JP2024503875A - 抗菌ペプチド液体組成物およびその製剤 - Google Patents

抗菌ペプチド液体組成物およびその製剤 Download PDF

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Abstract

抗菌ペプチド、少なくとも１種類の安定剤、および緩衝系を含み、前記組成物における前記抗菌ペプチドの質量濃度は０．１‰～１０‰であり、前記緩衝系はリン酸塩緩衝系または酢酸塩緩衝系であり、前記抗菌ペプチドのアミノ配列は：ＫＷＫＳＦＬＫＴＦａＡｂＫＴＶＬＨＴＡＬＫＡＩＳＳである、抗菌ペプチド組成物を提供する。抗菌ペプチド組成物は局所外用広域スペクトル感染防止薬物であり、病原菌、特に耐性菌による各種の原発性皮膚感染、および湿疹合併感染、潰瘍合併感染などの続発性皮膚感染に適し、糖尿病足病変、火傷創面感染、褥瘡感染などの頑固な感染性疾患を含み、幅広い応用の将来性がある。

Description

本発明は生物技術の分野に関し、具体的には、抗菌ペプチド液体組成物およびその製剤に関する。
抗菌薬物には、主に抗生物質類および合成抗細菌薬物が含まれる。上世紀２０、３０年代以来、抗生物質の発見および応用は無数の人の命を救ってきた。抗生物質は、細菌またはその他の微生物が生活過程で生成した物質であり、細菌、スピロヘータ、マイコプラズマ、クラミジアなどの病原微生物を抑制や殺滅する作用がある。市販されている抗生物質は、主にβ－ラクタム類、マクロライド類、多糖類（バンコマイシン、テイコプラニン）、アミノグリコシド類、テトラサイクリン類、クロラムフェニコール類、リポペプチド類（ダプトマイシン）などを含む。
かつて人類がその恩恵を受けていたとすれば、今や世界は抗生物質の乱用による結果である耐性菌の出現と拡散の解決に力を入れなければならない。スーパー細菌による抗生物質への不感受性現象と、「スーパー細菌」のほかにも「超スーパー細菌」があり、次々と「スーパー細菌」が発見されるにつれて、耐性菌のラインナップはますます強くなってきた。
抗生物質の代替品の開発はすでに生物医薬分野のホットな話題となっている。その中で、抗菌ペプチドは、細菌に対して広域スペクトル且つ高効率的な殺菌活性を有し、しかも薬剤耐性を起こしにくいため、抗生物質の代替品の「希望の星」となっている。細胞膜は抗菌ペプチドの主なターゲットであり、抗菌ペプチド分子の細胞膜での凝集は細胞膜の透過性を増加させ、細胞膜のバリア機能を喪失させることが報告されている。微生物が抗菌ペプチドに対する薬剤耐性を産生するには、微生物の細胞膜の脂質成分を実質的に変化させる必要がある。
抗菌ペプチドは、生物内で誘導されて産生された生物活性を有する小分子ポリペプチドであり、分子量は２０００～７０００程度であり、２０～６０個のアミノ酸の残基からなる。由来によって、抗菌ペプチドは、植物抗菌ペプチド、動物抗菌ペプチド、細菌抗菌ペプチド（バクテリオシンとも呼ばれ、陽イオンペプチドおよび中性ペプチドを含み、グラム陽性菌とグラム陰性菌はいずれも分泌することができる）およびヒト由来抗菌ペプチドなどに分けることができる。
２０１３年１１月、中国科学院昆明動物研究所の研究員である張雲の課題グループは、天然抗菌ペプチドには、選択的な免疫活性化および調節機能を有し、敗血症に対して良好な予防と治療作用があることを発見した。
また他の文献には、ヒト由来抗菌ペプチドは広域スペクトルとなる抗菌作用を有し、創傷炎症を調節し、創傷部位の血管新生およびその上皮組織の再生を促進することができることを報告した。人体創傷癒合過程において、抗菌ペプチドは内生性免疫システムの重要なシグナル分子の一つであり、様々な細胞および各種の成長因子と相互作用し、バランス状態に達することを協調し、創傷修復を実現する。
ＣＮ１０１１１２５６Ａは、抗菌ペプチドＮＡＬおよびＤ－ＮＡＬのアミノ酸の配列Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｓｅｒ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－ＮＨ２を開示する。この抗菌ペプチドは、抗微生物活性、望ましい溶血活性レベル、ならびにグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌ならびに他の脂質二重層となる細胞成分または構造成分を有する微生物に対する広域スペクトルとなる治療係数を有する。
プロテイン類薬物製剤の主な問題は薬物安定性が悪いことである。プロテイン類薬物の安定性を改善するには、プロテイン類薬物を無菌凍結乾燥粉末に調製することにより、プロテイン類薬物の安定性を高めることが容易に考えられる。液体組成物に対しては、ポリオール（例えば、ソルビトール、マンニトール、グリセリンおよびプロピレングリコールなど）などの添加剤（安定剤）、糖類（例えば、ラクトース、コロイド、デキストリン、グルコースおよびトレハロースなど）、アミノ酸（例えば、グリシン、セリン、グルタミン酸およびリシンなど）、塩類（例えば、クエン酸塩、酢酸塩およびリン酸塩など）、界面活性剤などを添加することにより、安定性を高める。しかし、凍結乾燥製剤には処方、プロセスが複雑という欠点があるため、安定したプロテイン類液体製剤を提供できれば重要な意義がある。
本発明は、細菌などの日増しに深刻化する薬剤耐性の問題および頑固な感染に起因して多くの患者に与える苦痛を解決することを期待するために、抗菌ペプチド液体組成物を提供することを目的とする。
本発明が提供する抗菌ペプチド液体組成物は、抗菌ペプチド、少なくとも１種類の安定剤、および緩衝系を含み、前記組成物における前記抗菌ペプチドの質量濃度は０．１‰～１０‰であり、前記安定剤の質量濃度は０．５％～５％であり、前記緩衝系はリン酸塩緩衝系または酢酸塩緩衝系である。
前記抗菌ペプチドは、下記一般式のポリペプチドである：
セグメント甲－Ｉ－Ａ－ＩＩ－セグメント乙、
Ｉは下記の任意のアミノ酸の残基から選択され：Ｌ－ロイシン、Ｄ－ロイシン、Ｌ－バリン、Ｄ－バリン、Ｌ－アラニン、Ｄ－アラニン、グリシン、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－リシンおよびＤ－リシン（Ｌ－やＤ－は光学異性体の形態のＬ、Ａ、Ｓ、ＶおよびＫ、ならびにＧ）、
ＩＩは下記の任意のアミノ酸の残基から選択され：Ｌ－ロイシン、Ｄ－ロイシン、Ｌ－バリン、Ｄ－バリン、Ｌ－アラニン、Ｄ－アラニン、グリシン、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－リシンおよびＤ－リシン（Ｌ－やＤ－は光学異性体の形態のＬ、Ａ、Ｓ、ＶおよびＫ、ならびにＧ）、
セグメント甲は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１に示されるように、その配列は：ＫＷＫＳＦＬＫＴＦＫであり、
セグメント乙は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２に示されるように、その配列は：ＫＴＶＬＨＴＡＬＫＡＩＳＳであり、
Ａはアラニンの残基を表し、
前記一般式において、方向はＮ端からＣ端までである。
好ましくは、前記抗菌ペプチドはＮＡＬおよびＤ－ＮＡＬである。
前記ＮＡＬは、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３の配列を有し、その配列は：ＫＷＫＳＦＬＫＴＦＫＳＡＡＫＴＶＬＨＴＡＬＫＡＩＳＳであり、
前記Ｄ－ＮＡＬは、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４の配列を有し、その配列は：ＫＷＫＳＦＬＫＴＦＫＳＡＡＫＴＶＬＨＴＡＬＫＡＩＳＳ（第１３位のＡがＬ構造であることを以外、すべてのアミノ酸はＤ－構造である）である。
抗菌ペプチドの名称において、大文字のＤ－（非下付き）は、特別な部位を除いて、この抗菌ペプチドがすべてＤ－型アミノ酸からなることを表す（例えば、Ｄ－ＮＡＬは、この抗菌ペプチドが非極性表面中心のＬ－アラニン置換を含む以外、すべてがＤ－型アミノ酸からなり、非極性表面は大文字Ｎで表される）。
好ましくは、抗菌ペプチドの濃度は０．５‰～６‰であり、より好ましくは１‰～４‰であり、さらに好ましくは１‰～２‰であり、具体的には０．２‰、０．５‰、１‰、２‰であってもよい。
好ましくは、前記緩衝系はリン酸水素二ナトリウム－クエン酸の緩衝系であり、その中、前記組成物中の緩衝系のイオン濃度は０．０１Ｍ～０．１Ｍであり、好ましくはイオン濃度は０．０１Ｍ～０．０２Ｍであり、より好ましくはイオン濃度は０．０１５Ｍである。
好ましくは、前記組成物のｐＨ値は３．５～５．５であり、具体的には３．５、４．５または５．５である。
本発明に記載された安定剤は、ポリオール（例えば、ソルビトール、マンニトール、グリセリンおよびプロピレングリコールなど）、糖類（例えば、ラクトース、コロイド、デキストリン、グルコースおよびトレハロースなど）、アミノ酸（例えば、グリシン、セリン、グルタミン酸およびリシンなど）、塩類（例えば、クエン酸塩、酢酸塩およびリン酸塩など）、界面活性剤などから少なくとも１種類を選択することができ、抗菌ペプチドを安定させるだけでなく、かつ抗菌ペプチドの抑菌能力を維持することができる。
好ましくは、前記安定剤はマンニトールであり、その中、前記抗菌ペプチド液体組成物においてマンニトールの濃度は０．５％～５％であり、好ましくはマンニトールの濃度は１％～２％であり、より好ましくはマンニトールの濃度は１％であり、具体的には、例えば０．５％、１％、１．２５％、１．５％または５％である。
安定性試験により、本発明が提供する抗菌ペプチド組成物は少なくとも２４ヶ月以内に安定であることを表明した（４℃条件）。
本発明が提供する抗菌ペプチド組成物は、主に皮膚感染性疾患の治療に適している。スプレー剤用薬は、ゲル剤やクリーム剤などに比べて、皮膚創面との直接接触を効果的に避けることができ、病変部位に直接作用し、全身の毒性反応を減少させることができ、且つ安定性が良く、吸収しやすく、臨床薬の安全性と順応性を高め、臨床ニーズにより適している。
したがって、本発明が提供する組成物の製剤形態は、液体製剤であり、その剤形はスプレー剤、溶液剤、ゲル剤、乳剤、ゾル剤、点滴剤、シロップ剤、懸濁剤、経口液、洗浄剤またはリニメント剤などであり、好ましくはスプレー剤である。
本発明は、さらに、上記の抗菌ペプチド液体組成物の調製方法を提供する。
さらに、本発明の外用組成物の調製方法は簡単であり、各組成物に必要な原料・補助剤を選択し、従来技術に開示されている各剤形の通常の調製方法に従って調製すればよい。
本発明が提供する抗菌ペプチド液体組成物の調製方法は、以下のステップを含む：
１）７０～９０％の用量の注射用水を量り、それぞれに前記緩衝系を形成する物質を添加し、溶解するまで攪拌し、さらに、上記溶液に安定剤を加え、全部溶解するまで攪拌する。
２）抗菌ペプチドを秤量してステップ１）での溶液に加えて、攪拌して溶解し、注射用水で全量まで補充して得られる。
前記方法は、さらに、上記抗菌ペプチド液体組成物を０．２２ミクロンであるミクロ細孔のフィルタフィルムで濾過するステップを含む。
本発明の一実施例によれば、上記方法を用いて抗菌ペプチド液体組成物を調製した後、５ｍｌ／ボトルでスプレーボトルに充填し、スプレーポンプをきつく締めて、抗菌ペプチドのスプレー剤を得る、スプレー製剤の具体的な調製方法を開示する。
本発明で採用される抗菌ペプチドは、細菌の細胞膜を破壊することによって、殺菌効果を達成する新規広域スペクトル感染防止薬物であり、独特な薬理作用と強力な殺菌効果を有するため、それは従来の抗生物質と異なり、薬剤耐性が生じにくいとともに、従来の抗生物質とはほとんど交差的な薬剤耐性現象がなく、病菌の薬剤耐性の問題を解決する非常に効果的なルートと方法である。
プロテイン類薬物製剤の主な問題は薬物安定性が悪いことである。プロテイン類薬物の安定性を改善するには、プロテイン類薬物を無菌凍結乾燥粉末に調製することにより、プロテイン類薬物の安定性を高めることが容易に考えられる。液体組成物に対しては、ポリオール（例えば、ソルビトール、マンニトール、グリセリンおよびプロピレングリコールなど）などの添加剤（安定剤）、糖類（例えば、ラクトース、コロイド、デキストリン、グルコースおよびトレハロースなど）、アミノ酸（例えば、グリシン、セリン、グルタミン酸およびリシンなど）、塩類（例えば、クエン酸塩、酢酸塩およびリン酸塩など）、界面活性剤などを添加することにより、安定性を高める。プロテイン類液体組成物の安定性は、凍結乾燥粉末の安定性よりも保証しにくいことは間違いない。本発明は、抗菌ペプチド液体組成物の安定性を重点的に解決する。
本発明の研究チームは、他の安定剤（例えば、グリセリン、ラクトース、グリシン）と比べて、マンニトールは抗菌ペプチドの安定性を顕著に高めることができることを発見した。
本発明の研究チームは、酸性ｐＨ緩衝系が、抗菌ペプチドをより安定させることができ、緩衝系がリン酸塩緩衝系（例えばリン酸水素二ナトリウム＋クエン酸、或いはリン酸水素二ナトリウム＋リン酸二水素ナトリウム、等）、酢酸塩緩衝系（例えば酢酸ナトリウム＋リン酸、或いは酢酸ナトリウム＋酢酸、等）、クエン酸緩衝系（例えばクエン酸ナトリウム＋酢酸、或いはクエン酸ナトリウム＋クエン酸、等）を考慮でき、抗菌ペプチドの安定性および抑菌試験を組み合わせることから、リン酸塩緩衝系と酢酸塩緩衝系（リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、氷酢酸を含む）が好ましく、リン酸水素二ナトリウムとクエン酸からなる緩衝系がより好ましいことを発見した。
本発明の組成物において、緩衝系のイオン濃度は、抗菌ペプチドの安定性にも一定の影響を与え、発明者の研究により、緩衝系のイオン濃度は０．０１Ｍ～０．１Ｍであり、好ましくはイオン濃度は０．０１Ｍ～０．０２Ｍであり、より好ましくはイオン濃度は０．０１５Ｍであることを発見した。
本発明に係る抗菌ペプチドのスプレー剤は、良好な生物利用度および使用安全性を示し、皮膚および／または創面への刺激性を弱めることができ、高い安定性を有し、長期にわたって創面を被覆する過程において創面の微細環境を改善して細菌の成長を抑制することができ、創傷を迅速に修復し、癒合を促進し、傷口癒合時間を短縮することができ、臨床創傷看護の応用分野において幅広い将来性がある。
本発明の抗菌ペプチド組成物は、局所外用広域スペクトル感染防止の薬物製剤の調製に用いることができ、さらに局所感染の治療に用いることもでき、あるいは局所感染による疾患の治療に用いることもできる。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メシチリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、化膿性レンサ球菌エリスロマイシン耐性や感受性の菌株、緑膿菌ＩＰＭ－ＲおよびＩＰＭ－Ｓの菌株を含む病原菌に適し、特に、耐性菌による各種類の原発性皮膚感染、および湿疹合併感染、潰瘍合併感染などの続発性皮膚感染が含まれ、糖尿病足病変、火傷創面感染、褥瘡感染などの頑固な感染性疾患については、幅広い応用の将来性がある。
本発明は、さらに、局所外用広域スペクトル感染防止製品を関し、その活性成分は本発明が提供する抗菌ペプチド組成物を含む。
例示的には、前記製品は、薬物または薬物製剤であってもよい。
本発明は、さらに、以下のステップを含む局所感染防止の方法を提供する。局所感染防止のために、本発明に記載された抗菌ペプチド組成物を受容体動物に投与する。
本発明は、さらに、以下のステップを含む局所感染による疾患を治療する方法を提供する。局所感染による疾患を治療するために、本発明に記載された抗菌ペプチド組成物を受容体動物に投与する。
本発明において、前記動物は哺乳類の動物であってもよく、例えば、ヒトであり、前記動物は、さらに、哺乳類の動物以外の前記感染した他の動物であってもよく、例えば、マウスである。
上記の感染は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メシチリン感受性黄色ブドウ球菌、化膿性レンサ球菌エリスロマイシン耐性の菌株、化膿性レンサ球菌エリスロマイシン感受性菌株、緑膿菌ＩＰＭ－ＲおよびＩＰＭ－Ｓの菌株の中の少なくとも１種類の病原菌によって引き起こされ、上記の感染は、耐性菌による各種の原発性皮膚感染、および湿疹合併感染、潰瘍合併感染などの続発性皮膚感染が含まれ、糖尿病足病変、火傷創面感染、褥瘡感染などの頑固な感染性疾患の中の少なくとも１種類を含む。
以下、具体的な実施例に基づいて本発明がさらに説明されるが、本発明の範囲は以下の実施例に制限されるものではない。前記の方法は、特に断りのない限り通常の方法である。前記の原材料は、特に断りのない限り、公開された商業的なルートから入手することができる。
下記実施例で使用される抗菌ペプチドの配列（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３の配列を有する）は、人工的に合成することができる。
実施例１、抗菌ペプチド組成物の安定剤のスクリーニング
抗菌ペプチドの安定剤として、マンニトール、グリセリン、ラクトース、およびグリシンなどを選択し、それぞれ抗菌ペプチド組成物の水溶液（抗菌ペプチド濃度は２‰）を調製し、抗菌ペプチド組成物の安定性を考察して、測定指標には性状、関連物質（最大単一不純物および総不純物）、含有量などを含む。
関連物質の測定方法：
高速液体クロマトグラフィー法（中国薬典２０１５年版第二部付録Ｖ Ｄ）による試験に従って、オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤とし、溶液２０μＬを採取して液体クロマトグラフィー装置に注入し、クロマトグラムを記録した。関連物質および限度：既知の不純物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄおよび未知の単一不純物、各不純物は１．０％を超えてはならず、最大単一不純物はすべての単一不純物の最大値でまとめて統計し、総不純物には、不純物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、および他の未知の単一不純物の合計が含まれ、総不純物は３．０％を超えてはならない。
下表において：抗菌ペプチド（２‰）＋マンニトール（１％）組成物、
抗菌ペプチド（２‰）＋グリセリン（１％）組成物、
抗菌ペプチド（２‰）＋ラクトース（１％）組成物、
抗菌ペプチド（２‰）＋グリシン（１％）組成物。
Figure 2024503875000001
Figure 2024503875000002
表１および表２の抗菌ペプチド組成物の安定性の考察結果から、マンニトール（１％）は抗菌ペプチドの安定剤として、抗菌ペプチド組成物溶液の３６ヶ月（４℃条件）の抗菌ペプチドの含有量が依然として９７％以上であることが保証されたことが分かる。
異なる抗菌ペプチド濃度の異なるマンニトール系における安定性を考えて、さらに異なる抗菌ペプチド濃度（２‰と０．２‰）の異なるマンニトール（０．５％～５％）系における安定性を考察して、結果を表３に示す。
Figure 2024503875000003
表３から、抗菌ペプチド濃度が２‰で、組成物系中のマンニトール濃度が０．５％であると、抗菌ペプチド組成物溶液の６ヶ月（２５℃条件）における抗菌ペプチドの含有量は９７．５５％であり、組成物系中のマンニトール濃度が１％以上に達すると、抗菌ペプチド組成物溶液の６ヶ月（２５℃条件）における抗菌ペプチドの含有量は９８％以上を維持することができる。したがって、マンニトール濃度は１％であることが好ましい。
実施例２ 抗菌ペプチド組成物の緩衝系および緩衝系のモル濃度の考察
抗菌ペプチド組成物の緩衝系は、下表の組み合わせに従って考察して、下表の各抗菌ペプチド組成物の緩衝系において、抗菌ペプチドの質量濃度はいずれも４‰である。
Figure 2024503875000004
Figure 2024503875000005
表５から、リン酸水素二ナトリウムとクエン酸の緩衝系を選択することにより、抗菌ペプチド組成物溶液の３ヶ月（２５℃条件）の抗菌ペプチドの含有量が依然として９８％以上であることを保証できる。したがって、リン酸水素二ナトリウムとクエン酸の緩衝系は好ましい緩衝系である。
好ましいリン酸水素二ナトリウムとクエン酸緩衝系について、緩衝系イオン濃度（０．０１Ｍ～０．１Ｍ）が抗菌ペプチドの安定性に与える影響を考察して、考察結果を表６に示す。
Figure 2024503875000006
表６から、緩衝衝系イオン濃度による抗菌ペプチド組成物溶液の安定性に対する考察結果から、イオン濃度は約０．０１５Ｍであり、抗菌ペプチド組成物溶液の３ヶ月（２５℃条件）の抗菌ペプチドの含有量が依然として９８％であることを保証できることが分かる。
実施例３、抗菌ペプチド組成物のｐＨ値の考察
安定性としてマンニトール（１％）を選択し、リン酸水素二ナトリウムとクエン酸を緩衝系（０．０１５Ｍ）として、異なるｐＨ値（３．０、３．５、４．５、５．５、６．５）の抗菌ペプチド（２‰）組成物溶液を調製し、異なるｐＨ値条件下での抗菌ペプチド組成物の安定性を考察して、結果を表７に示す。
同時に塩酸をｐＨ調整剤として選択し、抗菌ペプチド水溶液のｐＨ値を４．５に調節し、抗菌ペプチドの安定性を考察して、リン酸水素二ナトリウムとクエン酸を緩衝系とする抗菌ペプチド組成物溶液と比較し、結果を表８に示す。
Figure 2024503875000007
Figure 2024503875000008
表７および表８から、抗菌ペプチド組成物はｐＨ値が３．５～５．５の条件下で、抗菌ペプチド組成物溶液の３ヶ月（２５℃条件下）の抗菌ペプチドの含有量が９８％以上であることを保証できることが分かる。塩酸で調整された抗菌ペプチド水溶液のｐＨ値が４．５である場合、３ヶ月（２５℃条件）の抗菌ペプチド水溶液中の抗菌ペプチドの含有量は９５％以下に低下した。
実施例４ 抗菌ペプチドのスプレー組成物
（１）処方
Figure 2024503875000009
Figure 2024503875000010
Figure 2024503875000011
Figure 2024503875000012
Figure 2024503875000013
Figure 2024503875000014
（２）調製プロセス
（１）７０～９０％の処方量の注射用水を採取し、それぞれ処方量のリン酸水素二ナトリウムおよびクエン酸を添加し、溶解するまで１５分間攪拌し、さらに処方量のマンニトールを上記溶液に加え、全部溶解するまで１０分間攪拌する。
（２）処方量の抗菌ペプチドを秤量して上記溶液に加え、攪拌して溶解し、注射用水を全量まで補充する。
（３）０．２２ミクロンであるミクロ細孔のフィルタフィルムで濾過し、サンプリングして中間体の性状、含有量、ｐＨ値などを測定する。
５ｍｌ／ボトルでスプレーボトルに充填し、スプレーポンプをきつく締めて、抗菌ペプチドのスプレー剤を得る。
充填した後に、適量の製品を取って、品質基準項目の各検査方法に従って検査を行う。
（３）品質要求
１）関連物質：高速液体クロマトグラフィー法（中国薬典２０１５年版第二部付録Ｖ Ｄ）による試験に従って、オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤とし、溶液２０μＬを採取して液体クロマトグラフィー装置に注入し、クロマトグラムを記録した。関連物質と限度：既知の不純物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄおよび未知の単一不純物、各不純物は１．０％を超えてはならず、総不純物には、不純物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、および他の未知の単一不純物の合計が含まれ、総不純物は３．０％を超えてはならない。
２）ｐＨ：規定となるｐＨ３．５～５．５に該当すべきである。
３）含有量：高速液体クロマトグラフィー法（中国薬典２０１５年版四部通則０５１２）により測定し、本品の適量を精密に採取し、水で溶解し、定量して希釈して、１ｍｌ当たり０．２５ｍｇの溶液を作成し、被験物質の溶液とし、精密量の１０μｌを取って液体クロマトグラフィー装置を注入し、クロマトグラフィーを記録する、また抗菌ペプチド対照品の適量を採取し、同法で測定した。
処方１および処方６による安定性の考察を行い、結果を表９に示す。
Figure 2024503875000015
表９から、処方１と処方６は２５℃の条件下で、６ヶ月内の抗菌ペプチドの含有量はいずれも９８％以上を維持することができる。
（４）体外抑菌および殺菌試験
抗菌ペプチド組成物（処方２と処方４）のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メシチリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＳＣＮＳ）およびメトキシシリン感受性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＳＳＣＮＳ）の臨床分離菌株に対する体外での抑菌作用と殺菌効果を試験する。対照薬はバンコマイシンである。結果を表１０および表１１に示す。
試験菌株：
標準株：黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３（江蘇省人民病院臨床検査センターに由来し、南京皮膚研究所が保存している）。
臨床株：ＭＲＳＡ、ＭＳＳＡ、ＭＲＳＣＮＳ、およびＭＳＳＣＮＳ株はすべて江蘇省人民病院臨床検査センターに由来し、南京皮膚研究所が保存している。
Figure 2024503875000016
Figure 2024503875000017
（５）体内薬効試験
感染菌として、臨床的に局所皮膚細菌感染において最もよく見られる黄色ブドウ球菌と化膿性レンサ球菌、および臨床的に頑固性感染においてよく見られる緑膿菌を選択し、それぞれマウスの皮膚局所感染または軽度破損感染することによって、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）、ＭＳＳＡ（メシチリン感受性黄色ブドウ球菌）、化膿性レンサ球菌エリスロマイシン耐性や感受性菌株、緑膿菌ＩＰＭ－ＲおよびＩＰＭ－Ｓの菌株による臨床株の局所皮膚感染モデル［１～３］を構築し、且つ０．５％オフロキサシンゲルを対照薬とし、溶媒グループ（１％のマンニトール、０．０１５Ｍのリン酸水素二ナトリウムとクエン酸の緩衝系、ｐＨ４．５）を陰性対照グループとし、上記菌株の局所皮膚感染に対する抗菌ペプチドのスプレー剤の薬効を定量的に評価する。結果は表１２～表１４に示す。
試験菌株はすべて江蘇省人民病院臨床検査センターに由来し、南京皮膚研究所が保存し、菌株コードは南京皮膚研究所が作成した。
１‰（処方１）、０．５‰（処方４）および０．２‰抗菌ペプチドのスプレー剤（処方６）は、黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡおよびＭＳＳＡ）、化膿性レンサ球菌（エリスロマイシン感受性と耐性株）によるマウスの局所皮膚感染に対して明らかな抑制作用がある。１‰抗菌ペプチドのスプレー剤は、緑膿菌（ＩＰＭ－ＲとＩＰＭ－Ｓ）によるマウスの局所皮膚感染に対しても抑制作用がある（抗菌ペプチドのグループの抑制率の計算＝［１－（投与グループのホモプラズマ中の菌液濃度／溶媒グループのホモプラズマ中の菌液濃度）］×１００％、オフロキサシンゲルのグループの抑制率の計算＝［１－（投与グループのホモジネート中の菌液濃度／モデルグループのホモジネート中の菌液濃度）］×１００％）。治療後の抑菌率の統計的なまとめにより、同じ治療効果を達成した場合、抗菌ペプチドの投与量はオフロキサシンよりはるかに低いことが明らかになった。
Figure 2024503875000018
Figure 2024503875000019
Figure 2024503875000020
Figure 2024503875000021
Figure 2024503875000022
参考文献：
１、単純性および複雑性皮膚感染抗菌薬の臨床研究ガイドライン、１９９８年７月米国ＦＤＡ発表、２００９年薬審中心組織翻訳
２、徐叔雲など。薬理試験方法学。人民衛生出版社、２００６，１１，第三版３、新薬（西洋薬）の臨床前研究指導原則のまとめ、中華人民共和国衛生部薬政局、１９９３．７
産業上の利用可能性
本発明の抗菌ペプチド組成物は、局所外用広域スペクトル感染防止薬物製剤の調製に用いることができ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メシチリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、化膿レンサ球菌エリスロマイシン耐性や感受性の菌株、緑膿菌ＩＰＭ－ＲおよびＩＰＭ－Ｓの菌株を含む病原菌に適し、特に、耐性菌による各種の原発性皮膚感染、および湿疹合併感染、潰瘍合併感染などの続発性皮膚感染が含まれ、糖尿病足病変、火傷創面感染、褥瘡感染などの頑固な感染性疾患については、幅広い応用の将来性がある。
産業上の利用可能性
本発明の抗菌ペプチド組成物は、局所外用広域スペクトル感染防止薬物製剤の調製に用いることができ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メシチリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、化膿レンサ球菌エリスロマイシン耐性や感受性の菌株、緑膿菌ＩＰＭ－ＲおよびＩＰＭ－Ｓの菌株を含む病原菌に適し、特に、耐性菌による各種の原発性皮膚感染、および湿疹合併感染、潰瘍合併感染などの続発性皮膚感染が含まれ、糖尿病足病変、火傷創面感染、褥瘡感染などの頑固な感染性疾患については、幅広い応用の将来性がある。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
抗菌ペプチド、少なくとも１種類の安定剤、および緩衝系を含み、前記組成物における前記抗菌ペプチドの質量濃度は０．１‰～１０‰であり、前記緩衝系はリン酸塩緩衝系または酢酸塩緩衝系であり、
前記抗菌ペプチドは、下記一般式のポリペプチドである：
セグメント甲１Ａ－ｎ－セグメント乙、
Ｉは下記の任意のアミノ酸の残基から選択され：Ｌ－ロイシン、Ｄ－ロイシン、Ｌ－バリン、Ｄ－バリン、Ｌ－アラニン、Ｄ－アラニン、グリシン、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－リシンおよびＤ－リシン、
ＩＩは下記の任意のアミノ酸の残基から選択され：Ｌ－ロイシン、Ｄ－ロイシン、Ｌ－バリン、Ｄ－バリン、Ｌ－アラニン、Ｄ－アラニン、グリシン、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－リシンおよびＤ－リシン、
セグメント甲は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１に示されるように、その配列は：ＫＷＫＳＦＬＫＴＦＫであり、
セグメント乙は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２に示されるように、その配列は：ＫＴＶＬＨＴＡＬＫＡＩＳＳであり、
Ａはアラニンの残基を表し、
前記一般式において、方向はＮ端からＣ端までである、抗菌ペプチド液体組成物。
（項目２）
前記抗菌ペプチドの質量濃度は０．５‰～６‰であり、好ましくは１‰～４‰であり、より好ましくは１‰～２‰であることを特徴とする項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記緩衝系はリン酸水素二ナトリウム－クエン酸の緩衝系であり、ここで、前記組成物中の緩衝系のイオン濃度は０．０１Ｍ～０．１Ｍであり、好ましくはイオン濃度は０．０１Ｍ～０．０２Ｍであり、より好ましくはイオン濃度は０．０１５Ｍであることを特徴とする項目１または２に記載の組成物。
（項目４）
前記抗菌ペプチドはＮＡ Ｌ またはＤ－ＮＡであり、
前記ＮＡ Ｌ は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３の配列を有し、そのアミノ酸の配列は：ＫＷＫＳＦＬＫＴＦＫＳＡＡＫＴＶＬＨＴＡＬＫＡＩＳＳであり、
前記Ｄ－ＮＡ Ｌ は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４の配列を有し、そのアミノ酸の配列は：ＫＷＫＳＦＬＫＴＦＫＳＡＡＫＴＶＬＨＴＡＬＫＡＩＳＳであり、且つ第１３位のＡがＬ構造である以外、すべてのアミノ酸はＤ－構造であることを特徴とする項目１～３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５）
前記安定剤は、ポリオール、アミノ酸、塩類、界面活性剤の少なくとも１種類から選択され、
好ましくは、前記安定剤はマンニトールであり、ここで、前記組成物においてマンニトールの質量濃度は０．５％～５％であり、好ましくはマンニトールの質量濃度は１％～２％であり、より好ましくはマンニトールの濃度は１％であることを特徴とする項目１～４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
前記組成物のｐＨ値は３．５～５．５であることを特徴とする項目１～５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
前記組成物の製剤形態は、液体製剤であり、その剤形はスプレー剤、溶液剤、ゲル剤または乳剤、ゾル剤、点滴剤、シロップ剤、懸濁剤、経口液、洗浄剤、リニメント剤であり、好ましくはスプレー剤であることを特徴とする項目１～６に記載の組成物。
（項目８）
項目１～７のいずれか一項に記載の組成物の局所外用広域スペクトル感染防止製品の製造における使用。
（項目９）
項目１～７のいずれか一項に記載の組成物の局所感染の治療および／または局所感染による疾患の治療における使用。
（項目１０）
前記製品は医薬品であり、前記の感染は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メシチリン感受性黄色ブドウ球菌、化膿レンサ球菌エリスロマイシン耐性の菌株、化膿レンサ球菌エリスロマイシン敏感な菌株、緑膿菌ＩＰＭ－ＲおよびＩＰＭ－Ｓの菌株の中に少なくとも１種類の病原菌によって引き起こされ、
前記の感染は、耐性菌による各種の原発性皮膚感染、および湿疹合併感染、潰瘍合併感染などの続発性皮膚感染が含まれ、糖尿病足病変、火傷創面感染、褥瘡感染などの頑固な感染性疾患の中に少なくとも１種類を含む、ことを特徴とする項目８または９に記載の使用。
（項目１１）
局所外用の広域スペクトル感染防止製品であって、その活性成分は項目１～７のいずれか一項に記載の組成物を含む、局所外用の広域スペクトル感染防止製品。
（項目１２）
前記製品は薬品であり、
前記の感染は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メシチリン感受性黄色ブドウ球菌、化膿レンサ球菌エリスロマイシン耐性の菌株、化膿レンサ球菌エリスロマイシン敏感な菌株、緑膿菌ＩＰＭ－ＲおよびＩＰＭ－Ｓの菌株の中に少なくとも１種類の病原菌によって引き起こされ、
前記の感染は、耐性菌による各種の原発性皮膚感染、および湿疹合併感染、潰瘍合併感染などの続発性皮膚感染が含まれ、糖尿病足病変、火傷創面感染、褥瘡感染などの頑固な感染性疾患の中に少なくとも１種類を含む、ことを特徴とする項目１１に記載の製品。
（項目１３）
局所感染防止のために、項目１～７のいずれか一項に記載の組成物、または項目１１または１２に記載の製品を受容体動物に投与するステップを含む、局所感染防止の方法。
（項目１４）
局所感染による疾患を治療するために、項目１～７のいずれか一項に記載の組成物、または項目１１または１２に記載の製品を受容体動物に投与するステップを含む、局所感染による疾患を治療する方法。

Claims (14)

  1. 抗菌ペプチド、少なくとも１種類の安定剤、および緩衝系を含み、前記組成物における前記抗菌ペプチドの質量濃度は０．１‰～１０‰であり、前記緩衝系はリン酸塩緩衝系または酢酸塩緩衝系であり、
    前記抗菌ペプチドは、下記一般式のポリペプチドである：
    セグメント甲１Ａ－ｎ－セグメント乙、
    Ｉは下記の任意のアミノ酸の残基から選択され：Ｌ－ロイシン、Ｄ－ロイシン、Ｌ－バリン、Ｄ－バリン、Ｌ－アラニン、Ｄ－アラニン、グリシン、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－リシンおよびＤ－リシン、
    ＩＩは下記の任意のアミノ酸の残基から選択され：Ｌ－ロイシン、Ｄ－ロイシン、Ｌ－バリン、Ｄ－バリン、Ｌ－アラニン、Ｄ－アラニン、グリシン、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－リシンおよびＤ－リシン、
    セグメント甲は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１に示されるように、その配列は：ＫＷＫＳＦＬＫＴＦＫであり、
    セグメント乙は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２に示されるように、その配列は：ＫＴＶＬＨＴＡＬＫＡＩＳＳであり、
    Ａはアラニンの残基を表し、
    前記一般式において、方向はＮ端からＣ端までである、抗菌ペプチド液体組成物。
  2. 前記抗菌ペプチドの質量濃度は０．５‰～６‰であり、好ましくは１‰～４‰であり、より好ましくは１‰～２‰であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
  3. 前記緩衝系はリン酸水素二ナトリウム－クエン酸の緩衝系であり、ここで、前記組成物中の緩衝系のイオン濃度は０．０１Ｍ～０．１Ｍであり、好ましくはイオン濃度は０．０１Ｍ～０．０２Ｍであり、より好ましくはイオン濃度は０．０１５Ｍであることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記抗菌ペプチドはＮＡＬまたはＤ－ＮＡであり、
    前記ＮＡＬは、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３の配列を有し、そのアミノ酸の配列は：ＫＷＫＳＦＬＫＴＦＫＳＡＡＫＴＶＬＨＴＡＬＫＡＩＳＳであり、
    前記Ｄ－ＮＡＬは、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４の配列を有し、そのアミノ酸の配列は：ＫＷＫＳＦＬＫＴＦＫＳＡＡＫＴＶＬＨＴＡＬＫＡＩＳＳであり、且つ第１３位のＡがＬ構造である以外、すべてのアミノ酸はＤ－構造であることを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記安定剤は、ポリオール、アミノ酸、塩類、界面活性剤の少なくとも１種類から選択され、
    好ましくは、前記安定剤はマンニトールであり、ここで、前記組成物においてマンニトールの質量濃度は０．５％～５％であり、好ましくはマンニトールの質量濃度は１％～２％であり、より好ましくはマンニトールの濃度は１％であることを特徴とする請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記組成物のｐＨ値は３．５～５．５であることを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記組成物の製剤形態は、液体製剤であり、その剤形はスプレー剤、溶液剤、ゲル剤または乳剤、ゾル剤、点滴剤、シロップ剤、懸濁剤、経口液、洗浄剤、リニメント剤であり、好ましくはスプレー剤であることを特徴とする請求項１～６に記載の組成物。
  8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物の局所外用広域スペクトル感染防止製品の製造における使用。
  9. 請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物の局所感染の治療および／または局所感染による疾患の治療における使用。
  10. 前記製品は医薬品であり、前記の感染は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メシチリン感受性黄色ブドウ球菌、化膿レンサ球菌エリスロマイシン耐性の菌株、化膿レンサ球菌エリスロマイシン敏感な菌株、緑膿菌ＩＰＭ－ＲおよびＩＰＭ－Ｓの菌株の中に少なくとも１種類の病原菌によって引き起こされ、
    前記の感染は、耐性菌による各種の原発性皮膚感染、および湿疹合併感染、潰瘍合併感染などの続発性皮膚感染が含まれ、糖尿病足病変、火傷創面感染、褥瘡感染などの頑固な感染性疾患の中に少なくとも１種類を含む、ことを特徴とする請求項８または９に記載の使用。
  11. 局所外用の広域スペクトル感染防止製品であって、その活性成分は請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物を含む、局所外用の広域スペクトル感染防止製品。
  12. 前記製品は薬品であり、
    前記の感染は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メシチリン感受性黄色ブドウ球菌、化膿レンサ球菌エリスロマイシン耐性の菌株、化膿レンサ球菌エリスロマイシン敏感な菌株、緑膿菌ＩＰＭ－ＲおよびＩＰＭ－Ｓの菌株の中に少なくとも１種類の病原菌によって引き起こされ、
    前記の感染は、耐性菌による各種の原発性皮膚感染、および湿疹合併感染、潰瘍合併感染などの続発性皮膚感染が含まれ、糖尿病足病変、火傷創面感染、褥瘡感染などの頑固な感染性疾患の中に少なくとも１種類を含む、ことを特徴とする請求項１１に記載の製品。
  13. 局所感染防止のために、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物、または請求項１１または１２に記載の製品を受容体動物に投与するステップを含む、局所感染防止の方法。
  14. 局所感染による疾患を治療するために、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物、または請求項１１または１２に記載の製品を受容体動物に投与するステップを含む、局所感染による疾患を治療する方法。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116535474B (zh) * 2023-06-27 2023-09-19 深圳市森盈智能科技有限公司 一种抗黏附生物相容性抗菌肽及其在生物涂层中的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8252737B2 (en) 2004-12-15 2012-08-28 The Regents Of The University Of Colorado Antimicrobial peptides and methods of use
CN101496773B (zh) * 2009-02-25 2011-02-09 吉林大学 一种含林蛙抗菌肽的抗菌洗剂及其制备方法
CN102727866A (zh) * 2011-04-13 2012-10-17 瑞普（天津）生物药业有限公司 一种抗菌肽组合物及其制备方法
CN102219831B (zh) * 2011-04-18 2013-03-20 江苏普莱医药生物技术有限公司 一种抗菌肽及其制备方法和应用
CN102731629B (zh) * 2012-05-21 2015-05-20 长春普莱医药生物技术有限公司 一种抗菌肽及其应用
CN105017384B (zh) * 2015-07-13 2018-06-19 长春普莱医药生物技术有限公司 一种抗菌肽及其应用
WO2017173240A1 (en) * 2016-03-31 2017-10-05 Gojo Industries, Inc. Antimicrobial peptide stimulating cleansing composition
CN112755175B (zh) * 2021-01-19 2024-04-09 江苏普莱医药生物技术有限公司 一种抗菌肽液体组合物及其制剂

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