JP2024078454A - エルゴチオネイン、またはセレノネインを用いる自閉症スペクトラム障害の治療方法 - Google Patents
エルゴチオネイン、またはセレノネインを用いる自閉症スペクトラム障害の治療方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】エルゴチオネイン及び／またはその類似体セレノネインによる自閉症スペクトラム障害の治療に使用するための医薬組成物を提供する。【解決手段】自閉症スペクトラム障害（ASD）の治療に使用するための、エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）又はその組み合わせを含む医薬組成物であって、ヒト被験者に治療有効量が投与される、医薬組成物を提供する。前記エルゴチオネイン、セレノネインまたはそれらの組み合わせが粉末、錠剤、カプセル、飲料またはその他の食用形態で投与されることが好ましい。【選択図】なし
Description
本特許は、エルゴチオネイン及び／またはその類似体セレノネインによる自閉症スペクトラム障害の治療に関する。
自閉症、または自閉症スペクトラム障害（ASD）は、一般に発育早期に出現する一連の神経発生疾患を指す。ASD個体にはさまざまな臨床表現があり、主に他人との社交や相互作用、および限られた行為や繰り返しの興味に表れている。影響を受ける個体は、会話、学習、運動の面においても他の行動障害が存在する。
ASDの診断は、動作に基づくことが多い。ASDを診断するための万能の方法はないため、現在臨床実践の中でいくつかの診断方法を採用している。ASDコア行為を治療する唯一の臨床的に認められた方法は行動分析（BA）である。これまで、米国食品医薬品監督管理局はASDのコア行為に対する薬物を承認していない。したがって、ASDのコア行為に対して有効かつ安全な治療を行うことが望ましい。
ASDの罹患率は大きな治療需要を生じている。多くの治療法が深く探求されている。米国では、ASDおよび関連疾患を緩和するために、既に実施済か、または進行中の800以上の臨床研究が行われている。ASDコア表現型の治療または軽減に使用できる薬がないため、有効な治療薬が明らかに不足しているのが現状である。
国際特許公開第WO 2014/005132号は、ASD関連代謝産物としてのエルゴチオネインを記述し、様々なASD関連代謝物のレベルを変化させる腸管微生物群を調整する治療法を提案した。
国際特許公開第WO2021/158601号は、テロメア長を改変することによるエルゴチオネインによる様々な健康状態の治療を開示している。しかし、ASDの治療の投与量と性質については言及されていない。
国際特許公開第WO2017/181158号には、発育障害および他の神経障害に対するプロバイオティクス療法を用いた社会的行動欠陥の少なくとも１つの症状の改善が記載されている。
国際特許公開第WO 2020/231906号は、90以上の異なる疾患状態を治療するための1000以上の異なる組成物の1つとしてのエルゴチオネインを記載している。ASDの治療にエルゴチオネインまたはセレノネインの単独または併用を示唆する方向性は存在しない。
本出願は、食品に存在するエルゴチオネインまたはセレノネインを用いたASDの治療及びASD関連行動障害の軽減方法について述べる。
本出願は、ヒト被験者に治療有効量のエルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）、またはそれらの組み合わせを投与することを含む自閉症スペクトラム障害の治療方法に関する。エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）、またはこれらの組み合わせは、粉末、錠剤、カプセル、飲料、または他の食用形態で投与することができる。
エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）またはそれらの組み合わせの投与量は、1日約0.45μg～約800 mg／kg体重の範囲であった。エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）、またはその組み合わせは、1日当たり約0.01～約17600 mgの用量範囲で投与することができる。エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）、またはそれらの組み合わせの投与量は、体重1日当たり約1μg～約300 mg／kgの範囲である。エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）、またはその組み合わせは、1日当たり約0.07～約12000 mgの用量範囲で投与することができる。エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）、またはそれらの組み合わせは、1日当たり約0.1～約75 mg／kgの体重の用量範囲で投与することができる。エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）、またはその組み合わせは、1日約1～約1000 mgの用量範囲で投与することができる。エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）、またはその組み合わせは、1日当たり約0.5～約20 mg／kg体重の用量範囲で投与することができる。
1日1回の投与方法は3ヶ月、6カ月、1年、5年、及び70年間にわたって毎日実施することができる。また、これら5種の投与期間は患者により選択できる。
投与の方法は、エルゴチオネイン（ET）を1日約0.2～約20 mg／kgの体重の用量範囲で投与することを含むことができる。この方法は、エルゴチオネイン（ET）を1日約1～約5 mg／kgの体重の用量範囲で投与することを含むことができる。この方法は、エルゴチオネイン（ET）を1日約10～約1000 mgの用量範囲で投与することを含むことができる。この方法は、エルゴチオネイン（ET）を1日約20～約500 mgの用量範囲で投与することを含むことができる。この方法は、エルゴチオネイン（ET）を1日20 mg以上の用量範囲で投与することを含むことができる。この方法は、エルゴチオネイン（ET）を1日35 mg以上の用量範囲で投与することを含むことができる。この方法は、エルゴチオネイン（ET）を1日40 mg以上の用量範囲で投与することを含むことができる。この方法は、エルゴチオネイン（ET）を1日50 mg以上の用量範囲で投与することを含むことができる。
人被験者のCARS-2スコアは、少なくとも2ポイント低下することができる。人被験者のCARS-2スコアは、少なくとも5ポイント低下することができる。
本出願は、さらに治療有効量のエルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）、またはそれらの組み合わせを人対象に投与することを含む自閉症スペクトラム障害の治療方法であって、治療有効量のエルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）、またはそれらの組み合わせは、1日当たり約0.45μg～約800mg/kg体重の用量範囲で投与され、人対象のCARS-2スコアは、少なくとも5ポイント低下する。
出願はまた、ヒト被験者に治療有効量の主としてエルゴチオネイン（ET）からなる組成物を投与することを含む自閉症系障害（ASD）を治療する方法に関する。
さらに、本出願は、ヒト被験者に治療有効量の主にセレノネイン（SeET）からなる組成物を投与することを含む自閉症系障害（ASD）を治療する方法に関することができる。
本出願は、ヒト被験者に治療上有効な量の主としてエルゴチオネイン（ET）とレノネイン（SeET）からなる組成物を投与することを含む自閉症系障害（ASD）を治療する方法にさらに関する。
本出願に記載の方法は、N-アセチルシステインアミド（NACアミドまたはNACA）、アントシアニンまたはアントシアニン、アスタキサンチン、カテキンまたはエピガロカテキン、コリン、1-シトルリン、クルクミンまたはクルクミン、グルタチオン、ホスファチジルセリン、ササニン、またはこれらの任意の組み合わせを投与しなくてもよい。
この方法は、クロトン抽出物、クロロゲン酸、シトリンコリン、1-シトルリン、非シチン、セコイア塩基A、ホスファチジルセリン、紅景天抽出物、緑茶抽出物、アントシアニン-3-グルコシド（Cy-g）、シアニン-3、5-ジグルコシド（Cy-dg）、シトリン塩基（CDPコリンまたはレニジンS′-ジホスホリルコリンとも呼ばれる）、シトルリンまたはそれらの組み合わせを投与しないことができる。
本明細書の教示は、主としてエルゴチオネイン（ET）からなる自閉症系障害（ASD）を治療するための組成物にさらに関する。
本出願はまた、主にセレノネイン（SeET）からなる自閉症系障害（ASD）を治療するための組成物に関する。
本出願はまた、主にエルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）、またはそれらの組み合わせからなる自閉症系障害（ASD）を治療するための組成物に関する。
本出願は、さらに、自閉症系障害（ASD）の治療のためのエルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）、またはそれらの組み合わせの使用に関する。
本出願はまた、ヒト被験者の初期CARS-2スコアを測定し、ヒト被験体に治療有効量の主としてエルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）またはそれらの組み合わせからなる組成物を投与し、そしてヒト被験者の得られたCARS-2スコアを測定する方法を想定することができる。
得られたＣＡＲＳ-２スコアは、初期ＣＡＲＳ-２スコアより少なくとも２点、または少なくとも５点低くてもよい。
本出願に提示される記述、及び図面の目的は、他の当業者に教示し、その原理、及び実際の応用を知ってもらうことである。当業者は、特定の用途の要件に最も適したものとなるように、教示をその多くの形式に適合させて適用することができる。したがって、説明した本教示の特定の実施形態は、本出願を網羅したり、限定したりすることを意図したものではない。したがって、教示の範囲は、上記の説明を参照して決定されるべきではなく、その代わりに、本明細書の特許請求の範囲、及びそのような請求項が権利を有する均等の全範囲を参照して決定されるべきである。特許出願、及び出版物を含むすべての論文、及び参考文献の開示は、あらゆる目的のために参照により組み込まれます。以下の特許請求の範囲から明らかなように、他の組み合わせも可能であり、これらの特許請求の範囲も参照により本説明書に組み込まれる。
エルゴチオネイン（ET）は1909年に発見され、麦角真菌（クラビセップス・プルプレアClaviceps purpurea）の名前で命名された。ETの化学構造は後に決定され、ヒスチジンアミノ酸の類似体として示された。ETは各種微生物の中に存在し、特に食用キノコに豊富に含まれる。例えば、牛肝菌（ヤマドリタケBoletus edulis）は、その最大乾燥重量181 mg/100 gのETを含むことがある。
セレノネイン（SeET）はETの密接な類似体であり、硫黄がセレンで置換されている（以下の構造に示す）。SeETはマグロから最初に発見され、マグロの筋肉中に豊富に含まれている。
エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）、及びヒスチジンの構造を以下に示す。ET（分子量229.3ダルトン）及びSeET（分子重量275.2ダルトン）は共にヒスチジンの正電荷を有するトリメチルベタイン誘導体である。ETは微生物中でヒスチジン前駆体から合成された代謝産物である。
一般的に、ETは強い抗酸化剤及び抗炎症剤である。神経発生を促進することも発見されている。ETと同様に、SeETにも抗酸化活性があることが分かった。また、SeETは海洋動物や魚種群の水銀を解毒することができることが発見された。人体に対する研究により、ETにはアンチエイジング機能があることが明らかになった。臨床代謝群学的研究においてもETと認知能力低下の逆相関が認められた。その結果、ETは軽度認知障害や虚弱など、さまざまな認知関連疾患の中で顕著に低下していることが明らかになった。臨床的には、サプリメントETはストレスによる睡眠障害を改善した。
ここ数十年、ASDの患者数は急増している。現在、米国内における子供のASD発病率は約2.27%（1名/44名）に至っており、世界的にもよく見られる病気となっている。ASDは広範な行動表現を含み、通常早期発育段階から診断される。ASD行為は社交技能とコミュニケーション、反復行為と言語技能と関係がある。これらの疾患は軽度、中等度または重度であり、それぞれの徴候と症状が異なる。
行動表現に基づく4つの診断システムは、1）CARS-2（児童自閉症評価尺度表、第2版）、2）DSM-IV（精神障害診断と統計マニュアル、第4版）、3）ABC自閉症行動検査表、および4）ADOS-2（自閉症診断観察スケジュール、第2版）。これらの方法のそれぞれには、特定のアプリケーションが存在する。ここで、CARS-2はいくつかの利点を有することが証明されている。感受性と特異性については、CARS-2の標準的な有効性はDSM-IV（感受性スコア0.71）よりも優れた感受性（感受性スコア0.86）を示し、DSM-IV（特異性スコア0.75）よりも優れた特異性（特異性スコア0.79）を示した。ABC診断方法はASDと他のタイプの発達障害を区別する上で特異性に欠け、偽陰性率は比較的高く（46%）、CARS-2を用いた場合の偽陰性率は0%であった。CARS-2とADOS-2の比較では、臨床的判断は互いに一致しているが、CARS-2はより簡単で安価な自閉症評価ツールである。一般的に、CARS-2は信頼性が高く、広く採用されている自閉症の評価と診断方法であることが証明されている。
ASDの具体的な原因は不明である。遺伝的因子と環境的因子がASDの進行に関与する可能性がある。最も有名な遺伝連鎖ASDは脆性X-ASDであり、突然変異はX染色体上で発生する。
付随する疾患はASD患者においてもよく見られ、例えば腸管微生物群失調（腸管微小生態失調）と腸管機能の低下、神経毒素と重金属の解毒能力の低下、及び酸化ストレスと炎症の増加である。しかし、これらのタイプの随伴性疾患とコア行動障害との関係はまだよく実証されていない。
行動治療は依然としてASDコア症状の主要な治療方法であり、コミュニケーション障害、社交障害、反復行為を含む。ASDコア行為治療に対して薬物を用いる療法は殆ど実施されていない。現在、子供のASD関連の怒りやすい治療に使用されている薬物は、米国食品医薬品監督管理局が承認した2種類の薬物（リペリドンとアリピプラゾール）だけである。抗てんかん薬やASDによく見られる合併症を治療する薬も、これらの特定の症状に対して使用される。
ASDは異常シナプス機能、結合、および神経発生を有する疾患である。神経栄養素は神経系発生、維持、機能を含む神経の発生を調節する重要な神経成長因子である。そのため、それらの機能は正常な脳生理学にとって極めて重要であり結果として、それらの発現変化はASDを含む複雑な神経系疾患と関係がある。神経の発生を促進することはいくつかの神経精神疾患を治療する有効な戦略とされている。
4つの構造関連哺乳動物の神経栄養因子ニューロトロフィンが同定され、それぞれNGF（神経成長因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、NT-3（ニューロトロフィン3）、NT-4/5（ニューロトロフィン4/5）と命名された。これらはすべてニューロンの分化、生存、機能に必要である。ニューロトロフィンNT-3とNT-4/5は脊髄と前脳基底部コリン作動性ニューロン及び海馬ニューロンの分化を誘導する。培養された胎児のドーパミン作動性ニューロンの生存を助ける上で積極的な役割を果たしている。ニューロトロフィンNT-3およびNT-4／5はまた、胚発育中に三叉神経および頸静脈ニューロンの生存を一時的にサポートすることができる。
ASDにおいてニューロトロフィンが重要な役割をはたす証拠が増加している。予備的な研究により、対照群と比較して、ASD患者のNT- 3とNT- 4/5発現が低下した。そのため、ニューロトロフィンの発現を促進することはシナプスの可塑性を維持し、ASD症状を軽減するのに役立つ可能性がある。
ET はその独自のトランスポーター システムである OCTN (SLC22A4 によってコードされる) を使用して血液脳関門を透過できる。ETはニューロトロフィンNT-3とNT-4/5の発現を著しく増加させることが判明し、ニューロトロフィンレベルを高めることによる神経疾患の治療可能性を示唆した。動物の研究によると、ETを経口投与することで海馬歯状回の神経発生を促進し、神経幹細胞（NSCs）の数を増やし、抗うつ作用を発揮することが明らかになった。細胞、及び動物における証拠は、ETを用いたASDの治療に科学的な根拠を提供する。
神経系疾患の緩和におけるETの潜在力が報告された。ヒトでは、血清中のETレベルが、認知症、アルツハイマー病の認知能力低下を含む複数多種の神経退行性状態と逆相関していることが判明した。ETはまた、退行性網膜損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病に対して保護作用があると主張されている（エルゴチオン輸送トランスポーター調節剤の同定方法及びその治療用途Identification methods for ergothioneine transporter modulators and therapeutic uses thereof、D.GrundemannとE.Schomig米国特許番号8492106 B 2）。
ETの潜在的機能に基づいて、本出願は、ASD治療のためのET及びSeETの使用を提案する。ETはBDNFも含めて神経成長因子ニューロトロフィンの発現量を増加することで神経発生を促進する可能性がある。ETは中枢神経系を直接調節するほか、酸化ストレスや炎症によるニューロン損傷を保護することができる。
次に、ETを用いたASD患者の治療例を説明する。実施例に挙げられた4 人の個人はそれぞれ、重大度の異なるASD 症状がある。本説明書に記載される例は、３ヶ月間のETサプリメントの使用を対象とする。各個人は、CARS-2 によって評価されたスコアの減少とともに、ASD 症状の大幅な改善を示した。
SeETはイミダゾール環上の硫黄（S）をセレン（Se）に置き換えたＥＴの構造類似体である。理論的には、ET の標準還元電位が -0.06V (E°'-0.06V) であるのに対し、SeETの標準還元電位は -0.49V (E°'-0.49V) で、より強力な抗酸化物質である。以前の研究では、SeETには強力な抗酸化作用と抗炎症作用があり、魚の重金属毒性に対する解毒機能があることが示されている。 SeET の生合成とその生物学的機能は ET の生合成と類似している。 SeET は血液脳関門も通過できる。その結果、SeET と ET は、ASD および関連する神経疾患の治療において同様の機能を共有する可能性がある。
ETは天然の様々な食べ物に含有される。キノコには最高濃度のETが含まれていることが知られている。腸管微生物はETを合成することもできる。動物研究によると、社交的に受けた加害により発現したストレスが腸管微生物例えばロイテリ乳酸菌Lactobacillus reuteriの成長を増加させ、逆にこれはロイス菌合成のETレベルの増加と関係がある。腸管機能を改善するために、ETを産生するルーシュ乳酸菌を糞便移植することを提案した。
欧州食品安全保障局（EFSA）は2016年、妊婦や乳児を含む食品添加物やサプリメントとしてETの使用を承認した。2017年、米国食品医薬品監督管理局（FDA）はET「公認安全」（GRAS）の地位を与え、それを食品添加物とサプリメント（エルゴチオネインのGRAS公告＃734；1-209）として使用した。したがって、ETは安全であり、食事補充剤としてよく用いられる。
欧州食品安全保障局のチームは、乳児のET投与量を体重1 kg当たり1日2.82 mg、歩行児童を体重1 kg当たり1日3.39 mg、妊婦及び授乳中の女性を含む成人を体重1 kg当たり1.31 mgとすることを承認した。ET の最大許容投与量は、無毒性量 (NOAEL) に基づいて 1 日あたり 800 mg/kg 体重に達した。以下の実施例は、EFSAによって承認された用量の範囲内でASD患者を治療するために、3ヶ月間1日当たり1、及び2 mg/kg体重のET用量を用いた。ETは米国食品医薬品監督管理局が認証した公認安全（GRAS）製品メーカーから購入した。
SeETは日本のマグロから発見された。SeETは魚類の筋肉中の主要なセレン化合物であり、魚を食べる人々にとって魚は重要なセレン源である。多くの島国では、SeETを含む食品の健康上の利点を早くから理解し、利用してきた。そのため、SeETは人間にとって安全であると考えられる。そのため、SeETは食品成分と見なされている。
ET、及びSeETを用いたサプリメントによるASDの治療には一定の利点がある。これらはすべて食品由来の化合物であり、神経の発生を促進し、酸化ストレスと炎症を減らす一般的な機能を持っている可能性がある。サプリメントとして定期的に供給することもできる。
本出願に記載されたCARS-2スコアの改善を達成するための化合物の協同組合を必要としない場合がある。例えば、本出願に記載の治療方法は、エルゴチオネイン、セレノネインのみ、またはエルゴチオネインとセレノネインの単純な組み合わせのみを使用することができる。別の例として、本出願に記載の治療法は、N-アセチルシステアミド（NACアミドまたはNACA）、アントシアニンまたはアントシアニン、アスタキサンチン、カテキンまたはエピガロカテキン、コリン、1-シトルリン、クルクミンまたはクルクミン、グルタチオン、ホスファチジルセリン、ササニン、またはこれらの任意の組み合わせを投与しなくてもよい。本出願の方法は、クロトン抽出物、クロロゲン酸、コリン、1-シトルリン、非シチン、セコイア塩基A、ホスファチジルセリン、紅景天抽出物、またはそれらの任意の組み合わせを投与しなくてもよい。本明細書の方法は、緑茶抽出物、ステアリン-3-グルコシド（Cy-g）、または複合タンパク質を一切投与しなくてもよい
様々な有用な診断方法の中で、CARS-2児童自閉症評価尺度表スコアリングシステムは、総合的な心理的、及び行動的状況を評価することができる敏感で特異的な方法である。そこで、次の例では、CARS-2システムを用いて12人のASD患者のET治療効果を評価した。
CARS-2スコアを得るために、15の行動カテゴリ基準に基づいて、各患者は1（正常）から4（重大異常）に評価されている。15の行動カテゴリのそれぞれは "他人との関係"、"模倣"、"情緒反応"、"身体の使い方"、"物の使用"、"変化への適応"、"視覚的反応"、"リスニング応答"、"味覚・嗅覚・触覚反応"、"恐怖と緊張"、"言語コミュニケーション"、"非言語コミュニケーション"、"活動レベル"、"知的反応のレベルと確実性"、及び"一般的な印象" である。15の行動カテゴリのスコアを加算して合計スコアを得る（15～60の範囲）。15点は正常で、30点以下は非常に軽いまたは非自閉症と考えられる。30-36.5点は軽度から中等度のASDと見なされ、得点が36.5点より大きいと重度のASDと見なされる。採点は、プライマリケアスタッフまたは両親が提供される。治療結果を以下のようにまとめた。
実施例1_ASDを有する8歳の女の子にETを用いた治療
体重27 キロの8歳の女の子が4歳の時にASDと診断された。
治療方法：ET（2 mg/キロ体重、54 mg/日）粉末を飲用水（200 ml）に溶解する。患者はET治療を3カ月受けた。ETは水に溶かすと無味無臭である。
結果：ET治療前後のCARS-2スコアを提供する。各カテゴリにおいて、表1に示すように1～4点を与えた。治療前にこの患者は「言語コミュニケーション」と「知的反応のレベルと確実性」で高いスコアを得た。彼女は合計スコア33点を得て、これは軽度ASDを示す。
治療後、「恐怖と緊張」、「言語コミュニケーション」、「知力反応のレベルと確実性」及び「一般的な印象」のスコアが顕著に改善された（表1）。「他人との関係」は少し改善された。他のカテゴリには大きな変化はない。総得点は33点（治療前）から28.5点（治療後）に下がった。採点結果の可視化表示を図1に示す。
実施例2_ASDを有する5歳の女の子にETを用いた治療
体重21キロの5歳の女の子が4歳の時にASDと診断された。
治療方法：ET（体重1 キロ当たり2 mg、42 mg/日）粉末を飲用水（200 ml）に溶解する。患者はET治療を3カ月受けた。
結果：ET治療前後のCARS-2スコアを示す。各カテゴリにおいて、表2に示すように1～4点を与えた。この個体は「他人との関係」、「言語交流」、「非言語交流」、「活動レベル」の面で高いスコアを得た。彼女は軽度ASDを表す32点を得た。
治療後、「他人との関係」、「言語コミュニケーション」、「非言語コミュニケーション」、「聴力反応」のスコアが顕著に改善された（表2、図2）。他のカテゴリでは大きな変化は観察されなかった。治療後の総得点は32点（治療前）から27.5点に下がった。採点結果の可視化表示を図2に示す。
実施例3_ASDとアスペルガー症候群と診断された5歳の男の子をETを用いた治療
体重22キロの5歳の男の子が3歳の時にアスペルガー症候群と診断された。現在、テクニカル的には、アスペルガー症候群は単独の疾患として診断されておらず、ASDの広範なカテゴリの一部となっている。
治療方法：ET（2 mg/キロ体重、44 mg/日）粉末を飲用水（200 ml）に溶解する。患者はET治療を3カ月受けた。
結果：ET治療前後のCARS-2スコアを提供した。各カテゴリにおいて、表3に示すように1～4点を与えた。彼は20.5点を得て、これは軽度ASDを示す。
治療後、「他人との関係」のスコアが顕著に改善された（表3、図3）。「他人との関係」、「視覚的反応」、「恐怖と緊張」は正常に向かった（得点は1）。治療後の総得点は20.5点（治療前）から19点に下がった。採点結果の可視化表示を図3に示す。
ET治療後の診断はASDではなく、軽度注意欠陥／多動障害（ADHD）である可能性が高い。多動症は子供の頃に最もよく見られる神経発達障害の一つである。ASDとADHDは、情緒反応、調節障害、注意力の過度な集中など、いくつかの行動カテゴリ基準で重複している。ASDの30%から80%がADHDの行動カテゴリ基準に合致し、逆に20%から50%のADHDもASDの行動カテゴリ基準に合致していると推定されている。
実施例4_ASDを有する32歳の男性をETを用いた治療
体重74キロの32歳の男性は4歳の時にASDと診断された。
治療方法：ET（1 mg/キロ体重、74 mg/日）粉末を飲用水（200 ml）に溶解する。患者はET治療を3カ月受けた。
結果：ET治療前後のCARS-2スコアを表4に示す。各カテゴリにおいて、表4に示すように1～4点を与えた。この個体は、「模倣」、「物の使用」、「リスニング応答」、「味覚・嗅覚・触覚反応」、「言語交流」、「活動レベル」、「知的反応のレベルと確実性」の面で高いスコアを得た。一般的に、彼の得点は37.5点で、これは深刻なASDであることを表している。
治療後、「聴力反応」、「味覚-嗅覚-触覚反応」、「恐怖と緊張」、「言語コミュニケーション」、「知力反応レベルと信頼性」のスコアが顕著に改善された（表4、図4）。総得点は治療前37.5点（重症ASD）から治療後31.5点（軽度ASD）に改善された。採点結果の可視化表示を図4に示す。
実施例5_ASDを有する21歳の男性をETを用いた治療
治療方法：ET 100 mg粉末を飲用水（200 mL）に溶解する。患者はET治療を3カ月受けた。
結果：ET治療前後のCARS-2スコアを表5に示す。各カテゴリにおいて、表5に示すように1～4点を与えた。この男性は28点を得て、これは軽度ASDを示す。
治療後、「情緒反応」、「恐怖と緊張」、「活動レベル」及び「知的反応のレベルと確実性」のスコアが顕著に改善された。総得点は治療前28点から治療後23点に改善された。採点結果の可視化表示を図5に示す。
実施例6_ASDを有する17歳の男性をETを用いた治療
治療方法：ET 100 mg粉末を飲用水（200 mL）に溶解する。患者はET治療を3カ月受けた。
結果：ET治療前後のCARS-2スコアを表6に示す。各カテゴリにおいて、表6に示すように1～4点を与えた。この男性は40点を得て、これは深刻なASDを示す。
治療後、「身体の使い方」、「視覚的反応」、「言語コミュニケーション」、「知的反応のレベルと確実性が改善された。総得点は40点（治療前重症ASD）から34点（軽度ASD）に改善された。採点結果の可視化表示を図6に示す。
実施例7_ASDを有する9歳の男の子をETを用いた治療
治療方法：ET 50 mg粉末を飲用水（200 mL）に溶解する。患者はET治療を3カ月受けた。
結果：ET治療前後のCARS-2スコアを表7に示す。各カテゴリにおいて、表7に示すように1～4点を与えた。この男の子は「他人との関係」、「模倣」、「身体の使い方」、「物の使用」、「変化への適応」、「言語コミュニケーション」、「非言語コミュニケーション」、「活動レベル」、「知的反応のレベルと確実性」、「一般的な印象」の面でいずれも最高の4点を得た。この男の子は55点を得て、これは深刻なASDを示す。
治療後、「活動レベル」および「一般的な印象」は改善された。総得点は治療前の55点から53点に改善された。採点結果の可視化表示を図7に示す
実施例8_ASDを有する11歳の男の子をETを用いた治療
治療方法：ET 50 mg粉末を飲用水（200 mL）に溶解する。患者はET治療を3カ月受けた。
結果：ET治療前後のCARS-2スコアを表8に示す。各カテゴリにおいて、表8に示すように1～4点を与えた。この男の子は治療前に48点を得て、これは深刻なASDを示す。
治療後、「視覚的反応」および「知的反応のレベルと確実性」は改善された。総得点は治療前の48点から45点に改善された。採点結果の可視化表示を図8に示す
実施例9_ASDを有する11歳の男の子をETを用いた治療
治療方法：ET 50 mg粉末を飲用水（200 mL）に溶解する。患者はET治療を3カ月受けた。
結果：ET治療前後のCARS-2スコアを表9に示す。各カテゴリにおいて、表9に示すように1～4点を与えた。この男の子は治療前に48点を得て、これは深刻なASDを示す。
治療後、「変化への適応」、「言語コミュニケーション」、「知的反応のレベルと確実性」及び「一般的な印象」が改善された。総得点は治療前の48点から44点に改善された。採点結果の可視化表示を図9に示す
実施例10_ASDを有する15歳の男の子をETを用いた治療
治療方法：ET 50 mg粉末を飲用水（200 mL）に溶解する。患者はET治療を3カ月受けた。
結果：ET治療前後のCARS-2スコアを表10に示す。各カテゴリにおいて、表10に示すように1～4点を与えた。この男の子は治療前に55点を得て、これは深刻なASDを示す。
治療後、「視覚的反応」、「言語コミュニケーション及び「一般的な印象」が改善された。総得点は治療前の55点から53点に改善された。採点結果の可視化表示を図10に示す
実施例11_ASDを有する18歳の男性をETを用いた治療
治療方法：ET 100 mg粉末を飲用水（200 mL）に溶解する。患者はET治療を3カ月受けた。
結果：ET治療前後のCARS-2スコアを表11に示す。各カテゴリにおいて、表11に示すように1～4点を与えた。この男性は治療前に47点を得て、これは深刻なASDを示す。
治療後、「身体の使い方」、「視覚的反応」、「恐怖と緊張」、「言語コミュニケーション」、「知的反応のレベルと確実性」及び「一般的な印象」は顕著に改善された。総得点は治療前の47点から41点に改善された。採点結果の可視化表示を図11に示す
実施例12_ASDを有する19歳の男性をETを用いた治療
治療方法：ET 100 mg粉末を飲用水（200 mL）に溶解する。患者はET治療を3カ月受けた。
結果：ET治療前後のCARS-2スコアを表12に示す。各カテゴリにおいて、表12に示すように1～4点を与えた。この男性は治療前に49点を得て、これは深刻なASDを示す。
治療後、「視覚的反応」、「言語コミュニケーション」、「知的反応のレベルと確実性」及び「一般的な印象」は顕著に改善された。総得点は治療前の49点から45点に改善された。採点結果の可視化表示を図12に示す
実施例1～12において、CARS-2の平均スコアは41.08点から37.04点に減少し、統計学的意義があった（ペアサンプルT検定、T＝8.66、P＝0.00003）。顕著性を示すカテゴリは、「視覚的反応」（T=3.18、P=0.0086）、「恐怖と緊張」（T=2.69、P=0.0209）、「言語コミュニケーション」（T=4.69、P=0.0006）、「知的反応のレベルと確実性」（T=4.69、P=0.006）、「一般的な印象」（T=6.51、P=0.0004）であった。
ASDコア行為は、「社交的コミュニケーション」、「情緒的反応性」、「常同行動とセンサ感受性」の3つに分類される。統計分析によると、3つの分類の行為はいずれも顕著に改善された。各行為の治療効果を表13に示し、統計学的意義があった（P<0.05）。
本出願の内容はETとSeETの応用に関連し、ASD行為と共同発生する状況、例えば腸管機能障害、睡眠障害、焦慮、コミュニケーション、言語と運動などを軽減することによって、ASDを治療する。また、本出願では、異なる重症度ASDと診断された12人の患者におけるETの役割を試験した。その結果、例えば、1日1と2 mg/キロ体重のETサプリメントはASD行動スコア（CARS-2）を顕著に改善できることが分かった。本出願の技術を用いればよれば、ETはASD管理及び治療のための治療剤として使用することができる。欧州食品安全保障局が定めたETの食事補助剤としての安全用量に基づいて、この範囲は毎日0.1 ~ 800 mg/キロ体重、または2 ~ 1760 mg/日に設定されている。緊密なET類似体SeETも同様の治療効果を持ち、神経発生物質として機能する。ASD治療に対するETとSeETの応用は今までにない全く新しい安全な治療戦略を提供できる。
本出願で提供される方法または組成物は、精製ETまたは精製SeETを含むことができる。精製されたETまたはSeETは、精製された天然形態であってもよい。精製されたエルゴチオネインは、約98%以上の純度を有することができる。ETは、L-エルゴチオネインを含むことができる。
用量は、単独のエルゴチオネイン（ET）、単独のセレノネイン（SeET）、または両者の混合を選択するかどうかによって治療薬のエルゴチオネイン（ET）とセレノネイン（SeET）混合量比を変化させることも可能である。一般に、サプリメントの用量範囲は、どのサプリメントを選択しても1日約0.45μg～約800 mg／キロ体重である。エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）、またはその組み合わせは、1日当たり約0.01～約17600 mgの用量範囲で投与することができる。
ETを単独で使用する場合、ETの投与量は1日0.01～約800 mg／キロ体重であってもよい。ETは、1日あたり0.01～約0.2 mg／キロ体重の量で投与することができる。ETは、1日あたり0.2～約2 mg／キロ体重の量で投与することができる。ETは1日2～約50 mg／キロ体重の量で投与することができる。ETは、1日あたり50～約800 mg／キロ体重の量で投与することができる。ETは、毎日少なくとも0.01 mg/キロ体重の量で投与することができる。ETは、毎日少なくとも0.2 mg/キロ体重の量で投与することができる。ETは、キロ体重当たり少なくとも1日2ミリグラムの量で投与することができる。ETは、キロ体重当たり少なくとも1日50ミリグラムの量で投与することができる。ETは1日20 ミリグラム以上の用量範囲で投与することができる。ETは1日35 ミリグラム以上の用量範囲で投与することができる。ETは1日40 ミリグラム以上の用量範囲で投与することができる。ETは1日50ミリグラム以上の用量範囲で投与することができる。
SeETを単独で使用する場合、SeETの投与量は1日1μg～約1 mg／キロ体重であってもよい。SeETは、1日1 mg～約10 mg／キロ体重の量で投与することができる。SEETの投与量は、体重1 kg当たり少なくとも1マイクログラムであってよい。SeETの投与量は、1日あたり少なくとも1 mg/キロ体重であってよい。SeETの投与量は、1日あたり少なくとも10 mg/キロ体重であってよい。SeETは1日0.01 mg以上の用量範囲で投与することができる。SeETは1日0.1 mg以上の用量範囲で投与することができる。SeETは1日1 mg以上の用量範囲で投与することができる。SeETは1日10 mg以上の用量範囲で投与することができる。
治療期間は患者の年齢、疾患の重症度、流行症状、及びその他の要因によって変化する可能性があり、ASD患者の治療期間はそれぞれ異なることが知られている。サプリメントの投与回数は少なくとも1日1回毎日、3ヶ月間、6ヶ月、1年間、5年間、及び70年間投与する。
本出願に記載される治療が実施される場合、ASDの存在を決定するための測定プロトコルのいずれの評価方法を使用してもASD疾病が改善された結果を示した。具体的には、CARS-2、DSM-IV、ABC、及びADOS-2測定スコアは本出願に記載の治療によって改善される。より具体的には、CARS-2スコアは、少なくとも2点、少なくとも5点、または少なくとも10点減少させることができる。
本出願に記載の方法は、糞便移植プロセスを含まなくてもよい。本出願に記載された方法は、注入プロセスがなくてもよい。本出願に記載の方法は、細胞または任意の身体器官にET、SeET、またはそれらの組み合わせと直接接触させるプロセスを必要としない。本出願に記載の方法は、インキュベーションプロセスを全く有さなくてもよい。本出願に記載の方法は、ETまたはSeETのレベルを決定するために血液試験を行わなくてもよい。本出願に記載の方法は、追加の補助剤、賦形剤、または他の活性成分を投与しなくてもよい。
本出願に記載の方法は、人被験者に治療上有効な量の主としてエルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）、またはそれらの組み合わせからなる補助剤を投与することを含む。本出願に記載の方法は、人被験者に治療上有効な量の主としてエルゴチオネイン（ET）からなる補助剤を投与することを含むことができる。本出願に記載の方法は、人被験者に治療上有効な量の主にセレノネイン（SeET）からなる補助剤を投与することを含むことができる。
本出願で使用されるように、教示想定所属（リスト）の任意のメンバーは、特に記載がない限りその所属から除外することができ、および／またはマルクーシュ構造グループの任意のメンバーは、グループから除外することができる。
特に記載がない限り、本出願に記載されている任意の値は、任意の低い値と任意の高い値との間に少なくとも2単位の間隔があることを前提として、1単位で増分された低い値から高い値までのすべての値を含む。例えば、例示される成分の量、性質、またはプロセス変数（例えば、温度、圧力、時間など）の値が、例えば1～90、好ましくは20～80、より好ましくは30～70、例えば、15～85、22～68、43～51、30～32などの中間範囲値は、本出願の教示内にあることが望ましい。同様に、個体中間値も本教示内にある。1未満の値の場合、単位は状況に応じて0.0001、0.001、0.01、または0.1となる。これらは具体的な意図の例にすぎず、列挙された最低値と最高値の間のすべての可能な数値の組み合わせは、本出願において同様に明示されていると考えられるべきである。2つ以上の成分の重量/体積パーセントで表される量の比較教育には、明示的に説明されていなくても、2つ以上の成分同士の相対重量割合が含まれることがわかる。例えば、1つの教学が2%のAと5%のBを暗記する場合、教学はまた2：5のA：B重み比を含む。他に説明がない限り、すべての範囲には端点と端点の間のすべての数字が含まれる。範囲に関連する「約」または「近似」の使用は、範囲の両端に適用する。したがって、「約20～30」は、指定された端点を少なくとも含む「約20～約30」を包含することを意図する。
特許出願および出版物を含むすべての記事および参考文献の開示は、すべての目的のために参照によって組み込まれる。
組み合わせを記述するための用語「主として構成される」は、識別された要素、成分、またはステップ、ならびに組み合わせの基本的および新規な特性に実質的な影響を与えない他の要素、成分、またはステップを含むべきである「構成要素、またはステップの組合せを記述するために、本出願では、教示から得られる特性及び／または利益に実質的に影響を与えない任意の追加の構成要素、またはステップの存在、または構成要素、及びステップからなることも考慮する。
複数の要素、構成要素、またはステップは、単一の集積要素、構成要素、またはステップによって提供することができる。代替的に、単一の集積要素、構成要素、またはステップは、個々の複数の構成要素、またはステップに分割することができる。要素、成分、またはステップを記述するために「1」または「1つ」を開示することは、追加の要素、成分、またはステップを除外することを意味するものではない。本出願におけるある一族に属する元素または金属のすべての引用とは、CRC Press出版の元素周期表、1989を指す。1つまたは複数のファミリーについての言及は、この元素周期律表のlUPACシステムを使用してファミリーを番号付けする1つまたは複数のファミリーを指す必要がある。
上記の説明は限定ではなく説明を意図していることを理解すべきである。上記の説明を読むと、提供された例を除いた多くの実施形態、及び多くの応用が当業者には明らかになるであろう。したがって、上記の説明を参照にして本出願の範囲を決定するのではなく、本出願の請求項、及びこれらの請求項が享受する均等物のすべての範囲を参照して決定すべきである。特許出願や出版物を含むすべての記事や参考文献の開示は、すべての目的のために参照によって組み込まれている。以下の本出願請求項における本出願に開示された主題の任意の態様の省略は、その主題に対する免責声明ではなく、発明者がその主題が開示された発明主題の一部であると考えているとみなす。
本出願で提供される説明及び図示は、当業者にその教示、原理及びその実用的な応用を熟知させることを目的とする。当業者は、特定の用途の要件に最適な場合がある、本出願を様々な形で調整し、適用することができる。したがって、記載された本出願の具体的な実施例は、本出願を包括的にすることまたは制限することを意図しているわけではない。したがって、上記の説明を参照して本出願の範囲を決定するのではなく、本出願の請求項、及びこれらの請求項が享受する均等物のすべての範囲を参照して決定すべきである。特許出願や出版物を含むすべての記事や参考文献の開示は、すべての目的のために参照によって組み込まれている。他の組み合わせも可能であり、以下の請求項から得られるように、これらの請求項も参照によって本出願に組み込まれる。
Claims (31)
- 自閉症スペクトラム障害（ASD）を治療する方法であって、ヒト被験者に治療有効量のエルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）又はその組み合わせを投与することを含む自閉症スペクトラム障害の治療方法。
- エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）またはそれらの組み合わせを粉末、錠剤、カプセル、飲料またはその他の食用形態で投与する請求項1記載の方法。
- エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）またはその組合せの投与量が1日あたり約0.45μg～約800 mg／キロ体重範囲である請求項1または2記載の方法。
- エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）またはその組み合わせを1日約0.01～約17600 mgの用量範囲で投与する請求項1または2記載の方法。
- エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）またはそれらの組み合わせを1日約1μg～約300 mg／キロ体重の用量範囲で投与する請求項5記載の方法。
- エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）またはその組み合わせを1日約0.07～約12000 mgの用量範囲で投与する方法。
- エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）またはそれらの組み合わせを1日約0.1～約75 mg／キロ体重の用量範囲で投与する方法。
- エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）またはそれらの組み合わせを1日約1～約1000 mgの用量範囲で投与する方法。
- エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）またはそれらの組み合わせを1日あたり約0.5～約20 mg／キロ体重の用量範囲で投与する方法。
- 前記投与は70年の間に、毎日1日1回投与する請求項3のいずれか1項に記載の方法。
- 毎日3ヶ月間投与される請求項2記載の方法。
- 毎日6ヶ月間投与される請求項1記載の方法。
- 毎日1年間、さらには5年間投与する請求項9の方法。
- エルゴチオネイン（ET）を1日約0.2～約20 mg／キロ体重の用量範囲で投与することを含む、請求項1の方法。
- エルゴチオネイン（ET）を1日約1～約5 mg／キロ体重の用量範囲で投与することを含む請求項2記載の方法
- エルゴチオネイン（ET）を1日約10～約1000 mgの用量で投与することを含む、請求項9の方法。
- エルゴチオネイン（ET）を1日約20～約500 mgの用量で投与することを含む、請求項1の方法。
- 前記ヒト被験者のCARS-2スコアは、少なくとも2、さらには少なくとも5だけ低下する、請求項1に記載の方法。
- エルゴチオネイン（ET）の投与量範囲が1日20 mg以上、1日35 mg以上、1日40 mg以上、1日50 mg以上であることを含む、請求項1の方法。
- 自閉症スペクトラム障害を治療する方法であって、人被験者に治療有効量のエルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）又はその組み合わせを投与すること。
ここで、治療有効量のエルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）又はその組み合わせを1日約0.45μg～約800 mg／キロ体重の用量範囲で投与することにより、人被験者のCARS-2スコアを少なくとも5点低下させる治療方法、及び人対象のCARS-2スコアは少なくとも5点低下させる治療方法。 - 自閉症系障害（ASD）を治療する方法であって、ヒト被験者に治療有効量の主としてエルゴチオネイン（ET）からなる組成物を投与することを含む方法。
- 自閉症系障害（ASD）を治療する方法であって、ヒト被験者に治療有効量の主にセレノネイン（SeET）からなる組成物を投与することを含む方法。
- 自閉症系障害（ASD）を治療する方法であって、ヒト被験者に治療有効量の主としてエルゴチオネイン（ET）とセレノネイン（SeET）からなる組成物を投与することを含む方法。
- 前記方法は、N-アセチルシステインアミド（NACアミドまたはNACA）、アントシアニンまたはアントシアニン、アスタキサンチン、カテキンまたはエピガロカテキン、コリン、1-シトルリン、クルクミンまたはクルクミン、グルタチオン、ホスファチジルセリン、スベリンまたはそれらの任意の組合せを含まない、請求項1のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法はクロトン抽出物、クロロゲン酸、シトリンコリン、1-シトルリン、非シチン、スギ塩基A、ホスファチジルセリン、紅景天抽出物、緑茶抽出物、シアニン-3-グルコシド（Cy-g）、シアニン-3、5-ジグルコシド（Cy-dg）、シトリン塩基（CDPコリンまたはレニチジンS'-二リン酸コリンとも呼ばれる）を一切含まず、シトルリンまたはその組み合わせ。
- 自閉症系障害（ASD）を治療する組成物であって、主にエルゴチオネイン（ET）から構成される。
- 自閉症系障害（ASD）を治療する組成物であって、主にセレノネイン（SeET）から構成される。
- 自閉症系障害（ASD）を治療するための組成物であって、主にエルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）又はその組み合わせから構成される。
- エルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）またはその組合せの自閉症系障害（ASD）治療のための使用。
- ヒト被験者の初期CARS-2スコアを測定する、
前記ヒト被験者に治療有効量を投与する主にエルゴチオネイン（ET）、セレノネイン（SeET）またはその組み合わせからなる組成物、得られたヒト被験者のCARS-2スコアを測定した。 - 得られたCARS-2スコアは、初期CARS-2スコアより少なくとも2ポイント低い、または少なくとも5ポイント低い、請求項30に記載の方法。
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