JP2023542629A - 改良されたエアロゾルパラメータのための噴霧器デバイスの最適化及びその使用 - Google Patents

Abstract

本明細書で開示するものは、水性ピルフェニドン溶液を収容する薬剤カップリザーバと、薬剤カップリザーバキャップと、エアロゾル生成器と、吸入されるまでは新鮮な生成エアロゾルが滞留するエアロゾル混合チャンバと、一方向吸入バルブと、マウスピースと、一方向吐出バルブと、を含む噴霧器である。本発明は、噴霧時に薬剤カップリザーバの内部を周囲圧力に維持することを可能とするとともに、呼気時に若しくは吸気前に若しくは吸気時に、新鮮な生成エアロゾル液滴同士が衝突することを最小化するように、エアロゾル混合チャンバの壁に対してエアロゾルが衝突することを最小化するように、液滴が成長することを最小化するように、及び／又は、液滴が凝縮することを最小化するように、エアロゾル混合チャンバの容積を最適化する。より大きなエアロゾル混合チャンバの容積は、また、呼気フェーズ時に、エアロゾルを貯留することを可能とする。ベントなしのエアロゾル生成器と比較して、ベントが、より大きな生成エアロゾル液滴集団平均を生成するにもかかわらず、本発明による複合効果は、呼吸可能なエアロゾル液滴のデバイス出力速度を増加させるとともに、ピルフェニドンのＣｍａｘ及びＡＵＣを増加させるものであり、これにより、線維化や炎症状態や移植拒絶を含めて、肺、心臓、及び腎臓に関連した疾患を含む種々の疾患に関して、処置又は予防を改良する。【選択図】図２

Description

本出願は、米国仮出願第６３／０８１，７３５号明細書の優先権を主張するものであり、この文献は、参照により本明細書に明確に援用される。

有効医薬品成分を含有した溶液の液体噴霧は、例えば、大量の投与容積、呼吸可能な大量の投与量、及び即座に生物学的に利用可能な送達用量、などの、肺に対して薬剤を送達するに際しての、多くの利点を有している。しかしながら、その性能基準は、何十種類もの噴霧器デバイスの機構及び構造にわたって、大きく相違する。その上、任意の特定の有効医薬品成分（ＡＰＩ）及び配合物の性能は、噴霧器の設計と性能基準とに応じて、相違し得る。

その上、有効医薬品成分（ＡＰＩ）を含有した水溶液が噴霧器によってエアロゾルへと変換される時には、各ＡＰＩは、異なる挙動を示す。ＡＰＩ及び組成物に固有の物理化学的特性は、それぞれ異なるものでありかつ予測し得ないものであって、治療上有効用量のＡＰＩをエアロゾルとして送達し得るデバイス及び送達パラメータを決定するものである。このため、エアロゾルへの噴霧によってＡＰＩを送達するあらゆる新たな試みは、薬剤及びデバイスの開発時に遭遇する予測不可能な課題を克服する必要がある。このことは、ある医薬品に対する噴霧器デバイスの選択が、噴霧器に関する予測し得ない設計上の及び性能上の相違に基づいて、異なる医薬品に対しては成立しない可能性があることを意味しており、誤った噴霧器を使用した場合には、デバイスの設計が、治療上有効な投与量を送達するためには、不適切であり得る。

特定のＡＰＩに関して治療上有効な投与量のエアロゾルを生成する能力を有していない場合には、ＡＰＩの薬力学的プロファイルは、ＡＰＩを、エアロゾルとして役に立たないものとする可能性があり、この課題に対しては、噴霧器内へと導入されるすべての水溶液に関して特定の条件及び特性を開発する必要があるとともに、治療上有効なエアロゾルを生成するための噴霧器デバイスの操作を開発する必要があり、さらに、デバイスに関して、エアロゾルへと変換される時に溶液内へと溶解したＡＰＩ分子の特有の特性によって規定され得る構造を開発する必要がある。

本明細書で説明するものは、後述の噴霧器内で生成されるエアロゾル配合物を安定でありかつ吸入時に許容可能とするために、他の化学要素を含有した水溶液内へと溶解されたピルフェニドン（５－メチル－１フェニル－２－１（Ｈ）－ピリドン、又は、５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドン）の医薬品配合物に対して特に調整された噴霧器デバイス設計である。本発明は、他の有効成分を含有したピルフェニドン溶液と、特別に設計された噴霧器の内部に収容された医薬品配合物から形成されるエアロゾル粒子と、特定の噴霧器デバイス設計と、ピルフェニドンの治療用量を送達する能力を選択的にかつ有利に高めるための上記に関する方法と、を含む。具体的には、ＡＰＩ組成物及びデバイスは、エアロゾル化して出力する速度を最適化する薬力学的モデルに合わせて調整され、これにより、患者に対しての呼吸可能な用量を最大化する。ＡＰＩを肺に対して送達する場合には、有効な肺用量は、エアロゾルによって送達された際にＡＰＩが肺組織に蓄積されることを必要とし、この呼吸可能な投与用量の有効性は、薬剤が全身を循環する際に身体内の自然な代謝機能が薬剤を排出することのために、経時的に減少する。

肺に対して送達されたエアロゾル用量に関するこの自然な除去は、呼吸可能な用量と用量送達速度とを増加させるように噴霧器の性能を改変することの重要性を、増幅させる。これは、ＡＰＩが、送達された薬剤の合計量が重要なＡＵＣ「曲線下面積」モデルではなく、最大短寿命ピーク用量が重要なＣｍａｘ「濃度最大」薬力学的プロファイルに追従する場合に、特に重要である。ピルフェニドンの薬理学的有効性がＣｍａｘに依存するため、噴霧器の設計及び性能の向上による呼吸可能な用量パラメータの改良は、ピルフェニドンエアロゾルの治療上の価値を増大させる。Ｃｍａｘプロファイルを示す他のＡＰＩも、また、標的組織又は標的区画に対しての最適化された送達によってＡＰＩの組織濃度の上昇が望ましい場合には、後述するデバイスパラメータを使用して呼吸可能な用量を改良することから、利益を得ることができる。

本発明は、液体を収容する薬剤カップリザーバでありかつ噴霧器デバイスのエアロゾル生成能力を活性化する前の時点で水性ピルフェニドンＡＰＩ溶液が加えられる薬剤カップリザーバを有するように格別に設計された、噴霧器及び噴霧器アセンブリを含む。噴霧器デバイスは、また、好ましくは、リザーバを収容するための薬剤カップリザーバ密閉構造と、ピルフェニドンＡＰＩ溶液からなるエアロゾルを生成するためのエアロゾル生成器と、吸入されるまでは、新鮮な生成エアロゾルが滞留する規定内容積を有したエアロゾル混合チャンバと、一方向吸入バルブと、マウスピースと、一方向吐出バルブと、を含む。エアロゾル生成器は、また、患者による吸入時にエアロゾルの生成をトリガする呼吸駆動回路に応答して動作してもよく、後述するような規定サイズの専用エアロゾル混合チャンバを含まなくてもよい。

これらの実施形態のいずれにおいても、ピルフェニドン溶液は、指示通りに使用された際には薬剤カップリザーバ内の治療上有効なピルフェニドン用量が漏出しないように密閉されていることが好ましいような、薬剤カップリザーバ内に収容されるけれども、液体密閉されておりかつ動作時に噴霧器内に設計されたベント経路であれば、噴霧されるべきピルフェニドン溶液の添加後に、及びピルフェニドン水溶液のエアロゾル化時に、薬剤カップリザーバの内部を周囲圧力に維持することができる。周囲圧力に維持するための薬剤カップリザーバベント経路の構成は、薬剤カップリザーバ内に液体として収容された溶液から、エアロゾル生成器を通しての及び任意選択的なエアロゾル混合チャンバを通しての、ＡＰＩの投与送達経路の全体にわたって周囲圧力を維持するような、後述のいくつかの異なる設計アプローチによって達成することができ、これにより、液体リザーバから患者までを妨害されずに周囲圧力に維持する噴霧器経路が確立され、これにより、ピルフェニドンの呼吸可能な送達用量に関するパラメータが最適化される。

加えて、噴霧器のエアロゾル混合チャンバの容積は、呼気時に、新鮮な生成エアロゾル液滴どうしの衝突を最小化するように、液滴の成長を最小化するように、及び／又は、吸入前のエアロゾルチャンバ壁への吐出嵌入の間、又はエアロゾルチャンバからの吸入の間の凝縮を最小化するよう、圧力及び容積パラメータを定義するように最適化されている。ピルフェニドン配合物の投与におけるこれら特徴点どうしの組合せ効果は、呼吸可能なエアロゾル液滴に関するデバイス出力速度（単位時間あたりにデバイスから放出される直径が５ミクロン未満の液滴の量、すなわち、呼吸可能な用量出力速度）を増加させる。ピルフェニドンの吸入用量を、後述するようにしてデバイスを通過させた場合には、吸入用量は、この薬剤とデバイスとの組合せを使用することで、エアロゾル濃度が増加するとともに、生成されるピルフェニドンエアロゾル液滴の空気力学的挙動の点で増強され、この場合、送達される薬剤のＣｍａｘ及びＡＵＣの増加などを含めたこれらの生理学的に関連したパラメータが、変更され、線維化や炎症状態や感染症や移植拒絶反応を含めて、肺、心臓、及び腎臓に関連した疾患を含む種々の疾患に関して、処置又は予防が改良される。

噴霧器の構造及び機能を参照する際の参照を容易とするために、噴霧器の、薬剤カップリザーバとＡＰＩの水性配合物とを収容しているとともにエアロゾル生成器のメンブランによって分離されている部分は、「液体側」と称され得る。エアロゾル生成器の反対側は、エアロゾル生成器から患者に向けてエアロゾルを通過させる空気通路を含んでおり、「エアロゾル側」と称され得る。水性ＡＰＩを収容している別個のベント付き容器が、薬剤カップリザーバ内へと挿入されていて、容器内に組み込まれた別個の専用ベントを提供しており、噴霧器アセンブリの一部となっている場合には、噴霧器は、「噴霧器アセンブリ」として記述されてもよい。

本発明の一態様では、噴霧して投与するために、水溶液を使用したエアロゾルピルフェニドン投与のための従来技術に対しての、改良点は、水と、ピルフェニドン又はピリドン類似体と、を含み、ピルフェニドン又はピリドン類似体は、透過イオン種及び浸透圧調整成分（同じ化学種であってもよい）と共に、１ミリリットルあたり約４．０ミリグラム～１９．０ミリグラムの濃度で重水素化されたピルフェニドンを含み、を含み、デバイスリザーバ内の最終溶液をもたらす。この水溶液は、投与のために収容されて調製される。この構成では、ＡＰＩは、噴霧器内において異なる物理的形態で同時に存在し、リザーバ内の液体は、治療上有効なピルフェニドンＡＰＩ溶液に関して必要な噴霧器パラメータを保存するために、周囲圧力に維持される。周囲圧力に維持された溶液は、エアロゾル生成器へと案内され、エアロゾル生成器は、水溶液を、組成物と噴霧器構成とに由来する規定された物理的パラメータを有したエアロゾル形態へと、変換する。規定された濃度及び粒子分布とされたエアロゾル粒子は、指定された速度で吸入され、これにより、治療用量が提供される。

効果に関するこの組合せを達成するために、ピルフェニドン水溶液は、３０ｍＭ～約４５０ｍＭの濃度で、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、臭化ナトリウム、臭化マグネシウム、及び臭化カルシウム、から選択される１つ又は複数の無機塩を含めた、後述の噴霧器を通して送達されるピルフェニドン溶液の治療能力を最大限とするように調整される一連をなす複数の改良点を有している。いくつかの実施形態では、水溶液は、リシン酸塩、グリシン、アセチルシステイン、リン酸塩、グルタミン酸塩、酢酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、硫酸塩、リン酸塩、若しくはトリス、の１つ又は複数から選択される、１つあるいは複数の緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、水溶液のｐＨは、約ｐＨ３．０～約ｐＨ８．５である。いくつかの実施形態では、水溶液の浸透圧は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、水溶液中の緩衝剤濃度は、約０．０１ｍＭ～約５０ｍＭである。いくつかの実施形態では、溶液は、等張化剤、味覚マスキング剤、甘味料、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、無機塩類、及び緩衝剤、から選択される１つあるいは複数の追加的な成分を、さらに含む。いくつかの実施形態では、溶液は、味覚マスキング剤／甘味料及び無機塩類から選択される１つあるいは複数の追加的な成分を、さらに含む。いくつかの実施形態では、味覚マスキング剤／甘味料は、サッカリン又はその塩である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明するものは、本明細書で説明する水溶液の約０．５ｍＬ～約１０ｍＬの用量容積である。

いくつかの実施形態では、本明細書で説明するものは、キットであり、このキットは、特有の噴霧器での使用に適した容器内に、本明細書で説明するような重水素化ピルフェニドンを含めた、ピルフェニドン又はピリドン類似体の水溶液からなる単位投与量を含む。

吸入したピルフェニドン種（重水素化ピルフェニドンを含む）の治療上の有効性を最大化するために、本発明による薬剤とデバイスとの組合せは、以下で規定するパラメータを有したエアロゾルが接触する組織標的濃度を増加させ得るものであり、これにより、噴霧器のエアロゾル生成器の下流側に位置したエアロゾル混合チャンバ内で、及び噴霧器のエアロゾル生成器に対する投与ベント経路に沿った遠位側で、特有のエアロゾル組成と特有の粒子サイズ分布パラメータとを達成し得るものであり、この場合、エアロゾル混合チャンバは、規定された寸法と容積と圧力特性とを有しており、ベント付き薬剤リザーバは、より短い吸入投与時間をもたらし、かつ同時に、送達される呼吸可能な薬剤の量及び速度を増加させることができる。

吸入されるピルフェニドンの局所的投与は、ピルフェニドン分子の物理化学的特性によって規定される速度で、肺組織から排出されることとなる。それぞれの物理化学的特性に基づき及び関連する薬力学的プロファイルに基づき、ピルフェニドン分子に応じて及び指定されたピリドン類似体に応じて、いくつかの物質は、肺の沈着場所から、より速やかに排出される。それを補償するよう、局所的な及び全身的な排出に打ち勝って、局所的に送達された薬剤の治療上有効な濃度を増加させるためには、送達速度を増加させることが必要である。

一実施形態では、ピルフェニドン又はその類似体に関しては、送達された肺濃度が活性と相関しているため、呼吸可能な用量送達速度を増加させると、バランスが排出から偏って、処置又は予防効果にプラスの影響を与えることとなり、実際、呼吸可能な用量がより速く送達されるほど、局所的なＣｍａｘ及びＡＵＣが、より大きくなる。いくつかの実施形態では、呼吸可能な用量送達速度は、噴霧器において生成されるとともにエアロゾルチャンバの容積を貫通して患者によって吸入される５ミクロン未満のエアロゾル液滴数を増加させることによって、増加させてもよい。いくつかの実施形態では、呼吸可能な用量送達速度は、好ましい粒子サイズ及びＡＰＩ濃度を有した生成エアロゾル液滴がエアロゾルチャンバの容積を貫通して患者によって吸入される噴霧器出力速度を増加させることによって、増加させてもよい。いくつかの実施形態では、噴霧器出力速度は、周囲圧力で、薬剤カップリザーバとエアロゾル混合チャンバとの間にエアロゾル生成器を配置した薬剤カップリザーバ及び周囲圧力に維持されたエアロゾル生成器を使用することにより、エアロゾル生成器によって生成されたエアロゾル液滴がエアロゾルチャンバの容積を貫通して患者によって吸入されることにより、増加させてもよい。いくつかの実施形態では、噴霧器出力速度は、周囲圧力で、同様に周囲圧力に維持された薬剤カップリザーバとエアロゾル混合チャンバとの間にエアロゾル生成器を配置した薬剤カップリザーバを使用することにより、増加させてもよく、この場合、噴霧器出力速度を増加させることと組み合わせて、直径が５ミクロン未満の生成エアロゾル液滴数を維持することにより、単位時間あたりに、吸入によって患者に対して送達され得るより呼吸可能なＡＰＩ量を、増加させることとなる。いくつかの実施形態では、呼吸可能な用量送達速度は、５ミクロン未満の液滴数を増加させることと、噴霧器出力速度を増加させることと、を組み合わせることによって、増加させてもよい。

既存の噴霧器では、薬剤を薬剤カップリザーバ内へと装填して、薬剤カップリザーバを閉塞するという行為によって、閉塞した薬剤カップリザーバの内部に、負圧が発生し得る。これらの噴霧器及び他の噴霧器では、リザーバ内に収容された任意のＡＰＩ溶液を噴霧させた際には、閉塞した薬剤カップリザーバ内の装填用量容積が減少し、その閉塞系の内部に負圧が発生する。そのような場合、薬剤カップリザーバ内の負圧は、エアロゾル出力速度を遅くするとともに、結果的に送達される薬剤の薬物動態に対して、悪影響を与える。この悪影響は、噴霧前の時点で薬剤カップリザーバに、限られたデッド容積が存在する場合には、また、出力エアロゾルチャンバが、限られた内容積を有している場合には、さらに増大する。典型的には、噴霧器デバイスの性能パラメータは、水中に塩を希釈した単純な生理食塩水の使用に関してモデル化されており、そのような溶液から形成されたエアロゾルの性能を、ＡＰＩが変更する特定の度合いについては予想することができず、理想的な性能パラメータは、依然として、ＡＰＩごとに決定される。以下で提示するデータで説明するように、特にピルフェニドンは、生理食塩水の標準液と比較して、予想通りには機能しない。

噴霧器の出力速度を増加させるために、及び、所望のエアロゾル粒子サイズパラメータを保存するために、投与形態の装填時に、薬剤カップリザーバの閉塞時に、及び／又は噴霧プロセス時に、薬剤カップリザーバ内に生じる圧力勾配は、リザーバ内を周囲圧力に維持することで、エアロゾル生成器を横断する圧力勾配を最小することによって、最小化され、これにより、リザーバから、エアロゾル生成器を通して、噴霧された溶液からなるエアロゾル形態が内部から患者によって吸引されるエアロゾルチャンバ内へと、周囲圧力経路が提供される。液体噴霧器アセンブリは、噴霧されるべき薬剤が導入される薬剤カップリザーバと、薬剤カップリザーバキャップと、エアロゾル生成器と、エアロゾル混合チャンバと、一方向吸入バルブと、マウスピースと、一方向吐出バルブと、を含み、システムの全体は、リザーバ上の又は液体側のベント経路と、エアロゾル側のポート及びバルブと、から構成される一連のベント構造を通して、周囲圧力に維持される。いくつかの実施形態では、薬剤カップリザーバと、薬剤カップリザーバキャップと、のいずれかがベントされることにより、噴霧されるべき医薬品を導入してキャップを装着した後でも、薬剤カップリザーバの内部は、周囲圧力に維持される。いくつかの実施形態では、周囲圧力は、薬剤カップリザーバ上へと薬剤カップリザーバキャップを装着することによってではなく、噴霧器の薬剤カップリザーバの開口に対して係合する専用のＡＰＩ送達容器などの別個の機械的手段に依存することによって、維持され、これにより、ＡＰＩの漏出が回避されるとともに、送達容器内にベント経路が組み込まれる。いくつかの実施形態では、薬剤カップリザーバ又は薬剤カップリザーバキャップは、用量噴霧及び投与の全体にわたって、医薬品を装填する事象から周囲圧力を維持するように、構造的に改変される。

呼吸可能な用量は、より小さなエアロゾル液滴を生成することによって、増加させてもよい。これは、ジェット噴霧器内の圧力を改変すること、超音波噴霧器の周波数を最適化すること、衝突型ジェット噴霧器において、ノズル直径を変更すること、及び／又はノズルと衝突面との間の距離を変更すること、拡散式乾燥機によるエアロゾルを調整すること、圧力ベースの若しくは振動メッシュ式のエアロゾル生成器内において微細孔メンブランの孔径を調整すること、を含めた様々な手段によって、達成され得る。

呼吸可能な用量は、メッシュ式エアロゾル生成器内の微細孔メンブランの孔径を小さくすることにより、増加させてもよい。しかしながら、孔径を小さくすることは、また、噴霧器エアロゾルの出力速度を低下させ得る。代替的には、エアロゾル混合チャンバ（新鮮な生成エアロゾルを保持するデバイス隔室）の容積を増加させて、呼気フェーズ時に若しくは吸入前に若しくは吸気時に、エアロゾル液滴どうしが衝突することを低減させることで、エアロゾル混合チャンバの壁に対して液滴が嵌入することを低減させることで、液滴の成長を低減させることで、及び／又は、液滴が凝縮することを低減させることで、補償することができる。エアロゾル混合チャンバの容積を増加させることは、また、呼気フェーズ時に、より多くの連続的に生成されるエアロゾルを貯留することを可能とする。液体噴霧器のメッシュ式エアロゾル生成器は、微細孔メンブラン内に、体積メジアン直径が５ミクロン未満であるエアロゾル液滴を生成する小さな孔径を有している。

呼吸可能な用量出力速度は、噴霧器の本体内に配置されたベントを設けることを含めて、噴霧用量の投与時にわたって薬剤カップリザーバ内を周囲圧力に維持することにより、増加させてもよく、これにより、エアロゾル生成器のエアロゾル側で生成される呼吸可能な送達粒子の速度を増加させることができる。

呼吸可能な用量出力速度は、噴霧器の液体側の本体内に配置されたベントを設けることを含めて、噴霧器の投与時にわたって薬剤カップリザーバ内を周囲圧力に維持することと組み合わせて、メッシュ式エアロゾル生成器内の微細孔メンブランの孔径を小さくすることにより、増加させてもよい。

メッシュ式エアロゾル生成器内の微細孔メンブランにおける小さな孔径と、薬剤カップリザーバのベントと、を組み合わせることにより、呼吸可能な用量出力速度を増加させることは、より大きな粒子の量を増加させ得るものであり、実際、集団平均エアロゾル液滴体積メジアン直径を増加させる。この構成に対して、エアロゾル混合チャンバの容積を増加させることを追加した場合には、増加させた容積内に維持されるエアロゾル量において、この増加した集団平均エアロゾル液滴サイズ内における所望の呼吸可能な送達用量パラメータが維持される。そうすることで、呼吸可能なエアロゾル粒子の数は、エアロゾル粒子どうしが互いに凝縮することなく、エアロゾル粒子が噴霧器の内面上へと嵌入することもなく、エアロゾル粒子がエアロゾルチャンバの底部上へと沈降することもなく、エアロゾル相内に維持され、これにより、呼吸可能な用量出力速度を増加させることに寄与する。本発明では、液体噴霧器のメッシュ式エアロゾル生成器は、ピルフェニドン水溶液からなるエアロゾル液滴でありかつ体積メジアン直径が５ミクロン未満であるエアロゾル液滴を生成するようにそれぞれの直径が設計されているような数千個の微細孔を含むとともに、ベント付き薬剤カップリザーバと組み合わされており、さらに、エアロゾル混合チャンバの容積を増加させることと組み合わされている。

液体噴霧器のメッシュ式エアロゾル生成器は、体積メジアン直径が５ミクロン未満であるエアロゾル液滴を生成するようにそれぞれの直径が設計されているような数千個の微細孔を含むとともに、エアロゾル混合チャンバの容積を増加させることと組み合わされており、さらに、ベント付き噴霧器の内部に配置された薬剤カップリザーバを含めてエアロゾル通路の全体を通して周囲圧力に維持するようにベント付きとされた薬剤カップリザーバと組み合わされており、これにより、エアロゾル混合チャンバの容積を増加させることと一緒に、及び関連する一方向バルブと一緒に、エアロゾル生成メンブランの溶液側に周囲圧力を確立しており、これにより、後述するような増強されたエアロゾル送達パラメータを達成している。

液体噴霧器のメッシュ式エアロゾル生成器は、体積メジアン直径が５ミクロン未満であるエアロゾル液滴を生成する微細孔直径を含むとともに、エアロゾル混合チャンバの容積を増加させることと組み合わされており、さらに、噴霧された用量投与の全体にわたって周囲圧力に維持するようにベント付きとされた薬剤カップリザーバと組み合わされており、これにより、噴霧器の液体リザーバの内部で、エアロゾル生成器の液体側での負圧の発生が回避され、これにより、液体側での圧力は、投与過程時に、負にならないものとされている、又は徐々に負の度合いが大きくならないものとされている。以下のデータに示すように、この特性は、投与過程時に一貫した呼吸可能な送達用量を維持するに際して重要であるとともに、好ましくは、時間、容量、ＡＰＩ濃度、合計投与量、及び投与速度パラメータ、を含めたパラメータの規定セット内において、治療用量を投与して肺内で所望の薬力学パラメータを得るためには、決定的な前提条件である。そうでなければ、負圧の発生は、又は負圧がより大きくなることは、これらのパラメータに対して、特に薬剤送達速度に対して、悪影響を及ぼすものであり、具体的には、噴霧器の液体側で負圧が発生したり進展したりするにつれて、単位投与量の投与期間にわたって、薬剤送達速度の不変性が、負の傾斜を示すようになってしまう。特に肺線維症の処置のために、吸入されるピルフェニドンの薬力学的プロファイルを知って、限られた時間で送達され得る呼吸可能な薬剤を最大化することは、エアロゾルによって送達された場合の、ピルフェニドンＡＰＩの治療効果を増加させるものであって、肺内における局所的投与量を最大化させる。

上述したように、生成されるピルフェニドン水溶液のエアロゾル特性は、生理食塩水のゴールドスタンダードと比較すると、予測通りではない。ここで、重水素化ピルフェニドン液体組成物を含めて水性ピルフェニドン溶液の噴霧時に薬剤カップリザーバを周囲圧力に維持しながら、増加させたエアロゾル混合チャンバ容積を使用して、体積メジアン直径が５ミクロン未満である液滴を生成することの、組合せ効果は、呼吸可能な治療用量が予想よりも短い時間内に送達され得るような態様で、呼吸可能な用量出力を増加させるとともに、吸入時には、呼吸可能な用量送達速度を増加させる。

エアロゾル混合チャンバの容積の増加は、液滴どうしの間の衝突による損失を低減させるとともに、エアロゾル混合チャンバ容積ハウジングに対しての液滴の嵌入及び沈着による損失を低減させ、さらに、呼気フェーズ時にエアロゾルを貯留し得ることで、エアロゾルの非吸入量を低減させる。後述するデバイスパラメータを使用することにより、水性ピルフェニドン配合物は、浸透圧及び他のパラメータに関する計算値が固定され得るよう合計溶質含有量は同様のままで、生理食塩水と比較して、予想外なことに、はるかに大きな出力速度で噴霧される。

予想外なことに、より大きな平均エアロゾル液滴集団サイズを生成するために、噴霧時に薬剤カップリザーバ内を周囲圧力に維持することは、エアロゾル混合チャンバの容積を増加させることと組み合わせて相乗的に作用し、これにより、噴霧速度を増加させたとしても、直径が５ミクロン未満の粒子量を維持することができ、デバイスの呼吸可能な用量出力速度を、効果的に増加させることができる。実施例１の表４で提示する結果は、液体側を周囲圧力に維持するように噴霧器を構造的に及び機能的に改変することが、単位時間あたりの呼吸可能な送達用量を、噴霧開始時点での約２％から、噴霧終了時までに約２１％へと、増加させることを示している。これとは別に、エアロゾル側では、エアロゾル混合チャンバを増加させることだけで、単位時間あたりの呼吸可能な投与量を、約１２％の分だけ、増加させる。これら２つの特徴点を組み合わせることにより、単位時間あたりの呼吸可能な投与量を、噴霧開始時点での約１５％から、噴霧終了時までに約３５％へと、相乗的に増加させた。この大幅な呼吸可能なエアロゾル送達速度の増加は、排出に打ち勝つことにより、濃度依存性であるピルフェニドン活性に利益をもたらすものであって、肺濃度を最大化する。

肺内で又は下流側標的組織内で有益な薬剤濃度を達成するかは、吸入した液滴が肺内に沈着する速度、及び、沈着した液滴内の薬剤が肺から排出される速度、という２つの重要な要因に左右される。呼吸可能な用量（直径が５ミクロン未満の薬剤含有エアロゾル液滴の量）を維持しつつ、噴霧器出力速度を増加させることにより、沈着した薬剤を排出から偏らせることができ、これにより、より大きな沈着済み薬剤レベルを可能とすることができ、結果的に、Ｃｍａｘ及びＡＵＣを増加させることができる。これは、大きな局所的薬剤濃度を達成することにメカニズムが依存している重水素化ピルフェニドンを含めたピルフェニドン及びピリドン類似体に関しては、決定的に重要である。

本発明は、また、本明細書で説明するデバイスパラメータを使用して、ピルフェニドン又はピリドン類似体の治療濃度あるいは治療量を達成することを含み、ここで、ピルフェニドン又はそのピリドン類似体は、１－フェニル－２－（１Ｈ）ピリドン、５－メチル－１－（４－メチルフェニル）－２－（１Ｈ）－ピリドン、５－メチル－１－（２’－ピリジル）－２－（１Ｈ）ピリドン、６－メチル－１－フェニル－３－（１Ｈ）ピリドン、６－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）ピリドン、５－メチル－１－ｐ－トリル－３－（１Ｈ）ピリドン、５－メチル－１－フェニル－３－（１Ｈ）ピリドン、５－メチル－１－ｐ－トリル－２－（１Ｈ）ピリドン、５－エチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）ピリドン、５－エチル－１－フェニル－３－（１Ｈ）ピリドン、及び４－メチル－１－フェニル－３－（１Ｈ）ピリドン、から選択され、並びにこれらの重水素化体を含む。

後述する構造的な及び機能的なデバイス改変に関する別の利点は、噴霧の合計時間を短縮することであり、よって、患者が、噴霧器を駆動することと、治療効果をもたらす薬剤の送達に適切な吸入／呼吸プロトコルを使用することと、の両方を実行しなければならない時間を短縮することである。説明した薬剤動態学的な利点に加えて、呼吸可能な送達用量速度の増加に基づいて、より短い時間でより多くの薬剤を中下肺に対して送達する能力は、より短くかつより効果的な投与レジメンをもたらすとともに、噴霧器投与レジメンに対する患者の遵守性を増加させる。全体として、患者の母集団全体で吸入プロトコルの遵守性が様々であるため、コンプライアンスが変化したとしても、また、噴霧器デバイス性能に関して、噴霧器の反復使用によって経時的に発生し得る潜在的な劣化があったとしても、次善の洗浄レジメンを含めて、より多くの患者で治療用量レベルが達成される

噴霧器の構造的な及び機能的な性能を向上させることは、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性線維性間質性肺疾患（ＣＦ－ＩＬＤ）、全身性硬化症に関連した間質性肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ）、放射線誘発性肺線維症、ウイルス誘発性肺線維症、ＣＯＶＩＤ－１９誘発性肺線維症、及び、進行性線維化間質性肺疾患（ＰＦＩＬＤ）に関連した他の症状、を含めた様々な疾患に関する処置あるいは予防に有効である。本発明は、また、慢性肺移植片機能不全（ＣＬＡＤ）及び閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）に関する処置あるいは予防を含む。本発明は、また、ウイルス感染（非限定的な例としてＣＯＶＩＤ－１９）、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連した炎症性合併症に関する処置あるいは予防を含む。

これらのデバイスの改良は、例えば心筋梗塞、高血圧性心疾患、糖尿病性肥大型心筋症、特発性拡張型心筋症、心内膜炎や心筋炎や心膜炎などの心臓炎症状態、及び、ＣＯＶＩＤ－１９などのウイルス感染、に起因する心筋線維症を含めた様々な心臓疾患に関する処置あるいは予防にも有効である。

本発明のこれらの態様及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照した際には、自明であろう。この明細書で参照する、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許文献、のすべては、それぞれが個別的に援用されているかのようにして、それらの全体が参照により本明細書に援用される。本発明の態様は、必要に応じて、様々な特許、特許出願、及び刊行物の概念を採用することで、本発明の更なる実施形態を提供するために、改変することができる。

特定の用語
「ｍｇ」という用語は、ミリグラムを指す。

「ｍｃｇ」という用語は、マイクログラムを指す。

「マイクロＭ」という用語は、マイクロモルを指す。

「ｃｃ」という用語は、立方センチメートルを指す。

「ＱＤ」という用語は、１日１回の投与を指す。

「ＢＩＤ」という用語は、１日２回の投与を指す。

「ＴＩＤ」という用語は、１日３回の投与を指す。

「ＱＩＤ」という用語は、１日４回の投与を指す。

「Ｃｍａｘ」という用語は、物質の最大濃度を指す。

「ＡＵＣ」という用語は、物質の時間／濃度曲線の下の面積を指す。

「ＥＬＦ」という用語は、肺の上皮内層流体を指す。

本明細書で使用した際には、「約」という用語は、「およそ」という用語と同義に使用される。例示するならば、ある治療上有効な医薬品用量に関して「約」という用語を使用することは、引用した値からわずかに外れた値を示しており、例えばプラス又はマイナス０．１％～１０％でも有効かつ安全であることを示している。

「肝機能異常」という用語は、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビン、及び／又はアルカリホスファターゼ、を含めた肝機能に関するバイオマーカーレベルの異常として現れ得るものであり、薬剤による肝障害の指標となり得る。ＦＤＡ Ｄｒａｆｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ． Ｄｒｕｇ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｊｕｒｙ：Ｐｒｅｍａｒｋｅｔｉｎｇ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００７を参照されたい。

「グレード２の肝機能異常」とは、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、又はガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、の値が、正常上限（ＵＬＮ）の２．５倍超から５倍以下へと上昇することを含む。グレード２の肝機能異常は、また、ビリルビン値が、ＵＬＮの１．５倍超から３倍以下へと上昇することも含む。

「治療効果」とは、線維化、炎症、又は移植拒絶反応、に関連した１つ又は複数の症状を、ある程度緩和することである。これには、追加的な、線維化、炎症、又は移植拒絶反応の進行を遅らせること、あるいは、それらを予防又は軽減すること、が含まれる。ＩＰＦ及び他の形態のＩＬＤ及び肺線維症に関して、「治療効果」とは、患者報告によるＱＯＬの向上、及び／又は運動耐容能と関連した血中酸素飽和度との統計的に有意な増加若しくは安定化、ベースラインをなす強制肺活量の低下抑制、急性増悪における発生率の減少、無増悪生存期間の増加、死亡又は疾患進行までの時間の増加、並びに／あるいは、肺線維化の抑制、として定義される。心臓線維症に関して、「治療効果」とは、患者報告によるＱＯＬの向上、及び／又は心機能の統計的に有意な向上、線維化の減少、心筋硬化の減少、弁膜狭窄の減少又は逆転、不整脈の発生率の減少、並びに／あるいは、心房若しくは心室のリモデリングの減少、として定義される。腎線維症に関して、「治療効果」とは、患者報告によるＱＯＬの向上、並びに／あるいは、濾過量及び関連マーカーの統計的に有意な向上、として定義される。活性な、以前の、又は潜伏性ウイルス感染に起因する疾患に関して、「治療効果」とは、患者が報告するＱＯＬの向上、及び／又はウイルス負荷の統計的に有意な減少、運動能力及び関連した血中酸素飽和度の向上、ＦＥＶ１及び／又はＦＶＣの向上、同じ無増悪生存期間における進行の遅延又は停止、死亡までの又は疾患進行までの時間の増加、並びに／あるいは、神経学的症状に関する発生の減少又は急性増悪の減少又は軽減、として定義される。慢性肺移植片機能不全（ＣＬＡＤ）又は肺移植拒絶反応に関する処置又は予防の必要性に関して、「治療効果」とは、患者報告によるＱＯＬの維持又は向上、及び／又は運動耐容能と関連した血中酸素飽和度との維持又は増加、ベースラインをなす強制肺活量の低下抑制、強制呼気１秒量の維持又は低下抑制、急性増悪発生率の維持又は減少、無増悪生存期間の維持又は増加、死亡までの又は疾患進行までの時間の維持又は増加、並びに／あるいは、シリアル肺ＣＴスキャンで測定される進行性肺線維化速度の維持又は減少、として定義される。心臓移植の拒絶反応の処置又は予防に関して、「治療効果」とは、患者報告によるＱＯＬの維持又は向上、並びに／あるいは、駆出率の維持又は増加、として定義される。腎臓移植の拒絶反応の処置又は予防に関して、「治療効果」とは、患者報告によるＱＯＬの維持又は向上、並びに／あるいは、腎臓クレアチニン若しくは濾過率の維持又は増加、として定義される。「処置する」、「処置」、又は「処置すること」という用語は、本明細書で使用した際には、治療目的で、医薬品組成物を投与することを指す。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する組成物は、予防的処置のために使用される。「予防的処置」という用語は、まだ病気ではないものの特定の疾患に罹患しやすい患者を又はそのリスクを有した患者を、あるいは、病気ではあるものの本明細書で説明する医薬品組成物によって処置している間はその状態が悪化しない患者を、処置することを指す。

「処置する」、「処置」、又は「処置すること」という用語は、本明細書で使用した際には、予防目的で及び／又は治療目的で、医薬品組成物を投与することを指す。「予防的処置」という用語は、まだ病気ではないものの特定の疾患に罹患しやすい患者を又はそのリスクを有した患者を処置することを指す。「治療的処置」という用語は、既に疾患に罹患している患者に対して処置を施すことを指す。よって、好ましい実施形態では、処置とは、治療上有効な量の、重水素化ピルフェニドンを含めた、ピルフェニドン又はピリドン類似体を、哺乳動物に対して投与すること（治療目的又は予防目的のいずれか）である。

「エアロゾル生成器」という用語は、噴霧器のエアロゾル生成メカニズムであって、ＡＰＩの水性配合物を呼吸可能なエアロゾル用量へと変換するエアロゾル生成メカニズムを指す。

「薬剤カップリザーバ」という用語は、噴霧器の液体側における構造部材であって、噴霧対象をなす薬剤が導入される構造部材を指す。

「薬剤カップリザーバ容量」という用語は、薬剤カップリザーバの合計容積を指す。

「エアロゾル混合チャンバ」という用語は、噴霧器のエアロゾル側における、内容積を含むハウジングを有した構造部材であって、エアロゾル生成器よりも下流側に位置していて、吸入されるまでは、新たに生成したエアロゾルが内部に滞留する構造部材を指す。

噴霧器のエアロゾル混合チャンバの文脈における「Ｌ」という用語は、任意選択的に、噴霧器のベント付き実施形態では、約４９立方センチメートルの内容積を有したエアロゾル混合チャンバを指す。

噴霧器のエアロゾル混合チャンバの文脈における「ＸＬ」という用語は、約９８立方センチメートルという、約９８立方センチメートル超の、１０立方センチメートルの増分で、約１００立方センチメートル超の、１１０立方センチメートル超の、１２０立方センチメートル超の、１３０立方センチメートル超の、１４０立方センチメートル超の、及び、１５０立方センチメートルという、「Ｌ」実施形態よりも大きな内容積を有したエアロゾル混合チャンバを指す。

「投与間隔」という用語は、複数の投与レジメン時における、医薬品に関する２つの連続した用量に関しての、投与どうしの時間を指す。

「連続した毎日の投与スケジュール」という用語は、ピリドン類似体又はピルフェニドンを、毎日、ほぼ同じ時刻に投与することを指す。

「呼吸可能な用量」という用語は、直径が５ミクロン未満のエアロゾル液滴内における、エアロゾル化された、重水素化ピルフェニドンを含めたピルフェニドン又はピリドン類似体の量を指す。

「呼吸可能な送達用量」（ＲＤＤ）という用語は、吸気フェーズ時に吸入される直径が５ミクロン未満のエアロゾル液滴内における、エアロゾル化された、重水素化ピルフェニドンを含めたピルフェニドン又はピリドン類似体の量を指す。

「呼吸可能な用量送達速度」という用語は、吸気フェーズ時に単位時間あたりに吸入される直径が５ミクロン未満の液滴内における、エアロゾル化された、重水素化ピルフェニドンを含めたピルフェニドン又はピリドン類似体の量を指す。

「呼吸可能な用量出力速度」という用語は、単位時間あたりに噴霧器から放出される直径が５ミクロン未満のエアロゾル化液滴の量である。

「呼吸可能な画分」という用語は、直径が５ミクロン未満であるすべての生成エアロゾル液滴の割合である。

「肺沈着」という用語は、本明細書で使用した際には、肺の内面上に沈着する有効医薬品成分（ＡＰＩ）の公称用量の画分を指す。

図１は、従来技術による噴霧器であって、噴霧させた水溶液を吸入によって患者に対して送達するという既存設計に関する基本的な構造部材を示している。 図２は、本発明による改良された噴霧器を示す分解図であって、エアロゾル溶液の噴霧時に薬剤カップリザーバ内を周囲圧力に維持するためのベント経路を確立するための代替可能なアプローチと、エアロゾル混合チャンバの容積を拡大させるための選択肢と、を示している。 図２Ａは、Ｌ構成と比較して、内容積をより増加させたエアロゾルチャンバを示す詳細図である。 図３は、本発明による改良された噴霧器に関する代替可能な図であって、薬剤カップリザーバに対して動作可能に結合された拡大エアロゾル混合チャンバを示しており、エアロゾル生成器が、薬剤カップリザーバとエアロゾル混合チャンバとの間に配置されている。 図３Ａは、ＸＬ構成とされていて、内容積をより増加させたエアロゾルチャンバを示す詳細図である。 図４は、本発明による改良された噴霧器を示す断面図であって、薬剤カップリザーバ内におけるヘッドスペースの向きと、薬剤カップリザーバ内に収容された水溶液と、薬剤キャップに関する一実施形態での向きと、エアロゾル生成器に対して近接した、及び患者マウスピースに対して近接した、ＸＬエアロゾル混合チャンバの内容積と、を示している。 図５は、エアロゾル化時に周囲圧力に維持するための代替可能なアプローチとして、噴霧器の構造の改変に依存するのではなく、薬剤カップリザーバ内に収まるように設計されているとともに、容器自体の中に組み込まれたベント経路を有している、アンプル又は他の容器に関する一実施形態である。 図６は、本発明による改良された噴霧器に関するインラインバージョンを示す概略図であって、強制空気式人工呼吸器の呼吸回路内に組み込まれている。

ピルフェニドン、ピリドン類似体、及び重水素化ピルフェニドン
本明細書の他の箇所でも記載しているように、好ましい実施形態では、本明細書で説明するピリドン類似体配合物は、１－フェニル－２－（１Ｈ）ピリドン、５－メチル－１－（４－メチルフェニル）－２－（１Ｈ）－ピリドン、５－メチル－１－（２’－ピリジル）－２－（１Ｈ）ピリドン、６－メチル－１－フェニル－３－（１Ｈ）ピリドン、６－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）ピリドン、５－メチル－１－ｐ－トリル－３－（１Ｈ）ピリドン、５－メチル－１－フェニル－３－（１Ｈ）ピリドン、５－メチル－１－ｐ－トリル－２－（１Ｈ）ピリドン、５－エチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）ピリドン、５－エチル－１－フェニル－３－（１Ｈ）ピリドン、及び４－メチル－１－フェニル－３－（１Ｈ）ピリドン、を含めた、並びにこれらの重水素化体を含めた、ピルフェニドン（５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドン）あるいはその重水素化バージョンあるいは類似体を含む。

肺疾患及び局所疾患
間質性肺疾患（ＩＬＤ、及び、その中の下位分類の疾患）などの多くの肺疾患、肺や腎臓や心臓や炎症性の線維症の症状、ウイルス感染に起因した線維症の症状、並びに、特発性の又は特定の分子メカニズムに起因した他の病態は、治療として証明された特定の薬学的介入法が存在しないことのために、あるいは、ＡＰＩの様々な投与態様が無効であることが証明されていることのために、又は例えばピルフェニドンの経口投与時などに潜在的な治療価値が実現されていないという重大な欠点を示していることのために、現時点で満たされていない臨床ニーズの領域である。

線維症では、瘢痕は、損傷後における治癒という貴重な役割を果たす。しかしながら、組織は、より慢性的な及び／又は繰り返される損傷により、徐々に瘢痕化することがあり、機能異常をもたらすことがある。特発性肺線維症（ＩＰＦ、並びに、慢性線維性ＩＬＤ又は進行性表現型、全身性硬化症に伴うＩＬＤ、を含めたＩＬＤの他の下位分類）の場合、肺のかなりの割合が瘢痕化すると、呼吸不全を起こし得る。いずれにせよ、進行性の瘢痕は、臓器の異なる領域に対する再発性の一連の損傷に由来することもあり、また、損傷が治癒した後に回復プロセスを停止させ得なかったことに由来することもある。そのような場合、瘢痕化プロセスは、制御不能となり、無秩序なものとなる。線維化疾患のいくつかの形態では、瘢痕は、限定された領域に局在化されたままであるものの、他の形態では、瘢痕は、より拡散した広範囲な領域に影響を及ぼし得るものであり、直接的に又は関連した臓器不全をもたらしかねない。

上皮の損傷では、上皮細胞は、インターロイキン－１β、強力な線維芽細胞成長因子形質転換増殖因子－β（ＴＧＦ－β）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、エンドセリン、他のサイトカイン、メタロプロテイナーゼ、及び、凝固メディエータ組織因子、を含めた、いくつかの炎症促進性及び線維化促進性メディエータを放出するようにトリガされる。重要なことは、トリガされた上皮細胞は、アポトーシスに対して脆弱となり、おそらく上皮細胞層を回復し得ないことと相まって、線維性疾患における最も基本的な異常である。

疾患などの状況では、ピルフェニドンなどのピリドン類似体を使用した炎症促進因子及び線維化促進因子の制御によって特徴付けられる生理学的応答は、線維化、炎症、又は移植拒絶反応を処置あるいは予防するのに有益であり得る。これらの及び他の症状における上記のようなピリドン類似体及び／又はピルフェニドンの効果を利用した治療戦略が、本明細書では想定されている。

ピルフェニドンなどのピリドン類似体に関する作用機序は、サイトカイン及び成長因子の産生を制御することである。これらの作用は、ピルフェニドンに対する直接的な曝露に起因してもよく、あるいは、単一の分子標的の調節に関連した二次的な作用を反映したものであってもよい。いずれにしても、サイトカイン、成長因子、及び酸化ストレスのマーカーに対しての、ピルフェニドン調節は、インビボで観察された抗線維化効果が、進行中の線維化に関連した経路の制御と関連していることを示しており、観察された抗線維化効果に対する支持を提供する。

これらの疾患のすべてに関して、及び以下に説明する状況に関して、本明細書で開示する改良された噴霧器設計によって可能となる呼吸可能な送達用量の向上による、ＡＰＩの改良されたエアロゾル送達は、化合物の治療効果を改良するとともに、疾患の全体的処置を改良する。

間質性肺疾患、肺線維症、及び移植拒絶反応
間質性肺疾患（ＩＬＤ）は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性線維化ＩＬＤ又は進行性表現型、全身性硬化症に伴うＩＬＤ、を含めた、様々な線維化の症状を含む。これらの及び他の肺線維症の症状は、本明細書では、肺線維症と称される。肺線維症は、ピリドン類似体又はピルフェニドンによって処置されてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、人工呼吸器によって機械的に換気されている。この群の障害は、深部肺組織の瘢痕化によって特徴付けられるものであり、息切れ及び機能的肺胞の喪失につながり、よって、酸素交換が制限される。病因は、無機粉塵及び有機粉塵の吸入、ガスの吸入、煙及び蒸気の吸入、薬剤の使用、放射線に対する曝露、また、過敏性肺炎などの障害の進行、炭鉱労働者じん肺、放射線、化学療法、移植拒絶反応、珪肺症、綿肺、並びに遺伝因子、を含む。

本明細書で説明する方法を使用して処置又は予防するための例示的な線維化肺疾患は、限定するものではないが、特発性肺線維症、慢性線維化ＩＬＤ又は進行性表現型、全身性硬化症に伴うＩＬＤ、関節リウマチや強皮症やループスなどの全身性炎症疾患に続発する肺線維症、突発性線維化肺胞炎、放射線誘発性線維症、サルコイドーシス、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発性肺又は胸膜線維症、急性肺損傷及び急性呼吸困難（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、人工呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性、及び誤飲誘発性、を含めて）、を含む。

いくつかの実施形態では、対象は、人工呼吸器によって機械的に換気されている対象であり、本明細書で開示する設計パラメータに従って動作するインライン式噴霧器に対して接続される。

肺外疾患
肺外疾患を処置する又は肺外疾患の進行を防止するための方法は、肺外疾患を有した対象の、又は肺外疾患を有する疑いのある対象の、中下気道に対して、肺血管吸収を目的として、及び肺外疾患組織に対する送達を目的として、ピリドン類似体又はピルフェニドンを含むエアロゾルを経口吸入することによって、投与することを含む。いくつかの実施形態では、肺外疾患は、心臓線維症である。非限定的な例による「心臓線維症」という用語は、ウイルス又は細菌による感染、外科手術、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、放射線療法、化学療法、移植拒絶反応、並びに、筋細胞肥大症及び線維症が関与しているとともに細胞外マトリックスタンパク質の増加した非同一の沈着が生じる慢性高血圧、に関連したあるいはこれらに起因したリモデリングに関する。線維症は、拡張期の硬直の増加、心臓機能の低下、不整脈のリスクの増加、及び心血管機能の障害、をもたらすような、高血圧の多くのモデルで生じる。いくつかの実施形態では、肺外疾患は、心臓移植拒絶反応である。いくつかの実施形態では、対象は、人工呼吸器によって機械的に換気されている対象である。

肺外疾患を処置する又は肺外疾患の進行を防止するための方法は、本明細書で説明する噴霧器の構造的及び機能的性能の改良によって提供される改良された投与量で、肺外疾患を有した対象の、又は肺外疾患を有する疑いのある対象の、中下気道に対して、肺血管吸収を目的として、及び肺外疾患組織に対する送達を目的として、ピリドン類似体又はピルフェニドンを含むエアロゾルを経口吸入することによって、投与することを含む。いくつかの実施形態では、肺外疾患は、腎線維症である。いくつかの実施形態では、肺外疾患は、腎臓移植拒絶反応である。非限定的な例による「腎線維症」という用語は、慢性感染、結石による尿管閉塞、悪性高血圧、放射線療法、移植拒絶反応、重度の糖尿病状態、又は重金属に対する慢性曝露に、関連したあるいはその結果として生じるリモデリングに関する。いくつかの実施形態では、腎線維症は、腎臓機能の全体的喪失とよく相関している。いくつかの実施形態では、対象は、人工呼吸器によって機械的に換気されている対象である。

液体噴霧器
哺乳動物に対しての投与前の時点で噴霧器内へと導入される薬剤の量は、一般に、「公称用量」又は「装填用量」と称される。公称用量を含有した溶液の量は、「充填用量」と称される。より小さな液滴サイズ又は遅い吸入速度は、肺の深部に対しての沈着を可能とする。中肺沈着及び肺胞沈着の両方が、症状に応じて本発明にとって望ましいものであり、例えば、肺線維症及び全身送達のための中肺沈着及び／又は肺胞沈着である。
［０００１］
本発明の改良された噴霧器設計は、ＡＰＩを含有した水溶液がエアロゾルへと変換される際に、デバイスの液体側に負圧が発生するあらゆる密閉系に対して、適用可能である。潜在的な噴霧器設計は、超音波噴霧器、拍動メンブラン噴霧器、振動メッシュを有した又は複数の開口付きのプレートを有した噴霧器、非振動メッシュ型噴霧器（Ｏｍｒｏｎ Ｍｉｃｒｏａｉｒ（登録商標））、及び、振動生成器と水性チャンバとを含む噴霧器（例えば、ＰＡＲＩ ｅＦｌｏｗ（登録商標））、を含む。本発明で使用するのに適した市販の噴霧器は、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）、ＭｉｃｒｏＡｉｒ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏ、及び、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｇｏ、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｓｏｌｏ、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｓｏｌｏ／Ｉｄｅｈａｌｅｒの組合せ、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｓｏｌｏ又はＧｏ Ｉｄｅｈａｌｅｒ－Ｐｏｃｋｅｔ（登録商標）の組合せ、Ｐｈｉｌｉｐｓ ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏ、ｅＦｌｏｗ及びｅＦｌｏｗ Ｒａｐｉｄ（登録商標）（ＰＡＲＩ， ＧｍｂＨ）、Ｖｅｃｔｕｒａ ＦＯＸ（登録商標）、ＭｉｃｒｏＡｉｒ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ， Ｉｎｃ．）、Ａｅｒｏｄｏｓｅ（登録商標）（Ａｅｒｏｇｅｎ， Ｉｎｃ， Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ， ＣＡ）、Ｏｍｒｏｎ Ｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ， Ｉｎｃ．）、Ｏｍｒｏｎ Ｍｉｃｒｏａｉｒ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ， Ｉｎｃ．）、Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ（登録商標） ６６１０（Ｔｈｅ Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．）、Ａｉｒｓｅｐ Ｍｙｓｔｉｑｕｅ（登録商標）（ＡｉｒＳｅｐ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ａｑｕａｔｏｗｅｒ（登録商標）（Ｍｅｄｉｃａｌ ０２Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ａｍｅｒｉｃａ）、Ｐｈｉｌｉｐｓ， Ｉｎｃ．によるＩ－ｎｅｂ、を含むことができる。
［０００２］
本明細書で説明するような薬剤の送達を提供するのに適した例示的な超音波噴霧器は、ＵｌｔｒａＡｉｒ、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｕｌｔｒａ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ １４５、ＣｏｍｐＡｉｒ、Ｐｕｌｍｏｓｏｎｉｃ、Ｓｃｏｕｔ、５００３ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂ、５１１０ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂ、５００４ Ｄｅｓｋ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｙｓｔｉｑｕｅ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ、ＬｕｍｉｓｃｏｐｅのＵｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｅｄｉｓａｎａ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｉｃｒｏｓｔａｔ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、を含むことができる。本明細書で使用するための他の噴霧器は、５０００ Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ Ｎｅｂ、５００１ Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ Ｎｅｂ ５００２ Ｒｏｔａｒｙ Ｐｉｓｔｏｎ Ｎｅｂ、Ｌｕｍｉｎｅｂ Ｉ Ｐｉｓｔｏｎ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ ５５００、Ａｅｒｏｎｅｂ Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ、Ａｅｒｏｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒ、を含む。振動メッシュを有した又は複数の開口付きのプレートを有した例示的な噴霧器は、Ｒ． Ｄｈａｎｄによる、Ｎｅｗ Ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ － Ａｅｒｏｓｏｌ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｖｉｂｒａｔｉｎｇ Ｍｅｓｈ ｏｒ Ｐｌａｔｅ ｗｉｔｈ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ａｐｅｒｔｕｒｅｓ、Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ２００３、（Ｊｕｌｙ ２００３）、ｐ．１－４、及び、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ，４７：１４０６－１４１６（２００２）、に記載されており、各文献の開示の全体は、参照により本明細書に援用される。
［０００３］
本発明で使用するのに適した追加的な噴霧器は、振動生成器と水性チャンバとを有した噴霧器を含む。そのような噴霧器は、例えばＰＡＲＩ ｅＦｌｏｗとして、市販されているとともに、米国特許第８，５１１，５８１号明細書、米国特許第７，４５８，３７２号明細書、米国特許第９，０６１，３０３号明細書、米国特許第８，３８７，８９５号明細書、米国特許第９，１６８，５５６号明細書、米国特許第６，９８３，７４７号明細書、米国特許第６，９６２，１５１号明細書、米国特許第５，５１８，１７９号明細書、米国特許第５，２６１，６０１号明細書、米国特許第５，１５２，４５６号明細書、米国特許第７，３１６，０６７号明細書、米国公開第２０１６／０３１０６８１号明細書、米国公開第２０１８／０２２１９０６号明細書、に記載されており、各文献は、参照により本明細書に明確に援用される。他の市販の振動メッシュ式デバイスは、ＶｅｃｔｕｒａによるＢｒｅｅｌｉｂ（登録商標）呼吸活性化型振動メッシュ式噴霧器、ＨＣｍｅｄによるＤｅｅｐｒｏ（登録商標）、Ｆｏｘ（登録商標）振動メッシュ式噴霧器、ＰＡＲＩ ｅＦｌｏｗのＡｋｉｔａ（登録商標）適応、ＳｉｍｚｏによるＮＢＭ－２、Ｆｅｅｌｌｉｆｅによる、Ａｉｒ Ｐｒｏシリーズ、ＡｅｒｏＣｅｎｔｒｅシリーズ、ＡｅｒｏＧｏシリーズ、及びＡｉｒｋｉｄ（登録商標）シリーズの噴霧器、ＭｉｃｒｏｌｉｆｅのＮＥＢ－８００、ＨｏｎｓｕｎのＮＢ－８１０Ｂ、ＡｐｅｘのＭｏｂｉ Ｍｅｓｈ、ＳａｌｉｖｉａのＭ－Ｎｅｂ Ｆｌｏｗ＋、ＰｒｏｄｉｇｙのＭｉｎｉ－Ｍｉｓｔ（登録商標）、Ｈｅａｌｔｈ＆ＬｉｆｅのＨＬ１００Ａ、ＫＴＭｅｄのＮｅｐｌｕｓ（ＮＥ－ＳＭ１）、Ｂ．ＷｅｌｌのＷＮ－１１４、ＤｉｇｉＯ２のＤｉｇｉｏ２（登録商標）、ＢａｂｙｂｅｌｌｅのＢＢＵ０１、ＰＡＲＩのＶｅｌｏｘ、ＴａｉＤｏｃのＴＤ－７００１、Ｋ－ｊｕｍｐのＫＮ－９１００、ＭｅｄｐａｃｋのＮＥ－ＳＭ１、並びに、ＯＫ ＢｉｏｔｅｃｈのＤｏｃＳｐｒａｙ携帯型振動メッシュ式噴霧器、を含む。治験用デバイスは、ＡｅｒａｍｉのＡｆｉｎａ（Ｐｈｉｌｉｐｓ、及び製品コンセプト段階のデバイス）、ＴｅｋｃｅｌｅｏによるＭＩＣＲＯＮＩＣＥＴＭ、を含む。

高効率液体噴霧器は、充填用量の多くの画分を、患者に対して送達するよう構成された吸入デバイスである。いくつかの高効率液体噴霧器は、エアロゾル生成器として、微細孔メンブランを利用する。いくつかの実施形態では、高効率液体噴霧器は、また、エアロゾル生成器として、１つ若しくは複数の、能動的に又は受動的に振動する微細孔メンブランを利用する。いくつかの実施形態では、高効率液体噴霧器は、エアロゾル生成器として、１つ若しくは複数の、振動する又は脈動するメンブランを含む。いくつかの実施形態では、高効率液体噴霧器は、振動メッシュを、又は複数の開口を有したプレートを、含有し、任意選択的に、エアロゾル混合チャンバを有した振動生成器を含有する。いくつかのそのような実施形態では、エアロゾル混合チャンバは、エアロゾル生成器からエアロゾルを収集する（又は、段階分けする）ように機能する。いくつかの実施形態では、一方向吸入バルブが、また、吸気フェーズ時に、エアロゾル混合チャンバ内への補助的な周囲空気の流入を可能とするために使用され、この一方向吸入バルブは、呼気フェーズ時には、エアロゾル混合チャンバからのエアロゾルの漏出を防止するために閉塞される。

噴霧器のエアロゾル側を周囲空気に対して開放する一方向吸入バルブ又はベント経路は、エアロゾル混合チャンバのハウジングに配置されてもよい、あるいは、ベント経路の開口からエアロゾル混合チャンバに対しての専用経路を有したデバイスの液体側に近接してもよく、これについては、例えば、米国特許第８，３８７，８９５号明細書を参照されたい。

一方向吐出バルブが、エアロゾル混合チャンバの出口に取り付けられたマウスピースの内部に又はその近傍に配置されてもよく、そのような一方向吐出バルブを通して、患者は、エアロゾル混合チャンバからエアロゾルを吸入する。いくつかの実施形態では、高効率液体噴霧器は、連続的に動作するとともに、エアロゾル生成器の動作を開始及び／又は終了させる患者駆動回路によって制御されてもよい。いくつかの実施形態では、高効率液体噴霧器の動作は、呼吸によって駆動される。

いくつかの実施形態では、高効率液体噴霧器は、大量の液体に対してテーパ状のノズルの振動する微細孔メンブランを含むとともに、圧縮ガスを必要とすることなく、液滴の柱を生成することとなる。これらの実施形態では、微細孔メンブラン式噴霧器内の溶液は、空気に対して開放されているのとは反対側で、エアロゾル生成メンブランとの接触を可能とする薬剤カップリザーバ内に存在している。メンブランには、多数の微小ノズルオリフィスが、穿孔されている。メンブランの近傍で溶液内に交互的な音響圧力が構築され、これにより、メンブランの液体側における液体が、一様なサイズの液滴としてノズルを通して放出されることで、エアロゾルが生成される。

いくつかの実施形態では、高効率液体噴霧器は、薬剤カップリザーバ内に存在する溶液と接触する、受動的なノズルメンブランと、別個の圧電変換器と、を使用する。対照的に、いくつかの高効率液体噴霧器は、能動的なノズルメンブランを採用し、この能動的なノズルメンブランは、噴霧器内の音響圧力を使用することにより、ノズルメンブランの高周波振動を介して、溶液の非常に微細な液滴を生成する。

いくつかの高効率液体噴霧器は、共振システムを含有する。いくつかのそのような高効率液体噴霧器では、メンブランは、メンブランの中心での振動運動の振幅が特に大きくなるような周波数で駆動され、これにより、ノズルの近傍で集中的な音響圧力が生成され、共振周波数は、約１００ｋＨｚであり得る。可撓性の取付が使用されることで、噴霧ヘッドの振動エネルギの、機械的環境に対しての不要な損失が、最小限に維持される。いくつかの実施形態では、高効率液体噴霧器の振動メンブランは、電鋳法によってニッケルパラジウム合金から形成されてもよい。

いくつかの実施形態では、高効率液体噴霧器は、（ｉ）哺乳動物に対して投与されたピリドン類似体又はピルフェニドン化合物の公称用量に基づいて、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、での肺沈着を達成する。

いくつかの実施形態では、高効率液体噴霧器は、（ｉｉ）高効率液体噴霧器を使用して投与された溶液に関して、約１．０～約２．５、約１．２～約２．５、約１．３～約２．０、少なくとも約１．４～約１．９、少なくとも約１．５～約１．９、約１．５、約１．７、又は約１．９、という放出された液滴サイズ分布の幾何標準偏差（ＧＳＤ）を提供する。

いくつかの実施形態では、高効率液体噴霧器は、（ｉｉｉ）高効率液体噴霧器を使用して放出される溶液の液滴サイズに関して、約５μｍ未満、約１μｍ～約５μｍ、という質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を提供する。いくつかの実施形態では、高効率液体噴霧器は、（ｉｉｉ）約５μｍ未満、約３μｍ～約５μｍ、という体積メジアン直径（ＶＭＤ）を提供する。いくつかの実施形態では、高効率液体噴霧器は、（ｉｉｉ）約５μｍ未満、約３μｍ～約５μｍ、という体積メジアン直径（ＶＭＤ）を提供する。

いくつかの実施形態では、高効率液体噴霧器は、（ｉｖ）高効率噴霧器から放出されるエアロゾル液滴に関して、少なくとも約４５％、及び最大で７５％、という微細液滴画分（ＦＰＦ＝％＜５ミクロン）を提供する。

いくつかの実施形態では、高効率液体噴霧器は、（ｖ）少なくとも０．３８ｍＬ／分という容積出力速度を提供する。いくつかの実施形態では、高効率液体噴霧器は、（ｖｉ）充填容積の少なくとも約５０％を、哺乳動物に対して送達する。いくつかの実施形態では、高効率液体噴霧器は、公称用量の少なくとも約２２％のＲＤＤを提供するとともに、２．８ｍｇ／分超という呼吸可能な送達用量出力速度で４ｍｇ／ｍｌ超の濃度で好ましくは１９ｍｇ／ｍｌ未満の濃度でピルフェニドンの装填用量あたりにつき少なくとも０．５ｍＬを使用した１日での複数回投与を必要とし得る投与スケジュールを通して、２５ｍｇ超のピルフェニドンの合計１日投与量を提供する。

噴霧器の最適化
密閉容器式噴霧器では、薬剤を薬剤カップリザーバ内へと装填して、薬剤カップリザーバを閉塞することにより、キャップが配置された時点で、又はリザーバ内の液体位置が低下するのと同時に、密閉済み薬剤カップリザーバの内部に負圧が発生する。閉塞済み薬剤カップリザーバ内の水性ＡＰＩ溶液の装填用量を、エアロゾルへと変換することにより、閉塞済みシステム内では、負圧がますます大きくなり、これにより、噴霧器の液体側では、リザーバの内容積と、エアロゾル生成器により形成された障壁と、によって規定されるシステム内では、負圧がますます大きくなる。いずれの場合でも、薬剤カップリザーバ内の負圧は、出力速度を遅くするとともに、生成されるエアロゾル液滴のサイズに対して、悪影響を与え得る。この影響は、噴霧前の時点で薬剤カップリザーバに限られたデッド容積が存在する既存の噴霧器設計では、さらに増大する。

改良された噴霧器の構造は、ＡＰＩの治療用量を含有した公称装填用量又は充填用量を含有し得るとともに、ＡＰＩの水性組成物の液量とデバイスハウジングの内部部分との間に確保されたヘッドスペースを含有し得る、薬剤カップリザーバと、ＡＰＩ容器から形成された薬剤カップリザーバキャップ又は薬剤カップリザーバ筐体と、振動メッシュ式のエアロゾル生成器と、リザーバのヘッドスペースを周囲圧力条件に対して連通させることによってリザーバ内を周囲圧力に維持するための、噴霧器に対しての構造的改変と、吸入されるまでは、新鮮な生成エアロゾルが滞留する任意選択的なエアロゾル混合チャンバと、一方向吸入バルブと、マウスピースと、一方向吐出バルブと、を含む。噴霧されるべき薬剤の導入後に薬剤カップリザーバ内部を周囲圧力に維持することを可能とする構造的改変は、ＡＰＩ投与量の装填後にリザーバのヘッドスペースから周囲条件へのベント経路を確立する機能をすべて実行するいくつかの構造的選択肢を有しており、噴霧器の操作前にはかつ溶液をエアロゾルへと変換している最中には、リザーバは、動作可能に密閉され、これにより、本明細書で説明するような改良されたエアロゾルパラメータがもたらされる。薬剤カップリザーバ又は薬剤カップリザーバキャップは、また、投与量の装填後には、かつ、噴霧及び用量投与のすべてにわたって、薬剤カップリザーバを周囲圧力に維持するという別個のステップを可能とする。加えて、噴霧器のエアロゾル混合チャンバの容積は、呼気時に若しくは吸入前に若しくは吸気時に、新鮮な生成エアロゾル液滴どうしの衝突を、液滴の成長を、及び／又は、凝縮や沈降を、最小化するように最適化されている。生理食塩水からは予測されないけれども、ピルフェニドン組成物投与に関するこれら特徴点による個々の効果は、単位時間あたりにデバイスから放出される直径が５ミクロン未満の呼吸可能なエアロゾル液滴のデバイス出力速度を増加させることであり、これにより、呼吸可能な投与量送達速度を増加させることである。

ヒトのモデル化から、これら特徴点は、ピルフェニドンのＣｍａｘ及びＡＵＣを増加させ、これにより、ピルフェニドンのエアロゾルの最小送達しきい値が治療結果を達成するような線維化や炎症状態や移植拒絶を含めて、肺、心臓、及び腎臓に関連した疾患を含めて、様々な疾患に関する処置又は防止を改良する。噴霧によるピルフェニドン溶液の治療上有効な呼吸可能な用量送達速度と、以下で説明するような噴霧器の新規な構造的特徴点と、を組み合わせることにより、エアロゾルによる投与のために特別に配合されたピルフェニドン溶液と、薬剤製品の治療的送達に関して理想化された粒子物理的パラメータとすることを含めて、呼吸可能なエアロゾル液滴基準の性能出力速度と、の相乗作用に基づいて、追加的な効果が提供される。

噴霧器と薬剤との組合せ
一態様では、本明細書で説明する発明は、改良された噴霧器と、ＡＰＩの規定された容積及び濃度として配合されて包装されたＡＰＩと、から構成される薬剤とデバイスとの組合せであり、これにより、水溶液の特定の治療投与量は、噴霧によるエアロゾル投与のための溶液を有した改良された噴霧器の使用に起因するものとされる。ピルフェニドンの例では、水溶液は、水と、ピルフェニドン又はピリドン類似体と、を含み、ピルフェニドン又はピリドン類似体は、同じ種であり得る浸透性イオン種及び浸透圧調整成分を含む濃度が約４．０ミリグラム／ミリリットル～１９．０ミリグラム／ミリリットルであるような重水素化ピルフェニドンを含み、これにより、デバイスリザーバ内の最終溶液をもたらす。水性ピルフェニドン溶液は、また、３０ｍＭ～約４５０ｍＭの濃度で、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、臭化ナトリウム、臭化マグネシウム、及び臭化カルシウム、から選択される１つ又は複数の無機塩を含めた、改良された噴霧器を通して送達されるピルフェニドン溶液の治療能力を最大限とするように調整される一連をなす複数の選択パラメータを有している。いくつかの実施形態では、水溶液は、リシン酸塩、グリシン、アセチルシステイン、グルタミン、酢酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、硫酸塩、リン酸塩、若しくはトリス、の１つ又は複数から選択される、１つあるいは複数の緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、水溶液のｐＨは、約ｐＨ３．０～約ｐＨ８．５である。いくつかの実施形態では、水溶液の浸透圧は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、水溶液中の緩衝液濃度は、約０．０１ｍＭ～約５０ｍＭである。いくつかの実施形態では、溶液は、等張化剤、味覚マスキング剤、甘味料、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、無機塩類、及び緩衝剤、から選択される１つあるいは複数の追加的な成分を、さらに含む。いくつかの実施形態では、溶液は、味覚マスキング剤／甘味料及び無機塩類から選択される１つあるいは複数の追加的な成分を、さらに含む。いくつかの実施形態では、味覚マスキング剤／甘味料は、サッカリン又はその塩である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明するものは、本明細書で説明する水溶液の約０．５ｍＬ～約１０ｍＬの用量容積である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明するものは、濃度が約４ｍｇ／ｍＬ～約１９ｍｇ／ｍＬであるピルフェニドン水溶液である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明するものは、２ｍｇ～約１５２ｍｇのピルフェニドンを含有しているデバイス装填水溶液である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明するものは、デバイス装填用量が１５分未満で送達されるような、約２ｍｇ～約１５２ｍｇのピルフェニドンを含有した水溶液である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明するものは、デバイス装填用量が１５分未満で送達されるような、かつ、ピルフェニドン装填用量の少なくとも約２２パーセントが５ミクロン未満のエアロゾル液滴で提供されるような、約２ｍｇ～約１５２ｍｇのピルフェニドンを含有した水溶液である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明するものは、デバイス装填用量が１５分未満で送達されるような、かつ、ピルフェニドン装填用量の少なくとも約２２パーセントが５ミクロン未満のエアロゾル液滴で提供されるような、かつ、この呼吸可能な送達用量が少なくとも毎分２．８ｍｇという速度でピルフェニドンを送達するような、約６．２５ｍｇ～約１２５ｍｇのピルフェニドンを含有した水溶液である。

いくつかの実施形態では、本明細書で説明するものは、キットであり、このキットは、改良された噴霧器での使用に適した容器内に、本明細書で説明するような重水素化ピルフェニドンを含めた、ピルフェニドン又はピリドン類似体の水溶液からなる単位投与量を含み、任意選択的に、キットによって提供される投与量を送達する使用説明書を有した噴霧器を含む。これとは別に、キットは、本明細書で説明する噴霧器に関して特有であるような、使用、洗浄、及び／又はメンテナンス説明を含めた、処置レジメンの一部として、薬剤とデバイスとの組合せで使用するための、特定の使用説明書を提供することができる。

吸入したピルフェニドン又はピリドン類似体の有効性を最大化するために、吸入投与時間の短縮が望まれ得る。吸入物質の局所的投与は、その物理化学的特性によって規定される速度で、及び吸入された投与量が沈着した標的組織の関連特性によって規定される速度で、その沈着部位から排出されることとなる。ピルフェニドン及びピリドン類似体の場合のように、いくつかの物質は、標的組織から速やかに排出される。それを補償するよう、排出速度に打ち勝って吸入物質の局所的濃度を増加させるためには、送達速度を増加させることが必要である。より具体的には、ピルフェニドン及びピリドン類似体に関しては、送達濃度が活性と相関しているため、呼吸可能な用量送達速度（直径が５ミクロン未満の吸入液滴が標的組織に対して送達される速度）を増加させると、バランスが排出から偏って、処置又は予防効果にプラスの影響を与えることとなり、実際、呼吸可能な用量がより速く送達されるほど、標的部位で達成されるＣｍａｘ濃度及びＡＵＣ濃度が、より大きくなる。呼吸可能な用量送達速度は、５ミクロン未満のエアロゾル液滴の数を増加させることによって、増加させてもよい。いくつかの実施形態では、呼吸可能な用量送達速度は、噴霧器出力速度を増加させる（単位時間あたりのエアロゾル生成量を増加させる）ことによって、増加させてもよい。いくつかの実施形態では、呼吸可能な用量送達速度は、５ミクロン未満の液滴数を増加させることと、噴霧器出力速度を増加させることと、を組み合わせることによって、増加させてもよい。

一実施形態では、呼吸可能な用量は、メッシュ式エアロゾル生成器内の微細孔メンブランの孔径を小さくすることにより、増加させてもよい。しかしながら、孔径を小さくすることは、また、噴霧器エアロゾルの出力速度を低下させ得る。代替的には、エアロゾル混合チャンバの容積を大きくすることにより、新鮮な生成エアロゾルを保持している隔室の数量を増加させることで、補償することができる。混合チャンバの容積を拡大することは、呼気フェーズ時に若しくは吸入前に若しくは吸気時に、エアロゾル液滴どうしが衝突すること、エアロゾル混合チャンバの壁に対してエアロゾル液滴が嵌入すること、及び／又は、エアロゾルが凝縮すること、を低減する。内容積を大きくすることにより、また、呼気フェーズ時に、より多くのエアロゾルをエアロゾル混合チャンバ内に貯留することを可能とする。本発明では、液体噴霧器のメッシュ式エアロゾル生成器は、微細孔メンブラン内に、体積メジアン直径が５ミクロン未満であるエアロゾル液滴を生成するように設計された数千個の微細孔を含有している。

いくつかの実施形態では、メッシュ式エアロゾル生成器内の微細孔メンブランの孔径は、約３ミクロン超のかつ約５ミクロン未満のエアロゾルＶＭＤを生成するように、製造されてもよい。いくつかの実施形態では、薬剤カップリザーバの容量は、４．０ｍｌ超、６．０ｍｌ超、８．０ｍｌ超、であるとともに、好ましくは１４ｍｌ未満である。投与溶液の導入後における薬剤カップリザーバのデッド容積は、約１０ｍＬ未満、約８ｍＬ未満、約６ｍＬ未満、約４ｍＬ未満、約２ｍＬ未満、約１ｍＬ未満、約０．５ｍＬ未満、である。

いくつかの実施形態では、噴霧器は、エアロゾルを、連続的に生成してもよい。他の実施形態では、噴霧器のエアロゾル生成は、呼吸によって駆動されてもよい。いくつかの実施形態では、噴霧器は、噴霧に必要なすべての構成部材を、単一ユニット内に含有してもよい。他の実施形態では、噴霧器は、有線で接続された又はＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）などの無線で接続された２つ以上のユニット内に、噴霧に必要な構成部材を含有してもよい。

肺内で又は下流側標的組織内で有益な薬剤濃度を達成するかは、吸入した液滴が肺内に沈着する速度、及び、沈着した液滴内の薬剤が肺から排出される速度、という２つの重要な要因に左右される。呼吸可能な用量（直径が５ミクロン未満の薬剤含有エアロゾル液滴の量）を維持しつつ、エアロゾル出力速度を増加させることにより、沈着した薬剤を排出から偏らせることができ、これにより、より大きな沈着済み薬剤レベルを可能とすることができ、結果的に、Ｃｍａｘ及びＡＵＣを増加させることができる。これは、標的組織内における局所的薬剤濃度の増加を達成することに依存したメカニズムを有しているピルフェニドン及びピリドン類似体に関しては、決定的に重要である。

いくつかの実施形態では、本明細書で開示するピルフェニドン化合物組成物は、好ましい振動メッシュ式噴霧器構成に内へと導入され、約０．５ｍＬ～約１０ｍＬの投与溶液内において、約１０ｍｇ～約１００ｍｇのピルフェニドンを装填する。

いくつかの実施形態では、各ピリドン類似体又は各ピルフェニドンの呼吸可能な送達用量は、約０．５ｍｇ超、約４ｍｇ超、約１２．５ｍｇ超、約２２ｍｇ超、約３８ｍｇ超、約５０ｍｇ超、である。４ｍｇ／ｍＬのピルフェニドン水溶液に関しては、呼吸可能な送達用量は、約０．９ｍｇ／分超の速度で、送達される。１２．５ｍｇ／ｍＬのピルフェニドン水溶液に関しては、呼吸可能な送達用量は、約２．８ｍｇ／分超の速度で、送達される。１９ｍｇ／ｍＬのピルフェニドン水溶液に関しては、呼吸可能な送達用量は、約４．３ｍｇ／分超の速度で、送達される。

いくつかの実施形態では、ピリドン類似体又はピルフェニドンは、好ましい振動メッシュ式噴霧器構成で、約２５分未満で、約２０分未満で、約１８分未満で、約１６分未満で、約１４分未満で、約１２分未満で、約１０分未満で、約８分未満で、約６分未満で、約４分未満で、約２分未満で、約１分未満で、５呼吸未満内に、４呼吸未満内に、３呼吸未満内に、２呼吸未満内に、又は１呼吸で、投与されてもよい。

いくつかの実施形態では、ピリドン類似体又はピルフェニドンは、好ましい振動メッシュ式噴霧器構成で投与されてもよく、毎分１０ｍｃｇ／ｍＬ超で、毎分５ｍｃｇ／ｍＬ超で、２．５ｍｃｇ／ｍＬ／分超で、肺上皮内層流体濃度を送達してもよい。

いくつかの実施形態では、ピリドン類似体又はピルフェニドンは、好ましい振動メッシュ式噴霧器構成で投与されてもよく、毎分０．１５ｍｇ・時間／Ｌ超で、毎分０．１０ｍｇ・時間／Ｌ超で、毎分０．０５ｍｇ・時間／Ｌ超で、肺上皮内層流体曝露を送達してもよい。

一態様では、本明細書で説明するものは、ピリドン類似体又はピルフェニドンの肺上皮内層流体ＡＵＣ_０－２４を達成するための方法であり、同じ用量を装填した同等の噴霧器であるものの本明細書で説明する最適化の特徴点を欠いている噴霧器を使用してピリドン類似体又はピルフェニドンを送達した場合に得られる上皮内層流体ＡＵＣ_０－２４と比較して、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍～少なくとも３倍であるような方法である。一態様では、本明細書で説明するものは、ピリドン類似体又はピルフェニドンの肺上皮内層流体Ｃｍａｘを達成するための方法であり、同じ用量を装填した同等の噴霧器であるものの本明細書で説明する最適化の特徴点を欠いている噴霧器を使用してピリドン類似体又はピルフェニドンを送達することから得られる上皮内層流体Ｃｍａｘと比較して、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍～約３倍であるような方法である。

いくつかの実施形態では、連続的な投与スケジュールとは、特定の治療薬からの何らの休薬期間を設けることなく、ピリドン類似体又はピルフェニドンを、規則的な間隔で投与することを指す。いくつかの他の実施形態では、連続的な投与スケジュールとは、ピリドン類似体又はピルフェニドンによる薬剤投与サイクルと、ピリドン類似体又はピルフェニドンからの休薬期間（例えば、ウォッシュアウト期間）と、が交互的なサイクルで行われるような、ピリドン類似体又はピルフェニドンの投与を指す。例えば、いくつかの実施形態では、ピリドン類似体又はピルフェニドンは、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に７回、１日おき、３日おき、４日おき、１週間は毎日でその後１週間はピリドン類似体又はピルフェニドンを投与せず、２週間は毎日でその後１週間又は２週間はピリドン類似体又はピルフェニドンを投与せず、３週間は毎日でその後１週間又は２週間又は３週間はピリドン類似体又はピルフェニドンを投与せず、４週間は毎日でその後１週間又は２週間又は３週間又は４週間はピリドン類似体又はピルフェニドンを投与せず、１週間は治療薬を投与しその後１週間はピリドン類似体又はピルフェニドンを投与せず、あるいは、隔週で治療薬を投与しその後２週間はピリドン類似体又はピルフェニドンを投与せず、で投与される。

いくつかの実施形態では、ヒトに対して与えられるピリドン類似体又はピルフェニドンの、より規則的な曝露を提供する反復高さＣｍａｘ投与の量は、限定するものではないが、疾患又は状態の状況や重症度、ヒトの固有性（例えば、体重）、並びに、投与されるピリドン類似体又はピルフェニドン（該当する場合）、などの要因に応じて変化する。

この明細書で参照する、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許文献、のすべては、それらの全体が参照により本明細書に援用される。

実施例１．噴霧器及びエアロゾルの性能の最適化
本明細書で説明する噴霧器設計を使用した際に患者に対しての治療用量の噴霧及び投与の全体にわたって、エアロゾル混合チャンバの容積（本明細書では、Ｌ及びＸＬと称す）の影響を測定するために、また、装填用量容積よりの上方のリザーバヘッドスペース容積が噴霧時に経時的に増加した際にピルフェニドンのリザーバ内には負圧バイアスが発生することのために、増加する負圧を発生させるのとは逆に、周囲圧力を維持することの影響と、を測定するために、性能の改良を測定して実証するよう、以下のデータを組み立てた。

最初の分析として、時間の関数として放出されるエアロゾル生理食塩水及びピルフェニドン水溶液配合物の液滴サイズを、Ｃｏｍｐａｓ ２呼吸シミュレータを使用して部分的にシミュレートされた呼吸条件（成人の呼吸パターン、５００ｍＬの１回換気量、１：１という吸気：呼気の比率で１５呼吸／分）下で、Ｈｅｌｏｓ、Ｓｙｍｐａｔｅｃレーザを使用して測定した。要約すれば、６個のエアロゾルヘッドクラス３５（合計で６個のヘッド；表１）からなる単一セットを有した１２個の治験用ＰＡＲＩ ｅＦｌｏｗ（登録商標）噴霧器（６個のＬエアロゾル混合チャンバと、６個のＸＬエアロゾル混合チャンバと、を有している）を、Ｌ（約４９ｃｃ容積のエアロゾル混合チャンバ）とＸＬ（約９８ｃｃ容積のエアロゾル混合チャンバ）との両方の構成で使用し、周囲条件（ベント付き）と負圧発生許容（ベントなし）との下で、８ｍＬのピルフェニドン水溶液薬剤カップリザーバを使用して、３重で試験した。以下の例示的な反復を実施し、すなわち、Ａ．ヘッド１／Ｌ／ベント付き、Ｂ．ヘッド１／Ｌ／ベントなし、Ｃ．ヘッド１／ＸＬ／ベント付き、Ｄ．ヘッド１／ＸＬ／ベントなし、を実施するとともに、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、という順序で繰り返した。結果を表２に示す。

この分析では、生理食塩水及びピルフェニドン配合物の呼吸可能なエアロゾル液滴出力速度は、呼吸可能な画分（ＲＦ；２０秒増分で、直径が５ミクロン未満のエアロゾル液滴が放出される割合）と、合計出力速度（ＴＯＲ；噴霧器の合計重量損失を、噴霧時間で割り算することにより、計算される）と、を掛け算することにより、決定した。結果を、表２及び表３に示す。生理食塩水は、水中で、１５０ｍＭの塩化ナトリウムとして調製し、他方、ピルフェニドン組成物は、水中で、５ｍＭのクエン酸緩衝液、ｐＨ６．０、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、及び０．７５ｍＭのサッカリンナトリウムに、ピルフェニドン１２．５ｍｇ／ｍＬとした。８ｍＬの生理食塩水を噴霧する時間は、ベント付き「Ｌ」に関して８．６分、ベントなし「Ｌ」に関して１２．６分、ベント付き「ＸＬ」に関して８．５分、ベントなし「ＸＬ」に関して１２．０分、であった。８ｍＬのＡＰ０１を噴霧する時間は、ベント付き「Ｌ」に関して８．４分、ベントなし「Ｌ」に関して１２．３分、ベント付き「ＸＬ」に関して８．３分、ベントなし「ＸＬ」に関して１２．４分、であった。

表２に示す生理食塩水のデータは、生理食塩水の噴霧時に薬剤カップリザーバをベントすることが、投与初期時点では呼吸可能なエアロゾル液滴出力速度（１分間あたりに放出される、直径が５ミクロン未満のエアロゾル液滴のグラム数）に関して、わずかなマイナスの利点を有していること（「Ｌ」構成では、約－１．５％、「ＸＬ」構成では、約－１％）を示しているとともに、このマイナスの効果が、投与の終了近辺では、わずかに増大すること（「Ｌ」構成では、－６．４％、「ＸＬ」構成では、約－５．５％）を示している。データは、また、エアロゾル混合チャンバの容積が、小さなプラスの利点を有していることを示している。これら２つのデバイス要素どうしを組み合わせることで、平均化効果が示され、この場合には、エアロゾル混合チャンバ容積を増加させることによって観察されたプラスの利点が、薬液カップのベントに関連した小さなマイナスの効果を緩和する（生理食塩水の投与の初期段階では、約＋２．３％、後期段階では、－２．１％へと減少する）。この生理食塩水のデータに基づくと、ピルフェニドンの水溶液から形成されたエアロゾルの送達パラメータを改良するために、経時的に圧力プロファイルに影響を与えるよう噴霧器のハウジングを改変することには、正当性が存在せず、また、エアロゾル混合チャンバのサイズを改変することにも、正当性が存在せず、さらに、そのようないかなる改変も治療上有効な結果をもたらし得ることにも、正当性は存在しないこととなる。

生理食塩水に関して観察されたものとは異なり、表３に提示したピルフェニドンの治療用水溶液に関するデータは、薬剤カップリザーバをベントすることが、呼吸可能なエアロゾル液滴出力速度に関して、大幅なプラスの利点を有していること（「Ｌ」構成では、約＋１９．４％、「ＸＬ」構成では、約＋２３．８％）を示しているとともに、投与の終了近辺では、わずかに減少していること（「Ｌ」構成では、約＋１７．５％、「ＸＬ」構成では、約＋１７％）を示している。興味深いことに、エアロゾル混合チャンバの容積は、呼吸可能なエアロゾル液滴出力速度に関して、わずかにマイナスの利点を示す（薬液カップ圧力に関係なく、すべてのデバイス構成で、約－２％～－５．５％の利点）。これら２つのデバイス要素どうしを組み合わせることで、平均化効果が示され、この場合には、薬剤カップリザーバをベントすることによるプラスの効果が、薬剤カップリザーバサイズを増加させることに関連した小さな負の効果を緩和する（ピルフェニドン用量投与の初期段階では、約＋１７％、後期段階では、＋１２．６％へと減少する）。

これらの初期的な測定では、レーザ回折及び重量計算を使用することにより、単位時間あたりの呼吸可能なエアロゾル液滴量を決定したものであり、表２及び表３のデータを組み合わせると、噴霧器の薬剤カップリザーバをベントすることが、ピルフェニドン水溶液の治療量を噴霧する場合には、強いプラスの利点を有していること、また、生理食塩水を噴霧する場合には、マイナスの利点を有していること、が示される。同様に、エアロゾル混合チャンバ容積を増加させることは、治療用ピルフェニドン溶液に関して小さなマイナスの効果を有しているけれども、リザーバを単独でベントすること、又はエアロゾル混合チャンバ容積の増加と組み合わせてリザーバをベントすること、のいずれかは、ピルフェニドンの治療溶液の呼吸可能なエアロゾル液滴出力速度を、生理食塩水の場合から予測されるものと比較して、はるかに増加させる。

第２の分析では、溶液中のピルフェニドンに関するエアロゾル送達パラメータについての、より臨床的に関連した比較のために、呼吸可能な送達用量（ＲＤＤ；直径が５ミクロン未満のエアロゾル液滴からの、ピルフェニドンの沈着量）を、Ｃｏｍｐａｓ ２呼吸シミュレータを使用した呼吸シミュレーション（成人の呼吸パターン、５００ｍＬの１回換気量、１：１という吸気：呼気の比率で１５呼吸／分）下で、以下のようにして測定した。要約すれば、６個のエアロゾルヘッドクラス３５（合計で６個のヘッド；表１）からなる単一セットを有した１２個の治験用ｅＦｌｏｗ（登録商標）（６個のＬエアロゾル混合チャンバと、６個のＸＬエアロゾル混合チャンバと、を有している）を、（約４９ｃｃ容積）とＸＬ（約９８ｃｃ容積）との両方のエアロゾル混合チャンバ構成で使用し、周囲圧力条件（ベント付き）と負圧発生許容（ベントなし）との下で、８ｍＬの薬剤カップリザーバを使用して、噴霧時に２重で試験した。８ｍＬの用量（１２．５ｍｇ／ｍｌという濃度での水性ピルフェニドン溶液）を、薬剤カップリザーバ内へと装填し、噴霧を開始した。噴霧の２分後、４分後、６分後、８分後に、吸気フィルタを回収し、ＨＰＬＣ分析を使用してピルフェニドンの定量用に抽出した。８分後に最終フィルタを使用し、残りの用量を回収した。以下の例示的な反復を実施し、すなわち、Ａ．ヘッド１／Ｌ／ベント付き、Ｂ．ヘッド１／Ｌ／ベントなし、Ｃ．ヘッド１／ＸＬ／ベント付き、Ｄ．ヘッド１／ＸＬ／ベントなし、を実施するとともに、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、という順序で繰り返した。結果を表４に示す。

表４に示すエアロゾルピルフェニドンのデータは、投与期間にわたって減速しつつ（負の傾斜）８分間にわたって２２．２２ｍｇの呼吸可能な送達ピルフェニドン用量を送達するベントなしＬ構成と比較して、ベント付きＸＬデバイス構成が、投与期間にわたって速度を増加させつつ（正の傾斜）８分間にわたって２７．８４ｍｇ（３．４８ｍｇ／分；呼吸可能なエアロゾル液滴出力速度）の呼吸可能な送達ピルフェニドン用量を送達することを、示している。その上、差動ベント付きＸＬエアロゾル混合チャンバ８の利点は、経時的に増大するものであり、ベントなし構成と比較して、大気圧を維持することの利点である。各要素の寄与を分離するために、表４に示すエアロゾルピルフェニドンのデータは、薬剤カップリザーバ３をベントすることが、ピルフェニドン噴霧用量投与の初期段階では、少しの利点しか示さないこと（「Ｌ」構成では、約＋３．９％、「ＸＬ」構成では、約＋２．３％）を、を示している。しかしながら、ベント付きの場合の利点は、投与の終了近辺で大幅に増大し（「Ｌ」構成では、約＋１９．９％へと、「ＸＬ」構成では約＋２１．２％へと）、このことは、周囲圧力を維持することが、及び／又は、密閉されたベントなしの薬剤カップリザーバ３内では投与量が減少するにつれて投与時に起こり得る負圧の増大を回避することが、本明細書で説明する薬剤とデバイスとの組合せにおけるピルフェニドン投与に関して強力な利点であることを、示唆している。

データは、また、エアロゾル混合チャンバ８の容積が増加することが有利であることも、示している。予測されるように、この利点は、薬剤カップリザーバ３の圧力に依存するものではない（薬剤カップリザーバ３の構成に関係なく、すべてのデバイス構成において、約＋１１％～＋１３％の利点）。これら２つのデバイス要素どうしを組み合わせることにより、顕著な追加的な利点が示される（ピルフェニドンの水溶液の噴霧用量投与における初期段階では、約１６％であり、約＋３５％へと増加する）。よって、より大きな容積のエアロゾル混合チャンバ８を、噴霧器１がベント経路４のための様々な選択肢を含む場合にベント付き構成と組み合わせて含むことは、肺への沈着を、測定可能に改良する。

その上、表４のデータは、より大きな容積のエアロゾル混合チャンバ８の効果が、噴霧器又はアセンブリの構造内にベント経路４を組み込んだ設計とは、別個でありかつ独立したものではあるけれども、相乗作用的であることを、示している。したがって、ベント付き構成によって提供される改良は、拡大されたエアロゾル混合チャンバ８によって提供される追加的な改良とは独立したものであって、通常の又はより小さなエアロゾル混合チャンバを有した噴霧器設計に対して、適用することができる。さらに、表４のデータから明らかなように、薬剤カップリザーバ３内の容積が減少する際に呼吸可能な送達用量速度の負の傾斜を回避する能力は、ベント付き構造と、エアロゾル混合チャンバ８の内容積と、の一方又は両方によって、個別的に提供される。また、噴霧器１の様々なベント構造は、本明細書で説明する様々な濃度のピルフェニドンに対して、薬剤カップリザーバ３の様々な充填容積に対して、呼吸可能な送達用量速度の範囲に対して、呼吸可能な合計送達用量の範囲に対して、毎日の呼吸可能な送達用量合計出力速度に対して、容易に適用される。

上述したように、噴霧器１のためのアセンブリ全体に関する１つの選択肢は、ユーザ制御型のエアロゾル生成器駆動回路ではなく、むしろ、噴霧器のマウスピースで患者呼吸の呼気によって引き起こされて発生する圧力差がピルフェニドン水溶液を治療用エアロゾルへと変換してエアロゾル生成器７を駆動する駆動システムから構成されたエアロゾル生成器駆動回路を含む。この構成では、ベント構造は、また、投与時にエアロゾル混合チャンバ内に維持されるエアロゾルの量が少なかったとしても、本明細書で説明してデータで示すような明確な利点を提供する。

本明細書で開示したデータから、好ましいデバイスの実施形態は、用量噴霧の全体を通して周囲圧力を維持するためにベント付きとされた薬剤カップリザーバと、Ｌよりも大きな任意のサイズの実施形態をなす又はＸＬをなすエアロゾル混合チャンバ８と、の一方又は両方を組み合わせて個別に利用することにより、本明細書で説明する薬剤とデバイスとの組合せのそれぞれに関して、性能を向上させる。

臨床試験データは、この好ましいデバイス実施形態をなすＶ／ＸＬで、１２．５ｍｇ／ｍＬピルフェニドン水溶液の８ｍＬを、１日に２回噴霧すること（１００ｍｇのデバイス装填用量；２００ｍｇの毎日の用量）が、肺線維症の進行を遅らせて安定化させるに際して効果的であることを示している。さらに、１２．５ｍｇ／ｍＬピルフェニドン水溶液の４ｍＬを、１日に１回噴霧すること（５０ｍｇのデバイス装填用量；５０ｍｇの毎日の用量）は、過去のプラセボよりも効果的ではあるものの、１日に２００ｍｇの投与と比較して、有効性が劣るものである。表４のデータを考慮すると、ベント付きと大型エアロゾル混合チャンバとの組合せを有した好ましいデバイス実施形態（Ｖ／ＸＬ）は、１２．５ｍｇ／ｍＬピルフェニドン水溶液の８ｍＬから、約８分で、約２７．８ｍｇの呼吸可能な合計送達ピルフェニドン用量を送達する。計算により、これは、１２．５ｍｇ／ｍＬピルフェニドン水溶液から、１分間あたり、約３．５ｍｇの呼吸可能なピルフェニドンを投与する。ベントなしの薬剤カップリザーバ３と、Ｌエアロゾル混合チャンバ８と、のデバイス組合せを使用した場合には、同じ期間及び同じ投与溶液に関して、約２２．２ｍｇというピルフェニドンの呼吸可能な合計送達ピルフェニドン用量が提供される。計算により、この構成のデバイスは、１２．５ｍｇ／ｍＬのピルフェニドン水溶液から、毎分約２．８ｍｇという呼吸可能なピルフェニドンを送達する、すなわち、好ましいＶ／ＸＬ実施形態のデバイスと比較して、単位時間あたりにつき、約２５％少量である。ピルフェニドンの活性が濃度依存性であることを考慮すると、排出メカニズムを克服して肺でのより多くの濃度及び活性を可能とするためには、より迅速な送達が必要とされる。

装填された好ましい実施形態デバイスを使用して送達される５０ｍｇのピルフェニドン水溶液用量が、２００ｍｇという１日のデバイス装填用量よりは少ないとはいえ、効果的であったため、より少ない用量も、また、効果的な内容を含む可能性があると考えられる。本明細書で説明するデータを考慮すると、５０％少ない１日の用量（２５ｍｇ）が効果的ではないと、予測される。計算により、好ましいＶ／ＸＬ実施形態のデバイスを使用した場合には、１２．５ｍｇ／ｍＬピルフェニドン水溶液の２５ｍｇデバイス装填用量が、１００ｍｇ ＢＩＤ（１日あたり２００ｍｇ）デバイス装填用量と同様の、毎分３．５ｍｇの呼吸可能な送達用量速度で、約７ｍｇの呼吸可能な送達用量を提供することとなる。まとめると、好ましいＶ／ＸＬデバイス実施形態を使用した場合には、１日あたりの用量レベルが２５ｍｇよりも大きく、この場合、ピルフェニドンの呼吸可能な送達用量は、約７ｍｇよりも大きく、毎分２．８ｍｇよりも大きな速度で送達される。

上記の薬剤とデバイスとの組合せは、理論的には、１２．５ｍｇ／ｍＬという量のピルフェニドンを送達するけれども、５０％の呼吸可能な送達用量を仮定すると、合計での送達は、毎分６．２５ｍｇという速度であることとなる。臨床データは、上記の薬剤とデバイスとの組合せを使用した場合には、外的要因によってかなり相違するものの、毎分約５．６２５ｍｇが送達されることを示している。したがって、本発明による薬剤とデバイスとの組合せを使用した治療投与における改良は、エアロゾルピルフェニドンを、毎分２．８ｍｇ～毎分６．２５ｍｇの速度で投与することによる追加的な治療価値として記述することができ、臨床試験により、毎分５．６２５ｍｇに近い値が、確認されている。

実施例２．ヒトでの薬剤動態モデリング
実施例１のデータを使用して、ヒトでの薬剤動態モデルを実行することにより、肺組織と肺上皮内層流体（ＥＬＦ）とにおける、ピルフェニドンの濃度（エアロゾル投与において吸入される１分間あたりのピルフェニドンのｍｃｇ／ｍＬ）及び曝露（エアロゾル投与において吸入される１分間あたりのピルフェニドンのｍｇ・時間／Ｌ）の、増加に関する予測速度に対しての、薬剤カップリザーバ圧力及びエアロゾル混合チャンバ容積の最小効果を、比較した。結果を表５に示す。

表５に示すモデル化されたピルフェニドンの薬剤動態データは、薬剤カップリザーバ３内にベント経路４を確立することが、肺組織及びＥＬＦ内における単位時間あたりのピルフェニドン沈着を強力に増加させること（「Ｌ」構成では、約＋３４％～＋３６％、「ＸＬ」構成では、約＋２９％～＋３０％）を示しており、このことは、噴霧時に及び吸入エアロゾル投与時に、薬剤カップリザーバ３内の周囲圧力を維持することが、単位時間あたりのピルフェニドンの肺沈着を大幅に増加させることを示している。データは、さらに、エアロゾル混合チャンバ８の容積を増加させることも、また、単位時間あたりのピルフェニドンの肺沈着を強力に増加させること（「Ｌ」構成では、約＋９％～＋１０％、「ＸＬ」構成では、約＋１４％～＋１５％）を指摘しており、このことは、エアロゾル混合チャンバ８の容積を増加させることも、また、単位時間あたりのピルフェニドン肺沈着を大幅に増加させることを示している。これら２つのデバイス要素どうしを組み合わせることで、顕著な相加0的な利点が示され、この場合には、ＥＬＦでのピルフェニドンの濃度速度（ｍｃｇ／ｍＬ／分）及び曝露速度（ｍｇ－時間／Ｌ／分）が、これら特徴点を有していないデバイス構成（ベントなしの、「Ｌ」構成）と比較して、４９％増加する。まとめると、噴霧時にわたって及び吸入投与時にわたって薬剤カップリザーバ３内を周囲圧力に維持することは、あるいは、エアロゾル混合チャンバ８の容積を、単独で又は一緒に組み合わせて、増加させることは、治療効果にとって重要な薬剤動態特性をなす、ＥＬＦへと若しくは肺組織へと送達されるピルフェニドンのＣｍａｘ又はＡＵＣを、大幅に増加させる。

実施例３．噴霧器の仕様及びヒトへの投与
組立式噴霧器デバイス１内の８ｍＬのピルフェニドン水溶液を、１６分以内の送達時間（又は、０．５ｍＬ／分の出力速度）で、所望に送達することを目的として、エアロゾル生成器（ヘッド）の仕様を確立するために、０．９％ＮａＣｌ（生理食塩水）を使用したヘッドのみの性能と、水性ピルフェニドンを使用した組立式噴霧器デバイス１（ベント付き、ＸＬ構成）の性能と、の間で、相関研究を行った。ヘッドのみを使用して、エアロゾル特性の合計出力速度（ＴＯＲ）、体積メジアン直径（ＶＭＤ）、及び幾何標準偏差（ＧＳＤ）を、一定の負圧（－２５０ｍｂａｒ；周囲圧力に対して）下で、及び周囲雰囲気圧力条件（０ｍｂａｒ；周囲圧力に対して）下で、実施した。その後、これらの結果を、組立式噴霧器デバイス１内における、生理食塩水とピルフェニドン水溶液との同じ性能値（加えて、噴霧時間の追加）と比較した。

エアロゾルの液滴サイズ分布を測定するＳｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ器具を使用して、事前にスクリーニングしたＶＭＤが５ミクロン未満である５３個のエアロゾルヘッドから、エアロゾルを生成した。これらのヘッドは、特殊な装置（生理食塩水で、－２５０ｍｂａｒ又は０ｍｂａｒ）を使用して単独で試験された、あるいは、組立式デバイス（生理食塩水及び水性ピルフェニドン、８ｍＬのベント付き薬剤カップリザーバ３、及びＸＬエアロゾル混合チャンバ８の構成）において試験された。

ＴＯＲ試験の結果は、生理食塩水を使用した－２５０ｍｂａｒと０ｍｂａｒとでのヘッドのみの試験と、水性ピルフェニドンを使用したデバイスの試験とが、同様であることを、指摘している。生理食塩水を使用したデバイス試験の平均ＴＯＲ値は、比較すると、わずかに低下している。５３個のエアロゾルヘッドどうしの間における最小の標準偏差は、水性ピルフェニドンを使用したデバイス試験時に生じた。結果を表６に示す。

重量評価に基づき、表６のデータは、ベント付きＸＬデバイス構成が、０ｍｂａｒで、０．３８２ｇ／分というＴＯＲ（単位時間あたりのピルフェニドン水溶液の重量、約０．３８ｍＬ／分と等価）を有することとなることを、予測している。０ｍｂａｒで測定した生理食塩水におけるヘッドのみでのＴＯＲと、生理食塩水におけるベント付きＸＬデバイスでのＴＯＲと、の間の相関は、０．９４６８というＲＳＱ値を提供するとともに、－２５０ｍｂａｒでのヘッドのみと比較して、有意に改良された相関を提供する。このデータは、さらに、０ｍｂａｒで測定した生理食塩水におけるヘッドのみでのＴＯＲと、生理食塩水におけるベント付きＸＬデバイスでのＴＯＲと、の間の相関に関して、９５％の信頼性レベルを予測している。ベント付きＸＬデバイスで０．３５ｇ／分という最小ＴＯＲを予測する０ｍｂａｒでのヘッドのみでの生理食塩水ＴＯＲに関して、下限仕様を規定するために、対応する生理食塩水におけるヘッドのみでのＴＯＲは、０．５８ｇ／分であり、０．６ｇ／分へと切り上げられる。

－２５０ｍｂａｒで測定した生理食塩水におけるヘッドのみでのＴＯＲと、生理食塩水におけるベント付きＸＬデバイスでのＴＯＲと、の間の相関は、０．７５５６というＲＳＱ値を提供するとともに、－２５０ｍｂａｒで測定した同様のＴＯＲ値（例えば０．９ｇ／分）は、デバイスで測定したＴＯＲ値を変化させ、０．６５ｇ／分～１．０とした。このデータは、さらに、－２５０ｍｂａｒでのヘッドのみの生理食塩水ＴＯＲに関して、９５％の信頼性での下限仕様限界値を０．７４ｇ／分と予測している。

水性ピルフェニドンにおけるベント付きＸＬデバイスでのＴＯＲと、生理食塩水におけるベント付きＸＬデバイスでのＴＯＲと、の間の相関は、０．７５８７というＲＳＱ値を提供した。設定した容積を噴霧するための時間に基づき、８ｍＬの生理食塩水と８ｍＬの水性ピルフェニドン溶液との噴霧に関する投与時間の結果を、表７に示す。

８ｍＬのピルフェニドン水溶液に関する平均噴霧時間は、８ｍＬの生理食塩水と比較して、３分間だけ速いものであり、８ｍＬの水性ピルフェニドン溶液を噴霧することに関して、６．３５分という最小送達時間（最速出力速度）を、すなわち約１．２６ｍＬ／分を、提供するとともに、１４．５８分という最大送達時間（最小出力速度）を、すなわち約０．５５ｍＬ／分を、提供する。これらのデータは、少なくとも０．５ｍＬ／分の出力速度というデバイス仕様を支持した。試験された５３個のエアロゾルヘッドどうしの間における標準偏差は、水性ピルフェニドン溶液を噴霧する場合には、小さくなった。水性ピルフェニドン溶液の噴霧時間と、生理食塩水の噴霧時間と、の間の相関は、０．７１２５というＲＳＱ値を提供した。９５％の信頼性レベルでは、生理食塩水におけるベント付きＸＬデバイスのＴＯＲ＞０．３５０ｇ／分の相関は、同じベント付きＸＬデバイス構成における８ｍＬの水性ピルフェニドンに関して、１４．６分未満の噴霧時間となることとなる。

平均噴霧時間の低下、及び平均噴霧時間の標準偏差の低下は、より短い時間でより多くの薬剤を送達することが治療上の利点となることのために、重要な治療上の利点を提供する。さらに、送達時間の標準偏差の低下は、患者ごとにおける送達時間が、かなり信頼性高いものとなることを意味し、これにより、デバイスごとにおける噴霧器性能の相違が減少することで、より信頼性高い患者ケアをもたらす。

ＶＭＤの結果を表８に示す。結果は、噴霧器デバイス１においてベント経路４を確立することが、エアロゾル液滴の集団メジアンサイズを増加させることを、示している。質量メジアン直径として、これらの結果は、このデバイス構成から生成されたエアロゾル液滴の平均数である。実施例１から、ベント付きがエアロゾル集団のサイズを増加させることが示されているけれども、呼吸可能な用量は、不変のままである。

０ｍｂａｒでのヘッドのみの生理食塩水におけるＶＭＤと、生理食塩水におけるベント付きＸＬデバイスでのＶＭＤと、の間の相関は、０．５６３４というＲＳＱ値を提供する。生理食塩水を使用した指定デバイスにおいて３．６μｍ～４．８μｍというＶＭＤを予測する、０ｍｂａｒでのヘッドのみの生理食塩水におけるＶＭＤの仕様の下限及び上限を規定するために、３．６μｍ及び４．８μｍでの交点は、０ｍｂａｒでのヘッドのみにおける３．８６μｍ～４．６０μｍ（３．９μｍ～４．６μｍ）というＶＭＤ値に対して、対応している。

－２５０ｍｂａｒでのヘッドのみで測定した生理食塩水におけるＶＭＤと、生理食塩水におけるベント付きＸＬデバイスでのＶＭＤと、の間の相関は、０．３７７というＲＳＱ値を提供する。ＡＰ０１におけるベント付きＸＬデバイスでのＶＭＤと、生理食塩水におけるベント付きＸＬデバイスでのＶＭＤと、の間の相関は、０．４８８５というＲＳＱ値を提供する。ＧＳＤの結果を表９に示す。

ベント付きＸＬデバイスによって８ｍＬの水性ピルフェニドンを噴霧する際に、１６分以下という噴霧時間を確保するという設計入力要件（ＤＩＲ）を満たすために、データの基礎を作成して、必要なステップを実行した。生理食塩水におけるベント付きＸＬデバイスでのＴＯＲが０．３５０ｇ／分であることを確保するために、生理食塩水の場合に、－２５０ｍｂａｒで測定したヘッドのみでの０．７４０ｇ／分というＴＯＲ条件と、０ｍｂａｒで測定したヘッドのみでの６００ｍｇ／分というＴＯＲ条件と、を特定した。生理食塩水の場合に０ｍｂａｒで測定したヘッドのみでの３．９μｍ～４．６μｍというＶＭＤは、生理食塩水の場合に指定デバイスでの３．６μｍ～４．８μｍというＶＭＤと相関している。ヘッドのみでのエアロゾル性能と、デバイスでのエアロゾル性能と、の間における改良された相関は、０ｍｂａｒでの品質管理測定によって達成された。規定された基準を満たすすべてのエアロゾルヘッドは、ベント付きＸＬデバイスを使用して８ｍＬのＡＰ０１を噴霧する際に、１６分未満の噴霧時間をもたらした。

このデータから、０ｍｂａｒでの品質管理試験によって、及び、エアロゾル生理食塩水におけるヘッドのみでの、ＴＯＲ＞０．６００ｇ／分かつＶＭＤＶＭＤ＝３．９μｍ～４．６μｍという仕様によって、新たなヘッドクラスを確立した。

臨床試験では、９１名のＩＰＦ患者に対して、水性ピルフェニドンの吸入を、６ヶ月間にわたって毎日投与した。この研究では、患者は、８ｍＬのベント付き薬剤リザーバカップ３と、ＸＬエアロゾル混合チャンバ８と、を有した構成の噴霧器１を使用して、１日に１回の５０ｍｇ（４ｍＬの水性ピルフェニドン）用量、又は１日２回の１００ｍｇ（８ｍＬの水性ピルフェニドン）用量、のいずれかを受領した。薬剤投与研究に関して、１日目の平均投与は、５０ｍｇ投与の場合には４．９分であり、１００ｍｇ投与の場合には８．８分であった。

実施例４．エアロゾル混合チャンバのための、及び周囲圧力に対するベントのための、噴霧器の設計並びに仕様
本発明の利点を達成するための、構造、機能、及び機械的手段に関する以下の説明は、本発明の同じ機械的能力及び同じ機能的能力を有した同等の設計を達成するための代替手段を排除するものではない。

図１は、ハウジング２と、内部の薬剤カップリザーバ３と、リザーバ３を密閉するためのキャップ６と、従来的な「Ｌ」サイズのエアロゾル混合チャンバ８と、有効医薬品成分（ＡＰＩ）の吸引のためのマウスピース１２と、を有した従来的な従来技術による噴霧器１である。エアロゾル生成器（図示せず）は、薬剤カップリザーバ３とエアロゾル混合チャンバ８との間において、噴霧器１のハウジング２の内部に配置されている。患者によるエアロゾル生成器７の駆動により、リザーバ３内に配置されたＡＰＩ水溶液からなるエアロゾルが生成され、エアロゾルは、マウスピース１２を通して患者がエアロゾルを吸入するまでは、エアロゾル混合チャンバ８内に貯留される。以下において図４に関連してより詳細に説明するように、従来技術による噴霧器１の通常動作時には、薬剤カップリザーバ３内に収容された液体を変換するプロセスは、薬剤カップリザーバ３の開口まわりにおいて薬剤キャップ６がハウジング２を密閉している向きと組み合わせて、ハウジング２の内部で、薬剤カップリザーバ３のヘッドスペース２０内に、負圧を生成する。

図２は、本発明の噴霧器１を示す分解図であり、噴霧器１は、後述するように、いくつかのアセンブリのためのサブユニットを有したいくつかの別個の構造部材から構成されている。噴霧器１の本体は、ハウジング２を有しており、このハウジング２は、薬剤カップリザーバ３とエアロゾル混合チャンバ８との間に配置されたエアロゾル生成器７を収容している。エアロゾル生成器７は、噴霧器１のハウジング２とエアロゾル混合チャンバ８との間に取り付けられている。構成は相違し得るけれども、エアロゾル生成器７は、エアロゾル混合チャンバ８上の対応する構造に対してエアロゾル生成器を密閉するように設計された係合固定部材１６を有してもよい。エアロゾル生成器７は、水性組成物をエアロゾル生成器７と流体連通させるように配置する液体経路を使用して、薬剤カップリザーバ３内に位置したＡＰＩの水性組成物からエアロゾルを生成する、中央配置型振動メッシュメンブラン１３を有してもよい。ハウジング２は、また、薬剤カップリザーバ３の少なくとも一部を収容しているとともに、薬剤キャップ６と一緒に、水溶液を収容しており、さらに、水溶液の上方には、空気ヘッドスペース２０（図４を参照されたい）を包含している。薬剤リザーバキャップ６は、典型的には、開口に対して係合することで、ハウジング２の内部に配置された薬剤カップリザーバ３に対してのアクセスを可能とするとともに、ＡＰＩの水溶液がリザーバ３内に配置された後には、薬剤カップリザーバ３を含有した流体シールを形成するようにして開口を機能的に閉塞する、螺着式閉塞部材又は回転式閉塞部材などの、係合機構を有しているものの、後述するように、外部雰囲気と、薬剤カップリザーバ３の内部に収容された水溶液の上方に収容されたヘッドスペース２０と、の間を周囲圧力に維持するベント経路４が、組み込まれている。

上述したように、また、詳細に後述するように、ハウジング２の内部構造は、薬剤カップリザーバ３内に収容された水溶液が、患者がエアロゾル生成器７を駆動する前の時点で、薬剤カップリザーバ３とエアロゾル生成器７との間に流体経路（図示せず）を有しているように、構成されている。薬剤キャップ６は、薬剤カップリザーバ３内にＡＰＩの水溶液を収容する機能を達成する様々な異なる構造的代替物を有し得るとともに、ベント経路４の一部を含んでもよい。最も典型的には、単純な重力式供給流体経路が、ＡＰＩの水溶液を漏斗状に流れさせることで、溶液を、エアロゾル生成器７に対して、特に振動メッシュメンブラン１３に対して、接触させる。患者が噴霧器１の動作を駆動した後には、エアロゾル生成器７は、薬剤カップリザーバ３内に収容されたすべての水溶液が消費されるまで、あるいは、個々の患者に対して処方された水溶液の容量及び濃度に基づき、また本明細書で説明する充填容積、合計投与量、呼吸可能な用量送達速度、及び他のパラメータに関するエアロゾル送達パラメータと整合する所定時間に到達するまで、エアロゾルの微粒子画分を生成し続ける。したがって、上記の表及び添付の文章に記載したそれぞれ特定の組成物並びに送達パラメータは、これら図面に図示した改良された噴霧器設計に対して、容易に適用される。

別の実施形態では、エアロゾル生成器７の動作は、患者の吸気機能による圧力変化を感知する呼吸駆動回路によってトリガされてもよく、エアロゾル生成器７は、呼吸駆動回路の駆動に応答して、ＡＰＩの微粒子画分を生成する。

図２～図５に示すように、水溶液がエアロゾルへと変換される際に薬剤カップリザーバ３内を周囲圧力に維持するためのベント経路４に関して、いくつかの実施形態が開示されている。「ベント経路」という用語は、薬剤カップリザーバ３内に位置した水溶液の上方におけるヘッドスペース２０内を周囲圧力に維持することを可能とする構造の組合せを記述している。これらの構造は、開口、ポート、又は開口（例えば、部材４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、及び４ｅ）を含んでもよく、ハウジング又は密閉部材のいずれかに関して、開口と所定長さのベント経路４とを周囲圧力に提供するような、開放構造と周囲構造特徴点との両方を含む。また、ベント経路は、米国特許第８，３８７，８９５号明細書に示されている態様で、エアロゾル生成器７を貫通することもできる。図２の実施形態では、薬剤キャップ６は、噴霧器１のハウジング２と薬剤キャップ６との間に配置された閉塞部材１１と対になっており、これにより、薬剤カップリザーバ３よりも優れた流体密閉を提供しているとともに、ヘッドスペース２０を部分的に規定している。閉塞部材１１は、環状フランジ５を有しており、この環状フランジ５は、ハウジング２の上側部分１７の対応する環状構成に対して周縁まわりに係合するとともに、薬剤キャップ６の環状底部エッジに対して周縁まわりに係合し、これにより、ハウジングの上側部分の環状構成まわりにおいてかつ薬剤キャップの環状底部エッジまわりにおいて流体密閉を形成する。この実施形態では、ベント経路４は、閉塞部材１１の頂面を貫通する通路４ａと、薬剤キャップ６の外側周方向エッジ１３を貫通するポート４ｂと、の組合せによって形成されており、これにより、閉塞部材１１の環状フランジ５と、薬剤キャップ６のポート４ｂと、の間の空間へと、周囲空気がアクセスすることを可能としている。この構成では、薬剤キャップ６の頂面は、図２に示すような開放されたものとは異なり、中実であってもよい。薬剤６の開放構成は、好ましくは、ベント経路が以下に規定されるように「閉塞されている」として規定されるよう、薬剤カップリザーバ３からの溶液の漏出を防止する代替構造と組み合わされる。

薬剤キャップ６が、周囲空気の流入を可能とするために開放されている場合には、ベント経路４を含む構造は、薬剤キャップ６の頂面内の開口からオフセットされ、これにより、例えば、閉塞部材１１が上部のポート４ａを有するのではなく、閉塞部材１１が環状エッジ５にノッチ４ｃを有することによって、液体溶液が薬剤カップリザーバ３から漏出することが回避されることとなる。後述するように、ベント経路４は、好ましくは、空気が流れることを可能とするものの、ベント経路を通して液体が漏出する可能性を防止するために、閉塞されている。この閉塞は、ハウジング２の向き、閉塞部材の向き、又は、薬剤６の向きや構造によって、あるいは、それらの任意の組合せによって、提供されてもよい。これとは別に、閉塞されたベント経路４は、流体の通過を防止しながらも周囲圧力からの空気流を維持するようにして、ベント経路４のいずれかの開口の内部において、又はベント経路４がなす経路の一部に沿って、ベント経路４自体の開口の内部に配置された構造部材（図示せず）によって、確立されてもよい。よって、この実施形態では、ベント経路４は、ポート４ｂ及び通路４ａによって構成され、これにより、ＡＰＩの水溶液が噴霧されて、リザーバ３内に維持される容積が減少する際に、外部の周囲空気は、ベント経路を通過することで、薬剤カップリザーバ３内へと流入することができる。この構成では、薬剤カップリザーバ内の圧力は、周囲レベルに又はその近傍に維持され、ベント経路４は、薬剤カップリザーバ３内に負圧が発生することを防止する。

図２の実施形態では、ベント経路４は、本明細書では、時に、「閉塞されている」と記述されることがあり、これは、薬剤カップリザーバ３内の水溶液がベント経路４を通して噴霧器デバイスから漏出する何らの可能性を回避するために、薬剤カップリザーバ３から、噴霧器１の外部の周囲環境への、何らの直線的な経路が存在しないからである。この実施形態では、通路４ａ及びポート４ｂは、オフセットされており、これは、直線的に位置合わせされていないことを意味しており、これにより、通路４ａを通過し得る液体であっても、ポート４ｂを通過し得ないものとされている。したがって、ベント経路４を構成する個々の部材どうしの組合せは、好ましくは、噴霧器デバイス１が組み立てられた時に、ベント経路４の構成部材の中に、薬剤カップリザーバと周囲空気との間に直線的位置合わせが存在し得ないように、配置される。ベント経路４のための追加的な構成が、添付の図４に図示されている。

図２を再び参照すると、特に図２Ａに関連して、本発明は、ＡＰＩの水溶液のエアロゾル化時に呼吸可能なエアロゾル液滴の集団の送達速度を増加させることによって噴霧器の性能を向上させるよう、大きな内容積を有したエアロゾル混合チャンバ８を含む。上述したように、エアロゾル混合チャンバ８の容積を増加させることは、呼気フェーズ時に若しくは吸入前に若しくは吸気時に、新鮮な生成ＡＰＩエアロゾルの液滴どうしが衝突することを低減させるとともに、エアロゾル混合チャンバ８の壁に対してエアロゾル集団が嵌入することを制限し、さらに、液滴成長及び／又は液滴凝縮を制限する。エアロゾル混合チャンバ８の容積をより大きくすることは、また、呼気フェーズ時に、より多くのエアロゾルを貯留することを可能とする。図２Ａを参照すると、エアロゾル混合チャンバ８は、エアロゾル混合チャンバ８の長さ及び直径によって規定される内容積Ｖ１であるとともに、「Ｌ」として指定される内容積Ｖ１であり、さらに一般的には４９ｍＬより大きい内容積Ｖ１を有しているけれども、ベント付き噴霧器１との組合せによっては、又は呼吸駆動型噴霧器システムとの組合せによっては、４９ｃｍ^３よりも小さなエアロゾル混合チャンバ８であっても、治療上の利点が得られることもある。したがって、図２及び図２Ａの両方における特定の実施形態は、エアロゾル混合チャンバ８の特定の容積とは関係なく、図２に示すベント経路４の構造と、組み合わせることができる。

内容積Ｖ１を有したより大きな容積Ｌのエアロゾル混合チャンバ８は、係合固定部材１６のところで噴霧器ハウジング２に対して接合されているとともに、マウスピース１２に対して係合するためのコネクタ１４を有してもよい。エアロゾル混合チャンバ８の内容積Ｌは、エアロゾル生成器７によって生成されるエアロゾルであるとともに吸入されるまではエアロゾル混合チャンバ８の内部でエアロゾル生成器７とマウスピース１２との間に維持されるエアロゾルからなる、呼吸可能な送達用量を収容するために利用可能な容積として、定義される。

Ｖ１寸法に関する代替試験は、エアロゾル混合チャンバ８の内容積を増加させることが、４９ｍＬ超の、６０ｍＬ超の、７０ｍＬ超の、８０ｍＬ超の、９０ｍＬ超の、１００ｍＬ超の、１１０ｍＬ超の、１２０ｍＬ超の、１３０ｍＬ超の、１４０ｍＬ超の、及び、少なくとも１５０ｍＬという内容積Ｖ２と同じ場合に、利点を提供するとともに、９８ｃｍ^３超の容積でＸＬとして指定されることを示している（図３Ａを参照されたい）。上記に添付の表及び文章に記載したデータによって開示しているように、薬剤カップリザーバ３に対しての周囲空気ベント経路４の形成と、エアロゾル混合チャンバ８のサイズを増加させることと、の間には相乗関係が存在し、これにより、ベント経路４の個々の実施形態を、エアロゾル混合チャンバ８の任意の特定の構成又はサイズに対して、また、様々な水性ピルフェニドン濃度に対して、充填投与量に対して、呼吸可能な送達用量に対して、呼吸可能な送達用量速度に対して、１日の合計投与量に対して、個々の投与量あたりの量に対して、及び、噴霧器１に関する合計出力速度の変化に対して、容易に適用することができる。

図３及び図３Ａを参照すると、９８ｃｍ^３以上の内容積Ｖ２を有した大容量ＸＬエアロゾル混合チャンバ８は、噴霧器ハウジング２に対して接合される。エアロゾル混合チャンバ８の内容積Ｖ２は、エアロゾル生成器７によって生成されるエアロゾルであるとともに吸入されるまではエアロゾル混合チャンバ８の内部でエアロゾル生成器７とマウスピース１２との間においてエアロゾル混合チャンバ８内に維持されるエアロゾルからなる、呼吸可能な送達用量を収容するために利用可能な容積として、定義される。）。上記に添付の表及び文章に記載したデータによって開示しているように、薬剤カップリザーバ３に対しての周囲空気ベント経路４の形成と、エアロゾル混合チャンバ８のサイズを増加させることと、の間には相乗関係が存在し、これにより、ベント経路４の個々の実施形態を、エアロゾル混合チャンバ８の任意の特定の構成又はサイズに対して、また、様々な水性ピルフェニドン濃度に対して、充填投与量に対して、呼吸可能な送達用量に対して、呼吸可能な送達用量速度に対して、１日の合計投与量に対して、個々の投与量あたりの量に対して、及び、噴霧器１に関する合計出力速度の変化に対して、容易に適用することができる。

図４は、本発明の薬剤とデバイスとの組合せを示す断面図である。動作の向き及び組立では、薬剤キャップ６は、薬剤キャップリザーバ３への水溶液の充填に続いて、ハウジング２の上部に対して固定的にかつ着脱可能に取り付けられている。薬剤キャップに配置されたポート４Ｂは、薬剤キャップ６の側壁に配置されているとともに、薬剤カップリザーバ３のヘッドスペース２０と周囲空気との間に、ベント経路４を提供している。代替可能なベント経路４が、噴霧器ハウジング２の側壁に配置されたポート４ｅから構成されており、同様に、ヘッドスペース２０と周囲空気との間にベントスペースを提供している。上記の図２及び図３で開示しているすべてのベント経路の構成は、また、図４の噴霧器設計に対しても適用可能である。ポート４ｅは、薬剤カップリザーバ３内に収容された水溶液の流体レベルよりも上方に配置されており、リザーバ３の内容物の漏出を回避するよう、その内部長さに沿って閉塞されてもよい。

組み立てられた状態では、ハウジング２の受領部分１６が、エアロゾル生成器７に対して、又はエアロゾルチャンバ８の係合固定部材１８に対して、又はこれらの両方に対して、係合することにより、アセンブリをなす部材の位置を固定するとともに、エアロゾル生成器７を収容する。エアロゾルチャンバ８又は噴霧器２のハウジングのいずれか一方は、周縁まわりにおいて、エアロゾル生成器７の一方サイド又は両サイドのいずれかと係合してもよい。ハウジング２と、エアロゾル生成器７と、エアロゾル混合チャンバ８と、の係合特徴点に関する主な制約は、薬剤カップリザーバ３とエアロゾル生成器７の動作部分との間における、具体的には薬剤カップリザーバ３と振動メッシュメンブラン１３との間における、流体搬送経路のいかなる部分をも妨害しないことである。薬剤カップリザーバ３内の水溶液がＡＰＩの呼吸可能な送達用量へと変換されるとともに、実施形態Ｌをなす、及び拡張された内容積を有した実施形態ＸＬをなす、エアロゾル混合チャンバ８の内容積Ｖ１～Ｖ２の内部に維持された後には、ＡＰＩの呼吸可能な送達用量が、患者によって吸入される。典型的には、患者は、薬剤カップリザーバ３内に流体がある限りにおいては動作するエアロゾル生成器７を駆動する回路をトリガするステップを実行する、あるいは、水溶液の、例えば、充填容積、濃度、投与量、又は投与量ラット、などのパラメータに従って動作するような、噴霧器１の回路内に埋設されたプログラミングの関数として動作するエアロゾル生成器７を駆動する回路をトリガするステップを実行する。上述したように、いくつかの実施形態では、エアロゾル生成器７をトリガすることは、エアロゾル生成器７の駆動をトリガするために患者による呼吸の吸気によって呼吸駆動される信号に対して結び付けられてもよく、このような構成では、Ｌ／ＸＬ実施形態によってエアロゾルチャンバ８に対して追加される容積は、任意選択的であってもよい。

図５は、ＡＰＩの水溶液を収容したベント付き容器２４を含むとともに、薬剤カップリザーバ３の内部に配置されるような形状とされて設計された、さらに、上記と同様の態様でベント経路４を確立するようにして噴霧器１に対して係合するような形状とされて設計された、統合型噴霧器アセンブリであるけれども、この統合型噴霧器アセンブリでは、ベント経路４は、噴霧器１自体の構造内に組み込まれているのではなく、ベント付き容器２４の一部を貫通している。このようにして、ベントなし噴霧器を、ベント付き噴霧器１アセンブリへと、変換することができる。ベント付き容器２４内に保持された水性ＡＰＩは、本明細書で説明する他の実施形態と同様に、エアロゾル生成器７に対して、同じ流体経路を有している。ベント付き容器は、穿刺され得る部分を有してもよい、あるいは、水性溶液を薬剤カップリザーバへと導入するに際して手動で開放し得る密閉筐体を有してもよい。同様に、ベント付き容器２４を配置することにより、又はハウジング２２に対して取り付けることにより、又は対応した形状を有した薬剤キャップを固定することにより、ベント付き容器２４に開口を形成することができ、これにより、液体を、薬剤カップリザーバ３へと導入することができる。ベント付き容器２４は、好ましくは、ハウジング２２の本体に対して密閉的に係合するように設計されてそのような形状とされている、好ましくは、薬剤キャップ６と組み合わせることで、ハウジング２２の本体に対して密閉的に係合するように設計されてそのような形状とされている。ハウジング２２は、ベント付き容器２４の周縁の一部又は全部のまわりでベント付き容器２４の外形寸法を収容する形状とされた特殊なレセプタクル２３を有してもよい。ハウジング２２の形状は、ベント付き容器２４からのＡＰＩ水溶液が漏出しないよう薬剤カップリザーバ３を密閉するために、ベント付き容器の外側部分と係合する受領構造（図示せず）を有してもよい。同様に、ベント付き容器２４は、ベント付き容器２４と薬剤カップリザーバ３との間の流体連通を可能とするよう、ハウジング２２に対しての又は薬剤カップリザーバ３の上部に対しての、ベント付き容器２４の固定取付を可能とするために、ネジ山又は他の機械的手段などの、ハウジング２２の環状開口に対して係合する外側エッジ２５を有してもよい。ベント付き容器２４は、また、例えば、ベント付き容器２４とハウジング２２の一部との一方若しくは両方に配置されたベント経路４の一部に対して係合するために又はそのようなベント経路４の一部を提供するために、ベント付き容器２４の回転方向がハウジング２２に対して又は薬剤カップリザーバ３に対して固定されるようにして、ハウジング２２の開口まわりに回転する能力を有してもよい。そのような回転は、ベント付き容器２４の上側エッジに配置された係止部又は凹所２８によって固定されてもよい。

ベント経路４は、ベント付き容器２４の本体に配置された開口又はオリフィス２７によって全体的に提供されてもよく、あるいは、切欠２７などの開口と、ハウジング２２の係合部分と、から構成された一体型ベント経路４の一部であってもよい。例えば、ベント付き容器の内部のベント（図示せず）は、ベント付き容器２４の前方部分から、ハウジング２２に配置された外部固定部材３０へと、ベント経路４を確立してもよく、これにより、周囲圧力に対してのベント経路４を提供してもよい。同様に、ベント開口２７は、ハウジング２２の上側周縁などの、ベント付き容器２４の任意の部分に配置されてもよく、あるいは、横方向に通過してもよく、これにより、ハウジング２２の上部に形成された溝若しくはチャネル３０を通して、又はハウジング２２の本体を通して、ハウジング２２の、エアロゾル生成器７に対して係合している部分に対して近接する専用ベント開口２９へと、ヘッドスペース２０内を周囲圧力とし得るベント経路４を確立してもよい。

図６は、本発明のシステムを示す概略図であって、このシステムは、人工呼吸器３１と、吸気肢３２及び呼気肢３３と、加湿器３４と、インライン式ベント付き噴霧器ｓ５と、システムを患者に対して動作可能に接続するための固定部材６６と、を含めた完全気道を構成している。

人工呼吸器システムは、典型的には、人工呼吸器の圧力生成構成要素から、気道を通して、患者で終端するＹ字形状固定部材へと、延びる気道を有している。インライン式噴霧器は、陽圧生成機構と患者との間であれば、気道内の任意の位置に配置可能ではあるけれども、人工呼吸器のＹ字形状部材の近傍で患者に対して近接して噴霧器を配置することが好ましい。実際には、患者は、呼吸補助のために人工呼吸器に接続され、人工呼吸器システムは、既知の生理学的パラメータに基づいて、連続的なかつ制御された空気流を提供するように調整される。上述したＡＰＩ組成物は、インライン式噴霧器の薬剤カップリザーバ３５内へと導入されるとともに、送達までは薬剤カップリザーバ内に保存される。エアロゾルを投与するために、インライン式噴霧器は、人工呼吸器の気道に対して接続され、エアロゾル生成器３７を駆動することにより、エアロゾルミストが生成される。駆動時には、上記の噴霧器の実施形態１と同様に、インライン式噴霧器は、ＡＰＩ溶液から規定サイズの粒子を生成するために内部に形成された多数の開口を有した振動メッシュ又はメンブラン１６を有してもよい。

インライン式ベント付き噴霧器３５の位置は、患者に最も近接した位置とされるとともに、人工呼吸器の構成が許す限りにおいて近接される。加湿器３４と、ベント付きインライン式噴霧器３５と、の両方は、患者による吸気時に追加的な空気が吸気肢３２内へと導入されないよう、吸気肢２に対しての各取付ポイントで密閉される固定部材３６によって、人工呼吸器３１の気道回路に対して接合されている。ＡＰＩは、患者に対しての投与のために、ベント付きインライン式噴霧器３５内へと導入される。加湿器３４及び／又は噴霧器３５は、プログラムによって駆動されてもよい、又は患者の吸気によって駆動されてもよい、又はＡＰＩエアロゾルの投与時に連続的に駆動されてもよい。

インライン式ベント付き噴霧器３５は、処置過程の全体にわたって、人工呼吸器回路内に留まるように設計されている。インライン式ベント付き噴霧器３５は、任意の陽圧式人工呼吸器と連動するよう、吸気チューブの遠位端の近傍に挿入されることとなる。ジェットエアロゾル式デバイスとは異なり、患者内における過膨張又は気圧式外傷を回避するよう、追加的な空気は導入されない。好ましくは、噴霧器３５は、追加的な空気流が導入されることを防止するよう、ベント経路４を除いては、気道内において密閉される。この構成では、人工呼吸器の経路を通しての空気の移動は、加湿された空気と、ＡＰＩを含有したエアロゾルと、を組み合わせるものであって、ＡＰＩ配合物の投与時に噴霧器が間欠的に動作するように又は連続的に動作するように、患者の吸気によってトリガされてもよく、あるいは、連続的な送達プロトコル又はプログラムされた送達プロトコルの一部としてトリガされてもよい。

本発明の主題における様々な態様について、上述した実施形態を参照して、及び／又は上述した実施形態の補足として、以下に記載するけれども、ここで強調することは、以下の実施形態に関する相互関係及び互換性である。言い換えれば、強調することは、実施形態における各特徴点が、特段に明示的に記載した場合を除いてまた論理的にあり得ない場合を除いて、各特徴点に対して及びあらゆる他の特徴点に対して、組み合わされ得ることである。

当業者であれば、ここでは記載していないけれども本明細書で説明する人工心臓弁を製造するのに適したディップキャストの手順、圧力、及び温度に関する多くの変形例を、本明細書に照らして容易に認識するであろう。同様に、当業者であれば、また、本明細書で説明する人工心臓弁を製造するために使用され得るディップキャストに関する代替手段を、本明細書に照らして認識するであろう。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用した際には、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」という単数形は、文脈が明確に別のことを指示していない限りは、複数の参照元を含む。

値に関して範囲を提示する場合、文脈が明確に別のことを指示していない限りは、その範囲の上限と下限との間において、下限の１０分の１単位で介在する各値は、並びに、その記載された範囲内の任意の他の記載された値は、又はその記載された範囲内の任意の他の介在する値は、本開示内に包含されるとともに、唯一の値として又はより小さい範囲として主張することができる。記載された範囲が、限界の一方又は両方を含む場合、それらの含まれた限界の一方又は両方を除外した範囲も、また、本開示に含まれる。

離散的な値又は値の範囲を提示する場合、その値又は値の範囲は、別段の指示がない限りは、離散的な数又は数の範囲と比較して、より広範に主張され得る。例えば、本明細書で提示する各値又は値の範囲は、近似値として主張され得るものであり、この段落は、いつでも、そのような各値又は値の範囲のそれぞれを、「大まかには」その値、「大まかには」その値の範囲、「およそ」その値、及び／又は「およそ」その値の範囲、として記載している請求項の導入部分に対する先行根拠並びに文章による支持として、機能する。逆に、値又は値の範囲が、近似値又は一般化として、例えば、大まかにはＸ又はおよそＸとして、記載されている場合には、その値又は値の範囲は、そのような用語の広範化を使用することなく、離散的に主張することができる。

しかしながら、本明細書は、特許請求の範囲でその値又は値の範囲を明示的に記載しない限り、本明細書に開示した主題が特定の値又は値の範囲に限定されることを意味するものとして解釈されるべきでは決してない。値及び値の範囲は、単なる例示として、本明細書で提示されている。

本明細書で提示する任意の実施形態に関して説明するすべての特徴点、構成要素、構成部材、機能、及びステップが、任意の他の実施形態からのものに対して、自由に組合せ可能かつ置換可能であることが意図されていることに、留意されたい。特定の特徴点、構成要素、構成部材、機能、又はステップが、１つの実施形態に関してのみ説明されている場合でも、その特徴点、構成要素、構成部材、機能、又はステップが、明示的に別段のことが記述されていない限り、本明細書で説明するあらゆる他の実施形態において使用され得ることを、理解されたい。したがって、この段落は、以下の説明では、特定の実例において、そのような組合せ又は置換が可能であることを明示的に記述していない場合であっても、異なる実施形態からの特徴点、構成要素、構成部材、機能、及びステップを組み合わせている、あるいは、ある実施形態からの特徴点、構成要素、構成部材、機能、及びステップを他の実施形態のものと置換している、請求項の導入部分に対する先行根拠並びに文章による支持として、機能する。特に、そのような組合せ及び置換のそれぞれに関してのまたすべてに関しての許容性が当業者によって容易に認識されることを考慮すると、可能なすべての組合せ及び置換を明示的に記載することが過度に負担のかかることであることが、明確に認められる。

実施形態は、様々な改変及び代替形態に影響を受けやすいけれども、その具体例を図面に示しているとともに、本明細書で詳細に説明している。しかしながら、これらの実施形態が、開示した特定の形態に限定されるべきではないこと、逆に、これらの実施形態が、本開示の精神に属するすべての改変、等価物、及び代替物を網羅するものであることを、理解されたい。さらに、実施形態の任意の特徴点、機能、ステップ、又は構成要素が、また、その範囲内にない特徴点、機能、ステップ、又は構成要素によって特許請求の範囲の発明的範囲を規定する負の限定が、特許請求の範囲に記載されても又は追加されてよい。

本明細書で説明する主題に関する他の、システム、デバイス、方法、特徴点、及び利点は、以下の図面及び詳細な説明を検討すれば、当業者には、明らかであり又は明らかとなるであろう。すべてのそのような追加的な、システム、デバイス、方法、特徴点、及び利点が、本明細書内に含まれること、本明細書で説明する主題の範囲内にあること、及び、添付の請求項によって保護されることが、意図されている。例示的な実施形態の特徴点は、特許請求の範囲にそれら特徴点に関する明示的な記載がない限り、添付の特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

Claims (39)

1. ピルフェニドン水溶液と噴霧器とからなる、薬剤とデバイスとの組合せであって、
   （ａ）液体噴霧器のベント付きリザーバ内に収容されたピルフェニドン水溶液と、
   （ｂ）ベント付き液体噴霧器であって、
   （１）連続的に周囲圧力に維持されたヘッドスペースを有した薬剤カップリザーバと、
   （２）前記薬剤カップリザーバの下部まわりにおいて密閉されたハウジングと、
   （３）前記ピルフェニドン水溶液を受領するための開口と、
   （４）前記薬剤カップリザーバ内に前記水溶液を収容するための閉塞部材と、
   （５）前記薬剤カップリザーバの前記ヘッドスペースを、周囲圧力に対して連通させるベント経路と、
   （６）前記薬剤カップリザーバとエアロゾル混合チャンバとの間に配置された振動メッシュメンブランを含むエアロゾル生成器であり、前記ピルフェニドン水溶液が、所定周波数で動作する前記振動メッシュメンブランに対して流体接触することで、周囲圧力に維持された前記薬液カップリザーバ内の前記水性ピルフェニドン溶液が、前記エアロゾル混合チャンバ内でピルフェニドンエアロゾルへと変換される、エアロゾル生成器、
   を含む前記ベント付き液体噴霧器と、
   を含む、薬剤とデバイスとの組合せ。
2. 前記エアロゾル混合チャンバは、４９立方センチメートルよりも大きな内容積を有しているとともに、前記ピルフェニドン水溶液からなるエアロゾルであって体積平均直径が５ミクロン未満であるエアロゾルを収容している、請求項１に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
3. ０．５ｍＬ～１０ｍＬの前記ピルフェニドン溶液を、少なくとも毎分２．８ｍｇという呼吸可能な送達用量出力速度でエアロゾル液滴へと変換するために、前記エアロゾル生成器の動作を開始させるための患者駆動型制御部材をさらに含む、請求項１に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
4. 前記ベント経路は、前記ハウジングの密閉された下部から離間しているとともに、前記噴霧器の前記ハウジングを貫通することにより、前記薬剤カップリザーバカップの前記ヘッドスペースを周囲空気に対して連通させている、請求項１に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
5. 前記ベント経路は、前記閉塞部材を貫通することにより、前記薬剤カップリザーバの内部を周囲空気に対して連通させている、請求項１に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
6. 前記ベント経路は、前記ハウジングの、前記閉塞部材が係合している部分に近接して、前記薬剤カップリザーバの前記ヘッドスペースを周囲圧力に対して連通させている、請求項１に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
7. 呼吸可能な送達用量出力速度は、前記エアロゾル生成器の動作時に減少しない、請求項１に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
8. 前記水溶液中の前記ピルフェニドンは、重水素化されている、請求項１に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
9. 前記エアロゾル混合チャンバは、前記ピルフェニドンエアロゾルが前記エアロゾル混合チャンバ内に存在する時に周囲空気に対して近接して開放される一方向吸入バルブをさらに含む、請求項１に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
10. 前記エアロゾル混合チャンバは、患者による前記ピルフェニドン水溶液の吸入送達のためのサイズとされたマウスピースと、一方向吐出バルブと、をさらに含む、請求項１に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
11. ベント経路エアロゾル混合チャンバは、４９立方センチメートル～１２０立方センチメートルの内容積を有している、請求項１に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
12. 前記エアロゾル混合チャンバの内容積は、９８立方センチメートル～１４０立方センチメートルである、請求項１に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
13. 前記ベント経路は、閉塞されている、請求項１に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
14. 閉塞された経路は、前記ハウジングと前記閉塞部材との位置合わせを含む、請求項１０に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
15. 閉塞されたベント経路は、前記ベント経路の周囲構造に対する遮蔽部材から構成されている、請求項１０に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
16. 間質性肺疾患を処置するために、ピルフェニドンのエアロゾルを送達するための方法であって、
    （１）ピルフェニドン水溶液を、噴霧器の薬剤リザーバカップ内に収容することと、
    （２）前記噴霧器のハウジングの開口に対して閉塞部材を取り付けることによって前記薬剤カップリザーバを閉塞し、これにより、前記薬剤カップリザーバの内部において、前記ピルフェニドン水溶液の上方に、ヘッドスペースを形成することと、
    （３）振動メッシュメンブランを有したエアロゾル生成器を駆動することにより、エアロゾル混合チャンバ内に、前記ピルフェニドン水溶液から形成されたピルフェニドンエアロゾルを生成することであり、前記振動メッシュ式噴霧器の駆動を、間質性肺疾患に罹患している患者が前記エアロゾル混合チャンバ内のマウスピース開口を通して前記ピルフェニドンエアロゾルを吸入することと一致させるとともに、ベント経路を通して前記薬剤カップリザーバ内へと空気を導入可能とすることにより、前記薬剤カップリザーバの前記ヘッドスペース内を周囲圧力に維持する、生成することと、
    （４）前記ピルフェニドン水溶液からなるエアロゾルを送達することと、
    （５）間質性肺疾患に罹患している前記患者に関して、強制肺活量のベースラインの低下抑制を達成することと、
    を含む、方法。
17. 前記エアロゾルを送達する前記ステップを、４９立方センチメートルよりも大きな容積を有した前記エアロゾル混合チャンバ内でピルフェニドンのエアロゾル用量を生成することを含むものとする、請求項１に記載の方法。
18. 前記エアロゾルを送達する前記ステップを、０．５ｍＬ～１０ｍＬの前記ピルフェニドン水溶液を、少なくとも毎分２．８ｍｇという呼吸可能な送達用量出力速度で、前記エアロゾルへと変換することを含むものとする、請求項１に記載の方法。
19. 前記駆動ステップを、ピルフェニドン水溶液をエアロゾルへと変換する時間にわたって前記振動メッシュメンブランを駆動する制御回路を、前記患者が駆動することを含むものとする、請求項１６に記載の方法。
20. 前記駆動ステップを、前記薬剤カップリザーバ内の前記ピルフェニドン水溶液の容積によって決定される時間間隔にわたって前記振動メッシュメンブランを駆動する制御回路を、前記患者が駆動することを含むものとし、呼吸可能な送達用量速度における送達速度を、前記患者による吸入の持続時間の際に減少させない、請求項１６に記載の方法。
21. 前記呼吸可能な送達用量速度を、前記患者による吸入の持続時間の際に増加させる、請求項１６に記載の方法。
22. １日あたりの投与レベルを、２５ｍｇ超とする、請求項１６に記載の方法。
23. 前記呼吸可能な送達用量を、約７ｍｇ超とする、請求項１６に記載の方法。
24. 用量送達速度を、毎分２．８ｍｇ～毎分６．２５ｍｇとする、請求項１６に記載の方法。
25. ピルフェニドン水溶液と、ピルフェニドンエアロゾルの用量を送達するために使用される噴霧器と、からなる、薬剤とデバイスとの組合せであって、
    （ａ）液体噴霧器のリザーバ内に収容された、ピルフェニドン水溶液が、０．５ｍＬ～１０ｍＬの容積と、４ｍｇ／ｍｌ～１９ｍｇ／ｍｌの濃度と、５０ｍＯｓｍｏｌ／Ｌ～１０００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌの浸透圧と、０．３０ｍＭ～１５０ｍＭの塩濃度と、３．０～７．０のｐＨを有し、
    （ｂ）前記噴霧器の前記液体リザーバは、密閉式閉塞部材を有した密閉リザーバ内に、０．５ｍＬ～１０．０ｍＬの前記ピルフェニドン溶液を収容しており、前記リザーバは、前記溶液を、振動メッシュメンブランを有したエアロゾル生成器に対して流体連通した状態で収容しており、前記エアロゾル生成器は、前記ピルフェニドン水溶液のエアロゾルを生成し、前記エアロゾルは、前記ピルフェニドンエアロゾル液滴に関して約２μｍ～約５μｍの質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）又は約２μｍ～約５μｍの体積平均直径（ＶＭＤ）を有したピルフェニドンエアロゾルの呼吸可能な送達用量を提供するとともに、前記ピルフェニドンエアロゾルの放出される液滴サイズ分布に関して約１．０μｍ～約３．４μｍの幾何標準偏差（ＧＳＤ）と、前記液体噴霧器から放出される液滴に関して少なくとも約４５％の微粒子画分（ＦＰＦ＝５μｍ未満であるエアロゾル粒子の割合（％））と、１分間～２０分間で前記水溶液の全容積を前記ピルフェニドンエアロゾルへと変換するよう、少なくとも０．５ｍＬ／分の噴霧器出力速度と、を提供するものであり、
    改良点は、
    前記噴霧器の前記薬剤カップリザーバのヘッドスペース内を周囲圧力に維持するためにベント経路を使用することと、エアロゾル混合チャンバの拡大された内容積を提供することと、を含む、薬剤とデバイスとの組合せ。
26. 前記エアロゾル生成器は、０．５ｍＬ～１０ｍＬの前記ピルフェニドン溶液を、少なくとも毎分２．８ｍｇという呼吸可能な送達用量出力速度でエアロゾル液滴へと変換する、請求項２５に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
27. 前記エアロゾル混合チャンバは、４９立方センチメートルよりも大きな内容積を有しているとともに、前記ピルフェニドン水溶液からなるエアロゾルであって体積平均直径が５ミクロン未満であるエアロゾルを収容している、請求項２５に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
28. 前記ベント経路は、前記ハウジングの密閉された下部から離間しているとともに、前記噴霧器の前記ハウジングを貫通することにより、前記薬剤カップリザーバカップの前記ヘッドスペースを周囲空気に対して連通させている、請求項２５に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
29. 前記ベント経路は、前記閉塞部材を貫通することにより、前記薬剤カップリザーバの内部を周囲空気に対して連通させている、請求項２５に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
30. 前記ベント経路は、前記ハウジングの、前記閉塞部材が係合している部分に近接して、前記薬剤カップリザーバの前記ヘッドスペースを周囲圧力に対して連通させている、請求項２５に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
31. 前記呼吸可能な送達用量出力速度は、前記エアロゾル生成器の動作時に減少しない、請求項２５に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
32. 前記水溶液中の前記ピルフェニドンは、重水素化されている、請求項２５に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
33. 前記エアロゾル混合チャンバは、前記ピルフェニドンエアロゾルが前記エアロゾル混合チャンバ内に存在する時に周囲空気に対して近接して開放される一方向吸入バルブをさらに含む、請求項２５に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
34. 前記エアロゾル混合チャンバは、患者による前記ピルフェニドン水溶液の吸入送達のためのサイズとされたマウスピースと、一方向吐出バルブと、をさらに含む、請求項２５に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
35. ベント経路エアロゾル混合チャンバは、４９立方センチメートル～１２０立方センチメートルの内容積を有している、請求項２５に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
36. 前記エアロゾル混合チャンバの前記内容積は、９８立方センチメートル～１４０立方センチメートルである、請求項２５に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
37. 前記ベント経路は、閉塞されている、請求項２５に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
38. 閉塞された経路は、前記ハウジングと前記閉塞部材との位置合わせを含む、請求項３７に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。
39. 前記閉塞されたベント経路は、前記ベント経路の周囲構造に対する遮蔽部材から構成されている、請求項３７に記載の薬剤とデバイスとの組合せ。