KR20230127203A - 개선된 에어로졸 매개변수를 위한 분무기 장치 최적화 및 이의 용도 - Google Patents
개선된 에어로졸 매개변수를 위한 분무기 장치 최적화 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본원에는 피르페니돈 수용액을 함유하는 약 컵 저장소, 약 컵 저장소 캡, 에어로졸 생성기, 새로 생성된 에어로졸이 흡입될 때까지 머무르는 에어로졸 혼합 챔버, 일방향 흡입 밸브, 마우스피스, 및 일방향 호기 밸브를 포함하는 분무기가 개시된다. 본 발명은 분무 동안 약 컵 저장소 내부에 대기압이 유지되도록 하고 새로 생성된 에어로졸 액적 간 충돌, 에어로졸 혼합 챔버 벽에 대한 에어로졸의 충격, 호기 중, 흡입 전 또는 흡입 중 액적 성장 및/또는 응결을 최소화하기 위해 에어로졸 혼합 챔버의 부피를 최적화한다. 더 큰 에어로졸 혼합 챔버 부피는 또한 호기 단계 동안 에어로졸이 축적되도록 한다. 미벤팅 에어로졸 생성기에 비해 더 큰 생성된 에어로졸 액적 집단 평균을 생성하는 벤팅에도 불구하고, 본 발명의 조합 효과는 호흡 가능 에어로졸 액적의 장치 출력 속도를 증가시키고, 섬유증, 염증 상태, 및 이식 거부를 포함하여 폐, 심장, 및 신장과 관련된 질병을 포함하는 다양한 질병의 치료 또는 예방을 개선하기 위해 피르페니돈 Cmax 및 AUC를 증가시킨다.
Description
본 출원은 미국 가출원 SN 63/081,735호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 인용에 의해 본원에 구체적으로 포함된다.
활성 제약 성분을 함유하는 용액의 액체 분무는 약물을 폐로 전달하기 위한 많은 이점을 가지며, 예를 들어 다량의 투여 부피, 호흡 가능한 다량의 투여량, 및 즉시 생체이용 가능한 전달 투여량을 갖는다. 그러나, 성능 기준은 수십 개의 분무기 장치 메커니즘 및 구조에 따라 광범위하게 다르다.
또한, 특정 활성 제약 성분(API) 및 제제의 성능은 분무기의 설계 및 성능 기준에 따라 달라질 수 있다.
또한, API를 함유하는 수용액이 분무기에 의해 에어로졸로 변환될 때 각각의 활성 제약 성분(API)은 다르게 거동한다. API 및 제제 고유의 상이하고 예측 불가능한 물리화학적 특성은 에어로졸로서 API의 치료 유효량을 전달할 수 있는 장치 및 전달 매개변수를 지시한다. 이러한 이유로, 에어로졸로 분무하여 API를 전달하려는 모든 새로운 시도는 약물 및 장치 개발 중에 직면하는 예측할 수 없는 문제를 극복해야 한다. 이는 예측할 수 없는 분무기의 설계 및 성능의 차이를 기반으로 하나의 약물에 대한 분무기 장치의 선택이 다른 약물에 대해 유지되지 않을 수 있으며, 잘못된 분무기가 사용되는 경우 장치의 설계가 유지되지 않을 수 있고 잘못된 분무기를 사용하면 장치의 설계가 치료 유효 투여량을 전달하기에 적합하지 않을 수 있다.
특정 API의 에어로졸의 치료 유효 투여량을 생성하는 능력이 없는 경우, API의 약력학적 프로파일은 API를 에어로졸로서 쓸모없게 만들 수 있으며 이러한 도전은 특정 조건 및 분무기에 넣은 수용액의 모든 특성, 치료 효과가 있는 에어로졸을 생성하기 위한 분무기 장치의 작동 및 에어로졸로 변환될 때 용액에 용해된 API 분자의 고유한 특성에 따라 결정될 수 있는 장치의 구성의 개발을 필요로 한다.
흡입시 안정적이고 견딜 수 있는 아래에 설명된 분무기에서 생성된 에어로졸 조성물을 만들기 위해 다른 화학 원소를 포함하는 수용액에 용해된 피르페니돈(5-메틸-1-페닐-2-1(H)-피리돈 또는 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈)의 제약 제제에 특별히 맞춰진 분무기 장치 설계가 본원에 기재되어 있다. 본 발명은 다른 활성 성분을 함유하는 피르페니돈 용액, 특별히 설계된 분무기 내에 함유된 제약 제제로부터 형성된 에어로졸 입자, 특정 분무기 장치 설계 및 피르페니돈의 치료 투여량을 전달하는 능력을 선택적으로 그리고 유리하게 증가시키기 위한 전술한 방법을 포함한다. 구체적으로, API 제제 및 장치는 에어로졸 출력 속도를 최적화하여 환자에게 호흡 가능한 투여량을 최대화하는 약력학적 모델에 맞게 조정된다. API가 폐로 전달될 때, 유효 폐 투여량은 에어로졸에 의해 전달될 때 폐 조직에 API가 축적되어야 하며 이 호흡 가능 전달 투여량의 효과는 신체의 자연 대사 기능이 순환하면서 체계적으로 약물을 제거하므로 시간이 지남에 따라 감소한다.
폐로 전달되는 에어로졸 투여량의 이러한 자연적 제거는 호흡 가능한 투여량 및 투여량 전달 속도를 증가시키는 분무기의 성능 변경의 중요성을 증폭시킨다. 이것은 API가 전달된 약물의 총량이 중요한 AUC "곡선 아래 면적(area under curve)" 모델이 아니라 최대 단수명 피크 투여량이 중요한 Cmax "최대 농도(concentration maximum)" 약력학적 프로파일을 따르는 경우에 특히 중요하다. 피르페니돈의 약리학적 효과는 Cmax 의존적이기 때문에, 분무기 설계 및 성능을 개선하여 호흡 투여량 매개변수를 개선하면 피르페니돈 에어로졸의 치료 가치가 증가한다. Cmax 프로파일을 표시하는 다른 API는 또한 API의 상승된 조직 농도가 표적 조직 또는 구획으로의 최적화된 전달에 의해 요구되는 경우 아래에 설명된 장치 매개변수를 사용하여 호흡 가능 투여량의 개선으로부터 이점을 얻을 수 있다.
본 발명은 분무기 장치의 에어로졸 생성 능력을 활성화하기 전에 피르페니돈 API 수용액이 첨가되고 액체를 포함하는 약 컵 저장소를 갖도록 특별히 설계된 분무기 및 분무기 조립체를 포함한다. 분무기 장치는 또한 바람직하게는 저장소를 담기 위한 약 컵 저장소 밀봉 구조, 피르페니돈 API 용액의 에어로졸을 생성하는 에어로졸 생성기, 새롭게 생성된 에어로졸이 흡입될 때까지 머무르는 한정된 내부 부피를 갖는 에어로졸 혼합 챔버, 일방향 흡입 밸브, 마우스피스, 및 일방향 호기 밸브를 포함한다. 에어로졸 생성기는 또한 환자가 흡입할 때 에어로졸 생성을 트리거하는 호흡 작동 회로에 응답하여 작동할 수 있으며 아래에 설명된 바와 같이 정의된 크기의 전용 에어로졸 혼합 챔버를 포함하지 않을 수 있다.
이들 실시예 중 어느 하나에서, 피르페니돈 용액은 지시된 바와 같이 사용될 때 약 컵 저장소 내에서 치료 유효 피르페니돈 투여량의 누출에 대해 바람직하게 밀봉되는 약 컵 저장소에 배치되고, 액체 밀봉되어 있지만, 벤트 경로는 작동 시 분무기는 분무될 피르페니돈 용액의 첨가 후 및 피르페니돈 수용액의 에어로졸화 동안 대기압이 약 컵 저장소 내부에 유지되도록 한다. 대기압을 유지하기 위한 약 컵 저장소 벤트 경로의 구성은 약 컵 저장소에 액체로 배치된 용액으로부터 API의 전체 투여 전달 경로에 걸쳐 대기압을 유지하여 에어로졸 생성기 및 선택적 에어로졸 혼합 챔버를 통해 피르페니돈의 호흡 가능 전달 투여량에 대한 매개변수를 최적화하기 위해 액체 저장소에서 환자까지 주변 압력에서 방해받지 않고 유지되는 분무 경로를 설정하는, 다음과 같은 여러 가지 설계 접근법에 의해 달성될 수 있다.
또한, 분무기 에어로졸 혼합 챔버 부피는 호기 동안 새로 생성된 에어로졸 액적 충돌, 액적 성장 및/또는 응결, 흡입 전 또는 에어로졸 챔버에서 흡입 동안 에어로졸 챔버 벽의 충돌을 최소화하는 압력 및 부피 매개변수를 정의하도록 최적화되는, 피르페니돈 제제 투여에 대한 이들 특징의 결합된 효과는 호흡 가능 에어로졸 액적의 증가된 장치 출력 속도(단위 시간당 장치로부터 방출되는 직경이 5 미크론 미만인 액적의 양; 호흡 가능한 투여량 출력 속도)이다. 피르페니돈의 흡입 투여량이 아래에 기술된 바와 같이 장치를 통과할 때, 흡입 투여량은 에어로졸 농도가 더 높고 또한 이러한 약물-디바이스 조합을 사용하여 생성된 피르페니돈 에어로졸 액적의 공기역학적 거동 측면에서 향상되고, 증가된 전달 약물 Cmax 및 AUC와 같은 것을 포함하는 이러한 생리학적으로 관련된 매개변수는 섬유증, 염증 상태, 전염병 및 이식 거부를 포함하여 폐, 심장 및 신장과 관련된 질병을 포함한 다양한 질병의 치료 또는 예방을 개선하기 위해 변경된다.
분무기의 구조와 기능을 언급할 때 쉽게 참조할 수 있도록, 약 컵 저장소와 API의 수성 제제를 포함하고 에어로졸 생성기의 멤브레인으로 분리된 분무기 부분을 "액체 측(liquid side)”으로서 지칭될 수 있다. 에어로졸이 에어로졸 생성기에서 환자에게 전달되는 공기 통로를 포함하는 에어로졸 생성기의 반대편은 "에어로졸 측(aerosol side)"으로서 지칭될 수 있다. 분무기는 또한 분무기 조립체의 일부가 되는 컨테이너에 통합된 별도의 전용 벤트를 제공하기 위해 수성 API를 보유하는 별도의 벤팅 컨테이너가 약 컵 저장소에 삽입될 때 "분무기 조립체"로 설명될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 분무 투여용 수용액을 사용하는 에어로졸 피르페니돈 투여에 대한 선행 기술에 대한 개선은 물; 동일한 화학종이 될 수 있는 침투 이온 종 및 삼투압 조절 성분을 구비한 약 4.0-19.0 mg/ml 농도의 중수소화 피르페니돈을 포함하는 피르페니돈 또는 피리돈 유사체를 포함하여 장치 저장소에서 최종 용액을 생성한다. 수용액은 함유되어 투여를 위해 제조된다. 이 구성에서, API는 분무기에서 서로 다른 물리적 형태로 동시에 존재하고: 저장소의 액체는 치료적으로 효과적인 피르페니돈 API 용액에 필요한 분무 매개변수를 보존하기 위해 주변 압력으로 유지된다. 대기압에서 유지되는 용액은 수용액을 에어로졸 형태로 변형시키는 에어로졸 생성기로 보내지며 분무기의 제제 및 구성으로 인해 정의된 물리적 매개변수를 갖는다. 정의된 농도 및 입자 분포의 에어로졸 입자는 치료 투여량을 제공하기 위해 지정된 속도로 흡입된다.
이러한 효과의 조합을 달성하기 위해, 피르페니돈 수용액은 30 mM 내지 약 450 mM 농도의 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 브롬화나트륨, 브롬화마그네슘 및 브롬화칼슘으로부터 선택되는 하나 또는 그 초과의 무기 염을 포함하여 하기 기술된 분무기를 통해 전달되는 피르페니돈 용액의 치료 가능성을 최대화하도록 맞춤화된 일련의 개선을 갖는다. 일부 실시예에서, 수용액은 라이시네이트, 글리신, 아세틸시스테인, 포스페이트, 글루타메이트, 아세테이트, 보레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레이트, 말리에이트, 설페이트 또는 트리스 중 하나 또는 그 초과로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 완충제를 포함한다. 일부 실시예에서, 수용액의 pH는 약 pH 3.0 내지 약 pH 8.5이다. 일부 실시예에서, 수용액의 삼투질 농도는 약 50 mOsmol/kg 내지 약 1000 mOsmol/kg이다. 일부 실시예에서, 수용액 중의 완충제 농도는 약 0.01 mM 내지 약 50 mM이다. 일부 실시예에서, 용액은 등장화제, 맛-차폐제, 감미료, 습윤제, 킬레이트제, 항산화제, 무기 염 및 완충제로부터 선택되는 하나 또는 그 초과의 추가 성분을 더 포함한다. 일부 실시예에서, 용액은 맛-차폐제/감미료 및 무기 염으로부터 선택되는 하나 또는 그 초과의 추가 성분을 더 포함한다. 일부 실시예에서, 맛 은폐제/감미료는 사카린 또는 이의 염이다. 일부 실시예에서, 본원에 기재된 수용액의 약 0.5 mL 내지 약 10 mL의 투여량 부피가 본원에 기재된다.
일부 실시예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 중수소화 피르페니돈을 포함하는 피르페니돈 또는 피리돈 유사체의 수용액의 단위 투여량을 특징적인 분무기에서 사용하기에 적합한 컨테이너에 포함하는 키트가 본 명세서에 기재된다.
흡입된 피르페니돈 종(중수소화 피르페니돈 포함)의 치료 효능을 최대화하기 위해, 본 발명의 약물-장치 조합체는 하기 정의된 매개변수를 갖는 에어로졸과 접촉하는 조직 표적 농도를 증가시켜 투여 벤트 경로를 따라 원위인, 분무기 에어로졸 생성기의 에어로졸 혼합 챔버의 하류에서 독특한 에어로졸 조성 및 입자 크기 분포 매개변수를 달성할 수 있으며, 여기서 에어로졸 혼합 챔버는 정의된 치수, 부피 및 압력 특성, 그리고 더 짧은 흡입 투여 시간을 산출하는 벤팅 약제 저장소를 가지고, 동시에 전달되는 호흡 가능한 약물의 양과 속도를 증가시킬 수 있다.
흡입된 피르페니돈의 국소 전달은 피르페니돈 분자의 물리화학적 특성에 의해 정의된 속도로 폐 조직에서 제거될 것이다. 피르페니돈 분자 및 특정 피리돈 유사체에 따라 각각의 물리화학적 특성 및 연관된 약력학적 프로파일에 기초하여, 일부 물질은 폐 침착 위치에서 보다 신속하게 제거된다. 이를 보상하기 위해, 국소 및 전신 제거 경쟁을 이기고 국소 전달 약물의 치료 효과 농도를 높이려면 증가된 전달 속도가 필요하다.
일 실시예에서, 전달된 폐 농도가 활성과 상관 관계가 있는 피르페니돈 또는 이의 유사체는 호흡 가능한 투여량 전달 속도를 증가시키는 것이 치료 또는 예방 효과에 긍정적인 영향을 미치는 제거로부터 균형을 편향시킬 것이며; 실제로 호흡 가능한 투여량이 더 빨리 전달될수록 국소 Cmax 및 AUC가 커진다. 일부 실시예에서, 호흡 가능 투여량 전달 속도는 분무기에서 생성되고 환자가 흡입할 에어로졸 챔버의 부피를 가로지르는 5 미크론 미만의 에어로졸 액적의 수를 증가시킴으로써 증가될 수 있다. 일부 실시예에서, 호흡 가능한 투여량 전달 속도는 바람직한 입자 크기 및 API 농도를 갖는 생성된 에어로졸 액적이 환자에 의해 흡입될 에어로졸 챔버의 부피를 가로지르는 분무기 출력 속도를 증가시킴으로써 증가될 수 있다. 일부 실시예에서, 분무기 출력 속도는 약 컵 저장소와 또한 주변 압력으로 유지되는 에어로졸 혼합 챔버 사이에 배치된 에어로졸 생성기와 함께 주위 압력에서 약 컵 저장소를 사용함으로써 증가될 수 있으며 에어로졸 혼합 챔버를 통하여 생성된 에어로졸 액적이 에어로졸 챔버의 부피를 가로질러 환자가 흡입한다. 일부 실시예에서, 분무기 출력 속도는 약 컵 저장소와 역시 주변 압력으로 유지되는 에어로졸 혼합 챔버 사이에 배치된 에어로졸 생성기와 함께 주변 압력에서 약 컵 저장소를 사용함으로써 증가될 수 있으며, 생성된 에어로졸 액적의 수를 증가된 분무기 출력 속도와 조합하여 5 미크론보다 적게 유지하는 것은 흡입을 통해 환자에게 전달될 수 있는 단위 시간당 더 많은 양의 호흡 가능한 API를 생성한다. 일부 실시예에서, 호흡 가능 투여량 전달 속도는 5 미크론 미만의 액적의 증가된 수와 증가된 분무기 출력 속도를 결합함으로써 증가될 수 있다.
기존의 분무기에서, 약을 약 컵 저장소에 넣고 약 컵 저장소를 닫는 행위가 닫힌 약 컵 저장소 내부에 부압을 생성시킬 수 있다. 이러한 분무기 및 기타 분무기에서, 저장소에 배치된 API 용액의 분무 작용은 밀폐된 약 컵 저장소에 로딩된 투여 부피를 줄이고 밀폐된 시스템 내에서 부압을 생성한다. 그러한 경우, 약 컵 저장소의 음압은 에어로졸 출력 속도를 늦추고 결과적으로 전달되는 약물의 약동학에 부정적인 영향을 미친다. 이 부정적인 영향은 분무 전에 제한된 약 컵 저장소 데드 볼륨이 존재하고 출력 에어로졸 챔버의 내부 볼륨이 제한된 경우에 더욱 증가한다. 전형적으로, 분무기 장치 성능 매개변수는 물에 희석된 염의 단순 식염수 용액의 사용에 대해 모델링되며 API가 그러한 용액으로부터 형성된 에어로졸의 성능을 변경하는 특정 정도는 예상치 못한 것이며 이상적인 성능 매개변수는 아직 API별로 결정되지 않았다. 하기 제시된 데이터에 기재된 바와 같이, 특히 피르페니돈은 식염수 표준에 비해 예상대로 수행하지 않는다.
분무기 출력 속도를 증가시키고 원하는 에어로졸 입자 크기 매개변수를 보존하기 위해, 제형을 로딩하는 동안, 약 컵 저장소를 닫는 동안 및/또는 분무 과정 동안 약 컵 저장소에 생성된 압력 구배는 에어로졸 생성기를 가로지르는 압력 구배를 최소화하는 저장조 내부의 주변 압력을 유지함으로써 최소화되어 저장소로부터 에어로졸 생성기를 통해 에어로졸 형태의 분무된 용액이 환자에 의해 흡입되는 에어로졸 챔버로의 주변 압력 경로를 제공한다. 액체 분무기 조립체는 분무할 약제가 추가되는 약 컵 저장소, 약 컵 저장소 캡, 에어로졸 생성기, 에어로졸 혼합 챔버, 일방향 흡입 밸브, 마우스피스 및 일방향 호기 밸브를 가지며 전체 시스템은 저장소 또는 액체 측의 벤트 경로와 에어로졸 측의 포트 및 밸브로 구성된 일련의 벤팅 구조를 통해 주변 압력으로 유지된다. 일부 실시예에서, 약 컵 저장소 또는 약 컵 저장소 캡 중 하나는 분무될 약제의 첨가 및 캡이 설치된 후에 약 컵 저장소 내부에 대기압을 유지하기 위해 벤팅된다. 일부 실시예에서, 약 컵 저장소에 약 컵 저장소 캡을 설치하지 않고 API 유출을 회피하도록 분무기의 약 컵 저장소의 개구에 정합된 전용 API 전달 컨테이너와 같은 별도의 기계적 수단에 의존하고 배출 경로를 전달 컨테이너에 통합함으로써 대기압이 유지된다. 일부 실시예에서, 약 컵 저장소 또는 약 컵 저장소 캡은 투여량 분무 및 투여 전체에 걸쳐 약제를 로딩하는 사건으로부터 대기압을 유지하도록 구조적으로 변형된다.
호흡 가능한 투여량은 더 작은 에어로졸 액적을 생성함으로써 증가될 수 있다. 이는 제트 분무기의 압력 변경, 초음파 분무기의 주파수 최적화, 노즐 직경 변경 및/또는 노즐과 충돌 제트 분무기의 충돌 표면 사이의 거리 변경 또는 확산 건조기 또는 압력 기반 또는 진동 메쉬 에어로졸 생성기 내의 천공된 멤브레인 구멍 크기를 통한 에어로졸 컨디셔닝을 포함한 다양한 수단을 통해 달성될 수 있다.
메쉬 에어로졸 생성기 내의 천공된 멤브레인 구멍 크기를 줄임으로써 호흡 가능 투여량을 증가시킬 수 있다. 그러나, 구멍 직경을 줄이면 분무기 에어로졸 출력 속도도 감소할 수 있다. 대안적으로, 에어로졸 혼합 챔버(새로 생성된 에어로졸을 수용하는 장치 구획부)의 부피를 증가시켜 에어로졸 간 액적 충돌 및 에어로졸 혼합 챔버 벽과의 충돌, 호기 단계 동안, 흡입하기 전, 또는 흡입하는 동안, 액적 성장 및/또는 응결을 감소시킴으로써 보상할 수 있다. 에어로졸 혼합 챔버의 더 큰 부피는 또한 호기 단계 동안 더 지속적으로 생성된 에어로졸이 축적되도록 한다. 액체 분무기 메쉬 에어로졸 생성기는 천공된 멤브레인에 작은 구멍 직경을 포함하며, 이는 5 미크론 미만의 부피 중앙 직경을 가진 에어로졸 액적을 생성한다.
호흡 가능 투여량 출력 속도는 에어로졸 생성기의 에어로졸 측에서 생성되는 호흡 가능 전달 입자의 속도를 증가시키기 위해 분무기 몸체에 배치된 벤트를 제공하는 것을 포함하여 분무 투여량 투여 전체에 걸쳐 약 컵 저장소의 대기압을 유지함으로써 증가된다.
호흡 가능한 투여량 출력 속도는 분무기의 액체 측의 몸체에 배치된 벤트를 제공하는 것을 포함하여, 분무된 투여량 투여 전체에 걸쳐 약 컵 저장소에서 대기압을 유지하는 것과 조합하여 메쉬 에어로졸 생성기 내의 천공된 멤브레인 구멍 크기를 감소시킴으로써 증가될 수 있다.
메쉬 에어로졸 생성기 내의 작은 천공 멤브레인 구멍 크기를 결합하고 약 컵 저장소를 벤팅함으로써 호흡 가능한 투여량 출력 속도를 증가시키는 행위는 더 큰 입자의 양을 증가시킬 수 있으며, 사실상 모집단 평균 에어로졸 액적 체적 중앙 직경(population average aerosol droplet volumetric median diameter)을 증가시킨다. 증가된 부피의 에어로졸 혼합 챔버를 이 구성에 추가하면 증가된 부피에서 유지되는 에어로졸의 양에서 이 증가된 모집단 평균 에어로졸 액적 크기 내에서 원하는 호흡 전달 투여량 매개변수를 유지한다. 그렇게 함으로써 호흡 가능 에어로졸 입자의 수는 서로 응축되거나 분무기의 내부 표면 또는 에어로졸 챔버 바닥의 침전물에 충돌하지 않고 에어로졸 단계에서 유지되어 호흡 가능한 투여량 출력 속도를 증가시킨다. 본 발명에서, 액체 분무기 메쉬 에어로졸 생성기는 직경이 5 미크론 미만인 체적 중앙 직경을 갖는 피르페니돈 수용액의 에어로졸 액적을 생성하도록 설계된 수천 개의 작은 구멍을 포함하고, 벤팅 약 컵 저장소 및 증가된 부피 에어로졸 혼합 챔버와 결합된다.
액체 분무기 메쉬 에어로졸 생성기는 직경이 5 미크론 미만인 체적 중앙 직경을 갖는 에어로졸 액적을 생성하도록 설계된 수천 개의 작은 구멍을 포함하고 후술되는 향상된 에어로졸 전달 매개변수를 달성하기 위해 부피가 증가된 에어로졸 혼합 챔버 및 관련 일방향 밸브와 함께 에어로졸 생성 멤브레인의 용액 측에 대기압을 설정하는 벤팅 분무기 내에 배치된 약 컵 저장소를 포함하는 전체 에어로졸 경로를 통하여 대기압을 유지하기 위해 증가된 체적 에어로졸 혼합 챔버 및 벤팅 약 컵 저장소와 결합된다.
액체 분무기 메쉬 에어로졸 생성기는 5 미크론 미만의 체적 중앙 직경을 갖는 작은 구멍 직경 생성 에어로졸 액적을 포함하고 분무된 투여량 투여 전체에 걸쳐 대기압을 유지하기 위해 증가된 체적 에어로졸 혼합 챔버 및 벤팅된 약 컵 저장소와 결합되어 분무기의 액체 저장소 내 에어로졸 생성기의 액체 측에 부압이 생성하는 것을 방지하여 투여 과정 동안 액체 측 압력이 음이 되거나 점진적으로 더 음이 되지 않도록 한다. 아래 데이터에 나타난 바와 같이, 이 특성은 투여 과정 동안 일관된 호흡 가능 전달 투여량을 유지하는 데 중요하며 치료 투여량을 투여하고 바람직하게는 시간, 부피, API 농도, 총 투여량 및 투여율 매개변수를 포함한 매개변수의 정의된 세트 내에서 폐에서 원하는 약력학 매개변수를 얻는 데 중요한 전제 조건이다. 그렇지 않으면, 분무기의 액체 쪽에서 음압이 생성하거나 증가할 때, 음압 또는 그 초과의 음압의 생성은 이러한 매개변수, 특히 약물 전달 속도, 특히 단위 투여량을 음성으로 투여하는 기간 동안 음의 기울기를 나타내는 약물 전달 속도의 일정성에 악영향을 미친다.
특히 폐 섬유증 치료를 위해 흡입된 피르페니돈의 약력학적 프로파일을 알고 제한된 시간 내에 전달될 수 있는 호흡 가능한 약물을 최대화하면 에어로졸에 의해 전달되어 폐의 국소 투여량을 최대화할 때 피르페니돈 API의 치료 효과가 증가한다.
위에서 언급한 바와 같이, 생성된 피르페니돈 수용액 에어로졸 특성은 식염수 금 표준(saline gold standard)과 비교할 때 예측된 바와 같지 않다. 여기서, 중수소화 피르페니돈 액제를 포함하는 피르페니돈 수용액 분무의 분무 동안 약 컵 저장소 대기압을 유지하면서 증가된 에어로졸 혼합 챔버 부피와 함께 5 미크론 미만의 부피 중앙 직경을 갖는 액적을 생성하는 조합 효과는 호흡 투여량, 및, 흡입 시, 호흡 가능한 치료 투여량이 예상보다 적은 시간 내에 전달될 수 있는 방식의 호흡 투여량 전달 속도를 증가시킨다.
에어로졸 혼합 챔버 부피의 증가는 액적 간 충돌 및 액적 충돌 및 에어로졸 혼합 챔버 부피 하우징에 대한 침강으로 인한 손실을 감소시키고, 에어로졸의 비흡입량을 감소시키기 위해 호기 단계 동안 에어로졸이 축적되게 한다. 하기 기술된 장치 매개변수를 사용하여, 수성 피르페니돈 제제는 삼투압 및 기타 매개변수에 대한 계산된 값이 고정된 상태로 유지될 수 있도록 유사한 총 용질 함량을 갖는 식염수에 비해 훨씬 더 높은 유출 속도로 예상외로 분무된다.
예상외로, 더 큰 평균 에어로졸 액적 집단 크기를 생성하기 위해 분무 전체에 걸쳐 약 컵 저장조의 대기압을 유지하는 것은 에어로졸 혼합 챔버의 증가된 부피와 조합하여 상승적으로 작용하여 입자의 양을 5 미크론 미만의 직경으로도 유지하여 심지어 증가된 분무 속도로 장치의 호흡 가능한 투여량 출력 속도를 효과적으로 증가시킨다. 실시예 1, 표 4에 제시된 결과는 액체 측에서 대기압을 유지하기 위한 분무기에 대한 구조적 및 기능적 변형이 분무 시작 시 약 2%에서 분무 종료 시 약 21%까지 단위 시간당 호흡 가능 전달 투여량을 증가시킨다는 것을 입증한다. 이와는 별도로, 에어로졸 측면에서, 에어로졸 혼합 챔버만 증가하면 단위 시간당 호흡 가능 전달 투여량이 약 12% 증가한다. 이 두 가지 기능을 결합하면 분무 시작 시 약 15%에서 분무 종료 시 약 35% 사이에서 단위 시간당 호흡 가능 전달 투여량이 상승적으로 증가하였다. 이 상당한 호흡 가능 에어로졸 전달 속도 증가는 폐 농도를 최대화하기 위해 제거를 극복함으로써 농도 의존적 피르페니돈 활동에 도움이 된다.
폐 또는 하류 표적 조직에서 유익한 약물 농도를 달성하는 것은 2가지 주요 인자, 즉 흡입된 액적이 폐에 침착되는 속도 및 침착된 액적 내의 약물이 폐로부터 제거되는 속도에 의존하는 것을 포함한다.
호흡 가능 투여량(직경이 5 미크론 미만인 약물 함유 에어로졸 액적의 양)을 유지하면서 분무기 출력 속도를 증가시키면 침착된 약물이 폐 제거에서 균형을 편향시켜 더 높은 폐 침착 약물 수준을 허용하고 이후 Cmax 및 AUC를 증가시킬 수 있다. 이것은 메커니즘이 높은 국소 약물 농도를 달성하는 데 의존하는 중수소화된 피르페니돈을 포함하는 피르페니돈 및 피리돈 유사체에 대해 핵심적으로 중요하다.
본 발명은 또한 1-페닐-2-(1H)피리돈, 5-메틸-1-(4-메틸페닐)-2-(1H)-피리돈, 5-메틸-1-(2'-피리딜)-2-(1H)피리돈, 6-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈, 6-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈, 5-메틸-1-p-톨릴-3-(1H)피리돈, 5-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈, 5-메틸-l-p-톨릴-2-(lH)피리돈, 5-에틸-l-페닐-2-(lH)피리돈, 5-에틸-l-페닐-3-(lH)피리돈 및 4-메틸-l- 페닐-3-(1H)피리돈, 및 전술한 것에 대한 중수소화 형태를 포함하는 것으로부터 선택되는 피르페니돈 또는 피리돈 유사체, 피르페니돈 또는 피리돈 유사체의 치료 농도 또는 양을 달성하기 위해 본원에 기술된 장치 매개변수를 사용하는 것을 포함한다.
하기에 기술된 구조적 및 기능적 장치 수정에 대한 또 다른 이점은 분무의 총 시간 및 따라서 환자가 분무기를 활성화하고 적절한 흡입/호흡 프로토콜을 사용하여 치료 효과를 갖도록 약물을 전달해야 하는 시간의 감소이다. 설명된 약동학적 이점 외에도, 증가된 호흡 전달 투여량 속도로 인해 더 짧은 시간에 중간 및 하부 폐에 더 많은 약물을 전달할 수 있는 능력은 더 짧고 더 효과적인 투여 요법을 제공하고 분무 투여 요법에 대한 환자 순응도를 높인다. 전반적으로, 환자 모집단과 분무 프로토콜에 대한 다양한 순응도에 걸쳐, 순응도의 변화와 서브-최적의 청소 요법을 포함하여 분무기의 반복 사용을 통해 시간이 지남에 따라 생성할 수 있는 분무기 장치 성능의 잠재적 저하에도 불구하고 더 많은 환자에서 치료 투여량 수준이 달성된다.
분무기의 구조적 및 기능적 성능의 개선은 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 섬유화 간질성 폐질환(CF-ILD), 간질성 폐질환 관련 전신 경화증(SSc-ILD), 방사선 유발 폐 섬유증, 바이러스 유발 폐 섬유증, COVID-19 유발 폐 섬유증, 및 진행성 섬유화 간질성 폐 질환(PFILD)과 관련된 기타 적응증을 포함하는 다양한 질병의 치료 및 예방에 유익하다. 본 발명은 또한 만성 폐 동종이식 기능장애(CLAD) 및 폐쇄세기관지염 증후군(BOS)의 치료 또는 예방을 포함한다. 본 발명은 또한 바이러스 감염(비제한적인 예로서 COVID-19에 의함), 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 관련된 염증성 합병증의 치료 또는 예방을 포함한다.
이러한 장치 개선은 또한 예를 들어 심근경색증, 고혈압성 심장병, 당뇨병성 비대성 심근병증, 특발성 확장성 심근병증, 심내막염, 심근염 및 심낭염, CO VID-19와 같은 바이러스 감염과 같은 심장 염증 상태를 초래하는 심장 섬유증을 포함하는 다양한 심장 질병의 치료 또는 예방에 유익하다.
본 발명의 이러한 양태 및 다른 양태는 다음의 상세한 설명을 참조하면 명백해질 것이다. 본 명세서에 언급된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원, 및 비특허 공개물은 각각이 개별적으로 포함된 것처럼 전체적으로 인용에 의해 본원에 포함된다. 본 발명의 양태는 본 발명의 또 다른 실시예를 제공하기 위해 필요한 경우 다양한 특허, 출원 및 공보의 개념을 채택하도록 수정될 수 있다.
특정 용어
용어 " mg"는 밀리그램을 의미한다.
용어 "mcg"는 마이크로그램을 의미한다.
용어 "마이크로M(microM)"은 마이크로몰(micromolar)을 의미한다.
용어 "cc"는 입방 센티미터를 의미한다.
용어 "QD"는 1일 1회 투여를 의미한다.
용어 "BID"는 1일 2회 투여를 의미한다.
용어 "TID"는 1일 3회 투여를 의미한다.
용어 "QID"는 1일 4회 투여를 의미한다.
용어 "Cmax"는 물질의 최대 농도를 의미한다.
용어 "AUC"는 물질의 시간/농도 곡선 아래 면적을 의미한다.
용어 "ELF"는 폐 상피 내막액을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약(about)"은 용어 "대략(approximately)"과 동의어로 사용된다. 예시적으로, 특정 치료학적 유효 약제학적 투여량에 관한 용어 "약"의 사용은 언급된 값을 약간 벗어난 값, 예를 들어 플러스 또는 마이너스 0.1% 내지 10%이며, 이는 또한 효과적이고 안전함을 나타낸다.
용어 "비정상 간 기능(abnormal liver function)"은 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제, 빌리루빈 및/또는 알칼리성 포스파타제를 포함하는 간 기능의 바이오마커 수준의 이상(abnormalities)으로 나타날 수 있으며, 약물 유발 간 손상의 지표일 수 있다. 업계를 위한 FDA 초안 지침, 약물 유발 간 손상: 시판 전 임상 평가, 2007년 10월을 참조하십시오.
"등급 2 간 기능 이상(grade 2 liver function abnormalities)"은 알라닌 트랜스아미나제(ALT), 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST), 알칼리 포스파타제(ALP) 또는 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT)의 정상 상한치(ULN)의 2.5배 초과 및 5배 이하의 상승을 포함한다. 등급 2 간 기능 이상은 또한 ULN의 1.5배 이상 3배 이하의 빌리루빈 수치 상승을 포함한다.
"치료 효과(therapeutic effect)"는 섬유증, 염증, 또는 이식 거부와 관련된 하나 또는 그 초과의 증상을 어느 정도 완화시킨다. 여기에는 추가 섬유증, 염증 또는 이식 거부의 진행을 늦추거나 예방 또는 감소가 포함된다. IPF 및 기타 형태의 ILD 및 폐 섬유증의 경우, "치료 효과"는 환자가 보고한 삶의 질 개선 및/또는 운동 내성 및 관련 혈중 산소 포화도의 통계적으로 유의미한 증가 또는 안정화, 기준선 강제 폐활량, 급성 악화시 발병률 감소, 무진행 생존 증가, 사망 시간 또는 질병 진행 증가, 및/또는 폐 섬유증 감소에서의 감소된 축소(reduced decline)로 정의된다. 심장 섬유증의 경우, "치료 효과"는 환자가 보고한 삶의 개선 및/또는 심장 기능의 통계적으로 유의한 개선, 섬유증 감소, 심장 경직 감소, 판막 협착증 감소 또는 역전, 부정맥 발생률 감소 및 /또는 심방 또는 심실 감소 리모델링으로서 정의된다. 신장 섬유증의 경우, "치료 효과"는 환자가 보고한 삶의 질 개선 및/또는 사구체 여과율 및 관련 마커의 통계적으로 유의한 개선으로 정의된다. 활동성, 이전 또는 잠복성 바이러스 감염으로 인한 질병의 경우, "치료 효과"는 환자가 보고한 삶의 질 개선 및/또는 바이러스 부하의 통계적으로 유의미한 감소, 개선된 운동 능력 및 관련 혈중 산소 포화도, FEV1 및/또는 FVC, 동일한 무진행 생존 기간에서 진행이 느려지거나 중단됨, 사망까지 걸리는 시간 또는 질병 진행 증가, 및/또는 생성률 감소 또는 신경학적 증상의 급성 악화 또는 감소로 정의된다. 만성 폐 동종이식 기능 장애(CLAD) 또는 폐 이식 거부의 치료 또는 예방에 대한 필요성에서, "치료 효과"는 환자가 보고한 삶의 질의 유지 또는 개선 및/또는 운동 내성 및 관련 혈액-산소 포화의 유지 또는 증가, 기준선 강제 폐활량 감소된 축소, 1초 강제 호기량 유지 또는 감소된 축소, 급성 악화 발생률 유지 또는 감소, 무진행 생존 유지 또는 증가, 사망 시간 또는 질병 진행 유지 또는 증가 및/또는 진행성 폐 섬유증의 유지 또는 감소 속도로 정의되어, 후자는 일련의 폐 CT 스캔으로 측정된다. 심장 이식 거부의 치료 또는 예방을 위해, "치료 효과"는 환자가 보고한 삶의 질 유지 또는 향상 및/또는 박출률 유지 또는 증가로 정의된다. 신장 이식 거부의 치료 또는 예방을 위해, "치료 효과"는 환자가 보고한 삶의 질의 유지 또는 개선 및/또는 신장 크레아티닌 또는 사구체 여과 속도의 유지 또는 증가로 정의된다. 본원에서 사용되는 "치료하다(treat)", "치료(treatment)" 또는 "치료하는(treating)"은 치료 목적을 위해 약제학적 조성물을 투여하는 것을 말한다. 일부 실시예에서, 본원에 기술된 조성물은 예방적 치료를 위해 사용된다. 용어 "예방적 치료(prophylactic treatment)"는 아직 질병에 걸리지 않았지만 특정 질병에 걸리기 쉽거나 걸릴 위험이 있는 환자, 또는 질병에 걸렸지만 여기서 기술된 약학 조성물로 치료하는 동안 상태가 악화되지 않는 환자를 치료하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 예방 및/또는 치료 목적을 위해 약제학적 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 용어 "예방적 치료"는 아직 질병에 걸리지 않았지만 특정 질병에 걸리기 쉽거나 걸릴 위험이 있는 환자를 치료하는 것을 의미한다. 용어 "치료적 치료(therapeutic treatment)"는 이미 질병을 앓고 있는 환자에게 치료를 실시하는 것을 의미한다. 따라서, 바람직한 실시예에서, 치료하는은 중수소화 피르페니돈을 포함하는 피르페니돈 또는 피리돈 유사체의 치료적 유효량을 (치료적 또는 예방적 목적을 위해) 포유 동물에게 투여하는 것이다.
용어 "에어로졸 생성기(aerosol generator)"는 API의 수성 제제를 호흡 가능 에어로졸 투여량으로 변환하는 분무기 에어로졸 생성 메커니즘을 의미한다.
용어 "약 컵 저장소(medicine cup reservoir)"라는 용어는 분무될 약물이 첨가되는 분무기의 액체측의 구조적 구성요소를 의미한다.
용어 "약 컵 저장소 용량(medicine cup resorvoir capacity)"는 약컵 저장소의 전체 부피를 의미한다.
용어 "에어로졸 혼합 챔버(aerosol mixing chamber)"라는 용어는 에어로졸 생성기의 하류에 있고 흡입될 때까지 새롭게 생성된 에어로졸이 존재하는 내부 체적을 포함하는 하우징을 갖는 분무기의 에어로졸 측에 있는 구조적 구성 요소를 의미한다.
분무기 에어로졸 혼합 챔버와 관련하여 용어 "L"은 임의로 분무기의 벤팅 실시예에서 약 49 입방 센티미터의 내부 부피를 갖는 에어로졸 혼합 챔버를 의미한다.
분무기 에어로졸 혼합 챔버와 관련하여 용어 "XL"은 10 입방 센티미터, 약 98 입방 센티미터, 약 98 입방 센티미터 초과, 약 100, 110, 120, 130, 140 입방 센티미터 초과, 및 최대 150 입방 센티미터의 증분 값에서 'L' 실시예보다 큰 내부 부피를 갖는 에어로졸 혼합 챔버를 의미한다.
용어 "투여 간격(dosing interval)"은 다중 투여 요법 동안 약제의 2개의 순차적인 투여 사이의 시간을 의미한다.
용어 "연속적인 일일 투여 일정(continuous daily dosing schedule)"은 매일 대략 같은 시간에 매일 피리돈 유사체 또는 피르페니돈을 투여하는 것을 의미한다.
용어 "호흡 가능 투여량(respirable dose)"은 직경이 5 미크론 미만인 에어로졸 액적 내의 중수소화된 피르페니돈을 포함하는 에어로졸화된 피르페니돈 또는 피리돈 유사체의 양이다.
용어 "호흡 가능 전달 투여량(respirable delivered dose)"(RDD)은 흡기 단계 동안 흡입된 직경 5 미크론 미만의 에어로졸 액적 중 중수소화된 피르페니돈을 포함하는 에어로졸화된 피르페니돈 또는 피리돈 유사체의 양이다.
용어 "호흡 가능 투여량 전달 속도(respirable dose delivery rate)"는 흡기 단계 동안 단위 시간당 흡입된 직경 5 미크론 미만의 중수소화된 피르페니돈 액적을 포함하는 에어로졸화된 피르페니돈 또는 피리돈 유사체의 양이다.
용어 "호흡 가능 투여량 유츌 속도(respirable dose output rate)"는 단위 시간당 분무기로부터 방출되는 직경 5 미크론 미만의 에어로졸화된 액적의 양이다.
용어 "호흡 가능 분율(respirable fraction)"은 직경이 5 미크론 미만인 생성된 모든 에어로졸 액적의 백분율이다.
본원에서 사용되는 "폐 침착(Lung Deposition)"은 폐의 내부 표면에 침착되는 활성 제약 성분(API)의 공칭 투여량의 분율을 의미한다.
도 1은 흡입에 의해 분무화된 수용액을 환자에게 전달하는 기존 설계를 위한 기본 구조 요소를 나타내는 선행 기술 분무기이다.
도 2는 에어로졸 용액의 분무 동안 약 컵 저장소에서 주변 압력을 유지하기 위한 벤트 경로를 확립하기 위한 대안적 접근법 및 에어로졸 혼합 챔버를 위한 팽창된 부피에 대한 옵션을 예시하는 본 발명의 개선된 분무기의 분해도이다. 도 2a는 L 구성보다 큰 에어로졸 챔버의 증가된 내부 부피의 상세도이다.
도 3은 그 사이에 배치된 에어로졸 생성기와 함께 약 컵 저장소에 작동 가능하게 결합된 확대된 에어로졸 혼합 챔버를 도시하는 본 발명의 개선된 분무기의 다른 도면이다. 도 3a는 XL 구성에서 에어로졸 챔버의 내부 부피 증가에 대한 상세도이다.
도 4는 약 컵 저장소의 헤드 공간의 배향, 약 컵 저장소에 함유된 수용액, 약 캡의 일 실시예의 배향, 에어로졸 생성기, 및 환자 마우스피스에 근접한 XL 에어로졸 혼합 챔버의 내부 용적을 보여주는 본 발명의 개선된 분무기의 단면도이다.
도 5는 약 컵 저장소 내에 맞도록 설계되고 에어로졸화 동안 대기압을 유지하기 위해 다른 접근법으로서 분무기의 구조에 대한 변형에 의존하기보다는 컨테이너 자체에 벤트 통로가 통합된 앰플 또는 다른 컨테이너의 일 실시예이다.
도 6은 강제 공기 인공호흡기 호흡 회로에 통합된 본 발명의 개선된 분무기의 인-라인 버전의 개략도이다.
도 2는 에어로졸 용액의 분무 동안 약 컵 저장소에서 주변 압력을 유지하기 위한 벤트 경로를 확립하기 위한 대안적 접근법 및 에어로졸 혼합 챔버를 위한 팽창된 부피에 대한 옵션을 예시하는 본 발명의 개선된 분무기의 분해도이다. 도 2a는 L 구성보다 큰 에어로졸 챔버의 증가된 내부 부피의 상세도이다.
도 3은 그 사이에 배치된 에어로졸 생성기와 함께 약 컵 저장소에 작동 가능하게 결합된 확대된 에어로졸 혼합 챔버를 도시하는 본 발명의 개선된 분무기의 다른 도면이다. 도 3a는 XL 구성에서 에어로졸 챔버의 내부 부피 증가에 대한 상세도이다.
도 4는 약 컵 저장소의 헤드 공간의 배향, 약 컵 저장소에 함유된 수용액, 약 캡의 일 실시예의 배향, 에어로졸 생성기, 및 환자 마우스피스에 근접한 XL 에어로졸 혼합 챔버의 내부 용적을 보여주는 본 발명의 개선된 분무기의 단면도이다.
도 5는 약 컵 저장소 내에 맞도록 설계되고 에어로졸화 동안 대기압을 유지하기 위해 다른 접근법으로서 분무기의 구조에 대한 변형에 의존하기보다는 컨테이너 자체에 벤트 통로가 통합된 앰플 또는 다른 컨테이너의 일 실시예이다.
도 6은 강제 공기 인공호흡기 호흡 회로에 통합된 본 발명의 개선된 분무기의 인-라인 버전의 개략도이다.
피르페니돈
, 피리돈 유사체 및 중수소화
피르페니돈
또한 본원의 다른 곳에서 언급된 바와 같이, 바람직한 실시예에서 본원에 기재된 바와 같은 피리돈 유사체 제제는 피르페니돈(5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈) 또는 중수소화 버전 또는 1-페닐-2-(1H)피리돈, 5-메틸-1-(4-메틸페닐)-2-(1H)-피리돈, 5-메틸-1-(2'-피리딜)-2-(1H)피리돈, 6-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈, 6-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈, 5-메틸-1-p-톨릴-3-(1H)피리돈, 5-메틸-1-페닐-3-(lH)피리돈, 5-메틸-l-p-톨릴-2-(lH)피리돈, 5-에틸-l-페닐-2-(lH)피리돈, 5-에틸-l-페닐-3- (1H)피리돈, 및 4-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈을 포함하는 이의 유사체를 포함하고, 상기에 대한 중수소화 형태를 포함한다.
폐 및 국소 질환
간질성 폐 질환(ILD; 및 그 하위 부류의 질병), 폐, 신장, 심장의 섬유성 징후, 바이러스 감염으로 인한 염증 및 섬유성 징후와 같은 다수의 폐 질환 및 특발성이거나 특정 분자 메커니즘에 기인한 다른 병리는 입증된 치료로서 특정 약제학적 개입이 없거나 API의 다양한 투여 방식이 효과가 없는 것으로 입증되었거나 예를 들어 피르페니돈의 경구 투여 시 잠재적인 치료 가치가 실현되지 않는 상당한 결점을 나타냈다는 사실로 인해 현재 충족되지 않은 임상적 요구 영역이다.
섬유증에서, 흉터는 손상 후 귀중한 치유 역할을 한다. 그러나 조직은 보다 만성적 및/또는 반복적인 손상으로 인해 점진적으로 상처를 입어 비정상적인 기능을 유발할 수 있다. 특발성 폐 섬유증(IPF; 및 만성 섬유화 ILD 또는 진행성 표현형 및 전신 경화증과 관련된 ILD를 포함하는 ILD의 다른 하위 분류)의 경우, 충분한 비율의 폐가 상처를 입으면 호흡 부전이 발생할 수 있다. 어쨌든 진행성 흉터는 장기의 다른 부위에 대한 반복적인 손상 또는 부상이 치유된 후 복구 과정을 중단하지 못한 결과로 인해 생성할 수 있다. 그러한 경우 흉터 과정은 통제되지 않고 규제가 완화된다. 어떤 형태의 섬유화 질환 흉터는 제한된 지역에 국한되어 남아 있지만, 다른 경우에는 더 확산되고 광범위한 지역에 영향을 미쳐 직접적 또는 관련 장기 부전을 초래할 수 있다.
상피 손상에서, 상피 세포는 인터루킨-1β, 강력한 섬유모세포 성장 인자 변형 성장 인자-베타(TGF-베타), 종양 괴사 인자(TNF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 엔도텔린, 기타 사이토카인, 메탈로프로테이나제 및 응고 매개 조직 인자를 포함하여, 여러 전염증 및 전 섬유화 매개체를 방출하도록 유발된다. 중요한 것은, 유발된 상피 세포가 아폽토시스에 취약해지고, 상피 세포층을 회복할 수 없는 명백한 무능력과 함께 섬유성 질환의 가장 근본적인 이상이 있다는 것이다.
질병과 같은 상태에서, 피르페니돈과 같은 피리돈 유사체를 사용한 전염증성 인자 및 섬유화 촉진 인자의 제어를 특징으로 하는 생리학적 반응은 섬유증, 염증, 또는 이식 거부를 치료하거나 예방하는 데 유익할 수 있다. 이러한 적응증 및 다른 적응증에서 이러한 피리돈 유사체 및/또는 피르페니돈 효과를 이용하는 치료 전략이 본원에서 고려된다.
피르페니돈과 같은 피리돈 유사체에 대한 작용 메카니즘은 사이토카인 및 성장 인자의 생성을 조절하는 것이다. 이러한 효과는 직접적인 피르페니돈 노출로 인해 직접적으로 생성하거나 단일 분자 표적의 조절과 관련된 2차 효과를 반영할 수 있다. 어느 경우든, 사이토카인, 성장 인자, 및 산화 스트레스의 마커의 피르페니돈 조절은 생체내에서 관찰된 항-섬유증 효과가 진행 중인 섬유증과 관련된 경로의 조절과 연관되고 관찰된 항-섬유증 효과에 대한 지원을 제공한다는 것을 입증한다.
이들 질병 모두에 대해, 그리고 아래에 설명된 상태에 대해, 본원에 개시된 개선된 분무기 디자인에 의해 가능해진 향상된 호흡 가능 전달 투여량을 통한 API의 개선된 에어로졸 전달은 화합물의 치료 효능 및 질병의 전반적인 치료를 개선한다.
간질성
폐 질환
, 폐 섬유증, 및 이식 거부
간질성 폐 질환(ILD)은 예를 들어 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 섬유화 ILD 또는 진행성 표현형 및 전신 경화증과 관련된 ILD를 포함하는 다양한 섬유증 징후를 포함한다. 이들 및 다른 폐 섬유증 징후는 본 명세서에서 폐 섬유증으로 지칭될 것이다. 폐 섬유증은 피리돈 유사체 또는 피르페니돈으로 치료할 수 있다. 일부 실시예에서, 대상은 기계적으로 환기된다. 이 장애 그룹은 심부 폐 조직의 흉터를 특징으로 하며 숨가쁨 및 기능적 폐포 손실로 이어져 산소 교환을 제한한다. 병인에는 무기 및 유기 먼지, 가스, 연기 및 증기의 흡입, 약물 사용, 방사선 노출, 과민성 폐렴, 석탄 노동자의 진폐증, 방사선, 화학 요법, 이식 거부, 규폐증, 면폐증 및 유전적 요인과 같은 장애의 생성이 포함된다.
본원에 기재된 방법을 사용하여 치료 또는 예방하기 위한 예시적인 섬유성 폐 질환은 특발성 폐 섬유증, 만성 섬유화 ILD 또는 진행성 표현형, 전신성 경화증과 관련된 ILD, 류마티스 관절염, 경피증, 루푸스, 잠복성 섬유화 폐포염, 방사선 유발 섬유증, 유육종증, 경피증, 만성 천식, 규폐증, 석면 유발 폐 또는 흉막 섬유증, 급성 폐 손상 및 급성 호흡 곤란(세균성 폐렴 유발, 외상 유발, 바이러스성 폐렴 유도, 인공호흡기 유도, 비폐 패혈증 유도 및 흡인 유도 포함)과 같은 전신 염증성 질환에 이차적인 폐 섬유증을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시예에서, 대상은 기계적으로 환기되고 본원에 개시된 설계 매개변수에 따라 작동하는 인-라인 분무기에 연결되는 대상이다.
폐외
질환
폐혈관 흡수 및 폐외 질환 조직으로의 전달을 위한, 피리돈 유사체 또는 피르페니돈을 포함하는 에어로졸의 경구 흡입을 통해 폐외 질환을 앓거나 앓는 것으로 의심되는 대상의 중기도 내지 하기도에 피리돈 유사체 또는 피르페니돈을 투여하는 것을 포함하는, 폐외 질환의 진행을 치료 또는 예방하는 방법. 일부 실시예에서, 폐외 질환은 심장 섬유증이다. 비제한적 예에 의한 용어 "심장 섬유증(cardiac fibrosis)"은 바이러스 또는 박테리아 감염, 수술, 듀시엔 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 방사선 요법, 화학요법, 이식 거부 및 섬유증뿐만 아니라 근세포 비대가 수반되는 만성 고혈압과 관련되거나 그로 인한 리모델링에 관한 것이며, 세포외 기질 단백질의 증가 및 불균일한 침착이 생성한다. 섬유증은 이완기 경직 증가, 심장 기능 감소, 부정맥 위험 증가 및 심혈관 기능 손상으로 이어지는 많은 고혈압 모델에서 생성한다. 일부 실시예에서, 폐외 질환은 심장 이식 거부이다. 일부 실시예에서, 대상은 기계적으로 환기되는 대상이다.
본원에 기술된 분무기의 구조적 및 기능적 성능의 개선에 의해 제공되는 개선된 투여량으로 폐 혈관 흡수 및 폐외 질병 조직으로의 전달을 위한, 피리돈 유사체 또는 피르페니돈을 포함하는 에어로졸의 경구 흡입을 통해 폐외 질환을 앓거나 앓는 것으로 의심되는 대상체의 중기도 내지 하기도에 피리돈 유사체 또는 피르페니돈을 투여하는 것을 포함하는, 폐외 질환의 진행을 치료 또는 예방하는 방법. 일부 실시예에서, 폐외 질환은 신장 섬유증이다. 일부 실시예에서, 폐외 질환은 신장 이식 거부이다. 비제한적 예에 의한 용어 "신장 섬유증(kidney fibrosis)"은 만성 감염, 결석에 의한 요관 폐쇄, 악성 고혈압, 방사선 요법, 이식 거부, 중증 당뇨병 상태 또는 중금속에 대한 만성 노출과 관련되거나 이로 인한 리모델링에 관한 것이다. 일부 실시예에서, 신장 섬유증은 전반적인 신장 기능 상실과 밀접한 관련이 있다. 일부 실시예에서, 대상은 기계적으로 환기되는 대상이다.
액체 분무기
포유 동물에게 투여하기 전에 분무기에 넣는 약물의 양은 일반적으로 "공칭 투여량(nominal dose)" 또는 "로딩된 투여량(loaded dose)"으로 지칭된다. 공칭 투여량을 포함하는 용액의 부피를 "충진 부피(fill volume)"라고 한다. 더 작은 액적 크기 또는 느린 흡입 속도는 깊은 폐 침착을 허용한다. 적응증, 예를 들어 폐 섬유증에 대한 중간 및/또는 폐포 침착 및 전신 전달에 따라 중-폐 및 폐포 침착이 모두 본 발명에 바람직할 수 있다.
본 발명의 개선된 분무기 설계는 API를 함유하는 수용액이 에어로졸로 변환될 때 장치의 액체 측에서 부압이 생성하는 임의의 밀봉 시스템에 적용할 수 있다. 가능한 분무기 설계에는 초음파 분무기, 맥동 멤브레인 분무기, 진동 메쉬 또는 다중 구멍이 있는 플레이트가 있는 분무기, 비진동 메쉬 분무기(Omron Microair®), 진동 생성기와 수성 챔버(예: PARI eFlow®)를 포함하는 분무기가 포함된다. 본 발명에 사용하기에 적합한 상업적으로 입수가능한 분무기는 Aeroneb®, MicroAir®, Aeroneb® Pro, 및 Aeroneb® Go, Aeroneb® Solo, Aeroneb® Solo/Idehaler 조합, Aeroneb® Solo 또는 Go Idehaler-Pocket® 조합, Philips InnoSpire Go, eFlow 및 eFlow Rapid®(PARI, GmbH), Vectura FOX®, MicroAir®(Omron Healthcare, Inc.), Aerodose®(Aerogen, Inc, Mountain View, CA), Omron Elite®(Omron Healthcare, Inc.), Omron Microair® (Omron Healthcare, Inc.), Lumiscope® 6610, (The Lumiscope Company, Inc.), Airsep Mystique®, (AirSep Corporation), Aquatower® (Medical 02Industries America), Philips. Inc.에 의해 생산된 I-neb을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 약제의 전달을 제공하기에 적합한 예시적인 초음파 분무기는 UltraAir, Siemens Ultra Nebulizer 145, CompAir, Pulmosonic, Scout, 5003 Ultrasonic Neb, 5110 Ultrasonic Neb, 5004 Desk Ultrasonic Nebulizer, Mystique Ultrasonic, Lumiscope's Ultrasonic Nebulizer, Medisana Ultrasonic Nebulizer, Microstat Ultrasonic Nebulizer를 포함할 수 있다. 본원에서 사용하기 위한 다른 분무기는 5000 Electromagnetic Neb, 5001 Electromagnetic Neb 5002 Rotary Piston Neb, Lumineb I Piston Nebulizer 5500, Aeroneb Potable Nebulizer System, Aerodose Inhaler를 포함한다. 진동 메쉬 또는 다중 구멍을 갖는 플레이트를 포함하는 예시적인 분무기는 New Nebuliser Technology의 R. Dhand-진동 메쉬 또는 다중 구멍이 있는 플레이트를 이용한 에어로졸 생성(Aerosol Generation by Using a Vibrating Mesh or Plate with Multiple Apertures), 장기 의료 전략(Long-Term Healthcare Strategies) 2003, (2003년 7월), p. 1-4 및 호흡기 관리(Respiratory Care), 47: 1406-1416 (2002)에 의해 설명되고, 이들 각각의 전체 개시내용은 인용에 의해 본원에 포함된다.
현재 설명된 발명에 사용하기에 적합한 추가 분무기는 진동 생성기 및 수성 챔버를 포함하는 분무기를 포함한다. 이러한 분무기는 예를 들어 PARI eFlow로 상업적으로 판매되며 미국 특허 제 8,511,581호, 7,458,372호, 9,061,303호, 8,387,895호, 9,168,556호, 6,983,747호, 6,962,151호, 5,518,179호, 5,261,601호, 및 5,152,456호, 7,316,067호 및 US 공개 번호 2016/0310681호, 2018/0221906호에서 설명되고, 각각은 인용에 의해 본원에 구체적으로 포함된다. 기타 시판되는 진동 메쉬 장치에는 Vectura의 BreelibTM 호흡 활성화 진동 메쉬 분무기, HCmed의 DeeproTM, Fox® 진동 메쉬 분무기, PARI eFlow의 Akita® 개조, Simzo의 NBM-2, Air Pro 시리즈, AeroCentre 시리즈, AeroGo 시리즈, 및 Feellife의 Airkid® 시리즈 분무기, Microlife의 NEB-800, Honsun의 NB-810B, Apex의 Mobi Mesh, Salivia의 M-Neb Flow+, Prodigy의 Mini-Mist®, Health&Life의 HL100A, KTMed의 Neplus(NE-SMl), B.Well의 WN-114, DigiO2의 Digio2®, Babybelle의 BBU01, PARI의 Velox, TaiDoc의 TD-7001, K-jump의 KN-9100, Medpack의 NE-SM1 및 OK Biotech의 DocSpray 휴대용 진동 메쉬 분무기가 포함된다. 조사 장치에는 Aerami의 Afina(Philips 및 제품 개념 단계 장치), Tekceleo의 MICRONICETM가 포함된다.
고효율 액체 분무기는 로딩된 투여량의 상당 부분을 환자에게 전달하도록 구성된 흡입 장치이다. 일부 고효율 액체 분무기는 미세 천공 멤브레인을 에어로졸 생성기로 사용한다. 일부 실시예에서, 고효율 액체 분무기는 또한 에어로졸 생성기로서 하나 또는 그 초과의 능동적 또는 수동적으로 진동하는 미세천공 멤브레인을 이용한다. 일부 실시예에서, 고효율 액체 분무기는 에어로졸 생성기로서 하나 또는 그 초과의 진동 또는 맥동 멤브레인을 포함한다. 일부 실시예에서, 고효율 액체 분무기는 다중 구멍을 갖는 진동 메쉬 또는 플레이트 및 선택적으로 에어로졸 혼합 챔버가 있는 진동 생성기를 포함한다. 그러한 일부 실시예들에서, 에어로졸 혼합 챔버는 에어로졸 생성기로부터 에어로졸을 수집(또는 준비)하는 기능을 한다. 일부 실시예에서, 일방향 흡입 밸브는 또한 흡입 단계 동안 에어로졸 혼합 챔버 내로 보조적인 주변 공기의 유입을 허용하기 위해 사용되며 호기 단계 동안 에어로졸 혼합 챔버로부터 에어로졸의 탈출을 방지하기 위해 폐쇄된다.
분무기의 에어로졸 측을 주변 공기로 개방하는 일방향 흡입 밸브 또는 벤트 경로는 에어로졸 혼합 챔버의 하우징에 배치되거나 벤트 경로 개구로부터 에어로졸 혼합 챔버로의 전용 경로와 함께 장치의 액체 측에 근접하게 배치될 수 있고, 예를 들어 USP 8,387,895호를 참조하시오.
방향 호기 밸브는 에어로졸 혼합 챔버의 출구에 장착되고 환자가 에어로졸 혼합 챔버로부터 에어로졸을 흡입하는 마우스피스에 또는 그 근처에 배열된다. 일부 실시예에서, 고효율 액체 분무기는 연속적으로 작동하고 에어로졸 생성기의 작동을 개시 및/또는 종료하는 환자 작동 회로에 의해 제어될 수 있다. 일부 실시예에서, 고효율 액체 분무기 작동은 호흡 작동식이다.
일부 실시예에서, 고효율 액체 분무기는 벌크 액체에 대한 테이퍼형 노즐의 진동 미세천공 멤브레인을 포함하며 압축 가스에 대한 요구 없이 액적의 플룸(plume)을 생성할 것이다. 이들 실시예에서, 미세천공 멤브레인 분무기의 용액은 에어로졸 생성 멤브레인과의 접촉을 허용하는 약 컵 저장소 내에 존재하며, 그 반대편은 공기에 개방되어 있다. 멤브레인은 다수의 미세한 노즐 오리피스에 의해 천공된다. 에어로졸은 용액의 음압이 멤브레인 부근에 형성되어 멤브레인의 액체 쪽 유체가 노즐을 통해 균일한 크기의 액적으로 방출되도록 할 때 생성된다.
일부 실시예에서, 고효율 액체 분무기는 수동 노즐 멤브레인 및 약 컵 저장소 내에 존재하는 용액과 접촉하는 별도의 압전 변환기를 사용한다. 대조적으로, 일부 고효율 액체 분무기는 활성 노즐 멤브레인을 사용하는데, 이는 분무기의 음압을 사용하여 노즐 멤브레인의 고주파 진동을 통해 매우 미세한 용액 방울을 생성한다.
일부 고효율 액체 분무기는 공진 시스템을 포함한다. 이러한 일부 고효율 액체 분무기에서, 멤브레인은 멤브레인 중심에서 진동 운동의 진폭이 특히 큰 주파수에 의해 구동되어 노즐 부근에서 집중된 음압을 초래하고; 공진 주파수는 약 100 kHz일 수 있다. 유연한 마운팅은 미세분무 헤드 주변의 기계적 환경에 대한 원치 않는 진동 에너지 손실을 최소로 유지하는 데 사용된다. 일부 실시예에서, 고효율 액체 분무기의 진동 멤브레인은 전기주조에 의해 니켈팔라듐 합금으로 제조될 수 있다.
일부 실시예에서, 고효율 액체 분무기(i)는 포유류에게 투여된 피리돈 유사체 또는 피르페니돈 화합물의 공칭 투여량을 기준으로 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%의 폐 침착을 달성한다.
일부 실시예에서, 고효율 액체 분무기(ii)는 약 1.0 내지 약 2.5, 약 1.2 내지 약 2.5, 약 1.3 내지 약 2.0, 적어도 약 1.4 내지 약 1.9, 적어도 약 1.5 내지 약 1.9, 약 1.5, 약 1.7, 또는 약 1.9의 고효율 액체 분무기로 투여되는 용액의 방출된 액적 크기 분포의 기하학적 표준 편차(GSD)를 제공한다.
일부 실시예에서, 고효율 액체 분무기(iii)는 약 5㎛ 미만, 약 1 내지 약 5㎛의 고효율 액체 분무기로 방출되는 용액의 액적 크기의 질량 중앙 공기역학적 직경(mMAD)을 제공한다. 일부 실시예에서, 고효율 액체 분무기(iii)는 약 5㎛ 미만, 약 3 내지 약 5㎛의 부피 중앙 직경(VMD)을 제공한다.
일부 실시예에서, 고효율 액체 분무기(iv)는 적어도 약 45% 및 최대 75%의 고효율 분무기로부터 방출된 에어로졸 액적의 미세 액적 분율(FPF= % < 5 미크론)을 제공한다.
a. 레이저 회절 데이터
b. 캐스케이드 임팩션의 데이터
일부 실시예에서, 고효율 액체 분무기(v)는 적어도 0.38 mL/분의 부피 출력 속도를 제공한다. 일부 실시예에서, 고효율 액체 분무기(vi)는 충전 부피의 적어도 약 50%를 포유 동물에게 전달한다.
일부 실시예에서, 고효율 액체 분무기는 공칭 투여량의 적어도 약 22%의 RDD를 제공하고, 2.8 mg/분을 초과하는 호흡 가능 전달 투여량 출력 속도에서 4 mg/ml 초과, 바람직하게는 19 mg/ml 미만의 농도에서 피르페니돈의 부하 투여량당 적어도 0.5 ml를 이용하여 하루에 다중 투여를 요구할 수 있는 투여 일정을 통하여 25 mg 초과의 피르페니돈의 총 일일 투여량을 제공한다.
분무기 최적화
밀봉된 저장소 분무기에서, 약물을 약 컵 저장소에 로딩하고 약 컵 저장소를 폐쇄하는 행위는-캡이 배치될 때 또는 저장소 내의 수위가 감소되자마자 폐쇄된 약 컵 저장소 내부에 부압을 생성한다. 밀폐된 약 컵 저장소에 있는 API 수용액의 로딩된 투여량 부피를 에어로졸로 변환하면 폐쇄 시스템 내에서 점점 음압이 생성되어 분무기의 액체 측에 생성되고 저장소의 내부 부피 및 에어로졸 생성기에 의해 형성된 장벽에 의해 정의된다. 각각의 경우에 약 컵 저장소의 부압은 출력 속도를 늦추고 생성된 에어로졸 액적 크기에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 이 효과는 분무 전에 제한된 약 컵 저장소 데드 볼륨이 존재하는 기존 분무기 설계에서 더욱 증가한다.
개선된 분무기의 구조는 API의 치료 투여량을 함유하는 공칭 상의 로딩 또는 충전 투여량을 함유할 수 있는 약 컵 저장소 및 API의 수성 제형의 액체 부피와 장치 하우징의 내부 부분 사이의 예비 헤드 공간, 약제 컵 저장소 캡 또는 API 컨테이너로 형성된 인클로저, 진동 메쉬 에어로졸 생성기, 저장소의 헤드 공간을 주변 압력 조건에 연결하여 저장소의 주변 압력을 유지하기 위한 분무기에 대한 구조적 수정, 및 선택적으로 새로 생성된 에어로졸이 흡입될 때까지 머무르는 에어로졸 혼합 챔버, 일방향 흡입 밸브, 마우스피스 및 일방향 호기 밸브를 포함한다. 분무할 약물을 추가한 후 약 컵 저장소 내부에 대기압을 유지하도록 하는 구조적 수정에는 모두 API 투여량이 로딩된 후 저장소의 헤드 공간에서 주변 조건으로 벤트 경로를 설정하는 기능을 수행하고 본원에 기술된 개선된 에어로졸 매개변수를 생성하기 위해 분무기의 작동 전 및 용액을 에어로졸로 변환하는 동안 저장소가 작동 가능하게 밀봉되는 몇 가지 구조적 옵션이 있다. 약 컵 저장소 또는 약 컵 저장소 캡은 또한 투여량 로딩 후, 그리고 분무 및 투여량 투여 전체에 걸쳐 약 컵 저장소 대기압을 유지하는 별개의 단계를 허용한다. 또한 분무기 에어로졸 혼합 챔버 부피는 호기 중, 흡입 전 또는 흡입 중 새로 생성된 에어로졸 액적 충돌, 액적 성장 및/또는 응결 및 침전을 최소화하도록 최적화되었다. 식염수에 의해 예측되지 않는, 피르페니돈 제형 투여에 대한 이들 특징의 개별적인 효과는 호흡 가능한 투여량 전달 속도를 증가시키기 위해 단위 시간당 장치로부터 방출되는 직경 5 미크론 미만의 호흡 가능 에어로졸 액적의 증가된 장치 출력 속도이다.
인간 모델링으로부터, 이들 특징은 피르페니돈 Cmax 및 AUC를 증가시켜 섬유증, 염증 상태 및 이식 거부를 포함하는 폐, 심장 및 신장과 관련된 질병을 포함하는 다양한 질병의 치료 또는 예방을 개선하며, 여기서 피르페니돈의 에어로졸의 전달의 최소 역치는 치료 결과를 달성한다. 분무에 의한 피르페니돈 용액의 치료학적 유효 호흡 가능 투여량 전달 속도를 하기 기재된 바와 같은 분무기의 신규한 구조적 특징과 결합하면 에어로졸에 의한 투여를 위해 특별히 제조된 피르페니돈 용액과 약물 제품의 치료 전달에 이상화된 입자 물리적 매개변수를 포함하는 호흡 가능 에어로졸 액적 기준의 성능 출력 속도 사이의 시너지에 기초하여 부가 효과를 제공한다.
분무기-약물 조합
하나의 양태에서, 본원에 기재된 발명은 API의 정의된 부피 및 농도로 제제화되고 패키징된 개선된 분무기 및 API로 구성된 약물-장치 조합체이어서, 수용액의 특정 치료 투여량은 분무식 에어로졸 투여용 용액을 갖춘 개선된 분무기의 사용으로부터 초래된다. 피르페니돈 예에서, 수용액은 물; 투과 이온 종 및 동일한 종일 수 있는 삼투질 농도-조정 성분을 갖는 농도에서 밀리리터당 약 4.0 내지 19.0 밀리그램의 농도의 중수소화 피르페니돈을 포함하는 피르페니돈 또는 피리돈 유사체를 포함하여 장치 저장소에서 최종 용액을 생성한다. 피르페니돈 수용액은 또한 30 mM 내지 약 450 mM의 농도로 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 브롬화나트륨, 브롬화마그네슘, 및 브롬화칼슘으로부터 선택되는 하나 또는 그 초과의 무기 염을 포함하여 개선된 분무기를 통해 전달되는 피르페니돈 용액의 치료 가능성을 최대화하도록 맞춤화된 일련의 선택된 매개변수를 갖는다. 일부 실시예에서, 수용액은 라이시네이트, 글리신, 아세틸시스테인, 글루타민, 아세테이트, 보레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레이트, 말리에이트, 설페이트, 포스페이트 또는 트리스 중 하나 이상으로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 완충제를 포함한다. 일부 실시예에서, 수용액의 pH는 약 pH 3.0 내지 약 pH 8.5이다. 일부 실시예에서, 수용액의 삼투질 농도는 약 50 mOsmol/kg 내지 약 1000 mOsmol/kg이다. 일부 실시예에서, 수용액 중의 완충제 농도는 약 0.01 mM 내지 약 50 mM이다. 일부 실시예에서, 용액은 등장화제, 맛 차폐제, 감미료, 습윤제, 킬레이트제, 항산화제, 무기 염 및 완충제로부터 선택되는 하나 또는 그 초과의 추가 성분을 더 포함한다. 일부 실시예에서, 용액은 맛-차폐제/감미료 및 무기 염으로부터 선택되는 하나 또는 그 초과의 추가 성분을 더 포함한다. 일부 실시예에서, 맛-차폐제/감미료는 사카린 또는 이의 염이다. 일부 실시예에서, 본원에 기재된 수용액의 약 0.5 mL 내지 약 10 mL의 투여량 부피가 본원에 기재된다. 일부 실시예에서, 본원에 기재된 피르페니돈 수용액 농도는 약 4 mg/mL 내지 약 19 mg/mL이다. 일부 실시예에서, 2 mg 내지 약 152 mg 피르페니돈을 함유하는 장치 로딩 수용액이 본원에 기재된다. 일부 실시예에서, 본원에 기재된 약 2 mg 내지 약 152 mg 피르페니돈 함유 수용액 장치 로딩 투여량은 15분 미만에 전달된다. 일부 실시예에서, 본원에 기술된 약 2 mg 내지 약 152 mg 피르페니돈 함유 수용액 장치 로딩 투여량은 15분 미만 내에 전달되어, 5 미크론 미만의 에어로졸 액적에서 피르페니돈 로딩 투여량의 적어도 약 22%를 제공한다. 일부 실시예에서, 본원에 기재된 약 6.25 mg 내지 약 125 mg 피르페니돈 함유 수용액 장치 로딩 투여량은 15분 미만 내에 전달되어, 이어서 전달되는 5 미크론 미만의 에어로졸 액적에서 피르페니돈 로딩 투여량의 적어도 약 22%를 제공하고, 이 호흡 가능 전달 투여량은 분당 적어도 2.8 mg 피르페니돈의 속도로 전달된다.
일부 실시예에서, 개선된 분무기에서 사용하기에 적합한 컨테이너에 본원에 기술된 바와 같은 중수소화 피르페니돈을 포함하는 피르페니돈 또는 피리돈 유사체의 수용액의 단위 투여량을 포함하는 키트가 본원에 기술되며, 임의로 키트에서 제공하는 투여량 전달 지침을 갖는 분무기를 포함한다. 별도로, 키트는 본원에 기술된 분무기에 고유한 사용, 세척 및/또는 유지 관리 지침을 포함하여 치료 요법의 일부로서 약물-장치 조합체과 함께 사용하기 위한 특정 지침을 제공할 수 있다.
흡입된 피르페니돈 또는 피리돈 유사체의 효능을 최대화하기 위해, 더 짧은 흡입 투여 시간이 바람직할 수 있다. 흡입된 물질의 국소 전달은 물리화학적 특성 및 흡입된 투여량이 축적되는 표적 조직의 관련 특성에 의해 정의된 속도로 축적 부위에서 제거될 것이다. 피르페니돈 및 피리돈 유사체의 경우와 마찬가지로 일부 물질은 표적 조직에서 빠르게 제거된다. 이를 보상하기 위해, 제거 경쟁에서 이기고 흡입된 물질의 국소 농도를 증가시키기 위해 증가된 전달 속도가 필요하다. 보다 구체적으로, 전달된 농도가 활성과 상관 관계가 있는 피르페니돈 및 피리돈 유사체의 경우, 호흡 투여량 전달 속도(직경 5 미크론 미만의 흡입된 액적이 표적 조직에 전달되는 속도)를 증가시키면 제거에서 균형을 편향시켜 치료 또는 예방 효과에 긍정적 영향을 미치고; 실제로 호흡 가능한 투여량이 더 빨리 전달될수록 표적 부위에서 달성되는 Cmax 및 AUC 농도가 더 커진다. 5 미크론 미만의 에어로졸 액적의 수를 늘림으로써 호흡 가능한 투여량 전달 속도를 높일 수 있다. 일부 실시예에서, 호흡 가능 투여량 전달 속도는 분무기 출력 속도를 증가시킴으로써 증가될 수 있다(단위 시간당 증가된 에어로졸 생산). 일부 실시예에서, 호흡 가능 투여량 전달 속도는 5 미크론 미만의 액적의 증가된 수와 증가된 분무기 출력 속도를 결합함으로써 증가될 수 있다.
일 실시예에서, 메쉬 에어로졸 생성기 내의 천공된 멤브레인 구멍 크기를 줄임으로써 호흡 투여량이 증가될 수 있다. 그러나 구멍 직경을 줄이면 분무기 에어로졸 출력 속도도 감소할 수 있다. 또는 새로 생성된 에어로졸을 보관하는 구획의 양을 증가시키기 위해 에어로졸 혼합 챔버의 부피를 증가시켜 보상할 수 있다. 혼합 챔버의 확대된 부피는 에어로졸 액적 간 충돌, 에어로졸 혼합 챔버의 벽에 대한 에어로졸 액적의 액적 충돌 및/또는 호기 단계 동안, 흡입 전, 또는 흡입 동안 에어로졸의 응결을 감소시킨다. 더 큰 내부 부피는 또한 호기 단계 동안 더 많은 에어로졸이 에어로졸 혼합 챔버에 축적되도록 한다. 본 발명에서, 액체 분무기 메쉬 에어로졸 생성기는 5 미크론 미만의 체적 중앙 직경을 갖는 에어로졸 액적을 생성하도록 설계된 천공된 멤브레인에 수천 개의 작은 구멍을 포함한다.
일부 실시예에서, 메쉬 에어로졸 생성기 내의 천공된 멤브레인 구멍 크기는 약 3 미크론 초과 및 약 5 미크론 미만인 에어로졸 VMD를 생성하도록 생성될 수 있다. 일부 실시예에서, 약 컵 저장소 용량은 4.0ml, 6.0ml, 8.0ml 초과, 바람직하게는 14ml 미만이다. 투여 용액을 첨가한 후 약 컵 저장소 데브 볼륨은 약 10 mL 미만, 약 8 mL 미만, 약 6 mL 미만, 약 4 mL 미만, 약 2 mL 미만, 약 1 mL 미만, 약 0.5 mL 미만이다.
일부 실시예에서, 분무기는 에어로졸을 연속적으로 생성할 수 있다. 다른 실시예에서, 분무기 에어로졸 생성은 호흡 작동식일 수 있다. 일부 실시예에서, 분무기는 분무화에 필요한 모든 구성요소를 단일 유닛에 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 분무기는 유선 또는 무선(예: Bluetooth®)으로 연결된 하나 초과의 유닛에서 분무를 위해 필요한 구성요소를 포함할 수 있다.
폐 또는 하류 표적 조직에서 유익한 약물 농도를 달성하는 것은 2개의 핵심 인자: 흡입된 액적이 폐에 침착되는 속도 및 침착된 액적 내의 약물이 폐로부터 제거되는 속도에 의존한다. 호흡 가능 투여량(직경이 5 미크론 미만인 약물 함유 에어로졸 액적의 양)을 유지하면서 에어로졸 출력 속도를 증가시키면 침착된 약물이 제거에서 균형을 편향시켜 더 높은 침착된 약물 수준을 허용하고 후속적으로 Cmax 및 AUC를 증가시킬 수 있다. 이것은 표적 조직에서 증가된 국소 약물 농도를 달성하는 데 의존하는 메커니즘을 가진 피르페니돈 및 피리돈 유사체에 대해 핵심적으로 중요하다.
일부 실시예에서, 본원에 개시된 바와 같은 피르페니돈 화합물 제제는 바람직한 진동 메쉬 분무기 구성으로 배치되고 약 0.5 mL 내지 약 10 mL의 투여 용액에 약 10 mg 내지 약 100 mg 피르페니돈이 로딩된다.
일부 실시예에서, 각각의 피리돈 유사체 또는 피르페니돈 호흡 가능 전달 투여량은 약 0.5 mg 초과, 약 4 mg 초과, 약 12.5 mg 초과, 약 22 mg 초과, 약 38 mg 초과, 약 50 mg 초과이다. 4 mg/mL 피르페니돈 수용액의 경우, 호흡 가능 전달 투여량은 약 0.9 mg/분 초과의 속도로 전달된다. 12.5 mg/mL 피르페니돈 수용액의 경우 호흡 가능 전달 투여량은 약 2.8 mg/분 이상의 속도로 전달된다. 19 mg/mL 피르페니돈 수용액의 경우, 호흡 가능 전달 투여량은 약 4.3 mg/분 초과의 속도로 전달된다.
일부 실시예에서, 피리돈 유사체 또는 피르페니돈은 약 25분 미만, 약 20분 미만, 약 18분 미만, 약 16분 미만, 약 14분 미만, 약 12분 미만, 약 10분 미만, 약 8분 미만, 약 6분 미만, 약 4분 미만, 약 2분 미만, 약 1분 미만, 5회 미만 호흡, 4회 미만의 호흡, 3회 미만의 호흡, 2회 미만의 호흡, 또는 1회 호흡으로 바람직한 진동 메쉬 분무기 구성으로 투여될 수 있다.
일부 실시예에서, 피리돈 유사체 또는 피르페니돈은 폐 상피 내막액 농도를 분당 10mcg/mL 초과, 분당 5mcg/mL 초과, 분당 2.5mcg/mL 초과로 전달하기 위해 바람직한 진동 메쉬 분무기 구성으로 투여될 수 있다.
일부 실시예에서, 피리돈 유사체 또는 피르페니돈은 분당 0.15 mg-hr/L 초과, 분당 0.10 mg-hr/L 초과, 분당 0.05 mg-hr/L 초과로 폐 상피 내막액 노출을 전달하기 위해 바람직한 진동 메쉬 분무기 구성으로 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, 피리돈 유사체 또는 피르페니돈의 폐 상피 내막액 AUC0 -24, 즉 상피 내막액 AUC0 -24의 적어도 1.1배, 적어도 1.2배, 적어도 1.3배, 적어도 1.4배, 적어도 1.5배 내지 적어도 3배를 달성하는 방법이 본원에 기재되어, 동일한 투여량으로 로딩된 등가 분무기를 사용하여 피리돈 유사체 또는 피르페니돈을 전달함으로써 생성하지만, 본원에 기술된 최적화된 특징이 결여된다. 하나의 양태에서, 피리돈 유사체 또는 피르페니돈의 폐 상피 내막액 Cmax, 즉 상피 내막액 Cmax의 적어도 1.1배, 적어도 1.2배, 적어도 1.3배, 적어도 1.4배, 적어도 1.5배 내지 3배를 달성하는 방법이 본원에 기재되어, 동일한 투여량으로 로딩된 등가 분무기를 사용하여 피리돈 유사체 또는 피르페니돈을 전달하지만 본원에 기술된 최적화된 특징이 결여된다.
일부 실시예에서, 연속 투여 일정은 특정 치료제로부터 약물 휴지기 없이 일정한 간격으로 피리돈 유사체 또는 피르페니돈을 투여하는 것을 말한다. 일부 다른 실시예에서, 연속 투여 일정은 피리돈 유사체 또는 피르페니돈으로부터 약물 휴지기(예를 들어, 휴지기)가 뒤따르는 약물 투여의 교대 주기로 피리돈 유사체 또는 피르페니돈을 투여하는 것을 말한다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 피리돈 유사체 또는 피르페니돈은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회, 1주 7회, 격일로, 사흘마다, 나흘마다, 피리돈 유사체 또는 피르페니돈을 투여하지 않은 1주일 다음의 1주 동안 매일, 피리돈 유사체 또는 피르페니돈을 투여하지 않은 1주일 또는 2주일 다음의 2주 동안 매일, 피리돈 유사체 또는 피르페니돈을 투여하지 않은 1주일, 2주일, 또는 3주일 다음의 3주 동안 매일, 피리돈 유사체 또는 피르페니돈을 투여하지 않은 1주일, 2주일, 3주일, 또는 4주일 다음의 4주 동안 매일, 피리돈 유사체 또는 피르페니돈을 투여하지 않은 1주일 다음의 치료제의 주간 투여, 또는 피리돈 유사체 또는 피르페니돈을 투여하지 않은 2주일 다음의 치료제의 격주 투여로 투여된다.
일부 실시예에서, 인간에게 제공되는 피리돈 유사체 또는 피르페니돈의 보다 규칙적인 노출을 제공하는 반복 고 Cmax 투여량은 질병 또는 컨디션의 상태 및 중증도, 사람의 정체(예: 체중), 투여되는 피리돈 유사체 또는 피르페니돈(해당되는 경우)과 같은(그러나 이에 제한되지 않음) 요인에 따라 다양하다.
본 명세서에서 언급된 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원, 및 비특허 공개 모두는 그 전체가 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
예
예 1. 분무기 및 에어로졸 성능 최적화
에어로졸 혼합 챔버 부피(본원에서 L 및 XL로 지칭됨)의 영향을 측정하고 음압을 증가시키는 것과는 대조적으로 본원에 기술된 분무기 설계를 사용하여 환자에게 치료 투여량을 분무 및 투여하는 동안 대기압을 유지하기 위해, 음압 편향이 분무 동안 시간 경과에 따라 로딩된 투여량 부피 위의 저장소 헤드 공간의 부피가 증가함에 따라, 피르페니돈 저장소에서 전개됨에 따라 생성되는 음압 편향, 성능 개선을 측정하고 입증하기 위해 다음 데이터를 조합하였다.
초기 분석으로서, 시간의 함수로서 방출된 에어로졸 식염수 및 피르페니돈 수용액 제제 액적 크기를 Compas 2 호흡 시뮬레이터를 사용하여 부분적으로 시뮬레이션된 호흡 조건(성인 호흡 패턴, 500 mL 일회 호흡량, 1:1 흡입:호기 비율로 15회 호흡/분) 하에서 Helos, Sympatec laser를 사용하여 측정되었다.
간략하게, 6개의 에어로졸 헤드 클래스 35(총 6개의 헤드; 표 1)의 단일 세트가 있는 12개의 조사용 PARI eFlow® 분무기(6L 및 6XL 에어로졸 혼합 챔버 포함)가 L(약 49cc 부피 에어로졸 혼합 챔버) 및 XL(약 98cc 부피 에어로졸 혼합 챔버) 모두의 구성을 사용하여 대기 조건(벤팅(vented)) 및 음압 생성(미벤팅(non-vented)) 하에서 8 mL의 피르페니돈 수용액 약 컵 저장소로 3회 테스트하였다. 예시적인 실험 A. 헤드 1/L/벤팅, B. 헤드 1/L/미벤팅, C. 헤드 1/XL/벤팅, D. 헤드 1/XL/미벤팅이 수행되었으며, A, B, C, D, A, B, C, D, A, B, C, D의 순서로 반복되었다. 결과는 표 2에 나와 있다.
표 1 식염수- 에어로졸 헤드 전용 식염수 에어로졸 특성
a. VMD: 체적 중앙 직경; b. GSD: 기하학적 표준편차; TOR : 평균 출력을 기준으로 한 총 출력 속도
이 분석에서, 식염수 및 피르페니돈 제제의 호흡 가능 에어로졸 액적 출력 속도는 호흡 가능 분율(RF; 20초 증분에서 직경이 5 미크론 미만인 방출된 에어로졸 액적 백분율)을 총 출력 속도(TOR; 총 분무기 중량 손실을 분무 기간으로 나누어 계산함)로 결정되었다. 결과는 표 2 및 표 3에 제시되어 있다. 식염수는 수 중(in water) 150 mM 염화나트륨으로 제조된 반면, 피르페니돈 제제는 5 mM 시트레이트 완충액, pH 6.0, 150 mM 염화나트륨 및 수 중 0.75 mM 사카린나트륨 중 12.5 mg/mL 피르페니돈이었다. 8 mL 식염수를 분무하는 기간은 벤팅 "L", 미벤팅 "L", 벤팅 "XL" 및 미벤팅 "XL"에 대해 각각 8.6분, 12.6분, 8.5분 및 12.0분이었다. 8 mL AP01을 분무하는 기간은 벤팅 "L", 미벤팅 "L", 벤팅 "XL" 및 미벤팅 "XL"에서 각각 8.4분, 12.3분, 8.3분 및 12.4분이었다.
표 2 약 컵 압력, 에어로졸 혼합 챔버 부피 및 조합된 두 개의 기능의 조절의 식염수-호흡 가능 에어로졸 액적 출력 속도 이익 백분율
a. V: 벤팅(대기압하에서 유지되는 약 컵), NV: 미벤팅(폐쇄 시스템 약 컵); b. 2분 분무 증분 동안 호흡 가능 에어로졸 액적 출력 속도(그램 에어로졸 액적 < 분당 방출된 5 미크론); c. 약 컵 압력("L" 또는 "XL" 구성에서 벤팅 대 미벤팅), 에어로졸 혼합 챔버 부피(벤팅 또는 미벤팅 구성에서 "L" 대 "XL") 사이의 백분율 개선으로 측정된 이점, 및 미벤팅 "L" 장치 구성과 비교하여 벤팅 "XL" 장치 구성의 결합된 이점, d. 벤팅 "L" 대 미벤팅 "L"; e. 벤팅 "L" 대 벤팅 "XL"; f. 벤팅 "XL" 대 미벤팅 "XL"; g. 미벤팅 "L" 대 미벤팅 "XL"; h. 벤팅 "XL" 대 미벤팅 "L".
표 2에 제시된 식염수 데이터는 식염수를 분무하는 동안 약 컵 저장소를 벤팅시키는 것이 초기 투여 동안("L" 구성에서 약-1.5% 및 "XL" 구성에서 약-1%) 호흡 가능 에어로졸 액적 출력 속도(그램 에어로졸 액적<분당 방출된 5 미크론)에 대한 작은 부정적인 이익을 가지며, 이러한 부정적인 영향은 투여 종료 근방에서 약간 증가한다("L" 구성에서 약-6.4%, "XL" 구성에서 약-5.5%). 데이터는 또한 에어로졸 혼합 챔버 부피가 약간의 긍정적인 이익이 있음을 보여준다. 이 두 장치 요소를 결합하면 평균 효과가 나타나며, 여기서 에어로졸 혼합 챔버 부피 증가에 대해 관찰되는 긍정적인 이익은 약 컵을 벤팅하는 것과 관련된 작은 부정적인 효과를 완화한다(식염수 투여량 투여의 초기 단계에서 약 +2.3%, 마지막 단계에서 -2.1%로 감소). 이 식염수 데이터에 기초하여, 시간이 지남에 따라 압력 프로파일에 영향을 미치기 위해 분무기의 하우징을 수정하거나 피르페니돈 수용액으로부터 형성된 에어로졸의 전달 매개변수를 개선하기 위해 에어로졸 혼합 챔버의 크기를 수정하기 위한 정당성이 존재하지 않을 것이며, 또한 그러한 수정이 치료적으로 효과적인 결과를 가져올 수도 없다.
표 3 약 컵 압력, 에어로졸 혼합 챔버 부피 및 결합된 두 가지 특징을 조절하는 수성 피르페니돈 용액에 대한 퍼센트 호흡 가능 에어로졸 액적 출력 속도 이익
a. V: 벤팅(대기압 하에서 유지되는 약 컵), NV: 미벤팅(폐쇄 시스템 약 컵); b. 2분 분무 증분 동안 호흡 가능 에어로졸 액적 출력 속도(그램 에어로졸 액적 < 분당 방출된 5 미크론); c. 약 컵 압력("L" 또는 "XL" 구성에서 벤팅 대 미벤팅), 에어로졸 혼합 챔버 부피(벤팅 또는 미벤팅 구성에서 "L" 대 "XL") 사이의 백분율 개선으로 측정된 이익, 및 미벤팅 "L" 장치 구성과 비교하여 벤팅 "XL" 장치 구성의 조합된 이익, d. 벤팅 "L" 대 미벤팅 "L"; e. 벤팅 "L" 대 벤팅 "XL"; f. 벤팅 "XL" 대 미벤팅 "XL"; g. 미벤팅 "L" 대 미벤팅 "XL"; h. 벤팅 "XL" 대 미벤팅 "L".
식염수에 대해 관찰된 것과는 달리, 표 3에 나열된 피르페니돈의 치료 수용액에 대한 데이터는 약 컵 저장소를 벤팅시키는 것이 호흡 가능 에어로졸 액적 출력 속도("L" 구성에서 약 +19.4% 및 "XL" 구성에서 약 +23.8%)에 대해 강한 긍정적인 이익을 갖고, 투여 종료 근처에서 약간의 감소("L" 구성에서 약 +17.5% 및 "XL" 구성에서 약 +17%)를 갖는다는 것을 보여준다. 흥미롭게도, 에어로졸 혼합 챔버 부피는 호흡 가능 에어로졸 액적 출력 속도에 약간의 부정적인 이익을 나타낸다(약 컵 압력에 관계없이 모든 장치 구성에서 약-2 내지 -5.5% 이익). 이 두 장치 요소를 조합하면 평균 효과가 나타나고, 여기서 약컵 저장소를 벤팅시키는 긍정적인 효과는 약컵 저장소 크기 증가와 관련된 작은 부정적인 효과를 완화한다(피르페니돈 투여량 투여의 초기 단계에서 약 +17%, 마지막 단계에서 12.6%).
이러한 초기 측정에서, 단위 시간당 호흡 가능 에어로졸 액적의 양을 결정하기 위해 레이저 회절 및 중량 측정 계산이 사용되었으며, 결합된 표 2 및 표 3 데이터는 분무기 약 컵 저장소를 벤팅시키는 것이 수성 피르페니돈 용액의 치료량을 분무할 때 강한 긍정적인 이익 및 식염수 분무 시 부정적인 이익을 갖는다는 것을 나타낸다. 마찬가지로, 에어로졸 혼합 챔버 부피를 증가시키면 치료용 피르페니돈 용액에 약간의 부정적인 영향을 미쳐서 저장소만을 벤팅하거나 증가하는 에어로졸 혼합 챔버 체적과 조합하여 저장소를 벤팅시키는 것은 피르페니돈 치료 용액의 호흡 가능 에어로졸 액적 출력 속도를 식염수에 의해 예측된 것보다 훨씬 더 높게 증가시킨다.
보다 임상적으로 관련된 비교를 위해, 용액 중 피르페니돈에 대한 에어로졸 전달 매개변수의 제 2 분석에서, 아래에서 사용된 Compas 2 호흡 시뮬레이터를 사용하여 호흡 가능 전달 투여량(RDD; 직경 5 미크론 미만의 에어로졸 액적으로부터 침착된 피르페니돈의 양)을 호흡 시뮬레이션 동안 측정하였다(성인 호흡 패턴, 500 mL 일회 호흡량, 1:1 흡입:호기 비율로 15 호흡/분). 간략하게, 6개의 에어로졸 헤드 클래스 35(총 6개의 헤드; 표 1)의 단일 세트가 있는 12개의 조사용 eFlow®(6L 및 6XL 에어로졸 혼합 챔버 포함)가 L(약 49cc 부피) 및 XL(약 98cc 부피) 에어로졸 혼합 챔버 구성 모두에서 사용되었고 대기 조건(벤팅) 하에서 8 mL 약 컵 저장소로 이중으로 테스트되었고 분무 중 음압 생성(미벤팅)을 허용한다. 8 mL 투여량(12.5 mg/ml 농도의 수성 피르페니돈 용액)을 약 컵 저장소에 로딩하고 분무를 시작하였다. 2, 4, 6 및 8분 분무 후, 흡기 필터를 수집하고 HPLC 분석을 사용하여 피르페니돈 정량화를 위해 추출하였다. 8분 후에 최종 필터를 사용하여 남은 투여량을 수집하였다. 다음과 같은 예시적인 실험 A. 헤드 1/L/벤팅, B. 헤드 1/L/미벤팅, C. 헤드 1/XL/벤팅, D. 헤드 1/XL/미벤팅을 수행하였고, A, B, C, D, A, B, C, D의 순서로 반복되었다. 결과는 표 4에 나와 있다.
표 4 약 컵 압력, 에어로졸 혼합 챔버 부피 및 조합된 두 가지 특징을 조절하는 백분율 피르페니돈 호흡 전달 투여량 이익
a. V: 벤팅(대기압 하에서 유지되는 약 컵 저장소), NV: 미벤팅(폐쇄 시스템 약 컵 저장소); b. 2분 모의 흡입 에어로졸 증분 동안 호흡 가능 전달 투여량(RDD; 에어로졸 액적 < 5 미크론의 mg 흡입 피르페니돈); c. 약 컵 압력("L" 또는 "XL" 구성에서 벤팅 대 미벤팅), 에어로졸 혼합 챔버 부피(벤팅 또는 미벤팅 구성에서 "L" 대 "XL") 사이의 백분율 개선으로 측정된 이익, 및 미벤팅 "L" 장치 구성과 비교하여 벤팅 "XL" 장치 구성의 조합된 이익, d. 벤팅 "L" 대 미벤팅 "L"; e. 벤팅 "L" 대 벤팅 "XL"; f. 벤팅 "XL" 대 미벤팅 "XL"; g. 미벤팅 "L" 대 미벤팅 "XL"; h. 벤팅 "XL" 대 미벤팅 "L".
표 4에 제시된 에어로졸 피르페니돈 데이터는 벤팅 XL 장치 구성이 8분에 걸쳐 27.84 mg의 호흡 가능하게 전달된 피르페니돈 투여량(3.48 m g/min; 호흡 가능 에어로졸 액적 출력 속도)을, 투여 기간에 걸쳐 증가된 감속(음의 기울기)과 함께 8분에 걸쳐 22.22 mg의 호흡 가능하게 전달된 피르페니돈 투여량(2.78 m g/min; 호흡 가능 에어로졸 액적 출력 속도)을 전달하는 미벤팅 L 구성에 비해, 투여 기간에 걸쳐 증가된 속도(양의 기울기)로 전달함을 나타낸다. 더욱이 차등 벤팅 XL 에어로졸 혼합 챔버(8)의 이익, 미벤팅 구성에 비해 대기압을 유지하는 이익은 시간이 지남에 따라 증가한다. 각각의 구성요소의 기여도를 분리하기 위해, 표 4에 제시된 에어로졸 피르페니돈 데이터는 약 컵 저장소(3)를 통기시키는 것이 피르페니돈 분무 투여량 투여의 초기 단계에서 단지 작은 이익("L" 구성에서 약 +3.9% 및 "XL" 구성에서 약 +2.3%)만을 나타내는 것을 보여준다.
그러나, 벤팅 이익은 투여가 끝날 무렵에 실질적으로 증가하여("L" 구성에서 약 +19.9% 및 "XL" 구성에서 약 +21.2%), 대기압을 유지하고 및/또는 투여량 부피가 밀폐되고 미벤팅 약 컵 저장소(3) 내에서 감소됨에 따라 투여 동안 발생할 수 있는 증가된 부합을 회피하는 것을 제안하는 것은 본원에 기재된 약물 장치 조합에서 피르페니돈 투여에 매우 유익하다.
데이터는 또한 에어로졸 혼합 챔버(8) 부피를 증가시키는 것이 유익하다는 것을 보여준다. 예측한 바와 같이, 이 이익은 약컵 저장소(3) 압력에 의존하지 않습니다(약컵 저장소(3) 구성에 관계없이 모든 장치 구성에서 약 +11~+13%의 이익). 이들 2개의 장치 요소를 조합하면 실질적인 부가적인 이익이 입증된다(피르페니돈 수용액의 분무 투여량 투여 초기 단계에서 약 +16%에서 약 +35%로 증가). 따라서, 분무기(1)가 벤트 경로(4)에 대한 다양한 옵션을 포함하는 벤팅 구성과 함께 더 큰 부피의 에어로졸 혼합 챔버(8)를 포함하면 폐 침착이 상당히 개선된다.
더욱이, 표 4의 데이터는 더 큰 부피의 에어로졸 혼합 챔버(8)의 효과가 분리되고 독립적이지만 분무기 또는 조립체의 구조에 벤트 경로(4)를 통합하는 설계와 상승적이라는 것을 입증한다. 따라서, 벤팅 구성에 의해 제공되는 개선은 확대된 에어로졸 혼합 챔버(8)에 의해 제공되는 추가적인 개선과 무관하며, 일반 또는 더 작은 에어로졸 혼합 챔버를 갖는 분무기 설계에 적용될 수 있다. 또한, 표 4 데이터가 나타내는 바와 같이, 약 컵 저장소(3)의 부피가 감소함에 따라 호흡 가능 전달 투여량 속도의 음의 기울기를 피하는 능력은 에어로졸 혼합 챔버(8)의 내부 부피 또는 벤팅 구조 중 하나 또는 둘 모두에 의해 별도로 제공된다. 또한, 분무기(1)의 다양한 벤팅 구조는 본 명세서에 기술된 상이한 농도의 피르페니돈, 상이한 약 컵 저장소(3) 충전 부피, 호흡 가능 전달 투여량 속도의 범위, 총 호흡 가능 전달 투여량, 매일 호흡 가능 전달 투여량 총 출력 속도에 용이하게 적용된다.
위에서 언급한 바와 같이, 분무기(1)의 전체 조립체에 대한 하나의 옵션은 사용자가 제어하지 않는 에어로졸 생성기 작동 회로를 포함하며, 오히려 분무기의 마우스피스에서 환자 호흡의 흡입에 의해 생성된 압력 차이가 에어로졸 생성기(7)를 활성화하여 피르페니돈 수용액을 치료용 에어로졸로 변환시키는 활성화 시스템으로 구성된다. 이러한 구성에서, 벤팅 구조는 또한 투여 동안 에어로졸 혼합 챔버에 유지되는 에어로졸의 양이 적더라도 본원에 기술되고 데이터에 도시된 바와 같은 뚜렷한 이익을 제공한다.
본 명세서에 개시된 데이터로부터, 바람직한 장치 실시예는 투여량 분무 전체에 걸쳐 대기압을 유지하기 위해 벤팅 약 컵 저장소 및 L 실시예보다 큰 임의의 크기 중 어느 하나 또는 둘다를 이용하거나 개별적으로 조합된 XL 에어로졸 혼합 챔버(8)는 본 명세서에 기술된 바와 같이 각각의 약물-장치 조합체에 걸쳐 성능을 향상시킨다.
임상 연구 데이터는 1일 2회 제공되는 8 mL의 12.5 mg/mL 피르페니돈 수용액(100 mg 장치 로딩 투여량; 200 mg 일일 투여량)을 분무하는 이 바람직한 장치 실시예(V/XL)가 폐 섬유증 진행을 느리게 내지 안정화하는데 효과적이라는 것을 나타낸다. 또한, 1일 1회 제공되는 4 mL의 12.5 mg/mL 피르페니돈 수용액 분무(50 mg 장치 로딩 투여량; 50 mg 일일 투여량)는 과거 위약보다 더 효과적이지만, 200 mg 일일 투여량보다는 덜 효과적이다. 표 4의 데이터를 고려하면, 벤트와 더 큰 에어로졸 혼합 챔버(V/XL)의 조합을 갖는 바람직한 장치 실시예는 12.5 mg/mL 피르페니돈 수용액의 8 mL로부터 약 8분 내에 약 27.8 mg의 총 호흡 가능 전달 피르페니돈 투여량을 제공한다. 계산에 따르면, 이것은 12.5 mg/mL 피르페니돈 수용액으로부터 분당 약 3.5 mg 호흡 가능 피르페니돈을 전달한다. 미벤팅 약 컵 저장소(3) 및 L 에어로졸 혼합 챔버(8) 장치 조합을 사용하면 동일한 기간 및 동일한 투약 용액에 걸쳐 약 22.2 mg 피르페니돈의 총 호흡 가능 전달 피르페니돈 투여량을 제공한다. 계산에 의해, 이 구성 장치는 12.5 mg/mL 피르페니돈 수용액으로부터 분당 약 2.8 mg의 호흡 가능 피르페니돈을 전달하거나, 바람직한 V/XL 실시예 장치보다 단위 시간당 약 25% 적게 전달한다. 피르페니돈 활동이 농도 의존적이라는 점을 감안할 때, 제거 메커니즘을 극복하고 더 높은 폐 농도 및 활동을 허용하기 위해서는 더 빠른 전달이 필요하다.
로딩된 바람직한 실시예의 장치를 사용하여 전달된 50 mg 피르페니돈 수용액 투여량이 효과적이었기 때문에, 비록 200 mg 일일 장치 로드 투여량보다 적었지만, 더 낮은 투여량도 효과적인 내용물을 포함할 수 있는 것으로 간주된다. 여기에 설명된 데이터가 주어지면, 일일 투여량(25 mg)을 50% 낮추면 효과가 없을 것으로 예상된다. 계산 및 바람직한 V/XL 실시예 장치를 사용함으로써, 12.5 mg/mL 피르페니돈 수용액의 25 mg 장치 로딩 투여량은 100 mg BID(매일 200 mg) 장치 로딩 투여량과 유사한 분당 3.5 mg의 호흡 가능 전달 투여량 속도에서 약 7 mg의 호흡 가능 전달 투여량을 제공할 것이다. 바람직한 V/XL 장치 실시예를 사용하여, 25 mg보다 큰 일일 투여량 수준을 함께 취하면, 호흡 가능 피르페니돈 전달 투여량은 약 7 mg 보다 크고 분당 2.8 mg 보다 큰 속도로 전달된다.
상기 약물 장치 조합은 이론적으로 12.5 mg/mL 양의 피르페니돈을 전달하지만, 50% 호흡 가능 전달 투여량을 가정하면 총 전달은 분당 6.25 mg의 속도가 될 것이다. 임상 데이터에 따르면 위의 약물 장치 조합을 사용하면 분당 약 5.625 mg이 전달되지만 그 수치는 외부 요인에 따라 상당히 다르다. 따라서, 본 발명의 약물-장치 조합체를 사용한 치료 투여의 개선은 임상시험으로 확인된 분당 대략 5.625 mg의 값으로 분당 2.8 mg 내지 분당 6.25 mg의 속도로 에어로졸 피르페니돈을 투여하는 부가적인 치료 가치로서 기술될 수 있다.
예 2. 인간 약동학
모델링
실시예 1 데이터를 사용하여, 증가된 피르페니돈 폐 조직 및 폐 상피 내막액(ELF) 농도(mcg/mL 피르페니돈/분 흡입 에어로졸 투여) 및 노출(mg-hr/L 피르페니돈/분 흡입 에어로졸 투여)를 위한 예측된 속도에 대한 약 컵 저장소 압력 및 에어로졸 혼합 챔버 부피의 최소 효과를 비교하도록 인간 약동학 모델링이 수행된다. 결과는 표 5에 나와 있다.
표 5 인간 폐 조직 및 상피 내층액에서 모델링된 피르페니돈 전달 및 축적 속도
a. V: 벤팅(대기압 하에서 유지되는 약 컵 저장소), NV: 미벤팅(폐쇄 시스템 약 컵 저장소); b. 피르페니돈 호흡 가능 전달 속도(분무된 AP01 흡입 에어로졸 투여 분당 ELF 또는 폐 조직에 첨가된 mcg/mL 또는 mg-hr/L 피르페니돈); c. 약 컵 압력("L" 또는 "XL" 구성에서 벤팅 대 미벤팅) 사이의 분무된 피르페니돈 흡입 에어로졸 투여 분당 ELF 또는 폐 조직에 추가된 피르페니돈 mcg/mL 또는 mg hr/L 증가 백분율로 측정된 ELF 이익, 에어로졸 혼합 챔버 용적(벤팅 또는 미벤팅 구성에서 "L" 대 "XL") 및 미벤팅 "L" 장치 구성과 비교하여 벤팅 "XL" 장치 구성의 조합된 이익; d. 폐 조직: 600g 인간 폐 조직으로 모델링된 피르페니돈 침착; e. ELF: 20 mL 인간 상피 폐액으로의 모델링된 피르페니돈 침착; f. 벤팅 "L" 대 미벤팅 "L"; g. 벤팅 "L" 대 벤팅 "XL"; h. 벤팅 "XL" 대 미벤팅 "XL"; i. 미벤팅 "L" 대 미벤팅 "XL"; j. 벤팅 "XL" 대 미벤팅 "L".
표 5에 제시된 모델링된 피르페니돈 약동학 데이터는 약 컵 저장소(3)에 벤트 경로(4)를 확립하는 것이 단위 시간당 폐 조직 및 ELF 피르페니돈 침착의 강한 증가를 나타내는 것을 보여주고("L" 구성에서 약 +34% 내지 +36% 및 "XL" 구성에서 약 +29% 내지 +30%), 분무 및 흡입된 에어로졸 투여 동안 약 컵 저장소(3)에서 대기압을 유지하는 것이 단위 시간당 피르페니돈 폐 침착을 실질적으로 증가시킨다는 것을 입증한다. 데이터는 추가로 에어로졸 혼합 챔버(8) 부피의 증가가 또한 단위 시간당 피르페니돈 폐 침착을 크게 증가시킨다는 것을 나타내고("L" 구성에서 약 +9% 내지 +10% 및 "XL" 구성에서 약 +14% 내지 +15%), 에어로졸 혼합 챔버(8) 부피를 증가시키는 것은 또한 단위 시간당 피르페니돈 폐 침착을 실질적으로 증가시킨다는 것을 입증한다. 이 두 가지 장치 요소를 조합하면 실질적인 추가 이익을 입증하고 여기서 ELF 피르페니돈 농도 속도(mcg/mL/min) 및 노출 속도(mg-hr/L/min)가 이러한 기능이 없는 장치 구성(미벤팅 "L" 구성)에 비해 +49% 증가한다. 종합하면, 분무 및 흡입 투여를 통해 약 컵 저장소(3)의 대기압을 유지하거나 에어로졸 혼합 챔버(8) 부피를 단독으로 증가시키거나 함께 조합할 때 폐-전달된 ELF 또는 폐 조직 피르페니돈 Cmax 또는 AUC, 치료 효과에 중요한 주요 약동학적 특성을 실질적으로 증가시킨다.
예 3. 분무기 사양 및 인간 투여
조립된 분무기 장치(1)에서 16분 전달 시간(또는 0.5 mL/min 출력 속도)을 초과하지 않는 8 mL 수성 피르페니돈 용액의 원하는 전달을 충족하는 에어로졸 생성기(헤드) 사양을 확립하기 위해, 0.9% NaCl(식염수)을 사용한 헤드 전용 성능과 수성 피르페니돈을 사용한 조립된 분무기 장치(1)(벤팅, XL 구성) 성능 사이의 상관 관계 연구를 수행하였다. 헤드만 사용하여 에어로졸 특성 총 출력 속도(TOR), 체적 중앙 직경(VMD), 및 기하 표준 편차(GSD)는 일정한 음압(대기압에 비해-250 mbar) 및 주변 대기압 조건(0 mbar; 대기압 기준)에서 수행되었다. 그런 다음 이러한 결과를 조립된 분무기 장치(1)에서 식염수 및 피르페니돈 수용액의 동일한 성능 값(분무 시간 추가)과 비교되었다.
에어로졸 액적 크기 분포를 측정하기 위해 Sympatec Helos 기기를 사용하여, 5 미크론 미만의 사전 스크리닝된 VMD를 나타내는 53개의 에어로졸 헤드로부터 에어로졸이 생성되었다. 이 헤드는 특수 장치(식염수-250 mbar 또는 0 mbar)를 사용하여 단독으로 또는 조립된 장치(식염수 및 수성 피르페니돈; 8 mL 벤팅 약 컵 저장소(3) 및 XL 에어로졸 혼합 챔버(8) 구성)에서 테스트되었다.
TOR 시험의 결과는 식염수를 사용한-250 mbar 및 0 mbar에서의 헤드 전용 식염수 시험 및 수성 피르페니돈을 사용한 장치 시험이 유사함을 나타낸다. 식염수를 사용한 장치 테스트의 평균 TOR 값은 비교하여 약간 감소된다. 53개의 에어로졸 헤드 사이의 최하 표준 편차는 수성 피르페니돈으로 장치를 테스트하는 동안 생성되었다. 결과는 표 6에 나와 있다.
표 6 평균 총 출력 속도(TOR)
중량 측정 평가에 기초하여, 표 6의 데이터는 벤팅 XL 장치 구성이 0 mbar에서 0.382g/분의 TOR(단위 시간당 피르페니돈 수용액의 중량; 대략 0.38 mL/분과 등가)를 가질 것으로 예측한다. 0 mbar에서 측정된 식염수 헤드 전용 TOR과 식염수 벤팅 XL 장치 TOR 간의 상관 관계는 0.9468의 RSQ 값을 제공하고 -250 mbar에서 헤드 전용에 비해 상관 관계가 크게 개선되었다. 이 데이터는 0 mbar에서 측정된 식염수 헤드 전용 TOR과 식염수 벤팅 XL 장치 TOR 사이의 상관 관계에 대해 95% 신뢰 수준을 추가로 예측한다. 벤팅 XL 장치에서 최소 TOR 0.35 g/min을 예측하는 0 mbar에서 헤드 전용 식염수 TOR에 대한 사양 하한을 정의하기 위해, 해당 식염수 헤드 전용 TOR은 0.58 g/min이었고 0.6 g/min으로 반올림하였다.
-250 mbar에서 측정된 식염수 헤드 전용 TOR과 식염수 벤팅 XL 장치 TOR 사이의 상관 관계는 0.7556의 RSQ 값을 제공하고 -250 mbar(예: 0.9 g/분)에서 측정된 유사한 TOR 값은 0.65-1.0 g/min 사이의 장치에서 측정된 다양한 TOR 값을 초래하였다. 이 데이터는 -250 mbar, 0.74 g/min에서 헤드 전용 식염수 TOR에 대한 95% 신뢰 하한 사양 한계를 추가로 예측한다.
수성 피르페니돈 벤팅 XL 장치 TOR와 식염수 벤팅 XL 장치 TOR 사이의 상관 관계는 0.7587의 RSQ 값을 제공하였다. 설정된 부피를 분무하는 기간을 기준으로 8 mL 식염수 및 8 mL 피르페니돈 수용액 분무에 대한 투여 시간의 결과가 제시된다.
표 7. 8 mL 수성 피르페니돈에 대한 평균 분무 시간은 8 mL 식염수보다 3분이 더 빨랐으며, 이는 8 mL 수성 피르페니돈 용액 또는 약 1.26 mL/분을 분무하는 데 6.35분의 최소 전달 시간(가장 빠른 출력 속도) 및 14.58분 또는 약 0.55 mL/분의 최대 전달 시간(최소 출력 속도)을 제공한다. 이러한 데이터는 적어도 0.5 mL/분의 출력 속도에 대한 장치 사양을 지원하였다. 53개의 테스트된 에어로졸 헤드 사이의 표준 편차는 피르페니돈 수용액을 분무할 때 더 낮았다. 수성 피르페니돈 분무 시간과 식염수 분무 시간 사이의 상관 관계는 0.7125의 RSQ 값을 제공한다. 95% 신뢰 수준에서, 식염수 배출 XL 장치 TOR > 0.350 g/min 사이의 상관 관계는 동일한 벤팅 XL 장치 구성에서 8 mL 수성 피르페니돈에 대한 분무 시간이 14.6분 미만이 되도록 한다.
표 7
평균 분무 시간
평균 분무 시간의 감소 및 평균 분무 시간의 표준 편차의 감소는 더 적은 시간에 더 많은 약물을 전달하는 것이 치료 이익을 제공하기 때문에 중요한 치료 이익을 제공한다. 또한, 전달 시간의 표준 편차 감소는 환자에서 환자로의 전달 시간이 훨씬 더 신뢰할 수 있음을 의미하며 장치마다 분무기 성능의 차이가 줄어들어 보다 안정적인 환자 케어가 가능하다.
VMD 결과는 표 8에 제시되어 있다. 결과는 분무기 장치(1)에 벤트 경로(4)를 확립하는 것이 에어로졸 액적 모집단 중간 크기를 증가시킨다는 것을 보여준다. 질량 중앙값 직경으로서 이러한 결과는 이 장치 구성에서 생성된 에어로졸 액적의 평균 수이다. 예 1로부터, 벤팅이 에어로졸 집단 크기를 증가시키는 것으로 나타났지만, 호흡 가능 투여량은 동일하게 유지된다.
표 8 평균 체적 중앙값
직경
(
VMD
)
0 mbar에서 헤드 전용 식염수 VMD와 식염수 벤팅 XL 장치 VMD 사이의 상관 관계는 0.5634의 RSQ 값을 제공한다. 3.6-4.8 ㎛의 식염수를 가진 지정된 장치 VMD를 예측하는 0 mbar에서 헤드 전용 식염수 VMD에 대한 사양 하한 및 상한을 정의하기 위해, 3.6 ㎛과 4.8 ㎛의 교차점은 3.86 내지 4.60 ㎛(3.9 내지 4.6 ㎛)의 0 mbar에서 헤드 전용 VMD 값과 일치한다.
-250 mbar에서 헤드만 측정된 식염수 VMD와 벤팅 식염수 XL 장치 VMD 사이의 상관 관계는 0.377의 RSQ 값을 제공한다. AP01 벤팅 XL 장치 VMD와 식염수 벤팅 XL 장치 VMD 간의 상관 관계는 0.4885의 RSQ 값을 제공한다. GSD 결과는 표 9에 나와 있다.
표 9 평균 기하 표준 편차(
GSD
)
배기 XL 장치로 8 mL 수성 피르페니돈을 분무할 때 16분 이하의 분무 시간을 보장하는 설계 입력 요구 사항(Design Input Requirement; DIR)을 충족하기 위해 데이터의 기초가 생성되고 필요한 단계가 수행되었다. -250 mbar에서 측정된 0.740 g/min 및 염수를 사용하여 0 mbar 조건에서 측정된 600 m g/min의 헤드 전용 TOR은 0.350 g/min의 염수 벤팅 XL 장치 TOR을 보장하는 것으로 확인되었다. 식염수를 사용하여 0 mbar에서 측정한 3.9 내지 4.6 ㎛의 헤드 전용 VMD는 3.6 내지 4.8 ㎛의 식염수를 사용하여 지정된 장치 VMD와 상관 관계가 있다. 0 mbar에서 품질 관리 측정을 통해 헤드 전용 및 장치 에어로졸 성능 간의 향상된 상관 관계가 달성되었다. 배기 XL 장치에서 8 mL AP01을 분무할 때 정의된 기준을 충족하는 모든 에어로졸 헤드는 분무 시간이 16분 미만이었다.
이 데이터로부터, 0 mbar에서의 품질 제어 테스트 및 에어로졸 식염수 헤드 전용 사양 TOR > 0.600 g/min 및 VMDVMD = 3.9 내지 4.6 ㎛으로 새로운 헤드 등급이 확립되었다.
임상 연구에서, 흡입된 수성 피르페니돈이 6개월 동안 매일 91명의 IPF 환자에게 투여되었다. 이 연구에서, 환자는 8 mL, 벤팅 약 컵 저장소(3), XL 에어로졸 혼합 챔버(8) 구성 분무기(1)를 사용하여 1일 1회 50 mg(4 mL 수성 피르페니돈) 투여량 또는 100 mg(8 mL 수성 피르페니돈)을 투여 받았다. 하루에 두 번 복용하십시오. 연구 약물 투여를 위한 1일 평균 기간은 50 mg 투여량의 경우 4.9분, 100 mg 투여량의 경우 8.8분이었다.
예 4. 에어로졸 혼합
챔버
및 주변 압력으로의 배출을 위한 분무기 설계 및 사양
본 발명의 장점을 달성하기 위한 구조, 기능 및 기계적 수단에 대한 다음 설명은 본 발명의 동일한 기계적 및 기능적 능력을 갖는 동등한 설계를 달성하는 대체물을 배제하지 않는다.
도 1은 하우징(2), 내부 약 컵 저장소(3), 저장소(3)를 밀봉하기 위한 캡(6), 통상적인 크기의 "L" 에어로졸 혼합 챔버(8) 및 활성 제약 성분(API)의 흡입을 위한 마우스피스(12)를 갖는 기존의 종래 기술의 분무기(1)이다. 에어로졸 생성기(도시안됨)는 약 컵 저장소(3)와 에어로졸 혼합 챔버(8) 사이의 분무기(1)의 하우징(2) 내부에 배치된다.
환자에 의한 에어로졸 생성기(7)의 활성화는 마우스피스(12)를 통해 환자가 에어로졸을 흡입할 때까지 에어로졸 혼합 챔버(8)에 축적되는 저장소(3)에 배치된 API 수용액의 에어로졸을 생성한다. 아래 도 4와 관련하여 더 상세하게 설명된 바와 같이, 종래 기술 분무기(1)의 통상적인 작동, 약 컵 저장소(3)에 함유된 액체를 변환하는 과정은 약 캡(6)이 약 컵 저장소(3)의 개구를 중심으로 하우징(2)을 밀봉하는 방향과 조합되어 하우징(2) 내부의 약 컵 저장소(3)의 헤드 공간(20)에 음압을 생성한다.
도 2는 본 발명의 분무기(1)의 분해도이며, 아래에 설명된 바와 같이 일부 조립체에 대한 서브 유닛을 또한 갖는 여러 개별 구조 요소로 구성된다. 분무기(1)의 몸체는 약 컵 저장소(3)와 에어로졸 혼합 챔버(8) 사이에 배치된 에어로졸 생성기(7)를 포함하는 하우징(2)을 갖는다. 에어로졸 생성기(7)는 분무기(1)의 하우징(2)과 에어로졸 혼합 챔버(8) 사이에 장착된다. 비록 구성이 변할 수 있지만, 에어로졸 생성기(7)는 에어로졸 혼합 챔버(8) 상의 대응 구조에 대해 에어로졸 생성기를 밀봉하도록 설계된 정합 고정구(16)를 가질 수 있다. 에어로졸 생성기(7)와 유체 연통하는 수성 제제를 배치하는 액체 경로를 사용하여 약 컵 저장소(3)에 배치된 API의 수성 제제로부터 에어로졸을 생성한다. 하우징(2)은 또한 약 컵 저장소(3)의 적어도 일부를 포함하고 약 캡(6)과 함께 수용액을 수용하고 수용액 위의 공기 헤드 공간(20)(도 4 참조)을 둘러싼다. 약물 저장소 캡(6)은, API의 수용액이 저장고(3)에 배치되지만, 아래에 설명된 바와 같이, 약 컵 저장소(3) 내에 포함된 수용액 위에 포함된 헤드 공간(20)과 외부 대기 사이의 주변 압력을 유지하는 벤트 경로(4)를 포함하면, 일반적으로 하우징(2) 내에 배치된 약 컵 저장소(3)에 대한 접근을 허용하는 개구와 맞물리고 약 컵 저장소(3)를 함유하는 유체 시일을 형성하기 위해 개구를 기능적으로 폐쇄하는 나사식 또는 회전식 클로저와 같은 맞물림 메커니즘을 갖는다.
위에서 그리고 아래에서 자세히 설명하는 바와 같이, 하우징(2)의 내부 구조는 약 컵 저장소(3)에 수용된 수용액이 환자에 의한 에어로졸 생성기(7)의 활성화 전에 약 컵 저장소(3)와 에어로졸 생성기(7) 사이에 유체 경로(도시안됨)를 갖도록 구성된다. 약 캡(6)은 약 컵 저장소(3)에 API 수용액을 함유하는 기능을 달성하는 다양한 상이한 구조적 대안을 가질 수 있고 벤트 경로(4)의 일부를 포함할 수 있다. 가장 일반적으로, 단순 중력 공급 유체 경로는 API의 수용액을 퍼널링하여 용액을 에어로졸 발생기(7), 특히 진동 메쉬 멤브레인(13)과 접촉하게 한다. 분무기(1)의 작동이 환자에 의해 활성화되면, 에어로졸 생성기(7)는 계속해서 약 컵 저장소(3)에 포함된 모든 수용액이 소비될 때까지 또는 개별 환자에게 처방되고 충전 부피, 총 투여량, 호흡 가능 투여량 전달 속도, 및 본원에 기술된 기타 매개변수에 대한 에어로졸 전달 매개변수와 일치하는 수용액의 부피 및 농도에 기초하여 미리 결정된 시간 기간에 도달할 때까지 에어로졸의 미립자 부분의 생성을 계속한다. 따라서, 전술한 표 및 수반되는 텍스트에 기술된 각각의 특정 제제 및 전달 매개변수는 이들 도면에 기술된 개선된 분무기 디자인에 쉽게 적용된다.
다른 실시예에서, 에어로졸 생성기(7)의 작동은 환자에 의한 흡입 기능으로부터의 변화하는 압력을 감지하고 호흡 작동 회로의 활성화에 응답하여 API의 미립자 부분을 생성하는 호흡 작동 회로에 의해 트리거될 수 있다.
도 2 내지 도 5에 기술된 바와 같이, 수용액이 에어로졸로 변환될 때 약 컵 저장소(3)에서 주변 압력을 유지하기 위한 벤트 경로(4)의 몇몇 실시예가 개시된다. 용어 "벤트 경로(vent pathway)"는 약 컵 저장소(3)에 배치된 수용액 위의 헤드 공간(20)에서 주변 압력이 유지되도록 하는 구조의 조합을 설명한다. 이러한 구조는, 대기압에 대한 벤트 경로(4)의 길이 및 개구를 제공하는, 개방 구조 및 임의의 하우징, 밀봉 요소의 주변 구조적 특징을 모두 포함하는, 개구, 포트, 또는 구멍(예를 들어, 요소(4a, 4b, 4c, 4d 및 4e)을 포함할 수 있다. 벤트 경로가 미국 특허 8,387,895호에 도시된 방식으로 에어로졸 생성기(7)를 횡단하는 것도 가능하다. 도 2의 실시예에서, 약 캡(6)은 분무기(1)의 하우징(2)과 약 캡(6) 사이에 배치된 클로저(11)와 쌍을 이루어 약 컵 저장소(3)보다 우수하고 헤드 공간(20)을 부분적으로 정의하는 유체 밀봉을 제공한다. 클로저(11)는 하우징(2)의 상부 부분(17)의 대응하는 환형 구성과 약 캡(6)의 환형 바닥 에지를 둘레 방향으로 맞물려 그 주위에 유체 시일을 형성하는 환형 플랜지(5)를 갖는다. 이 실시예에서, 벤트 경로(4)는 클로저(11)의 상부 표면을 가로지르는 통로(4a)와 약 캡(6)의 외주 에지(13)를 가로지르는 포트(4b)의 조합에 의해 생성되어 주변 공기가 클로저(11)의 환형 플랜지(5)와 약 캡(6)의 포트(4b) 사이의 공간으로 접근하는 것을 허용한다. 이 구성에서 약 캡(6)의 상부는 도 2에 도시된 바와 같이 개방된 것과는 반대로 고체일 수 있다. 약제(6)에 대한 개방 구성은 바람직하게는 벤트 경로가 아래에 정의된 바와 같이 "폐색된(occluded)" 것으로 정의되도록 약 컵 저장소(3) 외부로 용액의 유출을 방지하는 대체 구조와 조합된다.
약 캡(6)이 개방되어 주변 공기의 유입을 허용하면, 벤트 경로(4)를 포함하는 구조는, 예를 들어 상부에 있는 포트(4a)가 아니라 환형 에지(5)에 노치(4c)를 갖는 클로저(11)를 포함함으로써, 약 컵 저장소(3)를 빠져나가는 액체 용액을 피하기 위해 약 캡(6)의 상부에 있는 개구로부터 오프셋될 것이다. 후술하는 바와 같이, 벤트 경로(4)는 바람직하게는 공기 흐름을 허용하지만 벤트 경로를 통한 액체의 잠재적 유출을 방지하기 위해 폐색된다. 폐색은 하우징(2)의 배향, 클로저, 약물(6)의 배향 및 구조 또는 이들의 임의의 조합에 의해 제공될 수 있다. 별도로, 폐색된 벤트 경로(4)는 개구들 중 하나의 내부 또는 벤트 경로(4)의 경로의 일부를 따라 벤트 경로(4) 자체의 개구 내에 배치된 구조 부재(도시안됨)에 의해 설정될 수 있어 유체의 통과를 방지하면서 주변 압력 기류가 유지된다. 따라서, 이 실시예에서, 벤트 경로(4)는 포트(4b) 및 통로(4a)로 구성되어 API의 수용액이 분무되고 저장소(3) 내에 유지된 부피가 감소될 때 외부 주변 공기가 이를 통해 약 컵 저장소(3)로 흐를 수 있다. 이 구성에서, 약컵 저장소의 압력은 주변 수준 또는 그 근처에 유지되고 벤트 경로(4)는 약컵 저장소(3)에서 부압의 생성을 방지한다.
도 2의 실시예에서, 벤트 경로(4)는 약 컵 저장소(3) 내의 수용액이 벤트 경로(4)를 통하여 분무기 장치로부터 흘러나오지 않는 임의의 가능성을 피하기 위해 약 컵 저장소(3)로부터 분무기(1) 외부의 주변 환경까지의 선형 경로가 존재하지 않기 때문에 때때로 본원에서 "폐색된" 것으로 기술된다. 이 실시예에서, 통로(4a)와 포트(4b)는 오프셋되어 있는데, 이는 통로(4a)를 통과할 수 있는 액체가 또한 포트(4b)를 통과할 수 없도록 선형 정렬이 아님을 의미한다. 따라서, 벤트 경로(4)를 구성하는 개별 요소들의 조합은 바람직하게는 분무기 장치(1)가 조립될 때 벤트 경로(4)의 구성요소들 중에서 약 컵 저장소와 주변 공기 사이에 어떠한 선형 정렬도 존재할 수 없도록 배열된다. 벤트 경로(4)에 대한 추가 구성은 첨부된 도 4에 설명되어 있다.
도 2를 다시 참조하고 특히 도 2a와 관련하여, 본 발명은 API의 수용액의 에어로졸화 동안 호흡 가능 에어로졸 액적 집단의 전달 속도를 증가시킴으로써 분무기의 성능을 증가시키기 위해 큰 내부 부피를 갖는 에어로졸 혼합 챔버(8)를 포함한다. 위에서 언급한 바와 같이, 에어로졸 혼합 챔버(8)의 부피를 증가시키면 새로 생성된 API 에어로졸의 에어로졸 액적 간 충돌이 감소되어 에어로졸 혼합 챔버(8)의 벽과 에어로졸 집단의 충돌이 제한되고 호기 단계 중, 흡입 전, 또는 흡입 중, 액적 성장 및/또는 레인아웃(rainout)이 제한된다. 에어로졸 혼합 챔버(8)의 더 큰 부피는 또한 호기 단계 동안 더 많은 에어로졸이 축적될 수 있게 한다. 도 2a를 참조하면, 에어로졸 혼합 챔버(8)는 에어로졸 혼합 챔버(8)의 길이와 직경에 의해 정의된 내부 용적(V1)을 갖고 'L'로 지정되고 일반적으로 49 mL보다 크고, 벤팅 분무기(1)와 조합하거나 호흡 작동 분무기 시스템과 조합하더라도, 치료 이익은 49 cm3보다 낮은 에어로졸 혼합 챔버(8)로 여전히 달성될 수 있다. 따라서, 도 2 및 도 2a 모두의 특정 실시예는 에어로졸 혼합 챔버(8)의 특정 부피에 관계없이 도 2에 도시된 벤트 경로(4) 구조와 조합될 수 있다.
내부 용적(VI)을 갖는 더 큰 용적(L) 에어로졸 혼합 챔버(8)는 정합 고정구(16)에서 분무기 하우징(2)에 연결되고 마우스피스(12)와 맞물리는 커넥터(14)를 가질 수 있다. 에어로졸 혼합 챔버(8L)의 내부 용적은 에어로졸 생성기(7)에 의해 생성되고 흡입될 때까지 에어로졸 혼합 챔버(8) 내의 에어로졸 생성기(7)와 마우스피스(12) 사이에 유지되는 호흡 가능 전달 투여량의 에어로졸을 수용하기 위해 이용 가능한 부피로서 정의된다.
V1 치수에 대한 대안적인 테스트는 에어로졸 혼합 챔버(8)에 대한 내부 부피 증가가 49ml 초과, 60ml 초과, 70ml 초과, 80ml 초과, 90ml 초과, 100 mL 초과, 110 mL 초과, 120 mL 초과, 130 mL 초과, 140 mL 초과, 및 적어도 150 mL의 내부 부피(V2)만큼 높은 내부 부피를 갖는 이점을 제공하고 98 cm3 초과의 부피에서 XL로 지정된다(도 3a 참조). 첨부된 표 및 위의 텍스트에 제공된 데이터에 의해 개시된 바와 같이, 약 컵 저장소(3)로의 주변 공기 벤트 경로(4)의 생성과 에어로졸 혼합 챔버(8)의 증가된 크기 사이에 시너지 관계가 존재하여, 벤트 경로(4)의 개별 실시예는 에어로졸 혼합 챔버(8)의 특정 구성 또는 크기 및 다양한 수성 피르페니돈 농도, 충전된 투여 부피, 호흡 가능 전달 투여량, 호흡 가능 전달 투여량 속도, 총 일일 투여량, 개인 투여당 양, 및 분무기(1)에 대한다양한 총 출력 속도 중 임의의 것에 쉽게 적용될 수 있다.
도 3 및 도 3a를 참조하면, 내부 부피(V2)가 98 cm3 이상인 큰 부피 XL 에어로졸 혼합 챔버(8)가 분무기 하우징(2)에 연결된다. 에어로졸 혼합 챔버(8)의 내부 부피(V2)는 부피로 정의된다. 에어로졸 생성기(7)에 의해 생성되고 흡입될 때까지 에어로졸 혼합 챔버(8) 내의 에어로졸 생성기(7)와 마우스피스(12) 사이의 에어로졸 혼합 챔버(8)에 유지되는 호흡 가능 전달 투여량의 에어로졸을 수용하기 위해 이용 가능한 부피로 정의된다. 첨부된 표 및 위의 텍스트에 제공된 데이터에 의해 개시된 바와 같이, 약 컵 저장소(3)로의 주변 공기 벤트 경로(4)의 생성과 에어로졸 혼합 챔버(8)의 증가된 크기 사이에 시너지 관계가 존재하여, 벤트 경로(4)는 에어로졸 혼합 챔버(8)의 특정 구성 또는 크기 및 다양한 수성 피르페니돈 농도, 충전된 투여 부피, 호흡 가능 전달 투여량, 호흡 가능 전달 투여량 속도, 총 일일 투여량, 개인 투여 당 양, 및 분무기(1)에 대한 다양한 총 출력 속도 중 임의의 것에 쉽게 적용될 수 있다.
도 4는 본 발명의 약물-장치 조합체의 단면도이다. 작동 배향 및 조립에서, 약 캡(6)은 수용액으로 약 컵 저장소(3)를 채운 후에 하우징(2)의 상부 부분에 고정 및 제거 가능하게 부착된다. 약 캡에 배치된 포트(4B)는 약 캡(6)의 측벽에 배치되고 약 컵 저장소(3)의 헤드 공간(20)과 주변 공기 사이에 벤트 경로(4)를 제공한다. 대체 벤트 경로(4)는 분무기 하우징(2)의 측벽에 배치되고 유사하게 헤드 공간(20)과 주변 공기 사이에 벤트 공간을 제공하는 포트(4e)로 구성된다. 위의 도 2 및 3에 개시된 모든 벤트 경로 구성은 도 4의 분무기 설계에도 적용 가능하다. 포트(4e)는 약 컵 저장소(3)에 수용된 수용액의 유체 레벨 위에 배치되고 저장소(3)의 내용물의 유출을 방지하기 위해 내부 길이를 따라 폐색될 수 있다.
조립된 상태에서, 하우징(2)의 수용부(16)는 에어로졸 생성기(7) 또는 에어로졸 챔버(8)의 정합 고정구(18) 중 하나 또는 둘 모두와 결합하여 조립체의 부재의 위치를 고정하고 에어로졸 생성기(7)를 담는다. 에어로졸 챔버(8) 또는 분무기(2)의 하우징 중 하나는 주변에 대해 에어로졸 생성기(7)의 한쪽 또는 양쪽 측면과 맞물릴 수 있다. 하우징(2), 에어로졸 생성기(7), 에어로졸 혼합 챔버(8)의 맞물림 특징에 대한 주된 제약은 약 컵 저장소(3)와 에어로졸 생성기(7)의 작동 부분, 구체적으로, 진동 메쉬 멤브레인(13) 사이의 유체 전달 경로의 임의의 부분의 방해를 피하는 것이다. 약 컵 저장소(3)의 수용액이 API의 호흡 가능 전달 투여량으로 변환되고 팽창된 내부 부피를 갖는 실시예들(L 및 XL)의 에어로졸 혼합 챔버(8)의 내부 부피(V1-V2) 내부에 유지되면, API의 호흡 가능 전달 투여량이 환자에 의해 흡입된다. 전형적으로, 환자는 약 컵 저장조(3)에 유체가 있는 한 작동하는 에어로졸 생성기(7)를 활성화시키는 회로를 트리거링하는 단계를 수행하거나, 충전 부피, 농도, 복용량, 또는 복용량 속도와 같은 수용액의 매개변수에 따라 작동하는 에어로졸 생성기(7)를 활성화하는 회로의 트리거 단계를 수행한다. 위에서 언급한 바와 같이, 일부 실시예에서, 에어로졸 생성기(7)의 트리거링은 에어로졸 생성기(7)의 활성화를 트리거하기 위해 환자에 의한 호흡의 흡입에 의해 작동되는 호흡인 신호에 연결될 수 있다--이러한 구성에서, L/XL 실시예에 의한 에어로졸 챔버(8)의 추가 체적은 선택적일 수 있다.
도 5는 API의 수용액을 보유하고 약 컵 저장소(3) 내에 배치되고 상기와 유사한 방식이지만 분무기(1) 자체의 구조에 통합되기보다는 벤팅 컨테이너(24)의 일부를 가로지르는 벤트 통로(4)를 갖는 벤트 경로(4)를 확립하기 위해 분무기(1)와 맞물리도록 형상화되고 설계되는 벤팅 컨테이너(24)를 포함하는 벤팅 분무기 조립체이다. 상기와 같지만 이러한 방식으로 미벤팅 분무기를 벤팅 분무기 조립체(1)로 변환할 수 있다.
벤팅 컨테이너(24)에 유지되는 수성 API는 본원에 기술된 다른 실시예와 같이 에어로졸 생성기(7)로의 동일한 유체 경로를 갖는다. 벤팅 컨테이너는 구멍이 나기 쉬운 부분 또는 수용액이 약 컵 저장소에 들어가도록 수동으로 개방할 수 있는 밀봉 인클로저를 가질 수 있다. 유사하게, 벤팅 컨테이너(24)의 배치, 하우징(22)에 대한 부착, 또는 일치하는 형상의 약 캡의 부착이 벤팅 컨테이너(24)에 개구를 생성하여 액체가 약 컵 저장소(3)에 들어가도록 할 수 있다. 벤팅 컨테이너(24)는 바람직하게는 하우징(22)의 몸체와 밀봉식으로 맞물리도록 설계 및 형성되며, 바람직하게는 약 캡(6)과 조합된다. 하우징(22)은 그 둘레의 일부 또는 전부에 대해 벤팅 컨테이너(24)의 외부 치수를 수용하도록 형상화된 특수 리셉터클(23)을 가질 수 있다. 하우징(22)의 형상은 벤팅 컨테이너(24)로부터의 API 수용액의 유출에 대해 약 컵 저장소(3)를 밀봉하기 위해 벤팅 컨테이너의 외부 부분과 맞물리는 수용 구조(도시안됨)를 가질 수 있다. 유사한 방식으로, 벤팅 컨테이너(24)는 하우징(22) 또는 약 컵 저장소(3)의 상부 부분에 벤팅 컨테이너(24)의 고정 부착을 허용하기 위한 나사산 또는 기타 기계적 수단과 같이 하우징(22)의 환형 개구와 맞물리는 외부 에지(25)를 가질 수 있어 벤팅 컨테이너(24)와 약 컵 저장소(3) 사이의 유체 연결을 허용한다. 벤팅 컨테이너(24)는 또한 벤팅 컨테이너(24)의 회전 배향이 하우징(22) 또는 약 컵 저장소(3)에 대해 고정되도록 하우징(22)의 개구 주위를 회전하는, 예를 들어, 벤팅 컨테이너(24) 또는 하우징(22)의 일부 중 하나 또는 둘 모두에 위치하는 벤트 경로(4)의 일부를 맞물리거나 제공하기 위한 고정 능력을 가질 수 있다. 회전은 벤팅 컨테이너(24)의 상부 에지에 배치되는 고정 장치 또는 멈춤쇠(28)에 의해 고정될 수 있다.
벤트 경로(4)는 벤팅 컨테이너(24)의 몸체에 배치된 개구 또는 오리피스(27)에 의해 전체적으로 제공될 수 있거나, 노치(27)와 같은 개구 및 하우징(22)의 결합부로 구성된 통합 벤트 경로(4)의 일부일 수 있다 예를 들어, 벤팅 컨테이너(도시안됨) 내부의 벤트는 벤팅 컨테이너(24)의 전방으로부터 벤트 경로(4)를 주변 압력에 제공하는 하우징(22)에 배치된 외부 고정구(30)까지 벤트 경로(4)를 확립할 수 있다. 유사하게, 벤트 개구(27)는 하우징(22)의 상부 원주 에지와 같은 벤팅 컨테이너(24)의 임의의 부분에 배치될 수 있거나 에어로졸 생성기(7)와 맞물리는 하우징(22)의 부분에 근접한 전용 벤트 개구(29)에 하우징(22)의 몸체를 통해 또는 하우징(22)의 상부 부분에 형성된 홈 또는 채널(30)을 통해 헤드 공간(20)에 주변 압력을 허용하는 벤트 경로(4)를 설정하기 위해 측면으로 지나갈 수 있다.
도 6은 인공호흡기(31), 흡기 림(32) 및 호기 림(33), 가습기(34), 인-라인 벤팅 분무기(s5) 및 시스템을 환자에게 작동 가능하게 연결하기 위한 고정구(66)를 포함하는 완전한 기도(airway)로 구성된 본 발명의 시스템의 개략도이다.
인공호흡기 시스템은 전형적으로 인공호흡기의 압력 생성 구성요소로부터 기도를 통해 그리고 환자에서 끝나는 와이 고정구(wye fixture)로 연장하는 기도를 갖는다. 인-라인 분무기는 양압 생성 장치와 환자 사이 기도의 어느 지점에나 배치할 수 있지만 인공호흡기 와이 피스 근처의 환자에 근접한 분무기 배치가 선호된다. 실제로, 환자는 호흡 보조를 위해 인공호흡기에 연결되고 인공호흡기 시스템은 공지된 생리적 매개변수를 기반으로 지속적이고 제어된 기류를 제공하도록 조정된다. 상기 기술된 API 제제는 인-라인 분무기에서 약 컵 저장소(35)로 도입되고 전달될 때까지 그 안에 저장된다. 에어로졸을 투여하기 위해, 인-라인 분무기가 인공호흡기의 기도에 연결되고 에어로졸 생성기(37)가 작동되어 에어로졸 미스트를 생성하도록 활성화된다. 활성화 시, 위의 분무기 실시예 1과 같이, 인-라인 분무기는 API 용액으로부터 정의된 크기의 입자를 생성하기 위해 내부에 형성된 다수의 구멍을 갖는 진동 메쉬 또는 멤브레인(16)을 가질 수 있다.
인-라인 벤팅 분무기(35)의 위치는 환자에게 가장 가깝고 인공호흡기의 구성이 허용하는 한 가장 가깝다. 가습기(34) 및 벤팅 인-라인 분무기(35)는 환자가 흡기하는 동안 추가 공기가 흡기 림(32)으로 도입되지 않도록 흡기 림(32)에 대한 각각의 부착 지점에서 밀봉되는 고정구(36)에 의해 인공 호흡기(31)의 기도 회로에 모두 연결된다. API는 환자에게 투여하기 위해 벤팅 인-라인 분무기(35)에 도입된다. 가습기(34) 및/또는 분무기(35)는 프로그램에 의해, 환자 흡기에 의해 활성화될 수 있거나 API 에어로졸의 투여 동안 연속적일 수 있다.
인-라인 벤팅 분무기(35)는 전체 치료 과정 동안 인공호흡기 회로에 남아 있도록 설계되었다. 인-라인 벤팅 분무기(35)는 임의의 양압 인공호흡기와 함께 작동하도록 흡기 배관의 원위 단부 근처에 삽입될 것이다. 제트 에어로졸 장치와 달리, 환자에게 과도한 팽창이나 기압 손상을 피하기 위해 추가 공기를 주입하지 않는다. 바람직하게는, 분무기(35)는 추가적인 기류가 유입되는 것을 방지하기 위해 벤트 경로(4)를 제외한 기도에서 밀봉된다. 이 구성에서, 인공호흡기의 경로를 통한 공기의 이동은 가습된 공기와 API를 포함하는 에어로졸을 조합하고 환자 흡기에 의해 또는 지속 또는 프로그래밍된 전달 프로토콜의 일부로 트리거될 수 있어 API 제형의 투여 동안 분무기가 간헐적 또는 연속적인 동작에 있도록 한다.
본 요지의 다양한 양태는 지금까지 기술된 실시예의 검토 및/또는 보충으로 아래에 설명되며, 여기서는 다음 실시예의 상호관계 및 호환성에 중점을 둔다. 즉, 달리 명시적으로 언급되지 않거나 논리적으로 타당하지 않은 경우가 아니면 실시예의 각각의 특징이 각각의 모든 다른 특징과 결합될 수 있다는 사실이 강조된다.
당업자는 이 설명에 비추어 여기에 아직 언급되지 않은 적절한 딥 캐스팅(dip casting) 절차, 압력 및 온도의 많은 변형이 여기에 설명된 인공 심장 판막을 제작하는 데 적합하다는 것을 쉽게 인식할 것이다. 마찬가지로, 당업자는 본 명세서에 기술된 인공 심장 판막을 제조하기 위해 사용될 수 있는 딥 캐스팅에 대한 대안을 이러한 설명에 비추어 인식할 것이다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 각각의 중간 값은 하한 단위의 10분의 1까지 해당 범위의 상한 및 하한과 그 범위의 다른 언급되거나 중간 값 사이에 있으며, 명시된 범위는 개시 내용 내에 포함되며 단독 값 또는 더 작은 범위로 청구될 수 있다. 명시된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우 포함된 한계 중 하나 또는 둘 모두를 제외한 범위도 공개에 포함된다.
별개의 값 또는 값의 범위가 제공되는 경우, 그 값 또는 값의 범위는 달리 표시되지 않는 한 별개의 숫자 또는 숫자 범위보다 더 광범위하게 청구될 수 있다. 예를 들어, 여기에 제공된 각각의 값 또는 값의 범위는 근사치로 청구될 수 있으며 이 단락은 이러한 각각의 값 또는 값 범위를 상기 값을 "대략(approximately)"으로, 상기 값의 범위를 "대략"으로, 상기 값을 "약(about)"으로, 및/또는 상기 값의 범위를 "약"으로 인용하는 청구 범위의 도입에 대한 선행 근거 및 서면 지원 역할을 언제든지 수행한다. 반대로, 값 또는 값의 범위가 근사 또는 일반화(예: 대략 X 또는 약 X)로 표시되면, 해당 값 또는 값의 범위는 이러한 확장 용어를 사용하지 않고 개별적으로 청구될 수 있다.
그러나, 본 명세서는 본 명세서에 개시된 주제가 특정 값 또는 값의 범위에 대한 명시적 인용이 없는 특정 값 또는 값의 범위로 제한된다는 것을 의미하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 값 및 값의 범위는 본 명세서에서 단지 예로서 제공된다.
여기에 제공된 임의의 실시예와 관련하여 설명된 모든 특징, 요소, 구성요소, 기능 및 단계는 임의의 다른 실시예로부터의 것들과 자유롭게 조합 및 대체 가능하도록 의도된다는 점에 유의해야 한다. 특정 특징, 요소, 구성요소, 기능 또는 단계가 하나의 실시예에 대해서만 설명되면, 그 특징, 요소, 구성요소, 기능, 또는 단계가 명시적으로 명시되지 않는 한 여기에 설명된 다른 모든 실시예와 함께 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 다음 설명이 특정 경우에 그러한 조합 또는 대체가 가능하다고 명시적으로 언급하지 않더라도, 이 단락은 언제라도 다른 실시예의 특징, 요소, 구성요소, 기능 및 단계를 결합하거나 다른 특징, 요소, 구성요소, 기능, 또는 단계를 갖는 하나의 실시예로부터 다음의 특징, 요소, 구성요소, 기능 및 단계를 대체하는 청구범위의 도입에 대한 선행 근거 및 서면 지원 역할을 한다. 모든 가능한 조합 및 대체에 대한 명시적인 언급은 특히 그러한 각각의 및 모든 조합 및 대체의 허용 가능성이 당업자에 의해 쉽게 인식될 것이라는 점을 고려할 때 지나치게 부담스럽다는 것이 명시적으로 인정된다.
실시예는 다양한 수정 및 대체 형태가 가능하지만, 그 구체적인 예가 도면에 도시되어 있고 본 명세서에서 상세히 설명된다. 그러나, 이들 실시예는 개시된 특정 형태에 한정되지 않으며, 오히려 이들 실시예는 개시의 사상 내에 있는 모든 변경, 균등물 및 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 실시예의 임의의 특징, 기능, 단계 또는 요소는 청구범위에 인용되거나 청구범위에 추가될 수 있을 뿐만 아니라, 청구범위에 포함되지 않는 특징, 기능, 단계 또는 요소에 의해 청구범위의 발명적 범위를 정의하는 부정적인 제한도 포함된다.
본 명세서에 기술된 요지의 다른 시스템, 장치, 방법, 특징 및 이점은 다음 도면 및 상세한 설명을 검토할 때 당업자에게 명백하거나 명백해질 것이다. 이러한 모든 추가 시스템, 장치, 방법, 특징 및 이점은 본 명세서 내에 포함되고, 본 명세서에 기재된 요지의 범위 내에 있고, 첨부된 청구범위에 의해 보호되는 것으로 의도된다. 예시적인 실시예의 특징은 첨부된 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 청구범위에서 그러한 특징의 명시적인 언급이 없다.
Claims (39)
- 피르페니돈 수용액과 분무기의 약물-장치 조합체로서,
(a) 액체 분무기의 벤팅 저장소에 배치된 피르페니돈 수용액;
(b) 벤팅 액체 분무기를 포함하고:
상기 벤팅 액체 분무기는:
(1) 연속적인 주변 압력으로 유지되는 헤드 공간이 있는 약 컵 저장소;
(2) 그 하부 주위에 밀폐된 하우징;
(3) 피르페니돈 수용액을 수용하기 위한 개구;
(4) 상기 약 컵 저장소에 수용액을 담기 위한 클로저;
(5) 상기 약 컵 저장소의 헤드 공간을 주변 압력에 연결하는 벤트 경로; 및
(6) 상기 약 컵 저장소와 에어로졸 혼합 챔버 사이에 배치된 진동 메쉬 멤브레인을 포함하는 에어로졸 생성기로서, 상기 피르페니돈 수용액이 소정의 주파수에서 작동하는 진동 메쉬 멤브레인과 유체 접촉하여 주변 압력으로 유지되는 상기 약 컵 저장소의 상기 피르페니돈 수용액을 상기 에어로졸 혼합 챔버의 피르페니돈 에어로졸로 변환하는, 에어로졸 생성기를 포함하는, 약물-장치 조합체. - 제 1 항에 있어서,
상기 에어로졸 혼합 챔버는 49 입방 센티미터보다 큰 내부 부피를 갖고 5 미크론 미만의 부피 평균 직경을 갖는 피르페니돈 수용액의 에어로졸을 포함하는, 약물-장치 조합체. - 제 1 항에 있어서,
0.5 내지 10 mL의 피르페니돈 용액을 에어로졸 액적으로 분당 적어도 2.8 mg의 호흡 가능 전달 투여량 출력 속도로 변환하기 위해 상기 에어로졸 생성기의 작동을 개시하는 환자 작동 제어를 더 포함하는, 약물-장치 조합체. - 제 1 항에 있어서,
상기 벤트 경로는 상기 하우징의 밀봉된 하부 부분으로부터 이격되고 상기 분무기의 하우징을 횡단하여 상기 약 컵 저장소의 헤드 공간를 주변 공기에 연결하는, 약물-장치 조합체. - 제 1 항에 있어서,
상기 벤트 경로는 상기 클로저를 가로질러 상기 약 컵 저장소의 내부를 주변 공기에 연결하는, 약물-장치 조합체. - 제 1 항에 있어서,
상기 벤트 경로는 상기 약 컵 저장소의 헤드 공간을 상기 클로저에 의해 맞물리는 상기 하우징의 부분에 근접한 주변 압력에 연결하는, 약물-장치 조합체. - 제 1 항에 있어서,
상기 호흡 가능 전달 투여량 출력 속도는 상기 에어로졸 생성기의 작동 중에 감소하지 않는, 약물-장치 조합체. - 제 1 항에 있어서,
상기 수용액 중의 피르페니돈이 중수소화되는, 약물-장치 조합체. - 제 1 항에 있어서,
상기 에어로졸 혼합 챔버는 상기 피르페니돈 에어로졸이 상기 에어로졸 혼합 챔버에 존재할 때 주변 공기에 근접하게 개방되는 일방향 흡기 밸브를 더 포함하는, 약물-장치 조합체. - 제 1 항에 있어서,
상기 에어로졸 혼합 챔버는 환자에 의한 피르페니돈 수용액의 흡입 전달을 위한 크기의 마우스피스 및 일방향 호기 밸브를 더 포함하는, 약물-장치 조합체. - 제 1 항에 있어서,
상기 벤트 경로 에어로졸 혼합 챔버는 49 입방 센티미터와 120 입방 센티미터 사이의 내부 용적을 갖는, 약물-장치 조합체. - 제 1 항에 있어서,
상기 에어로졸 혼합 챔버의 내부 부피가 98 내지 140 입방 센티미터인, 약물-장치 조합체. - 제 1 항에 있어서,
상기 벤트 경로가 폐색되는, 약물-장치 조합체. - 제 10 항에 있어서,
상기 폐색된 경로는 상기 하우징과 상기 클로저의 정렬을 포함하는, 약물-장치 조합체. - 제 10 항에 있어서,
상기 폐색된 벤트 경로는 상기 벤트 경로의 주변 구조를 갖는 차단 부재로 구성되는, 약물-장치 조합체. - 간질성 폐 질환을 치료하기 위해 피르페니돈의 에어로졸을 전달하는 방법으로서,
(1) 피르페니돈 수용액을 분무기의 약 컵 저장소에 배치하는 단계;
(2) 상기 피르페니돈 수용액 위의 상기 약 컵 저장소 내에 헤드 공간를 생성하기 위해 상기 분무기의 하우징의 개구에 클로저를 부착함으로써 약 컵 저장소를 폐쇄하는 단계;
(3) 에어로졸 혼합 챔버에서 수성 피르페니돈 용액으로부터 형성된 피르페니돈 에어로졸을 생성하기 위해 진동 메쉬 멤브레인을 갖는 에어로졸 생성기를 활성화하는 단계로서, 상기 진동 메쉬 분무기를 활성화하는 것은 상기 에어로졸 혼합 챔버의 마우스피스 개구를 통한 상기 피르페니돈 에어로졸의 간질성 폐 질환을 앓는 환자에 의한 흡입과 동시에 일어나고 공기가 벤트 경로를 통해 상기 약 컵 저장소에 들어가게 함으로써 상기 약 컵 저장소의 헤드 공간에서 주변 압력이 유지되는, 단계;
(4) 피르페니돈 수용액의 에어로졸을 전달하는 단계; 및
(5) 간질성 폐 질환을 앓고 있는 환자에서 강제 폐활량의 기준선에서 감소된 축소를 달성하는 단계를 포함하는, 방법. - 제 16 항에 있어서,
상기 에어로졸을 전달하는 단계는 49 입방 센티미터보다 큰 부피를 갖는 상기 에어로졸 혼합 챔버에서 피르페니돈의 에어로졸 투여량을 생성하는 단계를 포함하는, 방법. - 제 16 항에 있어서,
상기 에어로졸을 전달하는 단계는 0.5 내지 10 mL의 피르페니돈 수용액을 분당 적어도 2.8 mg의 호흡 가능 전달 투여량 출력 속도로 에어로졸로 변환시키는 단계로 구성되는, 방법. - 제 16 항에 있어서,
상기 활성화 단계는 상기 환자가 피르페니돈 수용액을 에어로졸로 변환시키는 지속 시간 동안 상기 진동 메쉬 멤브레인을 활성화시키는 제어 회로를 작동시키는 단계로 구성되는, 방법. - 제 16 항에 있어서,
상기 활성화 단계는 상기 약 컵 저장소 내의 상기 피르페니돈 수용액의 부피에 의해 결정되는 시간 간격 동안 상기 진동 메쉬 멤브레인을 활성화시키는 제어 회로를 환자가 작동시키는 단계로 구성되고, 상기 호흡 가능 전달 투여량 속도의 전달 속도는 상기 환자에 의한 흡입 동안 감소되지 않는, 방법. - 제 16 항에 있어서,
상기 호흡 가능 전달 투여량 속도가 상기 환자에 의한 흡입 기간 동안 증가하는, 방법. - 제 16 항에 있어서,
1일 투여량 수준이 25 mg 초과인, 방법. - 제 16 항에 있어서,
상기 호흡 가능 전달 투여량이 약 7 mg 초과인, 방법. - 제 16 항에 있어서,
상기 투여량 전달 속도가 분당 2.8과 6.25 mg 사이인, 방법. - 피르페니돈 수용액 및 피르페니돈 에어로졸의 투여량을 전달하기 위해 사용되는 분무기의 약물-장치 조합체로서,
(a) 피르페니돈의 수용액은 0.5 내지 10 mL의 부피와 4 내지 19 mg/ml의 농도, 50 내지 1000 mOsmol/L의 삼투질 농도, 및 0.30 mM 내지 150 mM의 염 농도, 및 3.0 내지 7.0의 pH를 갖고, 상기 액체 분무기의 저장소에 배치되고,
(b) 상기 분무기의 액체 저장소는 밀봉 클로저를 갖는 밀봉된 저장소에 0.5 내지 10.0 mL의 피르페니돈 용액을 함유하고 상기 저장소는 진동 메쉬 멤브레인을 갖는 에어로졸 생성기와 유체 연통하여 용액을 배치하여 약 2 ㎛ 내지 약 5 ㎛의 피르페니돈 에어로졸 액적의 질량 중앙 공기역학적 직경(mMAD) 또는 약 2 ㎛ 내지 약 5 ㎛의 용적 평균 직경(VMD)을 갖는 상기 피르페니돈 에어로졸의 호흡 가능 전달 투여량을 제공하고; 약 1.0 ㎛ 내지 약 3.4 ㎛의 피르페니돈 에어로졸의 방출된 액적 크기 분포의 기하학적 표준 편차(GSD), 적어도 약 45%의 액체 분무기로부터 방출된 액적의 미립자 분율(FPF = 에어로졸 입자의 %< 5 pm), 상기 수용액의 전체 부피를 1 내지 20분 사이에 피르페니돈으로 변환하도록 적어도 0.5 mL/min의 분무기 출력 속도를 제공하는, 상기 피르페니돈 수용액의 에어로졸을 생성하는, 약물-장치 조합체로서,
상기 분무기의 약 컵 저장소의 헤드 공간에서 주변 압력을 유지하기 위해 벤트 경로를 사용하고 에어로졸 혼합 챔버의 확장된 내부 부피를 제공하는, 약물-장치 조합체. - 제 25 항에 있어서,
상기 에어로졸 생성기는 0.5 내지 10 mL의 피르페니돈 용액을 적어도 분당 2.8 mg의 호흡 가능 전달 투여량 출력 속도로 에어로졸 액적으로 변환시키는, 약물-장치 조합체. - 제 25 항에 있어서,
상기 에어로졸 혼합 챔버는 49 입방 센티미터보다 큰 내부 부피를 갖고 5 미크론 미만의 부피 평균 직경을 갖는 피르페니돈 수용액의 에어로졸을 포함하는, 약물-장치 조합체. - 제 25 항에 있어서,
상기 벤트 경로는 상기 하우징의 밀봉된 하부 부분으로부터 이격되고 상기 분무기의 하우징을 횡단하여 상기 약 컵 저장소의 헤드 공간을 주변 공기에 연결하는, 약물-장치 조합체. - 제 25 항에 있어서,
상기 벤트 경로는 상기 클로저를 가로질러 상기 약 컵 저장소의 내부를 주변 공기에 연결하는, 약물-장치 조합체. - 제 25 항에 있어서,
상기 벤트 경로는 상기 약 컵 저장소의 헤드 공간을 상기 클로저에 의해 맞물리는 상기 하우징의 부분에 근접한 주변 압력에 연결하는, 약물-장치 조합체. - 제 25 항에 있어서,
상기 호흡 가능 전달 투여량 출력 속도는 상기 에어로졸 생성기의 작동 동안 감소하지 않는, 약물-장치 조합체. - 제 25 항에 있어서,
상기 수용액 중의 피르페니돈이 중수소화되는, 약물-장치 조합체. - 제 25 항에 있어서,
상기 에어로졸 혼합 챔버는 상기 피르페니돈 에어로졸이 상기 에어로졸 혼합 챔버에 존재할 때 주변 공기에 근접하게 개방되는 일방향 흡기 밸브를 더 포함하는, 약물-장치 조합체. - 제 25 항에 있어서,
상기 에어로졸 혼합 챔버는 환자에 의한 피르페니돈 수용액의 흡입 전달을 위한 크기의 마우스피스 및 일방향 호기 밸브를 더 포함하는, 약물-장치 조합체. - 제 25 항에 있어서,
상기 벤트 경로 에어로졸 혼합 챔버는 49 입방 센티미터와 120 입방 센티미터 사이의 내부 부피를 갖는, 약물-장치 조합체. - 제 25 항에 있어서,
상기 에어로졸 혼합 챔버의 내부 부피가 98 내지 140 입방 센티미터인, 약물-장치 조합체. - 제 25 항에 있어서,
상기 벤트 경로가 폐색되는, 약물-장치 조합체. - 제 37 항에 있어서,
상기 폐색된 경로가 상기 하우징과 상기 클로저의 정렬을 포함하는, 약물-장치 조합체. - 제 37 항에 있어서,
상기 폐색된 벤트 경로는 상기 벤트 경로의 주변 구조를 갖는 차단 부재로 구성되는, 약물-장치 조합체.
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