JP2024509501A - 新規活性を持つｈｈｌａ２結合剤 - Google Patents

新規活性を持つｈｈｌａ２結合剤 Download PDF

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Abstract

本開示は新規の活性を持つＨＨＬＡ２結合剤及びその使用に関する。【選択図】図１Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、２０２１年１月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／１４２，８３２号に対する優先権を主張するものである。
免疫療法は、がんを含む多くの疾患及び障害に対して研究されてきたが、まだ対処する必要がある機能上の限界に直面している。免疫系は共刺激及び共抑制のリガンド及び受容体のネットワークによって厳密に制御されている。免疫チェックポイントは複雑な相互作用に基づいて免疫応答の進行を負に制御する。現在利用可能な免疫チェックポイント阻害剤は一部の患者の免疫反応を調節できるが、免疫チェックポイントの発現及び天然の結合パートナーとの相互作用は患者ごとに異なり得る。
したがって、免疫チェックポイント経路を標的とするように最適化された新しい治療法の開発に対するニーズが存在する。
Ｂ７遺伝子ファミリーのメンバーであるＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ－関連２（ＨＨＬＡ２）は種々の腫瘍及び抗原提示細胞で広く発現されている。ＨＨＬＡ２は、抑制性受容体及び刺激性受容体の双方と相互作用してＴ細胞機能を調節することが知られている。キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）タンパク質には、２つ（ＫＩＲ２Ｄ）または３つ（ＫＩＲ３Ｄ）の免疫グロブリン様細胞外ドメインが含まれており、ＫＩＲ３ＤＬ３はＴ細胞及びＮＫ細胞に見られる抑制性ＨＨＬＡ２受容体である。ＨＨＬＡ２のＫＩＲ３ＤＬ３への結合は、活性化Ｔ細胞の免疫応答及びＮＫ細胞の細胞傷害活性を阻害することが示されている。
対照的に、膜貫通及び免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２）はＨＨＬＡ２の活性化受容体である。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達と同時に、ナイーブＴ細胞上のＴＭＩＧＤ２はＨＨＬＡ２と相互作用し、ＡＫＴリン酸化が関与する経路を介してＴ細胞の活性化を共刺激する。Ｔ細胞の活性化が繰り返されると、刺激性受容体ＴＭＩＧＤ２の発現が徐々に失われ、抑制性受容体ＫＩＲ３ＤＬ３の発現が優勢になる。
ＨＨＬＡ２結合剤は免疫療法として研究されてきたが、本開示は、とりわけ、（ｉ）ＫＩＲ３ＤＬ３へのＨＨＬＡ２結合の阻害；及び／または（ｉｉ）ＴＭＩＧＤ２へのＨＨＬＡ２結合の増強をもたらす新規活性を持つ本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤の発見を包含する。いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤は：（ｉ）ＨＨＬＡ２のＫＩＲ３ＤＬ３への結合を阻害することができ；且つ（ｉｉ）ＨＨＬＡ２のＴＭＩＧＤ２への結合を増強することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤はＨＨＬＡ２にアロステリック変化を引き起こし、それによって、ＨＨＬＡ２のＴＭＩＧＤ２への結合を増強するＨＨＬＡ２の構造変化をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤は、ＨＨＬＡ２上のＴＭＩＧＤ２に対する少なくとも１つの結合部位と直接競合する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤は初期段階の免疫応答及び／または後期段階の免疫応答を増強する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤はナイーブ免疫エフェクター細胞にてＴＭＩＧＤ２へのＨＨＬＡ２結合を増強する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤は疲弊した免疫エフェクター細胞にてＨＨＬＡ２のＫＩＲ３ＤＬ３への結合を阻止する。いくつかの実施形態では、疲弊した免疫エフェクター細胞は、例えば、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、２Ｂ４／ＣＤ２４４／ＳＬＡＭＦ４、ＣＤ１６０、及び／またはＴＩＧＩＴのような特定の細胞表面マーカーを含む、または発現する。
従って、本開示は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、胆管癌、または乳癌のような固形癌、及び血液学的腫瘍を含む種々のがんを治療するのに特に有用であり、また対象における免疫応答を調節するために特に有用である、そのようなＨＨＬＡ２結合剤のいくつかの例を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤は、少なくとも１つの細胞傷害剤の腫瘍ターゲティングのために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤は、細胞傷害剤と共に投与される、または細胞傷害剤と同時製剤化される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤は、少なくとも１つの放射性核種を腫瘍（例えば、本明細書に記載されている腫瘍）に送達するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤は、放射性核種と投与される、または放射性核種と同時製剤化される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）に結合し、それによって抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）に介在するモノクローナル抗体と組み合わせて、腫瘍（例えば、本明細書に記載されている腫瘍）を標的とするために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤は、ＦｃＲに結合するモノクローナル抗体と投与される、またはそれと同時製剤化される。
一態様では、本開示は、（ｉ）ＨＨＬＡ２のＫＩＲ３ＤＬ３への結合を阻害することができる、及び／または（ｉｉ）ＨＨＬＡ２のＴＭＩＧＤ２への結合を増強することができるＨＨＬＡ２結合剤を提供する。
いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤は、抗体もしくはその抗原結合断片、小分子、ポリペプチド、またはアプタマーである、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、（ｉ）キメラ抗体、ヒト抗体もしくはヒト化抗体、またはその抗原結合断片；（ｉｉ）単一特異性抗体もしくは二重特異性抗体、またはその抗原結合断片；及び／または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、ナノボディ、またはラクダ抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、（ｉ）ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域、及び／または（ｉｉ）カッパまたはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域である、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）表１のＶＨ ＣＤＲとそれぞれ少なくとも約９０％の同一性がある１、２、または３のＶＨ ＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；及び／または（ｂ）表１のＶＬ ＣＤＲとそれぞれ少なくとも約９０％の同一性がある１、２、または３のＶＬ ＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）である、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は（ａ）表１のＶＨ ＣＤＲに対してそれぞれ少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％以上の同一性がある１、２、または３のＶＨ ＣＤＲ配列を含むＶＨ；及び／または（ｂ）表１のＶＬ ＣＤＲに対してそれぞれ少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％以上の同一性がある、１、２、または３のＶＬ ＣＤＲ配列を含むＶＬである、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）表１のＶＨ ＣＤＲをそれぞれ含む、またはそれから成る１、２、または３のＶＨ ＣＤＲ配列を含むＶＨ、及び／または（ｂ）表１のＶＬ ＣＤＲをそれぞれ含む、またはそれから成る１、２、または３のＶＬ ＣＤＲ配列を含むＶＬである、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）表１のＶＨと少なくとも約９０％以上の同一性があるＶＨ；及び／または（ｂ）表１のＶＬと少なくとも約９０％以上の同一性があるＶＬである、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は（ａ）表１のＶＨに対して少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％以上の同一性があるＶＨ；及び／または（ｂ）表１のＶＬに対して少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％以上の同一性があるＶＬである、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）表１のＶＨを含む、またはそれから成るＶＨ、及び／または（ｂ）表１のＶＬを含む、またはそれから成るＶＬである、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）表１の重鎖と少なくとも約９０％以上の同一性がある重鎖；及び／または（ｂ）表１の軽鎖と少なくとも約９０％以上の同一性がある軽鎖である、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は（ａ）表１の重鎖に対して少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％以上の同一性がある重鎖；及び／または（ｂ）表１の軽鎖に対して少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％以上の同一性がある軽鎖である、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）表１の重鎖を含む、またはそれから成る重鎖、及び／または（ｂ）表１の軽鎖を含む、またはそれから成る軽鎖である、またはそれを含む。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されている任意の態様または実施形態のＨＨＬＡ２結合剤とＨＨＬＡ２上の同じエピトープに結合する、及び／またはそれとの結合に関して競合する薬剤を提供する。
いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤はナイーブ免疫エフェクター細胞にてＴＭＩＧＤ２へのＨＨＬＡ２の結合を増強する。いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤は疲弊した免疫エフェクター細胞にてＫＩＲ３ＤＬ３へのＨＨＬＡ２の結合を阻止する。いくつかの実施形態では、免疫エフェクター細胞はＴ細胞及び／またはＮＫ細胞を含む、またはＴ細胞及び／またはＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞を含む、またはそれである。
いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤は約５ｎＭ以下のＫＤでＨＨＬＡ２を結合する。いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤は約１５ｎＭ以下のＫＤでＨＨＬＡ２を結合する。いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤はバックグラウンドの少なくとも約５０倍～約８００倍の親和性でヒトＨＨＬＡ２を結合する。いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤はＨＨＬＡ２のＴＭＩＧＤ２への結合を約２を超える比で増強する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されている任意の態様または実施形態の少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、治療有効量の本明細書に記載されている任意の態様もしくは実施形態の少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤、または本明細書に記載されている任意の態様もしくは実施形態の医薬組成物を投与することを含む、疾患、障害、または状態を有する対象を治療する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、治療有効量の本明細書に記載されている任意の態様もしくは実施形態の少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤、または本明細書に記載されている任意の態様もしくは実施形態の医薬組成物を投与することを含む、対象にて免疫応答を調節する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、対象は、がんを有する、またはがんを発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、対象は固形腫瘍または血液癌を有する。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、腎癌、骨癌、皮膚癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、肺癌、卵巣癌、肝臓癌、胆管癌、または甲状腺癌のうちの１以上である、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、血液癌は白血病またはリンパ腫を含む、またはそれである。いくつかの実施形態では、白血病は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性白血病、または急性白血病を含む、またはそれである。いくつかの実施形態では、リンパ腫はホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含む、またはそれである。
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は異常なＨＨＬＡ２発現に関連している。
いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤は非経口で投与される。いくつかの実施形態では、非経口投与は皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内の注射または注入である、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤は第２の薬剤と併用して投与される。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されている任意の態様または実施形態の少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤、またはその抗原結合断片をコードする核酸を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されている任意の態様または実施形態の少なくとも１つの核酸を含む発現ベクターを提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されている任意の態様もしくは実施形態の少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤を含む、もしくは発現する宿主細胞、本明細書に記載されている態様もしくは実施形態の少なくとも１つの核酸を含む宿主細胞、または本明細書に記載されている態様もしくは実施形態の少なくとも１つの発現ベクターを含む宿主細胞を提供する。
別の態様では、本開示は、（ｉ）本明細書に記載されている任意の態様もしくは実施形態の少なくとも１つの核酸、または本明細書に記載されている任意の態様もしくは実施形態の少なくとも１つの発現ベクターを含む宿主細胞を、ＨＨＬＡ２結合剤の発現に好適な条件下で培養することと、（ｉｉ）ＨＨＬＡ２結合剤を回収することとを含む、ＨＨＬＡ２結合剤を作製する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されている任意の態様または実施形態の少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤を使用して試料中のＨＨＬＡ２ポリペプチドを検出することを含む、試料中のＨＨＬＡ２ポリペプチドの存在またはレベルを検出する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されている任意の態様または実施形態の少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤と、使用及び／または投与のための説明書とを含むキットを提供する。
いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤はＨＨＬＡ２ポリペプチドと複合体を形成する。いくつかの実施形態では、複合体は酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）、及び／またはウェスタンブロットを含むアッセイによって検出される。いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤は直接標識される。
本発明の他の特徴、目的、及び利点は以下の詳細な記載にて明らかである。しかしながら、本発明の実施形態を示しながら、詳細な説明が、限定ではなく、例示としてのみ与えられることを理解するべきである。本発明の範囲内での種々の変更及び修正は詳細な説明から当業者に明らかになるであろう。
以下に説明する図は、共に図面を構成するものであり、限定を目的とするものではなく、説明のみを目的とする。
例示的な抗ＨＨＬＡ２抗体Ａｂ－６０６３８及びＡｂ－６０６６５の重鎖可変ドメインのアラインメントを示す概略図である。 例示的な抗ＨＨＬＡ２抗体Ａｂ－６０６３８及びＡｂ－６０６６５の軽鎖可変ドメインのアラインメントを示す概略図である。
ＦｏｒｔｅＢｉｏのＯｃｔｅｔシステムを使用した、組換えＨＨＬＡ２－Ｆｃに対する例示的な抗ＨＨＬＡ２抗体Ａｂ－６０６３８の結合親和性を示すグラフである。 ＦｏｒｔｅＢｉｏのＯｃｔｅｔシステムを使用した、組換えＨＨＬＡ２－Ｆｃに対する例示的な抗ＨＨＬＡ２抗体Ａｂ－６０６６５の結合親和性を示すグラフである。
アイソトープ対照と比べたヒトＨＨＬＡ２を過剰発現する３００．１９細胞に対する例示的な抗ＨＨＬＡ２抗体Ａｂ－６０６３８の結合を示すフローサイトメトリーヒストグラムのグラフである。 アイソトープ対照と比べたヒトＨＨＬＡ２を過剰発現する３００．１９細胞に対する例示的な抗ＨＨＬＡ２抗体Ａｂ－６０６６５の結合を示すフローサイトメトリーヒストグラムのグラフである。 アイソトープ対照と比べたヒトＨＨＬＡ２を過剰発現する３００．１９細胞に対する例示的な抗ＨＨＬＡ２抗体Ａｂ－６５８８５／Ａｂ－６５８８６／Ａｂ－６５８８７／Ａｂ－６５８８９／Ａｂ－６５８９０の結合を示すフローサイトメトリーヒストグラムのグラフである。
アイソタイプ対照と比べた、ヒトＫＩＲ３ＤＬ３を過剰発現する３００．１９細胞に対するヒトＨＨＬＡ２－Ｆｃの結合を阻止する例示的な抗ＨＨＬＡ２抗体Ａｂ－６０６３８及びＡｂ－６０６６５の能力を示すフローサイトメトリーデータのグラフである。 アイソタイプ対照と比べた、ヒトＨＨＬＡ２を過剰発現する３００．１９細胞に対するヒトＴＭＩＧＤ２－Ｆｃの結合を増強する例示的な抗ＨＨＬＡ２抗体Ａｂ－６０６３８及びＡｂ－６０６６５の能力を示すフローサイトメトリーデータのグラフである。
アイソタイプ対照と比べた、ヒトＫＩＲ３ＤＬ３を過剰発現する３００．１９細胞に対するヒトＨＨＬＡ２－Ｆｃの結合を阻止する例示的な抗ＨＨＬＡ２抗体Ａｂ－６５８８５、Ａｂ－６５８８６、Ａｂ－６５８８７、Ａｂ－６５８８９及びＡｂ－６５８９０の能力を示すフローサイトメトリーデータのグラフである。 アイソタイプ対照と比べた、ヒトＨＨＬＡ２を過剰発現する３００．１９細胞に対するヒトＴＭＩＧＤ２－Ｆｃの結合を増強する例示的な抗ＨＨＬＡ２抗体Ａｂ－６５８８５、Ａｂ－６５８８６、Ａｂ－６５８８７、Ａｂ－６５８８９及びＡｂ－６５８９０の能力を示すフローサイトメトリーデータのグラフである。
例示的な抗ＨＨＬＡ２抗体Ａｂ－６５８８５、Ａｂ－６５８８６、Ａｂ－６５８８７、Ａｂ－６５８８９及びＡｂ－６５８９０が、Ｊｕｒｋａｔ細胞にてルシフェラーゼレポーターを使用して、隣接するＴＭＩＧＤ２発現Ｊｕｒｋａｔ細胞上のＨＨＬＡ２発現ＣＨＯ細胞の活性を調節することを示す棒グラフである；このアッセイは、これら５つの例示的な抗体がＴＭＩＧＤ２を介したＨＨＬＡ２介在性シグナル伝達を阻止しないだけでなく、ＴＭＩＧＤ２を介したＨＨＬＡ２介在性シグナル伝達を増強することを示している。
定義
本発明がさらに容易に理解されるために、特定の用語が先ず以下に定義される。以下の用語及び他の用語の追加の定義は本明細書全体に記載されている。本発明の背景を説明し、その実践に関するさらなる詳細を提供するために、本明細書で参照される刊行物及び他の参考資料は参照によって本明細書に組み込まれる。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書では、冠詞の文法的対象の１以上（すなわち、少なくとも１）を指すのに使用される。例として、「ａｎ薬剤」は１つの薬剤または複数の薬剤を意味する。
約：本明細書で使用されるとき、関心の１つ以上の値に適用される「約」という用語は記述される参照値と類似する値を指す。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、特に明記しない限り、または特に文脈から明らかでない限り、記載された基準値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）で、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以内に収まる値の範囲を指す（そのような数値が取り得る値の１００％を超える場合を除く）。
親和性成熟：本明細書で使用されるとき「親和性成熟」という用語は、これら１以上の変化を有しない親抗体と比べて、抗原に対する抗体の親和性で向上をもたらす、その１以上のＣＤＲ内に１以上の変化がある抗体を指す。いくつかの実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルまたはさらにはピコモルの親和性を有するであろう。親和性成熟抗体は、当該技術分野において種々の既知の手順によって製造されてもよい。ＶＨ及びＶＬドメインシャフリングによる親和性成熟はＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：７７９－７８３（１９９２）に記載されている。ＣＤＲ及び／またはフレームワークの残基における無作為突然変異誘発は、Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ，９１：３８０９－３８１３（１９９４）；Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，１６９：１４７－１５５（１９９５）；Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４－２００４（１９９５）；Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０－９（１９９５）及びＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９－８９６（１９９２）に記載されている。
薬剤：本明細書で使用されるとき、「薬剤」という用語は、例えば、抗体またはその抗原結合断片、有機分子（例えば、小分子）、ペプチド（例えば、融合タンパク質）、アプタマー、核酸、キメラ抗原受容体、糖タンパク質、糖類、脂質、成長因子、酵素、合成分子、炭水化物、脂質、ホルモン、ポリマー、またはその誘導体、変形物、複合体、またはそれらの任意の組み合わせのような生物学的実体及び／または化合物を指す。適切な状況では、当業者には文脈から明らかになるように、この用語は、細胞もしくは生物、またはその画分、抽出物、もしくは成分である、またはそれを含む実体を意味するように利用されてもよい。代わりに、またはさらに、文脈から明らかになるように、この用語は天然産物を指すのに使用されてもよい。場合によっては、やはり文脈から明らかになるように、この用語は、ヒトの動作によって設計、操作、及び／または生成され、及び／または自然界に見いだされないという点で人工である１以上の実体を指すのに使用されてもよい。いくつかの実施形態では、薬剤は単離形態または純粋形態で利用されてもよい。いくつかの実施形態では、薬剤は粗製の形態で利用されてもよい。いくつかの実施形態では、薬剤はコレクションまたはライブラリーとして提供され、その中の活性薬剤を同定または特徴付けるためにスクリーニングされてもよい。薬剤は、標的または標的細胞上に存在する受容体、抗原決定基、または他の結合部位のような任意の細胞部分を結合してもよい。種々の薬剤が本明細書に記載されている組成物及び方法において有用である。
抗体：本明細書で使用されるとき、「抗体」という用語は、特定の標的抗原への特異的結合を付与するのに十分であるカノニカルな免疫グロブリン配列要素を含むポリペプチドを指す。当該技術分野において知られているように、自然界で作り出されるようなインタクトな抗体は、互いに会合して「Ｙ字型」構造と一般的に称されるものとなる、２つの同一の重鎖ポリペプチド（各約５０ｋＤ）と２つの同一の軽鎖ポリペプチド（各約２５ｋＤ）とから構成されている約１５０ｋＤの四量体薬剤である。各重鎖は、少なくとも４つのドメイン（それぞれ約１１０アミノ酸長）から構成されている。すなわち、アミノ末端可変（ＶＨ）ドメイン（Ｙ構造の先端に位置する）の後に、３つの定常ドメイン：ＣＨ１、ＣＨ２、及びカルボキシ末端ＣＨ３（Ｙの基部の底に位置する）が続いている。「スイッチ」として知られている短い領域が重鎖可変領域及び定常領域を接続する。「ヒンジ」はＣＨ２及びＣＨ３ドメインを抗体の残りに接続する。このヒンジ領域中の２つのジスルフィド結合はインタクトな抗体にて２つの重鎖ポリペプチドを互いに接続する。各軽鎖は２つのドメインから構成されている。すなわち、アミノ末端可変（ＶＬ）ドメインの後にカルボキシ末端定常（ＣＬ）ドメインが続き、これらは、別の「スイッチ」によって互いから分離されている。インタクトな抗体四量体は、２つの重鎖－軽鎖二量体から構成されており、これらの二量体において、重鎖及び軽鎖が１つのジスルフィド結合によって互いに連結され；２つの他のジスルフィド結合が重鎖ヒンジ領域を互いに接続するので、二量体同士が接続され、四量体が形成される。また、天然に産生される抗体は通常、ＣＨ２ドメインでグリコシル化されている。自然抗体の各ドメインは、２つのベータシート（例えば、３本鎖、４本鎖、または５本鎖のシート）同士がまとまって固まった逆平行ベータバレルになることから形成される「免疫グロブリンフォールド」によって特徴付けられる構造を有する。各可変ドメインは、「相補性決定領域」として知られる３つの超可変ループ（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）、及び４つの若干不変の「フレームワーク」領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４）を含有する。自然抗体が折り畳むとき、Ｙ構造の先端に位置する１つの超可変抗原結合部位を作り出すように、ＦＲ領域がベータシートを形成してドメインの構造フレームワークとなり、重鎖と軽鎖の双方由来のＣＤＲループ領域が三次元空間で結合する。天然に存在する抗体のＦｃ領域は、補体系の要素に結合し、例えば細胞傷害性に介在するエフェクター細胞のようなエフェクター細胞の受容体にも結合する。Ｆｃ受容体に対するＦｃ領域の親和性及び／または他の結合特性は、グリコシル化または他の修飾を介して調節することができる。いくつかの実施形態では、本発明に従って生成され、及び／または利用される抗体は、グリコシル化されたＦｃドメイン、例えば、修飾された、または操作されたグリコシル化があるＦｃドメインを含む。いくつかの実施形態では、自然抗体中に見いだされるような十分な免疫グロブリンドメイン配列を含む、任意のポリペプチド、またはポリペプチドの複合体は、そのようなポリペプチドが自然に産生されようと（例えば、抗原に反応する生物によって生成される）、または組換え操作、化学合成、もしくは他の人工システムもしくは方法論によって産生されようと、「抗体」と称することができ、及び／または「抗体」として使用することができる。いくつかの実施形態では、抗体はポリクローナルである。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナルである。いくつかの実施形態では、抗体は、マウス抗体、ウサギ抗体、霊長類抗体、またはヒト抗体に特有の定常領域配列を有する。いくつかの実施形態では、抗体配列要素は、当該技術分野において既知であるように、ヒト化されたもの、霊長類化されたもの、またはキメラである。さらに、本明細書で使用されるとき「抗体」という用語は、適切な実施形態（別段の記載がない限り、または文脈から明らかでない限り）では、代替的な提示にて抗体の構造的特徴及び機能的特徴を利用するための、当該技術分野におい既知である、または開発されている構築物または形式のいずれかを指すことができる。例えば、いくつかの実施形態では、本発明に従って利用される抗体は、インタクトなＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、またはＩｇＭ抗体；二重特異性または多重特異性抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標））；及び／または抗体断片（好ましくは、所望の抗原結合活性を示す抗体断片）から選択されるが、これらに限定されない形式のものである。本明細書に記載されている抗体は、免疫グロブリン、重鎖抗体、軽鎖抗体、ＬＲＲベースの抗体、または抗体様特性を持つ他のタンパク質足場、と同様に当該技術分野で知られている任意の他の免疫学的結合部分、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’２、Ｆａｂ２、Ｆａｂ３、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、Ｆｅｂ、ｓｃＦｖ、ＳＭＩＰ、抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、マキシボディ、タンダブ、ＤＶＤ、ＢｉＴｅ、ＴａｎｄＡｂ、または任意のそれらの組み合わせであることができる。異なるクラスの抗体のサブユニット構造及び三次元構成は当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、抗体は、天然に産生される場合に有するであろう共有結合修飾（例えば、グリカンの結合）を欠いてもよい。いくつかの実施形態では、抗体は、共有結合修飾（例えば、グリカンの結合、ペイロード（例えば、検出可能な部分、治療部分、触媒部分など）、または他のペンダント基（例えば、ポリエチレングリコールなど）を含有してもよい。
抗体剤：本明細書で使用されるとき、「抗体剤」という用語は、特定の抗原に特異的に結合する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、この用語は、特異的結合を付与するのに十分な免疫グロブリンの構造的要素を含む任意のポリペプチドまたはポリペプチド複合体を包含する。例示的な抗体剤には、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗体剤は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒトの抗体に特有の１以上の定常領域配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、抗体剤は、当該技術分野で公知であるように、ヒト化されたもの、霊長類化されたもの、キメラである１以上の配列要素を含んでもよい。多くの実施形態では、「抗体剤」という用語は、代替的な提示にて抗体の構造的特徴及び機能的特徴を利用するための、当該技術分野において既知である、または開発されている構築物または形式のうちの１以上を指すのに使用される。例えば、本発明に従って利用される抗体剤は、インタクトなＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥまたはＩｇＭ抗体；二重特異性抗体または多重特異性抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）；抗体断片、例えば、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ’断片、Ｆｄ断片、及び単離されたＣＤＲまたはそれらのセット；単鎖Ｆｖ；ポリペプチド－Ｆｃ融合体；単一ドメイン抗体（例えば、ＩｇＮＡＲのようなサメ単一ドメイン抗体またはその断片）、ラクダ抗体；マスク抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））；小分子免疫医薬剤（「ＳＭＩＰｓ（商標）」）；単鎖ダイアボディまたはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））；ＶＨＨ；Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標）；Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）ミニボディ；ＢｉＴＥ（登録商標）、アンリキンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮｓ（登録商標）；Ａｖｉｍｅｒｓ（登録商標）；ＤＡＲＴ；ＴＣＲ様抗体；Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｌｉｎｓ（登録商標）；Ｔｒａｎｓ－ｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）；マイクロプロテイン；Ｆｙｎｏｍｅｒｓ（登録商標）、Ｃｅｎｔｙｒｉｎｓ（登録商標）；またはＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）を含むが、これらに限定されない形式である。いくつかの実施形態では、抗体は、天然に産生される場合にはそれが有している共有結合修飾（例えば、グリカンの結合）を欠いている。いくつかの実施形態では、抗体は、共有結合修飾（例えば、グリカンの結合、ペイロード、例えば、検出可能な部分、治療部分、または触媒部分）、または他のペンダント基（例えば、ポリエチレングリコールなど）を含有する。多くの実施形態では、抗体剤は、当業者によって相補性決定領域（ＣＤＲ）として認識される１以上の構造的要素がアミノ酸配列に含まれるポリペプチドである、または該ポリペプチドを含む；いくつかの実施形態では、抗体剤は、参照抗体に見いだされるものと実質的に同一である少なくとも１つのＣＤＲ（例えば、少なくとも１つの重鎖ＣＤＲ及び／または少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ）がアミノ酸配列に含まれるポリペプチドである、または該ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲと比べて、配列が同一であるか、または１～５のアミノ酸置換を含有するという点で、参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲとの少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性によって参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲとの少なくとも９６％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性によって参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれるＣＤＲは、含まれるＣＤＲ内の少なくとも１つのアミノ酸が参照ＣＤＲと比べて欠失、付加、または置換されるが、含まれるＣＤＲが参照ＣＤＲのものと他の点では同一であるアミノ酸配列を有するという点で、参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれるＣＤＲは、含まれるＣＤＲ内の１～５のアミノ酸が参照ＣＤＲと比べて欠失、付加、または置換されるが、含まれるＣＤＲが参照ＣＤＲと他の点では同一であるアミノ酸配列を有するという点で、参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれるＣＤＲは、含まれるＣＤＲ内の少なくとも１つのアミノ酸が参照ＣＤＲと比べて置換されるが、含まれるＣＤＲが参照ＣＤＲのものと他の点では同一であるアミノ酸配列を有するという点で、参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれるＣＤＲは、含まれるＣＤＲ内の１～５のアミノ酸が参照ＣＤＲと比べて欠失、付加、または置換されるが、含まれるＣＤＲが参照ＣＤＲと他の点では同一であるアミノ酸配列を有するという点で、参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、抗体剤は、アミノ酸配列が免疫グロブリン可変ドメインとして当業者に認識される構造的要素を含むポリペプチドである、または該ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、抗体剤は、免疫グロブリン結合ドメインと相同である、または大部分が相同である結合ドメインを有するポリペプチドタンパク質である。
抗体重鎖：本明細書で使用されるとき、「抗体重鎖」という用語は、天然に存在する立体配座にある全抗体に存在する２つのタイプのポリペプチド鎖のうち大きい方を指す。
抗体軽鎖：本明細書で使用されるとき、「抗体軽鎖」という用語は、天然に存在する立体配座にある全抗体に存在する２つのタイプのポリペプチド鎖のうち小さい方を指す。
抗原：本明細書で使用されるとき、「抗原」または「Ａｇ」という用語は免疫応答を誘発することができる分子を指す。この免疫応答には、抗体産生、特異的免疫学的適格細胞の活性化のいずれか、またはその双方が含まれてもよい。当業者は、事実上すべてのタンパク質またはペプチドを含む任意の高分子が抗原として機能することができることを理解するであろう。さらに、抗原は組換えＤＮＡまたはゲノムＤＮＡに由来することができる。当業者は、免疫応答を誘発するタンパク質をコードするヌクレオチド配列または部分ヌクレオチド配列を含む任意のＤＮＡが、その用語が本明細書で使用されるときの「抗原」をコードすることを理解するであろう。さらに、当業者は、抗原が遺伝子の完全長ヌクレオチド配列のみによってコードされる必要がないことを理解するであろう。本発明は、１を超える遺伝子の部分的ヌクレオチド配列の使用を含むが、これらに限定されないこと、及びこれらのヌクレオチド配列が所望の免疫応答を誘発するために種々の組み合わせで配置されることは容易に明らかである。さらに、当業者は、抗原が「遺伝子」によってコードされる必要がまったくないことを理解するであろう。抗原は、合成して生成することができる、または生体試料に由来することができることは容易に明らかである。そのような生体試料には、組織試料、腫瘍試料、細胞または体液が含まれ得るが、これらに限定されない。
抗原結合断片：本明細書で使用されるとき、「抗原結合断片」という用語は、インタクトな抗体が結合する抗原を結合するインタクトな抗体の一部を指す。抗体の抗原結合断片には、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、天然に存在する、酵素的に入手可能な、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質が含まれる。例示的な抗体断片には、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；線形抗体；単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ、ＶＨＨ、ラクダ抗体、またはＶＨまたはＶＬドメインのみ）；または抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗体の抗原結合断片はｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗体の抗原結合断片はＶＨＨドメインのみである。完全な抗体分子と同様に、抗原結合断片は単一特異性または多重特異性（例えば、二重特異性）であってもよい。抗体の多重特異性抗原結合断片は、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含んでもよく、各可変ドメインは、別個の抗原または同じ抗原の異なるエピトープに特異的に結合することができる。抗原結合断片は任意の手段によって作り出されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、インタクトな抗体または抗体剤の断片化によって酵素的または化学的に生成される。あるいは、いくつかの実施形態では、抗原結合断片は組換えによって作り出される。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は全体的または部分的に合成で生成される。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、少なくとも約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００アミノ酸以上の長さを有する。
抗体依存性細胞傷害：本明細書で使用されるとき、「抗体依存性細胞傷害」または「ＡＤＣＣ」という用語は、抗体が結合した標的細胞が免疫エフェクター細胞によって殺傷される現象を指す。理論によって束縛されることを望まないが、ＡＤＣＣは通常、抗体をコーティングした標的細胞（例えば、抗体が結合する特異的抗原を表面上に発現する細胞）を認識し、続いて殺傷するＦｃ受容体（ＦｃＲ）を持つエフェクター細胞が関与すると理解されている。ＡＤＣＣに介在するエフェクター細胞には、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好中球、及び好酸球を含むが、これらに限定されない免疫細胞が挙げられる。
アプタマー：本明細書で使用されるとき、「アプタマー」という用語は、特定の分子標的（例えば、アンブレラトポロジーグリカン）にしっかりと結合する核酸（例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡ）から構成される高分子を指す。特定のアプタマーは、線形のヌクレオチド配列によって記載されてもよく、通常長さが約１５～６０のヌクレオチドである。理論によって束縛されることを望まないが、アプタマー内のヌクレオチドの鎖は、分子を複雑な三次元形状に折り畳む分子内相互作用を形成し、この三次元形状によってアプタマーがその標的分子の表面にしっかりと結合することができることが企図される。考えられるすべてのヌクレオチド配列の領域の範囲内に存在する分子形状の驚くべき多様性を考慮すると、タンパク質や小分子を含む幅広い分子標的に対してアプタマーが得られてもよい。高い特異性に加えて、アプタマーは通常、その標的に対して非常に高い親和性（例えば、タンパク質に対してピコモルから低ナノモル範囲の親和性）を有する。多くの実施形態では、アプタマーは化学的に安定であり、活性を失うことなく煮沸または凍結することができる。アプタマーは合成分子であるため、さまざまな修飾が可能であり、特定の用途に合わせてその機能を最適化することができる。たとえば、アプタマーは生体内用途で使用するために、血中の酵素による分解に対する感受性を劇的に低下させるように修飾することができる。加えて、アプタマーを修飾して、生体内分布や血漿滞留時間を変更することができる。
関連する：２つの事象または実体は、その用語が本明細書で使用されるとき、一方の存在、レベル、程度、タイプ及び／または形態が他方のそれと相関する場合、互いに「関連」している。例えば、特定の実体（例えば、ポリペプチド、遺伝子特性、代謝物または微生物）は、その存在、レベル、及び／または形態が、（例えば、関連集団全体において）疾患、障害、または状態の発生率及び／または感受性と相関する場合、特定の疾患、障害、または状態と関連すると見なされる。いくつかの実施形態では、２以上の実体は、互いに物理的に近接する及び／または近接状態を保つように直接的または間接的に相互作用する場合、互いに物理的に「関連している」。いくつかの実施形態では、互いに物理的に関連している２以上の実体は互いに共有結合している。いくつかの実施形態では、互いに物理的に関連している２以上の実体は、互いに共有結合していないが、例えば、水素結合、ファン・デル・ワールス相互作用、疎水性相互作用、磁性、及びそれらの組み合わせの手段によって、非共有結合性に関連している。
結合：本明細書で使用されるとき「結合」という用語は２以上の実体の間での非共有結合性の関連を指す。「直接」結合には、実体または部分の間での物理的接触が含まれる。間接的結合は１以上の中間的実体との物理的接触による物理的相互作用を伴う。通常、２以上の実体間の結合は、相互作用する実体または部位を単独で、またはさらに複雑な系（例えば、担体実体と共有結合または他の方法で結合している間、及び／または生物学的系または細胞内）の文脈で研究する場合を含む、種々の文脈のいずれかで評価することができる。
がん：本明細書で使用されるとき「がん」、「悪性腫瘍」、「新生物」、「腫瘍」、及び「癌腫」という用語は、比較的異常な、無制御な、及び／または自律的な増殖を示すので、細胞増殖の制御の著しい喪失を特徴とする異常増殖表現型を示す細胞を指す。がん細胞は、局所性に、または血流及びリンパ系を介して身体の他の部分に広がることができる。いくつかの実施形態では、腫瘍は、前癌性（例えば、良性）、悪性、前転移性、転移性、及び／または非転移性の細胞である、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、がんは固形腫瘍である、または固形腫瘍を含む。別の実施形態では、がんは血液腫瘍である、または血液腫瘍を含む。種々のがんの例は本明細書に記載されており、それらには、白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫）、骨髄腫及び骨髄増殖性疾患を含む造血系のがん；固形組織の肉腫、黒色腫、腺腫、及び癌腫；口、喉、喉頭、及び肺の扁平上皮癌；肝臓癌；前立腺癌、子宮頸癌、膀胱癌、子宮癌、子宮内膜癌、及び腎細胞癌のような尿生殖器癌；骨癌；膵臓癌；皮膚癌；皮膚黒色腫または眼内黒色腫；内分泌系のがん；甲状腺のがん；副甲状腺のがん；頭頸部癌；乳癌；胃腸癌；神経系のがん；ならびに乳頭腫のような良性病変、と同様に本明細書の他の場所に記載されているものを含むいくつかの他のタイプが挙げられるが、これらに限定されない。
担体：本明細書で使用されるとき、「担体」という用語は、組成物を投与する際に用いられる希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。いくつかの例示的な実施形態では、担体には、例えば、水、及び、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などのような石油、動物、植物、または合成に由来する油を含む油のような無菌液体が含まれる。いくつかの実施形態では、担体は１以上の固体成分である、またはそれを含む。
ＣＤＲ：本明細書で使用されるとき、「ＣＤＲ」は抗体の可変領域内の相補性決定領域を指す。可変領域のそれぞれに対してＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と命名されている、重鎖及び軽鎖の可変領域のそれぞれに３つのＣＤＲが存在する。「ＣＤＲのセット（ｓｅｔ ｏｆ ＣＤＲｓ）」または「ＣＤＲセット（ＣＤＲ ｓｅｔ）」は、抗原を結合することができる単一の可変領域、または抗原を結合することができる同族の重鎖及び軽鎖の可変領域のＣＤＲのいずれかに存在する３つまたは６つのＣＤＲの群を指す。正確な定義上のＣＤＲ境界及び長さはさまざまな分類及び番号付けシステムの影響を受ける。ＣＤＲ境界を定義するための特定のシステムが当該技術分野で確立されている（例えば、Ｋａｂａｔ、ＩＭＧＴ、Ｃｈｏｔｈｉａ、またはそれらの組み合わせ）。したがって、ＣＤＲはＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、または当該技術分野で知られている他の境界定義によって参照されてもよい。境界が異なるにもかかわらず、これらのシステムのそれぞれは、可変配列内の「超可変領域」を構成するものにある程度の重複を有する。したがって、これらのシステムに係るＣＤＲの定義は、隣接するフレームワーク領域に関して長さと境界領域が異なってもよい（たとえば、それぞれその全体が参照によって組み込まれるＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，”５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１９９２；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８７），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６，９０１；及びＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９６），２６２，７３２を参照のこと）。当業者は、これらのシステム間の差異を理解しており、本明細書の特許請求の範囲及び開示を理解し、且つ実践するのに必要な程度までＣＤＲの境界を理解することができる。
化学療法剤：本明細書で使用されるとき「化学療法剤」という用語は、１以上のプロアポトーシス剤、細胞静止剤及び／または細胞傷害剤を指す当該技術分野で理解されている意味を有し、例えば、望ましくない細胞増殖に関連する１以上の疾患、障害または状態の治療での使用に利用される及び／または推奨される薬剤を具体的に含む。多くの実施形態では、化学療法剤はがんの治療に有用である。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、１以上のアルキル化剤、１以上のアントラサイクリン、１以上の細胞骨格破壊剤（例えば、タキサン、メイタンシン及びその類似体のような微小管標的化剤）、１以上のエポチロン、１以上のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、１以上のトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポイソメラーゼＩ及び／またはトポイソメラーゼＩＩの阻害剤）、１以上のキナーゼ阻害剤、１以上のヌクレオチド類似体またはヌクレオチド前駆体類似体、１以上のペプチド抗生物質、１以上の白金系薬剤、１以上のレチノイド、１以上のビンカアルカロイド、及び／または以下の１以上の１以上の類似体（すなわち、関連する抗増殖活性を共有する）であってもよく、またはそれを含んでもよい。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、アクチノマイシン、オールトランスレチノイン酸、アウリスタチン、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロランブシル、シクロホスファミド、クルクミン、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メイタンシン及び／またはそれらの類似体（例、ＤＭ１）、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、メイタンシノイド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンの１以上、またはそれらの組み合わせであってもよく、またはそれを含んでもよい。いくつかの実施形態では、化学療法剤は抗体薬物複合体と関連して利用されてもよい。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、ｈＬＬ１－ドキソルビシン、ｈＲＳ７－ＳＮ－３８、ｈＭＮ－１４－ＳＮ－３８、ｈＬＬ２－ＳＮ－３８、ｈＡ２０－ＳＮ－３８、ｈＰＡＭ４－ＳＮ－３８、ｈＬＬ１－ＳＮ－３８、ｈＲＳ７－Ｐｒｏ－２－Ｐ－Ｄｏｘ、ｈＭＮ－１４－Ｐｒｏ－２－Ｐ－Ｄｏｘ、ｈＬＬ２－Ｐｒｏ－２－Ｐ－Ｄｏｘ、ｈＡ２０－Ｐｒｏ－２－Ｐ－Ｄｏｘ、ｈＰＡＭ４－Ｐｒｏ－２－Ｐ－Ｄｏｘ、ｈＬＬ１－Ｐｒｏ－２－Ｐ－Ｄｏｘ、Ｐ４／Ｄ１０－ドキソルビシン、ゲムツズマブ オゾガマイシン、ブレンツキシマブ ベドチン、トラスツズマブ エムタンシン、イノツズマブ オゾガマイシン、グレンバツモマブ ベドチン、ＳＡＲ３４１９、ＳＡＲ５６６６５８、ＢＩＩＢ０１５、ＢＴ０６２、ＳＧＮ－７５、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、ＡＭＧ－１７２、ＡＭＧ－５９５、ＢＡＹ－９４－９３４３、ＡＳＧ－５ＭＥ、ＡＳＧ－２２ＭＥ、ＡＳＧ－１６Ｍ８Ｆ、ＭＤＸ－１２０３、ＭＬＮ－０２６４、抗ＰＳＭＡ ＡＤＣ、ＲＧ－７４５０、ＲＧ－７４５８、ＲＧ－７５９３、ＲＧ－７５９６、ＲＧ－７５９８、ＲＧ－７５９９、ＲＧ－７６００、ＲＧ－７６３６、ＡＢＴ－４１４、ＩＭＧＮ－８５３、ＩＭＧＮ－５２９、ボルセツズマブ マフォドチン、及び／またはロルボツズマブ メルタンシンを含む抗体薬物複合体である。
キメラ抗体：本明細書で使用されるとき、そのアミノ酸配列が、第１の種に見いだされるＶＨ及びＶＬ領域配列と、第１の種とは異なる第２の種に見いだされる定常領域配列とを含む抗体を指す。多くの実施形態では、キメラ抗体は、ヒト定常領域に連結されたマウスＶＨ領域及びＶＬ領域を有する。いくつかの実施形態では、非ヒト定常領域（例えば、マウス定常領域）に連結されたヒトＶＨ領域及びＶＬ領域を持つ抗体は「逆キメラ抗体」と呼ばれる。
組成物：当業者は、「組成物」という用語が１以上の特定の成分を含む物理的に独立した実体を指すのに使用されてもよいことを理解するであろう。一般に、特に明記されない限り、組成物は、例えば、ガス、ゲル、液体、または固体のような任意の形態であってもよい。
含むこと（Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）：名前を挙げた要素または工程を１以上「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」として本明細書に記載されている組成物または方法は、オープンエンドであり、名前を挙げた要素または工程は必須であるが、他の要素または工程が組成物または方法の範囲内に追加されてもよいことを意味する。冗長さを避けるために、名前を挙げた要素または工程を１以上「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」）と記載されている任意の組成物または方法はまた、名前を挙げた同じ要素または工程「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」（または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」）対応する、さらに限定された組成物または方法も記載し、これは、組成物または方法が名前を挙げた必須の要素または工程を含み、組成物または方法の基本的特性（複数可）及び新規特性（複数可）に実質的に影響を与えない追加の要素または工程を含んでもよいことを意味することも理解される。また、名前を挙げた要素または工程を１以上「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」またはそれら「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」として本明細書に記載されている任意の組成物または方法は、名前を挙げていない他のあらゆる要素または工程を除外する、名前を挙げた要素または工程「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（または「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」）対応する、さらに限定された、クローズエンドの組成物または方法も記載することが理解される。本明細書で開示されているあらゆる組成物または方法にて、名前を挙げた必須の要素または工程のいずれかの既知のまたは開示された均等物が、その要素または工程の代わりに使用されてもよい。
保存的配列修飾：本明細書で使用されるとき、「保存的配列修飾」という用語は、アミノ酸配列を含有する抗体またはその抗原結合断片の結合特性に有意に影響または変化を与えないアミノ酸修飾を指す。そのような保存的修飾にはアミノ酸の置換、付加及び欠失が含まれる。修飾は、部位特異的変異導入及びＰＣＲ介在性変異導入のような当該技術分野で知られている標準的な技術によって、種々の実施形態に適合する抗体に導入することができる。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられているものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基ファミリーは、当該技術分野にて定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、ベータ分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。したがって、抗体ＣＤＲ領域内の１以上のアミノ酸残基を、同じ側鎖ファミリーからの他のアミノ酸残基で置き換えることができ、変化した抗体を、本明細書に記載されている機能アッセイを使用して抗原に結合する能力について調べることができる。
併用療法：本明細書で使用されるとき、「併用療法」という用語は、対象が同時に双方の薬剤に曝露されるように２以上の異なる治療剤が重複した投薬計画にて投与される状況を指す。併用療法にて使用される場合、２以上の異なる治療剤は同時にまたは別個に投与されてもよい。併用でのこの投与は、同じ剤形での２以上の薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、及び別個の投与を含むことができる。すなわち、２以上の治療剤は、同じ剤形にて一緒に製剤化され、同時に投与され得る。あるいは、２以上の治療剤は同時に投与されることができ、治療剤は別個の製剤に存在する。別の代替では、第１の治療剤に続いて、１以上の追加の治療剤が投与され得る。別個の投与プロトコールでは、２以上の治療剤は、数分間隔で投与、または数時間間隔、数日間隔、または数週間間隔で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、２以上の治療剤は、数時間（例えば、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、または約５時間未満）の間隔以内にて投与されてもよい。
有効量：本明細書で使用されるとき「有効量」は、個体における疾患、障害または状態（例えば、がん）の少なくとも１つの徴候及び／または症状を予防する、または治療するのに十分である用量を指す。治療的なまたは予防的な使用に有効な量は、例えば、治療される疾患、障害または状態の段階及び重症度、患者の年齢、体重及び一般的な健康状態、ならびに処方医の判断に左右されるであろう。投与量の大きさはまた、選択される活性、投与方法、投与のタイミングと頻度、特定の活性物質の投与に伴い得る有害な副作用の存在、性質、及び程度、及び所望の生理的効果によっても決定されるであろう。種々の疾患または障害が複数回の投与を含む長期の治療を必要としてもよいことは、当業者には理解されるであろう。本開示の目的のために、投与される治療剤（例えば、本明細書に記載されている少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤）の量または用量は、合理的な時間枠にわたって対象にて治療的応答または予防的応答（例えば、少なくとも１つの徴候または症状の重症度または持続期間の減少または他の軽減）をもたらすのに十分であるべきである。例えば、用量は、投与時から約２時間以上、例えば約１２時間～約２４時間以上の期間内にがんを検出、治療、または予防するのに十分であるべきである。いくつかの実施形態では、時間はさらに長い。用量は、１以上の特定の治療剤の有効性及び対象（例えば、ヒト）の状態、と同様に治療される対象（例えば、ヒト）の体重によって決定されるであろう。
コードする：本明細書で使用されるとき、「コードする」という用語は、ヌクレオチド（すなわち、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡまたはｍＲＮＡ）の定義された配列またはアミノ酸の定義された配列のいずれかを有する、生物学的プロセスにて他のポリマー及び高分子の合成のための鋳型として働く、遺伝子、ｃＤＮＡまたはｍＲＮＡのようなポリヌクレオチドにおけるヌクレオチドの特定の配列の固有の特性ならびにそれに起因する生物学的特性を指す。したがって、遺伝子は、その遺伝子に対応するｍＲＮＡの転写及び翻訳によって細胞または他の生体系にてタンパク質が産生される場合、タンパク質をコードする。そのヌクレオチド配列がｍＲＮＡ配列と同一であり、通常は配列表に示されるコード鎖、及び遺伝子またはｃＤＮＡの転写のための鋳型として使用される非コード鎖は双方とも、タンパク質、またはその遺伝子もしくはｃＤＮＡの他の産物をコードすると称することができる。
操作された：本明細書で使用されるとき「操作された」という用語はヒトの手によって操作されている態様を指す。例えば、自然界ではその順序で結合していない２以上の配列がヒトの手によって操作されて、操作されたポリヌクレオチド内で互いに直接連結される場合、ポリヌクレオチドは「操作された」と見なされる。例えば、いくつかの実施形態では、操作されたポリヌクレオチドは、第１のコード配列と操作上関連するが、第２のコード配列とは操作上関連しない自然界で見いだされる、第２のコード配列と操作可能に関連付けられるようにヒトの手によって連結される調節配列を含む、または該調節配列である。同等に、細胞または生物がその遺伝情報が変更されるように操作されている場合、その細胞または生物は「操作された」と見なされる（例えば、以前には存在しなかった新しい遺伝物質が、たとえば形質転換、交配、体細胞ハイブリッド形成、形質移入、形質導入、もしくは他の機構によって導入されている、または以前に存在していた遺伝物質が、例えば、置換または欠失変異、または交配プロトコールによって変更される、もしくは除去される）。いくつかの実施形態では、操作された抗体またはその抗原結合断片（例えば、操作されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片）は、非ヒト種（例えば、マウス）で産生された参照抗体に由来するＶＨ及び／またはＶＬの領域の配列を含み、且つそれらの配列をさらに「ヒトらしく」、またはヒトの生殖系列可変配列にさらに類似させることを目的とした、参照抗体に対するそれらの配列の改変を含む。
一般的な慣例であり当業者には理解されているように、実際の操作が以前の実体に対して行われたとしても、操作されたポリヌクレオチドまたは細胞の子孫は通常、依然として「操作された」と呼ばれる。
エピトープ：本明細書で使用されるとき、「エピトープ」という用語は免疫グロブリン（例えば、抗体または受容体）結合成分によって特異的に認識される任意の部分を指す。いくつかの実施形態では、エピトープは抗原上の複数の化学原子または化学基から構成される。いくつかの実施形態では、そのような化学原子または化学基は、抗原が適切な三次元構造をとると表面に露出される。いくつかの実施形態では、そのような化学原子または化学基は、抗原がそのような構造をとるとき、空間内で互いに物理的に近接している。いくつかの実施形態では、少なくともいくつかのそのような化学原子または化学基は、抗原が代替の構造をとる（例えば、線状化される）とき、互いから物理的に分離される。
発現：本明細書で使用されるとき、核酸配列の「発現」という用語は、核酸配列（例えば、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸配列）からの任意の遺伝子産物の生成を指す。いくつかの実施形態では、遺伝子産物は転写物であることができる。いくつかの実施形態では、遺伝子産物はポリペプチドであることができる。いくつかの実施形態では、核酸配列の発現は、以下：（１）ＤＮＡ配列からのＲＮＡ鋳型の生成（例えば、転写による）、（２）ＲＮＡ転写産物のプロセシング（例えば、スプライシング、編集、５’キャップ形成、及び／または３’末端形成による）、（３）ポリペプチドまたはタンパク質へのＲＮＡの翻訳、及び／または（４）ポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後修飾のうちの１以上を含む。
断片：本明細書で使用されるとき、「断片」という用語は、全体のうちの別個の部分を含むが、構造全体に見いだされる１以上の部分を欠いている構造を指す。いくつかの実施形態では、断片はそのような別個の部分から成る。いくつかの実施形態では、断片は、全体に見いだされる特徴的な構造要素または部分から成る、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、抗体全体に見いだされるような少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００もしくはそれ以上のモノマー単位（例えば、アミノ酸）を含む、またはそれらから成る。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、抗体全体に見いだされるモノマー単位（例えば、残基）の少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、２５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上を含む、またはそれらから成る。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド断片は、ヌクレオチド全体に見いだされるモノマー単位（例えば、残基）の少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、２５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上を含む、またはそれらから成る。
フレームワーク領域：本明細書で使用されるとき「フレームワーク領域」という用語はＣＤＲを差し引いた可変領域の配列を指す。ＣＤＲ配列は異なる系によって決定することができるので、同様にフレームワーク配列は対応して異なる解釈を受ける。６つのＣＤＲは、重鎖及び軽鎖上のフレームワーク領域を各鎖上で４つのサブ領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４）に分割し、ＣＤＲ１は、ＦＲ１とＦＲ２との間、ＣＤＲ２はＦＲ２とＦＲ３との間、ＣＤＲ３はＦＲ３とＦＲ４との間に位置する。ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、またはＦＲ４として特定のサブ領域を特定することなく、フレームワーク領域は、他において言及されるように、単一の、天然に存在する免疫グロブリン鎖の可変領域内の組み合わされたＦＲを表す。本明細書で使用される、ＦＲは、４つのサブ領域のうちの１つを表し、ＦＲ１は、例えば、ＣＤＲ１に対して可変領域のアミノ末端及び５’に最も近い最初のフレームワーク領域を表し、複数のＦＲはフレームワーク領域を構成するサブ領域の２以上を表す。
遺伝子：本明細書で使用されるとき、「遺伝子」という用語は、産物（例えば、ＲＮＡ産物及び／またはポリペプチド産物）をコードする染色体中のＤＮＡ配列を指す。いくつかの実施形態では、遺伝子はコード配列（すなわち、特定の産物をコードする配列）を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子は非コード配列を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子は、コード（例えば、エキソン）配列と非コード（例えば、イントロン）配列との双方を含んでもよい。いくつかの実施形態では、遺伝子は、例えば、１以上の態様の遺伝子発現（例えば、細胞型特異的発現及び／または誘導性発現）を制御してもよい、またはそれに影響を与えてもよい、１以上の調節性要素を含んでもよい。
相同性：本明細書で使用されるとき、「相同性」という用語は、ポリマー分子間、例えば、核酸（例えば、ＤＮＡ及び／またはＲＮＡ）間及び／またはポリペプチド間の全体的な関連性を指す。いくつかの実施形態では、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％同一である場合に互いに「相同」であると見なされる。いくつかの実施形態では、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％類似している（例えば、関連する化学的性質を持つ残基を対応する位置に含む）場合に互いに「相同」であると見なされる。当業者に理解されるように、相同性の程度を決定するために配列の比較を可能にする種々のアルゴリズムが利用可能であり、これは、例えば、異なる配列でどの残基が互いに「対応する」のかを検討する際に、ある配列で指定された長さの、別の配列に対するギャップの許容によることを含む。２つの核酸配列間の相同性パーセントの計算は、例えば、最適な比較目的のための２つの配列を整列させることによって実行され得る（例えば、最適なアラインメントのための第１及び第２の核酸配列の一方または双方にギャップを導入することができ、比較目的のためには非対応配列を無視することができる）。特定の実施形態では、比較目的のための整列した配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または実質的に１００％である。次に、対応するヌクレオチド位置でのヌクレオチドが比較される。第１の配列の位置が、第２の配列の対応する位置と同じヌクレオチドで占められている場合、分子はその位置で同一であり、第１の配列の位置が、第２の配列の対応する位置と類似のヌクレオチドによって占められている場合、分子はその位置で類似している。２つの配列間の相同性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入する必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮した、配列に共通する同一及び類似の位置の数の関数である。
宿主細胞：本明細書で使用されるとき、「宿主細胞」という用語は外因性ＤＮＡ（組換えまたはその他）が導入されている細胞を指す。当業者は、本開示を読めば、そのような用語が特定の対象細胞だけでなく、そのような細胞の子孫も指すことを理解するであろう。突然変異または環境的影響のいずれかに起因して、後続の世代にて特定の修飾が存在してもよいので、そのような子孫は、実際には、親細胞と同一でなくてもよいが、本明細書で使用されるような宿主細胞という用語の範囲内に依然として含まれる。いくつかの実施形態では、宿主細胞には、外因性ＤＮＡ（例えば、組換え核酸配列）を発現するのに好適な生命界のいずれかから選択される原核細胞及び真核細胞が含まれる。例示的な細胞には、原核生物及び真核生物のもの（単細胞または多細胞）、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．の株）、マイコバクテリア細胞、真菌細胞、酵母細胞（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｐｏｍｂｅ、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ、Ｐ．ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ）、植物細胞、昆虫細胞（例えば、ＳＦ－９、ＳＦ－２１、バキュロウイルス感染昆虫細胞、またはＴｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ）、非ヒト動物細胞、ヒト細胞、または細胞融合物（例えば、ハイブリドーマもしくはクアドローマ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、細胞はヒト、サル、類人猿、ハムスター、ラット、またはマウスの細胞を含む、またはそれである。いくつかの実施形態では、細胞は、ＣＨＯ（例えば、ＣＨＯ Ｋｌ、ＤＸＢ－１ １ＣＨＯ、Ｖｅｇｇｉｅ－ＣＨＯ）、ＣＯＳ（例えば、ＣＯＳ－７）、網膜細胞、Ｖｅｒｏ、ＣＶ１、腎臓（例えば、ＨＥＫ２９３、２９３ＥＢＮＡ、ＭＳＲ２９３、ＭＤＣＫ、ＨａＫ、ＢＨＫ）、ＨｅＬａ、ＨｅｐＧ２、ＷＩ３８、ＭＲＣ５、Ｃｏｌｏ２０５、ＨＢ８０６５、ＨＬ－６０、（例えば、ＢＨＫ２１）、Ｊｕｒｋａｔ、Ｄａｕｄｉ、Ａ４３１（表皮）、ＣＶ－１、Ｕ９３７、３Ｔ３、Ｌ細胞、Ｃ１２７細胞、ＳＰ２／０、ＮＳ－０、ＭＭＴ０６０５６２、セルトリ細胞、ＢＲＬ３Ａ細胞、ＨＴ１０８０細胞、骨髄腫細胞、腫瘍細胞、または前述の細胞に由来する細胞株から選択される真核細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は１以上のウイルス遺伝子を含む。
ヒト抗体：本明細書で使用されるとき「ヒト抗体」という用語は、ヒト免疫グロブリン配列から生成される（または組み立てられる）可変領域及び定常領域を有する抗体を指す。抗体またはその抗原結合断片は、そのアミノ酸配列がヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列にコードされていない残基または要素（例えば、試験管内での無作為なまたは部位特異的な変異誘発によって、あるいは生体内での体細胞変異によって導入され得た配列変異）を含んでいても、１以上のＣＤＲ、特にＣＤＲ３にて「ヒト」と見なされてもよい。
ヒト化：本明細書で使用されるとき「ヒト化」という用語は、そのアミノ酸配列が非ヒト種（例えば、マウス）で作製された参照抗体由来のＶＨ及び／またはＶＬ領域配列を含む抗体またはその抗原結合断片を指すが、さらに「ヒトらしく」またはヒト生殖細胞系列可変配列にさらに類似した配列にすることを意図した、参照抗体に対するそれらの配列の修飾も含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、目的の抗原に免疫特異的に結合し、実質的にヒト抗体のアミノ酸配列を持つＦＲ領域と、実質的に非ヒト抗体のアミノ酸配列を持つＣＤＲとを有するものである。ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリン（例えば、ドナー免疫グロブリン）に相当し、フレームワーク領域の全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列に相当する、少なくとも１つ、通常２つの可変ドメイン（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦａｂＣ、Ｆｖ）の実質的に全てを含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、通常ヒト免疫グロブリン定常領域のものである、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分も含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は軽鎖と重鎖の少なくとも可変ドメインの双方を含む。抗体は、重鎖定常領域のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、及び任意でＣＨ４領域も含んでもよい。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体はヒト化ＶＬ領域のみを含有する。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体はヒト化ＶＨ領域のみを含有する。いくつかの特定の実施形態では、ヒト化抗体はヒト化ＶＨ及びＶＬの領域を含有する。
同一性：本明細書で使用されるとき、「同一性」という用語は、２つのポリマー分子間、特に２つのアミノ酸分子間、例えば２つのポリペプチド分子間のサブユニット配列同一性を指す。２つのアミノ酸配列が同じ位置に同じ残基を有する場合、例えば、２つのポリペプチド分子のそれぞれの位置がアルギニンによって占められている場合、それらはその位置で同一である。２つのアミノ酸配列がアラインメントにて同じ位置に同じ残基を有する同一性または程度は、パーセンテージとして表されることが多い。２つのアミノ酸配列間の同一性は、一致している位置または同一である位置の数の一次関数であり、例えば、２つの配列中の位置の半分（例えば、１０アミノ酸長のポリマー中の５つの位置）が同一である場合、２つの配列は５０％同一であり、位置の９０％（例えば、１０アミノ酸長のポリマー中のうち９つの位置）が同一である場合、２つのアミノ酸配列は９０％同一である。
免疫細胞：本明細書で使用されるとき、「免疫細胞」という用語は免疫応答、例えば免疫応答の促進に関与する細胞を指す。免疫細胞の例には、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、単球、樹状細胞、好中球、好酸球、マスト細胞、血小板、大顆粒リンパ球、ランゲルハンス細胞、またはＢ－リンパ球が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫チェックポイント：本明細書で使用されるとき「免疫チェックポイント」という用語は、抗腫瘍免疫反応を下方調節または阻害することによって免疫応答を微調整する、ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞と同様にＮＫ細胞の細胞表面上の分子群を指す。免疫チェックポイントタンパク質は当該技術分野で周知であり、ＨＨＬＡ２、ＫＩＲファミリー受容体、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－ｌ、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、ＰＤ－Ｌ１、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ６、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ－Ｂ、ＴＩＭ－ｌ、ＴＩＭ－３、ＴＩＭ－４、ＬＡＧ－３、ＧＩＴＲ、４－ＩＢＢ、ＯＸ－４０、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰα、ＣＤ４７、ＣＤ４８、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ－２、ＩＬＴ－４、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２２６、ＣＤ１５５、ＣＤ１１２．ブチロフィリン、及びＡ２ａＲが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞はＴＩＧＩＴ、ＣＤ２２６、及び／またはＣＤ９６を含む。この用語はさらに、生物学的に活性があるタンパク質断片、と同様に完全長免疫チェックポイントタンパク質及び生物学的に活性があるそのタンパク質断片をコードする核酸を包含する。いくつかの実施形態では、この用語はさらに、本明細書に提供されている相同性の説明による任意の断片を包含する。
免疫応答：本明細書で使用されるとき、「免疫応答」という用語は、リンパ球が抗原分子を異物と同定し、抗体の形成を誘導し、及び／またはリンパ球を活性化して抗原を除去する場合に発生する抗原に対する細胞応答及び／または全身応答を指す。いくつかの実施形態では、免疫細胞応答には、免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞）の増殖、免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞）によるサイトカイン産生、及び／または免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞）によるパーフォリン及び／またはグランザイムを含む細胞傷害性顆粒の放出を挙げることができる。
免疫グロブリン：本明細書で使用されるとき、「免疫グロブリン」または「Ｉｇ」という用語は、抗体として機能するタンパク質のクラスを指す。Ｂ細胞によって発現する抗体はＢＣＲ（Ｂ細胞受容体）または抗原受容体と称されることがある。このクラスのタンパク質に含まれる５つのメンバーはＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＥである。ＩｇＡは唾液、涙液、母乳、胃腸分泌物、気道及び尿生殖路の粘液分泌物のような生体分泌物に存在する一次抗体である。ＩｇＧは最も一般的な循環抗体である。ＩｇＭはほとんどの対象の一次免疫応答で産生される主要な免疫グロブリンである。これは、凝集、補体結合、及びその他の抗体応答において最も効率的な免疫グロブリンであり、細菌及びウイルスに対する防御に重要である。ＩｇＤは抗体機能が判明していない免疫グロブリンであるが、抗原受容体として役立ってもよい。ＩｇＥは、アレルゲンに対する曝露時にマスト細胞及び好塩基球からのメディエーターの放出を引き起こすことによって即時型過敏症に介在する免疫グロブリンである。
「改善する」、「増加する」、「阻害する」または「低下する」：本明細書で使用されるとき、「改善する」、「増加する」、「阻害する」、「低下する」という用語、またはそれらの文法的均等物はベースラインまたは他の参照測定値に対して相対的な値を示す。いくつかの実施形態では、適切な参照測定値は、特定の薬剤または治療が存在しない場合（例えば、特定の薬剤または治療の前及び／または後）、または適切な比較可能な参照薬剤の存在下にて、そうでなければ比較可能な条件下で、特定の系（例えば、単一個体）における測定値である、またはそのような測定値を含む。いくつかの実施形態では、適切な参照測定値は、関連性のある薬剤または治療の存在下での、特定の様式で応答することが既知であるまたは期待される比較可能な系における測定値である、またはそのような測定値を含む。
単離された：本明細書で使用されるとき、「単離された」という用語は天然状態から変更または除去されたものを指す。例えば、生きている動物に天然に存在する核酸またはペプチドは、「単離されて」いないが、その天然状態の共存物質から部分的にまたは完全に分離された同じ核酸またはペプチドは「単離されて」いる。単離された核酸またはタンパク質は、実質的に精製された形態で存在することができ、または例えば、宿主細胞のような非天然環境で存在することができる。
ＫＤ：本明細書で使用されるとき、「ＫＤ」という用語は、結合剤（例えば、抗体またはその抗原結合断片）とそのパートナー（例えば、抗体またはその抗原結合断片が結合するエピトープ）との複合体からの解離定数を指す。本明細書で使用されるとき「ＫＤ」という用語はＫｏｆｆをＫｏｎで割ったものに等しい。
Ｋｏｆｆ：本明細書で使用されるとき、「Ｋｏｆｆ」という用語は、結合剤（例えば、抗体またはその抗原結合断片）とそのパートナー（例えば、抗体またはその抗原結合断片が結合するエピトープ）との複合体からの解離のためのオフ速度定数を指す。
Ｋｏｎ：本明細書で使用されるとき、「Ｋｏｎ」という用語は、結合剤（例えば、抗体またはその抗原結合断片）とそのパートナー（例えば、抗体またはその抗原結合断片が結合するエピトープ）との会合のためのオン速度定数を指す。
調節する：本明細書で使用されるとき「調節する」という用語は、治療を受けていない対象または未治療の対象における反応のレベル及び／または性質と比較して、対象における反応のレベル及び／または性質の変化における検出可能な増加または減少に介在することを指す。この用語は対象、好ましくはヒトにて、天然のシグナルもしくは応答を撹乱させ、及び／またはそれに影響を与え、それによって有益な治療応答に介在することを包含する。
モノクローナル抗体：「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指すので、その集団の個々の抗体は、考えられる変異型抗体（例えば、天然に存在するまたはモノクローナルの生成中に生じる突然変異）を除いて同一であり、及び／または同じエピトープに結合するが、そのような変異型は一般に微量で存在する。異なる決定基（エピトープ）を指向する異なる抗体を通常含む、ポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を指向する。
核酸：本明細書で使用されるとき、「核酸」という用語は少なくとも３つのヌクレオチドのポリマーを指す。いくつかの実施形態では、核酸はＤＮＡを含む。いくつかの実施形態では、核酸はＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、核酸は一本鎖である。いくつかの実施形態では、核酸は二本鎖である。いくつかの実施形態では、核酸は一本鎖部分と二本鎖部分の双方を含む。いくつかの実施形態では、核酸は１以上のホスホジエステル結合を含む骨格を含む。いくつかの実施形態では、核酸はホスホジエステル結合及び非ホスホジエステル結合の双方を含む骨格を含む。例えば、核酸は、１以上のホスホロチオエートまたは５’－Ｎ－ホスホロアミダイト結合及び／または、例えば、ペプチド核酸におけるような、１以上のペプチド結合を含む骨格を含んでもよい。いくつかの実施形態では、核酸は、１以上の、またはすべての天然残基（例えば、アデニン、シトシン、デオキシアデノシン、デオキシシチジン、デオキシグアノシン、デオキシチミジン、グアニン、チミン、及び／またはウラシル）を含む。いくつかの実施形態では、核酸は１以上の、またはすべての非天然残基を含む。いくつかの実施形態では、非天然残基は、ヌクレオシド類似体（例えば、２－アミノアデノシン、２－チオチミジン、イノシン、ピロロ－ピリミジン、３－メチルアデノシン、５－メチルシチジン、Ｃ－５プロピニル－シチジン、Ｃ－５プロピニル－ウリジン、２－アミノアデノシン、Ｃ５－ブロモウリジン、Ｃ５－フルオロウリジン、Ｃ５－ヨードウリジン、Ｃ５－プロピニル－ウリジン、Ｃ５－プロピニル－シチジン、Ｃ５－メチルシチジン、２－アミノアデノシン、７－デアザアデノシン、７－デアザグアノシン、８－オキソアデノシン、８－オキソグアノシン、０（６）－メチルグアニン、２－チオシチジン、メチル化塩基、インターカレート塩基、またはそれらの組み合わせ）を含む。いくつかの実施形態では、非天然残基は、天然残基のものと比べて、１以上の修飾糖（例えば、２’－フルオロリボース、リボース、２’－デオキシリボース、アラビノース、及び／またはヘキソース）を含む。いくつかの実施形態では、核酸はＲＮＡまたはポリペプチドのような機能的遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を有する。いくつかの実施形態では、核酸は１以上のイントロンを含むヌクレオチド配列を有する。いくつかの実施形態では、核酸は、天然源からの単離、酵素合成（例えば、相補的鋳型に基づく重合、例えば、生体内または試験管内での、組換え細胞もしくは系における複製、または化学合成による）によって調製されてもよい。いくつかの実施形態では、核酸は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２０、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００以上の残基長である。
操作可能に連結される：本明細書で使用されるとき、「操作可能に連結される」という用語は、例えば、調節配列と異種核酸配列との間の機能的連結を意味し、後者の発現をもたらす。例えば、第１の核酸配列が第２の核酸配列と機能的な関係にて配置される場合、第１の核酸配列は第２の核酸配列と操作可能に連結される。例えば、プロモーターは、そのプロモーターがコード配列の転写または発現に影響を及ぼす場合、コード配列に操作可能に連結される。一般に、操作可能に連結されたＤＮＡ配列は連続しており、２つのタンパク質コード領域を連結する必要がある場合には、同じリーディングフレーム内にある。
薬学的に許容される：本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される」という用語は、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題または合併症を生じることなく、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適な、合理的な利益／リスクの比に見合う、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。
薬学的に許容される担体：本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒カプセル化材料のような、ある器官または身体部分から別の器官または身体部分への対象化合物の搬送または輸送に関与する、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、且つ対象に有害でないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例には、ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤ワックスのような賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油のような油；プロピレングリコールのようなグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱因子を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル、ポリカーボネート及び／またはポリ酸無水物；ならびに医薬製剤に採用される他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
ポリヌクレオチド：本明細書で使用されるとき、「ポリヌクレオチド」という用語はヌクレオチドの鎖を指す。さらに、核酸はヌクレオチドのポリマーである。したがって、本明細書で使用されるとき、核酸及びポリヌクレオチドは相互交換可能である。当業者は、核酸がポリヌクレオチドであり、加水分解されて単量体の「ヌクレオチド」になり得るという一般的な知識を有する。単量体ヌクレオチドはヌクレオシドに加水分解することができる。本明細書で使用されるとき、ポリヌクレオチドには、限定しないで、組換え手段、すなわち通常のクローニング技術及びＰＣＲ（商標）などを使用した組換えライブラリーまたは細胞ゲノムからの核酸配列のクローニングを含む、当該技術分野において利用可能な任意の手段によって、ならびに合成手段によって得られるすべての核酸配列が含まれるが、これらに限定されない。
ポリペプチド：本明細書で使用されるとき、「ポリペプチド」または「タンパク質」という用語は本明細書で相互交換可能に使用されるとき、通常ペプチド結合によって連結される残基（例えば、アミノ酸）の任意のポリマー鎖を指す。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは自然界に存在するアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは自然界に存在しないアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ヒトの手の動作を通じて設計される及び／または生産されるという点で操作されるアミノ酸配列を有する。ポリペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、またはその双方を含んでもよく、またはそれらから成ってもよい。ポリペプチドは、天然アミノ酸のみまたは非天然アミノ酸のみを含んでもよく、またはそれらから成ってもよい。ポリペプチドは、Ｄ－アミノ酸、Ｌ－アミノ酸、または双方を含んでもよい。ポリペプチドは、Ｎ末端、Ｃ末端、または双方で、例えば、１以上のアミノ酸側鎖を修飾するまたはそれ連結する１以上のペンダント基または他の修飾を含んでもよい。いくつかの実施形態では、そのようなペンダント基または修飾は、それらの組み合わせを含むアセチル化、アミド化、脂質化、メチル化、ペグ化から選択される。ポリペプチドは環状であってもよく、及び／または環状部分を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは環状ではなく、及び／または環状部分を含まない。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは直鎖状である。ポリペプチドはステープルポリペプチドであってもよく、またはそれを含んでもよい。「ポリペプチド」という用語は、参照ポリペプチド、活性、または構造の名称に付け足されてもよく；そのような場合、これは、関連する活性または構造を共有し、したがってポリペプチドの同じクラスまたはファミリーのメンバーであると見なすことができるポリペプチドを指すのに本明細書で使用される。そのようなクラスごとに、本明細書はそのアミノ酸配列及び／または機能が知られているクラス内の例示的なポリペプチドを提供し、及び／または当業者はそれに気付くであろう；いくつかの実施形態では、そのような例示的なポリペプチドは、ポリペプチドのクラスまたはファミリーの参照ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドのクラスまたはファミリーのメンバーは、そのクラスの参照ポリペプチドと有意な配列相同性または同一性を示し、共通の配列モチーフ（例えば、特徴的な配列要素）を共有し、及び／または共通の活性（いくつかの実施形態では、同等のレベルで、または指定された範囲内で）を共有する。例えば、メンバーのポリペプチドは、少なくとも約３０～４０％であり、約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上であることが多い参照ポリペプチドとの全体的な程度の配列相同性または同一性を有してもよく、及び／または、９０％、またはさらに９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超えることが多い非常に高い配列同一性を示す少なくとも１つの領域（例えば、特徴的な配列要素であってもよく、またはそれを含んでもよい保存された領域）を含む。このような保存された領域はふつう、少なくとも３～４の、最大２０またはそれ以上であることが多いアミノ酸を包含し；いくつかの実施形態では、保存された領域は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５またはそれ以上の連続アミノ酸の区間を少なくとも１つ包含する。有用なポリペプチドは、親ポリペプチドの断片を含んでもよく、またはそれから成ってもよい。有用なポリペプチドは、複数の断片を含んでもよく、または複数の断片から成ってもよく、目的のポリペプチドがその親ポリペプチドの誘導体であるように、そのそれぞれは、目的のポリペプチドに見られるものとは互いに対して異なる空間配置で同じ親ポリペプチドに見られる（例えば、親にて直接連結されている断片は、目的のポリペプチドでは空間的に分離されてもよく、またはその逆であってもよく、及び／または断片は、親とは異なる順序で目的のポリペプチドに存在してもよい）。
単鎖抗体：本明細書で使用されるとき、「単鎖抗体」という用語は、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖断片が、操作されたアミノ酸の長さを介してＦｖ領域に連結される組換えＤＮＡ技術によって形成された抗体を指す。単鎖抗体を生成する種々の方法が知られており、これには、米国特許第４，６９４，７７８号；Ｂｉｒｄ（１９８８），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４２：４２３－４４２；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５：５８７９－５８８３；Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８９），Ｎａｔｕｒｅ，３３４：５４４５４；及びＳｋｅｒｒａ ｅｔ ａｌ．（１９８８），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４２：１０３８－１０４１に記載されているものが含まれる。
組換え：本明細書で使用されるとき、宿主細胞に形質移入された組換え発現ベクターを使用して発現されたポリペプチド、組換えコンビナトリアルヒトポリペプチドライブラリーから単離されたポリペプチド（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，ＴＩＢ Ｔｅｃｈ，１５：６２，１９９７；Ａｚｚａｚｙ Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３５：４２５，２００２；Ｇａｖｉｌｏｎｄｏ ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，２９：１２８，２００２；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，２１：３７１，２０００）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７，１９９２；Ｌｉｔｔｌｅ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，１２：３６４，２０００；Ｋｅｌｌｅｒｍａｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，１３：５９３，２００２；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１１１：５１５３，２１０４）、または選択された配列要素を互いにスプライシングすることを含む任意の他の手段によって調製、発現、作製または単離されたポリペプチドのような、組換え手段によって設計、操作、調製、発現、作成、製造、及び／または単離されるポリペプチドを指すように意図される。いくつかの実施形態では、そのような選択された配列要素のうちの１以上は自然界に見いだされる。いくつかの実施形態では、そのような選択された配列要素のうちの１以上はコンピューター内で設計される。いくつかの実施形態では、１以上のそのような選択された配列要素は、例えば、天然または合成期限由来の既知の配列要素の突然変異誘発（例えば、生体内または試験管内）から生じる。例えば、いくつかの実施形態では、組換え抗体ポリペプチドは、目的の生物源（例えば、ヒト、マウスなど）の生殖細胞系に見いだされる配列から構成される。いくつかの実施形態では、組換え抗体は、突然変異誘発（例えば、試験管内または生体内で、例えばトランスジェニック動物における）によって生じたアミノ酸配列を有するので、組換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、生殖系列ＶＨ及びＶＬ配列に由来し、それらに関連している一方で、生体内での生殖系列抗体レパートリー内に天然には存在しない配列である。
小分子：本明細書で使用されるとき、「小分子」という用語は、低分子量の有機化合物及び／または無機化合物を指す。一般に、「小分子」とはサイズが約５キロダルトン（ｋＤ）未満の分子である。いくつかの実施形態では、小分子は約４ｋＤ、３ｋＤ、約２ｋＤ、または約１ｋＤ未満である。いくつかの実施形態では、小分子は、約８００ダルトン（Ｄ）、約６００Ｄ、約５００Ｄ、約４００Ｄ、約３００Ｄ、約２００Ｄ、または約１００Ｄ未満である。いくつかの実施形態では、小分子は、約２０００ｇ／モル未満、約１５００ｇ／モル未満、約１０００ｇ／モル未満、約８００ｇ／モル未満、または約５００ｇ／モル未満である。いくつかの実施形態では、小分子はポリマーではない。いくつかの実施形態では、小分子はポリマー部分を含まない。いくつかの実施形態では、小分子はタンパク質またはポリペプチドではない、及び／またはタンパク質またはポリペプチドを含まない（例えば、オリゴペプチドまたはペプチドではない）。いくつかの実施形態では、小分子はポリヌクレオチドではない、及び／またはポリヌクレオチドを含まない（例えば、オリゴヌクレオチドではない）。いくつかの実施形態では、小分子は多糖類ではない、及び／または多糖類を含まない。例えば、いくつかの実施形態では、小分子は糖タンパク質、プロテオグリカン、または糖脂質ではない。いくつかの実施形態では、小分子は脂質ではない。いくつかの実施形態では、小分子は調節剤である（例えば、阻害剤または活性化剤である）。いくつかの実施形態では、小分子は生物学的に活性がある。いくつかの実施形態では、小分子は検出可能である（例えば、少なくとも１つの検出可能部分を含む）。いくつかの実施形態では、小分子は治療剤である。当業者は、本開示を読めば、特定の小分子化合物が、例えば、結晶形態、塩形態、保護された形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学異性体及び／または構造異性体）、または同位体形態のような種々の形態のいずれかで提供されてもよく、及び／または利用されてもよいことを理解するであろう。当業者は、特定の小分子化合物が１以上の立体異性体形態で存在することができる構造を有することを理解するであろう。いくつかの実施形態では、そのような小分子は、本開示に従って、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態で利用されてもよく、あるいは立体異性体の混合物の形態であってもよく；いくつかの実施形態では、そのような小分子は、本開示に従ってラセミ混合物の形態で利用されてもよい。当業者は、特定の小分子化合物が１以上の互変異性体形態で存在することができる構造を有することを理解するであろう。いくつかの実施形態では、そのような小分子は、本開示に従って、個々の互変異性体の形態で、または互変異性体間で相互変換する形態で利用されてもよい。当業者は、特定の小分子化合物が同位体置換（例えば、Ｈについては２Ｈまたは３Ｈ；１２Ｃについては１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃ、１４Ｎについては１３Ｎまたは１５Ｎ）１６Ｏについては１７Ｏまたは１８Ｏ、ＸＸＣについては３６Ｃｌ、ＸＸＦについては１８Ｆ、ＸＸＸＩについては１３１Ｉなど）を可能にする構造を有することを理解するであろう。いくつかの実施形態では、そのような小分子は、本開示に従って、１以上の同位体修飾された形態、またはそれらの混合物で利用されてもよい。いくつかの実施形態では、特定の小分子化合物への言及はその化合物の特定の形態に関連してもよい。いくつかの実施形態では、特定の小分子化合物は、塩の形態で（例えば、化合物に応じて、酸付加塩または塩基付加塩の形態で）提供されてもよく、及び／または利用されてもよく；いくつかのそのような実施形態では、塩形態は薬学的に許容される塩形態であってもよい。いくつかの実施形態では、小分子化合物が自然界に存在する、または見いだされる化合物である場合、その化合物は、自然界に存在する、または見いだされる形態とは異なる形態で本開示に従って提供されてもよく、及び／または利用されてもよい。当業者は、いくつかの実施形態では、目的の参照調製物（例えば、生物学的または環境的供給源のような目的の供給源からの一次試料中）に存在する化合物または形態の絶対量または相対量（例えば、化合物の別の形態を含む調製物の別の成分に関して）とは異なる、化合物またはその特定の形態の絶対量または相対量を含有する特定の小分子化合物の調製物は、参照調製物または供給源中に存在する化合物とは異なることを理解するであろう。したがって、いくつかの実施形態では、例えば、小分子化合物の単一立体異性体の調製物は、化合物のラセミ混合物とは異なる形態の化合物であると見なされ；小分子化合物の特定の塩は、その化合物の別の塩の形態とは異なる形態であると見なされ；二重結合の１つの構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する化合物の形態のみを含有する調製物は二重結合の他の立体構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有する化合物の形態とは異なると見なされ；または、１以上の原子が参照調製物に存在するものとは異なる同位体である調製物は異なる形態であると見なされる。
対象：本明細書で使用されるとき、「対象」という用語は、生物、例えば、哺乳類（例えば、ヒト、非ヒト哺乳類、非ヒト霊長類、霊長類、実験動物、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、ネコ、またはイヌ）を指す。いくつかの実施形態では、ヒト対象は成人、青年、または小児の対象である。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害または状態、例えば、本明細書で提供されるように治療することができる疾患、障害または状態、例えば、本明細書に列挙されるがんまたは腫瘍に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害、または状態に感受性がある。いくつかの実施形態では、罹患しやすい対象は、疾患、障害、または病状に罹患しやすい素因を有し、及び／または（参照対象または参照集団で観察される平均リスクと比べて）疾患、障害、または病状を発症するリスクの増加を示す。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害または状態の１以上の症状を示す。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害、または状態の特定の症状（例えば、疾患の臨床症状）または特徴を示さない。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害または状態のいずれの症状または特徴も示さない。いくつかの実施形態では、対象は患者である。いくつかの実施形態では、対象は、診断及び／または療法が施される及び／または施された個体である。
実質的同一性：本明細書で使用されるとき、「実質的同一性」という用語は、アミノ酸配列間または核酸配列間の比較を指す。当業者に理解されるように、２つの配列は、それらが対応する位置に同一の残基を含有する場合、一般に「実質的に同一」であると見なされる。当該技術分野において周知であるように、アミノ酸配列または核酸配列は、ヌクレオチド配列用のＢＬＡＳＴＮ、アミノ酸配列用のＢＬＡＳＴＰ、ギャップＢＬＡＳＴ、及びＰＳＩ－ＢＬＡＳＴのような市販のコンピュータープログラムで利用可能なものを含む種々のアルゴリズムのいずれかを使用して比較してもよい。いくつかの実施形態では、対応する残基の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上が関連する残基の区間にわたって同一である場合、２つの配列は実質的に同一であると見なされる。いくつかの実施形態では、関連する区間は完全な配列である。いくつかの実施形態では、関連する区間は少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００またはそれ以上の残基である。ＣＤＲとの関係において、「実質的な同一性」への言及は通常、参照ＣＤＲのアミノ酸配列と少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有するＣＤＲを指す。
実質的に：本明細書で使用されるとき、「実質的に」という用語は、目的の特徴または特性の全体またはほぼ全体の範囲または程度を示す定性的な状態を指す。生物学分野の当業者は、生物学的現象及び化学的現象が完了すること、及び／または完全な状態まで進むこと、または絶対的な結果を達成もしくは回避することは、あったとしてもまれであることを理解するであろう。従って「実質的に」という用語は、多くの生物学的現象及び化学的現象に固有の完全性の潜在的な欠如を捕捉するために本明細書で使用される。
に罹患している：疾患、障害、及び／または状態に「罹患している」個体は疾患、障害、及び／または状態の１以上の症状があると診断されている、及び／または疾患、障害、または状態の１以上の症状を示す。
標的：本明細書で使用されるとき、「標的」という用語は、提供される方法、システム、及び／または組成物の対象である体内の細胞、組織、器官、または部位、例えば、治療を必要とする、または、例えば、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤によって優先的に結合される体内の細胞、組織、器官、または部位を指す。
治療的：本明細書で使用されるとき、「治療的」という用語は、治療及び／または予防を指す。治療効果は、例えば、疾患状態の抑制、寛解、または根絶によって得られる。
治療剤：本明細書で使用されるとき、「治療剤」という語句は、対象に投与された際に、治療効果を有し、及び／または所望の生物学的及び／または薬理学的な効果を誘発する任意の薬剤を指す。いくつかの実施形態では、治療剤は、対象に投与された際に、望ましくない副作用を防ぐことができる薬剤であることができる。いくつかの実施形態では、治療剤は、疾患、障害、及び／または状態の１以上の症状または特徴を緩和する、改善する、軽減する、抑制する、予防する、発症を遅延させる、重症度を低減させる、及び／または発生率を減らすのに使用することができる任意の物質である。治療剤には、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤が含まれるが、これに限定されない。
治療有効量：本明細書で使用されるとき、「治療有効量」という用語は、治療投薬計画の一部として投与されたときに所望の生物学的応答を誘発する物質（例えば、治療剤、組成物、及び／または製剤）の量を意味する。いくつかの実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、障害、及び／または状態に罹患しているまたは罹患しやすい対象に投与された場合に、疾患、障害、及び／または状態を治療する、診断する、予防する、及び／またはその発症を遅延させるのに十分な量である。当業者によって理解されているように、物質の有効量は、所望の生物学的評価項目、送達される物質、及び／または標的の細胞または組織のような因子に応じて変動してもよい。例えば、疾患、障害、及び／または状態を治療するための製剤中の化合物の有効量は、疾患、障害、及び／または状態の１以上の症状または特徴を、緩和する、改善する、軽減する、抑制する、防止する、その発症を遅延させる、その重症度を低下させる及び／またはその発生率を低下させる量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は単回用量で投与される。いくつかの実施形態では、治療有効量を送達するには複数回の単位用量が必要である。
治療する：本明細書で使用されるとき、「治療する」、「治療」、または「治療すること」という用語は、疾患、障害、及び／または状態の１以上の症状または特徴の部分的なまたは完全な緩和、改善、発症の遅延、抑制、防止、軽減、及び／または発生率及び／または重症度の低下を指す。いくつかの実施形態では、治療は、疾患、障害、及び／または状態の徴候または特徴を示さない対象に施される（例えば、予防的であってもよい）。いくつかの実施形態では、治療は、例えば、疾患、障害、及び／または状態に関連する病態を生じるリスクを減らす目的で、疾患、障害、及び／または状態の初期または軽度の徴候または特徴のみを呈する対象に施される。いくつかの実施形態では、治療は、疾患、障害、または状態の確立された、重度の、及び／または後期の徴候を示す対象に施される。いくつかの実施形態では、治療は、本明細書に記載されている少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤を対象に投与することを含む。
腫瘍：本明細書で使用されるとき、「腫瘍」という用語は細胞または組織の異常増殖を指す。腫瘍は、前癌性（例えば、良性）、悪性、前転移性、転移性、及び／または非転移性である細胞を含んでもよい。いくつかの実施形態では、腫瘍はがんに関連している、またはがんの兆候である。いくつかの実施形態では、腫瘍は分散性腫瘍または液状腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は固形腫瘍である。
本開示の全体を通じて、本発明の種々の態様を範囲形式で提示することができる。範囲形式での説明は、単に便宜上及び簡潔にするためのものであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない制限として解釈されるべきではないことが理解されるべきである。したがって、範囲の記述は、その範囲内の個々の数値だけでなく、すべての可能な部分範囲を具体的に開示したと考えるべきである。例えば、１から６までのような範囲の記述は、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、及び６のような、その範囲内の個々の数と同様に、１から３まで、１から４まで、１から５まで、２から４まで、２から６まで、３から６までなどのような、具体的に開示された部分範囲を有すると見なされるべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。
詳細な説明
本開示は、とりわけ、（ｉ）ＫＩＲ３ＤＬ３へのＨＨＬＡ２結合の阻害；及び／または（ｉｉ）ＴＭＩＧＤ２へのＨＨＬＡ２結合の増強をもたらすＨＨＬＡ２結合剤を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤は：（ｉ）ＨＨＬＡ２のＫＩＲ３ＤＬ３への結合を阻害することができ、且つ（ｉｉ）ＨＨＬＡ２のＴＭＩＧＤ２への結合を増強することができる。ＨＨＬＡ２はＮＫ細胞とＴ細胞の機能を調節するＢ７ファミリーのメンバーである。ＨＨＬＡ２は、種々の腫瘍及び抗原提示細胞で広く発現しており、ＮＫ細胞とＴ細胞の活性化リガンドと阻害性リガンドの双方として関与している。ＨＨＬＡ２はＴＭＩＧＤ２の特異的リガンドであり、ＨＨＬＡ２とＴＭＩＧＤ２の相互作用はＴ細胞の増殖及びサイトカイン産生を選択的に刺激する。ＨＨＬＡ２はＴ細胞及びＮＫ細胞上の受容体であるＫＩＲ３ＤＬ３にも結合し、Ｔ細胞及びＮＫ細胞の活性化を阻害する。本開示は、固形腫瘍及び血液腫瘍を含む種々のがんを治療するための、及び／または対象における免疫応答を調節するためのＨＨＬＡ２結合剤を提供する。
ＨＨＬＡ２結合剤
本開示は、とりわけ、ＨＨＬＡ２結合剤を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤は、（ｉ）免疫応答を阻害する１以上の受容体（例えば、ＴＭＩＧＤ２）へのＨＨＬＡ２の結合を阻害する能力、及び／または（ｉｉ）免疫応答を促進する１以上の受容体（例えば、ＴＭＩＧＤ２）へのＨＨＬＡ２の結合を増強する能力を示す。したがって、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤は、固形腫瘍及び血液腫瘍を含む種々のがんを治療するのに、と同様に対象における免疫応答を調節するのに特に有用である。
「ＨＨＬＡ２」または「ヒト内在性レトロウイルス－Ｈロングターミナルリピート関連タンパク質２」という用語はＢ７ファミリーのメンバーを指す。ＨＨＬＡ２はまた、ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連２、Ｂ７ｙ、Ｂ７Ｈ７、またはＢ７－Ｈ７としても知られている。ＨＨＬＡ２タンパク質は、正常なヒト組織では発現が限られているが、ヒトのがんでは広く発現されている。ＨＨＬＡ２は３つのＩｇ様ドメイン（ＩｇＶ－ＩｇＣ－ＩｇＶ）を持つ膜タンパク質であるのに対して、Ｂ７ファミリーの他のメンバーは一般に２つのＩｇドメイン（ＩｇＶ－ＩｇＣ）しか有さない。正常なヒト組織のＨＨＬＡ２は、腎臓、腸、胆嚢、及び乳房の上皮、と同様に胎盤栄養膜細胞で発現されている。免疫系では、ＨＨＬＡ２はヒトの単球及びマクロファージで構成的に発現される。ＨＨＬＡ２は、例えばＴ細胞の増殖及びサイトカイン産生のようなヒトＴ細胞機能を調節する。ＨＨＬＡ２は結腸直腸、腎臓、肺、膵臓、卵巣、前立腺由来の広範囲のヒトのがんにて高レベルで発現される。ＨＨＬＡ２は、甲状腺、黒色腫、肝臓、膀胱、結腸、腎臓、乳房、及び食道のヒトのがんでも発現される。
「ＨＨＬＡ２」という用語には、その断片、変異型（例えば、対立遺伝子変異型）、及び誘導体が含まれる。代表的なヒトＨＨＬＡ２のｃＤＮＡ及びヒトＨＨＬＡ２のタンパク質の配列はＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）から公的に入手可能である。ヒトＨＨＬＡ２の変異型には、変異型１（ＮＭ＿００７０７２．３及びＮＰ＿００９００３．１、最長の転写物を示し、最長のアイソフォームａをコードする）、変異型２（ＮＭ＿００１２８２５５６．１及びＮＰ＿００１２６９４８５．１、代替プロモーターの使用を示し、変異型１と比べて５’ＵＴＲが異なる）、変異型３（ＮＭ＿００１２８２５５７．１及びＮＰ＿００１２６９４８６．１、代替プロモーターの使用を示し、変異型１と比べて５’ＵＴＲが異なる）、変異型４（ＮＭ＿００１２８２５５８．１及びＮＰ＿００１２６９４８７．１、アイソフォームｂをコードし、代替プロモーターの使用を示し、変異型１と比べて５’ＵＴＲが異なり、３’コード領域の代替インフレームエクソンを欠いているため、アイソフォームａよりも短いアイソフォームを生じる）、及び変異型５（ＮＭ＿００１２８２５５９．１及びＮＰ＿００１２６９４８８．１、アイソフォームｃをコードし、代替プロモーターの使用を示し、変異型２と比べて複数の差異があるため、別個の５’ＵＴＲを生じ、変異型１と比べて代替開始コドンで翻訳の開始を引き起こし、その結果、別個のＮ末端とアイソフォームａよりも短いアイソフォームを生じる）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤のＨＨＬＡ２への結合は、例えば、生体層干渉法（ＢＬＩ）、免疫組織化学（ＩＨＣ）、ウェスタンブロット、細胞間流動、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、等温滴定熱量測定法（ＩＴＣ）、または当該技術分野での他の既知の方法のようなアッセイを使用して評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤は、約２０ｎＭ～約０．１ｎＭ、例えば、約１０ｎＭ～約０．１ｎＭ、例えば、約５ｎＭ～約０．５ｎＭのＫＤでＨＨＬＡ２に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤は、約２０ｎＭ以下、約１５ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約９ｎＭ以下、約８ｎＭ以下、約７ｎＭ以下、約６ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約４ｎＭ以下、約３ｎＭ以下、約２ｎＭ以下、約１ｎＭ以下、約０．５ｎＭ以下、または約０．１ｎＭ以下のＫＤでＨＨＬＡ２に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤はＨＨＬＡ２のＫＩＲ３ＤＬ３への結合を阻害する。本明細書で使用されるとき「ＫＩＲ３ＤＬ３」または「キラー細胞免疫グロブリン様受容体３ＤＬ３」という用語は、ＮＫ細胞及びＴ細胞によって発現されるキラー細胞免疫グロブリン様受容体膜貫通型糖タンパク質ファミリーのメンバーを指す。ＫＩＲ３ＤＬ３はＫＩＲＣ１、ＣＤ１５８Ｚ、ＫＩＲ３ＤＬ７、及びＫＩＲ４４としても知られている。キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）遺伝子は、１Ｍｂの白血球受容体複合体（ＬＲＣ）内の染色体１９ｑ１３．４上のクラスターに見られる多型性で相同性が高い遺伝子である。いくつかの「フレームワーク」遺伝子はすべてのハプロタイプ（ＫＩＲ３ＤＬ３、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ４、及びＫＩＲ３ＤＬ２）で見いだされるが、ＫＩＲ遺伝子クラスターの遺伝子内容はハプロタイプ間で異なる。ＫＩＲタンパク質は、細胞外免疫グロブリンドメイン（２Ｄまたは３Ｄ）の数と、細胞質ドメインが長い（Ｌ）か短い（Ｓ）かによって分類される。長い細胞質ドメインを持つＫＩＲタンパク質は、免疫チロシンベースの阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を介したリガンド結合時に抑制シグナルを伝達する一方で、短い細胞質ドメインを持つＫＩＲタンパク質はＩＴＩＭモチーフを欠き、代わりにＴＹＲＯタンパク質チロシンキナーゼ結合タンパク質と会合して活性化シグナルを伝達する。いくつかのＫＩＲタンパク質のリガンドは、ＨＬＡクラスＩ分子のサブセットである；したがってＫＩＲタンパク質は免疫応答の調節にて重要な役割を担っていると考えられている。ＫＩＲ３ＤＬ３タンパク質は、Ｎ末端シグナル配列と、３つのＩｇドメインと、正に荷電した残基を欠く膜貫通領域と、ＩＴＩＭを含有する長い細胞質尾部とを有する。ＫＩＲ３ＤＬ３は他のＫＩＲに見られるストーク領域を欠いている。
「ＫＩＲ３ＤＬ３」という用語にはその断片、変異型（例えば、対立遺伝子変異型）、及び誘導体が含まれる。代表的なヒトＫＩＲ３ＤＬ３のｃＤＮＡ及びヒトＫＩＲ３ＤＬ３のポリペプチド配列はＮＣＢＩから公的に入手可能である。たとえば、少なくとも１つのヒトＫＩＲ３ＤＬ３アイソフォーム：転写物（ＮＰ＿７０３１４４．３）によってコードされるヒトＫＩＲ３ＤＬ３（ＮＭ＿１５３４４３．４）が知られている。チンパンジーＫＩＲ３ＤＬ３（ＸＭ＿００３３１６６７９．３及びＸＰ＿００３３１６７２７．３）、アカゲザルＫＩＲ３ＤＬ３（ＮＭ＿００１１０４５５２．２及びＮＰ＿００１０９８０２２．１）、マウスＫＩＲ３ＤＬ３（ＮＭ＿００１３１０６９０．１及びＮＰ＿００１２９７６１９．１、ＮＭ＿１７７７４９．４及びＮＰ＿８０８４１７．２、ＮＭ＿１７７７４８．２及びＮＰ＿８０８４１６．１）、及びラットＫＩＲ３ＤＬ３（ＮＭ＿１８１４７９．２及びＮＰ＿８５２１４４．１）を含むが、これらに限定されない、ヒト以外の生物におけるＫＩＲ３ＤＬ３オルソログの核酸配列及びポリペプチド配列も知られている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤によるＫＩＲ３ＤＬ３へのＨＨＬＡ２結合の阻害は、細胞結合競合アッセイ（例えば、ＫＩＲ３ＤＬ３発現細胞（例えば、ＫＩＲ３ＤＬ３を発現している３００．１９マウス前駆Ｂ白血病細胞）への可溶性ＨＨＬＡ２結合のアッセイ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、または当該技術分野で他の任意の既知の方法のようなアッセイを使用して評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤は、例えば、同位体対照と比べて、約０．８～約０．０の比でＨＨＬＡ２のＫＩＲ３ＤＬ３への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤は、例えば、同位体対照と比べてＨＨＬＡ２のＫＩＲ３ＤＬ３への結合を約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１、または約０．０の比で阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤はＨＨＬＡ２のＫＩＲ３ＤＬ３への結合を無効にする。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤はＴＭＩＧＤ２へのＨＨＬＡ２結合を増強する。本明細書で使用されるとき「ＴＭＩＧＤ２」または「膜貫通及び免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２）」という用語は、細胞外ＩｇＶ様ドメインと、膜貫通領域と、２つのチロシンシグナル伝達モチーフを持つプロリンに富む細胞質ドメインとを有する膜タンパク質を指す。ＴＭＩＧＤ２はナイーブＴ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞で構成的に発現されるが、制御性Ｔ細胞やＢ細胞では発現されない。ＴＭＩＧＤ２発現はＴ細胞の反復刺激によってゆっくりと失われる。これと一致して、ＴＭＩＧＤ２はメモリーＴ細胞の約半分のみで発現され、ＴＭＩＧＤ２陰性Ｔ細胞は最終的に分化した老化表現型を有する。ＴＭＩＧＤ２は内皮細胞及び上皮細胞でも発現され、血管新生中の細胞遊走を減らし、毛細管形成を促進するように機能する。
「ＴＭＩＧＤ２」という用語はその断片、変異型（例えば、対立遺伝子変異型）、及び誘導体を含むように意図される。代表的なヒトＭＩＧＤ２のｃＤＮＡ及びヒトＴＭＩＧＤ２のタンパク質の配列はＮＣＢＩから公的に入手可能である。ヒトＴＭＩＧＤ２アイソフォームには、アイソフォーム１（ＮＭ＿１４４６１５．２及びＮＰ６５３２１６．２）、アイソフォーム２（ＮＭ＿００１１６９１２６．１及びＮＰ００１１６２５９７．１、変異型１と比べて、３’コード領域にて代替インフレームスプライス部位を使用するためアイソフォーム１と比べて短いアイソフォームになる）、及びアイソフォーム３（ＮＭ＿００１３０８２３２．１及びＮＰ００１２９５１６１．１、変異型１と比べて５’コード領域にて代替インフレームエクソンを欠くので、アイソフォーム１と比べて短いアイソフォームになる）が挙げられる。例えば、チンパンジーＴＭＩＧＤ２（ＸＭ＿００９４３４３９３．２及びＸＰ＿００９４３２６６８．２、及びＸＭ＿ＯＯ１１３８２２８．４及びＸＰ＿００１１３８２２８．３）、及びウシＴＭＩＧＤ２（ＸＭ＿００５２０８９８０．３及びＸＰ００５２０９０３７．１，ＸＭ＿００５２０８９７９．３及びＸＰ＿００５２０９０３６．１，及びＸＭ＿００２６８８９３３．５及びＸＰ＿００２６８８９７９．１）を含む、ヒト以外の生物におけるＴＭＩＧＤ２オルソログの核酸及びポリペプチドの配列も知られている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤によるＴＭＩＧＤ２へのＨＨＬＡ２結合の増強は、細胞結合競合アッセイ（例えば、ＨＨＬＡ２発現細胞（例えば、ＨＨＬＡ２を発現している３００．１９マウス前駆Ｂ白血病細胞）への可溶性ＴＭＩＧＤ２結合のアッセイ）、または当該技術分野で他の任意の既知の方法のようなアッセイを使用して評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤は、例えば、同位体対照と比べて約２．０～約８．０の比でＨＨＬＡ２のＴＭＩＧＤ２への結合を増強する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤は、ＨＨＬＡ２のＴＭＩＧＤ２への結合を例えば、同位体対照と比べて、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０、約７．５、約８．０、またはそれ以上の比で増強する。
いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤は抗体もしくはその抗原結合断片である、または抗体もしくはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤は有機分子（例えば、小分子）である、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤はポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）である、またはポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤はアプタマーである、またはアプタマーを含む。いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤は核酸である、または核酸を含む。いくつかの実施形態では、ＨＨＬＡ２結合剤は、キメラ抗原受容体（例えば、ｓｃＦｖのような、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗原結合断片を含むＣＡＲ）である、またはそれを含む。
抗ＨＨＬＡ２抗体及びその断片
本開示は、とりわけ、抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片はＨＨＬＡ２上のエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、免疫グロブリン、重鎖抗体、軽鎖抗体、または抗体様特性を持つ他のタンパク質足場、と同様にＦａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、ジスルフィド結合Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、マキシボディ、タンダブ、ＢｉＴｅ、またはそれらの任意の組み合わせを含む、当該技術分野で既知の他の免疫的結合部分であることができ、またはそれを含むことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片はＨＨＬＡ２のＫＩＲ３ＤＬ３への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片はＨＨＬＡ２のＴＩＭＧＤ２への結合を増強する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片はモノクローナル抗体を含む、またはモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、例えば免疫グロブリンＦｃ領域を含む完全長抗体を含む、または完全長抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、例えば、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む多重特異性抗体を含む、または多重特異性抗体であり、その際、複数のうち第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列は第１のエピトープに対する結合特異性を有し、且つ複数のうち第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列は第２のエピトープに対して結合特異性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、二重特異性抗体分子を含む、または二重特異性抗体分子である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、親和性成熟される、または親和性成熟されている。
抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変ドメイン配列（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン配列（ＶＬ）を含むことができる。いくつかの実施形態では、抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、４つのポリペプチド鎖、例えば２つの重鎖及び２つの軽鎖の免疫グロブリン分子を含む。重鎖はＶＨ及び重鎖定常ドメインが含むことができる。重鎖定常ドメインはＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、及び任意にＣＨ４の領域も含むことができる。軽鎖はＶＬ及び軽鎖定常ドメインを含むことができる。軽鎖定常ドメインにはＣＬドメインを含むことができる。
ＶＨ及び／またはＶＬはさらに、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる可変性の領域、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、散在するさらに保存された領域に細分することができる。そのようなＶＨ及び／またはＶＬドメインはそれぞれ、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシル末端に配置された３つのＣＤＲ及び４つのフレームワーク領域を含むことができ、そのうちの１以上は本明細書に記載されているように操作することができる。一般に、各ＶＨには３つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）があり、各ＶＬには３つのＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）がある。フレームワーク領域及びＣＤＲの範囲は、多数の周知のスキームを使用して定義することができる（例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２；Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８７），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；及びＯｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ’ｓ ＡｂＭの抗体モデリングソフトウェアで使用されるＡｂＭの定義を参照のこと、そのそれぞれが全体として参照によって本明細書に組み込まれる）。
本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＥを含むが、これらに限定されない任意のクラスの抗体、ならびに任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４）の抗体に由来することができる。本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、ヒト抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体、または試験管内で生成された抗体であることができ、またはそれを含むことができる。本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有することができ、または含むことができる。抗ＨＨＬＡ２抗体または断片は、例えば、カッパまたはラムダから選択される軽鎖を有することができ、または含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片はモノクローナル抗体である、またはモノクローナル抗体を含む。通常、モノクローナル抗体は、実質的に均質の抗体の集団から得られるので、その集団を構成する個々の抗体は、微量で存在してもよい考えられる天然に存在する突然変異を除いて実質的に同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は本明細書で使用されるとき、別個の抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。いくつかの実施形態では、特定のエピトープに対するモノクローナル抗体は単一細胞株（例えば、Ｂ細胞株）に由来する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片はポリクローナル抗体である、またはポリクローナル抗体を含む。モノクローナル抗体とは対照的に、ポリクローナル抗体は通常、不均質抗体の集団から得られるので、特定の集団内の抗体は構造上の変動、例えば、特定の標的（例えば、ＨＨＬＡ２）上のさまざまなエピトープに対する親和性を含む。ポリクローナル抗体を産生するいくつかの方法が当該技術分野で知られており、これには、任意で１以上のアジュバントの同時投与を含む、関連抗原の動物への複数回の皮下及び／または腹腔内注射の使用が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）表１のＶＨ ＣＤＲとそれぞれ少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％以上の同一性がある１、２、または３のＶＨ ＣＤＲ配列を含むＶＨ；及び／または（ｂ）表１のＶＬ ＣＤＲとそれぞれ少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％以上の同一性がある１、２、または３のＶＬ ＣＤＲ配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）表１のＶＨと少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％以上の同一性があるＶＨ；及び／または（ａ）表１のＶＬと少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％の同一性があるＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）表１の重鎖と少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％以上の同一性がある重鎖；及び／または（ａ）表１の軽鎖と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％以上の同一性がある軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号１のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号２のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号３のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号１４のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１５のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：それぞれ表１に開示されている（ａ）配列番号４のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号５のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号６のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号１７のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１８のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１９のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：それぞれ表１に開示されている（ａ）配列番号７のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号８のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号９のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号２０のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号２１のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号２２のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１０のアミノ酸配列、または配列番号１０と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２３のアミノ酸配列、または配列番号２３と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２のアミノ酸配列、または配列番号１２と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２５のアミノ酸配列、または配列番号２５と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号２５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号２７のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号２８のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号２９のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号４０のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号４１のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号４２のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号３１のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号３２のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号４３のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号４４のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号４５のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号３３のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号３４のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号３５のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号４６のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号４７のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号４８のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３６のアミノ酸配列、または配列番号３６と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４９のアミノ酸配列、または配列番号４９と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３８のアミノ酸配列、または配列番号３８と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号５１のアミノ酸配列、または配列番号５１と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号５１のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号５３のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号５４のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号５５のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号６６のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号６７のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号６８のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号５６のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号５７のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号５８のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号６９のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号７０のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号７１のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号５９のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号６０のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号６１のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号７２のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号７３のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号７４のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号６２のアミノ酸配列、または配列番号６２と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７５のアミノ酸配列、または配列番号７５と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号６４のアミノ酸配列、または配列番号６４と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７７のアミノ酸配列、または配列番号７７と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号６４のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号７９のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号８０のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号８１のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号９２のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号９３のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号９４のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号８２のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号８３のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号８４のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号９５のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号９６のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号９７のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号８５のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号８６のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号８７のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号９８のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号９９のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１００のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号８８のアミノ酸配列、または配列番号８８と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１０１のアミノ酸配列、または配列番号１０１と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号９０のアミノ酸配列、または配列番号９０と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１０３のアミノ酸配列、または配列番号１０３と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号１０５のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１０６のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１０７のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号１１８のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１１９のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１２０のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号１０８のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１０９のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１１０のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号１２１のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１２２のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１２３のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号１１１のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１１２のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１１３のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号１２４のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１２５のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１２６のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１４のアミノ酸配列、または配列番号１１４と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２７のアミノ酸配列、または配列番号１２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１６のアミノ酸配列、または配列番号１１６と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２９のアミノ酸配列、または配列番号１２９と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１６のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号１３１のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１３２のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１３３のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号１４４のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１４５のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１４６のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号１３４のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１３５のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１３６のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号１４７のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１４８のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１４９のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号１３７のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１３８のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１３９のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号１５０のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１５１のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１５２のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は配列番号１４０のアミノ酸配列、または配列番号１４０と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１５３のアミノ酸配列、または配列番号１５３と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１４２のアミノ酸配列、または配列番号１４２と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１５５のアミノ酸配列、または配列番号１５５と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１４２のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号１５５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号１５７のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１５８のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１５９のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号１７０のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１７１のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１７２のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号１６０のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１６１のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１６２のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号１７３のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１７４のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１７５のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は：（ａ）配列番号１６３のＶＨ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１６４のＶＨ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１６５のＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号１７６のＶＬ ＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１７７のＶＬ ＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１７８のＶＬ ＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１６６のアミノ酸配列、または配列番号１６６と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１７９のアミノ酸配列、または配列番号１７９と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１６８のアミノ酸配列、または配列番号１６８と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１８１のアミノ酸配列、または配列番号１８１と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１６８のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号１８１のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
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抗原結合断片
本開示は、とりわけ、抗ＨＨＬＡ２抗原結合断片を提供する。本明細書で使用されるとき、「抗ＨＨＬＡ２抗原結合断片」は、ＶＨもしくはＶＬの少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含有する免疫グロブリン分子の少なくとも一部、または本明細書に記載されている抗体のいずれかに由来するＨＨＬＡ２結合部分を含む、任意のタンパク質またはペプチド含有分子を含む、またはそれである。抗体断片は、当業者に既知の従来の技術を使用して得られ、この断片は、インタクトな抗体と同じ様式で有用性についてスクリーニングされる。そのような機能的な抗体断片は、ＨＨＬＡ２と選択的に結合する能力を保持することができる。
本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗原結合断片の例には、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインを含む一価の断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂ断片を含む二価の断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインを含むＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬドメインとＶＨドメインを含むＦｖ断片；（ｖ）ＶＨドメインを含むダイアボディ（ｄＡｂ）断片；（ｖｉ）ラクダまたはラクダ化可変ドメイン；（ｖｉｉ）ＶＨ領域とＶＬ領域の融合タンパク質であるｓｃＦｖ、または（ｖｉｉｉ）単一ドメイン抗体を挙げることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているその抗ＨＨＬＡ２抗原結合断片は、重鎖及び軽鎖を含む、または重鎖及び軽鎖である（例えば、半抗体）。
作製方法
本開示は、とりわけ、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片を作製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、例えば、酵母ディスプレイ、ファージディスプレイ、またはリボソームディスプレイのようなディスプレイ技術を使用して同定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は、ハイブリドーマライブラリー（例えば、哺乳類ハイブリドーマライブラリー、例えば、マウスハイブリドーマライブラリー）を使用し、後に続く上清スクリーニングによって同定される。
抗体を生成するためのコンビナトリアル法は当該技術分野で既知である（そのそれぞれが全体として参照によって本明細書に組み込まれる、例えば、Ｌａｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．国際公開番号ＷＯ９２／１８６１９；Ｄｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．国際公開番号ＷＯ９１／１７２７１；Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．国際公開ＷＯ９２／２０７９１；Ｍａｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．国際公開番号ＷＯ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．国際公開ＷＯ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．国際公開番号ＷＯ９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄ ｅｔ ａｌ．国際公開番号ＷＯ９２／０９６９０；Ｌａｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．国際公開番号ＷＯ９０／０２８０９；Ｆｕｃｈｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，９：１３７０－１３７２；Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９２），Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ，３：８１－８５；Ｈｕｓｅ ｅｔ ａｌ．（１９８９），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６：１２７５－１２８１；Ｇｒｉｆｆｔｈｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３），ＥＭＢＯ．Ｊ．１２：７２５－７３４；Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９２），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９－８９６；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８；Ｇｒａｍ ｅｔ ａｌ．（１９９２），ＰＮＡＳ，８９：３５７６－３５８０；Ｇａｒｒａｄ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，９：１３７３－１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１９：４１３３－４１３７；及びＢａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１），ＰＮＡＳ，８８：７９７８－７９８２に記載されているように）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片は他の種に由来してもよい。ヒト化抗体は、抗原結合に必要とされないヒト免疫グロブリン軽鎖または重鎖の一部またはすべてのアミノ酸（例えば、定常領域及び／または可変ドメインのフレームワーク領域）を使用して、同族の非ヒト抗体の軽鎖または重鎖に由来する対応するアミノ酸を置換する組換えＤＮＡ技術によって作り出される抗体である。例として、所与の抗原に対するマウス抗体のヒト化バージョンは、重鎖と軽鎖の双方に（１）ヒト抗体の定常領域；（２）ヒト抗体の可変ドメイン由来のＦＲ；及び（３）マウス抗体由来のＣＤＲを有する。ヒトＦＲはマウスＦＲ配列に対する最も高い配列相同性に基づいて選択されてもよい。必要に応じて、標的に対するヒト化抗体の結合親和性を維持するために、ヒトＦＲの１以上の残基をマウス抗体の対応する位置の残基に変更することができる。この変化は「復帰変異」と呼ばれることもある。同様に、安定性または標的に対する親和性のような所望の理由によって、前進変異を作成してマウスの配列に戻すこともできる。ヒト化抗体は一般に、キメラヒト抗体に比べて、前者がかなり少ない非ヒト成分を含有するので、ヒトにて免疫応答を誘発しにくい。
非ヒト抗体をヒト化する方法は当該技術分野で周知である。本開示に従ってヒト化抗体を作製する好適な方法は、例えば、Ｗｉｎｔｅｒ，ＥＰ ０ ２３９ ４００；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－１５３６（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．ＳｃＬ．ＵＳＡ，８６：１００２９（１９８９）；米国特許第６，１８０，３７０号；及びＯｒｌａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｄ．ＵＳＡ，８６：３８３３（１９８９）に記載されており；そのそれぞれの開示はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。一般に、非ヒト（例えばマウス）ＣＤＲのヒト抗体への移植は次のように達成される。ＶＨ及びＶＬをコードするｃＤＮＡがハイブリドーマから単離され、ＣＤＲを含むＶＨ及びＶＬをコードする核酸配列が配列決定によって決定される。ＣＤＲをコードする核酸配列は、ヒト抗体ＶＨまたはＶＬのコード配列の対応する領域に挿入され、所望のアイソタイプ（例えば、ＣＨについてはγ１、ＣＬについてはκ）のヒト定常領域遺伝子セグメントに連結される。ヒト化重鎖及び軽鎖の遺伝子は、哺乳類宿主細胞（例えば、ＣＨＯ細胞またはＮＳＯ細胞）で共発現され、可溶性ヒト化抗体を産生する。抗体の大規模生産を容易にするために、例えば、産生株にてＤＨＦＲ遺伝子またはＧＳ遺伝子を使用して高発現株を選択することが望ましいことが多い。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片はヒト抗体を含む、またはヒト抗体である。完全ヒト抗体は、ヒト対象の治療処置に特に望ましくてもよい。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体ライブラリーを使用する上記のファージディスプレイ法を含む、当該技術分野で既知の種々の方法によって作製することができる（例えば、米国特許第４，４４４，８８７号及び同第４，７１６，１１１号；ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９８／４６６４５、ＷＯ９８／６０４３３、ＷＯ９８／２４８９３、ＷＯ９８／１６６６４、ＷＯ９６／３４０９６、ＷＯ９６／３３７３５、及びＷＯ９１／１０７４１を参照のこと；そのそれぞれはその全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。例えば、そのそれぞれはその全体が参照によって本明細書に組み込まれるＣｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｒｉｓｓ，（１９８５）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５，（１９９１）における技術もヒトモノクローナル抗体の調製に利用できる。
核酸
本開示は、とりわけ、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤（例えば、抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片）をコードする核酸を提供する。本開示には、本明細書に開示されている１以上の重鎖、ＶＨドメイン、重鎖ＦＲ、重鎖ＣＤＲ、重鎖定常ドメイン、軽鎖、ＶＬドメイン、軽鎖ＦＲ、軽鎖ＣＤＲ、軽鎖定常ドメイン、または他の免疫グロブリン様配列、抗体、またはその抗原結合断片をコードする核酸が含まれる。そのような核酸はベクター中に存在してもよい。そのような核酸は、細胞、例えば、治療を必要とする対象の細胞、または抗体産生のための細胞、例えば、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体もしくはその抗原結合断片を産生するための哺乳類細胞のゲノム中に存在してもよい。
本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤（例えば、抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片）をコードする核酸は、特定の細胞型または生物体における発現について最適化されているコドンを含むように修飾されてもよい。コドン最適化配列は合成配列であり、好ましくは、コドンを最適化していない親ポリヌクレオチドによってコードされる同一のポリペプチド（または完全長ポリペプチドと実質的に同じ活性を有する完全長ポリペプチドの生物学的に活性がある断片）をコードする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤をコードする核酸のコード領域の全部または一部は、特定の細胞型（例えば、真核細胞または原核細胞）のためのコドン使用を最適化するために改変された配列を含んでもよい。例えば、本明細書に記載されているヒト化重鎖（または軽鎖）可変領域のコード配列は、細菌細胞における発現のために最適化されてもよい。あるいは、コード配列は哺乳類細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）における発現のために最適化されてもよい。そのような配列はコドン最適化配列と記載されてもよい。
本開示の核酸構築物は、当該技術分野で知られている方法によって発現ベクターまたはウイルスベクターに挿入されてもよく、核酸は発現制御配列に操作可能に連結されてもよい。本明細書に記載されている任意の核酸またはその断片を含むベクターが本開示によってさらに提供される。本明細書に記載されている任意の核酸またはその断片は、任意の適切なベクターにクローニングすることができ、任意の好適な宿主で形質転換または形質移入するのに使用することができる。ベクターの選択及びそれを構築する方法は一般に当業者に知られている（例えば、“Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ Ｐａｒｔ Ｄ，”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１５３，Ｗｕ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓｍａｎ，ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８７）を参照のこと）。
例えば、電気泳動、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥ－デキストラン形質移入、またはリポフェクションを含む従来使用される技術を使用して、原核生物または真核生物の宿主細胞に外来核酸（例えばＤＮＡまたはＲＮＡ）を導入してもよい。望ましくは、ベクターは、ベクターが導入される宿主の種類（例えば、細菌、真菌、植物、または動物）に特異的な、転写及び／または翻訳の開始コドン及び／または終止コドンのような調節配列を、適宜ベクターがＤＮＡであるかＲＮＡであるかを考慮して含んでもよい。いくつかの実施形態では、ベクターは宿主細胞の属に特異的な調節配列を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは宿主の種に特異的な調節配列を含む。
複製システム及び挿入された核酸に加えて、核酸構築物は、形質転換または形質移入された宿主の選択を可能にする１以上のマーカー遺伝子を含むことができる。例示的なマーカー遺伝子には、例えば、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質または重金属に対する耐性）、または原栄養性を提供するための栄養要求性宿主における補完が含まれる。
発現ベクターは、上記のように単離または精製された核酸に操作可能に連結された天然または非天然のプロモーターを含むことができる。プロモーター、例えば、強力な、弱い、誘導性の、組織特異的な、及び／または発生特異的なプロモーターの選択は当業者の技術の範囲内である。同様に、上記の核酸とプロモーターとの組み合わせも当業者の技術の範囲内である。
好適なベクターには伝播及び増殖及び／または発現のために設計されたものが含まれる。例えば、クローニングベクターはｐＵＣシリーズ、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔシリーズ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，ＬａＪｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆ．）、ｐＥＴシリーズ（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）、ｐＧＥＸシリーズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）またはｐＥＸシリーズ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆ．）から選択されてもよい。λＧＴ１０、λＧＴ１１、λＺａｐＩＩ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、λＥＭＢＬ４、及びλＮＭ１１４９のようなバクテリオファージベクターが使用されてもよい。使用することができる植物発現ベクターの例には、ｐＢＩ１１０、ｐＢＩ１０１．２、ｐＢＩ１０１．３、ｐＢＩ１２１、またはｐＢＩＮ１９（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）が挙げられる。使用することができる動物発現ベクターの例には、ｐＥＵＫ－Ｃ１、ｐＭＡＭまたはｐＭＡＭｎｅｏ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）が挙げられる。ＴＯＰＯクローニングシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆ．）も、製造業者の推奨に従って使用することができる。
さらなる配列をそのようなクローニング及び／または発現配列に加えて、クローニング及び／または発現におけるそれらの機能を最適化し、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤をコードする核酸の単離を助け、または細胞への核酸の導入を改善することができる。クローニングベクター、発現ベクター、アダプター、及びリンカーの使用は当該技術分野で周知である（例えば、そのそれぞれはその全体が参照によって本明細書に組み込まれるＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）；及びＡｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９９４）を参照のこと）。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸及びベクターは単離され、及び／または精製される。本開示はまた、任意でベクターの形態にて単離された、または精製された核酸を含む組成物も提供する。単離された核酸及びベクターは、例えば、アルカリ／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌ結合、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動、及び／または当該技術分野で周知の他の技術を含む、当該技術分野で既知の標準的な技術を使用して調製されてもよい。組成物は本明細書でさらに記載されているような他の成分を含むことができる。
ベクターに核酸を挿入するための当業者に既知の任意の方法を使用して、転写及び／または翻訳の制御シグナルの制御下で本明細書に記載されている抗ヒトＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片をコードする発現ベクターを構築してもよい。これらの方法は試験管内組換えＤＮＡ及び合成技術、ならびに生体内組換えを含んでもよい（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ、上記；またはＳａｍｂｒｏｏｋ、上記を参照のこと）。
同じエピトープに結合する抗体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片には、表１に示すＨＨＬＡ２結合抗体と同じエピトープに結合する抗体及び抗体断片が含まれる。したがって、追加の抗体及び抗体断片は、ＨＨＬＡ２結合アッセイにて本明細書に記載されている他の抗体と交差競合する（例えば、統計的に有意な様式でその結合を競合して阻害する）能力に基づいて同定することができる。本明細書に記載されている抗体及び抗体断片のＨＨＬＡ２タンパク質（例えば、ヒトＨＨＬＡ２）への結合を阻害する試験抗体の能力は、試験抗体がＨＨＬＡ２への結合に関してその抗体または抗体断片と競合できることを実証しており；そのような抗体は、非限定的な理論によれば、競合する抗体または抗体断片と同じまたは関連する（例えば、構造的に類似する、または空間的に近接した）ＨＨＬＡ２タンパク質上のエピトープに結合してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体またはその抗原結合断片と同じＨＨＬＡ２上のエピトープに結合する抗体は、ヒトモノクローナル抗体またはヒト化モノクローナル抗体である。そのようなヒトモノクローナル抗体またはヒト化モノクローナル抗体は、本明細書に記載されているように調製する及び単離することができる。
治療方法
本開示は、とりわけ、本明細書に記載されている少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤を含む医薬組成物を投与することを含む、対象にて疾患、障害または状態（例えば、本明細書に記載されている疾患、障害または状態）を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている少なくとも１つの医薬組成物の治療有効量を、疾患、障害、または状態を有する対象に投与する。
本明細書に記載されている少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤を含む医薬組成物は、対象にて疾患、障害もしくは状態を治療するため、または対象にて免疫応答を刺激するための薬物の製造に使用するためのものであることができる。本明細書に記載されている少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤を含む医薬組成物は、本明細書に記載されている薬剤投与計画に従って、単独で、または１以上の治療剤、手順、もしくは治療方針と組み合わせて対象に投与することができる。
本明細書に記載されている方法で治療される対象は、哺乳類、例えば、霊長類、例えば、ヒト（例えば、本明細書に記載されている疾患、障害もしくは状態を有する、または有するリスクがある患者）であることができる。本明細書に記載されている少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤を含む医薬組成物を用いて、対象にてがんまたは腫瘍を治療する（例えば、軽減する、抑制する、またはその進行を遅延させることのうちの１以上）方法が提供される。対象はがんの成人型または小児型を有することができる。がんは、早期、中期、もしくは後期の段階にあってもよく、または転移性がんであってもよい。
本明細書に記載されている少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤を含む医薬組成物を用いて、対象にてがんの兆候または症状を治療する（例えば、軽減する、抑制する、またはその進行を遅延させることのうちの１以上）方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、がんの発症を遅延させる、その進行を遅らせる、またはその１以上の兆候もしくは症状を改善するのに有用である。いくつかの実施形態では、がんの生理的な兆候または症状は、腫瘍体積の増加、がん細胞数の増加、転移数の増加、平均余命の減少、がん細胞増殖の増加、及び／またはがん細胞の生存の増加を含む、またはそれである。いくつかの実施形態では、がんの物理的な兆候または症状は、皮膚病変（例えば、しこりまたはほくろ）、体重減少、消化器障害、不快感、疲労、疼痛、嚥下障害、咳、異常な出血及び／または排出物、腸及び／または膀胱の習慣の変化、及び／または精神錯乱を含む、またはそれである。
がんには、固形腫瘍、血液癌（例えば、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫のような骨髄腫）、または転移病変を挙げることができるが、これらに限定されない。固形腫瘍の例としては、種々の器官系の悪性腫瘍、例えば、肉腫及び癌腫、例えば、腺癌、例として、肺、乳房、卵巣、リンパ系、胃腸（例えば結腸）、肛門、生殖器及び尿生殖路（例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱細胞、前立腺）、咽頭、ＣＮＳ（例えば、脳、神経またはグリア細胞）、頭頸部、皮膚（例えば、黒色腫、例えば皮膚黒色腫）、膵臓、及び骨（例えば、脊索腫）を侵すものなど、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、がんは、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮及び／または非扁平上皮組織に関する非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、またはＮＳＣＬＣ腺癌）、または小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））、皮膚癌（例えば、メルケル細胞癌または黒色腫（例えば、進行性黒色腫））、卵巣癌、中皮腫、膀胱癌、軟組織肉腫（例えば、血管周囲細胞腫（ＨＰＣ））、骨癌（骨肉腫）、腎臓癌（例えば、腎癌（例えば、腎細胞癌））、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、胆管癌、肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、前立腺癌、乳癌（例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、またはＨｅｒ２／ｎｅｕの１つ、２つまたはすべてを発現しない乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌）、大腸癌（例えば、再発性大腸癌または転移性大腸癌、例えば、マイクロサテライト不安定性大腸癌、マイクロサテライト安定性大腸癌、ミスマッチ修復熟練（ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒ ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）大腸癌、またはミスマッチ修復欠損大腸癌）、鼻咽頭癌、十二指腸癌、子宮内膜癌、膵臓癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ））、肛門癌、胃食道癌、甲状腺癌（例えば、甲状腺未分化癌）、子宮頸癌（例えば、子宮頸部扁平上皮細胞癌）、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）（例えば、非定型肺カルチノイド腫瘍））、リンパ増殖性疾患（例えば、移植後リンパ増殖性疾患）、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、または白血病（例えば、骨髄性白血病またはリンパ性白血病）から選択される。いくつかの実施形態では、対象は腎細胞癌を有する。
いくつかの実施形態では、がんは、脳腫瘍、例えば膠芽腫、神経膠肉腫、または再発性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、膵臓癌、例えば、進行膵臓癌である。いくつかの実施形態では、がんは、皮膚癌、例えば、黒色腫（例えば、ステージＩＩ～ＩＶ黒色腫、ＨＬＡ－Ａ２陽性黒色腫、切除不能黒色腫、または転移性黒色腫）、またはメルケル細胞癌である。いくつかの実施形態では、がんは、腎癌、例えば腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、転移性腎細胞癌）である。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌、例えば転移性乳癌またはステージＩＶ乳癌、例えばトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、ウイルス関連癌である。いくつかの実施形態では、がんは、肛門管癌（例えば、肛門管の扁平上皮癌）である。いくつかの実施形態では、がんは、子宮頸癌（例えば、子宮頸部の扁平上皮癌）である。いくつかの実施形態では、がんは、胃癌（例えば、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）陽性胃癌、または胃癌もしくは胃食道接合部癌）である。いくつかの実施形態では、がんは、頭頸部癌（例えば、ＨＰＶ陽性及び陰性頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ））である。いくつかの実施形態では、がんは、鼻咽頭癌（ＮＰＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、大腸癌、例えば、再発性大腸癌、転移性大腸癌、例えば、マイクロサテライト不安定性大腸癌、マイクロサテライト安定性大腸癌、ミスマッチ修復熟練大腸癌、またはミスマッチ修復欠損大腸癌、である。
いくつかの実施形態では、がんは血液癌である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性白血病、または急性白血病である。いくつかの実施形態では、がんは、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、再発性もしくは難治性ＨＬまたはＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、がんは、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫である。
本明細書に記載されている少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤の医薬組成物の投与は、任意の都合のよい方法（例えば、注射、摂取、輸液、吸入、埋込み、または移植）で行われてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は注射または注入によって投与される。本明細書に記載されている医薬組成物は、患者に、経動脈、皮下、静脈内、皮内、腫瘍内、結節内、髄内、筋肉内、または腹腔内に投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、非経口で（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内に）投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は皮下、静脈内、筋肉内または胸骨下の注入または注射によって投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、筋肉内または皮下の注射によって投与される。本明細書に記載されている医薬組成物は、対象の炎症部位、局所疾患部位、リンパ節、臓器、腫瘍、または感染部位に直接注射されてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤は、１以上の他の治療剤またはモダリティと組み合わせて利用される。いくつかの実施形態では、１以上の他の治療剤またはモダリティは抗がん剤または抗がんモダリティでもある。いくつかの実施形態では、この組み合わせはがんの治療にて相乗効果を示す。がんの治療にて治療効果を示す既知の化合物または治療法には、例えば、１以上の化学療法剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質、血管新生阻害剤、免疫調節剤、ワクチン、細胞に基づいた治療法（例えば、同種異系または自家の幹細胞移植）、臓器移植、放射線療法、及び／または手術が挙げられてもよい。
医薬組成物
本開示は、とりわけ、１以上の薬学的または生理学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせた少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤を含む医薬組成物を提供する。
「治療有効量」、「免疫的有効量」、「抗免疫応答有効量」、または「免疫応答阻害有効量」が示されている場合、本明細書に記載されている少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤を含む医薬組成物の正確な量は、患者（対象）の年齢、体重、免疫応答、及び状態の個体差を考慮して医師が決定することができる。
本明細書に記載されている医薬組成物は、中性緩衝生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む緩衝液；グルコース、マンノース、スクロース、デキストラン、もしくはマンニトールのような炭水化物；タンパク質、ポリペプチド、またはアミノ酸（例えば、グリシン）；酸化防止剤；ＥＤＴＡまたはグルタチオンのようなキレート剤；アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）；及び防腐剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は汚染物質を実質的に含まない、例えば、検出可能なレベルの汚染物質（例えばエンドトキシン）は存在しない。
本明細書に記載されている医薬組成物は、治療または予防すべき疾患、障害、または状態に適した様式で投与されてもよい。適切な投与量は臨床試験によって決定されてもよいが、投与の量及び頻度は、患者の状態、ならびに患者の疾患、障害、または状態のタイプ及び重症度のような因子によって決定されるであろう。
本明細書に記載されている医薬組成物は種々の形態であってもよい。これらには、例えば、液体、半固体及び固体の剤形、例として、液体溶液（例えば、注射用及び注入用溶液）、分散系または懸濁液、リポソーム、及び座薬が含まれる。好ましい組成物は注射用または注入用の溶液であってもよい。本明細書に記載されている医薬組成物は、静脈内、皮下、皮内、腫瘍内、結節内、髄内、筋肉内、経動脈、または腹腔内の投与用に製剤化することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内）投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は皮下、静脈内、筋肉内または胸骨下の注射または注入のために製剤化される。好ましい実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は皮下または静脈内の注入の注射のために製剤化される。本明細書に記載されている医薬組成物は、免疫療法で一般に知られる注入技術を使用して投与するために製剤化することができる（例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＲｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．３１９：１６７６，１９８８を参照のこと）。
本発明で使用されるとき、「非経口投与」及び「非経口で投与される」という用語は、通常は注射または注入による、経腸及び局所投与以外の投与様式を指し、限定しないで静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、腫瘍内、及び胸骨内の注射及び注入を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、化学療法剤（例えば、フルダラビン、外照射療法（ＸＲＴ）、シクロホスファミド、またはリツキサン）を使用する骨髄移植またはリンパ球除去療法と併用して（例えば、その前、それと同時、またはその後に）投与される。特定の実施形態では、対象は高用量化学療法による標準治療とその後の末梢血幹細胞移植を受ける。特定の実施形態では、移植後、対象は本明細書に記載されている１以上の医薬組成物を受ける。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は手術前または手術後に投与されてもよい。
対象に投与される任意の前述の療法の投与量は、治療される疾患、障害、または状態によって、また特定の対象に基づいて変化するであろう。ヒトへの投与のための投与量のスケーリングは、当該技術分野で認められている慣行に従って行うことができる。
キット
本開示は、とりわけ、本明細書に記載されている少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤と、使用及び／または投与のための説明書とを含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは本明細書に記載されている少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤と、薬学的に許容される担体と、使用及び／または投与のための説明書とを含む。
いくつかの実施形態では、キットは本明細書に記載されている任意の方法で使用するための説明書を含む。説明書は、対象にて意図された活性を達成するための、対象への第１及び第２の医薬組成物の投与の説明を含むことができる。キットはさらに、対象が治療を必要としているかどうかの特定に基づいて、治療に好適な対象を選択することの説明を含んでもよい。いくつかの実施形態では、説明書は治療を必要とする対象への第１及び第２の医薬組成物の投与の説明を含む。
本明細書に記載されている第１及び第２の医薬組成物に関する説明書には一般に、意図する治療のための投与量、投薬スケジュール、及び投与経路に関する情報が含まれる。容器は、単位用量、バルク包装（例えば、複数回用量包装）、またはサブユニット用量であってもよい。本開示のキットで供給される説明書は通常、ラベルまたは添付文書に書かれた説明書である。ラベルまたは添付文書は、医薬組成物が対象にて疾患、障害または症状を治療する、その発症の遅延させる、及び／または緩和するのに使用されることを示す。
本明細書で提供されるキットは好適な包装に入っている。好適な包装には、バイアル、ボトル、広口瓶、可撓性包装等が挙げられるが、これらに限定されない。また、注入装置のような特定の装置と組み合わせて使用するための包装も企図されている。キットは滅菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有する静脈用溶液袋またはバイアルであってもよい）。容器はまた滅菌アクセスポートも有してもよい。
キットは任意で、緩衝液及び解釈情報のような追加の成分を提供してもよい。ふつう、キットは容器と、容器上のまたは容器と関連したラベルまたは添付文書（複数可）とを含む。いくつかの実施形態では、本開示は上記のキットの内容物を含む製造物品を提供する。
参照による組み込み
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号を含む、本明細書で言及されているすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によってその全体が組み込まれる。加えて、材料、方法、及び実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明の所属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書において記載されているものと類似または同等の方法及び物質を本発明の実施または試験において使用することができるが、好適な方法及び物質を本明細書に記載する。
本開示は以下の実施例によってさらに説明される。本実施例は、説明のみを目的として提供されている。それらの実施例は、本開示の範囲または内容を何らかの形で限定するものと解釈されるべきではない。
以下の実施例は、本明細書に記載されている方法及び組成物をどのように作製し、且つ使用するかを当業者に説明するために提供され、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例１：特定のＨＨＬＡ２結合剤の特性評価
本実施例は、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤、特に抗ＨＨＬＡ２抗体及び／またはその抗原結合断片を特徴付ける方法を実証する。本実施例はさらに、本明細書に記載されているＨＨＬＡ２結合剤の関連する機能活性を決定及び／または特徴付けるための種々の方法を提供する。本明細書に記載されている例示的な抗ＨＨＬＡ２抗体Ａｂ－６０６３８及びＡｂ－６０６６５の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインのアラインメントを図１Ａ～１Ｂに示す。
組換えＨＨＬＡ２－Ｆｃに対する抗ＨＨＬＡ２抗体の強力な親和性を検討した。ＦｏｒｔｅＢｉｏのＯｃｔｅｔシステムを使用して、組換えＨＨＬＡ２－Ｆｃに対する抗ＨＨＬＡ２抗体の強力な親和性を測定した。各抗体をＡＨＣセンサー上に捕捉し、続いて溶液中の１００ｎＭのＨＨＬＡ２－Ｆｃ抗原を含むウェルに移すことによって強力な親和性を決定した。例示的な抗ＨＨＬＡ２抗体Ａｂ－６０６３８及びＡｂ－６０６６５に対する強力な親和性は、組換えＨＨＬＡ２に対して一桁ナノモル以上の強力な親和性を示した（表２及び図２Ａ～２Ｂ）。
Figure 2024509501000031
ＣｙｔｉｖａのＢｉａｃｏｒｅシステムを使用して、組換えＨＨＬＡ２－Ｈｉｓに対する例示的な抗ＨＨＬＡ２抗体Ａｂ－６５８８５、Ａｂ－６５８８６、Ａｂ－６５８８７、Ａｂ－６５８８９及びＡｂ－６５８９０の一価の親和性を測定した。一価の親和性は、ＣＭ５チップ上に各抗体を捕捉し、続いて種々の濃度のＨＨＬＡ２－Ｈｉｓ分析物を捕捉することによって決定した。例示的な抗ＨＨＬＡ２抗体Ａｂ－６５８８５、Ａｂ－６５８８６、Ａｂ－６５８８７、Ａｂ－６５８８９及びＡｂ－６５８９０の組換えＨＨＬＡ２に対する一価の親和性は約７５０ｐＭ～約１５ｎＭであった（表３）。
Figure 2024509501000032
ヒトＨＨＬＡ２を過剰発現する３００．１９マウス前駆Ｂ白血病細胞を結合する抗ＨＨＬＡ２抗体の能力を検討した。３００．１９－ヒトＨＨＬＡ２細胞を１５μｇ／ｍｌの各抗体とともに氷上で３０分間インキュベートし、続いてＰＥ結合抗ヒト二次抗体の１：１０希釈とともにインキュベートした。フローサイトメトリーのヒストグラムは、例示的な抗ＨＨＬＡ２抗体Ａｂ－６０６３８及びＡｂ－６０６６５のヒトＨＨＬＡ２を過剰発現する３００．１９細胞に結合する能力を実証した（表４及び図３Ａ～３Ｂ）。データは、蛍光強度中央値（ＭＦＩ）及びバックグラウンドに対する倍率（ＦＯＢ）として示されている。
Figure 2024509501000033
ＨＨＬＡ２のＫＩＲ３ＤＬ３への結合を阻止し、ＨＨＬＡ２のＴＭＩＧＤ２への結合を増強する抗ＨＨＬＡ２抗体の能力を検討した。合計１０μｇ／ｍＬのＩｇＧを４μｇ／ｍＬのビオチン化ヒトＨＨＬＡ２－ＦｃまたはＴＭＩＧＤ２－Ｆｃと共に氷上で３０分間インキュベートし、その後、それぞれＫＩＲ３ＤＬ３またはＨＨＬＡ２を発現している３００．１９マウス前駆Ｂ白血病細胞に添加し、氷上で３０分間インキュベートを続けた。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３結合ストレプトアビジンを二次検出試薬として加えた。フローサイトメトリーデータは、例示的な抗ＨＨＬＡ２抗体が、ＫＩＲ３ＤＬ３へのＨＨＬＡ２の結合を完全に阻止する一方で、ＴＭＩＧＤ２へのＨＨＬＡ２の結合を増加させる能力を実証した（表５、図４Ａ～４Ｂ及び５Ａ～５Ｂ）。これらのデータは、本明細書に記載されている抗ＨＨＬＡ２抗体が（ｉ）ＨＨＬＡ２のＫＩＲ３ＤＬ３への結合を阻害することができ；且つ（ｉｉ）ＨＨＬＡ２のＴＭＩＧＤ２への結合を増強することができることを示している。
Figure 2024509501000034
 均等物
当業者は、本開示に対する様々な変更、修正、及び改良が当業者には容易に想起されることが理解されるべきである。そのような変更、修正、及び改良は、本開示の一部であることを意図しており、本発明の精神及び範囲内であることを意図している。したがって、前述の説明及び図面は例示に過ぎず、本開示に記載されている発明は、後に続く特許請求の範囲によってさらに詳細に説明される。
当業者は、本明細書に記載されているアッセイまたは他のプロセスで得られた値に起因する偏差または誤差の典型的な基準を理解するであろう。本発明の背景を説明し、その実践に関するさらなる詳細を提供するために本明細書で参照されている刊行物、ウェブサイト及び他の参考資料は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (44)

  1. ＨＨＬＡ２結合剤であって、
    （ｉ）ＫＩＲ３ＤＬ３へのＨＨＬＡ２の結合を阻害することができ、
    （ｉｉ）ＴＭＩＧＤ２へのＨＨＬＡ２の結合を増強することができる、前記ＨＨＬＡ２結合剤。
  2. 前記ＨＨＬＡ２結合剤が、抗体またはその抗原結合断片、小分子、ポリペプチドまたはアプタマーである、またはそれを含む、請求項１に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  3. 前記抗体またはその抗原結合断片が、
    （ｉ）キメラ抗体、ヒト抗体、またはヒト化抗体、またはその抗原結合断片；
    （ｉｉ）単一特異性抗体または二重特異性抗体、またはその抗原結合断片；及び／または
    （ｉｉｉ）モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、またはそれを含む、請求項２に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  4. 前記抗原結合断片が、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、ナノボディ、またはラクダ抗体を含む、請求項２または３に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  5. 前記抗体またはその抗原結合断片が、
    （ｉ）ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域、及び／または
    （ｉｉ）カッパまたはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域である、またはそれを含む、請求項２～４のいずれか１項に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  6. 前記抗体またはその抗原結合断片が、
    （ａ）それぞれが表１のＶＨ ＣＤＲと少なくとも約９０％の同一性がある１、２、または３のＶＨ ＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；及び／または
    （ｂ）それぞれが表１のＶＬ ＣＤＲと少なくとも約９０％の同一性がある１、２、または３のＶＬ ＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）である、またはそれを含む、請求項２～５のいずれか１項に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  7. 前記抗体またはその抗原結合断片が
    （ａ）それぞれが表１のＶＨ ＣＤＲと少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％以上の同一性がある１、２または３のＶＨ ＣＤＲ配列を含むＶＨ；及び／または
    （ｂ）それぞれが表１のＶＬ ＣＤＲと少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％以上の同一性がある１、２または３のＶＬ ＣＤＲ配列を含むＶＬである、またはそれを含む、請求項６に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  8. 前記抗体またはその抗原結合断片が、
    （ａ）それぞれが表１のＶＨ ＣＤＲを含む、またはそれから成る１、２、または３のＶＨ ＣＤＲ配列を含むＶＨ；及び／または
    （ｂ）それぞれが表１のＶＬ ＣＤＲを含む、またはそれから成る、１、２、または３のＶＬ ＣＤＲ配列を含むＶＬである、またはそれを含む、請求項７に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  9. 前記抗体またはその抗原結合断片が、
    （ａ）表１のＶＨに対して少なくとも約９０％以上の同一性があるＶＨ；及び／または
    （ｂ）表１のＶＬに対して少なくとも約９０％以上の同一性があるＶＬである、またはそれを含む、請求項２～７のいずれか１項に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  10. 前記抗体またはその抗原結合断片が、
    （ａ）表１のＶＨに対して少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％以上の同一性があるＶＨ；及び／または
    （ｂ）表１のＶＬに対して少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％以上の同一性があるＶＬである、またはそれを含む、請求項９に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  11. 前記抗体またはその抗原結合断片が、
    （ａ）表１のＶＨを含む、または表１のＶＨから成るＶＨ；及び／または
    （ｂ）表１のＶＬを含む、または表１のＶＬから成るＶＬである、またはそれを含む、請求項１０に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  12. 前記抗体またはその抗原結合断片が、
    （ａ）表１の重鎖に対して少なくとも約９０％以上の同一性がある重鎖；及び／または
    （ｂ）表１の軽鎖に対して少なくとも約９０％以上の同一性がある軽鎖である、またはそれを含む、請求項２～１１のいずれか１項に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  13. 前記抗体またはその抗原結合断片が、
    （ａ）表１の重鎖に対して少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％以上の同一性がある重鎖；及び／または
    （ｂ）表１の軽鎖に対して少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％以上の同一性がある軽鎖である、またはそれを含む、請求項１２に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  14. 前記抗体またはその抗原結合断片が、
    （ａ）表１の重鎖を含む、または表１の重鎖から成る重鎖；及び／または
    （ｂ）表１の軽鎖を含む、または表１の軽鎖から成る軽鎖である、またはそれを含む、請求項１３に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  15. 薬剤であって、上記請求項のいずれか１項に記載のＨＨＬＡ２結合剤とＨＨＬＡ２上の同じエピトープに結合する、及び／またはそれとの結合に関して競合する、前記薬剤。
  16. ナイーブ免疫エフェクター細胞にてＴＭＩＧＤ２へのＨＨＬＡ２の結合を増強する、上記請求項のいずれか１項に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  17. 疲弊した免疫エフェクター細胞にてＫＩＲ３ＤＬ３へのＨＨＬＡ２の結合を阻止する、上記請求項のいずれか１項に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  18. 前記免疫エフェクター細胞がＴ細胞及び／またはＮＫ細胞を含む、またはそれである、請求項１６または１７に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  19. 前記Ｔ細胞がＣＤ４＋Ｔ細胞及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞を含む、またはそれである、請求項１８に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  20. 約１５ｎＭ以下のＫＤでＨＨＬＡ２を結合する、上記請求項のいずれか１項に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  21. バックグラウンドの少なくとも約５０倍～約８００倍の親和性でヒトＨＨＬＡ２を結合する、上記請求項のいずれか１項に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  22. 約２を超える比でＴＭＩＧＤ２に対するＨＨＬＡ２の結合を増強する、上記請求項のいずれか１項に記載のＨＨＬＡ２結合剤。
  23. 上記請求項のいずれか１項に記載の少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  24. 疾患、障害、または状態を有する対象を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～２２のいずれか１項に記載の少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤、または請求項２３に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  25. 対象にて免疫応答を調節する方法であって、治療有効量の請求項１～２２のいずれか１項に記載の少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤、または請求項２３に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  26. 前記対象ががんを有する、またはがんを発症するリスクがある、請求項２４または２５に記載の方法。
  27. 前記対象が固形腫瘍または血液癌を有する、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記固形腫瘍が、腎癌、骨癌、皮膚癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、肺癌、卵巣癌、肝臓癌、胆管癌、または甲状腺癌のうちの１以上である、またはそれを含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記血液癌が白血病もしくはリンパ腫を含む、または白血病もしくはリンパ腫である、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記白血病が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性白血病、または急性白血病を含む、またはそれである、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記リンパ腫が、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫、もしくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含む、またはそれである、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記疾患、障害、または状態が異常なＨＨＬＡ２発現に関連する、請求項２４～３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記ＨＨＬＡ２結合剤が非経口投与される、請求項２４～３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記非経口投与が、皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内の注射もしくは注入である、またはそれを含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記ＨＨＬＡ２結合剤が第２の薬剤と併用して投与される、請求項２４～３２のいずれか１項に記載の方法。
  36. 請求項１～２２のいずれか１項に記載の少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤、またはその抗原結合断片をコードする核酸。
  37. 請求項３６に記載の少なくとも１つの核酸を含む発現ベクター。
  38. 宿主細胞であって、請求項１～２２のいずれか１項に記載の少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤を含むもしくは発現する、請求項３６に記載の少なくとも１つの核酸を含む、または請求項３７に記載の少なくとも１つの発現ベクターを含む、前記宿主細胞。
  39. ＨＨＬＡ２結合剤を作製する方法であって、
    （ｉ）前記ＨＨＬＡ２結合剤の発現に好適な条件下で、請求項３６に記載の少なくとも１つの核酸または請求項３７に記載の少なくとも１つの発現ベクターを含む宿主細胞を培養することと、
    （ｉｉ）前記ＨＨＬＡ２結合剤を回収することと、を含む、前記方法。
  40. 試料中のＨＨＬＡ２ポリペプチドの存在またはレベルを検出する方法であって、請求項１～２２のいずれか１項に記載の少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤を使用して前記試料中の前記ＨＨＬＡ２ポリペプチドを検出することを含む、前記方法。
  41. キットであって、請求項１～２２のいずれか１項に記載の少なくとも１つのＨＨＬＡ２結合剤と、使用及び／または投与のための説明書とを含む、前記キット。
  42. 前記ＨＨＬＡ２結合剤がＨＨＬＡ２ポリペプチドと複合体を形成する、請求項４１に記載のキット。
  43. 前記複合体が、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、放射性免疫アッセイ（ＲＩＡ）、及び／またはウェスタンブロットを含むアッセイによって検出される、請求項４２に記載のキット。
  44. 前記ＨＨＬＡ２結合剤が直接標識される、請求項４１～４３のいずれか１項に記載のキット。
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