JP2023540025A - 二重特異性ｅｇｆｒ／ｃ－ｍｅｔ抗体を含む安定な製剤 - Google Patents

二重特異性ｅｇｆｒ／ｃ－ｍｅｔ抗体を含む安定な製剤 Download PDF

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Abstract

二重特異性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞増殖因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体の製剤を含む安定な水性医薬組成物、及びその調製方法が本明細書で提供される。本明細書に開示される安定な水性医薬組成物を対象に投与することによって、処置を必要とする対象においてがんを処置する方法も本明細書で提供される。本明細書に開示される安定な水性医薬組成物を含むキット及び製造品も、本明細書において更に提供される。

Description

（電子的に提出された配列表への言及）
本出願は、２０２１年７月２６日付けで作成された、「ＪＢＩ６３３７ＷＯＰＣＴ１ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔ」というファイル名のＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出された、１９ＫＢのサイズを有する配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を含む安定な医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法が開示される。
がんにおける上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１又はＨＥＲ１）及び肝細胞増殖因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）の両方の役割は十分に確立されており、これらの標的を併用療法にとって魅力的なものにしている。いずれの受容体も、同じ生存経路及び抗アポトーシス経路（ＥＲＫ及びＡＫＴ）を通してシグナルを伝達する。ＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ又は二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ分子を標的とする併用療法は、様々な臨床試験において試験されている。
二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体は有望な結果を示しているが、冷蔵温度（２～８℃）及び周囲温度で長期間安定であるそのような抗体を含む医薬組成物が当技術分野において依然として必要とされている。
（発明の概要）
本明細書では、二重特異性抗体の特定の製剤を含む安定な水性医薬組成物が開示される。
一態様では、本明細書では、安定な水性医薬組成物であって、
ａ）約４４ｍｇ／ｍＬ～約５６ｍｇ／ｍＬの二重特異性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞増殖因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体であって、二重特異性抗体は、
ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
軽鎖可変領域１（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
軽鎖可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
を含み、
ＶＨ１は、それぞれ配列番号１、２及び３の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、ＶＬ１は、それぞれ配列番号４、５及び６の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、ＶＨ２は、それぞれ配列番号７、８及び９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、ＶＬ２は、それぞれ配列番号１０、１１及び１２のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、
二重特異性抗体と、
ｂ）約８ｍＭ～約１２ｍＭのヒスチジン及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩と、
ｃ）約６．８％（ｗ／ｖ）～約１０．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
ｄ）約０．０３６％（ｗ／ｖ）～約０．０８４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）と、
ｅ）約０．８ｍｇ／ｍＬ～約１．２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、
ｆ）約１６μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
ｇ）約５．２～約６．２のｐＨと、
を含む、安定な水性医薬組成物が提供される。
本明細書では、処置を必要とする対象においてがんを処置する方法もまた提供される。本方法は、本明細書に開示の安定な水性医薬組成物を対象に投与することを含む。
また、本明細書では、ＥＧＦＲ及びｃＭｅｔを標的とする二重特異性抗体の安定な水性医薬組成物を調製するための方法であって、二重特異性抗体は、ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、軽鎖可変領域１（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、軽鎖可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含むＥＧＦＲ及びｃＭｅｔを標的とし、ＶＨ１は、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ１は、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、ＶＨ２は、それぞれ配列番号７、８及び９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、ＶＬ２は、それぞれ配列番号１０、１１、及び１２のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、方法も提供される。本方法は、約５０ｍｇ／ｍＬの二重特異性抗体、約１０ｍＭのヒスチジン及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩、約８．５％のスクロース、並びに約１ｍｇ／ｍＬのＬ－メチオニンを含む組成物を、約０．０６％（ｗ／ｖ）の最終濃度までのポリソルベート８０及び約２０μｇ／ｍＬの最終濃度までのＥＤＴＡと組み合わせることを含み、安定な水性医薬組成物は約５．７のｐＨを有する。
また、本明細書では、本明細書に開示の安定な水性医薬製剤及びその使用説明書を含むキットも提供される。
本明細書では、本明細書に開示の安定な水性医薬製剤を保持する容器を含む製造品も更に提供される。
（発明の詳細な記述）
本開示の組成物及び方法は、本開示の一部を形成する、添付の図面に関連して解釈される以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。開示される組成物及び方法は、本明細書に記載及び／又は示される特定の組成物及び方法に限定されないこと、及び、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を例によって説明することのみを目的とし、特許請求される組成物及び方法を限定することを意図しないことを理解されたい。
特別な記述がない限り、動作に関する可能なメカニズム又は形態、あるいは改善の理由についてのあらゆる記載は、説明のみを意図したものであり、本開示の組成物及び方法は、そのようないかなる提案されている動作に関するメカニズム又は形態、あるいは改善の理由の是非によっても制限されない。
数値の範囲が本明細書で列挙又は確立される場合、この範囲は、その端点、並びにその範囲内の全ての個々の整数及び有理数を含み、更に、これらの端点及び内部整数及び有理数の全ての種々の可能な組み合わせによって形成される、その中のより狭い範囲のそれぞれを含み、それらのより狭い範囲のそれぞれが明示的に列挙されたかのように、記載の範囲内の値のより大きい群の小群を形成する。数値の範囲が、記載される値よりも大きいと本明細書に記載される場合、その範囲はそれにもかかわらず有限であり、本明細書に記載される本発明の文脈内で動作可能である値によって、その上限が画定される。数値の範囲が、記載される値よりも小さいと本明細書に記載される場合、その範囲は、それにもかかわらず、ゼロでない値によって、その下限が画定される。本発明の範囲が、範囲を定義する際に列挙される特定の値に限定されることを意図しない。範囲はいずれも境界値を含み、組み合わせが可能である。
値が、先行詞「約」を用いて近似値として表現される場合、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。特定の数値に関する言及は、文脈上その他に明記されない限り、少なくともその特定の値を含むものとする。
また、明確さのために本明細書では別々の実施形態の文脈で説明される、本開示の組成物及び方法の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることも理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で説明される、本開示の組成物及び方法の種々の特徴が、別々に又は任意の部分的組み合わせで提供される場合もある。
本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数を含むものとする。
本明細書及び特許請求の範囲を通して本明細書の諸態様に関する種々の用語が使用される。特に指示がない限り、このような用語には、当該技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられるものとする。その他の具体的に定義される用語は、本明細書に提供される定義と一致する様式で解釈されるものとする。
本明細書で使用される「約」とは、数値範囲、カットオフ、又は特定の値に関連して使用される場合、列記された値が、列挙された値から最大１０％変動し得ることを示すために使用される。本明細書で使用される数値の多くが実験的に決定されるため、当業者であれば、かかる決定が、異なる実験間で異なる場合があり、多くの場合、異なるであろうことを理解するはずである。本明細書で使用される値は、この固有の変動によって過度に制限されるとみなされるべきではない。したがって、用語「約」とは、規定値からの±１０％以下の変動、±５％以下の変動、±１％以下の変動、±０．５％以下の変動、又は±０．１％以下の変動を包含するために使用される。
同様に、用語「を含む（comprising）」とは、用語「から本質的になる（consisting essentially of）」及び用語「からなる（consisting of）」によって包含される例を含むことを意図する。同様に、用語「から本質的になる」は、用語「からなる」によって包含される例を含むことを意図する。
「抗体」という用語及び同様の用語は、広義に意図されており、モノクローナル抗体（マウス、ヒト、ヒト適合化、ヒト化、及びキメラモノクローナル抗体など）、抗体フラグメント、二重特異性又は多重特異性抗体、二量体、四量体、又は多量体抗体、及び一本鎖抗体を含む、免疫グロブリン分子又はそのフラグメントを含む。
免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて５つの主要なクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４として更に細かく分類される。いずれの脊椎動物種の抗体軽鎖も、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて２つの明確に異なるタイプ、すなわちカッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に割り当てられ得る。
「抗体フラグメント」とは、親完全長抗体の抗原結合特性を保持する免疫グロブリン分子の一部分を指す。例示的な抗体フラグメントは、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、２、及び３、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、２、及び３、重鎖可変領域（ＶＨ）、又は軽鎖可変領域（ＶＬ）である。抗体フラグメントには、ＶＬ、ＶＨ、定常軽鎖（ＣＬ）、及び（定常重鎖１）ＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメントと、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ（ａｂ’）２フラグメントと、ＶＨ及びＣＨＩドメインからなるＦｄフラグメントと、抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖフラグメントと、ＶＨドメインからなるドメイン抗体（ｄＡｂ）フラグメント（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４１：５４４～５４６，１９８９）と、が含まれる。ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、操作され、合成リンカーを介して連結して様々な種類の一本鎖抗体設計を形成することができ、ここでＶＨ／ＶＬドメインは、分子内で対合するか、又はＶＨドメイン及びＶＬドメインが別々の一本鎖抗体構築物によって発現される場合には分子間で対合して、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）又はダイアボディなどの一価の抗原結合部位を形成する。これは、例えば、国際公開第１９９８／４４００１号、同第１９８８／０１６４９号、同第１９９４／１３８０４号、及び同第１９９２／０１０４７号に記載されている。これらの抗体フラグメントは、当業者に既知の技法を使用して得られ、これらのフラグメントは、完全長抗体の場合と同じ方法で、有用性についてスクリーニングされる。
抗体可変領域は、３つの「抗原結合部位」によって中断された「フレームワーク」領域からなる。抗原結合部位は、様々な用語を用いて定義される：（ｉ）ＶＨ内に３つ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）及びＶＬ内に３つ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列多様性に基づいている（Ｗｕ ａｎｄ Ｋａｂａｔ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １３２：２１１－５０，１９７０；Ｋａｂａｔ他、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１）、及び（ｉｉ）ＶＨ内に３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬ内に３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）の「超可変性領域」（「ＨＶＲ」、又は「ＨＶ」）は、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９６：９０１－１７，１９８７）により定義される通り、構造において超可変性である、抗体可変ドメインの領域を指す。他の用語には、「ＩＭＧＴ－ＣＤＲ」（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ Ｃｏｍｐａｒａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７：５５－７７，２００３）及び「Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｒｅｓｉｄｕｅ Ｕｓａｇｅ」（ＳＤＲＵ）（Ａｌｍａｇｒｏ Ｍｏｌ Ｒｅｃｏｇｎｉｔ １７：１３２－４３，２００４）が含まれる。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベース（ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇ）は、抗原結合部位についての標準的な番号付け及び定義を提供する。ＣＤＲ、ＨＶ、及びＩＭＧＴの概要説明の対応関係は、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ Ｃｏｍｐａｒａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７：５５－７７，２００３に記載されている。
「モノクローナル抗体」とは、単一分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示し、又は二重特異性モノクローナル抗体の場合には、２つの別個のエピトープに対する二重結合特異性を示す。したがって、モノクローナル抗体とは、抗体重鎖からのＣ末端リシンの除去などの可能な周知の改変を除いて、各重鎖及び各軽鎖のアミノ酸組成が単一である抗体集団のことを指す。モノクローナル抗体は、抗体集団内で不均一なグリコシル化を有し得る。モノクローナル抗体は、単一特異性若しくは多重特異性、又は一価、二価、若しくは多価であり得る。二重特異性抗体は、モノクローナル抗体という用語に含まれる。
「エピトープ」とは、抗体が特異的に結合する抗原の一部分を指す。エピトープは、通常、アミノ酸又は多糖類側鎖などの部位の化学的に活性な（極性、非極性、又は疎水性など）表面基からなり、特定の三次元構造特性だけでなく、特定の電荷特性も有し得る。エピトープは、立体配座的な空間単位を形成する連続的な、かつ／又は不連続的なアミノ酸で構成され得る。不連続なエピトープでは、抗原の直鎖配列の異なる部分にあるアミノ酸が、タンパク質分子の折り畳みにより三次元空間でごく近接するようになる。
「変異体」とは、例えば、置換、挿入、又は欠失などの１つ以上の改変により参照ポリペプチド又は参照ポリヌクレオチドとは異なるポリペプチド又はポリヌクレオチドを指す。
「と組み合わせて」とは、２つ以上の治療薬が、対象に、混合物で一緒に、単独の薬剤として同時に、又は単独の薬剤として任意の順序で順次に投与され得ることを意味する。
「処置する」、「処置」、及び同様の用語は、治療処置、及び予防又は防止処置の両方を指し、症状の重症度及び／又は頻度を低減させること、症状及び／又は症状の根本原因を排除すること、症状の頻度若しくは可能性及び／又は症状の根本原因を低減させること、悪性腫瘍によって直接的に又は間接的に引き起こされた損傷を改善すること又は修復することを含む。処置は、処置を受けていない対象の予想生存期間と比較して、生存期間を延長させることも含む。処置される対象には、容態若しくは疾患に罹患している対象、並びに容態又は疾患に易罹患性の対象、又は容態若しくは疾患が防止される対象が含まれる。
「治療有効量」とは、必要な投与量で必要な期間にわたって所望の治療を達成するのに有効な開示される併用療法の量を指す。治療有効量は、対象の病状、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに対象に所望の応答を誘発する併用療法の能力によって異なり得る。治療有効量の例示的な指標としては、例えば、患者の健康状態の改善、腫瘍量の減少、腫瘍の成長の停止若しくは遅延、及び／又は体内の他の場所へのがん細胞の転移の不在が挙げられる。
用語「がん」は、本明細書で使用される場合、異常細胞の急速かつ制御されない増殖を特徴とする疾患として定義される。がん細胞は、局所的に、又は血流及びリンパ系を介して身体の他の部分に拡散し得る。様々ながんの例としては、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、膵臓がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん、脳がん、リンパ腫、白血病、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」としては、あらゆる脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳類及び非哺乳類が挙げられる。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。
説明
本明細書では、二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を含む安定な水性医薬組成物が開示される。
いくつかの態様では、安定な水性医薬組成物は、二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を含み、二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体は、ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、軽鎖可変領域１（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、軽鎖可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含み、ＶＨ１は、それぞれ配列番号１、２及び３の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、ＶＬ１は、それぞれ配列番号４、５及び６の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、ＶＨ２は、それぞれ配列番号７、８及び９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、ＶＬ２は、それぞれ配列番号１０、１１及び１２のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む（表１４参照）。安定な水性医薬組成物はまた、ヒスチジン及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩、スクロース、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、メチオニン、及びエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、並びに約５．２～約６．２のｐＨを含む。本明細書で提供される安定な水性医薬組成物は、約４４ｍｇ／ｍＬ～約５６ｍｇ／ｍＬの二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体、約８ｍＭ～約１２ｍＭのヒスチジン及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩、約６．８％（ｗ／ｖ）～約１０．２％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０３６％（ｗ／ｖ）～約０．０８４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）、約０．８ｍｇ／ｍＬまで～約１．２ｍｇ／ｍＬのメチオニン、約１６μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、及び約５．２～約６．２のｐＨを更に含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体の第１重鎖（ＨＣ１）は、ＨＣ１定常ドメイン３（ＨＣ１ ＣＨ３）及びＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体の第２重鎖（ＨＣ２）は、ＨＣ２定常ドメイン３（ＨＣ２ ＣＨ３）及びＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体の第１の重鎖（ＨＣ１）は、ＨＣ１定常ドメイン３（ＨＣ１ ＣＨ３）及びＨＣ１可変領域１（ＶＨ１を含み、及び、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体の第２の重鎖（ＨＣ２）は、ＨＣ２定常ドメイン３（ＨＣ２ ＣＨ３）及びＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体の第１の重鎖（ＨＣ１）は、ＨＣ１定常ドメイン２及び定常ドメイン３（ＨＣ１ ＣＨ２－ＣＨ３）並びにＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体の第２の重鎖（ＨＣ２）は、ＨＣ２定常ドメイン２及び定常ドメイン３（ＨＣ２ ＣＨ２－ＣＨ３）並びにＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体の第１の重鎖（ＨＣ１）は、ＨＣ１定常ドメイン２及び定常ドメイン３（ＨＣ１ ＣＨ２－ＣＨ３）並びにＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含み、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体の第２の重鎖（ＨＣ２）は、ＨＣ２定常ドメイン２及び定常ドメイン３（ＨＣ２ ＣＨ２－ＣＨ３）並びにＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＨＣ１ ＣＨ２－ＣＨ３領域、ＨＣ２ ＣＨ２－ＣＨ３領域、又はその両方に非対称安定化突然変異を含む。「非対称安定化突然変異」は、第１及び第２のＣＨ２－ＣＨ３領域内の異なる位置にあり、第１のＣＨ２－ＣＨ３領域又は第２のＣＨ２－ＣＨ３領域間のホモ二量体形成よりも第１のＣＨ２－ＣＨ３領域と第２のＣＨ２－ＣＨ３領域との間のヘテロ二量体形成に有利に働く（例えば、安定化させる）、第１のＣＨ２－ＣＨ３領域及び第２のＣＨ２－ＣＨ３領域内の突然変異を指す。ＨＣ１ ＣＨ２－ＣＨ３領域及びＨＣ２ ＣＨ２－ＣＨ３領域内の、又はＨＣ２ ＣＨ２－ＣＨ３領域及びＨＣ１ ＣＨ２－ＣＨ３領域内の例示的な非対称安定化突然変異は、以下の通りである（残基の番号付けはＥＵインデックスに従う）：
それぞれＦ４０５Ｌ及びＫ４０９Ｒ；
それぞれ野生型及びＦ４０５Ｌ／Ｒ４０９Ｋ；
それぞれＴ３６６Ｗ及びＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ；
それぞれＴ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ及びＴ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ；
それぞれＴ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ及びＴ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａ；
それぞれＦ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａ及びＴ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓ；
それぞれＬ３５１Ｙ／Ｆ４０５Ａ／Ｙ４０７Ｖ及びＴ３９４Ｗ；
それぞれＴ３６６Ｉ／Ｋ３９２Ｍ／Ｔ３９４Ｗ及びＦ４０５Ａ／Ｙ４０７Ｖ；
それぞれＴ３６６Ｌ／Ｋ３９２Ｍ／Ｔ３９４Ｗ及びＦ４０５Ａ／Ｙ４０７Ｖ；
それぞれＬ３５１Ｙ／Ｙ４０７Ａ及びＴ３６６Ａ／Ｋ４０９Ｆ；
それぞれＬ３５１Ｙ／Ｙ４０７Ａ及びＴ３６６Ｖ／Ｋ４０９Ｆ；
それぞれＹ４０７Ａ及びＴ３６６Ａ／Ｋ４０９Ｆ；
それぞれＤ３９９Ｋ／Ｅ３５６Ｋ及びＫ４０９Ｄ／Ｋ３９２Ｄ；又は
それぞれＤ３９９Ｋ／Ｅ３５６Ｋ／Ｅ３５７Ｋ及びＫ４０９Ｄ／Ｋ３９２Ｄ／Ｋ３７０。
いくつかの実施形態では、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣ１可変領域と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ１可変領域とを含む（表１４参照）。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＨＣ１ ＣＨ２－ＣＨ３領域、ＨＣ２ ＣＨ２－ＣＨ３領域、又はその両方に非対称安定化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はｃ－Ｍｅｔ結合アームにＫ４０９Ｒを含み、ＥＧＦＲ結合アームにＦ４０５Ｌを含む。
いくつかの態様では、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ２可変領域と、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣ２可変領域とを含む（表１４参照）。
いくつかの実施形態では、重鎖１（ＨＣ１）は、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＣ２は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む（表１４参照）。
いくつかの実施形態では、軽鎖１（ＬＣ１）は、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、ＬＣ２は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む（表１４参照）。
いくつかの実施形態では、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体はアミバンタマブである。
いくつかの態様によれば、安定な水性医薬組成物は、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体を、約３５ｍｇ／ｍＬ、３６ｍｇ／ｍＬ、３７ｍｇ／ｍＬ、３８ｍｇ／ｍＬ、３９ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４１ｍｇ／ｍＬ、４２ｍｇ／ｍＬ、４３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４６ｍｇ／ｍＬ、４７ｍｇ／ｍＬ、４８ｍｇ／ｍＬ、４９ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５１ｍｇ／ｍＬ、５２ｍｇ／ｍＬ、５３ｍｇ／ｍＬ、５４ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、５６ｍｇ／ｍＬ、５７ｍｇ／ｍＬ、５８ｍｇ／ｍＬ、５９ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６１ｍｇ／ｍＬ、６２ｍｇ／ｍＬ、６３ｍｇ／ｍＬ、６４ｍｇ／ｍＬ、又は６５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。いくつか実施形態では、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体は、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
いくつかの態様によれば、安定な水性医薬組成物は、ヒスチジン及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩を、約８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、又は１５ｍＭの濃度で含む。いくつかの実施形態では、ヒスチジン及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩は、約１０ｍＭの濃度を有する。更なる実施形態では、ヒスチジン及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩は、Ｌ－ヒスチジン及びＬ－ヒスチジン塩酸塩一水和物を含む。
いくつかの態様によれば、安定な水性医薬組成物は、約６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、９．９％、１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、又は１１．０％の濃度（重量対体積パーセント（％ｗ／ｖ））のスクロースを含む。いくつかの実施形態では、安定な水性医薬組成物は、約８．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。
いくつかの態様によれば、安定な水性医薬組成物は、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）を、約０．０３６％、０．０３７％、０．０３８％、０．０３９％、０．０４０％、０．０４１％、０．０４２％、０．０４３％ ０．０４４％、０．０４５％、０．０４６％、０．０４７％、０．０４８％、０．０４９％、０．０５０％、０．０５１％、０．０５２％、０．０５３％、０．０５４％、０．０５５％、０．０５６％、０．０５７％、０．０５８％ ０．０５９％、０．０６０％、０．０６１％、０．０６２％、０．０６３％、０．０６４％、０．０６５％、０．０６６％、０．０６７％、０．０６８％ ０．０６９％、０．０７０％、０．０７１％、０．０７２％、０．０７３％、０．０７４％、０．０７５％、０．０８０％、０．０８１％、０．０８２％、０．０８３％、０．０８４％、０．０８５％、０．０８６％、０．０８７％、０．０８８％、０．０８９％、０．０９０％、０．０９１％、０．０９２％、０．０９３％、０．０９４％、又は０．０９５％の濃度（％ｗ／ｖ）で含む。いくつかの実施形態では、安定な水性医薬組成物は、約０．０６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０を含む。
いくつかの態様によれば、安定な水性医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、１．１ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍｇ／ｍＬ、１．３ｍｇ／ｍＬ、１．４ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、１．６ｍｇ／ｍＬ、１．７ｍｇ／ｍＬ、１．８ｍｇ／ｍＬ、１．９ｍｇ／ｍＬ、又は２．０ｍｇ／ｍＬの濃度でメチオニンを含む。一実施形態では、メチオニンは約１．０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
いくつかの態様によれば、安定な水性医薬組成物は、ＥＤＴＡを、約１０μｇ／ｍＬ、１１μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ、１３μｇ／ｍＬ、１４μｇ／ｍＬ、１５μｇ／ｍＬ、１６μｇ／ｍＬ、１７μｇ／ｍＬ、１８μｇ／ｍＬ、１９μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ、２１μｇ／ｍＬ、２２μｇ／ｍＬ、２３μｇ／ｍＬ、２４μｇ／ｍＬ、２５μｇ／ｍＬ、２６μｇ／ｍＬ、２７μｇ／ｍＬ、２８μｇ／ｍＬ、２９μｇ／ｍＬ、又は３０μｇ／ｍＬの濃度で含む。一実施形態では、ＥＤＴＡは約２０μｇ／ｍＬの濃度を有する。
保存時間
いくつかの実施形態では、ＤＰ安定性は、特定の期間保存した後に決定される。いくつかの実施形態では、ＤＰは、約３ヶ月以上、約６ヶ月以上、約１２ヶ月以上、約１．５年以上、約２年以上、約２．５年以上、約３年以上、約３．５年以上、約４年以上、約４．５年以上、約５年以上、約６年以上、約７年以上、約８年以上、約９年以上、又は約１０年以上保存される。いくつかの実施形態では、ＤＰは、約１２ヶ月以上、約１．５年以上、約２年以上、約２．５年以上、又は約３年以上保存される。いくつかの実施形態では、ＤＰは約２年以上保存される。
温度
いくつかの実施形態では、ＤＰは、特定の温度で特定の期間保存した後に安定である。いくつかの実施形態では、温度は、約－１０～５０℃、０～２５℃、１～２０℃、１～１５℃、２～１０℃、又は２～５℃の範囲である。いくつかの実施形態では、温度は約２～８℃の範囲である。いくつかの実施形態では、温度は、約－１０℃、－９℃、－８℃、－７℃、－６℃、－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、４９℃又は５０℃である。
いくつかの実施形態では、ＤＰは、約２℃～約８℃の範囲の温度で、約１２ヶ月以上、又は約２年以上保存した後に安定である。いくつかの実施形態では、ＤＰは、約５℃の温度で約１２ヶ月以上又は約２年以上の保存した後に安定である。いくつかの実施形態では、ＤＰは、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後に安定である。
医薬品（drug product、ＤＰ）とも呼ばれる本開示の水性医薬組成物の安定性は、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体及び本明細書で提供されるＤＰの他の構成成分（限定されるものではないが、ヒスチジン及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩、スクロース、ＰＳ８０、メチオニン、及びＥＤＴＡなど）の特定の量又は割合、並びに様々な因子の評価に基づいて決定される。これらの因子としては、溶液の色、ｐＨ、濁度、肉眼では見えない粒子の数、アグリコシル化重鎖（aglycosylated heavy chain、ＡＧＨＣ）のパーセンテージ、新たなピークのパーセンテージ、高分子量種（high molecular weight species、ＨＭＷＳ）のパーセンテージ、低分子量種（low molecular weight species、ＬＭＷＳ）のパーセンテージ、酸性ピークの合計のパーセンテージ、塩基性ピークの合計のパーセンテージ、タンパク質濃度、ＥＧＦＲ結合活性のパーセンテージ、ｃＭｅｔ結合活性のパーセンテージ、及び／又はＰＳ８０のパーセンテージが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される安定なＤＰは、本明細書に列挙される全ての因子を必要とすると解釈されるべきではなく、むしろそれらの因子のうちの少なくとも一つ、少なくとも２つ、又は少なくとも３つ以上を必要とすると解釈されるべきである。いくつかの実施形態では、安定な開示されたＤＰは、本明細書において以下に詳細に列挙される因子のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、又はそれ以上について以下の結果を示す。いくつかの実施形態では、安定なＤＰは、本明細書において以下に詳細に列挙される全ての因子について以下の結果を示す。
溶液の色
ＤＰ溶液の色を監視し、溶液の外観が放出時及び保存寿命にわたって以前のバッチと一致していることを検証するための評価を行うことができる。ＤＰ溶液の色は、安定性を反映し得る。一実施形態では、ＤＰの安定性は、欧州薬局方（European Pharmacopoeia）２．２．２、Ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ Ｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄｓ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）第１０版モノグラフ番号２０２０２、２０１９年７月に記載されているように、無色から約ＢＹ２以下、約ＢＹ４以下、約Ｂ２以下、約Ｂ４以下、約Ｙ２以下、又は約Ｙ４以下に及ぶ溶液の色を有する場合として定義される。
一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、無色から約ＢＹ２以下、約Ｂ２以下、約Ｙ２以下の溶液の色を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、無色から約ＢＹ５以下、約Ｂ５以下、約Ｙ５以下の溶液の色を有することとして定義される。
ｐＨ
ＤＰ溶液のｐＨを測定することにより、ｐＨが放出時及び保存寿命にわたって以前のＤＰバッチと一致していることを確認することができる。一実施形態では、ＤＰの安定性は、そのｐＨが約４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９又は７．０である場合として定義される。一実施形態では、ＤＰのｐＨは、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約５．７である。一実施形態では、ｐＨは、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約５．０～約６．４の範囲である。好ましい実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、そのｐＨが約５．２～約６．２の範囲である場合として定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、そのｐＨが約５．４～約６．０の範囲である場合として定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、そのｐＨが約５．３～約６．１の範囲である場合として定義される。
濁度
濁度は、以前のＤＰバッチとの一貫性を保証するためにＤＰ溶液中の粒子の存在を測定することを可能にし、放出時及び保存寿命にわたって適用可能な公定書準拠ガイダンスを可能にする。一実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、その濁度値が約０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の比濁分析濁度単位（nephelometric turbidity unit、ＮＴＵ）である場合として定義される。一実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、その濁度値が約１８ＮＴＵ以下である場合として定義される。好ましい実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、その濁度値が約１３ＮＴＵ以下である場合として定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、その濁度値が約８ＮＴＵ以下である場合として定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、その濁度値が約６ＮＴＵ以下である場合として定義される。
粒子分析
ＤＰの安定性は、肉眼では見えない粒子の平均数に基づく粒子汚染の特定の閾値に設定される。一実施形態では、試験されるＤＰ単位中に存在する粒子の平均数は、１０μｍ以上の粒径について容器当たり１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、又は６０００を超えるべきではない。一実施形態では、試験されるＤＰ単位中に存在する粒子の平均数は、１０μｍ以上の粒径について容器当たり６０００を超えるべきではない。一実施形態では、試験されるＤＰ単位中に存在する粒子の平均数は、２５μｍ以上の粒径について容器当たり１００、２００、３００、４００、５００、又は６００を超えるべきではない。一実施形態では、試験されるＤＰ単位中に存在する粒子の平均数は、２５μｍ以上の粒径について容器当たり６００を超えるべきではない。
ｃＳＤＳ条件
還元型キャピラリＳＤＳ－ＰＡＧＥ（ｃＳＤＳ）は、ゲルベースのＳＤＳ－ＰＡＧＥと同様に、分子量に基づいて変性タンパク質を分離する方法である。このプロセスは、ＤＰ純度を定量化し、放出時及び保存寿命にわたってその安定性を監視することを可能にする。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、ｃＳＤＳ変数（例えば、純度パーセント、アグリコシル化重鎖（ＡＧＨＣ）、又は新たなピークの存在）の様々な結果に基づいて定義され、ｃＳＤＳは、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、還元又は非還元条件下で行われた。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は約１００％若しくは１００％に等しい、あるいはそれらの間の任意の範囲の純度パーセントを有することとして定義される。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約０．１％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、又はそれらの間の任意の範囲のＡＧＨＣを有することとして定義される。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、未処理の参照材料と比較して、０．５％、０．８％、０．９％、１．０％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％を超える、又は２％を超える新たなピークをｃＳＤＳ結果で示さないこととして定義される。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、参照材料と比較して、約８８％以上の純度パーセントを有し、約１１％以上のＡＧＨＣを有し、１．５％を超える新たなピークがないこととして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、参照材料と比較して、約９１％以上の純度パーセントを有し、約８％以下のＡＧＨＣを有し、１．０％を超える新たなピークがないこととして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、参照材料と比較して、約９４％以上の純度パーセントを有し、約５％以下のＡＧＨＣを有し、１．０％を超える新たなピークがないこととして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、参照材料と比較して、約９３％以上の純度パーセントを有し、約６％以下のＡＧＨＣを有し、１．０％を超える新たなピークがないこととして定義される。
非還元型キャピラリＳＤＳ－ＰＡＧＥ（ｃＳＤＳ）は、ゲルベースのＳＤＳ－ＰＡＧＥと同様に、分子量に基づいてタンパク質を分離する方法である。このプロセスは、ＤＰ純度を定量化し、放出時及び保存寿命にわたってその安定性を監視することを可能にする。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、ｃＳＤＳ変数（例えば、純度パーセント又は新たなピークの存在）の様々な結果に基づいて定義され、ｃＳＤＳは、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に非還元条件下で行われた。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は約１００％若しくは１００％に等しい、あるいはそれらの間の任意の範囲の純度パーセントを有することとして定義される。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、未処理の参照材料と比較して、０．５％、０．８％、０．９％、１．０％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％を超える、又は２％を超える新たなピークをｃＳＤＳ結果で示さないこととして定義される。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、参照材料と比較して、約９０％以上の純度パーセントを有し、１．５％を超える新たなピークがないこととして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、参照材料と比較して、約９４％以上の純度パーセントを有し、１．２％を超える新たなピークがないこととして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、参照材料と比較して、約９７％以上の純度パーセントを有し、１．０％を超える新たなピークがないこととして定義される。
安定性と一致するサイズ排除ＨＰＬＣ（ＳＥ－ＨＰＬＣ）結果
ＳＥ－ＨＰＬＣ手順は、ＤＰの純度を評価し、放出時及び保存寿命にわたって非変性条件下でその安定性を監視することを可能にする。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、主成分（ＭＣ）、高分子量種（ＨＭＷＳ）、又は低分子量種（ＬＭＷＳ）などのＳＥ－ＨＰＬＣ変数の様々な結果に基づいて、ＤＰを約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に定義される。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は約１００％若しくは１００％に等しい、あるいはそれらの間の任意の範囲のＭＣを有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約９０％以上のＭＣを有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約９２％以上のＭＣを有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約９５％以上のＭＣを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約９７％以上のＭＣを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約９８％以上のＭＣを有することとして定義される。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約０．１％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、又はそれらの間の任意の範囲のＨＭＷＳを有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約１０％以下のＨＭＷＳを有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約８％以下のＨＭＷＳを有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約５％以下のＨＭＷＳを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約３％以下のＨＭＷＳを有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２％以下のＨＭＷＳを有することとして定義される。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約０．１％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、又は１０％のＬＭＷＳを有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約５％以下のＬＭＷＳを有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２％以下のＬＭＷＳを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約１％以下のＬＭＷＳを有することとして定義される。
キャピラリ等電点電気泳動（capillary isoelectric focusing、ｃＩＥＦ）
ｃＩＥＦは、等電ゲル電気泳動（ＩＥＦ）法と同様に、全体の電荷又は等電点（ｐＩ）に基づいてタンパク質を分離する。この手順は、放出時及び保存寿命にわたって医薬品の電荷ベースのアイソフォームの分布を監視することを可能にする。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の、主ピーク（Main Peak、ＭＰ）、酸性ピークの合計又は塩基性ピークの合計などのｃＩＥＦ変数の様々な結果に基づいて定義される。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは１００％、又はそれらの間の任意の範囲のＭＰを有するｃＩＥＦを有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約３０％～約９０％の範囲のＭＰを有するｃＩＥＦを有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約３７％～約８７％の範囲のＭＰを有するｃＩＥＦを有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約４７％～約８７％の範囲のＭＰを有するｃＩＥＦを有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約４６％～約８７％の範囲のＭＰを有するｃＩＥＦを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約５７％～約８７％の範囲のＭＰを有するｃＩＥＦを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約６６％～約８３％の範囲のＭＰを有するｃＩＥＦを有することとして定義される。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％若しくは８０％又はそれらの間の任意の範囲になる酸性ピークの合計を有するｃＩＥＦを有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約５％～約６５％になる酸性ピークの合計を有するｃＩＥＦを有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約１０％～約６０％になる酸性ピークの合計を有するｃＩＥＦを有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約１０％～約５０％になる酸性ピークの合計を有するｃＩＥＦを有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約１０～約５０％になる酸性ピークの合計を有するｃＩＥＦを有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約１０～約４０％になる酸性ピークの合計を有するｃＩＥＦを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約１０％～約４０％になる酸性ピークの合計を有するｃＩＥＦを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約１５％～約３１％になる酸性ピークの合計を有するｃＩＥＦを有することとして定義される。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％若しくは２０％又はそれらの間の任意の範囲になる塩基性ピークの合計を有するｃＩＥＦを有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約１２％以下になる塩基性ピークの合計を有するｃＩＥＦを有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約１０％以下になる塩基性ピークの合計を有するｃＩＥＦを有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約１０％以下になる塩基性ピークの合計を有するｃＩＥＦを有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約８％以下になる塩基性ピークの合計を有するｃＩＥＦを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約８％以下になる塩基性ピークの合計を有するｃＩＥＦを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約５％以下になる塩基性ピークの合計を有するｃＩＥＦを有することとして定義される。
タンパク質濃度
ＤＰのタンパク質濃度は、それが出荷時及び保存寿命にわたって以前のＤＰバッチと一致することを検証可能にする。タンパク質濃度は、２８０ｎｍ（Ａ２８０）での医薬品溶液のＵＶ光吸光度を測定することによって定量化することができる。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、３６ｍｇ／ｍＬ、３７ｍｇ／ｍＬ、３８ｍｇ／ｍＬ、３９ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４１ｍｇ／ｍＬ、４２ｍｇ／ｍＬ、４３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４６ｍｇ／ｍＬ、４７ｍｇ／ｍＬ、４８ｍｇ／ｍＬ、４９ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５１ｍｇ／ｍＬ、５２ｍｇ／ｍＬ、５３ｍｇ／ｍＬ、５４ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、５６ｍｇ／ｍＬ、５７ｍｇ／ｍＬ、５８ｍｇ／ｍＬ、５９ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６１ｍｇ／ｍＬ、６２ｍｇ／ｍＬ、６３ｍｇ／ｍＬ、６４ｍｇ／ｍＬ、又は６５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約４０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約４５ｍｇ／ｍＬ～約５５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約４３ｍｇ／ｍＬ～約５７ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約４７ｍｇ／ｍＬ～５４ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約４５ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。
ペプチドマッピング
酸化、脱アミド化、及び異性化などの翻訳後修飾（post-translational modification、ＰＴＭ）は、抗体の構造内で検出され得る酵素的修飾である。いくつかの実施形態では、ＰＤ安定性は、抗体中のＰＴＭのレベルに基づいて評価される。試験品を酵素消化してペプチドセグメントを得る。次いで、これらのペプチドを、例えば質量分析（mass spectrometry、ＭＳ）、タンデム質量分析（tandem mass spectrometry、ＭＳ－ＭＳ）又は超高速液体クロマトグラフィー質量分析（Ultra High-Performance Liquid Chromatography Mass Spectroscopy、ＵＰＬＣ－ＭＳ）によって評価する。分析した各ペプチド配列を、抗体構造全体の中のその既知の位置に対して同定する。同定したペプチド配列の測定質量をその予想質量と比較することによって、翻訳後修飾を測定する。
医薬品の効力
ＥＧＦＲ及び／又はｃ－ＭｅｔへのＤＰのインビトロ結合は、ＤＰ安定性のレベルの評価を可能にする。この結合は、限定するものではないが、均一競合時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（time resolved fluorescence resonance energy transfer、ＴＲ－ＦＲＥＴ）アッセイを使用することによって評価することができる。
ＥＧＦＲ結合活性
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、若しくは２００％、又はそれらの間の任意の範囲のＥＧＦＲ結合活性を有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して約５０％～約１５０％の範囲のＥＧＦＲ結合活性を有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して約６０％～約１４０％の範囲のＥＧＦＲ結合活性を有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して約６０％～約１４０％の範囲のＥＧＦＲ結合活性を有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して約６５％～約１３０％の範囲のＥＧＦＲ結合活性を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して約８０％～約１２０％の範囲のＥＧＦＲ結合活性を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して約７０％～約１３０％の範囲のＥＧＦＲ結合活性を有することとして定義される。
安定性と一致するｃＭｅｔ結合活性の結果
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、若しくは２００％、又はその間の任意の範囲のｃＭｅｔ結合活性を有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して約５０％～約１５０％の範囲のｃＭｅｔ結合活性を有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して約６０％～約１４０％の範囲のｃＭｅｔ結合活性を有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して約６０％～約１４０％の範囲のｃＭｅｔ結合活性を有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して約６５％～約１２５％の範囲のｃＭｅｔ結合活性を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して約８０％～約１２０％の範囲のｃＭｅｔ結合活性を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して約７６％～約１２５％の範囲のｃＭｅｔ結合活性を有することとして定義される。
ポリソルベート８０（ＰＳ８０）
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の約０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、若しくは０．１５％又はそれらの間の任意の範囲の重量対体積パーセンテージでのＰＳ８０濃度によって定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の約０．０２％～約０．１％のＰＳ８０濃度によって定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約０．０３％～約０．０９％のＰＳ８０濃度によって定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の約０．０４％～約０．０８％のＰＳ８０濃度によって定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約０．０２％～約０．０９％のＰＳ８０濃度によって定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の約０．０３％～約０．０８％のＰＳ８０濃度によって定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の約０．０５％～約０．０８％のＰＳ８０濃度によって定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の約０．０４％～約０．０８％のＰＳ８０濃度によって定義される。
一実施形態では、安定した水性医薬組成物（又はＤＰ）の総体積は、約５ｍＬ～約１０ｍＬの範囲である。一実施形態では、安定な水性医薬組成物（又はＤＰ）の総体積は、約０．５ｍＬ～約２０ｍＬ、約１ｍＬ～約１５ｍＬ、約５ｍＬ～約１０ｍＬ、又は約６ｍＬ～約８ｍＬの範囲である。一実施形態では、安定な水性医薬組成物の総体積は、約０．５ｍＬ、０．６ｍＬ、０．７ｍＬ、０．８ｍＬ、０．９ｍＬ、１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、８ｍＬ、９ｍＬ、１０ｍＬ、１１ｍＬ、１２ｍＬ、１３ｍＬ、１４ｍＬ、１５ｍＬ、１６ｍＬ、１８ｍＬ、１９ｍＬ、２０ｍＬ、２５ｍＬ、若しくは３０ｍＬ、又はその間の任意の範囲である。
方法
本明細書では、処置を必要とする対象においてがんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、肺がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは非小細胞肺がん（non-small cell lung cancer、ＮＳＣＬＣ）である。本方法は、本明細書に開示の安定な水性医薬組成物を対象に投与することを含む。一実施形態では、投与は静脈内である。
ＥＧＦＲ及びｃＭｅｔを標的とする二重特異性抗体の安定な水性医薬組成物を調製する方法も本明細書で提供する。この方法で使用されるＥＧＦＲ及びｃＭｅｔを標的とする二重特異性抗体は、ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、軽鎖可変領域１（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、軽鎖可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含み、ＶＨ１は、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ１は、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、ＶＨ２は、それぞれ配列番号７、８及び９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、ＶＬ２は、それぞれ、配列番号１０、１１及び１２のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む（表１４参照）。本方法はまた、約５０ｍｇ／ｍＬの二重特異性抗体、約１０ｍＭのヒスチジン及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩、約８．５％のスクロース、並びに約１ｍｇ／ｍＬのＬ－メチオニンを含む組成物を、約０．０６％（ｗ／ｖ）の最終濃度までのポリソルベート８０及び約２０μｇ／ｍＬの最終濃度までのＥＤＴＡと組み合わせることを含み、安定な水性医薬組成物は約５．７のｐＨを有する。
一実施形態では、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体の第１の重鎖（ＨＣ１）は、ＨＣ１定常ドメイン３（ＨＣ１ ＣＨ３）及びＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む。別の実施形態では、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体の第２の重鎖（ＨＣ２）は、ＨＣ２定常ドメイン３（ＨＣ２ ＣＨ３）及びＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む。
一実施形態では、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣ１可変領域と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ１可変領域とを含む（表１４参照）。
一実施形態では、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ２可変領域と、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣ２可変領域とを含む（表１４参照）。
一実施形態では、ＨＣ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＨＣ２は配列番号１９のアミノ酸配列を含む（表１４参照）。
別の実施形態では、ＬＣ１は配列番号１８のアミノ酸配列を含み、ＬＣ２は配列番号２０のアミノ酸配列を含む（表１４参照）。
一実施形態では、本方法は、安定な水性医薬組成物を濾過することを更に含む。別の実施形態では、濾過は、一つ以上の０．２２μｍ滅菌フィルタを用いて行われる。一実施形態では、滅菌フィルタは、約０．１０μｍ、０．１５μｍ、０．２０μｍ、０．２５μｍ、０．３０μｍ、０．３５μｍ、０．４０μｍ、０．４５μｍ、０．５０μｍ、０．５５μｍ、０．６０μｍ、０．６５μｍ、０．７０μｍ、又は０．７５μｍの孔径を有する。
本明細書に開示される安定な水性医薬組成物は、キット、容器、パック、ディスペンサー、又はバイアルに包装されることができる。
本開示の安定な水性医薬及びその使用説明書を含むキットも本明細書で提供される。
本開示の安定な水性医薬組成物を保持する容器を含む製造品も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、容器は、シリンジによって穿刺可能な栓を有するバイアルである。
例示的な実施形態
本開示の技術の例示的な実施形態が本明細書で提供される。これらの実施形態は、例示のみを目的としており、本開示又は本開示に添付の特許請求の範囲を限定するものではない。
実施形態１．安定な水性医薬組成物であって、
ａ）約４４ｍｇ／ｍＬ～約５６ｍｇ／ｍＬの二重特異性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞増殖因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体であって、二重特異性抗体は、
ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
軽鎖可変領域１（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
軽鎖可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
を含み、
ＶＨ１は、それぞれ配列番号１、２及び３の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、ＶＬ１は、それぞれ配列番号４、５及び６の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、ＶＨ２は、それぞれ配列番号７、８及び９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、ＶＬ２は、それぞれ配列番号１０、１１及び１２のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、
二重特異性抗体と、
ｂ）約８ｍＭ～約１２ｍＭのヒスチジン及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩と、
ｃ）約６．８％（ｗ／ｖ）～約１０．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
ｄ）約０．０３６％（ｗ／ｖ）～約０．０８４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）と、
ｅ）約０．８ｍｇ／ｍＬ～約１．２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、
ｆ）約１６μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
ｇ）約５．２～約６．２のｐＨと、
を含む、安定な水性医薬組成物。
実施形態２．二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣ１可変領域と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ１可変領域とを含む、実施形態１に記載の安定な水性医薬組成物。
実施形態３．二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ２可変領域と、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣ２可変領域とを含む、実施形態１又は実施形態２に記載の安定な水性医薬組成物。
実施形態４．ＨＣ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＬＣ１は配列番号１８のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つに記載の安定な水性医薬組成物。
実施形態５．ＨＣ２は配列番号１９のアミノ酸配列を含み、ＬＣ２は配列番号２０のアミノ酸配列を含む、実施形態１～４のいずれか一つに記載の安定な水性医薬組成物。
実施形態６．二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体はアミバンタマブである、実施形態１～５のいずれか一つに記載の安定な水性医薬組成物。
実施形態７．二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体は約５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態１～６のいずれか一つに記載の安定な水性医薬組成物。
実施形態８．ヒスチジン及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩は約１０ｍＭの濃度を有する、実施形態１～７のいずれか一つに記載の安定な水性医薬組成物。
実施形態９．ヒスチジン及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩は、Ｌ－ヒスチジン及びＬ－ヒスチジン塩酸塩一水和物を含む、実施形態１～８のいずれか一つに記載の安定な水性医薬組成物。
実施形態１０．約８．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、実施形態１～９のいずれか一つに記載の安定な水性医薬組成物。
実施形態１１．約０．０６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０を含む、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の安定な水性医薬組成物。
実施形態１２．メチオニンは約１ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態１～１１のいずれか一つに記載の安定な水性医薬組成物。
実施形態１３．ＥＤＴＡは約２０μｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態１～１２のいずれか一つに記載の安定な水性医薬組成物。
実施形態１４．ｐＨは約５．７である、実施形態１～１３のいずれか一つに記載の安定な水性医薬組成物。
実施形態１５．安定性が、溶液の色、ｐＨ、濁度、肉眼では見えない粒子の数、アグリコシル化重鎖（ＡＧＨＣ）のパーセンテージ、新たなピークのパーセンテージ、高分子量種（ＨＭＷＳ）のパーセンテージ、低分子量種（ＬＭＷＳ）のパーセンテージ、酸性ピークの合計のパーセンテージ、塩基性ピークの合計のパーセンテージ、タンパク質濃度、ＥＧＦＲ結合活性のパーセンテージ、ｃＭｅｔ結合活性のパーセンテージ、ＰＳ８０のパーセンテージ、又はそれらの任意の組み合わせに基づいて定義される、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の安定な水性医薬組成物。
実施形態１５ａ．安定性が、溶液の色、ｐＨ、濁度、肉眼では見えない粒子の数、純度のパーセンテージ、アグリコシル化重鎖（ＡＧＨＣ）のパーセンテージ、還元型ｃＳＤＳによって測定された新たなピークのパーセンテージ、非還元型ｃＳＤＳによって測定された純度のパーセンテージ及び新たなピークのパーセンテージ、高分子量種（ＨＭＷＳ）のパーセンテージ、低分子量種（ＬＭＷＳ）のパーセンテージ、酸性ピークの合計のパーセンテージ、塩基性ピークの合計のパーセンテージ、タンパク質濃度、ＥＧＦＲ結合活性のパーセンテージ、ｃＭｅｔ結合活性のパーセンテージ、ＰＳ８０のパーセンテージ、又はそれらの任意の組み合わせに基づいて定義される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物。
実施形態１５ｂ．約２～８℃の温度で少なくとも２年間安定である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物。
実施形態１６．組成物の総体積が約５ｍＬ～約１０ｍＬの範囲である、実施形態１～１５のいずれか一つに記載の安定な水性医薬組成物。
実施形態１６ａ．５０ｍｇ／ｍＬの二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体、１０ｍＭのヒスチジン、及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡを含む、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の安定な水性医薬組成物。
実施形態１７．処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、実施形態１～１６ａのいずれか一つに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態１８．投与は静脈内である、実施形態１７に記載の方法。
実施形態１９．ＥＧＦＲ及びｃＭｅｔを標的とする二重特異性抗体の安定な水性医薬組成物を調製するための方法であって、ＥＧＦＲ及びｃＭｅｔを標的とする二重特異性抗体は、ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、軽鎖可変領域１（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、軽鎖可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含み、ＶＨ１は、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ１は、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、ＶＨ２は、それぞれ配列番号７、８及び９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、ＶＬ２は、それぞれ配列番号１０、１１、及び１２のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、当該方法は、
約５０ｍｇ／ｍＬの二重特異性抗体、約１０ｍＭのヒスチジン及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩、約８．５％のスクロース、並びに約１ｍｇ／ｍＬのＬ－メチオニンを含む組成物を、約０．０６％（ｗ／ｖ）の最終濃度までのポリソルベート８０及び約２０μｇ／ｍＬの最終濃度までのＥＤＴＡと組み合わせることを含み、安定な水性医薬組成物は約５．７のｐＨを有する、方法。
実施形態２０．二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣ１可変領域と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ１可変領域とを含む、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２１．二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ２可変領域と、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣ２可変領域とを含む、実施形態１９～２１のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２２．抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖１（ＨＣ１）と、配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖１（ＬＣ１）とを含む、実施形態１９～２１のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２３．抗体は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＣ２と、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣ２とを含む、実施形態１９～２２のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２４．抗体はアミバンタマブである、実施形態１９～２３のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２５．実施形態１～１６のいずれか一つに記載の安定な水性医薬組成物及びその使用説明書を含むキット。
実施形態２６．実施形態１～１６のいずれか一つに記載の安定な水性医薬組成物を保持する容器を含む製造品。
実施形態２７．容器は、シリンジによって穿刺可能な栓を有するバイアルである、実施形態２６に記載の製造品。
実施形態２８．がんの処置に使用するための、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
実施形態２９．医薬品の調製に使用するための、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
実施形態３０．実施形態１～１６のいずれか一つに記載の医薬組成物を投与することによって、処置を必要とする対象においてがんを処置するための、医薬組成物の使用。
実施形態３１．投与は静脈内である、実施形態３０に記載の医薬組成物の使用。
本明細書において開示した実施形態のいくつかを更に説明するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、例示を目的とするものであって、本開示の実施形態を制限するものではない。
本明細書で使用される分析試験の説明
分析試験－一般特性評価
溶液の色
溶液の色を医薬品について監視して外観を評価し、放出時及び貯蔵寿命にわたって以前のバッチと確実に一致するようにする。溶液の色は、製品安定性の指標ともなり得る。溶液の色を判定するために、試験サンプルを規定の参照溶液のセットと視覚的に比較する。
規定量の液体内容物を、参照溶液と同じ寸法の予め刻み目を入れたアンプルに移す。次に、アンプルの内容物を欧州薬局方の色度参照溶液と視覚的に比較する。色の度合いは、白色背景に対して観察される拡散昼光で判定される。
溶液材料の色及び方法
材料及び方法は、欧州薬局方２．２．２、Ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ Ｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄｓ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）第１０版モノグラフ番号２０２０２、２０１９年７月に記載されている。簡単に説明すると、試験品を、Ｂ（茶色）、ＢＹ（茶色がかった黄色）、及びＹ（黄色）色度参照溶液セットと比較する。
溶液の色の結果は安定性と一致する。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、無色から約ＢＹ２以下、約Ｂ２以下、約Ｙ２以下の溶液の色を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、無色から約ＢＹ４以下、約Ｂ４以下、約Ｙ４以下の溶液の色を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、無色から約ＢＹ５以下、約Ｂ５以下、約Ｙ５以下の溶液の色を有することとして定義される。
ｐＨ
ｐＨ材料及び方法－標準化されたｐＨ電極を有する毎日較正された電子ｐＨ計を使用して、試験品のｐＨを測定する。全ての較正溶液、参照緩衝液、及び試験品を、試験前に２５℃に平衡化し、試験中２５℃に維持する。
ｐＨの結果は安定性と一致する。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に５．０～６．４のｐＨ範囲を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の５．２～６．２のｐＨ範囲として定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に５．４～６．０のｐＨ範囲を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に５．３～６．１のｐＨ範囲を有することとして定義される。
濁度
濁度材料及び方法－材料及び方法は、欧州薬局方２．２．１、Ｃｌａｒｉｔｙ ａｎｄ Ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ Ｏｐａｌｅｓｃｅｎｃｅ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄｓに基づく。
濁度の結果は安定性と一致する。試験結果は、比濁分析濁度単位（ＮＴＵ）で報告される。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約１８ＮＴＵ以下の濁度値を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の約１３ＮＴＵ以下の濁度値として定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約８ＮＴＵ以下の濁度値を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約６ＮＴＵ以下の濁度値を有することとして定義される。
分析試験－粒子状物質
粒子状物質（肉眼では見えない）材料及び方法－全ての材料及び方法は、米国薬局方＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｍａｔｔｅｒに準拠している。公定書収載の容量サンプラー装置を備えた公定書準拠の液体粒子計数器を使用する。試験品は、試験前に少なくとも６０分間であるが１０時間以下の間、室温に平衡化される。試験品バイアルを、米国薬局方＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｍａｔｔｅｒに準拠した様式でプールする。米国薬局方＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｍａｔｔｅｒによって指示されるように、プールされた試験品の各々適切な体積の４つの部分を取り出し、１０μｍ及び２５μｍ以上の粒子の数を部分ごとに計数する。第１の部分について得られた結果を無視し、残りの３つの結果を用いて、試験した調製物の平均粒子数を計算する。
粒子分析（肉眼では見えない）公定書準拠結果－試験結果は、米国薬局方＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｍａｔｔｅｒ、欧州薬局方２．９．１９、及び日本薬局方ＸＶＩＩ／６．０７ 粒子汚染：肉眼では見えない粒子に準拠する。したがって、試験した単位中に存在する粒子の平均数は、１０μｍ以上の粒径については容器当たり６０００粒子を超えるべきではなく、２５μｍ以上の粒径については容器当たり６００粒子を超えるべきではない。
分析試験－純度
キャピラリ電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム（ｃＳＤＳ）－還元型
還元型ｃＳＤＳ材料及び方法－分析は、温度制御されたカートリッジ内の裸の溶融シリカキャピラリ、内径５０μｍ×長さ３０．２ｃｍを有する市販のキャピラリ電気泳動システムを用いる。キャピラリには、紫外光に対して透明な検出窓が設けられている。キャピラリを、各注入前に動電学的にすすぐ。各試料分析の前に、絡み合ったポリマー溶液からなるふるい分けマトリックスをキャピラリに充填する。この方法は、ＳＤＳ－ＭＷゲル泳動緩衝液及び約１０～１４８ｋＤａの範囲にわたるタンパク質分子量認証標準を利用する。装置の紫外吸収分光光度計検出器を波長２２０ｎｍに設定し、キャピラリ温度を２５℃に設定する。試料処理条件を低下させるために、試験品（２連）をＳＤＳ及び２－メルカプトエタノールと混合し、次いで規定の時間及び温度で加熱して、タンパク質を完全に変性及び還元させる。還元試料を、キャピラリに５ｋＶの電圧を約２０秒間印加することによって動電的に注入し、次いで、より大きな電場を約３５分間印加することによって分析する。検出は、２２０ｎｍのスペクトルの遠紫外領域における吸光度によって達成される。全シグナルデータのパーセントを、軽鎖、重鎖、及びアグリコシル化重鎖（aglycosylated heavy chain、ＡＧ ＨＣ）について収集する。
還元型ｃＳＤＳの結果は安定性と一致する。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、アミバンタマブ参照材料の検証済みストックと比較して８８．０％以上の純度パーセントを有し、１１．０％以下のＡＧ ＨＣを有し、１．５％を超える新たなピークがないこととして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照材料と比較して約９１．０％以上の純度パーセントを有し、約８．０％以下のＡＧ ＨＣを有し、１．０％を超える新たなピークがないこととして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照材料と比較して約９１．０％以上の純度パーセントを有し、約８．０％以下のＡＧ ＨＣを有し、１．２％を超える新たなピークがないこととして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照材料と比較して約９４．０％以上の純度パーセントを有し、約５．０％以下のＡＧ ＨＣを有し、１．０％を超える新たなピークがないこととして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照材料と比較して約９３．０％以上の純度パーセントを有し、約６．０％以下のＡＧ ＨＣを有し、１．０％を超える新たなピークがないこととして定義される。
キャピラリ電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム（ｃＳＤＳ）－非還元型
非還元型ｃＳＤＳ材料及び方法－分析は、温度制御されたカートリッジ内の裸の溶融シリカキャピラリ、内径５０μｍ×長さ３０．２ｃｍを有する市販のキャピラリ電気泳動システムを用いる。キャピラリには、紫外光に対して透明な検出窓が設けられている。キャピラリを、各注入前に動電学的にすすぐ。各試料分析の前に、絡み合ったポリマー溶液からなるふるい分けマトリックスをキャピラリに充填する。この方法は、ＳＤＳ－ＭＷゲル泳動緩衝液、約１０～１４８ｋＤａの範囲にわたるタンパク質分子量認証標準、及び検証済みのアミバンタマブ参照材料試料を利用する。装置の紫外吸収分光光度計検出器を波長２２０ｎｍに設定し、キャピラリ温度を２５℃に設定する。非還元試料処理条件については、試験品（２連）をＳＤＳ及びアルキル化試薬（Ｎ－エチルマレイミド、ジスルフィド結合のシャッフリング又は再形成を防止するため）と混合する。次いで、これを規定の時間及び温度で加熱して、タンパク質を完全に変性させ、フラグメント及びアーチファクトバンドの形成を最小限に抑える。非還元試料を、キャピラリに５ｋＶの電圧を約２０秒間印加することによって動電学的に注入し、次いで、より大きな電場を約３５分間印加することによって分析する。検出は、２２０ｎｍのスペクトルの遠紫外領域における吸光度によって達成される。全シグナルデータのパーセントを収集する。データを、アミバンタマブ参照材料と比較した新たなピークの存在についても分析する。純度パーセントは、パーセント重鎖＋パーセント軽鎖として定義される。
非還元型ｃＳＤＳの結果は安定性と一致する。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照材料と比較して約８８．０％以上の純度パーセントを有し、１．５％を超える新たなピークがないこととして定義される。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照材料と比較して約９０．０％以上の純度パーセントを有し、１．５％を超える新たなピークがないこととして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照材料と比較して約９０．０％以上の純度パーセントを有し、１．０％を超える新たなピークがないこととして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照材料と比較して約９４．０％以上の純度パーセントを有し、１．２％を超える新たなピークがないこととして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照材料と比較して約９４．０％以上の純度パーセントを有し、１．０％を超える新たなピークがないこととして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照材料と比較して約９７．０％以上の純度パーセントを有し、１．０％を超える新たなピークがないこととして定義される。
サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）
ＳＥ－ＨＰＬＣ材料及び方法－参照材料及び試験品を目標タンパク質濃度に希釈する。２０μＬの体積の分析物を、１０～５００ｋＤａの分画範囲を有する、５μｍの粒径のシリカベースを有する７．８ｍｍ×３０ｃｍサイズの排除カラムに注入する。水性リン酸緩衝液を流速０．７ｍＬ／分で移動相として使用し、溶出液の吸光度を２８０ｎｍで連続的に監視する。モノマー（主成分又は主ピーク）、凝集体（高分子量種、又はＨＭＷＳ）、及びフラグメント（低分子量種、又はＬＭＷＳ）は、カラム上で分離され、異なる保持時間で溶出する。これらの種の量は、２８０ｎｍでのピーク吸光度を監視することによって測定される。
ＳＥ－ＨＰＬＣの結果は安定性と一致する
主成分－一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に主成分が約９０．０％以上であることとして定義される。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に主成分が約９２．０％以上であることとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に主成分が約９５．０％以上であることとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に主成分が約９７．０％であることとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に主成分が約９８．０％であることとして定義される。高分子量種（ＨＭＷＳ）－一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約１０．０％以下のＨＭＷＳを有することとして定義される。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約８．０％以下のＨＭＷＳを有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約５．０％以下のＨＭＷＳを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約３．０％以下のＨＭＷＳを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約２．０％以下のＨＭＷＳを有することとして定義される。低分子量種（ＬＭＷＳ）－一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約５．０％以下のＬＭＷＳを有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約２．０％以下のＬＭＷＳを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約１．０％以下のＬＭＷＳを有することとして定義される。
キャピラリ等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）
ｃＩＥＦ材料及び方法－分析手順を、オートサンプラーを備えた市販のイメージングｃＩＥＦ分析装置で行う。分析は、外壁ポリイミドコーティングを有する１００μｍの内壁コーティングシリカキャピラリを使用する。更に、希リン酸及びメチルセルロースの分析物溶液、水酸化ナトリウム及びメチルセルロースのカソード液溶液、並びに所定の種類及び量の両性電解質が使用される。試験品をカルボキシペプチダーゼＢ（ＣＰＢ）で処理して、Ｃ末端リシンを除去し、各荷電種について複数のＣ末端変異体の存在によって導入される曖昧さを排除する。機器のオートサンプラーを、予備泳動及び泳動の両方について４℃に設定する。予備泳動の電圧及び時間は、それぞれ１５００Ｖ及び１分である。泳動の電圧及び時間は、それぞれ３０００Ｖ及び７分である。
ｃＩＥＦの結果は安定性と一致する
主ピーク－一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に３７～８７％の主ピークを有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に４７～８７％の主ピークを有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に４６～８７％の主ピークを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に５７～８７％の主ピークを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に６６～８３％の主ピークを有することとして定義される。
酸性ピークの合計－一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計１０～６０％の酸性ピークの合計を有することとして定義される。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計１０～５０％の酸性ピークの合計を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計１０～５０％の酸性ピークの合計を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計１０～４０％の酸性ピークの合計を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計１０～４０％の酸性ピークの合計を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計１５～３１％の酸性ピークの合計を有することとして定義される。
塩基性ピークの合計－一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約１２．０％以下の塩基性ピークの合計を有することとして定義される。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約１０．０％以下の塩基性ピークの合計を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約１０．０％以下の塩基性ピークの合計を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約８．０％以下の塩基性ピークの合計を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約８．０％以下の塩基性ピークの合計を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約５．０％以下の塩基性ピークの合計を有することとして定義される。
分析試験－量
Ａ２８０によるタンパク質濃度
医薬品のタンパク質濃度を、２８０ｎｍでの吸光度の定量（Ａ２８０）によって決定する。
Ａ２８０によるタンパク質濃度材料及び方法
タンパク質濃度の測定を、適格で較正されたダブルビームＵＶ－Ｖｉｓ分光光度計を用いて行う。０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを用いて試験品を１：１２５に希釈する。試料を、１ｃｍの経路長及び黒色面又は艶消し面を有する石英セミマイクロキュベット（１．４ｍＬ）を用いて測定する。分光光度計は、波長２８０ｎｍ、スリット幅１ｎｍ、１秒の応答に設定されている。０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌをブランク対照として使用する。タンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）は、試験品の吸光度と希釈係数との積を、抗体の吸光係数と機器の経路長（例えば、限定されるものではないが、アミバンタマブの吸光係数１．４０（ｍｇ／ｍＬ）－１ｃｍ－１と機器の経路長１ｃｍ）との積で除算することによって計算される。
タンパク質濃度の結果は安定性と一致する
一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に４０～６０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に４５～５５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に４３～５７ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に４７ｍｇ／ｍＬ～５４ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に４５ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。
分析試験－効力
効力（上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）結合）
医薬品のＥＧＦＲへのインビトロ結合を、均一競合時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）アッセイフォーマットを使用して実証する。この手順では、様々な濃度の非標識二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体試料が、アクセプターフルオロフォア（Ｃｙ５）標識ＥＧＦＲ抗原への結合について、ドナーフルオロフォア（ユーロピウム（Ｅｕ）キレート）標識二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体と競合する。ドナーフルオロフォアの励起は、結合したアクセプターフルオロフォアへのエネルギーの移動をもたらす（ＦＲＥＴプロセス）。得られたＦＲＥＴを、時間分解蛍光を測定することができるマイクロプレートリーダーを使用して、６６５ｎｍでの光の放出によって検出する。試料用量反応曲線をＲＭと比較する。
ＥＧＦＲ結合材料及び方法。Ｃ末端Ｈｉｓタグを有する組換えヒトＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ１／ＨＥＲ１である認証された市販のＥＧＦＲを、認証された市販のＣｙ５ Ｍｏｎｏ ＮＨＳ Ｅｓｔｅｒと反応させて、Ｃｙ５標識ＥＧＦＲを生成する。検証済みの二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体を、認証された市販のユーロピウム（Ｅｕ）キレートと反応させて、Ｅｕ標識二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体を生成する。二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体参照材料（reference material、ＲＭ）、アッセイ対照及び試験品の連続希釈物を、同じアッセイプレート上で並行して試験する。Ｅｕ標識二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体を各ＲＭ、アッセイ対照、及び試験品に添加した後、アッセイプレートを穏やかに振盪する。次いで、Ｃｙ５－ＥＧＦＲを同様に添加し、アッセイプレートを再び穏やかに振盪し、暗所で４±１時間インキュベートする。次いで、蛍光を６６５ｎｍで分光測光法によって測定し、抗体濃度に対してプロットし、４パラメータロジスティックモデルによって分析する。最大蛍光応答の半分を得るのに必要な抗体濃度（ＥＣ５０）を、ＲＭ、アッセイ対照及び試料について決定する。アッセイ対照及び試料の効力を、試料（又は対照）とＲＭ ＥＣ５０値との比に基づいて計算し、ＲＭに対する活性パーセンテージとして報告する。
ＥＧＦＲ結合活性の結果は安定性と一致する。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の、参照材料と比較して５０％～１５０％の結合活性として定義される。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の、参照材料と比較して６０％～１４０％の結合活性として定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の、参照材料と比較して６０％～１４０％の結合活性として定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の、参照材料と比較して６５％～１３０％の結合活性として定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の、参照材料と比較して約８０％～１２０％の範囲の結合活性として定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の、参照材料と比較して約７０％～１３０％の範囲の結合活性として定義される。
効力（ｃＭｅｔ結合）
ｃ－ＭＥＴへの二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体のインビトロ結合を、均一競合時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）アッセイフォーマットを用いて実証する。この手順では、様々な濃度の非標識二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体試料が、アクセプターフルオロフォア（Ｃｙ５）標識ｃ－ＭＥＴ抗原への結合について、ドナーフルオロフォア（ユーロピウム（Ｅｕ）キレート）標識二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体と競合する。ドナーフルオロフォアの励起は、結合したアクセプターフルオロフォアへのエネルギーの移動をもたらす（ＦＲＥＴプロセス）。得られたＦＲＥＴを、時間分解蛍光を測定することができるマイクロプレートリーダーを使用して、６６５ｎｍでの光の放出によって検出する。試料用量反応曲線を参照材料（ＲＭ）と比較する。
ｃ－ＭＥＴ結合材料及び方法。ｃ末端ＨＩＳタグを有する組換えｃＭｅｔ／ＨＧＦＲである認証された市販のｃＭｅｔを、認証された市販のＣｙ５ Ｍｏｎｏ ＮＨＳ Ｅｓｔｅｒと反応させて、Ｃｙ５標識ｃ－ＭＥＴを生成する。検証済みの二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体を、認証された市販のユーロピウム（Ｅｕ）キレートと反応させて、Ｅｕ標識二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体を生成する。二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体ＲＭ、アッセイ対照及び試験品の連続希釈物を、同じアッセイプレート上で並行して試験する。Ｅｕ標識二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体を各ＲＭ、アッセイ対照、及び試験品に添加した後、アッセイプレートを穏やかに振盪する。次いで、Ｃｙ５－ｃ－ＭＥＴを同様に添加し、アッセイプレートを再び穏やかに振盪し、暗所で４±１時間インキュベートする。次いで、蛍光を６６５ｎｍで分光測光法によって測定し、抗体濃度に対してプロットし、４パラメータロジスティックモデルによって分析する。最大蛍光応答の半分を得るのに必要な抗体濃度（ＥＣ５０）を、ＲＭ、アッセイ対照及び試料について決定する。アッセイ対照及び試料の効力を、試料（又は対照）とＲＭ ＥＣ５０値との比に基づいて計算し、ＲＭに対する活性パーセンテージとして報告する。
ｃＭｅｔ結合活性の結果は安定性と一致する。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の、参照材料と比較して約５０％～約１５０％の範囲の結合活性として定義される。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の、参照材料と比較して約６０％～約１４０％の範囲の結合活性として定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の、参照材料と比較して約６０％～１４０％の範囲の結合活性として定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の、参照材料と比較して約６５％～１２５％の範囲の結合活性として定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の、参照材料と比較して約８０％～約１２０％の範囲の結合活性として定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の、参照材料と比較して約７５％～約１２５％の範囲の結合活性として定義される。
分析試験－界面活性剤
ポリソルベート８０の定量
ポリソルベート８０を、混合モードイオン交換／疎水性ＨＰＬＣによって定量的に測定する。
ＰＳ８０材料及び方法。分析を、３０μｍの水湿潤性混合モードポリマー球状吸着剤粒子、ＥＬＳＤ、及び３０℃の温度制御されたカラム区画を含有する２．１×２０ｍｍオンラインカラムを備えた勾配ＨＰＬＣで行う。流速を１ｍＬ／分に設定し、ＥＬＳＤ蒸発器温度を５０℃に設定する。移動相Ａは、水中２％ｖ／ｖギ酸であり、移動相Ｂは、イソプロピルアルコール中２％ｖ／ｖギ酸である。未希釈のポリソルベート８０を使用して、較正標準及びチェック標準を作成する。試験品試料を未希釈で注射する。
ポリソルベート８０の結果は安定性と一致する。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の０．０３～０．０８％のＰＳ８０濃度として定義される。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の０．０２～０．０９％のＰＳ８０濃度として定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の０．０４～０．０８％のＰＳ８０濃度として定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の０．０３～０．０８％のＰＳ８０濃度として定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の０．０５～０．０８％のＰＳ８０濃度として定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の０．０４～０．０８％のＰＳ８０濃度として定義される。
分析試験－ルーチン特性評価
ペプチドマップ
この試験の目的は、抗体構造中に存在し得る酸化、脱アミド化、及び異性化などの翻訳後修飾のレベルを測定することである。試験品を酵素消化してペプチドセグメントを得る。次いで、これらのペプチドを、超高速液体クロマトグラフィー質量分析（ＵＰＬＣ－ＭＳ）によって評価する。分析した各ペプチド配列を、抗体構造全体の中のその既知の位置に対して同定する。同定したペプチド配列の測定質量をその予想質量と比較することによって、翻訳後修飾を測定する。
ペプチドマッピング材料及び方法。試料を６Ｍグアニジン、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、５ｍＭ ＥＤＴＡで変性させ、３０ｋＤａ遠心フィルタ装置を使用して濾過する（フロースルー廃棄）。変性した試料を１Ｍジチオスレイトール（ＤＴＴ）で還元し、続いて１Ｍヨード酢酸ナトリウムでアルキル化し、更にＤＴＴで処理して反応をクエンチする。反応混合物を、ブランク、参照材料、及び試験品に使用される別個のカラムを有するＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５カラムを介して消化緩衝液（１ｍＭ ＣａＣｌ２を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．０）に交換する。１ｍｇ／ｍＬトリプシンストック溶液のアリコートを消化緩衝液中の試料に添加して、２０μＬ／ｍＬトリプシン濃度を得る。溶液を３７℃で２時間±３０分間インキュベートする。トリプシン処理した溶液を室温に冷却し、酵素をトリフルオロ酢酸で不活性化する。処理した試料を、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ（エチレン架橋ハイブリッド）Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ、１３０Åカラム及び付属のオートサンプラーを備えた超高速液体クロマトグラフィー質量分析（ＵＰＬＣ－ＭＳ）によって評価する。移動相Ａは水中０．１％ギ酸であり、移動相Ｂはアセトニトリル中０．１％ＦＡ（移動相Ｂ）である。オートサンプラーを２～８℃に設定し、カラムを４０℃に設定し、流速を５００μＬ／分に設定する。溶出したペプチドをエレクトロスプレーイオン化に供し、較正オンライン質量分析を使用して検出した。
実施例１：ハイスループット（High-throughput、ＨＴＰ）多因子スクリーニング試験
製剤緩衝液、賦形剤、ポリソルベート、及びｐＨの組み合わせを選択するために、ハイスループット（ＨＴＰ）多因子スクリーニング試験を実施した。これは、緩衝液、賦形剤、ポリソルベート、及びｐＨ値の様々な組み合わせからなる複数の試験製剤を生成することによって達成される。次いで、試験製剤に人工的にストレスをかけ、タンパク質不安定化の代理マーカーについて分析する。
これらの試験では、約２００μＬの各試験製剤を６５℃で２４時間保持し、次いで周囲室温に受動的に戻した。次いで、温度平衡化した試料を分光光度法で分析して、３５０ｎｍでの試験製剤の吸光度を算出した。３５０ｎｍでの増加した吸光度は、タンパク質不安定化及び凝集の広く受け入れられている代理相関属性である。したがって、比較的低い吸光度値を有する熱ストレスを受けた試験製剤は「安定な」製剤とみなされ、測定吸光度値の増加は、相対的に低下する安定性と相関する。試験製剤の組成及び３５０ｎｍでの測定された吸光度を以下の表１に示す。全ての試験製剤の緩衝液濃度は２０ｍＭであった。文脈上、３５０ｎｍでの空のウェル（ブランク）の典型的な吸光度値は、０．１０４吸収単位（ＡＵ）である。
吸光度の結果は、ｐＨによって非線形的に大きく左右され、ｐＨ５．５で最も低い吸光度値が見られ、ｐＨ４．５及び７．０で最も高い吸光度値が見られた。しかしながら、緩衝液の化学的特性も役割を果たすことが観察された。同じｐＨ５．５で、ヒスチジンは酢酸塩よりも低い値を示した。酢酸塩（４．７６）及びヒスチジン（６．０４）のｐＫａを考慮すると、ヒスチジンは、ｐＨ５．５で酢酸塩よりも強い緩衝能を有する。より強い能力は、同じｐＨ値で酢酸と比較してヒスチジンの吸光度値がより低いことを説明した。これはまた、ｐＨ４．５でのクエン酸塩（ｐＫａ ３．０９）と酢酸塩（４．７６）との間の結果の差異を説明し得る。逆に、リン酸塩（ｐＫａ ６．８２）は、ｐＨ７．０で強い緩衝能を有していたはずである。しかしながら、リン酸吸光度値は、試験で見られたほとんどの値よりも５～１０倍高く、したがって、潜在的な緩衝系として断定的に除外することができる。同様に、ｐＨ４．５でのクエン酸塩吸光度値は、試験で見られたほとんどの値よりも２～５倍高かった。そのｐＫａに近いクエン酸塩を用いた製剤化は、医薬用途には実用的でないｐＨ値を必要とし、したがって、潜在的な緩衝系として同様に断定的に除外することができる。
８つの緩衝液／ｐＨ値組み合わせアーム内の２つのポリソルベート種アームが１６の試験アームをもたらすので、試験結果を調べることによって、吸光度値に対する賦形剤種の、穏やかではあるが一貫した効果が見られた。この観点から、スクロースは、１６アームのうち１３アームにおいて、ソルビトール及びトレハロースと比較して最も低い吸光度値を示した。したがって、ソルビトール及びトレハロースは許容される賦形剤であることが証明され得る一方で、スクロースは好ましい賦形剤であると考えることができる。
試験全体を通して、ポリソルベート２０は一般に、対応するポリソルベート８０値よりも低い吸光度値を示した。文脈上、ポリソルベートなどのモノクローナル抗体製剤における界面活性剤の主な役割は、このＨＴＰスクリーニング試験で使用される熱ストレスとは対照的に、機械的（振盪）ストレスから抗体を保護することである。この観点から、２つのポリソルベート種間で見られる吸光度値の差は、無視できると考えることができる。しかしながら、この試験で観察された最も低い吸光度値はポリソルベート８０を含有していたことに留意されたい。
実施例２：ポリソルベート濃度範囲の振盪及び凍結融解試験
この試験は、機械的ストレス、界面ストレス、及び凍結／融解ストレスからアミバンタマブを安定化させるポリソルベート８０濃度の範囲を決定するために行われた。この試験はまた、５℃で１２ヶ月間保存した後のポリソルベート８０の保護特性を評価した。
試験製剤バイアルの６つの同一のセットを作製した。各セットは、ポリソルベート８０濃度（％ｗ／ｖ）が低濃度（０．０３％）、目標濃度（０．０６％）及び高濃度（０．０８％）である試験製剤のそれぞれ一つのバイアルを含んでいた。他の全ての製剤成分を一定に保った（５０ｍｇ／ｍＬのアミバンタマブ、１０ｍＭのヒスチジン、８．５％のスクロース、１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、２０μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐＨ５．７）。製剤を８Ｒバイアルに７．５ｍＬの充填体積まで分注し、栓をし、キャップをし、クリンプシールした。
一般的な試験ベースラインデータを確立するために、１セットのバイアルを試験開始時に試験し、未処理の時間０対照（Ｔ＝０）として供した。
機械的ストレス及び界面ストレスに対するポリソルベート８０の安定化効果を評価するために、１セットのバイアルをオービタルシェーカー上に水平に置き、周囲室温及び明条件下で２５０ｒｐｍで最大７２時間振盪した（Ｔ７２ｈ振盪）。同じ７２時間の間、バイアルの第２の対応する振盪していない対照セットを、周囲室及び明条件で垂直に保持した（Ｔ７２ｈ対照）。
古くなったポリソルベート８０の機械的ストレス及び界面ストレスに対する安定化効果を評価するために、２セットのバイアルを５℃で１２ヶ月間保持した。上述の方法を用いて、一方のセットを７２時間振盪し（Ｔ１２ｍ Ｔ７２ｈ振盪）、他方のセットを対照として保持した（Ｔ１２ｍ Ｔ７２ｈ対照）。
凍結／融解ストレスに対するポリソルベート８０の安定化効果を評価するために、１セットのバイアルを、１サイクルが－７０℃への凍結及び、それに続く周囲室温での受動的融解と定義された５回の凍結／融解サイクル（５×ＦＴ）に供した。
以下の結果に示すように、Ｔ＝０及び非振盪対照試料の両方と比較して、振盪ストレス後に属性値の実質的な差は見られなかった。振盪ストレス前に５℃で１２ヶ月間保持した試料についても同様の結果が見られた。また、凍結／解凍ストレス後にも、Ｔ＝０対照と比較して属性値の実質的な差は見られなかった。振盪ストレス下及び凍結／融解ストレス下の両方で、低ポリソルベート８０試料、目標ポリソルベート８０試料、及び高ポリソルベート８０試料の間で属性値に実質的な差はなかった。これは、０．０３％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）の範囲にわたるポリソルベート８０を用いて製剤化された安定な培養アミバンタマブは、機械的ストレス、界面ストレス、及び凍結／解凍ストレスから保護可能であることを示した。
実施例３：金属スパイキング試験
この試験は、二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体の製造プロセス中に潜在的に存在するか又は導入される金属イオン及び過酸化物の影響を評価するために実施した。これは、一連の過剰なストレス条件下での製剤安定性及び酸化経路の低減又は防止に関する補助製剤賦形剤の有効性を評価するために設計された。
試験製剤は、１ｍｇ／ｍＬのＬ－メチオニン及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡを補充したか又は補充していない、５０ｍｇ／ｍＬのアミバンタマブ、１０ｍＭのヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０からなり、ｐＨ５．７であった。過剰なストレス条件は、酸化金属（例えば、酸化金属としては、鉄（Ｆｅ３＋）、クロム（Ｃｒ３＋）、銅（Ｃｕ２＋）、ニッケル（Ｎｉ２＋）、及びモリブデン（Ｍｏ５＋）が挙げられるが、これらに限定されない）及び／又は溶解した過酸化水素を試験製剤に添加することによって作成された。金属の選択は、製造プロセスに潜在的に存在する金属合金成分の組成に基づく。過酸化水素は、無菌製造空間の除染での使用後に残留物質が存在する可能性があるために選択される。評価された金属及び過酸化水素の濃度は、市販のＧＭＰ医薬品製造プロセスで見られるであろう最高値の２倍である。試験製剤の概要を以下の表４に列挙する。
試験製剤を７．５ｍＬの充填体積で８Ｒバイアルに等分した。バイアルに栓をし、キャップをし、クリンプで密封した。バイアルを、推奨保存条件（５℃）、加速保存条件（２５℃）、及びストレス保存条件（４０℃）で安定に置いた。指定された時点で、試料を採取し、ペプチドマッピングによって酸化についてアッセイした。
試験結果
金属に曝露された非補充製剤（ＩＩ）又は過酸化水素に曝露された非補充製剤（ＩＩＩ）は、６ヶ月間の推奨保存条件（５℃）で、非補充製剤（Ｉ）と比較してわずかから軽度の酸化増加を示した。これは、過剰なレベルの金属及び過酸化物が、推奨保存条件下で非補充製剤（Ｉ）におけるわずかから軽度の酸化を誘導するように見えることを示している。しかしながら、同じ６ヶ月間、５℃の安定条件下で、メチオニン／ＥＤＴＡ補充製剤（ＩＶ）と、金属及び過酸化水素に曝露された同じ補充製剤（Ｖ）との間で観察された酸化値に有意な差はなかった。更に、補充製剤（ＩＶ）は、金属に曝露された非補充製剤（ＩＩ）又は過酸化水素に曝露された非補充製剤（ＩＩＩ）よりも低い酸化値を示した。これは、ＥＤＴＡ及びメチオニンを補充した製剤が、推奨保存条件下で過剰なレベルの金属及び過酸化物によって誘導される酸化を軽減することができたことを示している。
同じ傾向が、１ヶ月間のストレス保存条件（４０℃）及び６ヶ月間の加速保存条件（２５℃）で見られたが、より顕著なレベルであった。金属に曝露された非補充製剤（ＩＩ）又は過酸化水素に曝露された非補充製剤（ＩＩＩ）は、非補充製剤（Ｉ）と比較して、酸化の増加を明らかに示した。しかしながら、メチオニン／ＥＤＴＡ補充製剤（ＩＶ）と、金属及び過酸化水素に曝露された同じ補充製剤（Ｖ）との間で観察された酸化値に有意な差はなかった。更に、補充製剤（ＩＶ）は、金属に曝露された非補充製剤（ＩＩ）又は過酸化水素に曝露された非補充製剤（ＩＩＩ）よりも低い酸化値を明らかに示した。これは、加速保存条件下及びストレス保存条件下で過剰なレベルの金属及び過酸化物によって誘発される酸化を軽減するＥＤＴＡ及びメチオニン補充製剤の堅牢性を実証している。
総合すると、このデータは、メチオニン及びＥＤＴＡを補充した製剤が、金属及び過酸化物媒介酸化を強力に低減させることに成功することを示している。
実施例４：製剤の堅牢性の発現
試験計画
この試験は、推奨条件（５℃）及び加速条件（２５℃）で保持された二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体医薬品の製剤成分濃度レベルの多因子変動の効果を調べるために実施した。評価した製剤成分は、タンパク質濃度、ヒスチジン濃度、スクロース濃度、ポリソルベート８０濃度、ＥＤＴＡ／メチオニン濃度、及びｐＨであった。試験した因子濃度の範囲を表５に列挙する。
この基準に基づき、ＪＭＰ（登録商標）統計ソフトウェアを使用して、中心点を有する分数因子設計を作成した（表６）。
試験製剤を調製し、７．５ｍＬの充填体積で８Ｒバイアルに等分した。バイアルに栓をし、キャップをし、クリンプで密封した。バイアルを、推奨条件（５℃）及び加速条件（２５℃）で安定に置いた。指定された時点で、試料を採取し、アッセイした。
試験結果
試験開始時（時点０）、推奨保存条件（５℃）で１２ヶ月後、及び加速温度（２５℃）で６ヶ月後の１１種の製剤の各属性の試験結果を表７に示す。データは、各属性について１１種の製剤の範囲、平均、及び標準偏差として報告される。
５℃で１２ヶ月間保持した全ての製剤についての分析結果は、アッセイ試験値にほとんど変化がないことを実証し、安定であることを示した。賦形剤濃度が多変量範囲である全ての製剤が狭い範囲のアッセイ試験結果値をもたらす能力は、試験した境界及び保存条件内での製剤の堅牢性を実証している。更に、この試験におけるアッセイごとに観察された値の全範囲は、２～８℃で保持した場合の安定性の最も好ましい実施形態と一致した。
加速保存条件（２５℃）で６ヶ月間保持した全ての製剤の分析結果は、長期加速保存条件に曝露した二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体の安定性プロファイルと一致する分解効果を示した。しかしながら、ほとんどの結果について、効果の大きさは、５℃で１２ヶ月で見られた結果と比較して相対的に小さかった。同様に、結果値の範囲の増加の大きさも比較的小さく、範囲の半分以下が５℃で１２ヶ月目に見られるものと同等又はそれ未満であった。これは、加速保存条件下であっても、賦形剤濃度が多変量範囲であることが比較的一貫した結果をもたらしたことを実証している。
実施例５：製剤化された医薬のバルク製造
プロセスの説明
処理溶液
限外濾過／透析濾過（Ultrafiltration/diafiltration、ＵＦ／ＤＦ）
限外濾過／透析濾過（ＵＦ／ＤＦ）を行って、アミバンタマブウイルス保持濾液中間体製造溶液を、５０ｍｇ／ｍＬのアミバンタマブ、１０ｍＭのヒスチジン、８．５％のスクロース、１ｍｇ／ｍＬのＬ－メチオニン、ｐＨ５．７からなる予め製剤化されたバルク（pre-formulated bulk、ｐＦＢ）溶液に再製剤化する。
アミバンタマブ製剤化バルク（Formulated Bulk、ＦＢ）の調製
ポリソルベート８０（６．０％ｗ／ｖ）及びＥＤＴＡ（２ｍｇ／ｍＬ）ストック溶液を１：１００希釈でｐＦＢに添加して、０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡの最終濃度を得て、１０ｍＭのヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、１ｍｇ／ｍＬのＬ－メチオニン、０．０６％のポリソルベート８０、２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、ｐＨ５．７中の５０ｍｇ／ｍＬのアミバンタマブからなる製剤化バルク（ＦＢ）を得る。次いで、ＦＢ溶液を均一に混合する。製剤化されたバルクの最終濾過は、滅菌０．４５／０．２２μｍフィルタ及びその直後にインライン０．２２μｍフィルタを使用して達成される。
最終バルク充填
最終濾過後、ＦＢをポリカーボネート製Ｂｉｏｔａｉｎｅｒ（複数可）に充填する。充填体積は、Ｂｉｏｔａｉｎｅｒの記載容積の２０％～９０％である。
最終バルクの保存及び輸送
医薬品製造前の製剤化されたバルクの保存及び輸送条件は、ＦＢが約１週間以下の間保存される場合、遮光した状態で５℃±３℃、又はＦＢが１週間を超えて保存される場合、遮光した状態で－４０℃±１０℃である。
実施例６：医薬製剤：一次包装の組成及び成分
アミバンタマブ医薬品製剤の組成の概要を、本実施例に表形式で提供する（表８）。
アミバンタマブ医薬品（ＤＰ）一次包装は、ガラスバイアル、ポリマーバイアル栓、及びアルミニウムシールからなる。表９は、一次包装材料の具体的な構成要素を列挙している。
実施例７：安定性試験の説明
この試験は、安定に置かれたアミバンタマブ医薬品の様々な環境条件及び時間長下での特質を監視するために行われた。製剤化されたバルクを８Ｒバイアルに７．５ｍＬの充填体積で等分することによって、研究試験品を調製した。バイアルに栓をし、キャップをし、クリンプで密封した。
全ての試験は、バイアルを逆向きにして実施した。
安定性試験結果
推奨、加速、及びストレス条件下で保持されたアミバンタマブＤＰについての安定性結果を以下に列挙する。推奨される保存条件で保持されたＤＰの全時点で、アッセイ試験ごとに観察された全ての試験パラメータ結果値は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上、又は約５℃の温度で約２４以上保存した後に、保持された場合の安定性の最も好ましい実施形態と一致する基準と一致するか、又はそれを超えていた。加速条件（２５℃）で１２ヶ月間保持されたＤＰは、約２５℃の温度で約２年以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、安定性の最も好ましい実施形態又は好ましい実施形態のいずれかと一致するか、又はそれを超える結果を示した。同様に、ペプチドマップの結果は、翻訳後修飾の測定された割合の経時的な必然の変化をほとんど又は全く示さなかった。
加速条件及びストレス条件で保持されたアミバンタマブＤＰの結果は、長期加速条件及びストレス保存条件に曝露された医薬品の予想される分解速度を示した。特に注目すべきことに、加速条件（２５℃）で１２ヶ月間保持されたＤＰは、安定性の最も好ましい又は好ましい実施形態のいずれかと一致するか又はそれを超える結果を示した。
当業者であれば、本発明の好ましい実施形態に対して、多数の変更及び修正を加えることができ、このような変更及び修正を、本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行うことができることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨及び範囲に収まる、このような同等の変化を全て網羅することが意図されている。
本明細書に引用又は記載されている各特許、特許出願、及び刊行物の開示は、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。

Claims (33)

  1. 安定な水性医薬組成物であって、
    ａ）約４４ｍｇ／ｍＬ～約５６ｍｇ／ｍＬの二重特異性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞増殖因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体であって、前記二重特異性抗体は、
    ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
    軽鎖可変領域１（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
    ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
    軽鎖可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
    を含み、
    前記ＶＨ１は、それぞれ配列番号１、２及び３の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記ＶＬ１は、それぞれ配列番号４、５及び６の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記ＶＨ２は、それぞれ配列番号７、８及び９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記ＶＬ２は、それぞれ配列番号１０、１１及び１２のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、
    二重特異性抗体と、
    ｂ）約８ｍＭ～約１２ｍＭのヒスチジン及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩と、
    ｃ）約６．８％（ｗ／ｖ）～約１０．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
    ｄ）約０．０３６％（ｗ／ｖ）～約０．０８４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）と、
    ｅ）約０．８ｍｇ／ｍＬ～約１．２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、
    ｆ）約１６μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
    ｇ）約５．２～約６．２のｐＨと、
    を含む、安定な水性医薬組成物。
  2. 前記二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣ１可変領域と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ１可変領域とを含む、請求項１に記載の安定な水性医薬組成物。
  3. 前記二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ２可変領域と、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣ２可変領域とを含む、請求項１又は請求項２に記載の安定な水性医薬組成物。
  4. 前記ＨＣ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ１は配列番号１８のアミノ酸配列を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物。
  5. 前記ＨＣ２は配列番号１９のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ２は配列番号２０のアミノ酸配列を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物。
  6. 前記二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体はアミバンタマブである、請求項１～５のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物。
  7. 前記二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体は約５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物。
  8. 前記ヒスチジン及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩は約１０ｍＭの濃度を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物。
  9. 前記ヒスチジン及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩は、Ｌ－ヒスチジン及びＬ－ヒスチジン塩酸塩一水和物を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物。
  10. 約８．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物。
  11. 約０．０６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物。
  12. 前記メチオニンは約１ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物。
  13. 前記ＥＤＴＡは約２０μｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物。
  14. 前記ｐＨは約５．７である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物。
  15. ５０ｍｇ／ｍＬの二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体、１０ｍＭのヒスチジン及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡを含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物。
  16. 約２～８℃の温度で少なくとも２年間安定である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物。
  17. 安定性が、溶液の色、ｐＨ、濁度、肉眼では見えない粒子の数、アグリコシル化重鎖（ＡＧＨＣ）のパーセンテージ、新たなピークのパーセンテージ、高分子量種（ＨＭＷＳ）のパーセンテージ、低分子量種（ＬＭＷＳ）のパーセンテージ、酸性ピークの合計のパーセンテージ、塩基性ピークの合計のパーセンテージ、タンパク質濃度、ＥＧＦＲ結合活性のパーセンテージ、ｃＭｅｔ結合活性のパーセンテージ、ＰＳ８０のパーセンテージ、又はそれらの任意の組み合わせに基づいて定義される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物。
  18. 前記組成物の総体積が約５ｍＬ～約１０ｍＬの範囲である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物。
  19. 処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  20. 前記投与は静脈内である、請求項１９に記載の方法。
  21. ＥＧＦＲ及びｃＭｅｔを標的とする二重特異性抗体の安定な水性医薬組成物を調製するための方法であって、ＥＧＦＲ及びｃＭｅｔを標的とする前記二重特異性抗体は、ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、軽鎖可変領域１（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、軽鎖可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含み、前記ＶＨ１は、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ１は、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、前記ＶＨ２は、それぞれ配列番号７、８及び９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記ＶＬ２は、それぞれ配列番号１０、１１、及び１２のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記方法は、
    約５０ｍｇ／ｍＬの前記二重特異性抗体、約１０ｍＭのヒスチジン及び／又は医薬的に許容されるヒスチジン塩、約８．５％のスクロース、並びに約１ｍｇ／ｍＬのＬ－メチオニンを含む組成物を、約０．０６％（ｗ／ｖ）の最終濃度までのポリソルベート８０及び約２０μｇ／ｍＬの最終濃度までのＥＤＴＡと組み合わせることを含み、前記安定な水性医薬組成物は約５．７のｐＨを有する、方法。
  22. 前記二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣ１可変領域と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ１可変領域とを含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記二重特異性ＥＧＦＲ－ｃＭｅｔ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ２可変領域と、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣ２可変領域とを含む、請求項２１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖１（ＨＣ１）と、配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖１（ＬＣ１）とを含む、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記抗体は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＣ２と、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣ２とを含む、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記抗体はアミバンタマブである、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 請求項１～１８のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物及びその使用説明書を含むキット。
  28. 請求項１～１８のいずれか一項に記載の安定な水性医薬組成物を保持する容器を含む製造品。
  29. 前記容器は、シリンジによって穿刺可能な栓を有するバイアルである、請求項２８に記載の製造品。
  30. がんの処置に使用するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  31. 医薬品の調製に使用するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  32. 請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することによって、処置を必要とする対象においてがんを処置するための、医薬組成物の使用。
  33. 前記投与は静脈内である、請求項３２に記載の医薬組成物の使用。
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