制备5000ng/mL至1ng/mL的标准曲线。通过Phoenix Winnonlin第8版分析了生物分析运行的浓度数据，以用于非隔室PK分析、绘制浓度-时间曲线和PK参数列表。
将225-250g重量的雄性斯普拉格-杜勒大鼠颈静脉插管，以进行IV施用和/或血液样品收集。通过静脉内、肌肉内或口服施用途径对大鼠施用化合物1、化合物3或化合物4，每个剂量组2只大鼠。在预先指定的时间点收集150uL的血液。研究结束时，用二氧化碳气体使动物窒息，并且放血进行安乐死。化合物1和3在5％乙醇、20％Cremophor EL和75％盐水中调配。将化合物4在盐水中调配。化合物3和4以4mL/kg的体积通过IV团注以5mg/kg的剂量施用。化合物4以0.5mL/kg的体积通过IM以75mg/kg的剂量在每个时间点在4只大鼠的上后肢中施用。化合物1、3和4通过口服施用途径以等摩尔剂量的化合物1给药。化合物1以20mg/kg的剂量给药，而化合物3和4以30mg/kg在5mL/kg体积的溶液中给药。
图8呈现了肌肉内(IM)施用后化合物4的平均(标准偏差)。口服施用化合物1、3和4后的化合物1的血浆浓度呈现在图9中，并且代谢物浓度呈现在图10中。
非隔室药代动力学(PK)参数由个体大鼠产生，并且对每项研究取平均值，这总结在表3中。基于类似摩尔剂量的AUClast和较低的Cmax，化合物3在口服施用24小时后将比化合物1自身施用递送更多的化合物1至全身循环。与化合物1自身相比，化合物4在24小时内针对所述化合物递送较低的Cmax和等效的AUClast，然而，其可能更高，因为在6小时与24小时之间没有时间点，并且化合物1还没有开始清除。与化合物1自身施用时的吸收速率相比，化合物1在前药中的形成速率减慢。这导致较晚的Tmax，这可能会减少早发性治疗中出现的不良事件。前药的半衰期越长，化合物1的半衰期就越长。基于AUClast/D，当作为化合物4施用时，IM施用途径比口服途径递送更多的化合物1。当作为前药施用时，化合物1的MRTlast(平均停留时间)略长于24小时，并且相比自身施用时，所述化合物在大鼠体内的半衰期较长。在PO给药后，在全身循环中很少暴露化合物3(未报告)，而在PO给药后，在全身循环中可稍微检测到化合物4(未报告)。
表3.口服(PO)、IV或IM施用后的化合物1(依佐加滨)、代谢物和前药的非隔室平均PK参数。
Cmpd-化合物，NA-不适用，NAM-N-乙酰基代谢物，NC-未计算，PO-口服，IM-肌肉内，IV-静脉，AUClast为24小时。
图8展示了在雄性大鼠中以75mg/kg IM施用化合物4后的化合物1和化合物4的半对数图。图9展示了通过口服途径在雄性斯普拉格·杜勒大鼠中以20mg/kg施用化合物1、以30mg/kg施用化合物3或以30mg/kg施用化合物4后的化合物1的半对数图。图10展示了通过口服途径在雄性小鼠中以20mg/kg施用化合物1、以30mg/kg施用化合物3或以30mg/kg施用化合物4后的N-乙酰基代谢物的半对数图。
实例11
依佐加滨前药对分子靶标Kv7.2/7.3无活性
将人Kv7.2/7.3细胞采集、计数并且以100μl以每孔50,000个细胞的密度接种在黑色透明底96孔板中，并且温育过夜。第二天，去除培养基，并且添加40μl上样缓冲液(4.895mL HBSS:HEPES，50μl丙磺舒，50μl功率负载，5μl FluxOR试剂)，并且在室温下温育30分钟。温育后，去除上样缓冲液，并且添加40μl测定缓冲液(4.45ml HBSS:HEPES，500μlFluxOR测定缓冲液和50μl丙磺舒)，并且温育10分钟。然后，FLIPR添加有10μl刺激缓冲液以及媒剂、测试化合物或参比激动剂，并且在ex/em:488nm/510-570nm下监测荧光5分钟。在0.03至30μM的7点浓度应答下对化合物3和化合物4重复测试，并且在0.01至10μM下对依佐加滨重复测试，并且针对浓度绘制了相对荧光单位(R.F.U.)。化合物3和化合物4对Kv7.2/7.3的主要靶标没有活性。化合物1在此测定中的EC50值为1.6μM。
图11展示了Kv7.2/7.3电压门控钾通道体外筛选。
实例11
依佐加滨前药在体内递送有效浓度的依佐加滨以阻断小鼠的最大电击(MES)。
将CF-1雄性小鼠(N＝8)用媒剂、化合物3、化合物4、化合物1、苯妥英或地西泮(分别为0mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、100mg/kg、8mg/kg和20mg/kg)进行IP处理，并且然后施用60Hz角膜刺激(50mA)。所有处理均在MES开始前30分钟施用，但苯妥英除外，其在MES开始前1小时施用。
媒剂组的所有小鼠在接受MES几秒钟后都显示出结肠癫痫发作。用剩余的处理物处理的小鼠通常达到6秒的最长时限而没有表现出癫痫发作的迹象。
图12展示了CF-1小鼠最大电击(MES)测试。
将CF-1小鼠(N＝8)通过IP施用用化合物1、化合物3和化合物4(分别为150mg/kg、100mg/kg和100mg/kg)处理，在MES后收集血液以进行化合物1浓度分析。施用化合物3或化合物4后，血浆中存在的化合物1的浓度大于单独施用化合物1时的浓度，如图13。来自化合物3的化合物1高5.5倍，并且来自化合物4的化合物1高9倍。
图13展示了化合物1的CF-1小鼠浓度。
实例12
依佐加滨前药在体内递送有效浓度的依佐加滨以阻断大鼠中的最大电击(MES)。
将SD大鼠(N＝4)用化合物4(75mg/kg)进行IM处理，并且施用60Hz角膜刺激(100mA)。所有处理在MES测试施用前0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时和8小时进行，其中6秒其中6秒无癫痫发作被认为受到保护。
随着时间的增加，大鼠对癫痫发作的保护作用增强，在给药后1小时几乎完全受到保护，并且在给药2小时至8小时完全受到保护。图14总结了平均(SD)组癫痫发作的平均时间。
图14展示了IM施用后化合物4对MES诱导的癫痫发作的SD大鼠的保护作用。
实例13
在神经性疼痛的CCI模型中，测试化合物3对后肢缩爪的针刺测试和对克力机械异常性疼痛的冯弗雷(von Frey)毛发的机械超敏反应性的逆转。对雄性斯普拉格·杜勒大鼠(n＝8/组)在第1天(同侧爪和对侧爪)测试基线敏感性，并且口服施用XYG-203；第1天为40mg/kg，第3天为20mg/kg，第5天为10mg/kg，第7天为5mg/kg，第10天为1mg/kg，并且第12天为基线。预处理后1小时测试机械超敏反应性。数据(平均值±SD)用重复测量的具有针对多重比较的邓尼特调整(Dunnet's adjustment)的ANOVA进行分析。化合物3在5mg/kg时，95％置信区间没有越过基线平均值，并且在40mg/kg时，使神经性同侧缩爪的潜伏期减少9.2秒(p＝0.0003)，并且显著增加了爪抬起的克力。同侧和对侧后爪的第0天与第12天基线值之间没有显著差异，这表明同侧爪没有学习行为，也没有药物作用的累积。另外，在研究过程中，对侧爪应答没有显著变化。结果显示于图15、16和17中。
化合物3在雄性颈静脉插管大鼠中以与依佐加滨(20mg/kg)等摩尔剂量和相同调配物(0.5％甲基纤维素水溶液)进行给药。在24小时内的相同时间点时收集血液样品以生成浓度-时间曲线。每组给药两只雄性大鼠。通过LC/MS/MS分析血浆样品，并且提供所得浓度-时间曲线和PK参数。在给定摩尔剂量下，Cmpd 3提供的依佐加滨总暴露是依佐加滨的总暴露的>2倍。在全身循环中也基本上不存在可检测化合物3。
在大鼠福尔马林炎症模型中评估化合物4。记录一只雄性CD-1小鼠在足底内施用50μL 5％福尔马林后在0-10分钟急性期和15-40分钟炎症期的抽动/舔舐次数。在应用福尔马林前30分钟，以5mL/kg SC施用生理盐水或化合物4(100mg/kg于水中)(n＝8/组)。与媒剂相比，在两个阶段中观察到化合物4的行为应答减少了50％。在观察时间段的持续时间内，数据在2分钟箱内呈现。化合物4显示了炎性疼痛的减轻。结果示出于图18中。
化合物4、6和29在雄性颈静脉插管大鼠中以与依佐加滨(20mg/kg)等摩尔剂量和相同调配物(0.5％甲基纤维素水溶液)进行给药。在24小时内的相同时间点时收集血液样品以生成浓度-时间曲线。每组给药两只雄性大鼠。通过LC/MS/MS分析血浆样品，并且提供所得浓度-时间曲线和PK参数。与依佐加滨本身的暴露相比，Cmpd 4、6和29递送的依佐加滨的剂量归一化AUC总暴露类似。然而，cmpd 4表现出在血浆中的暴露最低，接着是cmpd 4，再接着是cmpd 29。Cmpd 4和29递送的依佐加滨Cmax为约依佐加滨自身的1/2，而Cmpd 6递送的依佐加滨Cmax为约依佐加滨自身的2倍。
结果示出在图19中。
化合物28在通过IP途径施用药物后30分钟的CF-1小鼠中的最大电击测定中进行测试，以确定其释放依佐加滨并且为测定提供保护的能力。通过LC/MS/MS测定测定化合物28、依佐加滨和普瑞巴林在血浆和大脑中的药物浓度分析。对化合物28在1.5mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、12mg/kg和24mg/kg媒剂下在最大电击中的剂量应答中进行评估。对依佐加滨和化合物28的药物水平进行评估。对另外一组以24mg/kg评估了化合物28、依佐加滨和普瑞巴林在血浆和脑中的暴露。没有一种剂量完全防止MES诱导的癫痫发作。以12mg/kg使9只动物中的1只并且以24mg/kg使9只动物中的3只免受MES诱导的癫痫发作的影响。然而，随着依佐加滨浓度的增加，保护作用明显增强。化合物28也以高于依佐加滨的浓度的浓度存在，表明其仍未完全释放依佐加滨。结果示出于图20和21中。
化合物28也在雄性颈静脉插管大鼠中以与依佐加滨(20mg/kg)等摩尔剂量以相同调配物(0.5％甲基纤维素于水中)给药。在24小时内的相同时间点时收集血液样品以生成浓度-时间曲线。每组给药两只雄性大鼠。通过LC/MS/MS分析血浆样品，并且提供所得浓度-时间曲线和PK参数。在给定摩尔剂量下，Cmpd 28提供的依佐加滨的总暴露低于依佐加滨的总暴露。依佐加滨和化合物28两者以类似的浓度存在于大鼠体内。
结果示出于图22中。
在小鼠最大电击(MES)测定中评估化合物29在30mg/kg的口服剂量下的功效。在测定完成后，收集血液样品以通过LC/MS/MS对化合物29和依佐加滨进行血浆分析。每只雄性CF-1小鼠在MES测定中提供一个数据点，并且在浓度分析中提供一个数据点。每个时间点有8只小鼠。依佐加滨在血浆中的暴露非常高，并且存在于脑中，并且在0.25小时、0.5小时和1小时这三个时间点内浓度降低。药理学应答随着脑浓度的降低而降低。结果示出于图23中。
实例14
依佐加滨和前药的酸和有机溶液稳定性。
依佐加滨在中性pH下不可溶，但在低pH下可溶。然而，在低pH(1N HCl)和模拟胃液(盐酸、氯化钠和胃蛋白酶)中，其会降解并且形成发色团二聚体。HPLC-UV-Vis方法使用0.1％甲酸/水作为流动相A，以及0.1％甲酸/乙腈作为流动相B来开发。开发梯度方法，在4.6x 50mm Zorbax C-18柱上，在8分钟内从10％ A斜升至90％ B，并且然后在8.5分钟内返回至10％ A。注射10μL的稳定性溶液的注射剂以用于分析物检测。
当在模拟胃液(SGF)中以8mg/mL制备依佐加滨并且储存在38℃下时，溶液中的二聚体浓度在8小时内增加到1980ng/mL，转化为二聚体的百分比和浓度参见下表。呈现了二聚体的结构。
测试条件和时间 二聚体转化％ 二聚体浓度
SGF空白 0 0.00ng/mL
SGF时间0 0 0.00ng/mL
SGF时间1小时 0.250％ 19.5ng/mL
SGF时间4小时 7.95％ 623ng/mL
SGF时间8小时 25.2％ 1980ng/mL
在弱酸(0.1N HCl)、甲醇和乙腈中以5mg/mL制备依佐加滨，并且评估了依佐加滨在室温下在至多2周的降解。在连续的时间点收集等分试样，并且然后稀释至100ug/mL的标称浓度以注射到HPLC中，并且在250nm下通过二极管阵列检测器监测。呈现了大约10天的数据。酸溶液在第2天变成浅紫色(表明降解)，而有机溶剂溶液直至第7天才开始变成紫色。
在酸性溶液(0.1N和1.0N HCl)、乙醇、甲醇和乙腈中以5mg/mL制备化合物3，并且评估了所述化合物在室温下在至多3周的降解。在连续的时间点收集等分试样，并且然后稀释至100ug/mL的标称浓度以注射到HPLC中，并且在250nm下通过二极管阵列检测器监测。化合物3在0.1N HCl下变成浅褐色，而在1N HCl下到第9天变成金黄色。有机溶剂在第18天是透明和无色的。化合物3在酸性条件下转化为依佐加滨，但在有机溶剂中不转化。
在酸性溶液(0.1N、1N、2N HCl)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)和甲醇中以5mg/mL制备化合物4，并且评估了所述化合物在室温下在至多3周的降解。还在2N HCl和37℃下进行了评估。在连续的时间点收集等分试样，并且然后稀释至100ug/mL的标称浓度以注射到HPLC中，并且在250nm下通过二极管阵列检测器监测。化合物4到第18天保持澄清和无色。化合物4对依佐加滨表现出的降解非常小，并且因此在酸性条件下不形成二聚体。
在酸性溶液(1N、2N HCl)和甲醇中以5mg/mL制备化合物6，并且评估了所述化合物在室温下在至多3周的降解。还在2N HCl和37℃下进行了评估。在连续的时间点收集等分试样，并且然后稀释至100ug/mL的标称浓度以注射到HPLC中，并且在250nm下通过二极管阵列检测器监测。化合物6到第18天保持澄清和无色。化合物6对依佐加滨表现出的降解非常小，并且因此在酸性条件下形成二聚体的可能性很低。
在酸性溶液(0.1N、1N、2N HCl)和甲醇中以5mg/mL制备化合物28，并且评估了所述化合物在室温下在至多3周的降解。还在2N HCl和37℃下进行了评估。在连续的时间点收集等分试样，并且然后稀释至100ug/mL的标称浓度以注射到HPLC中，并且在250nm下通过二极管阵列检测器监测。化合物28针对酸性溶液和乙腈在第11天保持澄清和无色，并且针对甲醇在第7天保持澄清和无色。随着酸性溶液强度的增加，化合物28表现出对依佐加滨的降解。
在酸性溶液(0.1N、1N、2N HCl)、乙腈和甲醇中以5mg/mL制备化合物29，并且评估了所述化合物在室温下在至多3周的降解。还在2N HCl和37℃下进行了评估。在连续的时间点收集等分试样，并且然后稀释至100ug/mL的标称浓度以注射到HPLC中，并且在250nm下通过二极管阵列检测器监测。化合物28针对酸性溶液在第18天保持澄清和无色，并且针对甲醇在第3天保持澄清和无色。化合物29在酸性条件下表现出降解并且还转化为依佐加滨，并且因此可以在酸性条件下形成二聚体。
本说明书中引用的所有公开、专利和专利申请通过引用并入本文，用于使用这种引用的教导。
用于本文所描述的实验的测试化合物以游离或盐形式采用。
观察到的特异性应答可以根据或依据所选择的特定活性化合物或是否存在载剂以及所采用的调配物的类型和施用模式而变化，并且根据本公开的实践设想了结果的这种预期变化或差异。
尽管本文详细说明和描述了本公开的具体实施例，但本公开不限于此。以上详细描述是作为本公开示例提供的，并且不应被解释为构成本公开的任何限制。修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的，并且所有不偏离本公开的精神的修改都将包含在所附权利要求的范围内。

Claims (26)

1.一种式I化合物：
其中
R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C3-6环烷基；
R2是H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、C1-3卤代烷氧基；
Z是N或CH；
R3是“Pro”，其中“Pro”选自由C(O)R10组成的组；
R10选自由以下组成的组：
含有烷基胺的残基；
甘氨酸残基；
茶氨酸残基；
赖氨酸残基；以及
D-丝氨酸残基；
R4和R5中的每一者独立地是H，或者
R4和R5与其所结合的原子一起形成5元至6元环，所述环任选地含有一个或多个不饱和度；并且
R6a、R6b和R6c中的每一者独立地是H或卤素，其中R6a、R6b和R6c中的至少一者是H，
或其药学上可接受的盐。
2.一种式II化合物：
其中
R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C3-6环烷基；
R2是H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、C1-3卤代烷氧基；
R3是“Pro”，其中“Pro”选自由C(O)R10组成的组；
R10选自由以下组成的组：
含有烷基胺的残基；
甘氨酸残基；
茶氨酸残基；
赖氨酸残基；以及
D-丝氨酸残基；
R4和R5中的每一者独立地是H，或者
R4和R5与其所结合的原子一起形成5元至6元环，所述环任选地含有一个或多个不饱和度；并且
R6a、R6b和R6c中的每一者独立地是H或卤素，其中R6a、R6b和R6c中的至少一者是H，
或其药学上可接受的盐。
3.一种式IV化合物：
其中
R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C3-6环烷基；
R2是H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、C1-3卤代烷氧基；
Z是N或CH；
R10选自由以下组成的组：
含有烷基胺的残基；
甘氨酸残基；
茶氨酸残基；
赖氨酸残基；以及
D-丝氨酸残基；
R4和R5中的每一者独立地是H，或者
R4和R5与其所结合的原子一起形成5元至6元环，所述环任选地含有一个或多个不饱和度；并且
R6a、R6b和R6c中的每一者独立地是H或卤素，其中R6a、R6b和R6c中的至少一者是H，
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式IV-A：
其中
所描绘的虚线键是任一种对映异构体，或其药学上可接受的盐。
5.一种化合物或其药学上可接受的盐：
6.一种化合物或其药学上可接受的盐：
7.一种化合物或其药学上可接受的盐：
8.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至7中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.一种引发有需要的患者的抗癫痫、肌肉放松、退烧、外周镇痛或抗惊厥作用中的一种或多种的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物。
10.一种治疗抑郁症中的一种或多种的方法，所述抑郁症包含癌症患者的抑郁症；帕金森氏症患者(Parkinson's patient)的抑郁症；心肌梗死后抑郁症；患有人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者的抑郁症；亚综合征症状性抑郁症；不孕妇女的抑郁症；儿童抑郁症；重度抑郁症；单次发作抑郁症；复发性抑郁症；虐待儿童诱导的抑郁症；产后抑郁症；DSM-IV重度抑郁症；治疗难治性重度抑郁症；严重抑郁症；精神病性抑郁症；中风后抑郁症；神经性疼痛；躁狂抑郁病，包含伴有混合发作的躁狂抑郁病和伴有抑郁发作的躁狂抑郁病；季节性情感障碍；双相抑郁症BP I；双相抑郁症BP II或伴有心境恶劣的重度抑郁症；心境恶劣；恐惧症，包含广场恐惧症、社交恐惧症或单纯恐惧症；进食障碍，包含神经性厌食症或神经性贪食症；化学依赖性，包含对酒精、可卡因、苯丙胺和其它精神刺激剂、吗啡、海洛因和其它阿片类激动剂、苯巴比妥和其它巴比妥类药物、尼古丁、地西泮、苯并二氮杂卓和其它精神活性物质的成瘾；帕金森氏病(Parkinson'sdisease)，包含帕金森氏病中的痴呆症、神经抑制剂诱导的帕金森氏症或迟发性运动障碍；头痛，包含与血管病症相关的头痛；戒断综合征；与年龄相关的学习和精神障碍；情感淡漠；双相障碍；慢性疲劳综合征；慢性或急性应激；行为障碍；环性心境障碍；躯体形式障碍，如躯体化障碍、转化障碍、疼痛障碍、疑病症、身体畸形障碍、未分化障碍和躯体形式NOS；失禁；吸入障碍；中毒障碍；躁狂症；对立违抗性障碍；外周神经病变；创伤后应激障碍；晚黄体期情感障碍；特殊发育障碍；SSRI“大便失禁”综合征，或患者在对SSRI疗法产生满意应答的初始时间段后未能维持满意应答；以及抽搐障碍，包含图雷特氏病(Tourette's disease)，所述方法包括施用根据权利要求1至7所述的化合物。
11.一种治疗、改善或预防疾病或病症的进展的方法，所述疾病或病症选自由以下组成的组：癫痫发作、疼痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛和外周神经损伤相关的疼痛、药物成瘾、情感障碍、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、焦虑、由神经退行性疾患或疾病或损伤引起的CNS损伤、认知缺陷、强迫行为、痴呆、抑郁症、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、肌张力障碍、躁狂症、认知障碍、记忆减退、记忆障碍、记忆功能障碍、活动障碍、运动障碍、神经退行性疾病、帕金森氏病、帕金森样运动障碍、恐惧症、皮克氏病(Pick's disease)、精神病、双相障碍、精神分裂症、作为紧张亚型、偏执亚型、无组织亚型或残余亚型的精神分裂症亚型、脊髓损伤、心肌病、心律失常、长QT综合征、活动障碍或运动障碍、重症肌无力、偏头痛、紧张性头痛、肠道紊乱、炎性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、克罗伊茨费尔德-雅各布病(Creutzfeld-Jacob disease)、眼科病状、进行性听力丧失或耳鸣、发烧、多发性硬化症、糖尿病或转移性肿瘤生长、尘肺病，如铝尘肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺(ptilosis)、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺、以及慢性阻塞性肺病(COPD)以及肥胖症和疾病相关的高血压，所述方法包括施用根据权利要求1至7中任一项所述的化合物。
12.一种治疗一种或多种运动障碍的方法，所述一种或多种运动障碍选自原发性肌张力障碍、阵发性肌张力障碍、继发性肌张力障碍、药物诱导的肌张力障碍/运动障碍、迟发性肌张力障碍、神经抑制剂诱导的肌张力障碍、帕金森氏病患者的治疗诱导的肌张力障碍/运动障碍、遗传性变性肌张力障碍、亨廷顿氏病患者的肌张力障碍、图雷特氏综合征患者的肌张力障碍、不宁腿综合征患者的肌张力障碍、患有抽搐的患者的肌张力障碍样症状、肌张力障碍相关的运动障碍、阵发性运动障碍、阵发性非运动性运动障碍、阵发性张力障碍舞蹈手足徐动症、阵发性运动性运动障碍、阵发性运动性舞蹈手足徐动症、运动诱导的运动障碍、睡眠阵发性运动障碍、药物诱导的运动障碍、肌纤维颤搐、神经性肌强直、自闭症、自闭症谱系障碍，所述方法包括施用根据权利要求1至7中任一项所述的化合物。
13.一种将广谱Kv7.2-7.5活性分子递送至全身循环并且以治疗浓度释放有效浓度的所述活性Kv通道开放剂以治疗一种或多种易感疾病或病症的方法，所述方法包括施用根据权利要求1至7中任一项所述的化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述活性分子的释放是在以下中的一项或多项下提供的：
通过增加吸收而增强；
延迟发作时间，以改善治疗中出现的不良事件；以及
通过延迟循环和释放来增加半衰期或停留时间，因此否定了开发改进的、持续的、延迟的或缓释的调配物的必要性。
15.一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物的用途，其用于制备药物以引发有需要的患者的抗癫痫、肌肉放松、退烧、外周镇痛或抗惊厥作用中的一种或多种。
16.一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物的用途，其用于制备药物以治疗抑郁症中的一种或多种，所述抑郁症包含癌症患者的抑郁症；帕金森氏症患者的抑郁症；心肌梗死后抑郁症；患有人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者的抑郁症；亚综合征症状性抑郁症；不孕妇女的抑郁症；儿童抑郁症；重度抑郁症；单次发作抑郁症；复发性抑郁症；虐待儿童诱导的抑郁症；产后抑郁症；DSM-IV重度抑郁症；治疗难治性重度抑郁症；严重抑郁症；精神病性抑郁症；中风后抑郁症；神经性疼痛；躁狂抑郁病，包含伴有混合发作的躁狂抑郁病和伴有抑郁发作的躁狂抑郁病；季节性情感障碍；双相抑郁症BP I；双相抑郁症BP II或伴有心境恶劣的重度抑郁症；心境恶劣；恐惧症，包含广场恐惧症、社交恐惧症或单纯恐惧症；进食障碍，包含神经性厌食症或神经性贪食症；化学依赖性，包含对酒精、可卡因、苯丙胺和其它精神刺激剂、吗啡、海洛因和其它阿片类激动剂、苯巴比妥和其它巴比妥类药物、尼古丁、地西泮、苯并二氮杂卓和其它精神活性物质的成瘾；帕金森氏病，包含帕金森氏病中的痴呆症、神经抑制剂诱导的帕金森氏症或迟发性运动障碍；头痛，包含与血管病症相关的头痛；戒断综合征；与年龄相关的学习和精神障碍；情感淡漠；双相障碍；慢性疲劳综合征；慢性或急性应激；行为障碍；环性心境障碍；躯体形式障碍，如躯体化障碍、转化障碍、疼痛障碍、疑病症、身体畸形障碍、未分化障碍和躯体形式NOS；失禁；吸入障碍；中毒障碍；躁狂症；对立违抗性障碍；外周神经病变；创伤后应激障碍；晚黄体期情感障碍；特殊发育障碍；SSRI“大便失禁”综合征，或患者在对SSRI疗法产生满意应答的初始时间段后未能维持满意应答；以及抽搐障碍，包含图雷特氏病。
17.一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物的用途，其用于制备药物以治疗、改善或预防疾病或病症的进展，所述疾病或病症选自由以下组成的组：癫痫发作、疼痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛和外周神经损伤相关的疼痛、药物成瘾、情感障碍、阿尔茨海默氏病、焦虑、由神经退行性疾患或疾病或损伤引起的CNS损伤、认知缺陷、强迫行为、痴呆、抑郁症、亨廷顿氏病、肌张力障碍、躁狂症、认知障碍、记忆减退、记忆障碍、记忆功能障碍、活动障碍、运动障碍、神经退行性疾病、帕金森氏病、帕金森样运动障碍、恐惧症、皮克氏病、精神病、双相障碍、精神分裂症、作为紧张亚型、偏执亚型、无组织亚型或残余亚型的精神分裂症亚型、脊髓损伤、心肌病、心律失常、长QT综合征、活动障碍或运动障碍、重症肌无力、偏头痛、紧张性头痛、肠道紊乱、炎性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、克罗伊茨费尔德-雅各布病、眼科病状、进行性听力丧失或耳鸣、发烧、多发性硬化症、糖尿病或转移性肿瘤生长、尘肺病，如铝尘肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺、以及慢性阻塞性肺病(COPD)以及肥胖症和疾病相关的高血压。
18.一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物的用途，其用于制备药物以治疗一种或多种运动障碍，所述一种或多种运动障碍选自原发性肌张力障碍、阵发性肌张力障碍、继发性肌张力障碍、药物诱导的肌张力障碍/运动障碍、迟发性肌张力障碍、神经抑制剂诱导的肌张力障碍、帕金森氏病患者的治疗诱导的肌张力障碍/运动障碍、遗传性变性肌张力障碍、亨廷顿氏病患者的肌张力障碍、图雷特氏综合征患者的肌张力障碍、不宁腿综合征患者的肌张力障碍、患有抽搐的患者的肌张力障碍样症状、肌张力障碍相关的运动障碍、阵发性运动障碍、阵发性非运动性运动障碍、阵发性张力障碍舞蹈手足徐动症、阵发性运动性运动障碍、阵发性运动性舞蹈手足徐动症、运动诱导的运动障碍、睡眠阵发性运动障碍、药物诱导的运动障碍、肌纤维颤搐、神经性肌强直、自闭症、自闭症谱系障碍。
19.一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物的用途，其用于制备药物以将广谱Kv7.2-7.5活性分子递送至全身循环并且以治疗浓度释放有效浓度的所述活性Kv通道开放剂以治疗一种或多种易感疾病或病症。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述活性分子的释放是在以下中的一项或多项下提供的：
通过增加吸收而增强；
延迟发作时间，以改善治疗中出现的不良事件；以及
通过延迟循环和释放来增加半衰期或停留时间，
因此否定了开发改进的、持续的、延迟的或缓释的调配物的必要性。
21.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其用于引发有需要的患者的抗癫痫、肌肉放松、退烧、外周镇痛或抗惊厥作用中的一种或多种。
22.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其用于治疗抑郁症中的一种或多种，所述抑郁症包含癌症患者的抑郁症；帕金森氏症患者的抑郁症；心肌梗死后抑郁症；患有人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者的抑郁症；亚综合征症状性抑郁症；不孕妇女的抑郁症；儿童抑郁症；重度抑郁症；单次发作抑郁症；复发性抑郁症；虐待儿童诱导的抑郁症；产后抑郁症；DSM-IV重度抑郁症；治疗难治性重度抑郁症；严重抑郁症；精神病性抑郁症；中风后抑郁症；神经性疼痛；躁狂抑郁病，包含伴有混合发作的躁狂抑郁病和伴有抑郁发作的躁狂抑郁病；季节性情感障碍；双相抑郁症BP I；双相抑郁症BP II或伴有心境恶劣的重度抑郁症；心境恶劣；恐惧症，包含广场恐惧症、社交恐惧症或单纯恐惧症；进食障碍，包含神经性厌食症或神经性贪食症；化学依赖性，包含对酒精、可卡因、苯丙胺和其它精神刺激剂、吗啡、海洛因和其它阿片类激动剂、苯巴比妥和其它巴比妥类药物、尼古丁、地西泮、苯并二氮杂卓和其它精神活性物质的成瘾；帕金森氏病，包含帕金森氏病中的痴呆症、神经抑制剂诱导的帕金森氏症或迟发性运动障碍；头痛，包含与血管病症相关的头痛；戒断综合征；与年龄相关的学习和精神障碍；情感淡漠；双相障碍；慢性疲劳综合征；慢性或急性应激；行为障碍；环性心境障碍；躯体形式障碍，如躯体化障碍、转化障碍、疼痛障碍、疑病症、身体畸形障碍、未分化障碍和躯体形式NOS；失禁；吸入障碍；中毒障碍；躁狂症；对立违抗性障碍；外周神经病变；创伤后应激障碍；晚黄体期情感障碍；特殊发育障碍；SSRI“大便失禁”综合征，或患者在对SSRI疗法产生满意应答的初始时间段后未能维持满意应答；以及抽搐障碍，包含图雷特氏病。
23.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其用于治疗、改善或预防疾病或病症的进展，所述疾病或病症选自由以下组成的组：癫痫发作、疼痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛和外周神经损伤相关的疼痛、药物成瘾、情感障碍、阿尔茨海默氏病、焦虑、由神经退行性疾患或疾病或损伤引起的CNS损伤、认知缺陷、强迫行为、痴呆、抑郁症、亨廷顿氏病、肌张力障碍、躁狂症、认知障碍、记忆减退、记忆障碍、记忆功能障碍、活动障碍、运动障碍、神经退行性疾病、帕金森氏病、帕金森样运动障碍、恐惧症、皮克氏病、精神病、双相障碍、精神分裂症、作为紧张亚型、偏执亚型、无组织亚型或残余亚型的精神分裂症亚型、脊髓损伤、心肌病、心律失常、长QT综合征、活动障碍或运动障碍、重症肌无力、偏头痛、紧张性头痛、肠道紊乱、炎性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、克罗伊茨费尔德-雅各布病、眼科病状、进行性听力丧失或耳鸣、发烧、多发性硬化症、糖尿病或转移性肿瘤生长、尘肺病，如铝尘肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺、以及慢性阻塞性肺病(COPD)以及肥胖症和疾病相关的高血压。
24.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其用于治疗一种或多种运动障碍，所述一种或多种运动障碍选自原发性肌张力障碍、阵发性肌张力障碍、继发性肌张力障碍、药物诱导的肌张力障碍/运动障碍、迟发性肌张力障碍、神经抑制剂诱导的肌张力障碍、帕金森氏病患者的治疗诱导的肌张力障碍/运动障碍、遗传性变性肌张力障碍、亨廷顿氏病患者的肌张力障碍、图雷特氏综合征患者的肌张力障碍、不宁腿综合征患者的肌张力障碍、患有抽搐的患者的肌张力障碍样症状、肌张力障碍相关的运动障碍、阵发性运动障碍、阵发性非运动性运动障碍、阵发性张力障碍舞蹈手足徐动症、阵发性运动性运动障碍、阵发性运动性舞蹈手足徐动症、运动诱导的运动障碍、睡眠阵发性运动障碍、药物诱导的运动障碍、肌纤维颤搐、神经性肌强直、自闭症、自闭症谱系障碍。
25.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其用于将广谱Kv7.2-7.5活性分子递送至全身循环并且以治疗浓度释放有效浓度的所述活性Kv通道开放剂以治疗一种或多种易感疾病或病症。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述活性分子的释放是在以下中的一项或多项下提供的：
通过增加吸收而增强；
延迟发作时间，以改善治疗中出现的不良事件；以及
通过延迟循环和释放来增加半衰期或停留时间，
因此否定了开发改进的、持续的、延迟的或缓释的调配物的必要性。
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