JP2023526199A - トランスグルタミナーゼ変種およびその使用の適用 - Google Patents
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Abstract
ストレプトマイセス・モバラエンシスのトランスグルタミナーゼ酵素の変種が提供される。開示される変種は野生型酵素に対して少なくとも約2倍増加した酵素活性を呈する。使用の殺生物適用のための、および関心対象のタンパク質または材料に小有機分子を共有結合させるための、方法および組成物が提供される。開示される変種酵素の有効量を製品に組み入れることによって、パーソナルケア製品、家庭用製品および産業用製品等の製品の貯蔵寿命(self-life)を増加させるための方法が提供される。トランスグルタミナーゼ変種は、UV遮断分子、色素または顔料等の機能的成分をタンパク質に共有結合させるためにも使用され得る。トランスグルタミナーゼ酵素および機能的成分は、皮膚、毛髪、もしくは爪のタンパク質、またはコラーゲン、ケラチン、および/もしくはエラスチン等の皮膚由来タンパク質を改変するために美容製剤に組み入れられ得る。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2020年5月13日に出願された米国仮出願第63/024,398号、および2020年9月3日に出願された第63/074,288号の利益を主張するものであり、その両方とも本明細書における参照によりそれらの全体として組み入れられる。
本出願は、2020年5月13日に出願された米国仮出願第63/024,398号、および2020年9月3日に出願された第63/074,288号の利益を主張するものであり、その両方とも本明細書における参照によりそれらの全体として組み入れられる。
発明の分野
本発明は、2つ以上のアミノ酸置換を含む操作された変種微生物トランスグルタミナーゼポリペプチド、およびそれらをコードする核酸に関する。変種(バリアント(variant))は、使用の局所適用等、野生型ストレプトマイセス・モバラエンシス(Streptomyces mobaraensis)トランスグルタミナーゼと比較して増加した特異的活性を有して、タンパク質、ペプチド、または小分子をコンジュゲートするために使用され得る。変種は、広域微生物防除のための作用物質としての使用のために、活性のある殺生物酵素としておよびその製剤においても使用され得る。
本発明は、2つ以上のアミノ酸置換を含む操作された変種微生物トランスグルタミナーゼポリペプチド、およびそれらをコードする核酸に関する。変種(バリアント(variant))は、使用の局所適用等、野生型ストレプトマイセス・モバラエンシス(Streptomyces mobaraensis)トランスグルタミナーゼと比較して増加した特異的活性を有して、タンパク質、ペプチド、または小分子をコンジュゲートするために使用され得る。変種は、広域微生物防除のための作用物質としての使用のために、活性のある殺生物酵素としておよびその製剤においても使用され得る。
背景
トランスグルタミナーゼ(Tgase、EC 2.3.2.13)は、ペプチド結合したグルタミン残基のγ-カルボキシ-アミド基がアシルドナーである、アシル転移反応を触媒し得る酵素である。多様な化合物における第1級アミノ基は、ペプチド結合したグルタミンの一置換γ-アミドの後続の形成を有して、アシルアクセプターとして機能し得る。ペプチド鎖におけるリジン残基のε-アミノ基がアシルアクセプターとして働く場合、Tgaseは、分子内または分子間γ-グルタミル-ε-リシル架橋を形成する。触媒反応は、グルタミン脱アミノ化、および該酵素の活性部位におけるタンパク質-グルタミル-チオエステルの形成を介して進行する。チオエステル中間体のカルボニル部分における第2のタンパク質のリシルε-アミノ基による求核攻撃は、一般的ペプチダーゼによるタンパク質分解に対して大いに耐性を示すイソペプチド架橋タンパク質を生成する(Mariniello, et al. (2007) J Agr Food Chem. 55:4717-4721)。Tgaseによって形成された結合は、タンパク質分解的崩壊(タンパク質分解)に対して高い耐性を呈する。微生物起源のTgaseはカルシウム非依存的であり、このことはそれらの実践的使用に対する主要な利点である。
トランスグルタミナーゼ(Tgase、EC 2.3.2.13)は、ペプチド結合したグルタミン残基のγ-カルボキシ-アミド基がアシルドナーである、アシル転移反応を触媒し得る酵素である。多様な化合物における第1級アミノ基は、ペプチド結合したグルタミンの一置換γ-アミドの後続の形成を有して、アシルアクセプターとして機能し得る。ペプチド鎖におけるリジン残基のε-アミノ基がアシルアクセプターとして働く場合、Tgaseは、分子内または分子間γ-グルタミル-ε-リシル架橋を形成する。触媒反応は、グルタミン脱アミノ化、および該酵素の活性部位におけるタンパク質-グルタミル-チオエステルの形成を介して進行する。チオエステル中間体のカルボニル部分における第2のタンパク質のリシルε-アミノ基による求核攻撃は、一般的ペプチダーゼによるタンパク質分解に対して大いに耐性を示すイソペプチド架橋タンパク質を生成する(Mariniello, et al. (2007) J Agr Food Chem. 55:4717-4721)。Tgaseによって形成された結合は、タンパク質分解的崩壊(タンパク質分解)に対して高い耐性を呈する。微生物起源のTgaseはカルシウム非依存的であり、このことはそれらの実践的使用に対する主要な利点である。
Tgaseは、バイオテクノロジーにおいておよび食品加工産業において多くの適用を見出しており、それは「肉のり」という呼称を得ている。ペプチド架橋活性は、食品加工、バイオテクノロジー、医薬、医療用デバイス、パーソナル用品および家庭用品、ならびに革および布処理に及ぶ、多様な産業目的に有用であると示している。最もよく使用されるTgaseは、配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する、ストレプトマイセス・モバラエンシス(Streptomyces mobaraensis)由来の微生物トランスグルタミナーゼであり、以降でTgaseと称される。
リシルオキシダーゼ(LOX)(タンパク質-リジン6-オキシダーゼとしても知られる)は、コラーゲンおよびエラスチン前駆体におけるリジン残基からのアルデヒドの形成を触媒する銅依存的酵素である。これらのアルデヒドは反応性が高く、他のリシルオキシダーゼ由来のアルデヒド残基とのまたは非改変リジン残基との自発的化学反応を受ける。これは、架橋コラーゲンおよびエラスチンをもたらす。LOXタンパク質は、動物、他の真核生物において、ならびに細菌および古細菌において同定されている(Grau-Bove, et al. (2015) Scientific Reports 5: Article number: 10568において概説される)。
半永続的パーソナルケア製品は、彼らの日課にあまり努力を払いたくない消費者の間で人気が高まっている。さらに、防水および防汗化粧品は、適用されたメイクおよび色素の長期にわたる効果を達成するために、消費者および製品考案者によって長く追い求められてきた。疎水性シリコーンの使用は、この文脈においてより長期にわたる効果を達成するために広範に使用されている。化粧品の不利な点は、適用後に、最初のまたは新たに適用された外見を持続させることができないことである。リキッドおよびパウダーメイクで適用された製品は、皮膚の最上部にあり、それゆえ、皮膚、唇、および/または毛髪から、ガラス器、カップ、織物、または他の皮膚等、それが接触する物体に容易に移行する傾向を有する。長期にわたる口紅、グロス、および染め剤は、ブロモ酸(bromoacid)を利用して皮膚を染め、それは、皮膚を乾燥させ得、炎症を起こさせ得る。さらに、適用された製品の移動性は、しばしば、製品を、皮膚および/または唇の細かい線、しわ、ひだ、および/または毛穴に容易に移動させかつ/または濃縮させ、望ましくない不均一な外観をもたらす。
従来の美容ファンデーションは、典型的に、リキッド、セミリキッドもしくはクリーム、またはパウダー形態で販売される。パウダータイプの製剤は、リキッドタイプの製剤よりも短い有用寿命を有すると考えられ得(すなわち、長く所望の美容的有益性を提供しない)、かつ/または皮膚から別の表面への望ましくない移行の影響をより受けやすい。これは、パウダータイプのファンデーション製品が、それらがこすり落とされるまたは拭き取られるのをほとんど阻止しない、皮膚表面に横たわる本質的に個々の固体粒子であるという事実に起因する。1日を通じて、製品は、皮脂(皮膚によって産生される)、水分(汗、涙、湿気、雨、洗浄)、および油(皮膚ケア製品、他の美容製品)に曝露される。そのため、従来のリキッドおよびセミリキッド製品は、1日よりも長い期間皮膚にとどまることに適していない。従来のコンシーラーおよびファンデーションによって共有される1つの欠点は、それらが他の表面(例えば、衣類、家具、毛髪、および身体の他のエリア)に意図せずに移行され得ることである。そのような移行は、衣類、家具、もしくは他の表面がメイクで汚れることをもたらし得、かつ/またはそれはメイクの有効寿命を低下させ得る。様々なメカニズムが、皮膚からのメイクの望ましくない移行の一因となり得る。例えば、皮膚に見出される皮脂または他のワックス状/油性の物質は、ファンデーションまたはコンシーラーが皮膚に付着する能力を妨げ得る。ある場合には、表面にこすれ合うことは、皮膚からコンシーラーまたはファンデーションを摩耗させ得る。望ましくない移行という欠点を克服するためにおよび/または製品の有効寿命を増加させるために、「長持ちする」または「移行しない」製品が公知である。しかしながら、従来の長持ちするまたは移行しない製品でさえ、24時間よりも長い期間、適切なレベルのカバー力および/もしくは美しさの増強を提供し得ない、または典型的な日常活動の間に皮膚が遭遇する摩耗に対する適切な耐性を提供し得ない。
さらに、化粧品および他のパーソナルケア製品は、典型的に、同日中に適用されかつ除去される。このことは、消費者の生活に彼らが製品の有益性を享受することができない多くの時点を残す。
したがって、24時間よりも長い期間の使用における、製品が典型的に直面する環境的侵襲に耐え得る半永続的美容製品を提供することが望ましいであろう。優れた摩耗耐性を呈する半永続的美容製剤を提供することがさらに望ましいであろう。シャワーおよび洗顔の間の水およびせっけんへの曝露に耐え得る半永続的美容製剤を提供することも望ましいであろう。
複数時間または複数日、製品が最初に適用されたときと同じ効果を提供する半永続的技術である、新しいカテゴリーの美容製品およびパーソナルケア製品が望ましい。そのような製品は、従来の技術の毎日の適用または頻繁な修正を要しない。
長期にわたる効果のための、皮膚に機能的なまたは活性のある成分を結合させることにも相当な関心がある。1つのそのような適用は、長期にわたる保護および成分の皮膚浸透の低下のために、皮膚タンパク質または外因性タンパク質への日焼け止め成分の結合によって、UV保護を延長することである。
高分子量の美容的に許容されるペプチドまたはタンパク質にこれらの成分をつなぎ止めることによって、局所的な活性のあるまたは機能的な成分が皮膚に浸透するのを阻止することにも相当な関心がある。例えば、局所適用の前にまたはその時点で、タンパク質またはペプチドに化学的日焼け止め分子を結合させることは、血流へのこれらの成分の浸透および吸収を阻止するであろう(図1)。表示される12種の化学的日焼け止めを取り締まる最近のFDAモノグラフは、単回適用後の血流における許容されるものよりも高いレベルを実証した(https://www.fda.gov/news-events/fda-voices/shedding-more-light-sunscreen-absorption)。高分子量タンパク質またはペプチドにこれらの日焼け止め成分をつなぎ止めることは、皮膚を通したそれらの吸収および血流への取り込みを阻止すると考えられ、消費者に対する化学的日焼け止めの安全性を増強しかつ規制要件を満たす。
ヒト皮膚に見出されるものと同じタンパク質(例えば、コラーゲン、ケラチン、エラスチン)または同様の天然に由来する構造タンパク質(例えば、シルク)から構成される動物性製品に色を付加するまたは染色する(dying)ことにも相当な関心がある。例えば、望ましくない縮み、クリンピング、または伸びを引き起こすことによって、これらの天然繊維に損傷を与える潜在性を有する伝統的染色技法を使用することなく、革、シルク、羊毛、またはその織物混紡に色を永続的に結合させる能力は望ましいであろう。加えて、これらの織物を染色する工程は、環境汚染物質の大きな供給源であり、布およびファッション産業を適切な代替法を特定することに駆り立てている。流行的にかつ視覚的に魅力的である衣類および他の布をデザインするためにこれらの織物を染色することができることは、メーカーにとって同様に重要である。
最終的な調製された製品に移行しないまたは流れ出ない天然色素を用いて食料品の色を増強する能力にも、とりわけそれは肉および加工肉製品に関連することから、相当な関心がある。動物起源の皮膚線維組成物(コラーゲン)から作製される食用の食品ケーシングは、フランクフルトおよびウィンナーソーセージの生産にますます使用されており、それらの製造は、例えば独国特許第972,854号明細書に記載される。そのようなコラーゲンソーセージケーシングは、ほぼ無色から淡黄色に及び、それは視覚的に魅力的ではないまたは食欲をそそらない。ケーシングが消費されることを意図されるソーセージにおいて、とりわけボックヴルスト等の様々なやけどするほど熱いソーセージの場合、濃く着色されたソーセージへの増加する消費者の選好性が明らかになっている。ゆえに、アメリカ、フランス、およびイギリス等の一部の国において、ホットドッグ等のある特定のソーセージは、赤色に染めて販売されている。
そのような染色する方法は、いくつかの不利な点を有する。まず、均一な染色は、大変な苦労を有してのみ獲得され得る。ケーシングは、ソーセージがどれだけすぐ近くに並べられたか、およびそれらがどれだけ十分に湿っていたかに応じて、より弱く染色されるまたは全く染色されない領域を示す。さらに、染料は、ソーセージ材料に流れ出るおよびまた移動する両方の傾向がある。ソーセージケーシングを染色するための向上した方法が望ましいであろう。
発明の簡単な要旨
トランスグルタミナーゼ(Tgase)酵素が本明細書において提供される。酵素は、ストレプトマイセス・モバラエンシス(Streptomyces mobaraensis)Tgase(配列番号1)の変種である。変種の一部は、野生型ストレプトマイセス・モバラエンシス(Streptomyces mobaraensis)酵素よりも少なくとも約1.2倍または少なくとも約2倍、例えば約1.2倍~約10倍大きいアミド基転移活性(酵素活性の少なくとも約20%、50%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%、500%、もしくは1000%の向上、または約20%、50%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%、500%、もしくは1000%のうちのいずれかより大きい向上)を示す。
トランスグルタミナーゼ(Tgase)酵素が本明細書において提供される。酵素は、ストレプトマイセス・モバラエンシス(Streptomyces mobaraensis)Tgase(配列番号1)の変種である。変種の一部は、野生型ストレプトマイセス・モバラエンシス(Streptomyces mobaraensis)酵素よりも少なくとも約1.2倍または少なくとも約2倍、例えば約1.2倍~約10倍大きいアミド基転移活性(酵素活性の少なくとも約20%、50%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%、500%、もしくは1000%の向上、または約20%、50%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%、500%、もしくは1000%のうちのいずれかより大きい向上)を示す。
より低コストの製品開発を可能にするために、アミド基転移反応においてグルタミンドナー基質とアミン基質とを架橋するためのより低分量の酵素を可能にする、トランスグルタミナーゼの高い特異的活性を有することが望ましい。付加的に、より短い反応時間をもたらすより高い初速度を呈するトランスグルタミナーゼの変異変種を同定することが有益である。そのような変種は、微生物防除等の使用の適用のための迅速な架橋を促進し得る。1つの例は防腐であり、タンパク質、例えば細胞表面タンパク質の迅速な架橋は、より早いまたはより有効な微生物殺傷速度等であるがそれらに限定されない、優れた微生物防除につながる。他の実施形態において、トランスグルタミナーゼ変種は、長期にわたる局所適用製品における機能的成分、色、色素、または顔料の半永続的または永続的な適用のための結合剤等、製品製剤においてまたは皮膚、毛髪、もしくは爪の表面に見出され得る、コラーゲン、ケラチン、エラスチン、および/または他の構造的もしくは補助的な皮膚、毛髪、もしくは爪のタンパク質もしくはペプチドへの、色素分子または顔料の結合等の適用において使用され得る。
1つの態様において、ストレプトマイセス・モバラエンシス(Streptomyces mobaraensis)Tgase酵素の変種が提供される。一部の実施形態において、変種は、野生型酵素配列(配列番号1)と比べて、(i)S199GおよびS299V(配列番号2);(ii)H289VおよびS299A(配列番号3);(iii)N292M、H289T、およびS299V(配列番号4);(iv)N282E、H289V、およびS299K(配列番号5);(v)S284D、H289L、およびS299K(配列番号6);(vi)N282E、H289I、およびS299K(配列番号7);(vii)N282K、G283A、およびS299V(配列番号8);(viii)N282Q、S284P、H289E、およびS299V(配列番号9);(ix)N282K、G283A、S284P、およびS299V(配列番号10);(x)N282R、G283A、S284E、H289Q、およびS299V(配列番号11);(xi)S199AおよびS299A(配列番号12);(xii)S199AおよびS299E(配列番号13);(xiii)S199AおよびS299K(配列番号14);(xiv)S199AおよびS299V(配列番号15);(xv)S199GおよびS299A(配列番号16);(xvi)S199GおよびS299K(配列番号17);(xvii)S2P、S199A、およびS299A(配列番号18);(xviii)S2P、S199A、およびS299E(配列番号19);(xix)S2P、S199A、およびS299K(配列番号20);(xx)S2P、S199A、およびS299V(配列番号21);(xxi)S2P、S199G、およびS299A(配列番号22);(xxii)S2P、S199G、およびS299E(配列番号23);(xxiii)S2P、S199G、およびS299K(配列番号24);(xxiv)S2P、S199G、およびS299V(配列番号25);(xxv)N292D、G283A、S284A、およびS299V(配列番号26);もしくは(xxvi)S199GおよびS299E(配列番号27)を含むもしくはそれからなる、またはアミノ酸配列の残りの中に開示される変異および1つもしくは複数の保存的置換を有する、例えば開示される変異、および開示されるアミノ酸配列と少なくとも約90%、少なくとも約95%、もしくは少なくとも約98%の配列同一性を有する、または開示される変異を有する変種の円順列変異体(circular permutant)である。
199位にアミノ酸残基AもしくはGおよび299位にアミノ酸残基A、E、K、もしくはVの置換を含むもしくはそれからなる、またはアミノ酸配列の残りの中に開示される変異および1つもしくは複数の保存的置換を有する、例えば開示される変異、および開示されるアミノ酸配列と少なくとも約90%、少なくとも約95%、もしくは少なくとも約98%の配列同一性を有する、または開示される変異を有する変種の円順列変異体である、配列番号1に示されるTgase配列の変種が提供される。
2位にアミノ酸残基C、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、もしくはY、199位にAもしくはG、および299位にアミノ酸残基A、E、K、もしくはVの置換を含むもしくはそれからなる、またはアミノ酸配列の残りの中に開示される変異および1つもしくは複数の保存的置換を有する、例えば開示される変異、および開示されるアミノ酸配列と少なくとも約90%、少なくとも約95%、もしくは少なくとも約98%の配列同一性を有する、または開示される変異を有する変種の円順列変異体である、配列番号1に示されるTgase配列の変種が提供される。
282位にアミノ酸残基EもしくはM、289位にアミノ酸残基I、T、もしくはV、および299位にアミノ酸残基KもしくはVの置換を含むもしくはそれからなる、またはアミノ酸配列の残りの中に開示される変異および1つもしくは複数の保存的置換を有する、例えば開示される変異、および開示されるアミノ酸配列と少なくとも約90%、少なくとも約95%、もしくは少なくとも約98%の配列同一性を有する、または開示される変異を有する変種の円順列変異体である、配列番号1に示されるTgase配列の変種が提供される。
一部の実施形態において、本明細書に記載される変種は、C末端ポリヒスチジン配列をさらに含む。一部の実施形態において、本明細書に記載される変種は、N末端メチオニン残基をさらに含む。一部の実施形態において、トランスグルタミナーゼは、任意選択でN末端メチオニン残基をさらに含む、本明細書に記載されるアミノ酸配列のいずれかの円順列変異体である。一部の実施形態において、トランスグルタミナーゼ酵素はプロ配列をさらに含む。一部の実施形態において、本明細書に開示される変種、または開示される変異、および開示されるアミノ酸配列と少なくとも約90%、少なくとも約95%、もしくは少なくとも約98%の配列同一性を有する変種、または開示される変異を有する変種の円順列変異体である変種は、配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する野生型酵素よりも少なくとも約2倍大きいトランスグルタミナーゼ酵素活性を有する。
別の態様において、製品の貯蔵寿命を増加させかつ/または臭気を排除するための方法が提供される。方法は、組成物を含まない同一の製品と比較して、1種または複数の微生物の成長を阻止するまたは減少させるのに有効な量で、本明細書に記載されるトランスグルタミナーゼ変種を製品に組み入れるステップを含む。
別の態様において、酵素を含まない同一の製品と比較して、製品の貯蔵寿命を増加させる有効量で本明細書に記載されるトランスグルタミナーゼ変種を含む製品が提供される。例えば、製品は、パーソナルケア製品、家庭用製品、産業用製品、食料品、医薬製品、美容製品、ヘルスケア製品、海産物、塗料製品、コーティング製品、エネルギー製品、プラスチック製品、パッケージング製品、または農産物であり得る。一部の実施形態において、製品は、棒状せっけん、液体せっけん、手の除菌剤、術前の皮膚消毒剤、洗浄用ワイプ、消毒用ワイプ、ボディーウォッシュ、ざ瘡治療製品、抗真菌性おむつかぶれクリーム、抗真菌性皮膚クリーム、シャンプー、コンディショナー、化粧品(cosmetics) 防臭剤(deodorant)、抗微生物性クリーム、ボディーローション、ハンドクリーム、局所クリーム、アフターシェーブローション、皮膚化粧水、洗口剤、歯磨き粉、または日焼け止めローションである。他の実施形態において、製品は、創傷治癒軟膏、クリーム、およびローション、創傷被覆剤、熱傷クリーム、包帯、テープ、またはステリストリップから選択される創傷ケア製品である。
別の態様において、(i)本明細書に記載されるトランスグルタミナーゼ変種酵素、配列番号1に示されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなるトランスグルタミナーゼ酵素、を含むまたはそれからなるトランスグルタミナーゼ酵素;および(ii)日焼け止め分子、機能的成分、顔料、または色素分子等、トランスグルタミナーゼ酵素に対する基質、を含む酵素組成物が提供される。一部の実施形態において、日焼け止め分子、機能的成分、顔料、または色素分子は、遊離アミノ基を含む分子にコンジュゲートされている(図2)。例えば、遊離アミノ基を含む分子は、リジン、カダベリン、プトレシン、ヒドラジン、アジピン酸ジヒドラジド、セバシン酸ジヒドラジド、またはヘキサメチレンジアミン等のリンカーを用いた誘導体化に由来し得る(図4)。
一部の実施形態において、遊離アミノ基を含む分子は、式R(CH2)n(NH2)、式中、nは1~30の整数でありまたはnは5~10の整数であり、Rは機能的成分である、の脂肪族アミンに由来する。この化学官能性への以前の試みは、図4Aに提示される式のフェノール酸素(phenolic oxygen)においてカルバメート(carbamate)を調製することに集中している(例えば、米国特許第5,490,980号明細書を参照されたい)。しかしながら、これらの化合物は、トランスグルタミナーゼに対する基質であることが示されていない。本開示は、(CH2)n、式中、nは1~30またはnは5~10の整数である、によって分離されたジアミンを有するオキシベンゾンまたはアヴォベンゾンのカルボニルにおけるシッフ塩基反応を介したリンカーを実証することに成功している(図4B~4Cにおける式)。本開示は、これらのアミンを含有する日焼け止め分子がトランスグルタミナーゼに対する基質であることを実証している。
一部の実施形態において、日焼け止め分子、顔料、または色素分子は、遊離グルタミン側鎖を有するアミノ酸、ペプチド、またはタンパク質にコンジュゲートされている(図3)。酵素組成物を含む美容組成物も提供される。
別の態様において、関心対象の材料またはタンパク質に着色するための方法が提供される。方法は、関心対象の材料またはタンパク質と、本明細書に記載されるトランスグルタミナーゼ変種酵素、および顔料または色素分子とを接触させるステップであって、トランスグルタミナーゼ変種酵素は、関心対象の材料またはタンパク質に顔料または色素分子を共有結合させるのに有効な量で存在する、ステップを含む(図7および図8)。1つの実施形態において、関心対象のタンパク質は、皮膚に存在するタンパク質である。例えば、皮膚に存在するタンパク質は、コラーゲン、ケラチン、および/またはエラスチンであり得る。
別の態様において、製品と接触した場合に、関心対象のタンパク質、またはタンパク質、ペプチド、もしくはアミノ酸含有材料に色分子を付加する有効量で本明細書に記載されるトランスグルタミナーゼ変種酵素を含む製品が提供される。一部の実施形態において、製品は、パーソナルケア製品、美容製品、革製品、食料品、または農産物であり得る。関心対象のタンパク質または材料と製品とを接触させるステップを含む、関心対象のタンパク質または材料の色を改変するための方法も提供される。
別の態様において、1種または複数の抗微生物酵素、ペプチド、またはタンパク質との組み合わせで、本明細書に記載されるトランスグルタミナーゼ変種酵素を含む組成物であって、組成物は、防腐、殺生物、抗微生物、または殺ウイルス活性を所有する、組成物が提供される。一部の実施形態において、抗微生物酵素、ペプチド、またはタンパク質は、リゾチーム、キチナーゼ、リパーゼ、リジン、リゾスタフィン、グルカナーゼ、DNase、RNase、ラクトフェリン、グルコースオキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、ラクトナーゼ、アシラーゼ、ディスパーシン(dispersin)B、a-アミラーゼ、セルラーゼ、ナイシン、バクテリオシン、シデロフォア、ポリミキシン、またはディフェンシンである。
別の態様において、本明細書に記載されるトランスグルタミナーゼ変種酵素をコードする核酸配列を含むバクテリオファージが提供される。1つの実施形態において、バクテリオファージを含む組成物は、抗微生物活性を提供する。組成物は、医薬的に許容される賦形剤をさらに含み得る。
本明細書に組み入れられかつその一部をなす添付の図面は、開示される方法および組成物のいくつかの実施形態を例示し、本説明と一緒に、開示される方法および組成物の原理を解説する働きをする。
詳細な説明
Tgase酵素が本明細書において提供される。酵素は、Tgase(配列番号1)の変種であり、野生型ストレプトマイセス・モバラエンシス(Streptomyces mobaraensis)酵素よりも少なくとも約1.2倍、少なくとも約2倍、少なくとも約10倍、または少なくとも約11倍大きいアミド基転移活性の向上を示す。
Tgase酵素が本明細書において提供される。酵素は、Tgase(配列番号1)の変種であり、野生型ストレプトマイセス・モバラエンシス(Streptomyces mobaraensis)酵素よりも少なくとも約1.2倍、少なくとも約2倍、少なくとも約10倍、または少なくとも約11倍大きいアミド基転移活性の向上を示す。
例えば、コラーゲン等の美容関連タンパク質上に反応性アルデヒドを形成して、遊離R-NH2等の求核剤を含有する機能的成分と反応させるために利用され得る、リシルオキシダーゼ(LOX)酵素に対する使用の適用も本明細書において提供される。
本明細書に開示される架橋酵素は、ヘルスケア製品、パーソナルケアまたは美容製剤、パッケージング(例えば、食品、化粧品、および医薬品)、布および革製品、塗料およびコーティング、ならびに水処理および精製を含めた海洋適用における適用を有して、微生物防除のための新規の殺生物剤として採用され得る。一部の実施形態において、本明細書に開示されるTgase酵素は、ケラチンおよびコラーゲン等であるがそれらに限定されない関心対象のタンパク質を、色素またはタンパク質で永続的に修飾するために採用され得る。一部の実施形態において、Tgase酵素は防腐剤として使用され得る。
ストレプトマイセス・モバラエンシス(Streptomyces mobaraensis)Tgaseの変異体形態であるTgase酵素が本明細書に開示される。具体的には、本明細書に記載される酵素は、野生型Tgaseまたはその円順列変異体のポリペプチド配列における少なくとも2つのアミノ酸を変異させ、グルタミンアミノ酸残基とアミン(またはヒドロキシルアミン)アクセプターとの間のトランスグルタミナーゼアミド基転移活性を観察することによって獲得されるタンパク質である。
変異置換を有するタンパク質の組み換え発現のための方法は、以前に記載されている、例えばMolecular Cloning, A Laboratory Manual 4th ed., Cold Spring Harbor Press (1989)、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons (1987-1997)等。点変異体酵素は、部位指向性変異導入または当技術分野において公知の任意の他の方法を使用して作出され得る。そのような方法は、Kunkel方法、KLD方法、またはギャップ二重鎖(Gapped duplex)方法等、キットおよび市販の試薬を使用するものを含み得るがそれらに限定されるわけではなく、キットの例として、例えばQuickChange(商標)Site-Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)、GeneArt(商標)Site-Directed Mutagenesis System(Invitrogen)、Q5(登録商標)Site-Directed Mutagenesis System(New England Biolabs)、TaKaRa Site-Directed Mutagenesis System(Prime STAR(登録商標)Mutagenesis Basal kit)、またはMuta-Direct(商標)Site Directed Mutagenesis Kit(iNtRON)等。
美容製品および/または日焼け止め製品等の使用の適用における、皮膚、ならびにコラーゲン、ケラチン、および/またはエラスチン等の皮膚由来タンパク質およびペプチドへの日焼け止めおよび/または色適用および結合のための、ならびに食用の食品ケーシング等の食料品への色適用および結合のための、タンパク質およびペプチドへの、UV遮断分子および/または色産生分子(色素および顔料分子等)等の機能的成分の共有結合のための組成物および方法が本明細書において提供される。
I.定義
別様に示されない限り、それぞれ、核酸は、5’から3’への配向で左から右に書かれ;アミノ酸配列は、アミノからカルボキシへの配向で左から右に書かれる。
別様に示されない限り、それぞれ、核酸は、5’から3’への配向で左から右に書かれ;アミノ酸配列は、アミノからカルボキシへの配向で左から右に書かれる。
本明細書において提供される数域は、域を規定する数字を含む。
「1つの(A)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈上別様にはっきりと記述されない限り、複数形の指示対象(reference)を含む。
「約」という用語は、本明細書において、値のプラスまたはマイナス10パーセント(10%)を意味するために使用される。例えば、「約100」は、90~110の任意の数を指す。
本明細書でおよび特許請求の範囲で本明細書において使用される「および/または」という語句は、そのようにつながった要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、ある場合には接続的に存在し、他の場合には離接的に存在する要素、を意味すると理解されるべきである。そうでないことがはっきりと示されない限り、具体的に特定されるそうした要素に関係するまたは無関係であるかどうかにかかわらず、「および/または」節によって具体的に特定される要素以外に、他の要素が任意選択で存在し得る。ゆえに、非限定的な例として、「Aおよび/またはB」への言及は、「含む」等の無制限の言語と併せて使用される場合、1つの実施形態では、BなしのA(B以外の要素を任意選択で含む);別の実施形態では、AなしのB(A以外の要素を任意選択で含む);さらに別の実施形態では、AおよびBの両方(他の要素を任意選択で含む);等を指し得る。
「アミノ酸」という用語は、アルファ-炭素と呼ばれる炭素に結合しているアミン基およびカルボキシル基の両方を含有する分子を指す。適切なアミノ酸(suitable amino 30 acids)は、限定されることなく、天然に存在するアミノ酸のD-およびL-異性体、ならびに有機合成または他の代謝経路によって調製される天然に存在しないアミノ酸を含む。一部の実施形態において、単一の「アミノ酸」は、伸長した脂肪族または芳香族骨格足場ごとに利用可能な、複数の側鎖部分を有し得る。文脈上別様に具体的に示されない限り、本明細書において使用されるアミノ酸という用語は、アミノ酸類似体を含むことを意図される。
本明細書において使用するとき、「抗微生物(antimicrobial)」とは、例えば米国環境保護庁(EPA)に従った、細菌、真菌、およびウイルスを殺傷するまたはその成長を阻害することを意図される物質を指す。
本明細書において使用される「塩基対」または「bp」という用語は、二本鎖DNA分子におけるアデニン(A)とチミン(T)との、またはシトシン(C)とグアニン(G)との連携(すなわち、水素結合した対合)を指す。一部の実施形態において、塩基対は、例えばDNA/RNA二重鎖における、ウラシル(U)と対合したAを含み得る。
「ビーズ」とは、本明細書に記載されるポリマーを含むまたはそれからなる固体粒子を指す。
本明細書において使用するとき、「殺生物(biocide)」とは、例えば米国環境保護庁(EPA)に従った、微小生物を殺傷する物質を指す。
「生分解性」とは、微生物(例えば、細菌)または他の生きた生物による分解を受けやすい物質を指す。
「Cbz」とは、ベンジルオキシカルボニルに対する略語である。
「触媒」という用語は、1種または複数の反応物質が1種または複数の産物に変換される化学反応が生じる速度を加速させ、一方で触媒は、産物それ自体にならない、または化学反応の完了時に別様に変化しないもしくは消費されない、分子または高分子構造等の化学的作用因子(actor)を指す。触媒が1つの化学反応に参加した後、それは変化しないため、それはさらなる化学反応に参加し得、付加的な反応物質に作用して付加的な産物を創出する。化学反応を加速させるために、触媒は、反応経路にわたる活性化エネルギー障壁を減少させ、それをより低温で、または所定の温度でより早く生じさせる。このようにして、化学平衡へのシステムのより迅速な接近が達成され得る。触媒は、タンパク質触媒である酵素を包摂する。
「円順列変異体(循環置換(circular permutant))」とは、参照配列と比較して、そのアミノ酸配列におけるアミノ酸の順序の変化を有するタンパク質を指す。結果は、参照タンパク質と比較して、異なる接続性、しかし全体的に同様の3次元(3D)形状を有するタンパク質構造である。例えば、N末端フラグメントは、タンパク質アミノ酸配列のC末端に動かされ得る。
「着色剤(coloring agent)」または「色産生分子(color producing molecule)」とは、哺乳類(例えば、ヒト)皮膚、毛髪、または爪に色を付与する分子または化合物を指す。着色剤は、色素および/または顔料を含み得る。着色剤の非限定的な例は、フェノール、ナフトール、およびヒドロキシアゾ誘導体を含む。本明細書において論じられるように、着色剤は、着色剤に直接的に接着された、または着色剤に接着されるリンカーを介して間接的に接着された、アミノ基(例えば、アルキルアミノ、アルキルヒドラジン、アルキルヒドラジド、またはアルコキシアミン部分)を含むように改変され得る。
本明細書において使用するとき、「組成物」という用語は、2種以上の物質の組み合わせ、例えば本明細書に記載される1種または複数の架橋酵素、およびUV遮断分子、色素、顔料、または他の色産生分子等の1種または複数の発色団を含む組み合わせを指す。
「保存的改変」または「保存的置換」とは、ポリペプチドに関しては、その中のアミノ酸の、同様の側鎖を有する別のアミノ酸での置き換えを意味する。同様の側鎖を有するアミノ酸のファミリーは、当技術分野において公知である。そのようなファミリーは、塩基性側鎖(リジン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(アスパラギン酸、グルタミン酸)、非荷電極性側鎖(アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン)、非極性側鎖(グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン)、分岐側鎖(トレオニン、バリン、イソロイシン)、小さな側鎖(グリシン、アラニン、セリン)、鎖配向が変化する側鎖(グリシン、プロリン)、および芳香族側鎖(チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン)を有するアミノ酸を含む。
「に由来する」という用語は、「を起源とする」、「から獲得された」、「から獲得可能な」、「から単離された」、「から精製された」、および「から創出された」という用語を包含し、一方の指定された材料が、別の指定された材料にその起源を見出す、または別の指定された材料に関して記載され得る特質を有することを一般的に示す。
本明細書における「二重鎖」という用語は、2つのポリヌクレオチド配列間に存在する相補性の領域を指す。「二重鎖領域」という用語は、2つのオリゴヌクレオチド間または単一のオリゴヌクレオチドの2つの部分間に存在する配列相補性の領域を指す。
「色素(dye)」とは、着色された物質、例えばあるものに色を付加するまたはその色を変化させるために使用される天然または合成物質を指し、それは典型的に水溶性有機分子である。
本明細書において使用される「有効量」とは、微生物成長を阻止するまたは阻害するのに十分である、本明細書に開示される防腐組成物の量(例えば、最小阻害濃度(MIC))を指す。本明細書に記載される防腐組成物は、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、酵母、および/またはカビに対して活性があり得る。
「軟化剤」とは、皮膚を柔らかくするまたは滑らかにする外部から適用される作用物質であり、当技術分野において一般的に知られ、"Handbook of Pharmaceutical Excipients", 4th Ed., Pharmaceutical Press, 2003等の概論に列挙される。
「乳化剤」とは、もう一方における一方の液体の懸濁を促進し、油および水等の疎水性および親水性物質の安定な混合物、すなわち乳濁液の形成を促進する表面活性物質である。
本明細書において使用される「カプセル化する」または「カプセル化」とは、マトリックス内への酵素の封入または包接を指す。マトリックスは、ポリマー単独、または、ポリマーにもしくはマトリックスの多孔性ポリマーネットワーク構造にもしくは酵素を含有する半透過性膜コーティングに酵素を共有結合させる架橋剤を有するポリマーであり得る。
本明細書において使用するとき、「発現」という用語は、ポリペプチドが遺伝子の核酸配列に基づいて産生される過程を指す。過程は、転写および翻訳の両方を含む。
「機能的成分(functional ingredient)」とは、消費者に有益性をもたらす、製品内の、特異的機能を果たすまたは遂行する成分を指す。例えば、日焼け止め分子は、UV放射を遮断し、顔料または色素分子は、皮膚、毛髪、または爪の色を改変する。
「遺伝子」とは、ポリペプチドを産生することに関与するDNAセグメントを指し、コード領域に先行するおよび後続する領域、ならびに個々のコードセグメント(エクソン)間の介在配列(イントロン)を含む。
「家庭用製品」とは、個々の消費者によって使用されるであろう、パーソナルケア製品以外の製品である。
「ハイブリダイゼーション」および「アニーリング」とは、1種または複数のポリヌクレオチドが反応して、ヌクレオチド残基の塩基間での水素結合を介して安定化される複合体を形成する反応を指す。水素結合は、ワトソン・クリック型塩基対合、フーグスティーン型結合によって、または任意の他の配列特異的様式で生じ得る。複合体は、二重鎖構造を形成する2本の核酸鎖、複数鎖の複合体を形成する3本以上の鎖、自己ハイブリダイズする単一の鎖、またはこれらの任意の組み合わせを含み得る。ハイブリダイゼーション反応は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)の始動、ライゲーション反応、シーケンシング反応、または切断反応、例えばリボザイムによるポリヌクレオチドの酵素的切断等、より広範な過程における1ステップを構成し得る。第2の配列のヌクレオチド残基の塩基との水素結合を介して安定化され得る第1の核酸配列は、第2の配列に「ハイブリダイズ可能」であると言われる。そのような場合、第2の配列も、第1の配列にハイブリダイズ可能であると言われ得る。「ハイブリダイズした」という用語は、ヌクレオチド残基の塩基間での水素結合を介して安定化される複合体におけるポリヌクレオチドを指す。
「産業用製品」とは、産業において使用される製品を指す。
本明細書において使用される「単離された」、「精製された」、「分離された」、および「回収された」という用語は、それが含有されるサンプルの例えば少なくとも90重量%、または少なくとも95重量%(at 15 least 95% by weight)、または少なくとも98重量%の濃度でそれが天然に結び付いている少なくとも1種の構成要素から取り除かれている材料(例えば、タンパク質、核酸、または細胞)を指す。例えば、これらの用語は、その天然状態、例えば無傷の生物学的システム等において見出されるように、通常ではそれに付随する構成要素を実質的にまたは本質的に含んでいない材料を指し得る。単離された核酸分子は、該核酸分子を普通では発現する細胞に含有される核酸分子を含むが、該核酸分子は、染色体外に、またはその天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
「成熟」ポリペプチド、タンパク質、または酵素とは、そのプロ配列の切断後のまたはプロ配列のない、チモーゲンまたはプロタンパク質の活性化形態を指す。一部の実施形態において、成熟酵素は、翻訳後プロセシング(活性化)ステップを排除するために、プロ配列とは別個のポリペプチドとして産生され得る。
「マイクロビーズ」とは、その最大寸法が1ミリメートル未満であるビーズを指す。
「微小生物(microorganism)」および「微生物(microbe)」という用語は、細菌、原生動物、真菌、藻類、アメーバ、ウイルス、およびカビ生命体を含み得る。
本明細書における「変異」という用語は、置換、挿入、および欠失(切り取りを含む)を含むがそれらに限定されず、それによって「変異体」を産生する、親配列に導入された変化を指す。変異の結果は、親配列によってコードされるタンパク質に見出されない新しい特徴、特性、機能、表現型、または形質の創出を含むが、それらに限定されるわけではない。
本明細書における「ヌクレオチド」という用語は、糖部分(ペントース)、リン酸、および窒素複素環塩基からなるDNAまたはRNAの単量体単位を指す。塩基は、グリコシド炭素(ペントースの1’炭素)を介して糖部分に連結され、塩基と糖とのその組み合わせはヌクレオシドである。ヌクレオシドがペントースの3’または5’位(3’ 30 or 5’ position)に結合したリン酸基を含有する場合、それはヌクレオチドと称される。作動的に連結されたポリマーヌクレオチドの配列は、本明細書において典型的に「塩基配列」、「ヌクレオチド配列」、「ポリヌクレオチド配列」、「オリゴヌクレオチド配列」、または核酸もしくはポリヌクレオチド「鎖」と称され、本明細書において、それぞれポリマー配列の「5’」および「3’」末端における末端5’リン酸基および末端3’ヒドロキシル基を指す、5’末端から3’末端への従来の方向に左から右の配向がある式によって表される。
「任意選択の」または「任意選択で」とは、後に記載される事象、状況、または材料が生じても生じなくてもよい、または存在しても存在しなくてもよいこと、ならびに該記載は、事象、状況、または材料が生じるまたは存在する場合、およびそれが生じないまたは存在しない場合を含むことを意味する。
本明細書でおよび特許請求の範囲で本明細書において使用するとき、「または」は、上で定義される「および/または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、列挙における品目を分離する場合、「または」または「および/または」は、内包的である、すなわち、いくつかの要素または要素の列挙のうちの少なくとも1種の、しかし1種を上回る種類も含む内包、および任意選択で付加的な列挙されていない品目の内包として解釈されるものとする。「のうちの1種のみ」もしくは「のうちの正確に1種」、または特許請求の範囲において「からなる」と使用される場合等、そうでないことがはっきりと示された用語だけは、いくつかの要素または要素の列挙のうちの正確に1種の要素の内包を指すであろう。一般的に、本明細書において使用される「または」という用語は、「いずれか」、「のうちの1種」、「のうちの1種のみ」、または「のうちの正確に1種」等、排他性の用語が先行する場合、排他的選択肢(すなわち、「一方または他方であるが、両方ではない」)を示すと単に解釈されるものとする。「から本質的になる」は、特許請求の範囲において使用される場合、特許法の分野において使用されるその普通の意味を有するものとする。
本明細書において使用するとき、「病原体」とは、ヒト、動物、および/または植物において疾患を引き起こし得る微小生物(例えば、細菌、ウイルス、または寄生生物)を指す。
「ペプチド」とは、鎖状に連結された2つ以上のアミノ酸からなり、各酸のカルボキシル基が、R-OC-NH-R’型の結合によって次のもののアミノ基につながっている、例えば約2~約50個のアミノ酸の化合物を指す。
本明細書において使用するとき、「永続的」とは、物理的な沈着または吸着よりもむしろ化学的共有結合を通じた、表面またはタンパク質分子上への、色素または顔料分子等、日焼け止め分子または色分子のいずれかの結合性適用を指す。
「顔料(pigment)」とは、色を提供する材料、例えば波長選択的吸収の結果として反射光または透過光の色を変化させる材料を指し、それは、典型的に、鉱物または金属塩等であるがそれらに限定されない非水溶性無機物質である。
本明細書における「ポリメラーゼ」という用語は、ヌクレオチドの重合(すなわち、ポリメラーゼ活性)を触媒する酵素を指す。ポリメラーゼという用語は、DNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、および逆転写酵素を包含する。「DNAポリメラーゼ」は、デオキシリボヌクレオチドの重合を触媒する。「RNAポリメラーゼ」は、リボヌクレオチドの重合を触媒する。「逆転写酵素」は、RNA鋳型に相補的であるデオキシリボヌクレオチドの重合を触媒する。
「ポリヌクレオチド」、「核酸」、および「オリゴヌクレオチド」という用語は、互換可能に使用される。それらは、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドのいずれかを問わず、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態、またはその類似体を指す。ポリヌクレオチドは、任意の3次元構造を有し得、公知または未知の任意の機能を果たし得、一本鎖または複数鎖(例えば、一本鎖、二本鎖、三重らせん等)であり得、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、および/あるいは改変されたヌクレオチドもしくは塩基またはそれらの類似体を含めた、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドの類似体または改変された形態を含有し得る。遺伝子コードは縮重しているため、特定のアミノ酸をコードするために1種を上回るコドンが使用され得、本発明は、特定のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを包含する。ポリヌクレオチドが使用の条件下で所望の機能性を保持する限りにおいて、ヌクレアーゼ耐性を増加させる改変(例えば、デオキシ、2’-O-Me、ホスホロチオエート等)を含めた、任意のタイプの改変されたヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体が使用され得る。標識、例えば放射性もしくは非放射性標識またはアンカー、例えばビオチンも、検出または捕捉の目的のために組み入れられ得る。ポリヌクレオチドという用語は、ペプチド核酸(PNA)も含む。ポリヌクレオチドは、天然に存在し得るまたは天然に存在し得ない。ポリヌクレオチドは、RNA、DNA、もしくはその両方、ならびに/またはその改変された形態および/もしくは類似体を含有し得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成要素によって中断され得る。1つまたは複数のホスホジエステル連結は、代替的な連結基によって置き換えられ得る。これらの代替的な連結基は、リン酸が、P(O)S(「チオエート」)、P(S)S(「ジチオエート」)、(O)NR2(「アミデート」)、P(O)R、P(O)OR’、CO、またはCH2(「ホルマセタル(formacetal)」)によって置き換えられ、式中、各RまたはR’は、独立して、H、またはエーテル(--O--)連結を任意選択で含有する置換もしくは非置換アルキル(1~20個のC)、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアラルジル(araldyl)である、実施形態を含むが、それらに限定されるわけではない。以下のものは、ポリヌクレオチドの非限定的な例である:遺伝子または遺伝子フラグメントのコードまたは非コード領域、遺伝子間DNA、連鎖解析により規定される遺伝子座(loci)(遺伝子座(locus))、エクソン、イントロン、メッセンジャーRNA(mRNA)、トランスファーRNA、リボソームRNA、低分子干渉RNA(siRNA)、低分子ヘアピンRNA(shRNA)、マイクロRNA(miRNA)、核小体低分子RNA、リボザイム、cDNA、組み換えポリヌクレオチド、分岐ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、任意の配列の単離されたDNA、任意の配列の単離されたRNA、核酸プローブ、アダプター、およびプライマー。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体等、改変されたヌクレオチドを含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造の改変は、ポリマーの会合の前または後に与えられ得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成要素によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、標識化構成要素、タグ、反応性部分、または結合パートナーとのコンジュゲーション等によって、重合の後にさらに改変され得る。ポリヌクレオチド配列は、提供される場合、別様に明記されない限り、5’から3’方向に列挙される。
本明細書において使用するとき、「ポリペプチド」とは、アミノ酸から構成され、当業者によってタンパク質として認識される組成物を指す。アミノ酸残基に対する従来の1文字または3文字コードが本明細書において使用される。「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指すために、本明細書において互換可能に使用される。ポリマーは線状または分岐であり得、それは改変されたアミノ酸を含み得、それは非アミノ酸によって中断され得る。該用語は、天然にまたは介入;例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または標識化構成要素とのコンジュゲーション等の任意の他の操縦もしくは改変、によって改変されているアミノ酸ポリマーも包含する。また、例えば、アミノ酸の1種または複数の類似体(例えば、非天然アミノ酸等を含む)、ならびに当技術分野において公知の他の改変を含有するポリペプチドが該定義に含まれる。
本明細書において使用するとき、「防腐剤」とは、製品の1つまたは複数の実用性の劣化を含めた、製品を損なうまたは劣化させる、微小生物の成長または望ましくない化学反応(酸化または臭気生成等)の発生を(一定期間)阻止するための、本明細書に記載される製品に添加される作用物質である。
本明細書において使用するとき、「製品」という用語は、消費者用のパッケージされた物品(good)等、特異的実用性を有する調製物または組成物を指すことを意図される。例は、消費者による購入のための、パーソナルケア製品、家庭用製品、化粧品、店頭販売の治療薬、医薬調製物、塗料、コーティング、接着剤、および製剤を含むが、それらに限定されるわけではない。ある特定の実施形態において、製品は、美容製品または局所適用製品等、日焼け止め分子(発色団)、色素、もしくは顔料を結合させるための、または日焼け止めもしくは色産生分子でタンパク質を修飾するための組成物を含む。
「プロモーター」とは、RNAポリメラーゼによる遺伝子の転写を始動することに関与する調節配列を指す。プロモーターは、誘導性プロモーターまたは構成的プロモーター(constitutive 5 promoter)であり得る。「誘導性プロモーター」とは、環境的なまたは発生学的な調節条件下で活性があるプロモーターである。
「プロ配列(pro-sequence)」とは、酵素等の活性タンパク質を産生するためにタンパク質から典型的に切断される、発現されるタンパク質内、例えばトランスグルタミナーゼ等のチモーゲンまたはプロタンパク質内のポリペプチド配列を指す。一部の実施形態において、プロ配列は、タンパク質の正しいフォールディングに必須であり得る。一部の実施形態において、プロ配列の切断は、活性酵素への不活性酵素の移行をもたらす。一部の実施形態において、プロ配列は、プロタンパク質配列の中の複数の箇所で切断され得、このことは、天然の成熟酵素配列と比べて、酵素活性または安定性の向上をもたらし得る。
「組み換え」という用語は、変更されたポリペプチドを産生するためにコード配列を変異させ、コード配列を別の遺伝子のものに融合し、異なるプロモーターの制御下に遺伝子を置き、異種生物において遺伝子を発現させ、減少したまたは上昇したレベルで遺伝子を発現させ、その天然発現プロファイルとは異なる様式で条件付きでまたは構成的に遺伝子を発現させる等によって、その配列または発現特徴を変更するように改変されている遺伝材料(すなわち、核酸、それらがコードするポリペプチド、ならびにそのようなポリヌクレオチドを含むベクターおよび細胞)を指す。一般的に、組み換え核酸、ポリペプチド、およびそれに基づく細胞は、それらが、天然に見出される関連する核酸、ポリペプチド、および細胞と同一ではないように操縦されている。組み換え細胞は、「操作された」とも称され得る。
「可逆的可溶性ポリマー」とは、pH、温度、またはイオン強度等であるがそれらに限定されない、環境における制御可能な刺激に応答して溶液中で可溶性から不溶性の材料に相転移し得るポリマーを指す。この転移過程は、相の間で反復可能に循環し得る。
「貯蔵寿命」とは、品目(例えば、本明細書に記載される製品)が、依然として使用可能な、消費に適した、または販売可能な状態である時間の長さを指す。
少なくとも2種の核酸の文脈における「実質的に同様の」および「実質的に同一の」という語句は、典型的に、ポリヌクレオチドが、参照(例えば、野生型)ポリヌクレオチドまたはポリペプチドと比較して、少なくとも約35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはさらに99.5%の配列同一性を有する配列を含むことを意味する。配列同一性は、標準的パラメーターを使用したBLAST、ALIGN、およびCLUSTAL等の公知のプログラムを使用して判定され得る。(例えば、Altshul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410;Henikoff et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. 89:10915;Karin et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. 90:5873;およびHiggins et al. (1988) Gene 73:237を参照されたい)。BLAST解析を実施するためのソフトウェアは、アメリカ国立生物工学情報センターを通じて公的に利用可能である。また、データベースは、FASTAを使用して検索され得る(Pearson et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85:2444-2448)。一部の実施形態において、実質的に同一の核酸分子は、ストリンジェントな条件下(例えば、中間~高いストリンジェンシーの域内)で互いにハイブリダイズする。本明細書における核酸「合成」とは、ポリヌクレオチドの新しい鎖を作製する、または鋳型依存的様式で既存のポリヌクレオチド(すなわち、DNAまたはRNA)を引き延ばすための任意のインビトロ方法を指す。本発明に従った合成は、ポリメラーゼの使用を有して、ポリヌクレオチド鋳型配列のコピーの数を増加させる増幅を含み得る。ポリヌクレオチド合成(例えば、増幅)は、ポリヌクレオチドへのヌクレオチドの組み入れ(例えば、プライマーからの伸長)をもたらし、それによってポリヌクレオチド鋳型に相補的な新しいポリヌクレオチド分子を形成する。形成されたポリヌクレオチド分子およびその鋳型は、付加的なポリヌクレオチド分子を合成するための鋳型として使用され得る。本明細書において使用される「DNA合成」は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を含むがそれに限定されず、例えばプローブおよびオリゴヌクレオチドプライマーに対するまたはポリヌクレオチドシーケンシングのための、標識ヌクレオチドの使用を含み得る。「転写制御下にある」とは、ポリヌクレオチド配列の転写が、転写の始動に寄与するまたは転写を促進するエレメントにそれが作動可能に連結されていることに依存することを示す、当技術分野においてよく理解された用語である。
「界面活性剤」とは、表面張力を下げ、それによって、製品の乳化、発泡、分散、拡散、および湿潤特性を増加させる表面活性剤である。
「日焼け止め」という用語は、紫外線A(UVA)および/または紫外線B(UVB)放射からヒト皮膚を保護し得かつ遮断し得る有機化合物または有機化合物の混合物を指す。UV吸収日焼け止め化合物の非限定的な例は、ベンゾエート(benzoate)、オキシベンゾン、および桂皮酸を含む。例示的な有機日焼け止めは、パラ-アミノ安息香酸、サリチル酸トロラミン、シノキサート(cinoxate)、ジオキシベンゾン、エンスリゾール、ホモサレート(homosalate)、メラジメート(meradimate)、オクチノキサート(octinoxate)、オクチサレート(octisalate)、オクトクリレン、パディメート(padimate)O、スリソベンゾン、オキシベンゾン、およびアヴォベンゾンを含むが、それらに限定されるわけではない。日焼け止めは、UVAおよび/またはUVB放射を遮断する目的のために、食品医薬品局(FDA)または他の国際的規制団体によって承認され得る。日焼け止めは、UVAおよび/またはUVB保護を提供するが、UVAおよび/またはUVB放射を遮断する目的のために、FDAまたは他の国際的規制団体によってまだ承認されていない分子でもあり得る。日焼け止めは、FDAまたは他の国際的規制団体によって承認されたものと類似の構造を有し、UVAおよび/またはUVB保護も提供する分子でもあり得る(日焼け止め類似体)。日焼け止めは、リンカーおよび/または他の小分子によって改変もされ得、接着されたリンカーを有してまたは加水分解後に、依然としてUVAおよび/またはUVB保護を提供する(日焼け止め-リンカー付加物)。本明細書における「日焼け止め」は、日焼け止め分子、日焼け止め類似体、および/または日焼け止め-リンカー付加物を指し得る。本明細書において論じられるように、日焼け止め分子は、日焼け止め分子に直接的に接着された、または日焼け止め分子に接着されるリンカー(例えば、リンカーの一部として)を介して間接的に接着された、アミノ基(例えば、アルキルアミノ、アルキルヒドラジン、アルキルヒドラジド、またはアルコキシアミン部分)を含むように改変され得る。
「TAMRA」とは、カルボキシテトラメチルローダミンに対する略語である。
関連する(および誘導体)タンパク質は、「変種(バリアント)」タンパク質を包含する。変種タンパク質は、別の(すなわち、親)タンパク質とはおよび/または互いとは、少数のアミノ酸残基異なる。変種は、それが由来する親タンパク質と比較して、1つまたは複数のアミノ酸変異(例えば、アミノ酸欠失、挿入、または置換)を含み得る。代替的にまたは付加的に、変種は、例えばBLAST、ALIGN、およびCLUSTAL等の配列アライメントツールを使用して判定される、参照タンパク質または核酸との指定される程度の配列同一性を有し得る(下記を参照されたい)。例えば、変種タンパク質または核酸は、参照配列と少なくとも約35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはさらに99.5%のアミノ酸配列同一性を有し得る。
「チモーゲン」または「プロ酵素」とは、プロ配列のタンパク質分解的切断を介するもの等の触媒作用によって活性酵素に変換され得る、酵素の不活性前駆体を指す。
本明細書において別様に定義されない限り、本開示に関連して使用される科学的および技術的用語は、当業者によって共通に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈によって別様に要されない限り、単数形の用語は複数を含むものとし、複数形の用語は単数を含むものとする。本開示の方法および技法は、概して、当技術分野において周知の従来の方法に従って実施される。概して、本明細書に記載される生化学、酵素学、分子および細胞生物学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学およびハイブリダイゼーションに関連して使用される命名法、ならびにそれらの技法は、当技術分野において周知でかつよく使用されるものである。本開示の方法および技法は、別様に示されない限り、概して、当技術分野において周知で、かつ本明細書を通じて引用されかつ論じられる様々な一般的参考文献およびより具体的な参考文献に記載される従来の方法に従って実施される。
II.トランスグルタミナーゼ変種
Ca2+非依存的微生物トランスグルタミナーゼ(Tgase)ストレプトマイセス・モバラエンシス(Streptomyces mobaraensis)の変種であるTgase酵素が本明細書において提供される。ストレプトマイセス・モバラエンシス(Streptomyces mobaraensis)由来の野生型酵素(配列番号1)に対して、酵素活性の少なくとも約1.2倍(20%)または2倍(100%)の向上を有するTgase変種が本明細書において開示される。
Ca2+非依存的微生物トランスグルタミナーゼ(Tgase)ストレプトマイセス・モバラエンシス(Streptomyces mobaraensis)の変種であるTgase酵素が本明細書において提供される。ストレプトマイセス・モバラエンシス(Streptomyces mobaraensis)由来の野生型酵素(配列番号1)に対して、酵素活性の少なくとも約1.2倍(20%)または2倍(100%)の向上を有するTgase変種が本明細書において開示される。
野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseのアミノ酸配列は、配列番号1において提供される。本明細書に記載されるTgase変種は、野生型Tgaseのポリペプチド配列における少なくとも2つのアミノ酸を変異させ、グルタミンアミノ酸残基とアミン(またはヒドロキシルアミン)アクセプターとの間のトランスグルタミナーゼアミド基転移活性を観察することによって獲得され得る。変異置換を有するタンパク質の組み換え発現のための方法は、以前に記載されており、当技術分野において周知であり、例えばMolecular Cloning, A Laboratory Manual 4th ed., Cold Spring Harbor Press (1989)、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons (1987-1997)等。点変異の組み合わせは、エラープローンPCR、遺伝子シャッフリング、分子育種等を含めたいくつかの方法を使用して作出され得る。
野生型酵素(配列番号1)と比べた酵素活性向上とともに、配列番号1に記載される野生型アミノ酸配列と比べた、Tgase変種のアミノ酸配列が表3に開示される。
M2と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列(配列番号1)と比べて二重変異(S199GおよびS299V)を有する。変種M2のアミノ酸配列は、配列番号2に示される。
M3と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて二重変異(H289VおよびS299A)を有する。変種M3のアミノ酸配列は、配列番号3に示される。
M4と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて三重変異(N282M、H289T、およびS299V)を有する。変種M4のアミノ酸配列は、配列番号4に示される。
M5と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて三重変異(N282E、H289V、およびS299K)を有する。変種M5のアミノ酸配列は、配列番号5に示される。
M6と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて三重変異(S284D、H289L、およびS299K)を有する。変種M6のアミノ酸配列は、配列番号6に示される。
M7と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて三重変異(N282E、H289I、およびS299K)を有する。変種M7のアミノ酸配列は、配列番号7に示される。
M8と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて四重変異(N282K、G283A、およびS299V)を有する。変種M8のアミノ酸配列は、配列番号8に示される。
M9と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて四重変異(N282Q、S284P、H289E、およびS299V)を有する。変種M9のアミノ酸配列は、配列番号9に示される。
M10と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて四重変異(N282K、G283A、S284P、およびS299V)を有する。変種M10のアミノ酸配列は、配列番号10に示される。
M11と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて5変異(N282R、G283A、S284E、H289Q、およびS299V)を有する。変種M11のアミノ酸配列は、配列番号11に示される。
M12と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて二重変異(S199AおよびS299A)を有する。変種M12のアミノ酸配列は、配列番号12に示される。
M13と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて二重変異(S199AおよびS299E)を有する。変種M13のアミノ酸配列は、配列番号13に示される。
M14と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて二重変異(S199AおよびS299K)を有する。変種M14のアミノ酸配列は、配列番号14に示される。
M15と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて二重変異(S199AおよびS299V)を有する。変種M15のアミノ酸配列は、配列番号15に示される。
M16と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて二重変異(S199GおよびS299A)を有する。変種M16のアミノ酸配列は、配列番号16に示される。
M17と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて二重変異(S199GおよびS299K)を有する。変種M17のアミノ酸配列は、配列番号17に示される。
M18と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて三重変異(S2P、S199A、およびS299A)を有する。変種M18のアミノ酸配列は、配列番号18に示される。
M19と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて三重変異(S2P、S199A、およびS299E)を有する。変種M19のアミノ酸配列は、配列番号19に示される。
M20と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて三重変異(S2P、S199A、およびS299K)を有する。変種M20のアミノ酸配列は、配列番号20に示される。
M21と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて三重変異(S2P、S199A、およびS299V)を有する。変種M21のアミノ酸配列は、配列番号21に示される。
M22と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて三重変異(S2P、S199G、およびS299A)を有する。変種M22のアミノ酸配列は、配列番号22に示される。
M23と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて三重変異(S2P、S199G、およびS299E)を有する。変種M23のアミノ酸配列は、配列番号23に示される。
M24と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて三重変異(S2P、S199G、およびS299K)を有する。変種M24のアミノ酸配列は、配列番号24に示される。
M25と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて三重変異(S2P、S199G、およびS299V)を有する。変種M25のアミノ酸配列は、配列番号25に示される。
M26と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて四重変異(N282D、G283A、S284A、およびS299V)を有する。変種M26のアミノ酸配列は、配列番号26に示される。
M27と呼ばれる本発明の1つのTgase変種は、野生型S.モバラエンシス(S. mobaraensis)Tgaseの配列と比べて二重変異(S199GおよびS299E)を有する。変種M27のアミノ酸配列は、配列番号27に示される。
変種M2~M27は、それらのそれぞれの独特の置換:それぞれ、(i)S199G/S299V、(ii)H289V/S299A、(iii)N292M/H289T/S299V、(iv)N282E/H289V/S299K、(v)S284D/H289L/S299K、(vi)N282E/H289I/S299K、(vii)N282K/G283A/S299V、(viii)N282Q/S284P/H289E/S299V、(ix)N282K/G283A/S284P/S299V、(x)N282R/G283A/S284E/H289Q/S299V、(xi)S199A/S299A、(xii)S199A/S299E、(xiii)S199A/S299K、(xiv)S199A/S299V、(xv)S199G/S299A、(xvi)S199G/S299K、(xvii)S2P/S199A/S299A、(xviii)S2P/S199A/S299E、(xix)S2P/S199A/S299K、(xx)S2P/S199A/S299V、(xxi)S2P/S199G/S299A、(xxii)S2P/S199G/S299E、(xxiii)S2P/S199G/S299K、(xxiv)S2P/S199G/S299V、(xxv)N292D/G283A/S284A/S299V、または(xxvi)S199G/S299Eが保たれるという条件で、そこに保存的置換を有し得る。変種M2~M27のそのような保存的に改変されたバージョンは、本発明の範囲に含まれる。複数の保存的置換/改変が存在し得る。変種M2~M27の保存的に改変されたバージョンは、それらそれぞれの非改変配列と少なくとも約90%、95%、または98%同一であり得、野生型トランスグルタミナーゼ(配列番号1)よりも少なくとも約2倍大きいトランスグルタミナーゼ酵素活性を有し得る。
本明細書に開示されるTgase変種(例えば、M2~M27)は、配列番号29のアミノ酸残基334~339で例示されるように、それらのC末端にポリヒスチジンペプチド伸長をさらに含み得る。ポリヒスチジンペプチドは、精製目的のために有用なタグであり、酵素活性に影響を及ぼさない。典型的に、ポリヒスチジンペプチドは6~8残基長である。
本明細書に開示されるTgase変種(例えば、M2~M27)は、それらのN末端にメチオニン残基をさらに含み得る。成熟野生型ストレプトマイセス・モバラエンシス(Streptomyces mobaraensis)Tgase酵素は、該酵素をコードする遺伝子配列によってコードされるN末端メチオニン残基を欠如する。一部の実施形態において、Tgase変種は、N末端メチオニン残基なしで、成熟ストレプトマイセス・モバラエンシス(Streptomyces mobaraensis)Tgaseの変種として発現される。他の実施形態において、Tgaseは、付加的なN末端メチオニン残基を有する成熟Tgaseとして発現され、それは、Tgaseが発現される発現ベクターによって提供され得る。
本明細書におけるTgase変種はプロ配列をさらに含み得る。一部の実施形態において、変種は、変種ポリペプチド配列の一部(例えば、表3に記載されるアミノ酸配列の伸長としての付加的なアミノ酸配列)として、または別個のポリペプチドとして、プロ配列とともに発現される。一部の実施形態において、成熟変種ポリペプチドは、ポリペプチドTgaseプロ配列の存在下で発現される。1つの実施形態において、プロ配列をコードするDNA配列、および成熟Tgase変種をコードするDNA配列は、同じDNA鋳型から個別のポリペプチド配列として発現される。別の実施形態において、成熟ポリペプチドをコードするDNA配列は、第1のDNA鋳型から発現され、プロ配列をコードするDNA配列は、別個の第2のDNA鋳型から発現される。別の実施形態において、プロ配列は化学合成され、成熟ポリペプチドの発現の前、間、または後に発現システムに添加される。1つの例において、Tgase変種は、本明細書における参照によりその全体として組み入れられるPCT出願第US20/49226号明細書に開示される無細胞発現システムにおいて発現され得る。
一部の実施形態において、Tgase変種は、同種プロ配列、すなわちTgase酵素に対する天然のプロ配列、すなわち同じ生物由来の野生型Tgase酵素に対するプロ配列とともに発現される、例えば組み換えで発現される。他の実施形態において、Tgase変種は、異種プロ配列、すなわち同じ酵素であるが異なる生物由来のものに対するプロ配列、または同じもしくは異なる生物由来の異なる酵素に対するプロ配列とともに発現される、例えば組み換えで発現される。
一部の実施形態において、Tgase変種は、本明細書に記載されるTgase変種(例えば、表3に記載される変種)の円順列変異体であり得る。一部の実施形態において、Tgase変種は、任意選択でN末端メチオニン残基をさらに含む、表3に記載されるTgase変種の円順列変異体であり得る。円順列変異体は、親酵素、すなわち野生型酵素、または例えば表3に示される開示される変種に対して、新規の基質特異性、産物プロファイル、および反応速度論を提供し得る。円順列変異体は、親酵素の同じ基本的フォールディングを保持するが、任意選択で連結配列によって接続された元のNおよびC末端とともに、異なる箇所にN末端を有する。Tgase野生型または変種円順列変異体において、野生型または変種酵素のN末端残基は、天然のN末端以外の、該タンパク質における部位に配置される。
III.抗微生物組成物
その円順列変異体を含めた、任意選択でN末端メチオニン残基を有し、かつ任意選択で本明細書に記載されるプロ配列を有する、表3に開示される変種のいずれか等、本明細書に記載される1種または複数のTgase変種酵素を含む組成物、例えば殺生物、防腐、抗微生物、抗細菌、および抗ウイルス(殺ウイルス)組成物が開示される。そのような組成物は、例えば微生物防除のために、保存される対象となる製品内にまたは製品とともに(例えば、その中にまたはそれと関連して)含まれ得る。Tgase変種酵素は、タンパク質上のアミノ酸残基の反応を触媒し得、それによって、例えばタンパク質架橋を生じさせる、またはタンパク質に関心対象の分子を結合させる。一部の実施形態において、組成物は、保存される対象となる製品における微生物(例えば、細菌)成長を阻害するのに、例えば微生物成長の80%~100%、または少なくとも約80%、85%、90%、95%、98%、もしくは99%のうちのいずれかの阻害に有効な量で、例えば本明細書に開示される1種または複数のTgase変種を含むまたはそれからなる、1種または複数のTgase変種酵素を含む。
その円順列変異体を含めた、任意選択でN末端メチオニン残基を有し、かつ任意選択で本明細書に記載されるプロ配列を有する、表3に開示される変種のいずれか等、本明細書に記載される1種または複数のTgase変種酵素を含む組成物、例えば殺生物、防腐、抗微生物、抗細菌、および抗ウイルス(殺ウイルス)組成物が開示される。そのような組成物は、例えば微生物防除のために、保存される対象となる製品内にまたは製品とともに(例えば、その中にまたはそれと関連して)含まれ得る。Tgase変種酵素は、タンパク質上のアミノ酸残基の反応を触媒し得、それによって、例えばタンパク質架橋を生じさせる、またはタンパク質に関心対象の分子を結合させる。一部の実施形態において、組成物は、保存される対象となる製品における微生物(例えば、細菌)成長を阻害するのに、例えば微生物成長の80%~100%、または少なくとも約80%、85%、90%、95%、98%、もしくは99%のうちのいずれかの阻害に有効な量で、例えば本明細書に開示される1種または複数のTgase変種を含むまたはそれからなる、1種または複数のTgase変種酵素を含む。
防腐剤は、微生物夾雑物の成長を阻害しかつその量を低下させることによって、製品の微生物学的安全性を維持するために、製品製剤に添加される抗微生物成分である。米国薬局方は、化粧品およびパーソナルケア製品における防腐剤に対する許容される微生物生存に関するプロトコールを公開している。これらの試験は、USP51(抗微生物有効性試験)およびUSP61(微生物限度試験)を含む(https://www.fda.gov/files/about%20fda/published/Pharmaceutical-Microbiology-Manual.pdf)。
本明細書に開示される防腐システムの有効性は、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、酵母、および/またはカビを含むがそれらに限定されない多様な微生物(例えば、大腸菌(E. coli)DH10β、大腸菌(E. coli)ATCC 8739、B.サブティリス(B. subtilis)BGSC 1A976、C.アルビカンス(C. albicans)ATCC 10231、および/またはA.ブラジリエンシス(A. brasiliensis)ATCC 16404)に対するMIC(最小阻害濃度)に基づいて判定される。最小阻害濃度(MIC)は、微小生物の成長を阻害するであろう、抗微生物薬の最低濃度として定義される。微生物成長は、例えば分光光度法(600nmにおける光学密度)によってまたは細胞生存率アッセイ(BacTiter Glo、Promega)を用いて判定され得る。
一部の実施形態において、組成物は、架橋酵素、オキシダーゼ、ヌクレアーゼ、ヒドロラーゼ、プロテアーゼ、および/または溶解酵素等、1種または複数の付加的な殺生物酵素を含む。一部の実施形態において、組成物は、キトサン、ポリリジン、および/または第4級アンモニウム化合物等であるがそれらに限定されない、1種または複数の殺生物化学物質をさらに含む。殺生物酵素、組成物、および製剤、ならびにその使用の方法の例示的な、しかし非限定的な例は、本明細書における参照によりその全体として組み入れられるPCT/US20/21211明細書に開示される。
理論によって拘束されることを望むことなく、殺生物酵素の使用は、抗微生物作用の付加的なメカニズムを提供することによって、殺生物化学物質の抗微生物特性を増強する。例えば、キトサンは細胞膜を破裂させ、細胞内容物の漏出につながる。架橋Tgase酵素は、細胞の表面および細胞内の両方での細胞機能に不可欠なタンパク質を架橋し得る。両材料のこの組み合わせは、必要とされる材料の分量を一緒になって低下させ、経時的により大きな活性(より少ないキトサンおよびより少ない酵素)を可能にする付加的な安定性を酵素に提供し、殺生物キトサンの使用に伴い得る望ましくない効果を低下させる。
A.殺生物タンパク質およびペプチド
一部の実施形態において、組成物は、1種または複数の抗微生物ペプチドを含む。抗微生物ペプチドの例は、ナイシンおよびペディオシンを含むがそれらに限定されるわけではない。
一部の実施形態において、組成物は、1種または複数の抗微生物ペプチドを含む。抗微生物ペプチドの例は、ナイシンおよびペディオシンを含むがそれらに限定されるわけではない。
一部の実施形態において、組成物は、1種または複数の抗微生物タンパク質を含む。抗微生物タンパク質の例は、カゼインを含むがそれに限定されるわけではない。
本明細書に開示されるTgase変種酵素との組み合わせで含まれ得る、公知の殺生物酵素および抗微生物ペプチドの非限定的な例は表1に示される。一部の実施形態において、本明細書に記載されるTgase変種酵素は、表1に記載される抗微生物酵素、ペプチド、またはタンパク質のうちの1種または複数との組み合わせで、殺生物、防腐、抗細菌、または抗ウイルス(殺ウイルス)組成物において利用され得る。
B.殺生物化学物質
一部の実施形態において、本明細書に記載されるTgase変種は、例えば殺生物、防腐、抗細菌、または抗ウイルス(殺ウイルス)組成物としての使用のために、キトサン、ポリリジン、または第4級アンモニウム化合物を含むがそれらに限定されない、1種または複数の殺生物化学物質とともに製剤化され得る。殺生物化学物質の非限定的な例は表2に示される。
一部の実施形態において、本明細書に記載されるTgase変種は、例えば殺生物、防腐、抗細菌、または抗ウイルス(殺ウイルス)組成物としての使用のために、キトサン、ポリリジン、または第4級アンモニウム化合物を含むがそれらに限定されない、1種または複数の殺生物化学物質とともに製剤化され得る。殺生物化学物質の非限定的な例は表2に示される。
1.第4級アンモニウム化合物
キトサンおよびそのより多くアセチル化された形態のキチンのような、バイオポリマーを含有する第4級アンモニウム化合物は、それらの抗微生物活性で周知である(Kong, et al. (2010) Int. J. of Food Microbiol. 144: 51-63)。細菌、酵母、および真菌等の種々の群の微小生物に対する、キチン、キトサン、およびそれらの誘導体の抗微生物活性は公知である。
キトサンおよびそのより多くアセチル化された形態のキチンのような、バイオポリマーを含有する第4級アンモニウム化合物は、それらの抗微生物活性で周知である(Kong, et al. (2010) Int. J. of Food Microbiol. 144: 51-63)。細菌、酵母、および真菌等の種々の群の微小生物に対する、キチン、キトサン、およびそれらの誘導体の抗微生物活性は公知である。
第4級アンモニウム化合物(非限定的な例は、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ポリアミノプロピルビグアニドを含む)は、他の美容成分との特異的不適合性に起因して、パーソナルケア産業に対して限られた使用を有する。
Lonza製のGeogardシリーズの防腐剤混和物は、それらの新しい創出物(Geogard 233S、Geogard 233S、Geogard 233S、Geogard 361)においてパラベンの使用を回避しているが、しかしながらこれらの抗微生物組成物はカチオン性塩化ベンゼトニウムに基づき、それは、局所パーソナルケア製剤の重要な部分を形成する多くのアニオン性成分によって不活性化される。
2.アルデヒドおよびアルデヒド放出化合物
ホルムアルデヒドは、カテゴリー3 CMR(発癌性、変異原性、生殖毒性)として分類される。しかしながら、ホルムアルデヒドをゆっくりと放出するいくつかの抗微生物薬が依然として使用されており、商業的に製造されていることに注目することは興味深い。有効でかつ十分に受け入れられている抗微生物薬の少なさに起因して、産業は、DMDMヒダントイン(CAS 6440-58-0)、イミダゾリジニル尿素、およびジアゾリジニル尿素(CAS 39236-46-9)のようなホルムアルデヒドドナーの使用を続けざるを得ない。これらの物質によって放出されるホルムアルデヒドは、その極めて反応性の高いアルデヒドカルボニル官能性を介していくつかの美容成分と反応し得る。例えば、唯一の利用可能でかつ世界的に承認されたUV-A吸収剤のアヴォベンゾンは、ホルムアルデヒド誘導体によって放出されるホルムアルデヒドと反応する。これは、日焼け止め製剤にとって著しい不利である。防腐剤混和物のClariant製のNiapaguard PDUおよびCognis製のElestab 305、ISP製のGermaben II、Germaben H-Eは、パラベンとジアゾリジニル尿素との組み合わせを活用する。ISP製のGermall PlusおよびLonza製のGlydant Plusは、ヨードプロピニルブチルカルバメート(IPBC)とともにジアゾリジニル尿素を利用する。McIntyre製のParagonシリーズは、DMDMヒダントイン、ならびにパラベン、フェノキシエタノール、およびIPBCのような他の抗微生物薬を有する。Symrise製のNeo-DragocideおよびThor製のMicrocare IMPは、パラベンとイミダゾリジニル尿素との間の相乗効果を活用する。
ホルムアルデヒドは、カテゴリー3 CMR(発癌性、変異原性、生殖毒性)として分類される。しかしながら、ホルムアルデヒドをゆっくりと放出するいくつかの抗微生物薬が依然として使用されており、商業的に製造されていることに注目することは興味深い。有効でかつ十分に受け入れられている抗微生物薬の少なさに起因して、産業は、DMDMヒダントイン(CAS 6440-58-0)、イミダゾリジニル尿素、およびジアゾリジニル尿素(CAS 39236-46-9)のようなホルムアルデヒドドナーの使用を続けざるを得ない。これらの物質によって放出されるホルムアルデヒドは、その極めて反応性の高いアルデヒドカルボニル官能性を介していくつかの美容成分と反応し得る。例えば、唯一の利用可能でかつ世界的に承認されたUV-A吸収剤のアヴォベンゾンは、ホルムアルデヒド誘導体によって放出されるホルムアルデヒドと反応する。これは、日焼け止め製剤にとって著しい不利である。防腐剤混和物のClariant製のNiapaguard PDUおよびCognis製のElestab 305、ISP製のGermaben II、Germaben H-Eは、パラベンとジアゾリジニル尿素との組み合わせを活用する。ISP製のGermall PlusおよびLonza製のGlydant Plusは、ヨードプロピニルブチルカルバメート(IPBC)とともにジアゾリジニル尿素を利用する。McIntyre製のParagonシリーズは、DMDMヒダントイン、ならびにパラベン、フェノキシエタノール、およびIPBCのような他の抗微生物薬を有する。Symrise製のNeo-DragocideおよびThor製のMicrocare IMPは、パラベンとイミダゾリジニル尿素との間の相乗効果を活用する。
3.パラベン
パラベンは、p-ヒドロキシ安息香酸のエステルである。パラベン化合物は、特にメチル-パラベン(CAS 99-76-3)、エチル-パラベン(CAS 120-47-8)、プロピル-パラベン(CAS 94-13-3)、ブチル-パラベン(CAS 94-26-8)、イソプロピル-パラベン(CAS 4191-73-5)、およびベンジル-パラベン(CAS 94-18-8)を含む。Clariant製の「Phenonip」は、そのうちの5種がパラベンである6種の抗微生物薬の混和物である。同社は、「Nipastat」および「Nipasept」としてパラベンのみの混和物を提供し、Cognis製のElestab FL 15、Elestab 48、Elestab 50J、Elestab 305、Elestab 388、Elestab 3344、Elestab 4112、Elestab 4121、Elestab 4150 Lipoはすべて、それらの中に少なくとも1種のパラベンを有する抗微生物薬の混和物である。Induchem製のUniphen P23、ISP製のGermabenおよびLiquaParシリーズの混和物は、数種のパラベンを含有する。Galaxy Surfactantsは、フェノキシエタノールとともにそれぞれ4種および5種のパラベン混和物に基づくGalguard NK1およびGalguard NK2混和物を提供する。それらの「Paragon」シリーズからのMcIntyre/Rhodiaによる5種の混和物は、数種のパラベンを有する。Rohm and Haas製のNeolone MXPは、メチルイソチアゾリノンとともにパラベンを有する。Symrise製のNeo-Dragocideシリーズの混和物はパラベンを有する。Schulke and Mayr製のEuxyl K 300は、5種のパラベンを有する。Thor製のMicrocare PM4およびMicrocare PM5は、それぞれ4種および5種のパラベンを有する。パラベンはフェノール誘導体であり;すべてのフェノール性抗微生物薬は、10というpKaを有して、極めて酸性の水素を有する極めて反応性の高い有機官能基であるフェノール性「ヒドロキシル」基を有する。
パラベンは、p-ヒドロキシ安息香酸のエステルである。パラベン化合物は、特にメチル-パラベン(CAS 99-76-3)、エチル-パラベン(CAS 120-47-8)、プロピル-パラベン(CAS 94-13-3)、ブチル-パラベン(CAS 94-26-8)、イソプロピル-パラベン(CAS 4191-73-5)、およびベンジル-パラベン(CAS 94-18-8)を含む。Clariant製の「Phenonip」は、そのうちの5種がパラベンである6種の抗微生物薬の混和物である。同社は、「Nipastat」および「Nipasept」としてパラベンのみの混和物を提供し、Cognis製のElestab FL 15、Elestab 48、Elestab 50J、Elestab 305、Elestab 388、Elestab 3344、Elestab 4112、Elestab 4121、Elestab 4150 Lipoはすべて、それらの中に少なくとも1種のパラベンを有する抗微生物薬の混和物である。Induchem製のUniphen P23、ISP製のGermabenおよびLiquaParシリーズの混和物は、数種のパラベンを含有する。Galaxy Surfactantsは、フェノキシエタノールとともにそれぞれ4種および5種のパラベン混和物に基づくGalguard NK1およびGalguard NK2混和物を提供する。それらの「Paragon」シリーズからのMcIntyre/Rhodiaによる5種の混和物は、数種のパラベンを有する。Rohm and Haas製のNeolone MXPは、メチルイソチアゾリノンとともにパラベンを有する。Symrise製のNeo-Dragocideシリーズの混和物はパラベンを有する。Schulke and Mayr製のEuxyl K 300は、5種のパラベンを有する。Thor製のMicrocare PM4およびMicrocare PM5は、それぞれ4種および5種のパラベンを有する。パラベンはフェノール誘導体であり;すべてのフェノール性抗微生物薬は、10というpKaを有して、極めて酸性の水素を有する極めて反応性の高い有機官能基であるフェノール性「ヒドロキシル」基を有する。
4.ハロゲン化化合物
Nalco製のMerguardシリーズ(4種の混和物)は、ハロゲン化分子であるメチルジブロモ(dirbromo)グルタロニトリルおよび2-ブロモ-2-ニトロ-1,3-ジオールに依存する。Schulke and Mayr製のEuxylシリーズの数種の混和物は、クロロチアゾリノン、メチルジブロモグルタロニトリル、2-ブロモ-2-ニトロ-1,3-ジオール、およびジアゾリジニル尿素に基づく。Thor製のMicrocareシリーズは、パラベン、2-ブロモ-2-ニトロ-1,3-ジオール、ヨードプロピニルブチルカルバメート(IPBC)、イミダゾリジニル尿素、およびジアゾリジニル尿素を採用する。
Nalco製のMerguardシリーズ(4種の混和物)は、ハロゲン化分子であるメチルジブロモ(dirbromo)グルタロニトリルおよび2-ブロモ-2-ニトロ-1,3-ジオールに依存する。Schulke and Mayr製のEuxylシリーズの数種の混和物は、クロロチアゾリノン、メチルジブロモグルタロニトリル、2-ブロモ-2-ニトロ-1,3-ジオール、およびジアゾリジニル尿素に基づく。Thor製のMicrocareシリーズは、パラベン、2-ブロモ-2-ニトロ-1,3-ジオール、ヨードプロピニルブチルカルバメート(IPBC)、イミダゾリジニル尿素、およびジアゾリジニル尿素を採用する。
ハロゲン化抗微生物薬の他の例は、クロルフェネシンおよびクロルヘキシジンである。フェノール化合物のように、ハロゲン化有機分子が著しいレベルの有毒効果を呈することは常識である。例えば、IPBCは、そのヨウ素内容物に起因して、甲状腺ホルモン撹乱のリスクを有する。それは日本では許可されておらず、EUでは、つけて放っておく製品において最高0.02%までしか許可されていない。同様に、EUは、洗い流す製品においてのみ最高0.1%までしかメチルジブロモグルタロニトリルの使用法を認めていない。ブロノポールである2-ブロモ-2-ニトロプロパン-1,3-ジオールは、窒素含有美容成分の一部と相互作用する間に発癌性ニトロソアミンの生成に関わる。メチルクロロイソチアゾリノンの抗微生物効力は、それが、15ppm濃度で洗い流す製品においてしか許可されていないほど強力である。クロロメチルイソチアゾリノンは極めて広域の抗微生物活性を有するが、そのような強力な抗微生物薬の毒性は極度に高く、それゆえ化粧品考案者は、長時間ヒト皮膚にとどまる化粧品において、この種類の強力な抗微生物薬を使用することを好まない。低濃度(ppmレベル)の任意の強い殺細菌剤が、ヒト細胞を含めた生きた生物の任意の他の細胞に等しく致死的である可能性があると予想することは合理的である。製品が粘膜と接触し続ける場合、これは、日本においてクロロメチルイソチアゾリノンが防腐に対して許可されない正確な理由である。
ハロゲン化化合物は、2,4-ジクロロベンジル-アルコール、クロロキシレノール(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノールとしても知られる)、ブロノポール(2-ブロモ-2-ニトロプロパン-1,3-ジオールとしても知られる)、ヨードプロピニルブチルカルバメートを含む。
C.ベクター送達
本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載される1種または複数の殺生物酵素(例えば、Tgase変種)をコードする遺伝材料の送達のためのベクター(例えば、バクテリオファージ)を含み得る。
本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載される1種または複数の殺生物酵素(例えば、Tgase変種)をコードする遺伝材料の送達のためのベクター(例えば、バクテリオファージ)を含み得る。
本明細書において使用するとき、「バクテリオファージ」および「ファージ」は、単離株のメンバーが、ゲノムにおいて少なくとも約90%、95%、99%、99.9%のうちのいずれか、またはそれを上回る配列同一性を共有する等、実質的に同じ遺伝的構成を有するバクテリオファージ単離株を指すために互換可能に使用される。「バクテリオファージ」または「ファージ」は、親バクテリオファージならびにその子孫または誘導体(遺伝子操作されたバージョン等)を指す。バクテリオファージは、天然に存在するファージ単離株、または宿主細菌の内側にいるファージの生活環を実行するための、ファージの少なくともすべての必須遺伝子もしくは全ゲノムをコードするベクターもしくは核酸を含めた、操作されたファージであり得る。
IV.タンパク質に機能的分子を架橋するための組成物
UVを遮断する日焼け止め、および/または顔料もしくは色素等の着色剤を含めた、機能的成分の長期にわたる適用に使用される対象となる製品に含まれ得る酵素組成物が開示される。開示される組成物は、皮膚タンパク質、または他のタンパク質、ペプチド、もしくはアミノ酸含有材料上のアミノ酸残基と、日焼け止め、または色産生分子、例えば顔料もしくは色素等の目的関心の分子とを反応させる目的のための、Tgase酵素(例えば、本明細書に開示されるTgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ酵素等の1種または複数の架橋酵素を含む。一部の実施形態において、組成物は、配列番号1~29に開示されるTgase酵素のいずれか、および/またはリシルオキシダーゼ酵素を含む。一部の実施形態において、Tgaseおよび/またはリシルオキシダーゼ酵素は、哺乳類(例えば、ヒト)皮膚、毛髪、または爪のタンパク質またはペプチド等のタンパク質またはペプチドに、活性のあるまたは機能的な成分(例えば、日焼け止め分子または着色剤)を架橋する触媒として作用する。一部の実施形態において、トランスグルタミナーゼ酵素(例えば、Tgase変種酵素)および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、活性のあるもしくは機能的な成分のまたはリンカーのアミノ基(例えば、アルキルアミノ、アルキルヒドラジン、アルキルヒドラジド、またはアルコキシアミン部分)と、皮膚、毛髪、または爪のタンパク質またはペプチドにおけるアミノ酸(例えば、グルタミンまたはリジン残基の側鎖)とを架橋する触媒として作用する。
UVを遮断する日焼け止め、および/または顔料もしくは色素等の着色剤を含めた、機能的成分の長期にわたる適用に使用される対象となる製品に含まれ得る酵素組成物が開示される。開示される組成物は、皮膚タンパク質、または他のタンパク質、ペプチド、もしくはアミノ酸含有材料上のアミノ酸残基と、日焼け止め、または色産生分子、例えば顔料もしくは色素等の目的関心の分子とを反応させる目的のための、Tgase酵素(例えば、本明細書に開示されるTgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ酵素等の1種または複数の架橋酵素を含む。一部の実施形態において、組成物は、配列番号1~29に開示されるTgase酵素のいずれか、および/またはリシルオキシダーゼ酵素を含む。一部の実施形態において、Tgaseおよび/またはリシルオキシダーゼ酵素は、哺乳類(例えば、ヒト)皮膚、毛髪、または爪のタンパク質またはペプチド等のタンパク質またはペプチドに、活性のあるまたは機能的な成分(例えば、日焼け止め分子または着色剤)を架橋する触媒として作用する。一部の実施形態において、トランスグルタミナーゼ酵素(例えば、Tgase変種酵素)および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、活性のあるもしくは機能的な成分のまたはリンカーのアミノ基(例えば、アルキルアミノ、アルキルヒドラジン、アルキルヒドラジド、またはアルコキシアミン部分)と、皮膚、毛髪、または爪のタンパク質またはペプチドにおけるアミノ酸(例えば、グルタミンまたはリジン残基の側鎖)とを架橋する触媒として作用する。
皮膚、毛髪、または爪のタンパク質の例は、コラーゲン、ケラチン、エラスチンならびに/またはインボルクリン、ロリクリン、小さなプロリンリッチタンパク質、ペリプラキン(periplakin)、エンボプラキン、およびフィラグリンを含めた角化細胞エンベロープタンパク質を含むが、それらに限定されるわけではない。ペプチドの例は、加水分解コラーゲン、加水分解ケラチン、および/または加水分解エラスチンを含むが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、組成物は、日焼け止め等のUV遮断分子を含む。一部の実施形態において、組成物は、色素または顔料分子等の着色剤(色産生分子)を含む。一部の実施形態において、酵素は、ポリマー支持体に固定されるまたはその中にカプセル化される。一部の実施形態において、酵素はトランスグルタミナーゼ酵素である。
一部の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、組成物が対象の皮膚、毛髪、または爪に適用された場合に、例えば、組成物における、活性のあるもしくは機能的な成分ならびにTgaseおよび/もしくはリシルオキシダーゼ酵素、またはタンパク質もしくはペプチドとの架橋された活性のあるもしくは機能的な成分に対する希釈剤もしくは分散剤として作用して、例えば、活性のあるもしくは機能的な成分および架橋酵素、またはタンパク質もしくはペプチドとの架橋された活性のあるもしくは機能的な成分の分布を促進するまたは促す、医薬的にまたは美容的に許容されるビヒクルまたは担体を含む。医薬的にまたは美容的に許容されるビヒクルまたは担体は、水を含み得またはそれからなり得、液体もしくは固体の軟化剤、溶媒、ヒューメクタント、増粘剤、および/または粉末を含み得、一部の実施形態では、組成物の約10重量%~約99.9重量%または約50重量%~約99重量%を形成し得る。一部の実施形態において、組成物は乳濁液の形態にあり、それは、組成物の最高約90容量%、または約10容量%~約80容量%の量で油または油性材料を含有し得る。一部の実施形態において、組成物は、1種もしくは複数の乳化剤および/または1種もしくは複数の界面活性剤を含む。
一部の実施形態において、活性のあるまたは機能的な成分は、活性のあるもしくは機能的な成分上に直接的に、またはそれに接着された(例えば、共有結合した)リンカーで間接的に、少なくとも1つのアルキル-アミノ(-RNH2)、ヒドラジン、ヒドラジド、またはヒドロキシアミン部分を含む。例えば、アルキル(R)基は、1~8個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素鎖であり得る。
ある特定の実施形態において、(a)少なくとも1種の活性のあるまたは機能的な成分(例えば、日焼け止め分子または着色剤等)の有効量;および(b)哺乳類(例えば、ヒト)皮膚、毛髪、または爪のタンパク質またはペプチドへの活性のあるまたは機能的な成分の架橋を触媒するのに有効な量の1種または複数のトランスグルタミナーゼ酵素(例えば、本明細書に記載されるTgase変種、もしくは配列番号1~29に開示されるTgase酵素のいずれか、および/またはリシルオキシダーゼ酵素)、を含む、哺乳類(例えば、ヒト)皮膚、毛髪、または爪への適用のための組成物が提供される。一部の実施形態において、組成物は、哺乳類(例えば、ヒト)個体の皮膚、毛髪、または爪への局所適用のために製剤化され、ある特定の実施形態では、(c)個体の皮膚、毛髪、または爪に、Tgaseおよび/またはリシルオキシダーゼ酵素ならびに活性のあるまたは機能的な成分を送達するのに有効な量の医薬的に許容される担体(pharmaceutically or acceptable carrier)、を含有し得る。例えば、活性のあるまたは機能的な成分は、活性のあるもしくは機能的な成分上に直接的に、またはそれに接着された(例えば、共有結合した)リンカーで間接的に、少なくとも1つのアルキルアミノ(-RNH2)、ヒドラジン、ヒドラジド、またはヒドロキシアミン部分を含み得る。
A.色分子
本明細書に記載される組成物は、表面への適用のための、ならびにコラーゲン、ケラチン、および/もしくはエラスチン等、皮膚の表面の1種もしくは複数のタンパク質に結合させる等の表面に結合させるための、またはソーセージケーシング等の食料品に対する食用ケーシングに結合させるための、色素または顔料分子等の1種または複数の色産生分子を含有し得る。色産生分子の非限定的な例は、"Summary of Color Additives for Use in the United States in Foods, Drugs, Cosmetics, and Medical Devices," US Food and Drug Administration、https://www.fda.gov/industry/color-additive-inventories/summary-color-additives-use-united-states-foods-drugs-cosmetics-and-medical-devicesに記載される。
本明細書に記載される組成物は、表面への適用のための、ならびにコラーゲン、ケラチン、および/もしくはエラスチン等、皮膚の表面の1種もしくは複数のタンパク質に結合させる等の表面に結合させるための、またはソーセージケーシング等の食料品に対する食用ケーシングに結合させるための、色素または顔料分子等の1種または複数の色産生分子を含有し得る。色産生分子の非限定的な例は、"Summary of Color Additives for Use in the United States in Foods, Drugs, Cosmetics, and Medical Devices," US Food and Drug Administration、https://www.fda.gov/industry/color-additive-inventories/summary-color-additives-use-united-states-foods-drugs-cosmetics-and-medical-devicesに記載される。
B.日焼け止め分子およびリンカー
本明細書に記載される組成物は、製品製剤内のタンパク質もしくはペプチドへの、またはコラーゲン、ケラチン、エラスチン、加水分解コラーゲン、加水分解ケラチン、および/もしくは加水分解エラスチン等、皮膚の表面のタンパク質もしくはペプチドへの適用およびそれらに結合させるための、日焼け止め分子等の1種または複数のUV遮断分子を含有し得る。
本明細書に記載される組成物は、製品製剤内のタンパク質もしくはペプチドへの、またはコラーゲン、ケラチン、エラスチン、加水分解コラーゲン、加水分解ケラチン、および/もしくは加水分解エラスチン等、皮膚の表面のタンパク質もしくはペプチドへの適用およびそれらに結合させるための、日焼け止め分子等の1種または複数のUV遮断分子を含有し得る。
日焼け止めおよび/または日焼け止め類似体分子の非限定的な例は、パラ-アミノ安息香酸、トロラミンサリチル酸、シノキサート(cinoxate)、ジオキシベンゾン、エンスリゾール、ホモサラート(homosalate)、メラジマート(meradimate)、オクチノクセート(octinoxate)、オクチサレート(octisalate)、オクトクリレン、パディメート(padimate)O、スリソベンゾン、オキシベンゾン、アヴォベンゾン、およびベンゾフェノンヒドラゾンを含むが、それらに限定されるわけではない。
一部の実施形態において、日焼け止めは、タンパク質またはペプチドへの酵素的結合のための基質ハンドルを提供するリンカー分子で官能化される。この官能化の非限定的な例は、日焼け止め分子とリンカーとの間のシッフ塩基の形成を通じて遂行され得る。この官能化の非限定的な例は、日焼け止め分子とリンカーとの間のカルバメート(carbamate)連結の形成を通じて遂行され得る。リンカーは、第1級アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、またはアルコキシアミン部分の形態における酵素認識のために利用可能なアミンを含み得る。リンカーは、酵素認識のためのグルタミン残基も含み得る。リンカーは、日焼け止め-リンカー分子のインサイチュー形成のための、様々な長さの脂肪酸炭素鎖によって連結された2つの化学官能性末端基からなり得る。リンカーの非限定的な例は、カダベリン、プトレシン、ヒドラジン、アジピン酸ジヒドラジド、セバシン酸ジヒドラジド、およびヘキサメチレンジアミンを含む。
一部の実施形態において、日焼け止め-リンカー付加物は、関心対象のタンパク質またはペプチドに結合され、その後、日焼け止めは加水分解によって放出され得る。1つの実施形態において、日焼け止め分子は加水分解性である、または別様にリンカーから放出可能である。一部の実施形態において、日焼け止め-リンカー付加物は、UV遮断保護を提供するために、タンパク質またはペプチド、例えば皮膚に存在するタンパク質またはペプチドに結合したままである。
C.タンパク質およびペプチド
本明細書に記載される組成物は、日焼け止め、皮膚ケア、および/もしくは美容製品、または使用の適用のための、関心対象の1種または複数のタンパク質またはペプチドを含有し得る。皮膚ケア製品および化粧品に対する関心対象のタンパク質およびペプチドの非限定的な例は、コラーゲン、加水分解コラーゲン、ケラチン、加水分解ケラチン、エラスチン、加水分解エラスチン、シルク、加水分解シルク、シルクフィブロインペプチド、アセチルヘキサペプチド-3、アセチルヘキサペプチド-8、アセチルテトラペプチド-5、アセチルテトラペプチド-9、アセチルアルギニルトリプトフィルジフェニルグリシン、銅トリペプチド-1、CT-2、ジペプチド-2、ヘプタペプチド-7、酢酸ヘキサノイルジペプチド-3ノルロイシン、ヘキサペプチド-9、ヘキサペプチド-11、トリペプチド-1マンガン、ミリストイルヘキサペプチド-16、ミリストイルヘキサペプチド-16、ミリストイルペンタペプチド-17、ノナペプチド-1、パルミトイルジペプチド-5ジアミノブチロイルヒドロキシトレオニン、パルミトイルジペプチド-5ジアミノヒドロキシ酪酸、パルミトイルヘキサペプチド-12、パルミトイルヘキサペプチド-14、パルミトイルヘキサペプチド-6、パルミトイルペンタペプチド-4、パルミトイルテトラペプチド-7、パルミトイルトリペプチド-1、パルミトイルトリペプチド-3、パルミトイルトリペプチド-38、ペンタペプチド-3、ペンタペプチド-18、sh-オリゴペプチド-1、sh-オリゴペプチド-2、sh-ポリペプチド-1、sh-ポリペプチド-11、sh-ポリペプチド-9、ダイズペプチド、テトラペプチドPKEK、テトラペプチド-21、トリペプチド-1、トリペプチド-10シトルリン、およびヘモグロビン、米、大豆、小麦タンパク質、トウモロコシ、フィブロネクチン、レチクリン、血清タンパク質、小麦グルテンの改変された加水分解物である。
本明細書に記載される組成物は、日焼け止め、皮膚ケア、および/もしくは美容製品、または使用の適用のための、関心対象の1種または複数のタンパク質またはペプチドを含有し得る。皮膚ケア製品および化粧品に対する関心対象のタンパク質およびペプチドの非限定的な例は、コラーゲン、加水分解コラーゲン、ケラチン、加水分解ケラチン、エラスチン、加水分解エラスチン、シルク、加水分解シルク、シルクフィブロインペプチド、アセチルヘキサペプチド-3、アセチルヘキサペプチド-8、アセチルテトラペプチド-5、アセチルテトラペプチド-9、アセチルアルギニルトリプトフィルジフェニルグリシン、銅トリペプチド-1、CT-2、ジペプチド-2、ヘプタペプチド-7、酢酸ヘキサノイルジペプチド-3ノルロイシン、ヘキサペプチド-9、ヘキサペプチド-11、トリペプチド-1マンガン、ミリストイルヘキサペプチド-16、ミリストイルヘキサペプチド-16、ミリストイルペンタペプチド-17、ノナペプチド-1、パルミトイルジペプチド-5ジアミノブチロイルヒドロキシトレオニン、パルミトイルジペプチド-5ジアミノヒドロキシ酪酸、パルミトイルヘキサペプチド-12、パルミトイルヘキサペプチド-14、パルミトイルヘキサペプチド-6、パルミトイルペンタペプチド-4、パルミトイルテトラペプチド-7、パルミトイルトリペプチド-1、パルミトイルトリペプチド-3、パルミトイルトリペプチド-38、ペンタペプチド-3、ペンタペプチド-18、sh-オリゴペプチド-1、sh-オリゴペプチド-2、sh-ポリペプチド-1、sh-ポリペプチド-11、sh-ポリペプチド-9、ダイズペプチド、テトラペプチドPKEK、テトラペプチド-21、トリペプチド-1、トリペプチド-10シトルリン、およびヘモグロビン、米、大豆、小麦タンパク質、トウモロコシ、フィブロネクチン、レチクリン、血清タンパク質、小麦グルテンの改変された加水分解物である。
本明細書に記載される組成物は、関心対象の1種または複数のモデルペプチドを含有し得る。関心対象のモデルペプチドの1つの非限定的な例は、Cbz-Gln-Glyを含む。
V.ポリマー支持体
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物はポリマー支持体を含む。本明細書に記載される1種もしくは複数のTgase酵素(例えば、Tgase変種酵素)、および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、リンカーの有りもしくは無しで支持体に固定される、またはキトサン、カルボキシメチルキトサン、もしくはポリリジンを含むがそれらに限定されない可逆的可溶性ポリマー等のポリマー支持体の中にカプセル化される。ポリマー支持体の非限定的な例は、キチン、キトサン、カルボキシメチルキトサン、酸化セルロース、第4級アンモニウムセルロース、アルギネート(alginate)、ペクチン、およびカルボキシセルロースを含む。ポリマー支持体の例、およびその中への架橋酵素の固定またはカプセル化は、参照によりその全体として本明細書に組み入れられるPCT/US20/21211明細書に記載される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物はポリマー支持体を含む。本明細書に記載される1種もしくは複数のTgase酵素(例えば、Tgase変種酵素)、および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、リンカーの有りもしくは無しで支持体に固定される、またはキトサン、カルボキシメチルキトサン、もしくはポリリジンを含むがそれらに限定されない可逆的可溶性ポリマー等のポリマー支持体の中にカプセル化される。ポリマー支持体の非限定的な例は、キチン、キトサン、カルボキシメチルキトサン、酸化セルロース、第4級アンモニウムセルロース、アルギネート(alginate)、ペクチン、およびカルボキシセルロースを含む。ポリマー支持体の例、およびその中への架橋酵素の固定またはカプセル化は、参照によりその全体として本明細書に組み入れられるPCT/US20/21211明細書に記載される。
一部の実施形態において、Tgase(例えば、本明細書に開示されるTgase変種酵素)および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、粒子、例えば、ビーズ、例えばキトサンビーズ(例えば、マイクロビーズ)等のキトサン粒子、またはナノ粒子に固定される。例えば、ビーズ(例えば、マイクロビーズ)は生分解性であり得る。一部の実施形態において、酵素は、例えばリンカーを利用して、遊離単量体(例えば、キトサンまたはカルボキシメチルキトサン単量体)とともにカプセル化によって固定され得る。
キトサンは、グルコサミンおよびN-アセチルグルコサミン単位の線状アミノ多糖であり、エビおよびカニ等の甲殻類の外骨格から、同様に一部の真菌の細胞壁から抽出されたキチンのアルカリ脱アセチル化によって獲得される。キチンは、(1→4)-連結2-アセトアミド-2-デオキシ-β-D-グルコピラノース(GlcNAc;A単位)の線状ポリマーであり、それは水性溶媒に不溶性である。それは、単量体の立体構造およびジエクアトリアル(diequatorial)なグリコシド連結等、セルロースとの多くの構造的類似性も有する。キトサンは、(1→4)-連結A単位および2-アミノ-2-デオキシ-β-D-グルコピラノース(GlcN;D単位)の線状二元共重合体のファミリーと見なされ得る。(例えば、真菌起源の)カルボキシメチルキトサン、例えばN,O-カルボキシメチルキトサンは、カルボキシル基で>80%置換される。
キトサンおよびそのより多くアセチル化された形態のキチンのような、バイオポリマーを含有する第4級アンモニウムは、それらの抗微生物活性で周知である(Kong, et al. (2010) Int. J. of Food Microbiol. 144: 51-63)。細菌、酵母、および真菌等の種々の群の微小生物に対する、キチン、キトサン、およびそれらの誘導体の抗微生物活性は公知である。
キチン、キトサン、および他の関連ポリマーは、酵素を固定する優れた足場である(Muzzarelli (1980) Enzyme Microb. Technol. 2:177-184)。チロシナーゼは、産業廃棄物の脱フェノール化(dephenolization)のために(Dincer, et al. (2012) Int. J. Biol. Macromol. 50:815-820)、およびフェノール化合物の光学的検出のために(Abdullah, et al. (2006) Sensors and Actuators B: Chemical 114:604-609)、キトサンに固定されている。これらの例において、チロシナーゼは、リンカーなしでキトサン支持体に直接ライゲートされる、またはリンカーとしてグルタルアルデヒドを使用して、キトサンに該酵素を固定する。付加的に、L-DOPAの産生のために、チロシナーゼ-キトサン生体触媒が検討されている(Carvalho, et al., Appl. Biochem. Biotechnol. (2000) 84-86:791-800)。微生物トランスグルタミナーゼは、リンカーとしてのグルタルアルデヒドとともに、ポリマー支持体に対して、キトサンのマイクロビーズ形態であるキトパール(Chitopearl)3007を使用して、食品タンパク質の脱アミド化の目的のために、リンカーとしてグルタルアルデヒドを使用して、キトサンに固定されている(Nonaka, et al. (1996) Biosci, Biotechnol, and Biochem. 60:532-533)。ポリマー支持体の例は、本明細書における参照によりその全体として組み入れられる、例えばNonaka, et al. (1996) Biosci, Biotechnol, and Biochem. 60:532-533およびHayashi, T et al. (1991) J Appl Polymer Sci 42: 85-92において提供される。
A.ポリマー支持体上への酵素固定のためのリンカー
一部の実施形態において、1種もしくは複数のTgase酵素(例えば、本明細書に開示されるTgase変種酵素)および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、ポリマーに酵素を共有結合で連結させる化学的リンカーを介して、ポリマーに固定される。一部の実施形態において、リンカーは、アルキレン(例えば、メチレン)、ジイミン(1,5-ジイミン)、ジアミン(1,5-ジアミン)、ジカルボニル(例えば、1,4-ジカルボニル)、アミド結合、ポリペプチド、アルキルリンカーである、またはフェニル基、縮合複素環、もしくは芳香族基を含有する。
一部の実施形態において、1種もしくは複数のTgase酵素(例えば、本明細書に開示されるTgase変種酵素)および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、ポリマーに酵素を共有結合で連結させる化学的リンカーを介して、ポリマーに固定される。一部の実施形態において、リンカーは、アルキレン(例えば、メチレン)、ジイミン(1,5-ジイミン)、ジアミン(1,5-ジアミン)、ジカルボニル(例えば、1,4-ジカルボニル)、アミド結合、ポリペプチド、アルキルリンカーである、またはフェニル基、縮合複素環、もしくは芳香族基を含有する。
リンカーを提供するために使用され得る試薬の例は、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、無水コハク酸(succinate anhydride)、フェノール化合物、ゲニピン、カルボジイミド試薬、タンパク質、またはペプチド(例えば、ゼイン、ゼラチン、コラーゲン)を含むが、それらに限定されるわけではない。
一部の実施形態において、連結試薬は、ゲニピン(genepin)、エピクロロヒドリン、ホルムアルデヒド、またはグルタルアルデヒドである。
一部の実施形態において、Tgase(例えば、Tgase変種酵素)および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、リンカーの使用なしで、担体(ポリマー支持体)に共有結合で連結される。
VI.製品
一部の実施形態において、本明細書に開示される製品は、製品において抗微生物剤、例えば防腐剤として作用する、任意選択でポリマー支持体に固定されたまたはその中にカプセル化された、有効量の、例えば約0.0001%w/v~約5%w/vの本明細書に記載される1種もしくは複数のTgase変種酵素、または本明細書に記載されるその組成物を含む、パーソナルケア製品、家庭用製品、産業用製品、食料品、医薬製品、美容製品、ヘルスケア製品、海産物、塗料、コーティング、接着剤、エネルギー製品、プラスチック製品、パッケージング製品、または農産物を含む。
一部の実施形態において、本明細書に開示される製品は、製品において抗微生物剤、例えば防腐剤として作用する、任意選択でポリマー支持体に固定されたまたはその中にカプセル化された、有効量の、例えば約0.0001%w/v~約5%w/vの本明細書に記載される1種もしくは複数のTgase変種酵素、または本明細書に記載されるその組成物を含む、パーソナルケア製品、家庭用製品、産業用製品、食料品、医薬製品、美容製品、ヘルスケア製品、海産物、塗料、コーティング、接着剤、エネルギー製品、プラスチック製品、パッケージング製品、または農産物を含む。
一部の実施形態において、本明細書に開示される製品は、本明細書に記載される組成物、任意選択でポリマー支持体に固定されたまたはその中にカプセル化された1種もしくは複数のTgase酵素(例えば、本明細書に記載されるTgase変種酵素)および/またはリシルオキシダーゼ酵素を含む組成物、ならびに皮膚の表面のまたは製品製剤内の1種または複数の皮膚由来タンパク質またはペプチド、例えばコラーゲン、ケラチン、および/またはエラスチンに共有結合させる等、表面に日焼け止め分子または色を結合させるのに有効な量(an amount effective to bond a sunscreen molecule or color to a surface)の日焼け止めおよび/または色産生分子を含み得る1種または複数の活性のあるまたは機能的な成分を含む、化粧品およびパーソナルケア製品を含む。一部の実施形態において、製品組成物は、配列番号1~29に開示されるTgase酵素のいずれか、および/またはリシルオキシダーゼ酵素を含む。一部の実施形態において、Tgase(例えば、Tgase変種)および/またはリシルオキシダーゼの有効量は、組成物の約0.001重量%~約1重量%または約0.01重量%~0.1重量%等、約0.0001%~約5%w/vの域内にある。一部の実施形態において、活性のあるまたは機能的な成分(例えば、日焼け止め分子または着色剤)は、例えば毛髪、皮膚、もしくは爪のタンパク質もしくはペプチドに、または組成物が局所適用される個体の毛髪、皮膚、もしくは爪に、UV保護有益性または美容的もしくは審美的有益性等の有益性を提供するのに有効な量で組成物に存在する。一部の実施形態において、活性のあるまたは機能的な成分(例えば、日焼け止め分子または着色剤)の有効量は、組成物の約1重量%~約35重量%等、約0.1重量%~約70重量%の域内にある。
一部の実施形態において、本明細書に記載される1種または複数のTgase変種は、棒状せっけん、液体せっけん(例えば、ハンドソープ)、手の除菌剤(洗い流すおよびつけて放っておくアルコールベースおよび水性ベースの手の消毒剤を含む)、術前の皮膚消毒剤、洗浄用ワイプ、消毒用ワイプ、ボディーウォッシュ、ざ瘡治療製品、抗真菌性おむつかぶれクリーム、抗真菌性皮膚クリーム、シャンプー、コンディショナー、化粧品(リキッドまたはパウダーファンデーション、リキッドまたはソリッドアイライナー、マスカラ、クリームアイシャドウ、色付きのパウダー、乾燥させてまたは湿らせて使用される「パンケーキ」タイプのパウダー、メイク除去製品等を含むがそれらに限定されない)、防臭剤、抗微生物性クリーム、ボディーローション、ハンドクリーム、局所クリーム、アフターシェーブローション、皮膚化粧水、洗口剤、歯磨き粉、日焼け止めローション、ならびに洗浄用ワイプ、ベビーシャンプー、ベビーせっけん、およびおむつクリーム等であるがそれらに限定されないベビー製品等であるがそれらに限定されないパーソナルケア製品に含まれる。一部の実施形態において、1種または複数のTgase変種は、創傷治癒軟膏、クリーム、およびローション、創傷被覆剤、熱傷クリーム、包帯、テープ、ならびにステリストリップ等であるがそれらに限定されない創傷ケア品目、ならびに医療用ガウン、キャップ、フェイスマスク、および靴カバー、サージカルドロップ(surgical drop)等の医療用品に含まれる。一部の実施形態において、1種または複数のTgase変種は、洗口液、歯磨き粉、もしくは歯科用フロスコーティング等の口腔ケア製品、獣医用製品もしくはペットケア製品、防腐組成物、または消毒溶液、スプレー、もしくはワイプ等の表面消毒剤に含まれる。
一部の実施形態において、本明細書に記載される1種または複数のTgase変種は、例えば防腐物質として、家庭用または産業用製品に組み入れられる。例えば、Tgase変種は、濃縮液体洗浄剤またはスプレー洗浄剤、洗浄用ワイプ、食器洗い液、食器洗い洗剤、スプレー-モップ液、家具艶出し剤、屋内用塗料、屋外用塗料、ほこり取りスプレー、洗濯用洗剤、織物柔軟剤、ラグマット/織物洗浄剤、窓およびガラス洗浄剤、便器洗浄剤、液体/クリーム洗浄剤等の家庭用洗浄剤に含まれ得る。一部の実施形態において、1種または複数のTgase変種は、例えば消費、パッケージング、および食品コーティングの前に果物および野菜を洗浄するために設計された、食品洗い製品に含まれ得る。
本明細書に記載されるTgase変種が組み入れられ得る他の製品は、食料品、医薬製品、美容製品、ヘルスケア製品、海産物、塗料製品、コーティング製品、エネルギー製品(例えば、水圧破砕液)、プラスチック製品、パッケージング製品、および農産物を含むが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、Tgase変種は、HVACシステム、冷却池、水精製システムに組み入れられ得る、またはパルプおよび紙加工等であるがそれらに限定されない産業適用において使用され得る。
本明細書に開示される製品は、皮膚の1種もしくは複数のタンパク質、例えばコラーゲン、ケラチン、および/もしくはエラスチンに、または加工食料品に対する食用ケーシング、例えばソーセージケーシング等の食料品のタンパク質に共有結合させる等、表面に色を結合させるのに有効な量で、Tgase酵素(例えば、本明細書に記載されるTgase変種)および/もしくはリシルオキシダーゼ酵素、または本明細書に記載されるその組成物、ならびに1種もしくは複数の色産生分子を含む、化粧品およびパーソナルケア製品を含む。一部の実施形態において、製品組成物は、配列番号1~29に開示されるTgase酵素のいずれか、および/またはリシルオキシダーゼ酵素を含む。一部の実施形態において、Tgase酵素(例えば、Tgase変種酵素)および/またはリシルオキシダーゼ酵素の有効量は、最高約1%w/vである。
本明細書に開示される製品は、任意選択でポリマー支持体に固定されたまたはその中にカプセル化された1種または複数のTgase変種酵素、ならびに表面に日焼け止めおよび/または色分子を結合させるのに有効な量の、日焼け止めおよび/または色産生分子を含めた1種または複数の機能的成分を含み得る。一部の実施形態において、製品は、製品製剤内に見出される皮膚由来タンパク質、例えばコラーゲン、ケラチン、および/またはエラスチンに日焼け止め分子を共有結合させる。一部の実施形態において、製品は、皮膚タンパク質、例えばコラーゲン、ケラチン、および/またはエラスチンに日焼け止め分子を共有結合させる。一部の実施形態において、製品は、皮膚タンパク質、例えばコラーゲン、ケラチン、および/またはエラスチンに色を共有結合させる。一部の実施形態において、製品は、皮膚の表面の天然酵素と反応して皮膚のタンパク質に架橋するのに十分であるリンカーを有する機能的成分を含有する。一部の実施形態において、製品は、加工食料品に対する食用ケーシング、例えばソーセージケーシング等の食料品のタンパク質に色を共有結合させる。一部の実施形態において、架橋酵素(例えば、トランスグルタミナーゼ酵素)の有効量は、組成物の約0.01重量%~約5重量%等、約0.001~約20%w/vの域内にある。
一部の実施形態において、本明細書に記載されるTgase変種を含む製品または組成物は、アシルトランスフェラーゼ、アルファ-アミラーゼ、ベータ-アミラーゼ、アルファ-ガラクトシダーゼ、アラビノシダーゼ、アリールエステラーゼ、ベータ-ガラクトシダーゼ、カラギーナーゼ(carrageenase)、カタラーゼ、セロビオヒドロラーゼ、セルラーゼ、コンドロイチナーゼ、クチナーゼ、エンド-ベータ-1,4-グルカナーゼ、エンド-ベータ-マンナーゼ、エステラーゼ、エクソ-マンナナーゼ、ガラクタナーゼ(galactanase)、グルコアミラーゼ、ヘミセルラーゼ、ヒアルロニダーゼ、ケラチナーゼ、ラッカーゼ、ラクターゼ、リグニナーゼ、リパーゼ、リポキシゲナーゼ、マンナナーゼ、オキシダーゼ、ペクチン酸リアーゼ、ペクチンアセチルエステラーゼ、ペクチナーゼ、ペントサナーゼ(pentosanase)、ペルオキシダーゼ、フェノールオキシダーゼ、ホスファターゼ、ホスホリパーゼ、フィターゼ、ポリガラクツロナーゼ、ベータ-グルカナーゼ、タンナーゼ、キシランアセチル-エステラーゼ、キシラナーゼ、キシログルカナーゼ(xyloglucanase)、キシロシダーゼ、メタロプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、またはその組み合わせから選択される1種または複数の付加的な酵素をさらに含む。
一部の実施形態において、その円順列変異体を含めた、任意選択でN末端メチオニン残基を有し、かつ任意選択で本明細書に記載されるプロ配列を有する、表3に開示される変種のいずれか等、Tgase変種酵素、または本明細書に記載されるその組成物は、少なくとも約0.0001%w/v、0.0005%w/v、0.001%w/v、0.005%w/v、0.01%w/v、0.05%w/v、0.1%w/v、0.5%w/v、1%w/v、1.5%w/v、2%w/v、2.5%w/v、3%w/v、3.5%w/v、4%w/v、4.5%w/v、または5%w/vのうちのいずれかの濃度で、本明細書に開示される製品のいずれかに抗微生物剤として含まれる。一部の実施形態において、Tgase変種酵素またはその組成物は、約0.0001%w/v~約0.0005%w/v、約0.001%w/v~約0.005%w/v、約0.005%w/v~約0.01%w/v、約0.01%w/v~約0.05%w/v、約0.05%w/v~約0.1%w/v、約0.1%w/v~約0.5%w/v、約0.5%w/v~約1%w/v、約1%w/v~約1.5%w/v、約1.5%w/v~約2%w/v、約2%w/v~約2.5%w/v、約2.5%w/v~約3%w/v、約3%w/v~約3.5%w/v、約3.5%w/v~約4%w/v、約4%w/v~約4.5%w/v、約4.5%w/v~約5%w/v、約0.0001%w/v~約0.001%w/v、約0.001%w/v~約0.01%w/v、約0.01%w/v~約0.1%w/v、約0.1%w/v~約1%w/v、約1%w/v~約2.5%w/v、約2.5%w/v~約5%w/v、または約1%w/v~約5%w/vのうちのいずれかの濃度で含まれる。
一部の実施形態において、本明細書に記載されるTgase変種酵素またはその組成物が抗微生物剤として含まれる製品は、パラベン、ホルムアルデヒドおよびホルムアルデヒド放出体、イソチアゾリノン、フェノキシエタノール、ならびに/または有機酸(安息香酸ナトリウム等)等であるがそれらに限定されない、石油化学由来の防腐物質を含まない。一部の実施形態において、単独での、または殺生物化学物質、例えばキトサンとの組み合わせでの、本明細書に記載されるTgase変種酵素は、製品における唯一の抗微生物剤、例えば抗細菌剤または防腐剤である。一部の実施形態において、本明細書に記載されるTgase変種酵素は、1種または複数の石油化学由来の防腐物質等であるがそれらに限定されない1種または複数の付加的な抗微生物剤との組み合わせで、抗微生物剤として含まれる。一部の実施形態において、本明細書に記載されるTgase変種酵素は、1種または複数の石油化学由来の防腐物質等であるがそれらに限定されない1種または複数の付加的な抗微生物剤との組み合わせで、抗微生物剤として含まれる。
一部の実施形態において、防腐剤混和物は、製品と適合性であり、酸化剤または還元剤に対して、および様々な製品の正常域のpH(4.5~8.0)に対して安定である。
本明細書に記載されるTgase変種が組み入れられ得る製品の非限定的な例は、参照によりそれらの全体として本明細書に組み入れられる、PCT出願第PCT/US20/21211号明細書に、および米国仮出願第63/075,763号明細書に記載される。
A.パーソナルケア製品
本明細書に記載されるTgase変種酵素または本明細書に記載されるその組成物、例えば防腐組成物は、任意のパーソナルケア製品に組み入れられ得る。開示されるTgase変種酵素組成物が組み入れられ得るパーソナルケア製品は、棒状せっけん、液体せっけん(例えば、ハンドソープ)、手の除菌剤(洗い流すおよびつけて放っておくアルコールベースおよび水性ベースの手の消毒剤を含む)、術前の皮膚消毒剤、洗浄用ワイプ、消毒用ワイプ、ボディーウォッシュ、ざ瘡治療製品、抗真菌性おむつかぶれクリーム、抗真菌性皮膚クリーム、シャンプー、コンディショナー、化粧品(リキッドまたはパウダーファンデーション、リキッドまたはソリッドアイライナー、マスカラ、クリームアイシャドウ、色付きのパウダー、乾燥させてまたは湿らせて使用される「パンケーキ」タイプのパウダー、メイク除去製品等を含むがそれらに限定されない)、防臭剤、抗微生物性クリーム、ボディーローション、ハンドクリーム、局所クリーム、アフターシェーブローション、皮膚化粧水、洗口剤、歯磨き粉、日焼け止めローション、ならびに洗浄用ワイプ、ベビーシャンプー、ベビーせっけん、およびおむつクリーム等であるがそれらに限定されないベビー製品を含むが、それらに限定されるわけではない。本主題は、創傷治癒軟膏、クリーム、およびローション、創傷被覆剤、熱傷クリーム、包帯、テープ、ならびにステリストリップ等であるがそれらに限定されない創傷ケア品目、ならびに医療用ガウン、キャップ、フェイスマスク、および靴カバー、サージカルドロップ等の医療用品にも適用され得る。付加的なパーソナルケア製品は、洗口液、歯磨き粉、歯科用フロスコーティング等の口腔製品、獣医用製品およびペットケア製品、防腐組成物、ならびに溶液、スプレー、またはワイプを含めた表面消毒剤を含むが、それらに限定されるわけではない。
本明細書に記載されるTgase変種酵素または本明細書に記載されるその組成物、例えば防腐組成物は、任意のパーソナルケア製品に組み入れられ得る。開示されるTgase変種酵素組成物が組み入れられ得るパーソナルケア製品は、棒状せっけん、液体せっけん(例えば、ハンドソープ)、手の除菌剤(洗い流すおよびつけて放っておくアルコールベースおよび水性ベースの手の消毒剤を含む)、術前の皮膚消毒剤、洗浄用ワイプ、消毒用ワイプ、ボディーウォッシュ、ざ瘡治療製品、抗真菌性おむつかぶれクリーム、抗真菌性皮膚クリーム、シャンプー、コンディショナー、化粧品(リキッドまたはパウダーファンデーション、リキッドまたはソリッドアイライナー、マスカラ、クリームアイシャドウ、色付きのパウダー、乾燥させてまたは湿らせて使用される「パンケーキ」タイプのパウダー、メイク除去製品等を含むがそれらに限定されない)、防臭剤、抗微生物性クリーム、ボディーローション、ハンドクリーム、局所クリーム、アフターシェーブローション、皮膚化粧水、洗口剤、歯磨き粉、日焼け止めローション、ならびに洗浄用ワイプ、ベビーシャンプー、ベビーせっけん、およびおむつクリーム等であるがそれらに限定されないベビー製品を含むが、それらに限定されるわけではない。本主題は、創傷治癒軟膏、クリーム、およびローション、創傷被覆剤、熱傷クリーム、包帯、テープ、ならびにステリストリップ等であるがそれらに限定されない創傷ケア品目、ならびに医療用ガウン、キャップ、フェイスマスク、および靴カバー、サージカルドロップ等の医療用品にも適用され得る。付加的なパーソナルケア製品は、洗口液、歯磨き粉、歯科用フロスコーティング等の口腔製品、獣医用製品およびペットケア製品、防腐組成物、ならびに溶液、スプレー、またはワイプを含めた表面消毒剤を含むが、それらに限定されるわけではない。
概して、本明細書に開示されるTgase変種酵素は、美容製品(例えば、口紅、ファンデーション、頬紅、またはアイメイク)等、皮膚の外観を修飾することにおける使用を意図される任意の適切なパーソナルケア製品に組み入れられ得る。開示される組成物が組み入れられ得る美容製品は、リキッドもしくはパウダーファンデーション、リキッドもしくはソリッドアイライナー、頬紅、アイシャドウ、色付きのパウダー、乾燥させてもしくは湿らせて使用される「パンケーキ」タイプのパウダー、リップカラー、またはメイクを整えるスプレー等を含むが、それらに限定されるわけではない。開示される組成物は、ブロンザーまたは人工タンニング製品にも組み入れられ得る。付加的に、開示される組成物は、例えば日焼け止め発色団(オキシベンゾン、アヴォベンゾン、オクチサレート(octisalate)、オクトクリレン、ホモサラート(homosalate)、もしくはオクチノクセート(octinoxate)、またはその誘導体等であるがそれらに限定されない)を皮膚タンパク質に結合させる、化学的日焼け止め等の日焼け止め製品に組み入れられ得る。
一部の実施形態において、開示される酵素および組成物によって微生物夾雑から保護されるパーソナルケア製品は、乳濁液、ゲル、セラム、溶液、化粧水、ローション、クリーム、スプレー、ゲル、パウダー、スティック、および洗浄剤等の任意のタイプであり得る。
パーソナルケア製品製剤は、典型的に、本開示の酵素組成物が添加される基本製剤を含む。基本製剤は、最終使用の適用に応じて、数々のかつ異なる成分を含有し得る。パーソナルケア製品製剤は、例えば溶媒、界面活性剤、乳化剤、粘度因子、コンディショナー、軟化剤、皮膚ケア成分、保湿剤、増粘剤、潤滑剤、充填剤、抗酸化剤、他の防腐剤、活性成分、特に皮膚科学的活性成分、香料等、ならびにその混合物を含有し得る。本明細書で言及される活性成分は、例えば抗炎症剤、ならびに任意選択で、抗細菌薬、抗真菌薬、および同様の作用物質を含む。一部の実施形態において、局所適用に適した活性成分が含まれる。
一部の実施形態において、パーソナルケア製品は、石油化学由来の防腐物質等、いかなる付加的な防腐剤も含有しない。一部の実施形態において、パーソナルケア製品は、本明細書に記載される酵素または酵素/ポリマー組成物に加えて、石油化学由来の防腐剤等の1種または複数の付加的な防腐物質を含む。
一部の実施形態において、パーソナルケア製品は、パーソナルケア製品に典型的に含まれる従来の抗細菌および/または抗真菌「活性剤」を含まない。ハンドソープにおいて使用される従来の抗細菌薬は、クロフルカルバン、フルオロサラン、ヘキサクロロフェン、ヘキシルレゾルシノール、ヨウ素錯体(アンモニウムエーテルサルフェート(sulfate)およびポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(monolaurate))、ヨウ素錯体(アルキルアリールオキシポリエチレングリコールのリン酸エステル)、ノニルフェノキシポリ(エチレンオキシ)エタノールヨウ素(ethanoliodine)、ポロキサマー-ヨウ素錯体、ポビドン、塩化ウンデコイリウムヨウ素錯体、塩化メチルベンゼトニウム、フェノール、フェノール16、第2級アミルトリクレゾール、オキシクロロセンナトリウム、トリブロムサラン、トリクロカルバン、トリクロサン、およびトリプル色素(Triple dye)を含む。消費者製品製剤において防腐剤として使用される従来の抗微生物薬は、パラベン、ホルムアルデヒドおよびホルムアルデヒド放出体、イソチアゾリノン、フェノキシエタノール、ならびに有機酸(安息香酸ナトリウム等)を含む。
一部の実施形態において、単独での、またはキトサンを含むがそれに限定されない殺生物化学物質との組み合わせ(例えば、混和物)での、本明細書に記載されるTgase変種酵素は、製品における唯一の抗細菌剤、抗真菌剤、抗微生物剤、または防腐剤である。一部の実施形態において、単独での、またはキトサン等であるがそれらに限定されない殺生物化学物質との組み合わせ(例えば、混和物)でのTgase変種酵素は、1種または複数の石油化学由来の防腐物質等の1種または複数の付加的な防腐物質と組み合わせられる。一部の実施形態において、1種または複数のバイオベースの防腐剤(すなわち、本明細書に開示されるTgase変種酵素またはその組成物)は、1種または複数の合成防腐剤(例えば、石油化学由来の物質)と組み合わせられ、バイオベースおよび合成防腐剤の間で達成される防腐(例えば、抗微生物)効果は、相加的または相乗的である。一部の実施形態において、1種または複数のバイオベースの防腐剤(すなわち、本明細書に開示されるTgase変種酵素またはその組成物)は、1種または複数の付加的な防腐物質、例えばポリリジン、キトサン、ベンゾエート(benzoate)、ナイシン、リゾチーム、およびキトサン、またはその任意の組み合わせから選択される殺生物物質と組み合わせられ、バイオベースの防腐剤と付加的な防腐物質との間で達成される防腐(例えば、抗微生物)効果は、相加的または相乗的である。
一部の実施形態において、パーソナルケア製品は軟化剤を含み得る。軟化剤は、限定されることなく、アーモンド油、ヒマシ油、セラトニア抽出物、セトステアロイルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、コレステロール、綿実油、シクロメチコン、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、レシチン、軽油、中鎖トリグリセリド、鉱油およびラノリンアルコール、ワセリン、ワセリンおよびラノリンアルコール、ダイズ油、デンプン、ステアリルアルコール、ヒマワリ油、キシリトール、ならびにその組み合わせを含む。1つの実施形態において、軟化剤は、エチルヘキシルステアレート(ethylhexylstearate)およびエチルヘキシルパルミテート(palmitate)である。
よく見られる乳化剤は、金属せっけん、ある特定の動物および植物油、ならびに様々な極性化合物である。適切な乳化剤は、アカシア、アニオン性乳化ワックス、ステアリン酸カルシウム、カルボマー、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、パルミトステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、ヒドロキシプロピル(hydroxpropyl)セルロース、ヒプロメロース、ラノリン、含水(hydrous)、ラノリンアルコール、レシチン、中鎖トリグリセリド、メチルセルロース、鉱油およびラノリンアルコール、リン酸二水素ナトリウム、モノエタノールアミン、非イオン性乳化ワックス、オレイン酸、ポロキサマー(poloxamer)、ポロキサマー(poloxamers)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルギン酸プロピレングリコール、自己乳化性モノステアリン酸グリセリル、クエン酸ナトリウム二水和物(dehydrate)、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ステアリン酸、ヒマワリ油、トラガカント、トリエタノールアミン、キサンタンガム、ならびにその組み合わせを含む。1つの実施形態において、乳化剤はステアリン酸グリセロールである。
適切な非イオン性界面活性剤は、乳化ワックス、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、シクロデキストリン、モノステアリン酸グリセリン、ポロキサマー、ポビドン、およびその組み合わせを含む。1つの実施形態において、非イオン性界面活性剤はステアリルアルコールである。
適切な抗酸化剤は、例えば亜硫酸塩(例えば、亜硫酸ナトリウム)、トコフェロールまたはその誘導体、アスコルビン酸またはその誘導体、クエン酸、没食子酸プロピル、キトサングリコール酸、システイン、N-アセチルシステイン+硫酸亜鉛、チオ硫酸塩(例えば、チオ硫酸ナトリウム)、ポリフェノール、グルタチオン、ジチオトレイトール(DTT)、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ等を含む。
エチレンジアミン四酢酸(EDTA)等のキレート剤も含まれ得る。
適切な増粘剤は、例えばアクリレート(acrylate)/ステアレス-20メタクリレート(methacrylate)共重合体、カルボマー、カルボキシメチルデンプン、ミツロウ、ジメチコン/ビニルジメチコンクロスポリマー、アルギン酸プロピレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シリカ、ジメチルシリル化シリカ、キサンタンガム、および水添ブチレン/エチレン/スチレン共重合体を含む。
適切な保湿剤は、例えばブチレングリコール、セチルアルコール、ジメチコン、酒石酸ジミリスチル、グルコース、グリセレス-26、グリセリン、ステアリン酸グリセリル、加水分解乳タンパク質、乳酸、ラクトースおよび他の糖、ラウレス-8、レシチン、オクトキシグリセリン、PEG-12、PEG 135、PEG-150、PEG-20、PEG-8、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、フィタントリオール、ポリクオタニウム-39、PPG-20メチルグルコースエーテル、プロピレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、PCAナトリウム、ソルビトール、スクシノグリカン、合成蜜ろう、クエン酸トリアルキルC14-15、ならびにデンプンを含む。
概して、本明細書に開示される酵素組成物(例えば、任意選択でポリマー支持体に固定されたまたはその中にカプセル化された1種または複数のTgase変種酵素、および日焼け止めまたは色産生分子を含む組成物)は、美容製品(例えば、口紅、ファンデーション、頬紅、またはアイメイク)等、UV曝露から皮膚を保護することにおけるまたは皮膚の外観を修飾することにおける使用を意図される任意の適切なパーソナルケア製品に組み入れられ得る。開示される組成物が組み入れられ得る美容製品は、リキッドもしくはパウダーファンデーション、リキッドもしくはソリッドアイライナー、頬紅、アイシャドウ、色付きのパウダー、乾燥させてもしくは湿らせて使用される「パンケーキ」タイプのパウダー、リップカラー、またはメイクを整えるスプレー等を含むが、それらに限定されるわけではない。開示される組成物は、ブロンザーまたは人工タンニング製品にも組み入れられ得る。付加的に、開示される組成物は、例えば日焼け止め発色団(オキシベンゾン、アヴォベンゾン、オクチサレート(octisalate)、オクトクリレン、ホモサラート(homosalate)、もしくはオクチノクセート(octinoxate)、またはその誘導体等であるがそれらに限定されない)を皮膚タンパク質に結合させる、化学的日焼け止め等の日焼け止め製品に組み入れられ得る。
B.家庭用/産業用製品
単独で、または1種もしくは複数の石油化学由来の防腐物質等の1種もしくは複数の付加的な防腐物質との組み合わせで、開示されるTgase変種酵素または本明細書に開示されるその組成物を防腐物質として組み入れ得る家庭用/産業用製品の非限定的な実施形態は、濃縮液体洗浄剤およびスプレー洗浄剤、洗浄用ワイプ、食器洗い液、食器洗い洗剤、スプレー-モップ液、家具艶出し剤、屋内用塗料、屋外用塗料、ほこり取りスプレー、洗濯用洗剤、織物柔軟剤、ラグマット/織物洗浄剤、窓およびガラス洗浄剤、便器洗浄剤、液体/クリーム洗浄剤等の家庭用洗浄剤(householder)を含むが、それらに限定されるわけではない。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、例えば消費の前に果物および野菜を洗浄するために設計された、食品洗い製品において使用され得る。一部の実施形態において、1種または複数のバイオベースの防腐剤(すなわち、本明細書に開示されるTgase変種酵素またはその組成物)は、1種または複数の合成防腐剤(例えば、石油化学由来の物質)と組み合わせられ、バイオベースおよび合成防腐剤の間で達成される防腐(例えば、抗微生物)効果は、相加的または相乗的である。
単独で、または1種もしくは複数の石油化学由来の防腐物質等の1種もしくは複数の付加的な防腐物質との組み合わせで、開示されるTgase変種酵素または本明細書に開示されるその組成物を防腐物質として組み入れ得る家庭用/産業用製品の非限定的な実施形態は、濃縮液体洗浄剤およびスプレー洗浄剤、洗浄用ワイプ、食器洗い液、食器洗い洗剤、スプレー-モップ液、家具艶出し剤、屋内用塗料、屋外用塗料、ほこり取りスプレー、洗濯用洗剤、織物柔軟剤、ラグマット/織物洗浄剤、窓およびガラス洗浄剤、便器洗浄剤、液体/クリーム洗浄剤等の家庭用洗浄剤(householder)を含むが、それらに限定されるわけではない。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、例えば消費の前に果物および野菜を洗浄するために設計された、食品洗い製品において使用され得る。一部の実施形態において、1種または複数のバイオベースの防腐剤(すなわち、本明細書に開示されるTgase変種酵素またはその組成物)は、1種または複数の合成防腐剤(例えば、石油化学由来の物質)と組み合わせられ、バイオベースおよび合成防腐剤の間で達成される防腐(例えば、抗微生物)効果は、相加的または相乗的である。
C.革
概して、Tgase酵素(例えば、本明細書に記載されるTgase変種酵素)および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、任意の天然コラーゲン含有製品に組み入れられ得る、または動物もしくは非動物由来のコラーゲン、ケラチン、シルク、および/もしくはエラスチンタンパク質等、革における1種もしくは複数のタンパク質に色を共有結合させるような、革を改変する革加工の間に使用され得る。
概して、Tgase酵素(例えば、本明細書に記載されるTgase変種酵素)および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、任意の天然コラーゲン含有製品に組み入れられ得る、または動物もしくは非動物由来のコラーゲン、ケラチン、シルク、および/もしくはエラスチンタンパク質等、革における1種もしくは複数のタンパク質に色を共有結合させるような、革を改変する革加工の間に使用され得る。
D.食料品
概して、Tgase酵素(例えば、本明細書に記載されるTgase変種酵素)および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、任意の食品タンパク質に組み入れられ得る、または食品タンパク質の色を改変する食品加工の間に使用され得る。Tgaseおよび/またはリシルオキシダーゼ酵素が組み入れられ得る食料品は、コラーゲンまたはゼラチン(加水分解コラーゲン)を含有する動物由来の製品を含むが、それらに限定されるわけではない。これらは、ゼラチン製品、肉製品もしくはソーセージケーシング、ポークラインズ(pork rind)等の肉類似体製品、または動物の皮膚の層および/もしくはコラーゲンを含む任意の肉製品もしくは海産物を含むが、それらに限定されるわけではない。加えて、酵素組成物は、非動物由来のコラーゲン含有製品または任意のコラーゲン含有製品に組み入れられ得る。
概して、Tgase酵素(例えば、本明細書に記載されるTgase変種酵素)および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、任意の食品タンパク質に組み入れられ得る、または食品タンパク質の色を改変する食品加工の間に使用され得る。Tgaseおよび/またはリシルオキシダーゼ酵素が組み入れられ得る食料品は、コラーゲンまたはゼラチン(加水分解コラーゲン)を含有する動物由来の製品を含むが、それらに限定されるわけではない。これらは、ゼラチン製品、肉製品もしくはソーセージケーシング、ポークラインズ(pork rind)等の肉類似体製品、または動物の皮膚の層および/もしくはコラーゲンを含む任意の肉製品もしくは海産物を含むが、それらに限定されるわけではない。加えて、酵素組成物は、非動物由来のコラーゲン含有製品または任意のコラーゲン含有製品に組み入れられ得る。
E.他の製品
開示されるTgase変種酵素または本明細書に開示されるその組成物が組み入れられ得る他の製品は、食料品、医薬製品、美容製品、ヘルスケア製品、海産物、塗料製品、コーティング製品、接着剤製品、エネルギー製品(例えば、水圧破砕液)、プラスチック製品、パッケージング製品、および農産物を含むが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、開示される酵素または本明細書に開示される酵素-ポリマー組成物は、HVACシステム、冷却池、水精製システムに組み入れられ得る、またはパルプおよび紙加工等であるがそれらに限定されない産業適用において使用され得る。
開示されるTgase変種酵素または本明細書に開示されるその組成物が組み入れられ得る他の製品は、食料品、医薬製品、美容製品、ヘルスケア製品、海産物、塗料製品、コーティング製品、接着剤製品、エネルギー製品(例えば、水圧破砕液)、プラスチック製品、パッケージング製品、および農産物を含むが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、開示される酵素または本明細書に開示される酵素-ポリマー組成物は、HVACシステム、冷却池、水精製システムに組み入れられ得る、またはパルプおよび紙加工等であるがそれらに限定されない産業適用において使用され得る。
一部の実施形態において、殺生物酵素、すなわち本明細書に開示されるTgase変種酵素は、1種または複数の石油化学由来の防腐物質等の1種または複数の付加的な防腐物質と組み合わせられる。一部の実施形態において、1種または複数のバイオベースの防腐剤(すなわち、本明細書に開示されるTgase変種酵素またはその組成物)は、1種または複数の合成防腐剤(例えば、石油化学由来の物質)と組み合わせられ、バイオベースおよび合成防腐剤の間で達成される防腐(例えば、抗微生物)効果は、相加的または相乗的である。
VII.使用の方法
タンパク質またはペプチドの架橋が所望されるまたは有益である使用の様々な適用における、本明細書に開示されるTgase変種(表3に開示される変種のいずれかを含む)その円順列変異体を含めた、任意選択でN末端メチオニン残基を有し、かつ任意選択で本明細書に記載されるプロ配列を有する)の使用のための方法が提供される。
タンパク質またはペプチドの架橋が所望されるまたは有益である使用の様々な適用における、本明細書に開示されるTgase変種(表3に開示される変種のいずれかを含む)その円順列変異体を含めた、任意選択でN末端メチオニン残基を有し、かつ任意選択で本明細書に記載されるプロ配列を有する)の使用のための方法が提供される。
本明細書に記載されるTgase変種は、防腐剤、抗微生物、臭気制御、医薬、美容、局所、産業、エネルギー、ヘルスケア、または海洋適用等であるがそれらに限定されない使用の適用において使用され得る。
開示される変種は、防腐剤を要する様々な適用、例えばパーソナルケア製品、家庭用製品、産業用製品、食料品、医薬製品、美容製品、ヘルスケア製品、海産物、塗料製品、コーティング製品、エネルギー製品、プラスチック製品、パッケージング製品、および農産物において、または本明細書に開示される製品もしくはシステムのいずれかにおいて、パラベン、ホルムアルデヒド、およびグルタルアルデヒド等であるがそれらに限定されない従来の防腐剤、ならびに銀(創傷ケア製品において使用される)を含めた従来の殺生物剤の代替品としてまたはそれに加えて使用され得る。開示される変種は、潜在的に有害な細菌、真菌、および/または他の微生物の成長を阻害する抗微生物(例えば、防腐剤)成分として使用され得、したがって、これらの製品における細菌、真菌、および/または微生物成長を阻害する有効量で、保管される対象となる製品に添加される。使用のそのような適用の非限定的な例は、例えば、本明細書における参照によりその全体として組み入れられるPCT/US20/21211明細書に記載される。Tgase変種は、ヘルスケア製品、パーソナルケアまたは美容製剤、パッケージング(食品、化粧品、および医薬品)、布および革産生、塗料およびコーティング、ならびに水処理および精製を含めた海洋適用における適用を有して、抗微生物剤として採用され得る。
Tgase変種は、ケラチンおよびコラーゲン等であるがそれらに限定されない関心対象のタンパク質を、機能的成分、色素、またはタンパク質で永続的に修飾するために採用され得る。Tgase酵素(開示される変種のいずれか等)および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、タンパク質またはペプチドへの、色、色素、または顔料分子の共有結合を促すために製品に組み入れられ得る。方法は、関心対象のタンパク質または材料と、1種もしくは複数のTgase酵素(例えば、本明細書に記載されるTgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ酵素、ならびに1種もしくは複数の色産生分子、例えば色素もしくは顔料分子とを接触させるステップを含む。Tgaseおよび/またはリシルオキシダーゼ酵素は、関心対象のタンパク質または材料に色分子を共有結合させるのに十分(すなわち、有効)である量で存在する。一部の実施形態において、関心対象のタンパク質は、皮膚に存在する1種または複数のタンパク質であり、Tgaseおよび/もしくはリシルオキシダーゼ酵素、ならびに/または色分子は、美容製品またはパーソナルケア製品の形態にあり得る。皮膚に存在するタンパク質は、コラーゲン、ケラチン、および/またはエラスチンであり得る。一部の実施形態において、関心対象のタンパク質または材料は、革、食料品、もしくは農産物、またはその中にある関心対象のタンパク質であり、Tgase酵素(例えば、Tgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ、ならびに色分子は、革、食料品、もしくは農産物、またはその中にある関心対象のタンパク質を改変するまたはそれに色を付加するのに適切である組成物の形態にある。
A.防腐方法
本明細書に記載されるTgase変種(すなわち、その円順列変異体を含めた、任意選択でN末端メチオニン残基を有し、かつ任意選択で本明細書に記載されるプロ配列を有する、表3に開示される変種のいずれか)は、防腐剤を要する様々な適用、例えばパーソナルケア製品、家庭用製品、産業用製品、食料品、医薬製品、美容製品、ヘルスケア製品、海産物、塗料製品、コーティング製品、接着剤製品、エネルギー製品、プラスチック製品、パッケージング製品、および農産物における、パラベン、ホルムアルデヒド、およびグルタルアルデヒド等であるがそれらに限定されない従来の防腐剤、ならびに銀(創傷ケア製品において使用される)を含めた従来の殺生物剤の代替品としてまたはそれに加えて使用され得る。Tgase変種は、潜在的に有害な細菌、真菌、および/または他の微生物の成長を阻害する抗微生物(例えば、防腐剤)成分として使用され得、したがって、そのような製品における細菌、真菌、および/または微生物成長を阻害する有効量で、保存される対象となる製品に添加される。使用のそのような適用の非限定的な例は、例えば、本明細書における参照によりその全体として組み入れられるPCT/US20/21211明細書に記載される。一部の実施形態において、USP<51>通過基準、すなわち、カテゴリー2の製品に関して:細菌:14日目の時点で初回算出カウントから少なくとも2.0対数の低下、および28日目の時点で14日目のカウントからの増加なし;酵母およびカビに関して:14および28日目の時点で初回算出カウントからの増加なし、が達成される。一部の実施形態において、酵素および酵素-バイオポリマー共製剤(coformulation)の抗微生物挙動は、グラム陽性およびグラム陰性細菌ならびに真菌に対するMIC(最小阻害濃度)によって特徴付けされ、それは、およそ80~100%の微生物成長の低下、または微生物成長の少なくとも約80%、85%、90%、95%、98%、もしくは99%のうちのいずれかの低下をもたらす。
本明細書に記載されるTgase変種(すなわち、その円順列変異体を含めた、任意選択でN末端メチオニン残基を有し、かつ任意選択で本明細書に記載されるプロ配列を有する、表3に開示される変種のいずれか)は、防腐剤を要する様々な適用、例えばパーソナルケア製品、家庭用製品、産業用製品、食料品、医薬製品、美容製品、ヘルスケア製品、海産物、塗料製品、コーティング製品、接着剤製品、エネルギー製品、プラスチック製品、パッケージング製品、および農産物における、パラベン、ホルムアルデヒド、およびグルタルアルデヒド等であるがそれらに限定されない従来の防腐剤、ならびに銀(創傷ケア製品において使用される)を含めた従来の殺生物剤の代替品としてまたはそれに加えて使用され得る。Tgase変種は、潜在的に有害な細菌、真菌、および/または他の微生物の成長を阻害する抗微生物(例えば、防腐剤)成分として使用され得、したがって、そのような製品における細菌、真菌、および/または微生物成長を阻害する有効量で、保存される対象となる製品に添加される。使用のそのような適用の非限定的な例は、例えば、本明細書における参照によりその全体として組み入れられるPCT/US20/21211明細書に記載される。一部の実施形態において、USP<51>通過基準、すなわち、カテゴリー2の製品に関して:細菌:14日目の時点で初回算出カウントから少なくとも2.0対数の低下、および28日目の時点で14日目のカウントからの増加なし;酵母およびカビに関して:14および28日目の時点で初回算出カウントからの増加なし、が達成される。一部の実施形態において、酵素および酵素-バイオポリマー共製剤(coformulation)の抗微生物挙動は、グラム陽性およびグラム陰性細菌ならびに真菌に対するMIC(最小阻害濃度)によって特徴付けされ、それは、およそ80~100%の微生物成長の低下、または微生物成長の少なくとも約80%、85%、90%、95%、98%、もしくは99%のうちのいずれかの低下をもたらす。
本明細書に記載される製品、例えばパーソナルケア製品、家庭用製品、産業用製品、食料品、医薬製品、美容製品、ヘルスケア製品、海産物、塗料製品、コーティング製品、接着剤製品、エネルギー製品、プラスチック製品、パッケージング製品、もしくは農産物と、または本明細書に開示される製品もしくはシステムのいずれかにおいて、例えば製剤において組み合わされた場合、または防腐剤として製品もしくはシステムに組み入れられた場合、組成物は、幅広いpH域にわたって有効な広域防腐活性を有し得る。
一部の実施形態において、方法は、本明細書に記載される防腐組成物(例えば、本明細書に記載されるTgase変種またはその組成物)を、パーソナルケア製品、家庭用製品、産業用製品、食料品、医薬製品、美容製品、ヘルスケア製品、海産物、塗料製品、コーティング製品、接着剤製品、エネルギー製品、プラスチック製品、パッケージング製品、もしくは農産物等の製品もしくはシステムに、または本明細書に開示される製品もしくはシステムのいずれかにおいて、例えば製剤において添加するステップ、または製品もしくはシステムに組み入れるステップを含み、防腐組成物を含有しない同一の製品と比較して、微生物成長は減少しかつ/または製品の貯蔵寿命は増加する。一部の実施形態において、ホルムアルデヒドおよび/またはグルタルアルデヒド等であるがそれらに限定されない他の防腐剤は、製品組成物に含まれない。
一部の実施形態において、パーソナルケア製品、家庭用製品、または産業用製品等の製品組成物の貯蔵寿命、完全性、または微生物不含(例えば、細菌および/または真菌不含)状態を増加させるための方法であって、方法は、製品(例えば、パーソナルケア製品、家庭用製品、または産業用製品)に本明細書に記載される防腐組成物の有効量を組み入れるステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態において、有効量は、MIC(最小阻害濃度)と称される量であり得、それは、およそ80~100%の微生物成長の低下、または本明細書に記載される微生物成長の少なくとも約80%、85%、90%、95%、98%、もしくは99%のうちのいずれかの低下をもたらす。
本明細書に記載される方法または組成物の一部の実施形態において、Tgase変種酵素は、約.0001%w/v~約1%w/v、.0001%w/v~約.01%w/v、約.0001%w/v~約2.5%w/v、約.0001%w/v~約5%w/v、約.0001%w/v~約.001%w/v、約.001%w/v~約.01%w/v、約.01%w/v~約.1%w/v、0.01%w/v~約5%w/v、または少なくとも約0.01%w/v、0.05%w/v、0.1%w/v、0.5%w/v、1%w/v、1.5%w/v、2%w/v、2.5%w/v、3%w/v、3.5%w/v、4%w/v、4.5%w/v、もしくは5%w/vのうちのいずれか、または約0.01%w/v~約0.05%w/v、約0.1%w/v~約0.5%w/v、約1%w/v~約1.5%w/v、約1.5%w/v~約2%w/v、約2%w/v~約2.5%w/v、約2.5%w/v~約3%w/v、約3%w/v~約3.5%w/v、約3.5%w/v~約4%w/v、約4%w/v~約4.5%w/v、約4.5%w/v~約5%w/v、約0.01%w/v~約0.1%w/v、約0.1%w/v~約1%w/v、約1%~約5%w/v、約0.05%w/v~約0.5%w/v、約0.5%w/v~約5%w/v、約1%w/v~約2.5%w/v、もしくは約2.5%w/v~約5%w/vのうちのいずれかの濃度で含まれ得る。
開示されるTgase変種およびその組成物を利用した、防腐方法が適用され得るパーソナルケア製品の非限定的な例は、棒状せっけん、液体せっけん(例えば、ハンドソープ)、手の除菌剤(洗い流すおよびつけて放っておくアルコールベースおよび水性ベースの手の消毒剤を含む)、術前の皮膚消毒剤、洗浄用ワイプ、消毒用ワイプ、ボディーウォッシュ、ざ瘡治療製品、抗真菌性おむつかぶれクリーム、抗真菌性皮膚クリーム、シャンプー、コンディショナー、化粧品(リキッドまたはパウダーファンデーション、リキッドまたはソリッドアイライナー、マスカラ、クリームアイシャドウ、色付きのパウダー、乾燥させてまたは湿らせて使用される「パンケーキ」タイプのパウダー、メイク除去製品等を含むがそれらに限定されない)、防臭剤、抗微生物性クリーム、ボディーローション、ハンドクリーム、局所クリーム、アフターシェーブローション、皮膚化粧水、洗口剤、歯磨き粉、日焼け止めローション、ならびに洗浄用ワイプ、ベビーシャンプー、ベビーせっけん、およびおむつクリーム等であるがそれらに限定されないベビー製品を含む。本主題は、創傷治癒軟膏、クリーム、およびローション、創傷被覆剤、熱傷クリーム、包帯、テープ、ならびにステリストリップ等であるがそれらに限定されない創傷ケア品目、ならびに医療用ガウン、キャップ、フェイスマスク、および靴カバー、サージカルドロップ等の医療用品にも適用され得る。付加的な製品は、洗口液、歯磨き粉、および歯科用フロスコーティング等の口腔製品、獣医用製品およびペットケア製品、防腐組成物、ならびに溶液、スプレー、またはワイプを含めた表面消毒剤を含むが、それらに限定されるわけではない。
開示されるTgase変種およびその組成物を利用した、防腐方法が適用され得る家庭用/産業用製品の非限定的な例は、濃縮液体洗浄剤およびスプレー洗浄剤、洗浄用ワイプ、食器洗い液、食器洗い洗剤、スプレー-モップ液、家具艶出し剤、屋内用塗料、屋外用塗料、ほこり取りスプレー、洗濯用洗剤、織物柔軟剤、ラグマット/織物洗浄剤、窓およびガラス洗浄剤、便器洗浄剤、液体/クリーム洗浄剤等の家庭用洗浄剤を含む。特定の実施形態において、本主題の防腐方法は、消費、パッケージング、および食品コーティングの前に果物および野菜を洗浄するために設計された、食品洗い製品において使用され得る。
B.タンパク質改変方法
一部の実施形態において、1種もしくは複数のTgase酵素(例えば、本明細書に開示されるTgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、UVを遮断する日焼け止め、および/または顔料もしくは色素等の着色剤を含めた、機能的成分の長期にわたる適用に使用される対象となる製品に含まれ得る。一部の実施形態において、配列番号1~29に開示されるTgase酵素のいずれか、および/またはリシルオキシダーゼ酵素が製品組成物に含まれる。例えば、Tgase(例えば、Tgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、毛髪繊維の表面の永続的な(共有結合性の)色改変等であるがそれらに限定されない、哺乳類(例えば、ヒト)皮膚、毛髪、または爪への、活性のあるまたは機能的な成分の送達のための組成物において使用され得る。一部の実施形態において、Tgase(例えば、Tgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、UV遮断(日焼け止め)製品または美容製品等、局所適用される対象となる製品および個体の皮膚に付着する製品に組み入れられ得る。一部の実施形態において、Tgase(例えば、Tgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ酵素を使用して、革加工等において、動物の皮膚への色の永続的適用を提供し得る。一部の実施形態において、Tgase(例えば、Tgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ酵素を使用して、食品加工において色の永続的適用を提供し得る。
一部の実施形態において、1種もしくは複数のTgase酵素(例えば、本明細書に開示されるTgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、UVを遮断する日焼け止め、および/または顔料もしくは色素等の着色剤を含めた、機能的成分の長期にわたる適用に使用される対象となる製品に含まれ得る。一部の実施形態において、配列番号1~29に開示されるTgase酵素のいずれか、および/またはリシルオキシダーゼ酵素が製品組成物に含まれる。例えば、Tgase(例えば、Tgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、毛髪繊維の表面の永続的な(共有結合性の)色改変等であるがそれらに限定されない、哺乳類(例えば、ヒト)皮膚、毛髪、または爪への、活性のあるまたは機能的な成分の送達のための組成物において使用され得る。一部の実施形態において、Tgase(例えば、Tgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、UV遮断(日焼け止め)製品または美容製品等、局所適用される対象となる製品および個体の皮膚に付着する製品に組み入れられ得る。一部の実施形態において、Tgase(例えば、Tgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ酵素を使用して、革加工等において、動物の皮膚への色の永続的適用を提供し得る。一部の実施形態において、Tgase(例えば、Tgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ酵素を使用して、食品加工において色の永続的適用を提供し得る。
関心対象のタンパク質または材料を改変するまたはそれに色を付加するための方法が本明細書において提供される。方法は、関心対象のタンパク質、ペプチド、または材料と、1種もしくは複数のTgase酵素(例えば、本明細書に記載されるTgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ酵素、ならびに日焼け止めおよび/または色産生分子、例えば色素または顔料分子を含めた1種または複数の機能的成分とを接触させるステップを含む。Tgase(例えば、Tgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ酵素は、関心対象のタンパク質、ペプチド、または材料に、日焼け止めおよび/または色分子を共有結合させるのに十分(すなわち、有効)である量で存在する。
一部の実施形態において、関心対象のタンパク質は、皮膚に存在する1種または複数のタンパク質であり、Tgase(例えば、Tgase変種)および/もしくはリシルオキシダーゼ酵素、日焼け止めならびに/または色分子は、美容製品またはパーソナルケア製品の形態にあり得る。皮膚に存在するタンパク質は、コラーゲン、ケラチン、および/またはエラスチンであり得る。
一部の実施形態において、関心対象の材料は、皮膚に由来する1種または複数のタンパク質またはペプチドであり、Tgase(例えば、Tgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ酵素ならびに/または日焼け止めおよび/もしくは色分子は、美容製品またはパーソナルケア製品の形態にあり得る。製品製剤に存在するタンパク質は、コラーゲン、ケラチン、および/またはエラスチンであり得る。製品製剤に存在するペプチドは、加水分解コラーゲン、加水分解ケラチン、および/または加水分解エラスチンであり得る。
一部の実施形態において、関心対象のタンパク質または材料は、革、食料品、もしくは農産物、またはその中にある関心対象のタンパク質であり、Tgase(例えば、Tgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ酵素および/または色分子は、革、食料品、もしくは農産物、またはその中にある関心対象のタンパク質を改変するまたはそれに色を付加するのに適切である組成物の形態にある。
一部の実施形態において、哺乳類(例えば、ヒト)皮膚、毛髪、または爪のタンパク質またはペプチドに、活性のあるまたは機能的な成分(日焼け止め分子または着色剤等)を送達するための方法が提供される。例えば、方法は、哺乳類(例えば、ヒト)皮膚、毛髪、もしくは爪のタンパク質もしくはペプチドへの本明細書に記載される組成物の適用、または哺乳類(例えば、ヒト)個体の皮膚、毛髪、もしくは爪への組成物の局所適用を含み得る。
一部の実施形態において、方法は、哺乳類(例えば、ヒト)皮膚、毛髪、または爪のタンパク質および/またはペプチドと、(a)少なくとも1種の活性のあるまたは機能的な成分(例えば、日焼け止め分子または着色剤等)の有効量;ならびに(b)哺乳類(例えば、ヒト)皮膚、毛髪、または爪のタンパク質またはペプチドへの活性のあるまたは機能的な成分の架橋を触媒するのに有効な量の1種もしくは複数のTgase(例えば、Tgase変種)および/またはリシルオキシダーゼ酵素、を含む組成物とを接触させるステップを含む。一部の実施形態において、方法は、哺乳類(例えば、ヒト)個体の皮膚、毛髪、または爪への組成物の局所適用を含み、ある特定の実施形態において、組成物は、(c)個体の皮膚、毛髪、または爪にTgase変種酵素および活性のあるまたは機能的な成分を送達するのに有効な量で、薬学的なまたは許容される担体を含有し得る。
例えば、活性のあるまたは機能的な成分は、活性のあるもしくは機能的な成分上に直接的に、またはそれに取り付けられた(例えば、共有結合した)リンカー上に間接的に、少なくとも1種のアルキルアミノ(-RNH2)、ヒドラジン、ヒドラジド、またはヒドロキシルアミン部分を含み得、方法は、活性のあるまたは機能的な成分のアミノ基と、皮膚、毛髪、または爪のタンパク質またはペプチドにおけるアミノ基(例えば、グルタミンおよび/またはリジンアミノ酸残基側鎖上のアミノ基)との間の架橋(例えば、共有結合の形成)のトランスグルタミナーゼ酵素による触媒を含む。
以下の実施例は、本発明を限定することではなく例示することを意図される。
実施例1 Tgaseベクター構築および変異導入
無細胞タンパク質合成(CFPS)ベクター
PCT/US20/49226明細書に記載されるように、プロ配列および成熟Tgaseをコードする遺伝子を、公開されたアミノ酸配列(Kanaji, et al. (1993) J. Biol. Chem. 268(16):11565-11572)に基づいて大腸菌(E. coli)における発現に対してコドン最適化し、合成し、pUC19由来の発現ベクターにクローニングした。
無細胞タンパク質合成(CFPS)ベクター
PCT/US20/49226明細書に記載されるように、プロ配列および成熟Tgaseをコードする遺伝子を、公開されたアミノ酸配列(Kanaji, et al. (1993) J. Biol. Chem. 268(16):11565-11572)に基づいて大腸菌(E. coli)における発現に対してコドン最適化し、合成し、pUC19由来の発現ベクターにクローニングした。
大腸菌(E. coli)ベクター
PCT/US20/49226明細書に記載されるように、プロ配列および成熟Tgaseをコードする遺伝子を、公開されたアミノ酸配列(Kanaji, et al. (1993) J. Biol. Chem. 268(16):11565-11572)に基づいて大腸菌(E. coli)における発現に対してコドン最適化し、合成した。DNAを、大腸菌(E. coli)における発現のために、T7プロモーターの制御下でpET9aベクターにクローニングした。
PCT/US20/49226明細書に記載されるように、プロ配列および成熟Tgaseをコードする遺伝子を、公開されたアミノ酸配列(Kanaji, et al. (1993) J. Biol. Chem. 268(16):11565-11572)に基づいて大腸菌(E. coli)における発現に対してコドン最適化し、合成した。DNAを、大腸菌(E. coli)における発現のために、T7プロモーターの制御下でpET9aベクターにクローニングした。
Tgase変種の創出
当技術分野において公知の部位指向性変異導入法を使用して、成熟Tgase遺伝子に変異を導入した。
当技術分野において公知の部位指向性変異導入法を使用して、成熟Tgase遺伝子に変異を導入した。
実施例2 無細胞タンパク質合成を使用した、Tgase変種の発現
PCT/US20/49226明細書に記載されるように、プロ配列および成熟Tgase変種を、メーカーの使用説明書に従って、市販の無細胞タンパク質合成キットにおいて同時に発現させた。
PCT/US20/49226明細書に記載されるように、プロ配列および成熟Tgase変種を、メーカーの使用説明書に従って、市販の無細胞タンパク質合成キットにおいて同時に発現させた。
実施例3 大腸菌(E. coli)におけるTgase変種の発現
Tgase発現プラスミドを持つ大腸菌(E. coli)BL21(DE3)の単一コロニーを選び取り、それを使用して、96ディープウェルプレートにおいて1mLのLBに接種した。開始培養物を37℃、400rpmで終夜成長させた。翌朝、100μLの開始培養物を使用して1mLの培地に接種し、30℃、400rpmでインキュベートした。6~8時間後、IPTGを0.1mMの最終濃度まで添加し、温度を20℃に低下させた。成長を終夜続け、培養物を溶解し、-80℃で保管した。
Tgase発現プラスミドを持つ大腸菌(E. coli)BL21(DE3)の単一コロニーを選び取り、それを使用して、96ディープウェルプレートにおいて1mLのLBに接種した。開始培養物を37℃、400rpmで終夜成長させた。翌朝、100μLの開始培養物を使用して1mLの培地に接種し、30℃、400rpmでインキュベートした。6~8時間後、IPTGを0.1mMの最終濃度まで添加し、温度を20℃に低下させた。成長を終夜続け、培養物を溶解し、-80℃で保管した。
実施例4 Tgase特異的活性の測定
Tgase特異的活性を、比色分析ヒドロキサメート(hydroxamate)活性アッセイ(Folk and Cole (1965) J Biol Chemistry 240(7):2951-2960)を使用して、本明細書における実施例において測定した。簡潔には、ヒドロキサメート(hydroxamate)アッセイは、アミンアクセプター基質としてN-カルボベンゾキシ-L-グルタミニルグリシン(Z-Gln-GlyまたはCBZ-Gln-Gly)、およびアミンドナーとしてヒドロキシルアミンを使用する。トランスグルタミナーゼの存在下で、ヒドロキシルアミンは組み入れられて、Z-グルタミルヒドロキサメート(glutamylhydroxamate)-グリシンを形成し、それは、37℃で5~60分間のインキュベーション後に525nmで検出可能な、鉄(III)を有する着色複合体を生じさせる。標準物質としてL-グルタミン酸γ-モノヒドロキサメート(monohydroxamate)(Millipore Sigma)を使用して、較正を実施した。Tgaseの1単位は、1分間あたり1μmolのγ-グルタミルヒドロキシルアミンのペプチド誘導体の形成を触媒する、メーカーのプロトコールに従って市販のELISAキット(Zedira E021)を使用して判定される、酵素の量として規定される。
Tgase特異的活性を、比色分析ヒドロキサメート(hydroxamate)活性アッセイ(Folk and Cole (1965) J Biol Chemistry 240(7):2951-2960)を使用して、本明細書における実施例において測定した。簡潔には、ヒドロキサメート(hydroxamate)アッセイは、アミンアクセプター基質としてN-カルボベンゾキシ-L-グルタミニルグリシン(Z-Gln-GlyまたはCBZ-Gln-Gly)、およびアミンドナーとしてヒドロキシルアミンを使用する。トランスグルタミナーゼの存在下で、ヒドロキシルアミンは組み入れられて、Z-グルタミルヒドロキサメート(glutamylhydroxamate)-グリシンを形成し、それは、37℃で5~60分間のインキュベーション後に525nmで検出可能な、鉄(III)を有する着色複合体を生じさせる。標準物質としてL-グルタミン酸γ-モノヒドロキサメート(monohydroxamate)(Millipore Sigma)を使用して、較正を実施した。Tgaseの1単位は、1分間あたり1μmolのγ-グルタミルヒドロキシルアミンのペプチド誘導体の形成を触媒する、メーカーのプロトコールに従って市販のELISAキット(Zedira E021)を使用して判定される、酵素の量として規定される。
実施例5 タンパク質官能化アッセイ
Tgase変種によるタンパク質官能化を、2つの方法:(1)モノダンシルカダベリンを使用したカゼインの蛍光発生標識化;および(2)コラーゲンプレートに蛍光基質を共有結合でロックすること、の一方によって判定した。すべての結果を、ELISAを使用してTgase濃度に対して正規化した。
Tgase変種によるタンパク質官能化を、2つの方法:(1)モノダンシルカダベリンを使用したカゼインの蛍光発生標識化;および(2)コラーゲンプレートに蛍光基質を共有結合でロックすること、の一方によって判定した。すべての結果を、ELISAを使用してTgase濃度に対して正規化した。
蛍光発生カゼイン標識化アッセイ
ダンシルカダベリンでのカゼインのTgase触媒による標識化と関連した経時的な蛍光の増加を測定することによって(例えば、市販のキット、Fluorogenic Activity Assay Kit、Zedira T036)、タンパク質基質に対する活性変異体の初速度を判定した。
ダンシルカダベリンでのカゼインのTgase触媒による標識化と関連した経時的な蛍光の増加を測定することによって(例えば、市販のキット、Fluorogenic Activity Assay Kit、Zedira T036)、タンパク質基質に対する活性変異体の初速度を判定した。
蛍光コラーゲン標識化アッセイ
アミンドナー色素。増加する量のTgase配列番号28の存在下で、TAMRA-カダベリン(1.7g/L)をコラーゲンプレート(Corning BioCoat Collagen I Multiwell Plates)に共有結合させた。pH7.4のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中Tgase変種(0~0.33%w/v)、60μLの総容量。Tgaseの非存在下でウシ血清アルブミン(BSA、0.33%w/v)を含有する陰性対照を並行してランした。プレートを37℃で16時間インキュベートした。
アミンドナー色素。増加する量のTgase配列番号28の存在下で、TAMRA-カダベリン(1.7g/L)をコラーゲンプレート(Corning BioCoat Collagen I Multiwell Plates)に共有結合させた。pH7.4のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中Tgase変種(0~0.33%w/v)、60μLの総容量。Tgaseの非存在下でウシ血清アルブミン(BSA、0.33%w/v)を含有する陰性対照を並行してランした。プレートを37℃で16時間インキュベートした。
反応のスキームは図7に図解されている。結果は図9に示されている。ウェルは、色除去前(上の行)およびPBSを用いた洗浄後(下の行)で示されている。
グルタミンドナー色素。pH7.4のPBS中、配列番号28に示されるアミノ酸配列を有するTgase(0.05~0.3%w/v)の存在下で、Cbz-Gln-Gly-TAMRA(2.5g/L)をコラーゲンプレート(Corning BioCoat Collagen I Multiwell Plates)に結合させた。BSA(0.33%w/v)を含有する陰性対照、およびBSAまたはTgase非存在の陰性対照を並行してランした。プレートを37℃で16時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートをPBSで洗浄して、任意の残余の結合していない色素を除去した。
反応のスキームは図8に図解されている。結果は図10に示されている。ウェルは、色除去前およびPBSを用いた洗浄後で示されている。
実施例6 抗微生物活性アッセイ
最小阻害濃度(MIC)アッセイ
酵母または細菌開始培養物を30℃~37℃で終夜成長させた。翌日、飽和した培養物の細胞密度をOD600を使用して算出し、培養物をmLあたり105~108個細胞に希釈した。96ウェルプレートにおいて希釈開始物から培養物(100μL)を作製した。変異体または野生型Tgaseを、0.0001~1重量パーセントで各培養物に添加した。培養物を30℃~37℃で終夜成長させ、成長曲線をBioTek Synergy Plate Readerによって測定した。翌日、BacTiter Glo(Promega、メーカーのプロトコールに従って)等の細胞生存率アッセイを使用して、Tgaseを負荷後の細胞生存割合を査定した。発光の減少は、細胞生存率の減少を示す。結果は表3に示されている。
最小阻害濃度(MIC)アッセイ
酵母または細菌開始培養物を30℃~37℃で終夜成長させた。翌日、飽和した培養物の細胞密度をOD600を使用して算出し、培養物をmLあたり105~108個細胞に希釈した。96ウェルプレートにおいて希釈開始物から培養物(100μL)を作製した。変異体または野生型Tgaseを、0.0001~1重量パーセントで各培養物に添加した。培養物を30℃~37℃で終夜成長させ、成長曲線をBioTek Synergy Plate Readerによって測定した。翌日、BacTiter Glo(Promega、メーカーのプロトコールに従って)等の細胞生存率アッセイを使用して、Tgaseを負荷後の細胞生存割合を査定した。発光の減少は、細胞生存率の減少を示す。結果は表3に示されている。
細胞成長(OD測定)
大腸菌(E. coli)を、1mg/L~250mg/Lに及ぶ濃度の野生型TgaseまたはTgase変種の存在下で培養した。野生型Tgaseと比べて、より低い光学密度(OD)測定結果が、抗細菌効力の向上と相関した。
大腸菌(E. coli)を、1mg/L~250mg/Lに及ぶ濃度の野生型TgaseまたはTgase変種の存在下で培養した。野生型Tgaseと比べて、より低い光学密度(OD)測定結果が、抗細菌効力の向上と相関した。
実施例7 日焼け止め-リンカーの形成
オキシベンゾン(0.25mol)、トルエン(100mL)、および氷酢酸(1滴)を、機械撹拌器、熱電対、およびディーンスタークトラップを取り付けられた250mL三ッ口フラスコに詰めた。融解した1,6-ヘキサンジアミン(0.25mol)をフラスコに添加し、反応液を終夜還流させて水を除去した。反応をHPLCによってモニターした。結果として生じたオキシベンゾン-イミンを、減圧下で回転蒸発によって単離し、真空下でさらに乾燥させて、イミン産物の2-(((6-アミノヘキシル)イミノ)(フェニル)メチル)-5-メトキシフェノールを、ほぼ定量的収率で黄色の固体としてもたらした(m/z 327.3)。スキームは図5に示されている。
オキシベンゾン(0.25mol)、トルエン(100mL)、および氷酢酸(1滴)を、機械撹拌器、熱電対、およびディーンスタークトラップを取り付けられた250mL三ッ口フラスコに詰めた。融解した1,6-ヘキサンジアミン(0.25mol)をフラスコに添加し、反応液を終夜還流させて水を除去した。反応をHPLCによってモニターした。結果として生じたオキシベンゾン-イミンを、減圧下で回転蒸発によって単離し、真空下でさらに乾燥させて、イミン産物の2-(((6-アミノヘキシル)イミノ)(フェニル)メチル)-5-メトキシフェノールを、ほぼ定量的収率で黄色の固体としてもたらした(m/z 327.3)。スキームは図5に示されている。
実施例8 タンパク質への日焼け止め-リンカーの共有結合性付加
実施例7におけるイミン産物(1.6g/L)、およびCbz-Gln-Glyジペプチド(1.65g/L)を0.1M Tris-HCl pH8.0に溶解した。イミンの溶解を助けるために、10% 1:1のジメチルスルホキシド中ジクロロメタンを採用した。Tgase(0.01wt%)を懸濁液に添加し、反応液を、一定の撹拌を有して37℃で終夜インキュベートした。イミンへのジペプチドのTgase触媒による共有結合性付加を、LCMSによって確認した(m/z 647.25)。Tgaseの非存在下において、共有結合性付加は観察されなかった。スキームは図5に示されており、結果は図6に示されている。Tgase変種配列番号28は、野生型Tgaseと比べて11倍の活性の向上を示す。Tgaseの非存在下(陰性対照)において、産物は観察されなかった。
実施例7におけるイミン産物(1.6g/L)、およびCbz-Gln-Glyジペプチド(1.65g/L)を0.1M Tris-HCl pH8.0に溶解した。イミンの溶解を助けるために、10% 1:1のジメチルスルホキシド中ジクロロメタンを採用した。Tgase(0.01wt%)を懸濁液に添加し、反応液を、一定の撹拌を有して37℃で終夜インキュベートした。イミンへのジペプチドのTgase触媒による共有結合性付加を、LCMSによって確認した(m/z 647.25)。Tgaseの非存在下において、共有結合性付加は観察されなかった。スキームは図5に示されており、結果は図6に示されている。Tgase変種配列番号28は、野生型Tgaseと比べて11倍の活性の向上を示す。Tgaseの非存在下(陰性対照)において、産物は観察されなかった。
Claims (33)
- 199位にアミノ酸残基AまたはGおよび299位にアミノ酸残基A、E、K、またはVの置換を含む、配列番号1に示されるトランスグルタミナーゼ酵素アミノ酸配列の変種。
- N末端メチオニン残基、C末端ヒスチジンポリヒスチジン配列、および/またはプロ配列をさらに含む、請求項1に記載のトランスグルタミナーゼ変種。
- 2位にアミノ酸残基C、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Yの置換をさらに含む、請求項1に記載のトランスグルタミナーゼ変種。
- N末端メチオニン残基、C末端ヒスチジンポリヒスチジン配列、および/またはプロ配列をさらに含む、請求項3に記載のトランスグルタミナーゼ変種。
- 282位にアミノ酸残基D、E、K、M、R、またはQ、289位にアミノ酸残基E、I、L、T、Q、またはV、および299位にアミノ酸残基A、E、K、またはVの置換を含む、配列番号1に示されるトランスグルタミナーゼ酵素アミノ酸配列の変種。
- N末端メチオニン残基、C末端ヒスチジンポリヒスチジン配列、および/またはプロ配列をさらに含む、請求項5に記載のトランスグルタミナーゼ変種。
- 配列番号2~27のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む、配列番号1に示されるトランスグルタミナーゼ酵素アミノ酸配列の変種。
- N末端メチオニン残基、C末端ヒスチジンポリヒスチジン配列、および/またはプロ配列をさらに含む、請求項7に記載のトランスグルタミナーゼ変種。
- 配列番号2~27に示されるアミノ酸配列のいずれかと少なくとも約90%の配列同一性を有する配列、または配列番号2~27に示されるアミノ酸配列のいずれかの円順列変異体を含むトランスグルタミナーゼ酵素であって、前記変種は、配列番号1に示されるアミノ酸配列を含むトランスグルタミナーゼ酵素よりも少なくとも約2倍大きいトランスグルタミナーゼ酵素活性を含む、トランスグルタミナーゼ酵素。
- N末端メチオニン残基、C末端ヒスチジンポリヒスチジン配列、および/またはプロ配列をさらに含む、請求項9に記載のトランスグルタミナーゼ変種。
- 製品の貯蔵寿命を増加させるための方法であって、変種を含まない同一の製品と比較して、1種または複数の微生物の成長を阻止するまたは減少させるのに有効な量で、請求項1から10のいずれかに記載のトランスグルタミナーゼ変種を前記製品に組み入れるステップを含む、方法。
- 変種を含まない同一の製品と比較して、製品の貯蔵寿命を増加させる有効量で請求項1から10のいずれかに記載のトランスグルタミナーゼ変種を含む、製品。
- 前記製品が、パーソナルケア製品、家庭用製品、産業用製品、食料品、医薬製品、美容製品、ヘルスケア製品、創傷ケア製品、海産物、塗料製品、コーティング製品、エネルギー製品、プラスチック製品、パッケージング製品、布製品、革製品または農産物である、請求項12に記載の製品。
- 前記製品が、棒状せっけん、液体せっけん、手の除菌剤、術前の皮膚消毒剤、洗浄用ワイプ、消毒用ワイプ、ボディーウォッシュ、ざ瘡治療製品、抗真菌性おむつかぶれクリーム、抗真菌性皮膚クリーム、シャンプー、コンディショナー、化粧品、防臭剤、抗微生物性クリーム、ボディーローション、ハンドクリーム、局所クリーム、アフターシェーブローション、皮膚化粧水、洗口剤、歯磨き粉、および日焼け止めローションから選択されるパーソナルケア製品である、13に記載の製品。
- 前記製品が、創傷治癒軟膏、クリーム、およびローション、創傷被覆剤、熱傷クリーム、包帯、テープ、ならびにステリストリップから選択される創傷ケア製品である、請求項13に記載の製品。
- (i)請求項1から10のいずれかに記載のトランスグルタミナーゼ変種、配列番号1、28、もしくは29に示されるアミノ酸配列を含むトランスグルタミナーゼ酵素、および/またはリシルオキシダーゼ酵素;ならびに
(ii)日焼け止め分子、顔料、もしくは色素分子、または機能的成分分子を含む、前記トランスグルタミナーゼまたはリシルオキシダーゼ酵素に対する基質
を含む、酵素組成物。 - 前記日焼け止め分子、顔料、もしくは色素分子、または機能的成分分子は、遊離アミノ基を含む分子にコンジュゲートされている、請求項16に記載の酵素組成物。
- 遊離アミノ基を含む前記分子は、式R(CH2)n(NH2)(式中、nは1~30の間の整数であり、Rは機能的成分である)の脂肪族アミンに由来する、請求項17に記載の酵素組成物。
- nは5~10の間の整数である、請求項18に記載の酵素組成物。
- 遊離アミノ基を含む前記分子は、リジン、カダベリン、プトレシン、ヒドラジン、アジピン酸ジヒドラジド、セバシン酸ジヒドラジド、およびヘキサメチレンジアミンに由来する、請求項17に記載の酵素組成物。
- 前記日焼け止め分子、顔料、もしくは色素分子、または機能的成分分子は、遊離グルタミン側鎖を有するアミノ酸、ペプチド、またはタンパク質にコンジュゲートされている、請求項16に記載の酵素組成物。
- 請求項16に記載の酵素組成物を含む、美容組成物。
- 関心対象の材料またはタンパク質に色を結合させるための方法であって、
関心対象の材料またはタンパク質と、請求項1から10のいずれかに記載のトランスグルタミナーゼ変種、配列番号1、28、もしくは29に示されるアミノ酸配列を含むトランスグルタミナーゼ酵素、および/またはリシルオキシダーゼ酵素、ならびに顔料または色素分子とを接触させるステップを含み、前記トランスグルタミナーゼまたはリシルオキシダーゼ酵素は、前記関心対象の材料またはタンパク質に前記顔料または色素分子を共有結合させるのに有効な量で存在する、方法。 - 前記関心対象のタンパク質は、皮膚に存在するタンパク質である、請求項23に記載の方法。
- 前記皮膚に存在するタンパク質は、コラーゲン、ケラチン、および/またはエラスチンを含む、請求項24に記載の方法。
- 製品と接触した場合に、関心対象のタンパク質、またはタンパク質、ペプチド、もしくはアミノ酸含有材料に機能的成分または色分子を付加する有効量で、請求項1から10のいずれかに記載のトランスグルタミナーゼ変種、配列番号1、28、もしくは29に示されるアミノ酸配列を含むトランスグルタミナーゼ酵素、および/またはリシルオキシダーゼ酵素を含む、製品。
- 前記製品が、パーソナルケア製品、美容製品、布製品、革製品、食料品、または農産物である、請求項26に記載の製品。
- 関心対象のタンパク質または材料の色を改変する方法であって、
関心対象のタンパク質または材料と請求項26に記載の製品とを接触させるステップを含む、方法。 - 1種または複数の抗微生物酵素、ペプチド、またはタンパク質との組み合わせで、請求項1から10のいずれかに記載のトランスグルタミナーゼ変種を含む組成物であって、防腐、殺生物、抗微生物、または殺ウイルス活性を含む、組成物。
- 前記抗微生物酵素、ペプチド、またはタンパク質は、リゾチーム、キチナーゼ、リパーゼ、リジン、リゾスタフィン、グルカナーゼ、DNase、RNase、ラクトフェリン、グルコースオキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、ラクトナーゼ、アシラーゼ、ディスパーシンB、a-アミラーゼ、セルラーゼ、ナイシン、バクテリオシン、シデロフォア、ポリミキシン、およびディフェンシンから選択される、請求項29に記載の組成物。
- 請求項1から10のいずれかに記載のトランスグルタミナーゼ変種をコードする核酸配列を含む、バクテリオファージ。
- 抗微生物活性を含む、請求項31に記載のバクテリオファージを含む組成物。
- 医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項32に記載の組成物。
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