JP2023523401A - タウ結合化合物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、抗タウ抗体及びその（例えば、ＡＡＶ粒子への）ベクター化を提供する。また、神経学的適応症の防止、処置、及び／または診断のために抗タウ抗体及び／またはＡＡＶ粒子を使用する方法も提供される。

Description

関連出願の参照
本願は、２０２０年４月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／０１０２６１号、及び２０２１年３月１８日に出願された同第６３／１６２９７６号の出願日の利益を主張するものであり、上記で参照した出願の内容全体が、表及び図面中のあらゆる配列を含め、参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本願には、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子提出され、全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表が含まれる。
本開示は、タウ結合化合物、及びそれを含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子を提示する。
タウオパチーは、微小管関連タンパク質タウの機能不全及び／または凝集を特徴とする神経変性疾患群である。タウは、そのリン酸化の程度に基づいて微小管と会合することが知られている、正常には可溶性がきわめて高いタンパク質である。タウは、その独特で拡張された構造を所与として、特に神経細胞における細胞内輸送プロセスの重要な構成要素と考えられている。タウの過リン酸化は、その微小管への結合及び微小管アセンブリ活性を抑制する。さらに、タウが過リン酸化すると、ミスフォールド及び凝集を起こしやすくなる。タウオパチーでは、タウが過リン酸化され、ミスフォールドし、対らせん状細線維（ＰＨＦ）、ねじれたリボン、または直線フィラメントの神経原線維変化（ＮＦＴ）として凝集する。これらのＮＦＴは、神経細胞の死が近いことを示すと広く考えられており、広範な神経細胞の喪失の一因となって種々の行動障害及び認知障害につながると考えられている。
遺伝学的に定義されるタウオパチーが報告されたのは、タウ遺伝子の変異が、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）として知られる常染色体優性遺伝性タウオパチーにつながることが示されたときであった。これにより、タウの変化が脳内の神経変性変化につながり得るという証拠が得られた。これらの分子は、よりアミロイド形成性が高く、つまり、より過リン酸化されやすく、よりＮＦＴへと凝集しやすいと考えられている（非特許文献１）。
タウ病変の進行に治療的に干渉し、後の分子的帰結及び細胞的帰結を防止するために、幾つかの手法が提案されている。過リン酸化され、ミスフォールドし、凝集した形態のタウからＮＦＴが構成されていることを所与として、これらの段階の各々における干渉は、追求可能な標的をもたらす。リン酸化を制限する、ミスフォールドをブロックする、または凝集を防止する薬剤の導入は、有望な戦略である。また、抗タウ抗体の導入により、タウ病変の経ニューロン性拡散を防止できることも示唆されている。
依然として、タウオパチーの処置、診断、及び他の用途に使用するための抗タウ抗体が必要とされている。本開示は、本明細書に記載される関連化合物及び方法により、この必要性に対処する。
Ｈｕｔｔｏｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ ３９３（６６８６）：７０２－５
本開示は、少なくとも部分的に、タウのレベル、例えば、タウの凝集及びまたは分布を調整するための組成物及び方法、及び／または、タウに結合する抗体、例えば、抗タウ抗体、例えば、本明細書に記載される抗タウ抗体の送達、例えば、ベクター化送達に関する。いくつかの実施形態では、タウのレベル、例えば、凝集または分布は、本明細書に記載される抗タウ抗体、または、本明細書に記載される抗タウ抗体などの抗タウ抗体をコードするウイルスゲノムを含む、単離された、例えば組換え型のＡＡＶ粒子を使用することで低減または阻害される。いくつかの実施形態では、タウの分解が、本明細書に記載される抗タウ抗体、または、本明細書に記載される抗タウ抗体などの抗タウ抗体をコードするウイルスゲノムを含む、単離された、例えば組換え型のＡＡＶ粒子を使用することで増加する。このような阻害及び／または分解は、タウオパチーのような、タウの発現に関連する障害及び／または神経障害を処置するのに有用であり得る。
したがって、一態様において、本開示は、タウに結合する、単離された、例えば組換え型の抗体であって、表１、６、２Ａ～２Ｃ、４、もしくは５のＨＣ ＣＤＲ配列のいずれかの重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、及び／もしくは重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）のうちの１、２、もしくは３つを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに／または、表１、６、２Ａ～２Ｂ、４、もしくは５のＬＣ ＣＤＲ配列のいずれかの軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、及び／もしくは軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）のうちの１、２、もしくは３つを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体を提供する。
別の態様において、本開示は、ヒトタウに結合する、単離された、例えば組換え型の抗体を提供し、この抗体は、参照抗体と同じかまたは実質的に同じエピトープと結合し、参照抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３を含むＶＨと、軽鎖ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含むＶＬとを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１５、３４１、４１０、４７４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１４、３４１、４１０、１１５４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、またはＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１６、３４１、４１０、４７５、５３０、及び５７１のアミノ酸配列を含む。
別の態様において、本開示は、ヒトタウに結合する、単離された、例えば組換え型の抗体を提供し、この抗体は、結合を参照抗体と競合し、参照抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３を含むＶＨと、軽鎖ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含むＶＬとを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１５、３４１、４１０、４７４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１４、３４１、４１０、１１５４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、またはＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１６、３４１、４１０、４７５、５３０、及び５７１のアミノ酸配列を含む。
さらに別の態様では、本開示は、配列番号９２０に従って番号付けされた残基４０９～４３６を含むヒトタウタンパク質の領域に結合する、単離された、例えば組換え型の抗体を提供する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３を含むＶＨを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１８０、３４１、及び４１０のアミノ酸配列を含むか、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１８３、１１８４、及び４１０のアミノ酸配列を含むか、またはＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１８６、１１８７、及び１１６７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含むＶＬを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１８１、１１８２、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１８５、１１８２、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、またはＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１８８、５２８、及び５７１のアミノ酸配列を含む。
さらに別の態様では、本開示は、配列番号９２０に従って番号付けされた残基３２～４９、５５～７６、１５９～１９４、１８５～２００、２１９～２４７、３８１～４２６、及び／または４０９～４３６を含むヒトタウタンパク質の領域に、例えば直接的にまたは間接的に結合する抗体を提供する。
さらに別の態様では、本開示は、本明細書に記載される抗体、例えば、表１、６、２Ａ～２Ｃ、４、もしくは５のＨＣ ＣＤＲ配列のいずれかのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの１、２、もしくは３つを含むＶＨ、及び／または表１、６、２Ａ～２Ｃ、４、もしくは５のＬＣ ＣＤＲ配列のいずれかのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの１、２、もしくは３つを含むＶＬを含む抗体をコードする、単離された、例えば組換え型の核酸を提供する。
さらに別の態様では、本開示は、タウに結合する抗体（例えば、本明細書に記載される抗タウ抗体）をコードする核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含むウイルスゲノムを提供する。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、内部末端反復（ＩＴＲ）配列（例えば、本明細書に記載されるＩＴＲ領域）、エンハンサー（例えば、本明細書に記載されるエンハンサー）、イントロン領域（例えば、本明細書に記載されるイントロン領域）及び／もしくはエクソン領域（例えば、本明細書に記載されるエクソン領域）、ｐｏｌｙＡシグナル領域（例えば、本明細書に記載されるｐｏｌｙＡシグナル配列）、ならびに／またはコードされたｍｉＲ結合部位をさらに含む。
さらに別の態様では、本開示は、カプシドタンパク質と、タウに結合する抗体（例えば、本明細書に記載される抗タウ抗体）をコードする核酸を含むウイルスゲノムとを含む、単離された、例えば組換え型のＡＡＶ粒子を提供する。いくつかの実施形態では、カプシドタンパク質は、ＡＡＶカプシドタンパク質、例えば、野生型ＡＡＶカプシドタンパク質またはその機能的バリアントを含む。いくつかの実施形態では、カプシドタンパク質は、ＡＡＶ９カプシドタンパク質（例えば、野生型ＡＡＶ９カプシドタンパク質）、ＶＯＹ１０１カプシドタンパク質、ＰＨＰ．Ｎカプシドタンパク質、もしくはＰＨＰ．Ｂカプシドタンパク質、もしくはそれらの機能的バリアントを含むか、またはそれらから選択される。
さらに別の態様では、本開示は、タウに結合する外因性抗体分子（例えば、本明細書に記載される抗タウ抗体分子）を対象に送達する方法を提供する。この方法は、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子または複数のＡＡＶ粒子を有効量で投与することを含み、前記ＡＡＶ粒子は、本明細書に記載されるウイルスゲノムを含む。
さらに別の態様では、本開示は、神経障害、タウオパチー、及び／またはタウの発現に関連する疾患を有するか、または有すると診断されている対象を処置する方法を提供する。この方法は、本明細書に記載されるウイルスゲノムを含む、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子または複数のＡＡＶ粒子を有効量で対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、（１）重鎖可変ドメイン（ＶＨ）であって、配列番号２９６～３３９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）Ｈ１、またはそのフラグメント、配列番号３４０～３９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、またはそのフラグメント、及び配列番号３９２～４５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３、またはそのフラグメントを含むＶＨ、ならびに（２）軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）であって、配列番号４５７～５１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、またはそのフラグメント、配列番号５１５～５５３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２、またはそのフラグメント、及び配列番号５５４～６００からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３、またはそのフラグメントを含むＶＬを含む、抗体を提供する。抗体は、可変ドメインＣＤＲアミノ酸配列のセットを含んでもよく、可変ドメインＣＤＲアミノ酸配列セットは、表６から選択される。
ＶＨは、配列番号６０１～６４３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むフレームワーク領域（ＦＲ）Ｈ１、またはそのフラグメント、配列番号６４４～６９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＦＲＨ２、またはそのフラグメント、配列番号６９７～７６６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＦＲＨ３、またはそのフラグメント、及び配列番号７６７～７７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＦＲＨ４、またはそのフラグメントを含み得る。
ＶＬは、配列番号７７６～８２２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＦＲＬ１、またはそのフラグメント、配列番号８２３～８５７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＦＲＬ２、またはそのフラグメント、配列番号８５８～９０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＦＲＬ３、またはそのフラグメント、及び配列番号９０５～９１９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＦＲＬ４、またはそのフラグメントを含み得る。
ＶＨは、配列番号１～７４からなる群から選択されるアミノ酸配列、及び／または配列番号１４７～２２０からなる群から選択される核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含み得る。
ＶＬは、配列番号７５～１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列、及び／または配列番号２２１～２９５からなる群から選択される核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含み得る。
抗体は、表３から選択される可変ドメインペアを含み得る。
ＣＤＲＨ１は、ＧＦＴＦＴＲＹ（配列番号３１４）、ＧＹＴＦＴＩＦ（配列番号３１５）、及びＧＹＴＦＴＲＦ（配列番号３１６）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み得る。ＣＤＲＨ２は、ＮＰＮＮＧＧ（配列番号３４１）のアミノ酸配列を含み得る。ＣＤＲＨ３は、ＧＴＧＴＧＡＭＤＹ（配列番号４１０）のアミノ酸配列を含み得る。
ＣＤＲＬ１は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＮＮＧＩＴＹＬＹ（配列番号１１５４）、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＩＴＨＬＹ（配列番号４７４）、及びＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＨＬＹ（配列番号４７５）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み得る。ＣＤＲＬ２は、ＲＶＳＮＲＦＳ（配列番号５２９）、及びＲＶＳＳＲＦＳ（配列番号５３０）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み得る。ＣＤＲＬ３は、ＦＱＧＴＨＶＰＲＴ（配列番号５７１）のアミノ酸配列を含み得る。
ＣＤＲＨ１は、ＧＦＳＬＳＴＳＡＭ（配列番号３２５）、ＧＦＳＬＮＴＳＧＭ（配列番号３２６）、ＧＦＳＬＳＴＳＧＭ（配列番号３２１）、及びＧＦＳＬＳＴＦＧＭ（配列番号３２７）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み得る。ＣＤＲＨ２は、ＹＷＤＤＤ（配列番号３６２）のアミノ酸配列を含み得る。ＣＤＲＨ３は、ＲＲＲＧＹＧＭＤＹ（配列番号４３５）、ＲＶＲＧＹＧＭＤＹ（配列番号４３７）、ＲＶＲＹＹＡＭＤＹ（配列番号４３８）、ＲＫＲＳＹＧＭＤＹ（配列番号４４０）、ＲＳＲＲＧＮＹＤＹ（配列番号４２１）、及びＲＧＹＹＳＮＧＮＹＦＤＹ（配列番号４３２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み得る。
ＣＤＲＬ１は、ＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号４９５）、ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＡ（配列番号４９６）、ＫＳＳＱＳＬＬＳＳＧＮＱＫＮＹＬＡ（配列番号４９７）、ＫＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号４８４）、及びＳＡＳＳＳＩＳＳＴＹＬＨ（配列番号４９３）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み得る。ＣＤＲＬ２は、ＹＡＳＮＲＣＴ（配列番号５４０）、ＧＴＳＴＲＥＳ（配列番号５４２）、ＧＡＳＴＲＥＳ（配列番号５４３）、ＬＶＳＫＬＤＳ（配列番号５３２）、及びＲＴＳＮＬＡＳ（配列番号５３８）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み得る。ＣＤＲＬ３は、ＱＱＤＹＲＳＰＬＴ（配列番号５８７）、ＱＮＤＨＳＨＰＹＴ（配列番号５８８）、ＷＱＧＴＨＦＰＱＴ（配列番号５７６）、及びＱＱＧＳＳＩＰＲＹＴ（配列番号５８５）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示の抗体は、モノクローナル抗体、多特異性抗体、キメラ抗体、抗体模倣物、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フォーマット、及び抗体フラグメントからなる群から選択されるフォーマットを含み得る。抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭからなる群から選択される抗体クラスを含み得る。抗体は、マウスＩｇＧを含んでもよく、マウスＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ２ｃ、及びＩｇＧ３からなる群から選択されるアイソタイプを含む。抗体は、ヒトＩｇＧを含んでもよく、ヒトＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４からなる群から選択されるアイソタイプを含む。抗体は、１または複数のヒト定常ドメインを含み得る。１または複数のヒト定常ドメインは、ヒトＩｇＧ定常ドメインを含み得る。抗体は、ヒト化抗体を含み得る。
本開示の抗体は、タウタンパク質エピトープに結合し得る。タウタンパク質エピトープは、配列番号９２０～９２６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み得るか、またはその中に含まれ得る。抗体は、タウタンパク質エピトープへの結合を、ＡＴ１００、ＡＴ１２０、ＰＴ３、Ｃ１０．２、ＰＴ７６、ＩＰＮ００２、６Ｃ５、及びＵＣＢ Ｄのうちの１または複数から選択される抗体と競合し得る。タウタンパク質エピトープは、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基４０９～４３６を含み得る。タウタンパク質エピトープは、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基４１３～４３０を含み得る。タウタンパク質エピトープに結合する抗体は、約０．１ｎＭ～約０．５ｎＭのＫＤを呈し得る。タウタンパク質エピトープは、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基５５～７６、１５９～１９４、２１９～２４７、及び／または３８１～４２６を含み得る。タウタンパク質エピトープは、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基５７～７２、１７５～１９１、２２３～２３８、及び／または３８３～４００を含み得る。タウタンパク質エピトープは、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基２２３～２３８を含み得る。タウタンパク質エピトープに結合する抗体は、約０．５ｎＭ～約５ｎＭのＫＤを呈し得る。タウタンパク質エピトープは、少なくとも２つのタウタンパク質の複合体によって形成される領域を含み得る。抗体は、濃縮対らせん状細線維タウタンパク質（ｅＰＨＦ）に、約０．０１ｎＭ～約１００ｎＭの最大半量有効濃度（ＥＣ５０）で結合し得る。抗体は、病的でないタウには結合しなくてもよい。抗体は、病的なタウに結合し得る。抗体は、免疫枯渇アッセイによって決定した場合に約１ｎＭ～約３０ｎＭの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）でタウ凝集を阻害し得る。免疫枯渇アッセイは、タウＲＤバイオセンサ細胞を用いて行うことができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、タウタンパク質エピトープへの結合を第２の抗体と競合する抗体を提供し、タウタンパク質エピトープは、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基３２～４９、５５～７６、５７～７２、１５９～１９４、１７５～１９１、１８５～２００、２１９～２４７、２２３～２３８、３８１～４２６、３８３～４００、４０９～４３６、及び４１３～４３０のうちの１または複数を含む。タウタンパク質エピトープは、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基４０９～４３６及び４１３～４３０のうちの１または複数を含んでもよい。第２の抗体は、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号９３のアミノ酸配列を有するＶＬ、配列番号２２のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号９４のアミノ酸配列を有するＶＬ、ならびに配列番号２３のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号９５のアミノ酸配列を有するＶＬからなる群から選択される可変ドメインペアを含み得る。
本開示の抗体はコンジュゲートを含み得る。コンジュゲートは、治療剤を含み得る。コンジュゲートは、検出可能な標識を含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示される抗体をコードする構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示される抗体を対象に投与することによって、対象における治療適応症を処置する方法を提供する。治療適応症は、神経学的適応症であり得る。神経学的適応症は、神経変性疾患、アルツハイマー病（ＡＤ）、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ダウン症候群、ピック病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、皮質基底核症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、プリオン病、クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、多系統萎縮症、神経原線維型老年認知症（ｔａｎｇｌｅ－ｏｎｌｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、卒中、または進行性皮質下グリオーシスであり得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示される抗体の使用を通じて対象における治療適応症を診断する方法を提供する。治療適応症は、神経学的適応症を含み得る。神経学的適応症は、神経変性疾患、ＡＤ、ＦＴＤＰ－１７、ＦＴＬＤ、ＦＴＤ、ＣＴＥ、ＰＳＰ、ダウン症候群、ピック病、ＣＢＤ、皮質基底核症候群、ＡＬＳ、プリオン病、ＣＪＤ、多系統萎縮症、神経原線維型老年認知症、卒中、または進行性皮質下グリオーシスであり得る。抗体は、対象組織における病的なタウを検出するために使用され得る。対象組織は、ＣＮＳ組織を含み得る。対象組織は、組織薄片でもよい。組織薄片は、凍結保存された組織片でもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のタウ結合化合物または抗体は、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）のウイルスゲノムにコードされていてもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶウイルスゲノムは、本明細書に記載される抗体をコードする１または複数の核酸配列、またはそのフラグメントを含み得る。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、配列番号１０３５及び１０３６から選択される５’逆方向末端反復（ＩＴＲ）配列領域、１０３９～１０５０から選択されるプロモーター配列領域、１１３４～１１３６から選択されるポリアデニル化（ｐｏｌｙＡ）配列領域、ならびに配列番号１０３７及び１０３８から選択される３’ＩＴＲを含み得る。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、配列番号１０５１～１０５５から選択される１または複数のエクソン配列領域、配列番号１０５６～１０７０から選択される１または複数のイントロン配列領域、配列番号１０７１～１０８９から選択される１または複数のシグナル配列領域、配列番号１１２７～１１３３から選択される１または複数のタグ配列領域、及び／または配列番号１１３７及び１１３８から選択される１または複数のフィラー配列領域を含み得る。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、第１の核酸配列及び第２の核酸配列を有してもよく、ここで、第１の核酸配列はＶＨをコードし、第２の核酸配列はＶＬをコードする。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、配列番号１～７４から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨをコードする。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、配列番号７５～１４６から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬをコードする。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、表３に示されるペアリングから選択されるＶＨ及びＶＬのペアをコードする。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムの第１及び第２の核酸配列は、１または複数のリンカー配列によって分離されており、リンカー配列（複数可）は、配列番号１０９０～１１２６から選択され得る。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、配列番号１４７～２２０から選択されるＶＨ核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、配列番号２２１～２９５から選択されるＶＬ核酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、配列番号２９６～６００から選択されるアミノ酸配列を有する１または複数のＣＤＲ配列をコードし得る。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、表６に概説されているＣＤＲセットから選択されるＣＤＲのセットをコードし得る。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、表６に概説されているものから選択されるＣＤＲセットペアをコードし得る。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、配列番号６０１～９１９から選択される１または複数のＦＲアミノ酸配列をコードし得る。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、５’から３’へ、抗体重鎖、１または複数のリンカー配列、及び抗体軽鎖をコードする。他の実施形態では、ウイルスゲノムは、５’から３’へ、抗体軽鎖、１または複数のリンカー配列、及び抗体重鎖をコードする。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＡＶウイルスゲノムは、ＡＡＶ粒子に組み込まれ得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、ＶＯＹ１０１、ＶＯＹ２０１、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ（ＰＨＰ．Ｂ）、ＡＡＶＰＨＰ．Ａ（ＰＨＰ．Ａ）、ＡＡＶＧ２Ｂ－２６、ＡＡＶＧ２Ｂ－１３、ＡＡＶＴＨ１．１－３２、ＡＡＶＴＨ１．１－３５、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ２（ＰＨＰ．Ｂ２）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ３（ＰＨＰ．Ｂ３）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｎ／ＰＨＰ．Ｂ－ＤＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＥＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＧＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＡＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＡＴＴ－Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＤＧＴ－Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＧＧＴ－Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＧＳ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＡＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＱＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＮＰ（３）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＮＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＱＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＮＱＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＥＧＳ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＧＮ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＥＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＤＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＤＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＰＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＱＬＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＴＭＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＴＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｓ／Ｇ２Ａ１２、ＡＡＶＧ２Ａ１５／Ｇ２Ａ３（Ｇ２Ａ３）、ＡＡＶＧ２Ｂ４（Ｇ２Ｂ４）、ＡＡＶＧ２Ｂ５（Ｇ２Ｂ５）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｎ（ＰＨＰ．Ｎ）、ＰＨＰ．Ｓ、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ２バリアント、ＡＡＶ２／３バリアント、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９（ｈｕ１４）、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９ Ｋ４４９Ｒ、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶｒｈ８、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶＤＪ、ＡＡＶＤＪ８、ＡＡＶ２．ＢＲ１、もしくはＡＡＶ２Ｇ９カプシドタンパク質から選択されるＡＡＶカプシドタンパク質、またはその機能的バリアントを含む。
ある特定の実施形態では、ＡＡＶ粒子は、ＶＯＹ１０１カプシドを含む。いくつかの実施形態では、ＶＯＹ１０１カプシドのアミノ酸配列は、配列番号１０２３により示される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、対応するｍｉＲＮＡが発現される細胞または組織においてウイルスゲノムによってコードされるペイロードの発現を調整する、例えば低減するｍｉＲ結合部位などのｍｉＲ結合部位をコードする、ヌクレオチド配列をさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムはさらに、コードされたｍｉＲ結合部位を少なくとも１～５コピー、例えば、少なくとも１、２、３、４、または５コピー含み得る。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、コードされたｍｉＲ結合部位を少なくとも３コピー含んでもよく、場合により、３コピーすべてが同じｍｉＲ結合部位に対するものであるか、または少なくとも１、２、もしくはすべてのコピーが異なるｍｉＲ結合部位に対するものである。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、ｍｉＲ１２２結合部位、ｍｉＲ１８３結合部位、ｍｉＲ－１４２－３ｐ、またはそれらの組み合わせをコードするヌクレオチド配列をさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、配列番号１０２９のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列、または配列番号１０２９の修飾を少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７個有するが、修飾が１０個以下である核酸配列を有する、コードされたｍｉＲ１２２結合部位を含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、配列番号１０３２のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列、または配列番号１０３２の修飾を少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７個有するが、修飾が１０個以下である核酸配列を有する、コードされたｍｉＲ１８３結合部位を含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、配列番号１０３１のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列、または配列番号１０３１の修飾を少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７個有するが、修飾が１０個以下である核酸配列を有する、コードされたｍｉＲ－１４２－３ｐ結合部位を含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、コードされたｍｉＲ結合部位を少なくとも４コピー含み、場合により、４コピーすべてが同じｍｉＲ結合部位を含むか、または少なくとも１、２、３、もしくはすべてのコピーが異なるｍｉＲ結合部位を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるＡＡＶ粒子は、医薬組成物へと製剤され得る。
本開示は、医薬組成物を対象に投与することによって、対象において抗体を産生する方法を提供する。
本開示は、本明細書に記載される医薬組成物を治療有効量で対象に投与することによって、対象におけるタウオパチーを防止または処置する方法も提供する。医薬組成物は、静脈内、筋肉内、実質内、脳室内、大槽内（ＩＣＭ）、鞘内、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない任意の投与経路によって投与され得る。
本開示の方法及び／または組成物によって処置され得るタウオパチーは、ＡＤ、ＦＴＤＰ－１７、ＦＴＬＤ、ＦＴＤ、ＣＴＥ、ＰＳＰ、ダウン症候群、ピック病、ＣＢＤ、皮質基底核症候群、ＡＬＳ、プリオン病、ＣＪＤ、多系統萎縮症、神経原線維型老年認知症、及び進行性皮質下グリオーシスを含むが、これらに限定されない。
当業者であれば、定型的な実験を使用するだけで、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認することができよう。このような均等物は、以下の列挙される実施形態に包含されることが意図される。
実施形態の列挙
Ｅ１．
ヒトタウに結合する、単離された、例えば組換え型の抗体であって、前記抗体は、参照抗体と同じまたは実質的に同じエピトープと結合し、前記参照抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、及び重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、及び軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含み、
（ｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１５、３４１、４１０、４７４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１４、３４１、４１０、１１５４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、または
（ｉｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１６、３４１、４１０、４７５、５３０、及び５７１のアミノ酸配列を含む、
前記抗体。
Ｅ２．
ヒトタウに結合する、単離された、例えば組換え型の抗体であって、前記抗体は、結合を参照抗体と競合し、前記参照抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、及び重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、及び軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含み、
（ｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１５、３４１、４１０、４７４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１４、３４１、４１０、１１５４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、または
（ｉｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１６、３４１、４１０、４７５、５３０、及び５７１のアミノ酸配列を含む、
前記抗体。
Ｅ３．
前記参照抗体は、
（ｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
（ｉｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＬ、または、
（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、実施形態Ｅ１またはＥ２に記載の抗体。
Ｅ４．
前記参照抗体によって認識されるエピトープと重複するエピトープと結合する、実施形態Ｅ１～Ｅ３のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ５．
配列番号９２０に従って番号付けされた残基４０９～４３６を含むヒトタウタンパク質の領域に結合する、実施形態Ｅ１～Ｅ４のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ６．
配列番号９２０に従って番号付けされた残基４１３～４３０を含むヒトタウタンパク質の領域に結合する、実施形態Ｅ１～Ｅ５のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ７．
約０．１～約１０ｎＭ、または約０．２～５ｎＭの解離定数（ＫＤ）でタウタンパク質に結合する、実施形態Ｅ１～Ｅ６のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ８．
（ｉ）それぞれ配列番号１１８０、３４１、及び４１０、
（ｉｉ）それぞれ配列番号１１８３、１１８４、及び４１０、または
（ｉｉｉ）それぞれ配列番号１１８６、１１８７、及び１１６７
のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１、２、または３つを含む重鎖可変領域を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ７のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ９．
（ｉ）それぞれ配列番号１１８１、１１８２、及び５７１、
（ｉｉ）それぞれ配列番号１１８５、１１８２、及び５７１、または、
（ｉｉｉ）それぞれ配列番号１１８８、５２８、及び５７１
のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの１、２、または３つを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ８のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ１０．
（ｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１５、３４１、４１０、４７４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１４７、１１４８、４１０、４７４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、または
（ｉｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１６８、１１６９、１１６７、１１７０、５２８、及び５７１のアミノ酸配列を含む、
実施形態Ｅ１～Ｅ９のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ１１．
（ｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１４、３４１、４１０、１１５４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１４４、１１４５、４１０、１１４６、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、または
（ｉｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１６５、１１６６、１１６７、４７３、５２８、及び５７１のアミノ酸配列を含む、
実施形態Ｅ１～Ｅ９のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ１２．
（ｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１６、３４１、４１０、４７５、５３０、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１４９、１１５０、４１０、４７５、５３０、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、または
（ｉｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１７１、１１６６、１１６７、１１７２、５２８、及び５７１のアミノ酸配列を含む、
実施形態Ｅ１～Ｅ９のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ１３．
（ｉ）配列番号２１～２３のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、及び／または
（ｉｉ）配列番号９３～９５のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ１２のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ１４．
配列番号９２０に従って番号付けされた残基４０９～４３６を含むヒトタウタンパク質の領域に結合する、単離された、例えば組換え型の抗体であって、
（ｉ）ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３を含むＶＨであって、
（ａ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１８０、３４１、及び４１０のアミノ酸配列を含むか、
（ｂ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１８３、１１８４、及び４１０のアミノ酸配列を含むか、または
（ｃ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１８６、１１８７、及び１１６７のアミノ酸配列を含む、前記ＶＨと、
（ｉｉ）ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含むＶＬであって、
（ａ）前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１８１、１１８２、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、
（ｂ）前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１８５、１１８２、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、または、
（ｃ）前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１８８、５２８、及び５７１のアミノ酸配列を含む、前記ＶＬと
を含む前記抗体。
Ｅ１５．
配列番号９２０に従って番号付けされた残基３２～４９、５５～７６、１５９～１９４、１８５～２００、２１９～２４７、３８１～４２６、及び／または４０９～４３６を含むヒトタウタンパク質の領域に、例えば直接的にまたは間接的に結合する抗体。
Ｅ１６．
配列番号９２０に従って番号付けされた残基５５～７６、１５９～１９４、２１９～２４７、及び／または３８１～４２６を含むヒトタウタンパク質の領域と結合する、実施形態Ｅ１４またはＥ１５に記載の抗体。
Ｅ１７．
配列番号９２０に従って番号付けされた残基５７～７２、１７５～１９１、２２３～２３８、及び／または３８３～４００を含むヒトタウタンパク質の領域と結合する、実施形態Ｅ１４またはＥ１５に記載の抗体。
Ｅ１８．
配列番号９２０に従って番号付けされた残基２２３～２３８を含むヒトタウタンパク質の領域と結合する、実施形態Ｅ１４またはＥ１５に記載の抗体。
Ｅ１９．
配列番号９２０に従って番号付けされた残基５５～７６、１５９～１９４、２１９～２４７、及び３８１～４２６を含む立体構造エピトープと結合する、実施形態Ｅ１４～Ｅ１７のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ２０．
（ｉ）それぞれ配列番号３２５、３６２、及び４３５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３を含むＶＨ、及び／または、それぞれ配列番号４９５、５４０、及び５８７のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含むＶＬ、
（ｉｉ）それぞれ配列番号１１５２、１１５３、及び４３５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３を含むＶＨ、及び／または、それぞれ配列番号４９５、５４０、及び５８７のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含むＶＬ、
（ｉｉｉ）それぞれ配列番号１１７３、１１７４、及び１１７５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３を含むＶＨ、及び／または、それぞれ配列番号１１７６、１１７７、及び５８７のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む、
実施形態Ｅ１５～Ｅ１９のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ２１．
約０．１～約１ｎＭの解離定数（ＫＤ）でタウタンパク質に結合する、実施形態Ｅ１４～Ｅ２０のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ２２．
（ｉ）表１、６、２Ａ～２Ｃ、４、もしくは５のＨＣ ＣＤＲ配列のいずれかのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの１、２、もしくは３つを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／または
（ｉｉ）表１、６、２Ａ～２Ｃ、４、もしくは５のＬＣ ＣＤＲ配列のいずれかのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの１、２、もしくは３つを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、タウに結合する、単離された、例えば組換え型の抗体。
Ｅ２３．
表１、６、２Ａ～２Ｃ、４、もしくは５の抗体のいずれか１つのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３を含むＶＨを含む、実施形態Ｅ２２に記載の抗体。
Ｅ２４．
表１、６、２Ａ～２Ｃ、４、もしくは５の抗体のいずれか１つのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む、実施形態Ｅ２２またはＥ２３に記載の抗体。
Ｅ２５．
表１、６、２Ａ～２Ｃ、４、もしくは５の抗体のいずれか１つのＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３を含むＶＨと、表１、６、２Ａ～２Ｃ、４、もしくは５の抗体の前記いずれか１つのＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含むＶＬとを含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ２４のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ２６．
（ｉ）それぞれ配列番号９３１もしくは９３２、３４１、及び４１０のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／または
（ｉｉ）それぞれ配列番号９３３もしくは９３４、９３５もしくは９３６、及び５７１のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３
を含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ２５のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ２７．
（ｉ）それぞれ配列番号１１８０、３４１、及び４１０のアミノ酸配列を含むＨＣ ＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号１１８１、１１８２、及び５７１のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３、
（ｉｉ）それぞれ配列番号１１８３、１１８４、及び４１０のアミノ酸配列を含むＨＣ ＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号１１８５、１１８２、及び５７１のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉｉ）それぞれ配列番号１１８６、１１８７、及び１１６７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号１１８８、５２８、及び５７１のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３
を含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ２６のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ２８．
（ｉ）それぞれ配列番号３１５、３４１、及び４１０のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号４７４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３、
（ｉｉ）それぞれ配列番号１１４７、１１４８、及び４１０のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号４７４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉｉ）それぞれ配列番号１１６８、１１６９、及び１１６７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号１１７０、５２８、及び５７１のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３
を含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ２７のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ２９．
（ｉ）それぞれ配列番号３１４、３４１、及び４１０のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号１１５４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３、
（ｉｉ）それぞれ配列番号１１４４、１１４５、及び４１０のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号１１４６、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉｉ）それぞれ配列番号１１６５、１１６６、及び１１６７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号４７３、５２８、及び５７１のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３
を含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ２７のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ３０．
（ｉ）それぞれ配列番号３１６、３４１、及び４１０のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号４７５、５３０、及び５７１のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３、
（ｉｉ）それぞれ配列番号１１４９、１１５０、及び４１０のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号４７５、１１５１、及び５７１のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉｉ）それぞれ配列番号１１７１、１１６６、及び１１６７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号１１７２、５２８、及び５７１のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３
を含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ２７のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ３１．
（ｉ）それぞれ配列番号３２５、３６２、及び４３５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号４９５、５４０、及び５８７のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３、
（ｉｉ）それぞれ配列番号１１５２、１１５３、及び４３５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号４９５、５４０、及び５８７のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉｉ）それぞれ配列番号１１７３、１１７４、及び１１７５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号１１７６、１１７７、及び５８７のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３
を含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ２７のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ３２．
（ｉ）それぞれ配列番号３０４、３４７、及び４００のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号４６４、５２３、及び５６２のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３、
（ｉｉ）それぞれ配列番号１１４２、１１４３、及び４００のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号４６４、５２３、及び５６２のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉｉ）それぞれ配列番号１１６０、１１６１、及び１１６２のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号１１６３、１１６４、及び５６２のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３
を含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ２７のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ３３．
（ｉ）それぞれ配列番号２９９、３４３、及び３９５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号４６０、５１８、及び５５７のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３、
（ｉｉ）それぞれ配列番号１１４０、１１４１、及び３９５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号４６０、５１８、及び５５７のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３、または
（ｉｉｉ）それぞれ配列番号１１５５、１１５６、及び１１５７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／もしくは、それぞれ配列番号１１５８、１１５９、及び５５７のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３
を含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ２７のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ３４．
（ｉ）表７もしくは４に提示された抗体の重鎖フレームワーク領域のいずれかのアミノ配列を含む重鎖フレームワーク領域１（ＦＲＨ１）、重鎖フレームワーク領域２（ＦＲＨ２）、重鎖フレームワーク領域３（ＦＲＨ３）、及び／または重鎖フレームワーク領域４（ＦＲＨ４）のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて、または
（ｉｉ）表７もしくは４に提示された抗体の重鎖フレームワーク領域のいずれかのアミノ酸配列に対して、少なくとも１、２、もしくは３個だが４個以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列を含む、重鎖フレームワーク領域１（ＦＲＨ１）、重鎖フレームワーク領域２（ＦＲＨ２）、重鎖フレームワーク領域３（ＦＲＨ３）、及び／または重鎖フレームワーク領域４（ＦＲＨ４）のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて
を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ３５．
（ｉ）配列番号６０３のアミノ酸配列を含むＦＲＨ１、配列番号６６４のアミノ酸配列を含むＦＲＨ２、配列番号７１８のアミノ酸配列を含むＦＲＨ３、及び／または配列番号７７１のアミノ酸配列を含むＦＲＨ４のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて、または配列番号６０３、６６４、７１８、及び／または７７１のアミノ酸配列の各々に対して少なくとも１、２、もしくは３個だが４個以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号６１９のアミノ酸配列を含むＦＲＨ１、配列番号６６３のアミノ酸配列を含むＦＲＨ２、配列番号７１７のアミノ酸配列を含むＦＲＨ３、及び／または配列番号７７１のアミノ酸配列を含むＦＲＨ４のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて、または配列番号６１９、６６３、７１７、及び／または７７１のアミノ酸配列の各々に対して少なくとも１、２、もしくは３個だが４個以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）配列番号６０３のアミノ酸配列を含むＦＲＨ１、配列番号６６５のアミノ酸配列を含むＦＲＨ２、配列番号７１９のアミノ酸配列を含むＦＲＨ３、及び／または配列番号７７１のアミノ酸配列を含むＦＲＨ４のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて、または配列番号６０３、６６５、７１９、及び／または７７１のアミノ酸配列の各々に対して少なくとも１、２、もしくは３個だが４個以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列、
（ｉｖ）配列番号６３３のアミノ酸配列を含むＦＲＨ１、配列番号６８２のアミノ酸配列を含むＦＲＨ２、配列番号７４５のアミノ酸配列を含むＦＲＨ３、及び／または配列番号７７１のアミノ酸配列を含むＦＲＨ４のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて、または配列番号６６３、６８２、７４５、及び／または７７１のアミノ酸配列の各々に対して少なくとも１、２、もしくは３個だが４個以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列、
（ｖ）配列番号６０８のアミノ酸配列を含むＦＲＨ１、配列番号６５２のアミノ酸配列を含むＦＲＨ２、配列番号７０５のアミノ酸配列を含むＦＲＨ３、及び／または配列番号７６７のアミノ酸配列を含むＦＲＨ４のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて、または配列番号６０８、６５２、７０５、及び／または７６７のアミノ酸配列の各々に対して少なくとも１、２、もしくは３個だが４個以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列、または、
（ｖｉ）配列番号６０４のアミノ酸配列を含むＦＲＨ１、配列番号６４７のアミノ酸配列を含むＦＲＨ２、配列番号７００のアミノ酸配列を含むＦＲＨ３、及び／または配列番号７７０のアミノ酸配列を含むＦＲＨ４のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて、または配列番号６０４、６４７、７００、及び／または７７０のアミノ酸配列の各々に対して少なくとも１、２、もしくは３個だが４個以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列
を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ３６．
（ｉ）表７もしくは４に提示された抗体の軽鎖フレームワーク領域のいずれかのアミノ配列を含む軽鎖フレームワーク領域１（ＦＲＬ１）、軽鎖フレームワーク領域２（ＦＲＬ２）、軽鎖フレームワーク領域３（ＦＲＬ３）、及び／または軽鎖フレームワーク領域４（ＦＲＬ４）のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて、または
（ｉｉ）表７もしくは４に提示された抗体の軽鎖フレームワーク領域のいずれかのアミノ酸配列に対して、少なくとも１、２、もしくは３個だが４個以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列を含む、軽鎖フレームワーク領域１（ＦＲＬ１）、軽鎖フレームワーク領域２（ＦＲＬ２）、軽鎖フレームワーク領域３（ＦＲＬ３）、及び／または軽鎖フレームワーク領域４（ＦＲＬ４）のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて
を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ３７．
（ｉ）配列番号７９３のアミノ酸配列を含むＦＲＬ１、配列番号８３６のアミノ酸配列を含むＦＲＬ２、配列番号８７４のアミノ酸配列を含むＦＲＬ３、及び／または配列番号９１０のアミノ酸配列を含むＦＲＬ４のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて、または配列番号７９３、８３６、８７４、及び／または９１０のアミノ酸配列の各々に対して少なくとも１、２、もしくは３個だが４個以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号１１７８のアミノ酸配列を含むＦＲＬ１、配列番号８３１のアミノ酸配列を含むＦＲＬ２、配列番号１１７９のアミノ酸配列を含むＦＲＬ３、及び／または配列番号９０６のアミノ酸配列を含むＦＲＬ４のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて、または配列番号１１７８、８３１、１１７９、及び／または９０６のアミノ酸配列の各々に対して少なくとも１、２、もしくは３個だが４個以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）配列番号７８７のアミノ酸配列を含むＦＲＬ１、配列番号８３１のアミノ酸配列を含むＦＲＬ２、配列番号８７０のアミノ酸配列を含むＦＲＬ３、及び／または配列番号９０６のアミノ酸配列を含むＦＲＬ４のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて、または配列番号７８７、８３１、８７０、及び／または９０６のアミノ酸配列の各々に対して少なくとも１、２、もしくは３個だが４個以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列、または
（ｉｖ）配列番号８０７のアミノ酸配列を含むＦＲＬ１、配列番号８３０のアミノ酸配列を含むＦＲＬ２、配列番号８８８のアミノ酸配列を含むＦＲＬ３、及び／または配列番号９０８のアミノ酸配列を含むＦＲＬ４のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて、または配列番号８０７、８３０、８８８、及び／または９０８のアミノ酸配列の各々に対して少なくとも１、２、もしくは３個だが４個以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列、
（ｖ）配列番号７８３のアミノ酸配列を含むＦＲＬ１、配列番号８３０のアミノ酸配列を含むＦＲＬ２、配列番号８６６のアミノ酸配列を含むＦＲＬ３、及び／または配列番号９０６のアミノ酸配列を含むＦＲＬ４のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて、または配列番号７８３、８３０、８６６、及び／または９０６のアミノ酸配列の各々に対して少なくとも１、２、もしくは３個だが４個以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列、または、
（ｖｉ）配列番号７７９のアミノ酸配列を含むＦＲＬ１、配列番号８２５のアミノ酸配列を含むＦＲＬ２、配列番号８６１のアミノ酸配列を含むＦＲＬ３、及び／または配列番号９０８のアミノ酸配列を含むＦＲＬ４のうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて、または配列番号７７９、８２５、８６１、及び／または９０８のアミノ酸配列の各々に対して少なくとも１、２、もしくは３個だが４個以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列
を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ３８．
（ｉ）表３もしくは４に提示された任意のＶＨのアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
（ｉｉ）表３もしくは４に提示された任意のＶＨのアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下であるアミノ酸配列、または
（ｉｉｉ）表３もしくは４に提示された任意のＶＨのヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
を含むＶＨを含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ３７のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ３９．
（ｉ）配列番号４、９、２１～２３、もしくは５１のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号４、９、２１～２３、もしくは５１のアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下であるアミノ酸配列、または、
（ｉｉｉ）配列番号１５０、１５５、１６７～１６９、もしくは１９７のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
を含むＶＨを含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ３８のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ４０．
Ｎ末端からＣ末端へ、
（ｉ）表７の抗体のいずれかのＦＲＨ１のアミノ酸配列を含むＦＲＨ１、
（ｉｉ）表６または５の抗体のＨＣ ＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、
（ｉｉｉ）表７または４の抗体のＦＲＨ２のアミノ酸配列を含むＦＲＨ２、
（ｉｖ）表６または５の抗体のＨＣ ＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、
（ｖ）表７または４の抗体のＦＲＨ３のアミノ酸配列を含むＦＲＨ３、
（ｖｉ）表６または５の抗体のＨＣ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３、及び
（ｖｉｉ）表７または４の抗体のＦＲＨ４のアミノ酸配列を含むＦＲＨ４
を含むＶＨを含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。
Ｅ４１．
Ｎ末端からＣ末端へ、ＦＲＨ１、ＨＣ ＣＤＲ１、ＦＲＨ２、ＨＣ ＣＤＲ２、ＦＲＨ３、ＨＣ ＣＤＲ３、及びＦＲＨ４を含むＶＨを含み、
（ｉ）前記ＦＲＨ１、前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＦＲＨ２、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＦＲＨ３、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＦＲＨ４は、それぞれ配列番号６０３、３１５、６６４、３４１、７１８、４１０、及び７７１のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉ）前記ＦＲＨ１、前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＦＲＨ２、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＦＲＨ３、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＦＲＨ４は、それぞれ配列番号６１９、３１４、６６３、３４１、７１７、４１０、及び７７１のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉｉ）前記ＦＲＨ１、前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＦＲＨ２、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＦＲＨ３、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＦＲＨ４は、それぞれ配列番号６０３、３１６、６６５、３４１、７１９、４１０、及び７７１のアミノ酸配列を含むか、
（ｖｉ）前記ＦＲＨ１、前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＦＲＨ２、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＦＲＨ３、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＦＲＨ４は、それぞれ配列番号６６３、３２５、６８２、３６２、７４５、４３５、及び７７１のアミノ酸配列を含むか、
（ｖ）前記ＦＲＨ１、前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＦＲＨ２、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＦＲＨ３、前記ＨＣＤＲ３、前記ＦＲＨ４は、それぞれ配列番号６０８、３０４、６５２、３４７、７０５、４００、及び７６７のアミノ酸配列を含むか、または、
（ｖｉ）前記ＦＲＨ１、前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＦＲＨ２、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＦＲＨ３、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＦＲＨ４は、それぞれ配列番号６０４、２９９、６４７、３４３、７００、３９５、及び７７０のアミノ酸配列を含む、
先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ４２．
前記ＶＨをコードする前記ヌクレオチド配列は、表３もしくは４に提示された任意のＶＨのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ４１のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ４３．
前記ＶＨをコードする前記ヌクレオチド配列は、配列番号１５０、１５５、１６７～１６９、もしくは１９７のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ４２のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ４４．
（ｉ）表３もしくは４に提示された任意のＶＬのアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
（ｉｉ）表３もしくは４に提示された任意のＶＬのアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下であるアミノ酸配列、または
（ｉｉｉ）表３もしくは４に提示された任意のＶＬのヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
を含むＶＬを含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ４３のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ４５．
（ｉ）配列番号７８、８３、９３～９５、もしくは１２２のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号７８、８３、９３～９５、もしくは１２２のアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下であるアミノ酸配列、または、
（ｉｉｉ）配列番号２２４、２２９、２４１～２４３、もしくは２７０のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
を含むＶＬを含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ４４のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ４６．
Ｎ末端からＣ末端へ、
（ｉ）表７または４の抗体のいずれかのＦＲＬ１のアミノ酸配列を含むＦＲＬ１、
（ｉｉ）表６または５の抗体のＬＣ ＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、
（ｉｉｉ）表７または４の抗体のＦＲＬ２のアミノ酸配列を含むＦＲＬ２、
（ｉｖ）表６または５の抗体のＬＣ ＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、
（ｖ）表７または４の抗体のＦＲＬ３のアミノ酸配列を含むＦＲＬ３、
（ｖｉ）表６または５の抗体のＬＣ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３、及び
（ｖｉｉ）表７または４の抗体のＦＲＬ４のアミノ酸配列を含むＦＲＬ４
を含むＶＬを含む、先行実施形態のいずれかに記載の抗体。
Ｅ４７．
Ｎ末端からＣ末端へ、ＦＲＬ１、ＬＣ ＣＤＲ１、ＦＲＬ２、ＬＣ ＣＤＲ２、ＦＲＬ３、ＬＣ ＣＤＲ３、及びＦＲＬ４を含むＶＬを含み、
（ｉ）前記ＦＲＬ１、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＦＲＬ２、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＦＲＬ３、前記ＬＣ ＣＤＲ３、前記ＦＲＬ４は、それぞれ配列番号７９３、４７４、８３６、５２９、８７４、５７１、及び９１０のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉ）前記ＦＲＬ１、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＦＲＬ２、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＦＲＬ３、前記ＬＣ ＣＤＲ３、前記ＦＲＬ４は、それぞれ配列番号１１７８、１１５４、８３１、５２９、１１７９、５７１、及び９０６のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉｉ）前記ＦＲＬ１、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＦＲＬ２、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＦＲＬ３、前記ＬＣ ＣＤＲ３、前記ＦＲＬ４は、それぞれ配列番号７８７、４７５、８３１、５３０、８７０、５７１、及び９０６のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｖ）前記ＦＲＬ１、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＦＲＬ２、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＦＲＬ３、前記ＬＣ ＣＤＲ３、前記ＦＲＬ４は、それぞれ配列番号８０７、４９５、８３０、５４０、８８８、５８７、及び９０８のアミノ酸配列を含むか、
（ｖ）前記ＦＲＬ１、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＦＲＬ２、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＦＲＬ３、前記ＬＣ ＣＤＲ３、前記ＦＲＬ４は、それぞれ配列番号配列番号７８３、４６４、８３０、５２３、８６６、５６２、及び９０６のアミノ酸配列を含むか、または、
（ｖｉ）前記ＦＲＬ１、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＦＲＬ２、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＦＲＬ３、前記ＬＣ ＣＤＲ３、前記ＦＲＬ４は、それぞれ配列番号７７９、４６０、８２５、５１８、８６１、５５７、及び９０８のアミノ酸配列を含む、
先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ４８．
前記ＶＬをコードする前記ヌクレオチド配列は、表３もしくは４に提示された任意のＶＬのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ４７のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ４９．
前記ＶＬをコードする前記ヌクレオチド配列は、配列番号２２４、２２９、２４１～２４３、もしくは２７０のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ４８のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ５０．
（ｉ）ＶＨであって、
（ａ）表３もしくは４に提示された任意のＶＨのアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
（ｂ）表３もしくは４に提示された任意のＶＨのアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下であるアミノ酸配列、または
（ｃ）表３もしくは４に提示された任意のＶＨのヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む前記ＶＨ、及び
（ｉｉ）ＶＬであって、
（ａ）表３もしくは４に提示された任意のＶＬのアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
（ｂ）表３もしくは４に提示された任意のＶＬのアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下であるアミノ酸配列、または
（ｃ）表３もしくは４に提示された任意のＶＬのヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む前記ＶＬ
を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ５１．
表３及び４に提示された抗体の任意のＶＨのアミノ酸配列と、表３または４に提示された抗体のＶＬのアミノ酸配列とを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ５２．
（ｉ）配列番号２２のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨと、
（ｉｉ）配列番号９４のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ２８及びＥ３４～Ｅ５１のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ５３．
（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨと、
（ｉｉ）配列番号９３のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ２７、Ｅ２９、及びＥ３４～Ｅ５１のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ５４．
（ｉ）配列番号２３のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨと、
（ｉｉ）配列番号９５のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ２７、Ｅ３０、及びＥ３４～Ｅ５１のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ５５．
（ｉ）配列番号５１のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨと、
（ｉｉ）配列番号１２２のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ２７、Ｅ３１、及びＥ４４～Ｅ５１のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ５６．
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨと、
（ｉｉ）配列番号８３のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ２７、Ｅ３２、及びＥ４４～Ｅ５１のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ５７．
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨと、
（ｉｉ）配列番号７８のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、実施形態Ｅ２２～Ｅ２７、及びＥ３３～Ｅ５１のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ５８．
前記抗体をコードする前記ヌクレオチド配列は、
（ｉ）配列番号１５０のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、及び／または配列番号２２４のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、
（ｉｉ）配列番号１５５のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、及び／または配列番号２２９のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、
（ｉｉｉ）配列番号１６７のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、及び／または配列番号２４１のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、
（ｉｖ）配列番号１６８のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、及び／または配列番号２４２のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、
（ｖ）配列番号１６９のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、及び／または配列番号２４３のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または
（ｖｉ）配列番号１９７のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、及び／または配列番号２７０のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列
を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ５９．
完全長抗体、二重特異性抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、または単鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）である、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ６０．
ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３、ヒトＩｇＧ４、マウスＩｇＧ１、マウスＩｇＧ２ａ、マウスＩｇＧ２ｂ、マウスＩｇＧ２ｃ、及びマウスＩｇＧ３から選択される重鎖定常領域、ならびに／またはカッパもしくはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ６１．
表Ｘに提示された重鎖定常領域のアミノ酸、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び／または表Ｘに提示された軽鎖定常領域のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ６２．
前記重鎖定常領域をコードする前記ヌクレオチド配列は、表Ｘに提示された重鎖定常領域のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、及び／または、前記軽鎖定常領域をコードする前記ヌクレオチド配列は、表Ｘに提示された軽鎖定常領域のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ６３．
（ｉ）表３もしくは４に提示された任意のＶＨのアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、及び表Ｘに提示された重鎖定常領域のアミノ酸のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び／または
（ｉｉ）表３もしくは４に提示された任意のＶＬのアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、及び表Ｘに提示された軽鎖定常領域のアミノ酸のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域
を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ６４．
（ｉ）配列番号４、９、２１～２３、もしくは５１のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、及び表Ｘに提示された重鎖定常領域のアミノ酸のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び／または、
（ｉｉ）配列番号７８、８３、９３～９５、もしくは１２２のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、及び表Ｘに提示された軽鎖定常領域のアミノ酸のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域
を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ６５．
タウタンパク質のＣ末端、例えば、配列番号９２０に従って番号付けされた残基４０９～４３６と結合する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ６６．
タウタンパク質の微小管結合ドメインと結合する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ６７．
タウタンパク質のプロリンリッチドメインと結合する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ６８．
例えば実施例８に記載のように、例えばＯｃｔｅｔによって測定した場合、約１２０ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でタウタンパク質に結合する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ６９．
約０．１ｎＭ～約０．５ｎＭのＫＤでタウタンパク質に結合する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ７０．
約０．５ｎＭ～約５ｎＭのＫＤでタウタンパク質に結合することができる、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ７１．
約５ｎＭ～約３０ｎＭのＫＤでタウタンパク質に結合することができる、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ７２．
少なくとも１つ、２つ、３つ、またはそれ以上のリン酸化残基、例えば、配列番号９２０に従って番号付けされた残基Ｔ２１２、Ｔ２１７、Ｓ３９６、Ｓ４０４、Ｓ４０９、またはそれらの組み合わせを含むタウタンパク質と結合する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ７３．
濃縮対らせん状細線維タウタンパク質（ｅＰＨＦ）と、例えば、約０．０１ｎＭ～約１００ｎＭの最大半量有効濃度（ＥＣ５０）で結合する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ７４．
タウの凝集を低減する、例えば阻害する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ７５．
例えば実施例６に記載のように、例えば免疫枯渇アッセイによって（例えば、タウＲＤバイオセンサ細胞を用いて）測定した場合、約１ｎＭ～約３０ｎＭの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）でタウの凝集を阻害する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ７６．
少なくとも２つのタウタンパク質の複合体、例えば、タウ二量体によって形成される領域を含むエピトープと結合する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ７７．
タウへの結合を先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体と競合する抗体。
Ｅ７８．
先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体のエピトープと同じエピトープ、それと実質的に同じエピトープ、またはそれと重複するエピトープに結合する抗体。
Ｅ７９．
先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体をコードする、単離された、例えば組換え型の核酸。
Ｅ８０．
タウに結合する抗体をコードする、単離された、例えば組換え型の核酸であって、前記抗体は、
（ｉ）表１、６、２Ａ～２Ｃ、４、もしくは５の抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１、２、もしくは３つを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／または
（ｉｉ）表１、６、２Ａ～２Ｃ、４、もしくは５の抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１、２、もしくは３つを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、前記核酸。
Ｅ８１．
（ｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１５、３４１、４１０、４７４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１４、３４１、４１０、１１５４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１６、３４１、４１０、４７５、５３０、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｖ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３２５、３６２、４３５、４９５、５４０、及び５８７のアミノ酸配列を含むか、
（ｖ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３０４、３４７、４００、４６４、５２３、及び５６２のアミノ酸配列を含むか、または
（ｖｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号２９９、３４３、３９５、４６０、５１８、及び５５７のアミノ酸配列を含む、
実施形態Ｅ８０に記載の核酸。
Ｅ８２．
前記抗体は、
（ｉ）表３もしくは４に提示された任意のＶＨのアミノ酸配列、表３もしくは４に提示された任意のＶＨに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは表３もしくは４に提示された任意のＶＨのアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下であるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び／または
（ｉｉ）表３もしくは４に提示された任意のＶＬのアミノ酸配列、表３もしくは４に提示された任意のＶＬに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは表３もしくは４に提示された任意のＶＬのアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下であるアミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、実施形態Ｅ８０に記載の核酸。
Ｅ８３．
前記抗体は、
（ｉ）配列番号４、９、２１～２３、もしくは５１のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号４、９、２１～２３、もしくは５１のアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下であるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び／または
（ｉｉ）配列番号７８、８３、９３～９５、もしくは１２２のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号７８、８３、９３～９５、もしくは１２２のアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下であるアミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、実施形態Ｅ８０～Ｅ８２のいずれか１つに記載の核酸。
Ｅ８４．
前記抗体は、
（ｉ）表Ｘに提示された重鎖定常領域のアミノ酸、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び／または
（ｉｉ）表Ｘに提示された軽鎖定常領域のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域
を含む、実施形態Ｅ８０～Ｅ８３のいずれか１つに記載の核酸。
Ｅ８５．
（ｉ）表３もしくは４に提示された任意のＶＨのヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、及び／または
（ｉｉ）表３もしくは４に提示された任意のＶＬのヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列
を含む、実施形態Ｅ８０～Ｅ８４のいずれか１つに記載の核酸。
Ｅ８６．
（ｉ）配列番号１５０、１５５、１６７～１６９、もしくは１９７のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、及び／または
（ｉｉ）配列番号２２４、２２９、２４１～２４３、もしくは２７０のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列
を含む、実施形態Ｅ８０～Ｅ８５のいずれか１つに記載の核酸。
Ｅ８７．
前記重鎖可変領域及び／または前記軽鎖可変領域をコードする核酸配列はコドン最適化されている、実施形態Ｅ７９～Ｅ８６のいずれか１つに記載の単離された核酸配列。
Ｅ８８．
実施形態Ｅ７９～Ｅ８７のいずれか１つに記載の核酸によってコードされる、単離された、例えば組換え型の抗体。
Ｅ８９．
実施形態Ｅ７９～Ｅ８７のいずれか１つに記載の核酸、または実施形態Ｅ１～Ｅ７８及びＥ８８のいずれか１つに記載の抗体をコードする核酸を含むベクター。
Ｅ９０．
実施形態Ｅ７９～Ｅ８７のいずれか１つに記載の核酸、実施形態Ｅ１～Ｅ７８及びＥ８８のいずれか１つに記載の抗体をコードする核酸、または実施形態Ｅ８９に記載のベクター（例えば、発現ベクター）を含む宿主細胞。
Ｅ９１．
昆虫細胞、細菌細胞、または哺乳動物細胞である、実施形態Ｅ９０に記載の宿主細胞。
Ｅ９２．
抗体を産生する方法であって、実施形態Ｅ９０またはＥ９１に記載の宿主細胞を遺伝子発現に好適な条件下で培養することを含む前記方法。
Ｅ９３．
ペイロードをコードする単離された核酸であって、前記コードされたペイロードは、実施形態Ｅ１～Ｅ７８及びＥ８８のいずれか１つに記載の抗体を含む、前記核酸。
Ｅ９４．
シグナル配列をさらにコードし、場合により、前記シグナル配列をコードするヌクレオチド配列は、表１４に列挙されたシグナル配列のいずれかのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも９５％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｅ９３に記載の核酸。
Ｅ９５．
第２のシグナル配列をさらにコードし、場合により、前記シグナル配列をコードするヌクレオチド配列は、表１４に列挙されたシグナル配列のいずれかのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも９５％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｅ９３～Ｅ９４のいずれか１つに記載の核酸。
Ｅ９６．
（ｉ）前記シグナル配列をコードする前記ヌクレオチド配列は、前記ＶＨをコードする前記ヌクレオチド配列に対して５’に位置している、及び／または
（ｉｉ）前記シグナル配列をコードする前記ヌクレオチド配列は、前記ＶＬをコードする前記ヌクレオチド配列に対して５’に位置している、
実施形態Ｅ９３～Ｅ９５のいずれか１つに記載の核酸。
Ｅ９７．
前記コードされたＶＨ及びＶＬの配列は、直接、例えば、リンカーなしで接続されている、実施形態Ｅ９３～Ｅ９６のいずれか１つに記載の核酸。
Ｅ９８．
前記コードされたＶＨ及びＶＬの配列は、リンカーを介して接続されている、実施形態Ｅ９３～Ｅ９７のいずれか１つに記載の核酸。
Ｅ９９．
前記リンカーは、表１５に提示されたリンカー配列のいずれかのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも９５％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｅ９８に記載の核酸。
Ｅ１００．
前記コードされたペイロードは、完全長抗体、二重特異性抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、またはラクダ科抗体である、実施形態Ｅ９３～Ｅ９９のいずれか１つに記載の核酸。
Ｅ１０１．
実施形態Ｅ１～Ｅ７８及びＥ８８のいずれか１つに記載の抗体を含むペイロードをコードする前記核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含むウイルスゲノム。
Ｅ１０２．
前記プロモーターは、
（ｉ）ヒト伸長因子１α－サブユニット（ＥＦ１α）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）前初期エンハンサー及び／もしくはプロモーター、ニワトリβ－アクチン（ＣＢＡ）及びその誘導体ＣＡＧ、βグルクロニダーゼ（ＧＵＳＢ）、もしくはユビキチンＣ（ＵＢＣ）、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子Ｂ鎖（ＰＤＧＦ－β）、細胞間接着分子２（ＩＣＡＭ－２）、シナプシン（Ｓｙｎ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質２（ＭｅＣＰ２）、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）、代謝調節型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）、神経フィラメント軽鎖（ＮＦＬ）もしくは神経フィラメント重鎖（ＮＦＨ）、β－グロビンミニ遺伝子ｎβ２、プレプロエンケファリン（ＰＰＥ）、エンケファリン（Ｅｎｋ）及び興奮性アミノ酸輸送体２（ＥＡＡＴ２）、グリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、もしくはそれらのフラグメント、例えば、トランケーション、もしくは機能的バリアントから選択される、及び／または
（ｉｉ）表１１に提示されたプロモーター配列のいずれかのヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含む、
実施形態Ｅ１０１に記載のウイルスゲノム。
Ｅ１０３．
エンハンサーをさらに含み、場合により、前記エンハンサーはＣＭＶ前初期（ＣＭＶｉｅ）エンハンサーである、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１０２のいずれか１つに記載のウイルスゲノム。
Ｅ１０４．
ポリアデニル化（ｐｏｌｙＡ）シグナル領域をさらに含む、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１０３のいずれか１つに記載のウイルスゲノム。
Ｅ１０５．
前記ｐｏｌｙＡシグナル領域は、配列番号１１３４～１１３６のいずれかのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性をもつヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｅ１０４に記載のウイルスゲノム。
Ｅ１０６．
逆方向末端反復（ＩＴＲ）配列をさらに含む、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１０５のいずれか１つに記載のウイルスゲノム。
Ｅ１０７．
（ｉ）前記ＩＴＲ配列は、前記コードされたペイロードに対して５’に位置付けられる、及び／または
（ｉｉ）前記ＩＴＲ配列は、前記コードされたペイロードに対して３’に位置付けられる、
実施形態Ｅ１０６に記載のウイルスゲノム。
Ｅ１０８．
前記コードされたペイロードに対して５’に位置付けられたＩＴＲ配列と、前記コードされたペイロードに対して３’に位置付けられたＩＴＲ配列とを含む、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１０７のいずれか１つに記載のウイルスゲノム。
Ｅ１０９．
前記ＩＴＲ配列は、配列番号１０３５～１０３８のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１０８のいずれか１つに記載のウイルスゲノム。
Ｅ１１０．
イントロン領域をさらに含む、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１０９のいずれか１つに記載のウイルスゲノム。
Ｅ１１１．
前記イントロン領域は、表１３に列挙されたイントロン領域のいずれかのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性をもつヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｅ１１０に記載のウイルスゲノム。
Ｅ１１２．
少なくとも１、２、または３つのイントロン領域を含む、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１１１のいずれか１つに記載のウイルスゲノム。
Ｅ１１３．
エクソン領域をさらに含む、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１１２のいずれか１つに記載のウイルスゲノム。
Ｅ１１４．
前記エクソン領域は、表１２のエクソン配列のいずれかのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも９５％の同一性をもつヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｅ１１３に記載のウイルスゲノム。
Ｅ１１５．
少なくとも１、２、または３つのエクソン領域を含む、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１１４のいずれか１つに記載のウイルスゲノム。
Ｅ１１６．
Ｋｏｚａｋ配列をさらに含み、場合により、前記Ｋｏｚａｋ配列は、ＧＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧ（配列番号１０７９）またはＧＡＧＧＡＧＣＣＡＣＣ（配列番号１０８９）のヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１１５のいずれか１つに記載のウイルスゲノム。
Ｅ１１７．
対応するｍｉＲＮＡが発現される細胞または組織において前記ウイルスゲノムによってコードされる前記ペイロードの発現を調整する、例えば低減するｍｉＲ結合部位などのｍｉＲ結合部位をコードする、ヌクレオチド配列をさらに含む、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１１６のいずれか１つに記載のウイルスゲノム。
Ｅ１１８．
コードされたｍｉＲ結合部位を少なくとも１～５コピー、例えば、少なくとも１、２、３、４、または５コピー含む、実施形態Ｅ１１７に記載のウイルスゲノム。
Ｅ１１９．
コードされたｍｉＲ結合部位を少なくとも３コピー含み、場合により、３コピーすべてが同じｍｉＲ結合部位を含むか、または少なくとも１、２、もしくはすべてのコピーが異なるｍｉＲ結合部位を含む、実施形態Ｅ１１７～Ｅ１１８のいずれか１つに記載のウイルスゲノム。
Ｅ１２０．
コードされたｍｉＲ結合部位を少なくとも４コピー含み、場合により、４コピーすべてが同じｍｉＲ結合部位を含むか、または少なくとも１、２、３、もしくはすべてのコピーが異なるｍｉＲ結合部位を含む、実施形態Ｅ１１７～Ｅ１１９のいずれか１つに記載のウイルスゲノム。
Ｅ１２１．
前記コードされたｍｉＲ結合部位は、ｍｉＲ１２２結合部位、ｍｉＲ１８３結合部位、ｍｉＲ－１４２－３ｐ、またはそれらの組み合わせを含み、場合により、
（ｉ）前記コードされたｍｉＲ１２２結合部位は、配列番号１０２９のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列、もしくは配列番号１０２９の修飾を少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７個有するが、修飾が１０個以下であるヌクレオチド配列を含む、
（ｉｉ）前記コードされたｍｉＲ１８３結合部位は、配列番号１０３２のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列、もしくは配列番号１０３２の修飾を少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７個有するが、修飾が１０個以下であるヌクレオチド配列を含む、及び／または
（ｉｉｉ）前記コードされたｍｉＲ－１４２－３ｐ結合部位は、配列番号１０３１のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列、もしくは配列番号１０３１の修飾を少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７個有するが、修飾が１０個以下であるヌクレオチド配列を含む、
実施形態Ｅ１１７～Ｅ１２０のいずれか１つに記載のウイルスゲノム。
Ｅ１２２．
一本鎖である、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１２１のいずれか１つに記載のウイルスゲノム。
Ｅ１２３．
非構造タンパク質などのＲｅｐタンパク質をコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記Ｒｅｐタンパク質は、Ｒｅｐ７８タンパク質、Ｒｅｐ６８、Ｒｅｐ５２タンパク質、及び／またはＲｅｐ４０タンパク質を含む、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１２２のいずれか１つに記載のウイルスゲノム。
Ｅ１２４．
前記Ｒｅｐ７８タンパク質、前記Ｒｅｐ６８タンパク質、前記Ｒｅｐ５２タンパク質、及び／または前記Ｒｅｐ４０タンパク質は、少なくとも１つのＲｅｐ遺伝子によってコードされる、実施形態Ｅ１２３に記載のウイルスゲノム。
Ｅ１２５．
構造タンパク質などのカプシドタンパク質をコードする核酸配列をさらに含み、前記カプシドタンパク質は、ＶＰ１ポリペプチド、ＶＰ２ポリペプチド、及び／またはＶＰ３ポリペプチドを含む、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１２４のいずれか１つに記載のウイルスゲノム。
Ｅ１２６．
前記ＶＰ１ポリペプチド、前記ＶＰ２ポリペプチド、及び／または前記ＶＰ３ポリペプチドは、少なくとも１つのＣａｐ遺伝子によってコードされる、実施形態Ｅ１２５に記載のウイルスゲノム。
Ｅ１２７．
実施形態Ｅ１０１～Ｅ１２６のいずれか１つに記載のウイルスゲノムを含むベクター。
Ｅ１２８．
（ｉ）カプシドタンパク質、ならびに、
（ｉｉ）実施形態Ｅ７９～Ｅ８７及びＥ９３～Ｅ１００のいずれか１つに記載の核酸、または実施形態Ｅ１０１～Ｅ１２６のいずれか１つに記載のウイルスゲノム
を含む、単離された、例えば組換え型のＡＡＶ粒子。
Ｅ１２９．
（ｉ）前記カプシドタンパク質は、配列番号１００３のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％）の配列同一性をもつアミノ酸配列を含む、
（ｉｉ）前記カプシドタンパク質は、配列番号１００３のアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下であるアミノ酸配列を含む、
（ｉｉｉ）前記カプシドタンパク質は、配列番号１０１１のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％）の配列同一性をもつアミノ酸配列を含む、
（ｉｖ）前記カプシドタンパク質は、配列番号１０１１のアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下であるアミノ酸配列を含む、
（ｖ）前記カプシドタンパク質は、配列番号１００２のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％）の配列同一性をもつ配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、及び／または
（ｖｉ）前記カプシドタンパク質をコードする前記ヌクレオチド配列は、配列番号１００２のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％）の配列同一性をもつ配列を含む、
実施形態Ｅ１２８に記載の単離されたＡＡＶ粒子。
Ｅ１３０．
前記カプシドタンパク質は、
（ｉ）配列番号１００３に従って番号付けされたＫ４４９位のアミノ酸置換、例えば、Ｋ４４９Ｒ置換、
（ｉｉ）ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号１１５１）のアミノ酸配列を含むインサートであって、場合により、配列番号１００３に従って番号付けされた参照配列に対して、５８８位の直後に存在する前記インサート、
（ｉｉｉ）配列番号１００３に従って番号付けされた５８７位の「Ａ」以外のアミノ酸及び／もしくは５８８位の「Ｑ」以外のアミノ酸、ならびに／または
（ｉｖ）配列番号１００３に従って番号付けされたＡ５８７Ｄ及び／もしくはＱ５８８Ｇのアミノ酸置換
を含む、実施形態Ｅ１２８またはＥ１２９に記載の単離されたＡＡＶ粒子。
Ｅ１３１．
前記カプシドタンパク質は、（ｉ）配列番号１００３に従って番号付けされたＫ４４９Ｒのアミノ酸置換、及び（ｉｉ）ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号１１５１）のアミノ酸配列を含むインサートであって、場合により、配列番号１００３の５８８位の直後に存在する前記インサートを含む、実施形態Ｅ１２８～Ｅ１３０のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
Ｅ１３２．
前記カプシドタンパク質は、（ｉ）配列番号１００３に従って番号付けされたＫ４４９Ｒのアミノ酸置換、（ｉｉ）ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号１１５１）のアミノ酸配列を含むインサートであって、場合により、配列番号１００３に従って番号付けされた参照配列に対して、５８８位の直後に存在する前記インサート、ならびに（ｉｉｉ）配列番号１００３に従って番号付けされたＡ５８７Ｄ及びＱ５８８Ｇのアミノ酸置換を含む、実施形態Ｅ１２８～Ｅ１３０のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
Ｅ１３３．
前記カプシドタンパク質は、（ｉ）ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号１１５１）のアミノ酸配列を含むインサートであって、場合により、配列番号１００３に従って番号付けされた参照配列に対して、５８８位の直後に存在する前記インサート、ならびに（ｉｉ）配列番号１００３に従って番号付けされたＡ５８７Ｄ及びＱ５８８Ｇのアミノ酸置換を含む、実施形態Ｅ１２８～Ｅ１３０のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
Ｅ１３４．
前記カプシドタンパク質は、表９に列挙されたカプシドタンパク質のいずれか、またはその機能的バリアントを含む、実施形態Ｅ１２８～Ｅ１３３のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
Ｅ１３５．
前記カプシドタンパク質は、ＶＯＹ１０１、ＶＯＹ２０１、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ（ＰＨＰ．Ｂ）、ＡＡＶＰＨＰ．Ａ（ＰＨＰ．Ａ）、ＡＡＶＧ２Ｂ－２６、ＡＡＶＧ２Ｂ－１３、ＡＡＶＴＨ１．１－３２、ＡＡＶＴＨ１．１－３５、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ２（ＰＨＰ．Ｂ２）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ３（ＰＨＰ．Ｂ３）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｎ／ＰＨＰ．Ｂ－ＤＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＥＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＧＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＡＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＡＴＴ－Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＤＧＴ－Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＧＧＴ－Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＧＳ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＡＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＱＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＮＰ（３）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＮＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＱＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＮＱＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＥＧＳ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＧＮ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＥＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＤＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＤＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＰＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＱＬＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＴＭＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＴＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｓ／Ｇ２Ａ１２、ＡＡＶＧ２Ａ１５／Ｇ２Ａ３（Ｇ２Ａ３）、ＡＡＶＧ２Ｂ４（Ｇ２Ｂ４）、ＡＡＶＧ２Ｂ５（Ｇ２Ｂ５）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｎ（ＰＨＰ．Ｎ）、ＰＨＰ．Ｓ、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ２バリアント、ＡＡＶ２／３バリアント、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９（ｈｕ１４）、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９ Ｋ４４９Ｒ、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶｒｈ８、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶＤＪ、ＡＡＶＤＪ８、もしくはＡＡＶ２Ｇ９カプシドタンパク質、またはその機能的バリアントを含む、実施形態Ｅ１２８～Ｅ１３４のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
Ｅ１３６．
前記カプシドタンパク質は、ＶＯＹ１０１カプシドタンパク質を含む、実施形態Ｅ１２８～Ｅ１３５のいずれかに記載のＡＡＶ粒子。
Ｅ１３７．
前記カプシドタンパク質は、
（ｉ）配列番号１０２３のアミノ酸配列、もしくはそれに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号１０２３のアミノ酸配列に対して、少なくとも１、２、もしくは３個の修飾だが３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列、または
（ｉｉｉ）配列番号１０２２のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
を含む、実施形態Ｅ１３６に記載のＡＡＶ粒子。
Ｅ１３８．
前記カプシドタンパク質をコードする前記ヌクレオチド配列は、配列番号１０２２のヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｅ１３６またはＥ１３７に記載のＡＡＶ粒子。
Ｅ１３９．
前記カプシドタンパク質は、
（ｉ）ＶＰ１ポリペプチド、ＶＰ２ポリペプチド、ＶＰ３ポリペプチド、もしくはそれらの組み合わせ、
（ｉｉ）配列番号１０２３の１３８～７４３位、例えば、ＶＰ２に対応するアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９２、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％）の配列同一性をもつ配列、
（ｉｉｉ）配列番号１０２３の２０３～７４３位、例えば、ＶＰ３に対応するアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９２、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％）の配列同一性をもつ配列、及び／または
（ｉｖ）配列番号１０２３の１～７４３位、例えば、ＶＰ１に対応するアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９２、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％）の配列同一性をもつ配列
を含む、実施形態Ｅ１２８～Ｅ１３８のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
Ｅ１４０．
実施形態Ｅ７９～Ｅ８７及びＥ９３～Ｅ１００のいずれか１つに記載の核酸、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１２６のいずれか１つに記載のウイルスゲノム、または実施形態Ｅ１２８～Ｅ１３９のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子を含む宿主細胞であって、場合により、昆虫細胞、細菌細胞、または哺乳動物細胞である前記宿主細胞。
Ｅ１４１．
実施形態Ｅ１０１～Ｅ１２６のいずれか１つに記載のウイルスゲノム、及び細菌細胞などの細胞におけるウイルスゲノムの複製に好適な骨格領域（例えば、前記骨格領域は、細菌の複製起点及び選択マーカーの一方または両方を含む）をコードする核酸。
Ｅ１４２．
ウイルスゲノムを作製する方法であって、
（ｉ）実施形態Ｅ１０１～Ｅ１２６のいずれか１つに記載のウイルスゲノムを含む核酸分子を用意することと、
（ｉｉ）例えば、前記ウイルスゲノムの上流及び下流で前記核酸分子を切断することにより、前記ウイルスゲノムを骨格領域から切除することと
を含む前記方法。
Ｅ１４３．
単離された、例えば組換え型のＡＡＶ粒子を作製する方法であって、
（ｉ）実施形態Ｅ１４０に記載のウイルスゲノムを含む宿主細胞を用意することと、
（ｉｉ）ＶＯＹ１０１カプシドタンパク質などのカプシドタンパク質に前記ウイルスゲノムを封じ込むのに好適な条件下で前記宿主細胞をインキュベートすることとを含み、
これにより、前記単離されたＡＡＶ粒子を作製する前記方法。
Ｅ１４４．
ステップ（ｉ）の前に、前記ウイルスゲノムを含む第１の核酸分子を前記宿主細胞に導入することをさらに含む、実施形態Ｅ１４３に記載の方法。
Ｅ１４５．
前記宿主細胞は、ＶＯＹ１０１カプシドタンパク質などのカプシドタンパク質をコードする第２の核酸を含む、実施形態Ｅ１４３またはＥ１４４に記載の方法。
Ｅ１４６．
前記第２の核酸分子は、前記第１の核酸分子の前に、それと同時に、またはその後に前記宿主細胞に導入される、実施形態Ｅ１４３～Ｅ１４４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１４７．
実施形態Ｅ１～Ｅ７８及びＥ８８のいずれか１つに記載の抗体、実施形態Ｅ１２８～Ｅ１３９のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子、または実施形態Ｅ１０１～Ｅ１２６のいずれか１つに記載のウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子、または実施形態Ｅ７９～Ｅ８７及びＥ９３～Ｅ１００のいずれか１つに記載の単離された核酸、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
Ｅ１４８．
タウに結合する外因性抗体を対象に送達する方法であって、有効量の、実施形態Ｓ１に記載の医薬組成物、実施形態Ｅ１～Ｅ７８及びＥ８８のいずれか１つに記載の抗体、実施形態Ｅ１２８～Ｅ１３９のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子、例えば、複数のＡＡＶ粒子、または実施形態Ｅ１０１～Ｅ１２６のいずれか１つに記載のウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子、例えば、複数のＡＡＶ粒子、または実施形態Ｅ７９～Ｅ８７及びＥ９３～Ｅ１００のいずれか１つに記載の単離された核酸を投与することを含む前記方法。
Ｅ１４９．
前記対象は、タウの発現に関連する疾患を有する、有すると診断されている、または有するリスクがある、実施形態Ｅ１４８に記載の方法。
Ｅ１５０．
前記対象は、神経障害、例えば、神経変性障害を有する、有すると診断されている、または有するリスクがある、実施形態Ｅ１４８またはＥ１４９に記載の方法。
Ｅ１５１．
前記対象は、タウオパチーを有する、有すると診断されている、または有するリスクがある、実施形態Ｅ１４８、Ｅ１４９、またはＥ１５０に記載の方法。
Ｅ１５２．
タウの発現に関連する疾患を有するかまたは有すると診断された対象を処置する方法であって、有効量の、実施形態Ｅ１４７に記載の医薬組成物、実施形態Ｅ１～Ｅ７８及びＥ８８のいずれか１つに記載の抗体、実施形態Ｅ１２８～Ｅ１３９のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子、例えば、複数のＡＡＶ粒子、または実施形態Ｅ１０１～Ｅ１２６のいずれか１つに記載のウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子、例えば、複数のＡＡＶ粒子、または実施形態Ｅ７９～Ｅ８７及びＥ９３～Ｅ１００のいずれか１つに記載の単離された核酸を前記対象に投与することを含む前記方法。
Ｅ１５３．
神経障害、例えば神経変性障害を有するかまたは有すると診断された対象を処置する方法であって、有効量の、実施形態Ｅ１４７に記載の医薬組成物、実施形態Ｅ１～Ｅ７８及びＥ８８のいずれか１つに記載の抗体、実施形態Ｅ１２８～Ｅ１３９のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子、例えば、複数のＡＡＶ粒子、または実施形態Ｅ１０１～Ｅ１２６のいずれか１つに記載のウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子、例えば、複数のＡＡＶ粒子、または実施形態Ｅ７９～Ｅ８７及びＥ９３～Ｅ１００のいずれか１つに記載の単離された核酸を前記対象に投与することを含む前記方法。
Ｅ１５４．
タウオパチーを有するかまたは有すると診断された対象を処置する方法であって、有効量の、実施形態Ｅ１４７に記載の医薬組成物、実施形態Ｅ１～Ｅ７８及びＥ８８のいずれか１つに記載の抗体、実施形態Ｅ１２８～Ｅ１３９のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子、例えば、複数のＡＡＶ粒子、または実施形態Ｅ１０１～Ｅ１２６のいずれか１つに記載のウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子、例えば、複数のＡＡＶ粒子、または実施形態Ｅ７９～Ｅ８７及びＥ９３～Ｅ１００のいずれか１つに記載の単離された核酸を前記対象に投与することを含む前記方法。
Ｅ１５５．
タウ発現に関連する前記疾患、前記神経障害、または前記タウオパチーは、ＡＤ、ＦＴＤＰ－１７、ＦＴＬＤ、ＦＴＤ、ＣＴＥ、ＰＳＰ、ダウン症候群、ピック病、ＣＢＤ、皮質基底核症候群、ＡＬＳ、プリオン病、ＣＪＤ、多系統萎縮症、神経原線維型老年認知症、または進行性皮質下グリオーシスを含む、実施形態Ｅ１５２～Ｅ１５４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１５６．
処置は、前記対象における前記疾患の進行の防止を含む、実施形態Ｅ１５２～Ｅ１５５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１５７．
前記対象はヒトである、実施形態Ｅ１５２～Ｅ１５６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１５８．
前記ＡＡＶ粒子は、前記対象に静脈内投与されるか、筋肉内投与されるか、実質内投与を介して投与されるか、脳室内投与されるか、大槽内（ＩＣＭ）注射を介して投与されるか、鞘内投与されるか、集束超音波（ＦＵＳ）、例えば、微小気泡の静脈内投与と併用されるもの（ＦＵＳ－ＭＢ）、または静脈内投与と併用されるＭＲＩガイド下ＦＵＳを介して投与される、実施形態Ｅ１５２～Ｅ１５７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１５９．
前記ＡＡＶ粒子は、前記対象に静脈内投与される、実施形態Ｅ１５２～Ｅ１５８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１６０．
前記ＡＡＶ粒子は、前記対象に大槽内注射（ＩＣＭ）を介して投与される、実施形態Ｅ１５２～Ｅ１５８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１６１．
対象において、例えば前記対象の細胞または組織において、生成された抗体のレベルを評価すること、例えば測定することをさらに含む、実施形態Ｅ１５２～Ｅ１６０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１６２．
前記投与は、前記対象において、例えば前記対象の細胞または組織において、０．００１ｕｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの抗体の生成をもたらす、実施形態Ｅ１５２～Ｅ１６１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１６３．
前記細胞は神経細胞である、実施形態Ｅ１６２に記載の方法。
Ｅ１６４．
前記組織は、中枢神経系組織、例えば、脳組織である、実施形態Ｅ１６２に記載の方法。
Ｅ１６５．
血液検査、画像検査、ＣＮＳ生検サンプル、または水性脳脊髄液生検を行うことをさらに含む、実施形態Ｅ１５２～Ｅ１６４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１６６．
抗体のレベルの測定は、前記ＡＡＶ粒子、例えば、複数のＡＡＶ粒子での処置の前に、その間に、またはその後に行われる、実施形態Ｅ１６１～Ｅ１６５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１６７．
前記対象は、参照レベル、例えば、処置を受けていない対象、例えば、前記ＡＡＶ粒子または複数のＡＡＶ粒子を投与されていない対象よりも高いレベルの抗体を有する、実施形態Ｅ１５２～Ｅ１６６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１６８．
前記複数のＡＡＶ粒子は、約１×１０６ＶＧ／ｍＬ～約１×１０１６ＶＧ／ｍＬまたは約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態Ｅ１５２～Ｅ１６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１６９．
タウ発現に関連する障害、神経障害、例えば、神経変性障害の処置または防止に好適な更なる治療剤及び／または療法の投与をさらに含む、実施形態Ｅ１５２～Ｅ１６８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１７０．
前記更なる治療剤及び／または療法は、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、及び／またはガランタミン）、Ｎ－メチルＤ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、抗精神病薬、抗不安薬、抗けいれん薬、ドパミンアゴニスト（例えば、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、及び／またはアポモルヒネ）、ＭＡＯ Ｂ阻害剤（例えば、セレギリン、ラサギリン、及び／またはサフィナミド）、カテコールＯ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤（エンタカポン、オピカポン、及び／またはトルカポン）、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン及び／またはトリヘキシフェニジル）、アマンタジン、カルビドパ－レボドパ、深部脳刺激（ＤＢＳ）、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態Ｅ１６９に記載の方法。
Ｅ１７１．
医薬の製造において使用するための、実施形態Ｅ１～Ｅ７８及びＥ８８のいずれか１つに記載の抗体、実施形態Ｅ７９～Ｅ８７及びＥ９３～Ｅ１００のいずれか１つに記載の核酸、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１２６のいずれか１つに記載のウイルスゲノム、実施形態Ｅ１４７に記載の医薬組成物、または実施形態Ｅ１２８～Ｅ１３９のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
Ｅ１７２．
タウ発現に関連する疾患の処置において使用するための、実施形態Ｅ１～Ｅ７８及びＥ８８のいずれか１つに記載の抗体、実施形態Ｅ７９～Ｅ８７及びＥ９３～Ｅ１００のいずれか１つに記載の核酸、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１２６のいずれか１つに記載のウイルスゲノム、実施形態Ｅ１４７に記載の医薬組成物、または実施形態Ｅ１２８～Ｅ１３９のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
Ｅ１７３．
神経障害、例えば、神経変性障害の処置において使用するための、実施形態Ｅ１～Ｅ７８及びＥ８８のいずれか１つに記載の抗体、実施形態Ｅ７９～Ｅ８７及びＥ９３～Ｅ１００のいずれか１つに記載の核酸、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１２６のいずれか１つに記載のウイルスゲノム、実施形態Ｅ１４７に記載の医薬組成物、または実施形態Ｅ１２８～Ｅ１３９のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
Ｅ１７４．
タウオパチーの処置において使用するための、実施形態Ｅ１～Ｅ７８及びＥ８８のいずれか１つに記載の抗体、実施形態Ｅ７９～Ｅ８７及びＥ９３～Ｅ１００のいずれか１つに記載の核酸、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１２６のいずれか１つに記載のウイルスゲノム、実施形態Ｅ１４７に記載の医薬組成物、または実施形態Ｅ１２８～Ｅ１３９のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
Ｅ１７５．
対象におけるタウ発現に関連する疾患、神経障害、例えば、神経変性障害、またはタウオパチーを処置するための医薬の製造における、有効量の、実施形態Ｅ１～Ｅ７８及びＥ８８のいずれか１つに記載の抗体、実施形態Ｅ７９～Ｅ８７及びＥ９３～Ｅ１００のいずれか１つに記載の核酸、実施形態Ｅ１０１～Ｅ１２６のいずれか１つに記載のウイルスゲノム、実施形態Ｅ１４７に記載の医薬組成物、または実施形態Ｅ１２８～Ｅ１３９のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子の使用。
Ａ及びＢは、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従う、ＣＤＲ配列が強調されている、選択された抗体Ｖ０００４、Ｖ０００９、Ｖ００２２、Ｖ００２３、Ｖ００２４及びＶ００５２の可変軽鎖すなわちＶＬ領域（Ａ）及び可変重鎖すなわちＶＨ領域（Ｂ）のアラインメントを示す。Ｋａｂａｔ番号付けシステムにおける、ＦＲＨ１～ＦＲＨ４及びＦＲＬ１～ＦＲＬ４を含む、対応するフレームワーク領域配列は、ＣＤＲ領域の境界によって定義される。 Ａ及びＢは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けシステムに従う、ＣＤＲ配列が強調されている、選択された抗体Ｖ０００４、Ｖ０００９、Ｖ００２２、Ｖ００２３、Ｖ００２４及びＶ００５２の可変軽鎖領域（Ａ）及び可変重鎖領域（Ｂ）のアラインメントを示す。Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けシステムにおける、ＦＲＨ１～ＦＲＨ４及びＦＲＬ１～ＦＲＬ４を含む、対応するフレームワーク領域配列は、ＣＤＲ領域の境界によって定義される。 Ａ及びＢは、ＩＭＧＴ番号付けシステムに従う、ＣＤＲ配列が強調されている、選択された抗体Ｖ０００４、Ｖ０００９、Ｖ００２２、Ｖ００２３、Ｖ００２４及びＶ００５２の可変軽鎖領域（Ａ）及び可変重鎖領域（Ｂ）のアラインメントを示す。ＩＭＧＴ番号付けシステムにおける、ＦＲＨ１～ＦＲＨ４及びＦＲＬ１～ＦＲＬ４を含む、対応するフレームワーク領域配列は、ＣＤＲ領域の境界によって定義される。
Ｉ．組成物
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト微小管関連タンパク質タウと相互作用する組成物を提供する。このような組成物は、本明細書では「抗タウ抗体」と呼ばれる、タウタンパク質エピトープと結合する抗体であり得る。タウの機能不全及び／または凝集は、タウオパチーと呼ばれる神経変性疾患のクラスに見られる。タウの過リン酸化は、凝集、及びタウに依存する微小管アセンブリの抑制をもたらす。タウオパチーでは、タウ凝集体が、神経原線維変化（ＮＦＴ）に見られる対らせん状細線維（ＰＨＦ）を形成する。これらの凝集体は、ニューロン喪失及び認知機能低下をもたらす。本開示の抗タウ抗体は、タウオパチーの処置及び／または診断、ならびに本明細書に記載される他の用途に有用であり得る。
抗体
いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、抗タウ抗体）及び組成物は、抗体またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体は、タウと結合する。例えば、抗体は、例えば本明細書に記載されるような、タウ上のエピトープ、例えば、立体構造エピトープ、リン酸化エピトープ、または線状エピトープに結合する。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば少なくとも２つのインタクト抗体から形成された二重特異性抗体）、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フォーマット、及び抗体フラグメント（例えばＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖなど）を含むがこれらに限定されない様々な実施形態を具体的に包含するが、これは、それらが所望の機能的活性または生物学的活性を呈する場合に限る。抗体は、主としてアミノ酸ベースの分子であるが、１または複数の修飾（糖部分、蛍光部分、化学タグなどの付加を含むがこれらに限定されない）を含んでもよい。
本開示の抗体（その抗原結合性フラグメントを含む）は、ポリクローナル、モノクローナル抗体、多特異性抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、ダイアボディ、線状抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、Ｆａｂ発現ライブラリにより産生されるフラグメント、可変ドメイン、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、本発明の抗体に対する抗Ｉｄ抗体を含む）、細胞内で作られる抗体（すなわち、イントラボディ）、コドン最適化抗体、ｓｃＦｖフラグメント、タンデムｓｃＦｖ抗体、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー、ｍＡｂ２抗体、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、四価二重特異性抗体、生合成抗体、天然抗体、小型化抗体、ユニボディ、マキシボディ、及び上記のいずれかのエピトープ結合性フラグメントを含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗体は、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む。抗体は、例えば、完全長の成熟抗体、及び抗体の抗原結合性フラグメントを含み得る。例えば、抗体は、重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列（本明細書ではＶＨと略す）と、軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（本明細書ではＶＬと略す）とを含むことができる。別の例では、抗体は、２つの重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列及び２つの軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列を含み、これにより２つの抗原結合部位を形成する、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、単鎖抗体（例えばｓｃＦｖ）、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディ（Ｄａｂ）（二価かつ二重特異性）、及びキメラ（例えば、ヒト化）抗体であり、これらは、全抗体または組換えＤＮＡ技術を使用してｄｅ ｎｏｖｏ合成されたものの修飾によって産生され得る。これらの機能的抗体フラグメントは、それらのそれぞれの抗原または受容体と選択的に結合する能力を保持している。抗体及び抗体フラグメントは、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＥを含むがこれらに限定されない抗体の任意のクラスに由来してもよく、抗体の任意のサブクラス（例えば、ヒトのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４、ならびにマウスのＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ２ｃ、及びＩｇＧ３）に由来してもよい。本開示の抗体は、モノクローナルでもポリクローナルでもよい。抗体はまた、ヒト抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体、またはｉｎ ｖｉｔｒｏ生成抗体でもよい。抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有し得る。抗体は、例えば、カッパまたはラムダから選択される軽鎖を有してもよい。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、その機能的フラグメントまたはバリアントを含む。抗体の定常領域は、抗体の性質を修飾するように（例えば、Ｆｃ受容体結合性、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能のうちの１または複数を増加または減少させるように）、変化させる、例えば、変異させることができる。
本明細書で使用される場合、「抗体フラグメント」という用語は、インタクト抗体またはその融合タンパク質の一部を指し、場合によっては、少なくとも１つの抗原結合領域を含む。抗原結合性フラグメントの例としては、（ｉ）Ｆａｂフラグメント、すなわち、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価フラグメント、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、すなわち、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメント、（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント、（ｉｖ）抗体の１本のアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、（ｖ）ＶＨドメインからなるダイアボディ（ｄＡｂ）フラグメント、（ｖｉ）ラクダ科のまたはラクダ化された可変ドメイン、（ｖｉｉ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６、及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照のこと）、ならびに（ｖｉｉｉ）単一ドメイン抗体が挙げられる。これらの抗体フラグメントは、当業者に公知の従来技法を使用して得られ、これらのフラグメントは、インタクト抗体と同じ様式で有用性についてスクリーニングされる。抗体フラグメントは、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、ナノボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲ及びｂｉｓ－ｓｃＦｖに組み込むこともできる（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３：１１２６－１１３６，２００５を参照のこと）。いくつかの実施形態では、抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合性フラグメントが産生され、これらは各々が単一の抗原結合部位を有する。また、残留する「Ｆｃ」フラグメントも産生され、その名称は、容易に結晶化するその能力を反映している。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原に架橋することができるＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。本開示の抗体は、これらのフラグメントのうちの１または複数を含んでもよく、例えば、全抗体の酵素消化によって、または組換え発現によって生成され得る。
いくつかの実施形態では、抗体は単一ドメイン抗体であり得る。単一ドメイン抗体には、相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体が含まれ得る。例としては、重鎖抗体、軽鎖を天然に欠いている抗体、従来の４本鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、工学操作された抗体、及び抗体に由来するもの以外の単一ドメイン足場が挙げられるが、これらに限定されない。単一ドメイン抗体は、当技術分野におけるいずれかでも、任意の将来的な単一ドメイン抗体でもよい。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚、サメ、ヤギ、ウサギ、及びウシを含むがこれらに限定されない任意の種に由来し得る。本発明の別の態様によれば、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠いている重鎖抗体として知られる、天然起源の単一ドメイン抗体である。このような単一ドメイン抗体は、例えばＷＯ９４０４６７８で開示されている。明確さのために、軽鎖を天然に欠いている重鎖抗体に由来するこの可変ドメインは、４本鎖免疫グロブリンの従来のＶＨから区別するために、本明細書ではＶＨＨまたはナノボディと記載される。このようなＶＨＨ分子は、ラクダ科の種、例えばラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカ、及びグアナコにおいて産生される抗体に由来し得る。ラクダ科以外の種が、軽鎖を天然に欠いている重鎖抗体を産生することもあり、このようなＶＨＨは、本発明の範囲内にある。
「天然抗体」は、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子は公知であり、各々を構成するセグメントは十分に特徴決定され説明されている（Ｍａｔｓｕｄａ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，１９９８．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．１８８（１１）；２１５１－６２及びＬｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，２００４．Ｂｌｏｏｄ．１０３（１２：４６０２－９、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。各軽鎖は１つのジスルフィド共有結合により重鎖に連結しているが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。また、各重鎖及び軽鎖は、規則的な間隔をあけた鎖内ジスルフィド架橋を有する。各重鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、続いていくつかの定常ドメインを有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、他端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは重鎖の第１の定常ドメインと並んでおり、軽鎖可変ドメインは重鎖の可変ドメインと並んでいる。
本明細書で使用される場合、「可変ドメイン」という用語は、抗体の重鎖と軽鎖との両方に見られ、抗体の中で配列が大きく異なり、特定の各抗体の特定の抗原に対する結合及び特異性に使用される、特定の抗体ドメインを指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体のＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる高度に保存されている領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性領域に細分され得る。
本明細書で使用される場合、「超可変領域」という用語は、抗原結合に関与するアミノ酸残基を含む可変ドメイン内の領域を指す。超可変領域内に存在するアミノ酸は、抗体の抗原結合部位の一部となる相補性決定領域（ＣＤＲ）の構造を決定する。
本明細書で使用される場合、「ＣＤＲ」という用語は、抗体のうち、その標的抗原またはエピトープに相補的な構造を含む領域を指す。ＣＤＲ領域は、一般に、抗原特異性及び結合親和性を付与する。抗原と相互作用しない可変ドメインの他の部分は、各々「フレームワーク領域」（ＦＲ）と呼ばれる。抗原結合部位（ａｎｔｉｇｅｎ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ）（抗原結合部位（ａｎｔｉｇｅｎ ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ｓｉｔｅ）またはパラトープとしても知られる）は、特定の抗原と相互作用するために必要なアミノ酸残基を含む。抗原結合部位を構成する正確な残基は、ＣＤＲ分析によって決定され得る。
本明細書で使用される場合、「ＣＤＲ分析」という用語は、どの抗体可変ドメイン残基がＣＤＲを構成するかを決定するために使用される任意のプロセスを指す。フレームワーク領域及びＣＤＲの範囲は、いくつかの方法によって正確に定義されている（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２、Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８７） Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７、及びＯｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアが使用するＡｂＭの定義を参照のこと。一般的には、例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｄｏｍａｉｎｓ．Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂ Ｍａｎｕａｌ（Ｅｄ．：Ｄｕｅｂｅｌ，Ｓ．ａｎｄ Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，Ｒ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇを参照のこと）。ＣＤＲ分析は、結合した抗原との共結晶構造解析により行うことができる。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ分析には、他の抗体との比較に基づくコンピュータによる評価（Ｓｔｒｏｈｌ，Ｗ．Ｒ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．Ｗｏｏｄｈｅａｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ＰＡ．２０１２．Ｃｈ．３，ｐ４７－５４、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）が含まれ得る。ＣＤＲ分析及び／または正確なアミノ酸配列の境界には、Ｋａｂａｔ［Ｗｕ，Ｔ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，１９７０，ＪＥＭ，１３２（２）：２１１－５０及びＪｏｈｎｓｏｎ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２８（１）：２１４－８、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる］、Ｃｈｏｔｈｉａ［Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６，９０１（１９８７）、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４２，８７７（１９８９）、及びＡｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３（４）：９２７－４８、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる］、Ｌｅｆｒａｎｃ（Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｉｍｍｕｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１：３）、及びＨｏｎｅｇｇｅｒ（Ｈｏｎｅｇｇｅｒ，Ａ．ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ａ．２００１．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３０９（３）：６５７－７０、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）によって教示されたものを含むがこれらに限定されない、番号付けスキームの使用が含まれ得る。いくつかの実施形態では、Ｃｈｏｔｈｉａ番号スキームに従って定義されるＣＤＲは、超可変ループと呼ばれることもある。
例えば、Ｋａｂａｔでは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）のＣＤＲアミノ酸残基は、３１～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）のＣＤＲアミノ酸残基は、２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）、及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。
Ｃｈｏｔｈｉａでは、ＶＨのＣＤＲアミノ酸は、２６～３２（ＨＣＤＲ１）、５２～５６（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ、ＶＬのアミノ酸残基は、２６～３２（ＬＣＤＲ１）、５０～５２（ＬＣＤＲ２）、及び９１～９６（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。
ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとの両方のＣＤＲ定義を組み合わせると、ＣＤＲは、ヒトＶＨではアミノ酸残基２６～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）、ヒトＶＬではアミノ酸残基２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）、及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）からなる。
本発明のある特定の抗体について、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、及びＩＭＧＴの番号付けシステムに基づく同等のＣＤＲ配列及びフレームワーク領域配列は、少なくとも、それぞれＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、及びＩＭＧＴの番号付けシステムに基づく同等のＣＤＲ領域の配列番号を提示する本明細書に記載の表及び配列に基づいて、容易に取得することができる。図１Ａ～３Ｂも参照のこと。
一般に、ＶＨ及びＶＬドメインは、各々３つのＣＤＲを有する。ＶＬ ＣＤＲは、本明細書では、可変ドメインポリペプチドに沿ってＮ末端からＣ末端へ移動する際の出現順に、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３と呼ばれる。ＶＨ ＣＤＲは、本明細書では、可変ドメインポリペプチドに沿ってＮ末端からＣ末端へ移動する際の出現順に、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３と呼ばれる。ＣＤＲの各々には、抗体間で配列及び長さが高度に可変であり、抗原結合ドメインの種々の三次元構造をもたらし得るアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３を例外として、優先される正準構造がある（Ｎｉｋｏｌｏｕｄｉｓ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，２０１４．ＰｅｅｒＪ．２：ｅ４５６）。場合によっては、関連する抗体の一群においてＣＤＲＨ３を分析して、抗体の多様性を評価することがある。ＣＤＲ配列を決定する様々な方法が当技術分野で公知であり、既知の抗体配列に適用され得る（Ｓｔｒｏｈｌ，Ｗ．Ｒ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．Ｗｏｏｄｈｅａｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ＰＡ．２０１２．Ｃｈ．３，ｐ４７－５４、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
いくつかの実施形態では、ＶＨ及びＶＬドメインは各々、ＣＤＲ領域の前、後、及び間に位置している４つのフレームワーク領域（ＦＲ）を有する。ＶＨフレームワーク領域は、本明細書ではＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、及びＦＲＨ４と呼ばれ、ＶＬフレームワーク領域は、本明細書ではＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、及びＦＲＬ４と呼ばれる。いくつかの実施形態では、ＶＨドメインにおいて、ＦＲ及びＣＤＲは、Ｎ末端からＣ末端へ、ＦＲＨ１－ＣＤＲＨ１－ＦＲＨ２－ＣＤＲＨ２－ＦＲＨ３－ＣＤＲＨ３－ＦＲＨ４の順である。いくつかの実施形態では、ＶＬドメインにおいて、ＦＲ及びＣＤＲは、Ｎ末端からＣ末端へ、ＦＲＬ１－ＣＤＲＬ１－ＦＲＬ２－ＣＤＲＬ２－ＦＲＬ３－ＣＤＲＬ３－ＦＲＬ４の順である。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体の抗原結合ドメインは、抗体のうち、タウポリペプチドまたはそのエピトープに結合する界面を形成する決定基を含む部分である。タンパク質（またはタンパク質模倣物）に関して、抗原結合部位は典型的に、タウポリペプチドに結合する界面を形成する１または複数のループ（少なくとも４つのアミノ酸またはアミノ酸模倣体からなる）を含む。典型的には、抗体の抗原結合部位は、少なくとも１つまたは２つのＣＤＲ及び／または超可変ループを含み、より典型的には、少なくとも３、４、５、または６つのＣＤＲ及び／または超可変ループを含む。
さらに他の実施形態では、抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥの重鎖定常領域から選択される、特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４のヒト重鎖定常領域、またはＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ２ｃ、及びＩｇＧ３のマウス重鎖定常領域から選択される、重鎖定常領域を有する。別の実施形態では、抗体は、例えば、カッパまたはラムダの（例えば、マウスまたはヒト）軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。
定常領域は、抗体の性質を修飾するように（例えば、Ｆｃ受容体結合性、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、及び／または補体機能のうちの１または複数を増加または減少させるように）、変化させる、例えば、変異させることができる。いくつかの実施形態では、抗体は、エフェクター機能を有し、補体を固定することができる。他の実施形態では、抗体は、エフェクター細胞を動員することも補体を固定することもない。他の実施形態では、抗体のＦｃ受容体に結合する能力は、低減しているか、または存在しない。例えば、抗体は、Ｆｃ受容体への結合を支持しないアイソタイプまたはサブタイプ、フラグメントまたは他の変異体であり、例えば、そのＦｃ受容体結合領域は、突然変異を起こしているか、または欠失している。
抗体定常領域を変化させる方法は当技術分野で公知である。機能が変化している、例えば、細胞上のＦｃＲなどのエフェクターリガンドまたは補体のＣ１成分に対する親和性が変化している抗体は、抗体の定常部分における少なくとも１つのアミノ酸残基を異なる残基で置換することによって産生することができる（例えば、ＥＰ３８８，１５１Ａ１、米国特許第５，６２４，８２１号、及び米国特許第５，６４８，２６０号を参照のこと。これらの内容はいずれも、参照により本明細書に組み込まれる）。マウスまたは他の種の免疫グロブリンに適用されるとこれらの機能を低減または消失させる、同様のタイプの変化が記述されることもある。
本明細書で使用される場合、「Ｆｖ」という用語は、完全な抗原結合部位を形成するのに必要な抗体の最小のフラグメントを含む抗体フラグメントを指す。これらの領域は、密接な非共有結合性会合状態にある、１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとの二量体からなる。Ｆｖフラグメントは、タンパク分解的切断によって生成され得るが、大部分が不安定である。安定なＦｖフラグメントを生成するための組換え法が当技術分野で公知であり、これらは典型的に、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に可動性リンカーを挿入すること［これによって単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を形成する］、または重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインとの間にジスルフィド架橋を導入することによるものである（Ｓｔｒｏｈｌ，Ｗ．Ｒ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．Ｗｏｏｄｈｅａｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ＰＡ．２０１２．Ｃｈ．３，ｐ４６－４７、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
いずれの脊椎動物種に由来する抗体「軽鎖」にも、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明確に異なるタイプの一方が割り当てられ得る。抗体には、その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、異なるクラスが割り当てられ得る。
本明細書で使用される場合、「単鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」という用語は、ＶＨ抗体ドメイン及びＶＬ抗体ドメインの融合タンパク質で、これらのドメインが可動性ペプチドリンカーによってひとつに連結されて単一のポリペプチド鎖になっているものを指す。いくつかの実施形態では、Ｆｖポリペプチドリンカーは、ｓｃＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成することを可能にする。いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖは、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、または他のディスプレイ法と併せて利用され、ここで、ｓｃＦｖは、表面メンバー（例えばファージコートタンパク質）と会合して発現され、所与の抗原に対する高親和性ペプチドの同定に使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ｓｃＦｖＦｃ抗体として調製される。「ｓｃＦｖＦｃ」という用語は、１または複数のｓｃＦｖと抗体Ｆｃドメインの融合を含む抗体フォーマットを指す。
「キメラ抗体」という用語は、２つ以上の供給源に由来する部分を有する抗体を指す。キメラ抗体は、異なる種に由来する部分を含み得る。例えば、キメラ抗体は、マウス可変ドメイン及びヒト定常ドメインを有する抗体を含み得る。キメラ抗体及びそれらを産生する方法のさらなる例としては、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｏｍａｓ ｐｒｏｖｉｄｅ ｎｏｖｅｌ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９８５ Ｓｅｐ ２０；２２９（４７１９）：１２０２－７、Ｇｉｌｌｉｅｓ，Ｓ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｇｈ－ｌｅｖｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ａｄａｐｔｅｄ ｃＤＮＡ ｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎ ｃａｓｓｅｔｔｅｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．１９８９ Ｄｅｃ ２０；１２５（１－２）：１９１－２０２．、ならびに米国特許第５，８０７，７１５号、同第４，８１６，５６７号、及び同第４，８１６，３９７号に記載のものすべてが挙げられ、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する小さな抗体フラグメントで、同じポリペプチド鎖内の軽鎖可変ドメインＶＬに接続された重鎖可変ドメインＶＨを含むフラグメントを指す。同じ鎖上の２つのドメイン間でのペアリングを可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、これらのドメインを別の鎖の相補的ドメインとペアリングさせ、２つの抗原結合部位を作り出す。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４，０９７、ＷＯ９３／１１１６１、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）にさらに詳細に記載されており、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「イントラボディ」という用語は、抗体が産生される細胞から分泌されるのではなく、代わりに１または複数の細胞内タンパク質（複数可）を標的とする抗体の形態を指す。イントラボディは、細胞内輸送、転写、翻訳、代謝プロセス、増殖性シグナル伝達、及び細胞分裂を含むがこれらに限定されない、多数の細胞プロセスに影響を与えるために使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、イントラボディに基づく療法を含み得る。このようないくつかの実施形態では、本明細書で開示される可変ドメイン配列及び／またはＣＤＲ配列が、イントラボディに基づく療法のための１または複数の構築物に組み込まれ得る。場合によっては、本発明のイントラボディは、１または複数の糖化細胞内タンパク質を標的とすることもあれば、１または複数の糖化細胞内タンパク質と代替タンパク質との相互作用を調整することもある。
本明細書で使用される「キメラ抗原受容体」または「ＣＡＲ」という用語は、免疫エフェクター細胞の表面で発現されて、かかる免疫エフェクター細胞が、高親和性で人工受容体に結合する実体を発現する細胞を特異的に標的とするように工学操作されている人工受容体を指す。ＣＡＲは、かかるＣＡＲが免疫エフェクター細胞上で発現されると、免疫エフェクター細胞が、ＣＡＲの抗体部分によって認識される細胞と結合してそれらを排除するように、抗体、抗体可変ドメイン及び／または抗体ＣＤＲの１または複数のセグメントを含むように設計され得る。場合によっては、ＣＡＲは、がん細胞と特異的に結合して、がん細胞の免疫調節によるクリアランスをもたらすように設計される。
本発明の抗体は、モノクローナル抗体でもポリクローナル抗体でもよい。本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の細胞（またはクローン）の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は同一である、及び／または同じエピトープと結合するが、ただし、モノクローナル抗体の産生中に生じ得る可能性のあるバリアントは除外され、かかるバリアントは、概して微量で存在する。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含むのが一般的であるポリクローナル抗体調製物とは異なり、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。
「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特質を示すものであり、いずれかの特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されてはならない。
いくつかの実施形態では、抗体は、可変領域またはその一部、例えばＣＤＲが、ヒト以外の生物、例えばラットまたはマウスにおいて生成される抗体のアミノ酸配列を含む。キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、及びヒト化抗体を含む抗体は、本発明の範囲内にある。ヒト以外の生物、例えばラットまたはマウスにおいて生成され、次いで、ヒトにおける抗原性を減少させるように、例えば可変フレームワークまたは定常領域において修飾された抗体の配列を含む抗体は、本発明の範囲内にある。
本明細書におけるモノクローナル抗体には、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または同種であるが、鎖（複数可）の残部は、別の種に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または同種である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、ならびにかかる抗体のフラグメントが含まれる。
本開示の抗体は、哺乳動物、鳥類、爬虫類、及び昆虫を含む任意の動物起源に由来し得る。哺乳動物抗体は、例えば、ヒト、ネズミ科（例えば、マウスまたはラット）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウシ、またはウマ起源のものであり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、抗体模倣物であり得る。「抗体模倣物」という用語は、抗体の機能または効果を模倣し、その分子標的に特異的かつ高親和性で結合する任意の分子を指す。いくつかの実施形態では、抗体模倣物は、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（Ｆｎ３）をタンパク質足場として組み込むように設計されたモノボディであり得る（ＵＳ６，６７３，９０１、ＵＳ６，３４８，５８４）。いくつかの実施形態では、抗体模倣物は、アフィボディ分子、アフィリン、アフィチン、アンチカリン、アビマー、ＤＡＲＰｉｎ、Ｆｙｎｏｍｅｒ及びＫｕｎｉｔｚならびにドメインペプチドを含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知のものであり得る。他の実施形態では、抗体模倣物は、１または複数の非ペプチド領域を含み得る。
本明細書で使用される場合、「抗体バリアント」という用語は、ある抗体と構造、配列及び／または機能が類似するが、別の抗体または天然抗体と比較するとそのアミノ酸配列、組成または構造にいくつかの相違点を含む生体分子を指す。
多特異性抗体
いくつかの実施形態では、抗体は多特異性抗体であり、例えば、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、複数のうち第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第１のエピトープに対する結合特異性を有し、複数のうち第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第２のエピトープに対する結合特異性を有する。いくつかの実施形態では、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）上にある。いくつかの実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複する。いくつかの実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複しない。いくつかの実施形態では、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質（または多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。いくつかの実施形態では、多特異性抗体は、第３、第４、または第５の免疫グロブリン可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、多特異性抗体は、二重特異性抗体、三重特異性抗体、または四重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は多特異性抗体である。
いくつかの実施形態では、多特異性抗体は二重特異性抗体である。二重特異性抗体は、２つより多くの抗原に対する特異性を有しない。二重特異性抗体は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列と、第２のエピトープに対する結合特異性を有する第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列とを特徴とする。いくつかの実施形態では、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）上にある。いくつかの実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複する。いくつかの実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複しない。いくつかの実施形態では、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質（または多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列、ならびに第２のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体と、第２のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体とを含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントと、第２のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントとを含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、第１のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはそのフラグメントと、第２のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはそのフラグメントとを含む。ある実施形態において、抗タウ抗体は二重特異性抗体である。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体の配列は、当技術分野で公知のプロトコールを使用して産生された二重特異性抗体またはヘテロ二量体抗体から生成することができ、このプロトコールは、例えば、ＵＳ５７３１１６８などに記載されている「ノブインホール」手法；ＷＯ０９／０８９００４、ＷＯ０６／１０６９０５、及びＷＯ２０１０／１２９３０４などに記載されている静電ステアリングＦｃペアリング；ＷＯ０７／１１０２０５などに記載されているＳＥＥＤ（Ｓｔｒａｎｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｄｏｍａｉｎ）ヘテロ二量体形成；ＷＯ０８／１１９３５３、ＷＯ２０１１／１３１７４６、及びＷＯ２０１３／０６０８６７などに記載されているＦａｂアーム交換；ＵＳ４４３３０５９などに記載されている、例えば、アミン反応性基及びスルフヒドリル反応性基を有するヘテロ二官能性試薬を使用した抗体の架橋によって二重特異性構造を生成することによる、二重抗体コンジュゲート；ＵＳ４４４４８７８などに記載されている、２つの重鎖間のジスルフィド結合の還元及び酸化のサイクルを介して異なる抗体から半抗体（重鎖－軽鎖ペアまたはＦａｂ）を再結合することにより生成される二重特異性抗体決定基；ＵＳ５２７３７４３などに記載されている、三官能性抗体、例えば、スルフヒドリル反応性基を介して架橋された３つのＦａｂ’フラグメント；ＵＳ５５３４２５４などに記載されている、生合成結合タンパク質、例えば、好ましくはジスルフィドまたはアミン反応性の化学的架橋を介してＣ末端テールを通じて架橋されたｓｃＦｖのペア；ＵＳ５５８２９９６などに記載されている、二官能性抗体、例えば、定常ドメインを置換したロイシンジッパー（例えば、ｃ－ｆｏｓ及びｃ－ｊｕｎ）を介して二量体化された異なる結合特異性を有するＦａｂフラグメント；ＵＳ５５９１８２８などに記載されている、二重特異性及びオリゴ特異性の一価及びオリゴバレントの受容体、例えば、一方の抗体のＣＨ１領域と、典型的には会合した軽鎖を有する他方の抗体のＶＨ領域との間のポリペプチドスペーサーを介して連結されている、２つの抗体（２つのＦａｂフラグメント）のＶＨ－ＣＨ１領域；ＵＳ５６３５６０２などに記載されている、二重特異性ＤＮＡ－抗体コンジュゲート、例えば、ＤＮＡの二本鎖部分を介した抗体またはＦａｂフラグメントの架橋；ＵＳ５６３７４８１などに記載されている、二重特異性融合タンパク質、例えば、間に親水性のらせん状ペプチドリンカーを有する２つのｓｃＦｖと完全な定常領域とを含む発現構築物；ＵＳ５８３７２４２などに記載されている、多価かつ多特異性の結合タンパク質、例えば、一般にダイアボディと称される、Ｉｇ重鎖可変領域の結合領域をもつ第１のドメインと、Ｉｇ軽鎖可変領域の結合領域をもつ第２のドメインとを有するポリペプチドの二量体（二重特異性、三重特異性、または四重特異性の分子を作り出す、より高次の構造も開示されている）；ＵＳ５８３７８２１などに記載されている、連結されたＶＬ鎖及びＶＨ鎖を有し、ペプチドスペーサーによって抗体ヒンジ領域及びＣＨ３領域とさらに接続されており、二量体化されて二重特異性／多価分子を形成し得る、ミニボディ構築物；短いペプチドリンカー（例えば、５または１０アミノ酸）で連結された、またはいずれの向きにもリンカーが全くなく、二量体を形成して二重特異性ダイアボディを形成し得る、ＶＨ及びＶＬドメイン；ＵＳ５８４４０９４などに記載されている三量体及び四量体；ＵＳ５８６４０１９などに記載されている、Ｃ末端でペプチド結合によって架橋性基と接続され、ＶＬドメインとさらに会合して一連のＦＶ（またはｓｃＦｖ）を形成する、ひと続きのＶＨドメイン（またはファミリーメンバーのＶＬドメイン）；ならびに、ＵＳ５８６９６２０などに記載されている、ペプチドリンカーを介して連結されたＶＨドメインとＶＬドメインとの両方が非共有結合性架橋または化学的架橋を介して多価構造へと統合されて、例えば、ｓｃＦＶまたはダイアボディタイプの両方のフォーマットを使用したホモ二価、ヘテロ二価、三価、及び四価の構造を形成している、単鎖結合ポリペプチドを含むが、これらに限定されない。
抗体の開発
本開示による抗体は、当技術分野で標準的な方法を使用して開発することができる。一次抗体調製技術には、免疫化及び抗体ディスプレイ技術の２つがある。いずれの場合も、所望の抗体は、特定の標的またはエピトープに対する親和性に基づいて、より大きな候補プールから同定される。免疫応答は、異物の存在に対する生物の細胞、組織、及び／または器官の反応によって特徴付けられる。このような免疫応答は、通常、抗原または抗原の一部などの異物に対して生物が１または複数の抗体を産生することにつながる。
抗原
抗体は、例えば、任意の天然起源または合成の抗原を使用して、開発する（例えば、免疫化を介して）、または選択する（例えば、候補のプールから）ことができる。本明細書で使用される場合、「抗原」は、生物において免疫応答を誘導または誘起する実体であり、抗体結合パートナーを指すこともある。免疫応答は、異物の存在に対する生物の細胞、組織、及び／または器官の反応によって特徴付けられる。このような免疫応答は、通常、異物に対して生物が１または複数の抗体を産生することにつながる。いくつかの実施形態では、抗原はタウタンパク質を含む。
本明細書で使用される場合、「タウタンパク質」という用語は、微小管関連タンパク質タウまたはそのペプチドフラグメントを含むタンパク質またはタンパク質複合体を指す。タウタンパク質には、「サルコシル不溶性タウ」とも呼ばれる、濃縮対らせん状細線維タウタンパク質（ｅＰＨＦ）、またはそのフラグメントが含まれ得る。タウタンパク質は、１または複数のリン酸化残基を含み得る。このようなリン酸化残基は、疾患に関連するタウタンパク質（本明細書では「病的なタウ］とも呼ばれる）に対応し得る。
免疫化
いくつかの実施形態では、抗体は、目的の抗原で宿主を免疫化することによって調製され得る。宿主動物（例えば、マウス、ウサギ、ヤギ、またはラマ）を抗原性タンパク質で免疫化すると、抗原に特異的に結合するリンパ球を誘発することができる。リンパ球を収集し、不死化細胞株と融合させてハイブリドーマを生成してもよく、これを成長の促進のために好適な培養培地中で培養してもよい（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ ｆｕｓｅｄ ｃｅｌｌｓ ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｏｆ ｐｒｅｄｅｆｉｎｅｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ．Ｎａｔｕｒｅ．１９７５ Ａｕｇ ７；２５６（５５１７）：４９５－７を参照のこと。同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。あるいは、リンパ球をｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫化してもよい。
好適な融剤（例えば、ポリエチレングリコール）を使用し、リンパ球を不死化細胞株と融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成してもよい（例えば、Ｇｏｄｉｎｇ，Ｊ．Ｗ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ．１９８６；５９－１０３１を参照のこと。同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。不死化細胞株は、形質転換された哺乳動物細胞、特に、齧歯類動物、ウサギ、ウシ、またはヒト起源の骨髄腫細胞であり得る。いくつかの実施形態では、ラットまたはマウスの骨髄腫細胞株が用いられる。ハイブリドーマ細胞は、典型的には未融合細胞の成長または生存を阻害する１または複数の物質を含む、好適な培養培地中で培養され得る。例えば、酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）を欠いている親細胞を使用してもよく、結果として得られるハイブリドーマ細胞のための培養培地にヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジンを補って（「ＨＡＴ培地」）、ＨＧＰＲＴ欠損（未融合）細胞の成長を防止してもよい。
不死化細胞株の望ましい性質は、効率的な融合、選択された抗体産生細胞による高レベルの抗体発現の支持、及び未融合細胞阻害培地（例えば、ＨＡＴ培地）に対する感受性を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、不死化細胞株は、マウス骨髄腫株である。かかる細胞株は、例えば、Ｓａｌｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）またはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から得ることができる。ヒト骨髄腫及びマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株も、ヒトモノクローナル抗体の産生に使用され得る（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ａ ｈｕｍａｎ ｈｙｂｒｉｄ ｍｙｅｌｏｍａ ｆｏｒ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８４ Ｄｅｃ；１３３（６）：３００１－５及びＢｒｏｄｅｕｒ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．１９８７；３３：５１－６３を参照のこと。各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
ハイブリドーマ細胞培養培地は、所望の結合特異性を有するモノクローナル抗体の存在についてアッセイされ得る。アッセイは、免疫沈降アッセイ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイ、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイ、及び／または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体の結合特異性は、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ分析によって決定され得る（Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｇａｎｄ：ａ ｖｅｒｓａｔｉｌｅ ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｇａｎｄ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍｓ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８０ Ｓｅｐ １；１０７（１）：２２０－３９、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
培養されたハイブリドーマにより産生された抗体を分析して、標的抗原に対する結合特異性を決定してもよい。望ましい特徴を有する抗体が同定されたら、対応するハイブリドーマを限界希釈手順によってサブクローニングし、標準的な方法によって成長させることができる。ハイブリドーマによって産生された抗体は、例えば、プロテインＡ－セファロース、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィ、ゲル電気泳動、透析、またはアフィニティクロマトグラフィなどの標準的な免疫グロブリン精製手順を使用して単離及び精製することができる。あるいは、ハイブリドーマ細胞は、哺乳動物において腹水としてｉｎ ｖｉｖｏで成長させてもよい。いくつかの実施形態では、抗体は、免疫化された宿主の血清から直接単離してもよい。
いくつかの実施形態では、免疫化によって生成された抗体の組換えバージョンを調製してもよい。かかる抗体は、選択されたハイブリドーマから、ゲノム抗体配列を使用して調製され得る。ハイブリドーマのゲノム抗体配列は、ＲＮＡ分子を抗体産生ハイブリドーマ細胞から抽出し、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によりｃＤＮＡを産生することによって得ることができる。ＰＣＲは、抗体の重鎖及び軽鎖に特異的なプライマーを使用してｃＤＮＡを増幅するために使用され得る。ＰＣＲ産物は、次いで、配列分析のためにプラスミドにサブクローニングされ得る。抗体は、得られた抗体配列を発現ベクターに挿入することにより産生され得る。いくつかの組換え抗体は、単離されたハイブリドーマ抗体から得られるアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列をコードする合成核酸構築物を使用して調製され得る。
抗体ディスプレイ
いくつかの実施形態では、抗体は、抗体ディスプレイ技術を使用して開発され得る。「ディスプレイ技術」は、アミノ酸ベースの候補化合物をコードする核酸と該化合物が連結しており、標的またはリガンドにアクセス可能なフォーマットで該化合物を発現させるための系及び方法を指す。候補化合物は、ほとんどの系において宿主カプシドまたは細胞の表面で発現されるが、いくつかの無宿主系（例えば、リボソームディスプレイ）が存在する。ディスプレイ技術を使用すると、候補化合物ライブラリメンバーのセットを含むディスプレイ「ライブラリ」を生成することができる。抗体（またはそのバリアントもしくはフラグメント）をライブラリメンバーとして含むディスプレイライブラリを、本明細書では「抗体ディスプレイライブラリ」と呼ぶ。抗体は、抗体ディスプレイライブラリを使用して標的抗原をスクリーニングすることにより、設計、選択、または最適化することができる。抗体ディスプレイライブラリは、各々が固有の抗体ドメインを発現する数百万から数十億のメンバーを含み得る。提示される抗体フラグメントは、ＶＨ及びＶＬの抗体ドメインが可動性リンカーによって結合された融合タンパク質であるｓｃＦｖ抗体フラグメントであり得る。ディスプレイライブラリは、可変ドメインフレームワーク領域とＣＤＲとの間で多様性のレベルが異なる抗体フラグメントを含み得る。ディスプレイライブラリ抗体フラグメントのＣＤＲは、固有の可変ループ長及び／または配列を含み得る。ディスプレイライブラリ選択から得られた抗体可変ドメインまたはＣＤＲは、組換え抗体の産生のために抗体配列に直接組み込んでもよく、変異させてｉｎ ｖｉｔｒｏ親和性成熟を介したさらなる最適化のために利用してもよい。
抗体ディスプレイライブラリは、抗体ファージディスプレイライブラリを含み得る。抗体ファージディスプレイライブラリは、各々が固有の抗体ドメインを発現する数百万から数十億のメンバーと共に、ファージウイルス粒子を宿主として利用する。このようなライブラリは、１または複数の目的の抗原に対して多様なレベルの親和性をもつ、場合によっては数百もの抗体フラグメントを選択するために使用できる、多様性に富む供給源を提供し得る（ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ，ｅｔ ａｌ．，１９９０．Ｎａｔｕｒｅ．３４８：５５２－４、Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｂ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２００３．ＪＭＢ．３３４：１０３－１８、Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，２００７．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．８，Ｒ２５４、及びＰｅｒｓｈａｄ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，２０１０．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ．２３：２７９－８８；各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。提示される抗体フラグメントは、ｓｃＦｖ抗体フラグメントであり得る。ファージディスプレイライブラリメンバーは、ウイルスコートタンパク質（例えばウイルスｐＩＩＩコートタンパク質のＮ末端）に連結された融合タンパク質として発現され得る。ＶＬ鎖を別々に発現させて、ペリプラズム内でＶＨ鎖とアセンブルした後、ウイルスコートに複合体を組み込んでもよい。沈殿したライブラリメンバーを、結合したファージからシーケンシングして、所望の抗体ドメインをコードするｃＤＮＡを取得してもよい。
いくつかの実施形態では、抗体ディスプレイライブラリは、酵母表面ディスプレイ技術を使用して生成され得る。抗体酵母ディスプレイライブラリは、表面提示された抗体または抗体フラグメントを有する酵母細胞から構成されている。抗体酵母ディスプレイライブラリは、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ細胞の表面で発現された抗体可変ドメインを含み得る。酵母ディスプレイライブラリは、酵母表面タンパク質（例えばＡｇａ２ｐタンパク質）との融合タンパク質として目的の抗体フラグメントを提示することによって展開され得る。特定の標的に対する親和性を有する抗体または抗体フラグメントを提示する酵母細胞は、標準的な方法に従って単離することができる。このような方法は、磁気分離及びフローサイトメトリを含み得るが、これらに限定されない。
組換え合成
本開示の抗体は、組換えＤＮＡ技術及び関連プロセスを使用して調製され得る。抗体をコードする構築物（例えば、ＤＮＡ発現プラスミド）を調製し、完全な抗体またはその一部を合成するために使用してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の抗体可変ドメインをコードするＤＮＡ配列を、他の抗体ドメインをコードする発現ベクター（例えば、哺乳動物発現ベクター）に挿入し、これを使用して、挿入された可変ドメインを有する抗体を調製してもよい。抗体可変ドメインをコードするＤＮＡ配列は、プロモーター／エンハンサーエレメントを有する及び／または免疫グロブリンシグナル配列をコードする上流発現ベクター領域の下流に挿入され得る。抗体可変ドメインをコードするＤＮＡ配列は、免疫グロブリン定常ドメインをコードする下流発現ベクター領域の上流に挿入され得る。コードされる定常ドメインは、任意のクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、及びＩｇＭ）または種（例えば、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、及び非ヒト霊長類）に由来し得る。いくつかの実施形態では、コードされる定常ドメインは、ヒトＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）の定常ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、コードされる定常ドメインは、マウスＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ２ｃ、またはＩｇＧ３）の定常ドメインをコードする。
本開示の抗体をコードする発現ベクターは、抗体産生のために細胞をトランスフェクトするために使用され得る。かかる細胞は哺乳動物細胞であり得る。抗体発現ベクターが安定にトランスフェクトされた細胞株を調製し、安定な細胞株を確立するために使用してもよい。抗体を産生する細胞株を拡大して抗体を発現させてもよく、これを細胞培養培地から単離または精製してもよい。
抗体の特徴決定
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、異なる特徴に基づいて同定、選択、または除外され得る。このような特徴は、物理的特徴及び機能的特徴を含み得るが、これらに限定されない。物理的特徴は、抗体構造の特性［例えば、アミノ酸配列または残基；二次、三次、または四次のタンパク質構造；翻訳後修飾（例えば、グリコシル化）；化学結合、及び安定性］を含み得る。機能的特徴は、抗体親和性（すなわち、特定のエピトープ及び／または抗原に対するもの）及び抗体活性（例えば、標的、プロセス、または経路を活性化または阻害する抗体の能力）を含み得るが、これらに限定されない。
抗体の結合及び親和性
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、特定のエピトープ及び／または抗原に対する結合及び／または親和性のレベルに基づいて同定、選択、または除外され得る。抗体結合及び／または親和性のレベルは、異なる抗原フォーマットを用いて評価され得る。いくつかの実施形態では、異なる抗原フォーマットに対する抗体親和性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで（例えば、ＥＬＩＳＡによって）試験され得る。抗タウ抗体のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、脳のサンプルまたは断片を使用して行われ得る。このようなサンプルまたは断片は、ＡＤを有する対象（例えば、ヒトＡＤ患者）から得ることができる。いくつかの実施形態では、脳のサンプルまたは断片は、非ヒト対象から得られてもよい。このような非ヒト対象には、ＡＤ疾患モデル研究において使用される非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、及び霊長類）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、抗体親和性試験に使用される脳のサンプルまたは断片は、ＴＧ４５１０／Ｐ３０１Ｓマウス系統に由来し得る。抗体親和性は、親和性を分析しようとする特定の抗原を欠いている対照サンプルに対して比較され得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体試験に使用される対照サンプルは、非罹患ヒト対象由来の脳のサンプルまたは断片を含み得る。いくつかの実施形態では、野生型及び／またはタウノックアウトマウス系統由来の脳のサンプルまたは断片を対照サンプルとして使用してもよい。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ親和性試験は、組換えまたは単離されたタンパク質抗原を使用して（例えば、ＥＬＩＳＡによって）行ってもよい。例えば、組換えまたは単離されたｅＰＨＦを抗タウ抗体親和性試験のために使用してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、ＥＬＩＳＡによって評価した場合、ｅＰＨＦへの結合について、約０．０１ｎＭ～約１００ｎＭの最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を呈し得る。いくつかの実施形態では、呈されるＥＣ５０は、約５０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、ＥＬＩＳＡによって評価した場合、表８に列挙された抗原のいずれか、または抗原のいずれかを含むもしくはそれに含まれるエピトープ（立体構造エピトープを含むがこれに限定されない）への結合について、約０．０１ｎＭ～約１００ｎＭのＥＣ５０を呈し得る。いくつかの実施形態では、呈されるＥＣ５０は、約５０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、病的なタウには結合するが、病的でないタウには結合しない。このような抗体について、本明細書では、病的形態のタウに対して「選択的」であるという場合がある。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、タウ濃縮体に結合する。
いくつかの実施形態では、抗体親和性分析が、多重特異性抗体を同定、選択、または除外するために使用され得る。本明細書で使用される場合、「多重特異性抗体」という用語は、複数のエピトープまたは抗原に対する親和性を有する抗体を指す。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、認識される各エピトープまたは抗原に対する相対的な親和性に基づいて同定、選択、または除外され得る。例えば、多重特異性抗体は、多重特異性抗体が親和性を示す、あるエピトープまたは抗原に対する親和性が、第２のエピトープまたは抗原と比べて高いことに基づいて、使用またはさらなる開発のために選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、他の抗タウ抗体との競合について試験され得る。このような試験は、抗体により認識される特定のエピトープに関する情報を提供するために行うことができ、競合する抗体と比較したエピトープ親和性のレベルに関連する情報をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、抗体結合及び／または親和性の分析に使用される抗タウ抗体は、米国特許第９，３７１，３７６号に記載されている抗タウ抗体ＰＴ３、米国特許第１０，１９６，４３９号に記載されている抗タウ抗体Ｃ１０．２（同文献では抗体「Ｃ１０－２」と称される）、米国特許第１０，０４０，８４７号に記載されている抗タウ抗体ＩＰＮ００２、抗タウ抗体ＡＴ８（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）、抗タウ抗体ＡＴ１００（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）、米国特許第５，８４３，７７９号に記載されている抗タウ抗体ＡＴ１２０、またはＶａｎｄｅｒｍｅｅｒｅｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ．２０１８；６５（１）：２６５－２８１に記載されている抗タウ抗体ＰＴ７６を含み得る。
抗体活性
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ある特定の活性を促進または低減する能力に基づいて同定、選択、または除外され得る。抗体活性は、分析アッセイを使用して評価することができる。このようなアッセイは、かかる抗体活性に基づいて抗体を検出、スクリーニング、測定、及び／またはランク付けするように選択または設計され得る。
抗タウ抗体は、タウ凝集を阻害する能力によって特徴決定され得る。阻害は、タウ凝集の物理的破壊に基づくものでもよいし、タウタンパク質の抗タウ抗体依存性枯渇（免疫枯渇）に基づくものでもよい。タウ凝集阻害に基づく特徴決定は、タウ凝集の１または複数のアッセイを使用して評価することができる。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、タウ播種アッセイによって特徴決定され得る。タウ播種アッセイは、典型的には、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのタウ凝集の開始と、試験される候補化合物による凝集阻害の評価とを含む。タウ播種アッセイは、タウ凝集バイオセンサ細胞を使用して行われ得る。タウ凝集バイオセンサ細胞は、タウ凝集に応答して検出可能なシグナル（例えば、蛍光シグナル）を生じる。タウ凝集バイオセンサ細胞は、組換えもしくは単離されたタウと共に、または高タウ脳組織もしくは流体由来のサンプルと共に（タウ凝集を促進するために）培養され、タウ凝集阻害を評価するために候補化合物ありまたはなしで処理され得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、バイオセンサ細胞とのインキュベーションの前に、タウを培地から枯渇させるために使用され得る。枯渇培地による凝集レベルを、非枯渇培地による凝集レベルと比較することで、抗タウ抗体阻害機能を評価することができる。タウ凝集バイオセンサ細胞は、タウＲＤバイオセンサ細胞を含み得るが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、ヒトタウを発現するニューロンが使用され得る。
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、免疫枯渇アッセイによって（例えば、タウＲＤバイオセンサ細胞を使用して）決定した場合、約１ｎＭ～約３０ｎＭの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）でタウ凝集を阻害し得る。
抗体の構造及びバリエーション
本開示の抗体は、ポリペプチド全体、複数のポリペプチド、またはポリペプチドのフラグメントとして存在してもよく、これらは独立して、１または複数の核酸、複数の核酸、核酸のフラグメント、または前述のもののいずれかのバリアントによってコードされ得る。
本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」は、ほとんどの場合ペプチド結合によってひとつに連結されているアミノ酸残基（天然または非天然）のポリマーを意味する。この用語は、本明細書で使用される場合、任意のサイズ、構造、または機能のタンパク質、ポリペプチド、及びペプチドを指す。約５０アミノ酸より小さいポリペプチドは、「ペプチド」という用語を使用して言及される場合がある。ペプチドは、少なくとも約２、３、４、または少なくとも５アミノ酸残基長であり得る。本開示のポリペプチドは、遺伝子産物、天然起源のポリペプチド、合成ポリペプチド、ホモログ、オルソログ、パラログ、フラグメント、または前述のものの他の均等物、バリアント、及び類似体を含み得る。ポリペプチドは、単一分子でもよいし、二量体、三量体、または四量体などの多分子複合体でもよい。ポリペプチドは、単鎖または多連鎖のポリペプチドを含んでもよく、これらは会合または連結されていてもよい。ポリペプチドには、１または複数のアミノ酸残基が、対応する天然起源のアミノ酸の人工化学的類似体である、アミノ酸ポリマーが含まれ得る。
「ポリペプチドバリアント」という用語は、アミノ酸配列が天然配列または参照配列とは異なる分子を指す。アミノ酸配列バリアントは、天然配列または参照配列と比較した場合、アミノ酸配列内のある特定の位置に置換、欠失、及び／または挿入を有し得る。通常、バリアントは、天然配列または参照配列に対して少なくとも約５０％の同一性（相同性）を有し、好ましくは、天然配列または参照配列に対して少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％同一（相同）である。
いくつかの実施形態では、「バリアント模倣体」が提供される。本明細書で使用される場合、「バリアント模倣体」という用語は、活性化された配列を模倣する１または複数のアミノ酸を含むものである。例えば、グルタミン酸は、リン酸化スレオニン及び／またはリン酸化セリンの模倣体として機能し得る。あるいは、バリアント模倣体は、非活性化、または模倣体を含む不活性化産物をもたらし得、例えば、フェニルアラニンは、チロシンの不活性化置換として作用し得るか、またはアラニンは、セリンの不活性化置換として作用し得る。
「アミノ酸配列バリアント」という用語は、天然または出発配列と比較してアミノ酸配列にいくつかの相違点を有する分子を指す。アミノ酸配列バリアントは、アミノ酸配列内のある特定の位置に置換、欠失、及び／または挿入を有し得る。「天然」または「出発」配列は、野生型配列と混同されてはならない。本明細書で使用される場合、天然または出発配列は、比較がなされ得る元の分子を指す相対的な用語である。「天然」または「出発」配列または分子は、野生型（天然に見出される配列）を表し得るが、野生型配列である必要はない。
通常、バリアントは、天然配列と比較して、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％の配列同一性を有する。
アミノ酸配列に適用される「ホモログ」とは、第２の種の第２の配列に対して実質的な同一性を有する、他の種の対応する配列を意味する。
「類似体」は、１または複数のアミノ酸変化、例えば、アミノ酸残基の置換、付加、または欠失によって異なるが、親ポリペプチドの性質を依然として維持するポリペプチドバリアントを含むことが意図される。
本開示は、本明細書で提示される抗体のバリアント及び誘導体を企図する。これらには、置換、挿入、欠失、及び共有結合性のバリアント及び誘導体が含まれる。例えば、配列タグまたは１もしくは複数のリシンなどのアミノ酸が、抗体ペプチド配列に（例えば、Ｎ末端またはＣ末端で）付加され得る。配列タグは、ペプチドの精製または局在化のために使用され得る。リシンは、ペプチドの溶解度を増加させる、またはビオチン化を可能にするために使用され得る。あるいは、ペプチドまたはポリペプチドのアミノ酸配列のカルボキシ末端領域及びアミノ末端領域に位置しているアミノ酸残基を、場合により欠失させて、トランケート型配列をもたらしてもよい。あるいは、例えば、可溶性であるより大きな配列の一部としての、または固体支持体に連結された配列の発現のような、配列の使用に応じて、ある特定のアミノ酸（例えば、Ｃ末端またはＮ末端の残基）を欠失させてもよい。
ポリペプチドに言及している場合の「置換バリアント」とは、天然または出発配列において少なくとも１つのアミノ酸残基が除去され、その代わりに異なるアミノ酸が同じ位置で挿入されているものである。置換は、分子中の１つのアミノ酸のみが置換されている単一置換でもよいし、同じ分子中で２つ以上のアミノ酸が置換されている多重置換でもよい。
本明細書で使用される場合、「保存的アミノ酸置換」という用語は、配列内に通常存在するアミノ酸を、サイズ、電荷、または極性が同様である異なるアミノ酸で置換することを指す。保存的置換の例としては、イソロイシン、バリン、及びロイシンなどの非極性（疎水性）残基を別の非極性残基に置換することが挙げられる。同様に、保存的置換の例としては、アルギニンとリシン、グルタミンとアスパラギン、及びグリシンとセリンのように、ある極性（親水性）残基を別のものに置換することが挙げられる。更に、リシン、アルギニン、もしくはヒスチジンのような塩基性残基を別のものに置換すること、またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸のようなある酸性残基を別の酸性残基に置換することは、保存的置換の更なる例である。非保存的置換の例としては、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニンなどの非極性（疎水性）アミノ酸残基を、システイン、グルタミン、グルタミン酸もしくはリシンなどの極性（親水性）残基に置換すること、及び／または極性残基を非極性残基に置換することが挙げられる。
ポリペプチドに言及している場合の「挿入バリアント」とは、天然または出発配列内の特定の位置にあるアミノ酸のすぐ隣に挿入された１または複数のアミノ酸を有するものである。アミノ酸の「すぐ隣」とは、アミノ酸のアルファ－カルボキシまたはアルファ－アミノのいずれかの官能基に接続していることを意味する。
ポリペプチドに言及している場合の「欠失バリアント」とは、天然または出発アミノ酸配列内の１または複数のアミノ酸が除去されたものである。通常、欠失バリアントは、分子の特定の領域内で１または複数のアミノ酸が欠失している。
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、「バリアント」という用語と同義に使用され、参照分子または出発分子に対して何らかのかたちで修飾または変更されている分子を指す。いくつかの実施形態では、誘導体には、タンパク質性または非タンパク質性の有機誘導体化剤及び翻訳後修飾で修飾されている天然または出発ポリペプチドが含まれる。共有結合性修飾は、従来、ポリペプチドのうち標的となるアミノ酸残基を、選択された側鎖もしくは末端残基と反応することができる有機誘導体化剤と反応させること、または選択された組換え宿主細胞において機能する翻訳後修飾のメカニズムを利用することによって導入される。得られる共有結合誘導体は、生物学的活性、イムノアッセイ、または免疫親和性精製用の抗体の調製のために重要な残基を同定することを目的とするプログラムにおいて有用である。
ある特定の翻訳後修飾は、発現されたポリペプチドに対する組換え宿主細胞の作用の結果である。グルタミニル残基及びアスパラギニル残基は、高頻度で翻訳後に脱アミド化されて対応するグルタミル残基及びアスパルチル残基になる。あるいは、これらの残基は、弱酸性条件下で脱アミド化される。これらの残基のいずれの形態も、本開示に従って使用されるポリペプチドに存在し得る。
他の翻訳後修飾としては、プロリン及びリシンのヒドロキシル化、セリル残基またはスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リシン、アルギニン、及びヒスチジン側鎖のアルファ－アミノ基のメチル化が挙げられる（Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ｐｐ．７９－８６（１９８３））。
共有結合誘導体は、ポリペプチドが非タンパク質性ポリマーに共有結合している融合分子を具体的に含む。非タンパク質性ポリマーは、親水性合成ポリマー、すなわち、さもなければ天然には見出されないポリマーを含み得る。しかし、天然に存在し、組換え法またはｉｎ ｖｉｔｒｏ法によって生成されるポリマーは、自然界から単離されるポリマーと同じく有用である。親水性ポリビニルポリマーは、ポリビニルアルコール及び／またはポリビニルピロリドンを含み得る。特に有用であるのは、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどのポリビニルアルキレンエーテルである。ポリペプチドは、米国特許第４，６４０，８３５号、同第４，４９６，６８９号、同第４，３０１，１４４号、同第４，６７０，４１７号、同第４，７９１，１９２号、または同第４，１７９，３３７号に記載の様式で、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはポリオキシアルキレンなどの様々な非タンパク質性ポリマーに連結されてよく、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ポリペプチドに言及する際に本明細書で使用される場合、「ループ」という用語は、ペプチドまたはポリペプチドの骨格の方向を逆転させ、４つ以上のアミノ酸残基を含む、ペプチドまたはポリペプチドの構造的特性を指す。Ｏｌｉｖａらは、少なくとも５つのクラスのポリペプチドループを同定している（Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２６６（４）：８１４－８３０；１９９７、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
ポリペプチドに言及する際に本明細書で使用される場合、「半ループ」という用語は、由来元のループとして存在するアミノ酸残基の少なくとも半数を有する同定されたループの一部を指す。ループは必ずしも偶数のアミノ酸残基を含むとは限らないと理解される。したがって、ループが奇数のアミノ酸を含む、または含むと同定される場合、奇数ループの半ループは、ループの整数部分または次の整数部分（ループ／２±０．５アミノ酸の数のアミノ酸）を含む。例えば、７アミノ酸ループと同定されるループは、３アミノ酸または４アミノ酸の半ループを生成し得る（７／２＝３．５±０．５は３または４である）。
ポリペプチドに言及する際に本明細書で使用される場合、「ドメイン」という用語は、１または複数の同定可能な構造的及び／または機能的特徴または性質（例えば、結合能力）を有する、例えば、タンパク質－タンパク質相互作用の部位として機能する、ポリペプチドのモチーフを指す。
ポリペプチドに言及する際に本明細書で使用される場合、「部位」という用語は、「アミノ酸残基」及び「アミノ酸側鎖」と同義である。部位は、ポリペプチド内で修飾、操作、変更、誘導体化、または変化することができるポリペプチド上の位置を表す。
本明細書で使用される場合、「末端（ｔｅｒｍｉｎｉまたはｔｅｒｍｉｎｕｓ）」という用語は、ポリペプチドに言及する際、ペプチドまたはポリペプチドの端部を指す。このような端部は、ペプチドまたはポリペプチドの最初または最後の部位のみに限定されず、末端領域内の更なるアミノ酸を含んでもよい。本開示のポリペプチドベースの分子は、Ｎ末端（遊離アミノ基を有するアミノ酸で終結する）とＣ末端（遊離カルボキシル基を有するアミノ酸で終結する）との両方を有するものと特徴付けられ得る。本開示のタンパク質は、場合によっては、ジスルフィド結合または非共有結合力によってまとめられた複数のポリペプチド鎖から構成されている（多量体、オリゴマー）。これらの類のタンパク質は、複数のＮ末端及びＣ末端を有する。あるいは、ポリペプチドの末端は、場合によっては有機コンジュゲートなどの非ポリペプチドベースの部分で開始または終了するように修飾されてもよい。
抗体の修飾
抗体を修飾して、１または複数の変更された性質を有するバリアントを得ることができる。このような性質は、抗体の構造、機能、親和性、特異性、タンパク質フォールディング、安定性、製造、発現、及び／または免疫原性（すなわち、かかる抗体で処置される対象における免疫反応）を含むか、またはそれに関連し得る。いくつかの実施形態では、抗体フラグメントまたはバリアントを、別の抗体の修飾のために使用してもよいし、合成抗体に組み込んでもよい。
抗体の修飾は、アミノ酸配列修飾を含み得る。このような修飾は、アミノ酸の欠失、付加、及び／または置換を含み得るが、これらに限定されない。修飾の情報は、アミノ酸配列分析によって得られることがある。このような分析は、異なる抗体または抗体バリアント間のアミノ酸配列のアラインメントを含み得る。２つ以上の抗体を比較して、修飾に好適な残基または領域を同定することができる。比較される抗体は、同じエピトープに結合するものを含み得る。比較される抗体は、同じタンパク質または標的の異なる（別個のまたは重複する）エピトープに結合してもよい（例えば、これにより、特定のエピトープに対する特異性を与える残基または領域が同定される）。比較には、軽鎖及び／または重鎖の配列変動の分析、ＣＤＲ配列変動の分析、生殖細胞系配列の分析、及び／またはフレームワーク配列の分析が含まれ得る。このような分析から得られた情報を使用して、同じまたは異なるエピトープに結合する抗体間で保存されているまたは可変である、アミノ酸残基、アミノ酸のセグメント、アミノ酸の側鎖、ＣＤＲの長さ、及び／または他の特性もしくは性質を同定することができる。
いくつかの実施形態では、１または複数のＣＤＲアミノ酸残基を付加する、欠失させる、または置換することにより、上述の抗タウ抗体の修飾バージョンが調製され得る。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、同様の標的に結合する抗体のアミノ酸配列アラインメントと、アラインされた配列の分析に基づいて、１または複数のアミノ酸欠失、置換、または挿入を有する修飾抗体を調製することとによって修飾され得る。
本開示は、ＣＤＲ領域配列のアミノ酸コンセンサス配列を含み、例えば表１ＡまたはＺに記載されるような抗体アミノ酸配列において、修飾され得る特定のアミノ酸（角括弧内に示されている）、またはより一般的に欠失もしくは置換され得るアミノ酸残基位置（変数「Ｘ」を使用して示されている）を示す。
抗体の同じＶＨ配列及び／またはＶＬ配列に出現し得る関連するＣＤＲ配列は、同じ横列にグループ化されている。例えば、本発明の抗体は、ＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３の各々１つを含んでもよく、ここで、前記ＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３は、それぞれ配列番号９２８、９３０、４０９、４７２、５２５、及び５７０によって表される。
さらに、表５において、例えば、表見出しの下の奇数の各横列、及びその直下の偶数の横列は、関連する（同一でない場合）コンセンサス配列である（例えば、配列番号９２７及び９２８は関連しており、配列番号９３３及び９３４は関連している）。本発明の抗体は、ＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３の各々１つを含んでもよいことが企図され、ここで、前記ＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３の各々は、独立して、２つの関連するコンセンサス配列のうちの１つによって表され得る。例えば、本発明の抗体は、ＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３の各々１つを含んでもよく、ここで、前記ＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３は、それぞれ配列番号９３１、３４１、４１０、９３４、９３５、及び５７１によって表される。
さらに、各Ｘ位またはＸｉ位（ここで、ｉは１、２、３…である）のアミノ酸は、任意の天然起源アミノ酸でもよいし、各コンセンサス配列Ｘ／Ｘｉ位において指定されるアミノ酸の選択されたサブセットでもよい。各Ｘ位またはＸｉ位における列挙された特定のアミノ酸のうちのいずれか１または複数は、Ｘ位またはＸｉ位の許容値として除外され得ることが企図される。例えば、配列番号９４７において、Ｘ４は、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｖ、Ｉ、またはＬなどの任意の残基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、Ｔ、Ｌ、もしくはＶ、またはＳ、Ａ、もしくはＶなどである。
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いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳ［Ｙ／Ｎ］（配列番号９２７）を含むＣＤＲＨ１、もしくはアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＸ（配列番号９２８）を含むＣＤＲＨ１（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸であってよく、例えば、ＸはＹ／Ｆ／Ｎ／Ｑである）；アミノ酸配列ＮＰＮＮＳ［Ｄ／Ｅ］（配列番号９２９）を含むＣＤＲＨ２、もしくはアミノ酸配列ＮＰＮＮＳＸ（配列番号９３０）を含むＣＤＲＨ２（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸、例えば、負に帯電した側鎖を有するアミノ酸であってよい）；及びアミノ酸配列ＡＮＹＹＧＧＳＱＦＡＹ（配列番号４０９）を含むＣＤＲＨ３；アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＫＴＹＬＨ（配列番号４７２）を含むＣＤＲＬ１；アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号５２５）を含むＣＤＲＬ２；及び／またはアミノ酸配列ＳＱＳＴＨＶＰＦＴ（配列番号５７０）を含むＣＤＲＬ３を含み得る。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、アミノ酸配列Ｇ［Ｆ／Ｙ］ＴＦＴ［Ｒ／Ｉ］［Ｙ／Ｆ］（配列番号９３１）を含むＣＤＲＨ１、もしくはアミノ酸配列Ｇ－Ｘ１－ＴＦＴ－Ｘ２－Ｘ３（配列番号９３２）を含むＣＤＲＨ１（ここで、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の各々は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１及び／またはＸ３は、ＦまたはＹなどの疎水性及び／もしくは芳香族側鎖を有するアミノ酸であってよく、ならびに／または、Ｘ２は、正に帯電した残基（例えばＲ、Ｋ、Ｈ）もしくは脂肪族側鎖を有する残基（例えばＡ、Ｖ、Ｉ、またはＬ）であってよい）；アミノ酸配列ＮＰＮＮＧＧ（配列番号３４１）を含むＣＤＲＨ２；アミノ酸配列ＧＴＧＴＧＡＭＤＹ（配列番号４１０）を含むＣＤＲＨ３；アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨ［Ｎ／Ｓ］ＮＧ［Ｉ／Ｎ］Ｔ［Ｈ／Ｙ］ＬＹ（配列番号９３３）を含むＣＤＲＬ１、もしくはアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨ－Ｘ１－ＮＧ－Ｘ２－Ｔ－Ｘ３－ＬＹ（配列番号９３４）を含むＣＤＲＬ１（ここで、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＱ／Ｎ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ２はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｑ／Ｎであり、及び／またはＸ３はＨ／Ｒ／Ｋ／Ｙ／Ｆである）；アミノ酸配列ＲＶＳ［Ｎ／Ｓ］ＲＦＳ（配列番号９３５）を含むＣＤＲＬ２、もしくはアミノ酸配列ＲＶＳＸＲＦＳ（配列番号９３６）を含むＣＤＲＬ２（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸であってよく、例えば、ＸはＱ／Ｎ／Ｓ／Ｔである）；及び／またはアミノ酸配列ＦＱＧＴＨＶＰＲＴ（配列番号５７１）を含むＣＤＲＬ３を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、アミノ酸配列Ｇ［Ｆ／Ｙ］ＴＦＴ［Ｒ／Ｉ／Ｄ］［Ｙ／Ｆ］（配列番号９３７）を含むＣＤＲＨ１、もしくはアミノ酸配列Ｇ－Ｘ１－ＴＦＴ－Ｘ２－Ｘ３（配列番号９３８）を含むＣＤＲＨ１（ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１及びＸ３は各々独立してＦ／Ｙであり、及び／またはＸ２は任意の残基（例えばＲ／Ｋ／Ｈ／Ｄ／Ｅ／Ｇ／Ａ／Ｉ／Ｌ／Ｖ）である）；アミノ酸配列ＮＰＮＮＧ［Ｇ／Ｅ］（配列番号９３９）を含むＣＤＲＨ２、もしくはアミノ酸配列ＮＰＮＮＧＸ（配列番号９４０）を含むＣＤＲＨ２（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸、例えば、Ｅ／Ｄ／Ｇ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであってよい）；Ｇ［Ｔ／Ｒ］Ｇ［Ｔ／Ｍ］Ｇ［不在／Ｙ］［不在／Ｙ］Ａ［Ｍ／Ｌ］ＤＹ（配列番号９４１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３、もしくはアミノ酸配列Ｇ－Ｘ１－Ｇ－Ｘ２－Ｇ－Ｘ３－Ｘ４－Ａ－Ｘ５－ＤＹ（配列番号９４２）を含むＣＤＲＨ３（ここで、Ｘ１～Ｘ５の各々は、任意のアミノ酸であってよく、ならびに／あるいは、Ｘ３及び／またはＸ４は不在であってよく、例えば、Ｘ１はＳ／Ｔ／Ｒ／Ｋ／Ｈであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ｖ／Ｌ／Ａ／Ｉ／Ｍであり、及び／またはＸ３及びＸ４は各々独立してＹ／Ｆ／不在であり、及び／またはＸ５はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｍである）；アミノ酸配列［Ｒ／Ｇ］［Ｓ／Ａ］Ｓ［Ｑ／Ｅ］［Ｓ／Ｎ］［Ｌ／Ｖ］［Ｖ／Ｙ］［Ｈ／Ｇ］［Ｓ／Ａ／Ｎ］［Ｎ／Ｔ／Ｌ］［Ｇ／Ｎ］［Ｉ／Ｎ／不在］［Ｔ／不在］［Ｈ／Ｙ／不在］［Ｌ／不在］［Ｙ／不在］（配列番号９４３）を含むＣＤＲＬ１、もしくはアミノ酸配列Ｘ１－Ｘ２－Ｓ－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５（配列番号９４４）を含むＣＤＲＬ１（ここで、Ｘ１～Ｘ１５は、任意のアミノ酸であってよく、及び／または、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、及び／またはＸ１５は不在であってよく、例えば、Ｘ１はＲ／Ｋ／Ｈ／Ｇ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ３はＱ／Ｎ／Ｅ／Ｄであり、及び／またはＸ４はＳ／Ｔ／Ｎ／Ｑであり、及び／またはＸ５はＬ／Ｖ／Ａ／Ｉであり、及び／またはＸ６はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ７はＨ／Ｒ／Ｋ／Ｇ／Ａであり、及び／またはＸ８はＳ／Ｔ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｎ／Ｑであり、及び／またはＸ９はＮ／Ｑ／Ａ／Ｉ／Ｌ／Ｖ／Ｍ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ１０はＧ／Ａ／Ｎ／Ｑであり、及び／またはＸ１１はＱ／Ｎ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／不在であり、及び／またはＸ１２はＴ／Ｓ／不在であり、及び／またはＸ１３はＨ／Ｒ／Ｋ／Ｙ／Ｆ／不在であり、及び／またはＸ１４はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／不在であり、及び／またはＸ１５はＹ／Ｆ／不在である）；［Ｒ／Ｇ］［Ｖ／Ａ］［Ｓ／Ｔ］［Ｎ／Ｔ／Ｓ］［Ｒ／Ｌ］［Ｆ／Ａ］［Ｓ／Ｄ］（配列番号９４５）のアミノ酸配列の約３～約７アミノ酸を有するＣＤＲＬ２コンセンサス配列、もしくはアミノ酸配列Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７（配列番号９４６）を含むＣＤＲＬ２（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＲ／Ｋ／Ｈ／Ｇ／Ａであり、及び／またはＸ２はＶ／Ａ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ３はＳ／Ｔであり、及び／またはＸ４はＮ／Ｑ／Ｔ／Ｓであり、及び／またはＸ５はＲ／Ｋ／Ｈ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ６はＦ／Ｙ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｇであり、及び／またはＸ７はＳ／Ｔ／Ｄ／Ｅである）；及び／またはアミノ酸配列［Ｆ／Ｑ］［Ｇ／Ｎ］［Ｇ／Ｖ］［Ｔ／Ｌ］［Ｈ／Ｔ］［Ｖ／Ｉ］Ｐ［Ｒ／Ｗ］Ｔ（配列番号９４７）を含むＣＤＲＬ３、もしくはアミノ酸配列Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｐ－Ｘ７－Ｔ（配列番号９４８）を含むＣＤＲＬ３（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＦ／Ｙ／Ｑ／Ｎであり、及び／またはＸ２はＧ／Ａ／Ｑ／Ｎであり、及び／またはＸ３はＧ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ４はＴ／Ｓ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ５はＨ／Ｒ／Ｋ／Ｔ／Ｓであり、及び／またはＸ６はＶ／Ｉ／Ａ／Ｌであり、及び／またはＸ７はＲ／Ｋ／Ｈ／Ｗ／Ｆ／Ｙである）を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、アミノ酸配列ＧＹ［Ｓ／Ｔ］ＦＴ［Ｄ／Ｅ］Ｙ（配列番号９４９）を含むＣＤＲＨ１、もしくはアミノ酸配列ＧＹ－Ｘ１－ＦＴ－Ｘ２－Ｙ（配列番号９５０）を含むＣＤＲＨ１（ここで、Ｘ１及びＸ２は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＳ／Ｔであり、及び／またはＸ２はＤ／Ｅ／Ｓ／Ｔである）；アミノ酸配列［Ｆ／Ｙ］ＰＧ［Ｓ／Ｒ］［Ｄ／Ｇ］［Ｓ／Ｎ］（配列番号９５１）を含むＣＤＲＨ２、もしくはアミノ酸配列Ｘ１－ＰＧ－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４（配列番号９５２）を含むＣＤＲＨ２（ここで、Ｘ１～Ｘ４は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＦ／Ｙであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ｒ／Ｋ／Ｈであり、及び／またはＸ３はＤ／Ｅ／Ｇ／Ａであり、及び／またはＸ４はＳ／Ｔ／Ｎ／Ｑである）；アミノ酸配列Ｐ［Ｔ／Ａ］［Ｖ／Ｉ／Ｙ］［Ｖ／Ｙ］［Ａ／Ｓ］［Ｒ／Ｋ］ＤＹＡＭ［Ｄ／Ｅ］Ｙ（配列番号９５３）を含むＣＤＲＨ３、もしくはアミノ酸配列Ｐ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－ＤＹＡＭ－Ｘ６－Ｙ（配列番号９５４）を含むＣＤＲＨ３（ここで、Ｘ１～Ｘ６は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＴ／Ｓ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ２はＶ／Ｉ／Ａ／Ｌ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ３はＶ／Ｉ／Ａ／Ｌ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ４はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ５はＲ／Ｋ／Ｈであり、及び／またはＸ６はＤ／Ｅである）；アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＩＶ［Ｙ／Ｈ］［Ｓ／Ｒ／Ｔ］ＮＧＮＴＹＬＥ（配列番号９５５）を含むＣＤＲＬ１、もしくはアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＩＶ－Ｘ１－Ｘ２－ＮＧＮＴＹＬＥ（配列番号９５６）を含むＣＤＲＬ１（ここで、Ｘ１及びＸ２は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＹ／Ｆ／Ｈ／Ｒ／Ｋであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ｒ／Ｋ／Ｈである）；アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号５２５）を含むＣＤＲＬ２；及び／またはアミノ酸配列ＦＱＧＳＨＶＰ［Ｙ／Ｆ］Ｔ（配列番号９５７）を含むＣＤＲＬ３、もしくはアミノ酸配列ＦＱＧＳＨＶＰＸＴ（配列番号９５８）を含むＣＤＲＬ３（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸であってよく、例えば、ＸはＹ／Ｆである）を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、アミノ酸配列ＧＹ［Ｓ／Ｔ］ＦＴ［Ｄ／Ｅ／Ｓ］Ｙ（配列番号９５９）を含むＣＤＲＨ１、もしくはアミノ酸配列ＧＹ－Ｘ１－ＦＴ－Ｘ２－Ｙ（配列番号９５０）を含むＣＤＲＨ１（ここで、Ｘ１及びＸ２は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＳ／Ｔであり、及び／またはＸ２はＥ／Ｄ／Ｓ／Ｔである）；アミノ酸配列［Ｆ／Ｙ］Ｐ［Ｇ／Ｓ］［Ｓ／Ｒ／Ｎ］［Ｄ／Ｇ］［Ｓ／Ｇ／Ｎ］（配列番号９６０）を含むＣＤＲＨ２、もしくはアミノ酸配列Ｘ１－Ｐ－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５（配列番号９６１）を含むＣＤＲＨ２（ここで、Ｘ１～Ｘ５は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＦ／Ｙであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ｇ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ３はＳ／Ｔ／Ｒ／Ｋ／Ｈ／Ｎ／Ｑであり、及び／またはＸ４はＤ／Ｅ／Ｇ／Ａであり、及び／またはＸ５はＳ／Ｔ／Ｎ／Ｑ／Ｇ／Ａである）；アミノ酸配列［Ｐ／Ｓ］［Ｔ／Ａ／Ｓ］［Ｖ／Ｉ／Ｙ］［Ｖ／Ｙ］［Ａ／Ｓ／Ｇ］［Ｒ／Ｋ］ＤＹＡＭ［Ｄ／Ｅ］Ｙ（配列番号９６２）を含むＣＤＲＨ３、もしくはアミノ酸配列Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－ＤＹＡＭ－Ｘ７－Ｙ（配列番号９６３）を含むＣＤＲＨ３（ここで、Ｘ１～Ｘ７は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＳ／Ｔ／Ｐ／Ａ／Ｉ／Ｌ／Ｖであり、及び／またはＸ２はＴ／Ｓ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ３はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ４はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ５はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｇ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ６はＲ／Ｋ／Ｈであり、及び／またはＸ７はＥ／Ｄである）；アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＩＶ［Ｙ／Ｈ］［Ｓ／Ｒ／Ｔ］ＮＧＮＴＹＬＥ（配列番号９５５）を含むＣＤＲＬ１、もしくはアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＩＶ－Ｘ１－Ｘ２－ＮＧＮＴＹＬＥ（配列番号９５６）を含むＣＤＲＬ１（ここで、Ｘ１及びＸ２は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＹ／Ｆ／Ｈ／Ｒ／Ｋであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ｒ／Ｋ／Ｈである）；アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号５２５）を含むＣＤＲＬ２；及び／またはアミノ酸配列ＦＱＧＳＨＶＰ［Ｙ／Ｆ］Ｔ（配列番号９５７）を含むＣＤＲＬ３、もしくはアミノ酸配列ＦＱＧＳＨＶＰＸＴ（配列番号９５８）を含むＣＤＲＬ３（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸であってよく、例えば、ＸはＦ／Ｙである）を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、アミノ酸配列ＧＦＳＬ［Ｓ／Ｎ］Ｔ［Ｓ／Ｆ］［Ａ／Ｇ］Ｍ（配列番号９６４）を含むＣＤＲＨ１、もしくはアミノ酸配列ＧＦＳＬ－Ｘ１－Ｔ－Ｘ２－Ｘ３－Ｍ（配列番号９６５）を含むＣＤＲＨ１（ここで、Ｘ１～Ｘ３は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＳ／Ｔ／Ｎ／Ｑであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ｆ／Ｙであり、及び／またはＸ３はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｇである）；アミノ酸配列ＹＷＤＤＤ（配列番号３６２）を含むＣＤＲＨ２；アミノ酸配列Ｒ［Ｒ／Ｖ／Ｋ］Ｒ［Ｇ／Ｙ／Ｓ］Ｙ［Ｇ／Ａ］ＭＤＹ（配列番号９６６）を含むＣＤＲＨ３、もしくはアミノ酸配列Ｒ－Ｘ１－Ｒ－Ｘ２－Ｙ－Ｘ３－ＭＤＹ（配列番号９６７）を含むＣＤＲＨ３（ここで、Ｘ１～Ｘ３は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＲ／Ｋ／Ｈ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ２はＧ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｓ／Ｔ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ３はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｇである）；アミノ酸配列Ｋ［Ａ／Ｓ］ＳＱＳ［Ｖ／Ｌ］［Ｓ／Ｌ］［Ｎ／Ｓ］［不在／Ｓ］［不在／Ｇ］［不在／Ｎ］［不在／Ｑ］［不在／Ｋ］［不在／Ｎ］［Ｄ／Ｙ］［Ｖ／Ｌ］Ａ（配列番号９６８）を含むＣＤＲＬ１、もしくはアミノ酸配列Ｋ－Ｘ１－ＳＱＳ－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ａ（配列番号９６９）を含むＣＤＲＬ１（ここで、Ｘ１～Ｘ１２は、任意のアミノ酸であってよく、及び／または、Ｘ５～Ｘ１０のうちの１もしくは複数は不在であってよく、例えば、Ｘ１はＳ／Ｔ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ２はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ３はＳ／Ｔ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ４はＮ／Ｑ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ５はＳ／Ｔ／不在であり、及び／またはＸ６はＧ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／不在であり、及び／またはＸ７はＮ／Ｑ／不在であり、及び／またはＸ８はＮ／Ｑ／不在であり、及び／またはＸ９はＫ／Ｒ／Ｈ／不在であり、及び／またはＸ１０はＮ／Ｑ／不在であり、及び／またはＸ１１はＥ／Ｄ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ１２はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌである）；アミノ酸配列［Ｙ／Ｇ］［Ａ／Ｔ］Ｓ［Ｎ／Ｔ］Ｒ［Ｃ／Ｅ］［Ｔ／Ｓ］（配列番号９７０）を含むＣＤＲＬ２、もしくはアミノ酸配列Ｘ１－Ｘ２－Ｓ－Ｘ３－Ｒ－Ｘ４－Ｘ５（配列番号９７１）を含むＣＤＲＬ２（ここで、Ｘ１～Ｘ５は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＹ／Ｆ／Ｇ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ２はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｔ／Ｓであり、及び／またはＸ３はＮ／Ｑ／Ｔ／Ｓであり、及び／またはＸ４はＣ／Ｓ／Ｅ／Ｄであり、及び／またはＸ５はＴ／Ｓである）；及び／またはアミノ酸配列Ｑ［Ｑ／Ｎ］Ｄ［Ｙ／Ｈ］［Ｒ／Ｓ］［Ｓ／Ｈ］Ｐ［Ｌ／Ｙ］Ｔ（配列番号９７２）を含むＣＤＲＬ３、もしくはアミノ酸配列Ｑ－Ｘ１－Ｄ－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｐ－Ｘ６－Ｔ（配列番号９７３）を含むＣＤＲＬ３（ここで、Ｘ１～Ｘ６は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＱ／Ｎであり、及び／またはＸ２はＹ／Ｆ／Ｈ／Ｒ／Ｋであり、及び／またはＸ３はＲ／Ｋ／Ｈ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ４はＳ／Ｔ／Ｈ／Ｋ／Ｒ及び／またはＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｙ／Ｆである）を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、アミノ酸配列ＧＦＳＬ［Ｓ／Ｎ］Ｔ［Ｓ／Ｆ］［Ａ／Ｇ］Ｍ（配列番号９６４）を含むＣＤＲＨ１、もしくはアミノ酸配列ＧＦＳＬ－Ｘ１－Ｔ－Ｘ２－Ｘ３－Ｍ（配列番号９６５）を含むＣＤＲＨ１（ここで、Ｘ１～Ｘ３は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＳ／Ｔ／Ｎ／Ｑであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ｆ／Ｙであり、及び／またはＸ３はＧ／Ａ／Ｉ／Ｌ／Ｖである）；アミノ酸配列ＹＷＤＤＤ（配列番号３６２）を含むＣＤＲＨ２；アミノ酸配列Ｒ［Ｒ／Ｖ／Ｋ／Ｓ／Ｇ］［Ｙ／Ｒ］［Ｙ／不在］［Ｓ／不在］［不在／Ｎ］［Ｇ／Ｓ／Ｙ／Ｒ］［Ｙ／Ｎ／Ｇ］［Ｇ／Ａ／Ｙ／Ｎ］［Ｍ／Ｆ／Ｙ］ＤＹ（配列番号９７４）を含むＣＤＲＨ３、もしくはアミノ酸配列Ｒ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－ＤＹ（配列番号９７５）を含むＣＤＲＨ３（ここで、Ｘ１～Ｘ９の各々は、任意のアミノ酸であってよく、及び／または、Ｘ３～Ｘ５のうちの１もしくは複数は不在であってよく、例えば、Ｘ１はＲ／Ｋ／Ｈ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｇ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ２はＹ／Ｆ／Ｒ／Ｋ／Ｈであり、及び／またはＸ３はＹ／Ｆ／不在であり、及び／またはＸ４はＳ／Ｔ／不在であり、及び／またはＸ５はＮ／Ｑ／不在であり、及び／またはＸ６はＧ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｓ／Ｔ／Ｙ／Ｆ／Ｒ／Ｋ／Ｈであり、及び／またはＸ７はＹ／Ｆ／Ｎ／Ｑ／Ｇ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ８はＧ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｙ／Ｆ／Ｎ／Ｑであり、及び／またはＸ９はＭ／Ｆ／Ｙである）；アミノ酸配列［Ｋ／Ｓ］［Ｓ／Ａ］Ｓ［Ｑ／Ｓ］Ｓ［Ｌ／Ｉ／Ｖ］［Ｌ／Ｓ］［Ｎ／Ｓ／Ｄ］［Ｄ／Ｓ／Ｔ］［Ｖ／Ｇ／Ｄ／Ｙ］［Ｎ／Ｇ／不在］［Ｑ／不在］［Ｋ／不在］［Ｎ／Ｔ／不在］［Ｙ／不在］［Ｌ／不在］［Ａ／Ｈ／Ｎ］（配列番号９７６）を含むＣＤＲＬ１、もしくはアミノ酸配列Ｘ１－Ｘ２－Ｓ－Ｘ３－Ｓ－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５（配列番号９７７）を含むＣＤＲＬ１（ここで、Ｘ１～Ｘ１５の各々は、任意のアミノ酸であってよく、及び／または、Ｘ９～Ｘ１４のうちの１もしくは複数は不在であってよく、例えば、Ｘ１はＫ／Ｒ／Ｈ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ３はＱ／Ｎ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ４はＬ／Ｉ／Ｖ／Ａであり、及び／またはＸ５はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ６はＮ／Ｑ／Ｓ／Ｔ／Ｄ／Ｅであり、及び／またはＸ７はＤ／Ｅ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ８はＧ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｄ／Ｅ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ９はＮ／Ｑ／Ｇ／Ａ／不在であり、及び／またはＸ１０はＱ／Ｎ／不在であり、及び／またはＸ１１はＫ／Ｒ／Ｈ／不在であり、及び／またはＸ１２はＮ／Ｑ／Ｔ／Ｓ／不在であり、及び／またはＸ１３はＹ／Ｆ／不在であり、及び／またはＸ１４はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／不在であり、及び／またはＸ１５はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｈ／Ｋ／Ｒ／Ｎ／Ｑである）；アミノ酸配列［Ｙ／Ｇ／Ｌ／Ｒ］［Ａ／Ｔ／Ｖ］Ｓ［Ｎ／Ｔ／Ｋ］［Ｒ／Ｌ］［Ｃ／Ｅ／Ｄ／Ａ］［Ｔ／Ｓ］（配列番号９７８）を含むＣＤＲＬ２、もしくはアミノ酸配列Ｘ１－Ｘ２－Ｓ－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６（配列番号９７９）を含むＣＤＲＬ２（ここで、Ｘ１～Ｘ６は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＹ／Ｆ／Ｇ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｒ／Ｋ／Ｈであり、及び／またはＸ２はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｔ／Ｓであり、及び／またはＸ３はＮ／Ｑ／Ｔ／Ｓ／Ｋ／Ｒ／Ｈであり、及び／またはＸ４はＲ／Ｋ／Ｈ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ５はＣ／Ｓ／Ｅ／Ｄ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ６はＴ／Ｓである）；及び／またはアミノ酸配列［Ｗ／Ｑ］［Ｑ／Ｎ］［Ｇ／Ｄ］［Ｔ／Ｓ／Ｙ／Ｈ］［Ｈ／Ｓ／Ｒ］［Ｆ／Ｉ／Ｓ／Ｈ］Ｐ［Ｑ／Ｒ／Ｌ／Ｙ］［不在／Ｙ］Ｔ（配列番号９８０）を含むＣＤＲＬ３、もしくはアミノ酸配列Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｐ－Ｘ７－Ｘ８－Ｔ（配列番号９８１）を含むＣＤＲＬ３（ここで、Ｘ１～Ｘ８の各々は、任意のアミノ酸であってよく、及び／または、Ｘ８は不在であってよく、例えば、Ｘ１はＱ／Ｎ／Ｗ／Ｆ／Ｙであり、及び／またはＸ２はＱ／Ｎであり、及び／またはＸ３はＧ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｄ／Ｅであり、及び／またはＸ４はＴ／Ｓ／Ｙ／Ｆ／Ｈ／Ｋ／Ｒであり、及び／またはＸ５はＨ／Ｋ／Ｒ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ６はＦ／Ｙ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｓ／Ｔ／Ｈ／Ｋ／Ｒであり、及び／またはＸ７はＱ／Ｎ／Ｒ／Ｋ／Ｈ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ８はＹ／Ｆ／不在である）を含む。
機能修飾
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、１または複数の機能的性質（例えば、抗体の親和性または活性）を最適化するように修飾され得る。抗体の機能的性質の非限定的な例としては、エピトープまたは抗原の親和性、標的を動員または固定化する能力、及び標的、プロセス、または経路を活性化または阻害する能力が挙げられる。いくつかの実施形態では、機能的性質は、タンパク質－タンパク質相互作用、タンパク質凝集、酵素活性、受容体－リガンド相互作用、細胞シグナル伝達経路、タンパク分解カスケード、及び／または生物学的応答もしくは生理学的応答を調整する能力を含むか、またはそれに関連する。
抗体の修飾は、エピトープ親和性を調整することにより抗体を最適化し得る。このような修飾は、親和性成熟によって行われ得る。親和性成熟技術は、標的抗原に対して親和性が最も高いＣＤＲをコードする配列を同定するために使用される。いくつかの実施形態では、抗体ディスプレイ技術（例えば、ファージまたは酵母）が使用され得る。このような方法は、最適化される親抗体をコードするヌクレオチド配列を変異させることを含み得る。ヌクレオチド配列は、全体としてランダムに、または特定のアミノ酸残基で発現を変化させて、数百万から数十億のバリアントを作り出すように変異させることができる。部位または残基は、天然のヒト抗体レパートリーにおいて観察される配列またはアミノ酸の頻度に基づいて、変異のために選択され得る。バリアントは、標的抗原結合性について、親和性スクリーニングの複数回の繰り返し［例えば、ディスプレイライブラリスクリーニング技術、表面プラズモン共鳴技術、蛍光関連細胞選別（ＦＡＣＳ）分析、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などの使用］にかけられ得る。選択、変異、及び発現の複数回の繰り返しは、標的抗原に対する親和性が最も高い抗体フラグメント配列を同定するために行われ得る。このような配列は、産生のために抗体配列に直接組み込んでもよい。場合によっては、親和性成熟の目標は、抗体親和性を、元の抗体または出発抗体の親和性と比較して、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍、少なくとも１，０００倍、または１，０００倍超増加させることである。親和性が所望よりも低い場合には、このプロセスを繰り返してもよい。
いくつかの実施形態では、抗体親和性は、異なる抗原フォーマットを用いて評価され得る。いくつかの実施形態では、異なる抗原フォーマットに対する抗体親和性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで（例えば、ＥＬＩＳＡによって）試験され得る。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、脳のサンプルまたは断片を使用して行われ得る。このようなサンプルまたは断片は、ＡＤを有する対象（例えば、ヒトＡＤ患者）から得ることができる。いくつかの実施形態では、脳のサンプルまたは断片は、非ヒト対象から得られてもよい。このような非ヒト対象には、ＡＤ疾患モデル研究において使用される非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、及び霊長類）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、抗体親和性試験に使用される脳のサンプルまたは断片は、ＴＧ４５１０／Ｐ３０１Ｓマウス系統に由来し得る。抗体親和性は、親和性を分析しようとする特定の抗原を欠いている対照サンプルに対して比較され得る。いくつかの実施形態では、対照サンプルは、非罹患ヒト対象由来の脳のサンプルまたは断片を含み得る。いくつかの実施形態では、野生型及び／またはタウノックアウトマウス系統由来の脳のサンプルまたは断片を対照サンプルとして使用してもよい。ｉｎ ｖｉｔｒｏ親和性試験は、組換えまたは単離されたタンパク質抗原を使用して（例えば、ＥＬＩＳＡによって）行ってもよい。いくつかの実施形態では、組換えまたは単離されたｅＰＨＦが、抗体親和性試験のために使用される。いくつかの実施形態では、表８に列挙された抗原が使用され得る。
いくつかの実施形態では、抗体親和性分析は、抗体の多重特異性を調整するために（例えば、抗体の多重特異性を低減または増強するために）使用され得る。このような調整は、２つ以上のエピトープまたは抗原に対する相対的な親和性を調整することを含み得る。例えば、抗体は、あるエピトープまたは抗原に対する親和性が第２のエピトープまたは抗原と比べて高いように最適化され得る。
抗体は、抗体の機能的性質を最適化するように修飾され得る。このような機能的性質は、抗体の１または複数の機能的性質に関連する分析アッセイ結果に基づいて評価または工学操作され得る。アッセイを使用して、複数の抗体をスクリーニングし、機能的基準に基づいて抗体を同定またはランク付けしてもよい。抗タウ抗体は、タウ凝集阻害を最適化するように修飾され得る。このような阻害は、タウ凝集の物理的破壊に基づくものでもよいし、アッセイサンプルからタウタンパク質を枯渇させる抗タウ抗体の能力に基づくものでもよい。タウ凝集阻害に基づく最適化は、タウ凝集の１または複数のアッセイを使用して（例えば、タウ播種アッセイによって）評価することができる。
産生の修飾
いくつかの実施形態では、抗体産生を最適化するように修飾を行ってもよい。このような修飾は、タンパク質フォールディング、安定性、発現、及び／または免疫原性のうちの１または複数を含むか、またはそれに関連し得る。修飾は、産生に悪影響を与える１または複数の抗体特性に対処するために行われ得る。このような特性は、不対システインまたは不規則なジスルフィド；グリコシル化部位（例えば、Ｎ結合型ＮＸＳ／Ｔ部位）；酸切断部位、アミノ酸酸化部位、マウス生殖細胞系配列との適合性；アスパラギン脱アミド化部位；アスパラギン酸異性化部位；Ｎ末端ピログルタミン酸形成部位；及び易凝集性アミノ酸配列領域（例えば、ＣＤＲ配列内）を含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、組換えＤＮＡ技術（例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）を使用して調製され得る。抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を使用して（例えば、マウス抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより）単離及びシーケンシングすることができる。いくつかの実施形態では、ハイブリドーマ細胞が好ましいＤＮＡ源として使用され得る。ＤＮＡは、単離されたら発現ベクターに入れることができ、次いでこれが宿主細胞にトランスフェクトされる。宿主細胞は、組換え宿主細胞におけるモノクローナル抗体の合成を行うための、さもなければ免疫グロブリンタンパク質を産生しない、ＨＥＫ２９３細胞、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、及び骨髄腫細胞を含み得るが、これらに限定されない。ＤＮＡは、例えば、相同的なマウス配列の代わりにヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード配列を置換することによって（米国特許第４，８１６，５６７号）、または非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列の全部もしくは一部を免疫グロブリンコード配列に共有結合することによって修飾することもできる。
抗体のヒト化
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、ヒト化抗体として調製され得る。「ヒト化」抗体は、非ヒト免疫グロブリン（例えば、マウス免疫グロブリン）に由来する最小配列（例えば、可変ドメインまたはＣＤＲ）を含むキメラ抗体である。ヒト化抗体は、超可変領域の残基が、１または複数の非ヒト「ドナー」抗体（例えば、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類）由来の超可変領域残基によって置換されている、ヒト（レシピエント）免疫グロブリンから調製され得る。ドナー抗体は、所望の特異性、親和性、及び／または能力に基づいて選択され得る。ヒト化抗体は、ドナー抗体に見出されるアミノ酸への１または複数のアミノ酸の復帰を含む、１または複数の復帰変異を含み得る。逆に、ヒト化抗体に含まれるドナー抗体由来の残基を変異させて、ヒトレシピエント抗体に存在する残基に一致させてもよい。復帰変異は、ヒト化抗体に対するヒト免疫応答を低減するために導入され得る。いくつかの実施形態では、復帰変異は、抗体の製造に関する問題（例えば、タンパク質凝集または翻訳後修飾）を回避するために導入される。
ヒト定常領域を有する完全ヒト化抗体をコードする発現プラスミドを構築するには、抗体可変領域をコードするＤＮＡ配列を、発現ベクター（例えば、哺乳動物発現ベクター）内の、上流のプロモーター／エンハンサー及び免疫グロブリンシグナル配列と、下流の免疫グロブリン定常領域遺伝子との間に挿入してもよい。次いで、ＤＮＡサンプルを抗体産生のために哺乳動物細胞にトランスフェクトしてもよい。任意のクラスのヒト抗体由来の定常ドメインを使用することができる。インタクトヒト抗体には、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの５つの主要なクラスがあり、これらのうち幾つかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１（ヒト及びマウス）、ＩｇＧ２（ヒト）、ＩｇＧ２ａ（マウス）、ＩｇＧ２ｂ（マウス）、ＩｇＧ２ｃ（マウス）、ＩｇＧ３（ヒト及びマウス）、ＩｇＧ４（ヒト）、ＩｇＡ（マウス）、ＩｇＡ１（ヒト）、及びＩｇＡ２（ヒト）にさらに分類され得る。
ヒト化抗体をコードするＤＮＡが安定にトランスフェクトされた細胞株を調製し、安定な細胞株を確立するために使用してもよい。ヒト化抗体を産生する細胞株を拡大してヒト化抗体を発現させてもよく、これを細胞培養培地から採取して精製してもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のヒト化抗体は、非ヒト種との交差反応性を有し得る。種の交差反応性により、抗体を様々な目的で異なる動物において使用することが可能になり得る。例えば、交差反応性抗体を前臨床動物実験で使用して、抗体の有効性及び／または毒性に関する情報を提供することができる。非ヒト種は、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、及び非ヒト霊長類（例えばカニクイザル）を含み得るが、これらに限定されない。
抗体コンジュゲート
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、抗体コンジュゲートであり得るか、または抗体コンジュゲートとして調製され得る。本明細書で使用される場合、「コンジュゲート」という用語は、受容実体に付着している任意の薬剤、カーゴ、もしくは化学部分、またはかかる薬剤、カーゴ、もしくは化学部分を付着させるプロセスを指す。本明細書で使用される場合、「抗体コンジュゲート」という用語は、付着した薬剤、カーゴ、または化学部分を有する任意の抗体を指す。抗体コンジュゲートを調製するのに利用されるコンジュゲートは、治療剤を含み得る。このような治療剤は、薬物を含み得る。コンジュゲート薬物を含む抗体コンジュゲートは、本明細書では「抗体薬物コンジュゲート」と呼ばれる。抗体薬物コンジュゲートは、特定の標的に関連するタンパク質またはエピトープに対する関連抗体の親和性に基づいて、コンジュゲート薬物をかかる標的に向けるために使用され得る。このような抗体薬物コンジュゲートは、このようなコンジュゲート薬物に関連する生物学的活性を、標的となる細胞、組織、器官、または他の標的となる実体に局在化させるために使用され得る。いくつかの実施形態では、抗体コンジュゲートを調製するために利用されるコンジュゲートは、検出可能な標識を含む。抗体は、検出の目的で検出可能な標識とコンジュゲートされ得る。このような検出可能な標識は、放射性同位体、フルオロフォア、発色団、化学発光化合物、酵素、酵素補因子、色素、金属イオン、リガンド、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、ハプテン、量子ドット、または当技術分野で公知もしくは本明細書に記載の任意の他の検出可能な標識を含み得るが、これらに限定されない。
コンジュゲートは、直接、またはリンカーを介して抗体に付着させてもよい。直接的な付着は、共有結合によるものでも、非共有結合性会合（例えば、イオン結合、静力学結合、疎水性結合、水素結合、ハイブリダイゼーションなど）によるものでもよい。コンジュゲートの付着に使用されるリンカーは、抗体をコンジュゲートに接続することができる任意の化学構造を含み得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、高分子（例えば、核酸、ポリペプチド、ポリエチレングリコール、炭水化物、脂質、またはそれらの組み合わせ）を含む。抗体コンジュゲートリンカーは、切断可能であり得る（例えば、酵素との接触、ｐＨの変化、または温度の変化を介して）。
例示的な抗タウ抗体
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、本明細書に記載される抗体、例えば、表１、３、６、２Ａ～２Ｃ、４、もしくは５に記載されるような、例えば、Ｖ０００１～Ｖ００６５、Ｖ１００１～Ｖ１００５、もしくはＶ２００１～Ｖ２００５から選択される抗体由来の少なくとも１つの抗原結合ドメイン、例えば、可変領域もしくはその抗原結合性フラグメント、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、本明細書に記載される、例えば、表３、６、もしくは４に記載されるような、例えば、Ｖ０００１～Ｖ００６５、Ｖ１００１～Ｖ１００５、もしくはＶ２００１～Ｖ２００５から選択される抗体由来の重鎖可変領域、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、表３、６、または４に提示された重鎖可変領域のアミノ酸配列の修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）を少なくとも１、２、または３個有するが、修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）が３０個以下、２０個以下、または１０個以下であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体をコードするヌクレオチド配列は、本明細書に記載される、例えば、表３もしくは４に記載されるような、例えば、Ｖ０００１～Ｖ００６５、Ｖ１００１～Ｖ１００５、もしくはＶ２００１～Ｖ２００５から選択される抗体由来の重鎖可変領域のヌクレオチド配列、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、本明細書に記載される、例えば、表３、６、もしくは４に記載されるような、例えば、Ｖ０００１～Ｖ００６５、Ｖ１００１～Ｖ１００５、もしくはＶ２００１～Ｖ２００５から選択される抗体由来の軽鎖可変領域、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、表３、６、または４に提示された軽鎖可変領域のアミノ酸配列の修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）を少なくとも１、２、または３個有するが、修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）が３０個以下、２０個以下、または１０個以下であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体をコードするヌクレオチド配列は、本明細書に記載される、例えば、表３もしくは４に記載されるような、例えば、Ｖ０００１～Ｖ００６５、Ｖ１００１～Ｖ１００５、もしくはＶ２００１～Ｖ２００５から選択される抗体由来の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、本明細書に記載される、例えば、表３、６、もしくは４に記載されるような、例えば、Ｖ０００１～Ｖ００６５、Ｖ１００１～Ｖ１００５、もしくはＶ２００１～Ｖ２００５から選択される抗体由来の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、表３、６、または４に提示された重鎖可変領域のアミノ酸配列の修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）を少なくとも１、２、または３個有するが、修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）が３０個以下、２０個以下、または１０個以下であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、表３、６、または４に提示された軽鎖可変領域のアミノ酸配列の修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）を少なくとも１、２、または３個有するが、修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）が３０個以下、２０個以下、または１０個以下であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖定常領域、例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４定常領域、またはマウスＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ２Ｃ、もしくはＩｇＧ３定常領域を含む。いくつかの実施形態では、重鎖定常は、表Ｘに記載のアミノ酸配列、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖定常領域をコードする核酸は、表Ｘに記載のヌクレオチド配列、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、軽鎖定常領域、例えば、カッパ軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパもしくはラムダ軽鎖定常領域、またはマウスカッパもしくはラムダ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖定常は、表Ｘに記載のアミノ酸配列、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖定常領域をコードする核酸は、表Ｘに記載のヌクレオチド配列、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖定常領域及び軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、重鎖定常領域及び軽鎖定常領域は、表Ｘに記載のアミノ酸配列、またはそれに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体をコードするヌクレオチド配列は、重鎖定常領域のヌクレオチド配列と、カッパまたはラムダ軽鎖定常領域のヌクレオチド配列とを含む。いくつかの実施形態では、重鎖定常領域及び軽鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列は、表Ｘに記載のヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、可変領域については表３、６、もしくは４のアミノ酸配列を含み、定常領域については表Ｘのアミノ酸配列を含む、または、表３、６、もしくは４、及びＸの核酸配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、重鎖可変領域及び定常領域、軽鎖可変領域及び定常領域、もしくはこれらの両方を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、本明細書に記載される、例えば、表７もしくは４に記載されるような、例えば、Ｖ０００１～Ｖ００６５、Ｖ１００１～Ｖ１００５、もしくはＶ２００１～Ｖ２００５から選択される抗体の重鎖可変領域由来の少なくとも１、２、３、もしくは４つのフレームワーク領域、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。いくつかの実施形態では、フレームワーク領域のうちの１または複数（または集合的にすべてのフレームワーク領域）は、表７または４に示されるアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖フレームワーク領域における置換、例えば、重鎖のＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、及び／またはＦＲＨ４における１または複数の置換を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、本明細書に記載される、例えば、表７もしくは４に記載されるような、例えば、Ｖ０００１～Ｖ００６５、Ｖ１００１～Ｖ１００５、もしくはＶ２００１～Ｖ２００５から選択される抗体の軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２、３、もしくは４つのフレームワーク領域、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。いくつかの実施形態では、フレームワーク領域のうちの１または複数（または集合的にすべてのフレームワーク領域）は、表７または４に示されるアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、軽鎖フレームワーク領域における置換、例えば、軽鎖のＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、及び／またはＦＲＬ４における１または複数の置換を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、表２Ａ～２Ｃ、３、６、４、もしくは５のアミノ酸配列を含む、または、表４の核酸配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、重鎖可変領域由来の少なくとも１、２、または３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、表２Ａ～２Ｃ、６、４、もしくは５に示される、または表４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。いくつかの実施形態では、コードされる抗タウ抗体は、重鎖ＣＤＲにおける置換、例えば、重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／またはＣＤＲ３における１または複数の置換を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、表２Ａ～２Ｃ、６、４、もしくは５のアミノ酸配列を含む、または、表４の核酸配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２、もしくは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、表２Ａ～２Ｃ、６、４、もしくは５に示される、または表４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、軽鎖ＣＤＲにおける置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／またはＣＤＲ３における１または複数の置換を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、表２Ａ～２Ｃ、６、４、もしくは５に示される、または表４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２、３、４、５、もしくは６つのＣＤＲ（または集合的にすべてのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、表２Ａ～２Ｃ、６、４、もしくは５に示される、または表４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるＣＤＲに対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、表２Ａ～２Ｃ、６、４、もしくは５に示される、または表４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域由来の３つすべてのＣＤＲ、軽鎖可変領域由来の３つすべてのＣＤＲ、またはその両方（例えば、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域由来の６つすべてのＣＤＲ）を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、先述のように、結合した抗原との共結晶構造解析を介した本明細書で提示される可変ドメイン配列のＣＤＲ分析によって、他の抗体との比較に基づくコンピュータによる評価によって（例えば、Ｓｔｒｏｈｌ，Ｗ．Ｒ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．Ｗｏｏｄｈｅａｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ＰＡ．２０１２．Ｃｈ．３，ｐ４７－５４を参照のこと）、またはＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ、Ｌｅｆｒａｎｃ、もしくはＨｏｎｅｇｇｅｒの番号付けスキームによって同定される、ＣＤＲを含み得る。
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いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号２９９、３４３、及び３９５の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号４６０、５１８、及び５５７の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号２９９、３４３、３９５、４６０、５１８、及び５５７の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、配列番号２９９、３４３、３９５、４６０、５１８、または５５７のいずれかのアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１４０、１１４１、及び３９５の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号４６０、５１８、及び５５７の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１４０、１１４１、３９５、４６０、５１８、及び５５７の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、配列番号１１４０、１１４１、３９５、４６０、５１８、及び５５７のいずれかのアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１５５、１１５６、及び１１５７の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１５８、１１５９、及び５５７の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１５５、１１５６、１１５７、１１５８、１１５９、及び５５７の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、配列番号１１５５、１１５６、１１５７、１１５８、１１５９、及び５５７のいずれかのアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号３０４、３４７、及び４００の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号４６４、５２３、及び５６２の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号３０４、３４７、４００、４６４、５２３、及び５６２の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、配列番号３０４、３４７、４００、４６４、５２３、及び５６２のいずれかのアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１４２、１１４３、及び４００の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号４６４、５２３、及び５６２の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１４２、１１４３、４００、４６４、５２３、及び５６２の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、配列番号１１４２、１１４３、４００、４６４、５２３、及び５６２のいずれかのアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１６０、１１６１、及び１１６２の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１６３、１１６４、及び５６２の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１６０、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、及び５６２の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、配列番号１１６０、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、及び５６２のいずれかのアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号３１４、３４１、及び４１０の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１５４、５２９、及び５７１の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号３１４、３４１、４１０、１１５４、５２９、及び５７１の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、配列番号３１４、３４１、４１０、１１５４、５２９、及び５７１のいずれかのアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１４４、１１４５、及び４１０の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１４６、５２９、及び５７１の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１４４、１１４５、４１０、１１４６、５２９、及び５７１の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、配列番号１１４４、１１４５、４１０、１１４６、５２９、及び５７１のいずれかのアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１６５、１１６６、及び１１６７の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号４７３、５２８、及び５７１の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１６５、１１６６、１１６７、４７３、５２８、及び５７１の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、配列番号１１６５、１１６６、１１６７、４７３、５２８、及び５７１のいずれかのアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号３１５、３４１、及び４１０の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号４７４、５２９、及び５７１の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号３１５、３４１、４１０、４７４、５２９、及び５７１の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、配列番号３１５、３４１、４１０、４７４、５２９、及び５７１のいずれかのアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１４７、１１４８、及び４１０の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号４７４、５２９、及び５７１の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１４７、１１４８、４１０、４７４、５２９、及び５７１の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、配列番号１１４７、１１４８、４１０、４７４、５２９、及び５７１のいずれかのアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１６８、１１６９、及び１１６７の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１７０、５２８、及び５７１の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１６８、１１６９、１１６７、１１７０、５２８、及び５７１の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、配列番号１１６８、１１６９、１１６７、１１７０、５２８、及び５７１のいずれかのアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号３１６、３４１、及び４１０の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号４７５、５３０、及び５７１の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号３１６、３４１、４１０、４７５、５３０、及び５７１の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、配列番号３１６、３４１、４１０、４７５、５３０、及び５７１のいずれかのアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１４９、１１５０、及び４１０の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号４７５、５３０、及び５７１の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１４９、１１５０、４１０、４７５、５３０、及び５７１の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、配列番号１１４９、１１５０、４１０、４７５、５３０、及び５７１のいずれかのアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１７１、１１６６、及び１１６７の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１７２、５２８、及び５７１の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１７１、１１６６、１１６７、１１７２、５２８、及び５７１の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、配列番号１１７１、１１６６、１１６７、１１７２、５２８、及び５７１のいずれかのアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号３２５、３６２、及び４３５の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号４９５、５４０、及び５８７の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号３２５、３６２、４３５、４９５、５４０、及び５８７の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、配列番号３２５、３６２、４３５、４９５、５４０、及び５８７のいずれかのアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１５２、１１５３、及び４３５の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号４９５、５４０、及び５８７の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１５２、１１５３、４３５、４９５、５４０、及び５８７の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、配列番号１１５２、１１５３、４３５、４９５、５４０、及び５８７のいずれかのアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、及び／またはＨＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１７３、１１７４、及び１１７５の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、またはすべてを含み、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１７６、１１７７、及び５８７の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３配列は、それぞれ配列番号１１７３、１１７４、１１７５、１１７６、１１７７、及び５８７の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１または複数（または集合的にすべてのＣＤＲ）は、配列番号１１７３、１１７４、１１７５、１１７６、１１７７、及び５８７のいずれかのアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含む、または配列番号１５０のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む、または配列番号２２４のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ配列番号４及び７８のアミノ酸配列を含む、またはそれぞれ配列番号１５０及び２２４のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体の重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列は、配列番号１５０のヌクレオチド配列、もしくは実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む、及び／または、軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列は、配列番号２２４のヌクレオチド配列、もしくは実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む、または配列番号１５５のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む、または配列番号２２９のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ配列番号９及び８３のアミノ酸配列を含む、またはそれぞれ配列番号１５５及び２２９のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体の重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列は、配列番号１５５のヌクレオチド配列、もしくは実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む、及び／または、軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列は、配列番号２２９のヌクレオチド配列、もしくは実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む、または配列番号１６７のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号９３のアミノ酸配列を含む、または配列番号２４１のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ配列番号２１及び９３のアミノ酸配列を含む、またはそれぞれ配列番号１６７及び２４１のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体の重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列は、配列番号１６７のヌクレオチド配列、もしくは実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む、及び／または、軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列は、配列番号２４１のヌクレオチド配列、もしくは実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号２２のアミノ酸配列を含む、または配列番号１６８のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号９４のアミノ酸配列を含む、または配列番号２４２のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ配列番号２２及び９４のアミノ酸配列を含む、またはそれぞれ配列番号１６８及び２４２のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体の重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列は、配列番号１６８のヌクレオチド配列、もしくは実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む、及び／または、軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列は、配列番号２４２のヌクレオチド配列、もしくは実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む、または配列番号１６９のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号９５のアミノ酸配列を含む、または配列番号２４３のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ配列番号２３及び９５のアミノ酸配列を含む、またはそれぞれ配列番号１６９及び２４３のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体の重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列は、配列番号１６９のヌクレオチド配列、もしくは実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む、及び／または、軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列は、配列番号２４３のヌクレオチド配列、もしくは実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号５１のアミノ酸配列を含む、または配列番号１９７のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号１２２のアミノ酸配列を含む、または配列番号２７０のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、それぞれ配列番号５１及び１２２のアミノ酸配列を含む、またはそれぞれ配列番号１９７及び２７０のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体の重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列は、配列番号１９７のヌクレオチド配列、もしくは実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む、及び／または、軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列は、配列番号２７０のヌクレオチド配列、もしくは実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、コドン最適化された核酸配列によってコードされるＶＨ及び／またはＶＬを含む。コドン最適化は、Ｇｅｎｅｓｃｒｉｐｔ、ＥＭＢＯＳＳ、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ、ＮＵＳ、ＮＵＳ２、Ｇｅｎｅｉｎｆｉｎｉｔｙ、ＩＤＴ、ＮＵＳ３、ＧｒｅｇＴｈａｔｃｈｅｒ、Ｉｎｓｉｌｉｃｏ、Ｍｏｌｂｉｏ、Ｎ２Ｐ、Ｓｎａｐｇｅｎｅ、及び／またはＶｅｃｔｏｒＮＴＩによる方法などだがこれらに限定されない、当業者に公知の任意の方法によって達成され得る。
本開示による抗タウ抗体は、本明細書で提示される抗体配列（例えば、可変ドメインアミノ酸配列、可変ドメインアミノ酸配列ペア、ＣＤＲアミノ酸配列、可変ドメインＣＤＲアミノ酸配列セット、可変ドメインＣＤＲアミノ酸配列セットペア、及び／またはフレームワーク領域アミノ酸配列）のいずれかを使用して調製することができ、いずれも、例えばモノクローナル抗体、多特異性抗体、キメラ抗体、抗体模倣物、ｓｃＦｖ、または抗体フラグメントとして調製することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提示される抗体配列のいずれかを使用した抗タウ抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、またはＩｇＭ抗体として調製され得る。マウスＩｇＧ抗体として調製される場合、抗タウ抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ２ｃ、またはＩｇＧ３アイソタイプとして調製され得る。ヒトＩｇＧ抗体として調製される場合、抗タウ抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプとして調製され得る。ヒト抗体またはヒト化抗体として調製される抗タウ抗体は、１または複数のヒト定常ドメインを含み得る。
本開示は、いくつかの実施形態において、上述の抗体のいずれかをコードする核酸（例えば、単離された核酸）、ならびにそれを含むウイルスゲノム、ベクター、ＡＡＶ粒子、及び細胞を提供する。
タウタンパク質抗原
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、タウタンパク質抗原、例えば、タウタンパク質上のエピトープに結合する。タウタンパク質抗原は、ヒト微小管関連タンパク質タウ、アイソフォーム２（配列番号９２０）またはそのフラグメントを含み得る。タウタンパク質抗原は、ｅＰＨＦまたはそのフラグメントを含んでもよい。タウタンパク質抗原は、１または複数のリン酸化残基を含んでもよい。このようなリン酸化残基は、病的なタウに見られるものに対応し得る。いくつかの実施形態では、タウタンパク質抗原は、表８に列挙されたもののいずれかを含む。表中、各抗原に関連するリン酸化残基には二重下線が引かれている。いくつかの実施形態では、タウタンパク質は、列挙された配列のバリアント（例えば、リン酸化型または非リン酸化型のバリアント）またはフラグメントを含み得る。
Figure 2023523401000042
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、本明細書に記載されるタウタンパク質抗原上のタウタンパク質エピトープに結合する。このようなタウタンパク質エピトープは、表８に列挙されたタウタンパク質抗原アミノ酸配列を含み得るか、またはその中に含まれ得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、少なくとも２つのタウタンパク質の複合体によって形成される領域を含むタウタンパク質エピトープに結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるのは、タウへの結合を前述の抗体と競合するコードされた抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるのは、前述の抗タウ抗体のエピトープと同じエピトープ、それと実質的に同じエピトープ、それと重複するエピトープ、またはそれと実質的に重複するエピトープに結合する、抗体である。
ある実施形態では、競合または交差競合は、タウタンパク質などの標的に対する、本明細書で提供される抗タウ抗体などの抗タウ抗体の結合と干渉する抗体の能力を指す。結合との干渉は、直接的でも間接的（例えば、抗体または標的のアロステリック調整を介する）でもよい。ある抗体が標的に対する別の抗体の結合と干渉することができる程度、したがってそれが競合すると言えるかどうかは、競合結合アッセイ、例えばＦＡＣＳアッセイ、ＥＬＩＳＡまたはＢＩＡＣＯＲＥアッセイを使用して決定することができる。いくつかの実施形態では、競合結合アッセイは、定量的競合アッセイである。いくつかの実施形態では、第１の抗タウ抗体が標的との結合を第２の抗タウ抗体と競合すると言われるのは、競合結合アッセイ（例えば、本明細書に記載される競合アッセイ）において、第１の抗体の標的への結合が１０％以上、例えば２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上低減するときである。
いくつかの実施形態では、エピトープは、抗原（例えば、タウタンパク質抗原）のうち、抗体と特異的に相互作用する部分を含む。このような部分は、本明細書ではエピトープ決定基と呼ばれ、典型的には、アミノ酸側鎖または糖側鎖などの要素を含むか、またはその一部である。エピトープ決定基は、当技術分野で公知の、または本明細書で開示される方法によって、例えば、結晶構造解析または水素－重水素交換によって定義することができる。エピトープ決定基と特異的に相互作用する抗体上の部分のうちの少なくとも１つまたはいくつかは、典型的には、ＣＤＲ（複数可）内に位置している。典型的には、エピトープは、特定の三次元構造特徴を有する。典型的には、エピトープは、特定の電荷特徴を有する。いくつかのエピトープは線状エピトープであり、その他は立体構造エピトープである。
一実施形態において、エピトープ決定基は、抗原上の部分、例えばアミノ酸側鎖もしくは糖側鎖またはその一部などであり、抗原と抗体とが共結晶化されると、抗体上の部分から所定の距離以内、例えば５オングストローム以内にあり、これは本明細書では結晶学的エピトープ決定基と呼ばれる。いくつかの実施形態では、エピトープの結晶学的エピトープ決定基は、集合的に結晶学的エピトープと呼ばれる。
第１の抗体が、第２の抗体（例えば、参照抗体、例えば、本明細書で開示される抗体）と同じエピトープと結合するのは、例えば、該抗体と第２の抗体または参照抗体との両方について同じ方法で相互作用を測定したとき、第２の抗体または参照抗体が特異的に相互作用するのと同じ抗原上のエピトープ決定基と第１の抗体が特異的に相互作用する場合である。重複するエピトープは、少なくとも１つのエピトープ決定基を共有する。第１の抗体が、第２の抗体（例えば、参照抗体、例えば、本明細書で開示される抗体）と重複するエピトープと結合するのは、両方の抗体が共通のエピトープ決定基と特異的に相互作用するときである。第１の抗体及び第２の抗体（例えば、参照抗体、例えば、本明細書で開示される抗体）が、実質的に重複するエピトープと結合するのは、第２の抗体または参照抗体のエピトープ決定基の少なくとも半分が、第１の抗体のエピトープ内にエピトープ決定基として見出される場合である。第１の抗体及び第２の抗体（例えば、参照抗体、例えば、本明細書で開示される抗体）が、実質的に同じエピトープと結合するのは、第１の抗体が、第２の抗体または参照抗体のエピトープのコアエピトープ決定基の少なくとも半分と結合する場合であり、ここで、コアエピトープ決定基は、結晶構造解析によって定義される。
エピトープ特異性
本開示の抗体は、配列番号９２０～９２６の残基を含み得るか、またはその中に含まれ得る、タウタンパク質エピトープに結合し得る。抗体は、タウタンパク質エピトープへの結合を、ＡＴ１００、ＡＴ１２０、ＰＴ３、Ｃ１０．２、ＰＴ７６、ＩＰＮ００２、６Ｃ５、及びＵＣＢ Ｄを含むがこれらに限定されない他の抗タウ抗体と競合し得る。タウタンパク質エピトープは、ヒトタウ（配列番号９２０）のＣ末端残基４０９～４３６を含み得る。このようなエピトープは、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基４１３～４３０を含み得る。このような残基に結合する抗体は、約０．１ｎＭ～約０．５ｎＭのＫＤを呈し得る。いくつかの実施形態では、タウタンパク質エピトープは、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基５５～７６、１５９～１９４、２１９～２４７、及び／または３８１～４２６を含み得る。このようなエピトープは、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基５７～７２、１７５～１９１、２２３～２３８、及び／または３８３～４００を含み得る。このような残基に結合する抗体は、約０．５ｎＭ～約５ｎＭのＫＤを呈し得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、タウタンパク質エピトープへの結合を第２の抗体と競合する抗体を提供する。このようなエピトープは、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基３２～４９、５５～７６、５７～７２、１５９～１９４、１７５～１９１、１８５～２００、２１９～２４７、２２３～２３８、３８１～４２６、３８３～４００、４０９～４３６、及び４１３～４３０のうちの１または複数を含み得る。
タウタンパク質エピトープは、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基４０９～４３６及び４１３～４３０のうちの１または複数を含み得る。このようなエピトープへの結合を競合する第２の抗体は、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号９３のアミノ酸配列を有するＶＬ、配列番号２２のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号９４のアミノ酸配列を有するＶＬ、ならびに配列番号２３のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号９５のアミノ酸配列を有するＶＬからなる群から選択される可変ドメインペアを含み得る。
このような第２の抗体とタウエピトープ結合を競合する抗体は、Ｇ［Ｆ／Ｙ］ＴＦＴ［Ｒ／Ｉ］［Ｙ／Ｆ］（配列番号９３１）、もしくはより一般的にはＧ－Ｘ１－ＴＦＴ－Ｘ２－Ｘ３（配列番号９３２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１（ここで、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１及び／もしくはＸ３は、ＦまたはＹなどの疎水性及び／または芳香族側鎖を有するアミノ酸であってよく、ならびに／または、Ｘ２は、正に帯電した残基（例えばＲ、Ｋ、Ｈ）もしくは脂肪族側鎖を有する残基（例えばＡ、Ｖ、Ｉ、またはＬ）であってよい）；アミノ酸配列ＮＰＮＮＧＧ（配列番号３４１）を含むＣＤＲＨ２；アミノ酸配列ＧＴＧＴＧＡＭＤＹ（配列番号４１０）を含むＣＤＲＨ３；アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨ［Ｎ／Ｓ］ＮＧ［Ｉ／Ｎ］Ｔ［Ｈ／Ｙ］ＬＹ（配列番号９３３）、もしくはより一般的にはＲＳＳＱＳＬＶＨ－Ｘ１－ＮＧ－Ｘ２－Ｔ－Ｘ３－ＬＹ（配列番号９３４）を含むＣＤＲＬ１（ここで、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＱ／Ｎ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ２はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｑ／Ｎであり、及び／またはＸ３はＨ／Ｒ／Ｋ／Ｙ／Ｆである）；アミノ酸配列ＲＶＳ［Ｎ／Ｓ］ＲＦＳ（配列番号９３５）、もしくはより一般的にはＲＶＳＸＲＦＳ（配列番号９３６）を含むＣＤＲＬ２（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＱ／Ｎ／Ｓ／Ｔである）；及び／またはアミノ酸配列ＦＱＧＴＨＶＰＲＴ（配列番号５７１）を含むＣＤＲＬ３を含み得る。
いくつかの実施形態では、ＣＤＲＨ１は、アミノ酸配列Ｇ［Ｆ／Ｙ］ＴＦＴ［Ｒ／Ｉ］［Ｙ／Ｆ］（配列番号９３１）を含み得る。ＣＤＲＨ２は、アミノ酸配列ＮＰＮＮＧＧ（配列番号３４１）を含み得る。ＣＤＲＨ３は、アミノ酸配列ＧＴＧＴＧＡＭＤＹ（配列番号４１０）を含み得る。ＣＤＲＬ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨ［Ｎ／Ｓ］ＮＧ［Ｉ／Ｎ］Ｔ［Ｈ／Ｙ］ＬＹ（配列番号９３３）を含み得る。ＣＤＲＬ２は、アミノ酸配列ＲＶＳ［Ｎ／Ｓ］ＲＦＳ（配列番号９３５）を含み得る。ＣＤＲＬ３は、アミノ酸配列ＦＱＧＴＨＶＰＲＴ（配列番号５７１）を含み得る。
いくつかの実施形態では、タウタンパク質エピトープは、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基５７～７２、１７５～１９１、２２３～２３８、及び３８３～４００のうちの１または複数を含み得る。このようなエピトープへの結合を競合する第２の抗体は、配列番号５１のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号１２２のアミノ酸配列を有するＶＬ、配列番号５３のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号１２４のアミノ酸配列を有するＶＬ、配列番号５４のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号１２５のアミノ酸配列を有するＶＬ、配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号１２５のアミノ酸配列を有するＶＬ、配列番号５７のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号１２６のアミノ酸配列を有するＶＬ、配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＶＬ、ならびに配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＶＬからなる群から選択される可変ドメインペアを含み得る。
このような第２の抗体とタウエピトープ結合を競合する抗体は、ＧＦＳＬ［Ｓ／Ｎ］Ｔ［Ｓ／Ｆ］［Ａ／Ｇ］Ｍ（配列番号９６４）、もしくはより一般的にはＧＦＳＬ－Ｘ１－Ｔ－Ｘ２－Ｘ３－Ｍ（配列番号９６５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１（ここで、Ｘ１～Ｘ３は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＳ／Ｔ／Ｎ／Ｑであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ｆ／Ｙであり、及び／またはＸ３はＧ／Ａ／Ｉ／Ｌ／Ｖである）；アミノ酸配列ＹＷＤＤＤ（配列番号３６２）を含むＣＤＲＨ２；アミノ酸配列Ｒ［Ｒ／Ｖ／Ｋ／Ｓ／Ｇ］［Ｙ／Ｒ］［Ｙ／不在］［Ｓ／不在］［不在／Ｎ］［Ｇ／Ｓ／Ｙ／Ｒ］［Ｙ／Ｎ／Ｇ］［Ｇ／Ａ／Ｙ／Ｎ］［Ｍ／Ｆ／Ｙ］ＤＹ（配列番号９７４）、もしくはより一般的にはＲ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－ＤＹ（配列番号９７５）を含むＣＤＲＨ３（ここで、Ｘ１～Ｘ９の各々は、任意のアミノ酸であってよく、及び／または、Ｘ３～Ｘ５のうちの１もしくは複数は不在であってよく、例えば、Ｘ１はＲ／Ｋ／Ｈ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｇ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ２はＹ／Ｆ／Ｒ／Ｋ／Ｈであり、及び／またはＸ３はＹ／Ｆ／不在であり、及び／またはＸ４はＳ／Ｔ／不在であり、及び／またはＸ５はＮ／Ｑ／不在であり、及び／またはＸ６はＧ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｓ／Ｔ／Ｙ／Ｆ／Ｒ／Ｋ／Ｈであり、及び／またはＸ７はＹ／Ｆ／Ｎ／Ｑ／Ｇ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ８はＧ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｙ／Ｆ／Ｎ／Ｑであり、及び／またはＸ９はＭ／Ｆ／Ｙである）；アミノ酸配列［Ｋ／Ｓ］［Ｓ／Ａ］Ｓ［Ｑ／Ｓ］Ｓ［Ｌ／Ｉ／Ｖ］［Ｌ／Ｓ］［Ｎ／Ｓ／Ｄ］［Ｄ／Ｓ／Ｔ］［Ｖ／Ｇ／Ｄ／Ｙ］［Ｎ／Ｇ／不在］［Ｑ／不在］［Ｋ／不在］［Ｎ／Ｔ／不在］［Ｙ／不在］［Ｌ／不在］［Ａ／Ｈ／Ｎ］（配列番号９７６）、もしくはより一般的にはＸ１－Ｘ２－Ｓ－Ｘ３－Ｓ－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５（配列番号９７７）を含むＣＤＲＬ１（ここで、Ｘ１～Ｘ１５の各々は、任意のアミノ酸であってよく、及び／または、Ｘ９～Ｘ１４のうちの１もしくは複数は不在であってよく、例えば、Ｘ１はＫ／Ｒ／Ｈ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ３はＱ／Ｎ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ４はＬ／Ｉ／Ｖ／Ａであり、及び／またはＸ５はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ６はＮ／Ｑ／Ｓ／Ｔ／Ｄ／Ｅであり、及び／またはＸ７はＤ／Ｅ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ８はＧ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｄ／Ｅ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ９はＮ／Ｑ／Ｇ／Ａ／不在であり、及び／またはＸ１０はＱ／Ｎ／不在であり、及び／またはＸ１１はＫ／Ｒ／Ｈ／不在であり、及び／またはＸ１２はＮ／Ｑ／Ｔ／Ｓ／不在であり、及び／またはＸ１３はＹ／Ｆ／不在であり、及び／またはＸ１４はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／不在であり、及び／またはＸ１５はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｈ／Ｋ／Ｒ／Ｎ／Ｑである）；アミノ酸配列［Ｙ／Ｇ／Ｌ／Ｒ］［Ａ／Ｔ／Ｖ］Ｓ［Ｎ／Ｔ／Ｋ］［Ｒ／Ｌ］［Ｃ／Ｅ／Ｄ／Ａ］［Ｔ／Ｓ］（配列番号９７８）、もしくはより一般的にはＸ１－Ｘ２－Ｓ－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６（配列番号９７９）を含むＣＤＲＬ２（ここで、Ｘ１～Ｘ６は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＹ／Ｆ／Ｇ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｒ／Ｋ／Ｈであり、及び／またはＸ２はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｔ／Ｓであり、及び／またはＸ３はＮ／Ｑ／Ｔ／Ｓ／Ｋ／Ｒ／Ｈであり、及び／またはＸ４はＲ／Ｋ／Ｈ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ５はＣ／Ｓ／Ｅ／Ｄ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ６はＴ／Ｓである）；及び／またはアミノ酸配列［Ｗ／Ｑ］［Ｑ／Ｎ］［Ｇ／Ｄ］［Ｔ／Ｓ／Ｙ／Ｈ］［Ｈ／Ｓ／Ｒ］［Ｆ／Ｉ／Ｓ／Ｈ］Ｐ［Ｑ／Ｒ／Ｌ／Ｙ］［不在／Ｙ］Ｔ（配列番号９８０）、もしくはより一般的にはＸ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｐ－Ｘ７－Ｘ８－Ｔ（配列番号９８１）を含むＣＤＲＬ３（ここで、Ｘ１～Ｘ８の各々は、任意のアミノ酸であってよく、及び／または、Ｘ８は不在であってよく、例えば、Ｘ１はＱ／Ｎ／Ｗ／Ｆ／Ｙであり、及び／またはＸ２はＱ／Ｎであり、及び／またはＸ３はＧ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｄ／Ｅであり、及び／またはＸ４はＴ／Ｓ／Ｙ／Ｆ／Ｈ／Ｋ／Ｒであり、及び／またはＸ５はＨ／Ｋ／Ｒ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ６はＦ／Ｙ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｓ／Ｔ／Ｈ／Ｋ／Ｒであり、及び／またはＸ７はＱ／Ｎ／Ｒ／Ｋ／Ｈ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ８はＹ／Ｆ／不在である）を含み得る。
ＣＤＲＨ１は、アミノ酸配列ＧＦＳＬ［Ｓ／Ｎ］Ｔ［Ｓ／Ｆ］［Ａ／Ｇ］Ｍ（配列番号９６４）を含み得る。ＣＤＲＨ２は、アミノ酸配列ＹＷＤＤＤ（配列番号３６２）を含み得る。ＣＤＲＨ３は、アミノ酸配列Ｒ［Ｒ／Ｖ／Ｋ／Ｓ／Ｇ］［Ｙ／Ｒ］［Ｙ／不在］［Ｓ／不在］［不在／Ｎ］［Ｇ／Ｓ／Ｙ／Ｒ］［Ｙ／Ｎ／Ｇ］［Ｇ／Ａ／Ｙ／Ｎ］［Ｍ／Ｆ／Ｙ］ＤＹ（配列番号９７４）を含み得る。ＣＤＲＬ１は、アミノ酸配列［Ｋ／Ｓ］［Ｓ／Ａ］Ｓ［Ｑ／Ｓ］Ｓ［Ｌ／Ｉ／Ｖ］［Ｌ／Ｓ］［Ｎ／Ｓ／Ｄ］［Ｄ／Ｓ／Ｔ］［Ｖ／Ｇ／Ｄ／Ｙ］［Ｎ／Ｇ／不在］［Ｑ／不在］［Ｋ／不在］［Ｎ／Ｔ／不在］［Ｙ／不在］［Ｌ／不在］［Ａ／Ｈ／Ｎ］（配列番号９７６）を含み得る。ＣＤＲＬ２は、アミノ酸配列［Ｙ／Ｇ／Ｌ／Ｒ］［Ａ／Ｔ／Ｖ］Ｓ［Ｎ／Ｔ／Ｋ］［Ｒ／Ｌ］［Ｃ／Ｅ／Ｄ／Ａ］［Ｔ／Ｓ］（配列番号９７８）を含み得る。ＣＤＲＬ３は、アミノ酸配列［Ｗ／Ｑ］［Ｑ／Ｎ］［Ｇ／Ｄ］［Ｔ／Ｓ／Ｙ／Ｈ］［Ｈ／Ｓ／Ｒ］［Ｆ／Ｉ／Ｓ／Ｈ］Ｐ［Ｑ／Ｒ／Ｌ／Ｙ］［不在／Ｙ］Ｔ（配列番号９８０）を含み得る。
ＩＩ．ベクター化
本開示によれば、抗タウ抗体またはその機能的バリアントをアデノ随伴ウイルス粒子（ＡＡＶ）によって送達するための組成物が提供される。いくつかの実施形態では、１つのＡＡＶ粒子、例えば、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子、または複数の粒子が、幾つかの投与経路のいずれかを介して、細胞、組織、器官、または生物に、ｉｎ ｖｉｖｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで提供され得る、例えば送達され得る。
本明細書で使用される場合、「ＡＡＶ粒子」は、カプシドならびに少なくとも１つのペイロード領域及び少なくとも１つの逆方向末端反復（ＩＴＲ）領域を有するウイルスゲノムを含むウイルスである。
本明細書で使用される場合、「ウイルスゲノム」または「ベクターゲノム」は、ＡＡＶ粒子に封入された核酸配列（複数可）を指す。ウイルスゲノムは、ポリペプチド、例えば、抗体、抗体ベースの組成物、またはそのフラグメントをコードする、少なくとも１つのペイロード領域を含む。
本明細書で使用される場合、「ペイロード」または「ペイロード領域」は、１または複数のポリペプチドをコードする任意の核酸分子である。少なくとも、ペイロード領域は、抗体、抗体ベースの組成物、またはそのフラグメントをコードする核酸配列を含むが、場合により、転写発現及び／またはポリペプチド翻訳を促進する１または複数の機能的エレメントまたは調節エレメントを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子、ウイルスゲノム、及び／またはペイロード、ならびにそれらの使用方法は、ＷＯ２０１７１８９９６３またはＷＯ２０２０２２３２７６に記載されるとおりであってよく、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で開示される核酸配列、ウイルスゲノム、及びポリペプチドは、抗体またはその機能的バリアント、例えば、本明細書に記載される抗体の発現を可能にするようにアセンブルされたモジュラーエレメント及び／または配列モチーフを含むように工学操作されてもよい。いくつかの実施形態では、核酸配列は、抗体のＣＤＲ（例えば、重鎖及び／もしくは軽鎖ＣＤＲ）、可変重（ＶＨ）鎖領域及び／もしくは可変軽（ＶＬ）鎖領域、重鎖及び／もしくは軽鎖定常領域、またはそれらの組み合わせのうちの１または複数を含む抗体をコードする。いくつかの実施形態では、抗体をコードする核酸配列は、例えば、抗体のＶＨ／重鎖及びＶＬ／軽鎖がリンカーを介して接続されるように、リンカーをコードしてもよい。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、プロモーター領域、イントロン、Ｋｏｚａｋ配列、エンハンサー、またはポリアデニル化配列をさらに含み得る。発現の順序、構造上の位置、またはコンカテマー数（例えば、ＶＨ、ＶＬ、重鎖、軽鎖、及び／またはリンカー）は、異なるペイロード領域の中またはその間で異なっていてもよい。ペイロード領域によって発現されるリンカーの同一性、位置、及び数も異なり得る。いくつかの実施形態では、ペイロードは、ヒト化抗体ＶＬ、軽鎖ドメイン、及び／またはヒト化抗体ＶＨ、重鎖ドメイン、またはそれらのフラグメントなどだがこれらに限定されない、１または複数のヒト化抗体配列を含む領域である。
いくつかの実施形態では、本開示は、抗体（例えば、本明細書に記載される抗タウ抗体）、及び／または組換えＡＡＶ粒子（例えば、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子）内に含まれるウイルスゲノム内に含まれる抗体（例えば、本明細書に記載される抗タウ抗体）をコードする核酸配列を、細胞、組織、器官、または対象に送達する方法を提供する。
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）及びＡＡＶ粒子
いくつかの実施形態では、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）は、一本鎖ＤＮＡウイルスゲノムによって特徴付けられるパルボウイルス科の小さな非エンベロープ正二十面体カプシドウイルスである。パルボウイルス科ウイルスは、脊椎動物に感染するパルボウイルス亜科と、無脊椎動物に感染するデンソウイルス亜科との２つのサブファミリーからなる。パルボウイルス科には、ＡＡＶを含むディペンドウイルス属が含まれる。いくつかの実施形態では、ＡＡＶは、ヒト、霊長類、ウシ、イヌ、ウマ、及びヒツジ種を含むがこれらに限定されない脊椎動物宿主において複製することができる。
パルボウイルス及びパルボウイルス科の他のメンバーについては、Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｉ．Ｂｅｒｎｓ，“Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ：Ｔｈｅ Ｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｃｈａｐｔｅｒ ６９ ｉｎ ＦＩＥＬＤＳ ＶＩＲＯＬＯＧＹ（３ｄ Ｅｄ．１９９６）に概説されており、同文献の内容は、その全体が参照により組み込まれる。
ＡＡＶは、その比較的単純な構造、宿主ゲノムに組み込まれることも複製することもなく広範な細胞（休止細胞及び分裂細胞を含む）に感染する能力、及び比較的穏和な免疫原性プロファイルのために、生物学的ツールとして有用であることが証明されている。ウイルスのゲノムは、所望のペイロードが搭載された、または特定の組織を標的として所望のペイロードを発現もしくは送達するように工学操作された、機能的な組換えウイルスまたはウイルス粒子のアセンブリのための最小限の構成要素を含むように操作され得る。
野生型ＡＡＶベクターゲノムは、およそ５，０００ヌクレオチド（ｎｔ）長で線状の一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）分子である。逆方向末端反復（ＩＴＲ）は、従来的に、５’末端と３’末端との両方でウイルスゲノムをキャップし、ウイルスゲノムの複製起点をもたらす。理論に束縛されることを望むものではないが、ＡＡＶウイルスゲノムは、典型的には２つのＩＴＲ配列を含む。これらのＩＴＲは、エネルギー的に安定な二本鎖領域を形成する、ｓｓＤＮＡの５’末端及び３’末端にある自己相補領域（野生型ＡＡＶでは１４５ｎｔ）によって定義される特徴的なＴ字型のヘアピン構造を有する。二本鎖ヘアピン構造は、宿主ウイルス複製細胞の内因性ＤＮＡポリメラーゼ複合体のプライマーとして機能することによってＤＮＡ複製の起点として作用することを含むがこれに限定されない複数の機能を含む。
野生型ＡＡＶウイルスゲノムは、２つのオープンリーディングフレームのヌクレオチド配列をさらに含み、その１つは４つの非構造Ｒｅｐタンパク質（Ｒｅｐ遺伝子によってコードされるＲｅｐ７８、Ｒｅｐ６８、Ｒｅｐ５２、Ｒｅｐ４０）のためのものであり、１つは３つのカプシドまたは構造タンパク質（カプシド遺伝子またはＣａｐ遺伝子によってコードされるＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３）のためのものである。Ｒｅｐタンパク質は、複製及びパッケージングに重要であり、カプシドタンパク質は、ＡＡＶのタンパク質殻、すなわちＡＡＶカプシドを作り出すようにアセンブルされる。選択的スプライシングならびに代替的な開始コドン及びプロモーターは、単一のオープンリーディングフレームからの４つの異なるＲｅｐタンパク質の生成と、単一のオープンリーディングフレームからの３つのカプシドタンパク質の生成とをもたらす。ＡＡＶ血清型によって異なるが、非限定的な例として、ＡＡＶ９／ｈｕ．１４（内容の全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ７，９０６，１１１の配列番号１２３）については、ＶＰ１はアミノ酸１～７３６を指し、ＶＰ２はアミノ酸１３８～７３６を指し、ＶＰ３はアミノ酸２０３～７３６を指す。言い換えれば、ＶＰ１は完全長のカプシド配列であり、ＶＰ２及びＶＰ３は全体より短い構成要素である。結果として、ＶＰ３領域内の配列の変化はＶＰ１及びＶＰ２への変化でもあるが、ＶＰ３が３つのうち最も短い配列であるので、親配列と比較したパーセント差はＶＰ３で最大となる。ここではアミノ酸配列との関連で説明しているが、これらのタンパク質をコードする核酸配列についても同様に説明できる。３つのカプシドタンパク質は、ひとつにアセンブルしてＡＡＶカプシドタンパク質を作り出す。理論に束縛されることを望むものではないが、ＡＡＶカプシドタンパク質は、典型的には、１：１：１０のモル比のＶＰ１：ＶＰ２：ＶＰ３を含む。本明細書で使用される場合、「ＡＡＶ血清型」は、主にＡＡＶカプシドによって定義される。場合によっては、ＩＴＲもＡＡＶ血清型（例えば、ＡＡＶ２／９）によって具体的に説明される。
生物学的ツールとして使用するために、野生型ＡＡＶウイルスゲノムを修飾して、少なくとも１つのＩＴＲ領域を有するペイロード領域を含む核酸配列でｒｅｐ／ｃａｐ配列を置換することができる。典型的には、組換えＡＡＶウイルスゲノムには２つのＩＴＲ領域が存在する。ｒｅｐ／ｃａｐ配列は、ＡＡＶ粒子を生成するために産生中にトランスで提供され得る。
コードされた異種ペイロードに加えて、ＡＡＶベクターは、任意の天然起源及び／または組換え型のＡＡＶ血清型ヌクレオチド配列またはバリアントのウイルスゲノムの全体または一部を含み得る。ＡＡＶバリアントは、概して物理的均等物及び機能的機能的である構築物を産生し、同様のメカニズムによって複製し、同様のメカニズムによってアセンブルするように、核酸レベル（ゲノムまたはカプシド）及びアミノ酸レベル（カプシド）で著しい相同性をもつ配列を有し得る。Ｃｈｉｏｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．７１：６８２３－３３（１９９７）、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．４５：５５５－６４（１９８３）、Ｃｈｉｏｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．７３：１３０９－１３１９（１９９９）、Ｒｕｔｌｅｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．７２：３０９－３１９（１９９８）、及びＷｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．７４：８６３５－４７（２０００）、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、複製欠損であり、そのウイルスゲノム内の機能的なＲｅｐ及びＣａｐタンパク質をコードする配列が欠如している、組換えＡＡＶウイルスベクターである。これらの欠損ＡＡＶベクターは、ほとんどまたはすべての親コード配列を欠き、１つまたは２つのみのＡＡＶ ＩＴＲ配列、及び細胞、組織、器官、または生物に送達するための目的の核酸を本質的に保有し得る。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、その中にコードされているコード配列の複製、転写、及び翻訳をもたらす少なくとも１つの制御エレメントを含む。コード配列が適切な宿主細胞において複製可能、転写可能、及び／または翻訳可能である限り、制御エレメントのすべてが常に存在する必要があるわけではない。発現制御エレメントの非限定的な例としては、転写開始及び／もしくは終結のための配列、プロモーター及び／もしくはエンハンサー配列、スプライシングシグナル及びポリアデニル化シグナルなどの効率的なＲＮＡプロセシングシグナル、細胞質ｍＲＮＡを安定させる配列、翻訳有効性を増強する配列（例えば、Ｋｏｚａｋコンセンサス配列）、タンパク質の安定性を増強する配列、ならびに／またはタンパク質のプロセシング及び／もしくは分泌を増強する配列が挙げられる。
本開示によれば、治療薬及び／または診断薬に使用するためのＡＡＶ粒子は、目的の核酸ペイロードまたはカーゴの形質導入に必要な最小限の構成要素まで蒸留または還元されたウイルスを含む。このようにして、ＡＡＶ粒子は、野生型ウイルスに見られる有害な複製及び／または組込み特性のない、特異的送達のためのビヒクルとして工学操作される。
本開示のＡＡＶベクターは、組換えにより産生することができ、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）の親配列または参照配列に基づいてもよい。本明細書で使用される場合、「ベクター」は、本明細書に記載される核酸などの異種分子を輸送する、形質導入する、またはその担体として別様に作用する任意の分子または部分である。
一本鎖ＡＡＶウイルスゲノム（例えば、ｓｓＡＡＶ）に加えて、本開示は、自己相補的ＡＡＶ（ｓｃＡＡＶ）ウイルスゲノムも提供する。ｓｃＡＡＶベクターゲノムは、ひとつにアニーリングして二本鎖ＤＮＡを形成するＤＮＡ鎖を含む。ｓｃＡＡＶは、第２鎖合成を省略することにより、形質導入細胞での迅速な発現を可能にする。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子はｓｃＡＡＶである。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子はｓｓＡＡＶである。
ＡＡＶ粒子を産生及び／または修飾する方法は、シュードタイプ化ＡＡＶベクター（ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０００２８００４号、同第ＷＯ２００１２３００１号、同第ＷＯ２００４１１２７２７号、同第ＷＯ２００５００５６１０号、及び同第ＷＯ２００５０７２３６４号、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）のように、当技術分野で開示されている。
ＡＡＶ粒子は、送達の効率を増強するように修飾され得る。このような修飾されたＡＡＶ粒子は、効率的にパッケージングすることができ、高頻度及び極めて低い毒性で標的細胞に首尾よく感染するために使用することができる。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子のカプシドは、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国公開第ＵＳ２０１３０１９５８０１号に記載される方法に従って工学操作される。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドをコードするペイロード領域を含むＡＡＶ粒子は、哺乳動物細胞に導入され得る。
ＡＡＶ血清型
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子、例えば、本明細書に記載される抗体（例えば、抗タウ抗体）のベクター化送達のためのＡＡＶ粒子は、任意の天然または組換え型のＡＡＶ血清型を含むか、またはそれに由来し得る。本開示のＡＡＶ粒子は、任意の天然または組換え型のＡＡＶ血清型を含むか、またはそれに由来し得る。本開示によれば、ＡＡＶ粒子は、ＶＯＹ１０１、ＶＯＹ２０１、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ（ＰＨＰ．Ｂ）、ＡＡＶＰＨＰ．Ａ（ＰＨＰ．Ａ）、ＡＡＶＧ２Ｂ－２６、ＡＡＶＧ２Ｂ－１３、ＡＡＶＴＨ１．１－３２、ＡＡＶＴＨ１．１－３５、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ２（ＰＨＰ．Ｂ２）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ３（ＰＨＰ．Ｂ３）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｎ／ＰＨＰ．Ｂ－ＤＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＥＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＧＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＡＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＡＴＴ－Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＤＧＴ－Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＧＧＴ－Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＧＳ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＡＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＱＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＮＰ（３）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＮＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＱＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＮＱＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＥＧＳ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＧＮ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＥＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＤＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＤＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＰＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＱＬＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＴＭＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＴＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｓ／Ｇ２Ａ１２、ＡＡＶＧ２Ａ１５／Ｇ２Ａ３（Ｇ２Ａ３）、ＡＡＶＧ２Ｂ４（Ｇ２Ｂ４）、ＡＡＶＧ２Ｂ５（Ｇ２Ｂ５）、ＰＨＰ．Ｓ、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ２Ｇ９、ＡＡＶ３、ＡＡＶ３ａ、ＡＡＶ３ｂ、ＡＡＶ３－３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ４－４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ６．１、ＡＡＶ６．２、ＡＡＶ６．１．２、ＡＡＶ７、ＡＡＶ７．２、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９ Ｋ４４９Ｒ、ＡＡＶ９．１１、ＡＡＶ９．１３、ＡＡＶ９．１６、ＡＡＶ９．２４、ＡＡＶ９．４５、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９．６１、ＡＡＶ９．６８、ＡＡＶ９．８４、ＡＡＶ９．９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ１６．３、ＡＡＶ２４．１、ＡＡＶ２７．３、ＡＡＶ４２．１２、ＡＡＶ４２－１ｂ、ＡＡＶ４２－２、ＡＡＶ４２－３ａ、ＡＡＶ４２－３ｂ、ＡＡＶ４２－４、ＡＡＶ４２－５ａ、ＡＡＶ４２－５ｂ、ＡＡＶ４２－６ｂ、ＡＡＶ４２－８、ＡＡＶ４２－１０、ＡＡＶ４２－１１、ＡＡＶ４２－１２、ＡＡＶ４２－１３、ＡＡＶ４２－１５、ＡＡＶ４２－ａａ、ＡＡＶ４３－１、ＡＡＶ４３－１２、ＡＡＶ４３－２０、ＡＡＶ４３－２１、ＡＡＶ４３－２３、ＡＡＶ４３－２５、ＡＡＶ４３－５、ＡＡＶ４４．１、ＡＡＶ４４．２、ＡＡＶ４４．５、ＡＡＶ２２３．１、ＡＡＶ２２３．２、ＡＡＶ２２３．４、ＡＡＶ２２３．５、ＡＡＶ２２３．６、ＡＡＶ２２３．７、ＡＡＶ１－７／ｒｈ．４８、ＡＡＶ１－８／ｒｈ．４９、ＡＡＶ２－１５／ｒｈ．６２、ＡＡＶ２－３／ｒｈ．６１、ＡＡＶ２－４／ｒｈ．５０、ＡＡＶ２－５／ｒｈ．５１、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．６、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．９、ＡＡＶ３－９／ｒｈ．５２、ＡＡＶ３－１１／ｒｈ．５３、ＡＡＶ４－８／ｒ１１．６４、ＡＡＶ４－９／ｒｈ．５４、ＡＡＶ４－１９／ｒｈ．５５、ＡＡＶ５－３／ｒｈ．５７、ＡＡＶ５－２２／ｒｈ．５８、ＡＡＶ７．３／ｈｕ．７、ＡＡＶ１６．８／ｈｕ．１０、ＡＡＶ１６．１２／ｈｕ．１１、ＡＡＶ２９．３／ｂｂ．１、ＡＡＶ２９．５／ｂｂ．２、ＡＡＶ１０６．１／ｈｕ．３７、ＡＡＶ１１４．３／ｈｕ．４０、ＡＡＶ１２７．２／ｈｕ．４１、ＡＡＶ１２７．５／ｈｕ．４２、ＡＡＶ１２８．３／ｈｕ．４４、ＡＡＶ１３０．４／ｈｕ．４８、ＡＡＶ１４５．１／ｈｕ．５３、ＡＡＶ１４５．５／ｈｕ．５４、ＡＡＶ１４５．６／ｈｕ．５５、ＡＡＶ１６１．１０／ｈｕ．６０、ＡＡＶ１６１．６／ｈｕ．６１、ＡＡＶ３３．１２／ｈｕ．１７、ＡＡＶ３３．４／ｈｕ．１５、ＡＡＶ３３．８／ｈｕ．１６、ＡＡＶ５２／ｈｕ．１９、ＡＡＶ５２．１／ｈｕ．２０、ＡＡＶ５８．２／ｈｕ．２５、ＡＡＶＡ３．３、ＡＡＶＡ３．４、ＡＡＶＡ３．５、ＡＡＶＡ３．７、ＡＡＶＣ１、ＡＡＶＣ２、ＡＡＶＣ５、ＡＡＶ－ＤＪ、ＡＡＶ－ＤＪ８、ＡＡＶＦ３、ＡＡＶＦ５、ＡＡＶＨ２、ＡＡＶｒｈ．７２、ＡＡＶｈｕ．８、ＡＡＶｒｈ．６８、ＡＡＶｒｈ．７０、ＡＡＶｐｉ．１、ＡＡＶｐｉ．３、ＡＡＶｐｉ．２、ＡＡＶｒｈ．６０、ＡＡＶｒｈ．４４、ＡＡＶｒｈ．６５、ＡＡＶｒｈ．５５、ＡＡＶｒｈ．４７、ＡＡＶｒｈ．６９、ＡＡＶｒｈ．４５、ＡＡＶｒｈ．５９、ＡＡＶｈｕ．１２、ＡＡＶＨ６、ＡＡＶＬＫ０３、ＡＡＶＨ－１／ｈｕ．１、ＡＡＶＨ－５／ｈｕ．３、ＡＡＶＬＧ－１０／ｒｈ．４０、ＡＡＶＬＧ－４／ｒｈ．３８、ＡＡＶＬＧ－９／ｈｕ．３９、ＡＡＶＮ７２１－８／ｒｈ．４３、ＡＡＶＣｈ．５、ＡＡＶＣｈ．５Ｒ１、ＡＡＶｃｙ．２、ＡＡＶｃｙ．３、ＡＡＶｃｙ．４、ＡＡＶｃｙ．５、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ１、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ２、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ３、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ４、ＡＡＶｃｙ．６、ＡＡＶｈｕ．１、ＡＡＶｈｕ．２、ＡＡＶｈｕ．３、ＡＡＶｈｕ．４、ＡＡＶｈｕ．５、ＡＡＶｈｕ．６、ＡＡＶｈｕ．７、ＡＡＶｈｕ．９、ＡＡＶｈｕ．１０、ＡＡＶｈｕ．１１、ＡＡＶｈｕ．１３、ＡＡＶｈｕ．１５、ＡＡＶｈｕ．１６、ＡＡＶｈｕ．１７、ＡＡＶｈｕ．１８、ＡＡＶｈｕ．２０、ＡＡＶｈｕ．２１、ＡＡＶｈｕ．２２、ＡＡＶｈｕ．２３．２、ＡＡＶｈｕ．２４、ＡＡＶｈｕ．２５、ＡＡＶｈｕ．２７、ＡＡＶｈｕ．２８、ＡＡＶｈｕ．２９、ＡＡＶｈｕ．２９Ｒ、ＡＡＶｈｕ．３１、ＡＡＶｈｕ．３２、ＡＡＶｈｕ．３４、ＡＡＶｈｕ．３５、ＡＡＶｈｕ．３７、ＡＡＶｈｕ．３９、ＡＡＶｈｕ．４０、ＡＡＶｈｕ．４１、ＡＡＶｈｕ．４２、ＡＡＶｈｕ．４３、ＡＡＶｈｕ．４４、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ１、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ２、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ３、ＡＡＶｈｕ．４５、ＡＡＶｈｕ．４６、ＡＡＶｈｕ．４７、ＡＡＶｈｕ．４８、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ１、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ２、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ３、ＡＡＶｈｕ．４９、ＡＡＶｈｕ．５１、ＡＡＶｈｕ．５２、ＡＡＶｈｕ．５４、ＡＡＶｈｕ．５５、ＡＡＶｈｕ．５６、ＡＡＶｈｕ．５７、ＡＡＶｈｕ．５８、ＡＡＶｈｕ．６０、ＡＡＶｈｕ．６１、ＡＡＶｈｕ．６３、ＡＡＶｈｕ．６４、ＡＡＶｈｕ．６６、ＡＡＶｈｕ．６７、ＡＡＶｈｕ．１４／９、ＡＡＶｈｕ．ｔ １９、ＡＡＶｒｈ．２、ＡＡＶｒｈ．２Ｒ、ＡＡＶｒｈ．８、ＡＡＶｒｈ．８Ｒ、ＡＡＶｒｈ．１０、ＡＡＶｒｈ．１２、ＡＡＶｒｈ．１３、ＡＡＶｒｈ．１３Ｒ、ＡＡＶｒｈ．１４、ＡＡＶｒｈ．１７、ＡＡＶｒｈ．１８、ＡＡＶｒｈ．１９、ＡＡＶｒｈ．２０、ＡＡＶｒｈ．２１、ＡＡＶｒｈ．２２、ＡＡＶｒｈ．２３、ＡＡＶｒｈ．２４、ＡＡＶｒｈ．２５、ＡＡＶｒｈ．３１、ＡＡＶｒｈ．３２、ＡＡＶｒｈ．３３、ＡＡＶｒｈ．３４、ＡＡＶｒｈ．３５、ＡＡＶｒｈ．３６、ＡＡＶｒｈ．３７、ＡＡＶｒｈ．３７Ｒ２、ＡＡＶｒｈ．３８、ＡＡＶｒｈ．３９、ＡＡＶｒｈ．４０、ＡＡＶｒｈ．４６、ＡＡＶｒｈ．４８、ＡＡＶｒｈ．４８．１、ＡＡＶｒｈ．４８．１．２、ＡＡＶｒｈ．４８．２、ＡＡＶｒｈ．４９、ＡＡＶｒｈ．５１、ＡＡＶｒｈ．５２、ＡＡＶｒｈ．５３、ＡＡＶｒｈ．５４、ＡＡＶｒｈ．５６、ＡＡＶｒｈ．５７、ＡＡＶｒｈ．５８、ＡＡＶｒｈ．６１、ＡＡＶｒｈ．６４、ＡＡＶｒｈ．６４Ｒ１、ＡＡＶｒｈ．６４Ｒ２、ＡＡＶｒｈ．６７、ＡＡＶｒｈ．７３、ＡＡＶｒｈ．７４、ＡＡＶｒｈ８Ｒ、ＡＡＶｒｈ８Ｒ Ａ５８６Ｒ変異体、ＡＡＶｒｈ８Ｒ Ｒ５３３Ａ変異体、ＡＡＡＶ、ＢＡＡＶ、ヤギＡＡＶ、ウシＡＡＶ、ＡＡＶｈＥ１．１、ＡＡＶｈＥｒ１．５、ＡＡＶｈＥＲ１．１４、ＡＡＶｈＥｒ１．８、ＡＡＶｈＥｒ１．１６、ＡＡＶｈＥｒ１．１８、ＡＡＶｈＥｒ１．３５、ＡＡＶｈＥｒ１．７、ＡＡＶｈＥｒ１．３６、ＡＡＶｈＥｒ２．２９、ＡＡＶｈＥｒ２．４、ＡＡＶｈＥｒ２．１６、ＡＡＶｈＥｒ２．３０、ＡＡＶｈＥｒ２．３１、ＡＡＶｈＥｒ２．３６、ＡＡＶｈＥＲ１．２３、ＡＡＶｈＥｒ３．１、ＡＡＶ２．５Ｔ、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ、ＡＡＶ－ＬＫ０１、ＡＡＶ－ＬＫ０２、ＡＡＶ－ＬＫ０３、ＡＡＶ－ＬＫ０４、ＡＡＶ－ＬＫ０５、ＡＡＶ－ＬＫ０６、ＡＡＶ－ＬＫ０７、ＡＡＶ－ＬＫ０８、ＡＡＶ－ＬＫ０９、ＡＡＶ－ＬＫ１０、ＡＡＶ－ＬＫ１１、ＡＡＶ－ＬＫ１２、ＡＡＶ－ＬＫ１３、ＡＡＶ－ＬＫ１４、ＡＡＶ－ＬＫ１５、ＡＡＶ－ＬＫ１６、ＡＡＶ－ＬＫ１７、ＡＡＶ－ＬＫ１８、ＡＡＶ－ＬＫ１９、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ２、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ４、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ６、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ７、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ８、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１１、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１２、ＡＡＶ－２－ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ－１０１、ＡＡＶ－８ｈ、ＡＡＶ－８ｂ、ＡＡＶ－ｈ、ＡＡＶ－ｂ、ＡＡＶ ＳＭ １０－２、ＡＡＶシャッフル１００－１、ＡＡＶシャッフル１００－３、ＡＡＶシャッフル１００－７、ＡＡＶシャッフル１０－２、ＡＡＶシャッフル１０－６、ＡＡＶシャッフル１０－８、ＡＡＶシャッフル１００－２、ＡＡＶ ＳＭ １０－１、ＡＡＶ ＳＭ １０－８、ＡＡＶ ＳＭ １００－３、ＡＡＶ ＳＭ １００－１０、ＢＮＰ６１ ＡＡＶ、ＢＮＰ６２ ＡＡＶ、ＢＮＰ６３ ＡＡＶ、ＡＡＶｒｈ．５０、ＡＡＶｒｈ．４３、ＡＡＶｒｈ．６２、ＡＡＶｒｈ．４８、ＡＡＶｈｕ．１９、ＡＡＶｈｕ．１１、ＡＡＶｈｕ．５３、ＡＡＶ４－８／ｒｈ．６４、ＡＡＶＬＧ－９／ｈｕ．３９、ＡＡＶ５４．５／ｈｕ．２３、ＡＡＶ５４．２／ｈｕ．２２、ＡＡＶ５４．７／ｈｕ．２４、ＡＡＶ５４．１／ｈｕ．２１、ＡＡＶ５４．４Ｒ／ｈｕ．２７、ＡＡＶ４６．２／ｈｕ．２８、ＡＡＶ４６．６／ｈｕ．２９、ＡＡＶ１２８．１／ｈｕ．４３、真型ＡＡＶ（ｔｔＡＡＶ）、ＵＰＥＮＮ ＡＡＶ １０、日本ＡＡＶ １０血清型、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．１、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．１０、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．２、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．３、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．４、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．５、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．７、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．８、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｂ７．３、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｂ７．４、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ１、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ２、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ３、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ４、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ５、ＡＡＶ ＣＢｒ－ｅ５、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ６、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ７、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ８、ＡＡＶ ＣＨｔ－１、ＡＡＶ ＣＨｔ－２、ＡＡＶ ＣＨｔ－３、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．１、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．１０、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．５、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．６、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．７、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．８、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ１、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ２、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ５、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ６、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ８、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ９、ＡＡＶ ＣＫｄ－１、ＡＡＶ ＣＫｄ－１０、ＡＡＶ ＣＫｄ－２、ＡＡＶ ＣＫｄ－３、ＡＡＶ ＣＫｄ－４、ＡＡＶ ＣＫｄ－６、ＡＡＶ ＣＫｄ－７、ＡＡＶ ＣＫｄ－８、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ１、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ２、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ３、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ４、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ５、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ６、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ７、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ８、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ１、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ２、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ３、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ４、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ５、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ６、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ３、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ４、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ９、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ１、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ２、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ３、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ４、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ５、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ６、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ７、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－１、ＡＡＶ ＣＬｖ１－１、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－１０、ＡＡＶ ＣＬｖ１－２、ＡＡＶ ＣＬｖ－１２、ＡＡＶ ＣＬｖ１－３、ＡＡＶ ＣＬｖ－１３、ＡＡＶ ＣＬｖ１－４、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－７、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－８、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－９、ＡＡＶ ＣＬｖ－２、ＡＡＶ ＣＬｖ－３、ＡＡＶ ＣＬｖ－４、ＡＡＶ ＣＬｖ－６、ＡＡＶ ＣＬｖ－８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ２、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ３、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ４、ＡＡＶ ＣＬ
ｖ－Ｄ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ７、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｅ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ３、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ４、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ１１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ２、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ７、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ９、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ２、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ３、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ４、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ７、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ９、ＡＡＶ ＣＳｐ－１、ＡＡＶ ＣＳｐ－１０、ＡＡＶ ＣＳｐ－１１、ＡＡＶ ＣＳｐ－２、ＡＡＶ ＣＳｐ－３、ＡＡＶ ＣＳｐ－４、ＡＡＶ ＣＳｐ－６、ＡＡＶ ＣＳｐ－７、ＡＡＶ ＣＳｐ－８、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．１０、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．２、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．４、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．５、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．６、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．７、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．８、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．９、ＡＡＶ ＣＳｐ－９、ＡＡＶ．ｈｕ．４８Ｒ３、ＡＡＶ．ＶＲ－３５５、ＡＡＶ３Ｂ、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶＦ１／ＨＳＣ１、ＡＡＶＦ１１／ＨＳＣ１１、ＡＡＶＦ１２／ＨＳＣ１２、ＡＡＶＦ１３／ＨＳＣ１３、ＡＡＶＦ１４／ＨＳＣ１４、ＡＡＶＦ１５／ＨＳＣ１５、ＡＡＶＦ１６／ＨＳＣ１６、ＡＡＶＦ１７／ＨＳＣ１７、ＡＡＶＦ２／ＨＳＣ２、ＡＡＶＦ３／ＨＳＣ３、ＡＡＶＦ４／ＨＳＣ４、ＡＡＶＦ５／ＨＳＣ５、ＡＡＶＦ６／ＨＳＣ６、ＡＡＶＦ７／ＨＳＣ７、ＡＡＶＦ８／ＨＳＣ８、及び／またはＡＡＶＦ９／ＨＳＣ９、ならびにそれらのバリアントのいずれかから選択される血清型を利用する、もしくはそれに基づく、またはこれらのいずれかから選択されるペプチドを含むことができる。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国公開第ＵＳ２００３０１３８７７２号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＡＡＶ１（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号６及び６４）、ＡＡＶ２（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号７及び７０）、ＡＡＶ３（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号８及び７１）、ＡＡＶ４（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号６３）、ＡＡＶ５（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１１４）、ＡＡＶ６（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号６５）、ＡＡＶ７（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１～３）、ＡＡＶ８（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号４及び９５）、ＡＡＶ９（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号５及び１００）、ＡＡＶ１０（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１１７）、ＡＡＶ１１（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１１８）、ＡＡＶ１２（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１１９）、ＡＡＶｒｈ１０（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号８１のアミノ酸１～７３８）、ＡＡＶ１６．３（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号１０）、ＡＡＶ２９．３／ｂｂ．１（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号１１）、ＡＡＶ２９．４（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号１２）、ＡＡＶ２９．５／ｂｂ．２（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号１３）、ＡＡＶ１．３（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号１４）、ＡＡＶ１３．３（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号１５）、ＡＡＶ２４．１（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号１６）、ＡＡＶ２７．３（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号１７）、ＡＡＶ７．２（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号１８）、ＡＡＶＣ１（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号１９）、ＡＡＶＣ３（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号２０）、ＡＡＶＣ５（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号２１）、ＡＡＶＦ１（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号２２）、ＡＡＶＦ３（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号２３）、ＡＡＶＦ５（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号２４）、ＡＡＶＨ６（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号２５）、ＡＡＶＨ２（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号２６）、ＡＡＶ４２－８（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号２７）、ＡＡＶ４２－１５（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号２８）、ＡＡＶ４２－５ｂ（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号２９）、ＡＡＶ４２－１ｂ（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号３０）、ＡＡＶ４２－１３（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号３１）、ＡＡＶ４２－３ａ（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号３２）、ＡＡＶ４２－４（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号３３）、ＡＡＶ４２－５ａ（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号３４）、ＡＡＶ４２－１０（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号３５）、ＡＡＶ４２－３ｂ（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号３６）、ＡＡＶ４２－１１（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号３７）、ＡＡＶ４２－６ｂ（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号３８）、ＡＡＶ４３－１（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号３９）、ＡＡＶ４３－５（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号４０）、ＡＡＶ４３－１２（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号４１）、ＡＡＶ４３－２０（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号４２）、ＡＡＶ４３－２１（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号４３）、ＡＡＶ４３－２３（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号４４）、ＡＡＶ４３－２５（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号４５）、ＡＡＶ４４．１（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号４６）、ＡＡＶ４４．５（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号４７）、ＡＡＶ２２３．１（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号４８）、ＡＡＶ２２３．２（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号４９）、ＡＡＶ２２３．４（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号５０）、ＡＡＶ２２３．５（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号５１）、ＡＡＶ２２３．６（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号５２）、ＡＡＶ２２３．７（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号５３）、ＡＡＶＡ３．４（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号５４）、ＡＡＶＡ３．５（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号５５）、ＡＡＶＡ３．７（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号５６）、ＡＡＶＡ３．３（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号５７）、ＡＡＶ４２．１２（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号５８）、ＡＡＶ４４．２（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号５９）、ＡＡＶ４２－２（ＵＳ２００３０１３８７７２配列番号９）、もしくはそれらのバリアントであるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国公開第ＵＳ２０１５０１５９１７３号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＡＡＶ２（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号７及び２３）、ｒｈ２０（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１）、ｒｈ３２／３３（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号２）、ｒｈ３９（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号３、２０及び３６）、ｒｈ４６（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４及び２２）、ｒｈ７３（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号５）、ｒｈ７４（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号６）、ＡＡＶ６．１（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号２９）、ｒｈ．８（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４１）、ｒｈ．４８．１（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４４）、ｈｕ．４４（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４５）、ｈｕ．２９（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４２）、ｈｕ．４８（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号３８）、ｒｈ５４（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４９）、ＡＡＶ２（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号７）、ｃｙ．５（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号８及び２４）、ｒｈ．１０（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号９及び２５）、ｒｈ．１３（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１０及び２６）、ＡＡＶ１（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１１及び２７）、ＡＡＶ３（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１２及び２８）、ＡＡＶ６（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１３及び２９）、ＡＡＶ７（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１４及び３０）、ＡＡＶ８（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１５及び３１）、ｈｕ．１３（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１６及び３２）、ｈｕ．２６（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１７及び３３）、ｈｕ．３７（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１８及び３４）、ｈｕ．５３（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１９及び３５）、ｒｈ．４３（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号２１及び３７）、ｒｈ２（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号３９）、ｒｈ．３７（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４０）、ｒｈ．６４（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４３）、ｒｈ．４８（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４４）、ｃｈ．５（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４６）、ｒｈ．６７（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４７）、ｒｈ．５８（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４８）、もしくはＣｙ５Ｒ１、Ｃｙ５Ｒ２、Ｃｙ５Ｒ３、Ｃｙ５Ｒ４、ｒｈ．１３Ｒ、ｒｈ．３７Ｒ２、ｒｈ．２Ｒ、ｒｈ．８Ｒ、ｒｈ．４８．１、ｒｈ．４８．２、ｒｈ．４８．１．２、ｈｕ．４４Ｒ１、ｈｕ．４４Ｒ２、ｈｕ．４４Ｒ３、ｈｕ．２９Ｒ、ｃｈ．５Ｒ１、ｒｈ６４Ｒ１、ｒｈ６４Ｒ２、ＡＡＶ６．２、ＡＡＶ６．１、ＡＡＶ６．１２、ｈｕ．４８Ｒ１、ｈｕ．４８Ｒ２、及びｈｕ．４８Ｒ３を含むがこれらに限定されないそれらのバリアントであるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ７１９８９５１号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＡＡＶ９（ＵＳ７１９８９５１の配列番号１～３）、ＡＡＶ２（ＵＳ７１９８９５１の配列番号４）、ＡＡＶ１（ＵＳ７１９８９５１の配列番号５）、ＡＡＶ３（ＵＳ７１９８９５１の配列番号６）、及びＡＡＶ８（ＵＳ７１９８９５１の配列番号７）であるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、ＡＡＶ９．９、ＡＡＶ９．１１、ＡＡＶ９．１３、ＡＡＶ９．１６、ＡＡＶ９．２４、ＡＡＶ９．４５、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９．６１、ＡＡＶ９．６８、ＡＡＶ９．８４などだがこれらに限定されない、Ｎ Ｐｕｌｉｃｈｅｒｌａら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ １９（６）：１０７０－１０７８（２０１１）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）によって説明されたＡＡＶ９配列であるか、またはその変異を有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ６１５６３０３号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＡＡＶ３Ｂ（ＵＳ６１５６３０３の配列番号１及び１０）、ＡＡＶ６（ＵＳ６１５６３０３の配列番号２、７及び１１）、ＡＡＶ２（ＵＳ６１５６３０３の配列番号３及び８）、ＡＡＶ３Ａ（ＵＳ６１５６３０３の配列番号４及び９）、もしくはそれらの誘導体であるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国公開第ＵＳ２０１４０３５９７９９号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＡＡＶ８（ＵＳ２０１４０３５９７９９の配列番号１）、ＡＡＶＤＪ（ＵＳ２０１４０３５９７９９の配列番号２及び３）、もしくはそれらのバリアントであるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、血清型は、Ｇｒｉｍｍら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ８２（１２）：５８８７－５９１１（２００８）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）によって説明されたＡＡＶＤＪ８（またはＡＡＶ－ＤＪ８）のような、ＡＡＶＤＪまたはそのバリアントであり得る。ＡＡＶＤＪ８のアミノ酸配列は、ヘパリン結合ドメイン（ＨＢＤ）を除去するために２つ以上の変異を含み得る。非限定的な例として、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，５８８，７７２号に配列番号１として記載されたＡＡＶ－ＤＪ配列は、（１）アミノ酸５８７のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がグルタミン（Ｑ；Ｇｌｎ）に変化するＲ５８７Ｑ、及び（２）アミノ酸５９０のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がスレオニン（Ｔ；Ｔｈｒ）に変化するＲ５９０Ｔという２つの変異を含み得る。別の非限定的な例として、（１）アミノ酸４０６のリシン（Ｋ；Ｌｙｓ）がアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）に変化するＫ４０６Ｒ、（２）アミノ酸５８７のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がグルタミン（Ｑ；Ｇｌｎ）に変化するＲ５８７Ｑ、及び（３）アミノ酸５９０のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がスレオニン（Ｔ；Ｔｈｒ）に変化するＲ５９０Ｔという３つの変異を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ１９９８０１１２４４号に記載された、ＡＡＶ４（ＷＯ１９９８０１１２４４の配列番号１～２０）などだがこれに限定されないＡＡＶ４の配列であるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、国際公開第ＷＯ２０１４１４４２２９号に記載され、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものであるか、またはＡＡＶ２Ｇ９を生成するＡＡＶ２配列の変異を有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２００５０３３３２１号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＡＡＶ３－３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２１７）、ＡＡＶ１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２１９及び２０２）、ＡＡＶ１０６．１／ｈｕ．３７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０）、ＡＡＶ１１４．３／ｈｕ．４０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１１）、ＡＡＶ１２７．２／ｈｕ．４１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号６及び８）、ＡＡＶ１２８．３／ｈｕ．４４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号８１）、ＡＡＶ１３０．４／ｈｕ．４８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号７８）、ＡＡＶ１４５．１／ｈｕ．５３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１７６及び１７７）、ＡＡＶ１４５．６／ｈｕ．５６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１６８及び１９２）、ＡＡＶ１６．１２／ｈｕ．１１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５３及び５７）、ＡＡＶ１６．８／ｈｕ．１０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５６及び５６）、ＡＡＶ１６１．１０／ｈｕ．６０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１７０）、ＡＡＶ１６１．６／ｈｕ．６１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１７４）、ＡＡＶ１－７／ｒｈ．４８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号３２）、ＡＡＶ１－８／ｒｈ．４９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０３及び２５）、ＡＡＶ２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２１１及び２２１）、ＡＡＶ２－１５／ｒｈ．６２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号３３及び１１４）、ＡＡＶ２－３／ｒｈ．６１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２１）、ＡＡＶ２－４／ｒｈ．５０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２３及び１０８）、ＡＡＶ２－５／ｒｈ．５１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０４及び２２）、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号５及び８４）、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５５及び５８）、ＡＡＶ３－１１／ｒｈ．５３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１８６及び１７６）、ＡＡＶ３－３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２００）、ＡＡＶ３３．１２／ｈｕ．１７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号４）、ＡＡＶ３３．４／ｈｕ．１５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号５０）、ＡＡＶ３３．８／ｈｕ．１６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号５１）、ＡＡＶ３－９／ｒｈ．５２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号９６及び１８）、ＡＡＶ４－１９／ｒｈ．５５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１１７）、ＡＡＶ４－４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２０１及び２１８）、ＡＡＶ４－９／ｒｈ．５４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１１６）、ＡＡＶ５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９９及び２１６）、ＡＡＶ５２．１／ｈｕ．２０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号６３）、ＡＡＶ５２／ｈｕ．１９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１３３）、ＡＡＶ５－２２／ｒｈ．５８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２７）、ＡＡＶ５－３／ｒｈ．５７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０５）、ＡＡＶ５－３／ｒｈ．５７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２６）、ＡＡＶ５８．２／ｈｕ．２５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号４９）、ＡＡＶ６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２０３及び２２０）、ＡＡＶ７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２２２及び２１３）、ＡＡＶ７．３／ｈｕ．７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号５５）、ＡＡＶ８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２２３及び２１４）、ＡＡＶＨ－１／ｈｕ．１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号４６）、ＡＡＶＨ－５／ｈｕ．３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号４４）、ＡＡＶｈｕ．１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４４）、ＡＡＶｈｕ．１０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５６）、ＡＡＶｈｕ．１１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５３）、ＡＡＶｈｕ．１２（ＷＯ２００５０３３３２１配列番号５９）、ＡＡＶｈｕ．１３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１２９）、ＡＡＶｈｕ．１４／ＡＡＶ９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１２３及び３）、ＡＡＶｈｕ．１５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４７）、ＡＡＶｈｕ．１６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４８）、ＡＡＶｈｕ．１７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号８３）、ＡＡＶｈｕ．１８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４９）、ＡＡＶｈｕ．１９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１３３）、ＡＡＶｈｕ．２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４３）、ＡＡＶｈｕ．２０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１３４）、ＡＡＶｈｕ．２１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１３５）、ＡＡＶｈｕ．２２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１３８）、ＡＡＶｈｕ．２３．２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１３７）、ＡＡＶｈｕ．２４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１３６）、ＡＡＶｈｕ．２５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４６）、ＡＡＶｈｕ．２７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４０）、ＡＡＶｈｕ．２９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１３２）、ＡＡＶｈｕ．３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４５）、ＡＡＶｈｕ．３１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１２１）、ＡＡＶｈｕ．３２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１２２）、ＡＡＶｈｕ．３４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１２５）、ＡＡＶｈｕ．３５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１６４）、ＡＡＶｈｕ．３７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号８８）、ＡＡＶｈｕ．３９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０２）、ＡＡＶｈｕ．４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４１）、ＡＡＶｈｕ．４０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号８７）、ＡＡＶｈｕ．４１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号９１）、ＡＡＶｈｕ．４２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号８５）、ＡＡＶｈｕ．４３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１６０）、ＡＡＶｈｕ．４４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４４）、ＡＡＶｈｕ．４５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１２７）、ＡＡＶｈｕ．４６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５９）、ＡＡＶｈｕ．４７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１２８）、ＡＡＶｈｕ．４８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５７）、ＡＡＶｈｕ．４９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１８９）、ＡＡＶｈｕ．５１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９０）、ＡＡＶｈｕ．５２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９１）、ＡＡＶｈｕ．５３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１８６）、ＡＡＶｈｕ．５４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１８８）、ＡＡＶｈｕ．５５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１８７）、ＡＡＶｈｕ．５６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９２）、ＡＡＶｈｕ．５７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９３）、ＡＡＶｈｕ．５８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９４）、ＡＡＶｈｕ．６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号８４）、ＡＡＶｈｕ．６０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１８４）、ＡＡＶｈｕ．６１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１８５）、ＡＡＶｈｕ．６３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９５）、ＡＡＶｈｕ．６４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９６）、ＡＡＶｈｕ．６６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９７）、ＡＡＶｈｕ．６７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９８）、ＡＡＶｈｕ．７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５０）、ＡＡＶｈｕ．８（ＷＯ２００５０３３３２１配列番号１２）、ＡＡＶｈｕ．９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５５）、ＡＡＶＬＧ－１０／ｒｈ．４０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４）、ＡＡＶＬＧ－４／ｒｈ．３８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号８６）、ＡＡＶＬＧ－４／ｒｈ．３８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号７）、ＡＡＶＮ７２１－８／ｒｈ．４３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１６３）、ＡＡＶＮ７２１－８／ｒｈ．４３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号４３）、ＡＡＶｐｉ．１（ＷＯ２００５０３３３２１配列番号２８）、ＡＡＶｐｉ．２（ＷＯ２００５０３３３２１配列番号３０）、ＡＡＶｐｉ．３（ＷＯ２００５０３３３２１配列番号２９）、ＡＡＶｒｈ．３８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号８６）、ＡＡＶｒｈ．４０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号９２）、ＡＡＶｒｈ．４３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１６３）、ＡＡＶｒｈ．４４（ＷＯ２００５０３３３２１配列番号３４）、ＡＡＶｒｈ．４５（ＷＯ２００５０３３３２１配列番号４１）、ＡＡＶｒｈ．４７（ＷＯ２００５０３３３２１配列番号３８）、ＡＡＶｒｈ．４８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１１５）、ＡＡＶｒｈ．４９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０３）、ＡＡＶｒｈ．５０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０８）、ＡＡＶｒｈ．５１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０４）、ＡＡＶｒｈ．５２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号９６）、ＡＡＶｒｈ．５３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号９７）、ＡＡＶｒｈ．５５（ＷＯ２００５０３３３２１配列番号３７）、ＡＡＶｒｈ．５６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５２）、ＡＡＶｒｈ．５７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０５）、ＡＡＶｒｈ．５８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０６）、ＡＡＶｒｈ．５９（ＷＯ２００５０３３３２１配列番号４２）、ＡＡＶｒｈ．６０（ＷＯ２００５０３３３２１配列番号３１）、ＡＡＶｒｈ．６１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０７）、ＡＡＶｒｈ．６２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１１４）、ＡＡＶｒｈ．６４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号９９）、ＡＡＶｒｈ．６５（ＷＯ２００５０３３３２１配列番号３５）、ＡＡＶｒｈ．６８（ＷＯ２００５０３３３２１配列番号１６）、ＡＡＶｒｈ．６９（ＷＯ２００５０３３３２１配列番号３９）、ＡＡＶｒｈ．７０（ＷＯ２００５０３３３２１配列番号２０）、ＡＡＶｒｈ．７２（ＷＯ２００５０３３３２１配列番号９）、もしくはＡＡＶｃｙ．２、ＡＡＶｃｙ．３、ＡＡＶｃｙ．４、ＡＡＶｃｙ．５、ＡＡＶｃｙ．６、ＡＡＶｒｈ．１２、ＡＡＶｒｈ．１７、ＡＡＶｒｈ．１８、ＡＡＶｒｈ．１９、ＡＡＶｒｈ．２１、ＡＡＶｒｈ．２２、ＡＡＶｒｈ．２３、ＡＡＶｒｈ．２４、ＡＡＶｒｈ．２５、ＡＡＶｒｈ．２５／４２ １５、ＡＡＶｒｈ．３１、ＡＡＶｒｈ．３２、ＡＡＶｒｈ．３３、ＡＡＶｒｈ．３４、ＡＡＶｒｈ．３５、ＡＡＶｒｈ．３６、ＡＡＶｒｈ．３７、ＡＡＶｒｈ１４を含むがこれらに限定されないそれらのバリアントであるか、またはそれを有し得る。バリアントの非限定的な例としては、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１３、１５、１７、１９、２４、３６、４０、４５、４７、４８、５１～５４、６０～６２、６４～７７、７９、８０、８２、８９、９０、９３～９５、９８、１００、１０１、１０９～１１３、１１８～１２０、１２４、１２６、１３１、１３９、１４２、１５１，１５４、１５８、１６１、１６２、１６５～１８３、２０２、２０４～２１２、２１５、２１９、２２４～２３６が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１５１６８６６６号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＡＡＶｒｈ８Ｒ（ＷＯ２０１５１６８６６６の配列番号９）、ＡＡＶｒｈ８Ｒ Ａ５８６Ｒ変異体（ＷＯ２０１５１６８６６６の配列番号１０）、ＡＡＶｒｈ８Ｒ Ｒ５３３Ａ変異体（ＷＯ２０１５１６８６６６の配列番号１１）、もしくはそれらのバリアントであるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ９２３３１３１号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＡＡＶｈＥ１．１（ＵＳ９２３３１３１の配列番号４４）、ＡＡＶｈＥｒ１．５（ＵＳ９２３３１３１の配列番号４５）、ＡＡＶｈＥＲ１．１４（ＵＳ９２３３１３１の配列番号４６）、ＡＡＶｈＥｒ１．８（ＵＳ９２３３１３１の配列番号４７）、ＡＡＶｈＥｒ１．１６（ＵＳ９２３３１３１の配列番号４８）、ＡＡＶｈＥｒ１．１８（ＵＳ９２３３１３１の配列番号４９）、ＡＡＶｈＥｒ１．３５（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５０）、ＡＡＶｈＥｒ１．７（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５１）、ＡＡＶｈＥｒ１．３６（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５２）、ＡＡＶｈＥｒ２．２９（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５３）、ＡＡＶｈＥｒ２．４（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５４）、ＡＡＶｈＥｒ２．１６（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５５）、ＡＡＶｈＥｒ２．３０（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５６）、ＡＡＶｈＥｒ２．３１（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５８）、ＡＡＶｈＥｒ２．３６（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５７）、ＡＡＶｈＥＲ１．２３（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５３）、ＡＡＶｈＥｒ３．１（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５９）、ＡＡＶ２．５Ｔ（ＵＳ９２３３１３１の配列番号４２）、もしくはそれらのバリアントであるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第ＵＳ２０１５０３７６６０７号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１）、ＡＡＶ－ＬＫ０１（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号２）、ＡＡＶ－ＬＫ０２（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号３）、ＡＡＶ－ＬＫ０３（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号４）、ＡＡＶ－ＬＫ０４（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号５）、ＡＡＶ－ＬＫ０５（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号６）、ＡＡＶ－ＬＫ０６（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号７）、ＡＡＶ－ＬＫ０７（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号８）、ＡＡＶ－ＬＫ０８（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号９）、ＡＡＶ－ＬＫ０９（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１０）、ＡＡＶ－ＬＫ１０（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１１）、ＡＡＶ－ＬＫ１１（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１２）、ＡＡＶ－ＬＫ１２（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１３）、ＡＡＶ－ＬＫ１３（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１４）、ＡＡＶ－ＬＫ１４（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１５）、ＡＡＶ－ＬＫ１５（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１６）、ＡＡＶ－ＬＫ１６（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１７）、ＡＡＶ－ＬＫ１７（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１８）、ＡＡＶ－ＬＫ１８（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１９）、ＡＡＶ－ＬＫ１９（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号２０）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ２（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号２１）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ４（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号２２）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ６（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号２３）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ７（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号２４）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ８（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号２５）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１１（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号２６）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１２（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号２７）、もしくはそれらのバリアントであるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ９１６３２６１号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＡＡＶ－２－ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ－１０１（配列番号１ ＵＳ９１６３２６１）、もしくはそのバリアントであるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第ＵＳ２０１５０３７６２４０号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＡＡＶ－８ｈ（ＵＳ２０１５０３７６２４０の配列番号６）、ＡＡＶ－８ｂ（ＵＳ２０１５０３７６２４０の配列番号５）、ＡＡＶ－ｈ（ＵＳ２０１５０３７６２４０の配列番号２）、ＡＡＶ－ｂ（ＵＳ２０１５０３７６２４０の配列番号１）、もしくはそれらのバリアントであるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第ＵＳ２０１６００１７２９５号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＡＡＶ ＳＭ １０－２（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号２２）、ＡＡＶシャッフル１００－１（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号２３）、ＡＡＶシャッフル１００－３（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号２４）、ＡＡＶシャッフル１００－７（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号２５）、ＡＡＶシャッフル１０－２（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号３４）、ＡＡＶシャッフル１０－６（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号３５）、ＡＡＶシャッフル１０－８（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号３６）、ＡＡＶシャッフル１００－２（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号３７）、ＡＡＶ ＳＭ １０－１（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号３８）、ＡＡＶ ＳＭ １０－８（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号３９）、ＡＡＶ ＳＭ １００－３（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号４０）、ＡＡＶ ＳＭ １００－１０（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号４１）、もしくはそれらのバリアントであるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第ＵＳ２０１５０２３８５５０号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＢＮＰ６１ ＡＡＶ（ＵＳ２０１５０２３８５５０の配列番号１）、ＢＮＰ６２ ＡＡＶ（ＵＳ２０１５０２３８５５０の配列番号３）、ＢＮＰ６３ ＡＡＶ（ＵＳ２０１５０２３８５５０の配列番号４）、もしくはそれらのバリアントであるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第ＵＳ２０１５０３１５６１２号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＡＡＶｒｈ．５０（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号１０８）、ＡＡＶｒｈ．４３（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号１６３）、ＡＡＶｒｈ．６２（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号１１４）、ＡＡＶｒｈ．４８（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号１１５）、ＡＡＶｈｕ．１９（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号１３３）、ＡＡＶｈｕ．１１（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号１５３）、ＡＡＶｈｕ．５３（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号１８６）、ＡＡＶ４－８／ｒｈ．６４（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号１５）、ＡＡＶＬＧ－９／ｈｕ．３９（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号２４）、ＡＡＶ５４．５／ｈｕ．２３（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号６０）、ＡＡＶ５４．２／ｈｕ．２２（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号６７）、ＡＡＶ５４．７／ｈｕ．２４（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号６６）、ＡＡＶ５４．１／ｈｕ．２１（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号６５）、ＡＡＶ５４．４Ｒ／ｈｕ．２７（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号６４）、ＡＡＶ４６．２／ｈｕ．２８（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号６８）、ＡＡＶ４６．６／ｈｕ．２９（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号６９）、ＡＡＶ１２８．１／ｈｕ．４３（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号８０）、もしくはそれらのバリアントであり得るか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１５１２１５０１号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、真型ＡＡＶ（ｔｔＡＡＶ）（ＷＯ２０１５１２１５０１の配列番号２）、「ＵＰｅｎｎ ＡＡＶ１０」（ＷＯ２０１５１２１５０１の配列番号８）、「日本ＡＡＶ１０」（ＷＯ２０１５１２１５０１の配列番号９）、もしくはそれらのバリアントであるか、またはそれを有し得る。
本開示によれば、ＡＡＶカプシド血清型の選択または使用は、種々の種に由来し得る。いくつかの実施形態では、ＡＡＶは、トリＡＡＶ（ＡＡＡＶ）であり得る。ＡＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ９２３８８００号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＡＡＡＶ（ＵＳ９，２３８，８００の配列番号１、２、４、６、８、１０、１２、及び１４）、もしくはそれらのバリアントであるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶは、ウシＡＡＶ（ＢＡＡＶ）でもよい。ＢＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ９，１９３，７６９号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＢＡＡＶ（ＵＳ９１９３７６９の配列番号１及び６）、もしくはそれらのバリアントであるか、またはそれを有し得る。ＢＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ７４２７３９６号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＢＡＡＶ（ＵＳ７４２７３９６の配列番号５及び６）、もしくはそれらのバリアントであるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶは、ヤギＡＡＶでもよい。ヤギＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ７４２７３９６号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ヤギＡＡＶ（ＵＳ７４２７３９６の配列番号３）、もしくはそのバリアントであるか、またはそれを有し得る。
他の実施形態では、ＡＡＶは、２つ以上の親血清型由来のハイブリッドＡＡＶとして工学操作され得る。いくつかの実施形態では、ＡＡＶは、ＡＡＶ２及びＡＡＶ９由来の配列を含むＡＡＶ２Ｇ９であり得る。ＡＡＶ２Ｇ９ ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第ＵＳ２０１６００１７００５号に記載された配列であるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶは、Ｐｕｌｉｃｈｅｒｌａら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ １９（６）：１０７０－１０７８（２０１１）、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）によって説明されたように、アミノ酸３９０～６２７（ＶＰ１番号付け）に変異を有するＡＡＶ９カプシドライブラリによって生成される血清型であり得る。血清型ならびに対応するヌクレオチド及びアミノ酸置換は、ＡＡＶ９．１（Ｇ１５９４Ｃ；Ｄ５３２Ｈ）、ＡＡＶ６．２（Ｔ１４１８Ａ及びＴ１４３６Ｘ；Ｖ４７３Ｄ及びＩ４７９Ｋ）、ＡＡＶ９．３（Ｔ１２３８Ａ；Ｆ４１３Ｙ）、ＡＡＶ９．４（Ｔ１２５０Ｃ及びＡ１６１７Ｔ；Ｆ４１７Ｓ）、ＡＡＶ９．５（Ａ１２３５Ｇ、Ａ１３１４Ｔ、Ａ１６４２Ｇ、Ｃ１７６０Ｔ；Ｑ４１２Ｒ、Ｔ５４８Ａ、Ａ５８７Ｖ）、ＡＡＶ９．６（Ｔ１２３１Ａ；Ｆ４１１Ｉ）、ＡＡＶ９．９（Ｇ１２０３Ａ、Ｇ１７８５Ｔ；Ｗ５９５Ｃ）、ＡＡＶ９．１０（Ａ１５００Ｇ、Ｔ１６７６Ｃ；Ｍ５５９Ｔ）、ＡＡＶ９．１１（Ａ１４２５Ｔ、Ａ１７０２Ｃ、Ａ１７６９Ｔ；Ｔ５６８Ｐ、Ｑ５９０Ｌ）、ＡＡＶ９．１３（Ａ１３６９Ｃ、Ａ１７２０Ｔ；Ｎ４５７Ｈ、Ｔ５７４Ｓ）、ＡＡＶ９．１４（Ｔ１３４０Ａ、Ｔ１３６２Ｃ、Ｔ１５６０Ｃ、Ｇ１７１３Ａ；Ｌ４４７Ｈ）、ＡＡＶ９．１６（Ａ１７７５Ｔ；Ｑ５９２Ｌ）、ＡＡＶ９．２４（Ｔ１５０７Ｃ、Ｔ１５２１Ｇ；Ｗ５０３Ｒ）、ＡＡＶ９．２６（Ａ１３３７Ｇ、Ａ１７６９Ｃ；Ｙ４４６Ｃ、Ｑ５９０Ｐ）、ＡＡＶ９．３３（Ａ１６６７Ｃ；Ｄ５５６Ａ）、ＡＡＶ９．３４（Ａ１５３４Ｇ、Ｃ１７９４Ｔ；Ｎ５１２Ｄ）、ＡＡＶ９．３５（Ａ１２８９Ｔ、Ｔ１４５０Ａ、Ｃ１４９４Ｔ、Ａ１５１５Ｔ、Ｃ１７９４Ａ、Ｇ１８１６Ａ；Ｑ４３０Ｌ、Ｙ４８４Ｎ、Ｎ９８Ｋ、Ｖ６０６Ｉ）、ＡＡＶ９．４０（Ａ１６９４Ｔ、Ｅ５６５Ｖ）、ＡＡＶ９．４１（Ａ１３４８Ｔ、Ｔ１３６２Ｃ；Ｔ４５０Ｓ）、ＡＡＶ９．４４（Ａ１６８４Ｃ、Ａ１７０１Ｔ、Ａ１７３７Ｇ；Ｎ５６２Ｈ、Ｋ５６７Ｎ）、ＡＡＶ９．４５（Ａ１４９２Ｔ、Ｃ１８０４Ｔ；Ｎ４９８Ｙ、Ｌ６０２Ｆ）、ＡＡＶ９．４６（Ｇ１４４１Ｃ、Ｔ１５２５Ｃ、Ｔ１５４９Ｇ；Ｇ４８１Ｒ、Ｗ５０９Ｒ、Ｌ５１７Ｖ）、９．４７（Ｇ１２４１Ａ、Ｇ１３５８Ａ、Ａ１６６９Ｇ、Ｃ１７４５Ｔ；Ｓ４１４Ｎ、Ｇ４５３Ｄ、Ｋ５５７Ｅ、Ｔ５８２Ｉ）、ＡＡＶ９．４８（Ｃ１４４５Ｔ、Ａ１７３６Ｔ；Ｐ４８２Ｌ、Ｑ５７９Ｌ）、ＡＡＶ９．５０（Ａ１６３８Ｔ、Ｃ１６８３Ｔ、Ｔ１８０５Ａ；Ｑ５４６Ｈ、Ｌ６０２Ｈ）、ＡＡＶ９．５３（Ｇ１３０１Ａ、Ａ１４０５Ｃ、Ｃ１６６４Ｔ、Ｇ１８１１Ｔ；Ｒ１３４Ｑ、Ｓ４６９Ｒ、Ａ５５５Ｖ、Ｇ６０４Ｖ）、ＡＡＶ９．５４（Ｃ１５３１Ａ、Ｔ１６０９Ａ；Ｌ５１１Ｉ、Ｌ５３７Ｍ）、ＡＡＶ９．５５（Ｔ１６０５Ａ；Ｆ５３５Ｌ）、ＡＡＶ９．５８（Ｃ１４７５Ｔ、Ｃ１５７９Ａ；Ｔ４９２Ｉ、Ｈ５２７Ｎ）、ＡＡＶ．５９（Ｔ１３３６Ｃ；Ｙ４４６Ｈ）、ＡＡＶ９．６１（Ａ１４９３Ｔ；Ｎ４９８Ｉ）、ＡＡＶ９．６４（Ｃ１５３１Ａ、Ａ１６１７Ｔ；Ｌ５１１Ｉ）、ＡＡＶ９．６５（Ｃ１３３５Ｔ、Ｔ１５３０Ｃ、Ｃ１５６８Ａ；Ａ５２３Ｄ）、ＡＡＶ９．６８（Ｃ１５１０Ａ；Ｐ５０４Ｔ）、ＡＡＶ９．８０（Ｇ１４４１Ａ，；Ｇ４８１Ｒ）、ＡＡＶ９．８３（Ｃ１４０２Ａ、Ａ１５００Ｔ；Ｐ４６８Ｔ、Ｅ５００Ｄ）、ＡＡＶ９．８７（Ｔ１４６４Ｃ、Ｔ１４６８Ｃ；Ｓ４９０Ｐ）、ＡＡＶ９．９０（Ａ１１９６Ｔ；Ｙ３９９Ｆ）、ＡＡＶ９．９１（Ｔ１３１６Ｇ、Ａ１５８３Ｔ、Ｃ１７８２Ｇ、Ｔ１８０６Ｃ；Ｌ４３９Ｒ、Ｋ５２８Ｉ）、ＡＡＶ９．９３（Ａ１２７３Ｇ、Ａ１４２１Ｇ、Ａ１６３８Ｃ、Ｃ１７１２Ｔ、Ｇ１７３２Ａ、Ａ１７４４Ｔ、Ａ１８３２Ｔ；Ｓ４２５Ｇ、Ｑ４７４Ｒ、Ｑ５４６Ｈ、Ｐ５７１Ｌ、Ｇ５７８Ｒ、Ｔ５８２Ｓ、Ｄ６１１Ｖ）、ＡＡＶ９．９４（Ａ１６７５Ｔ；Ｍ５５９Ｌ）、及びＡＡＶ９．９５（Ｔ１６０５Ａ；Ｆ５３５Ｌ）であり得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１６０４９２３０号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＡＡＶＦ１／ＨＳＣ１（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号２及び２０）、ＡＡＶＦ２／ＨＳＣ２（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号３及び２１）、ＡＡＶＦ３／ＨＳＣ３（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号５及び２２）、ＡＡＶＦ４／ＨＳＣ４（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号６及び２３）、ＡＡＶＦ５／ＨＳＣ５（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１１及び２５）、ＡＡＶＦ６／ＨＳＣ６（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号７及び２４）、ＡＡＶＦ７／ＨＳＣ７（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号８及び２７）、ＡＡＶＦ８／ＨＳＣ８（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号９及び２８）、ＡＡＶＦ９／ＨＳＣ９（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１０及び２９）、ＡＡＶＦ１１／ＨＳＣ１１（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号４及び２６）、ＡＡＶＦ１２／ＨＳＣ１２（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１２及び３０）、ＡＡＶＦ１３／ＨＳＣ１３（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１４及び３１）、ＡＡＶＦ１４／ＨＳＣ１４（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１５及び３２）、ＡＡＶＦ１５／ＨＳＣ１５（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１６及び３３）、ＡＡＶＦ１６／ＨＳＣ１６（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１７及び３４）、ＡＡＶＦ１７／ＨＳＣ１７（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１３及び３５）、もしくはそれらのバリアントもしくは誘導体であるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ８７３４８０９号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１３及び８７）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１４及び８８）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１５及び８９）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１６及び９０）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ５（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１７及び９１）、ＡＡＶ ＣＢｒ－ｅ５（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１８及び９２）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ６（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１９及び９３）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ７（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２０及び９４）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ８（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２１及び９５）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２２及び９６）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２３及び９７）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２４及び９８）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２５及び９９）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ５（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２６及び１００）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ６（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２７及び１０１）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ７（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２８及び１０２）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ８（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２９及び１０３）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｅ１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１３及び８７）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号３０及び１０４）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号３１及び１０５）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号３２及び１０６）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号３３及び１０７）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ５（ＵＳ８７３４８０９の配列番号３４及び１０８）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ６（ＵＳ８７３４８０９の配列番号３５及び１０９）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ７（ＵＳ８７３４８０９の配列番号３６及び１１０）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ８（ＵＳ８７３４８０９の配列番号Ｘ及びＸ）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ９（ＵＳ８７３４８０９の配列番号Ｘ及びＸ）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号３９及び１１３）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４０及び１１４）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４１及び１１５）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４２及び１１６）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ５（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４３及び１１７）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ６（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４３及び１１７）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ７（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４４及び１１８）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ８（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４３及び１１７）、ＡＡＶ ＣＳｐ－１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４５及び１１９）、ＡＡＶ ＣＳｐ－１０（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４６及び１２０）、ＡＡＶ ＣＳｐ－１１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４７及び１２１）、ＡＡＶ ＣＳｐ－２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４８及び１２２）、ＡＡＶ ＣＳｐ－３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４９及び１２３）、ＡＡＶ ＣＳｐ－４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５０及び１２４）、ＡＡＶ ＣＳｐ－６（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５１及び１２５）、ＡＡＶ ＣＳｐ－７（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５２及び１２６）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５３及び１２７）、ＡＡＶ ＣＳｐ－９（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５４及び１２８）、ＡＡＶ ＣＨｔ－２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５５及び１２９）、ＡＡＶ ＣＨｔ－３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５６及び１３０）、ＡＡＶ ＣＫｄ－１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５７及び１３１）、ＡＡＶ ＣＫｄ－１０（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５８及び１３２）、ＡＡＶ ＣＫｄ－２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５９及び１３３）、ＡＡＶ ＣＫｄ－３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号６０及び１３４）、ＡＡＶ ＣＫｄ－４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号６１及び１３５）、ＡＡＶ ＣＫｄ－６（ＵＳ８７３４８０９の配列番号６２及び１３６）、ＡＡＶ ＣＫｄ－７（ＵＳ８７３４８０９の配列番号６３及び１３７）、ＡＡＶ ＣＫｄ－８（ＵＳ８７３４８０９の配列番号６４及び１３８）、ＡＡＶ ＣＬｖ－１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号３５及び１３９）、ＡＡＶ ＣＬｖ－１２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号６６及び１４０）、ＡＡＶ ＣＬｖ－１３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号６７及び１４１）、ＡＡＶ ＣＬｖ－２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号６８及び１４２）、ＡＡＶ ＣＬｖ－３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号６９及び１４３）、ＡＡＶ ＣＬｖ－４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７０及び１４４）、ＡＡＶ ＣＬｖ－６（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７１及び１４５）、ＡＡＶ ＣＬｖ－８（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７２及び１４６）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７３及び１４７）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７４及び１４８）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７５及び１４９）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７６及び１５０）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ５（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７７及び１５１）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ６（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７８及び１５２）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ７（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７９及び１５３）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ８（ＵＳ８７３４８０９の配列番号８０及び１５４）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号８１及び１５５）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号８２及び１５６）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号８３及び１５７）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号８４及び１５８）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ５（ＵＳ８７３４８０９の配列番号８５及び１５９）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ６（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７７及び１５１）、ＡＡＶ ＣＨｔ－１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号８６及び１６０）、ＡＡＶ ＣＬｖ１－１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１７１）、ＡＡＶ ＣＬｖ１－２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１７２）、ＡＡＶ ＣＬｖ１－３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１７３）、ＡＡＶ ＣＬｖ１－４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１７４）、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－７（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１７５）、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－８（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１７６）、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－９（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１７７）、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－１０（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１７８）、ＡＡＶ．ＶＲ－３５５（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１８１）、ＡＡＶ．ｈｕ．４８Ｒ３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１８３）、もしくはそれらのバリアントもしくは誘導体であるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１６０６５００１号に記載された配列、例えば、限定されるものではないが、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ２（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１及び５１）、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ５（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２及び５２）、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ９（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３及び５３）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．１（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４及び５４）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．２（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号５及び５５）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．３（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号６及び５６）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．４（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号７及び５７）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．５（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号８及び５８）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．７（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号９及び５９）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．８（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１０及び６０）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．１０（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１１及び６１）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ３（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１２及び６２）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ４（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１３及び６３）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ９（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１４及び６４）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ４（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１５及び６５）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ５（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１６及び６６）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ６（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１７及び６７）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ１（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１８及び６８）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ３（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１９及び６９）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ６（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２０及び７０）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ１（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２１及び７１）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ１１（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２２及び７２）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ２（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２３及び７３）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ５（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２４及び７４）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ６（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２５及び７５）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ７（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２６及び７６）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ８（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２７及び７７）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ９（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２８及び７８）、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ１（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２９及び７９）、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ６（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３０及び８０）、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ８（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３１及び８１）、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．１（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３２及び８２）、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．１０（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３３及び８３）、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．５（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３４及び８４）、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．６（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３５及び８５）、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．７（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３６及び８６）、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．８（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３７及び８７）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．１０（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３８及び８８）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．２（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３９及び８９）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．４（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４０及び９０）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．５（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４１及び９１）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．６（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４２及び９２）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．７（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４３及び９３）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．８（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４４及び９４）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．９（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４５及び９５）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｂ７．３（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４６及び９６）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｂ７．４（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４７及び９７）、ＡＡＶ３Ｂ（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４８及び９８）、ＡＡＶ４（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４９及び９９）、ＡＡＶ５（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号５０及び１００）、もしくはそれらのバリアントもしくは誘導体であるか、またはそれを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、表９に見出されるもののいずれかから選択される血清型を含み得るか、またはその血清型であり得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドは、表９の配列のいずれかの配列、そのフラグメントまたはバリアントを含み得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドは、表９に記載の配列、そのフラグメントまたはバリアントによってコードされ得る。
本明細書で参照及び／または記載されるＤＮＡ及びＲＮＡ配列のいずれにおいても、一文字記号は次のように説明される：Ａはアデニンであり、Ｃはシトシンであり、Ｇはグアニンであり、Ｔはチミンであり、Ｕはウラシルであり、Ｗはアデニンまたはチミンなどの弱塩基であり、Ｓはシトシン及びグアニンなどの強ヌクレオチドであり、Ｍはアデニン及びシトシンなどのアミノヌクレオチドであり、Ｋはグアニン及びチミンなどのケトヌクレオチドであり、Ｒはプリンのアデニン及びグアニンであり、Ｙはピリミジンのシトシン及びチミンであり、ＢはＡではない任意の塩基（例えば、シトシン、グアニン、及びチミン）であり、ＤはＣではない任意の塩基（例えば、アデニン、グアニン、及びチミン）であり、ＨはＧではない任意の塩基（例えば、アデニン、シトシン、及びチミン）であり、ＶはＴではない任意の塩基（例えば、アデニン、シトシン、及びグアニン）であり、Ｎは任意のヌクレオチド（ギャップではない）であり、Ｚはゼロである。
本明細書で参照及び／または記載されるアミノ酸配列のいずれにおいても、一文字記号は次のように説明される：Ｇ（Ｇｌｙ）はグリシンであり、Ａ（Ａｌａ）はアラニンであり、Ｌ（Ｌｅｕ）はロイシンであり、Ｍ（Ｍｅｔ）はメチオニンであり、Ｆ（Ｐｈｅ）はフェニルアラニンであり、Ｗ（Ｔｒｐ）はトリプトファンであり、Ｋ（Ｌｙｓ）はリシンであり、Ｑ（Ｇｌｎ）はグルタミンであり、Ｅ（Ｇｌｕ）はグルタミン酸であり、Ｓ（Ｓｅｒ）はセリンであり、Ｐ（Ｐｒｏ）はプロリンであり、Ｖ（Ｖａｌ）はバリンであり、Ｉ（Ｉｌｅ）はイソロイシンであり、Ｃ（Ｃｙｓ）はシステインであり、Ｙ（Ｔｙｒ）はチロシンであり、Ｈ（Ｈｉｓ）はヒスチジンであり、Ｒ（Ａｒｇ）はアルギニンであり、Ｎ（Ａｓｎ）はアスパラギンであり、Ｄ（Ａｓｐ）はアスパラギン酸であり、Ｔ（Ｔｈｒ）はスレオニンであり、Ｂ（Ａｓｘ）はアスパラギン酸またはアスパラギンであり、Ｊ（Ｘｌｅ）はロイシンまたはイソロイシンであり、Ｏ（Ｐｙｌ）はピロリシンであり、Ｕ（Ｓｅｃ）はセレノシステインであり、Ｘ（Ｘａａ）は任意のアミノ酸であり、Ｚ（Ｇｌｘ）はグルタミンまたはグルタミン酸である。
Figure 2023523401000043
Figure 2023523401000044
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、ＶＯＹ１０１、またはそのバリアントである。いくつかの実施形態では、ＶＯＹ１０１カプシドは、アミノ酸配列配列番号１０２３を含む。いくつかの実施形態では、ＶＯＹ１０１アミノ酸配列は、配列番号１０２２を含むヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＶＯＹ１０１カプシドは、配列番号１０２３に対して、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超など、少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＯＹ１０１カプシドは、配列番号１０２２に対して、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超など、少なくとも７０％同一のヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、ＶＯＹ２０１、またはそのバリアントである。いくつかの実施形態では、ＶＯＹ２０１カプシドは、アミノ酸配列配列番号１０２５を含む。いくつかの実施形態では、ＶＯＹ２０１アミノ酸配列は、配列番号１０２４を含むヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＶＯＹ２０１カプシドは、配列番号１０２５に対して、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超など、少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＯＹ２０１カプシドは、配列番号１０２４に対して、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超など、少なくとも７０％同一のヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、ＰＨＰ．Ｂ、またはそのバリアントである。いくつかの実施形態では、ＰＨＰ．Ｂカプシドは、アミノ酸配列配列番号１００５を含む。いくつかの実施形態では、ＰＨＰ．Ｂアミノ酸配列は、配列番号１００４を含むヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＰＨＰ．Ｂカプシドは、配列番号１００５に対して、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超など、少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＰＨＰ．Ｂカプシドは、配列番号１００４に対して、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超など、少なくとも７０％同一のヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、ＰＨＰ．Ｎ、またはそのバリアントである。いくつかの実施形態では、ＰＨＰ．Ｎカプシドは、アミノ酸配列配列番号１００９を含む。いくつかの実施形態では、ＰＨＰ．Ｎカプシドは、配列番号１００９に対して、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超など、少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、ＡＡＶ９、またはそのバリアントである。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ９カプシドは、アミノ酸配列配列番号１００３を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ９アミノ酸配列は、配列番号１００２を含むヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ９カプシドは、配列番号１００３に対して、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超など、少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ９カプシドは、配列番号１００２に対して、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超など、少なくとも７０％同一のヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、カプシドタンパク質は、ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号１１５１）のアミノ酸配列を含むインサートを含む。いくつかの実施形態では、インサートは、配列番号１００３に従って番号付けされた参照配列に対して、５８８位の直後に存在する。いくつかの実施形態では、カプシドタンパク質は、配列番号１００３に従って番号付けされた、Ａ５８７Ｄ及びＱ５８８Ｇのアミノ酸置換を含む。
いくつかの実施形態では、カプシドタンパク質は、配列番号１００３に従って番号付けされたＫ４４９Ｒのアミノ酸置換、及び、ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号１１５１）のアミノ酸配列を含むインサートであって、配列番号１００３に従って番号付けされた参照配列に対して、５８８位の直後に存在するインサートを含む。
いくつかの実施形態では、カプシドタンパク質は、配列番号１００３に従って番号付けされたＫ４４９Ｒのアミノ酸置換、ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号１１５１）のアミノ酸配列を含むインサートであって、配列番号１００３に従って番号付けされた参照配列に対して、５８８位の直後に存在するインサート、ならびに配列番号１００３に従って番号付けされたＡ５８７Ｄ及びＱ５８８Ｇのアミノ酸置換を含む。
いくつかの実施形態では、カプシドタンパク質は、ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号１１５１）のアミノ酸配列を含むインサートであって、配列番号１００３に従って番号付けされた参照配列に対して、５８８位の直後に存在するインサート、ならびに配列番号１００３に従って番号付けされたＡ５８７Ｄ及びＱ５８８Ｇのアミノ酸置換を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、ＡＡＶ９ Ｋ４４９Ｒ、またはそのバリアントである。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ９ Ｋ４４９Ｒカプシドは、アミノ酸配列配列番号１０１１を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ９ Ｋ４４９Ｒカプシドは、配列番号１０１１に対して、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超など、少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドは、静脈内投与後に血液脳関門の透過を可能にする。このようなＡＡＶカプシドの非限定的な例としては、ＡＡＶＰＨＰ．Ｎ（ＰＨＰ．Ｎ）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ（ＰＨＰ．Ｂ）、ＰＨＰ．Ｓ、Ｇ２Ａ３、Ｇ２Ｂ４、Ｇ２Ｂ５、Ｇ２Ａ１２、Ｇ２Ａ１５、ＰＨＰ．Ｂ２、ＰＨＰ．Ｂ３、またはＡＡＶＰＨＰ．Ａ（ＰＨＰ．Ａ）などだがこれらに限定されないペプチドインサートを含む、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９ Ｋ４４９Ｒ、ＶＯＹ１０１、ＶＯＹ２０１、またはＡＡＶカプシドが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドは、筋肉内投与及び／または筋線維の形質導入に好適である。このようなＡＡＶカプシドの非限定的な例としては、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ８、ならびにＡＡＶ２バリアント、ＡＡＶ２／３バリアント、ＡＡＶ８バリアント、及び／またはＡＡＶ２／３／８バリアントなどだがこれらに限定されないそれらのバリアントが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、ＡＡＶ２バリアントである。非限定的な例として、ＡＡＶ血清型は、配列番号１０２６またはそのフラグメントもしくはバリアントを含むＡＡＶ２バリアントである。非限定的な例として、ＡＡＶ血清型は、配列番号１０２６に対して、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超など、少なくとも７０％同一である。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、ＡＡＶ２／３バリアントである。非限定的な例として、ＡＡＶ血清型は、配列番号１０２７またはそのフラグメントもしくはバリアントを含むＡＡＶ２／３バリアントである。非限定的な例として、ＡＡＶ血清型は、配列番号１０２７に対して、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超など、少なくとも７０％同一のＡＡＶ２／３バリアントである。非限定的な例として、ＡＡＶ血清型は、配列番号１０２８またはそのフラグメントもしくはバリアントを含むＡＡＶ２／３バリアントである。非限定的な例として、ＡＡＶ血清型は、配列番号１０２８に対して、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超など、少なくとも７０％同一のＡＡＶ２／３バリアントである。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、本明細書に記載されるもののいずれかに対して５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性をもつカプシドアミノ酸配列を含み得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、本明細書に記載されるもののいずれかに対して５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性をもつカプシド核酸配列によってコードされ得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、中枢神経系の細胞に対する向性という理由から、使用のために選択される。いくつかの実施形態では、中枢神経系の細胞はニューロンである。別の実施形態では、中枢神経系の細胞はアストロサイトである。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、筋肉（複数可）の細胞に対する向性という理由から、使用のために選択される。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ ＶＰ１カプシドタンパク質の翻訳のための開始コドンは、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ８１６３５４３号に記載されているように、ＣＴＧ、ＴＴＧ、またはＧＴＧであり得る。
本開示は、カプシド（Ｃａｐ）遺伝子によってコードされる構造カプシドタンパク質（ＶＰ１、ＶＰ２、及びＶＰ３を含む）に言及する。これらのカプシドタンパク質は、ＡＡＶなどのウイルスベクターのタンパク質構造の外殻（すなわちカプシド）を形成する。Ｃａｐポリヌクレオチドから合成されるＶＰカプシドタンパク質は、概して、ペプチド配列内の最初のアミノ酸としてメチオニン（Ｍｅｔ１）を含み、これは、対応するＣａｐヌクレオチド配列における開始コドン（ＡＵＧまたはＡＴＧ）と会合している。しかし、最初のメチオニン（Ｍｅｔ１）残基または一般に任意の最初のアミノ酸（ＡＡ１）は、Ｍｅｔ－アミノペプチダーゼなどのタンパク質プロセシング酵素によってポリペプチド合成の後またはその間に切断されるのが一般的である。この「Ｍｅｔ／ＡＡクリッピング」プロセスは、多くの場合、ポリペプチド配列内の第２のアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、セリン、スレオニンなど）の対応するアセチル化と相関する。Ｍｅｔクリッピングは、ＶＰ１及びＶＰ３カプシドタンパク質で発生するのが一般的だが、ＶＰ２カプシドタンパク質で発生することもある。
Ｍｅｔ／ＡＡクリッピングが不完全な場合、ウイルスカプシドを構成する１または複数（１、２、または３つ）のＶＰカプシドタンパク質の混合物が産生されることがあり、そのうちのいくつかはＭｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸を含むことがあり（Ｍｅｔ＋／ＡＡ＋）、そのうちのいくつかはＭｅｔ／ＡＡクリッピングの結果としてＭｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸を欠いていることがある（Ｍｅｔ－／ＡＡ－）。カプシドタンパク質におけるＭｅｔ／ＡＡクリッピングに関するさらなる記述については、Ｊｉｎ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉｒｅｃｔ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｃａｐｓｉｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０１７ Ｏｃｔ．２８（５）：２５５－２６７、Ｈｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｎ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｃｒｅａｔｅｓ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ Ｓｉｇｎａｌｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１０ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９．３２７（５９６８）：９７３－９７７を参照されたい。各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示によれば、カプシドタンパク質への言及は、クリップされたもの（Ｍｅｔ－／ＡＡ－）またはクリップされていないもの（Ｍｅｔ＋／ＡＡ＋）のいずれかに限定されるものではなく、文脈上、独立したカプシドタンパク質、カプシドタンパク質の混合物から成るウイルスカプシド、及び／または本開示のカプシドタンパク質をコードする、表す、産生する、もしくはもたらすポリヌクレオチド配列（またはそのフラグメント）を指し得る。「カプシドタンパク質」または「カプシドポリペプチド」（ＶＰ１、ＶＰ２、またはＶＰ２など）への直接的な言及には、Ｍｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸を含む（Ｍｅｔ＋／ＡＡ＋）ＶＰカプシドタンパク質、ならびにＭｅｔ／ＡＡクリッピングの結果としてＭｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸を欠いている（Ｍｅｔ－／ＡＡ－）対応するＶＰカプシドタンパク質も含まれ得る。
さらに本開示によれば、配列を確認すれば、最初に記載されたアミノ酸（Ｍｅｔ１／ＡＡ１か否かにかかわらない）を欠いているだけの配列は容易に明らかであるため、Ｍｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸を含む（Ｍｅｔ＋／ＡＡ＋）１または複数のカプシドタンパク質をそれぞれ含むまたはコードする特定の配列番号（タンパク質または核酸のいずれか）への言及は、Ｍｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸を欠いているＶＰカプシドタンパク質を教示するものと理解されるべきである。
非限定的な例として、７３６アミノ酸長であり、ＡＵＧ／ＡＴＧ開始コドンによってコードされる「Ｍｅｔ１」アミノ酸を含む（Ｍｅｔ＋）ＶＰ１ポリペプチド配列への言及は、７３５アミノ酸長であり、７３６アミノ酸Ｍｅｔ＋配列の「Ｍｅｔ１」アミノ酸を含まない（Ｍｅｔ－）ＶＰ１ポリペプチド配列を教示するものと理解されてもよい。第２の非限定的な例として、７３６アミノ酸長であり、任意のＮＮＮ開始コドンによってコードされる「ＡＡ１」アミノ酸を含む（ＡＡ１＋）ＶＰ１ポリペプチド配列への言及は、７３５アミノ酸長であり、７３６アミノ酸ＡＡ１＋配列の「ＡＡ１」アミノ酸を含まない（ＡＡ１－）ＶＰ１ポリペプチド配列を教示するものと理解されてもよい。
ＶＰカプシドタンパク質から形成されたウイルスカプシドへの言及（例えば特定のＡＡＶカプシド血清型への言及）には、Ｍｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸を含む（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１＋）ＶＰカプシドタンパク質、Ｍｅｔ／ＡＡ１クリッピングの結果としてＭｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸を欠いている（Ｍｅｔ－／ＡＡ１－）対応するＶＰカプシドタンパク質、及びそれらの組み合わせ（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１＋及びＭｅｔ－／ＡＡ１－）が組み込まれ得る。
非限定的な例として、ＡＡＶカプシド血清型は、ＶＰ１（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１＋）、ＶＰ１（Ｍｅｔ－／ＡＡ１－）、またはＶＰ１（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１＋）とＶＰ１（Ｍｅｔ－／ＡＡ１－）との組み合わせを含むことができる。ＡＡＶカプシド血清型は、ＶＰ３（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１＋）、ＶＰ３（Ｍｅｔ－／ＡＡ１－）、またはＶＰ３（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１＋）とＶＰ３（Ｍｅｔ－／ＡＡ１－）との組み合わせを含むこともでき、ＶＰ２（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１）とＶＰ２（Ｍｅｔ－／ＡＡ１－）との同様の任意選択の組み合わせを含むこともできる。
抗タウ抗体ペイロードを含むＡＡＶ粒子
本明細書に記載されるＡＡＶ粒子は、抗体ペイロード（例えば、抗タウ抗体）を標的組織（例えば、ＣＮＳ）に送達するために使用され得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体ポリペプチドをコードするウイルスゲノムは、ウイルス粒子、例えば、ＡＡＶ粒子にパッケージングされ得る。１または複数の抗タウ抗体ポリヌクレオチドを含むウイルス粒子が形質導入された標的細胞は、コードされた単数または複数の抗体を単一細胞において発現し得る。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗体重鎖及び／または軽鎖をコードする核酸配列を含む抗タウ抗体ポリヌクレオチド配列を含むＡＡＶ粒子が哺乳動物細胞に導入され得る。
本明細書に記載される抗タウ抗体ポリペプチドをコードするＡＡＶウイルスゲノムは、ヒト疾患、ウイルス、感染症獣医学的用途ならびに種々のｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏ設定の分野で有用であり得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体ポリペプチドをコードするＡＡＶウイルスゲノムは、タウオパチーの防止及び／または処置のために使用される。
本明細書に記載されるＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ペイロードをコードする核酸配列と、少なくとも１つのＩＴＲとを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、２つのＩＴＲ配列を、５’及び３’の各末端に１つずつ含む。さらに、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、発現増強のために、調節エレメント（例えば、プロモーター）、非翻訳領域（ＵＴＲ）、ポリアデニル化配列（ｐｏｌｙＡ）、フィラー配列、イントロン、及び／またはリンカー配列などだがこれらに限定されない、更なる構成要素の核酸配列を含み得る。これらのウイルスゲノム構成要素は、標的組織における所与のペイロードの発現の特異性及び効率をさらに適合させるように選択及び／または工学操作することができる。
本開示のＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、表９に列挙されるまたは本明細書に記載されるカプシドのいずれかに封入された、表１０～１８に記載される配列領域の任意の組み合わせを含み得る。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、表１０～１８に記載される少なくとも１つの配列領域を含み得る。この領域は、本明細書に記載される他の配列領域のいずれかの前または後に位置し得る。ウイルスゲノムは、表１０～１８に記載される１または複数の配列領域の複数コピーをさらに含み得る。
ウイルスゲノム構成要素：逆方向末端反復（ＩＴＲ）
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも１つの逆方向末端反復（ＩＴＲ）領域を含み得る。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのＩＴＲ領域と、ペイロード、例えば、抗体分子（例えば、抗タウ抗体分子）をコードする核酸とを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、２つのＩＴＲを含む。いくつかの実施形態では、２つのＩＴＲは、導入遺伝子をコードする核酸に５’末端及び３’末端でフランキングする。いくつかの実施形態では、ＩＴＲは、複製のための認識部位を含む複製起点として機能する。いくつかの実施形態では、ＩＴＲは、相補的かつ対称的に配置され得る配列領域を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムに組み込まれたＩＴＲは、天然起源の核酸配列または組換え由来の核酸配列から成り得る。
いくつかの実施形態では、ＩＴＲは、カプシド、例えば、表９に列挙されたＡＡＶ血清型のいずれかから選択されるカプシドタンパク質、またはその機能的バリアントと同じＡＡＶ血清型のものであり得る。いくつかの実施形態では、ＩＴＲは、カプシドタンパク質とは異なるＡＡＶ血清型のものであり得る。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、２つのＩＴＲを含むウイルスゲノムを含み、ウイルスゲノムの２つのＩＴＲは、同じＡＡＶ血清型のものである。他の実施形態では、ウイルスゲノムの２つのＩＴＲは、異なるＡＡＶ血清型のものである。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムの両方のＩＴＲが、ＡＡＶ２ ＩＴＲまたはその機能的バリアントである。
ＩＴＲ領域（複数可）は、独立して、約１００～約１５０ヌクレオチド長などだがこれに限定されない長さを有し得る。ＩＴＲは、約１００～１８０ヌクレオチド長、例えば、約１００～１１５、約１００～１２０、約１００～１３０、約１００～１４０、約１００～１５０、約１００～１６０、約１００～１７０、約１００～１８０、約１１０～１２０、約１１０～１３０、約１１０～１４０、約１１０～１５０、約１１０～１６０、約１１０～１７０、約１１０～１８０、約１２０～１３０、約１２０～１４０、約１２０～１５０、約１２０～１６０、約１２０～１７０、約１２０～１８０、約１３０～１４０、約１３０～１５０、約１３０～１６０、約１３０～１７０、約１３０～１８０、約１４０～１５０、約１４０～１６０、約１４０～１７０、約１４０～１８０、約１５０～１６０、約１５０～１７０、約１５０～１８０、約１６０～１７０、約１６０～１８０、または約１７０～１８０ヌクレオチド長であり得る。いくつかの実施形態では、ＩＴＲは、約１２０～１４０ヌクレオチド長、例えば、約１３０ヌクレオチド長を含む。いくつかの実施形態では、ＩＴＲは、約１４０～１５０ヌクレオチド長、約１４１ヌクレオチド長を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、表１０に提示された配列のいずれかのヌクレオチド配列もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含むＩＴＲ領域を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、表１０に提示された配列のいずれかのヌクレオチド配列もしくはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む２つのＩＴＲ領域を含み、第１及び第２のＩＴＲは同じ配列を含むか、または第１及び第２のＩＴＲは異なる配列を含む。
非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１４１ヌクレオチド長である５’ＩＴＲを含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１３０ヌクレオチド長である５’ＩＴＲを含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１４１ヌクレオチド長である３’ＩＴＲを含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１３０ヌクレオチド長である３’ＩＴＲを含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は２つのＩＴＲを含み、一方のＩＴＲは１４１ヌクレオチド長であり、他方のＩＴＲは１３０ヌクレオチド長である。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、５’逆方向末端反復（５’ＩＴＲ）配列領域を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、３’逆方向末端反復（３’ＩＴＲ）配列領域を含む。５’ＩＴＲ及び３’ＩＴＲ配列領域の非限定的な例を表１０に記載する。
Figure 2023523401000045
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、表１０に提示されたＩＴＲを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、ＩＴＲ１～ＩＴＲ４またはそれらの機能的バリアントのいずれか１つから選択されるＩＴＲを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、ＩＴＲ１を含むＩＴＲを有し得る。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、ＩＴＲ２を含むＩＴＲを有し得る。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、ＩＴＲ３を含むＩＴＲを有し得る。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、ＩＴＲ４を含むＩＴＲを有し得る。
いくつかの実施形態では、ＩＴＲは、配列番号１０３５～１０３８のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＴＲは、配列番号１０３５のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＴＲは、配列番号１０３６のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＴＲは、配列番号１０３７のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＴＲは、配列番号１０３８のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、２つのＩＴＲを有し得る。非限定的な例として、２つのＩＴＲは、ＩＴＲ１及びＩＴＲ３である。非限定的な例として、２つのＩＴＲは、ＩＴＲ１及びＩＴＲ４である。非限定的な例として、２つのＩＴＲは、ＩＴＲ２及びＩＴＲ３である。非限定的な例として、２つのＩＴＲは、ＩＴＲ２及びＩＴＲ４である。
ウイルスゲノム構成要素：プロモーター
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、導入遺伝子標的特異性及び／または発現を増強するエレメントを含み得る（例えば、Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｖｉｒａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃａｓｓｅｔｔｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｔｏ Ｅｎｈａｎｃｅ Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｔａｒｇｅｔ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１５を参照のこと；同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、導入遺伝子標的特異性及び／または発現を増強するエレメントを含み得、プロモーター、ＣＭＶエンハンサーなどのエンハンサー、またはそれらの両方を含み得る。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、ペイロード、例えば、抗体分子（例えば、抗タウ抗体分子）をコードする核酸分子によってコードされる導入遺伝子に作動可能に連結されたプロモーターを含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、ＣＭＶエンハンサーなどのエンハンサーを含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも２つのプロモーターを含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、種特異的、誘導性、組織特異的、及び／または細胞周期特異的である（例えば、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれるＰａｒｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．３：１１４５－９（１９９７）に記載されているような）プロモーターを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、例えば、標的細胞における、導入遺伝子によってコードされるペイロード（例えば、抗体分子、例えば、抗タウ抗体）の発現に十分なプロモーターを含む。
いくつかの実施形態では、プロモーターは、細胞、組織、及び／または器官において十分な期間にわたる、ペイロード、例えば、抗体分子（例えば、抗タウ抗体）の発現をもたらす。いくつかの実施形態では、プロモーターは、少なくとも１時間～２４時間、例えば、１～５時間、１～１０時間、１～１５時間、１～２０時間、２～５時間、２～１０時間、２～１５時間、２～２０時間、または２～２４時間、３～５時間、３～１５時間、３～２０時間、３～２４時間、４～５時間、４～１５時間、４～２０時間、４～２４時間、５～１５時間、５～２０時間、５～２３時間、６～１５時間、６～２０時間６～２４時間、７～１５時間、７～２０時間、７～２４時間、８～１０時間、８～１５時間、８～２０時間、８～２４時間、９～１０時間、９～１５時間、９～２０時間、９～２４時間、１０～１５時間、１０～２０時間、１０～２３時間、１１～１５時間、１１～２０時間１１～２４時間、１２～１５時間、１２～２０時間、１２～２４時間、１３～１５時間、１３～２０時間、１３～２４時間、１４～１５時間、１４～２０時間、１４～２３時間、１５～２０時間、１５～２４時間、１６～２０時間、１６～２４時間、１７～２０時間、１７～２４時間、１８～２０時間、１８～２４時間、１９～２０時間、１９～２４時間、２０～２４時間、２１～２４時間、２２～２４時間、または２３～２４時間、例えば、１時間、５時間、１０時間、１２時間、１４時間、１８時間、２０時間、または２４時間にわたるペイロードの発現をもたらす。いくつかの実施形態では、プロモーターは、少なくとも１～７日間、例えば、１～６日間、１～５日間、１～４日間、１～３日間、１～２日間、２～７日間、２～６日間、２～５日間、２～４日間、２～３日間、３～７日間、３～６日間、３～５日間、３～４日間、４～７日間、４～６日間、４～５日間、５～７日間、５～６日間、または６～７日間、例えば、１日間、５日間、または７日間にわたるペイロードの発現をもたらす。いくつかの実施形態では、プロモーターは、１週間～４週間、例えば、１～３週間、１～２週間、２～４週間、２～３週間、または３～４週間にわたるペイロードの発現をもたらす。いくつかの実施形態では、プロモーターは、少なくとも１～１２ヶ月間、少なくとも１０～２４ヶ月間、または少なくとも１～１０年間、例えば、少なくとも１年間、少なくとも５年間、少なくとも１０年間、または１０年超にわたるペイロードの発現をもたらす。
いくつかの実施形態では、プロモーターは、天然起源のプロモーターでも非天然起源のプロモーターでもよい。いくつかの実施形態では、プロモーターは、天然に発現されるタンパク質に由来する。いくつかの実施形態では、プロモーターは、工学操作されたプロモーターである。いくつかの実施形態では、プロモーターは、ウイルスプロモーター、植物プロモーター、及び／または哺乳動物プロモーターを含む。いくつかの実施形態では、プロモーターはヒトプロモーターでもよい。いくつかの実施形態では、プロモーターはトランケート型でもよい。いくつかの実施形態では、プロモーターは細胞特異的プロモーターではない。
いくつかの実施形態では、プロモーター、例えば、ユビキタスプロモーターは、１つ以上の、例えば、複数の細胞及び／または組織における発現をもたらす。いくつかの実施形態では、１または複数の組織における発現をもたらすプロモーターは、ヒト伸長因子１α－サブユニット（ＥＦ１α）プロモーター、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）前初期エンハンサー及び／もしくはプロモーター、ニワトリβ－アクチン（ＣＢＡ）プロモーター及びその誘導体ＣＡＧ、βグルクロニダーゼ（ＧＵＳＢ）プロモーター、またはユビキチンＣ（ＵＢＣ）プロモーターを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組織特異的発現エレメントを使用して、ある特定の細胞型に発現を制限することができ、これは例えば、筋肉特異的プロモーター、Ｂ細胞プロモーター、単球プロモーター、白血球プロモーター、マクロファージプロモーター、膵腺房細胞プロモーター、内皮細胞プロモーター、肺組織プロモーター、アストロサイトプロモーター、または発現をニューロン、アストロサイト、もしくは希突起神経膠細胞に制限するために使用され得る神経系プロモーターなどだが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、プロモーターは、Ｙｕ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ ２０１１，７：６３）、Ｓｏｄｅｒｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ．（Ｅ．Ｎｅｕｒｏ ２０１５）、Ｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ２００１，Ｖｏｌ．８，１５３９－１５４６）、及びＨｕｓａｉｎ ｅｔ ａｌ．（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ２００９）に記載されているユビキタスプロモーターであり、各文献は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、プロモーターは、ＣＭＶ、ＣＢＡ（誘導体ＣＡＧ、ＣＢ６、ＣＢｈなどを含む）、ＥＦ－１α、ＰＧＫ、ＵＢＣ、ＧＵＳＢ（ｈＧＢｐ）、またはＵＣＯＥ（ＨＮＲＰＡ２Ｂ１－ＣＢＸ３のプロモーター）から選択されるユビキタスプロモーターである。
いくつかの実施形態では、プロモーターは、筋肉特異的プロモーター、例えば、筋細胞における発現をもたらすプロモーターである。いくつかの実施形態では、筋肉特異的プロモーターは、哺乳動物筋肉クレアチンキナーゼ（ＭＣＫ）プロモーター、哺乳動物デスミン（ＤＥＳ）プロモーター、哺乳動物トロポニンＩ（ＴＮＮＩ２）プロモーター、合成Ｃ５－１２プロモーター、及び哺乳動物骨格アルファ－アクチン（ＡＳＫＡ）プロモーターを含むが、これらに限定されない（例えば、米国特許公開第ＵＳ２０１１０２１２５２９号を参照のこと。同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
いくつかの実施形態では、プロモーターは、神経系特異的プロモーター、例えば、ニューロン、アストロサイト、及び／または希突起神経膠細胞におけるペイロードの発現をもたらすプロモーターである。いくつかの実施形態では、ニューロンにおける発現をもたらす神経系特異的プロモーターは、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）プロモーター、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）プロモーター、血小板由来成長因子Ｂ鎖（ＰＤＧＦ－β）プロモーター、シナプシン（Ｓｙｎ）プロモーター、メチルＣｐＧ結合タンパク質２（ＭｅＣＰ２）プロモーター、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）プロモーター、代謝調節型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）プロモーター、神経フィラメント軽鎖（ＮＦＬ）または神経フィラメント重鎖（ＮＦＨ）プロモーター、β－グロビンミニ遺伝子ｎβ２プロモーター、プレプロエンケファリン（ＰＰＥ）プロモーター、エンケファリン（Ｅｎｋ）プロモーター、及び興奮性アミノ酸輸送体２（ＥＡＡＴ２）プロモーターを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アストロサイトにおける発現をもたらす神経系特異的プロモーターは、グリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）プロモーター及びＥＡＡＴ２プロモーターを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、希突起神経膠細胞における発現をもたらす神経系特異的プロモーターは、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）プロモーターを含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、Ｈｕｓａｉｎ ｅｔ ａｌ．（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ２００９）、Ｐａｓｓｉｎｉ ａｎｄ Ｗｏｌｆｅ（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００１，１２３８２－１２３９２）、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ２００１，８，１３２３－１３３２）、Ｄｒｅｗｓ ｅｔ ａｌ．（Ｍａｍｍ Ｇｅｎｏｍｅ（２００７）１８：７２３－７３１）、及びＲａｙｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４）２７９（４４）４６２３４－４６２４１）に記載されているような神経系特異的プロモーターを含み、各文献は参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、プロモーターは、肝臓プロモーター、例えば肝細胞における発現をもたらすプロモーターである。いくつかの実施形態では、肝臓プロモーターは、ヒトα－１－アンチトリプシン（ｈＡＡＴ）またはチロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）から選択される。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、ＲＮＡ ｐｏｌ ＩＩＩプロモーターを含む。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ ｐｏｌ ＩＩＩプロモーターは、Ｕ６またはＨ１から選択される。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、２つのプロモーターを含む。非限定的な例として、プロモーターは、ＥＦ１αプロモーター及びＣＭＶプロモーターである。
いくつかの実施形態では、プロモーターは、ユビキチンｃ（ＵＢＣ）プロモーターである。ＵＢＣプロモーターは、３００～３５０ヌクレオチドのサイズを有し得る。非限定的な例として、ＵＢＣプロモーターは、３３２ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、プロモーターは、β－グルクロニダーゼ（ＧＵＳＢ）プロモーターである。ＧＵＳＢプロモーターは、３５０～４００ヌクレオチドのサイズを有し得る。非限定的な例として、ＧＵＳＢプロモーターは、３７８ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、プロモーターは、神経フィラメント軽鎖（ＮＦＬ）プロモーターである。ＮＦＬプロモーターは、６００～７００ヌクレオチドのサイズを有し得る。非限定的な例として、ＮＦＬプロモーターは、６５０ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、プロモーターは、神経フィラメント重鎖（ＮＦＨ）プロモーターである。ＮＦＨプロモーターは、９００～９５０ヌクレオチドのサイズを有し得る。非限定的な例として、ＮＦＨプロモーターは、９２０ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、プロモーターは、ｓｃｎ８ａプロモーターである。ｓｃｎ８ａプロモーターは、４５０～５００ヌクレオチドのサイズを有し得る。非限定的な例として、ｓｃｎ８ａプロモーターは、４７０ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、プロモーターは、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（ＰＧＫ）プロモーターである。
いくつかの実施形態では、プロモーターは、ＣＡＧプロモーター、ＣＢＡプロモーター（例えば、最小ＣＢＡプロモーター）、ＣＢプロモーター、ＣＭＶ（ＩＥ）プロモーター及び／またはエンハンサー、ＧＦＡＰプロモーター、シナプシンプロモーター、またはそれらの機能的バリアントから選択される。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、エンハンサーエレメント、プロモーター及び／または５’ＵＴＲイントロンを含む。本明細書では「エンハンサー」とも呼ばれるエンハンサーエレメントは、ＣＭＶエンハンサーであり得るが、これに限定されず、プロモーターは、ＣＭＶ、ＣＢＡ、ＵＢＣ、ＧＵＳＢ、ＮＳＥ、シナプシン、ＭｅＣＰ２、及びＧＦＡＰプロモーターであり得るが、これらに限定されず、５’ＵＴＲ／イントロンは、ＳＶ４０及びＣＢＡ－ＭＶＭであり得るが、これらに限定されない。非限定的な例として、組み合わせて使用されるエンハンサー、プロモーター及び／またはイントロンは、（１）ＣＭＶエンハンサー、ＣＭＶプロモーター、ＳＶ４０ ５’ＵＴＲイントロン；（２）ＣＭＶエンハンサー、ＣＢＡプロモーター、ＳＶ４０ ５’ＵＴＲイントロン；（３）ＣＭＶエンハンサー、ＣＢＡプロモーター、ＣＢＡ－ＭＶＭ ５’ＵＴＲイントロン；（４）ＵＢＣプロモーター；（５）ＧＵＳＢプロモーター；（６）ＮＳＥプロモーター；（７）シナプシンプロモーター；（８）ＭｅＣＰ２プロモーター；及び（９）ＧＦＡＰプロモーターであり得る。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、約１００～２０００ヌクレオチドの長さを有するプロモーターを含む。いくつかの実施形態では、プロモーターは、約１００～７００ヌクレオチド、例えば、約１００～６００ヌクレオチド、１００～５００ヌクレオチド、１００～４００ヌクレオチド、１００～３００ヌクレオチド、１００～２００ヌクレオチド、２００～７００ヌクレオチド、２００～６００ヌクレオチド、２００～５００ヌクレオチド、２００～４００ヌクレオチド、２００～３００ヌクレオチド、３００～７００ヌクレオチド、３００～６００ヌクレオチド、３００～５００ヌクレオチド、３００～４００ヌクレオチド、４００～７００ヌクレオチド、４００～６００ヌクレオチド、４００～５００ヌクレオチド、５００～７００ヌクレオチド、５００～６００ヌクレオチド、または６００～７００ヌクレオチドの長さを有する。いくつかの実施形態では、プロモーターは、約９００～２０００ヌクレオチド、例えば、約９００～１０００ヌクレオチド、９０００～１５００ヌクレオチド、１０００～１５００ヌクレオチド、１０００～２０００ヌクレオチド、または１５００～２０００ヌクレオチドの長さを有する。いくつかの実施形態では、プロモーターは、約１５００～約１８００ヌクレオチド、例えば、約１７１５ヌクレオチドの長さを有する。いくつかの実施形態では、プロモーターは、約５００～約７５０ヌクレオチド、例えば、約５５７ヌクレオチドまたは約６９９ヌクレオチドの長さを有する。いくつかの実施形態では、プロモーターは、約２００～約４５０ヌクレオチド、例えば、約２６０ヌクレオチド、約２８３ヌクレオチド、約２９９ヌクレオチド、約３８０ヌクレオチド、または約３９９ヌクレオチドの長さを有する。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、表１１に提示されたプロモーターを含む。いくつかの実施形態では、プロモーターは、プロモーター１～プロモーター１２、またはそれらの機能的バリアントのいずれか１つから選択される。
Figure 2023523401000046
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、表１１に提示されたプロモーターを含む。いくつかの実施形態では、プロモーターは、プロモーター１～プロモーター１２、またはそれらの機能的バリアントのいずれか１つから選択される。いくつかの実施形態では、プロモーターは、配列番号１０３９～１０５０のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつ配列を含む。いくつかの実施形態では、プロモーターは、配列番号１０３９のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつ配列を含む。いくつかの実施形態では、プロモーターは、配列番号１０４０のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつ配列を含む。いくつかの実施形態では、プロモーターは、配列番号１０４１のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつ配列を含む。いくつかの実施形態では、プロモーターは、配列番号１０４２のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつ配列を含む。いくつかの実施形態では、プロモーターは、配列番号１０４３のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつ配列を含む。いくつかの実施形態では、プロモーターは、配列番号１０４４のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつ配列を含む。いくつかの実施形態では、プロモーターは、配列番号１０５０のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつ配列を含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、１つのプロモーター配列領域を含む。いくつかの実施形態では、プロモーター配列領域はプロモーター１である。いくつかの実施形態では、プロモーター配列領域はプロモーター２である。いくつかの実施形態では、プロモーター配列領域はプロモーター３である。いくつかの実施形態では、プロモーター配列領域はプロモーター４である。いくつかの実施形態では、プロモーター配列領域はプロモーター５である。いくつかの実施形態では、プロモーター配列領域はプロモーター６である。いくつかの実施形態では、プロモーター配列領域はプロモーター７である。いくつかの実施形態では、プロモーター配列領域はプロモーター８である。いくつかの実施形態では、プロモーター配列領域はプロモーター９である。いくつかの実施形態では、プロモーター配列領域はプロモーター１０である。いくつかの実施形態では、プロモーター配列領域はプロモーター１１である。いくつかの実施形態では、プロモーター配列領域はプロモーター１２である。
いくつかの実施形態では、プロモーター配列領域は、少なくとも１つのプロモーターサブ領域をさらに含む。非限定的な例として、プロモーター配列はプロモーター１であり、プロモーター２及びプロモーター３のサブ領域をさらに含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも２つ以上のプロモーターを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、プロモーター１２及びプロモーター４を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＡＧプロモーターは、配列番号１０３９のヌクレオチド配列またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＢＡプロモーター（例えば、最小ＣＢＡプロモーター）は、配列番号１０４１のヌクレオチド配列またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＢプロモーターは、配列番号１０４２のヌクレオチド配列またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＧＦＡＰプロモーターは、配列番号１０４４のヌクレオチド配列またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、シナプシンプロモーターは、配列番号１０４５のヌクレオチド配列またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭＶ（ＩＥ）プロモーターは、配列番号１０５０のヌクレオチド配列またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭＶ（ｉｅ）エンハンサーは、配列番号１０４０のヌクレオチド配列またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、複数のプロモーター配列領域を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、２つのプロモーター配列領域を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、３つのプロモーター配列領域を含む。
ウイルスゲノム構成要素：非翻訳領域（ＵＴＲ）
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、非翻訳領域（ＵＴＲ）を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子の野生型ＵＴＲは、転写されるが翻訳されない。いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲは転写開始部位で始まって開始コドンで終わり、３’ＵＴＲは停止コドンの直後に始まって転写終結シグナルまで続く。
いくつかの実施形態では、ＵＴＲは、安定性及びタンパク質産生を増強する、特定の標的器官の豊富に発現された遺伝子に見出される特性を含む。非限定的な例として、肝臓で通常発現されるｍＲＮＡ（例えば、アルブミン、血清アミロイドＡ、アポリポタンパク質Ａ／Ｂ／Ｅ、トランスフェリン、アルファフェトプロテイン、エリスロポエチン、または第ＶＩＩＩ因子）の５’ＵＴＲを、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子のウイルスゲノムに使用して、肝細胞株または肝臓における発現を増強することができる。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、５’ＵＴＲ、例えば、野生型（例えば、天然起源の）５’ＵＴＲまたは組換え（例えば、非天然起源の）５’ＵＴＲを含む。いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲは、翻訳開始に関与する特性を含む。いくつかの実施形態では、ＵＴＲ、例えば、５’ＵＴＲは、Ｋｏｚａｋ配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｋｏｚａｋ配列は、リボソームが多くの遺伝子の翻訳を開始するプロセスに関与する。いくつかの実施形態では、Ｋｏｚａｋ配列は、ＣＣＲ（Ａ／Ｇ）ＣＣＡＵＧＧのコンセンサス配列を有し、ここで、Ｒは、開始コドン（ＡＴＧ）の３塩基上流のプリン（アデニンまたはグアニン）であり、その後に別の「Ｇ」が続く。いくつかの実施形態では、Ｋｏｚａｋ配列は、ＧＡＧＧＡＧＣＣＡＣＣ（配列番号１０８９）のヌクレオチド配列またはそれに対して少なくとも９５～９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｋｏｚａｋ配列は、ＧＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧ（配列番号１０７９）のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも９５～９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、Ｋｏｚａｋ配列を含む５’ＵＴＲを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、Ｋｏｚａｋ配列を含まない５’ＵＴＲを含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、３’ＵＴＲ、例えば、野生型（例えば、天然起源の）３’ＵＴＲまたは組換え（例えば、非天然起源の）３’ＵＴＲを含む。いくつかの実施形態では、３’ＵＴＲは、核酸の安定性を調整する、例えば、増加または減少させるエレメントを含む。いくつかの実施形態では、３’ＵＴＲは、中に埋め込まれたアデノシン及びウリジンの区間、例えば、ＡＵリッチシグネチャーを含む。これらのＡＵリッチシグネチャーは、一般に、ターンオーバー率の高い遺伝子に広く見られ、例えば、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれるＣｈｅｎ ｅｔ ａｌ，１９９５に記載されている。いくつかの実施形態では、ＡＲリッチシグネチャーは、ＡＵリッチエレメント（ＡＲＥ）を含む。いくつかの実施形態では、３’ＵＴＲは、クラスＩ ＡＲＥ（例えば、ｃ－Ｍｙｃ及びＭｙｏＤ）、クラスＩＩ ＡＲＥ（例えば、ＧＭ－ＣＳＦ及びＴＮＦ－ａ）、クラスＩＩＩ ＡＲＥ（例えば、ｃ－Ｊｕｎ及びミオゲニン）、またはそれらに対する組み合わせから選択されるＡＲＥを含む。いくつかの実施形態では、クラスＩ ＡＲＥは、Ｕリッチ領域内のＡＵＵＵＡモチーフの幾つかの分散したコピーを含む。いくつかの実施形態では、クラスＩＩ ＡＲＥは、２つ以上の重複するＵＵＡＵＵＵＡ（Ｕ／Ａ）（Ｕ／Ａ）ノナマーを含む。いくつかの実施形態では、クラスＩＩＩ ＡＲＥは、Ｕリッチ領域を含む、及び／またはＡＵＵＵＡモチーフを含まない。いくつかの実施形態では、ＡＲＥは、メッセンジャーを不安定化する。
いくつかの実施形態では、３’ＵＴＲは、ＥＬＡＶファミリーのタンパク質メンバーのための結合部位を含む。いくつかの実施形態では、３’ＵＴＲは、ＨｕＲタンパク質のための結合部位を含む。いくつかの実施形態では、ＨｕＲタンパク質は、クラスＩ～ＩＩＩのいずれか１つのＡＲＥに結合する、及び／またはｍＲＮＡの安定性を増加させる。理論に束縛されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、ＨｕＲ特異的結合部位を含む３’ＵＴＲがＨｕＲ結合及びｉｎ ｖｉｖｏでのメッセージの安定化につながると考えられる。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムの３’ＵＴＲは、ｐｏｌｙ－Ａテールの鋳型付加のためのオリゴ（ｄＴ）配列を含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、ｍｉＲＮＡシード、結合部位、及び／または完全な配列を含む。一般に、マイクロＲＮＡ（またはｍｉＲＮＡもしくはｍｉＲ）は、核酸標的の部位に結合し、核酸分子安定性を低減することまたは翻訳を阻害することのいずれかによって遺伝子発現を下方調節する、１９～２５ヌクレオチドの非コードＲＮＡである。いくつかの実施形態では、マイクロＲＮＡ配列は、シード領域、例えば、成熟マイクロＲＮＡの２～８位の領域内の配列を含み、この配列は、核酸のｍｉＲＮＡ標的配列に対して完全なワトソン－クリック相補性を有する。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位、配列、またはシード領域を含む、変化させる、または除去するように工学操作され得る。
いくつかの実施形態では、当技術分野で公知の任意の遺伝子由来のＵＴＲが、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子ウイルスゲノムに組み込まれ得る。これらのＵＴＲまたはその一部は、それらが選択された遺伝子におけるものと同じ向きに配置されてもよく、または向きもしくは位置が変更されてもよい。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムにおいて使用されるＵＴＲは、反転されたり、短縮されたり、延長されたり、当技術分野で公知の１または複数の他の５’ＵＴＲまたは３’ＵＴＲと共に作製されたりしてもよい。いくつかの実施形態では、変更されたＵＴＲは、参照配列との関連で何らかのかたちで変化しているＵＴＲを含む。例えば、３’または５’ＵＴＲは、上記で教示したように向きもしくは位置の変化によって野生型もしくは天然のＵＴＲに対して変更されてもよく、または更なるヌクレオチドの包含、ヌクレオチドの欠失、ヌクレオチドのスワッピングもしくは転位によって変更されてもよい。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、人工ＵＴＲ、例えば、天然起源のＵＴＲなどの野生型のバリアントではないＵＴＲを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、タンパク質が共通の機能、構造、特性または性質を有する転写物のファミリーから選択されるＵＴＲを含む。
ウイルスゲノム構成要素：ｍｉＲ結合部位
本発明のＡＡＶウイルス粒子の組織特異的または細胞特異的な発現は、組織特異的または細胞特異的な調節配列、例えば、プロモーター、エンハンサー、マイクロＲＮＡ結合部位、例えば、脱標的化（ｄｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）部位を導入することによって増強され得る。理論に束縛されることを望むものではないが、コードされたｍｉＲ結合部位は、非標的化細胞または組織などの組織または細胞における対応する内因性マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）または対応する制御された外因性ｍｉＲＮＡの発現に基づいて、本発明のウイルスゲノムにおける目的の遺伝子の発現を調整する、例えば、防止する、抑制する、または別様に阻害することができると考えられる。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位は、対応するｍＲＮＡが発現される細胞または組織における、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子のウイルスゲノムによってコードされるペイロードの発現を調整する、例えば、低減する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、マイクロＲＮＡ結合部位、例えば、脱標的化部位をコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ｍｉＲ結合部位、マイクロＲＮＡ結合部位シリーズ（ｍｉＲ ＢＳｓ）、またはそれらの逆相補体をコードするヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位シリーズまたはｍｉＲ結合部位をコードするヌクレオチド配列は、ウイルスゲノムの３’－ＵＴＲ領域（例えば、ペイロードをコードする核酸配列に対して３’）、例えば、ｐｏｌｙＡ配列の前、ウイルスゲノムの５’－ＵＴＲ領域（例えば、ペイロードをコードする核酸配列に対して５’）、またはその両方に位置している。
いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位シリーズは、ｍｉＲ結合部位（ｍｉＲ ＢＳ）を少なくとも１～５コピー、例えば、少なくとも１～３、２～４、３～５、１、２、３、４、５、またはそれ以上のコピーを含む。いくつかの実施形態では、すべてのコピーが同一であり、例えば、同じｍｉＲ結合部位を含む。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位シリーズ内のｍｉＲ結合部位は連続的であり、スペーサーによって分離されていない。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位シリーズ内のｍｉＲ結合部位は、スペーサー、例えば、非コード配列によって分離されている。いくつかの実施形態では、スペーサーは、少なくとも約５～１０ヌクレオチド、例えば、約７～８ヌクレオチドのヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、スペーサーコード配列またはその逆相補体は、（ｉ）ＧＧＡＴ、（ｉｉ）ＣＡＣＧＴＧ、（ｉｉｉ）ＧＣＡＴＧＣのうちの１もしくは複数、または（ｉ）～（ｉｉｉ）のうちの１もしくは複数の繰り返しを含む。
いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位シリーズは、ｍｉＲ結合部位（ｍｉＲ ＢＳ）を少なくとも１～５コピー、例えば、少なくとも１～３、２～４、３～５、１、２、３、４、５、またはそれ以上のコピーを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１、２、３、４、５、またはすべてのコピーが異なっており、例えば、異なるｍｉＲ結合部位を含む。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位シリーズ内のｍｉＲ結合部位は連続的であり、スペーサーによって分離されていない。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位シリーズ内のｍｉＲ結合部位は、スペーサー、例えば、非コード配列によって分離されている。いくつかの実施形態では、スペーサーは、少なくとも約５～１０ヌクレオチド長、例えば、約７～８ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、スペーサーコード配列またはその逆相補体は、（ｉ）ＧＧＡＴ、（ｉｉ）ＣＡＣＧＴＧ、（ｉｉｉ）ＧＣＡＴＧＣのうちの１もしくは複数、または（ｉ）～（ｉｉｉ）のうちの１もしくは複数の繰り返しを含む。
いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位は、宿主細胞内のｍｉＲに対して実質的に同一（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％同一）である。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位は、宿主細胞内のｍｉＲに対して少なくとも１、２、３、４、もしくは５個のミスマッチ、または６個以下、７個以下、８個以下、９個以下、もしくは１０個以下のミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、ミスマッチヌクレオチドは連続的である。いくつかの実施形態では、ミスマッチヌクレオチドは非連続的である。いくつかの実施形態では、ミスマッチヌクレオチドは、ｍｉＲ結合部位のシード領域結合配列の外側、例えばｍｉＲ結合部位の一端または両端で生じる。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位は、宿主細胞内のｍｉＲと１００％同一である。
いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位をコードするヌクレオチド配列は、宿主細胞内のｍｉＲに対して実質的に相補的（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％同一）である。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位をコードするヌクレオチド配列の相補配列は、宿主細胞内のｍｉＲに対して少なくとも１、２、３、４、もしくは５個のミスマッチ、または６個以下、７個以下、８個以下、９個以下、もしくは１０個以下のミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、ミスマッチヌクレオチドは連続的である。いくつかの実施形態では、ミスマッチヌクレオチドは非連続的である。いくつかの実施形態では、ミスマッチヌクレオチドは、ｍｉＲ結合部位のシード領域結合配列の外側、例えばｍｉＲ結合部位の一端または両端で生じる。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位は、宿主細胞内のｍｉＲと１００％同一である。
いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位または配列領域は、少なくとも約１０～約１２５ヌクレオチド長、例えば、少なくとも約１０～５０ヌクレオチド長、１０～１００ヌクレオチド長、５０～１００ヌクレオチド長、５０～１２５ヌクレオチド長、または１００～１２５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位または配列領域は、少なくとも約７～約２８ヌクレオチド長、例えば、少なくとも約８～２８ヌクレオチド長、７～２８ヌクレオチド長、８～１８ヌクレオチド長、１２～２８ヌクレオチド長、２０～２６ヌクレオチド長、２２ヌクレオチド長、２４ヌクレオチド長、または２６ヌクレオチド長であり、場合により、ｍｉＲＮＡ（例えば、ｍｉＲ１２２、ｍｉＲ１４２、ｍｉＲ１８３）のシード配列に相補的な少なくとも１つの連続領域（例えば、７または８ヌクレオチド）を含む。
いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位は、ｍｉＲ１２２など、肝臓または肝細胞で発現されるｍｉＲに相補的である。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位またはコードされたｍｉＲ結合部位シリーズは、ｍｉＲ１２２結合部位配列を含む。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ１２２結合部位は、ＡＣＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＧＴＣＡＣＡＣＴＣＣＡ（配列番号１０２９）のヌクレオチド配列、または、配列番号１０２９に対して、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、もしくは１００％の配列同一性を有する、または、修飾を少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７個有するが、修飾が１０個以下であるヌクレオチド配列を含み、例えば、修飾は、コードされたｍｉＲ結合部位と対応するｍｉＲＮＡとの間のミスマッチをもたらし得る。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、コードされたｍｉＲ１２２結合部位、例えば、コードされたｍｉＲ１２２結合部位シリーズを少なくとも３、４、または５コピー含み、場合により、コードされたｍｉＲ１２２結合部位シリーズは、ＡＣＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＧＴＣＡＣＡＣＴＣＣＡＣＡＣＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＧＴＣＡＣＡＣＴＣＣＡＣＡＣＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＧＴＣＡＣＡＣＴＣＣＡ（配列番号１０３０）のヌクレオチド配列、または、配列番号１０３０に対して、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、もしくは１００％の配列同一性を有する、または、修飾を少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７個有するが、修飾が１０個以下であるヌクレオチド配列を含み、例えば、修飾は、コードされたｍｉＲ結合部位と対応するｍｉＲＮＡとの間のミスマッチをもたらし得る。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ１２２結合部位のうちの少なくとも２つは、直接、例えば、スペーサーなしで接続されている。他の実施形態では、コードされたｍｉＲ１２２結合部位のうちの少なくとも２つは、２つ以上の連続するコードされたｍｉＲ１２２結合部位配列の間に位置している、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ヌクレオチド長のスペーサーによって分離されている。諸実施形態において、スペーサーは、少なくとも約５～１０ヌクレオチド長、例えば、約７～８ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、スペーサーコード配列またはその逆相補体は、（ｉ）ＧＧＡＴ、（ｉｉ）ＣＡＣＧＴＧ、（ｉｉｉ）ＧＣＡＴＧＣのうちの１もしくは複数、または（ｉ）～（ｉｉｉ）のうちの１もしくは複数の繰り返しを含む。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位シリーズは、スペーサーの有無にかかわらず、ｍｉＲ１２２結合部位を少なくとも３～５コピー（例えば、４コピー）含み、スペーサーは、少なくとも約５～１０ヌクレオチド長、例えば、約７～８ヌクレオチド長である。
いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位は、免疫細胞（例えば、樹状細胞（ＤＣ）、マクロファージ、及びＢリンパ球を含む抗原提示細胞すなわちＡＰＣ）を含む造血系で発現されるｍｉＲに相補的である。いくつかの実施形態では、造血系で発現されるｍｉＲに相補的なコードされたｍｉＲ結合部位は、例えば、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１８／００６６２７９において開示されているヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位またはコードされたｍｉＲ結合部位シリーズは、ｍｉＲ－１４２－３ｐ結合部位配列を含む。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ－１４２－３ｐ結合部位は、ＴＣＣＡＴＡＡＡＧＴＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＡ（配列番号１０３１）のヌクレオチド配列か、配列番号１０３１に対して、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、もしくは１００％の配列同一性を有する、または、修飾を少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７個有するが、修飾が１０個以下であるヌクレオチド配列を含み、例えば、修飾は、コードされたｍｉＲ結合部位と対応するｍｉＲＮＡとの間のミスマッチをもたらし得る。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、コードされたｍｉＲ－１４２－３ｐ結合部位、例えば、コードされたｍｉＲ－１４２－３ｐ結合部位シリーズを少なくとも３、４、または５コピー含む。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位シリーズは、スペーサーの有無にかかわらず、ｍｉＲ－１４２－３ｐ結合部位を少なくとも３～５コピー（例えば、４コピー）含み、スペーサーは、少なくとも約５～１０ヌクレオチド長、例えば、約７～８ヌクレオチド長である。
いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位は、ＤＲＧ（後根神経節）ニューロンで発現されるｍｉＲ、例えば、ｍｉＲ１８３、ｍｉＲ１８２、及び／またはｍｉＲ９６結合部位に相補的である。いくつかの実施形態では、ＤＲＧニューロンで発現されるｍｉＲに相補的なコードされたｍｉＲ結合部位は、例えば、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０２０／１３２４５５において開示されているヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位またはコードされたｍｉＲ結合部位シリーズは、ｍｉＲ１８３結合部位配列を含む。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ１８３結合部位は、
Figure 2023523401000047
のヌクレオチド配列、または、配列番号１０３２に対して、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、もしくは１００％の配列同一性を有する、または、修飾を少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７個有するが、修飾が１０個以下であるヌクレオチド配列を含み、例えば、修飾は、コードされたｍｉＲ結合部位と対応するｍｉＲＮＡとの間のミスマッチをもたらし得る。いくつかの実施形態では、シード配列に相補的な配列は、コードされたｍｉＲ－１８３結合部位配列の二重下線部に対応する。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、コードされたｍｉＲ１８３結合部位、例えばコードされたｍｉＲ１８３結合部位を少なくとも３、４、または５コピー含む。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位シリーズは、スペーサーの有無にかかわらず、ｍｉＲ１８３結合部位を少なくとも３～５コピー（例えば、４コピー）含み、スペーサーは、少なくとも約５～１０ヌクレオチド長、例えば、約７～８ヌクレオチド長である。
いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位またはコードされたｍｉＲ結合部位シリーズは、ｍｉＲ１８２結合部位配列を含む。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ１８２結合部位は、ＡＧＴＧＴＧＡＧＴＴＣＴＡＣＣＡＴＴＧＣＣＡＡＡ（配列番号１０３３）のヌクレオチド配列か、配列番号１０３３に対して、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、もしくは１００％の配列同一性を有する、または、修飾を少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７個有するが、修飾が１０個以下であるヌクレオチド配列を含み、例えば、修飾は、コードされたｍｉＲ結合部位と対応するｍｉＲＮＡとの間のミスマッチをもたらし得る。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、コードされたｍｉＲ１８２結合部位、例えば、コードされたｍｉＲ１８２結合部位シリーズを少なくとも３、４、または５コピー含む。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位シリーズは、スペーサーの有無にかかわらず、ｍｉＲ１８２結合部位を少なくとも３～５コピー（例えば、４コピー）含み、スペーサーは、少なくとも約５～１０ヌクレオチド長、例えば、約７～８ヌクレオチド長である。
いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位またはコードされたｍｉＲ結合部位シリーズは、ｍｉＲ９６結合部位配列を含む。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ９６結合部位は、ＡＧＣＡＡＡＡＡＴＧＴＧＣＴＡＧＴＧＣＣＡＡＡ（配列番号１０３４）のヌクレオチド配列か、配列番号１０３４に対して、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、もしくは１００％の配列同一性を有する、または、修飾を少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７個有するが、修飾が１０個以下である配列を含み、例えば、修飾は、コードされたｍｉＲ結合部位と対応するｍｉＲＮＡとの間のミスマッチをもたらし得る。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、コードされたｍｉＲ９６結合部位、例えば、コードされたｍｉＲ９６結合部位シリーズを少なくとも３、４、または５コピー含む。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位シリーズは、スペーサーの有無にかかわらず、ｍｉＲ９６結合部位を少なくとも３～５コピー（例えば、４コピー）含み、スペーサーは、少なくとも約５～１０ヌクレオチド長、例えば、約７～８ヌクレオチド長である。
いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位シリーズは、ｍｉＲ１２２結合部位、ｍｉＲ１４２結合部位、ｍｉＲ１８３結合部位、ｍｉＲ１８２結合部位、ｍｉＲ９６結合部位、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位シリーズは、ｍｉＲ１２２結合部位、ｍｉＲ１４２結合部位、ｍｉＲ１８３結合部位、ｍｉＲ１８２結合部位、ｍｉＲ９６結合部位、またはそれらの組み合わせを少なくとも３、４、または５コピー含む。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位のうちの少なくとも２つは、直接、例えば、スペーサーなしで接続されている。他の実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位のうちの少なくとも２つは、２つ以上の連続するコードされたｍｉＲ結合部位配列の間に位置している、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ヌクレオチド長のスペーサーによって分離されている。諸実施形態では、スペーサーは、少なくとも約５～１０ヌクレオチド長、例えば、約７～８ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、スペーサーコード配列またはその逆相補体は、（ｉ）ＧＧＡＴ、（ｉｉ）ＣＡＣＧＴＧ、（ｉｉｉ）ＧＣＡＴＧＣのうちの１もしくは複数、または（ｉ）～（ｉｉｉ）のうちの１もしくは複数の繰り返しを含む。いくつかの実施形態では、コードされたｍｉＲ結合部位シリーズは、スペーサーの有無にかかわらず、ｍｉＲ１２２結合部位、ｍｉＲ１４２結合部位、ｍｉＲ１８３結合部位、ｍｉＲ１８２結合部位、ｍｉＲ９６結合部位のうちの少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、またはすべての組み合わせを少なくとも３～５コピー（例えば、４コピー）含み、スペーサーは、少なくとも約５～１０ヌクレオチド長、例えば、約７～８ヌクレオチド長である。
ウイルスゲノム構成要素：エクソン配列領域
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのエクソン配列領域を含み得る。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つのエクソン領域を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、２つのエクソン配列領域を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、３つのエクソン配列領域を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、４つのエクソン配列領域を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、４つを超えるエクソン配列領域を含む。
いくつかの実施形態では、エクソン領域（複数可）は、独立して、約５０～１５０ヌクレオチド長、例えば、約５０～１４０ヌクレオチド、約５０～１３０ヌクレオチド、約５０～１２０ヌクレオチド、約５０～１１０ヌクレオチド、約５０～１００ヌクレオチド、約５０～９０ヌクレオチド、約５０～８０ヌクレオチド、約５０～８０ヌクレオチド、約５０～７０ヌクレオチド、約５０～６０ヌクレオチド、約６０～１５０ヌクレオチド、約６０～１４０ヌクレオチド、約６０～１３０ヌクレオチド、約６０～１２０ヌクレオチド、約６０～１１０ヌクレオチド、約６０～１００ヌクレオチド、約６０～９０ヌクレオチド、約６０～８０ヌクレオチド、約６０～８０ヌクレオチド、約６０～７０ヌクレオチド、約７０～１５０ヌクレオチド、約７０～１４０ヌクレオチド、約７０～１３０ヌクレオチド、約７０～１２０ヌクレオチド、約７０～１１０ヌクレオチド、約７０～１００ヌクレオチド、約７０～９０ヌクレオチド、約７０～８０ヌクレオチド、約８０～１５０ヌクレオチド、約８０～１４０ヌクレオチド、約８０～１３０ヌクレオチド、約８０～１２０ヌクレオチド、約８０～１１０ヌクレオチド、約８０～１００ヌクレオチド、約８０～９０ヌクレオチド、約９０～１５０ヌクレオチド、約９０～１４０ヌクレオチド、約９０～１３０ヌクレオチド、約９０～１２０ヌクレオチド、約９０～１１０ヌクレオチド、約９０～１００ヌクレオチド、約１００～１５０ヌクレオチド、約１００～１４０ヌクレオチド、約１００～１３０ヌクレオチド、約１００～１２０ヌクレオチド、約１００～１１０ヌクレオチド、約１１０～１５０ヌクレオチド、約１１０～１４０ヌクレオチド、約１１０～１３０ヌクレオチド、約１１０～１２０ヌクレオチド、約１２０～１５０ヌクレオチド、約１２０～１４０ヌクレオチド、約１２０～１３０ヌクレオチド、約１３０～１５０ヌクレオチド、約１３０～１４０ヌクレオチド、または約１４０～１５０ヌクレオチドなどだがこれらに限定されない長さを有し得る。いくつかの実施形態では、エクソン領域は、約１２０ヌクレオチド～約１４０ヌクレオチド長、例えば、約１３４ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、エクソン領域は、約４０ヌクレオチド～約６０ヌクレオチド長、例えば、約５３ヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、エクソン領域は表１２に提示されている。
Figure 2023523401000048
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、エクソン１、エクソン２、エクソン３、エクソン４、またはそれらの機能バリアントから選択されるエクソン領域を含む。いくつかの実施形態では、エクソン領域は、配列番号１０５１～１０５５のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、１つのエクソン配列領域を含む。いくつかの実施形態では、エクソン配列領域はエクソン１配列領域である。いくつかの実施形態では、エクソン配列領域はエクソン２配列領域である。いくつかの実施形態では、エクソン配列領域はエクソン３配列領域である。いくつかの実施形態では、エクソン配列領域はエクソン４配列領域である。いくつかの実施形態では、エクソン配列領域はエクソン５配列領域である。
ウイルスゲノム構成要素：イントロン配列領域
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、ペイロードをコードする導入遺伝子の発現を増強する少なくとも１つのエレメントを含む。いくつかの実施形態では、導入遺伝子の発現を増強するエレメントは、イントロンまたはその機能的バリアントを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、イントロンまたはその機能的バリアントを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも２つのイントロン領域、例えば、少なくとも２つのイントロン領域、少なくとも３つのイントロン領域、少なくとも４つのイントロン領域、または５つ以上のイントロン領域を含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、ＭＶＭイントロン（６７～９７ｂｐ）、Ｆ．ＩＸトランケート型イントロン１（３００ｂｐ）、β－グロビンＳＤ／免疫グロブリン重鎖スプライスアクセプターイントロン（２５０ｂｐ）、アデノウイルススプライスドナー／イムノグロビンスプライスアクセプターイントロン（５００ｂｐ）、ＳＶ４０後期スプライスドナー／スプライスアクセプターイントロン（１９Ｓ／１６Ｓ）（１８０ｂｐ）、またはハイブリッドアデノウイルススプライスドナー／ＩｇＧスプライスアクセプターイントロン（２３０ｂｐ）から選択されるイントロンを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、ヒトベータグロビンイントロン領域を含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、約１０ヌクレオチド～約１２００ヌクレオチド長を含むイントロン領域を含む。いくつかの実施形態では、イントロン領域は、約１０～１００ヌクレオチド長、例えば、約１０～９０ヌクレオチド長、約１０～８０ヌクレオチド長、約１０～７０ヌクレオチド長、約１０～６０ヌクレオチド長、約１０～５０ヌクレオチド長、約１０～４０ヌクレオチド長、約１０～３０ヌクレオチド長、約１０～２０ヌクレオチド長、約２０～１００ヌクレオチド長、約２０～９０ヌクレオチド長、約２０～８０ヌクレオチド長、約２０～７０ヌクレオチド長、約２０～６０ヌクレオチド長、約２０～５０ヌクレオチド長、約２０～４０ヌクレオチド長、約２０～３０ヌクレオチド長、約３０～１００ヌクレオチド長、約３０～９０ヌクレオチド長、約３０～８０ヌクレオチド長、約３０～７０ヌクレオチド長、約３０～６０ヌクレオチド長、約３０～５０ヌクレオチド長、約３０～４０ヌクレオチド長、約４０～１００ヌクレオチド長、約４０～９０ヌクレオチド長、約４０～８０ヌクレオチド長、約４０～７０ヌクレオチド長、約４０～６０ヌクレオチド長、約４０～５０ヌクレオチド長、約５０～１００、約５０～９０ヌクレオチド長、約５０～８０ヌクレオチド長、約５０～７０ヌクレオチド長、約５０～６０ヌクレオチド長、約６０～１００ヌクレオチド長、約６０～９０ヌクレオチド長、約６０～８０ヌクレオチド長、約６０～７０ヌクレオチド長、約７０～１００ヌクレオチド長、約７０～９０ヌクレオチド長、約７０～８０ヌクレオチド長、約８０～１００ヌクレオチド長、約８０～９０ヌクレオチド長、または約９０～１００ヌクレオチド長を含む。いくつかの実施形態では、イントロン領域は、約１００～６００ヌクレオチド長、例えば、約１００～５００ヌクレオチド長、約１００～４００ヌクレオチド長、約１００～３００ヌクレオチド長、約１００～２００ヌクレオチド長、約２００～６００ヌクレオチド長、約２００～５００ヌクレオチド長、約２００～４００ヌクレオチド長、約２００～３００ヌクレオチド長、約３００～６００ヌクレオチド長、約３００～５００ヌクレオチド長、約３００～４００ヌクレオチド長、約４００～６００ヌクレオチド長、約４００～５００ヌクレオチド長、または約５００～６００ヌクレオチド長を含む。いくつかの実施形態では、イントロン領域は、約９００～１２００ヌクレオチド長、例えば、約９００～１１００ヌクレオチド、約９００～１０００ヌクレオチド、約１０００～１２００ヌクレオチド、約１０００～１１００ヌクレオチド、または約１１００～１２００ヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、イントロン領域は、約２０～約４０ヌクレオチド長、例えば、約３２ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、イントロン領域は、約３４０～約３６０ヌクレオチド長、例えば、約３４７ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、イントロン領域は、約５５０～約５７０ヌクレオチド長、例えば、約５６６ヌクレオチドを含む。
非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１５ヌクレオチド長であるイントロン領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約３２ヌクレオチド長であるイントロン領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約４１ヌクレオチド長であるイントロン領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約５３ヌクレオチド長であるイントロン領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約７３ヌクレオチド長であるイントロン領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１６８ヌクレオチド長であるイントロン領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１７２ヌクレオチド長であるイントロン領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約２９２ヌクレオチド長であるイントロン領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約３４７ヌクレオチド長であるイントロン領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約３８７ヌクレオチド長であるイントロン領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約４９１ヌクレオチド長であるイントロン領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約５６６ヌクレオチド長であるイントロン領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１０７４ヌクレオチド長であるイントロン領域を含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、表１３に提示されたイントロン領域を含む。
Figure 2023523401000049
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、イントロン１～イントロン１５、またはそれらの機能的バリアントのいずれか１つから選択されるイントロン領域を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムはイントロン１を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムはイントロン３を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムはイントロン１２を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムはイントロン１２及びイントロン３を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムはイントロン１及びイントロン１２を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、配列番号１０５６～１０７０のいずれか１つ、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつ配列のイントロン領域を含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、１つのイントロン配列領域を含む。いくつかの実施形態では、イントロン配列領域はイントロン１配列領域である。いくつかの実施形態では、イントロン配列領域はイントロン２配列領域である。いくつかの実施形態では、イントロン配列領域はイントロン３配列領域である。いくつかの実施形態では、イントロン配列領域はイントロン４配列領域である。いくつかの実施形態では、イントロン配列領域はイントロン５配列領域である。いくつかの実施形態では、イントロン配列領域はイントロン６配列領域である。いくつかの実施形態では、イントロン配列領域はイントロン７配列領域である。いくつかの実施形態では、イントロン配列領域はイントロン８配列領域である。いくつかの実施形態では、イントロン配列領域はイントロン９配列領域である。いくつかの実施形態では、イントロン配列領域はイントロン１０配列領域である。いくつかの実施形態では、イントロン配列領域はイントロン１１配列領域である。いくつかの実施形態では、イントロン配列領域はイントロン１２配列領域である。いくつかの実施形態では、イントロン配列領域はイントロン１３配列領域である。いくつかの実施形態では、イントロン配列領域はイントロン１４配列領域である。いくつかの実施形態では、イントロン配列領域はイントロン１５配列領域である。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、２つのイントロン配列領域を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、３つのイントロン配列領域を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、３つを超えるイントロン配列領域を含む。
ウイルスゲノム構成要素：シグナル配列領域
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、シグナル配列領域（例えば、１、２、または３つのシグナル配列領域（複数可））をコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、シグナル配列をコードする核酸配列は、ＶＨ及び／または重鎖をコードする核酸配列に対して５’に位置している。いくつかの実施形態では、シグナル配列をコードするヌクレオチド配列は、ＶＬ及び／または軽鎖をコードする核酸配列に対して５’に位置している。いくつかの実施形態では、コードされた抗体分子のコードされたＶＨ、ＶＬ、重鎖、及び／または軽鎖は、Ｎ末端にシグナル配列を含み、シグナル配列は、場合により、抗体分子の細胞プロセシング及び／または局在化中に切断される。
いくつかの実施形態では、シグナル配列は、抗体、そのバリアントまたはフラグメントに由来する。別の実施形態では、シグナル配列領域は、抗体に由来しなくてもよい。いくつかの実施形態では、シグナル配列は、重鎖及び軽鎖と同じ抗体に由来する。いくつかの実施形態では、シグナル配列は、重鎖配列または軽鎖配列のうちの１つと同じ抗体に由来する。いくつかの実施形態では、シグナル配列は、重鎖配列または軽鎖配列のいずれとも異なる抗体に由来する。
非限定的な例として、シグナル配列またはシグナル配列をコードするヌクレオチド配列は、ＩＰＮ００２、ＰＨＦ１及び／またはＭＣ１などだがこれらに限定されない、抗タウ抗体の重鎖または軽鎖に由来し得る。理論に束縛されることを望むものではないが、抗体重鎖または軽鎖配列の最初のおよそ５７ヌクレオチドがシグナル配列とみなされ得る。抗体由来シグナル配列の非限定的な例としては、シグナル１３～シグナル１８（それぞれ配列番号１０８３～１０８８）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、シグナル配列領域は、転写のためのシグナルとなり得る。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域は、翻訳のためのシグナルとなり得る。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域は、ペイロードを核の外または細胞の外に向ける。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域は、ペイロードを特定の標的に向け、標的は、器官、組織、細胞、細胞区画、細胞小器官、または上記のいずれかの構成要素であり得る。
シグナル配列領域（複数可）は、独立して、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、または１５０ヌクレオチド超などだがこれらに限定されない長さを有し得る。ウイルスゲノム内のシグナル領域の長さは、１０～１５、１５～２５、２５～３５、２５～５０、３５～４５、４５～５５、５０～７５、５５～６５、６５～７５、７５～８５、７５～１００、８５～９５、９５～１０５、１００～１２５、１０５～１１５、１１５～１２５、１２５～１３５、１２５～１５０、１３５～１４５、１４５～１５５、１５０～１７５、１５５～１６５、１６５～１７５、１７５～１８５、１７５～２００、１８５～１９５、１９５～２０５、２００～２２５、２０５～２１５、２１５～２２５、２２５～２３５、２２５～２５０、２３５～２４５、２４５～２５５、２５０～２７５、２５５～２６５、２６５～２７５、２７５～２８５、２７５～３００、２８５～２９５、２９５～３０５、３００～３２５、３０５～３１５、３１５～３２５、３２５～３３５、３２５～３５０、３３５～３４５、及び３４５～５００ヌクレオチドであり得る。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのシグナル配列領域を含む。シグナル配列領域の非限定的な例を表１４に列挙する。
Figure 2023523401000050
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、１つのシグナル配列領域を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、２つのシグナル配列領域を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、３つのシグナル配列領域を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、３つを超えるシグナル配列領域を含む。いくつかの実施形態では、複数のシグナル配列を含むウイルスゲノムのシグナル配列は、同じである。別の実施形態では、複数のシグナル配列を含むウイルスゲノムのシグナル配列は、同じではない。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、１つのシグナル配列領域を含む。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル１配列領域である。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル２配列領域である。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル３配列領域である。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル４配列領域である。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル５配列領域である。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル６配列領域である。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル７配列領域である。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル８配列領域である。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル９配列領域である。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル１０配列領域である。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル１１配列領域である。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル１２配列領域である。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル１３配列領域である。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル１４配列領域である。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル１５配列領域である。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル１６配列領域である。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル１７配列領域である。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル１８配列領域である。いくつかの実施形態では、シグナル配列領域はシグナル１９配列領域である。
いくつかの実施形態では、シグナル配列は、表１４に提示されたシグナル配列のいずれか１つまたはその機能的バリアントを含む。いくつかの実施形態では、コードされたシグナル配列は、表１４に提示されたヌクレオチド配列のいずれか１つによってコードされるアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、シグナル配列をコードする核酸配列は、表１４に提示されたヌクレオチド配列のいずれか１つ、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。
ウイルスゲノム構成要素：リンカー
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、リンカー領域もしくはリンカーを含むか、またはそれをコードする。いくつかの実施形態では、リンカーは、ウイルスゲノムの２つの抗体配列領域を接続する（例えば、ＶＨ・リンカー・ＶＬ、ＶＬ・リンカー・ＶＨ重鎖・リンカー・軽鎖、または軽鎖・リンカー・重鎖）。
場合によっては、リンカーは、ペイロード領域によってコードされるポリペプチド（例えば、発現中の抗体の軽鎖及び重鎖）を接続するために使用され得るペプチドリンカーであり得る。いくつかのペプチドリンカーは、発現後に切断されて重鎖ドメイン及び軽鎖ドメインを分離させ、成熟抗体または抗体フラグメントのアセンブリを可能にし得る。リンカー切断は酵素的であり得る。場合によっては、リンカーは、細胞内または細胞外の切断を容易にする酵素切断部位を含む。いくつかのペイロード領域は、ｍＲＮＡ転写物からのリンカー配列の翻訳中にポリペプチド合成を中断するリンカーをコードする。このようなリンカーは、単一の転写物からの別個のタンパク質ドメイン（例えば、重鎖及び軽鎖抗体ドメイン）の翻訳を容易にし得る。場合によっては、２つ以上のリンカーがウイルスゲノムのペイロード領域によってコードされる。
いくつかの実施形態では、コードされたリンカーは、表１５に提示されたリンカーを含む。アミノ酸組成によって記述される配列（例えば、Ｇ４Ｓ；配列番号１１０６）については、括弧内に提示された配列番号がアミノ酸配列を表し、配列番号の縦列がＤＮＡ配列番号を列挙する。
Figure 2023523401000051
いくつかの実施形態では、コードされたリンカーは、表１５に提示されたヌクレオチド配列のいずれか１つによってコードされるアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーをコードする核酸配列は、表１５に提示されたヌクレオチド配列のいずれか１つ、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、コードされたリンカーは、例えば、細胞内及び／または細胞外の切断のための、酵素切断部位を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、抗原結合ドメインのＶＨ及びＶＬ及び／または抗体分子（例えば、抗タウ抗体）の重鎖及び軽鎖を分離するように切断される。
いくつかの実施形態では、コードされたリンカーは、フューリンリンカー（フューリン切断部位）または機能的バリアントを含む。いくつかの実施形態では、フューリンは、塩基性アミノ酸標的配列（Ａｒｇ－Ｘ－（Ａｒｇ／Ｌｙｓ）－Ａｒｇ）のすぐ下流でタンパク質を切断する。いくつかの実施形態では、フューリンリンカーをコードするヌクレオチド配列は、配列番号１０９０もしくは１０９１のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、フューリンは、塩基性アミノ酸標的配列（例えば、Ａｒｇ－Ｘ－（Ａｒｇ／Ｌｙｓ）－Ａｒｇ）の下流でタンパク質を切断する（例えば、Ｔｈｏｍａｓ，Ｇ．，２００２．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３（１０）：７５３－６６に記載されているとおり；同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
いくつかの実施形態では、コードされたリンカーは、２Ａ自己切断ペプチド（例えば、口蹄疫ウイルス（Ｆ２Ａ）、ブタテッショウウイルス－１（Ｐ２Ａ）、Ｔｈｏｓｅａａｓｉｇｎａウイルス（Ｔ２Ａ）、またはウマ鼻炎Ａウイルス（Ｅ２Ａ）に由来する２Ａペプチド）を含む。２Ａの表記は、２ＡペプチドのＣ末端におけるグリシル－プロリル結合でのリボソームスキップをもたらすピコルナウイルスポリタンパク質の領域を具体的に指す（Ｋｉｍ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，２０１１．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６（４）：ｅ１８５５６；同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。このスキップは、２Ａペプチドと、そのすぐ下流のペプチドとの間の切断をもたらす。理論に束縛されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、２Ａペプチドが、２Ａペプチドにフランキングするタンパク質の化学量論的発現をもたらし、それらの長さがより短いことは、ウイルス発現ベクターの生成において有利であり得ると考えられる。
いくつかの実施形態では、コードされたリンカーは、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドリンカーを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ２Ａリンカーをコードするヌクレオチド配列は、配列番号１０９２のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ペイロードをコードする核酸は、フューリンリンカー及びＴ２Ａリンカーをコードする。
いくつかの実施形態では、コードされたリンカーは、ヌクレオチド配列、例えばｍＲＮＡ配列の中央に、翻訳開始のためのヌクレオチド配列（５００ヌクレオチド超）である内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を含み（Ｋｉｍ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，２０１１．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６（４）：ｅ１８５５６；同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）、これは、例えば、１または複数の導入遺伝子の発現を調整するために使用され得る。ＩＲＥＳ配列を使用すると、ＩＲＥＳの前後の遺伝子の共発現が確実になるが、ＩＲＥＳに続く配列は、ＩＲＥＳ配列に先行する配列よりも低いレベルで転写及び翻訳され得る。
いくつかの実施形態では、コードされたリンカーは、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ５５２５４９１号においてＨｕｓｔｏｎらによって説明されたもののような、小さく非分岐のセリンリッチペプチドリンカーを含む。いくつかの実施形態では、セリンリッチリンカーを含むポリペプチドは、増加した溶解性を有する。いくつかの実施形態では、コードされたリンカーは、米国特許第ＵＳ５８５６４５６号のＷｈｉｔｌｏｗ及びＦｉｌｐｕｌａ、ならびに米国特許第ＵＳ４９４６７７８号のＬａｄｎｅｒらによって説明されたもののような人工リンカーを含み、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、カテプシン、マトリックスメタロプロテイナーゼ、またはレグマイン切断部位などだがこれらに限定されない、１または複数のリンカーを含む。このようなリンカーは、例えば、国際公開第ＷＯ２００８０５２３２２号においてＣｉｚｅａｕ及びＭａｃｄｏｎａｌｄによって説明されており、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、切断されないリンカーをコードし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体分子のいずれかは、抗体分子の抗原結合ドメインの可変ドメイン（例えば、ＶＨ及びＶＬ）を接続する様々な長さの可動性ポリペプチドリンカーを有し得る。例えば、（Ｇｌｙ４－Ｓｅｒ）ｎリンカー（ここで、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を使用することができる（例えば、配列番号１０９８、１１００、１１０２、１１０４～１１０５、１１０７～１１０８、１１１０～１１１２、１１１４～１１１５、１１１７～１１１９のいずれか１つ）。いくつかの実施形態では、このようなリンカーは、グリシンリッチ配列などの単純なアミノ酸配列を含み得る。場合によっては、リンカーはグリシン及びセリン残基を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、異なる長さの可動性ペプチドリンカー、例えばｎｘＧ４Ｓ（ここで、ｎ＝１～１０である）（配列番号１１１９）を含んでもよく、コードされたリンカーの長さは、５～５０アミノ酸の間で変化する。非限定的な例では、リンカーは５ｘＧ４Ｓ（配列番号１１０９）であり得る。理論に束縛されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、これらの可動性リンカーは小さく側鎖を有しないため、抗体セグメント間の可動性リンカーを提供しながらも二次タンパク質構造に影響しない傾向にあると考えられる（Ｇｅｏｒｇｅ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２００２．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １５（１１）：８７１－９、Ｈｕｓｔｏｎ，Ｊ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，１９８８．ＰＮＡＳ ８５：５８７９－８３、及びＳｈａｎ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，１９９９．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１６２（１１）：６５８９－９５；各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。さらに、セリン残基の極性は、溶解性を向上させ、凝集の問題を防止する。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのＧ４Ｓ３リンカー（配列番号１１０３として開示される「Ｇ４Ｓ３」）をコードする。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのＧ４Ｓリンカー（配列番号１０９７として開示される「Ｇ４Ｓ」）をコードする。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフューリン部位をコードする。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのＧ４Ｓ５リンカー（配列番号１１０９として開示される「Ｇ４Ｓ５」）をコードする。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのＴ２Ａリンカーをコードする。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのＦ２Ａリンカーをコードする。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのＰ２Ａリンカーをコードする。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフューリン及び１つの２Ａリンカーをコードする。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、フューリン及びＴ２Ａリンカーまたはフューリン及びＦ２Ａリンカーを含み得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも１つのＩＲＥＳ配列をコードする。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのヒンジ領域をコードする。非限定的な例として、ヒンジはＩｇＧヒンジである。
いくつかの実施形態では、リンカーをコードする核酸配列は、約１０～約７００ヌクレオチド長、例えば、約１０～約７００ヌクレオチド、例えば約１０～約１００、例えば、約５０～２００ヌクレオチド、約１５０～３００ヌクレオチド、約２５０～４００ヌクレオチド、約３５０～５００ヌクレオチド、約４５０～６００ヌクレオチド、約５５０～７００ヌクレオチド、約６５０～７００ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーをコードする核酸配列は、約５～約２０ヌクレオチド長、例えば、約１２ヌクレオチド長を含む。いくつかの実施形態では、リンカーをコードする核酸配列は、約４０～約６０ヌクレオチド長、例えば、約５４ヌクレオチド長を含む。
いくつかの実施形態では、リンカー領域は、１～５０、１～１００、５０～１００、５０～１５０、１００～１５０、１００～２００、１５０～２００、１５０～２５０、２００～２５０、２００～３００、２５０～３００、２５０～３５０、３００～３５０、３００～４００、３５０～４００、３５０～４５０、４００～４５０、４００～５００、４５０～５００、４５０～５５０、５００～５５０、５００～６００、５５０～６００、５５０～６５０、または６００～６５０ヌクレオチド長であり得る。リンカー領域は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６５、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８５、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６４０、６５０、または６５０超の長さを有し得る。いくつかの実施形態では、リンカー領域は、１２ヌクレオチド長であり得る。いくつかの実施形態では、リンカー領域は、１５ヌクレオチド長でもよく、いくつかの実施形態では、リンカー領域は、１８ヌクレオチド長でもよい。いくつかの実施形態では、リンカー領域は、３０ヌクレオチド長でもよい。いくつかの実施形態では、リンカー領域は、４５ヌクレオチド長でもよい。いくつかの実施形態では、リンカー領域は、５４ヌクレオチド長でもよい。いくつかの実施形態では、リンカー領域は、６０ヌクレオチド長でもよい。いくつかの実施形態では、リンカー領域は、６６ヌクレオチド長でもよい。いくつかの実施形態では、リンカー領域は、７５ヌクレオチド長でもよい。いくつかの実施形態では、リンカー領域は、７８ヌクレオチド長でもよい。いくつかの実施形態では、リンカー領域は、８７ヌクレオチド長でもよい。いくつかの実施形態では、リンカー領域は、１０８ヌクレオチド長でもよい。いくつかの実施形態では、リンカー領域は、１２０ヌクレオチド長でもよい。いくつかの実施形態では、リンカー領域は、１５３ヌクレオチド長でもよい。いくつかの実施形態では、リンカー領域は、１９８ヌクレオチド長でもよい。いくつかの実施形態では、リンカー領域は、６０９ヌクレオチド長でもよい。いくつかの実施形態では、リンカー領域は、６２３ヌクレオチド長でもよい。
ウイルスゲノム構成要素：タグ
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、タグポリペプチド（例えば、本明細書におけるタグ配列またはタグ配列領域）を含み得る。本明細書で使用される場合、「タグ」という用語は、ペイロードに付加されたポリヌクレオチド配列であって、発現すると、発現されたペイロードを同定するために使用され得るポリヌクレオチド配列を示す。あるいは、「タグ」という用語は、細胞の特定の領域（例えば、小胞体）における発現されたペイロードの保持についてのシグナルとなる、ペイロードに付加されたポリヌクレオチド配列を示し得る。
いくつかの実施形態では、タグポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、約１０～５０ヌクレオチド長、例えば、約１０～４０ヌクレオチド、約１０～３０ヌクレオチド、約１０～２０ヌクレオチド、約２０～５０ヌクレオチド、約２０～４０ヌクレオチド、約２０～３０ヌクレオチド、約３０～５０ヌクレオチド、約３０～４０ヌクレオチド、または約４０～５０ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、タグポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、約１０ヌクレオチド～約３０ヌクレオチド、例えば、約１８ヌクレオチドまたは約２１ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、タグポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、約２０ヌクレオチド～約４０ヌクレオチド、例えば、約２７ヌクレオチドを含む。
Figure 2023523401000052
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、表１６に提示されたタグ配列を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、タグ１～タグ７のいずれか１つまたはその機能的バリアントを含む。いくつかの実施形態では、タグ配列は、配列番号１１２７～１１３３のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、コードされたタグポリペプチドは、配列番号１１２７～１１３３のいずれか１つによってコードされるアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、１つのタグ配列領域を含む。いくつかの実施形態では、タグ配列領域はタグ１配列領域である。いくつかの実施形態では、タグ配列領域はタグ２配列領域である。いくつかの実施形態では、タグ配列領域はタグ３配列領域である。いくつかの実施形態では、タグ配列領域はタグ４配列領域である。いくつかの実施形態では、タグ配列領域はタグ５配列領域である。いくつかの実施形態では、コードされたタグ配列領域はタグ６配列領域である。いくつかの実施形態では、コードされたタグ配列領域はタグ７配列領域である。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、複数のタグ配列領域を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、２つのタグ配列領域を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、３つのタグ配列領域を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、３つを超えるタグ配列領域を含む。
ウイルスゲノム構成要素：ポリアデニル化配列領域
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのポリアデニル化配列領域を含み得る。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、ペイロードをコードする導入遺伝子の３’末端と３’ＩＴＲの５’末端との間にポリアデニル化配列（本明細書ではｐｏｌｙ Ａ、ｐｏｌｙＡ、またはｐｏｌｙ－Ａと呼ばれる）を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、２つ以上のｐｏｌｙＡ配列を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、ｐｏｌｙＡ配列を含まない。
いくつかの実施形態では、ｐｏｌｙＡシグナル領域は、約１００～６００ヌクレオチド、例えば、約１００～５００ヌクレオチド、約１００～４００ヌクレオチド、約１００～３００ヌクレオチド、約１００～２００ヌクレオチド、約２００～６００ヌクレオチド、約２００～５００ヌクレオチド、約２００～４００ヌクレオチド、約２００～３００ヌクレオチド、約３００～６００ヌクレオチド、約３００～５００ヌクレオチド、約３００～４００ヌクレオチド、約４００～６００ヌクレオチド、約４００～５００ヌクレオチド、または約５００～６００ヌクレオチドの長さを含む。いくつかの実施形態では、ｐｏｌｙＡシグナル領域は、約１００～１５０ヌクレオチド、例えば、約１２７ヌクレオチドの長さを含む。
Figure 2023523401000053
いくつかの実施形態では、ｐｏｌｙＡシグナル領域は表１７に提示されている。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、ｐｏｌｙＡ１、ｐｏｌｙＡ２、ｐｏｌｙＡ３、またはそれらの機能的バリアントから選択されるｐｏｌｙＡ配列領域を含む。いくつかの実施形態では、ｐｏｌｙＡシグナル領域は、配列番号１１３４～１１３６のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性をもつ配列を含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、１つのｐｏｌｙＡ配列領域を含む。いくつかの実施形態では、ｐｏｌｙＡ配列領域はＰｏｌｙＡ１配列である。いくつかの実施形態では、ｐｏｌｙＡ配列領域はＰｏｌｙＡ２配列である。いくつかの実施形態では、ｐｏｌｙＡ配列領域はＰｏｌｙＡ３配列である。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、複数のｐｏｌｙＡ配列領域を含む。
ウイルスゲノム構成要素：フィラー配列領域
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも１つまたは複数のフィラー配列領域を含み得る。
いくつかの実施形態では、フィラー配列は、約１００～２０００、約２００～１９００、約３００～１８００、約４００～１７００、約５００～１６００、約６００～１５００、約７００～１５００、約８００～１５００、約９００～１５００、約１０００～１５００ヌクレオチド長、例えば、約１０００～１４００ヌクレオチド、約１０００～１３００ヌクレオチド、約１０００～１２００ヌクレオチド、約１２００～１５００ヌクレオチド、約１２００～１４００ヌクレオチド、約１２００～１３００ヌクレオチド、約１３００～１５００ヌクレオチド、約１３００～１４００ヌクレオチド、または約１４００～１５００ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、フィラー配列は、約１１４０ヌクレオチド～約１１６０ヌクレオチド長、例えば、約１１５３ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、フィラー配列は、約１２３０ヌクレオチド～約１２５０ヌクレオチド長、例えば、約１２４０ヌクレオチドを含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１１５３ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１２４０ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ａウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列領域を含む。フィラー配列領域の非限定的な例を表１８に記載する。
Figure 2023523401000054
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、２つ以上のフィラー配列を含む。フィラー配列は表１８に提示されている。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、フィラー１、フィラー２、またはそれらの機能的バリアントを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、フィラー１及びフィラー２を含む。いくつかの実施形態では、フィラー配列は、配列番号１１３７のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは１００％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、フィラー配列は、配列番号１１３８のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは１００％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、フィラー配列領域を含まない。
ウイルスゲノム構成要素：ペイロード
本開示のウイルスゲノムは、少なくとも１つのペイロード領域を含む。本明細書で使用される場合、「ペイロード」または「ペイロード領域」は、ウイルスゲノムにより、もしくはウイルスゲノム内でコードされる、１もしくは複数のポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチド領域、またはこのようなポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチド領域の発現産物、例えば、導入遺伝子、ポリペプチドもしくはマルチポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、または調整性核酸もしくは調節性核酸を指す。本開示のペイロードは、典型的には、ポリペプチド（例えば、抗体または抗体ベースの組成物）またはそのフラグメントもしくはバリアントをコードする。
ペイロード領域は、ｍＲＮＡの天然の構成に類似または酷似する領域を反映するようなかたちで構築され得る。
ペイロード領域は、コード核酸配列と非コード核酸配列との組み合わせを含み得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶペイロード領域は、コードＲＮＡまたは非コードＲＮＡをコードしてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、複数の目的のポリペプチド（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖）をコードする核酸配列を含むペイロード領域を有するウイルスゲノムを含む。このような実施形態では、複数のポリペプチドをコードするウイルスゲノムを複製し、ウイルス粒子にパッケージングすることができる。複数のポリペプチドを含むウイルス粒子が形質導入された標的細胞は、ポリペプチドの各々を単一の細胞で発現し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする核酸配列またはそのフラグメントを含むペイロード領域を有するウイルスゲノムを含む。重鎖及び軽鎖は、発現され、アセンブルされて機能的抗体を形成し、次いでこれが分泌され得る。
いくつかの実施形態では、ペイロード領域は、少なくとも１つの逆方向末端反復（ＩＴＲ）、プロモーター領域、イントロン領域、及びコード領域を含み得る。いくつかの実施形態では、コード領域は、抗体の重鎖領域及び／または軽鎖領域、またはそのフラグメントを含み、任意の２つの構成要素は、リンカー領域によって分離されていてもよい。
いくつかの実施形態では、コード領域は、リンカー及び／または切断部位によって分離された重鎖及び軽鎖配列を有するペイロード領域を含み得る。いくつかの実施形態では、重鎖及び軽鎖配列は、ＩＲＥＳ配列によって分離されている。いくつかの実施形態では、重鎖及び軽鎖配列は、口蹄疫ウイルス配列によって分離されている。いくつかの実施形態では、重鎖及び軽鎖配列は、口蹄疫ウイルス配列及びフューリン切断部位によって分離されている。いくつかの実施形態では、重鎖及び軽鎖配列は、ブタテッショウウイルス－１ウイルス配列によって分離されている。いくつかの実施形態では、重鎖及び軽鎖配列は、ブタテッショウウイルス－１ウイルス及びフューリン切断部位によって分離されている。いくつかの実施形態では、重鎖及び軽鎖配列は、５ｘＧ４Ｓ配列（配列番号１１０９として開示される「５ｘＧ４Ｓ」）によって分離されている。
いくつかの実施形態では、ペイロード領域は、抗タウ抗体、またはそのバリアントもしくはフラグメントをコードする、１または複数の核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、表１、６、２Ａ～２Ｃ、４及び５のいずれか１つにおける、いずれか１つの抗体のＣＤＲ領域のいずれか１または複数（例えば、６つすべて）を含むヒト化バリアントのような、ヒト化バリアントである。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子のペイロード領域は、表３もしくは４のいずれかに各々列挙されている重鎖可変領域（ＶＨ）及び／または軽鎖可変領域（ＶＬ）配列を含む１つのポリペプチドもしくは複数のポリペプチド、またはそのバリアントもしくはフラグメントをコードする核酸配列を含み、場合により、ポリペプチド（複数可）は、表Ｘに列挙されたもののような重鎖定常領域及び／または軽鎖定常領域をさらに含む。ポリペプチドは、完全長抗体（例えば、表Ｘに列挙されたもののようなＶＨ及び重鎖定常領域、ならびに表Ｘに列挙されたもののようなＶＬ及び軽鎖定常領域を含む）、またはその抗体フラグメント、例えばＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖなどを構成し得る。ペイロード領域は、重鎖配列と軽鎖配列との間にリンカーを含んでもよい。ある特定の実施形態では、重鎖またはＶＨのコード配列は、軽鎖またはＶＬのコード配列に対して５’にあり、その逆も同様である。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子のペイロード領域は、表３もしくは４に列挙された重鎖可変領域及び軽鎖可変領域配列を含むポリペプチド、またはそのバリアントもしくはフラグメントをコードする核酸配列を含み、重鎖可変領域配列は、軽鎖可変領域配列とは異なる抗体に由来する。ある特定の実施形態では、ＡＡＶ粒子のペイロード領域は、表３もしくは４に列挙された重鎖可変領域及び軽鎖可変領域配列を含むポリペプチド、またはそのバリアントもしくはフラグメントをコードする核酸配列を含み、ＶＨ及びＶＬ配列は同じ抗体に由来する。ペイロード領域は、重鎖可変領域配列と軽鎖可変領域配列との間にリンカーを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ペイロード領域は、５’から３’の方向に、抗体軽鎖配列、リンカー、及び重鎖配列を含む（例えば、軽鎖・リンカー・重鎖またはＬ．リンカー．ＨまたはＬＨ）。別の実施形態では、リンカーは使用されないか、または不在である。
いくつかの実施形態では、ペイロード領域は、５’から３’の方向に、表３または４（ＶＬ配列の場合）及びＸ（定常領域配列の場合）の抗体軽鎖配列、リンカー、ならびに表３または４（ＶＨ配列の場合）及びＸ（定常領域配列の場合）の重鎖配列をコードする核酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ペイロード領域は、５’から３’の方向に、抗体重鎖配列、リンカー領域（１または複数のリンカーを含み得る）、及び軽鎖配列を含む（すなわち、重鎖・リンカー・軽鎖またはＨ．リンカー．ＬまたはＨＬ）。別の実施形態では、リンカーは使用されないか、または不在である。
いくつかの実施形態では、ペイロード領域は、５’から３’の方向に、表３または４（ＶＨ配列の場合）及びＸ（定常領域配列の場合）の抗体重鎖配列、１または複数のリンカー、ならびに表３または４（ＶＬ配列の場合）及びＸ（定常領域配列の場合）の軽鎖配列をコードする核酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ペイロード領域は、単一の重鎖をコードする核酸配列を含む。非限定的な例として、重鎖は、表３（ＶＨの場合）、２Ａ～２Ｃ及び６（ＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３の場合）、７（ＦＲＨ１～ＦＲＨ４の場合）、４（ＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３またはＶＨの場合）、５（ＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３の場合）、及び／またはＸ（重鎖定常領域の場合）に記載される１または複数のアミノ酸配列またはそれらのフラグメントを含む。
いくつかの実施形態では、ペイロード領域は、軽鎖をコードする核酸配列をさらに含み得る。非限定的な例として、軽鎖は、表３（ＶＬの場合）、２Ａ～２Ｃ及び６（ＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３の場合）、７（ＦＲＬ１～ＦＲＬ４の場合）、４（ＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３またはＶＬの場合）、５（ＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３の場合）、及び／またはＸ（軽鎖定常領域の場合）に記載される１または複数のアミノ酸配列またはそれらのフラグメントを含む。
表１、３、６、７、Ｘ、２Ａ～２Ｃ、４、及び５には、抗体の構成要素ならびにそれらのポリヌクレオチド配列及び／またはポリペプチド配列のリストが示されている。これらの配列は、本開示のウイルスゲノムによってコードされるか、またはそれに含まれ得る。表１、３、６、７、Ｘ、２Ａ～２Ｃ、４、及び５に記載される抗体配列のバリアントまたはフラグメントが、本開示のウイルスゲノムにおいて利用されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子のペイロード領域は、表１、３、６、７、２Ａ～２Ｃ、４、及び５に列挙されたペイロード抗体ポリペプチド、またはそのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数をコードする、１または複数の核酸配列を含む。本明細書で使用される場合、「抗体ポリヌクレオチド」は、抗体ポリペプチドをコードする核酸配列を指す。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子のペイロード領域は、表３、Ｘ、もしくは４に列挙された１または複数の核酸配列、またはそれらのバリアントもしくはフラグメントを含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子のペイロード領域は、表１、３、６、７、Ｘ、２Ａ～２Ｃ、４、及び５のいずれかに列挙された、１または複数のペイロード抗体ポリペプチド、またはそれらのフレームワーク領域、定常領域、及び抗原結合性フラグメント（ＶＨ／ＶＬ、及びＣＤＲなど）を含むそれらのフラグメントに対して、少なくとも５０％の同一性をもつペイロード抗体をコードする核酸配列を含む。コードされた抗体ポリペプチドは、表１、３、６、７、Ｘ、２Ａ～２Ｃ、４、及び５に列挙されたペイロード抗体ポリペプチドもしくはそれらのフラグメント、またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有し得る。
いくつかの実施形態では、コードされた抗体ポリペプチドの可変領域配列（複数可）（例えば、重鎖または軽鎖）は、表３もしくは４に列挙されたペイロード抗体ポリペプチド、またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有し得る。
いくつかの実施形態では、コードされた抗体ポリペプチドのＣＤＲ領域のうちのいずれか１または複数は、表１、２Ａ～２Ｃ、６、４、及び５のいずれかに列挙されたペイロード抗体ポリペプチド、またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数のＣＤＲと比較して、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％の同一性を有し得るか、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６個、もしくはそれ以下の変化（例えば、保存的置換を含む置換、欠失、及び／または挿入）を含む。
いくつかの実施形態では、コードされた抗体ポリペプチドのフレームワーク領域は、表７もしくは４に列挙されたペイロード抗体ポリペプチド、またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数のフレームワーク配列と比較して、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％の同一性を有し得るか、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０個、もしくはそれ以下の変化（例えば、保存的置換を含む置換、欠失、及び／または挿入）を含む。
いくつかの実施形態では、ペイロード抗体（例えば、完全長重鎖もしくは完全長軽鎖、またはＨＣ ＣＤＲ１～３もしくはＬＣ ＣＤＲ１～３を含むそれらのＶＨもしくはＶＬ）は、表１、２Ａ～２Ｃ、３、６、７、Ｘ、４、及び／または５に列挙された抗体ポリペプチド（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域及びＣＨ／ＣＬ領域を含む完全長抗体）、またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９０％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード抗体（例えば、完全長重鎖もしくは完全長軽鎖、またはＨＣ ＣＤＲ１～３もしくはＬＣ ＣＤＲ１～３を含むそれらのＶＨもしくはＶＬ）は、表１、２Ａ～２Ｃ、３～７、及び／またはＸに列挙された抗体ポリペプチド（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域及びＣＨ／ＣＬ領域を含む完全長抗体）、またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９１％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード抗体（例えば、完全長重鎖もしくは完全長軽鎖、またはＨＣ ＣＤＲ１～３もしくはＬＣ ＣＤＲ１～３を含むそれらのＶＨもしくはＶＬ）は、表１、２Ａ～２Ｃ、３～７、及び／またはＸに列挙された抗体ポリペプチド（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域及びＣＨ／ＣＬ領域を含む完全長抗体）、またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９２％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード抗体（例えば、完全長重鎖もしくは完全長軽鎖、またはＨＣ ＣＤＲ１～３もしくはＬＣ ＣＤＲ１～３を含むそれらのＶＨもしくはＶＬ）は、表１、２Ａ～２Ｃ、３～７、及び／またはＸに列挙された抗体ポリペプチド（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域及びＣＨ／ＣＬ領域を含む完全長抗体）、またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９３％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード抗体（例えば、完全長重鎖もしくは完全長軽鎖、またはＨＣ ＣＤＲ１～３もしくはＬＣ ＣＤＲ１～３を含むそれらのＶＨもしくはＶＬ）は、表１、２Ａ～２Ｃ、３～７、及び／またはＸに列挙された抗体ポリペプチド（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域及びＣＨ／ＣＬ領域を含む完全長抗体）、またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９４％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード抗体（例えば、完全長重鎖もしくは完全長軽鎖、またはＨＣ ＣＤＲ１～３もしくはＬＣ ＣＤＲ１～３を含むそれらのＶＨもしくはＶＬ）は、表１、２Ａ～２Ｃ、３～７、及び／またはＸに列挙された抗体ポリペプチド（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域及びＣＨ／ＣＬ領域を含む完全長抗体）、またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９５％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード抗体（例えば、完全長重鎖もしくは完全長軽鎖、またはＨＣ ＣＤＲ１～３もしくはＬＣ ＣＤＲ１～３を含むそれらのＶＨもしくはＶＬ）は、表１、２Ａ～２Ｃ、３～７、及び／またはＸに列挙された抗体ポリペプチド（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域及びＣＨ／ＣＬ領域を含む完全長抗体）、またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９６％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード抗体（例えば、完全長重鎖もしくは完全長軽鎖、またはＨＣ ＣＤＲ１～３もしくはＬＣ ＣＤＲ１～３を含むそれらのＶＨもしくはＶＬ）は、表１、２Ａ～２Ｃ、３～７、及び／またはＸに列挙された抗体ポリペプチド（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域及びＣＨ／ＣＬ領域を含む完全長抗体）、またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９７％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード抗体（例えば、完全長重鎖もしくは完全長軽鎖、またはＨＣ ＣＤＲ１～３もしくはＬＣ ＣＤＲ１～３を含むそれらのＶＨもしくはＶＬ）は、表１、２Ａ～２Ｃ、３～７、及び／またはＸに列挙された抗体ポリペプチド（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域及びＣＨ／ＣＬ領域を含む完全長抗体）、またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９８％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード抗体（例えば、完全長重鎖もしくは完全長軽鎖、またはＨＣ ＣＤＲ１～３もしくはＬＣ ＣＤＲ１～３を含むそれらのＶＨもしくはＶＬ）は、表１、２Ａ～２Ｃ、３～７、及び／またはＸに列挙された抗体ポリペプチド（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域及びＣＨ／ＣＬ領域を含む完全長抗体）、またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９９％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード抗体（例えば、完全長重鎖もしくは完全長軽鎖、またはＨＣ ＣＤＲ１～３もしくはＬＣ ＣＤＲ１～３を含むそれらのＶＨもしくはＶＬ）は、表１、２Ａ～２Ｃ、３～７、及び／またはＸに列挙された抗体ポリペプチド（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域及びＣＨ／ＣＬ領域を含む完全長抗体）、またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して１００％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子のペイロード領域は、表３もしくは４に列挙された１または複数の核酸配列またはそれらのバリアントもしくはフラグメントに対して少なくとも５０％の同一性をもつ核酸配列を含む。ペイロード核酸配列は、表３もしくは４に列挙された１または複数の核酸配列またはそれらのバリアントもしくはフラグメントに対して、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有し得る。
いくつかの実施形態では、ペイロード核酸配列は、表３もしくは４に列挙された核酸配列またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９０％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード核酸配列は、表３もしくは４に列挙された核酸配列またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９１％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード核酸配列は、表３もしくは４に列挙された核酸配列またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９２％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード核酸配列は、表３もしくは４に列挙された核酸配列またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９３％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード核酸配列は、表３もしくは４に列挙された核酸配列またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９４％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード核酸配列は、表３もしくは４に列挙された核酸配列またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９５％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード核酸配列は、表３もしくは４に列挙された核酸配列またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９６％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード核酸配列は、表３もしくは４に列挙された核酸配列またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９７％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード核酸配列は、表３もしくは４に列挙された核酸配列またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９８％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード核酸配列は、表３もしくは４に列挙された核酸配列またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して９９％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ペイロード核酸配列は、表３もしくは４に列挙された核酸配列またはそれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの１または複数に対して１００％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、コドン最適化されている１または複数の構成要素を含み得る。コドン最適化は、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ、ＥＭＢＯＳＳ、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ、ＮＵＳ、ＮＵＳ２、Ｇｅｎｅｉｎｆｉｎｉｔｙ、ＩＤＴ、ＮＵＳ３、ＧｒｅｇＴｈａｔｃｈｅｒ、Ｉｎｓｉｌｉｃｏ、Ｍｏｌｂｉｏ、Ｎ２Ｐ、Ｓｎａｐｇｅｎｅ、及び／またはＶｅｃｔｏｒＮＴＩによる方法などだがこれらに限定されない、当業者に公知の任意の方法によって達成され得る。同じウイルスゲノム内の抗体の重鎖配列及び／または軽鎖配列は、同じ方法に従って、または異なる方法に従ってコドン最適化されてもよい。
いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、本明細書に記載されるまたは当技術分野で一般的に知られている構成要素の任意の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、５’ＩＴＲ、プロモーター領域（１または複数の構成要素部分を含み得る）、エクソン領域、イントロン領域、Ｋｏｚａｋ配列、１もしくは複数のシグナル配列（抗体のシグナル配列または別のタンパク質に由来するシグナル配列）、１もしくは複数のフューリン切断部位、１もしくは複数のリンカー配列、１もしくは複数の抗体軽鎖可変領域、１もしくは複数の抗体軽鎖定常領域、１もしくは複数の抗体重鎖可変領域、１もしくは複数の抗体重鎖定常領域、ポリアデニル化配列、及び／またはフィラー配列を含むがこれらに限定されない構成要素の任意の組み合わせを含み得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶウイルスゲノムは、５’から３’の方向に読んだ場合、５’ＩＴＲ、プロモーター領域、任意選択のイントロン領域、シグナル配列、抗体軽鎖領域、リンカー領域、シグナル配列、抗体重鎖領域、ポリアデニル化配列、任意選択のフィラー配列、及び３’ＩＴＲを含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶウイルスゲノムは、５’から３’の方向に読んだ場合、軽鎖・リンカー・重鎖フォーマットの抗体構築物を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶウイルスゲノムは、５’から３’の方向に読んだ場合、５’ＩＴＲ、プロモーター領域、任意選択のイントロン領域、シグナル配列、抗体重鎖領域、リンカー領域、シグナル配列、抗体軽鎖領域、ポリアデニル化配列、任意選択のフィラー配列、及び３’ＩＴＲを含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶウイルスゲノムは、５’から３’の方向に読んだ場合、重鎖・リンカー・軽鎖フォーマットの抗体構築物を含む。
ウイルスゲノムは、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、またはｓｃＦｖフラグメントなどだがこれらに限定されない抗体フラグメントをコードし得る。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、Ｆａｂ抗体フラグメントをコードする。別の実施形態では、ウイルスゲノムは、Ｆ（ａｂ’）２抗体フラグメントをコードする。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムは、ｓｃＦｖをコードする。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるウイルスゲノム、またはそのフラグメントは、ＡＡＶ粒子を生成するために、表９から選択されるまたは本明細書に記載される血清型を有するカプシドにパッケージングされる。例えば、カプシド血清型は、ＶＯＹ１０１、ＶＯＹ２０１、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｎ、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ２バリアント、ＡＡＶ３、ＡＡＶ２／３バリアント、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９（ｈｕ１４）、ＡＡＶ９ Ｋ４４９Ｒ、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶｒｈ８、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶＤＪ、もしくはＡＡＶＤＪ８、またはそれらの任意のバリアントであり得る。いくつかの実施形態では、カプシド血清型は、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ、ＡＡＶ９、ＡＡＶ６、ＡＡＶｒｈ１０、及び／またはＡＡＶＤＪである。
本開示はまた、いくつかの実施形態において、上記のウイルスゲノムを含む核酸、細胞、ＡＡＶベクター、及びＡＡＶ粒子を提供する。
ＡＡＶの産生
本開示は、ウイルス複製細胞におけるウイルスゲノム複製による、パルボウイルス粒子、例えばＡＡＶ粒子の生成のための方法を提供する。
本開示によれば、抗体、抗体ベースの組成物またはそのフラグメントをコードするペイロード領域を含むウイルスゲノムが、ウイルス複製細胞で産生されるＡＡＶ粒子に組み込まれる。ＡＡＶ粒子を作製する方法は当技術分野において周知であり、例えば、米国特許第ＵＳ６２０４０５９号、同第ＵＳ５７５６２８３号、同第ＵＳ６２５８５９５号、同第ＵＳ６２６１５５１号、同第ＵＳ６２７０９９６号、同第ＵＳ６２８１０１０号、同第ＵＳ６３６５３９４号、同第ＵＳ６４７５７６９号、同第ＵＳ６４８２６３４号、同第ＵＳ６４８５９６６号、同第ＵＳ６９４３０１９号、同第ＵＳ６９５３６９０号、同第ＵＳ７０２２５１９号、同第ＵＳ７２３８５２６号、同第ＵＳ７２９１４９８号及び同第ＵＳ７４９１５０８号、同第ＵＳ５０６４７６４号、同第ＵＳ６１９４１９１号、同第ＵＳ６５６６１１８号、同第ＵＳ８１３７９４８号、または国際公開第ＷＯ１９９６０３９５３０号、同第ＷＯ１９９８０１００８８号、同第ＷＯ１９９９０１４３５４号、同第ＷＯ１９９９０１５６８５号、同第ＷＯ１９９９０４７６９１号、同第ＷＯ２００００５５３４２号、同第ＷＯ２００００７５３５３号、及び同第ＷＯ２００１０２３５９７号、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｅｄ．Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，ＮＪ（１９９５）、Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ（１９９４）、Ｓａｍｕｌｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．６３：３８２２－８（１９８９）、Ｋａｊｉｇａｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８：４６４６－５０（１９９１）、Ｒｕｆｆｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．６６：６９２２－３０（１９９２）、Ｋｉｍｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒ．，２１９：３７－４４（１９９６）、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒ．２７２：３８２－９３（２０００）に記載されており、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１５１９１５０８に記載の方法を使用して作製される。
組換えＡＡＶウイルスベクターの産生に一般的に使用されるウイルス複製細胞は、２９３細胞、ＣＯＳ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＫＢ細胞、ならびに米国特許第ＵＳ６１５６３０３号、同第ＵＳ５３８７４８４号、同第ＵＳ５７４１６８３号、同第ＵＳ５６９１１７６号、及び同第ＵＳ５６８８６７６号、米国特許公開第２００２／００８１７２１号、及び国際特許公開第ＷＯ００／４７７５７号、同第ＷＯ００／２４９１６号、及び同第ＷＯ９６／１７９４７号に記載の他の哺乳動物細胞株を含むが、これらに限定されず、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、昆虫細胞（例えば、Ｓｆ９細胞）で産生され得る。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、トリプルトランスフェクションを使用して産生され得る。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、哺乳動物細胞で産生され得る。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、哺乳動物細胞におけるトリプルトランスフェクションによって産生され得る。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、ＨＥＫ２９３細胞におけるトリプルトランスフェクションによって産生され得る。
本開示は、１）バクミドベクターならびにウイルス構築物ベクター及び／またはＡＡＶペイロード構築物ベクターのいずれかをコンピテント細菌細胞にコトランスフェクトするステップ、２）得られたウイルス構築物発現ベクター及びＡＡＶペイロード構築物発現ベクターを単離し、ウイルス複製細胞に別々にトランスフェクトするステップ、３）得られたペイロードと、ウイルス構築物発現ベクターまたはＡＡＶペイロード構築物発現ベクターを含むウイルス構築物粒子とを単離及び精製するステップ、４）ＡＡＶペイロードと、ウイルス構築物発現ベクターまたはＡＡＶペイロード構築物発現ベクターを含むウイルス構築物粒子との両方をウイルス複製細胞に同時感染させるステップ、５）パルボウイルスゲノムを含むウイルス粒子を採取及び精製するステップを含む、ＡＡＶ粒子を産生する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、１）ＨＥＫ２９３細胞などだがこれに限定されない哺乳動物細胞に、ペイロード領域、ｒｅｐ遺伝子及びｃａｐ遺伝子を発現する構築物、ならびにヘルパー構築物を同時にコトランスフェクトするステップ、２）ウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子を採取及び精製するステップを含む、ＡＡＶ粒子を産生する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ産生に使用されるウイルス構築物ベクター（複数可）は、ＡＡＶカプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含んでもよく、ここで、ＡＡＶ ＶＰ１カプシドタンパク質の開始コドンは非ＡＴＧ、すなわち、準最適開始コドンであり、産生系において改変された比率のウイルスカプシドタンパク質の発現を可能にして、宿主細胞の感染力の向上をもたらす。非限定的な例において、ウイルス構築物ベクターは、ＡＡＶ ＶＰ１、ＶＰ２、及びＶＰ３カプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸構築物を含んでもよく、ここで、ＡＡＶ ＶＰ１カプシドタンパク質の翻訳のための開始コドンは、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ８１６３５４３号に記載されているように、ＣＴＧ、ＴＴＧ、またはＧＴＧである。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ産生に使用されるウイルス構築物ベクター（複数可）は、ＡＡＶ ｒｅｐタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含んでもよく、ここで、ＡＡＶ ｒｅｐタンパク質（複数可）の開始コドンは非ＡＴＧである。いくつかの実施形態では、単一のコード配列がＲｅｐ７８及びＲｅｐ５２タンパク質のために使用され、ここで、Ｒｅｐ７８タンパク質の翻訳のための開始コドンは、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，５１２，９８１号に記載されているように、昆虫細胞において発現すると部分的なエクソンスキッピングをもたらす、ＡＣＧ、ＴＴＧ、ＣＴＧ及びＧＴＧからなる群から選択される準最適開始コドンであり、これにより、例えば、Ｒｅｐ５２と比較して発生量の低いＲｅｐ７８の発現が促進され、これは高いベクター収量を促進するという点で有利であり得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、場合により、選択マーカーをコードする。選択マーカーは、受容体、ＣＤマーカー、レクチン、インテグリン、またはそれらのトランケート型を含むがこれらに限定されない、細胞の表面で発現される任意のタンパク質などの細胞表面マーカーを含み得る。
いくつかの実施形態では、選択マーカーレポーター遺伝子は、国際出願第ＷＯ９６／２３８１０号、Ｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２：１７８－１８２（１９９６）、Ｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９５）、またはＨｅｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３７３：６６３－６６４（１９９５）、ＷＯ９６／３０５４０に記載されているものから選択され、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される抗タウ抗体ペイロードをコードするＡＡＶウイルスゲノムは、ヒト疾患、獣医学的用途ならびに種々のｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏ設定の分野で有用であり得る。本開示のＡＡＶ粒子は、医学分野において、神経疾患及び／または神経障害の処置、予防、緩和、または改善のために有用であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、タウオパチーの防止及び／または処置のために使用される。
本明細書における様々な実施形態は、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
本明細書における様々な実施形態は、治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象を処置する方法を提供する。
本方法のある特定の実施形態は、静脈内、脳室内、実質内、鞘内、軟膜下、及び筋肉内、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される医薬組成物の投与経路によって対象が処置されることを定める。本方法のある特定の実施形態は、対象がタウオパチー及び／または他の神経障害のために処置されることを定める。本方法の一態様では、タウオパチーもしくは他の神経障害の病理学的特性が軽減され、及び／またはタウオパチーもしくは他の神経障害の進行が停止、緩徐化、改善もしくは逆転する。
本明細書における様々な実施形態は、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象の中枢神経系における可溶性タウのレベルを低下させる方法を説明する。
また本明細書には、ＡＡＶ粒子の設計、調製、製造、及び／または製剤のための組成物、方法、プロセス、キット、及びデバイスも記載される。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体などだがこれに限定されないペイロードが、ペイロード構築物によってコードされるか、またはプラスミドもしくはベクターもしくは組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）に含まれてもよい。
本開示はまた、タウオパチーなどだがこれに限定されない神経疾患の処置または改善のための、ベクター及びウイルス粒子、例えばＡＡＶ粒子の投与方法及び／または送達方法を提供する。
ＩＩＩ．製剤及び送達
医薬組成物
本明細書で開示される化合物及びＡＡＶ粒子は、医薬組成物として調製されてもよい。本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの活性成分と、ほとんどの場合、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物を指す。
本開示による医薬組成物における活性成分（例えば抗体）、薬学的に許容される賦形剤、及び／または任意の更なる成分の相対量は、処置される対象の個性、サイズ、及び／または状態に応じて、またさらに組成物が投与される経路に応じて変わり得る。例えば、組成物は、０．１％～９９％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。例として、組成物は、０．１％～１００％、例えば、．５～５０％、１～３０％、５～８０％、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよい。
本明細書で提供される医薬組成物の説明はヒトへの投与に好適な医薬組成物を主に対象としているが、当業者には、このような組成物が、任意の他の動物、例えば、非ヒト動物、例えば非ヒト哺乳動物への投与に概して好適であることは理解されよう。ヒトへの投与に好適な医薬組成物を、様々な動物への投与に好適な組成物にするために修飾することは十分に理解されており、通常の技能を有する獣医薬理学者であれば、実験を行うにしても通常の実験を行うだけで、このような修飾を設計及び／または実行することができる。医薬組成物の投与が企図される対象は、ヒト及び／または他の霊長類、畜牛、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、ラットなどの商業的に有意義な哺乳動物を含む哺乳動物、家禽、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、及び／または七面鳥などの商業的に有意義な鳥類を含む鳥類を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、組成物は、ヒト、ヒト患者、または対象に投与される。
製剤
本開示の化合物及びＡＡＶ粒子は、（１）安定性を増加させる、（２）細胞透過性を増加させる、（３）徐放もしくは遅延放出（例えば、徐放製剤からの）を可能にする、及び／または（４）生体内分布を変化させる（例えば、抗体の標的を特定の組織または細胞型に定める）ための１または複数の賦形剤を使用して製剤することができる。ありとあらゆる溶媒、分散媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張化剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤などの従来の賦形剤に加えて、本開示の製剤は、限定するものではないが、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、コア－シェルナノ粒子、ペプチド、タンパク質、トランスフェクト細胞（例えば、対象への移植用）、及びそれらの組み合わせを含み得る。
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の分野において既知の、または今後開発される方法によって調製され得る。このような調製方法は、活性成分を賦形剤及び／または１もしくは複数の他の補助成分と会合させるステップを含み得る。
本開示による医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、及び／または複数の単回単位用量として、調製、パッケージング、及び／または販売され得る。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、既定量の活性成分を含む医薬組成物の個別量を指す。活性成分の量は、概して、対象に投与される活性成分の投与量、及び／またはこのような投与量の簡便な一部、例えば、このような投与量の半分もしくは１／３などに等しい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、エチレンオキシド／プロピレンオキシドコポリマー（プルロニック（登録商標）またはポロクサマーとしても知られる）と組み合わせて、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で製剤され得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、約７．０のｐＨで０．００１％のプルロニック酸（Ｆ－６８）（ポロクサマー１８８）と共にＰＢＳ中で製剤され得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、約７．３のｐＨで０．００１％のプルロニック酸（Ｆ－６８）（ポロクサマー１８８）と共にＰＢＳ中で製剤され得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、約７．４のｐＨで０．００１％のプルロニック酸（Ｆ－６８）（ポロクサマー１８８）を含むＰＢＳ中で製剤され得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びエチレンオキシド／プロピレンオキシドコポリマーを含む溶液中で製剤され得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、塩化ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、及びポロクサマー１８８／プルロニック酸（Ｆ－６８）を含む溶液中で製剤され得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、約１８０ｍＭの塩化ナトリウム、約１０ｍＭのリン酸ナトリウム、及び約０．００１％のポロクサマー１８８を含む溶液中で製剤され得る。いくつかの実施形態では、この製剤は約７．３のｐＨであり得る。最終溶液中の塩化ナトリウムの濃度は１５０ｍＭ～２００ｍＭであり得る。非限定的な例として、最終溶液中の塩化ナトリウムの濃度は、１５０ｍＭ、１６０ｍＭ、１７０ｍＭ、１８０ｍＭ、１９０ｍＭ、または２００ｍＭでもよい。最終溶液中のリン酸ナトリウムの濃度は１ｍＭ～５０ｍＭであり得る。非限定的な例として、最終溶液中のリン酸ナトリウムの濃度は、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、または５０ｍＭでもよい。ポロクサマー１８８（プルロニック酸（Ｆ－６８））の濃度は０．０００１％～１％でもよい。非限定的な例として、ポロクサマー１８８（プルロニック酸（Ｆ－６８））の濃度は、０．０００１％、０．０００５％、０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．５％、または１％でもよい。最終溶液は６．８～７．７のｐＨを有し得る。最終溶液のｐＨの非限定的な例としては、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、または７．７のｐＨが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明のＡＡＶ粒子は、約７．４のｐＨで、約１．０５％の塩化ナトリウム、約０．２１２％の二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、約０．０２５％の一塩基性リン酸ナトリウム一水和物、及び０．００１％のポロクサマー１８８を含む溶液中で製剤され得る。非限定的な例として、この製剤溶液中のＡＡＶ粒子の濃度は、約０．００１％であり得る。最終溶液中の塩化ナトリウムの濃度は０．１～２．０％でもよく、非限定的な例は０．１％、０．２５％、０．５％、０．７５％、０．９５％、０．９６％、０．９７％、０．９８％、０．９９％、１．００％、１．０１％、１．０２％、１．０３％、１．０４％、１．０５％、１．０６％、１．０７％、１．０８％、１．０９％、１．１０％、１．２５％、１．５％、１．７５％、または２％である。最終溶液中の二塩基性リン酸ナトリウムの濃度は０．１００～０．３００％でもよく、非限定的な例は０．１００％、０．１２５％、０．１５０％、０．１７５％、０．２００％、０．２１０％、０．２１１％、０．２１２％、０．２１３％、０．２１４％、０．２１５％、０．２２５％、０．２５０％、０．２７５％、０．３００％を含む。最終溶液中の一塩基性リン酸ナトリウムの濃度は０．０１０～０．０５０％でもよく、非限定的な例は０．０１０％、０．０１５％、０．０２０％、０．０２１％、０．０２２％、０．０２３％、０．０２４％、０．０２５％、０．０２６％、０．０２７％、０．０２８％、０．０２９％、０．０３０％、０．０３５％、０．０４０％、０．０４５％、または０．０５０％である。ポロクサマー１８８（プルロニック酸（Ｆ－６８））の濃度は０．０００１％～１％でもよい。非限定的な例として、ポロクサマー１８８（プルロニック酸（Ｆ－６８））の濃度は、０．０００１％、０．０００５％、０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．５％、または１％でもよい。最終溶液は６．８～７．７のｐＨを有し得る。最終溶液のｐＨの非限定的な例としては、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、または７．７のｐＨが挙げられる。
本開示による医薬組成物中の活性成分（例えば抗体）、薬学的に許容される賦形剤、及び／または任意の更なる成分の相対量は、処置される対象の個性、サイズ、及び／または状態に応じて、またさらに投与経路に応じて変わり得る。例えば、組成物は、０．１％～９９％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよい。例として、組成物は、０．１％～１００％、例えば、０．５～５０％、１～３０％、５～８０％、または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよい。
本開示によれば、化合物は、ＣＮＳ送達のために製剤され得る。脳血液関門を通過する薬剤を使用してもよい。例えば、分子の標的を脳血液関門内皮に定めることのできるいくつかの細胞透過性ペプチドを製剤に使用してもよい（例えば、Ｍａｔｈｕｐａｌａ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．，２００９，１９，１３７－１４０；同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
賦形剤及び希釈剤
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％純粋であり得る。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒトへの使用及び獣医学的使用のために認可されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国食品医薬品局によって認可されていてもよい。いくつかの実施形態では、賦形剤は、医薬グレードのものであり得る。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、及び／または国際薬局方の基準を満たし得る。
賦形剤は、本明細書で使用される場合、所望される特定の剤形に適した、ありとあらゆる溶媒、分散媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張化剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤などを含むが、これらに限定されない。医薬組成物を製剤するための様々な賦形剤及び調製技法が当技術分野で知られている（全体が参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２００６を参照のこと）。いずれかの従来の賦形剤媒体が、何らかの望ましくない生物学的作用をもたらすか、さもなければ本開示の医薬組成物のいずれかの他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用することなどにより、ある特定の物質またはそれらの誘導体と適合しない可能性がある場合を除き、従来の賦形剤媒体の使用は、本開示の範囲内であると企図され得る。
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉末糖など、及び／またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
不活性成分
いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、少なくとも１つの不活性成分を含み得る。本明細書で使用される場合、「不活性成分」という用語は、医薬組成物の活性に寄与しない薬剤を指す。いくつかの実施形態では、本開示の製剤において使用され得る不活性成分のうちのすべてまたは一部は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されていても、認可されていなくてもよい。
本明細書で開示される製剤は、カチオンまたはアニオンを含み得る。製剤は、Ｚｎ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｕ２＋、Ｍｎ２＋、Ｍｇ＋、またはそれらの組み合わせを含み得る。非限定的な例として、製剤は、金属カチオンを含むポリマー及び錯体を含み得る（例えば、米国特許第６２６５３８９号及び同第６５５５５２５号を参照のこと。各文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
ＩＶ．投与及び投薬
投与
本開示の化合物及び組成物（例えば、ＡＡＶ粒子）は、治療上有効な転帰をもたらす任意の送達経路によって投与され得る。送達経路は、腸内（腸の中に）、胃腸、硬膜外（硬膜の中に）、経口（口を介して）、経皮、脳内（大脳の中に）、脳室内（脳室の中に）、皮膚上（皮膚への適用）、皮内（皮膚自体の中に）、皮下（皮膚の下に）、経鼻投与（鼻を通して）、静脈内（静脈の中に）、静脈内ボーラス、静脈内点滴、動脈内（動脈の中に）、筋肉内（筋肉の中に）、心臓内（心臓の中に）、骨内注入（骨髄の中に）、鞘内（脊柱管の中に）、実質内（組織、例えば、脳組織の実質の中に）、腹腔内（腹膜への注入または注射）、膀胱内注入、硝子体内（眼を通して）、空洞内注射（病的腔の中に）腔内（陰茎基部の中に）、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮（全身分布のためのインタクトな皮膚を通した拡散）、経粘膜（粘膜を通した拡散）、経膣、吹送（吸引）、舌下、唇下、浣腸、点眼（結膜上に）、点鼻薬、経耳（耳の中または耳を介して）、頬側（頬に向けられた）、経結膜、皮膚性、経歯（単数または複数の歯に）、電気浸透、子宮頸管内、洞内（ｅｎｄｏｓｉｎｕｓｉａｌ）、気管内、体外、血液透析、浸潤、間質内、腹内、羊膜内、関節内、胆管内、気管支内、嚢内、軟骨内（軟骨の中）、尾内（馬尾内）、大槽内（小脳延髄大槽の中）、角膜内（角膜の中）、歯冠内、冠動脈内（冠動脈の中）、海綿体内（陰茎の海綿体の膨張性空間内）、椎間板内（椎間板の中）、腺管内（腺管の中）、十二指腸内（十二指腸の中）、硬膜内（硬膜の中または下）、表皮内（表皮へ）、食道内（食道へ）、胃内（胃の中）、歯肉内（歯肉の中）、回腸内（小腸遠位部の中）、病巣内（局所病巣の中または局所病巣に直接導入される）、管腔内（管腔の中）、リンパ管内（リンパ内）、髄内（骨の髄腔の中）、髄膜内（髄膜の中）、心筋内（心筋の中）、眼内（眼の中）、卵巣内（卵巣の中）、心膜内（心膜の中）、胸膜内（胸膜の中）、前立腺内（前立腺の中）、肺内（肺またはその気管支の中）、洞内（ｉｎｔｒａｓｉｎａｌ）（鼻洞または眼窩周囲洞の中）、脊髄内（脊柱の中）、滑膜内（関節の滑液腔の中）、腱内（腱の中）、精巣内（精巣の中）、鞘内（脳脊髄軸のいずれかのレベルにおける脳脊髄液の中）、胸腔内（胸腔の中）、管内（器官の細管の中）、腫瘍内（腫瘍の中）、鼓室内（中耳の中）、血管内（単数または複数の血管の中）、心室内（心室の中）、イオン泳動（可溶性塩のイオンを体組織に移動させる電流による）、灌注（開放創または体腔を浸すまたは洗い流すため）、喉頭（喉頭に直接）、経鼻胃（鼻を通って胃の中に）、閉鎖包帯技法（局所経路投与の後にその箇所を包帯で覆って塞ぐ）、眼部（外眼部に）、口咽頭（口及び咽喉に直接）、非経口、経皮的、関節周囲、硬膜上、神経周囲、歯周、直腸、呼吸器（局所的または全身的な効果のために経口的または経鼻的に吸入することによって気道の中に）、眼球後（脳橋の後ろまたは眼球の後ろ）、軟部組織、くも膜下、結膜下、粘膜下、局所、経胎盤（胎盤を通過または横断して）、経気管（気管壁を通して）、経鼓室（鼓室を横断または通過して）、尿管（尿管へ）、尿道（尿道へ）、膣、仙骨ブロック、診断、神経ブロック、胆道灌流、心臓灌流、フォトフェレーシス、及び脊髄を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、組成物は、組成物が血液脳関門、血管関門、または他の上皮性関門を通過することを可能にするかたちで投与され得る。本開示の化合物及び組成物は、溶液として、懸濁液として、または溶液もしくは溶液中の懸濁液に好適な固体形態としての形態を含むがこれらに限定されない任意の好適な形態で投与され得る。
いくつかの実施形態では、対象への送達は、単一経路の投与によるものであり得る。いくつかの実施形態では、対象への送達は、複数部位の投与経路によるものであり得る。投与は、ボーラス注入を含んでもよい。投与は、分単位、時間単位、または日単位の期間にわたる持続的な送達を含み得る。注入による投与は、対象、分布、製剤、または他の送達パラメータに応じて変化し得る注入速度を含み得る。投与は、複数の投与経路によるものであり得る。非限定的な例として、併用投与は、鞘内投与及び脳室内投与、または静脈内投与及び実質内投与を含み得る。
静脈内投与
本開示の化合物及び組成物は、全身投与によって対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、全身投与は静脈内投与を含み得る。全身投与は動脈内投与を含み得る。
本開示の化合物及び組成物は、静脈内投与によって対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、静脈内投与は、皮下送達によって達成され得る。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、例えば、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれるＴｅｒｓｔａｐｐｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５７３－０２１－００１３９－ｙ（２０２１））、Ｂｕｒｇｅｓｓ ｅｔ ａｌ．（Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒ．１５（５）：４７７－４９１（２０１５））、及び／またはＨｓｕ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ ８（２）：１－８）に記載されているように、集束超音波（ＦＵＳ）、例えば、微小気泡の静脈内投与と併用されるもの（ＦＵＳ－ＭＢ）、または静脈内投与と併用されるＭＲＩガイド下ＦＵＳを介して対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、対象に静脈内投与される。静脈内投与は、尾静脈注射によって達成され得る（例えば、マウスモデルにおいて）。静脈内投与は、眼窩後注射によって達成されてもよい。
ＣＮＳへの投与
本開示の化合物及び組成物は、脳内への直接注射によって対象に投与されてもよい。非限定的な例として、脳への送達は、海馬内投与によるものであり得る。投与は、実質内投与によるものでもよい。いくつかの実施形態では、実質内投与は、中枢神経系の組織に対するものである。投与は、頭蓋内送達によるものでもよい（例えば、米国特許第８１１９６１１号を参照のこと；同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。投与は、ＣＳＦ経路への注射によるものでもよい。ＣＳＦ経路への送達の非限定的な例としては、鞘内投与及び脳室内（例えば、大槽内－ＩＣＭ）投与が挙げられる。脳への投与は、全身送達によるものでもよい。非限定的な例として、全身送達は、血管内投与によるものでもよい。非限定的な例として、全身投与または血管内投与は、静脈内でもよい。投与は、眼内送達経路によるものでもよい。眼内投与の非限定的な例としては、硝子体内注射が挙げられる。
筋肉内投与
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、筋肉内投与によって送達され得る。理論に束縛されることを望むものではないが、筋細胞の多核性は、ＡＡＶ送達後の遺伝子導入に利点をもたらす。筋肉の細胞は、適切な翻訳後修飾を有する組換えタンパク質を発現することができる。血管構造を有する筋組織の強化は、血流への伝達及び全身送達を可能にする。筋肉内投与の例としては、全身（例えば、静脈内）投与、皮下投与、または筋肉内への直接投与が挙げられる。いくつかの実施形態では、複数の注射が投与される。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、筋肉内送達経路によって送達され得る。（例えば、米国特許第６５０６３７９号を参照のこと；同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。筋肉内投与の非限定的な例としては、静脈内注射または皮下注射が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、対象に投与され、対象の筋肉に形質導入される。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は、筋肉内投与によって投与される。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、皮下投与によって対象に投与され得る。
いくつかの実施形態では、筋肉内投与は、全身送達による。
いくつかの実施形態では、筋肉内投与は、静脈内送達による。
いくつかの実施形態では、筋肉内投与は、筋肉への直接注射による。
いくつかの実施形態では、筋肉は投与によって形質導入され、これは筋肉内投与と呼ばれる。
いくつかの実施形態では、筋肉内送達は、１つの部位での投与を含む。
いくつかの実施形態では、筋肉内送達は、複数の部位での投与を含む。いくつかの実施形態では、筋肉内送達は、２つの部位での投与を含む。いくつかの実施形態では、筋肉内送達は、３つの部位での投与を含む。いくつかの実施形態では、筋肉内送達は、４つの部位での投与を含む。いくつかの実施形態では、筋肉内送達は、４つを超える部位での投与を含む。
いくつかの実施形態では、筋肉内送達は、少なくとも１つの他の投与方法と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、末梢注射によって対象に投与され得る。末梢注射の非限定的な例としては、腹腔内注射、筋肉内注射、静脈内注射、結膜注射、または関節注射が挙げられる。当技術分野では、ＡＡＶベクターの末梢投与が、中枢神経系に、例えば運動ニューロンに輸送され得ることが開示された（例えば、米国特許公開第ＵＳ２０１００２４０７３９号及び同第ＵＳ２０１００１３０５９４号；各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、実質内投与によって対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、実質内投与は、筋組織に対するものである。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、内容の全体が参照により本明細書に組み込まれるＢｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ ２０１５（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ．３６（２）：６９３－７０９）に記載されているように送達される。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、対象の腓腹筋に投与される。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、対象の大腿二頭筋に投与される。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、前脛骨筋に投与される。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、ヒラメ筋に投与される。
デポー投与
本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、医薬組成物、本開示のＡＡＶ粒子は、長期放出のためのデポーにおいて製剤される。概して、特定の器官または組織（「標的組織」）が投与の標的となる。
いくつかの態様では、医薬組成物、本開示のＡＡＶ粒子は、標的組織内またはその近位に空間的に保持される。標的組織（１または複数の標的細胞を含む）を、医薬組成物、ＡＡＶ粒子と、それらが標的組織内で実質的に保持されるような、つまり組成物の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．９、９９．９９、または９９．９９％超が標的組織内で保持されるような条件下で接触させることにより、医薬組成物、ＡＡＶ粒子を、哺乳動物対象の標的組織に提供する方法が提供される。有利なことに、保持は、１または複数の標的細胞に入る医薬組成物、ＡＡＶ粒子の量を測定することによって決定される。例えば、対象に投与された医薬組成物、ＡＡＶ粒子の少なくとも１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、９９．９９％、または９９．９９％超が、投与後の一定期間において細胞内に存在する。例えば、哺乳動物対象への筋肉内注射は、医薬組成物、本開示のＡＡＶ粒子、及び１または複数のトランスフェクション試薬を含む水性組成物を使用して行われてもよく、保持は、筋細胞に存在する医薬組成物、ＡＡＶ粒子の量を測定することによって決定される。
ある特定の態様は、標的組織（１または複数の標的細胞を含む）を、医薬組成物、ＡＡＶ粒子と、それらがかかる標的組織内で実質的に保持されるような条件下で接触させることにより、医薬組成物、本開示のＡＡＶ粒子を、哺乳動物対象の標的組織に提供する方法を対象とする。医薬組成物、ＡＡＶ粒子は、目的の効果が少なくとも１つの標的細胞においてもたらされるように十分な活性成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物、ＡＡＶ粒子は、概して、１または複数の細胞透過剤を含むが、薬学的に許容される担体の有無にかかわらず、「裸の」製剤（例えば細胞透過剤または他の薬剤を含まないもの）も企図される。
用量及びレジメン
本開示は、本開示による化合物及び組成物を、それを必要とする対象に投与する方法を提供する。投与は、疾患、障害、及び／または状態の防止、処置、管理、または診断に有効な任意の量で、任意の投与経路によって行われ得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、全身状態、疾患の重篤度、特定の組成物、投与様式、活性様式などに応じて、対象ごとに異なり得る。対象は、ヒト、哺乳動物、または動物であり得るが、これらに限定されない。組成物は、投与の容易さ及び投与量の均一性のために単位剤形で製剤されてもよい。しかし、本開示の組成物の合計一日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医師により決定され得ることが理解されよう。任意の特定の個体に対する具体的な治療上有効な用量レベル、予防上有効な用量レベル、または適切な診断上の用量レベルは、処置される障害及び障害の重篤度、用いられる特定のペイロードの活性、用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、全体的健康状態、性別、及び食事、用いられる化合物及び組成物の投与時間、投与経路、及び排泄速度、処置期間、用いられる化合物及び組成物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野で周知の同様の要因を含む種々の要因に応じて変わり得る。
いくつかの実施形態では、本開示による化合物及び組成物は、所望の治療的効果、診断的効果、または予防的効果が得られるように、１日に１回または複数回、対象の体重を基準にして１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投与量レベルで投与され得る。
いくつかの実施形態では、所望の投与量は、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、または４回を超える投与）を使用して送達されてもよい。複数回の投与を用いる場合、本明細書に記載されるものなどの分割投薬レジメンを使用してもよい。本明細書で使用される場合、「分割用量」は、「単回単位用量」または合計一日用量を２回以上の用量に分割すること、例えば、「単回単位用量」の２回以上の投与である。本明細書で使用される場合、「単回単位用量」は、１用量で／１回で／単一経路で／単一の接触点で投与される、すなわち、単一の投与事象における任意の治療薬の用量である。
本開示の化合物及び組成物は、「パルス用量」として、または「連続流」として投与されてもよい。本明細書で使用される場合、「パルス用量」は、一定の頻度で一定期間にわたって投与される任意の治療剤の一連の単回単位用量である。本明細書で使用される場合、「連続流」は、単一経路／単一の接触点で一定期間連続的に投与される、すなわち、連続投与事象における治療剤の用量である。２４時間の間に投与または処方される量である合計一日用量は、これらの方法のいずれかによって、またはこれらの方法の組み合わせとして、または医薬投与に好適な任意の他の方法によって投与され得る。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子の送達は、約１×１０６ＶＧ～約１×１０１６ＶＧの総用量を含み得る。いくつかの実施形態では、送達は、約１×１０６、２×１０６、３×１０６、４×１０６、５×１０６、６×１０６、７×１０６、８×１０６、９×１０６、１×１０７、２×１０７、３×１０７、４×１０７、５×１０７、６×１０７、７×１０７、８×１０７、９×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、９×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、６×１０９、７×１０９、８×１０９、９×１０９、１×１０１０、１．９×１０１０、２×１０１０、３×１０１０、３．７３×１０１０、４×１０１０、５×１０１０、６×１０１０、７×１０１０、８×１０１０、９×１０１０、１×１０１１、２×１０１１、２．５×１０１１、３×１０１１、４×１０１１、５×１０１１、６×１０１１、７×１０１１、８×１０１１、９×１０１１、１×１０１２、２×１０１２、３×１０１２、４×１０１２、５×１０１２、６×１０１２、７×１０１２、８×１０１２、９×１０１２、１×１０１３、２×１０１３、３×１０１３、４×１０１３、５×１０１３、６×１０１３、７×１０１３、８×１０１３、９×１０１３、１×１０１４、２×１０１４、３×１０１４、４×１０１４、５×１０１４、６×１０１４、７×１０１４、８×１０１４、９×１０１４、１×１０１５、２×１０１５、３×１０１５、４×１０１５、５×１０１５、６×１０１５、７×１０１５、８×１０１５、９×１０１５、または１×１０１６ＶＧの総用量を含み得る。非限定的な例として、総用量は１×１０１３ＶＧである。別の非限定的な例として、総用量は２．１×１０１２ＶＧである。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子の送達は、約１×１０６ＶＧ／ｍＬ～約１×１０１６ＶＧ／ｍＬの組成物濃度を含み得る。いくつかの実施形態では、送達は、約１×１０６、２×１０６、３×１０６、４×１０６、５×１０６、６×１０６、７×１０６、８×１０６、９×１０６、１×１０７、２×１０７、３×１０７、４×１０７、５×１０７、６×１０７、７×１０７、８×１０７、９×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、９×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、６×１０９、７×１０９、８×１０９、９×１０９、１×１０１０、２×１０１０、３×１０１０、４×１０１０、５×１０１０、６×１０１０、７×１０１０、８×１０１０、９×１０１０、１×１０１１、２×１０１１、３×１０１１、４×１０１１、５×１０１１、６×１０１１、７×１０１１、８×１０１１、９×１０１１、１×１０１２、２×１０１２、３×１０１２、４×１０１２、５×１０１２、６×１０１２、７×１０１２、８×１０１２、９×１０１２、１×１０１３、２×１０１３、３×１０１３、４×１０１３、５×１０１３、６×１０１３、７×１０１３、８×１０１３、９×１０１３、１×１０１４、２×１０１４、３×１０１４、４×１０１４、５×１０１４、６×１０１４、７×１０１４、８×１０１４、９×１０１４、１×１０１５、２×１０１５、３×１０１５、４×１０１５、５×１０１５、６×１０１５、７×１０１５、８×１０１５、９×１０１５、または１×１０１６ＶＧ／ｍＬの組成物濃度を含み得る。いくつかの実施形態では、送達は、１×１０１３ＶＧ／ｍＬの組成物濃度を含む。いくつかの実施形態では、送達は、２．１×１０１２ＶＧ／ｍＬの組成物濃度を含む。
組み合わせ
本開示の化合物及び組成物は、１または複数の他の治療的、予防的、研究的、または診断的な薬剤と組み合わせて使用され得る。「と組み合わせて」には、薬剤が同時に投与されなければならない及び／または送達のために一緒に製剤されなければならないことを暗示する意図はないが、これらの送達方法は本開示の範囲内にある。組成物は、１または複数の他の所望の治療薬または医学的手順と同時に、その前に、またはその後に投与され得る。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量及び／またはタイムスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、本開示は、医薬組成物、予防的組成物、研究的組成物、または診断的組成物を、それらのバイオアベイラビリティを向上させる、それらの代謝を低減及び／または改変する、それらの排泄を阻害する、及び／またはそれらの体内分布を改変することのできる薬剤と組み合わせて送達することを包含する。
Ｖ．組成物の方法及び使用
いくつかの実施形態では、本開示は、治療的適用及び診断的適用のために化合物及び組成物を使用し評価することに関連する方法を提供する。
治療的適用
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、本明細書で開示される化合物及び／または組成物を使用して治療適応症を処置する方法を含む。本明細書で使用される場合、「治療適応症」という用語は、何らかの形態の処置もしくは他の治療介入によって軽減、安定化、向上、治癒、または別様に対処され得る任意の症状、状態、障害、または疾患を指す。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、本明細書で開示される抗体を投与することによって治療適応症を処置することを含む。
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」などの用語は、病的過程の緩和または軽減を指す。本開示の文脈において、「処置する」、「処置」などの用語は、本明細書で下記に挙げる他の状態のいずれかに関する限り、かかる状態に関連する少なくとも１つの症状を緩和もしくは軽減すること、またはかかる状態の進行もしくは予期される進行を緩徐化もしくは逆転させることを意味する。
疾患マーカーまたは症状の文脈における「低下」または「低減」とは、かかるレベルにおける、有意な、多くの場合で統計的に有意な減少を意味する。この減少は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％以上でもよく、好ましくは、かかる障害を有しない個体について正常の範囲内として許容されるレベルまでの低下である。
疾患マーカーまたは症状の文脈における「増加」または「上昇」とは、かかるレベルにおける、有意な、多くの場合で統計的に有意な上昇を意味する。この増加は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％以上でもよく、好ましくは、かかる障害を有しない個体について正常の範囲内として許容されるレベルまでの上昇である。
処置の有効性または疾患の改善は、例えば、疾患進行、疾患寛解、症状の重篤度、疼痛の低減、生活の質、処置の効果を維持するために必要な薬物の用量、疾患マーカーのレベル、または処置されるもしくは防止の標的となる所与の疾患に適切な任意の他の測定可能なパラメータを測定することによって評価することができる。このようなパラメータのいずれか１つまたはパラメータの任意の組み合わせを測定することによって処置または防止の有効性をモニタリングすることは、十分に当業者の能力の範囲内である。本明細書に記載される化合物または組成物の投与との関連における、疾患または障害「に対して有効」は、臨床的に適切な様式での投与が、少なくとも一部の患者に対して、症状の向上、治癒、疾患負荷の低減、タンパク質凝集の低減、神経原線維変化の低減、神経変性の低減、寿命の延長、生活の質の向上、または特定のタイプの疾患もしくは障害の処置に精通した医師によって肯定的であると一般的に認識される他の効果などの有益な効果をもたらすことを示す。
処置または防止の効果が明らかであるのは、病状の１または複数のパラメータにおける、有意な、多くの場合で統計的に有意な向上があるとき、または症状の悪化もしくは発達がさもなければ予期される場合に症状が悪化も発達もしないときである。一例として、疾患の測定可能なパラメータにおける、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％以上の好ましい変化は、有効な処置を示し得る。所与の化合物または組成物についての有効性は、当技術分野で公知の所与の疾患のための実験動物モデルを使用して判断してもよい。実験動物モデルを使用する場合、処置の有効性が証明されるのは、マーカーまたは症状における統計的に有意な調整が観察されるときである。
本開示の化合物と更なる治療剤とは、組み合わせて投与することができる。このような組み合わせは、同じ組成物中でもよいし、または更なる治療剤を別個の組成物の一部として、もしくは本明細書に記載される別の方法によって投与してもよい。
いくつかの実施形態では、本開示の方法によって対処され得る治療適応症は、神経学的適応症を含む。本明細書で使用される場合、「神経学的適応症」は、中枢神経系（ＣＮＳ）に関する任意の治療適応症を指す。本開示による神経学的適応症を処置する方法は、本明細書に記載される化合物（例えば、抗体）及び／または組成物を投与することを含み得る。神経学的適応症は、タウの不規則な発現または凝集を伴う神経疾患及び／または神経障害を含み得る。このような適応症は、神経変性疾患、アルツハイマー病（ＡＤ）、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ダウン症候群、ピック病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、皮質基底核症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、プリオン病、クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、多系統萎縮症、神経原線維型老年認知症、卒中、及び進行性皮質下グリオーシスを含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、神経疾患及び／または神経障害の処置を、それを必要とする対象において行う方法は、（１）抗タウ抗体またはそのフラグメントもしくは組成物を導出、生成、及び／または選択するステップ、ならびに（２）抗タウ抗体またはそのフラグメントもしくは組成物を対象に投与するステップのうちの１または複数を含み得る。対象への投与は、疾患進行を緩徐化、停止、または逆転させ得る。非限定的な例として、疾患進行は、当業者に公知のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）または他の同様の診断ツール（複数可）などだがこれらに限定されない認知テストによって測定され得る。別の非限定的な例として、疾患進行は、対象の脳、ＣＳＦ、または他の組織の病理学的特性における、タウ（可溶性または不溶性のいずれか）のレベルの低下などだがこれに限定されない変化によって測定されてもよい。いくつかの実施形態では、不溶性過リン酸化タウのレベルが低下する。いくつかの実施形態では、可溶性タウのレベルが低下する。いくつかの実施形態では、可溶性タウと不溶性タウとの両方が減少する。いくつかの実施形態では、不溶性過リン酸化タウのレベルが上昇する。いくつかの実施形態では、可溶性タウのレベルが上昇する。いくつかの実施形態では、不溶性タウと可溶性タウとの両方のレベルが上昇する。いくつかの実施形態では、神経原線維変化が、サイズ、数、密度、またはそれらの組み合わせにおいて減少する。別の実施形態では、神経原線維変化が、サイズ、数、密度、またはそれらの組み合わせにおいて増加する。
神経変性
神経変性疾患は、最終的には神経細胞死に至る、ニューロンの構造及び機能の進行性喪失を特徴とする状態の一群を指す。ニューロンは神経系（複数可）の構成要素であり、一般に再生及び／または置換することができず、したがってニューロンの損傷及び／または死は特に壊滅的である。神経細胞喪失につながる卒中などの他の非変性疾患も、同様に消耗性の転帰をもたらす。細胞の構造または機能の悪化の一因となる分子を標的とすることは、神経変性疾患及び卒中を含む神経学的適応症の処置に概して有益であると証明される可能性がある。
ある特定の分子は、神経突起伸長に対する阻害性効果を有すると考えられており、これは損傷を修復する中枢神経系の能力が限られる一因となる。このような分子は、ＲＧＭ（反発ガイダンス分子）、ＮＯＧＯ（神経突起伸長阻害剤）、ＮＯＧＯ受容体、ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）、及びＭＡＩ（ミエリン関連阻害剤）などだがこれらに限定されない、ミエリン関連タンパク質を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体を利用して、前述の抗原（例えば、神経突起伸長阻害剤）を標的とすることができる。
多くの神経変性疾患は、アルファシヌクレイン、タウ（タウオパチーなどの場合）、アミロイドβ、プリオンタンパク質、ＴＤＰ－４３、及びハンチンチンを含むがこれらに限定されない、ミスフォールドタンパク質の凝集に関連している（例えば、Ｄｅ Ｇｅｎｓｔ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ；１８４４（１１）：１９０７－１９１９、及びＹｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．；１０（３）：４５９－４７２、同文献中の参考文献を参照のこと。これらはすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。凝集は、可溶性タンパク質から不溶性で高秩序の線維性沈着物への疾患特異的な変換から生じる。この変換は、ミスフォールドタンパク質の適切な廃棄または分解を妨げ、それによってさらなる凝集をもたらすと考えられている。アルファシヌクレインのミスフォールド及び凝集に関連する状態は、「シヌクレイン病」と呼ばれる。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体を利用して、ミスフォールドまたは凝集したタンパク質を標的とすることができる。
アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）は消耗性神経変性疾患で、現在世界中で３５００万人超が罹患しており、その数は今後数十年で倍増すると予想されている。対症処置は長年にわたって利用されているが、これらの処置は根底にある病態生理に対処しない。これらの処置及び他の処置を使用した最近の臨床試験は大部分が失敗しており、既知の治療法は現在まで特定されていない。
ＡＤ脳は、βアミロイド（Ａβ）から構成された細胞外プラークと、過リン酸化微小管関連タンパク質タウから成る細胞内神経原線維変化（ＮＦＴ）という、２つの形態の病的凝集体の存在を特徴とする。初期の遺伝子学的所見に基づいて、βアミロイドの変化が疾患を開始すると考えられ、タウの変化は下流とみなされていた。したがって、ほとんどの臨床試験はＡβを中心にしていた。タウ遺伝子の変異はＡＤと関連付けられていないが、その変化はタウオパチーとして知られる認知症群をもたらすことが示されており、タウの変化が神経変性プロセスの一因となり得ることを示している。タウは、そのリン酸化の程度に基づいて微小管と会合することが知られている、正常には可溶性がきわめて高いタンパク質である。タウの過リン酸化は、その微小管への結合及び微小管アセンブリ活性を抑制する。タウオパチーでは、タウが過リン酸化され、ミスフォールドし、対らせん状細線維（ＰＨＦ）、ねじれたリボン、または直線フィラメントのＮＦＴとして凝集する。ＡＤでは、プラークの病理よりもＮＦＴの病理が、ニューロン喪失、シナプス欠損、疾患の重篤度及び認知機能低下などの神経病理学的マーカーとより密接に相関する。ＮＦＴの病理は脳内を類型的に進み、動物実験ではニューロン結合に沿った経細胞伝播メカニズムが示唆されている。
タウ病変の進行に治療的に干渉し、後の分子的帰結及び細胞的帰結を防止するために、幾つかの手法が提案されている。過リン酸化され、ミスフォールドし、凝集した形態のタウからＮＦＴが構成されていることを所与として、これらの段階の各々における干渉は、最も熱心に追求されている一組の標的をもたらしている。リン酸化を制限する、ミスフォールドをブロックする、または凝集を防止する薬剤の導入は、いずれも有望な結果をもたらしている。マウスモデルにおける後期抗ホスホタウ抗体による受動免疫化及び能動免疫化は、タウ凝集の劇的な減少及び認知パラメータの向上につながっている。また、抗タウ抗体の導入により、タウ病変の経ニューロン性拡散を防止できることも示唆されている。
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、ＡＤ及び他のタウオパチーを患う対象を処置するために、本明細書で提示される方法に従って使用され得る。場合によっては、本開示の方法は、ＡＤまたは他のタウオパチーを発症する疑いのある対象を処置するために使用され得る。
１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）
アルツハイマー病は部分的にはタウ病変の存在を特徴とするが、タウ遺伝子の既知の変異でこの疾患に原因として関連付けられているものはない。タウ遺伝子の変異は、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）として知られる常染色体優性遺伝性タウオパチーにつながることが示されており、タウの変化が脳内の神経変性変化につながり得ることを示している。ＦＴＤＰ－１７につながるタウ遺伝子の変異は、スプライシングパターンに影響を与え、それによって４つの微小管結合ドメイン（３つではなく）をもつタウの割合の上昇をもたらすと考えられている。これらの分子は、よりアミロイド形成性が高く、つまり、より過リン酸化されやすく、よりＮＦＴへと凝集しやすいと考えられている（Ｈｕｔｔｏｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ ３９３（６６８６）：７０２－５、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＦＴＤＰ－１７患者は身体的にも行動的にもアルツハイマー病患者とよく似ているように見えることがあるが、剖検においてＦＴＤＰ－１７脳にはＡＤ脳に顕著なＡβプラーク病理が存在しない（Ｇｏｔｚ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １６５（５）：１２４６－５９、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。タウタンパク質の凝集体を治療的に標的とすると、脳の変性変化を改善及び防止することができ、認知能力の向上につながる可能性がある。
現在のところ、ＦＴＤＰ－１７を防止する、進行を緩徐化する、または治癒する処置は存在しない。攻撃的、激越的または危険な行動を低減するために、薬物が処方されることはある。タウタンパク質を標的とする抗体療法など、根底にある病態生理に影響を与える療法が依然として必要とされている。
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、ＦＴＤＰ－１７を患う対象を処置するために使用され得る。場合によっては、本開示の方法は、ＦＴＤＰ－１７を発症する疑いのある対象を処置するために使用され得る。
慢性外傷性脳症
遺伝的に連鎖するタウオパチーとは異なり、慢性外傷性脳症は、繰り返された頭部傷害に関連付けられる変性性タウオパチーである。この疾患は、「パンチドランク」の挙動を示したボクサーで初めて報告され、それ以来、アメリカンフットボール、アイスホッケー、レスリング、及び他のコンタクトスポーツを行うアスリートで主に確認されている。ＣＴＥを患うものの脳は、ＮＦＴにおける凝集タウの過リン酸化種の蓄積を伴う脳萎縮の特有のパターンを特徴とする。ＣＴＥにおいて、タウの病理学的変化は、炎症のようないくつかの他の病理生物学的プロセスを伴う（Ｄａｎｅｓｈｖａｒ，Ｄ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ６６（Ｐｔ Ｂ）：８１－９０、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。タウ凝集体を標的とすると、疾患の進行が一時軽減される可能性があり、認知機能向上が可能になり得る。
現在のところ、ＣＴＥを処置または治癒する医学的療法は存在しない。この状態は、ＣＴＥ特異的バイオマーカーを同定するｉｎ ｖｉｖｏ技法が存在しないため、死後に初めて診断される。タウタンパク質を標的とする抗体療法など、根底にある病態生理に影響を与える療法が依然として必要とされている。
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、ＣＴＥを患う対象を処置するために使用され得る。場合によっては、本開示の方法は、ＣＴＥを発症する疑いのある対象を処置するために使用され得る。
プリオン病
プリオン病は、伝播性海綿状脳症（ＴＳＥ）としても知られ、神経系に影響を及ぼす稀な進行性状態の一群である。関連する状態は稀であり、典型的には、プリオンタンパク質の産生を可能にするＰＲＮＰ遺伝子の変異によって引き起こされる。遺伝子変異は、異常な構造のプリオンタンパク質をもたらす。あるいは、異常なプリオンは、外部源からの曝露によって、例えば、異常なプリオンタンパク質を含む牛肉製品の消費によって獲得される場合がある。異常なプリオンはミスフォールドし、脳組織を急速に変性させる。プリオン病は、クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性不眠症（ＦＦＩ）、可変プロテアーゼ感受性プリオノパチー（ＶＰＳＰｒ）、及びクールーを含むが、これらに限定されない。プリオン病は稀である。米国では毎年およそ３５０例のプリオン病が診断されている。
ＣＪＤは、筋肉の協調の問題、精神的機能障害を含む人格の変化、視覚障害、不随意の筋痙攣、脱力感、そして最終的には昏睡を特徴とする変性脳障害である。ＣＪＤの最も一般的なカテゴリは、孤発性、遺伝子変異による遺伝性、及び獲得性である。孤発性ＣＪＤは、この疾患の既知のリスク因子をもたない人々を侵す最も一般的な形態である。獲得型のＣＪＤは、脳及び神経系組織がプリオンに曝露されることによって伝播する。一例として、バリアントＣＪＤ（ｖＣＤＪ）は、「狂牛病」としても知られるウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）に関連付けられている。ＣＪＤは致死性であり、患者は通常、診断から１年以内に死亡する。
プリオン病は、プリオンタンパク質の代替的立体構造アイソフォームであるＰｒＰＳｃからなる感染因子に関連している。ＰｒＰＳｃの複製は、正常プリオンタンパク質（ＰｒＰＣ）における感染性プリオンの誘導を通じて起こると考えられている。複製は核酸なしで起こる。
現在のところ、ＣＪＤまたは他のプリオン病を管理または治癒する療法は存在しない。通常、処置は、例えば鎮痛剤を用いて、症状を軽減し、患者の快適さを高めることを目的とする。根底にある病態生理に影響を与える療法が依然として必要とされている。
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、プリオン病を患う対象を処置するために使用され得る。場合によっては、本開示の方法は、プリオン病を発症する疑いのある対象を処置するために使用され得る。
診断的適用
いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、抗体）及び組成物は、診断薬として使用され得る。抗タウ抗体は、タウタンパク質を発現する細胞、組織、器官などを同定、標識、または染色するために使用され得る。抗タウ抗体は、タウタンパク質凝集体を有することが分かっているまたは疑われる組織を含む組織切片（例えば、組織学的組織切片）に存在するタウタンパク質を同定するために使用されてもよい。このような抗体は、場合によっては、神経疾患及び／または神経障害を有する対象を同定するために使用されてもよい。組織切片はＣＮＳ組織由来であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の診断方法は、免疫組織化学的技法を使用した１または複数の細胞または組織の分析を含み得る。このような方法は、本明細書に記載されるいずれかの抗タウ抗体の１または複数の使用を含み得る。免疫組織化学的方法は、組織切片を染色して、１または複数のタウタンパク質または他のマーカーの存在及び／またはレベルを決定することを含み得る。組織切片は、対象のＣＮＳ組織（例えば、患者のＣＮＳ、動物のＣＮＳ、及び疾患の動物モデル由来のＣＮＳ）に由来し得る。組織切片は、ホルマリン固定組織、または未固定の新鮮凍結組織に由来してもよい。場合によっては、組織切片は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織に由来する。本明細書に記載される抗タウ抗体は、一次抗体として使用され得る。一次抗体は、組織切片に直接接触し、標的エピトープに結合するために使用される。一次抗体は、検出可能な標識に直接コンジュゲートしてもよいし、または二次抗体などの検出剤の使用によって検出してもよい。いくつかの実施形態では、一次抗体または検出剤は、基質と反応して視認可能な生成物（例えば、沈殿物）を生成するために使用できる酵素を含む。このような酵素は、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、及びカタラーゼを含み得るが、これらに限定されない。
本明細書に記載される抗タウ抗体は、組織または細胞におけるタウタンパク質を検出するために、本開示の免疫組織化学的方法に従って使用され得る。場合によっては、これらの抗体は、組織内のタウタンパク質を検出する及び／またはそのレベルを決定するために使用される。免疫組織化学的染色技法で使用される抗タウ抗体のレベルは、視認可能な染色を増加させるため、または染色のバックグラウンドレベルを低下させるために変化させてもよい。いくつかの実施形態では、約０．０１μｇ／ｍｌ～約５０μｇ／ｍｌの抗体濃度が使用される。例えば、約０．０１μｇ／ｍｌ～約１μｇ／ｍｌ、約０．０５μｇ／ｍｌ～約５μｇ／ｍｌ、約０．１μｇ／ｍｌ～約３μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約１０μｇ／ｍｌ、約２μｇ／ｍｌ～約２０μｇ／ｍｌ、約３μｇ／ｍｌ～約２５μｇ／ｍｌ、約４μｇ／ｍｌ～約３０μｇ／ｍｌ、または約５μｇ／ｍｌ～約５０μｇ／ｍｌの抗体濃度を使用してもよい。
タウタンパク質のレベル及び／または同一性は、タンパク質の同定及び／またはタンパク質レベルの定量化のための当技術分野で公知の任意の方法に従って決定され得る。いくつかの実施形態では、このような方法は、質量分析、アレイ分析（例えば、抗体アレイまたはタンパク質アレイ）、ウエスタンブロッティング、フローサイトメトリ、免疫沈降、表面プラズモン共鳴分析、及びＥＬＩＳＡを含み得るが、これらに限定されない。タウタンパク質は、場合によっては、分析前にサンプルから免疫沈降されてもよい。このような免疫沈降は、本明細書で開示される抗タウ抗体を使用して行われ得る。いくつかの実施形態では、タウタンパク質は、抗タウ抗体を使用して生物学的サンプルから免疫沈降され、次いで質量分析を使用して同定及び／または定量化される。
いくつかの実施形態では、処置の情報は、抗タウ抗体を使用して生成された診断情報によって得られる。したがって、本開示は、対象からサンプルを得ることと、抗タウ抗体を使用して１または複数の神経疾患及び／または神経障害を診断することと、診断に基づいて選択された処置を投与することとを含む、神経疾患及び／または神経障害を処置する方法を提供する。このような処置は、抗タウ抗体による処置を含み得る。このような方法に従って投与される抗タウ抗体は、本明細書に記載されるもののいずれを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、捕捉抗体及び検出抗体の使用を通じてサンプル中のタウタンパク質を検出及び／または数量化する方法を提供する。本明細書で使用される場合、「捕捉抗体」は、分析物を単離または検出できるように分析物と結合する抗体である。捕捉抗体は、表面または他の担体（例えばビーズ）と会合していてもよい。検出抗体は、分析物の存在または非存在の観察を容易にする抗体である。タウタンパク質を検出及び／または数量化するいくつかの方法によれば、捕捉抗体と検出抗体との両方がタウタンパク質に結合する。捕捉抗体及び検出抗体は、結合の競合を避けるために、タウタンパク質の異なるエピトープまたは領域に結合してもよい。いくつかの実施形態では、検出抗体は、直接検出のために検出可能な標識とコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態では、検出抗体の結合は、検出抗体の定常ドメインまたは検出抗体の検出可能な標識に結合する二次抗体を使用して評価され得る。捕捉抗体、検出抗体、及び／または二次抗体は、異なる種に由来し得る。これにより、二次抗体が捕捉抗体と検出抗体との両方に結合するのを防ぐことができる。
ＶＩ．キット及びデバイス
キット
いくつかの実施形態では、本開示の化合物及び組成物は、キットに含まれていてもよい。このような化合物及び組成物は、本明細書で開示される抗タウ抗体を含み得る。非限定的な例において、キットは、タウタンパク質抗原を含む、抗タウ抗体を生成するための試薬を含み得る。キットは、例えば抗タウ抗体を作出または合成するための、更なる試薬及び／または使用説明書を含んでもよい。キットは、１または複数のバッファーを含んでもよい。キットは、更なる構成要素、例えば、抗体または抗原を付着させるための固体支持体または基質を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、１または複数の抗タウ抗体を含む、対象のスクリーニング、モニタリング、及び／または診断のためのキットを含む。このようなキットは、単独で使用されてもよいし、１または複数の他のスクリーニング方法、モニタリング方法、及び／または診断方法と組み合わせて使用されてもよい。キットは、バッファー、生物学的標準物質、二次抗体、検出試薬、及びサンプル前処理用（例えば、抗原回収用、ブロッキング用など）の組成物のうちの１または複数を含んでもよい。
キット構成要素はパッケージングされていてもよい。いくつかの実施形態では、キット構成要素は、水性媒体中または凍結乾燥形態でパッケージングされる。パッケージングには、１または複数のバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジ、または成分を入れる及び／または好適に分注することのできる他の容器が含まれ得る。複数のキット構成要素がある場合（標識試薬及び標識は一緒にパッケージングされてもよい）、キットは、更なる構成要素を別々に入れることのできる第２、第３、または他の更なる容器を含み得る。
キット構成要素が１つ及び／または複数の溶液で用意される場合、溶液は水溶液であり得る。溶液は無菌で用意されてもよい。キット構成要素は乾燥粉末（複数可）として用意されてもよい。乾燥粉末成分は、キット使用者により、例えば、好適な溶媒の添加によって再構成されるように用意されてもよい。溶媒は、キットにおいて、１または複数の別個の容器内に用意されてもよい。いくつかの実施形態では、標識色素は、乾燥粉末フォーマットで用意される。
キットは、キット構成要素ならびにキットに含まれていない他の試薬を用いるための説明書を含んでもよい。説明書は、実行可能なバリエーションを含んでもよい。
デバイス
本明細書に記載される化合物及び組成物のいずれも、デバイスと組み合わせるか、デバイス上にコーティングするか、またはデバイスに包埋するか、またはデバイスによって送達することができる。デバイスは、インプラント、ステント、置換骨、人工関節、弁、ペースメーカー、または他の植え込み可能な治療デバイスを含み得るが、これらに限定されない。
ＶＩＩ．定義
本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基が、複数の群または範囲において開示されている。本開示は、このような群及び範囲のメンバーの個々の部分的組み合わせのすべてを含むことが具体的に意図される。
約：本明細書で使用される場合、「約」という用語は、記載された値の±１０％を意味する。
活性：本明細書で使用される場合、「活性」という用語は、物事が起こっているまたは行われている状態を指す。組成物は活性を有することがあり、この活性は１または複数の生物学的事象を伴い得る。
アデノ随伴ウイルス：本明細書で使用される「アデノ随伴ウイルス」または「ＡＡＶ」という用語は、ディペンドウイルス属に由来する任意の粒子、配列、遺伝子、タンパク質、または構成要素を含むディペンドウイルス属のメンバーを指す。
ＡＡＶ粒子：本明細書で使用される場合、「ＡＡＶ粒子」は、少なくとも１つのペイロード領域及び少なくとも１つのＩＴＲ領域を有するウイルスゲノムを含むウイルスである。本開示のＡＡＶベクターは、組換えにより産生することができ、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）の親配列または参照配列に基づいてもよい。ＡＡＶ粒子は、血清型の組み合わせ（すなわち、「シュードタイプ化」ＡＡＶ）または様々なゲノムに由来するもの（例えば、一本鎖または自己相補的）を含め、本明細書に記載される、または当技術分野で公知の、任意の血清型に由来し得る。さらに、ＡＡＶ粒子は、複製欠損性である及び／または標的となることもある。
組み合わせて投与される：本明細書で使用される場合、「組み合わせて投与される」または「併用投与」という用語は、２つ以上の薬剤が同時に、または患者に対する各薬剤の効果に重複があり得るような間隔で対象に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、これらは互いの約６０、３０、１５、１０、５、または１分以内に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤の投与は、コンビナトリアル効果（例えば、相乗効果）を達成するのに十分に近い間隔で行われる。
改善：本明細書で使用される場合、「改善」または「改善する」という用語は、状態または疾患の少なくとも１つの指標の重篤度の軽減を指す。例えば、神経変性障害の文脈において、改善にはニューロン喪失の低減が含まれる。
動物：本明細書で使用される場合、「動物」という用語は、動物界の任意のメンバーを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は、任意の発達段階におけるヒトを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は、任意の発達段階における非ヒト動物を指す。ある特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、齧歯類動物、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、畜牛、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、動物は、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、及び虫を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子工学操作動物、またはクローンである。
およそ：本明細書で使用される場合、１または複数の目的の値に適用される「およそ」または「約」という用語は、記載された参照値と類似する値を指す。ある特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、記載された参照値からいずれかの（それを上回るまたは下回る）方向に２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ以下に含まれる値の範囲を指すが、別段の記載がある場合、または文脈から別の意味が明らかである場合はこの限りではない（このような数が可能な値の１００％を超える場合を除く）。
会合：本明細書で使用される場合、２つ以上の実体に関して使用される「会合」、「コンジュゲート」、「連結」、「付着」、及び「係留」という用語は、複数の実体が、直接またはリンカーを介して、互いと物理的に会合または接続して、複数の実体が、例えば、作業条件下で、例えば、生理学的条件下で、物理的に会合した状態を保つように、十分に安定した構造を形成していることを意味する。「会合」は共有結合性の化学結合によるものである必要はなく、「会合した」実体が物理的に会合した状態を保つように十分に安定した他の形態の会合または結合、例えば、イオン結合、静力学結合、疎水性結合、水素結合、またはハイブリダイゼーションに基づく接続を含み得る。
二官能性：本明細書で使用される場合、「二官能性」という用語は、少なくとも２つの機能が可能であるまたは少なくとも２つの機能を維持する任意の物質、分子または部分を指す。これらの機能は、同じ結果または異なる結果をもたらしてもよい。機能をもたらす構造は同じでも異なっていてもよい。
生体適合性：本明細書で使用される場合、「生体適合性」という用語は、生きている細胞、組織、器官、または系と適合し、免疫系による傷害、毒性、または拒絶反応のリスクをほとんどまたは全く呈さないことを意味する。
生分解性：本明細書で使用される場合、「生分解性」という用語は、生物の作用によって無害な生成物に分解できることを意味する。
生物学的に活性がある：本明細書で使用される場合、「生物学的に活性がある」という語句は、生物系及び／または生物において活性を有する任意の物質の特徴を指す。例えば、生物に投与された場合にその生物に生物学的効果を及ぼす物質は、生物学的に活性があるとみなされる。
カプシド：本明細書で使用される場合、「カプシド」という用語は、ウイルス粒子のタンパク質殻を指す。いくつかの実施形態では、カプシドという用語は、ウイルス粒子のタンパク質殻をコードする核酸を指すことがある。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）：本明細書で使用される場合、「キメラ抗原受容体」または「ＣＡＲ」という用語は、少なくとも１つの抗原特異的標的化領域（ＡＳＴＲ）、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む人工キメラタンパク質を指し、この抗原特異的標的化領域は、完全長抗体、またはそのフラグメントを含む。非限定的な例として、ＣＡＲのＡＳＴＲは、本明細書で提示される抗体またはそのフラグメントのいずれでもよい。高い親和性で標的抗原と結合できる任意の分子を、ＣＡＲのＡＳＴＲに使用することができる。ＣＡＲは、場合により、細胞外スペーサードメイン及び／または共刺激ドメインを有し得る。ＣＡＲは、ＣＡＲを担持する細胞傷害性細胞を生成するために使用することもできる。
化合物：本開示の化合物は、中間体または最終化合物において生じる原子の同位体のすべてを含む。「同位体」は、同じ原子番号を有するが、核内の中性子の数が異なるために質量数が異なる原子を指す。例えば、水素の同位体としてはトリチウム及び重水素が挙げられる。
本開示の化合物及び塩は、定型的な方法によって溶媒和物及び水和物を形成するように溶媒または水分子と組み合わせて調製することができる。
Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ（ＣＰＥ（商標））：本明細書で使用される場合、「ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ」という用語は、抗体可変ドメインの配列に沿ったあらゆる位置におけるアミノ酸変化の効果のマッピングを可能にする抗体進化技術を指す。この包括的な変異誘発技術は、抗体の１または複数の性質または特徴を増強するために使用することができる。
Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＣＰＳ（商標））：本明細書で使用される場合、「ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」という用語は、最良の性質を組み合わせて新たな高性能抗体にすることによって抗体の性質または特徴を最適化するために使用され得るコンビナトリアルタンパク質合成技術を指す。
条件付きで活性がある：本明細書で使用される場合、「条件付きで活性がある」という用語は、野生型ポリペプチドの変異体またはバリアントであって、生理学的条件において親ポリペプチドよりも活性が高いまたは低い変異体またはバリアントを指す。さらに、条件付きで活性があるポリペプチドは、親ポリペプチドと比較して異常な条件において増加または減少した活性を有し得る。条件付きで活性があるポリペプチドは、正常な生理学的条件または異常な条件において可逆的または不可逆的に不活性化され得る。
保存されている：本明細書で使用される場合、「保存されている」という用語は、ポリヌクレオチド配列またはポリペプチド配列のそれぞれヌクレオチドまたはアミノ酸残基で、比較される２つ以上の配列の同じ位置で変化せずに生じるものを指す。比較的保存されているヌクレオチドまたはアミノ酸は、配列において他の箇所で出現するヌクレオチドまたはアミノ酸よりも関連性の高い配列の間で保存されているものである。
いくつかの実施形態では、２つ以上の配列は、互いと１００％同一であれば、「完全に保存されている」と言われる。いくつかの実施形態では、２つ以上の配列は、互いと少なくとも７０％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも９０％同一、または少なくとも９５％同一であれば、「高度に保存されている」と言われる。いくつかの実施形態では、２つ以上の配列は、互いと約７０％同一、約８０％同一、約９０％同一、約９５％、約９８％、または約９９％同一であれば、「高度に保存されている」と言われる。いくつかの実施形態では、２つ以上の配列は、互いと少なくとも３０％同一、少なくとも４０％同一、少なくとも５０％同一、少なくとも６０％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも９０％同一、または少なくとも９５％同一であれば、「保存されている」と言われる。いくつかの実施形態では、２つ以上の配列は、互いと約３０％同一、約４０％同一、約５０％同一、約６０％同一、約７０％同一、約８０％同一、約９０％同一、約９５％同一、約９８％同一、または約９９％同一であれば、「保存されている」と言われる。配列の保存は、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの全長に適用されることもあれば、その一部、領域、または特性に適用されることもある。
制御エレメント：本明細書で使用される場合、「制御エレメント」、「調節制御エレメント」、または「調節配列」は、レシピエント細胞におけるコード配列の複製、転写、及び翻訳をもたらす、プロモーター領域、ポリアデニル化シグナル、転写終結配列、上流調節ドメイン、複製起点、内部リボソーム侵入部位（「ＩＲＥＳ」）、エンハンサーなどを指す。選択されたコード配列が適切な宿主細胞において複製可能、転写可能、及び／または翻訳可能である限り、これらの制御エレメントのすべてが常に存在する必要があるわけではない。
細胞傷害性：本明細書で使用される場合、「細胞傷害性」は、細胞（例えば、哺乳動物細胞（例えば、ヒト細胞））、細菌、ウイルス、真菌、原生動物、寄生虫、プリオン、もしくはそれらの組み合わせを殺傷すること、またはそれらに対して傷害性、有毒、もしくは致命的な効果をもたらすことを指す。
送達：本明細書で使用される場合、「送達」は、化合物、物質、実体、部分、カーゴ、またはペイロードを対象または目的地に提供する行為または様式を指す。
検出可能な標識：本明細書で使用される場合、「検出可能な標識」は、別の実体に付着する、組み込まれる、または会合する、１または複数のマーカー、シグナル、または部分であって、Ｘ線撮影、蛍光、化学発光、酵素活性、吸光度などを含む当技術分野で公知の方法によって容易に検出されるマーカー、シグナル、または部分を指す。検出可能な標識は、放射性同位体、フルオロフォア、化学発光化合物、発色団、酵素、酵素補因子、色素、金属イオン、リガンド、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、ハプテン、量子ドットなどを含むが、これらに限定されない。検出可能な標識は、それらがコンジュゲートされる、または別様に付着する、組み込まれる、もしくは会合する実体の中または上の任意の位置にあってよい。例えば、ペプチドまたはタンパク質にコンジュゲートされる、または別様に付着する、組み込まれる、もしくは会合する場合、検出可能な標識は、アミノ酸の上、中、もしくは間にあってもよいし、またはＮ末端もしくはＣ末端に付着もしくは会合してもよい。
消化：本明細書で使用される場合、「消化」という用語は、より小さな断片または構成要素に分解することを意味する。ポリペプチドまたはタンパク質について言及している場合、消化は、ペプチドの産生をもたらす。
遠位：本明細書で使用される場合、「遠位」という用語は、中心から離れた、または目的の点もしくは領域から離れた場所にあることを意味する。
投薬レジメン：本明細書で使用される場合、「投薬レジメン」は、投与のスケジュール、または医師が決定した処置、予防、もしくは緩和ケアのレジメンである。
封入：本明細書で使用される場合、「封入」という用語は、封じ込む、包囲する、または包み込むことを意味する。
工学操作：本明細書で使用される場合、実施形態が「工学操作」されているのは、特性または性質が、構造的にせよ化学的にせよ、出発化合物、出発物質または出発分子（例えば、野生型または天然分子）から異なるように設計されている場合である。
有効量：本明細書で使用される場合、薬剤の「有効量」という用語は、有益なまたは所望の結果、例えば臨床結果をもたらすのに十分な量であり、したがって「有効量」は、それが適用されている文脈に依存する。例えば、がんを処置する薬剤を投与する文脈において、薬剤の有効量は、例えば、薬剤の投与なしで得られる応答と比較して治療適応症の処置を達成するのに十分な量である。
エピトープ：本明細書で使用される場合、「エピトープ」は、１または複数の実体において、抗体または他の結合生体分子と相互作用することができる表面または領域を指す。例えば、タンパク質エピトープは、抗体と相互作用する１または複数のアミノ酸及び／または翻訳後修飾（例えば、リン酸化残基）を含み得る。いくつかの実施形態では、エピトープは「立体構造エピトープ」でもよく、これは、エピトープを有するまたはエピトープを形成する実体（複数可）の特定の三次元配置を有するエピトープを指す。例えば、タンパク質の立体構造エピトープは、アミノ酸鎖の折り畳まれた非線形区間からのアミノ酸及び／または翻訳後修飾の組み合わせを含み得る。
ＥｖｏＭａｐ（商標）：本明細書で使用される場合、ＥｖｏＭａｐ（商標）は、ポリペプチドの全長における単一アミノ酸変異の効果ならびに該ポリペプチドの性質及び特徴に対するその影響に関して詳細なインフォマティクスを提示する、ポリペプチドのマップを指す。
発現：本明細書で使用される場合、遺伝子、核酸、またはタンパク質の「発現」は、次の事象のうちの１または複数を指す：（１）ＤＮＡ配列からの（例えば、転写による）ＲＮＡ鋳型の産生、（２）ＲＮＡ転写物の（例えば、スプライシング、編集、５’キャップ形成、及び／または３’末端プロセシングによる）プロセシング、（３）ＲＮＡからポリペプチドまたはタンパク質への翻訳、及び（４）ポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後修飾。
特性：本明細書で使用される場合、「特性」は、特徴、性質、または特有の要素を指す。
製剤：本明細書で使用される場合、「製剤」は、製法に従って調製された物質または混合物を指す。製剤は、担体または賦形剤と組み合わせた化合物（例えば、抗体）または物質を含み得る。
フラグメント：本明細書で使用される「フラグメント」は、一部分を指す。例えば、タンパク質のフラグメントは、培養細胞から単離された完全長タンパク質を消化することによって得られるポリペプチドを含み得る。
機能的：本明細書で使用される場合、「機能的」な生物学的分子は、それを特徴付ける性質及び／または活性を呈する形態の生物学的分子である。例えば、「機能的」抗体は、特定の標的と結合する抗体、または特定の生物学的プロセスを活性化もしくは阻害する抗体を含み得る。
最大半量有効濃度：本明細書で使用される場合、「最大半量有効濃度」または「ＥＣ５０」という用語は、所与の反応、活性、またはプロセスを２分の１増加させるのに必要な物質の濃度を指す。例えば、結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡアッセイ）を使用してサンプル中の標的に対する抗体の結合を測定する場合、ＥＣ５０は、そのアッセイで観察され得る最大結合の５０％をもたらすのに必要なサンプル中の抗体の濃度である。同様に、「最大半量阻害濃度」または「ＩＣ５０」という用語は、所与の反応またはプロセスを２分の１低減するのに必要な濃度を指す。例えば、生物学的プロセスを阻害することができる抗体についてのＩＣ５０は、サンプル中で生物学的プロセスを５０％低減するのに必要な抗体の濃度である。ＥＣ５０及びＩＣ５０の値は、特定の時間制約及び／または条件下で異なり得る。
相同性：本明細書で使用される場合、「相同性」という用語は、高分子間、例えばポリヌクレオチド分子（例えばＤＮＡ分子及び／またはＲＮＡ分子）間及び／またはポリペプチド分子間の全体的関連性を指す。いくつかの実施形態では、高分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％同一または同様であれば、互いに「相同」であるとみなされる。「相同」という用語は、少なくとも２つの配列（ポリヌクレオチド配列またはポリペプチド配列）間の比較を必然的に指す。本開示によれば、２つのポリヌクレオチド配列は、それらがコードするポリペプチドが、少なくとも約２０アミノ酸からなる少なくとも１つの区間について少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはさらには９９％であれば、相同であるとみなされる。いくつかの実施形態では、相同なポリヌクレオチド配列は、少なくとも４～５個の一意に指定されるアミノ酸の区間をコードする能力によって特徴付けられる。６０ヌクレオチド長未満のポリヌクレオチド配列については、相同性は、少なくとも４～５個の一意に指定されるアミノ酸の区間をコードする能力によって決定される。本開示によれば、２つのタンパク質配列は、これらのタンパク質が、少なくとも約２０アミノ酸からなる少なくとも１つの区間について少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％同一であれば、相同であるとみなされる。
異種領域：本明細書で使用される場合、「異種領域」という用語は、相同領域とはみなされない領域を指す。
相同領域：本明細書で使用される場合、「相同領域」という用語は、位置、構造、進化起源、特質、形態または機能において類似している領域を指す。
同一性：本明細書で使用される場合、「同一性」という用語は、高分子間、例えば、ポリヌクレオチド分子（例えばＤＮＡ分子及び／またはＲＮＡ分子）間及び／またはポリペプチド分子間の全体的関連性を指す。例えば、２つのポリヌクレオチド配列の同一性パーセントの計算は、２つの配列を最適に比較する目的でアラインすることによって行うことができる（例えば、最適なアラインメントのために第１及び第２の核酸配列の一方または両方にギャップを導入してもよく、非同一配列は比較目的で無視してもよい）。ある特定の実施形態では、比較目的でアラインされる配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％である。次いで、対応するヌクレオチド位置にあるヌクレオチドを比較する。第１の配列における位置が、第２の配列における対応する位置と同じヌクレオチドによって占有されている場合、これらの分子はその位置において同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要のあるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮した、配列に共通する同一の位置の数の関数である。配列の比較及び２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。例えば、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８、Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８７、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４、及びＳｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１に記載されているものなどの方法を使用して決定することができ、各文献は、参照により本明細書に組み込まれる。例えば、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＭｅｙｅｒｓ及びＭｉｌｌｅｒ（ＣＡＢＩＯＳ，１９８９，４：１１－１７）のアルゴリズムを使用し、ＰＡＭ１２０重み残基表、ギャップ長ペナルティ１２、及びギャップペナルティ４を使用して決定することができる。２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、代替的に、ＧＣＧソフトウェアパッケージ内のＧＡＰプログラムを使用し、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰ行列を使用して決定してもよい。配列間の同一性パーセントを決定するために一般的に用いられる方法は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｃａｒｉｌｌｏ，Ｈ．ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，ＳＩＡＭ Ｊ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）において開示されているものを含むが、これに限定されない。同一性を決定するための技法は、公的に利用可能なコンピュータプログラムにおいて体系化されている。２つの配列間の相同性を決定するための例示的なコンピュータソフトウェアは、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２（１），３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，２１５，４０３（１９９０））を含むが、これらに限定されない。ｉｎ ｖｉｔｒｏ：本明細書で使用される場合、「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、または微生物）においてではなく、人工環境において、例えば、試験管または反応容器、細胞培養、ペトリ皿などにおいて起こる事象を指す。
ｉｎ ｖｉｖｏ：本明細書で使用される場合、「ｉｎ ｖｉｖｏ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、もしくは微生物、またはそれらの細胞もしくは組織）において起こる事象を指す。
単離：本明細書で使用される場合、「単離」という用語は、天然の状態から変更または除去されている物質または実体、例えば、天然の状態ではそれと会合している成分の少なくとも一部から変更または除去されている物質または実体を指す。例えば、生きている動物に天然に存在する核酸またはペプチドは「単離」されていないが、その天然の状態の共存物質から部分的または完全に分離されている同じ核酸またはペプチドは「単離」されている。単離された核酸またはタンパク質は、実質的に精製された形態で存在することができ、または例えば宿主細胞などの非天然環境に存在することもできる。このようなポリヌクレオチドは、ベクターの一部でありながら、及び／またはこのようなポリヌクレオチドもしくはポリペプチドは、組成物の一部でありながら、このようなベクターもしくは組成物が、それが天然に見出される環境の一部ではないという点で、単離されているといえる。いくつかの実施形態では、単離された核酸は組換え型であり、例えば、ベクターに組み込まれている。
リンカー：本明細書で使用される場合、「リンカー」は、２つの分子を接続する分子または分子群を指す。いくつかの実施形態では、リンカーは、切断可能であり得る（例えば、酵素との接触、ｐＨの変化、または温度の変化を介して）。
マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡまたはｍｉＲ）結合部位：本明細書で使用される場合、「ｍｉＲ結合部位」は、完全または部分的なハイブリダイゼーションを介してマイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）に全体的または部分的に結合することができる、または結合する、核酸配列（ＲＮＡまたはＤＮＡのいずれか、例えば、ＲＮＡの「Ｕ」またはＤＮＡの「Ｔ」によって異なる）を含む。典型的には、このような結合は、ｍｉＲと、逆相補体の向きのｍｉＲ結合部位との間で起こる。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位は、ｍｉＲ結合部位をコードするＡＡＶベクターゲノムから転写される。
いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位は、シリーズでコードまたは転写され得る。このような「ｍｉＲ結合部位シリーズ」または「ｍｉＲＢＳｓ」は、同じまたは異なる核酸配列を有する２つ以上のｍｉＲ結合部位を含み得る。
修飾：本明細書で使用される場合、「修飾」は、分子の状態または構造の変化を指す。分子は、化学的、構造的、及び機能的を含め、多くのかたちで修飾され得る。
天然起源：本明細書で使用される場合、「天然起源」または「野生型」は、人工的な援助または人間の手の関与なしに天然に存在することを意味する。
非ヒト脊椎動物：本明細書で使用される場合、「非ヒト脊椎動物」は、野生種及び家畜種を含む、Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓを除くあらゆる脊椎動物を含む。非ヒト脊椎動物の例は、アルパカ、バンテン、バイソン、ラクダ、ネコ、畜牛、シカ、イヌ、ロバ、ガヤル、ヤギ、モルモット、ウマ、ラマ、ラバ、ブタ、霊長類、ウサギ、トナカイ、ヒツジ、水牛、及びヤクなどの哺乳動物を含むが、これらに限定されない。
オフターゲット：本明細書で使用される場合、「オフターゲット」は、予想される標的以外の実体に対する意図されない活性または結合を指す。
作動可能に連結：本明細書で使用される場合、「作動可能に連結」という語句は、２つ以上の分子、構築物、転写物、実体、部分などの間の機能的接続を指す。
粒子：本明細書で使用される場合、「粒子」は、タンパク質カプシドと、カプシド内に封じ込められたポリヌクレオチド配列（例えば、ウイルスゲノム）との、少なくとも２つの構成要素から成るウイルスである。
患者：本明細書で使用される場合、「患者」は、特定の疾患もしくは状態について、処置を求めるもしくは必要とする可能性がある対象、処置を要する対象、処置を受けている対象、処置を受けることになる対象、または訓練を受けた専門家によるケアを受けている対象を指す。
ペイロード：本明細書で使用される場合、「ペイロード」は、薬剤によって送達される任意の物質を指す。例えば、ペイロードは、抗体のエピトープを有する細胞、組織、または領域に送達するために抗体にコンジュゲートされた治療剤を含み得る。
ペプチド：本明細書で使用される場合、「ペプチド」は、５０アミノ酸長より短いかまたはそれに等しい、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０アミノ酸長である。
薬学的に許容される：「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を生じずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合う化合物、物質、組成物、及び／または剤形を指すように用いられる。
薬学的に許容される賦形剤：本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」という語句は、患者において実質的に無毒かつ非炎症性であるという性質を有する、本明細書に記載される化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解させることが可能なビヒクル）を指す。賦形剤としては、例えば、付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、色素（着色料）、エモリエント、乳化剤、フィラー（希釈剤）、成膜剤またはコーティング、風味剤、香料、流動促進剤（フローエンハンサー）、滑沢剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和水を挙げることができる。例示的な賦形剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールを含むが、これらに限定されない。
薬学的に許容される塩：本開示には、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって（例えば、遊離塩基を好適な有機酸と反応させることによって）親化合物が修飾されている、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などを含むが、これらに限定されない。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、酢酸、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。本開示の薬学的に許容される塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩を含む。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中または２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８、及びＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１－１９（１９７７）に記載されており、各文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
薬学的に許容される溶媒和物：本明細書で使用される「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、好適な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている化合物を意味する。好適な溶媒は、投与される投与量で生理学的に耐容可能である。例えば、溶媒和物は、有機溶媒、水、またはそれらの混合物を含む溶液から結晶化、再結晶、または沈殿によって調製され得る。好適な溶媒の例は、エタノール、水（例えば、一水和物、二水和物、及び三水和物）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２－（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２－ピロリドン、安息香酸ベンジルなどである。水が溶媒である場合、溶媒和物は「水和物」と呼ばれる。
薬物動態：本明細書で使用される場合、「薬物動態」は、生体に投与される物質の運命の決定に関連する、分子または化合物のいずれか１または複数の性質を指す。薬物動態は、吸収、分布、代謝及び排泄の程度及び速度を含む幾つかのエリアに分けられる。これは一般的にＡＤＭＥと呼ばれ、（Ａ）吸収は、物質が血液循環に入るプロセスであり、（Ｄ）分布は、身体の体液及び組織全体にわたる物質の分散または拡散であり、（Ｍ）代謝（または生体内変換）は、親化合物から娘代謝産物への不可逆的変換であり、（Ｅ）排泄（または排除）は、身体からの物質の排除を指す。稀に、いくつかの薬物は体組織に不可逆的に蓄積する。
物理化学的：本明細書で使用される場合、「物理化学的」は、物理的性質及び／または化学的性質に関わるまたは関連することを意味する。
防止：本明細書で使用される場合、「防止」という用語は、感染症、疾患、障害、及び／もしくは状態の発生を部分的もしくは完全に遅延させること；特定の感染症、疾患、障害、及び／もしくは状態の１もしくは複数の症状、特性、もしくは臨床兆候の発生を部分的もしくは完全に遅延させること；特定の感染症、疾患、障害、及び／もしくは状態の１もしくは複数の症状、特性、もしくは兆候の発生を部分的もしくは完全に遅延させること；感染症、特定の疾患、障害、及び／もしくは状態からの進行を部分的もしくは完全に遅延させること；ならびに／または感染症、疾患、障害、及び／もしくは状態に関連する病態を発症するリスクを減少させることを指す。
増殖：本明細書で使用される場合、「増殖」という用語は、成長する、拡大する、もしくは増加すること、または成長させる、拡大させる、もしくは急速に増加させることを意味する。「増殖性」は、増殖する能力を有することを意味する。「抗増殖性」は、増殖性の性質に対して反対または不適当な性質を有することを意味する。
予防的：本明細書で使用される場合、「予防的」は、疾患の蔓延を防止するために使用される治療薬または作用の過程を指す。
予防：本明細書で使用される場合、「予防」は、健康を維持するとともに疾患の蔓延を防止するためにとられる措置を指す。
目的のタンパク質：本明細書で使用される場合、「目的のタンパク質」または「所望のタンパク質」という用語は、本明細書で提供されるもの、ならびにそのフラグメント、変異体、バリアント、及び変化形を含む。
近位：本明細書で使用される場合、「近位」という用語は、中心に近い、または目的の点もしくは領域に近い場所にあることを意味する。
精製された：本明細書で使用される場合、「精製する」、「精製された」、「精製」は、実質的に純粋にすること、または不要な成分、物質汚染、夾雑物、もしくは不純物をなくすことを意味する。「精製された」は、純粋である状態を指す。「精製」は、純粋にするプロセスを指す。
領域：本明細書で使用される場合、「領域」という用語は、ゾーンまたは全般的なエリアを指す。いくつかの実施形態では、ポリペプチドまたはタンパク質に言及している場合、領域は、ポリペプチドもしくはタンパク質に沿ったアミノ酸の線形配列を含んでもよく、または三次元エリア、エピトープ、もしくはエピトープのクラスターを含んでもよい。ポリヌクレオチドに言及している場合、領域は、ポリヌクレオチドに沿った核酸の線形配列を含んでもよく、または三次元エリア、二次構造、もしくは三次構造を含んでもよい。領域は末端領域を含み得る。本明細書で使用される場合、「末端領域」という用語は、所与の実体の端部または「末端」に位置している領域を指す。ポリペプチドに言及している場合、末端領域はＮ末端及び／またはＣ末端を含み得る。Ｎ末端は、遊離アミノ酸アミノ基を有するポリペプチドの端部を指す。Ｃ末端は、遊離アミノ酸カルボキシル基を有するポリペプチドの端部を指す。Ｎ末端領域及び／またはＣ末端領域は、いずれかの末端に位置している単一の末端官能基、単一のアミノ酸、または複数のアミノ酸を指すことがある。ポリヌクレオチドに言及している場合、末端領域は５’末端及び３’末端を含み得る。５’末端は、遊離核酸リン酸基を含むポリヌクレオチドの端部を指す。３’末端は、遊離核酸ヒドロキシル基を含むポリヌクレオチドの端部を指す。ポリヌクレオチド末端領域は、末端に位置している、単一の末端官能基、単一のヌクレオチド、または複数のヌクレオチドを指すことがある。
ＲＮＡ及びＤＮＡ：本明細書で使用される場合、「ＲＮＡ」または「ＲＮＡ分子」または「リボ核酸分子」という用語は、リボヌクレオチドのポリマーを指し、「ＤＮＡ」または「ＤＮＡ分子」または「デオキシリボ核酸分子」という用語は、デオキシリボヌクレオチドのポリマーを指す。ＤＮＡ及びＲＮＡは、例えば、それぞれＤＮＡ複製及びＤＮＡの転写によって天然に合成することもでき、または化学的に合成することもできる。ＲＮＡ及びＤＮＡは、一本鎖（すなわち、それぞれｓｓＲＮＡまたはｓｓＤＮＡ）でもよく、または多重鎖（例えば、二本鎖、すなわち、それぞれｄｓＲＮＡ及びｄｓＤＮＡ）でもよい。本明細書で使用される「メッセンジャーＲＮＡ」または「ｍＲＮＡ」という用語は、１または複数のポリペプチド鎖のアミノ酸配列をコードする一本鎖ＲＮＡを指す。
サンプル：本明細書で使用される場合、「サンプル」という用語は、より大きな実体の一部またはサブセットを指す。生物学的な生物または物質からのサンプルは、本明細書では「生物学的サンプル」と呼ばれ、組織、細胞、及び体液（例えば、血液、粘液、リンパ液、滑液、脳脊髄液、唾液、羊水、羊膜帯血液、尿、膣液、及び精液）を含み得るが、これらに限定されない。サンプルは、生物全体、または、例えば、血漿、血清、髄液、リンパ液、皮膚の外切片、気管、腸管、及び泌尿生殖器、涙、唾液、乳汁、血液細胞、腫瘍、及び器官を含むがこれらに限定されない、その組織、細胞、もしくは構成要素のサブセット、またはそれらの画分もしくは部分から調製された、ホモジネート、ライセート、もしくは抽出物をさらに含み得る。サンプルは、タンパク質または核酸分子などの細胞成分を含み得る栄養ブロスまたはゲルなどの培地をさらに含み得る。
シグナル配列：本明細書で使用される場合、「シグナル配列」という語句は、タンパク質の輸送または局在化を指示することができる配列を指す。
単回単位用量：本明細書で使用される場合、「単回単位用量」は、１用量で／１回で／単一経路で／単一の接触点で投与される、すなわち、単一の投与事象における任意の治療薬の用量である。いくつかの実施形態では、単回単位用量は、個別の剤形（例えば、錠剤、カプセル、パッチ、充填済みシリンジ、バイアルなど）として用意される。
スペーサー：本書で使用される場合、「スペーサー」は、概して、２つ以上の連続するｍｉＲ結合部位配列の間に位置している、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ヌクレオチド長の、任意の選択された核酸配列である。スペーサーは、１０ヌクレオチド長より長くてもよく、例えば、２０、３０、４０、または５０、または５０超のヌクレオチドでもよい。
分割用量：本明細書で使用される場合、「分割用量」は、単回単位用量または合計一日用量を２回以上の用量に分割することである。
安定：本明細書で使用される場合、「安定」は、ある程度の攪乱に耐えられるほど十分に堅牢な実体の状態を指す。例えば、安定な化合物またはタンパク質は、反応混合物から有用な純度まで単離される間にインタクトな状態を保ち得る。
安定化：本明細書で使用される場合、「安定化する」または「安定化された」という用語は、安定にすることまたは安定になることを意味する。
対象：本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本開示による化合物、組成物、方法、キット、またはデバイスが、例えば、実験的、診断的、予防的、及び／または治療的な目的で投与または適用され得る、任意の生物を指す。対象は、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）及び植物を含み得る。医学的処置を受けている、それを必要とする、それに適格である、またはそれを求めている対象は、本明細書では「患者」と呼ばれる。
実質的に：本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、目的の特徴または性質を完全またはほぼ完全な程度または度合いで呈する定性的条件を指す。生物学分野の当業者には、生物学的現象及び化学的現象が完了に至ること、及び／または完了まで進行すること、または絶対的結果を達成もしくは回避することは、あるとしても稀であることが理解されよう。したがって、「実質的に」という用語は、本明細書では、多くの生物学的現象及び化学的現象に内在する完全性の潜在的欠如を捉えるために使用される。
患う：疾患、障害、及び／または状態を「患う」個体は、疾患、障害、及び／または状態の診断を受けているか、またはその１もしくは複数の症状を示す。
易罹患性：疾患、障害、及び／または状態に「易罹患性」のある個体は、疾患、障害、及び／または状態の診断を受けていない及び／またはその症状を呈さない場合があるが、疾患またはその症状を発症する傾向を有する。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び／または状態（例えば、神経変性疾患）に易罹患性のある個体は、次のうちの１または複数によって特徴付けられ得る：（１）疾患、障害、及び／または状態の発症に関連する遺伝子変異、（２）疾患、障害、及び／または状態の発症に関連する遺伝子多型、（３）疾患、障害、及び／または状態に関連するタンパク質及び／または核酸の発現及び／または活性の増加及び／または減少または機能不全、（４）疾患、障害、及び／または状態の発症に関連する習慣及び／または生活様式、（５）疾患、障害、及び／または状態の家族歴、ならびに（６）疾患、障害、及び／または状態の発症に関連する微生物への曝露及び／または感染。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び／または状態に易罹患性のある個体は、疾患、障害、及び／または状態を発症する。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び／または状態に易罹患性のある個体は、疾患、障害、及び／または状態を発症しない。
徐放：本明細書で使用される場合、「徐放」という用語は、特定の期間にわたる、典型的には比較的制御されたまたは一貫した速度での、化合物または薬剤の放出を指す。
合成：「合成」という用語は、人間の手によって生成される、調製される、及び／または製造されることを意味する。本開示の合成ポリヌクレオチド、ポリペプチド、または他の分子は、化学的プロセスまたは酵素的プロセスを使用して調製され得る。
標的：本明細書で使用される場合、「標的」という用語は、対象、器官、組織、細胞、タンパク質、核酸、生体分子、または前述のもののいずれかの群、複合体、もしくは一部を含み得る、目的または関心対象の実体を指す。いくつかの実施形態では、標的は、抗体が親和性を有する、または抗体が親和性を有するように所望される、設計される、もしくは開発される、タンパク質またはそのエピトープであり得る。本明細書で使用される場合、「標的」という用語は、特定の目的物に向けられた薬剤の活性を指すように使用されることもある。例えば、特定のタンパク質「Ｘ」への親和性を有する抗体は、タンパク質Ｘを標的とすると言われることがあり、またはタンパク質Ｘを標的とする抗体と呼ばれることもあれば、タンパク質Ｘ標的化抗体と呼ばれることもある。同様に、薬剤の活性の対象である目的物は、「標的となる」目的物と呼ばれることもある。例えば、抗体が特定のタンパク質「Ｘ」に対して親和性を有する場合、タンパク質Ｘは、抗体の標的となるものと呼ばれることがある。
治療剤：「治療剤」という用語は、対象に投与されると、治療的、診断的、及び／または予防的な効果を有する、及び／または所望の生物学的効果及び／または薬理学的効果を誘発する、任意の薬剤を指す。生体において生物学的効果をもたらすことができる治療剤は、本明細書では「薬物」と呼ばれる。
治療有効量：本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、感染症、疾患、障害、及び／または状態を患う、またはそれに易罹患性のある対象に送達される薬剤（例えば、抗体または他の治療剤）の量であって、その量で送達または投与されると、感染症、疾患、障害、及び／または状態を処置する、その症状を向上させる、それを診断する、それを防止する、及び／またはその発生を遅延させるのに十分である量を意味する。いくつかの実施形態では、治療有効量は、単回用量で提供される。いくつかの実施形態では、治療有効量は、複数の用量を含む投与量レジメンで投与される。当業者には、いくつかの実施形態では、単位剤形が、このような投与量レジメンの一部として投与された際に有効である量を含む場合、治療有効量の特定の薬剤または実体を含むとみなされ得ることが理解されよう。
治療上有効な転帰：本明細書で使用される場合、「治療上有効な転帰」という用語は、感染症、疾患、障害、及び／または状態を患う、またはそれに易罹患性のある対象において、感染症、疾患、障害、及び／または状態を処置する、その症状を向上させる、それを診断する、それを防止する、及び／またはその発生を遅延させるのに十分である転帰を意味する。
合計一日用量：本明細書で使用される場合、「合計一日用量」は、２４時間の間に投与または処方される量である。これは単回単位用量として投与されてもよい。
処置する：本明細書で使用される場合、「処置する」という用語は、特定の感染症、疾患、障害、及び／または状態の１または複数の症状または特性を、部分的または完全に軽減すること、改善すること、向上させること、緩和すること、その発生を遅延させること、その進行を阻害すること、その重篤度を低減すること、及び／またはその発生率を低減することを指す。例えば、対象の神経変性疾患を「処置する」ことは、対象の神経変性を阻害すること、神経細胞の健康を促進すること、脳内のプラークもしくは濃縮体の形成を逆転させる、防止する、もしくは低減すること、及び／または記憶喪失もしくは他の神経学的機能もしくは活性の喪失を逆転させる、防止する、もしくは低減することを指す場合がある。処置は、疾患、障害、及び／もしくは状態の徴候を呈さない対象、ならびに／または疾患、障害、及び／もしくは状態の初期徴候のみを呈する対象に、疾患、障害、及び／または状態に関連する病態を発症するリスクを減少させる目的で投与され得る。
無修飾：本明細書で使用される場合、「無修飾」は、何らかのかたちで変更される前のあらゆる物質、化合物または分子を指す。無修飾は、生体分子の野生型または天然型を指すことがある。分子は一連の修飾を受けることがあり、それによって修飾された各分子は、後の修飾のための「無修飾」出発分子として機能し得る。
ベクター：本明細書で使用される場合、「ベクター」は、異種分子を輸送する、形質導入する、またはその担体として別様に作用する任意の分子または部分である。本開示のベクターは、組換えにより産生されてもよい。
ウイルスゲノム：本明細書で使用される場合、「ウイルスゲノム」または「ベクターゲノム」は、少なくとも１つの逆方向末端反復（ＩＴＲ）及び少なくとも１つのコードされたペイロードを含むポリヌクレオチドである。ウイルスゲノムは、ペイロードの少なくとも１コピーをコードする。
ＶＩＩＩ．均等物及び範囲
当業者であれば、定型的な実験を使用するだけで、本明細書に記載される本発明に従う特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認することができよう。本発明の範囲は、上記の説明に限定されるよう意図されるものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、別段の記載がある場合または文脈から別の意味が明らかである場合を除き、１または複数を意味し得る。群の１または複数の構成要素の間に「または」を含む請求項または説明は、別段の記載がある場合または文脈から別の意味が明らかである場合を除き、群構成要素のうちの１つ、複数、またはすべてが所与の生成物またはプロセスに存在する、用いられる、または別様に関連していれば満たされるとみなされる。本発明は、群構成要素のうち１つだけが所与の生成物またはプロセスに存在する、用いられる、または別様に関連している実施形態を含む。本発明は、群構成要素のうち複数または全体が所与の生成物またはプロセスに存在する、用いられる、または別様に関連している実施形態を含む。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語はオープンであることが意図され、更なる要素またはステップの包含を許容するが必要とはしないことにも留意されたい。したがって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が本明細書で使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語も包含され、開示される。
範囲が与えられている場合、両端点が含まれる。さらに、別段の記載がある場合または文脈及び当業者の理解から別の意味が明らかである場合を除き、範囲として表される値は、文脈上明らかに別の意味が示されない限り、その範囲の下限の単位の１０分の１まで、本発明の様々な実施形態において指定された範囲内の任意の特定の値または部分的範囲をとり得ることを理解されたい。
さらに、本発明の特定の実施形態で先行技術の範囲に入るものは、請求項のうちのいずれか１または複数から明確に除外され得ることを理解されたい。このような実施形態は当業者に既知であるとみなされるため、除外されることが本明細書に明確に記載されていなくとも除外されてよい。本発明の組成物の任意の特定の実施形態（例えば、任意の核酸またはそれによってコードされるタンパク質、任意の産生方法、任意の使用方法など）は、先行技術の存在に関連するか否かにかかわらず、理由を問わず任意の１または複数の請求項から除外され得る。
すべての引用元、例えば、本明細書で引用される参考文献、刊行物、データベース、データベースエントリ、及び技術は、引用に明確に記載されていなくとも、参照により本願に組み込まれる。引用元と本願とに矛盾する記載がある場合、本願の記載が優先するものとする。
セクション及び表の見出しは限定を意図するものではない。
実施例１。抗原調製
マウスの免疫化ならびに抗ヒトタウ抗体の生成及び特徴決定を支持するために、抗原調製を行った。ヒト微小管関連タンパク質タウ、アイソフォーム２（配列番号９２０）を含む濃縮対らせん状細線維（ｅＰＨＦ；サルコシル不溶性タウ）を、病的なタウに対応する異なるリン酸化残基を有する幾つかのタウタンパク質抗原と共に調製した。関連する配列を表１９に提示する。表中、リン酸化残基には二重下線が引かれている。
Figure 2023523401000055
タウタンパク質抗原を免疫化のためにキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）とコンジュゲートした。ｅＰＨＦ抗原調製のために、ｅＰＨＦをＡＤまたは非ＡＤの前頭皮質組織の画分から単離した。皮質組織画分は、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ及びＤａｖｉｅｓ（１９９０）により説明された方法をわずかに改変した方法に従って調製した（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１６、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。簡潔に述べると、脳組織を、Ｔｅｆｌｏｎガラスホモジナイザーにおいて、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、ニュージャージー州ブランチバーグ）及びホスファターゼ阻害剤カクテル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、マサチューセッツ州ウォルサム、カタログ番号７８４３７）または１ｍＭ ＮａＦ／１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４を含む冷たいホモジナイゼーションバッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／１ｍＭ ＥＤＴＡ／０．８Ｍ ＮａＣｌ／１０％スクロース、ｐＨ７．４）でホモジナイズした。次いで、脳ホモジネートを２７，０００×ｇで３０分間、４℃で遠心分離した。得られた上清を、３７℃で２．５時間にわたり、１％（ｖ／ｖ）の２－メルカプトエタノールの存在下で１％（ｗ／ｖ）のＮ－ラウロイルサルコシンを用いた抽出にかけ、その後、室温で３０分間、１０８，０００×ｇでの遠心分離を行った。この遠心分離から回収したペレットを、０．５ｍＬのＰＢＳ／チューブで１回手早くすすいだ。すすいだＰＢＳは廃棄した。更に０．５ｍＬのＰＢＳを各チューブに加えてＰＨＦを溶解させた。６本のチューブからＰＨＦをプールし、プールしたＰＨＦ溶液を超音波処理した。得られた溶液を約５倍に濃縮し、さらに超音波処理した。次いで、ＰＨＦサンプルを、定性的評価のためにＨＴ７ウエスタンによって、また定量的評価のためにＰＴ３ ＥＬＩＳＡによって分析した。次いでＰＨＦサンプルを－８０℃で保存した。
実施例２。免疫化
野生型マウス及びタウノックアウトマウスのコホートを、ｅＰＨＦ、または実施例１に記載したＫＬＨコンジュゲートタウタンパク質抗原で免疫化した。免疫化マウスの血清を、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により、アルブミンコンジュゲート抗原に結合する抗体の存在についてスクリーニングした。血清の検査結果が抗原特異的抗体陽性の免疫化マウスを使用して、ハイブリドーマ細胞を調製した。ハイブリドーマ細胞培養培地の上清を直接ＥＬＩＳＡによりスクリーニングして、抗原特異的抗体を産生する細胞を同定した。抗原結合が陽性の抗体を産生するハイブリドーマクローンを選択して、サブクローニング及び抗体配列分析を行った。
選択されたクローンの可変ドメインアミノ酸及び核酸配列は表３に提示してあり、各ＩＤ番号は、選択されたハイブリドーマクローンによって発現された抗体に対応している。相補性決定領域（ＣＤＲ）分析を行って、重鎖ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３配列、ならびに軽鎖ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３配列を同定した。同定されたＣＤＲアミノ酸配列は、表６に提示したものを含む。
実施例３。タウ結合
上述の免疫化から得られた抗体の可変ドメイン核酸配列を使用して、組換えマウスＩｇＧ抗体を調製した。これらの候補抗体を、野生型タウと比べたｅＰＨＦへの結合及びｅＰＨＦに対する特異性について、直接ＥＬＩＳＡによって分析した。
ｅＰＨＦ及び野生型タウについての直接ＥＬＩＳＡでは、まずプレートをｅＰＨＦまたは野生型タウでコーティングした。抗原のＰＢＳ溶液を調製し、５０μＬを各ウェルにピペットで入れた。プレートを覆い、３７℃で１時間、または４℃で一晩インキュベートした。次いで、プレートを洗浄し、１５０μｌのブロッキングバッファーを各ウェルに加えてブロッキングし、室温で１時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄した後、ブロッキングバッファーで調製した段階希釈候補抗体サンプルを加えた。プレートを洗浄し、酵素標識二次抗体のブロッキングバッファー溶液を各ウェルに加えることにより、候補抗体結合の検出を行った。基質を加え、得られた反応生成物の分光光度分析により、二次抗体結合を検出した。ｅＰＨＦ及び野生型タウに結合する抗体の最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を表２０に提示する。
Figure 2023523401000056
Figure 2023523401000057
抗体Ｖ０００４、Ｖ０００９、Ｖ００２２、Ｖ００２３、Ｖ００２４、及びＶ００５２のフォローアップ分析は、野生型タウと比べて１００倍を超えるｅＰＨＦへの選択性を示した。さらに、これらの抗体は、１ｍｇ／ｍＬで低い多重特異性及び良好な溶液中安定性を示した。
実施例４。抗体競合によるエピトープビニング
上述の免疫化から得られた抗体の可変ドメイン核酸配列を使用して、組換えマウスＩｇＧ抗体を調製し、ｉＰＨＦ親和性測定及びエピトープ結合競合分析を行った。検査はＯｃｔｅｔ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ、カリフォルニア州メンローパーク）分析によって行った。
ｉＰＨＦ親和性分析では、候補抗体を、キネティックバッファー（ＦｏｒｔｅＢｉｏ、カタログ番号１８－１１０５）中で抗マウスＩｇＧ Ｆｃ捕捉（ＡＭＣ）バイオセンサチップ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ、カタログ番号１８－５０８８）に固定化した。次いで、バイオセンサチップを洗浄した後、ｉＰＨＦのキネティックバッファー溶液を導入して、候補抗体とのｉＰＨＦの会合及び解離の分析を行った。Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ ＨＴバージョン１１．１を使用して親和性測定値を取得し、バックグラウンド及び高周波ノイズを補正した。
「エピトープビニング」とも呼ばれるプロセスであるエピトープ結合競合分析では、サンドイッチアッセイフォーマットを使用して候補抗体を分析した。このアッセイフォーマットでは、第１の「捕捉」抗体をＯｃｔｅｔバイオセンサに付着させた後、抗原及び第２の抗体を順次導入し、バイオセンサの読み取り値を使用して、一方または両方の抗体が各抗原に結合するかどうかを決定する。競合するエピトープ結合を示す抗体は、同じまたは同様の特徴決定カテゴリ、すなわち「ビン」に入れた。同時結合を示す抗体は、別々のカテゴリに入れた。ＰＴ３、ＩＰＮ００２、またはＣ１０．２抗体を捕捉抗体として使用し、上述のようにＡＭＣバイオセンサチップに固定化した。次いで、バイオセンサチップを洗浄し、１０μｇ／ｍｌ ＭＯＰＣでブロッキングした。さらなる洗浄の後、バイオセンサ捕捉抗体をｉＰＨＦと会合させた。次いで、候補抗体をｉＰＨＦへの結合について分析した。ＭＯＰＣ（非抗原特異的対照）及びＰＴ３、ＩＰＮ００２、またはＣ１０．２抗体（いずれの場合もバイオセンサ抗体とマッチする）を、直接競合する対照として使用した。結果を表２１に示す。
Figure 2023523401000058
Figure 2023523401000059
ＰＴ３、Ｃ１０．２、またはＰＴ３とＣ１０．２との両方とのクロスブロッキングを示した候補抗体を同定した。試験した抗体のいずれともクロスブロッキングを示さなかった、またはｉＰＨＦへの結合を示さなかった、さらなる候補抗体を同定した。
実施例５。ペプチド抗原によるエピトープビニング
上述の免疫化から得られた抗体の可変ドメイン核酸配列を使用して、組換えマウスＩｇＧ抗体を調製し、サンドイッチＥＬＩＳＡによるＰＨＦタウエピトープビニング分析を行った。このアッセイでは、抗タウ抗体ＡＴ１２０（ペプチド１を対象とする）、ＰＴ３（ペプチド５を対象とする）、Ｃ１０．２（ペプチド１２を対象とする）、ＰＴ７６、６Ｃ５、及びＵＣＢ Ｄを捕捉抗体として使用した。捕捉抗体をＰＢＳで１μｇ／ｍｌの濃度に希釈し、溶液５０μｌを使用して各アッセイプレートウェルをコーティングした。プレートを覆い、４℃で一晩インキュベートした。次いで、プレートを洗浄し、１５０μｌのブロッキングバッファーを各ウェルに加えてブロッキングし、室温で１時間インキュベートした。プレートを再度洗浄した後、ブロッキングバッファー中のｅＰＨＦまたは野生型タウでコーティングし、その後、室温で１時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄した後、ブロッキングバッファーで調製した段階希釈候補抗体サンプルを加えた。プレートを洗浄し、酵素標識二次抗体のブロッキングバッファー溶液を各ウェルに加えることにより、候補抗体結合の検出を行った。基質を加え、得られた反応生成物の分光光度分析により、二次抗体結合を検出した。試験した各候補抗体についてのエピトープ「ビン」を、試験した各抗タウ捕捉抗体による観察された競合（エピトープブロッキング）に基づいて決定した。結果を表２２に示す。
Figure 2023523401000060
Figure 2023523401000061
複数の抗体がＣ１０．２またはＰＴ３のいずれかとエピトープ結合を競合し、１つの抗体は、Ｃ１０．２及びＰＴ３の両方とエピトープ結合を競合した。また、複数の抗体がＰＴ１７６及びＵＣＢ Ｄとエピトープ結合を競合し、１つの抗体は、ＰＴ１７６、ＵＣＢ Ｄ、及びＣ１０．２とエピトープ結合を競合した。
実施例６。免疫枯渇スクリーニング
上述の免疫化から得られた抗体の可変ドメイン核酸配列を使用して、組換えマウスＩｇＧ抗体を調製し、免疫枯渇アッセイスクリーニングを行った。免疫枯渇アッセイは、枯渇後の溶液に関連する性質の変化を評価することにより、溶液から標的抗原を枯渇させる抗体候補の能力を分析する。ここでは、タウＲＤバイオセンサ細胞を使用して、候補抗体による免疫枯渇にかけた溶液から得られた上清中のｅＰＨＦによって誘導されたタウ凝集を分析した。ＲＤバイオセンサ細胞は、タウ凝集に応答して蛍光シグナルを生じる。このアッセイでは、５００ｎＭ～０．８ｎＭの抗体溶液（合計５つの希釈物を試験した）をＰｒｏｔｅｉｎ Ｇ Ｄｙｎａｂｅａｄｓの１０ｍｇ／ｍｌ溶液と共に室温で３０分間インキュベートして、抗体被覆ビーズを得た。１０ｎＭ ｅＰＨＦをリン酸緩衝生理食塩水で希釈し、超音波処理した後、抗体被覆ビーズ調製物と共に室温で９０分間インキュベートした。次いで上清を収集し、１：５に希釈した後、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）において、１：１リポフェクタミン２０００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、マサチューセッツ州ウォルサム）と共に室温で２０分間インキュベートした。得られた溶液２０μｌをバイオセンサ細胞培養物に加えた（最終培地容量１５０μｌ）。細胞を２日間培養した後、蛍光分析のために固定した。核をＤｒａｑ５染色剤で染色し、ウェル（条件毎に３連のウェル）当たり９枚の１０倍画像をＣｙｔａｔｉｏｎ５によって取得した。タウ凝集体を有する細胞の割合を各ウェルについて決定し、播種対照として並行して使用したＭＯＰＣ－２１ ＩｇＧ対照ビーズで処理した細胞に対して正規化した。初期分析においてタウ凝集阻害を示した抗体を選択して用量応答曲線分析を行い、タウ凝集の阻害についての最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。試験した各候補抗体についての平均ＩＣ５０値（幾何平均に基づく）を表２３に示す。
Figure 2023523401000062
複数の抗体が３０ｎＭ未満のタウ凝集阻害ＩＣ５０値を示し、１４種の抗体は１０ｎＭ未満であった。
実施例７。組織染色
上述の免疫化から得られた抗体の可変ドメイン核酸配列を使用して、組換えマウスＩｇＧ抗体を調製し、ヒト脳組織切片における病的なタウと結合する能力について試験した。アルツハイマー病（ＡＤ）患者またはアルツハイマー病ではない患者の凍結保存されたヒト脳組織切片をスライドガラスにマウントし、ＰＢＳで洗浄した。０．９％過酸化水素及び０．０２％ Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ １００の１×ＰＢＳ溶液を使用して、組織切片における内因性ペルオキシダーゼ活性を室温で３０分間クエンチした。次いで組織切片をＰＢＳで洗浄し、０．０２％ Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ １００を含むＰＢＳ中の１０％正常ヤギ血清のブロッキング溶液と共に室温で１時間インキュベートした。タンパク質希釈剤を含むＰＢＳでの１：５００希釈により候補抗体溶液を調製した。候補抗体溶液中で組織切片を室温で１時間インキュベートした後、ＰＢＳで洗浄して未結合抗体を除去した。次いで、タンパク質希釈剤を含むＰＢＳ中のビオチン化ヤギ抗マウスＩｇＧの溶液で組織切片を処理し、室温で１時間インキュベートした。組織切片を再度ＰＢＳで洗浄し、アビジン－ペルオキシダーゼコンジュゲートの溶液で処理した後、室温で３０分間インキュベートした。組織切片を再度ＰＢＳで洗浄した後、３，３’ジアミノベンジジン四塩酸塩（ＤＡＢ）基質溶液で処理すると、候補抗体結合及びペルオキシダーゼ免疫複合体形成の部位で褐色の酵素沈殿物が得られた。酵素反応を約１分間進行させた後、ＰＢＳ洗浄液ですすぐことによって停止させた。次いで組織切片をマウントして、免疫染色（候補抗体結合を示す）の顕微鏡的評価を行った。観察された染色の程度に基づいて、免疫染色後の組織切片をランク付けした。結果を表２４に示す。表中、「－」は、染色なしを示し、「＋」、「＋／＋＋」、「＋＋」、「＋＋／＋＋＋」、及び「＋＋＋」は、陽性染色のレベルを低度から高度へと示す。「＋／－」は、非疾患組織で観察されたいくらかの染色を除いて、染色なしを示す。細胞核の染色をもたらした抗体が示されている。
Figure 2023523401000063
Figure 2023523401000064
ＡＤ脳組織切片では複数の抗体が陽性の染色をもたらし、非ＡＤ脳組織の脳組織切片では陽性染色はほとんどまたはまったく観察されなかった。
固定したヒト脳組織を使用して、抗体Ｖ０００４、Ｖ０００９、Ｖ００２２、Ｖ００２３、Ｖ００２４、及びＶ００５２を評価した際、同様の結果が得られた。野生型マウスと、Ｐ３０１Ｓタウ変異を有するＦＴＤ変異体タウトランスジェニックマウスとで脳組織染色を比較した際にも、これらの抗体について同様の結果が得られた。
実施例８。ｉＰＨＦ親和性分析
抗ヒトタウ抗体のｉＰＨＦに対する親和性について、Ｏｃｔｅｔ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ、カリフォルニア州メンローパーク）分析によって評価した。表３に提示したものから選択されたクローン特異的可変ドメインペア、及びマウスＩｇＧ１定常ドメインを用い、組換えマウスＩｇＧ抗体を調製した。候補抗体をキネティックバッファー（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）中でバイオセンサチップ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）に固定化した。次いで、バイオセンサチップを洗浄した後、ｉＰＨＦのキネティックバッファー溶液を導入して、候補抗体との会合及び解離の分析を行った。Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ ＨＴバージョン１１．１を使用して親和性測定値（ＫＤ）を取得し、バックグラウンド及び高周波ノイズを補正した。表２５に結果を提示する。
Figure 2023523401000065
表２５に示した抗体はすべて、１５０ｎＭ未満のＫＤ値を示し、抗体Ｖ０００９、Ｖ００２２、Ｖ００５０、Ｖ００５２、Ｖ００２６、Ｖ００５８、Ｖ００５５、Ｖ００２４、Ｖ００２３、及びＶ０００１６は、１０ｎＭ未満のＫＤ値を示した。試験した抗体のうち、野生型タウに対してほぼ均等の親和性を示したＶ０００１６を除いては、すべてが野生型タウに対して弱い親和性を示したか、または親和性を示さなかった（２００ｎＭ超のＫＤ）。
実施例９。Ｐｅｐｓｃａｎエピトープ分析
表３に提示したものから選択されたクローン特異的可変ドメインペア、及びマウスＩｇＧ１定常ドメインを用い、組換えマウスＩｇＧ抗体を調製した。エピトープ分析は、ペプチドスキャニング手法（例えば、Ｖｅｒｅｌｓｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｓｃｉ．２０２０ Ｍａｒ ３１；７：４８を参照のこと）を使用し、様々な抗タウ抗体を用いて行った。リン酸化ヒトタウに対応する、重複する合成ビオチン化ペプチドのライブラリ（Ｐｅｐｓｃａｎ、オランダ、レリスタット）を取得し、アッセイプレートウェルの各々を個々のライブラリメンバーでコーティングするために使用した。表３に提示したものから選択されたクローン特異的可変ドメインペア、及びマウスＩｇＧ１定常ドメインを用い、組換えマウスＩｇＧ抗体を調製した。標識二次抗体を用いたペプチド抗体複合体の比色検出を使用すること、またはアッセイウェルにおいてストレプトアビジンでコーティングされたバイオセンサとビオチン化ペプチドを会合させ、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）ベースの検出によって抗体結合を評価することにより、各ウェルのペプチドに対する抗体結合を分析した。
結果は、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基４０９～４３６と対応するペプチドへの親和性を有するタウＣ末端に近いＶ００２２、Ｖ００２３、及びＶ００２４抗体の結合を示した。これらの抗体は、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基４１３～４３０と対応するペプチドに対して最も高い親和性（Ｖ００２２ ＫＤ＝３．０６×１０－１０Ｍ、Ｖ００２３ ＫＤ＝２．０７×１０－１０Ｍ、Ｖ００２４ ＫＤ＝２．２５×１０－１０Ｍ）を示した。
抗体Ｖ００５２はヒトタウの複数の領域との会合を示し、これは、完全長タウ上のエピトープが立体構造的であり得る（タンパク質フォールディングによって一緒にグループ化された複数の領域を含む）ことを示している。Ｖ００５２は、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基５５～７６、１５９～１９４、２１９～２４７、及び３８１～４２６と対応するペプチドへの親和性を示した。これらの領域のうち、Ｖ００５２の親和性は、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基５７～７２（ＫＤ＝１．４０×１０－８Ｍ）、１７５～１９１（ＫＤ＝７．２４×１０－９Ｍ）、２２３～２３８（ＫＤ＝２．０８×１０－９Ｍ）、及び３８３～４００（ＫＤ＝１．２６×１０－８Ｍ）に対してより高く、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基２２３～２３８に対する親和性が最も高かった（ＫＤ＝２．０８×１０－９Ｍ）。
Ｖ０００９は、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基３２～４９及び１８５～２００あたりで最も高い親和性を示した。
実施例１０。ＣＤＲ配列分析
上述の抗体に関連するＣＤＲアミノ酸配列をアラインし、配列構造間の関係を評価した。対応するＣＤＲ領域における多重配列アラインメントは、ＥＭＢＬ－ＥＢＩウェブサイトでウェブベースのＴ－ｃｏｆｆｅｅプログラム（比較的小さな配列の多重配列アラインメントに好適）を使用して行われる。いくつかの抗体群が、分析したＣＤＲ配列の中で高レベルの配列同一性で、場合によっては特定のエピトープ及び／または結合親和性と相関して同定された。
抗体Ｖ００２０とＶ００２１との間のアラインメント
抗体Ｖ００２０とＶ００２１との間のアラインメントを以下に示す。
Figure 2023523401000066
ＶＨ ＣＤＲ配列アラインメントは、ＧＹＴＦＴＳ［Ｙ／Ｎ］（配列番号９２７）、またはより一般的にはＧＹＴＦＴＳＸ（配列番号９２８）のＣＤＲＨ１コンセンサス配列（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸であってよく、例えば、ＸはＹ／Ｆ／Ｎ／Ｑである）、ＮＰＮＮＳ［Ｄ／Ｅ］（配列番号９２９）、またはより一般的にはＮＰＮＮＳＸ（配列番号９３０）のＣＤＲＨ２コンセンサス配列（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸、例えば、負に帯電した側鎖を有するアミノ酸であってよい）、及びこの群の抗体間で保存されていたＡＮＹＹＧＧＳＱＦＡＹ（配列番号４０９）のＣＤＲＨ３コンセンサス配列をもたらした。
ＶＬ ＣＤＲ配列アラインメントは、軽鎖ＣＤＲ配列がこの群の抗体間で完全に保存されていることを示した。
抗体Ｖ００２２～Ｖ００２４の間のアラインメント
上述のように、抗体Ｖ００２２～Ｖ００２４は、ヒトタウのＣ末端付近で結合を示し、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基４１３～４３０に対応するペプチドへの親和性が最も高かった。この重複を考慮して、抗体Ｖ００２２～Ｖ００２４の間のＣＤＲ配列アラインメントを行い、コンセンサス配列を同定するために使用した。
抗体Ｖ００２２～Ｖ００２４の間のアラインメントを以下に示す。
Figure 2023523401000067
上述のように、抗体Ｖ００２２～Ｖ００２４は、ヒトタウのＣ末端付近で結合を示し、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基４１３～４３０に対応するペプチドへの親和性が最も高かった。
ＶＨ ＣＤＲ配列アラインメントは、Ｇ［Ｆ／Ｙ］ＴＦＴ［Ｒ／Ｉ］［Ｙ／Ｆ］（配列番号９３１）、またはより一般的にはＧ－Ｘ１－ＴＦＴ－Ｘ２－Ｘ３（配列番号９３２）のＣＤＲＨ１コンセンサス配列（ここで、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１及び／またはＸ３は、ＦもしくはＹなどの疎水性及び／または芳香族側鎖を有するアミノ酸であってよく、及び／または、Ｘ２は、正に帯電した残基（Ｒ、Ｋ、Ｈなど）もしくは脂肪族側鎖を有する残基（Ａ、Ｖ、Ｉ、またはＬなど）であってよい）、この群の抗体間で保存されていたＮＰＮＮＧＧ（配列番号３４１）のＣＤＲＨ２コンセンサス配列、及びこの群の抗体間で保存されていたＧＴＧＴＧＡＭＤＹ（配列番号４１０）のＣＤＲＨ３コンセンサス配列をもたらした。
ＶＬ ＣＤＲ配列アラインメントは、ＲＳＳＱＳＬＶＨ［Ｎ／Ｓ］ＮＧ［Ｉ／Ｎ］Ｔ［Ｈ／Ｙ］ＬＹ（配列番号９３３）、またはより一般的にはＲＳＳＱＳＬＶＨ－Ｘ１－ＮＧ－Ｘ２－Ｔ－Ｘ３－ＬＹ（配列番号９３４）のＣＤＲＬ１コンセンサス配列（ここで、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＱ／Ｎ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ２はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｑ／Ｎであり、及び／またはＸ３はＨ／Ｒ／Ｋ／Ｙ／Ｆである）、ＲＶＳ［Ｎ／Ｓ］ＲＦＳ（配列番号９３５）、またはより一般的にはＲＶＳＸＲＦＳ（配列番号９３６）のＣＤＲＬ２コンセンサス配列（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸であってよく、例えば、ＸはＱ／Ｎ／Ｓ／Ｔである）、及びこの群の抗体間で保存されていたＦＱＧＴＨＶＰＲＴ（配列番号５７１）のＣＤＲＬ３コンセンサス配列をもたらした。
抗体Ｖ００２２～Ｖ００２５の間のアラインメント
抗体Ｖ００２２～Ｖ００２５、及びＶ００５０の間のアラインメントを以下に示す。
Figure 2023523401000068
ＶＨ ＣＤＲ配列アラインメントは、Ｇ［Ｆ／Ｙ］ＴＦＴ［Ｒ／Ｉ／Ｄ］［Ｙ／Ｆ］（配列番号９３７）、またはより一般的にはＧ－Ｘ１－ＴＦＴ－Ｘ２－Ｘ３（配列番号９３８）のＣＤＲＨ１コンセンサス配列（ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１及びＸ３は各々独立してＦ／Ｙであり、及び／またはＸ２は任意の残基（Ｒ／Ｋ／Ｈ／Ｄ／Ｅ／Ｇ／Ａ／Ｉ／Ｌ／Ｖなど）である）、ＮＰＮＮＧ［Ｇ／Ｅ］（配列番号９３９）、またはより一般的にはＮＰＮＮＧＸ（配列番号９４０）のＣＤＲＨ２コンセンサス配列（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸、例えば、Ｅ／Ｄ／Ｇ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであってよい）、及びＧ［Ｔ／Ｒ］Ｇ［Ｔ／Ｍ］Ｇ［不在／Ｙ］［不在／Ｙ］Ａ［Ｍ／Ｌ］ＤＹ（配列番号９４１）、またはより一般的にはＧ－Ｘ１－Ｇ－Ｘ２－Ｇ－Ｘ３－Ｘ４－Ａ－Ｘ５－ＤＹ（配列番号９４２）のＣＤＲＨ３コンセンサス配列（ここで、Ｘ１～Ｘ５の各々は、任意のアミノ酸であってよく、ならびに／あるいは、Ｘ３及び／またはＸ４は不在であってよく、例えば、Ｘ１はＳ／Ｔ／Ｒ／Ｋ／Ｈであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ｖ／Ｌ／Ａ／Ｉ／Ｍであり、及び／またはＸ３及びＸ４は各々独立してＹ／Ｆ／不在であり、及び／またはＸ５はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｍである）をもたらした。
ＶＬ ＣＤＲ配列アラインメントは、［Ｒ／Ｇ］［Ｓ／Ａ］Ｓ［Ｑ／Ｅ］［Ｓ／Ｎ］［Ｌ／Ｖ］［Ｖ／Ｙ］［Ｈ／Ｇ］［Ｓ／Ａ／Ｎ］［Ｎ／Ｔ／Ｌ］［Ｇ／Ｎ］［Ｉ／Ｎ／不在］［Ｔ／不在］［Ｈ／Ｙ／不在］［Ｌ／不在］［Ｙ／不在］（配列番号９４３）、またはより一般的にはＸ１－Ｘ２－Ｓ－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５（配列番号９４４）のアミノ酸配列を有する、約１１～約１７アミノ酸を有するＣＤＲＬ１コンセンサス配列（ここで、Ｘ１～Ｘ１５は、任意のアミノ酸であってよく、及び／または、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、及び／またはＸ１５は不在であってよく、例えば、Ｘ１はＲ／Ｋ／Ｈ／Ｇ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ３はＱ／Ｎ／Ｅ／Ｄであり、及び／またはＸ４はＳ／Ｔ／Ｎ／Ｑであり、及び／またはＸ５はＬ／Ｖ／Ａ／Ｉであり、及び／またはＸ６はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ７はＨ／Ｒ／Ｋ／Ｇ／Ａであり、及び／またはＸ８はＳ／Ｔ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｎ／Ｑであり、及び／またはＸ９はＮ／Ｑ／Ａ／Ｉ／Ｌ／Ｖ／Ｍ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ１０はＧ／Ａ／Ｎ／Ｑであり、及び／またはＸ１１はＱ／Ｎ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／不在であり、及び／またはＸ１２はＴ／Ｓ／不在であり、及び／またはＸ１３はＨ／Ｒ／Ｋ／Ｙ／Ｆ／不在であり、及び／またはＸ１４はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／不在であり、及び／またはＸ１５はＹ／Ｆ／不在である）、［Ｒ／Ｇ］［Ｖ／Ａ］［Ｓ／Ｔ］［Ｎ／Ｔ／Ｓ］［Ｒ／Ｌ］［Ｆ／Ａ］［Ｓ／Ｄ］（配列番号９４５）、またはより一般的にはＸ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７（配列番号９４６）のアミノ酸配列を有する、約３～約７アミノ酸を有するＣＤＲＬ２コンセンサス配列（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＲ／Ｋ／Ｈ／Ｇ／Ａであり、及び／またはＸ２はＶ／Ａ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ３はＳ／Ｔであり、及び／またはＸ４はＮ／Ｑ／Ｔ／Ｓであり、及び／またはＸ５はＲ／Ｋ／Ｈ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ６はＦ／Ｙ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｇであり、及び／またはＸ７はＳ／Ｔ／Ｄ／Ｅである）、及び［Ｆ／Ｑ］［Ｇ／Ｎ］［Ｇ／Ｖ］［Ｔ／Ｌ］［Ｈ／Ｔ］［Ｖ／Ｉ］Ｐ［Ｒ／Ｗ］Ｔ（配列番号９４７）、またはより一般的にはＸ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｐ－Ｘ７－Ｔ（配列番号９４８）のアミノ酸配列を有する、約９アミノ酸を有するＣＤＲＬ３コンセンサス配列（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＦ／Ｙ／Ｑ／Ｎであり、及び／またはＸ２はＧ／Ａ／Ｑ／Ｎであり、及び／またはＸ３はＧ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ４はＴ／Ｓ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ５はＨ／Ｒ／Ｋ／Ｔ／Ｓであり、及び／またはＸ６はＶ／Ｉ／Ａ／Ｌであり、及び／またはＸ７はＲ／Ｋ／Ｈ／Ｗ／Ｆ／Ｙである）をもたらした。
抗体Ｖ００２６、Ｖ００２７、及びＶ００３２の間のアラインメント
抗体Ｖ００２６、Ｖ００２７、及びＶ００３２の間のアラインメントを以下に示す。
Figure 2023523401000069
ＶＨ ＣＤＲ配列アラインメントは、ＧＹ［Ｓ／Ｔ］ＦＴ［Ｄ／Ｅ］Ｙ（配列番号９４９）、またはより一般的にはＧＹ－Ｘ１－ＦＴ－Ｘ２－Ｙ（配列番号９５０）のＣＤＲＨ１コンセンサス配列（ここで、Ｘ１及びＸ２は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＳ／Ｔであり、及び／またはＸ２はＤ／Ｅ／Ｓ／Ｔである）、［Ｆ／Ｙ］ＰＧ［Ｓ／Ｒ］［Ｄ／Ｇ］［Ｓ／Ｎ］（配列番号９５１）、またはより一般的にはＸ１－ＰＧ－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４（配列番号９５２）のＣＤＲＨ２コンセンサス配列（ここで、Ｘ１～Ｘ４は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＦ／Ｙであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ｒ／Ｋ／Ｈであり、及び／またはＸ３はＤ／Ｅ／Ｇ／Ａであり、及び／またはＸ４はＳ／Ｔ／Ｎ／Ｑである）、及びＰ［Ｔ／Ａ］［Ｖ／Ｉ／Ｙ］［Ｖ／Ｙ］［Ａ／Ｓ］［Ｒ／Ｋ］ＤＹＡＭ［Ｄ／Ｅ］Ｙ（配列番号９５３）、またはより一般的にはＰ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－ＤＹＡＭ－Ｘ６－Ｙ（配列番号９５４）のＣＤＲＨ３コンセンサス配列（ここで、Ｘ１～Ｘ６は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＴ／Ｓ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ２はＶ／Ｉ／Ａ／Ｌ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ３はＶ／Ｉ／Ａ／Ｌ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ４はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ５はＲ／Ｋ／Ｈであり、及び／またはＸ６はＤ／Ｅである）をもたらした。
ＶＬ ＣＤＲ配列アラインメントは、ＲＳＳＱＳＩＶ［Ｙ／Ｈ］［Ｓ／Ｒ／Ｔ］ＮＧＮＴＹＬＥ（配列番号９５５）、またはより一般的にはＲＳＳＱＳＩＶ－Ｘ１－Ｘ２－ＮＧＮＴＹＬＥ（配列番号９５６）のＣＤＲＬ１コンセンサス配列（ここで、Ｘ１及びＸ２は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＹ／Ｆ／Ｈ／Ｒ／Ｋであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ｒ／Ｋ／Ｈである）、この群の抗体間で保存されていたＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号５２５）のＣＤＲＬ２コンセンサス配列、及びＦＱＧＳＨＶＰ［Ｙ／Ｆ］Ｔ（配列番号９５７）、またはより一般的にはＦＱＧＳＨＶＰＸＴ（配列番号９５８）のＣＤＲＬ３コンセンサス配列（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸、例えば、Ｙ、Ｆであってよい）をもたらした。
抗体Ｖ００２６、Ｖ００２７、Ｖ００３１、及びＶ００３２の間のアラインメント
抗体Ｖ００２６、Ｖ００２７、Ｖ００３１、及びＶ００３２の間のアラインメントを以下に示す。
Figure 2023523401000070
ＶＨ ＣＤＲ配列アラインメントは、ＧＹ［Ｓ／Ｔ］ＦＴ［Ｄ／Ｅ／Ｓ］Ｙ（配列番号９５９）、またはより一般的にはＧＹ－Ｘ１－ＦＴ－Ｘ２－Ｙ（配列番号９５０）のＣＤＲＨ１コンセンサス配列（ここで、Ｘ１及びＸ２は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＳ／Ｔであり、及び／またはＸ２はＥ／Ｄ／Ｓ／Ｔである）、［Ｆ／Ｙ］Ｐ［Ｇ／Ｓ］［Ｓ／Ｒ／Ｎ］［Ｄ／Ｇ］［Ｓ／Ｇ／Ｎ］（配列番号９６０）、またはより一般的にはＸ１－Ｐ－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５（配列番号９６１）のＣＤＲＨ２コンセンサス配列（ここで、Ｘ１～Ｘ５は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＦ／Ｙであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ｇ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ３はＳ／Ｔ／Ｒ／Ｋ／Ｈ／Ｎ／Ｑであり、及び／またはＸ４はＤ／Ｅ／Ｇ／Ａであり、及び／またはＸ５はＳ／Ｔ／Ｎ／Ｑ／Ｇ／Ａである）、及び［Ｐ／Ｓ］［Ｔ／Ａ／Ｓ］［Ｖ／Ｉ／Ｙ］［Ｖ／Ｙ］［Ａ／Ｓ／Ｇ］［Ｒ／Ｋ］ＤＹＡＭ［Ｄ／Ｅ］Ｙ（配列番号９６２）、またはより一般的にはＸ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－ＤＹＡＭ－Ｘ７－Ｙ（配列番号９６３）のＣＤＲＨ３コンセンサス配列（ここで、Ｘ１～Ｘ７は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＳ／Ｔ／Ｐ／Ａ／Ｉ／Ｌ／Ｖであり、及び／またはＸ２はＴ／Ｓ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ３はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ４はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ５はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｇ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ６はＲ／Ｋ／Ｈであり、及び／またはＸ７はＥ／Ｄである）をもたらした。
ＶＬ ＣＤＲ配列アラインメントは、ＲＳＳＱＳＩＶ［Ｙ／Ｈ］［Ｓ／Ｒ／Ｔ］ＮＧＮＴＹＬＥ（配列番号９５５）、またはより一般的にはＲＳＳＱＳＩＶ－Ｘ１－Ｘ２－ＮＧＮＴＹＬＥ（配列番号９５６）のＣＤＲＬ１コンセンサス配列（ここで、Ｘ１及びＸ２は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＹ／Ｆ／Ｈ／Ｒ／Ｋであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ｒ／Ｋ／Ｈである）、この群の抗体間で保存されていたＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号５２５）のＣＤＲＬ２コンセンサス配列、及びＦＱＧＳＨＶＰ［Ｙ／Ｆ］Ｔ（配列番号９５７）、またはより一般的にはＦＱＧＳＨＶＰＸＴ（配列番号９５８）のＣＤＲＬ３コンセンサス配列（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸、例えば、Ｙ及びＦであってよい）をもたらした。
抗体Ｖ００５２、Ｖ００５４、Ｖ００５５、Ｖ００５７、及びＶ００５８の間のアラインメント
上記で提示したＰｅｐｓｃａｎエピトープ分析において説明したように、Ｖ００５２は、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基５５～７６、１５９～１９４、２１９～２４７、及び３８１～４２６と対応するペプチドへの親和性を示した。これらの領域のうち、Ｖ００５２の親和性は、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基５７～７２、１７５～１９１、２２３～２３８、及び３８３～４００に対してより高かった。ｅＰＨＦに対する抗体Ｖ００５４、Ｖ００５５、Ｖ００５７、及びＶ００５８の結合は、Ｃ１０．２捕捉抗体でコーティングされたプレートにｅＰＨＦを結合させたときにブロックされることがＥＬＩＳＡ分析によって示された。Ｃ１０．２抗体は、Ｖ００５２タウ結合に関与する残基と重複するヒトタウ（配列番号９２０）のアミノ酸残基３７９～４１５に対応するペプチド１２（配列番号９２３）と結合することが知られている。この重複を考慮して、抗体Ｖ００５２、Ｖ００５４、Ｖ００５５、Ｖ００５７、及びＶ００５８の間のＣＤＲ配列アラインメントを行い、コンセンサス配列を同定するために使用した。
抗体Ｖ００５２、Ｖ００５４、Ｖ００５５、Ｖ００５７、及びＶ００５８の間のアラインメントを以下に示す。
Figure 2023523401000071
ＶＨ ＣＤＲ配列アラインメントは、ＧＦＳＬ［Ｓ／Ｎ］Ｔ［Ｓ／Ｆ］［Ａ／Ｇ］Ｍ（配列番号９６４）、またはより一般的にはＧＦＳＬ－Ｘ１－Ｔ－Ｘ２－Ｘ３－Ｍ（配列番号９６５）のＣＤＲＨ１コンセンサス配列（ここで、Ｘ１～Ｘ３は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＳ／Ｔ／Ｎ／Ｑであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ｆ／Ｙであり、及び／またはＸ３はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｇである）、この群の抗体間で保存されていたＹＷＤＤＤ（配列番号３６２）のＣＤＲＨ２コンセンサス配列、及びＲ［Ｒ／Ｖ／Ｋ］Ｒ［Ｇ／Ｙ／Ｓ］Ｙ［Ｇ／Ａ］ＭＤＹ（配列番号９６６）、またはより一般的にはＲ－Ｘ１－Ｒ－Ｘ２－Ｙ－Ｘ３－ＭＤＹ（配列番号９６７）のＣＤＲＨ３コンセンサス配列（ここで、Ｘ１～Ｘ３は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＲ／Ｋ／Ｈ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ２はＧ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｓ／Ｔ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ３はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｇである）をもたらした。
ＶＬ ＣＤＲ配列アラインメントは、Ｋ［Ａ／Ｓ］ＳＱＳ［Ｖ／Ｌ］［Ｓ／Ｌ］［Ｎ／Ｓ］［不在／Ｓ］［不在／Ｇ］［不在／Ｎ］［不在／Ｑ］［不在／Ｋ］［不在／Ｎ］［Ｄ／Ｙ］［Ｖ／Ｌ］Ａ（配列番号９６８）、またはより一般的にはＫ－Ｘ１－ＳＱＳ－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ａ（配列番号９６９）のＣＤＲＬ１コンセンサス配列（ここで、Ｘ１～Ｘ１２は、任意のアミノ酸であってよく、及び／または、Ｘ５～Ｘ１０のうちの１もしくは複数は不在であってよく、例えば、Ｘ１はＳ／Ｔ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ２はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ３はＳ／Ｔ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ４はＮ／Ｑ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ５はＳ／Ｔ／不在であり、及び／またはＸ６はＧ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／不在であり、及び／またはＸ７はＮ／Ｑ／不在であり、及び／またはＸ８はＮ／Ｑ／不在であり、及び／またはＸ９はＫ／Ｒ／Ｈ／不在であり、及び／またはＸ１０はＮ／Ｑ／不在であり、及び／またはＸ１１はＥ／Ｄ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ１２はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌである）、［Ｙ／Ｇ］［Ａ／Ｔ］Ｓ［Ｎ／Ｔ］Ｒ［Ｃ／Ｅ］［Ｔ／Ｓ］（配列番号９７０）、またはより一般的にはＸ１－Ｘ２－Ｓ－Ｘ３－Ｒ－Ｘ４－Ｘ５（配列番号９７１）のＣＤＲＬ２コンセンサス配列（ここで、Ｘ１～Ｘ５は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＹ／Ｆ／Ｇ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ２はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｔ／Ｓであり、及び／またはＸ３はＮ／Ｑ／Ｔ／Ｓであり、及び／またはＸ４はＣ／Ｓ／Ｅ／Ｄであり、及び／またはＸ５はＴ／Ｓである）、及びＱ［Ｑ／Ｎ］Ｄ［Ｙ／Ｈ］［Ｒ／Ｓ］［Ｓ／Ｈ］Ｐ［Ｌ／Ｙ］Ｔ（配列番号９７２）、またはより一般的にはＱ－Ｘ１－Ｄ－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｐ－Ｘ６－Ｔ（配列番号９７３）のＣＤＲＬ３コンセンサス配列（ここで、Ｘ１～Ｘ６は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＱ／Ｎであり、及び／またはＸ２はＹ／Ｆ／Ｈ／Ｒ／Ｋであり、及び／またはＸ３はＲ／Ｋ／Ｈ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ４はＳ／Ｔ／Ｈ／Ｋ／Ｒ及び／またはＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｙ／Ｆである）をもたらした。
抗体Ｖ００５２、Ｖ００５４、Ｖ００５５、Ｖ００５７、Ｖ００５８、Ｖ００３６、及びＶ００４９の間のアラインメント
上記で提示したＰｅｐｓｃａｎエピトープ分析において説明したように、Ｖ００５２は、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基５５～７６、１５９～１９４、２１９～２４７、及び３８１～４２６と対応するペプチドへの親和性を示した。これらの領域のうち、Ｖ００５２の親和性は、ヒトタウ（配列番号９２０）の残基５７～７２、１７５～１９１、２２３～２３８、及び３８３～４００に対してより高かった。ｅＰＨＦに対する抗体Ｖ００３６、Ｖ００４９、Ｖ００５４、Ｖ００５５、Ｖ００５７、及びＶ００５８の結合は、Ｃ１０．２捕捉抗体でコーティングされたプレートにｅＰＨＦを結合させたときにブロックされることがＥＬＩＳＡ分析によって示された。Ｃ１０．２抗体は、Ｖ００５２タウ結合に関与する残基と重複するヒトタウ（配列番号９２０）のアミノ酸残基３７９～４１５に対応するペプチド１２（配列番号９２３）と結合することが知られている。この重複を考慮して、抗体Ｖ００３６、Ｖ００４９、Ｖ００５２、Ｖ００５４、Ｖ００５５、Ｖ００５７、及びＶ００５８の間のＣＤＲ配列アラインメントを行い、コンセンサス配列を同定するために使用した。
抗体Ｖ００５２、Ｖ００５４、Ｖ００５５、Ｖ００５７、Ｖ００５８、Ｖ００３６、及びＶ００４９の間のアラインメントを以下に示す。
Figure 2023523401000072
ＶＨ ＣＤＲ配列アラインメントは、ＧＦＳＬ［Ｓ／Ｎ］Ｔ［Ｓ／Ｆ］［Ａ／Ｇ］Ｍ（配列番号９６４）、またはより一般的にはＧＦＳＬ－Ｘ１－Ｔ－Ｘ２－Ｘ３－Ｍ（配列番号９６５）のＣＤＲＨ１コンセンサス配列（ここで、Ｘ１～Ｘ３は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＳ／Ｔ／Ｎ／Ｑであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ｆ／Ｙであり、及び／またはＸ３はＧ／Ａ／Ｉ／Ｌ／Ｖである）、この群の抗体間で保存されていたＹＷＤＤＤ（配列番号３６２）のＣＤＲＨ２コンセンサス配列、及びＲ［Ｒ／Ｖ／Ｋ／Ｓ／Ｇ］［Ｙ／Ｒ］［Ｙ／不在］［Ｓ／不在］［不在／Ｎ］［Ｇ／Ｓ／Ｙ／Ｒ］［Ｙ／Ｎ／Ｇ］［Ｇ／Ａ／Ｙ／Ｎ］［Ｍ／Ｆ／Ｙ］ＤＹ（配列番号９７４）、またはより一般的にはＲ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－ＤＹ（配列番号９７５）のＣＤＲＨ３コンセンサス配列（ここで、Ｘ１～Ｘ９の各々は、任意のアミノ酸であってよく、及び／または、Ｘ３～Ｘ５のうちの１もしくは複数は不在であってよく、例えば、Ｘ１はＲ／Ｋ／Ｈ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｇ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ２はＹ／Ｆ／Ｒ／Ｋ／Ｈであり、及び／またはＸ３はＹ／Ｆ／不在であり、及び／またはＸ４はＳ／Ｔ／不在であり、及び／またはＸ５はＮ／Ｑ／不在であり、及び／またはＸ６はＧ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｓ／Ｔ／Ｙ／Ｆ／Ｒ／Ｋ／Ｈであり、及び／またはＸ７はＹ／Ｆ／Ｎ／Ｑ／Ｇ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ８はＧ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｙ／Ｆ／Ｎ／Ｑであり、及び／またはＸ９はＭ／Ｆ／Ｙである）をもたらした。
ＶＬ ＣＤＲ配列アラインメントは、［Ｋ／Ｓ］［Ｓ／Ａ］Ｓ［Ｑ／Ｓ］Ｓ［Ｌ／Ｉ／Ｖ］［Ｌ／Ｓ］［Ｎ／Ｓ／Ｄ］［Ｄ／Ｓ／Ｔ］［Ｖ／Ｇ／Ｄ／Ｙ］［Ｎ／Ｇ／不在］［Ｑ／不在］［Ｋ／不在］［Ｎ／Ｔ／不在］［Ｙ／不在］［Ｌ／不在］［Ａ／Ｈ／Ｎ］（配列番号９７６）、またはより一般的にはＸ１－Ｘ２－Ｓ－Ｘ３－Ｓ－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５（配列番号９７７）のＣＤＲＬ１コンセンサス配列（ここで、Ｘ１～Ｘ１５の各々は、任意のアミノ酸であってよく、及び／または、Ｘ９～Ｘ１４のうちの１もしくは複数は不在であってよく、例えば、Ｘ１はＫ／Ｒ／Ｈ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ２はＳ／Ｔ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ３はＱ／Ｎ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ４はＬ／Ｉ／Ｖ／Ａであり、及び／またはＸ５はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ６はＮ／Ｑ／Ｓ／Ｔ／Ｄ／Ｅであり、及び／またはＸ７はＤ／Ｅ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ８はＧ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｄ／Ｅ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ９はＮ／Ｑ／Ｇ／Ａ／不在であり、及び／またはＸ１０はＱ／Ｎ／不在であり、及び／またはＸ１１はＫ／Ｒ／Ｈ／不在であり、及び／またはＸ１２はＮ／Ｑ／Ｔ／Ｓ／不在であり、及び／またはＸ１３はＹ／Ｆ／不在であり、及び／またはＸ１４はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／不在であり、及び／またはＸ１５はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｈ／Ｋ／Ｒ／Ｎ／Ｑである）、［Ｙ／Ｇ／Ｌ／Ｒ］［Ａ／Ｔ／Ｖ］Ｓ［Ｎ／Ｔ／Ｋ］［Ｒ／Ｌ］［Ｃ／Ｅ／Ｄ／Ａ］［Ｔ／Ｓ］（配列番号９７８）、またはより一般的にはＸ１－Ｘ２－Ｓ－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６（配列番号９７９）のＣＤＲＬ２コンセンサス配列（ここで、Ｘ１～Ｘ６は、任意のアミノ酸であってよく、例えば、Ｘ１はＹ／Ｆ／Ｇ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｒ／Ｋ／Ｈであり、及び／またはＸ２はＡ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｔ／Ｓであり、及び／またはＸ３はＮ／Ｑ／Ｔ／Ｓ／Ｋ／Ｒ／Ｈであり、及び／またはＸ４はＲ／Ｋ／Ｈ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ５はＣ／Ｓ／Ｅ／Ｄ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌであり、及び／またはＸ６はＴ／Ｓである）、及び［Ｗ／Ｑ］［Ｑ／Ｎ］［Ｇ／Ｄ］［Ｔ／Ｓ／Ｙ／Ｈ］［Ｈ／Ｓ／Ｒ］［Ｆ／Ｉ／Ｓ／Ｈ］Ｐ［Ｑ／Ｒ／Ｌ／Ｙ］［不在／Ｙ］Ｔ（配列番号９８０）、またはより一般的にはＸ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｐ－Ｘ７－Ｘ８－Ｔ（配列番号９８１）のＣＤＲＬ３コンセンサス配列（ここで、Ｘ１～Ｘ８の各々は、任意のアミノ酸であってよく、及び／または、Ｘ８は不在であってよく、例えば、Ｘ１はＱ／Ｎ／Ｗ／Ｆ／Ｙであり、及び／またはＸ２はＱ／Ｎであり、及び／またはＸ３はＧ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｄ／Ｅであり、及び／またはＸ４はＴ／Ｓ／Ｙ／Ｆ／Ｈ／Ｋ／Ｒであり、及び／またはＸ５はＨ／Ｋ／Ｒ／Ｓ／Ｔであり、及び／またはＸ６はＦ／Ｙ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｓ／Ｔ／Ｈ／Ｋ／Ｒであり、及び／またはＸ７はＱ／Ｎ／Ｒ／Ｋ／Ｈ／Ａ／Ｖ／Ｉ／Ｌ／Ｙ／Ｆであり、及び／またはＸ８はＹ／Ｆ／不在である）をもたらした。
実施例１１。受動免疫療法播種モデル分析
受動免疫療法播種モデルを使用して、様々な抗タウ抗体を評価した。評価のために、表３に提示したものから選択されたクローン特異的可変ドメインペア、及びマウスＩｇＧ１定常ドメインを用い、組換えマウスＩｇＧ抗体を調製した。このモデルでは、Ｐ３０１Ｓタウ変異を有するＦＴＤ変異体タウトランスジェニックマウスを使用した。播種は、研究用マウスのＣＡ１海馬領域への毎週７５ｎｇのｅＰＨＦの実質内注入を８週齢で開始して６週間継続することによって行った。抗体は、４０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内注射によってマウスに投与した。投与は、播種の７日前及び３日前、ならびに播種開始後４日目、１１日目、１８日目、２５日目、及び３２日目に行った。病原性タウレベルに対する抗体処置の効果は、各事例において、病原性タウに特異的であるＡＴ８抗体との同側海馬サンプルの免疫反応性のＥＬＩＳＡ分析によって決定した。ビヒクル（対照）処置マウス由来のサンプルと、様々な抗体で処置したマウス由来のサンプルとの間での、ＡＴ８反応性の減少率を表２６に提示する。
Figure 2023523401000073
試験した抗体の各々が、低減したＡＴ８反応性を有するサンプルをもたらし、Ｖ００２３及びＰＨＦ１は、対照マウス由来のサンプルと比べて最も大きい低減をもたらし、Ｖ００２３は、最も高い有効性を示した。
実施例１２。抗タウ抗体の発現のためのウイルスゲノムの工学操作
抗タウ抗体またはそのバリアントのＡＡＶ送達のために、ウイルスゲノムを設計する。表１～７のいずれかに提示された抗体配列を含むまたはコードするペイロード領域を、ウイルスゲノムにクローニングする。ウイルスゲノムは、抗体コード領域の他に、５’ＩＴＲ、プロモーター（幾つかの構成要素を有し得る）、１または複数のイントロンまたはエクソン配列、１または複数のシグナル配列、１または複数のリンカー配列、タグ配列、ポリアデニル化配列、フィラー配列、及び３’ＩＴＲの各々のいずれか１または複数を含み得る。配列構成要素は、表１０～１８に提示された配列から選択され得る。
重鎖及び軽鎖の順序が５’から３’への方向に関して交互になっている一連のウイルスゲノムを生成する。５’から３’に読んだ場合、重鎖抗体配列、リンカー領域、及び軽鎖抗体配列（重鎖・リンカー・軽鎖）をコードするウイルスゲノムを調製する。軽鎖抗体配列、リンカー領域、及び重鎖抗体配列（軽鎖・リンカー・重鎖）をコードするウイルスゲノムも調製する。
抗タウ抗体の発現のためのウイルスゲノムを、ＡＡＶ粒子に組み込む（例えば、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ２バリアント、ＡＡＶ２／３バリアント、またはＶＯＹ１０１カプシドを使用する）。
実施例１３。ＡＡＶ粒子の産生及び精製
本明細書で企図されるウイルスゲノムのいずれも、ＡＡＶ粒子を生成するためにＡＡＶカプシドに封入され得る。ＡＡＶ粒子は、例えば、トリプルトランスフェクションまたはバキュロウイルス媒介性ウイルス産生など、当技術分野で公知の方法を使用して産生され得る。粒子を産生するためには、当技術分野で公知の好適な許容細胞またはパッケージング細胞のいずれを用いてもよい。多くの場合、哺乳動物細胞が好ましい。同じく好ましいのは、複製欠損ヘルパーウイルスから欠失した機能を提供するトランス補完パッケージング細胞株、例えば、２９３細胞または他のＥ１ａトランス補完細胞である。
遺伝子カセットは、パルボウイルス（例えば、ＡＡＶ）のｃａｐ及びｒｅｐ遺伝子の一部または全部を含み得る。しかし、カプシド及び／またはＲｅｐタンパク質をコードするパッケージングベクター（複数可）を細胞に導入することにより、ｃａｐ及びｒｅｐ機能の一部または全部がトランスで提供されることが好ましい。最も好ましくは、遺伝子カセットは、カプシドまたはＲｅｐタンパク質をコードしない。あるいは、ｃａｐ及び／またはｒｅｐ遺伝子を発現するように安定に形質転換されているパッケージング細胞株が使用される。
組換えＡＡＶウイルス粒子は、場合によっては、内容が参照により組み込まれているＵＳ２０１６００３２２５４に記載されている手順に従って培養上清から産生され、精製される。産生には、２９３Ｔ細胞、ｓｆ９昆虫細胞、トリプルトランスフェクションまたは任意の好適な産生方法を使用するものを含め、当技術分野で公知の方法を用いてもよい。
場合によっては、２９３Ｔ細胞（接着／懸濁）に、ＡＡＶの産生に必要なプラスミド、すなわちＡＡＶ２ ｒｅｐ、アデノウイルスヘルパー構築物、及びＩＴＲフランキング導入遺伝子カセットと共にポリエチレンイミン（ＰＥＩ）をトランスフェクトする。ＡＡＶ２ ｒｅｐプラスミドはまた、研究対象の特定のウイルスのｃａｐ配列を含む。血清あり／なしのＤＭＥＭ／Ｆ１７中で行われるトランスフェクションの２４時間後（懸濁液の培地交換はしない）、培地を血清ありまたはなしの新鮮な培地と交換する。トランスフェクションの３日後、２９３接着細胞の培養培地からサンプルを採取する。その後、細胞を掻き取るか、または浮遊細胞をペレット化し、レセプタクルに移す。接着細胞については、細胞ペレットを除去するための遠心分離の後、掻き取った後の上清から第２のサンプルを採取する。次に、３回連続の凍結－融解サイクル（－８０Ｃから３７Ｃ）または界面活性剤トリトンの添加により、細胞溶解を達成する。遠心分離または深層濾過によって細胞破片を除去し、サンプル３を培地から採取する。ＤＮＡ ｑＰＣＲによるＤＮａｓｅ耐性ゲノム力価決定によってサンプルのＡＡＶ粒子を数量化する。このようなトランスフェクションからの総産生収量は、上述のサンプル３からの粒子濃度に等しい。
ＡＡＶ粒子力価は、ゲノムコピー数（１ミリリットル当たりのゲノム粒子）に従って測定される。ゲノム粒子濃度は、既報のように（Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．，１０：１０３１－１０３９、Ｖｅｌｄｗｉｊｋ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，６：２７２－２７８）、ベクターＤＮＡのＤＮＡ ｑＰＣＲに基づく。

Claims (54)

  1. ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、タウに結合する、単離された、例えば組換え型の抗体であって、
    （ｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、及び前記ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１５、３４１、及び４１０のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号４７４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、及び前記ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１４、３４１、及び４１０のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１５４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、及び前記ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１６、３４１、及び４１０のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号４７５、５３０、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｖ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、及び前記ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３２５、３６２、及び４３５のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号４９５、５４０、及び５８７のアミノ酸配列を含むか、
    （ｖ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、及び前記ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３０４、３４７、及び４００のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号４６４、５２３、及び５６２のアミノ酸配列を含むか、
    （ｖｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、及び前記ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号２９９、３４３、及び３９５のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号４６０、５１８、及び５５７のアミノ酸配列を含むか、または
    （ｖｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、及び前記ＨＣ ＣＤＲ３は、表１、６、２Ａ～２Ｃ、４、もしくは５のＨＣ ＣＤＲ配列のいずれかのアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＬＣ ＣＤＲ３は、表１、６、２Ａ～２Ｃ、４、もしくは５のＬＣ ＣＤＲ配列のいずれかのアミノ酸配列を含む、
    前記抗体。
  2. ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、タウに結合する、単離された、例えば組換え型の抗体であって、
    （ｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１８０、３４１、４１０、１１８１、１１８２、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１８３、１１８４、４１０、１１８５、１１８２、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、または
    （ｉｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、前記ＨＣ ＣＤＲ３、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１８６、１１８７、１１６７、１１８８、５２８、及び５７１のアミノ酸配列を含み、
    場合により、前記抗体は、配列番号９２０に従って番号付けされた残基４０９～４３６を含むヒトタウタンパク質の領域に結合する、
    前記抗体。
  3. 前記抗体は、配列番号９２０に従って番号付けされた残基４０９～４３６を含む前記ヒトタウタンパク質の前記領域に結合し、
    （ｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、及び前記ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１８０、３４１、及び４１０のアミノ酸配列を含み、
    （ｉｉ）前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、及び前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１８１、１１８２及び５７１のアミノ酸配列を含む、
    請求項２に記載の抗体。
  4. （ｉ）前記ＶＨは、配列番号２２、２１、２３、５１、９、もしくは４のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｉ）前記ＶＨは、配列番号２２、２１、２３、５１、９、もしくは４のアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｉｉ）前記ＶＨは、配列番号１６８、１６７、１６９、１９７、１５５、もしくは１５０のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含むか、または
    （ｉｖ）前記ＶＨは、表３もしくは４に提示された任意のＶＨのアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは表３もしくは４に提示された任意のＶＨのアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下であるアミノ酸配列を含む、
    請求項１～３のいずれか１項に記載の抗体。
  5. （ｉ）前記ＶＬは、配列番号９４、９３、９５、１２２、８３、もしくは７８のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｉ）前記ＶＬは、配列番号９４、９３、９５、１２２、８３、もしくは７８のアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｉｉ）前記ＶＬは、配列番号２４２、２４１、２４３、２７０、２２９、もしくは２２４のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含むか、または
    （ｉｖ）前記ＶＬは、表３もしくは４に提示された任意のＶＬのアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは表３もしくは４に提示された任意のＶＬのアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下であるアミノ酸配列を含む、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体。
  6. （ｉ）前記ＶＨは、配列番号２２のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する、もしくはその修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が１０個以下であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号９４のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する、もしくはその修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が１０個以下であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｉ）前記ＶＨは、配列番号２１のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する、もしくはその修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が１０個以下であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号９３のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する、もしくはその修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が１０個以下であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｉｉ）前記ＶＨは、配列番号２３のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する、もしくはその修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が１０個以下であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号９５のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する、もしくはその修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が１０個以下であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｖ）前記ＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する、もしくはその修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が１０個以下であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号１２２のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する、もしくはその修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が１０個以下であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｖ）前記ＶＨは、配列番号９のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する、もしくはその修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が１０個以下であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号８３のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する、もしくはその修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が１０個以下であるアミノ酸配列を含むか、または、
    （ｖｉ）前記ＶＨは、配列番号４のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する、もしくはその修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が１０個以下であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号７８のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する、もしくはその修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が１０個以下であるアミノ酸配列を含む、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の抗体。
  7. （ｉ）前記ＶＨをコードする前記ヌクレオチド配列は、配列番号１６８、１６７、１６９、１９７、１５５、もしくは１５０のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、及び／または
    （ｉｉ）前記ＶＬをコードする前記ヌクレオチド配列は、配列番号２４２、２４１、２４３、２７０、２２９、もしくは２２４のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、
    請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体。
  8. 完全長抗体、二重特異性抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、または単鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）である、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体。
  9. ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３、及びヒトＩｇＧ４、マウスＩｇＧ１、マウスＩｇＧ２ａ、マウスＩｇＧ２ｂ、マウスＩｇＧ２ｃ、及びマウスＩｇＧ３から選択される重鎖定常領域、ならびに／または、ヒトもしくはマウスのカッパ、もしくはヒトもしくはマウスのラムダなどの、カッパもしくはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体。
  10. 表Ｘに提示された重鎖定常領域のアミノ酸、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び／または表Ｘに提示された軽鎖定常領域のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体。
  11. （１）タウタンパク質のＣ末端、例えば、配列番号９２０に従って番号付けされた残基４０９～４３６、
    （２）タウタンパク質の微小管結合ドメイン、
    （３）タウタンパク質のプロリンリッチドメイン、
    （４）少なくとも１つ、２つ、３つ、もしくはそれ以上のリン酸化残基、例えば、配列番号９２０に従って番号付けされた残基Ｔ２１２、Ｔ２１７、Ｓ３９６、Ｓ４０４、Ｓ４０９、もしくはそれらの組み合わせを含むタウタンパク質、
    （５）濃縮対らせん状細線維タウタンパク質（ｅＰＨＦ）、及び／または、
    （６）少なくとも２つのタウタンパク質の複合体、例えば、タウ二量体によって形成される領域を含むエピトープ
    と結合する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の抗体。
  12. 約１２０ｎＭ未満（例えば実施例８に記載のように、例えばＯｃｔｅｔによって測定した場合）の解離定数（ＫＤ）でタウタンパク質に結合する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の抗体。
  13. タウの凝集を低減または阻害する、例えば、約１ｎＭ～約３０ｎＭ（例えば実施例６に記載のように、例えば免疫枯渇アッセイによって（例えば、タウＲＤバイオセンサ細胞を用いて）測定した場合）の最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）でタウの凝集を阻害する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の抗体。
  14. タウへの結合を請求項１～１３のいずれか１項に記載の抗体と競合する、単離された、例えば組換え型の抗体。
  15. 請求項１～１４のいずれか１項に記載の抗体のエピトープと同じエピトープ、それと実質的に同じエピトープ、またはそれと重複するエピトープに結合する、単離された、例えば組換え型の抗体。
  16. 請求項１～１５のいずれか１項に記載の抗体をコードする、単離された、例えば組換え型の核酸。
  17. ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３を含むＶＨと、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含むＶＬとを含む抗体をコードする、単離された、例えば組換え型の核酸であって、
    （ｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、及び前記ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１５、３４１、及び４１０のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号４７４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、及び前記ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１４、３４１、及び４１０のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１１５４、５２９、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、及び前記ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３１６、３４１、及び４１０のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号４７５、５３０、及び５７１のアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｖ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、及び前記ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３２５、３６２、及び４３５のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号４９５、５４０、及び５８７のアミノ酸配列を含むか、
    （ｖ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、及び前記ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号３０４、３４７、及び４００のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号４６４、５２３、及び５６２のアミノ酸配列を含むか、
    （ｖｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、及び前記ＨＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号２９９、３４３、及び３９５のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号４６０、５１８、及び５５７のアミノ酸配列を含むか、または
    （ｖｉｉ）前記ＨＣ ＣＤＲ１、前記ＨＣ ＣＤＲ２、及び前記ＨＣ ＣＤＲ３は、表１、６、２Ａ～２Ｃ、４、もしくは５のＨＣ ＣＤＲ配列のいずれかのアミノ酸配列を含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、前記ＬＣ ＣＤＲ２、前記ＬＣ ＣＤＲ３は、表１、６、２Ａ～２Ｃ、４、もしくは５のいずれかのＬＣ ＣＤＲ配列のアミノ酸配列を含む、
    前記核酸。
  18. （ｉ）前記ＶＨは、配列番号２２、２１、２３、５１、９、もしくは４のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する、もしくはそのアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が１０個以下であるアミノ酸配列を含む、及び／または
    （ｉｉ）前記ＶＬは、配列番号９４、９３、９５、１２２、８３、もしくは７８のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する、もしくはそのアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が１０個以下であるアミノ酸配列を含む、
    請求項１７に記載の核酸。
  19. （ｉ）表３もしくは４に提示された任意のＶＨのヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、及び／または
    （ｉｉ）表３もしくは４に提示された任意のＶＬのヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列
    を含む、請求項１７または１８に記載の核酸。
  20. （ｉ）配列番号１６８、１６７、１６９、１９７、１５５、もしくは１５０のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、及び／または
    （ｉｉ）配列番号２４２、２４１、２４３、２７０、２２９、もしくは２２４のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列
    を含む、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の核酸。
  21. 前記抗体は、
    （ｉ）表Ｘに提示された重鎖定常領域のアミノ酸、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び／または
    （ｉｉ）表Ｘに提示された軽鎖定常領域のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域
    を含む、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の核酸。
  22. 前記重鎖可変領域及び／または前記軽鎖可変領域をコードする核酸配列はコドン最適化されている、請求項１７～２１のいずれか１項に記載の単離された核酸配列。
  23. 請求項１７～２２のいずれか１項に記載の核酸によってコードされる、単離された、例えば組換え型の抗体。
  24. ペイロードをコードする単離された核酸であって、前記コードされたペイロードは、請求項１～１５もしくは２３のいずれか１項に記載の抗体、または請求項１７～２２のいずれか１項に記載の核酸によってコードされる抗体を含む、前記核酸。
  25. シグナル配列と、場合により第２のシグナル配列とをさらにコードし、場合により、前記シグナル配列及び／または前記第２のシグナル配列（存在する場合）をコードするヌクレオチド配列は、表１４に列挙されたシグナル配列のいずれかのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも９５％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む、請求項２４に記載の核酸。
  26. （ｉ）前記シグナル配列をコードする前記ヌクレオチド配列は、前記ＶＨをコードする前記ヌクレオチド配列に対して５’に位置している、及び／または
    （ｉｉ）前記シグナル配列をコードする前記ヌクレオチド配列は、前記ＶＬをコードする前記ヌクレオチド配列に対して５’に位置している、
    請求項２４または２５に記載の核酸。
  27. （ｉ）前記コードされたＶＨ及びＶＬの配列は、直接（例えば、リンカーなしで）接続されているか、あるいは
    （ｉｉ）前記コードされたＶＨ及びＶＬの配列は、リンカーを介して接続されており、場合により、前記リンカーは、表１５に提示されたリンカー配列のいずれかのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも９５％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む、
    請求項２４～２６のいずれか１項に記載の核酸。
  28. 前記コードされたペイロードは、完全長抗体、二重特異性抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、またはラクダ科抗体である、請求項２４～２７のいずれか１項に記載の核酸。
  29. 請求項１～１５及び２３のいずれか１項に記載の抗体を含むペイロードをコードする前記核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含むウイルスゲノムであって、場合により、前記プロモーターは、
    （ｉ）ヒト伸長因子１α－サブユニット（ＥＦ１α）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）前初期エンハンサー及び／もしくはプロモーター、ニワトリβ－アクチン（ＣＢＡ）及びその誘導体ＣＡＧ、βグルクロニダーゼ（ＧＵＳＢ）、もしくはユビキチンＣ（ＵＢＣ）、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子Ｂ鎖（ＰＤＧＦ－β）、細胞間接着分子２（ＩＣＡＭ－２）、シナプシン（Ｓｙｎ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質２（ＭｅＣＰ２）、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）、代謝調節型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）、神経フィラメント軽鎖（ＮＦＬ）もしくは神経フィラメント重鎖（ＮＦＨ）、β－グロビンミニ遺伝子ｎβ２、プレプロエンケファリン（ＰＰＥ）、エンケファリン（Ｅｎｋ）及び興奮性アミノ酸輸送体２（ＥＡＡＴ２）、グリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、もしくはそれらのフラグメント、例えば、トランケーション、もしくは機能的バリアントから選択される、及び／または
    （ｉｉ）表１１に提示されたプロモーター配列のいずれかのヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を含む、
    前記ウイルスゲノム。
  30. エンハンサーをさらに含み、場合により、前記エンハンサーはＣＭＶ前初期（ＣＭＶｉｅ）エンハンサーである、請求項２９に記載のウイルスゲノム。
  31. （ｉ）ポリアデニル化（ｐｏｌｙＡ）シグナル領域であって、場合により、配列番号１１３４～１１３６のいずれかのヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも９５％の同一性をもつヌクレオチド配列を含む、前記ｐｏｌｙＡシグナル領域、
    （ｉｉ）ＩＴＲ配列であって、場合により、
    （ａ）前記ＩＴＲ配列は、前記コードされたペイロードに対して５’に位置付けられる、及び／もしくは、前記ＩＴＲ配列は、前記コードされたものに対して３’に位置付けられる、ならびに／もしくは
    （ｂ）前記ＩＴＲ配列は、配列番号１０３５～１０３８のいずれか１つのヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の配列同一性をもつヌクレオチド配列を含む、前記ＩＴＲ配列、
    （ｉｉｉ）少なくとも１、２、もしくは３つのイントロン領域であって、場合により、各イントロン領域は独立して、表１３に列挙されたイントロン領域のいずれかのヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも９５％の同一性をもつヌクレオチド配列を含む、前記イントロン領域、
    （ｉｖ）少なくとも１、２、もしくは３つのエクソン領域であって、場合により、各エクソン領域は独立して、表１２のエクソン配列のいずれかのヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも９５％の同一性をもつヌクレオチド配列を含む、前記エクソン領域、ならびに／または
    （ｖ）Ｋｏｚａｋ配列であって、場合により、ＧＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧ（配列番号１０７９）もしくはＧＡＧＧＡＧＣＣＡＣＣ（配列番号１０８９）のヌクレオチド配列を含む、前記Ｋｏｚａｋ配列
    をさらに含む、請求項２９または３０に記載のウイルスゲノム。
  32. 対応するｍｉＲＮＡが発現される細胞または組織において前記ウイルスゲノムによってコードされる前記ペイロードの発現を調整する、例えば低減するｍｉＲ結合部位などのｍｉＲ結合部位をコードする、ヌクレオチド配列をさらに含む、請求項２９～３１のいずれか１項に記載のウイルスゲノム。
  33. コードされたｍｉＲ結合部位を少なくとも１～５コピー、例えば、少なくとも１、２、３、４、または５コピー含む、請求項３２に記載のウイルスゲノム。
  34. 前記コードされたｍｉＲ結合部位を少なくとも３または４コピー含み、場合により、すべてのコピーが同じｍｉＲ結合部位を含むか、または少なくとも１、２、３、もしくはすべてのコピーが異なるｍｉＲ結合部位を含む、請求項３２または３３に記載のウイルスゲノム。
  35. 前記コードされたｍｉＲ結合部位は、ｍｉＲ１２２結合部位、ｍｉＲ１８３結合部位、ｍｉＲ－１４２－３ｐ、またはそれらの組み合わせを含み、場合により、
    （ｉ）前記コードされたｍｉＲ１２２結合部位は、配列番号１０２９のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列、もしくは配列番号１０２９の修飾を少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７個有するが、修飾が１０個以下であるヌクレオチド配列を含む、
    （ｉｉ）前記コードされたｍｉＲ１８３結合部位は、配列番号１０３２のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列、もしくは配列番号１０３２の修飾を少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７個有するが、修飾が１０個以下であるヌクレオチド配列を含む、及び／または
    （ｉｉｉ）前記コードされたｍｉＲ－１４２－３ｐ結合部位は、配列番号１０３１のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列、もしくは配列番号１０３１の修飾を少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７個有するが、修飾が１０個以下であるヌクレオチド配列を含む、
    請求項３２～３４のいずれか１項に記載のウイルスゲノム。
  36. 一本鎖である、請求項２９～３５のいずれか１項に記載のウイルスゲノム。
  37. 請求項２９～３６のいずれか１項に記載のウイルスゲノムを含むベクターであって、場合により、
    （ｉ）非構造タンパク質などのＲｅｐタンパク質をコードするヌクレオチド配列であって、前記Ｒｅｐタンパク質は、Ｒｅｐ７８タンパク質、Ｒｅｐ６８、Ｒｅｐ５２タンパク質、及び／もしくはＲｅｐ４０タンパク質を含み、場合により、前記Ｒｅｐ７８タンパク質、前記Ｒｅｐ６８タンパク質、前記Ｒｅｐ５２タンパク質、及び／もしくは前記Ｒｅｐ４０タンパク質は、少なくとも１つのＲｅｐ遺伝子によってコードされる、前記ヌクレオチド配列、ならびに／または
    （ｉｉ）構造タンパク質などのカプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列であって、前記カプシドタンパク質は、ＶＰ１ポリペプチド、ＶＰ２ポリペプチド、及び／もしくはＶＰ３ポリペプチドを含み、場合により、前記ＶＰ１ポリペプチド、前記ＶＰ２ポリペプチド、及び／もしくは前記ＶＰ３ポリペプチドは、少なくとも１つのＣａｐ遺伝子によってコードされる、前記ヌクレオチド配列
    をさらに含む前記ベクター。
  38. （ｉ）カプシドタンパク質、ならびに、
    （ｉｉ）請求項１６及び１７～２８のいずれか１項に記載の核酸、請求項２９～３６のいずれか１項に記載のウイルスゲノム、または請求項３７に記載のベクター
    を含む、単離された、例えば組換え型のＡＡＶ粒子。
  39. （ｉ）前記カプシドタンパク質は、配列番号１００３のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％）の配列同一性をもつアミノ酸配列を含む、
    （ｉｉ）前記カプシドタンパク質は、配列番号１００３のアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下であるアミノ酸配列を含む、
    （ｉｉｉ）前記カプシドタンパク質は、配列番号１０１１のアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％）の配列同一性をもつアミノ酸配列を含む、
    （ｉｖ）前記カプシドタンパク質は、配列番号１０１１のアミノ酸配列の修飾を少なくとも１、２、もしくは３個有するが、修飾が３０個以下、２０個以下、もしくは１０個以下であるアミノ酸配列を含む、
    （ｖ）前記カプシドタンパク質は、配列番号１００２のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％）の配列同一性をもつ配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、及び／または
    （ｖｉ）前記カプシドタンパク質をコードする前記ヌクレオチド配列は、配列番号１００２のヌクレオチド配列、もしくはそれに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％）の配列同一性をもつ配列を含む、
    請求項３８に記載の単離されたＡＡＶ粒子。
  40. 前記カプシドタンパク質は、
    （ｉ）配列番号１００３に従って番号付けされたＫ４４９位のアミノ酸置換、例えば、Ｋ４４９Ｒ置換、
    （ｉｉ）ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号１１５１）のアミノ酸配列を含むインサートであって、場合により、配列番号１００３に従って番号付けされた参照配列に対して、５８８位の直後に存在する前記インサート、
    （ｉｉｉ）配列番号１００３に従って番号付けされた５８７位の「Ａ」以外のアミノ酸及び／もしくは５８８位の「Ｑ」以外のアミノ酸、ならびに／または
    （ｉｖ）配列番号１００３に従って番号付けされたＡ５８７Ｄ及び／もしくはＱ５８８Ｇのアミノ酸置換
    を含む、請求項３８または３９に記載の単離されたＡＡＶ粒子。
  41. 前記カプシドタンパク質は、
    （ｉ）（ａ）配列番号１００３に従って番号付けされたＫ４４９Ｒのアミノ酸置換、及び（ｂ）ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号１１５１）のアミノ酸配列を含むインサートであって、場合により、配列番号１００３の５８８位の直後に存在する前記インサート、
    （ｉｉ）（ａ）配列番号１００３に従って番号付けされたＫ４４９Ｒのアミノ酸置換、（ｂ）ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号１１５１）のアミノ酸配列を含むインサートであって、場合により、配列番号１００３に従って番号付けされた参照配列に対して、５８８位の直後に存在する前記インサート、ならびに（ｃ）配列番号１００３に従って番号付けされたＡ５８７Ｄ及びＱ５８８Ｇのアミノ酸置換、または
    （ｉｉｉ）（ａ）ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号１１５１）のアミノ酸配列を含むインサートであって、場合により、配列番号１００３に従って番号付けされた参照配列に対して、５８８位の直後に存在する前記インサート、ならびに（ｂ）配列番号１００３に従って番号付けされたＡ５８７Ｄ及びＱ５８８Ｇのアミノ酸置換
    を含む、請求項３８～４０のいずれか１項に記載の単離されたＡＡＶ粒子。
  42. 前記カプシドタンパク質は、
    （ｉ）ＶＯＹ１０１、ＶＯＹ２０１、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ（ＰＨＰ．Ｂ）、ＡＡＶＰＨＰ．Ａ（ＰＨＰ．Ａ）、ＡＡＶＧ２Ｂ－２６、ＡＡＶＧ２Ｂ－１３、ＡＡＶＴＨ１．１－３２、ＡＡＶＴＨ１．１－３５、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ２（ＰＨＰ．Ｂ２）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ３（ＰＨＰ．Ｂ３）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｎ／ＰＨＰ．Ｂ－ＤＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＥＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＧＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＡＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＡＴＴ－Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＤＧＴ－Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＧＧＴ－Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＧＳ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＡＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＱＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＮＰ（３）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＮＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＱＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＮＱＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＥＧＳ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＧＮ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＥＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＤＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＤＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＰＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＱＬＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＴＭＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＴＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｓ／Ｇ２Ａ１２、ＡＡＶＧ２Ａ１５／Ｇ２Ａ３（Ｇ２Ａ３）、ＡＡＶＧ２Ｂ４（Ｇ２Ｂ４）、ＡＡＶＧ２Ｂ５（Ｇ２Ｂ５）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｎ（ＰＨＰ．Ｎ）、ＰＨＰ．Ｓ、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ２バリアント、ＡＡＶ２／３バリアント、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９（ｈｕ１４）、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９ Ｋ４４９Ｒ、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶｒｈ８、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶＤＪ、ＡＡＶＤＪ８、もしくはＡＡＶ２Ｇ９カプシドタンパク質、もしくはその機能的バリアント（場合により、前記カプシドタンパク質は、ＶＯＹ１０１カプシドタンパク質を含む）、及び／または
    （ｉｉ）表１に列挙されたカプシドタンパク質のいずれか、もしくはその機能的バリアント
    を含む、請求項３８～４１のいずれか１項に記載のＡＡＶ粒子。
  43. 請求項１６～２２及び２４～２８のいずれか１項に記載の核酸、請求項２９～３６のいずれか１項に記載のウイルスゲノム、または請求項３８～４２のいずれか１項に記載のＡＡＶ粒子を含む宿主細胞であって、場合により昆虫細胞、細菌細胞、または哺乳動物細胞である前記宿主細胞。
  44. 抗体を産生する方法であって、請求項４３に記載の宿主細胞を遺伝子発現に好適な条件下で培養することを含む前記方法。
  45. 請求項１～１５及び２３のいずれか１項に記載の抗体、請求項１６～２２及び２４～２８のいずれか１項に記載の単離された核酸、請求項２９～３６のいずれか１項に記載のウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子、または請求項３８～４２のいずれか１項に記載のＡＡＶ粒子、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  46. タウに結合する外因性抗体を対象に送達する方法であって、有効量の、請求項１～１５及び２３のいずれか１項に記載の抗体、請求項１６～２２及び２４～２８のいずれか１項に記載の単離された核酸、請求項２９～３６のいずれか１項に記載のウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、複数のＡＡＶ粒子）、請求項３８～４２のいずれか１項に記載のＡＡＶ粒子（例えば、複数のＡＡＶ粒子）、または請求項４４に記載の医薬組成物を投与することを含み、場合により、
    （ｉ）前記対象は、タウの発現に関連する疾患を有する、有すると診断されている、もしくは有するリスクがある、
    （ｉｉ）前記対象は、神経障害、例えば、神経変性障害を有する、有すると診断されている、もしくは有するリスクがある、及び／または、
    （ｉｉｉ）前記対象は、タウオパチーを有する、有すると診断されている、もしくは有するリスクがある、
    前記方法。
  47. タウオパチーなどの神経障害または神経変性障害を有するかまたは有すると診断された対象を処置する方法であって、有効量の、請求項１～１５及び２３のいずれか１項に記載の抗体、請求項１６～２２及び２４～２８のいずれか１項に記載の単離された核酸、請求項２９～３６のいずれか１項に記載のウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、複数のＡＡＶ粒子）、請求項３８～４２のいずれか１項に記載のＡＡＶ粒子（例えば、複数のＡＡＶ粒子）、または請求項４５に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む前記方法。
  48. 前記神経障害は、
    （ｉ）タウオパチー、及び／または
    （ｉｉ）ＡＤ、ＦＴＤＰ－１７、ＦＴＬＤ、ＦＴＤ、ＣＴＥ、ＰＳＰ、ダウン症候群、ピック病、ＣＢＤ、皮質基底核症候群、ＡＬＳ、プリオン病、ＣＪＤ、多系統萎縮症、神経原線維型老年認知症、もしくは進行性皮質下グリオーシス
    を含む、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記対象はヒトである、請求項４６～４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 前記ＡＡＶ粒子は、前記対象に静脈内投与されるか、筋肉内投与されるか、実質内投与を介して投与されるか、脳室内投与されるか、大槽内（ＩＣＭ）注射を介して投与されるか、鞘内投与されるか、集束超音波（ＦＵＳ）、例えば、微小気泡の静脈内投与と併用されるもの（ＦＵＳ－ＭＢ）、または静脈内投与と併用されるＭＲＩガイド下ＦＵＳを介して投与され、場合により、前記ＡＡＶ粒子は、前記対象に静脈内投与されるか、または大槽内注射（ＩＣＭ）を介して投与される、請求項４６～４９のいずれか１項に記載の方法。
  51. タウオパチーなどの神経障害または神経変性障害の処置または防止に好適な更なる治療剤及び／または療法の投与をさらに含み、場合により、前記更なる治療剤及び／または療法は、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、及び／またはガランタミン）、Ｎ－メチルＤ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、抗精神病薬、抗不安薬、抗けいれん薬、ドパミンアゴニスト（例えば、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、及び／またはアポモルヒネ）、ＭＡＯ Ｂ阻害剤（例えば、セレギリン、ラサギリン、及び／またはサフィナミド）、カテコールＯ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤（エンタカポン、オピカポン、及び／またはトルカポン）、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン及び／またはトリヘキシフェニジル）、アマンタジン、カルビドパ－レボドパ、深部脳刺激（ＤＢＳ）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項４６～５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. 医薬の製造において使用するための、請求項１～１５及び２３のいずれか１項に記載の抗体、請求項１６～２２及び２４～２８のいずれか１項に記載の単離された核酸、請求項２９～３６のいずれか１項に記載のウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子、請求項３８～４２のいずれか１項に記載のＡＡＶ粒子、または請求項４５に記載の医薬組成物。
  53. タウオパチーなどの神経障害または神経変性障害を処置するのに使用するための、請求項１～１５及び２３のいずれか１項に記載の抗体、請求項１６～２２及び２４～２８のいずれか１項に記載の単離された核酸、請求項２９～３６のいずれか１項に記載のウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子、請求項３８～４２のいずれか１項に記載のＡＡＶ粒子、または請求項４５に記載の医薬組成物。
  54. 対象のタウオパチーなどの神経障害または神経変性障害を処置するための医薬の製造における、有効量の、請求項１～１５及び２３のいずれか１項に記載の抗体、請求項１６～２２及び２４～２８のいずれか１項に記載の単離された核酸、請求項２９～３６のいずれか１項に記載のウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子、請求項３８～４２のいずれか１項に記載のＡＡＶ粒子、または請求項４５に記載の医薬組成物の使用。
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