JP2022058672A - 胚性間葉系始原細胞の製造方法及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年5月26日に出願された米国仮特許出願第62/511,907号及び2017年6月2日に出願された米国仮特許出願第62/514,467号に対する優先権を主張するものであり、これらの内容全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
細胞密度は、約1.89×105細胞/cm2、約3.2×105細胞/cm2、約3.4×105細胞/cm2、約3.6×105細胞/cm2、約3.79×105細胞/cm2、約7.2×105細胞/cm2又は約7.58×105細胞/cm2である。
含む、方法を提供する。
いるが、上述の記載は解説を意図するものであって、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲を限定するものではない。他の態様、利点、及び変更形態は、添付の特許請求の範囲に含まれる。
本開示がより容易に理解されるように、まず特定の用語を以下に定義する。以下の用語及び他の用語に対する更なる定義は、本明細書を通して記載される。
る。したがって、本明細書において「A及び/又はB」等の句で使用される「及び/又は」の用語は、A及びB;A又はB;A(単独);及びB(単独)を含むことが意図される。同様に、「A、B、及び/又はC」等の句において使用される「及び/又は」の用語は、A、B及びC;A、B又はC;A又はC;A又はB;B又はC;A及びC;A及びB;B及びC;A(単独);B(単独);並びにC(単独)の態様の各々を包含することが意図される。
81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149又は150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000以上を含むと理解される。また、任意のより大きな数、又はその間の分数も含まれる。
は工程、又は要素、整数若しくは工程の群を含むことを含意するが、任意の他の要素、整数若しくは工程、又は要素、整数若しくは工程の群を排除しないと理解される。本明細書において「含んでいる、含む」の言葉と共に態様が記載される場合はいつでも、「からなる」及び/又は「から本質的になる」の用語で記載される他の類似の態様も提供されると理解される。
回の実施当たりの1以上の標準偏差の範囲内を意味し得る。「約」又は「を本質的に含む、を本質的に含んでいる」は、最大10%(すなわち±10%)の範囲を意味し得る。したがって、「約」は、示される値よりも10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%、又は0.001%大きい又は小さい範囲に含まれると理解され得る。例えば、約5mgは、4.5mg~5.5mgの間の任意の量を含み得る。さらに、特に生物学的なシステム又はプロセスに関して、上記用語は、或る値の最大10倍又は最大5倍を意味する場合がある。特定の値又は組成が本開示で提供される場合、別段の指示がない限り、「約」又は「を本質的に含む、を本質的に含んでいる」の意味は、その特定の値又は組成に対する許容可能な誤差の範囲に含まれるとされる。
定する数字を含む。
Academic Press、及び"The Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology", Cammack et al. eds., 2nd ed, (2006), Oxford University Pressは、この開示で使用される多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。
及び送達システムのいずれかを使用する、被験体に対する薬剤の物理的な導入を指す。本明細書に開示される製剤に対する例示的な投与経路として、例えば注射又は点滴による静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊柱又は他の非経口的な(parenteral:腸管外)投与経路が挙げられる。本明細書で使用される「非経口投与」の句は、経腸及び局所の投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び点滴、また同様にin vivo電気穿孔を含む。幾つかの実施形態では、上記製剤は、非経口的ではない経路、例えば経口で投与される。他の非経口的ではない経路として、局所、表皮、又は粘膜の投与経路、例えば、鼻腔内、経膣的、直腸、舌下又は局所的なものが挙げられる。また、投与は、例えば1回、複数回、及び/又は1以上の延長された期間に亘って行われ得る。
et al., 1983, Methods in Enzymology 9:242-253);固相直接ビオチン-アビジンEIA(Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619);固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ(Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press);I-125標識を使用する固相直接標識RIA(Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15);固相直接ビオチン-アビジンEIA
(Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552);及び直接標識RIA(Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82)を使用して、或る一つの抗原結合分子が
他方と競合するかどうかを判断することができる。
当業者は、実質的に全てのタンパク質又はペプチドを含む任意の高分子が抗原としての役割を果たし得ることを容易に理解する。抗原は内因性に発現され得て、すなわちゲノムDNAによって発現され得るか、又は組み換えによって発現され得る。抗原は、癌細胞等の特定の組織に特異的となり得るか、又は広く発現され得る。さらに、より大きな分子のフラグメントが抗原として作用し得る。一実施形態では、抗原は腫瘍抗原である。
ysis," Boston: Jones & Bartlett Publ. (1998)を参照されたい)。幾つかの実施形態では、ベクターは、レトロウイルスベクター、DNAベクター、RNAベクター、アデノウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタイン-バールウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、アデノウイルス随伴ベクター、レンチウイルスベクター、又はそれらの任意の組み合わせである。
、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性又は急性の白血病、急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病(chronic myeloid leukemia)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)(非T細胞ALLを含む)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、幼少期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍(spinal axis tumor)、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、
扁平上皮癌、T細胞リンパ腫、石綿によって誘導されるものを含む、環境によって誘導される癌、他のB細胞悪性腫瘍、及び上記癌の組み合わせに由来する腫瘍の腫瘍サイズを減少するため使用され得る。特定の一実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。特定の癌は、化学療法又は放射線療法に反応性となり得るが、そうでなければその癌は難治性となり得る。難治性癌は、外科的処置に適用できない癌を指し、その癌は最初に化学療法若しくは放射線療法に無反応であるか、又はその癌は経時的に無反応となるいずれかである。
イン、エフェクター及び急性期タンパク質を含み得る。例えば、インターロイキン(IL)7及びIL-15を含むホメオスタシスサイトカインは、免疫細胞の生存及び増殖を促進し、炎症誘発性サイトカインは炎症反応を促進し得る。ホメオスタシスサイトカインの例として、限定されないが、IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12p40、IL-12p70、IL-15及びインターフェロン(IFN)ガンマ
が挙げられる。炎症誘発性サイトカインの例として、限定されないが、IL-1a、IL-1b、IL-6、IL-13、IL-17a、腫瘍壊死因子(TNF)-アルファ、TNF-ベータ、線維芽細胞成長因子(FGF)2、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、可溶性細胞間接着分子1(sICAM-1)、可溶性血管接着分子1(sVCAM-1)、血管内皮増殖因子(VEGF)、VEGF-C、VEGF-D及び胎盤増殖因子(PLGF)が挙げられる。エフェクターの例として、限定されないが、グランザイムA、グランザイムB、可溶性Fasリガンド(sFasL)及びパーフォリンが挙げられる。急性期タンパク質の例として、限定されないが、C反応性タンパク質(CRP)及び血清アミロイドA(SAA)が挙げられる。
る活性化後にメモリーB細胞となる。哺乳動物において、未成熟B細胞は骨髄中で形成される。
球(TIL)免疫療法、自己細胞治療、操作された自己細胞療法(eACT(商標))、及び同種異系T細胞移植を含み得る。しかしながら、当業者は、本明細書に開示されるコンディショニング法(conditioning methods)が任意の移植T細胞療法の有効性を増強し得ることを認識するであろう。T細胞療法の例は、米国特許出願公開第2014/0154228号及び同第2002/0006409号、米国特許第5,728,388号及び国際公開第2008/081035号に記載される。
等の当業者に知られている任意の多くの技術を使用して被験体から収集された血液単位から得ることもできる。T細胞療法用のT細胞を単離する更なる方法は、米国特許出願公開第2013/0287748号に開示され、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
る任意の細胞を指す。特に、in vitro細胞はT細胞を含み得る。
転写物(ILT:immunoglobulin-like transcript)3、誘導性共刺激リガンド(ICOS-L)、細胞間接着分子(ICAM)、B7-H3と特異的に結合するリガンド、リンフォトキシンベータ受容体、MHCクラスI鎖関連タンパク質A(MICA)、MHCクラスI鎖関連タンパク質B(MICB)、OX40リガンド、PD-L2、又はプログラム細胞死(PD)L1が挙げられ得る。共刺激リガンドとして、限定されず、4-1BB、B7-H3、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD7、ICOS、CD83と特異的に結合するリガンド、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、ナチュラルキラー細胞受容体C(NKG2C)、OX40、PD-1、又は腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー14(TNFSF14又はLIGHT)等のT細胞上に存在する共刺激分子と特異的に結合する抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
くは組み合わせが挙げられる。
」は、症状、合併症若しくは病状の発症、進行、発現、重症度若しくは再発、又は疾患と関連する生化学的指標の転換、緩和、改善、阻害、遅延又は予防の目的で、被験体に対して行われる任意の種類の処置若しくはプロセス、又は被験体に対する有効成分の投与を指す。一実施形態では、「治療」又は「治療する、治療すること」は部分寛解を含む。別の実施形態では、「治療」又は「治療する、治療すること」は完全寛解を含む。
マッチング(アルゴリズムによって特定される、「一致スパン(matched span)」)についてアラインメントさせる。また或る特定の実施形態では、上記アルゴリズムによって、標準的な比較マトリクス(Dayhoff et al., 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352 for the PAM 250 comparison matrix、Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919 for the BLOSUM 62 comparison matrixを参照されたい)が使用される。
本開示によれば、HSC又はその他の幹細胞(胚性幹(ES)細胞又は人工多能性幹(iPS)細胞)を、多数の、ことによると無限の数の、所望の系譜を有する操作されたT細胞を作製するために使用することができる。本開示は、とりわけ、ヒト胚性幹(ES)細胞又は人工多能性幹(iPS)細胞を胚性中胚葉系始原体(hEMP)及び/又はT細胞へと分化させる高効率の方法及びそれらを含む組成物を提供する。
らのT細胞の作製はより効率的であると考えられる。簡潔には、ES細胞又はiPS細胞は、所望のコンフルエンスまで培養、継代及び増殖される。引き続き、培養条件は、hEMP誘導培地へ交換される。幾つかの実施形態では、ES細胞又はiPS細胞を培養する方法は、Matrigel(商標)上か、又は組み換えヒトビトロネクチン上のいずれかでフィーダーフリー(すなわち、MEFなし)である。驚くべきことに、本発明者らは、「中胚葉推進」又はhEMP誘導のために非クラスター形成細胞培養物を使用すると、hEMPがより効率的に作製され得ることを見出した。例えば、非クラスター形成幹細胞を、規定の単一細胞密度で基材上に播種し、誘導することができる。その結果、効率的で再現的な中胚葉推進が行われる。中胚葉推進からのhEMP細胞の高い収率により、下流の用途において効率的で迅速で頑健なT細胞分化が可能となる。
様々な多能性幹細胞を、本開示の実施のために使用することができる。例えば、骨髄(
臍帯血又は末梢血も)中の造血幹細胞(HSC)は、他の全ての成熟血液細胞に加えて、拘束性胸腺始原体を生み出す。これらの胸腺始原体は胸腺に移動し、そこで成熟T細胞への発達を始める。Delta及びJagged、特に胸腺中のNotch1及びDelta様4というリガンドを介したNotch受容体のシグナル伝達は、転写カスケード(すなわち、Tcf7、Gata3、Bcl11b等)を駆動し、それがリコンビナーゼ活性化遺伝子RAG1及びRAG2によるTCR遺伝子座の再構成をもたらす。最初に産生的なTCRbの再構成(すなわち、TCRタンパク質を生ずる)は、pTaと対をなして表面に移動するタンパク質を生成する。この表面トラフィッキングはシグナルを細胞へと返送し、こうして更なる発達の進行が可能となる。表面のpTa-TCRbは、成熟TCRで起こるようにMHCと相互作用する必要はなく、生存シグナルは、ペプチド:MHCとは独立であり得る。次いで、細胞はTCRaの再構成に進み、アルファ/ベータのペアリングの成功と自己ペプチド:MHCの弱い認識(すなわち、正の選択及び負の選択又は中枢性トレランス)とについて精査された後に、成熟ナイーブT細胞となり、末梢に循環する。
本明細書に記載されるように、中胚葉誘導の前のクラスター形成していない単一細胞の幹細胞の懸濁液での培養は、幹細胞分化の効率の増大をもたらす。非クラスター形成幹細胞培養物の作製のために、様々な方法を使用することができる。例えば、ES細胞又はiPS細胞を、最初にクラスターとしてマウス胚性線維芽細胞(MEF)、Matrigel(商標)又はビトロネクチン上で培養し、Matrigel(商標)又はビトロネクチンが被覆されたプレート上にクラスターとして継代することができる。幾つかの実施形態では、単一細胞の懸濁液の作製のために、トリプシン、トリプシン様酵素又は当該技術分野において知られるその他の細胞間接着崩壊物質(disruptors)での消化によりクラスターが化学的に崩壊される。幾つかの実施形態では、均質化(例えば、再懸濁、機械的撹拌、培地洗浄、バッファー洗浄、細胞解離装置(例えば、Miltenyi社のGentleMACS)又はボルテックス)によりクラスターを機械的に崩壊させることで、単一細胞の懸濁液が作製される。
本開示によれば、非クラスター形成幹細胞は、増殖のために規定の単一細胞密度で基材上に播種される。本明細書で使用される場合に、用語「基材」は、あらゆる固体又は半固体の表面又は支持物を指す。例えば、適切な基材は、層、マイクロビーズ、ウェル付きプレート、細胞培養皿、メンブレン、バッグ、培養フラスコ、容器、逆オパール構造体、ポリマー格子、ゲル又はポリマーであり得る。
適切な基材は、Matrigel(商標)又はビトロネクチンで被覆され得る。幾つかの実施形態では、適切な基材は、コラーゲン(例えば、コラーゲンI、II、II又はIV)、ゼラチン、フィブロネクチン、ラミニン、ビトロネクチン、フィブリノゲン、BD Matrigel(商標)、基底膜マトリックス、デルマタン硫酸プロテオグリカン、ポリ-D-リジン及び/又はそれらの組み合わせで被覆される。
本開示によれば、ES細胞又はiPS細胞は、懸濁液培養物で単一細胞として増殖するように適合され得る。幾つかの実施形態では、ES細胞又はiPS細胞は、懸濁液で維持される。栄養培地中に懸濁されたES細胞又はiPS細胞は、単離された細胞が栄養培地中で懸濁液にとどまることを保証する循環装置によって維持され得る。
本開示によれば、様々な細胞培養培地及び条件が使用され得る。例えば、細胞は血清含有又は無血清の細胞培養培地において産生され得る。幾つかの実施形態では、培地は無血清培地である。幾つかの実施形態では、培養培地は、アニマルフリー培地、すなわち動物由来成分を有しない培地である。幾つかの実施形態では、培地は化学的に規定される培地である。本明細書で使用される場合に、用語「化学的に規定される栄養培地」は、ほぼ全ての化学成分が既知である培地を指す。幾つかの実施形態では、化学的に規定される栄養培地は、血清、血清由来タンパク質(例えば、アルブミン又はフェチュイン)及びその他の成分等の動物由来の成分を含まない。或る場合には、化学的に規定される培地は、1種以上のタンパク質(例えば、タンパク質の成長因子又はサイトカイン)を含む。或る場合には、化学的に規定される栄養培地は、1種以上のタンパク質加水分解物を含む。その他の場合に、化学的に規定される栄養培地は、タンパク質不含培地、すなわちタンパク質、加水分解物又は未知の組成の成分を含まない無血清培地である。
本開示によれば、非クラスター形成細胞は、誘導培地中に再懸濁されるか、又は誘導培地に移され、規定の単一細胞密度で基材上に播種される。本開示に適した単一細胞密度は、標準的な6ウェルプレートにおいて約1.0~50×106細胞/ウェル(例えば、約1.0~40×106細胞/ウェル、約1.0~30×106細胞/ウェル、約1.0~20×106細胞/ウェル、約1.0~10×106細胞/ウェル、1.0~8×106細胞/ウェル、約1.0~5×106細胞/ウェル、約1.0~4.5×106細胞/ウェル、約1.0~4×106細胞/ウェル、約1.0~3.6×106細胞/ウェル、約1.0~3×106細胞/ウェル、約1.0~2.5×106細胞/ウェル、約1.0~2.0×106細胞/ウェル、約1.0~1.5×106細胞/ウェル、約1.5~10×106細胞/ウェル、約1.5~8×106細胞/ウェル、約1.5~4×106細胞/ウェル、約1.5~3.5×106細胞/ウェル、約1.5~3.0×106細胞/ウェル、約1.5~2.5×106細胞/ウェル、約1.5~2.0×106細胞/ウェル)の範囲であり得る。
幾つかの実施形態では、細胞は、約30℃~37℃の範囲(例えば、約31℃~37℃、約32℃~37℃、約33℃~37℃、約34℃~37℃、約35℃~37℃、約36℃~37℃)の温度で培養される。幾つかの実施形態では、細胞は、約30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃又は37℃の温度で培養される。本明細書に記載される温度のいずれかを、増殖段階及び/又は分化段階のために使用することができる。幾つかの実施形態では、細胞は、増殖段階及び分化段階の間に異なる温度で培養される
。幾つかの実施形態では、細胞は、増殖段階及び分化段階の間にほぼ同じ温度で培養される。本明細書に記載される培地pHのいずれかを、増殖段階及び/又は分化段階のために使用することができる。幾つかの実施形態では、増殖段階及び分化段階のための培地pHは異なる。幾つかの実施形態では、増殖段階及び分化段階のための培地pHはほぼ同じである。
本開示による単一細胞、非クラスター形成の方策を使用して作製されたhEMPは、様々な細胞型へと更に分化され得る。
アクチビンA、BMP4、VEGF及びFGF2の存在下でhESC又はiPSCから作製された初代のCD326陰性CD56陽性hEMP細胞は、多能性の中胚葉拘束性始原体集団に相当する。CD326陰性CD56陽性始原体は、それらが造血、内皮、間葉系(骨、軟骨、脂肪、線維芽細胞)、平滑筋及び心筋細胞を含む全ての中胚葉系譜を生成する能力の点で独特であるが、hESC又はiPSCの多能性を欠落している。CD326陰性CD56陽性hEMP細胞は、より系譜限定された間葉系始原体の前駆体である。
hEMPへと移行するESC又はiPSCは、CD326 EPCAMの損失とCD56 NCAMの獲得とを特徴とする(CD326陰性CD56陽性)。上皮マーカーCD326は、ヒト胚性幹細胞系統(例えば、H9、H1及びHES3)又はiPSCからの未分化細胞において一様に高レベルで発現されるが、CD56は未分化のhESC又はiPSCにおいては発現されない。中内胚葉誘導条件での分化後に、CD326発現の損失とCD56の獲得とを特徴とする集団(CD326陰性CD56陽性)が明らかに検出され得る。
hEMP細胞は、造血内皮細胞(例えば、血液、内皮)、心血管系(例えば、内皮、心筋細胞、平滑筋)及び間葉系(例えば、平滑筋、線維芽細胞、骨、軟骨、脂肪)へと分化する可能性を有する。リンパ系細胞としては、T細胞、B細胞及びナチュラルキラー細胞が挙げられる。T細胞は、骨髄中の造血幹細胞に由来する。造血幹細胞からの造血始原体(例えば、hEMP細胞)は胸腺に存在し、細胞分裂により増殖することで、未成熟な胸腺細胞の大きな集団を生成する。初代の胸腺細胞はCD4もCD8も発現しないが、それらの発達が進むにつれて、二重陽性(DP)胸腺細胞(CD4陽性CD8陽性)となり、最終的に単一陽性(SP)(CD4陽性CD8陰性又はCD4陰性CD8陽性)胸腺細胞へと成熟した後に、それらは胸腺から末梢組織へと放出される。
D1a陽性pro-T(CD34陽性CD7陽性CD1a陽性)、又はCD5陰性pro-T(pro-T1;CD34陽性CD7陽性CD5陰性)及びCD5陽性pro-T(pro-T2;CD34陽性CD7陽性CD5陽性)。胸腺及びATO由来のT細胞及び始原体は、以下の表現型と組み合わせてCD14陰性CD56陰性として定義される:全T系譜細胞(CD7陽性CD5陽性)、二重陰性(DN;CD4陰性CD8陰性)、CD4未成熟単一陽性(CD4 ISP;CD5陽性CD4陽性CD3陰性)、二重陽性(DP;CD4陽性CD8陽性)、CD8SP(CD3陽性TCRαβ陽性CD8陽性CD4陰性)、CD4SP(CD3陽性TCRαβ陽性CD8陰性CD4陽性)、未成熟ナイーブ(CD8SP又はCD4SPであったCD45RA陰性CD45RO陽性)、成熟ナイーブ(CD8SP又はCD4SPであったCD45RA陽性CD45RO陰性)。未成熟及び成熟ナイーブ表現型は、CD1a、CD27、CD28及びCCR7についての同時染色によって確認される。
in vivoで遺伝子改変されたマウスモデル、ヒト化マウス、及びOP9-DLL1又は最近記述された人工胸腺オルガノイド(ATO)等のin vitroシステムにより、癌抗原に対する抗原受容体を含む所望の成熟T細胞を生成するように幹細胞が改変又は培養され得る多くの手段が明らかになった。
、多様なTCRレパートリー及び抗原刺激に対する活性化/増殖を示す。ATOは、腫瘍関連抗原に特異的な始原細胞からのTCR操作された抗原特異的T細胞の高い効率の分化にも対応する。
本開示の細胞は、当該技術分野において知られる任意の起源を通じて得ることができる。例えば、T細胞はin vitroで造血幹細胞集団若しくは多能性幹細胞から分化されてもよく、又はT細胞は被験体から得られてもよい。T細胞は、例えば末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍から得ることができる。さらに、T細胞は、当該技術分野において利用可能な1種以上のT細胞系列に由来し得る。T細胞はまた、被験体から収集された血液単位からFICOLL(商標)分離及び/又はアフェレーシス等の当業者に知られる幾つもの技術を使用して得ることもできる。或る特定の実施形態では、アフェレーシスによって収集された細胞を洗浄して血漿画分を除去し、後の処理に適切なバッファー又は培地に入れる。幾つかの実施形態では、細胞はPBSで洗浄される。理解されるように、洗浄工程は、例えばCobe(商標)2991細胞処理装置、Baxter CytoMate(商標)等の半自動フロースルー遠心分離機を使用すること等によって使用され得る。幾つかの実施形態では、洗浄された細胞は1種以上の生体適合性のバッファー、又はバッファーを含む若しくは含まない他の生理食塩水溶液に再懸濁される。或る特定の実施形態では、アフェレーシス試料の不所望な成分は除去される。T細胞療法のためにT細胞を単離する追加の方法は、米国特許出願公開第2013/0287748号に開示され、その全体は引用することにより本明細書の一部をなす。
ことができる。例えば、負の選択によってCD4陽性細胞を富化するために、モノクローナル抗体カクテルは、典型的にはCD8、CD11b、CD14、CD16、CD20及びHLA-DRに対する抗体を含む。或る特定の実施形態においては、フローサイトメトリー及び細胞選別は、本開示における使用のための対象となる細胞集団を単離するために使用される。
本開示の方法は、被験体において癌を治療し、腫瘍のサイズを縮小させ、腫瘍細胞を死滅させ、腫瘍細胞増殖を予防し、腫瘍の成長を予防し、患者から腫瘍を排除し、腫瘍の再発を予防し、腫瘍転移を予防し、患者において寛解を誘導するために、又はそれらの任意の組み合わせに使用され得る。或る特定の実施形態では、上記方法は完全奏功を誘導する。他の実施形態では、上記方法は部分奏功を誘導する。
ために有効な量で投与される。
)及びウレドーパ(uredopa)等のアジリジン類、アルトレタミン、トリエチレンメラミ
ン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミンのレジームを含む、エチレンイミン類及びメチルメラミン類、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノボエンビキン、フェネストリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード類、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等のニトロソウレア類、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン
、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウ
ベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質、メトトレキセート及び5-フルオロウラシル(5-FU)等の代謝拮抗薬、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類縁体、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類縁体、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5-FU等のピリミジン類縁体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン類、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤、フォリン酸等の葉酸補液、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビスアントレン、エダトラキサート、デフォファミン(defofamine)、デメコルチン、ジアジコン、エルフォルミチン(elformithine)、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンティナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、PSK(商標)、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、2、2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン(gacytosine)、アラビノシド(「Ara-C」)、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド、例えばパクリタキセル(TAXOL(商標)、Bristol-Myers Squibb社)及びドセタキセル(TAXOTERE(商標)、Rhone-Poulenc Rorer社)、クロラムブチル、
ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキセート、シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類縁体、ビンブラスチン、白金、エトポシド(VP-16)、イホスファミド、マイトマイシンC、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロン酸塩、CPT-11、トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000、ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)、Targretin(商標)(ベキサロテン)、Panretin(商標)(アリトレチノイン)等のレチノイン酸誘導体、ONTAK(商標)(デニロイキン・ディフティトックス)、エスペラミシン、カペシタビン、並びに上
記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体が挙げられる。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるCAR及び/又はTCRを発現する免疫エフェクター細胞を含む組成物は、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)-イミダゾール類、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン(keoxifene
)、LY117018、オナプリストン及びトレミフェン(フェアストン)を含む抗エストロゲン薬、並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン薬、並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体と併せて投与され得る。適宜、限定されるものではないが、CHOP、すなわち、シクロホスファミド(Cytoxan(商標))、ドキソルビシン(ヒドロキシドキソルビシン)、ビンクリスチン(Oncovin(商標))及びプレドニゾンを含む化学療法剤の組み合わせも投与される。
ァミド及びミコフェノール酸塩を含む非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)が挙げられ得る。例示的なNSAIDとしては、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、Cox-2阻害剤及びシアリレートが挙げられる。例示的な鎮痛剤としては、アセトアミノフェン、オキシコドン、及びトラマドール又は塩酸プロポキシフェンが挙げられる。例示的なグルココルチコイド類としては、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン又はプレドニゾンが挙げられる。例示的な生物学的応答調節物質としては、細胞表面マーカー(例えばCD4、CD5等)に対する分子、TNFアンタゴニスト(例えば、エタネルセプト(ENBREL(商標))、アダリムマブ(HUMIRA(商標))及びインフリキシマブ(REMICADE(商標))等のサイトカイン阻害剤、ケモカイン阻害剤、及び接着分子阻害剤が挙げられる。生物学的応答調節物質は、モノクローナル抗体及び分子の組み換え形も含む。例示的なDMARDとしては、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、ペニシラミン、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、金(経口(オーラノフィン)及び筋肉内)及びミノサイクリンが挙げられる。
本開示の方法は、被験体における免疫寛容疾患を治療するために使用することができる。或る特定の実施形態では、上記方法は完全奏功を誘導する。他の実施形態では、上記方法は部分奏功を誘導する。
とにより明確に本明細書の一部をなす。
この実施例は、クラスターと単一細胞との間のhEMP誘導の比較を例示する。
この実施例は、Matrigel(商標)又はビトロネクチンの存在下でのhEMP誘導の比較を提供する。マウス肉腫細胞により産生される規定されない産物であるMatrigel(商標)をhEMP誘導過程から除外する効果を調査するために、中胚葉推進実験を実施した。
本開示の非クラスター形成細胞の方策に従って作製されたhEMP細胞を使用することで、in vitroシステム(例えば、ATOシステム)におけるT細胞分化の効率を高めることができる。hEMP細胞を記載のように誘導し、FACSAria Fusion(BD社)においてソーティングした。ソーティング後の純度は、非hEMP及びhEMPの両方について95%超で測定された(図6)。T細胞の分化を、RPMI 1640(Corning社、バージニア州、マナサス)、2%のXenoFree B27(ThermoFisher Scientific社、ニューヨーク州、グランドアイランド)、PBS中で再構成された30μMのL-アスコルビン酸2-リン酸セスキマグネシウム塩水和物(Sigma-Aldrich
社、ミズーリ州、セントルイス)、1%のペニシリン/ストレプトマイシン(Gemini Bio-Products社、カリフォルニア州、ウェストサクラメント)、1%のGlutamax(ThermoFischer Scientific社、ニューヨーク州、グランドアイランド)、5ng/mlの
rhFLT3L、5ng/mlのrhIL-7及び50ng/mlのSCF(Peprotech
社、ニュージャージー州、ロッキーヒル)から構成される無血清のATO培養培地(「RB27」)を使用して誘導した。2%のXenoFree B27をB27に置き換えた。
ビレリカ、カタログ番号PICM0RG50)を、1ウェル当たり1mlのRB27が入った6ウェルプレートに設置した。ATOの播種のために、インサートを取り出して、プレートの縁に載せることで、余分な培地を排出した。細胞スラリーをATO当たり5μlに調整し、20μlのピペットチップで吸い上げ、ピペットチップの端に液滴を形成し、それをセルインサート上に静かに沈積させることにより播種した。セルインサートを、1mLのRB27が入ったウェル中に設置し戻した。セルインサート周辺から吸引した後に、新たなRB27/サイトカインを有する1mlと置き換えることによって、3日~4日毎に培地を完全に交換した。このようにしてATOを8週間までの間培養した。FACSバッファー(PBS/0.5%のウシ血清アルブミン/2mMのEDTA)を各ウェルに添加し、ピペッティングによりATOを簡単に分解させ、その後に70μmのナイロンストレーナーに通すことにより、ATO細胞を採取した。
PBSで洗浄し、T細胞発達の分析のためにFortessa X20(BD社)において分析した。4週目の細胞の1つの例が、図7に示されている。
Claims (47)
- ヒト胚性間葉系始原(hEMP)細胞を作製する方法であって、
(a)非クラスター形成幹細胞を、規定の単一細胞密度で基材と接触させる工程と、
(b)前記幹細胞を、細胞増殖を促進する培養条件下で所望のコンフルエンスまで培養する工程と、
(c)前記培養条件を変更することで、前記幹細胞のhEMP細胞への分化を所望のインキュベート時間にわたり誘導し、それによりhEMP細胞を作製する工程と、
を含む、方法。 - 前記幹細胞は、ヒト胚性幹(ES)細胞又は人工多能性幹(iPS)細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記ES細胞又は前記iPS細胞は、ヒト起源である、請求項2に記載の方法。
- 前記ES細胞又は前記iPS細胞は、H1細胞、H9細胞、HES3細胞、HSF1細胞、HSF6細胞、ESI-017細胞、CS02iCTR-NTn1細胞、CS03iCTR-NTn1細胞、CS80iCTR-Tn3細胞、CS179iCTR-NTn1細胞、CS201iCTR-NTn4細胞、CS202iCTR-NTn2細胞又はCS206iCTR-Tn5細胞である、請求項3に記載の方法。
- 前記規定の単一細胞密度は、約1.5×105細胞/cm2から約8×105細胞/cm2の間である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記規定の単一細胞密度は、約1.89×105細胞/cm2、約3.2×105細胞/cm2、約3.4×105細胞/cm2、約3.6×105細胞/cm2、約3.79×105細胞/cm2、約7.2×105細胞/cm2又は約7.58×105細胞/cm2である、請求項5に記載の方法。
- 前記基材は、マウス胚性線維芽細胞(MEF)ではなく、Matrigel(商標)又は組み換えヒトビトロネクチンで被覆されている、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基材は、ウェル付きプレート、細胞培養皿、メンブレン、バッグ、培養フラスコ、逆オパール構造体、ポリマー格子、静的な細胞懸濁液、撹拌された細胞懸濁液又はプラズマ処理されたポリマーである、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基材は、メンブレンを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記細胞増殖を促進する培養条件は、mTeSR1培地中で幹細胞を培養することを含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mTeSR1培地は、ROCK阻害剤Y27632を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記所望のコンフルエンスは、約20%から約80%の間である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コンフルエンスは、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%又は約80%である、請求項12に記載の方法。
- 前記培養条件を変更する工程は、X-VIVO(商標)15を添加することを含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インキュベート時間は、約2日から約4日の間である、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インキュベート時間は、約2.0日、約2.5日、約3.0日、約3.5日又は約4.0日である、請求項15に記載の方法。
- 前記インキュベート時間は、約3.5日である、請求項16に記載の方法。
- 前記hEMP細胞をT細胞へと分化させる工程を更に含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、幹細胞のクラスターを崩壊させて非クラスター形成幹細胞を作製する工程を更に含む、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記幹細胞のクラスターは、機械的崩壊又は化学的崩壊によって崩壊される、請求項19に記載の方法。
- 前記化学的崩壊は、トリプシン様酵素と一緒にインキュベートすることを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記トリプシン様酵素は、トリプシン、TrypLE Express、TrypLE
Select、コラゲナーゼ、ディスパーゼ、又はトリプシン-EDTAである、請求項21に記載の方法。 - 請求項1~22のいずれか一項に記載の方法に従って作製されたヒト胚性間葉系始原(hEMP)細胞。
- 請求項1~22のいずれか一項に記載の方法に従って作製されたヒト胚性間葉系始原(hEMP)細胞の集団を含む組成物。
- T細胞を作製する方法であって、
(a)マウス胚性線維芽細胞(MEF)を含まない非クラスター形成幹細胞を、規定の単一細胞密度で基材と接触させる工程と、
(b)前記幹細胞を、細胞増殖を促進する培養条件下で所望のコンフルエンスまで培養する工程と、
(c)前記培養条件を変更することで、前記幹細胞のT細胞への分化を所望のインキュベート時間にわたり誘導し、それにより幹細胞からT細胞を作製する工程と、
を含む、方法。 - 前記幹細胞は、ヒト胚性幹(ES)細胞又は人工多能性幹(iPS)細胞である、請求項25に記載の方法。
- 前記ES細胞又は前記iPS細胞は、ヒト起源である、請求項26に記載の方法。
- 前記ES細胞又は前記iPS細胞は、H1細胞、H9細胞、HES3細胞、HSF1細胞、HSF6細胞、ESI-017細胞、CS02iCTR-NTn1細胞、CS03i
CTR-NTn1細胞、CS80iCTR-Tn3細胞、CS179iCTR-NTn1細胞、CS201iCTR-NTn4細胞、CS202iCTR-NTn2細胞又はCS206iCTR-Tn5細胞である、請求項26又は27に記載の方法。 - 前記規定の単一細胞密度は、約1.5×105細胞/cm2から約8×105細胞/cm2の間である、請求項25~28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記規定の単一細胞密度は、約1.89×105細胞/cm2、約3.2×105細胞/cm2、約3.4×105細胞/cm2、約3.6×105細胞/cm2、約3.79×105細胞/cm2、約7.2×105細胞/cm2又は約7.58×105細胞/cm2である、請求項25~29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基材は、マウス胚性線維芽細胞(MEF)ではなく、Matrigel(商標)又は組み換えヒトビトロネクチンで被覆されている、請求項25~30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基材は、ウェル付きプレート、細胞培養皿、メンブレン、バッグ、培養フラスコ、逆オパール構造体、ポリマー格子、静的な細胞懸濁液、撹拌された細胞懸濁液又はプラズマ処理されたポリマーである、請求項25~31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基材は、メンブレンを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記細胞増殖を促進する培養条件は、mTeSR1培地中で幹細胞を培養することを含む、請求項25~33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mTeSR1培地は、ROCK阻害剤Y27632を含む、請求項34に記載の方法。
- 前記所望のコンフルエンスは、約20%から約80%の間である、請求項25~35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コンフルエンスは、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%又は約80%である、請求項36に記載の方法。
- 前記培養条件を変更する工程は、X-VIVO(商標)15を添加することを含む、請求項25~37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インキュベート時間は、約2日から約4日の間である、請求項25~38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インキュベート時間は、約2.0日、約2.5日、約3.0日、約3.5日又は約4.0日である、請求項39に記載の方法。
- 前記インキュベート時間は、約3.5日である、請求項40に記載の方法。
- 前記方法は、幹細胞のクラスターを崩壊させて非クラスター形成幹細胞を作製する工程を更に含む、請求項25~41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記幹細胞のクラスターは、機械的崩壊又は化学的崩壊によって崩壊される、請求項42に記載の方法。
- 前記化学的崩壊は、トリプシン様酵素と一緒にインキュベートすることを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記トリプシン様酵素は、トリプシン、TrypLE Express、TrypLE
Select、コラゲナーゼ、ディスパーゼ、又はトリプシン-EDTAである、請求項44に記載の方法。 - 請求項25~45のいずれか一項に記載の方法に従って作製されたT細胞。
- 請求項25~45のいずれか一項に記載の方法に従って作製されたT細胞の集団を含む組成物。
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