JP2024045306A - 胚性間葉系始原細胞の製造方法及び使用方法 - Google Patents
胚性間葉系始原細胞の製造方法及び使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024045306A JP2024045306A JP2024009117A JP2024009117A JP2024045306A JP 2024045306 A JP2024045306 A JP 2024045306A JP 2024009117 A JP2024009117 A JP 2024009117A JP 2024009117 A JP2024009117 A JP 2024009117A JP 2024045306 A JP2024045306 A JP 2024045306A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- cell
- days
- stem
- hemp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 116
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 title 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 496
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 132
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 62
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims abstract description 36
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 10
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 10
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 101000803709 Homo sapiens Vitronectin Proteins 0.000 claims description 7
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 claims description 7
- IDDDVXIUIXWAGJ-DDSAHXNVSA-N 4-[(1r)-1-aminoethyl]-n-pyridin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC([C@H](N)C)CCC1C(=O)NC1=CC=NC=C1 IDDDVXIUIXWAGJ-DDSAHXNVSA-N 0.000 claims description 6
- 101000843569 Homo sapiens Transcription factor HES-3 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100030773 Transcription factor HES-3 Human genes 0.000 claims description 5
- 101100394749 Arabidopsis thaliana HSFB2A gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102100032606 Heat shock factor protein 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101000867525 Homo sapiens Heat shock factor protein 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101100070550 Oryza sativa subsp. japonica HSFA2C gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 claims description 4
- 230000003068 static effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 claims description 4
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 claims description 3
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 claims description 3
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 claims description 3
- 108010007093 dispase Proteins 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 73
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 46
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 43
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 43
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 43
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 37
- -1 IL-12p70 Proteins 0.000 description 32
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 29
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 28
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 26
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 24
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 24
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 23
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 21
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 19
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 19
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 18
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 18
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 14
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 13
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 12
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 12
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 12
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 11
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 11
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 10
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 9
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 9
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 9
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 9
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 8
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 8
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 8
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 7
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 7
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 7
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 6
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 6
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 6
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 6
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 5
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 5
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 5
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 5
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 5
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000002220 organoid Anatomy 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 4
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 4
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 4
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 4
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 4
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 4
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 4
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 4
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 4
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 4
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 4
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 4
- 102100029215 Signaling lymphocytic activation molecule Human genes 0.000 description 4
- 102100024586 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 Human genes 0.000 description 4
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 4
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 4
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 4
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 4
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 3
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 3
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 208000036066 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 3
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 3
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 101001043809 Homo sapiens Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 3
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 3
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 3
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 3
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 3
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 3
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 3
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 3
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 3
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 3
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 3
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 3
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 3
- 238000011130 autologous cell therapy Methods 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 3
- 208000014752 hemophagocytic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 2
- SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC=1NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C(C)C=1C(=O)NCCN1CCCC1 SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035900 Autoimmune polyendocrinopathy type 1 Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 2
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100036845 C-C motif chemokine 22 Human genes 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 2
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 2
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 2
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 2
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 2
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 2
- 101001078158 Homo sapiens Integrin alpha-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 description 2
- 101001035237 Homo sapiens Integrin alpha-D Proteins 0.000 description 2
- 101001046687 Homo sapiens Integrin alpha-E Proteins 0.000 description 2
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 2
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 2
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 2
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 2
- 101000633782 Homo sapiens SLAM family member 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000633780 Homo sapiens Signaling lymphocytic activation molecule Proteins 0.000 description 2
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 101000830594 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 Proteins 0.000 description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039904 Integrin alpha-D Human genes 0.000 description 2
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 description 2
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 2
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 2
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 2
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 2
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 2
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 102100029214 SLAM family member 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100027744 Semaphorin-4D Human genes 0.000 description 2
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 2
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 2
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 239000003819 Toceranib Substances 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010065158 Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 14 Proteins 0.000 description 2
- 102400000084 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6, soluble form Human genes 0.000 description 2
- 101800000859 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6, soluble form Proteins 0.000 description 2
- 102100022156 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023082 activin A Proteins 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 201000009771 autoimmune polyendocrine syndrome type 1 Diseases 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 2
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 2
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 208000010721 smoldering plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 229960005048 toceranib Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCEXMJMSILZCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-butoxybenzoyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)NCC(O)=O)C=C1 UCEXMJMSILZCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100027205 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 101710095183 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 102100025218 B-cell differentiation antigen CD72 Human genes 0.000 description 1
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 101710112613 C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 1
- 102100031092 C-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710155856 C-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 1
- 108010056102 CD100 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010017009 CD11b Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000004634 CD30 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010017987 CD30 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102000049320 CD36 Human genes 0.000 description 1
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000016778 CD4+/CD56+ hematodermic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003359 CD4-positive helper T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102100025222 CD63 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 1
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102100027217 CD82 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710139831 CD82 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010007056 CKGGRAKDC-GG-D(KLAKLAK)2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010082169 Chemokine CCL17 Proteins 0.000 description 1
- 108010083701 Chemokine CCL22 Proteins 0.000 description 1
- 108010083698 Chemokine CCL26 Proteins 0.000 description 1
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 1
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038423 Claudin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000599 Claudin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100038449 Claudin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000229 Claudin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102100026098 Claudin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108050007296 Claudin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100030886 Complement receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029722 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000289669 Erinaceus europaeus Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000934359 Homo sapiens B-cell differentiation antigen CD72 Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000934368 Homo sapiens CD63 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000727061 Homo sapiens Complement receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012447 Homo sapiens Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000900690 Homo sapiens GRB2-related adapter protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101001078143 Homo sapiens Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 101001046683 Homo sapiens Integrin alpha-L Proteins 0.000 description 1
- 101001046677 Homo sapiens Integrin alpha-V Proteins 0.000 description 1
- 101001046668 Homo sapiens Integrin alpha-X Proteins 0.000 description 1
- 101001015004 Homo sapiens Integrin beta-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001015037 Homo sapiens Integrin beta-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101000984189 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000980823 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD53 Proteins 0.000 description 1
- 101000608935 Homo sapiens Leukosialin Proteins 0.000 description 1
- 101001047640 Homo sapiens Linker for activation of T-cells family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101001090688 Homo sapiens Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000972291 Homo sapiens Lymphoid enhancer-binding factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 1
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000622137 Homo sapiens P-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000873418 Homo sapiens P-selectin glycoprotein ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001105486 Homo sapiens Proteasome subunit alpha type-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000702132 Homo sapiens Protein spinster homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000633778 Homo sapiens SLAM family member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000650817 Homo sapiens Semaphorin-4D Proteins 0.000 description 1
- 101000738335 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 description 1
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 1
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000679857 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001061851 Homo sapiens V(D)J recombination-activating protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000785626 Homo sapiens Zinc finger E-box-binding homeobox 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000723833 Homo sapiens Zinc finger E-box-binding homeobox 2 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 description 1
- 108010004250 Inhibins Proteins 0.000 description 1
- 102000002746 Inhibins Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 1
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 description 1
- 108010030465 Integrin alpha6beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100032999 Integrin beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 description 1
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 239000007760 Iscove's Modified Dulbecco's Medium Substances 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002139 L01XE22 - Masitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 201000001779 Leukocyte adhesion deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100025583 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024221 Leukocyte surface antigen CD53 Human genes 0.000 description 1
- 102100039564 Leukosialin Human genes 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100022699 Lymphoid enhancer-binding factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 108010091221 Lymphotoxin beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100025069 MARVEL domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 1
- 108010086911 MICB antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 102100026632 Mimecan Human genes 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 101100013967 Mus musculus Gata3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010004222 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010077854 Natural Killer Cell Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010648 Natural Killer Cell Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005650 Notch Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108090000304 Occludin Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101800002327 Osteoinductive factor Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 1
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102100023884 Probable ribonuclease ZC3H12D Human genes 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100021201 Proteasome subunit alpha type-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006897 RAG1 Proteins 0.000 description 1
- 239000005464 Radotinib Substances 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 101100247004 Rattus norvegicus Qsox1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000018120 Recombinases Human genes 0.000 description 1
- 108010091086 Recombinases Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 102100029216 SLAM family member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000004346 Smoldering Multiple Myeloma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000058 Syndecan-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003711 Syndecan-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000054 Syndecan-2 Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100037906 T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Human genes 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 description 1
- 101150057140 TACSTD1 gene Proteins 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100029591 V(D)J recombination-activating protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 description 1
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 1
- 102100035071 Vimentin Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 101001038499 Yarrowia lipolytica (strain CLIB 122 / E 150) Lysine acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100026457 Zinc finger E-box-binding homeobox 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028458 Zinc finger E-box-binding homeobox 2 Human genes 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000011467 adoptive cell therapy Methods 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 108010035879 albumin-bilirubin complex Proteins 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000034196 cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 108010040063 dermatan sulfate proteoglycan Proteins 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026058 directional locomotion Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 229950000521 entrectinib Drugs 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002304 esc Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000006569 extramedullary plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 108060002885 fetuin Proteins 0.000 description 1
- 102000013361 fetuin Human genes 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004475 gamma-delta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940076085 gold Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000003297 immature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008938 immune dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000000760 immunoelectrophoresis Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 208000015266 indolent plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229960004655 masitinib Drugs 0.000 description 1
- WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N masitinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3SC=C(N=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- CPTIBDHUFVHUJK-NZYDNVMFSA-N mitopodozide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(=O)NNCC)=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 CPTIBDHUFVHUJK-NZYDNVMFSA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(oxan-4-ylamino)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1NC2CCOCC2)=CC=C1C(=O)NC(C1=C2)=NNC1=CC=C2CC1=CC(F)=CC(F)=C1 HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229950011410 pacritinib Drugs 0.000 description 1
- HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N pacritinib Chemical compound C=1C=C(C=2)NC(N=3)=NC=CC=3C(C=3)=CC=CC=3COC\C=C\COCC=2C=1OCCN1CCCC1 HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007525 plasmablastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 229940065347 propoxyphene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 1
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 238000000730 protein immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001711 protein immunostaining Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 229950004043 radotinib Drugs 0.000 description 1
- DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N radotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3N=CC=NC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N retinoic acid group Chemical class C\C(=C/C(=O)O)\C=C\C=C(\C=C\C1=C(CCCC1(C)C)C)/C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005325 sonidegib Drugs 0.000 description 1
- VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N sonidegib Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1C VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035736 spondylodysplastic type Ehlers-Danlos syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000940 tivozanib Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 229960005088 urethane Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 1
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 208000032620 x-linked multiple congenital anomalies-neurodevelopmental syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0603—Embryonic cells ; Embryoid bodies
- C12N5/0606—Pluripotent embryonic cells, e.g. embryonic stem cells [ES]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/0062—General methods for three-dimensional culture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0652—Cells of skeletal and connective tissues; Mesenchyme
- C12N5/0662—Stem cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0696—Artificially induced pluripotent stem cells, e.g. iPS
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/10—Growth factors
- C12N2501/125—Stem cell factor [SCF], c-kit ligand [KL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/20—Cytokines; Chemokines
- C12N2501/23—Interleukins [IL]
- C12N2501/2307—Interleukin-7 (IL-7)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/20—Cytokines; Chemokines
- C12N2501/26—Flt-3 ligand (CD135L, flk-2 ligand)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/70—Enzymes
- C12N2501/72—Transferases (EC 2.)
- C12N2501/727—Kinases (EC 2.7.)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/70—Enzymes
- C12N2501/73—Hydrolases (EC 3.)
- C12N2501/734—Proteases (EC 3.4.)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
- C12N2506/02—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from embryonic cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
- C12N2506/13—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from connective tissue cells, from mesenchymal cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
- C12N2506/45—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from artificially induced pluripotent stem cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2533/00—Supports or coatings for cell culture, characterised by material
- C12N2533/50—Proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2533/00—Supports or coatings for cell culture, characterised by material
- C12N2533/50—Proteins
- C12N2533/52—Fibronectin; Laminin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2533/00—Supports or coatings for cell culture, characterised by material
- C12N2533/90—Substrates of biological origin, e.g. extracellular matrix, decellularised tissue
Abstract
【課題】ヒト胚性間葉系始原(hEMP)細胞、それらの派生物を作製する改善された方法、及びT細胞の効率的な作製のための該方法の使用を提供する【解決手段】ヒト胚性間葉系始原(hEMP)細胞を作製する方法であって、(a)非クラスター形成幹細胞を、規定の単一細胞密度で基材と接触させる工程と、(b)前記幹細胞を、細胞増殖を促進する培養条件下で所望のコンフルエンスまで培養する工程と、(c)前記培養条件を変更することで、前記幹細胞のhEMP細胞への分化を所望のインキュベート時間にわたり誘導し、それによりhEMP細胞を作製する工程と、を含む、方法とする。【選択図】図3
Description
[関連出願の相互参照]
本出願は、2017年5月26日に出願された米国仮特許出願第62/511,907号及び2017年6月2日に出願された米国仮特許出願第62/514,467号に対する優先権を主張するものであり、これらの内容全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
本出願は、2017年5月26日に出願された米国仮特許出願第62/511,907号及び2017年6月2日に出願された米国仮特許出願第62/514,467号に対する優先権を主張するものであり、これらの内容全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
ヒト癌は、本質的に正常細胞で構成され、この正常細胞が遺伝的又はエピジェネティックな変換を受けて異常な癌細胞となる。そうすることで、癌細胞は、正常細胞によって発現されるものとは明確に異なるタンパク質及び他の抗原を発現し始める。これらの異常な腫瘍抗原は、身体の免疫系によって、癌細胞を特異的に標的とし死滅させるのに使用され得る。しかしながら、癌細胞は、Tリンパ球及びBリンパ球等の免疫細胞が癌細胞を標的とすることに成功しないように様々な機構を利用する。
現行のT細胞療法は、患者において癌細胞を標的とし、死滅させるために富化又は改変されたヒトT細胞に頼っている。患者又は正常なドナー由来のT細胞は、自己複製を欠くため、本来は有限増殖である。幹細胞起源からのT細胞の誘導は、治療用途のための潜在的に無制限な細胞起源を提供することとなる。多能性幹細胞を胚性中胚葉系始原体及び成熟T細胞に分化させるための効率的なin vitro法が求められている。
本発明は、とりわけヒト胚性間葉系始原(hEMP)細胞、それらの派生物を作製する改善された方法及び該方法のT細胞の効率的な作製のための使用を提供することにより上記要求に取り組んでいる。
1つの態様においては、本開示は、ヒト胚性間葉系始原(hEMP)細胞を作製する方法であって、非クラスター形成幹細胞を、規定の単一細胞密度で基材と接触させる工程と、前記幹細胞を、細胞増殖を促進する培養条件下で所望のコンフルエンスまで培養する工程と、前記培養条件を変更することで、前記幹細胞のhEMP細胞への分化を所望のインキュベート時間にわたり誘導し、それによりhEMP細胞を作製する工程とを含む、方法を提供する。
幾つかの実施の形態では、前記非クラスター形成幹細胞は、ヒト胚性幹(ES)細胞又は人工多能性幹(iPS)細胞である。幾つかの実施の形態では、前記ES細胞又は前記iPS細胞は、ヒト起源である。
幾つかの実施の形態では、前記ES細胞又は前記iPS細胞は、H1細胞、H9細胞、HES3細胞、HSF1細胞、HSF6細胞、ESI-017細胞、CS02iCTR-NTn1細胞、CS03iCTR-NTn1細胞、CS80iCTR-Tn3細胞、CS179iCTR-NTn1細胞、CS201iCTR-NTn4細胞、CS202iCTR-NTn2細胞又はCS206iCTR-Tn5細胞である。
幾つかの実施の形態では、前記規定の単一細胞密度は、約1.5×105細胞/cm2から約8×105細胞/cm2の間である。或る特定の実施の形態では、前記規定の単一
細胞密度は、約1.89×105細胞/cm2、約3.2×105細胞/cm2、約3.4×105細胞/cm2、約3.6×105細胞/cm2、約3.79×105細胞/cm2、約7.2×105細胞/cm2又は約7.58×105細胞/cm2である。
細胞密度は、約1.89×105細胞/cm2、約3.2×105細胞/cm2、約3.4×105細胞/cm2、約3.6×105細胞/cm2、約3.79×105細胞/cm2、約7.2×105細胞/cm2又は約7.58×105細胞/cm2である。
幾つかの実施の形態では、前記基材は、マウス胚性線維芽細胞(MEF)ではなく、Matrigel(商標)又は組み換えヒトビトロネクチンで被覆されている。幾つかの実施の形態では、前記基材は、ウェル付きプレート、細胞培養皿、メンブレン、バッグ、培養フラスコ、逆オパール構造体(inverse opal)、ポリマー格子、静的な細胞懸濁液、撹拌された細胞懸濁液又はプラズマ処理されたポリマーである。幾つかの実施の形態では、前記基材は、メンブレンを含む。
幾つかの実施の形態では、前記細胞増殖を促進する培養条件は、mTeSR1培地中で幹細胞を培養することを含む。幾つかの実施の形態では、前記mTeSR1培地は、ROCK阻害剤を更に含む。或る特定の実施の形態では、前記mTeSR1培地は、ROCK阻害剤Y27632を更に含む。
幾つかの実施の形態では、細胞は、約20%から約80%の間の所望のコンフルエンスまで増殖する。幾つかの実施の形態では、前記コンフルエンスは、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%又は約80%である。
幾つかの実施の形態では、培養条件を変更する工程は、細胞をX-VIVO(商標)15培養培地中で培養することを含む。
幾つかの実施の形態では、前記インキュベート時間は、約2日から約4日の間である。幾つかの実施の形態では、前記インキュベート時間は、約2.0日、約2.5日、約3.0日、約3.5日又は約4.0日である。或る特定の実施の形態では、前記インキュベート時間は、約3.5日である。
幾つかの実施の形態では、前記方法は、前記hEMP細胞をT細胞へと分化させる工程を更に含む。
幾つかの実施の形態では、前記方法は、幹細胞のクラスターを崩壊させて非クラスター形成幹細胞を作製する工程を更に含む。幾つかの実施の形態では、前記幹細胞のクラスターは、機械的崩壊又は化学的崩壊によって崩壊される。幾つかの実施の形態では、前記化学的崩壊は、トリプシン様酵素(TrypLE)と一緒にインキュベートすることを含む。或る特定の実施の形態では、前記トリプシン様酵素は、トリプシン、TrypLE Express、TrypLE Select、コラゲナーゼ、ディスパーゼ、又はトリプシン-EDTAである。
幾つかの実施の形態では、本明細書に記載される方法に従ってヒト胚性間葉系始原(hEMP)細胞が作製される。
1つの態様においては、本開示は、本明細書に記載される方法に従って作製されたヒト胚性間葉系始原(hEMP)細胞の集団を含む組成物を提供する。
1つの態様においては、本開示は、T細胞を作製する方法であって、マウス胚性線維芽細胞(MEF)を含まない非クラスター形成幹細胞を、規定の単一細胞密度で基材と接触させる工程と、前記幹細胞を、細胞増殖を促進する培養条件下で所望のコンフルエンスまで培養する工程と、前記培養条件を変更することで、前記幹細胞のT細胞への分化を所望のインキュベート時間にわたり誘導し、それにより幹細胞からT細胞を作製する工程とを
含む、方法を提供する。
含む、方法を提供する。
幾つかの実施の形態では、前記幹細胞は、ヒト胚性幹(ES)細胞又は人工多能性幹(iPS)細胞である。幾つかの実施の形態では、前記ES細胞又は前記iPS細胞は、ヒト起源である。
幾つかの実施の形態では、前記ES細胞又は前記iPS細胞は、H1細胞、H9細胞、HES3細胞、HSF1細胞、HSF6細胞、ESI-017細胞、CS02iCTR-NTn1細胞、CS03iCTR-NTn1細胞、CS80iCTR-Tn3細胞、CS179iCTR-NTn1細胞、CS201iCTR-NTn4細胞、CS202iCTR-NTn2細胞又はCS206iCTR-Tn5細胞である。
幾つかの実施の形態では、前記規定の単一細胞密度は、約1.5×105細胞/cm2から約8×105細胞/cm2の間である。或る特定の実施の形態では、前記規定の単一細胞密度は、約1.89×105細胞/cm2、約3.2×105細胞/cm2、約3.4×105細胞/cm2、約3.6×105細胞/cm2、約3.79×105細胞/cm2、約7.2×105細胞/cm2又は約7.58×105細胞/cm2である。
幾つかの実施の形態では、前記基材は、マウス胚性線維芽細胞(MEF)ではなく、Matrigel(商標)又は組み換えヒトビトロネクチンで被覆されている。幾つかの実施の形態では、前記基材は、ウェル付きプレート、細胞培養皿、メンブレン、バッグ、培養フラスコ、逆オパール構造体、ポリマー格子、静的な細胞懸濁液、撹拌された細胞懸濁液又はプラズマ処理されたポリマーである。幾つかの実施の形態では、前記基材は、メンブレンを含む。
幾つかの実施の形態では、前記細胞増殖を促進する培養条件は、mTeSR1培地中で幹細胞を培養することを含む。幾つかの実施の形態では、前記mTeSR1培地は、ROCK阻害剤を更に含む。或る特定の実施の形態では、前記mTeSR1培地は、ROCK阻害剤Y27632を更に含む。
幾つかの実施の形態では、細胞は、約20%から約80%の間の所望のコンフルエンスまで増殖する。幾つかの実施の形態では、前記コンフルエンスは、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%又は約80%である。
幾つかの実施の形態では、培養条件を変更する工程は、細胞をX-VIVO(商標)15培養培地中で培養することを含む。
幾つかの実施の形態では、前記インキュベート時間は、約2日から約4日の間である。幾つかの実施の形態では、前記インキュベート時間は、約2.0日、約2.5日、約3.0日、約3.5日又は約4.0日である。或る特定の実施の形態では、前記インキュベート時間は、約3.5日である。
1つの態様においては、本開示は、本明細書に記載される方法に従って作製されたT細胞を提供する。
1つの態様においては、本開示は、本明細書に記載される方法に従って作製されたT細胞の集団を含む組成物を提供する。
本明細書に記載される任意の態様又は実施の形態は、本明細書に開示される任意の他の態様又は実施の形態と組み合わせられ得る。本開示はその詳細な説明と併せて記載されて
いるが、上述の記載は解説を意図するものであって、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲を限定するものではない。他の態様、利点、及び変更形態は、添付の特許請求の範囲に含まれる。
いるが、上述の記載は解説を意図するものであって、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲を限定するものではない。他の態様、利点、及び変更形態は、添付の特許請求の範囲に含まれる。
本明細書で言及される特許及び科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。本明細書で引用される米国特許、及び公開又は未公開の米国特許出願はいずれも、引用することにより本発明の一部をなす。本明細書で引用される公開された外国の特許及び特許出願はいずれも引用することにより本明細書の一部をなす。本明細書で引用される他の公開された参照文献、辞書、文書、原稿及び科学文献はいずれも、引用することにより本明細書の一部をなす。
本開示の他の特徴及び利点は、図面、及び実施例を含む以下の詳細な説明、並びに特許請求の範囲から明らかとなる。
添付の図面と併せて考慮された場合、上記及び更なる特徴は以下の詳細な説明からより明確に理解される。しかしながら、図面は限定ではなく、解説の目的であるにすぎない。
定義
本開示がより容易に理解されるように、まず特定の用語を以下に定義する。以下の用語及び他の用語に対する更なる定義は、本明細書を通して記載される。
本開示がより容易に理解されるように、まず特定の用語を以下に定義する。以下の用語及び他の用語に対する更なる定義は、本明細書を通して記載される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される、数量を特定していないもの(the singular forms "a," "an" and "the")は、文脈より別段の明確な指示がない限り複数の指示対象を含む。
具体的に述べられない又は文脈より明らかでない限り、本明細書で使用される「又は」の用語は「又は」と「及び」の両方を含み、それらを包含すると理解される。
本明細書において使用される場合、「及び/又は」の用語は、2つの指定される特徴又は成分の各々ともう一方とを含む、又はもう一方を含まない具体的な開示として理解され
る。したがって、本明細書において「A及び/又はB」等の句で使用される「及び/又は」の用語は、A及びB;A又はB;A(単独);及びB(単独)を含むことが意図される。同様に、「A、B、及び/又はC」等の句において使用される「及び/又は」の用語は、A、B及びC;A、B又はC;A又はC;A又はB;B又はC;A及びC;A及びB;B及びC;A(単独);B(単独);並びにC(単独)の態様の各々を包含することが意図される。
る。したがって、本明細書において「A及び/又はB」等の句で使用される「及び/又は」の用語は、A及びB;A又はB;A(単独);及びB(単独)を含むことが意図される。同様に、「A、B、及び/又はC」等の句において使用される「及び/又は」の用語は、A、B及びC;A、B又はC;A又はC;A又はB;B又はC;A及びC;A及びB;B及びC;A(単独);B(単独);並びにC(単独)の態様の各々を包含することが意図される。
本明細書で使用される「例えば」及び「すなわち」の用語は、限定を意図せずに例として使用されるにすぎず、本明細書において明らかに列挙されるそれらの項目のみを指すものと解釈されるべきではない。
「以上」、「少なくとも」、「それよりも多く」等の用語、例えば「少なくとも1つ」は、限定されないが、示される値よりも少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149又は150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000以上多い値を含むと理解される。また、任意のより大きな数、又はその間の分数も含まれる。
逆に、「以下」の用語は示される値よりも小さい各値を含む。例えば、「100ヌクレオチド以下」は、100個、99個、98個、97個、96個、95個、94個、93個、92個、91個、90個、89個、88個、87個、86個、85個、84個、83個、82個、81個、80個、79個、78個、77個、76個、75個、74個、73個、72個、71個、70個、69個、68個、67個、66個、65個、64個、63個、62個、61個、60個、59個、58個、57個、56個、55個、54個、53個、52個、51個、50個、49個、48個、47個、46個、45個、44個、43個、42個、41個、40個、39個、38個、37個、36個、35個、34個、33個、32個、31個、30個、29個、28個、27個、26個、25個、24個、23個、22個、21個、20個、19個、18個、17個、16個、15個、14個、13個、12個、11個、10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個、1個及び0個のヌクレオチドを含む。また、任意のより小さな数、又はその間の分数も含まれる。
「複数」、「少なくとも2つ」、「2以上」、「少なくとも第2の」等の用語は、限定されないが、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、
81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149又は150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000以上を含むと理解される。また、任意のより大きな数、又はその間の分数も含まれる。
81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149又は150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000以上を含むと理解される。また、任意のより大きな数、又はその間の分数も含まれる。
明細書を通して、「含んでいる、含む(comprising)」の文言、又は「含む(comprises)」若しくは「含んでいる(comprising)」等の変化形は、示される要素、整数若しく
は工程、又は要素、整数若しくは工程の群を含むことを含意するが、任意の他の要素、整数若しくは工程、又は要素、整数若しくは工程の群を排除しないと理解される。本明細書において「含んでいる、含む」の言葉と共に態様が記載される場合はいつでも、「からなる」及び/又は「から本質的になる」の用語で記載される他の類似の態様も提供されると理解される。
は工程、又は要素、整数若しくは工程の群を含むことを含意するが、任意の他の要素、整数若しくは工程、又は要素、整数若しくは工程の群を排除しないと理解される。本明細書において「含んでいる、含む」の言葉と共に態様が記載される場合はいつでも、「からなる」及び/又は「から本質的になる」の用語で記載される他の類似の態様も提供されると理解される。
具体的に述べられておらず又は文脈より明らかでない限り、本明細書で使用される「約」の用語は、当業者によって決定される特定の値又は組成に対する許容可能な誤差範囲に含まれる値又は組成を指し、その値又は組成がどのように測定され又は決定されるのか、すなわち測定システムの制限に部分的に依存する。例えば、「約」又は「を本質的に含む、を本質的に含んでいる(comprising essentially of)」は、当該技術分野における1
回の実施当たりの1以上の標準偏差の範囲内を意味し得る。「約」又は「を本質的に含む、を本質的に含んでいる」は、最大10%(すなわち±10%)の範囲を意味し得る。したがって、「約」は、示される値よりも10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%、又は0.001%大きい又は小さい範囲に含まれると理解され得る。例えば、約5mgは、4.5mg~5.5mgの間の任意の量を含み得る。さらに、特に生物学的なシステム又はプロセスに関して、上記用語は、或る値の最大10倍又は最大5倍を意味する場合がある。特定の値又は組成が本開示で提供される場合、別段の指示がない限り、「約」又は「を本質的に含む、を本質的に含んでいる」の意味は、その特定の値又は組成に対する許容可能な誤差の範囲に含まれるとされる。
回の実施当たりの1以上の標準偏差の範囲内を意味し得る。「約」又は「を本質的に含む、を本質的に含んでいる」は、最大10%(すなわち±10%)の範囲を意味し得る。したがって、「約」は、示される値よりも10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%、又は0.001%大きい又は小さい範囲に含まれると理解され得る。例えば、約5mgは、4.5mg~5.5mgの間の任意の量を含み得る。さらに、特に生物学的なシステム又はプロセスに関して、上記用語は、或る値の最大10倍又は最大5倍を意味する場合がある。特定の値又は組成が本開示で提供される場合、別段の指示がない限り、「約」又は「を本質的に含む、を本質的に含んでいる」の意味は、その特定の値又は組成に対する許容可能な誤差の範囲に含まれるとされる。
本明細書に記載されるように、任意の濃度範囲、パーセンテージの範囲、比率範囲、又は整数の範囲は、別段の指示がない限り、述べられる範囲に含まれる任意の整数、また適切な場合には、その分数(或る整数の10分の1、及び100分の1等)の値を含むものと理解される。
本明細書で使用される単位、接頭辞及び記号は、それらの国際単位系(SI:Systeme International de Unites)の容認される形態で提示される。数値範囲は、その範囲を規
定する数字を含む。
定する数字を含む。
別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、この開示が関係する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Juo, "The Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology", 2nd ed., (2001), CRC Press、"The Dictionary of Cell & Molecular Biology", 5th ed., (2013),
Academic Press、及び"The Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology", Cammack et al. eds., 2nd ed, (2006), Oxford University Pressは、この開示で使用される多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。
Academic Press、及び"The Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology", Cammack et al. eds., 2nd ed, (2006), Oxford University Pressは、この開示で使用される多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。
「投与すること、投与する(Administering)」は、当業者に知られている様々な方法
及び送達システムのいずれかを使用する、被験体に対する薬剤の物理的な導入を指す。本明細書に開示される製剤に対する例示的な投与経路として、例えば注射又は点滴による静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊柱又は他の非経口的な(parenteral:腸管外)投与経路が挙げられる。本明細書で使用される「非経口投与」の句は、経腸及び局所の投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び点滴、また同様にin vivo電気穿孔を含む。幾つかの実施形態では、上記製剤は、非経口的ではない経路、例えば経口で投与される。他の非経口的ではない経路として、局所、表皮、又は粘膜の投与経路、例えば、鼻腔内、経膣的、直腸、舌下又は局所的なものが挙げられる。また、投与は、例えば1回、複数回、及び/又は1以上の延長された期間に亘って行われ得る。
及び送達システムのいずれかを使用する、被験体に対する薬剤の物理的な導入を指す。本明細書に開示される製剤に対する例示的な投与経路として、例えば注射又は点滴による静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊柱又は他の非経口的な(parenteral:腸管外)投与経路が挙げられる。本明細書で使用される「非経口投与」の句は、経腸及び局所の投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び点滴、また同様にin vivo電気穿孔を含む。幾つかの実施形態では、上記製剤は、非経口的ではない経路、例えば経口で投与される。他の非経口的ではない経路として、局所、表皮、又は粘膜の投与経路、例えば、鼻腔内、経膣的、直腸、舌下又は局所的なものが挙げられる。また、投与は、例えば1回、複数回、及び/又は1以上の延長された期間に亘って行われ得る。
本明細書で使用されるように、抗原と、第1の結合分子、抗体又はその抗原結合分子との相互作用が、参照結合分子、参照抗体又はその抗原結合分子の抗原と相互作用する能力を遮断する、制限する、阻害する、或いは減少させる場合、抗原結合分子、抗体又はその抗原結合分子は、参照抗体又はその抗原結合分子と「交差競合する」。交差競合は、完全なものであってもよく、例えば、抗原に対する結合分子の結合が、参照結合分子の抗原に結合する能力を完全に遮断するか、又は交差競合は、部分的であってもよく、例えば、抗原に対する結合分子の結合が、参照結合分子の抗原に結合する能力を減少させる。或る特定の実施形態では、参照抗原結合分子と交差競合する抗原結合分子は、参照抗原結合分子と同じ、又はそれと重複するエピトープを結合する。他の実施形態では、参照抗原結合分子と交差競合する抗原結合分子は、参照抗原結合分子とは異なるエピトープを結合する。多くの種類の競合結合アッセイ、例えば、固相直接又は間接ラジオイムノアッセイ(RIA);固相直接又は間接酵素免疫定量法(EIA);サンドイッチ競合アッセイ(Stahli
et al., 1983, Methods in Enzymology 9:242-253);固相直接ビオチン-アビジンEIA(Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619);固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ(Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press);I-125標識を使用する固相直接標識RIA(Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15);固相直接ビオチン-アビジンEIA
(Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552);及び直接標識RIA(Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82)を使用して、或る一つの抗原結合分子が
他方と競合するかどうかを判断することができる。
et al., 1983, Methods in Enzymology 9:242-253);固相直接ビオチン-アビジンEIA(Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619);固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ(Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press);I-125標識を使用する固相直接標識RIA(Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15);固相直接ビオチン-アビジンEIA
(Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552);及び直接標識RIA(Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82)を使用して、或る一つの抗原結合分子が
他方と競合するかどうかを判断することができる。
「抗原」は、免疫応答を誘発する、又は抗体若しくは抗原結合分子によって結合されることが可能な任意の分子を指す。免疫応答は、抗体産生若しくは特定の免疫適格細胞(immunologically-competent cells)の活性化のいずれか、又はそれらの両方を含み得る。
当業者は、実質的に全てのタンパク質又はペプチドを含む任意の高分子が抗原としての役割を果たし得ることを容易に理解する。抗原は内因性に発現され得て、すなわちゲノムDNAによって発現され得るか、又は組み換えによって発現され得る。抗原は、癌細胞等の特定の組織に特異的となり得るか、又は広く発現され得る。さらに、より大きな分子のフラグメントが抗原として作用し得る。一実施形態では、抗原は腫瘍抗原である。
当業者は、実質的に全てのタンパク質又はペプチドを含む任意の高分子が抗原としての役割を果たし得ることを容易に理解する。抗原は内因性に発現され得て、すなわちゲノムDNAによって発現され得るか、又は組み換えによって発現され得る。抗原は、癌細胞等の特定の組織に特異的となり得るか、又は広く発現され得る。さらに、より大きな分子のフラグメントが抗原として作用し得る。一実施形態では、抗原は腫瘍抗原である。
「同種異系」の用語は、一個体に由来する任意の材料を指し、該材料はその後、同種の別の個体に導入される(例えば同種異系T細胞移植)。
「形質導入」及び「形質導入された」の用語は、外来DNAがウイルスベクターによって細胞へと導入されるプロセスを指す(Jones et al., "Genetics: principles and anal
ysis," Boston: Jones & Bartlett Publ. (1998)を参照されたい)。幾つかの実施形態では、ベクターは、レトロウイルスベクター、DNAベクター、RNAベクター、アデノウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタイン-バールウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、アデノウイルス随伴ベクター、レンチウイルスベクター、又はそれらの任意の組み合わせである。
ysis," Boston: Jones & Bartlett Publ. (1998)を参照されたい)。幾つかの実施形態では、ベクターは、レトロウイルスベクター、DNAベクター、RNAベクター、アデノウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタイン-バールウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、アデノウイルス随伴ベクター、レンチウイルスベクター、又はそれらの任意の組み合わせである。
「癌」は、身体における異常な細胞の制御されていない増殖を特徴とする、幅広い各種疾患のグループを指す。制御されていない細胞の分裂及び増殖は、隣接する組織に侵入して、リンパ系又は血流によって身体の離れた部分へと転移し得る、悪性腫瘍の形成をもたらす。「癌」又は「癌組織」は、腫瘍を含む場合がある。本開示の方法によって治療され得る癌の例として、限定されないが、リンパ腫、白血病、骨髄腫、及び他の白血球の悪性腫瘍(leukocyte malignancies)を含む免疫系の癌が挙げられる。幾つかの実施形態では、本開示の方法は、例えば、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、縦隔原発大細胞型B細胞リンパ腫(PMBC:primary mediastinal large B cell lymphoma)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL:diffuse large B cell lymphoma)、濾胞性リンパ腫(FL)、形質転換後濾胞性リンパ腫(transformed follicular lymphoma)、脾辺縁帯リンパ腫(SMZL:splenic marginal zone lymphoma)、食道癌
、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性又は急性の白血病、急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病(chronic myeloid leukemia)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)(非T細胞ALLを含む)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、幼少期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍(spinal axis tumor)、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、
扁平上皮癌、T細胞リンパ腫、石綿によって誘導されるものを含む、環境によって誘導される癌、他のB細胞悪性腫瘍、及び上記癌の組み合わせに由来する腫瘍の腫瘍サイズを減少するため使用され得る。特定の一実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。特定の癌は、化学療法又は放射線療法に反応性となり得るが、そうでなければその癌は難治性となり得る。難治性癌は、外科的処置に適用できない癌を指し、その癌は最初に化学療法若しくは放射線療法に無反応であるか、又はその癌は経時的に無反応となるいずれかである。
、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性又は急性の白血病、急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病(chronic myeloid leukemia)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)(非T細胞ALLを含む)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、幼少期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍(spinal axis tumor)、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、
扁平上皮癌、T細胞リンパ腫、石綿によって誘導されるものを含む、環境によって誘導される癌、他のB細胞悪性腫瘍、及び上記癌の組み合わせに由来する腫瘍の腫瘍サイズを減少するため使用され得る。特定の一実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。特定の癌は、化学療法又は放射線療法に反応性となり得るが、そうでなければその癌は難治性となり得る。難治性癌は、外科的処置に適用できない癌を指し、その癌は最初に化学療法若しくは放射線療法に無反応であるか、又はその癌は経時的に無反応となるいずれかである。
本明細書に使用される「抗腫瘍効果」は、腫瘍体積の減少、腫瘍細胞数の減少、腫瘍細胞増殖の減少、転移の数の減少、全体生存期間又は無増悪生存期間の増加、平均余命の増加、又は腫瘍と関係する様々な生理学的症状の改善として提示され得る、生物学的効果を指す。また、抗腫瘍効果は、腫瘍の発生の予防、例えばワクチンを指す場合がある。
本明細書で使用される「サイトカイン」は、特異抗原との接触に反応して1つの細胞によって放出される非抗体タンパク質を指し、ここで、サイトカインは第2の細胞と相互作用して、第2の細胞における反応を媒介する。サイトカインは、細胞によって内因性に発現され得るか、又は被験体に投与され得る。サイトカインは、マクロファージ、B細胞、T細胞、及び肥満細胞を含む免疫細胞によって放出されて、免疫応答を伝播し得る。サイトカインは、レシピエント細胞において様々な反応を誘導し得る。サイトカインは、ホメオスタシスサイトカイン(homeostatic cytokines)、ケモカイン、炎症誘発性サイトカ
イン、エフェクター及び急性期タンパク質を含み得る。例えば、インターロイキン(IL)7及びIL-15を含むホメオスタシスサイトカインは、免疫細胞の生存及び増殖を促進し、炎症誘発性サイトカインは炎症反応を促進し得る。ホメオスタシスサイトカインの例として、限定されないが、IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12p40、IL-12p70、IL-15及びインターフェロン(IFN)ガンマ
が挙げられる。炎症誘発性サイトカインの例として、限定されないが、IL-1a、IL-1b、IL-6、IL-13、IL-17a、腫瘍壊死因子(TNF)-アルファ、TNF-ベータ、線維芽細胞成長因子(FGF)2、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、可溶性細胞間接着分子1(sICAM-1)、可溶性血管接着分子1(sVCAM-1)、血管内皮増殖因子(VEGF)、VEGF-C、VEGF-D及び胎盤増殖因子(PLGF)が挙げられる。エフェクターの例として、限定されないが、グランザイムA、グランザイムB、可溶性Fasリガンド(sFasL)及びパーフォリンが挙げられる。急性期タンパク質の例として、限定されないが、C反応性タンパク質(CRP)及び血清アミロイドA(SAA)が挙げられる。
イン、エフェクター及び急性期タンパク質を含み得る。例えば、インターロイキン(IL)7及びIL-15を含むホメオスタシスサイトカインは、免疫細胞の生存及び増殖を促進し、炎症誘発性サイトカインは炎症反応を促進し得る。ホメオスタシスサイトカインの例として、限定されないが、IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12p40、IL-12p70、IL-15及びインターフェロン(IFN)ガンマ
が挙げられる。炎症誘発性サイトカインの例として、限定されないが、IL-1a、IL-1b、IL-6、IL-13、IL-17a、腫瘍壊死因子(TNF)-アルファ、TNF-ベータ、線維芽細胞成長因子(FGF)2、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、可溶性細胞間接着分子1(sICAM-1)、可溶性血管接着分子1(sVCAM-1)、血管内皮増殖因子(VEGF)、VEGF-C、VEGF-D及び胎盤増殖因子(PLGF)が挙げられる。エフェクターの例として、限定されないが、グランザイムA、グランザイムB、可溶性Fasリガンド(sFasL)及びパーフォリンが挙げられる。急性期タンパク質の例として、限定されないが、C反応性タンパク質(CRP)及び血清アミロイドA(SAA)が挙げられる。
「ケモカイン」は細胞走化性又は指向性運動を媒介するサイトカインの一種である。ケモカインの例として、限定されないが、IL-8、IL-16、エオタキシン、エオタキシン-3、マクロファージ由来ケモカイン(MDC又はCCL22)、単球走化性タンパク質1(MCP-1又はCCL2)、MCP-4、マクロファージ炎症性タンパク質1α(MIP-1α、MIP-1a)、MIP-1β(MIP-1b)、ガンマ誘導性タンパク質10(IP-10)、並びに胸腺及び活性化制御ケモカイン(TARC又はCCL17)が挙げられる。
「治療的有効量」、「有効用量」、「有効量」又は「治療的に有効な投薬量」の治療剤、例えば操作されたCAR T細胞は、単独で又は別の治療剤と組み合わせて使用された場合に、疾患の発症から被験体を保護する、又は疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度及び持続期間の増加、若しくは疾患の罹患に起因する機能障害若しくは身体障害の予防によって明示される疾患の退縮を促進する、任意の量である。治療剤の疾患の退縮を促進する能力は、熟練した医師に知られている様々な方法を使用して、例えば、臨床試験中のヒト被験体において、ヒトにおける効能を予測する動物モデル系において、又はin vitroアッセイにおいて薬剤の活性をアッセイすることによって評価され得る。
本明細書で使用される「リンパ球」の用語は、ナチュラルキラー(NK:natural killer)細胞、T細胞、又はB細胞を含む。NK細胞は、生得免疫系の主な成分を占める細胞傷害性(細胞毒性)リンパ球の一種である。NK細胞は腫瘍及びウイルスによって感染された細胞を拒絶する。NK細胞は、アポトーシス又はプログラム細胞死のプロセスによって作用する。NK細胞は、細胞を死滅させるために活性化を必要としないことから、「ナチュラルキラー」と名付けられた。T細胞は、細胞媒介免疫(抗体が関与しない)において主な役割を果たす。そのT細胞受容体(TCR)は、他の種類のリンパ球からそれら自体を分化させる。免疫系の特殊化された器官である胸腺は、主としてT細胞の成熟を担う。6種類のT細胞、すなわち、ヘルパーT細胞(例えばCD4陽性細胞)、細胞傷害性T細胞(TC、細胞傷害性Tリンパ球、CTL、T-キラー細胞、細胞溶解性T細胞、CD8陽性T細胞又はキラーT細胞としても知られる)、メモリーT細胞((i)ナイーブ細胞のようなステムメモリーTSCM細胞は、CD45RO陰性、CCR7陽性、CD45RA陽性、CD62L陽性(L-セレクチン)、CD27陽性、CD28陽性及びIL-7Rα陽性であるが、それらは、大量のCD95、IL-2Rβ、CXCR3及びLFA-1を発現し、メモリー細胞に特有の多数の機能的な属性を示す;(ii)セントラルメモリーTCM細胞は、L-セレクチン及びCCR7を発現し、IFNγ又はIL-4ではなくIL-2を分泌する;並びに(iii)エフェクターメモリーTEM細胞はLセレクチンもCCR7も発現しないものの、IFNγ及びIL-4のようなエフェクターサイトカインを産生する)、調節性T細胞(Treg、サプレッサーT細胞又はCD4陽性CD25陽性調節性T細胞)、ナチュラルキラーT細胞(NKT)及びガンマデルタT細胞が存在する。一方、B細胞は、液性免疫(抗体が関与する)で最も重要な役割を果たす。B細胞は抗体及び抗原を作り、抗原提示細胞(APC)の役割を発揮し、抗原相互作用によ
る活性化後にメモリーB細胞となる。哺乳動物において、未成熟B細胞は骨髄中で形成される。
る活性化後にメモリーB細胞となる。哺乳動物において、未成熟B細胞は骨髄中で形成される。
用語「遺伝子操作された」、「操作された」又は「改変された」は、限定されるものではないが、コーディング領域若しくは非コーディング領域若しくはそれらの一部を欠失させることによる、又はアンチセンス技術による、又はコーディング領域若しくはそれらの一部を導入しているタンパク質の発現の増加による、遺伝子中の欠損の生成を含む細胞の改変方法を指す。幾つかの実施形態では、改変される細胞は、患者又はドナーのいずれかから取得することができる、幹細胞(例えば、造血幹細胞(HSC)、胚性幹細胞(ES)、人工多能性幹(iPS)細胞)、リンパ球(例えば、T細胞)である。
「免疫応答」は、侵入病原体、病原体に感染した細胞若しくは組織、癌性若しくは他の異常な細胞、又は自己免疫若しくは病理学的炎症の場合、正常なヒトの細胞若しくは組織の選択的な標的化、それらへの結合、それらに対する損傷、それらの破壊、及び/又は脊椎動物の身体からのそれらの排除をもたらす、免疫系の細胞(例えばTリンパ球、Bリンパ球、ナチュラルキラー(NK)細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞、及び好中球)及びこれらの細胞のいずれか又は肝臓によって産生される可溶性高分子(Ab、サイトカイン、及び補体を含む)の作用を指す。
「免疫療法」の用語は、免疫応答を誘導する、増強する、抑制する、或いは変更することを含む方法による、疾患に冒された、又は疾患にかかる若しくは疾患の再発を患うリスクがある被験体の治療を指す。免疫療法の例として、限定されないが、T細胞療法が挙げられる。T細胞療法は、養子T細胞療法(adoptive T cell therapy)、腫瘍浸潤リンパ
球(TIL)免疫療法、自己細胞治療、操作された自己細胞療法(eACT(商標))、及び同種異系T細胞移植を含み得る。しかしながら、当業者は、本明細書に開示されるコンディショニング法(conditioning methods)が任意の移植T細胞療法の有効性を増強し得ることを認識するであろう。T細胞療法の例は、米国特許出願公開第2014/0154228号及び同第2002/0006409号、米国特許第5,728,388号及び国際公開第2008/081035号に記載される。
球(TIL)免疫療法、自己細胞治療、操作された自己細胞療法(eACT(商標))、及び同種異系T細胞移植を含み得る。しかしながら、当業者は、本明細書に開示されるコンディショニング法(conditioning methods)が任意の移植T細胞療法の有効性を増強し得ることを認識するであろう。T細胞療法の例は、米国特許出願公開第2014/0154228号及び同第2002/0006409号、米国特許第5,728,388号及び国際公開第2008/081035号に記載される。
免疫療法のT細胞は、当該技術分野において知られている任意の起源に由来し得る。例えば、T細胞は、in vitroで造血幹細胞集団、人工多能性幹細胞(iPS)、胚性幹細胞(ES)から分化させることもでき、又はT細胞は被験体から得ることもできる。T細胞を、例えば末梢血単核細胞(PBMC)、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織及び腫瘍から得ることができる。さらに、T細胞は、当該技術分野において利用可能な1以上のT細胞系統に由来してもよい。また、T細胞は、FICOLL(商標)分離及び/又はアフェレーシス(apheresis)
等の当業者に知られている任意の多くの技術を使用して被験体から収集された血液単位から得ることもできる。T細胞療法用のT細胞を単離する更なる方法は、米国特許出願公開第2013/0287748号に開示され、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
等の当業者に知られている任意の多くの技術を使用して被験体から収集された血液単位から得ることもできる。T細胞療法用のT細胞を単離する更なる方法は、米国特許出願公開第2013/0287748号に開示され、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
「eACT(商標)」と略記することができ、養子細胞移植としても知られる「操作された自己細胞療法」の用語は、患者自身のT細胞を収集し、続いて1以上の特定の腫瘍細胞又は悪性腫瘍の細胞表面上に発現される1つ以上の抗原を認識して標的とするように遺伝的に変更するプロセスである。本明細書で使用される「患者」は、癌(例えばリンパ腫又は白血病)に冒された任意のヒトを含む。「被験体」及び「患者」の用語は、本明細書では区別なく使用される。
本明細書で使用される「in vitro細胞」の用語は、ex vivoで培養され
る任意の細胞を指す。特に、in vitro細胞はT細胞を含み得る。
る任意の細胞を指す。特に、in vitro細胞はT細胞を含み得る。
「ペプチド」、「ポリペプチド」及び「タンパク質」の用語は区別なく使用され、ペプチド結合によって共有結合的に連結されたアミノ酸残基で構成される化合物を指す。タンパク質又はペプチドは、少なくとも2個のアミノ酸を含み、タンパク質又はペプチドの配列を含み得るアミノ酸の最大数に制限はない。ポリペプチドは、ペプチド結合によって互いにつながれた2個以上のアミノ酸を含む任意のペプチド又はタンパク質を含む。本明細書で使用されるように、上記用語はまた、当該技術分野において、例えばペプチド、オリゴペプチド及びオリゴマーと一般的に称される短い鎖と、当該技術分野において一般的にはタンパク質と称され、多くの種類が存在する、より長い鎖の両方を指す。「ポリペプチド」として、例えば、特に、生物学的に活性なフラグメント、実質的に相同性のポリペプチド、オリゴペプチド、ホモダイマー、ヘテロダイマー、ポリペプチドの変異体、改変ポリペプチド、誘導体、類縁体、融合タンパク質が挙げられる。ポリペプチドは、天然ペプチド、組み換えペプチド、合成ペプチド、又はそれらの組み合わせを含む。
本明細書で使用される「刺激」は、その同族のリガンドと刺激分子を結合することによって誘導される一次応答を指し、ここで、その結合はシグナル伝達事象を媒介する。「刺激分子」は、T細胞上の分子、例えば、抗原提示細胞上に存在する同族の刺激リガンドと特異的に結合するT細胞受容体(TCR)/CD3複合体を指す。「刺激リガンド」は、抗原提示細胞(例えば、APC、樹状細胞、B細胞等)上に存在する場合、T細胞上の刺激分子と特異的に結合することができ、それによって、限定されないがT細胞の活性化、免疫応答の開始、増殖等を含むT細胞による一次応答を媒介するリガンドである。刺激リガンドとして、限定されないが、抗CD3抗体、ペプチドで充填されたMHCクラスI分子、スーパーアゴニスト抗CD2抗体、及びスーパーアゴニスト抗CD28抗体が挙げられる。
本明細書で使用される「共刺激シグナル」は、TCR/CD3ライゲーション等の一次シグナルと組み合わせて、限定されないがT細胞の増殖及び/又は主要な分子の上方制御若しくは下方制御等のT細胞の応答をもたらすシグナルを指す。
本明細書で使用される「共刺激リガンド」は、T細胞上の同族の共同刺激分子を特異的に結合する抗原提示細胞上の分子を含む。共刺激リガンドの結合は、限定されないが、T細胞の増殖、活性化、分化等を含むT細胞応答を媒介するシグナルを提供する。共刺激リガンドは、一次シグナルに加えて、刺激分子によって、例えば、ペプチドがロードされた主要組織適合複合体(MHC)分子とのT細胞受容体(TCR)/CD3複合体の結合によって提供されるシグナルを誘導する。共刺激リガンドとして、限定されないが、3/TR6、4-1BBリガンド、Tollリガンド受容体に結合するアゴニスト又は抗体、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、CD30リガンド、CD40、CD7、CD70、CD83、ヘルペスウイルスエントリーメディエーター(HVEM:herpes virus entry mediator)、ヒト白血球抗原G(HLA-G)、ILT4、免疫グロブリン様
転写物(ILT:immunoglobulin-like transcript)3、誘導性共刺激リガンド(ICOS-L)、細胞間接着分子(ICAM)、B7-H3と特異的に結合するリガンド、リンフォトキシンベータ受容体、MHCクラスI鎖関連タンパク質A(MICA)、MHCクラスI鎖関連タンパク質B(MICB)、OX40リガンド、PD-L2、又はプログラム細胞死(PD)L1が挙げられ得る。共刺激リガンドとして、限定されず、4-1BB、B7-H3、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD7、ICOS、CD83と特異的に結合するリガンド、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、ナチュラルキラー細胞受容体C(NKG2C)、OX40、PD-1、又は腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー14(TNFSF14又はLIGHT)等のT細胞上に存在する共刺激分子と特異的に結合する抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
転写物(ILT:immunoglobulin-like transcript)3、誘導性共刺激リガンド(ICOS-L)、細胞間接着分子(ICAM)、B7-H3と特異的に結合するリガンド、リンフォトキシンベータ受容体、MHCクラスI鎖関連タンパク質A(MICA)、MHCクラスI鎖関連タンパク質B(MICB)、OX40リガンド、PD-L2、又はプログラム細胞死(PD)L1が挙げられ得る。共刺激リガンドとして、限定されず、4-1BB、B7-H3、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD7、ICOS、CD83と特異的に結合するリガンド、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、ナチュラルキラー細胞受容体C(NKG2C)、OX40、PD-1、又は腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー14(TNFSF14又はLIGHT)等のT細胞上に存在する共刺激分子と特異的に結合する抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
「共刺激分子」は、共刺激リガンドと特異的に結合することにより、限定されないが増殖等のT細胞による共刺激応答を媒介する、T細胞上の同族の結合パートナーである。共刺激分子としては、限定されないが、を含む、「共刺激分子」は、共刺激リガンドと特異的に結合することにより、限定されないが増殖等のT細胞による共刺激応答を媒介する、T細胞上の同族の結合パートナーである。共刺激分子として、限定されないが、4-1BB/CD137、B7-H3、BAFFR、BLAME(SLAMF8)、BTLA、CD33、CD45、CD100(SEMA4D)、CD103、CD134、CD137、CD154、CD16、CD160(BY55)、CD18、CD19、CD19a、CD2、CD22、CD247、CD27、CD276(B7-H3)、CD28、CD29、CD3(アルファ;ベータ;デルタ;イプシロン;ガンマ;ゼータ)、CD30、CD37、CD4、CD4、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD5、CD64、CD69、CD7、CD80、CD83リガンド、CD84、CD86、CD8アルファ、CD8ベータ、CD9、CD96(Tactile)、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CDS、CEACAM1、CRT AM、DAP-10、DNAM1(CD226)、Fcガンマ受容体、GADS、GITR、HVEM(LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICAM-1、ICOS、Igアルファ(CD79a)、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、インテグリン、ITGA4、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB2、ITGB7、ITGB1、KIRDS2、LAT、LFA-1、LFA-1、LIGHT、LIGHT(腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー14;TNFSF14)、LTBR、Ly9(CD229)、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1(CD11a/CD18))、MHCクラスI分子、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80(KLRF1)、OX40、PAG/Cbp、PD-1、PSGL1、SELPLG(CD162)、シグナル伝達リンパ球活性化分子、SLAM(SLAMF1;CD150;IPO-3)、SLAMF4(CD244;2B4)、SLAMF6(NTB-A;Ly108)、SLAMF7、SLP-76、TNF、TNFr、TNFR2、Tollリガンド受容体、TRANCE/RANKL、VLA1若しくはVLA-6、又はそれらのフラグメント、短縮物(truncations)、若し
くは組み合わせが挙げられる。
くは組み合わせが挙げられる。
「減少する、減少させる(reducing)」及び「減じる(decreasing)」の用語は、本明細書において区別なく使用され、本来よりも少ない、あらゆる変化を示す。「減少する、減少させる」及び「減じる」は測定前と測定後の比較を必要とする、相対的な用語である。「減少する、減少させる」及び「減じる」は完全な欠乏を含む。
被験体の「治療(Treatment)」又は被験体を「治療する、治療すること(treating)
」は、症状、合併症若しくは病状の発症、進行、発現、重症度若しくは再発、又は疾患と関連する生化学的指標の転換、緩和、改善、阻害、遅延又は予防の目的で、被験体に対して行われる任意の種類の処置若しくはプロセス、又は被験体に対する有効成分の投与を指す。一実施形態では、「治療」又は「治療する、治療すること」は部分寛解を含む。別の実施形態では、「治療」又は「治療する、治療すること」は完全寛解を含む。
」は、症状、合併症若しくは病状の発症、進行、発現、重症度若しくは再発、又は疾患と関連する生化学的指標の転換、緩和、改善、阻害、遅延又は予防の目的で、被験体に対して行われる任意の種類の処置若しくはプロセス、又は被験体に対する有効成分の投与を指す。一実施形態では、「治療」又は「治療する、治療すること」は部分寛解を含む。別の実施形態では、「治療」又は「治療する、治療すること」は完全寛解を含む。
パーセント同一性を計算するため、典型的には、配列間の最も大きな一致を与える方法で比較される配列をアラインメントさせる。パーセント同一性を特定するために使用され得るコンピュータープログラムの一例は、GAP(Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res. 12:387、ウィスコンシン州マディソンのウィスコンシン大学、Genetics Computer Group)を含むGCGプログラムパッケージである。コンピューターアルゴリズムであるGAPを使用して、パーセント配列同一性が特定される2つのポリペプチド又はポリヌクレオチドをアラインメントさせる。配列を、それらの各アミノ酸又はヌクレオチドの最適な
マッチング(アルゴリズムによって特定される、「一致スパン(matched span)」)についてアラインメントさせる。また或る特定の実施形態では、上記アルゴリズムによって、標準的な比較マトリクス(Dayhoff et al., 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352 for the PAM 250 comparison matrix、Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919 for the BLOSUM 62 comparison matrixを参照されたい)が使用される。
マッチング(アルゴリズムによって特定される、「一致スパン(matched span)」)についてアラインメントさせる。また或る特定の実施形態では、上記アルゴリズムによって、標準的な比較マトリクス(Dayhoff et al., 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352 for the PAM 250 comparison matrix、Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919 for the BLOSUM 62 comparison matrixを参照されたい)が使用される。
本明細書で使用される場合に、用語「崩壊」又は「崩壊させる」は、クラスター形成細胞の機械的解離、化学的解離及び/又は酵素的解離を指す。本明細書で使用される場合に、崩壊された細胞は、無傷のままであるが、細胞間接着接触だけでなく、膜接着特性も緩める。
本明細書で使用される場合に、用語「培養」又は文法的同等物は、増殖、生存又は分化に有利な条件下で細胞を維持する過程を指す。用語「培養」及び「細胞培養」又はあらゆる同義語は、本出願において区別なく使用される。
本明細書で使用される場合に、用語「細胞密度」又は「単一細胞密度」は、或る容積又は表面積における細胞の量を指す。幾つかの実施形態では、細胞密度は、細胞/6ウェルプレートの1ウェルで表現される。本開示によれば、標準的な6ウェルプレートは、約9.5cm2の表面積を有する。幾つかの実施形態では、細胞密度は、細胞/cm2として表現される。
本明細書で使用される場合に、用語「培養容器」は、細胞の培養のために無菌環境を提供することができるあらゆる容器を指す。例示的な培養容器としては、限定されるものではないが、ガラス容器、プラスチック容器又は金属容器が挙げられる。
本発明の様々な態様は、以下のサブセクションに更に詳細に記載される。
詳細な説明
本開示によれば、HSC又はその他の幹細胞(胚性幹(ES)細胞又は人工多能性幹(iPS)細胞)を、多数の、ことによると無限の数の、所望の系譜を有する操作されたT細胞を作製するために使用することができる。本開示は、とりわけ、ヒト胚性幹(ES)細胞又は人工多能性幹(iPS)細胞を胚性中胚葉系始原体(hEMP)及び/又はT細胞へと分化させる高効率の方法及びそれらを含む組成物を提供する。
本開示によれば、HSC又はその他の幹細胞(胚性幹(ES)細胞又は人工多能性幹(iPS)細胞)を、多数の、ことによると無限の数の、所望の系譜を有する操作されたT細胞を作製するために使用することができる。本開示は、とりわけ、ヒト胚性幹(ES)細胞又は人工多能性幹(iPS)細胞を胚性中胚葉系始原体(hEMP)及び/又はT細胞へと分化させる高効率の方法及びそれらを含む組成物を提供する。
何らかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、「中胚葉推進(mesoderm push)」又はhEMP誘導と呼ばれる誘導工程が先行すると、ES細胞又はiPS細胞か
らのT細胞の作製はより効率的であると考えられる。簡潔には、ES細胞又はiPS細胞は、所望のコンフルエンスまで培養、継代及び増殖される。引き続き、培養条件は、hEMP誘導培地へ交換される。幾つかの実施形態では、ES細胞又はiPS細胞を培養する方法は、Matrigel(商標)上か、又は組み換えヒトビトロネクチン上のいずれかでフィーダーフリー(すなわち、MEFなし)である。驚くべきことに、本発明者らは、「中胚葉推進」又はhEMP誘導のために非クラスター形成細胞培養物を使用すると、hEMPがより効率的に作製され得ることを見出した。例えば、非クラスター形成幹細胞を、規定の単一細胞密度で基材上に播種し、誘導することができる。その結果、効率的で再現的な中胚葉推進が行われる。中胚葉推進からのhEMP細胞の高い収率により、下流の用途において効率的で迅速で頑健なT細胞分化が可能となる。
らのT細胞の作製はより効率的であると考えられる。簡潔には、ES細胞又はiPS細胞は、所望のコンフルエンスまで培養、継代及び増殖される。引き続き、培養条件は、hEMP誘導培地へ交換される。幾つかの実施形態では、ES細胞又はiPS細胞を培養する方法は、Matrigel(商標)上か、又は組み換えヒトビトロネクチン上のいずれかでフィーダーフリー(すなわち、MEFなし)である。驚くべきことに、本発明者らは、「中胚葉推進」又はhEMP誘導のために非クラスター形成細胞培養物を使用すると、hEMPがより効率的に作製され得ることを見出した。例えば、非クラスター形成幹細胞を、規定の単一細胞密度で基材上に播種し、誘導することができる。その結果、効率的で再現的な中胚葉推進が行われる。中胚葉推進からのhEMP細胞の高い収率により、下流の用途において効率的で迅速で頑健なT細胞分化が可能となる。
多能性幹細胞
様々な多能性幹細胞を、本開示の実施のために使用することができる。例えば、骨髄(
臍帯血又は末梢血も)中の造血幹細胞(HSC)は、他の全ての成熟血液細胞に加えて、拘束性胸腺始原体を生み出す。これらの胸腺始原体は胸腺に移動し、そこで成熟T細胞への発達を始める。Delta及びJagged、特に胸腺中のNotch1及びDelta様4というリガンドを介したNotch受容体のシグナル伝達は、転写カスケード(すなわち、Tcf7、Gata3、Bcl11b等)を駆動し、それがリコンビナーゼ活性化遺伝子RAG1及びRAG2によるTCR遺伝子座の再構成をもたらす。最初に産生的なTCRbの再構成(すなわち、TCRタンパク質を生ずる)は、pTaと対をなして表面に移動するタンパク質を生成する。この表面トラフィッキングはシグナルを細胞へと返送し、こうして更なる発達の進行が可能となる。表面のpTa-TCRbは、成熟TCRで起こるようにMHCと相互作用する必要はなく、生存シグナルは、ペプチド:MHCとは独立であり得る。次いで、細胞はTCRaの再構成に進み、アルファ/ベータのペアリングの成功と自己ペプチド:MHCの弱い認識(すなわち、正の選択及び負の選択又は中枢性トレランス)とについて精査された後に、成熟ナイーブT細胞となり、末梢に循環する。
様々な多能性幹細胞を、本開示の実施のために使用することができる。例えば、骨髄(
臍帯血又は末梢血も)中の造血幹細胞(HSC)は、他の全ての成熟血液細胞に加えて、拘束性胸腺始原体を生み出す。これらの胸腺始原体は胸腺に移動し、そこで成熟T細胞への発達を始める。Delta及びJagged、特に胸腺中のNotch1及びDelta様4というリガンドを介したNotch受容体のシグナル伝達は、転写カスケード(すなわち、Tcf7、Gata3、Bcl11b等)を駆動し、それがリコンビナーゼ活性化遺伝子RAG1及びRAG2によるTCR遺伝子座の再構成をもたらす。最初に産生的なTCRbの再構成(すなわち、TCRタンパク質を生ずる)は、pTaと対をなして表面に移動するタンパク質を生成する。この表面トラフィッキングはシグナルを細胞へと返送し、こうして更なる発達の進行が可能となる。表面のpTa-TCRbは、成熟TCRで起こるようにMHCと相互作用する必要はなく、生存シグナルは、ペプチド:MHCとは独立であり得る。次いで、細胞はTCRaの再構成に進み、アルファ/ベータのペアリングの成功と自己ペプチド:MHCの弱い認識(すなわち、正の選択及び負の選択又は中枢性トレランス)とについて精査された後に、成熟ナイーブT細胞となり、末梢に循環する。
幾つかの実施形態では、胚性幹(ES)細胞又は人工多能性幹(iPS)細胞が使用され得る。
幹細胞は、当該技術分野において既知の任意の起源から取得され得る。例えば、人工多能性幹細胞(iPS)又は胚性幹細胞(ES)は、商業的供給源から得ることができる。適切なHSC、ES細胞、iPS細胞及びその他の幹細胞は、培養された不死化細胞系統であっても又は患者から直接単離されてもよい。幹細胞の単離、発達及び/又は培養のための様々な方法は、当該技術分野において知られており、本開示の実施のために使用することができる。
非クラスター形成幹細胞の作製
本明細書に記載されるように、中胚葉誘導の前のクラスター形成していない単一細胞の幹細胞の懸濁液での培養は、幹細胞分化の効率の増大をもたらす。非クラスター形成幹細胞培養物の作製のために、様々な方法を使用することができる。例えば、ES細胞又はiPS細胞を、最初にクラスターとしてマウス胚性線維芽細胞(MEF)、Matrigel(商標)又はビトロネクチン上で培養し、Matrigel(商標)又はビトロネクチンが被覆されたプレート上にクラスターとして継代することができる。幾つかの実施形態では、単一細胞の懸濁液の作製のために、トリプシン、トリプシン様酵素又は当該技術分野において知られるその他の細胞間接着崩壊物質(disruptors)での消化によりクラスターが化学的に崩壊される。幾つかの実施形態では、均質化(例えば、再懸濁、機械的撹拌、培地洗浄、バッファー洗浄、細胞解離装置(例えば、Miltenyi社のGentleMACS)又はボルテックス)によりクラスターを機械的に崩壊させることで、単一細胞の懸濁液が作製される。
本明細書に記載されるように、中胚葉誘導の前のクラスター形成していない単一細胞の幹細胞の懸濁液での培養は、幹細胞分化の効率の増大をもたらす。非クラスター形成幹細胞培養物の作製のために、様々な方法を使用することができる。例えば、ES細胞又はiPS細胞を、最初にクラスターとしてマウス胚性線維芽細胞(MEF)、Matrigel(商標)又はビトロネクチン上で培養し、Matrigel(商標)又はビトロネクチンが被覆されたプレート上にクラスターとして継代することができる。幾つかの実施形態では、単一細胞の懸濁液の作製のために、トリプシン、トリプシン様酵素又は当該技術分野において知られるその他の細胞間接着崩壊物質(disruptors)での消化によりクラスターが化学的に崩壊される。幾つかの実施形態では、均質化(例えば、再懸濁、機械的撹拌、培地洗浄、バッファー洗浄、細胞解離装置(例えば、Miltenyi社のGentleMACS)又はボルテックス)によりクラスターを機械的に崩壊させることで、単一細胞の懸濁液が作製される。
幾つかの実施形態では、培養条件は、幹細胞がクラスターを形成せずに単一細胞の増殖を促進するように適合される。例えば、幹細胞は懸濁液で増殖され得る。
基材
本開示によれば、非クラスター形成幹細胞は、増殖のために規定の単一細胞密度で基材上に播種される。本明細書で使用される場合に、用語「基材」は、あらゆる固体又は半固体の表面又は支持物を指す。例えば、適切な基材は、層、マイクロビーズ、ウェル付きプレート、細胞培養皿、メンブレン、バッグ、培養フラスコ、容器、逆オパール構造体、ポリマー格子、ゲル又はポリマーであり得る。
本開示によれば、非クラスター形成幹細胞は、増殖のために規定の単一細胞密度で基材上に播種される。本明細書で使用される場合に、用語「基材」は、あらゆる固体又は半固体の表面又は支持物を指す。例えば、適切な基材は、層、マイクロビーズ、ウェル付きプレート、細胞培養皿、メンブレン、バッグ、培養フラスコ、容器、逆オパール構造体、ポリマー格子、ゲル又はポリマーであり得る。
幾つかの実施形態では、適切な基材は、所望のコーティングで処理され得る。例えば、
適切な基材は、Matrigel(商標)又はビトロネクチンで被覆され得る。幾つかの実施形態では、適切な基材は、コラーゲン(例えば、コラーゲンI、II、II又はIV)、ゼラチン、フィブロネクチン、ラミニン、ビトロネクチン、フィブリノゲン、BD Matrigel(商標)、基底膜マトリックス、デルマタン硫酸プロテオグリカン、ポリ-D-リジン及び/又はそれらの組み合わせで被覆される。
適切な基材は、Matrigel(商標)又はビトロネクチンで被覆され得る。幾つかの実施形態では、適切な基材は、コラーゲン(例えば、コラーゲンI、II、II又はIV)、ゼラチン、フィブロネクチン、ラミニン、ビトロネクチン、フィブリノゲン、BD Matrigel(商標)、基底膜マトリックス、デルマタン硫酸プロテオグリカン、ポリ-D-リジン及び/又はそれらの組み合わせで被覆される。
本開示によれば、非クラスター形成細胞は、規定の単一細胞密度で基材上に播種される。本開示に適した単一細胞密度は、標準的な6ウェルプレートにおいて約1.0~50×106細胞/ウェル(例えば、約1.0~40×106細胞/ウェル、約1.0~30×106細胞/ウェル、約1.0~20×106細胞/ウェル、約1.0~10×106細胞/ウェル、1.0~8×106細胞/ウェル、約1.0~5×106細胞/ウェル、約1.0~4.5×106細胞/ウェル、約1.0~4×106細胞/ウェル、約1.0~3.6×106細胞/ウェル、約1.0~3×106細胞/ウェル、約1.0~2.5×106細胞/ウェル、約1.0~2.0×106細胞/ウェル、約1.0~1.5×106細胞/ウェル、約1.5~10×106細胞/ウェル、約1.5~8×106細胞/ウェル、約1.5~4×106細胞/ウェル、約1.5~3.5×106細胞/ウェル、約1.5~3.0×106細胞/ウェル、約1.5~2.5×106細胞/ウェル、約1.5~2.0×106細胞/ウェル)の範囲であり得る。
幾つかの実施形態では、細胞は、規定の単一細胞密度(例えば、約1.8×106細胞/ウェル、約3.6×106細胞/ウェル、約7.2×106細胞/ウェル)で継代される。
幾つかの実施形態では、細胞は、約1.5×105細胞/cm2から約8×105細胞/cm2の間の範囲(例えば、1.89×105細胞/cm2、約3.2×105細胞/cm2、約3.4×105細胞/cm2、約3.6×105細胞/cm2、約3.79×105細胞/cm2、約7.2×105細胞/cm2、又は約7.58×105細胞/cm2)の細胞密度で継代される。
幾つかの実施形態では、播種時の規定の単一細胞密度は、パーセントコンフルエンスとして表現される。本開示によれば、細胞は、表面コンフルエンスが、1%から100%までの範囲(例えば、約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約97%、約99%)であるような規定の細胞密度で播種される。幾つかの実施形態では、細胞は、高いパーセントコンフルエンス(例えば、約70%~100%、約80%)で継代される。幾つかの実施形態では、細胞は、中程度のパーセントコンフルエンス(例えば、約30%~70%、約40%)で継代される。幾つかの実施形態では、細胞は、低いパーセントコンフルエンス(例えば、約1%~30%、約20%)で継代される。
幾つかの実施形態では、細胞は増殖培地中で播種される。他の実施形態では、細胞は誘導培地中で播種される。幾つかの実施形態では、細胞は誘導培地中で播種されて、本開示に従って所望のコンフルエンスまで増殖させ、誘導培地に再播種される。
細胞培養条件
本開示によれば、ES細胞又はiPS細胞は、懸濁液培養物で単一細胞として増殖するように適合され得る。幾つかの実施形態では、ES細胞又はiPS細胞は、懸濁液で維持される。栄養培地中に懸濁されたES細胞又はiPS細胞は、単離された細胞が栄養培地中で懸濁液にとどまることを保証する循環装置によって維持され得る。
本開示によれば、ES細胞又はiPS細胞は、懸濁液培養物で単一細胞として増殖するように適合され得る。幾つかの実施形態では、ES細胞又はiPS細胞は、懸濁液で維持される。栄養培地中に懸濁されたES細胞又はiPS細胞は、単離された細胞が栄養培地中で懸濁液にとどまることを保証する循環装置によって維持され得る。
培養培地
本開示によれば、様々な細胞培養培地及び条件が使用され得る。例えば、細胞は血清含有又は無血清の細胞培養培地において産生され得る。幾つかの実施形態では、培地は無血清培地である。幾つかの実施形態では、培養培地は、アニマルフリー培地、すなわち動物由来成分を有しない培地である。幾つかの実施形態では、培地は化学的に規定される培地である。本明細書で使用される場合に、用語「化学的に規定される栄養培地」は、ほぼ全ての化学成分が既知である培地を指す。幾つかの実施形態では、化学的に規定される栄養培地は、血清、血清由来タンパク質(例えば、アルブミン又はフェチュイン)及びその他の成分等の動物由来の成分を含まない。或る場合には、化学的に規定される培地は、1種以上のタンパク質(例えば、タンパク質の成長因子又はサイトカイン)を含む。或る場合には、化学的に規定される栄養培地は、1種以上のタンパク質加水分解物を含む。その他の場合に、化学的に規定される栄養培地は、タンパク質不含培地、すなわちタンパク質、加水分解物又は未知の組成の成分を含まない無血清培地である。
本開示によれば、様々な細胞培養培地及び条件が使用され得る。例えば、細胞は血清含有又は無血清の細胞培養培地において産生され得る。幾つかの実施形態では、培地は無血清培地である。幾つかの実施形態では、培養培地は、アニマルフリー培地、すなわち動物由来成分を有しない培地である。幾つかの実施形態では、培地は化学的に規定される培地である。本明細書で使用される場合に、用語「化学的に規定される栄養培地」は、ほぼ全ての化学成分が既知である培地を指す。幾つかの実施形態では、化学的に規定される栄養培地は、血清、血清由来タンパク質(例えば、アルブミン又はフェチュイン)及びその他の成分等の動物由来の成分を含まない。或る場合には、化学的に規定される培地は、1種以上のタンパク質(例えば、タンパク質の成長因子又はサイトカイン)を含む。或る場合には、化学的に規定される栄養培地は、1種以上のタンパク質加水分解物を含む。その他の場合に、化学的に規定される栄養培地は、タンパク質不含培地、すなわちタンパク質、加水分解物又は未知の組成の成分を含まない無血清培地である。
幾つかの実施形態では、化学的に規定される培地には、1種以上の動物由来成分が追加され得る。そのような動物由来成分としては、限定されるものではないが、ウシ胎児血清、ウマ血清、ヤギ血清、ロバ血清、ヒト血清及びアルブミン等の血清由来タンパク質(例えば、ウシ血清アルブミン又はヒト血清アルブミン)が挙げられる。
或る特定の実施形態では、細胞の培養のために、特定の条件下での或る特定の好ましい特質又は増殖が選択され得る。当業者であれば、そのような特質を、確立された系統(すなわち、特徴付けられた市販の細胞系統)の既知の特性及び/又は形質に基づいて、又は経験的評価を通じて確認することができることを理解されたい。幾つかの実施形態では、細胞系統は、それがフィーダー細胞層上で増殖する能力について選択され得る。幾つかの実施形態では、細胞系統は、それが細胞の接着性単層として増殖する能力について選択され得る。幾つかの実施形態では、上記方法は、培養培地を含む細胞培養物中で幹細胞及び/又は始原細胞を培養することを含む。
本開示によれば、ヒト胚性間葉系始原(hEMP)細胞の作製は、増殖段階と分化段階とを含む。幾つかの実施形態では、増殖段階の間の培養培地は、分化段階の間の培養培地とは本質的に異なる。或る特定の実施形態では、mTESR1培地が増殖段階のために使用され、X-VIVO(商標)15培地が分化段階のために使用される。
様々な培養培地を利用することができる。実例であるが非限定的な培養培地としては、限定されるものではないが、MEM(最小必須培地)、DMEM(ダルベッコ変性イーグル培地)、BME(イーグル基礎培地)、RPMI 1640、DMEM/F-12(ダルベッコ変性イーグル培地:栄養混合物F-12)、DMEM/F-10(ダルベッコ変性イーグル培地:栄養混合物F-10)、a-MEM(a-最小必須培地)、G-MEM(グラスゴー最小必須培地)、FMDM(イスコフ変性ダルベッコ培地)、エッセンシャル8(E8)培地、KnockOut DMEM、AIM V、mTeSR(商標)1、X-VIVO(商標)15、StemSpan、CellGro樹状細胞培地が挙げられる。
幾つかの実施形態では、ヒト胚性幹細胞(ES細胞)及び人工多能性幹細胞(iPS細胞)のためのフィーダーフリー細胞培養培地が使用される。幾つかの実施形態では、本開示は、非クラスター形成ES細胞又はiPS細胞の作製のために使用される。幾つかの実施形態では、本開示に適した無血清培地は、動物由来成分を有しない。幾つかの実施形態では、本開示に適した無血清培地は、化学的に規定される培地である。例えば、mTeSR(商標)1培地は、細胞増殖のために使用され得る。mTeSR(商標)1は、高度に特化した無血清の完全細胞培養培地である。
或る特定の実施形態では、培養培地には、Rho関連タンパク質キナーゼ(ROCK)経路の阻害剤(例えば、Y27632)が追加される。ROCK阻害剤は、リプログラミング、維持、自己複製及び/又は分化における補助のために使用され得る。
誘導時に望ましいコンフルエンス
本開示によれば、非クラスター形成細胞は、誘導培地中に再懸濁されるか、又は誘導培地に移され、規定の単一細胞密度で基材上に播種される。本開示に適した単一細胞密度は、標準的な6ウェルプレートにおいて約1.0~50×106細胞/ウェル(例えば、約1.0~40×106細胞/ウェル、約1.0~30×106細胞/ウェル、約1.0~20×106細胞/ウェル、約1.0~10×106細胞/ウェル、1.0~8×106細胞/ウェル、約1.0~5×106細胞/ウェル、約1.0~4.5×106細胞/ウェル、約1.0~4×106細胞/ウェル、約1.0~3.6×106細胞/ウェル、約1.0~3×106細胞/ウェル、約1.0~2.5×106細胞/ウェル、約1.0~2.0×106細胞/ウェル、約1.0~1.5×106細胞/ウェル、約1.5~10×106細胞/ウェル、約1.5~8×106細胞/ウェル、約1.5~4×106細胞/ウェル、約1.5~3.5×106細胞/ウェル、約1.5~3.0×106細胞/ウェル、約1.5~2.5×106細胞/ウェル、約1.5~2.0×106細胞/ウェル)の範囲であり得る。
本開示によれば、非クラスター形成細胞は、誘導培地中に再懸濁されるか、又は誘導培地に移され、規定の単一細胞密度で基材上に播種される。本開示に適した単一細胞密度は、標準的な6ウェルプレートにおいて約1.0~50×106細胞/ウェル(例えば、約1.0~40×106細胞/ウェル、約1.0~30×106細胞/ウェル、約1.0~20×106細胞/ウェル、約1.0~10×106細胞/ウェル、1.0~8×106細胞/ウェル、約1.0~5×106細胞/ウェル、約1.0~4.5×106細胞/ウェル、約1.0~4×106細胞/ウェル、約1.0~3.6×106細胞/ウェル、約1.0~3×106細胞/ウェル、約1.0~2.5×106細胞/ウェル、約1.0~2.0×106細胞/ウェル、約1.0~1.5×106細胞/ウェル、約1.5~10×106細胞/ウェル、約1.5~8×106細胞/ウェル、約1.5~4×106細胞/ウェル、約1.5~3.5×106細胞/ウェル、約1.5~3.0×106細胞/ウェル、約1.5~2.5×106細胞/ウェル、約1.5~2.0×106細胞/ウェル)の範囲であり得る。
幾つかの実施形態では、非クラスター形成細胞は、誘導培地中に再懸濁されるか、又は誘導培地に移され、規定の単一細胞密度(例えば、1.8×106細胞/ウェル、約3.6×106細胞/ウェル、約7.2×106細胞/ウェル)で基材上に播種される。
幾つかの実施形態では、非クラスター形成細胞は、誘導培地中に再懸濁されるか、又は誘導培地に移され、約1.5×105細胞/cm2から約8×105細胞/cm2の間の範囲(例えば、1.89×105細胞/cm2、約3.2×105細胞/cm2、約3.4×105細胞/cm2、約3.6×105細胞/cm2、約3.79×105細胞/cm2、約7.2×105細胞/cm2、又は約7.58×105細胞/cm2)の規定の単一細胞密度で基材上に播種される。
幾つかの実施形態では、誘導時の規定の単一細胞密度は、パーセントコンフルエンスとして表現される。本開示によれば、非クラスター形成細胞は、誘導培地中に再懸濁されるか、又は誘導培地に移され、表面コンフルエンスが、1%から100%までの範囲(例えば、約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約97%、約99%)であるような規定の細胞密度で基材上に播種される。幾つかの実施形態では、細胞は、高いパーセントコンフルエンス(例えば、約70%~100%、約80%)で誘導される。幾つかの実施形態では、細胞は、中程度のパーセントコンフルエンス(例えば、約30%~70%、約40%)で誘導される。幾つかの実施形態では、細胞は、低いパーセントコンフルエンス(例えば、約1%~30%、約20%)で誘導される。
増殖段階及び分化段階
幾つかの実施形態では、細胞は、約30℃~37℃の範囲(例えば、約31℃~37℃、約32℃~37℃、約33℃~37℃、約34℃~37℃、約35℃~37℃、約36℃~37℃)の温度で培養される。幾つかの実施形態では、細胞は、約30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃又は37℃の温度で培養される。本明細書に記載される温度のいずれかを、増殖段階及び/又は分化段階のために使用することができる。幾つかの実施形態では、細胞は、増殖段階及び分化段階の間に異なる温度で培養される
。幾つかの実施形態では、細胞は、増殖段階及び分化段階の間にほぼ同じ温度で培養される。本明細書に記載される培地pHのいずれかを、増殖段階及び/又は分化段階のために使用することができる。幾つかの実施形態では、増殖段階及び分化段階のための培地pHは異なる。幾つかの実施形態では、増殖段階及び分化段階のための培地pHはほぼ同じである。
幾つかの実施形態では、細胞は、約30℃~37℃の範囲(例えば、約31℃~37℃、約32℃~37℃、約33℃~37℃、約34℃~37℃、約35℃~37℃、約36℃~37℃)の温度で培養される。幾つかの実施形態では、細胞は、約30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃又は37℃の温度で培養される。本明細書に記載される温度のいずれかを、増殖段階及び/又は分化段階のために使用することができる。幾つかの実施形態では、細胞は、増殖段階及び分化段階の間に異なる温度で培養される
。幾つかの実施形態では、細胞は、増殖段階及び分化段階の間にほぼ同じ温度で培養される。本明細書に記載される培地pHのいずれかを、増殖段階及び/又は分化段階のために使用することができる。幾つかの実施形態では、増殖段階及び分化段階のための培地pHは異なる。幾つかの実施形態では、増殖段階及び分化段階のための培地pHはほぼ同じである。
幾つかの実施形態では、ES細胞又はiPS細胞は、増殖段階において増殖及び維持される。幾つかの実施形態では、ES細胞又はiPS細胞は、分化段階の前に播種されて、所望のコンフルエンシー(例えば、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%又は約90%のコンフルエンス)まで増殖される。他の実施形態では、ES細胞又はiPS細胞は、分化段階の前に播種されない。或る特定の実施形態では、ES細胞又はiPS細胞は、分化培地中に再懸濁され、所望のコンフルエンシー(例えば、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%又は約90%のコンフルエンス)で播種される。幾つかの実施形態では、ES細胞又はiPS細胞は、増殖段階の間にMatrigel(商標)又はビトロネクチン上で培養される。幾つかの実施形態では、ES細胞又はiPS細胞は、増殖段階の間にマウス胚性線維芽細胞(MEF)上で培養される。
幾つかの実施形態では、増殖段階のためのインキュベート時間は、約1日~6日(例えば、約1日~5日、約1日~4日、約1日~3日、約1日~2日、約1日、約2日、約2.5日、約3日、約3.5日、約4日)である。幾つかの実施形態では、増殖段階のためのインキュベート時間は、培養物が播種される2つの工程で行われる。幾つかの実施形態では、増殖段階の各工程は、約1日~6日(例えば、約1日~5日、約1日~4日、約1日~3日、約1日~2日、約1日、約2日、約2.5日、約3日、約3.5日、約4日)である。幾つかの実施形態では、分化段階は、約2日、3日、4日、5日、6日又は7日にわたり継続する。
幾つかの実施形態では、分化段階のためのインキュベート時間は、約1日~6日(例えば、約1日~5日、約1日~4日、約1日~3日、約1日~2日、約1日、約2日、約2.5日、約3日、約3.5日、約4日)である。幾つかの実施形態では、分化段階のためのインキュベート時間は、培養物が再播種される2つの工程で行われる。幾つかの実施形態では、分化段階の各工程は、約1日~6日(例えば、約1日~5日、約1日~4日、約1日~3日、約1日~2日、約1日、約2日、約2.5日、約3日、約3.5日、約4日)である。幾つかの実施形態では、分化段階は、約2日、3日、4日、5日、6日又は7日にわたり継続する。
幹細胞分化
本開示による単一細胞、非クラスター形成の方策を使用して作製されたhEMPは、様々な細胞型へと更に分化され得る。
本開示による単一細胞、非クラスター形成の方策を使用して作製されたhEMPは、様々な細胞型へと更に分化され得る。
中胚葉誘導
アクチビンA、BMP4、VEGF及びFGF2の存在下でhESC又はiPSCから作製された初代のCD326陰性CD56陽性hEMP細胞は、多能性の中胚葉拘束性始原体集団に相当する。CD326陰性CD56陽性始原体は、それらが造血、内皮、間葉系(骨、軟骨、脂肪、線維芽細胞)、平滑筋及び心筋細胞を含む全ての中胚葉系譜を生成する能力の点で独特であるが、hESC又はiPSCの多能性を欠落している。CD326陰性CD56陽性hEMP細胞は、より系譜限定された間葉系始原体の前駆体である。
アクチビンA、BMP4、VEGF及びFGF2の存在下でhESC又はiPSCから作製された初代のCD326陰性CD56陽性hEMP細胞は、多能性の中胚葉拘束性始原体集団に相当する。CD326陰性CD56陽性始原体は、それらが造血、内皮、間葉系(骨、軟骨、脂肪、線維芽細胞)、平滑筋及び心筋細胞を含む全ての中胚葉系譜を生成する能力の点で独特であるが、hESC又はiPSCの多能性を欠落している。CD326陰性CD56陽性hEMP細胞は、より系譜限定された間葉系始原体の前駆体である。
CD326陰性CD56陽性hEMP細胞は、BMP4、VEGF及びbFGFの組み合わせとアクチビンAへの一過性曝露とにより産生され得る。
hEMP細胞の選択
hEMPへと移行するESC又はiPSCは、CD326 EPCAMの損失とCD56 NCAMの獲得とを特徴とする(CD326陰性CD56陽性)。上皮マーカーCD326は、ヒト胚性幹細胞系統(例えば、H9、H1及びHES3)又はiPSCからの未分化細胞において一様に高レベルで発現されるが、CD56は未分化のhESC又はiPSCにおいては発現されない。中内胚葉誘導条件での分化後に、CD326発現の損失とCD56の獲得とを特徴とする集団(CD326陰性CD56陽性)が明らかに検出され得る。
hEMPへと移行するESC又はiPSCは、CD326 EPCAMの損失とCD56 NCAMの獲得とを特徴とする(CD326陰性CD56陽性)。上皮マーカーCD326は、ヒト胚性幹細胞系統(例えば、H9、H1及びHES3)又はiPSCからの未分化細胞において一様に高レベルで発現されるが、CD56は未分化のhESC又はiPSCにおいては発現されない。中内胚葉誘導条件での分化後に、CD326発現の損失とCD56の獲得とを特徴とする集団(CD326陰性CD56陽性)が明らかに検出され得る。
さらに、hEMP分化後に、E-カドヘリン、CD326/TACSTD1、クローディン3、クローディン6、クローディン7、シンデカン1、シンデカン2、β-カテニン、オクルディン、Nanog、Sox2及び/又はOCT4は、下方調節され得る。hEMPの分化後に、Snail-1、Snail2/Slug、Twist1、LEF1、ZEB1、MMP9、フィブロネクチン、ビメンチン及び/又はZEB2は、上方調節され得る。
hEMP細胞マーカーの調節は、タンパク質検出方法(例えば、フローサイトメトリー、FACS、ウエスタンブロット、ELISA、HPLC、LC/MS、タンパク質免疫沈降、免疫電気泳動、タンパク質免疫染色等)及び核酸検出法(例えば、mRNA転写物分析、ノーザンブロット法、cDNA、DNAマイクロアレイ分析、ポリメラーゼ連鎖反応、遺伝子発現プロファイリング等)を含む、当該技術分野において既知の技術により測定され得る。
T細胞の分化及び選択
hEMP細胞は、造血内皮細胞(例えば、血液、内皮)、心血管系(例えば、内皮、心筋細胞、平滑筋)及び間葉系(例えば、平滑筋、線維芽細胞、骨、軟骨、脂肪)へと分化する可能性を有する。リンパ系細胞としては、T細胞、B細胞及びナチュラルキラー細胞が挙げられる。T細胞は、骨髄中の造血幹細胞に由来する。造血幹細胞からの造血始原体(例えば、hEMP細胞)は胸腺に存在し、細胞分裂により増殖することで、未成熟な胸腺細胞の大きな集団を生成する。初代の胸腺細胞はCD4もCD8も発現しないが、それらの発達が進むにつれて、二重陽性(DP)胸腺細胞(CD4陽性CD8陽性)となり、最終的に単一陽性(SP)(CD4陽性CD8陰性又はCD4陰性CD8陽性)胸腺細胞へと成熟した後に、それらは胸腺から末梢組織へと放出される。
hEMP細胞は、造血内皮細胞(例えば、血液、内皮)、心血管系(例えば、内皮、心筋細胞、平滑筋)及び間葉系(例えば、平滑筋、線維芽細胞、骨、軟骨、脂肪)へと分化する可能性を有する。リンパ系細胞としては、T細胞、B細胞及びナチュラルキラー細胞が挙げられる。T細胞は、骨髄中の造血幹細胞に由来する。造血幹細胞からの造血始原体(例えば、hEMP細胞)は胸腺に存在し、細胞分裂により増殖することで、未成熟な胸腺細胞の大きな集団を生成する。初代の胸腺細胞はCD4もCD8も発現しないが、それらの発達が進むにつれて、二重陽性(DP)胸腺細胞(CD4陽性CD8陽性)となり、最終的に単一陽性(SP)(CD4陽性CD8陰性又はCD4陰性CD8陽性)胸腺細胞へと成熟した後に、それらは胸腺から末梢組織へと放出される。
本開示によるhEMP細胞の効率及び収率の増加は、迅速で頑健なT系譜拘束につながる。幾つかの実施形態では、T細胞は、ATOシステムにおいてhEMP細胞から分化され得る。幾つかの実施形態では、T細胞は、レンチウイルス形質導入法を使用してhEMP細胞から分化され得る。幾つかの実施形態では、T細胞は、ストローマ単層を使用してhEMP細胞から分化され得る。
hEMP細胞のT細胞への分化は、CD4陽性CD3陰性の未成熟な単一陽性(ISP)細胞及びCD4陽性CD8陽性(DP)細胞の出現によって示される。より成熟したCD3陽性TCRαβ陽性細胞が出現し、時間とともに増加する。より小規模なCD3陽性TCRγδ陽性T細胞のフラクションも生成し、ATOにおける正の選択と一致して、次第にCD8SPのT細胞に成熟し、より低い程度でCD4SPのT細胞に成熟し得る。
胸腺及びATO由来のT細胞始原体のフローサイトメトリー分析を使用して、以下の表面表現型を評価することができる:初期胸腺始原体(ETP;CD34陽性CD7陰性CD1a陰性)、CD1a陰性pro-T(CD34陽性CD7陽性CD1a陰性)及びC
D1a陽性pro-T(CD34陽性CD7陽性CD1a陽性)、又はCD5陰性pro-T(pro-T1;CD34陽性CD7陽性CD5陰性)及びCD5陽性pro-T(pro-T2;CD34陽性CD7陽性CD5陽性)。胸腺及びATO由来のT細胞及び始原体は、以下の表現型と組み合わせてCD14陰性CD56陰性として定義される:全T系譜細胞(CD7陽性CD5陽性)、二重陰性(DN;CD4陰性CD8陰性)、CD4未成熟単一陽性(CD4 ISP;CD5陽性CD4陽性CD3陰性)、二重陽性(DP;CD4陽性CD8陽性)、CD8SP(CD3陽性TCRαβ陽性CD8陽性CD4陰性)、CD4SP(CD3陽性TCRαβ陽性CD8陰性CD4陽性)、未成熟ナイーブ(CD8SP又はCD4SPであったCD45RA陰性CD45RO陽性)、成熟ナイーブ(CD8SP又はCD4SPであったCD45RA陽性CD45RO陰性)。未成熟及び成熟ナイーブ表現型は、CD1a、CD27、CD28及びCCR7についての同時染色によって確認される。
D1a陽性pro-T(CD34陽性CD7陽性CD1a陽性)、又はCD5陰性pro-T(pro-T1;CD34陽性CD7陽性CD5陰性)及びCD5陽性pro-T(pro-T2;CD34陽性CD7陽性CD5陽性)。胸腺及びATO由来のT細胞及び始原体は、以下の表現型と組み合わせてCD14陰性CD56陰性として定義される:全T系譜細胞(CD7陽性CD5陽性)、二重陰性(DN;CD4陰性CD8陰性)、CD4未成熟単一陽性(CD4 ISP;CD5陽性CD4陽性CD3陰性)、二重陽性(DP;CD4陽性CD8陽性)、CD8SP(CD3陽性TCRαβ陽性CD8陽性CD4陰性)、CD4SP(CD3陽性TCRαβ陽性CD8陰性CD4陽性)、未成熟ナイーブ(CD8SP又はCD4SPであったCD45RA陰性CD45RO陽性)、成熟ナイーブ(CD8SP又はCD4SPであったCD45RA陽性CD45RO陰性)。未成熟及び成熟ナイーブ表現型は、CD1a、CD27、CD28及びCCR7についての同時染色によって確認される。
人工胸腺オルガノイド(ATO)
in vivoで遺伝子改変されたマウスモデル、ヒト化マウス、及びOP9-DLL1又は最近記述された人工胸腺オルガノイド(ATO)等のin vitroシステムにより、癌抗原に対する抗原受容体を含む所望の成熟T細胞を生成するように幹細胞が改変又は培養され得る多くの手段が明らかになった。
in vivoで遺伝子改変されたマウスモデル、ヒト化マウス、及びOP9-DLL1又は最近記述された人工胸腺オルガノイド(ATO)等のin vitroシステムにより、癌抗原に対する抗原受容体を含む所望の成熟T細胞を生成するように幹細胞が改変又は培養され得る多くの手段が明らかになった。
本開示による多能性幹細胞及び/又はhEMPは、OP9-DLL1又は人工胸腺オルガノイド(ATO)細胞培養システムにおいて更に分化され得る。ATOは、T細胞分化を再現する無血清の3次元細胞培養技術である。ATO技術は、癌及びその他の疾患を治療するための既製の操作されたT細胞を作製する可能性を有する。
適切な人工胸腺オルガノイド(ATO)システムは、非常に効率的なin vitro分化と、臍帯血、骨髄及び末梢血HSPCからの天然の及びTCR操作されたヒトT細胞の正の選択とに対応する。ATO由来のT細胞は、ナイーブ表現型、多様なTCRレパートリー並びにTCR依存性の活性化及び増殖を示す。ATO由来の操作されたT細胞はまた、ナイーブ表現型に成熟し、in vitro及びin vivoでの抗原特異的な腫瘍の死滅を更に示す。したがって、ATOは、養子細胞療法のために成熟ナイーブT細胞及び潜在的に非アロ反応性の操作されたT細胞を作製する効率的な方法を提供する。ATO培養システムによる操作されたT細胞を産生する例示的な方法は、例えばSeet CS, He C, Bethune MT, et al. Generation of mature T cells from human hematopoietic stem/progenitor cells in artificial thymic organoids. Nature methods. 2017;14(5):521-530. doi:10.1038/nmeth.4237(その内容は、引用することにより本明細書の一部をなす)に記載されている。
機械的解離によってATOから高純度のT細胞の集団が容易に回収され、更に標準的方法により精製することで、0.5%未満の混入ストローマ細胞を除去することができる。幹細胞又は始原細胞ごとのATOの細胞収率は、播種された細胞(例えば、hEMP細胞)数及びインプット細胞対ストローマ細胞の比率と反比例している。
ATOシステムは、治療用途のT細胞の作製に適した標準化された成分、再現性及び拡張性等の主要なトランスレーショナル特性を維持しながら、始原細胞(例えば、hEMP細胞)からのヒトT細胞の分化及び正の選択に対応することができる。本開示は、ヒト胸腺と比較して著しい忠実度のATOにおけるT細胞分化のための手段を提供し、こうして胸腺及び血液に見られるものと同様の真正なナイーブT細胞の出現に至る。
本開示に従って始原細胞が供給されたATOは、ヒトT細胞の頑健なin vitro分化、正の選択及び成熟に対応する。ATO由来の成熟T細胞は、抗原のナイーブ表現型
、多様なTCRレパートリー及び抗原刺激に対する活性化/増殖を示す。ATOは、腫瘍関連抗原に特異的な始原細胞からのTCR操作された抗原特異的T細胞の高い効率の分化にも対応する。
、多様なTCRレパートリー及び抗原刺激に対する活性化/増殖を示す。ATOは、腫瘍関連抗原に特異的な始原細胞からのTCR操作された抗原特異的T細胞の高い効率の分化にも対応する。
細胞
本開示の細胞は、当該技術分野において知られる任意の起源を通じて得ることができる。例えば、T細胞はin vitroで造血幹細胞集団若しくは多能性幹細胞から分化されてもよく、又はT細胞は被験体から得られてもよい。T細胞は、例えば末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍から得ることができる。さらに、T細胞は、当該技術分野において利用可能な1種以上のT細胞系列に由来し得る。T細胞はまた、被験体から収集された血液単位からFICOLL(商標)分離及び/又はアフェレーシス等の当業者に知られる幾つもの技術を使用して得ることもできる。或る特定の実施形態では、アフェレーシスによって収集された細胞を洗浄して血漿画分を除去し、後の処理に適切なバッファー又は培地に入れる。幾つかの実施形態では、細胞はPBSで洗浄される。理解されるように、洗浄工程は、例えばCobe(商標)2991細胞処理装置、Baxter CytoMate(商標)等の半自動フロースルー遠心分離機を使用すること等によって使用され得る。幾つかの実施形態では、洗浄された細胞は1種以上の生体適合性のバッファー、又はバッファーを含む若しくは含まない他の生理食塩水溶液に再懸濁される。或る特定の実施形態では、アフェレーシス試料の不所望な成分は除去される。T細胞療法のためにT細胞を単離する追加の方法は、米国特許出願公開第2013/0287748号に開示され、その全体は引用することにより本明細書の一部をなす。
本開示の細胞は、当該技術分野において知られる任意の起源を通じて得ることができる。例えば、T細胞はin vitroで造血幹細胞集団若しくは多能性幹細胞から分化されてもよく、又はT細胞は被験体から得られてもよい。T細胞は、例えば末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍から得ることができる。さらに、T細胞は、当該技術分野において利用可能な1種以上のT細胞系列に由来し得る。T細胞はまた、被験体から収集された血液単位からFICOLL(商標)分離及び/又はアフェレーシス等の当業者に知られる幾つもの技術を使用して得ることもできる。或る特定の実施形態では、アフェレーシスによって収集された細胞を洗浄して血漿画分を除去し、後の処理に適切なバッファー又は培地に入れる。幾つかの実施形態では、細胞はPBSで洗浄される。理解されるように、洗浄工程は、例えばCobe(商標)2991細胞処理装置、Baxter CytoMate(商標)等の半自動フロースルー遠心分離機を使用すること等によって使用され得る。幾つかの実施形態では、洗浄された細胞は1種以上の生体適合性のバッファー、又はバッファーを含む若しくは含まない他の生理食塩水溶液に再懸濁される。或る特定の実施形態では、アフェレーシス試料の不所望な成分は除去される。T細胞療法のためにT細胞を単離する追加の方法は、米国特許出願公開第2013/0287748号に開示され、その全体は引用することにより本明細書の一部をなす。
或る特定の実施形態では、幹細胞は、赤血球の溶解及び例えばPERCOLL(商標)勾配による遠心分離を使用することによる単球の除去によってPBMCから単離される。幾つかの実施形態では、CD4陽性、CD8陽性、CD28陽性、CD45RA陽性及びCD45RO陽性のT細胞等のT細胞の特定の亜集団は、当該技術分野において知られる正又は負の選択技術によって更に単離される。例えば、負の選択によるT細胞集団の富化は、負に選択される細胞に特有の表面マーカーに対する抗体の組み合わせによって達成され得る。幾つかの実施形態では、負に選択される細胞上に存在する細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体のカクテルを使用する負の磁気免疫付着(negative magnetic immunoadherence)又はフローサイトメトリーによる細胞の選別及び/又は選択を使用する
ことができる。例えば、負の選択によってCD4陽性細胞を富化するために、モノクローナル抗体カクテルは、典型的にはCD8、CD11b、CD14、CD16、CD20及びHLA-DRに対する抗体を含む。或る特定の実施形態においては、フローサイトメトリー及び細胞選別は、本開示における使用のための対象となる細胞集団を単離するために使用される。
ことができる。例えば、負の選択によってCD4陽性細胞を富化するために、モノクローナル抗体カクテルは、典型的にはCD8、CD11b、CD14、CD16、CD20及びHLA-DRに対する抗体を含む。或る特定の実施形態においては、フローサイトメトリー及び細胞選別は、本開示における使用のための対象となる細胞集団を単離するために使用される。
幾つかの実施形態では、CD8陽性細胞は、これら各種のCD8陽性細胞と関連する細胞表面抗原を同定することによって、ナイーブ細胞、ステムセルメモリー細胞、セントラルメモリー細胞、エフェクターメモリー細胞、及びエフェクター細胞へと更に選別される。幾つかの実施形態では、セントラルメモリーT細胞の表現型マーカーの発現は、CCR7、CD3、CD28、CD45RO、CD62L、及びCD127を含み、グランザイムBに対して陰性である。幾つかの実施形態では、セントラルメモリーT細胞は、CD8陽性、CD45RO陽性及びCD62L陽性のT細胞である。幾つかの実施形態では、エフェクターT細胞は、CCR7、CD28、CD62L及びCD127に対して陰性であり、グランザイムB及びパーフォリンに対して陽性である。或る特定の実施形態では、CD4陽性T細胞は亜集団へと更に選別される。例えば、CD4陽性ヘルパーT細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を同定することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞及びエフェクター細胞へと選別され得る。
幾つかの実施形態では、免疫細胞、例えばT細胞は、単離に続いて、既知の方法を使用して遺伝子改変されるか、又は免疫細胞は、遺伝子改変に先だってin vitroで活性化され、増殖させる(又は前駆細胞の場合には、分化される)。別の実施形態では、多能性幹細胞は、hEMPへの誘導前に改変される。別の実施形態では、形質導入されたhEMPは、ATOによって処理される。別の実施形態では、免疫細胞、例えばT細胞は、キメラ抗原受容体又はTCRを伴って遺伝子改変され(例えば、CAR又はTCRをコードする1つ以上のヌクレオチド配列を含むウイルスベクターによって形質導入され)、次いでin vitroで活性化及び/又は増殖させる。T細胞を活性化及び増殖させる方法は当該技術分野において知られており、例えば米国特許第6,905,874号、同第6,867,041号、及び同第6,797,514号、並びにPCT公報国際公開第2012/079000号に記載され、それらの内容は、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。一般的には、そのような方法は、PBMC又は単離されたT細胞と、一般的にはビーズ又は他の表面に付着された抗CD3抗体及び抗CD28抗体等の刺激性物質及び共刺激性物質とを、IL-2等の適切なサイトカインを含む培養培地中で接触させることを含む。同じビーズに付着された抗CD3抗体及び抗CD28抗体は、「代理」抗原提示細胞(APC)としての役割を果たす。1つの例は、ヒトT細胞の生理学的な活性化に対するCD3/CD28活性化因子/刺激因子システムである、Dynabeads(商標)システムである。他の実施形態では、米国特許第6,040,177号及び同第5,827,642号、並びにPCT公報国際公開第2012/129514号(それらの内容は、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす)に記載されるような方法を使用して、フィーダー細胞、並びに適切な抗体及びサイトカインによって、T細胞は活性化され、刺激されて増殖する。
或る特定の実施形態では、T細胞はドナー被験体から得られる。幾つかの実施形態では、ドナー被験体は、癌又は腫瘍に冒されたヒト患者である。他の実施形態では、ドナー被験体は癌又は腫瘍に冒されていないヒト患者である。
本開示のその他の態様は、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、本明細書に記載されるベクター、本明細書に記載されるポリペプチド、又は本明細書に記載されるin vitro細胞を含む組成物に関する。幾つかの実施形態では、上記組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、可溶化剤、乳化剤、防腐剤、及び/又はアジュバントを含む。幾つかの実施形態では、上記組成物は添加剤を含む。
その他の実施形態では、組成物は、非経口送達用、吸入用又は経口用のように消化管を通じた送達用に選択される。そのような薬学的に許容可能な組成物の製造は、当業者の能力の範囲内である。或る特定の実施形態では、バッファーは、組成物を生理学的pH又は僅かにより低いpH、一般的に約5~約8のpH範囲内に維持するために使用される。或る特定の実施形態では、非経口投与が検討される場合に、組成物は、薬学的に許容される賦形剤中に本明細書に記載される組成物を追加の治療剤と一緒に又は追加の治療剤なしに含むパイロジェンフリーな非経口的に許容可能な水溶液の形である。或る特定の実施形態では、非経口注射用の賦形剤は、本明細書に記載される組成物が少なくとも1種の追加の治療剤と一緒に又は追加の治療剤なしに無菌等張溶液として製剤化されて適切に保存される無菌蒸留水である。或る特定の実施形態では、その製造は、所望の分子と製品の制御放出又は持続放出をもたらすポリマー化合物(例えば、ポリ乳酸又はポリグリコール酸)、ビーズ又はリポソームとの配合を伴い、それらは後にデポ注射を介して送達される。或る特定の実施形態では、植え込み可能な薬物送達装置が、所望の分子又は細胞の導入のために使用される。
癌治療
本開示の方法は、被験体において癌を治療し、腫瘍のサイズを縮小させ、腫瘍細胞を死滅させ、腫瘍細胞増殖を予防し、腫瘍の成長を予防し、患者から腫瘍を排除し、腫瘍の再発を予防し、腫瘍転移を予防し、患者において寛解を誘導するために、又はそれらの任意の組み合わせに使用され得る。或る特定の実施形態では、上記方法は完全奏功を誘導する。他の実施形態では、上記方法は部分奏功を誘導する。
本開示の方法は、被験体において癌を治療し、腫瘍のサイズを縮小させ、腫瘍細胞を死滅させ、腫瘍細胞増殖を予防し、腫瘍の成長を予防し、患者から腫瘍を排除し、腫瘍の再発を予防し、腫瘍転移を予防し、患者において寛解を誘導するために、又はそれらの任意の組み合わせに使用され得る。或る特定の実施形態では、上記方法は完全奏功を誘導する。他の実施形態では、上記方法は部分奏功を誘導する。
治療することができる癌としては、血管新生されていない腫瘍、まだ本質的に血管新生されていない腫瘍又は血管新生された腫瘍が挙げられる。癌には、充実性腫瘍又は非充実性腫瘍も含まれ得る。幾つかの実施形態では、癌は血液癌である。幾つかの実施形態では、癌は白血球細胞の癌である。他の実施形態では、癌は形質細胞の癌である。幾つかの実施形態では、癌は白血病、リンパ腫又は骨髄腫である。或る特定の実施形態では、癌は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)(非T細胞ALLを含む)、急性リンパ性白血病(ALL)及び血球貪食性リンパ組織球症(HLH)、B細胞前リンパ球性白血病、B細胞急性リンパ性白血病(「BALL」)、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄白血病(CML)、慢性若しくは急性肉芽腫性疾患、慢性若しくは急性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫(FL)、有毛細胞白血病、血球貪食症候群(マクロファージ活性化症候群(MAS))、ホジキン病、大細胞肉芽腫、白血球接着不全症、悪性リンパ増殖性疾患、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)、多発性骨髄腫、骨髄異形成及び骨髄異形成症候群(MDS)、限定されるものではないが急性骨髄白血病(AML)を含む骨髄疾患、非ホジキンリンパ腫(NHL)、形質細胞増殖性障害(例えば、無症候性骨髄腫(くすぶり型多発性骨髄腫又は無痛性骨髄腫)、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、形質細胞腫(例えば、形質細胞異常増殖症;孤立性骨髄腫;孤立性形質細胞腫;髄外性形質細胞腫;及び多発性形質細胞腫)、POEMS症候群(Crow-Fukase症候群、高月病、及びPEP症候群)、縦隔原発大細胞型B細胞リンパ腫(PMBC)、小細胞若しくは大細胞濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫(SMZL)、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、T細胞急性リンパ性白血病(「TALL」)、T細胞リンパ腫、形質転換後濾胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症又はそれらの組み合わせである。
一実施形態では、癌は骨髄腫である。特定の一実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。別の実施形態では、癌は白血病である。一実施形態では、癌は急性骨髄白血病である。
幾つかの実施形態では、上記方法は、化学療法剤を投与することを更に含む。或る特定の実施形態では、選択される化学療法剤は、リンパ球除去(プレコンディショニング)化学療法剤である。有益なプレコンディショニング治療計画は、相関する有益なバイオマーカーと共に、米国仮特許出願第62/262,143号及び同第62/167,750号に記載されており、これらは引用することによりその全体が本明細書の一部をなす。これらは、例えば、特定された有益な用量のシクロホスファミド(200mg/m2/日から2000mg/m2/日の間)と特定された用量のフルダラビン(20mg/m2/日から900mg/m2/日の間)とを患者に投与することを含む、T細胞療法を必要とする患者をコンディショニングする方法を記載している。そのような投与計画の1つは、治療的有効量の操作されたT細胞を患者に投与する前に3日間にわたり、その患者に約500mg/m2/日のシクロホスファミドと約60mg/m2/日のフルダラビンとを投与することを含む患者の治療を伴う。
他の実施形態では、抗原結合分子、形質導入された(或いは操作された)細胞(例えばCAR又はTCR)及び化学療法剤は、それぞれ被験体における疾患又は状態を治療する
ために有効な量で投与される。
ために有効な量で投与される。
或る特定の実施形態では、本明細書に開示されるCAR及び/又はTCRを発現する免疫エフェクター細胞を含む組成物は、任意の数の化学療法剤と併せて投与され得る。化学療法剤の例としては、チオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(商標))等のアルキル化剤、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホン酸エステル、ベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa
)及びウレドーパ(uredopa)等のアジリジン類、アルトレタミン、トリエチレンメラミ
ン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミンのレジームを含む、エチレンイミン類及びメチルメラミン類、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノボエンビキン、フェネストリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード類、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等のニトロソウレア類、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン
、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウ
ベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質、メトトレキセート及び5-フルオロウラシル(5-FU)等の代謝拮抗薬、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類縁体、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類縁体、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5-FU等のピリミジン類縁体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン類、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤、フォリン酸等の葉酸補液、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビスアントレン、エダトラキサート、デフォファミン(defofamine)、デメコルチン、ジアジコン、エルフォルミチン(elformithine)、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンティナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、PSK(商標)、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、2、2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン(gacytosine)、アラビノシド(「Ara-C」)、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド、例えばパクリタキセル(TAXOL(商標)、Bristol-Myers Squibb社)及びドセタキセル(TAXOTERE(商標)、Rhone-Poulenc Rorer社)、クロラムブチル、
ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキセート、シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類縁体、ビンブラスチン、白金、エトポシド(VP-16)、イホスファミド、マイトマイシンC、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロン酸塩、CPT-11、トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000、ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)、Targretin(商標)(ベキサロテン)、Panretin(商標)(アリトレチノイン)等のレチノイン酸誘導体、ONTAK(商標)(デニロイキン・ディフティトックス)、エスペラミシン、カペシタビン、並びに上
記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体が挙げられる。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるCAR及び/又はTCRを発現する免疫エフェクター細胞を含む組成物は、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)-イミダゾール類、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン(keoxifene
)、LY117018、オナプリストン及びトレミフェン(フェアストン)を含む抗エストロゲン薬、並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン薬、並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体と併せて投与され得る。適宜、限定されるものではないが、CHOP、すなわち、シクロホスファミド(Cytoxan(商標))、ドキソルビシン(ヒドロキシドキソルビシン)、ビンクリスチン(Oncovin(商標))及びプレドニゾンを含む化学療法剤の組み合わせも投与される。
)及びウレドーパ(uredopa)等のアジリジン類、アルトレタミン、トリエチレンメラミ
ン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミンのレジームを含む、エチレンイミン類及びメチルメラミン類、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノボエンビキン、フェネストリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード類、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等のニトロソウレア類、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン
、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウ
ベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質、メトトレキセート及び5-フルオロウラシル(5-FU)等の代謝拮抗薬、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類縁体、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類縁体、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5-FU等のピリミジン類縁体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン類、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤、フォリン酸等の葉酸補液、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビスアントレン、エダトラキサート、デフォファミン(defofamine)、デメコルチン、ジアジコン、エルフォルミチン(elformithine)、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンティナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、PSK(商標)、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、2、2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン(gacytosine)、アラビノシド(「Ara-C」)、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド、例えばパクリタキセル(TAXOL(商標)、Bristol-Myers Squibb社)及びドセタキセル(TAXOTERE(商標)、Rhone-Poulenc Rorer社)、クロラムブチル、
ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキセート、シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類縁体、ビンブラスチン、白金、エトポシド(VP-16)、イホスファミド、マイトマイシンC、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロン酸塩、CPT-11、トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000、ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)、Targretin(商標)(ベキサロテン)、Panretin(商標)(アリトレチノイン)等のレチノイン酸誘導体、ONTAK(商標)(デニロイキン・ディフティトックス)、エスペラミシン、カペシタビン、並びに上
記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体が挙げられる。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるCAR及び/又はTCRを発現する免疫エフェクター細胞を含む組成物は、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)-イミダゾール類、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン(keoxifene
)、LY117018、オナプリストン及びトレミフェン(フェアストン)を含む抗エストロゲン薬、並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン薬、並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体と併せて投与され得る。適宜、限定されるものではないが、CHOP、すなわち、シクロホスファミド(Cytoxan(商標))、ドキソルビシン(ヒドロキシドキソルビシン)、ビンクリスチン(Oncovin(商標))及びプレドニゾンを含む化学療法剤の組み合わせも投与される。
幾つかの実施形態では、化学療法剤は、操作された細胞又は核酸の投与と同時に又はその投与後1週間以内に投与される。他の実施形態では、化学療法剤は、操作された細胞又は核酸の投与後の1週間~4週間、1週間~1ヶ月、1週間~2ヶ月、1週間~3ヶ月、1週間~6ヶ月、1週間~9ヶ月、又は1週間~12ヶ月で投与される。幾つかの実施形態では、化学療法剤は、細胞又は核酸を投与する少なくとも1ヶ月前に投与される。幾つかの実施形態では、上記方法は、2種以上の化学療法剤を投与することを更に含む。
様々な追加の治療剤が、本明細書に記載される組成物と併せて使用され得る。例えば、有用な可能性がある追加の治療剤として、ニボルマブ(OPDIVO(商標))、ペンブロリズマブ(KEYTRUDA(商標))、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ(CureTech社)、及びアテゾリズマブ(Roche社)等のPD-1阻害剤が挙げられる。
本開示と組み合わせて使用するために適した追加の治療剤としては、限定されるものではないが、イブルチニブ(IMBRUVICA(商標))、オファツムマブ(ARZERRA(商標))、リツキシマブ(RITUXAN(商標))、ベバシズマブ(AVASTIN(商標))、トラスツズマブ(HERCEPTIN(商標))、トラスツズマブエムタンシン(KADCYLA(商標))、イマチニブ(GLEEVEC(商標))、セツキシマブ(ERBITUX(商標))、パニツムマブ(VECTIBIX(商標))、カツマキソマブ、イブリツモマブ、オファツムマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、アキシチニブ、マシチニブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、トセラニブ、レスタウルチニブ、アキシチニブ、セジラニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トセラニブ、バンデタニブ、エントレクチニブ、カボザンチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ラドチニブ、ボスチニブ、レスタウルチニブ、ルキソリチニブ、パクリチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、アフリベルセプト、アジポチド、デニロイキン・ディフティトックス、エベロリムス及びテムシロリムス等のmTOR阻害剤、ソニデギブ及びビスモデギブ等のヘッジホッグ阻害剤、CDK阻害剤(パルボシクリブ)等のCDK阻害剤が挙げられる。
追加の実施形態では、CAR及び/又はTCRを含む免疫細胞は、抗炎症剤と共に投与される。抗炎症剤又は抗炎症薬としては、限定されるものではないが、ステロイド類及びグルココルチコイド類(ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、及びトリアムシノロンを含む)、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、メトトレキセート、スルファサラジン、レフルノミド、抗TNF薬、シクロホスフ
ァミド及びミコフェノール酸塩を含む非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)が挙げられ得る。例示的なNSAIDとしては、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、Cox-2阻害剤及びシアリレートが挙げられる。例示的な鎮痛剤としては、アセトアミノフェン、オキシコドン、及びトラマドール又は塩酸プロポキシフェンが挙げられる。例示的なグルココルチコイド類としては、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン又はプレドニゾンが挙げられる。例示的な生物学的応答調節物質としては、細胞表面マーカー(例えばCD4、CD5等)に対する分子、TNFアンタゴニスト(例えば、エタネルセプト(ENBREL(商標))、アダリムマブ(HUMIRA(商標))及びインフリキシマブ(REMICADE(商標))等のサイトカイン阻害剤、ケモカイン阻害剤、及び接着分子阻害剤が挙げられる。生物学的応答調節物質は、モノクローナル抗体及び分子の組み換え形も含む。例示的なDMARDとしては、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、ペニシラミン、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、金(経口(オーラノフィン)及び筋肉内)及びミノサイクリンが挙げられる。
ァミド及びミコフェノール酸塩を含む非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)が挙げられ得る。例示的なNSAIDとしては、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、Cox-2阻害剤及びシアリレートが挙げられる。例示的な鎮痛剤としては、アセトアミノフェン、オキシコドン、及びトラマドール又は塩酸プロポキシフェンが挙げられる。例示的なグルココルチコイド類としては、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン又はプレドニゾンが挙げられる。例示的な生物学的応答調節物質としては、細胞表面マーカー(例えばCD4、CD5等)に対する分子、TNFアンタゴニスト(例えば、エタネルセプト(ENBREL(商標))、アダリムマブ(HUMIRA(商標))及びインフリキシマブ(REMICADE(商標))等のサイトカイン阻害剤、ケモカイン阻害剤、及び接着分子阻害剤が挙げられる。生物学的応答調節物質は、モノクローナル抗体及び分子の組み換え形も含む。例示的なDMARDとしては、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、ペニシラミン、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、金(経口(オーラノフィン)及び筋肉内)及びミノサイクリンが挙げられる。
或る特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、サイトカインと併せて投与される。本明細書で使用される「サイトカイン」は、1つの細胞集団によって放出され、細胞間メディエーターとして別の細胞に対して作用するタンパク質を指すことを意味する。サイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン及び従来のポリペプチドホルモンである。サイトカインの中でも、ヒト成長ホルモン、N-メチオニルヒト成長ホルモン及びウシ成長ホルモン等の成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロリラキシン、卵胞刺激ホルモン(FSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)及び黄体形成ホルモン(LH)等の糖タンパク質ホルモン、肝臓増殖因子(HGF)、線維芽細胞成長因子(FGF)、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、ミューラー管阻害物質、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮細胞増殖因子、インテグリン、トロンボポエチン(TPO)、NGF-ベータ等の神経成長因子(NGF)、血小板増殖因子、TGF-アルファ及びTGF-ベータ等のトランスフォーミング増殖因子(TGF)、インスリン様増殖因子I及びII、エリスロポエチン(EPO)、骨誘導因子、インターフェロン-アルファ、ベータ及びガンマ等のインターフェロン、マクロファージ-CSF(M-CSF)、顆粒球マクロファージ-CSF(GM-CSF)及び顆粒球-CSF(G-CSF)等のコロニー刺激因子(CSF)、IL-1、IL-1アルファ、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15等のインターロイキン(IL)、TNF-アルファ又はTNF-ベータ等の腫瘍壊死因子、並びにLIF及びkitリガンド(KL)を含む他のポリペプチド因子が挙げられる。本明細書で使用されるサイトカインという用語は、天然起源由来又は組み換え細胞培養物由来のタンパク質、及び天然の配列のサイトカインの生物学的に活性な等価物を含む。
本開示の別の態様は、有効量の本明細書に開示される改変されたT細胞を被験体に投与することを含む、腫瘍に対する免疫を誘導する方法に関する。本開示の別の態様は、被験体において免疫応答を誘導する方法であって、有効量の本出願の操作された免疫細胞を投与することを含む、方法に関する。幾つかの実施形態では、免疫応答はT細胞媒介免疫応答である。幾つかの実施形態では、T細胞媒介免疫応答は、1つ以上の標的細胞に対するものである。幾つかの実施形態では、操作された免疫細胞はCAR又はTCRを含み、ここでCAR又はTCRは、本開示に記載されるTHDを含む。幾つかの実施形態では、標的細胞は腫瘍細胞である。
本開示の別の態様は、悪性腫瘍を治療又は予防する方法であって、有効量の少なくとも1つの免疫細胞を、それを必要とする被験体に投与することを含み、該免疫細胞は少なくとも1つのCAR又はTCRを含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、癌の治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、上記被験体に、本明細書に開示されるポリヌクレオチド、ベクター、CAR若しくはTCR、細胞、又は組成物を投与することを含む、方法に関する。1つの実施形態では、上記方法は、CAR又はTCRをコードするポリヌクレオチドを投与することを含む。別の実施形態では、上記方法は、CAR又はTCRをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを投与することを含む。別の実施形態では、上記方法は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドによってコードされるCAR又はTCRを投与することを含む。別の実施形態では、上記方法は、CAR又はTCRをコードするポリヌクレオチドを含む細胞、又は該ポリヌクレオチドを含むベクターを投与することを含む。
幾つかの実施形態では、T細胞療法において使用するためのドナーT細胞は、(例えば自己T細胞療法のために)患者から得られる。他の実施形態では、T細胞療法においてT細胞へと分化するドナー幹細胞は、患者ではない被験体から得られる。
T細胞は、治療的有効量で投与され得る。例えば、T細胞の治療的有効量は、少なくとも約104個の細胞、少なくとも約105個の細胞、少なくとも約106個の細胞、少なくとも約107個の細胞、少なくとも約108個の細胞、少なくとも約109個の細胞、又は少なくとも約1010個の細胞であり得る。別の実施形態では、T細胞の治療的有効量は、約104個の細胞、約105個の細胞、約106個の細胞、約107個の細胞、又は約108個の細胞である。特定の一実施形態では、CAR T細胞又はTCR T細胞の治療的有効量は、約2×106細胞/kg、約3×106細胞/kg、約4×106細胞/kg、約5×106細胞/kg、約6×106細胞/kg、約7×106細胞/kg、約8×106細胞/kg、約9×106細胞/kg、約1×107細胞/kg、約2×107細胞/kg、約3×107細胞/kg、約4×107細胞/kg、約5×107細胞/kg、約6×107細胞/kg、約7×107細胞/kg、約8×107細胞/kg、又は約9×107細胞/kgである。
免疫寛容
本開示の方法は、被験体における免疫寛容疾患を治療するために使用することができる。或る特定の実施形態では、上記方法は完全奏功を誘導する。他の実施形態では、上記方法は部分奏功を誘導する。
本開示の方法は、被験体における免疫寛容疾患を治療するために使用することができる。或る特定の実施形態では、上記方法は完全奏功を誘導する。他の実施形態では、上記方法は部分奏功を誘導する。
中枢性寛容又は末梢性寛容の欠陥は、自己免疫疾患を引き起こして、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、1型糖尿病、自己免疫性多内分泌腺症候群1型(APS-1)及び免疫調節異常、多腺内分泌障害、腸疾患、X連鎖症候群(IPEX)等の症候群を引き起こす場合があり、潜在的に喘息、アレルギー及び炎症性腸疾患の一因となる。免疫寛容は、移植拒絶反応、例えば幹細胞移植、腎臓移植、肝臓移植等の移植拒絶において問題となる場合もある。
本明細書で言及される全ての出版物、特許、及び特許出願は、個々の出版物、特許又は特許出願が各々、具体的かつ個別に引用することにより本明細書の一部をなすことが指示されるのと同じ程度に、引用することにより本明細書の一部をなす。しかしながら、本明細書における参照文献の引用は、かかる参照文献が本開示に対する先行技術の認識として解釈されるべきではない。引用することにより本明細書の一部をなす参照文献に提供される定義又は用語のいずれかが本明細書に提供される用語及び考察とは異なる場合は、本発明の用語及び定義を優先する。
本開示を、以下の実施例によって更に説明するが、実施例は、更なる限定として解釈されるべきではない。本出願全体を通して引用される全ての参考文献の内容は、引用するこ
とにより明確に本明細書の一部をなす。
とにより明確に本明細書の一部をなす。
実施例1:クラスターと単一細胞との間のhEMP誘導の比較
この実施例は、クラスターと単一細胞との間のhEMP誘導の比較を例示する。
この実施例は、クラスターと単一細胞との間のhEMP誘導の比較を例示する。
クラスターとしてのES細胞のコンフルエントプレートを、手動でMatrigel(商標)被覆された6ウェルプレートへとウェルの20%、40%及び80%の当量で継代播種した。さらに、ES細胞のコンフルエントプレートを、酵素的消化によって化学的に崩壊させ、細胞数/表面積を求めるために計数した。単一細胞を、1.8×106個(20%のコンフルエント)、3.6×106個(40%のコンフルエント)及び7.2×106個(80%のコンフルエント)で播種した。その細胞を、コントロールとしてのES細胞を未分化状態で維持することが知られるmTeSR1培地中か、又はX-VIVO(商標)-15のhEMP推進培地中のいずれかで培養した。全ての条件において、継代の間のES細胞の生存を助けるために小分子ROCK阻害剤であるY27632を含んでいた。細胞を全ての条件で1日目、2日目、3日目及び4日目に採取した。実験の構成は、表1、表2及び表3に示されている。
hEMPへと移行するES細胞は、CD326 EPCAMの損失とCD56 NCAMの獲得とを特徴とする。表面発現されたCD326及びCD56の変化に基づく表現型分析は、1.8~7.2×106細胞/6ウェルプレートの1ウェルすなわち2.53~7.58×105細胞/cm2の間の最適密度でhEMPを作製する際に、クラスターに基づく方策よりも単一細胞の方策の方が効率的であることを示している。表面発現されたCD326及びCD56における変化を示す例示的なフローサイトメトリーデータ及びサマリーグラフは、それぞれ図1及び図2に示されている。hEMP細胞の作製のための例示的な方法は、図3に示されている。
実施例2:中胚葉推進におけるMatrigel(商標)とビトロネクチンとの比較及び細胞増殖の評価
この実施例は、Matrigel(商標)又はビトロネクチンの存在下でのhEMP誘導の比較を提供する。マウス肉腫細胞により産生される規定されない産物であるMatrigel(商標)をhEMP誘導過程から除外する効果を調査するために、中胚葉推進実験を実施した。
この実施例は、Matrigel(商標)又はビトロネクチンの存在下でのhEMP誘導の比較を提供する。マウス肉腫細胞により産生される規定されない産物であるMatrigel(商標)をhEMP誘導過程から除外する効果を調査するために、中胚葉推進実験を実施した。
単一細胞を、Matrigel(商標)で被覆された6ウェルプレート(組織培養処理されたプレート)又は組み換えヒトビトロネクチンで被覆された6ウェルプレート(組織培養処理されていないプレート)において5%又は40%のコンフルエンスで播種した。細胞を3日間増殖させ、細胞の一部を継代し、5%又は40%の密度で新たな被覆されたプレート上に再播種し、更に3日間増殖させた。細胞を採取し、CD326及びCD56の発現について評価した。実験設計の概要は、表4に示されている。
図4に示されるように、Matrigel(商標)で被覆された表面とビトロネクチンで被覆された表面との間で、試験された全ての実験条件において同等のhEMP表現型が観察された。組み換えヒトビトロネクチンは、ES細胞からhEMPに分化させる基材としてのMatrigel(商標)と少なくとも同等である。興味深いことに、表5及び表6にまとめられているように、3日目に40%の初期播種密度を5%の密度に分割することで、インプットES細胞の数から約10倍(13.31)のhEMPの増殖が可能となった。播種工程を含むhEMP細胞の作製のための例示的な方法は、図5に示されている。
実施例3:hEMP細胞のT細胞への分化
本開示の非クラスター形成細胞の方策に従って作製されたhEMP細胞を使用することで、in vitroシステム(例えば、ATOシステム)におけるT細胞分化の効率を高めることができる。hEMP細胞を記載のように誘導し、FACSAria Fusion(BD社)においてソーティングした。ソーティング後の純度は、非hEMP及びhEMPの両方について95%超で測定された(図6)。T細胞の分化を、RPMI 1640(Corning社、バージニア州、マナサス)、2%のXenoFree B27(ThermoFisher Scientific社、ニューヨーク州、グランドアイランド)、PBS中で再構成された30μMのL-アスコルビン酸2-リン酸セスキマグネシウム塩水和物(Sigma-Aldrich
社、ミズーリ州、セントルイス)、1%のペニシリン/ストレプトマイシン(Gemini Bio-Products社、カリフォルニア州、ウェストサクラメント)、1%のGlutamax(ThermoFischer Scientific社、ニューヨーク州、グランドアイランド)、5ng/mlの
rhFLT3L、5ng/mlのrhIL-7及び50ng/mlのSCF(Peprotech
社、ニュージャージー州、ロッキーヒル)から構成される無血清のATO培養培地(「RB27」)を使用して誘導した。2%のXenoFree B27をB27に置き換えた。
本開示の非クラスター形成細胞の方策に従って作製されたhEMP細胞を使用することで、in vitroシステム(例えば、ATOシステム)におけるT細胞分化の効率を高めることができる。hEMP細胞を記載のように誘導し、FACSAria Fusion(BD社)においてソーティングした。ソーティング後の純度は、非hEMP及びhEMPの両方について95%超で測定された(図6)。T細胞の分化を、RPMI 1640(Corning社、バージニア州、マナサス)、2%のXenoFree B27(ThermoFisher Scientific社、ニューヨーク州、グランドアイランド)、PBS中で再構成された30μMのL-アスコルビン酸2-リン酸セスキマグネシウム塩水和物(Sigma-Aldrich
社、ミズーリ州、セントルイス)、1%のペニシリン/ストレプトマイシン(Gemini Bio-Products社、カリフォルニア州、ウェストサクラメント)、1%のGlutamax(ThermoFischer Scientific社、ニューヨーク州、グランドアイランド)、5ng/mlの
rhFLT3L、5ng/mlのrhIL-7及び50ng/mlのSCF(Peprotech
社、ニュージャージー州、ロッキーヒル)から構成される無血清のATO培養培地(「RB27」)を使用して誘導した。2%のXenoFree B27をB27に置き換えた。
0.5×106個のMS5-hDL4細胞を、50ml容のコニカルバイアル中のATO当たり1×104個の精製されたhEMP細胞と混ぜ合わせ、スイングバケット式遠心分離器において500gで5分間遠心分離した。上清を慎重に取り除き、細胞ペレットを短時間のボルテックス処理により再懸濁した。各ATOについて、0.4μmのMillicell transwellインサート(EMD Millipore社、マサチューセッツ州、
ビレリカ、カタログ番号PICM0RG50)を、1ウェル当たり1mlのRB27が入った6ウェルプレートに設置した。ATOの播種のために、インサートを取り出して、プレートの縁に載せることで、余分な培地を排出した。細胞スラリーをATO当たり5μlに調整し、20μlのピペットチップで吸い上げ、ピペットチップの端に液滴を形成し、それをセルインサート上に静かに沈積させることにより播種した。セルインサートを、1mLのRB27が入ったウェル中に設置し戻した。セルインサート周辺から吸引した後に、新たなRB27/サイトカインを有する1mlと置き換えることによって、3日~4日毎に培地を完全に交換した。このようにしてATOを8週間までの間培養した。FACSバッファー(PBS/0.5%のウシ血清アルブミン/2mMのEDTA)を各ウェルに添加し、ピペッティングによりATOを簡単に分解させ、その後に70μmのナイロンストレーナーに通すことにより、ATO細胞を採取した。
ビレリカ、カタログ番号PICM0RG50)を、1ウェル当たり1mlのRB27が入った6ウェルプレートに設置した。ATOの播種のために、インサートを取り出して、プレートの縁に載せることで、余分な培地を排出した。細胞スラリーをATO当たり5μlに調整し、20μlのピペットチップで吸い上げ、ピペットチップの端に液滴を形成し、それをセルインサート上に静かに沈積させることにより播種した。セルインサートを、1mLのRB27が入ったウェル中に設置し戻した。セルインサート周辺から吸引した後に、新たなRB27/サイトカインを有する1mlと置き換えることによって、3日~4日毎に培地を完全に交換した。このようにしてATOを8週間までの間培養した。FACSバッファー(PBS/0.5%のウシ血清アルブミン/2mMのEDTA)を各ウェルに添加し、ピペッティングによりATOを簡単に分解させ、その後に70μmのナイロンストレーナーに通すことにより、ATO細胞を採取した。
採取された細胞を、以下の抗原:CD45、CD56、CD3、CD4、CD8、TCRabについての抗体(Biolegend社)で暗所において4℃で30分間染色した。細胞を
PBSで洗浄し、T細胞発達の分析のためにFortessa X20(BD社)において分析した。4週目の細胞の1つの例が、図7に示されている。
PBSで洗浄し、T細胞発達の分析のためにFortessa X20(BD社)において分析した。4週目の細胞の1つの例が、図7に示されている。
Claims (47)
- ヒト胚性間葉系始原(hEMP)細胞を作製する方法であって、
(a)非クラスター形成幹細胞を、規定の単一細胞密度で基材と接触させる工程と、
(b)前記幹細胞を、細胞増殖を促進する培養条件下で所望のコンフルエンスまで培養する工程と、
(c)前記培養条件を変更することで、前記幹細胞のhEMP細胞への分化を所望のインキュベート時間にわたり誘導し、それによりhEMP細胞を作製する工程と、
を含む、方法。 - 前記幹細胞は、ヒト胚性幹(ES)細胞又は人工多能性幹(iPS)細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記ES細胞又は前記iPS細胞は、ヒト起源である、請求項2に記載の方法。
- 前記ES細胞又は前記iPS細胞は、H1細胞、H9細胞、HES3細胞、HSF1細胞、HSF6細胞、ESI-017細胞、CS02iCTR-NTn1細胞、CS03iCTR-NTn1細胞、CS80iCTR-Tn3細胞、CS179iCTR-NTn1細胞、CS201iCTR-NTn4細胞、CS202iCTR-NTn2細胞又はCS206iCTR-Tn5細胞である、請求項3に記載の方法。
- 前記規定の単一細胞密度は、約1.5×105細胞/cm2から約8×105細胞/cm2の間である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記規定の単一細胞密度は、約1.89×105細胞/cm2、約3.2×105細胞/cm2、約3.4×105細胞/cm2、約3.6×105細胞/cm2、約3.79×105細胞/cm2、約7.2×105細胞/cm2又は約7.58×105細胞/cm2である、請求項5に記載の方法。
- 前記基材は、マウス胚性線維芽細胞(MEF)ではなく、Matrigel(商標)又は組み換えヒトビトロネクチンで被覆されている、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基材は、ウェル付きプレート、細胞培養皿、メンブレン、バッグ、培養フラスコ、逆オパール構造体、ポリマー格子、静的な細胞懸濁液、撹拌された細胞懸濁液又はプラズマ処理されたポリマーである、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基材は、メンブレンを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記細胞増殖を促進する培養条件は、mTeSR1培地中で幹細胞を培養することを含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mTeSR1培地は、ROCK阻害剤Y27632を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記所望のコンフルエンスは、約20%から約80%の間である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コンフルエンスは、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%又は約80%である、請求項12に記載の方法。
- 前記培養条件を変更する工程は、X-VIVO(商標)15を添加することを含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インキュベート時間は、約2日から約4日の間である、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インキュベート時間は、約2.0日、約2.5日、約3.0日、約3.5日又は約4.0日である、請求項15に記載の方法。
- 前記インキュベート時間は、約3.5日である、請求項16に記載の方法。
- 前記hEMP細胞をT細胞へと分化させる工程を更に含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、幹細胞のクラスターを崩壊させて非クラスター形成幹細胞を作製する工程を更に含む、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記幹細胞のクラスターは、機械的崩壊又は化学的崩壊によって崩壊される、請求項19に記載の方法。
- 前記化学的崩壊は、トリプシン様酵素と一緒にインキュベートすることを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記トリプシン様酵素は、トリプシン、TrypLE Express、TrypLE
Select、コラゲナーゼ、ディスパーゼ、又はトリプシン-EDTAである、請求項21に記載の方法。 - 請求項1~22のいずれか一項に記載の方法に従って作製されたヒト胚性間葉系始原(hEMP)細胞。
- 請求項1~22のいずれか一項に記載の方法に従って作製されたヒト胚性間葉系始原(hEMP)細胞の集団を含む組成物。
- T細胞を作製する方法であって、
(a)マウス胚性線維芽細胞(MEF)を含まない非クラスター形成幹細胞を、規定の単一細胞密度で基材と接触させる工程と、
(b)前記幹細胞を、細胞増殖を促進する培養条件下で所望のコンフルエンスまで培養する工程と、
(c)前記培養条件を変更することで、前記幹細胞のT細胞への分化を所望のインキュベート時間にわたり誘導し、それにより幹細胞からT細胞を作製する工程と、
を含む、方法。 - 前記幹細胞は、ヒト胚性幹(ES)細胞又は人工多能性幹(iPS)細胞である、請求項25に記載の方法。
- 前記ES細胞又は前記iPS細胞は、ヒト起源である、請求項26に記載の方法。
- 前記ES細胞又は前記iPS細胞は、H1細胞、H9細胞、HES3細胞、HSF1細胞、HSF6細胞、ESI-017細胞、CS02iCTR-NTn1細胞、CS03i
CTR-NTn1細胞、CS80iCTR-Tn3細胞、CS179iCTR-NTn1細胞、CS201iCTR-NTn4細胞、CS202iCTR-NTn2細胞又はCS206iCTR-Tn5細胞である、請求項26又は27に記載の方法。 - 前記規定の単一細胞密度は、約1.5×105細胞/cm2から約8×105細胞/cm2の間である、請求項25~28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記規定の単一細胞密度は、約1.89×105細胞/cm2、約3.2×105細胞/cm2、約3.4×105細胞/cm2、約3.6×105細胞/cm2、約3.79×105細胞/cm2、約7.2×105細胞/cm2又は約7.58×105細胞/cm2である、請求項25~29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基材は、マウス胚性線維芽細胞(MEF)ではなく、Matrigel(商標)又は組み換えヒトビトロネクチンで被覆されている、請求項25~30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基材は、ウェル付きプレート、細胞培養皿、メンブレン、バッグ、培養フラスコ、逆オパール構造体、ポリマー格子、静的な細胞懸濁液、撹拌された細胞懸濁液又はプラズマ処理されたポリマーである、請求項25~31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基材は、メンブレンを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記細胞増殖を促進する培養条件は、mTeSR1培地中で幹細胞を培養することを含む、請求項25~33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mTeSR1培地は、ROCK阻害剤Y27632を含む、請求項34に記載の方法。
- 前記所望のコンフルエンスは、約20%から約80%の間である、請求項25~35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コンフルエンスは、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%又は約80%である、請求項36に記載の方法。
- 前記培養条件を変更する工程は、X-VIVO(商標)15を添加することを含む、請求項25~37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インキュベート時間は、約2日から約4日の間である、請求項25~38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インキュベート時間は、約2.0日、約2.5日、約3.0日、約3.5日又は約4.0日である、請求項39に記載の方法。
- 前記インキュベート時間は、約3.5日である、請求項40に記載の方法。
- 前記方法は、幹細胞のクラスターを崩壊させて非クラスター形成幹細胞を作製する工程を更に含む、請求項25~41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記幹細胞のクラスターは、機械的崩壊又は化学的崩壊によって崩壊される、請求項42に記載の方法。
- 前記化学的崩壊は、トリプシン様酵素と一緒にインキュベートすることを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記トリプシン様酵素は、トリプシン、TrypLE Express、TrypLE
Select、コラゲナーゼ、ディスパーゼ、又はトリプシン-EDTAである、請求項44に記載の方法。 - 請求項25~45のいずれか一項に記載の方法に従って作製されたT細胞。
- 請求項25~45のいずれか一項に記載の方法に従って作製されたT細胞の集団を含む組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762511907P | 2017-05-26 | 2017-05-26 | |
US62/511,907 | 2017-05-26 | ||
US201762514467P | 2017-06-02 | 2017-06-02 | |
US62/514,467 | 2017-06-02 | ||
JP2019565288A JP7014820B2 (ja) | 2017-05-26 | 2018-05-25 | 胚性間葉系始原細胞の製造方法及び使用方法 |
PCT/US2018/034567 WO2018218105A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-05-25 | Methods of making and using embryonic mesenchymal progenitor cells |
JP2022006815A JP2022058672A (ja) | 2017-05-26 | 2022-01-20 | 胚性間葉系始原細胞の製造方法及び使用方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022006815A Division JP2022058672A (ja) | 2017-05-26 | 2022-01-20 | 胚性間葉系始原細胞の製造方法及び使用方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024045306A true JP2024045306A (ja) | 2024-04-02 |
Family
ID=62598081
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019565288A Active JP7014820B2 (ja) | 2017-05-26 | 2018-05-25 | 胚性間葉系始原細胞の製造方法及び使用方法 |
JP2022006815A Pending JP2022058672A (ja) | 2017-05-26 | 2022-01-20 | 胚性間葉系始原細胞の製造方法及び使用方法 |
JP2024009117A Pending JP2024045306A (ja) | 2017-05-26 | 2024-01-25 | 胚性間葉系始原細胞の製造方法及び使用方法 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019565288A Active JP7014820B2 (ja) | 2017-05-26 | 2018-05-25 | 胚性間葉系始原細胞の製造方法及び使用方法 |
JP2022006815A Pending JP2022058672A (ja) | 2017-05-26 | 2022-01-20 | 胚性間葉系始原細胞の製造方法及び使用方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20180369284A1 (ja) |
EP (1) | EP3630950A1 (ja) |
JP (3) | JP7014820B2 (ja) |
KR (4) | KR20220039859A (ja) |
CN (1) | CN110662831A (ja) |
AU (2) | AU2018272017B2 (ja) |
BR (1) | BR112019024613A2 (ja) |
CA (1) | CA3064018A1 (ja) |
CO (1) | CO2019013175A2 (ja) |
IL (1) | IL270770B2 (ja) |
MA (1) | MA49351A (ja) |
MX (1) | MX2019014088A (ja) |
NZ (1) | NZ759234A (ja) |
TW (1) | TW201900870A (ja) |
WO (1) | WO2018218105A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022251537A1 (en) * | 2021-05-26 | 2022-12-01 | University Of Southern California | Production processes for highly viable, engraftable human chondrocytes from stem cells |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5728388A (en) | 1989-10-03 | 1998-03-17 | Terman; David S. | Method of cancer treatment |
US5827642A (en) | 1994-08-31 | 1998-10-27 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Rapid expansion method ("REM") for in vitro propagation of T lymphocytes |
US6406699B1 (en) | 1999-10-05 | 2002-06-18 | Gary W. Wood | Composition and method of cancer antigen immunotherapy |
US6867041B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-03-15 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
AU4328801A (en) | 2000-02-24 | 2001-09-03 | Xcyte Therapies Inc | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
WO2007062198A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-05-31 | Advanced Cell Technology, Inc. | Methods to accelerate the isolation of novel cell strains from pluripotent stem cells and cells obtained thereby |
WO2008060792A2 (en) * | 2006-10-12 | 2008-05-22 | Stem Cells Innovations | Novel cells, compositions, and methods |
GB0700058D0 (en) | 2007-01-03 | 2007-02-07 | Scancell Aps | Anti-tumor vaccine based on normal cells |
US20100136598A1 (en) * | 2007-01-11 | 2010-06-03 | Raimund Strehl | Novel mesenchymal progenitor cells derived from human blastocyst-derived stem cells |
CN104250632B (zh) * | 2007-07-01 | 2018-09-11 | 生命扫描有限公司 | 单个多能干细胞培养 |
CA2907326A1 (en) * | 2008-11-04 | 2010-05-14 | Chad Green | Stem cell aggregate suspension compositions and methods for differentiation thereof |
SG10201510092QA (en) | 2010-12-09 | 2016-01-28 | Univ Pennsylvania | Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer |
BR112013024395B1 (pt) | 2011-03-23 | 2021-10-26 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Composições adotivas de imunoterapia celular e método para fabricação da dita composição |
EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
WO2014011881A2 (en) * | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Imstem Biotechnology, Inc. | Mesenchymal-like stem cells derived from human embryonic stem cells, methods and uses thereof |
EP2746386A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-25 | Lonza Cologne GmbH | Materials and methods for cell culture |
EP3181686A4 (en) * | 2014-08-04 | 2018-05-02 | Universidad de Granada | Culture medium and method for enriching and maintaining cancer stem cells (cscs) using said medium |
WO2016117431A1 (ja) | 2015-01-19 | 2016-07-28 | 学校法人慶應義塾 | 内耳性難聴治療薬 |
WO2017040548A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | I Peace, Inc. | Pluripotent stem cell manufacturing system and method for producing induced pluripotent stem cells |
KR20180092951A (ko) * | 2015-10-30 | 2018-08-20 | 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 줄기세포로부터 t-세포를 생산하는 방법 및 상기 t-세포를 이용한 면역치료 방법 |
US20190017029A1 (en) * | 2016-02-25 | 2019-01-17 | The J. David Gladstone Institutes, a testament trust established under the Will of J. David | Generation of Expandable Cardiovascular Progenitor Cells |
-
2018
- 2018-05-25 KR KR1020227009776A patent/KR20220039859A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-05-25 US US15/989,730 patent/US20180369284A1/en active Pending
- 2018-05-25 KR KR1020197037737A patent/KR102426447B1/ko active IP Right Grant
- 2018-05-25 IL IL270770A patent/IL270770B2/en unknown
- 2018-05-25 MA MA049351A patent/MA49351A/fr unknown
- 2018-05-25 JP JP2019565288A patent/JP7014820B2/ja active Active
- 2018-05-25 KR KR1020237033646A patent/KR20230143631A/ko active Application Filing
- 2018-05-25 CN CN201880034504.1A patent/CN110662831A/zh active Pending
- 2018-05-25 BR BR112019024613-4A patent/BR112019024613A2/pt unknown
- 2018-05-25 NZ NZ759234A patent/NZ759234A/en unknown
- 2018-05-25 WO PCT/US2018/034567 patent/WO2018218105A1/en active Application Filing
- 2018-05-25 CA CA3064018A patent/CA3064018A1/en active Pending
- 2018-05-25 KR KR1020217029826A patent/KR20210118479A/ko active Application Filing
- 2018-05-25 AU AU2018272017A patent/AU2018272017B2/en active Active
- 2018-05-25 MX MX2019014088A patent/MX2019014088A/es unknown
- 2018-05-25 EP EP18730936.4A patent/EP3630950A1/en active Pending
- 2018-05-25 TW TW107118001A patent/TW201900870A/zh unknown
-
2019
- 2019-11-26 CO CONC2019/0013175A patent/CO2019013175A2/es unknown
-
2022
- 2022-01-20 JP JP2022006815A patent/JP2022058672A/ja active Pending
- 2022-02-01 AU AU2022200647A patent/AU2022200647A1/en active Pending
-
2024
- 2024-01-25 JP JP2024009117A patent/JP2024045306A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112019024613A2 (pt) | 2020-06-16 |
AU2018272017A1 (en) | 2019-12-05 |
JP2020521467A (ja) | 2020-07-27 |
KR20230143631A (ko) | 2023-10-12 |
CO2019013175A2 (es) | 2020-01-17 |
KR20210118479A (ko) | 2021-09-30 |
US20180369284A1 (en) | 2018-12-27 |
MX2019014088A (es) | 2020-02-07 |
CN110662831A (zh) | 2020-01-07 |
EP3630950A1 (en) | 2020-04-08 |
MA49351A (fr) | 2020-04-08 |
JP2022058672A (ja) | 2022-04-12 |
IL270770A (en) | 2020-01-30 |
IL270770B1 (en) | 2023-11-01 |
KR20200010424A (ko) | 2020-01-30 |
TW201900870A (zh) | 2019-01-01 |
IL270770B2 (en) | 2024-03-01 |
CA3064018A1 (en) | 2018-11-29 |
WO2018218105A1 (en) | 2018-11-29 |
NZ759234A (en) | 2022-12-23 |
KR102426447B1 (ko) | 2022-07-29 |
JP7014820B2 (ja) | 2022-02-01 |
AU2018272017B2 (en) | 2021-11-04 |
AU2022200647A1 (en) | 2022-02-24 |
KR20220039859A (ko) | 2022-03-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7451468B2 (ja) | 非造血組織常在性γδ T細胞の増幅および該細胞の使用 | |
KR102575976B1 (ko) | 자연살해 세포의 증식방법 | |
AU2019222550B2 (en) | Modified pluripotent stem cells and methods of making and use | |
TW202039830A (zh) | 用於製造腫瘤浸潤性淋巴細胞之方法及其在免疫療法中之用途 | |
JP2022130607A (ja) | 養子免疫療法における免疫細胞調節のための組成物および方法 | |
US20180362927A1 (en) | Human t cell derived from t cell-derived induced pluripotent stem cell and methods of making and using | |
Ptáčková et al. | A new approach to CAR T-cell gene engineering and cultivation using piggyBac transposon in the presence of IL-4, IL-7 and IL-21 | |
JP2021503885A (ja) | 末梢血からの末梢血リンパ球(pbl)の拡大培養 | |
JP2024045306A (ja) | 胚性間葉系始原細胞の製造方法及び使用方法 | |
US20220162551A1 (en) | Methods for making, compositions comprising, and methods of using rejuvenated t cells | |
CN116615209A (zh) | 制备再生t细胞的方法、包含再生t细胞的组合物及使用再生t细胞的方法 | |
WO2024077156A2 (en) | Natural killer cell lineages derived from pluripotent cells |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240222 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240222 |