JP2023522888A - アルギナーゼを使用してウイルス感染症を処置する方法 - Google Patents

アルギナーゼを使用してウイルス感染症を処置する方法 Download PDF

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Abstract

ウイルス関連疾患または障害の処置におけるアルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）の使用、他の病原体関連疾患または障害の処置におけるアルギナーゼの使用、および前記使用のためのアルギナーゼを含むキットを提供する。一部の実施形態では、アルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化またはＰＥＧ化アルギナーゼ）、またはその薬学的に許容される塩、またはアルギナーゼを含む組成物は、ウイルスのゲノム複製を阻害するために有効である。

Description

関連出願
本出願は、その全開示が全ての目的に関して参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年４月１７日に出願された米国特許仮出願第６３／０１１，６５８号の優先権および利益を主張する。
発明の分野
本発明は、ウイルス関連疾患または障害の処置におけるアルギナーゼ（例えば、ＰＥＧ化アルギナーゼ）の使用、他の病原体関連疾患または障害の処置におけるアルギナーゼ（例えば、ＰＥＧ化アルギナーゼ）の使用、ならびに前記使用のためのアルギナーゼ（例えば、ＰＥＧ化アルギナーゼ）を含むキットに関する。
背景
感染性疾患および障害の処置は進歩しているが、処置には絶えず難しい問題がある。例えば、処置される病原体は、処置剤に対して耐性を発達させ得る。治療耐性の発達は、抗生物質耐性細菌の状況で頻繁に起こる（Blair et al., Molecular mechanisms of antibiotic resistance. Nat Rev Microbiol. 2015 Jan;13 (1):42-51）。
加えて、目的の病原体を阻害するために利用できる処置がない場合がある。適した処置剤がないことは、多くのタイプのウイルスの処置の状況では頻繁に起こる。ウイルス疾患および障害の処置は、利用可能な抗ウイルス治療がないために依然として特に難しい。
感染性疾患、例えばウイルス感染によって引き起こされる疾患は、絶えず公衆衛生上の大きなリスクとなっている。米国疾病予防管理センターによれば、２０１４年のエボラウイルス集団発生により、およそ２９，０００例の新規症例が認められ、そのうち１１，０００例を超える症例が死亡した。世界保健機構によれば、２０２０年３月３０日現在、ウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）によって引き起こされた２０１９～２０２０年のコロナウイルスパンデミックでは、症例は７８５，０００例より多く、ほぼ３８，０００人が死亡した。潜在的に致死性のウイルス疾患による感染のリスクのほかにも、多くの個体は慢性の再発性のウイルス感染症、例えばヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、または単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）と共に生活している。
Blair et al., Molecular mechanisms of antibiotic resistance. Nat Rev Microbiol. 2015 Jan;13 (1):42-51
したがって、ウイルスに関連する疾患および障害を含む感染性の疾患および障害の新規かつ有効な処置が緊急に必要である。同様に、複数のウイルス種および株に対して有効である広域スペクトルの抗ウイルス治療薬も必要である。
概要
本明細書において、疾患または障害、例えばウイルス関連疾患または障害の処置においてアルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化またはＰＥＧ化アルギナーゼ）を使用する方法を記載する。例えば、本明細書において、疾患または障害、例えばウイルス関連疾患または障害を処置する方法であって、アルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化またはＰＥＧ化アルギナーゼ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法が記載される。一部の実施形態では、方法は、患者、例えば処置を必要とする患者に組成物の治療有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、アルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化またはＰＥＧ化アルギナーゼ）、またはその薬学的に許容される塩、またはアルギナーゼを含む組成物は、ウイルスのゲノム複製を阻害するために有効である。一部の実施形態では、アルギナーゼ、またはアルギナーゼもしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、ウイルスの伝播を阻害するために有効である。一部の実施形態では、アルギナーゼ、またはその薬学的に許容される塩、またはアルギナーゼを含む組成物は、ウイルスの遺伝子発現を阻害するために有効である。一部の実施形態では、アルギナーゼ、またはその薬学的に許容される塩、またはアルギナーゼを含む組成物は、ウイルスの構築を阻害するために有効である。アルギナーゼ、またはその薬学的に許容される塩、またはアルギナーゼもしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物を含有するキットもまた、本明細書に記載される。
アミノ酸のアルギニンは、哺乳動物細胞におけるプロセス、例えば細胞増殖および成長にとって極めて重要であるが、ヒトではシトルリンを代謝してアルギニンプールを得ることができることから、非必須アミノ酸であると考えられている（Hecker et al.(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87(21): 8612-6）。これに対し、多くのウイルスは、タンパク質合成のために外因性のアルギニンに依存している（米国特許第９，０１１，８４５Ｂ２号）。本発明者らは、アルギナーゼおよびＰＥＧ化アルギナーゼが、アルギニンレベルを枯渇させるために有効であり、広いスペクトルのウイルスを標的化することができると共に、ウイルス感染症の処置に関する予想外の機構を表すことを発見した。加えて、本発明者らは、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼによるアルギニンの枯渇が、これまで遭遇していないウイルスまたは承認された治療薬が現在存在しないウイルス、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）を処置する方法を提供することを発見した。
本明細書において、疾患または障害、例えばウイルス関連疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、アルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化またはＰＥＧ化アルギナーゼ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法を記載する。本明細書に記載される一部の実施形態では、ＰＥＧ化アルギナーゼは、アルギナーゼ配列にコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子を含む。
一部の実施形態では、アルギナーゼは、配列番号１～４１のタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する。一部の実施形態では、アルギナーゼは、配列番号３～４１からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する。一部の実施形態では、アルギナーゼは、配列番号１もしくは２のタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する。一部の実施形態では、アルギナーゼは、配列番号１～４１からなる群から選択されるタンパク質配列を含む。一部の実施形態では、アルギナーゼは、配列番号３～４１からなる群から選択されるタンパク質配列を含む。一部の実施形態では、アルギナーゼは、配列番号１または２のタンパク質配列を含む。
このように、本明細書に記載される一部の実施形態では、方法は、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、アルギナーゼは、配列番号１～４１のタンパク質配列またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する；配列番号３～４１からなる群から選択されるタンパク質配列またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する；配列番号１もしくは２のタンパク質配列またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する；配列番号１～４１からなる群から選択されるタンパク質配列を含む；配列番号３～４１からなる群から選択されるタンパク質配列を含む；または配列番号１もしくは２のタンパク質配列を含む。
したがって、一態様では、本開示は、ウイルス関連疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、非ＰＥＧ化またはＰＥＧ化アルギナーゼが、配列番号１もしくは２またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有し、ならびにウイルス関連疾患または障害が、コロナウイルス、パピローマウイルス、ニューモウイルス、ピコルナウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、エボラウイルス、モルビリウイルス、エンテロウイルス、オルトニューモウイルス、レンチウイルス、およびヘパトウイルスからなる群から選択されるウイルスに関連する、方法を提供する。一部の実施形態では、アルギナーゼは、アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである。一部の実施形態では、ウイルス関連疾患または障害はウイルス感染症である。例えば、一部の実施形態では、ウイルス関連疾患または障害は、コロナウイルス感染症、パピローマウイルス感染症、ニューモウイルス感染症、ピコルナウイルス感染症、フラビウイルス感染症、アルファウイルス感染症、エボラウイルス感染症、モルビリウイルス感染症、エンテロウイルス感染症、オルトニューモウイルス感染症、レンチウイルス感染症、およびヘパトウイルス感染症からなる群から選択されるウイルス感染症である。
別の態様では、本開示は、ウイルス関連疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、非ＰＥＧ化またはＰＥＧ化アルギナーゼが、配列番号３～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する、方法を提供する。一部の実施形態では、アルギナーゼは、アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである。一部の実施形態では、ウイルス関連疾患または障害は、ＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルス、コロナウイルス、パピローマウイルス、ニューモウイルス、ピコルナウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、ポリオーマウイルス、ポックスウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、エボラウイルス、モルビリウイルス、エンテロウイルス、オルトニューモウイルス、レンチウイルス、およびヘパトウイルスからなる群から選択されるウイルスに関連する。一部の実施形態では、ウイルス関連疾患または障害はウイルス感染症である。例えば、一部の実施形態では、ウイルス関連疾患または障害は、ＲＮＡウイルス感染症、ＤＮＡウイルス感染症、コロナウイルス感染症、パピローマウイルス感染症、ニューモウイルス感染症、ピコルナウイルス感染症、インフルエンザウイルス感染症、アデノウイルス感染症、サイトメガロウイルス感染症、ポリオーマウイルス感染症、ポックスウイルス感染症、フラビウイルス感染症、アルファウイルス感染症、エボラウイルス感染症、モルビリウイルス感染症、エンテロウイルス感染症、オルトニューモウイルス感染症、レンチウイルス感染症、およびヘパトウイルス感染症からなる群から選択されるウイルス感染症である。
一部の実施形態では、ウイルス関連疾患または障害は、患者の臓器または組織に局在するまたはそれに影響を及ぼす。一部の実施形態では、ウイルス関連疾患または障害は、患者の臓器または組織のウイルス感染症を含む。ある特定の実施形態では、臓器または組織は、これらに限定されないが、眼、耳、内耳、肺、気管、気管支、細気管支、肝臓、胆嚢、胆管、腎臓、膀胱、精巣、子宮頸部、卵巣、子宮、皮膚、または脳であり得る。例えば、ある特定の実施形態では、臓器または組織は、眼、耳、内耳、肺、気管、気管支、細気管支、肝臓、胆嚢、胆管、腎臓、膀胱、精巣、子宮頸部、卵巣、子宮、皮膚、および脳からなる群から選択される。
一部の実施形態では、ウイルス関連疾患または障害は、これらに限定されないが、急性呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；肺炎；薬物耐性肺炎；手足口病；アトピー性喘息；または非アトピー性喘息であり得る。一部の実施形態では、ウイルス関連疾患または障害は、急性呼吸窮迫症候群；ＣＯＰＤ；肺炎；薬物耐性肺炎；手足口病；アトピー性喘息；または非アトピー性喘息からなる群から選択される。
様々な実施形態では、本明細書において、ウイルスのゲノム複製を阻害する方法、ウイルスの伝播を阻害する方法、ウイルスの構築を阻害する方法、ウイルスの遺伝子発現を阻害する方法、およびウイルス放出を阻害する方法が開示される。上記の方法は、それを必要とする患者に、アルギナーゼ（例えば、配列番号１もしくは２のアミノ酸配列を含むアルギナーゼ、または配列番号３～５０および５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むアルギナーゼ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み得る。例えば、本明細書において、ウイルスのゲノム複製を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、配列番号１もしくは２のアミノ酸配列を含むアルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、アルギナーゼが配列番号１もしくは２またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有し、およびウイルスが、コロナウイルス、パピローマウイルス、ニューモウイルス、ピコルナウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、エボラウイルス、モルビリウイルス、エンテロウイルス、オルトニューモウイルス、レンチウイルス、およびヘパトウイルスからなる群から選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、アルギナーゼは、アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである。
別の態様では、本明細書において、ウイルスのゲノム複製を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、アルギナーゼが、配列番号３～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する、方法が提供される。一部の実施形態では、アルギナーゼは、アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである。一部の実施形態では、ウイルスは、ＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルス、コロナウイルス、パピローマウイルス、ニューモウイルス、ピコルナウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、ポリオーマウイルス、ポックスウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、エボラウイルス、モルビリウイルス、エンテロウイルス、オルトニューモウイルス、レンチウイルス、およびヘパトウイルスからなる群から選択される。
別の態様では、本明細書においてウイルスの伝播を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、アルギナーゼが、配列番号１もしくは２のアルギナーゼアミノ酸配列を含むタンパク質配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有し、ウイルスが、コロナウイルス、パピローマウイルス、ニューモウイルス、ピコルナウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、エボラウイルス、モルビリウイルス、エンテロウイルス、オルトニューモウイルス、レンチウイルス、およびヘパトウイルスからなる群から選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、アルギナーゼは、アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである。
別の態様では、本明細書において、ウイルスの伝播を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、アルギナーゼが配列番号３～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する、方法が提供される。一部の実施形態では、アルギナーゼは、アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである。一部の実施形態では、ウイルスは、ＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルス、コロナウイルス、パピローマウイルス、ニューモウイルス、ピコルナウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、ポリオーマウイルス、ポックスウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、エボラウイルス、モルビリウイルス、エンテロウイルス、オルトニューモウイルス、レンチウイルス、およびヘパトウイルスからなる群から選択される。
別の態様では、本明細書において、ウイルスの構築を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、アルギナーゼが、配列番号１～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する、方法が提供される。一部の実施形態では、アルギナーゼは、アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである。
別の態様では、本明細書において、ウイルスの遺伝子発現を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、アルギナーゼが、配列番号１～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する、方法が提供される。一部の実施形態では、アルギナーゼは、アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである。一部の実施形態では、阻害することは、遺伝子の特定の群の遺伝子発現を阻害することを含む。例えば、一部の実施形態では、阻害することは、β遺伝子発現、γ遺伝子発現、またはβ遺伝子発現およびγ遺伝子発現を阻害することを含む。
別の態様では、本明細書において、ウイルスの放出を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、アルギナーゼが、配列番号１～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する、方法が提供される。一部の実施形態では、アルギナーゼは、アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである。一部の実施形態では、ウイルスは、ＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルス、コロナウイルス、パピローマウイルス、ニューモウイルス、ピコルナウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、ポリオーマウイルス、ポックスウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、エボラウイルス、モルビリウイルス、エンテロウイルス、オルトニューモウイルス、レンチウイルス、およびヘパトウイルスからなる群から選択される。
本明細書に記載される一部の実施形態では、ウイルス関連疾患または障害を処置する方法は、コロナウイルスに関連するウイルス関連疾患または障害を処置する方法を含む。同様に本明細書において、ウイルスのゲノム複製を阻害する方法、ウイルスの伝播を阻害する方法、ウイルスの構築を阻害する方法、ウイルスの遺伝子発現を阻害する方法、およびウイルス放出を阻害する方法であって、ウイルスがコロナウイルスである、方法が提供される。ある特定の実施形態では、コロナウイルスは、２２９Ｅアルファコロナウイルス、ＮＬ６３アルファコロナウイルス、ＯＣ４３ベータコロナウイルス、ＨＫＵ１ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）からなる群から選択される。
本明細書に記載される一部の実施形態では、ウイルス関連疾患または障害を処置する方法は、インフルエンザウイルスに関連するウイルス関連疾患または障害を処置する方法を含む。同様に本明細書において、ウイルスのゲノム複製を阻害する方法、ウイルスの伝播を阻害する方法、ウイルスの構築を阻害する方法、ウイルスの遺伝子発現を阻害する方法、およびウイルス放出を阻害する方法であって、ウイルスがインフルエンザウイルスである、方法も記載される。ある特定の実施形態では、インフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスＡ型（例えば、Ｈ１Ｎ１およびＨ５Ｎ１）、インフルエンザウイルスＢ型、インフルエンザウイルスＣ型、インフルエンザウイルスＤ型からなる群から選択される。
本明細書に記載される一部の実施形態では、ウイルス関連疾患または障害を処置する方法は、アデノウイルスに関連するウイルス関連疾患または障害を処置する方法を含む。同様に本明細書において、ウイルスのゲノム複製を阻害する方法、ウイルスの伝播を阻害する方法、ウイルスの構築を阻害する方法、ウイルスの遺伝子発現を阻害する方法、およびウイルス放出を阻害する方法であって、ウイルスがアデノウイルスである、方法も記載される。ある特定の実施形態では、アデノウイルスはＡｄＶ５である。
本明細書に記載される一部の実施形態では、ウイルスは、薬物耐性ウイルスである。
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、抗ウイルス剤を含む組成物を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、投与することは、抗ウイルス剤を含む組成物の治療有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、抗ウイルス剤を含む組成物を投与することは、患者、例えばそれを必要とする患者に投与することである。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、ラミブジン、インターフェロンアルファ組成物（例えば、インターフェロンアルファ（ＩＮＮ；ＨｕＩＦＮ－アルファ－Ｌｅ））、ＶＡＰ抗イディオタイプ抗体、エンフビルチド、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、アシクロビル、ジドブジン、ホミビルセン、モルホリノ、プロテアーゼ阻害剤、二本鎖ＲＮＡ活性化カスパーゼオリゴマー形成剤（ＤＲＡＣＯ）、リファンピシン、ザナミビル、ペラミビル、ダノプレビル、リトナビル、レムデシビル、およびオセルタミビルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、処置されるウイルスはインフルエンザウイルスであり、組成物はザナミビルを含む。ある特定の実施形態では、処置されるウイルスは、肝炎ウイルス、例えばＢ型肝炎ウイルスであり、組成物はラミブジンを含む。ある特定の実施形態では、抗ウイルス剤を投与することは、アルギナーゼを投与することの前、間、または後である。例えば本明細書において、疾患または障害、例えばウイルス関連疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼ（例えば、ＰＥＧ化アルギナーゼ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、および抗ウイルス剤を含む組成物（例えば、抗ウイルス剤を含む組成物の治療有効量）を投与すること（例えば、それを必要とする患者に投与すること）をさらに含む方法が記載される。
同様に、本明細書において、ウイルスのゲノム複製を阻害する方法、ウイルスの伝播を阻害する方法、ウイルスの構築を阻害する方法、ウイルスの遺伝子発現を阻害する方法、およびウイルス放出を阻害する方法であって、記載の方法が患者（例えば、それを必要とする患者）にアルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、および抗ウイルス剤を含む組成物（例えば、抗ウイルス剤を含む組成物の治療有効量）を投与すること（例えば、それを必要とする患者に投与すること）をさらに含む方法が記載される。
別の態様では、本明細書において、細菌疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に配列番号１もしくは２からなる群から選択されるアルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、アルギナーゼが、配列番号１もしくは２、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有し、細菌疾患または障害が、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａｎ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｏｒｄｅｌｌｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｎｏｒｏｖｉｒｕｓ、Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＳｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａからなる群から選択される細菌に関連する、方法が提供される。一部の実施形態では、アルギナーゼは、アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである。
別の態様では、本明細書において細菌疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、アルギナーゼが、配列番号３～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する、方法が提供される。一部の実施形態では、アルギナーゼは、アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである。一部の実施形態では、細菌疾患または障害は、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａｎ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｏｒｄｅｌｌｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｎｏｒｏｖｉｒｕｓ、Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＳｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａからなる群から選択される細菌に関連する。
別の態様では、本明細書において、真菌疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、アルギナーゼが、配列番号１～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する、方法が提供される。一部の実施形態では、アルギナーゼは、アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである。一部の実施形態では、真菌疾患は、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ真菌、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ真菌、およびＣａｎｄｉｄａ真菌からなる群から選択される真菌に関連する。
別の態様では、本明細書においてアメーバ疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、アルギナーゼが、配列番号１～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する、方法が提供される。一部の実施形態では、アルギナーゼは、アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである。一部の実施形態では、アメーバ疾患または障害は、Ｄｉｅｎｔａｍｏｅｂａ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａ ｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｋｅｒａｔｉｔｉｓ、Ｂａｌａｍｕｔｈｉａ ｍａｎｄｒｉｌｌａｒｉｓ、およびＳａｐｐｉｎｉａ ｄｉｐｌｏｉｄｅａからなる群から選択されるアメーバに関連する。
一部の実施形態では、アルギナーゼは、約１ｎｇ／ｋｇ体重／日～約１ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で投与される。
一部の実施形態では、投与することは、局所適用、非経口、経口、肺、気管内、鼻腔内、髄腔内、経皮、皮下、眼内、硝子体内、腹腔内、または十二指腸内投与である。用量は、本明細書に記載されるように、約１ｎｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇのアルギナーゼ、またはその薬学的に許容される塩を含み得るか、またはそれから本質的になり得る。
一部の実施形態では、アルギナーゼは、タンパク質タグ配列を含むアミノ酸配列を含む。例えば、一部の実施形態では、アルギナーゼは、配列番号１～４３のアミノ酸配列およびタンパク質タグ配列を含む。一部の実施形態では、アルギナーゼは、アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである。ある特定の実施形態では、タンパク質タグ配列は、配列番号５１の６×Ｈｉｓタグ配列である。ある特定の実施形態では、タンパク質タグ配列は、アルギナーゼのアミノ末端に位置する。ある特定の実施形態では、タンパク質タグ配列は、アルギナーゼのカルボキシ末端に位置する。
一部の実施形態では、ＰＥＧ化アルギナーゼは、アルギナーゼ配列にコンジュゲートされた２、３、４個、またはそれより多くのポリエチレングリコール分子を含む。一部の実施形態では、ポリエチレングリコール分子は、約５ｋＤａ、約１０ｋＤａ、約１５ｋＤａ、約２０ｋＤａ、約３０ｋＤａ、または約４０ｋＤａである。ある特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約１０ｋＤａ～約３０ｋＤａまたは約２０ｋＤａ～約４０ｋＤａである。
一部の実施形態では、組成物は、非天然の金属補因子をさらに含む。ある特定の実施形態では、非天然の金属補因子は、コバルト、マンガン、鉄、および亜鉛からなる群から選択される。
別の態様では、本開示は、
アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩であって、アルギナーゼが、配列番号１～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有するアルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩；
抗ウイルス剤；および
薬学的に許容される賦形剤
を含む組成物を提供する。
一部の実施形態では、アルギナーゼは、アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物に含まれる抗ウイルス剤は、ラミブジン、インターフェロンアルファ組成物（例えば、インターフェロンアルファ（ＩＮＮ；ＨｕＩＦＮ－アルファ－Ｌｅ））、ＶＡＰ抗イディオタイプ抗体、エンフビルチド、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、アシクロビル、ジドブジン、ホミビルセン、モルホリノ、プロテアーゼ阻害剤、二本鎖ＲＮＡ活性化カスパーゼオリゴマー形成剤（ＤＲＡＣＯ）、リファンピシン、ザナミビル、ペラミビル、ダノプレビル、リトナビル、レムデシビル、およびオセルタミビルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物に含まれるアルギナーゼは、タンパク質タグ配列を含む。一部の実施形態では、タンパク質タグ配列は、配列番号５１の６×Ｈｉｓタグ配列である。ある特定の実施形態では、タンパク質タグ配列は、アルギナーゼのアミノ末端に位置する。ある特定の実施形態では、タンパク質タグ配列は、アルギナーゼのカルボキシ末端に位置する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物に含まれるＰＥＧ化アルギナーゼは、アルギナーゼ配列にコンジュゲートされた２、３、４個、またはそれより多くのポリエチレングリコール分子を含む。一部の実施形態では、ポリエチレングリコール分子は、約５ｋＤａ、約１０ｋＤａ、約１５ｋＤａ、約２０ｋＤａ、約３０ｋＤａ、または約４０ｋＤａである。ある特定の実施形態では、ポリエチレングリコール分子は、約１０ｋＤａ～約３０ｋＤａまたは約２０ｋＤａ～約４０ｋＤａである。
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、非天然の金属補因子をさらに含む。ある特定の実施形態では、非天然の金属補因子は、コバルト、マンガン、鉄、および亜鉛からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書において、
アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩であって、アルギナーゼが、配列番号１～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有するアルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩；ならびに
緩衝剤、試薬、およびウイルスの産生を阻害するための詳細な使用説明書
を含むキットが提供される。
一部の実施形態では、アルギナーゼは、アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである。一部の実施形態では、キットは、抗ウイルス剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、抗ウイルス剤は、ラミブジン、インターフェロンアルファ組成物（例えば、インターフェロンアルファ（ＩＮＮ；ＨｕＩＦＮ－アルファ－Ｌｅ））、ＶＡＰ抗イディオタイプ抗体、エンフビルチド、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、アシクロビル、ジドブジン、ホミビルセン、モルホリノ、プロテアーゼ阻害剤、二本鎖ＲＮＡ活性化カスパーゼオリゴマー形成剤（ＤＲＡＣＯ）、リファンピシン、ザナミビル、ペラミビル、ダノプレビル、リトナビル、レムデシビル、およびオセルタミビルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、キットはコロナウイルスの産生を阻害するためのものである。ある特定の実施形態では、コロナウイルスは、２２９Ｅアルファコロナウイルス、ＮＬ６３アルファコロナウイルス、ＯＣ４３ベータコロナウイルス、ＨＫＵ１ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるキットに含まれるアルギナーゼは、タンパク質タグ配列を含む。ある特定の実施形態では、タンパク質タグ配列は、配列番号５１の６×Ｈｉｓタグ配列である。ある特定の実施形態では、タンパク質タグ配列は、アルギナーゼのアミノ末端に位置する。ある特定の実施形態では、タンパク質タグ配列は、アルギナーゼのカルボキシ末端に位置する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるキットに含まれるＰＥＧ化アルギナーゼは、アルギナーゼ配列にコンジュゲートされた２、３、４個、またはそれより多くのポリエチレングリコール分子を含む。一部の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約５ｋＤａ、約１０ｋＤａ、約１５ｋＤａ、約２０ｋＤａ、約３０ｋＤａ、または約４０ｋＤａである。ある特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約１０ｋＤａ～約３０ｋＤａまたは約２０ｋＤａ～約４０ｋＤａである。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるキットは、非天然の金属補因子をさらに含む。ある特定の実施形態では、非天然の金属補因子は、コバルト、マンガン、鉄、および亜鉛からなる群から選択される。
図１は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶの複製に及ぼすＰＥＧ化アルギナーゼの用量依存的阻害効果を示すグラフを表す。「＊」および「＊＊」はそれぞれ、ダネット検定におけるｐ＜０．０５および０．０１を示す。
図２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製に及ぼすＰＥＧ化アルギナーゼの用量依存的阻害効果を示すグラフを表す。「＊」は、ダネット検定におけるｐ＜０．０５を示す。
図３は、ＭＥＲＳ－ＣｏＶの複製に及ぼす非ＰＥＧ化アルギナーゼおよびＰＥＧ化アルギナーゼの阻害効果を示すグラフを表す。「阻害の％」は、（１－Ｃ［アルギナーゼ］／Ｃ０）×１００％として計算され、式中Ｃ［アルギナーゼ］およびＣ０はそれぞれ、非ＰＥＧ化アルギナーゼもしくはＰＥＧ化アルギナーゼの特定の濃度によっておよびアルギナーゼの非存在下で処置後の培養上清中のウイルスゲノムコピー数である。各ドットは、１つの独立した測定を表す。灰色の曲線は、最良適合２パラメーターロジスティックモデルを表す。
図４は、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡ型ウイルス（パンデミックＨ１Ｎ１／０９）の複製に及ぼす非ＰＥＧ化アルギナーゼおよびＰＥＧ化アルギナーゼの阻害効果を示すグラフを表す。「阻害の％」は、（１－Ｃ［アルギナーゼ］／Ｃ０）×１００％として計算され、式中Ｃ［アルギナーゼ］およびＣ０はそれぞれ、非ＰＥＧ化アルギナーゼもしくはＰＥＧ化アルギナーゼの特定の濃度によっておよびアルギナーゼの非存在下で処置後の培養上清中のウイルスゲノムコピー数である。各ドットは、１つの独立した測定を表す。灰色の曲線は、最良適合２パラメーターロジスティックモデルを表す。
図５は、Ｈ５Ｎ１インフルエンザＡ型ウイルス（Ａ／ベトナム／２０１３／０４）の複製に及ぼすＰＥＧ化アルギナーゼの用量依存的阻害効果を示すグラフを表す。「＊＊＊」は、ダネット検定におけるｐ＜０．００１を示す。
図６は、ヒトアデノウイルス血清型５の複製に及ぼす非ＰＥＧ化アルギナーゼおよびＰＥＧ化アルギナーゼの阻害効果を示すグラフを表す。「阻害の％」は、（１－Ｃ［アルギナーゼ］／Ｃ０）×１００％として計算され、式中Ｃ［アルギナーゼ］およびＣ０はそれぞれ、非ＰＥＧ化アルギナーゼもしくはＰＥＧ化アルギナーゼの特定の濃度によっておよびアルギナーゼの非存在下で処置後の培養上清中のウイルスゲノムコピー数である。各ドットは、１つの独立した測定を表す。灰色の曲線は、最良適合２パラメーターロジスティックモデルを表す。
本発明の様々な態様および実施形態を以下にさらに詳しく記載する。
詳細な説明
本開示は、疾患および障害、例えばウイルス関連疾患および障害の処置においてＰＥＧ化アルギナーゼを使用する方法を提供する。
用語「１つの」および「１つの（ａｎ）」は、本明細書で使用される場合、「１つまたは複数」を意味し、文脈が不適切である場合を除き複数を含む。
本明細書で使用される場合、用語「ＰＥＧ化アルギナーゼ」は、少なくとも１つのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子のコンジュゲーションによって改変されたアルギナーゼタンパク質配列を意味し、用語「非ＰＥＧ化アルギナーゼ」は、ＰＥＧ分子がそれにコンジュゲートされていないアルギナーゼタンパク質配列を意味する。理論に束縛されるものではないが、ＰＥＧをタンパク質、例えばアルギナーゼにコンジュゲートすると、タンパク質の安定性を増加させ、タンパク質の循環時間を増加させ、および免疫反応性を最小限にすると考えられる。「ＰＥＧ化」は、本明細書で使用される場合、ＰＥＧの１つまたは複数の分子をアミノ酸、例えばタンパク質またはペプチド、例えばアルギナーゼタンパク質のアミノ酸にコンジュゲートするプロセスを指す。ＰＥＧ化は、ＰＥＧと目的の化合物との共有結合または非共有結合を通して達成することができる。好ましくは、ＰＥＧ化は、ＰＥＧの共有結合を通して達成される。ＰＥＧ化は、例えばＰＥＧとアミン基とのコンジュゲーション、チオールコンジュゲーション、炭水化物の酸化、Ｎ末端アミノ酸コンジュゲーション、またはトランスグルタミナーゼ媒介酵素的コンジュゲーションを通して達成することができる。ＰＥＧ化の方法は、当技術分野で公知であり、例えば、Fee and Babu(2010) “Protein PEGylation: An overview of chemistry and process considerations,” European Pharmaceutical Review, 1:1-24に記載されている。ＰＥＧ化を受けているタンパク質、ペプチド、およびアミノ酸は、本明細書において「ＰＥＧ化」タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸と呼ばれる。
一部の実施形態では、アルギナーゼは、ヒトアルギナーゼ、例えば配列番号１のアミノ酸配列を含む組換えヒトアルギナーゼＩである。一部の実施形態では、アルギナーゼは、配列番号２のアミノ酸配列を含むヒトアルギナーゼＩの触媒ドメインを含む。一部の実施形態では、ＰＥＧ化アルギナーゼは、アルギナーゼの１つのアミノ酸残基または１つより多くのアミノ酸残基に共有結合により連結する少なくとも１つのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子を有する。一部の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ分子は、アルギナーゼの１つのリシン残基または１つより多くのリシン残基に共有結合により連結する。一部の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ分子は、アルギナーゼの１つのシステイン残基または１つより多くのシステイン残基に共有結合により連結する。一部の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ分子は、１つまたは複数のリシン残基、１つまたは複数のシステイン残基、１つまたは複数のヒスチジン残基、１つまたは複数のアルギニン残基、１つまたは複数のアスパラギン酸残基、１つまたは複数のグルタミン酸残基、１つまたは複数のセリン残基、１つまたは複数のスレオニン残基、１つまたは複数のチロシン残基、アミノ（Ｎ－）末端アミノ基、またはカルボキシ（Ｃ－）末端カルボン酸基に共有結合により連結する。一部の実施形態では、ＰＥＧは、約５ｋＤａ、約１０ｋＤａ、約１５ｋＤａ、約２０ｋＤａ、約３０ｋＤａ、または約４０ｋＤａの分子量を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧは、約１０ｋＤａ～約３０ｋＤａ、または約２０ｋＤａ～約４０ｋＤａの分子量を有する。
一部の実施形態では、アルギナーゼのＰＥＧ化は、カップリング剤を使用して、ＰＥＧ分子をアルギナーゼに共有結合によりコンジュゲートすることによって達成される。カップリング剤の例としては、これらに限定されないが、メトキシポリエチレングリコール－スクシンイミジルプロピオネート（ｍＰＥＧ－ＳＰＡ）、ｍＰＥＧ－スクシンイミジルブチレート（ｍＰＥＧ－ＳＢＡ）、ｍＰＥＧ－スクシンイミジルスクシネート（ｍＰＥＧ－ＳＳ）、ｍＰＥＧ－スクシンイミジルカーボネート（ｍＰＥＧ－ＳＣ）、ｍＰＥＧ－スクシンイミジルグルタレート（ｍＰＥＧ－ＳＧ）、ｍＰＥＧ－Ｎ－ヒドロキシル－スクシンイミド（ｍＰＥＧ－ＮＨＳ）、ｍＰＥＧ－トレシレート、およびｍＰＥＧ－アルデヒドが挙げられる。一部の実施形態では、カップリング剤は、平均分子量５０００を有するメトキシポリエチレングリコール－スクシンイミジルプロピオネート５０００である。
一部の実施形態では、本出願に開示されるＰＥＧ化アルギナーゼは、組換えヒトアルギナーゼ、例えば組換えヒトアルギナーゼＩを含み、組換えヒトアルギナーゼＩは、組換えヒトアルギナーゼＩの１つのアミノ酸残基または１つより多くのアミノ酸残基に共有結合により連結する少なくとも１つのＰＥＧ分子を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧ化アルギナーゼ、例えばＰＥＧ化組換えヒトアルギナーゼＩは、アルギナーゼあたり約６～１２個のＰＥＧ分子を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧ分子は、ＰＥＧ化アルギナーゼ、例えばＰＥＧ化組換えヒトアルギナーゼＩの１つのリシン残基または１つより多くのリシン残基に共有結合により連結する。一部の実施形態では、ＰＥＧ分子は、ＰＥＧ化アルギナーゼ、例えばＰＥＧ化組換えヒトアルギナーゼＩの１つのシステイン残基または１つより多くのシステイン残基に共有結合により連結する。一部の実施形態では、ＰＥＧ分子は、ＰＥＧ化アルギナーゼ、例えばＰＥＧ化組換えヒトアルギナーゼＩの１つもしくは複数のリシン残基、１つもしくは複数のシステイン残基、１つもしくは複数のヒスチジン残基、１つもしくは複数のアルギニン残基、１つもしくは複数のアスパラギン酸残基、１つもしくは複数のグルタミン酸残基、１つもしくは複数のセリン残基、１つもしくは複数のスレオニン残基、１つもしくは複数のチロシン残基、アミノ（Ｎ－）末端アミノ基、またはカルボキシ（Ｃ－）末端カルボン酸基に共有結合により連結する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるアルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）は、末端タンパク質配列（例えば、Ｎ末端またはＣ末端タンパク質配列）を含む。末端タンパク質配列は、例えばタンパク質精製またはタンパク質同定を容易にするために付加することができる。適した末端タンパク質配列の例としては、これらに限定されないが、６×ヒスチジン（６×Ｈｉｓ）タグ（配列番号５１）、Ｆｌａｇタグ（配列番号５２）、Ｖ５タグ（配列番号５３）、Ｍｙｃタグ（配列番号５４）、およびヘマグルチニン（ＨＡ）タグ（配列番号５５）が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＰＥＧ化アルギナーゼ、例えば本明細書に記載されるＰＥＧ化組換えヒトアルギナーゼは、そのアミノ末端に６個の追加のヒスチジン残基、および組換えアルギナーゼの１つのアミノ酸残基または１つより多くのアミノ酸残基に共有結合により連結する少なくとも１つのＰＥＧ分子を有する組換えアルギナーゼを含む。一部の実施形態では、組換えアルギナーゼは、アルギナーゼあたり約６～１２個のＰＥＧ分子を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧ分子は、組換えアルギナーゼの１つのリシン残基または１つより多くのリシン残基に共有結合により連結する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＰＥＧ化アルギナーゼ、例えば本明細書に記載されるＰＥＧ化組換えヒトアルギナーゼは、そのアミノ末端に６×Ｈｉｓタグ、Ｆｌａｇタグ、Ｖ５タグ、Ｍｙｃタグ、またはＨＡタグ、ならびに組換えアルギナーゼの１つのアミノ酸残基または１つより多くのアミノ酸残基に共有結合により連結する少なくとも１つのＰＥＧ分子を有する組換えアルギナーゼを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＰＥＧ化アルギナーゼ、例えば本明細書に記載されるＰＥＧ化組換えヒトアルギナーゼは、そのカルボキシ末端に６×Ｈｉｓタグ、Ｆｌａｇタグ、Ｖ５タグ、Ｍｙｃタグ、またはＨＡタグ、ならびに組換えアルギナーゼの１つのアミノ酸残基または１つより多くのアミノ酸残基に共有結合により連結する少なくとも１つのＰＥＧ分子を有する組換えアルギナーゼを含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるＰＥＧ化アルギナーゼ、例えば本明細書に記載されるＰＥＧ化組換えヒトアルギナーゼＩは、そのアミノ末端に６×Ｈｉｓタグ、および組換えヒトアルギナーゼＩの１つのアミノ酸残基または１つより多くのアミノ酸残基に共有結合により連結する少なくとも１つのＰＥＧ分子を有する組換えヒトアルギナーゼＩを含む。一部の実施形態では、組換えヒトアルギナーゼＩは、アルギナーゼあたり約６～１２個のＰＥＧ分子を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧ分子は、組換えヒトアルギナーゼＩの１つのリシン残基または１つより多くのリシン残基に共有結合により連結する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＰＥＧ化組換えヒトアルギナーゼＩは、そのアミノ末端に６×Ｈｉｓタグ、Ｆｌａｇタグ、Ｖ５タグ、Ｍｙｃタグ、またはＨＡタグ、および組換えヒトアルギナーゼＩの１つのアミノ酸残基または１つより多くのアミノ酸残基に共有結合により連結する少なくとも１つのＰＥＧ分子を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＰＥＧ化組換えヒトアルギナーゼＩは、そのカルボキシ末端に６×Ｈｉｓタグ、Ｆｌａｇタグ、Ｖ５タグ、Ｍｙｃタグ、またはＨＡタグ、および組換えヒトアルギナーゼＩの１つのアミノ酸残基または１つより多くのアミノ酸残基に共有結合により連結する少なくとも１つのＰＥＧ分子を有する。
本明細書で使用される場合、用語「薬物耐性病原体」は、病原体をその治療薬による処置に対して耐性にする何らかの特色（例えば、遺伝子突然変異）を病原体が発達させる前は病原体を処置することが可能であった治療薬、例えば抗ウイルス治療薬の効果に抵抗する能力を発達させた病原体、例えばウイルスを意味する。一部の実施形態では、薬物耐性病原体は、薬物耐性ウイルスである。一部の実施形態では、薬物耐性病原体は、薬物耐性細菌である。一部の実施形態では、薬物耐性病原体は、薬物耐性真菌である。一部の実施形態では、薬物耐性病原体は、薬物耐性アメーバである。
本明細書で使用される場合、用語「疾患または障害」は、これらに限定されないが、病原体によって引き起こされる状態を含む任意の病的状態を意味する。一部の実施形態では、疾患または障害はウイルス疾患または障害であり、すなわちウイルスによって引き起こされる。一部の実施形態では、疾患または障害は、特定の病原体または病原体のタイプに関連する。特定の実施形態では、特定の病原体または病原体のタイプに関連する疾患または障害は、特定の病原体または病原体のタイプによって引き起こされる疾患または障害である。例えば、ウイルス疾患または障害は、特定のウイルス、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、または特定の群のウイルス、例えば特定の属のウイルス、例えばコロナウイルスに関連し得る。同様に、細菌疾患または障害は、特定の細菌または特定の群の細菌に関連し得る；真菌疾患または障害は、特定の真菌または特定の群の真菌に関連し得る；およびアメーバ疾患または障害は、特定のアメーバまたは特定の群のアメーバに関連し得る。
本明細書で使用される場合、用語「感染症」は、宿主、例えば患者に通常存在しない病原体、例えばウイルスの浸潤および増殖を意味する。感染症は、症状を引き起こさない不顕性であり得るか、または症状を引き起こし、臨床的に顕性であり得る。感染症は、局所に留まるままであり得るか、または例えば血液もしくはリンパ管を通して広がり、全身性となり得る。
本明細書で使用される場合、用語「防止」は、疾患または障害が起こるのを防止するために設計および使用される薬物治療または処置を指す。
本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置」、「処置している」等は、本明細書において一般的に、望ましい薬理学的および／または生理学的効果を得ることを意味するために使用される。効果は、疾患もしくはその症状を完全もしくは部分的に防止することに関して予防的であり得るか、ならびに／または疾患および／もしくは疾患に起因する有害効果を部分的もしくは完全に治癒することに関して治療的であり得る。用語「処置」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の処置を含み、（ａ）疾患の素因を有し得るが、まだ疾患を有するとは診断されていない対象に疾患が起こるのを防止すること；（ｂ）疾患を阻害する、すなわち疾患の重症度または範囲が増加するのを防止すること；（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち疾患の部分的または完全な改善を引き起こすこと；または（ｄ）疾患の再発を防止すること、すなわち疾患の症状の前回の成功した処置または疾患の処置後に疾患が活動性状態に戻るのを防止することを含む。
「個体」、「患者」、または「対象」は、本明細書において互換的に使用され、任意の動物、例えば哺乳動物、例えばマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含み、最も好ましくはヒトである。本明細書に開示される非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ化合物およびその組成物は、哺乳動物、例えばヒトに投与することができる。本明細書に開示される非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ化合物は、他の哺乳動物、例えば獣医学の処置を必要とする動物、例えば家畜動物（例えば、イヌ、ネコ等）、農場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）に投与することができる。患者は、疾患または障害、例えば感染性の疾患または障害を発症するリスクが高いと診断された個体（例えば、免疫不全の個体）、疾患または障害、例えば感染性の疾患または障害を有すると診断されている個体、疾患または障害、例えば感染性の疾患または障害を以前に罹患した個体、または疾患または障害、例えば感染性の疾患または障害の症状または兆候に関して評価される個体であり得る。
用語「それを必要とする患者」とは、本明細書で使用される場合、疾患もしくは障害、例えば感染性の疾患もしくは障害の症状または症状発現のいずれかを有している患者、疾患もしくは障害、例えば感染性の疾患もしくは障害の症状または症状発現のいずれかを有し得る患者、または疾患もしくは障害、例えば感染性の疾患もしくは障害を処置もしくは防止するために本開示の方法から利益が得られ得る任意の患者を指す。それを必要とする患者は、疾患もしくは障害（例えば、感染性の疾患または障害）を発症するリスクを有すると診断された患者、過去に疾患もしくは障害（例えば、感染性の疾患または障害）を有していた患者、または疾患もしくは障害（例えば、感染性の疾患もしくは障害）に関して以前に処置されたことがある患者を含み得る。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される組成物」は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と共に製剤化された少なくとも１つの化合物、例えば本明細書に記載される非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼを含む組成物を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の組成物に使用される化合物、例えばアルギナーゼ化合物（例えば、非ＰＥＧ化またはＰＥＧ化アルギナーゼ化合物）に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本発明の組成物に含まれる化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に広く多様な塩を形成することが可能である。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えばこれらに限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））を形成する酸である。アミノ部分を含む本発明の組成物に含まれる化合物は、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸と共に薬学的に許容される塩を形成し得る。本質的に酸性である本発明の組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと共に塩基性の塩を形成することが可能である。そのような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩が挙げられ、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄の塩が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、活性剤の対象への投与および／または対象による吸収を助け、大きな有害な毒性効果を患者に引き起こすことなく、本発明の組成物に含めることができる物質を意味する。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、通常の食塩水溶液、例えばリン酸緩衝食塩水溶液、乳剤（例えば、水中油型または油中水型乳剤）、乳酸加リンゲル、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、増量剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、香味料、塩溶液（例えば、リンゲル液）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、アミロース、またはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース（hydroxymethycellulose）、ポリビニルピロリドン、および着色剤等が挙げられる。そのような調製物は、滅菌することができ、望ましければ本発明のＩＬ－３４阻害剤と有害に反応しない補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、着色剤、および／または芳香物質等と混合することができる。賦形剤の例に関しては、Martin, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975)を参照されたい。
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」、「有効量」、または「薬学的有効量」は、本明細書で使用される場合、患者に投与した場合に状態を少なくとも部分的に処置するために十分である作用剤、例えば本明細書に記載される非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼの量を指す。治療有効量は、状態の重症度、構成要素の投与経路、および処置される患者の年齢、体重等に応じて変化する。したがって、本開示の非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼの有効量は、作用剤の投与によって対象に疾患もしくは障害が起こるのが防止されるように、疾患もしくは障害の進行が防止されるように、または疾患もしくは障害の一部もしくは全ての関連する症状が軽減されるもしくは完全に改善されるように、例えば感染症の除去を引き起こすように、患者における疾患または障害、例えば感染性疾患または障害を処置するために必要な非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼの量である。
本明細書で使用される場合、用語「投与すること」は、対象への任意の適した経路による投与、例えば経口投与、坐剤による投与、局所適用接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病変内、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内、または皮下投与、または徐放デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプの埋め込みによる投与を指す。投与は、非経口および経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む任意の経路による投与である。非経口投与は、例えば静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、髄腔内、および頭蓋内を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、吸入によって投与することを含み得る。例えば、一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、患者の口腔、鼻腔、または口腔および鼻腔を通しての吸入によって本明細書に記載される組成物を投与することを含み得る。吸入によって投与することは、当技術分野で公知のデバイス、例えばネブライザーまたはインヘラー（例えば、定用量インヘラーまたはドライパウダーインヘラー）を使用して達成することができる。他の送達様式としては、これらに限定されないがリポソーム製剤、静脈内注入、皮内パッチ等の使用が挙げられる。
「同時投与する」とは、本明細書に記載される化合物または組成物が、１つまたは複数の追加の治療剤（例えば、抗ウイルス剤）の投与と同時に、直前に、または直後に投与されることを意味する。本明細書に記載される化合物または組成物は、患者に単独で投与することができ、または同時投与することができる。同時投与は、化合物または組成物の個々のまたは組合せ（１つより多くの化合物または作用剤）の同時または連続的投与を含むことを意味する。このように調製物はまた、望ましければ、他の活性物質（例えば、代謝的分解を低減するため、または疾患の防止もしくは処置のための追加の治療剤を提供するために）と組み合わせることができる。
上記の説明は、本発明の複数の態様および実施形態を記載する。本出願は具体的に、態様および実施形態の全ての組合せおよび順列を企図する。
ＩＩ．アルギナーゼ（非ＰＥＧ化およびＰＥＧ化アルギナーゼ）
本開示の実施形態は、微小環境におけるアミノ酸濃度をモジュレートする方法を含む。本開示の実施形態は、疾患、例えばウイルス感染症を処置するための治療アプローチとしてアミノ酸濃度をモジュレートする。ある特定の実施形態では、アミノ酸濃度は、ウイルス複製を阻害するため、および有害な炎症を防止するためにモジュレートされる。本発明の実施形態では、アルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）は、抗ウイルス剤として投与される。本発明の実施形態は、ウイルス感染症を含む広範囲のウイルス疾患または障害を処置するために利用され得る。本開示のある特定の実施形態では、アルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）は、ウイルスに感染した患者に投与され得る。アルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）は、レシピエントにおいてアルギニンを枯渇させるために投与され得る。アルギニンの枯渇は、ウイルス複製またはウイルス伝播を阻害し得る。アルギニンの枯渇は、感染した対象における炎症性免疫応答を減少させ得る。アルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）、またはその薬学的に許容される塩、またはその組成物を投与することは、ウイルス疾患もしくは障害、細菌疾患もしくは障害、真菌疾患もしくは障害、および／またはアメーバ疾患もしくは障害を処置または防止するために有効であり得る。アルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）、またはその薬学的に許容される塩、またはその組成物を投与することは、病原体、例えばウイルスに関連する特定のプロセスを阻害するために有効であり得る。例えば、アルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）、またはその薬学的に許容される塩、またはその組成物を投与することは、以下：細胞からのウイルス放出、ウイルス伝播、ウイルスゲノム複製、ウイルス遺伝子発現、またはウイルス構築のいずれかまたは全てを阻害するために有効であり得る。
アルギナーゼは、マンガン含有酵素であり、尿素サイクルの最終酵素である。具体的には、アルギナーゼは、Ｌ－アルギニンのＬ－オルニチンおよび尿素への変換を触媒する。ほとんどの哺乳動物には、アルギナーゼの２つのイソ酵素：尿素サイクルにおいて機能し、肝臓の細胞質に主に位置するアルギナーゼＩ、および細胞におけるアルギニン／オルニチン濃度を調節し得るアルギナーゼＩＩが存在する。ＰＥＧ化は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー鎖の、薬物またはタンパク質などの別の分子との共有結合のプロセスである。ＰＥＧ化は、宿主の免疫系から作用剤を隠し、増加した溶解度、移動性、寿命を作用剤に提供し得る。本明細書に記載されるＰＥＧ化アルギナーゼ製剤は、ＰＥＧ化されているアルギナーゼＩの製剤を含む。
アルギナーゼをＰＥＧにカップリングすることは、アルギナーゼ酵素の安定性および有効性を改善する。例えば、天然のアルギナーゼは、数分以内に循環中から消失するが（Savoca et al., 1984）、ラットにおけるＰＥＧ－アルギナーゼＭＷ５０００の１回注射は、ほぼ完全なアルギニン枯渇をおよそ３日間達成するために十分であった（Cheng et al., 2007）。
アルギナーゼは、いくつかのヘリックスに取り囲まれた平行な８本鎖βシートのα／βフォールドを有するホモ３量体酵素である。この酵素は、酵素の機能性にとって重要な二核金属クラスターを含有する。天然のアルギナーゼは、Ｍｎ２＋と錯体を形成する。一部の実施形態では、本開示は、Ｍｎ２＋が別の金属に置換されている突然変異体アルギナーゼを企図する。例えば、一部の実施形態では、本明細書に記載されるＰＥＧ化アルギナーゼは、マンガンイオンではなくてコバルト、鉄、または亜鉛イオンと錯体を形成する。ヒトアルギナーゼ中の金属補因子を置換すると、天然の金属補因子Ｍｎ２＋を有する天然のヒトアルギナーゼと比較した場合に、生理的条件下でＬ－アルギニンの加水分解速度および安定性に有益な効果を発揮することができる。Ｍｎ２＋を他の二価カチオンに置換することを利用して、酵素の至適ｐＨをより低い値にシフトさせ、したがって生理的条件下で高いＬ－アルギニン加水分解速度を達成することができる。ヒトアルギナーゼタンパク質は、２つのＭｎ（ＩＩ）部位を有する；したがっていずれかまたは両方の部位を置換して、非天然金属補因子を有する突然変異アルギナーゼを生成することができる。一部の実施形態では、金属はコバルト（Ｃｏ２＋）である。一部の実施形態では、Ｍｎ２＋の代わりにＣｏ２＋を組み込むことは、生理的ｐＨで劇的により高い活性をもたらす。コバルトに結合するために有用な突然変異したアルギナーゼは、米国特許第１０，０９８，９３３号に提供される。一部の実施形態では、金属は亜鉛（Ｚｎ２＋）である。一部の実施形態では、金属は鉄（Ｆｅ２＋）である。
一部の実施形態では、アルギナーゼタンパク質は、金属結合部位で少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。アルギナーゼの構造は、２つのＭｎ２＋イオンを含有する活性部位クレフトを含み、より深い位置にあるイオンは、Ｈ１０１、Ｄ１２４、Ｄ１２８、Ｄ２３２および架橋水酸化物に配位したＭｎＡと呼ばれる。他の金属は、ＭｎＢと呼ばれ、Ｈ１２６、Ｄ１２４、Ｄ２３２、Ｄ２３４および架橋水酸化物に配位している（Christianson and Cox, 1999）。アルギナーゼＩの第１のシェルの金属結合部位を含む残基は、Ｈ１０１、Ｄ１２４、Ｈ１２６、Ｄ１２８、Ｄ２３２、およびＤ２３４であり、第２のシェルに関してはＷ１２２、Ｄ１８１、およびＳ２３０である。同様に、アルギナーゼＩＩの第１のシェルの金属結合部位を含む残基は、Ｈ１２０、Ｄ１４３、Ｈ１４５、Ｄ１４７、Ｄ２５１、Ｄ２５３であり、第２のシェルに関してはＷ１４１、Ｄ２００、Ｓ２４９である。一部の実施形態では、アルギナーゼは、突然変異体アルギナーゼである。ある特定の実施形態では、アルギナーゼはＣ３０３Ｐバリアントである。一部の実施形態では、アルギナーゼは、Ｆｃ－ドメインタンパク質融合を含む。一部の実施形態では、血清での長い持続は、治療剤としてのアルギナーゼの使用を改善する。
一部の実施形態では、アルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）は、これらに限定されないが、ウイルス疾患または障害、細菌疾患または障害、真菌疾患または障害、およびアメーバ疾患または障害を含む、病原体による疾患または障害を処置するために使用される。一部の実施形態では、アルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）は、これらに限定されないが、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、およびアメーバ感染症を含む病原体による感染症を処置するために使用される。一部の実施形態では、アルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）は、エンベロープウイルスおよび非エンベロープウイルスの両方を含む、ＲＮＡウイルス感染症およびＤＮＡウイルス感染症に対して有効である。一部の実施形態では、アルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）は、経口投与されるか、または吸入製剤（例えば、経口吸入製剤、鼻腔吸入製剤、または鼻腔吸入および経口吸入製剤）として投与される。一部の実施形態では、アルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）は、注射組成物に組み入れられる。
ある特定の実施形態においてＰＥＧにコンジュゲートされて本発明のＰＥＧ化アルギナーゼを形成し得るアルギナーゼの例示的なアミノ酸配列を、表１に提供する。
表1. 例示的なアルギナーゼ配列
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Figure 2023522888000004
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本明細書に記載される一部の実施形態では、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、特定の種に由来するアルギナーゼアミノ酸配列を含む。例えば、一部の実施形態では、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ（すなわち、ヒト）アルギナーゼ配列、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｌｄｏｖｅｌｏｘアルギナーゼ配列、またはＳｕｓ ｓｃｒｏｆａアルギナーゼ配列に由来するアルギナーゼアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、アルギナーゼの特定の部分のアミノ酸配列（例えば、アルギナーゼ配列の酵素ドメインを含むアミノ酸配列、例えば配列番号２、４２、または４３）を含む。一部の実施形態では、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、ヒトアルギナーゼ配列の酵素ドメインを含むアミノ酸配列、例えば配列番号２を含む。
一部の実施形態では、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、ヒトアルギナーゼに関連するアミノ酸配列を含む。ヒトアルギナーゼの例としては、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２３１３６７．１、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００００３６．２、およびＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１３５５９４９．１のタンパク質配列を含む、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８３に記載される遺伝子、ｍＲＮＡ、およびタンパク質配列が挙げられる。一部の実施形態では、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、配列番号１に関連するアミノ酸配列を含む。例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、配列番号１と少なくとも約９０％（例えば、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％）同一であるアルギナーゼ配列を含み得る。
一部の実施形態では、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、ヒトアルギナーゼの酵素ドメインに関連するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、配列番号２に関連するアミノ酸配列を含む。例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、配列番号２と少なくとも約９０％（例えば、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％）同一であるアミノ酸配列を含み得る。
一部の実施形態では、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｌｄｏｖｅｌｏｘアルギナーゼに関連するアミノ酸配列を含む。Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｌｄｏｖｅｌｏｘアルギナーゼの例は、ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＡＡＢ０６９３９．１のタンパク質配列、ならびにその関連する遺伝子およびｍＲＮＡ配列である。一部の実施形態では、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、配列番号１０に関連するアミノ酸配列を含む。例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、配列番号１０と少なくとも約９０％（例えば、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％）同一であるアルギナーゼ配列を含み得る。
一部の実施形態では、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、Ｓｕｓ ｓｃｒｏｆａアルギナーゼに関連するアミノ酸配列を含む。Ｓｕｓ ｓｃｒｏｆａアルギナーゼの例としては、ＮＣＢＩ参照配列ＸＰ＿０２０９３８４０６．１、ＮＣＢＩ参照配列ＸＰ＿００５６５９２４７．１、ＮＣＢＩ参照配列ＸＰ＿０２０９３８３９８．１、およびＮＣＢＩ参照配列ＸＰ＿０２０９３８４０４．１のタンパク質配列を含む、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９７１１５に記載される遺伝子、ｍＲＮＡ、およびタンパク質配列が挙げられる。一部の実施形態では、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、配列番号３１に関連するアミノ酸配列を含む。例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、配列番号３１と少なくとも約９０％（例えば、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％）同一であるアルギナーゼ配列を含み得る。
一部の実施形態では、組換えアルギナーゼまたはその機能的断片（例えば、アルギナーゼタンパク質の酵素ドメイン）は、例えばｉｎ ｖｉｖｏで細菌細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、合成細胞から発現／産生させることができ、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで無細胞系もしくは化学合成によって発現／産生させることができる。組換えアルギナーゼＩは、縮重コードでのコドンの任意の組合せによってコードされ得る。一部の実施形態では、ヌクレオチドは、コドンが、同じアミノ酸残基をコードする異なるコドンに変化するように、遺伝子コードを利用することによって交換される。一部の実施形態では、表１に記載されるアルギナーゼ配列のシステイン残基の同一性を変更することは、溶液中のタンパク質凝集の約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％低減をもたらし得る。
一部の実施形態では、表１に記載されるアルギナーゼ配列のシステイン残基の同一性を変更することは、溶液中のアルギナーゼタンパク質の１％以下の凝集、２％以下の凝集、５％以下の凝集、１０％以下の凝集、１５％以下の凝集、２０％以下の凝集、２５％以下の凝集、３０％以下の凝集、３５％以下の凝集、４０％以下の凝集、４５％以下の凝集、５０％以下の凝集、５５％以下の凝集、６０％以下の凝集、６５％以下の凝集、７０％以下の凝集、７５％以下の凝集、８０％以下の凝集、８５％以下の凝集、９０％以下の凝集、または９５％以下の凝集をもたらし得る。
一部の実施形態では、アルギナーゼタンパク質配列の１つまたは複数のアミノ酸の同一性を変更することは、溶液中の組換えアルギナーゼＩの凝集プロファイルを低減させることができる。一部の例では、組換えアルギナーゼＩまたはその機能的断片は、１個のアミノ酸突然変異、２個のアミノ酸突然変異、３個のアミノ酸突然変異、４個のアミノ酸突然変異、５個のアミノ酸突然変異、６個のアミノ酸突然変異、７個のアミノ酸突然変異、８個のアミノ酸突然変異、９個のアミノ酸突然変異、１０個のアミノ酸突然変異、１１個のアミノ酸突然変異、１２個のアミノ酸突然変異、１３個のアミノ酸突然変異、１４個のアミノ酸突然変異、１５個のアミノ酸突然変異、１６個のアミノ酸突然変異、１７個のアミノ酸突然変異、１８個のアミノ酸突然変異、１９個のアミノ酸突然変異、２０個のアミノ酸突然変異、２１個のアミノ酸突然変異、２２個のアミノ酸突然変異、２３個のアミノ酸突然変異、２４個のアミノ酸突然変異、２５個のアミノ酸突然変異、２６個のアミノ酸突然変異、２７個のアミノ酸突然変異、２８個のアミノ酸突然変異、２９個のアミノ酸突然変異、３０個のアミノ酸突然変異、３１個のアミノ酸突然変異、３２個のアミノ酸突然変異、３３個のアミノ酸突然変異、３４個のアミノ酸突然変異、３５個のアミノ酸突然変異、３６個のアミノ酸突然変異、３７個のアミノ酸突然変異、３８個のアミノ酸突然変異、３９個のアミノ酸突然変異、４０個のアミノ酸突然変異、４１個のアミノ酸突然変異、４２個のアミノ酸突然変異、４３個のアミノ酸突然変異、４４個のアミノ酸突然変異、４５個のアミノ酸突然変異、４６個のアミノ酸突然変異、４７個のアミノ酸突然変異、４８個のアミノ酸突然変異、４９個のアミノ酸突然変異、または５０個のアミノ酸突然変異を含む。一部の実施形態では、突然変異したアミノ酸はシステインである。一部の実施形態では、アミノ酸突然変異は、システインからフェニルアラニン（Ｃ→Ｆ）への突然変異、システインからセリン（Ｃ→Ｓ）への突然変異、システインからイソロイシン（Ｃ→Ｉ）への突然変異、またはシステインからアラニン（Ｃ→Ａ）への突然変異である。
一部の実施形態では、アルギナーゼタンパク質配列は、これらに限定されないが、以下の突然変異：システインからフェニルアラニン（Ｃ→Ｆ）への突然変異、システインからセリン（Ｃ→Ｓ）への突然変異、システインからイソロイシン（Ｃ→Ｉ）への突然変異、システインからアラニン（Ｃ→Ａ）への突然変異、アスパラギン酸からグルタミン酸（Ｄ→Ｅ）への突然変異、アスパラギン酸からセリン（Ｄ→Ｓ）への突然変異、セリンからシステイン（Ｓ→Ｃ）への突然変異、セリンからアラニン（Ｓ→Ａ）への突然変異、またはセリンからグリシン（Ｓ→Ｇ）への突然変異の１つまたは複数を含み得る。
一部の実施形態では、組換えアルギナーゼＩは、組換え核酸配列の中に操作された分子タグ（あるいは、本明細書において「エピトープタグ」と呼ばれる）を有し得る。一部の実施形態では、分子タグは、アミノ酸配列、例えば６×Ｈｉｓタグ、Ｆｌａｇタグ、Ｖ５タグ、ｍｙｃタグ、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグ、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）タグ、キチン結合タンパク質（ＣＢＰ）タグ、またはヘマグルチニン（ＨＡ）タグアミノ酸配列を含む。分子タグは、粗発現系からの組換えアルギナーゼの精製を促進し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されるアルギナーゼは、配列番号１～４３のいずれか１つのアミノ酸配列および分子タグアミノ酸配列（例えば、６×Ｈｉｓタグ（例えば、Ｎ末端メチオニンを有する６ヒスチジンタグ）、Ｆｌａｇタグ、Ｖ５タグ、ｍｙｃタグ、ＧＳＴタグ、ＭＢＰタグ、ＣＢＰタグ、またはＨＡタグアミノ酸配列）を含み、分子タグ配列は、配列番号１～４３のアミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端に対して近位である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＰＥＧ化アルギナーゼは、配列番号１～４３のいずれか１つのアミノ酸配列および分子タグアミノ酸配列（例えば、６×Ｈｉｓタグ（例えば、Ｎ末端メチオニンを有する６ヒスチジンタグ）、Ｆｌａｇタグ、Ｖ５タグ、ｍｙｃタグ、ＧＳＴタグ、ＭＢＰタグ、ＣＢＰタグ、またはＨＡタグアミノ酸配列）を含むタンパク質にコンジュゲートされた少なくとも１つのＰＥＧ分子を含み、分子タグ配列は、配列番号１～４３のアミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端に対して近位である。
配列番号５６は、配列番号１およびＮ末端にメチオニンを有する６×Ｈｉｓタグを含むアルギナーゼタンパク質配列である。ある特定の実施形態では、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、配列番号５６と少なくとも約９０％（例えば、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％）同一であるアルギナーゼ配列を含む。
配列番号４４～５０は、配列番号１と比較して１つまたは複数のアミノ酸突然変異を含み、Ｎ末端ポリヒスチジン（６×Ｈｉｓ）タグタンパク質配列を含むアルギナーゼタンパク質配列である。配列番号４４は、ポリヒスチジンタグおよび配列番号１と比較してＣ３０３→Ａ３０３突然変異を含む。配列番号４５は、ポリヒスチジンタグおよび配列番号１と比較してＣ１６８→Ａ１６８突然変異を含む。配列番号４６は、ポリヒスチジンタグおよび配列番号１と比較してＣ４５→Ａ４５突然変異を含む。配列番号４７は、ポリヒスチジンタグ、ならびに配列番号１と比較してＣ３０３→Ａ３０３およびＣ１６８→Ａ１６８二重突然変異を含む。配列番号４８は、ポリヒスチジンタグ、ならびに配列番号１と比較してＣ３０３→Ａ３０３およびＣ４５→Ａ４５二重突然変異を含む。配列番号４９は、ポリヒスチジンタグ、ならびに配列番号１と比較してＣ１６８→Ａ１６８およびＣ４５→Ａ４５二重突然変異を含む。配列番号５０は、ポリヒスチジンタグ、ならびに配列番号１と比較してＣ３０３→Ａ３０３、Ｃ１６８→Ａ１６８、およびＣ４５→Ａ４５三重突然変異を含む。
本明細書に記載される方法は、配列番号４４～５０のアミノ酸配列を含むアルギナーゼ、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、配列番号４４～５０のアミノ酸配列を含むアルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み得る。
本明細書に記載される方法は、配列番号４４～５０のアミノ酸配列を含むアルギナーゼ、またはその薬学的に許容される塩にコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼの治療有効量を投与することを含み得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、配列番号４４～５０のアミノ酸配列を含むアルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み得る。
分子タグは当技術分野で公知である。エピトープタグの例示的なアミノ酸配列を表２に示す。
表2. 例示的な分子タグ
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本明細書に記載される方法は、ＰＥＧ化アルギナーゼの投与、例えば処置を必要とする患者への投与を含み得る。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、（－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－）骨格を含むポリエーテルである。一般的に、ＰＥＧは、以下の一般式：
Figure 2023522888000014
 の化合物である。
ＰＥＧは、水溶性が高く、低い免疫原性を示し、非毒性である（Herzberger et al.(2016) Polymerization of Ethylene Oxide, Propylene Oxide, and Other Alkylene Oxides: Synthesis, Novel Polymer Architectures, and Bioconjugation. Chemical Reviews: 116, 2170-2243を参照されたい）。ＰＥＧ化は、アルギナーゼの薬物動態を改善し、それによって長期間の持続、改善された安全性（例えば、より低い毒性、免疫原性、および抗原性）、増加した有効性、減少した投与間隔、改善された薬物溶解性および安定性、低減されたタンパク質分解、および制御された薬物放出をもたらすことができる（Roberts et al., 2002, Adv Drug Deliv Rev, 54:459-76）。一部の実施形態では、ＰＥＧは、アルギナーゼの半減期を増加させるために役立つ。
本明細書で記載される場合、アルギナーゼまたはその機能的断片（例えば、アルギナーゼタンパク質の酵素ドメイン）は、様々なタイプのＰＥＧ分子によって改変することができる。一部の実施形態では、ＰＥＧオリゴマーは、メトキシポリ（エチレングリコール）スクシンイミジルプロピオネート（ｍＰＥＧ－ＳＰＡ）である。一部の実施形態では、ＰＥＧオリゴマーは、メトキシポリ（エチレングリコール）プロピオン酸（ｍＰＥＧ－酸）である。一部の例では、本開示は、少なくとも１つのポリエチレングリコールオリゴマーにコンジュゲートされた精製組換えヒトアルギナーゼＩタンパク質を含む医薬組成物を提供する。一部の例では、ＰＥＧ化組換えヒトアルギナーゼＩタンパク質は、少なくとも２つのポリエチレングリコールオリゴマーにコンジュゲートされる。一部の例では、ポリエチレングリコールオリゴマーは、約２０キロダルトン～約４０キロダルトンの重量である。一部の例では、ＰＥＧ化組換えヒトアルギナーゼＩタンパク質は、約４個のポリエチレングリコール分子～約１３個のポリエチレングリコール分子にコンジュゲートされる。一部の例では、ポリエチレングリコールオリゴマーは、約５キロダルトンの重量である。
アルギナーゼまたはその機能的断片と目的のポリマーであるポリエチレングリコールとの共有結合は、アルギナーゼの物理化学的特徴を変化させることができる。ＰＥＧに結合することによって変更することができる物理化学的特徴の例としては、免疫原性、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの生物活性、吸収速度および生物学的利用能、生体分布、薬物動態（ＰＫ）および薬力学プロファイル（ＰＤ）、ならびに毒性が挙げられる。一部の実施形態では、ＰＥＧ化アルギナーゼは、低減された免疫原性を有する。－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＳＨ、およびジスルフィド結合は、ＰＥＧオリゴマーと反応することができるアルギナーゼのアミノ酸側鎖における化学基の例である。一部の実施形態では、Ｎ末端のアミンおよびＣ末端のカルボキシ基もまた、ＰＥＧオリゴマーと反応することができる。
タンパク質のＰＧＥ化のためのＰＥＧ試薬は、活性化ＰＥＧであり得る。活性化ＰＥＧは、アミンＰＥＧ化、チオールＰＥＧ化、またはＮ末端ＰＥＧ化のために使用することができる。異なる長さ、形状、および化学のＰＥＧ試薬が市販されており、それらをその共有結合のためにタンパク質の特定の官能基と反応させることができる。ＰＥＧの販売元の非限定的な例としては、ＮＯＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（日本）；ＳｕｎＢｉｏ（韓国）；Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ（英国）；ＪｅｎＫｅｍ（中国）；Ｃｒｅａｔｉｖｅ ＰＥＧＷｏｒｋｓ（米国）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｄｅｎｄｒｉｔｅｃｈ（Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）、またはＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）（Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＰＡ）が挙げられる。
本明細書に記載される実施形態において使用するために適した市販のＰＥＧの非限定的な例としては、これらに限定されないが、Ｎｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ）から入手可能なＰＥＧ、例えばｍＰＥＧ－ＮＨ２（分子量約１０ｋＤａ、約２０ｋＤａ）、メトキシＰＥＧスクシンイミジルα－メチルブタノエート（ＳＭＢ）、ＳＭＢ－ＰＥＧ－ＳＭＢ、メトキシＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート（ｍＰＥＧ－ＳＰＡ）、分枝ＰＥＧ Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ｍＰＥＧ２－ＮＨＳ）、ｍＰＥＧ－ＣＭ－ＨＢＡ－ＮＨＳ、ＮＨＳ－ＨＢＡ－ＣＭ－ＰＥＧ－ＣＭ－ＨＢＡ－ＮＨＳ、ｍＰＥＧ－ＢｕｔｙｒＡＬＤ、ＢｕｔｙｒＡＬＤ－ＰＥＧ－ＢｕｔｙｒＡＬＤ、分枝ＰＥＧ ＢｕｔｙｒＡＬＤ（ｍＰＥＧ２－ＢｕｔｙｒＡＬＤ）、オルト－ピリジルチオエステル（ｍＰＥＧ－ＯＰＴＥ）、ｍＰＥＧマレイミド（ＭＡＬ）、ＭＡＬ－ＰＥＧ－ＭＡＬ、分枝ＰＥＧマレイミド（ｍＰＥＧ２－ＭＡＬ）、フォーク状マレイミド（ｍＰＥＧ－ＭＡＬ２およびｍＰＥＧ２－ＭＡＬ２）、ｍＰＥＧ－オルト－ピリジルジスルフィド（ｍＰＥＧ－ＯＰＳＳ）、ＯＰＳＳ－ＰＥＧ－ＯＰＳＳ、ｍＰＥＧ－ＳＨ、ＳＨ－ＰＥＧ－ＳＨ、アミン－ＰＥＧ－酸、Ｂｏｃ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、ＭＡＬ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、ビニルスルホン－ＰＥＧ－ＮＨＳ、およびアクリレート－ＰＥＧ－ＮＨＳエステルが挙げられる。
アミンＰＥＧ化のために使用することができるＰＥＧの非限定的な例としては、例えばＪｅｎｋｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＵＳＡ）が製造したＰＥＧ、例えばＹ字型ＰＥＧ ＮＨＳエステル、Ｙ字型ＰＥＧカルボキシル、グルコースＰＥＧ ＮＨＳエステル、ガラクトースＰＥＧ ＮＨＳエステル、メトキシＰＥＧスクシンイミジルカルボキシメチルエステル、メトキシＰＥＧカルボキシル、メトキシＰＥＧスクシンイミジルブタノエート、メトキシＰＥＧスクシンイミジルヘキサノエート、メトキシＰＥＧヘキサン酸、メトキシＰＥＧスクシンイミジルスクシンイミド、メトキシＰＥＧスクシンイミジルグルタルアミド、メトキシＰＥＧスクシンイミジルカーボネート、メトキシＰＥＧニトロフェニルカーボネート、メトキシＰＥＧスクシンイミジルスクシネート、メトキシＰＥＧスクシンイミジルグルタレートが挙げられる。チオールＰＥＧ化のために使用することができるＰＥＧの非限定的な例としては、Ｙ字型ＰＥＧマレイミド、メトキシＰＥＧマレイミド、メトキシＰＥＧビニルスルホン、メトキシＰＥＧチオールが挙げられる。Ｎ末端ＰＥＧ化のために使用することができるＰＥＧの非限定的な例としては、例えばＪｅｎｋｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＵＳＡが製造したＰＥＧ、例えばＹ字型ＰＥＧアルデヒド、Ｙ字型ＰＥＧアセトアルデヒド、Ｙ字型ＰＥＧプロピオンアルデヒド、およびメトキシＰＥＧプロピオンアルデヒドが挙げられる。
一部の実施形態では、アルギナーゼＩ、またはその機能的断片は、それが結合するＰＥＧオリゴマーより小さい分子量を有し得る。ＰＥＧオリゴマーの分子量は、例えば１００キロダルトン（ｋＤａ）以下、９５ｋＤａ以下、９０ｋＤａ以下、８５ｋＤａ以下、８０ｋＤａ以下、７５ｋＤａ以下、７０ｋＤａ以下、６５ｋＤａ以下、６０ｋＤａ以下、５５ｋＤａ以下、５０ｋＤａ以下、４５ｋＤａ以下、４０ｋＤａ以下、３５ｋＤａ以下、３０ｋＤａ以下、２５ｋＤａ以下、２０ｋＤａ以下、１５ｋＤａ以下、１０ｋＤａ以下、５ｋＤａ以下、１ｋＤａ以下、または５００ダルトン（Ｄａ）以下であり得る。
一部の実施形態では、ＰＥＧ分子の分子量は、５００Ｄａより大きい、１キロダルトン（ｋＤａ）より大きい、５ｋＤａより大きい、１０ｋＤａより大きい、１５ｋＤａより大きい、２０ｋＤａより大きい、２５ｋＤａより大きい、３０ｋＤａより大きい、３５ｋＤａより大きい、４０ｋＤａより大きい、４５ｋＤａより大きい、５０ｋＤａより大きい、５５ｋＤａより大きい、６０ｋＤａより大きい、６５ｋＤａより大きい、７０ｋＤａより大きい、７５ｋＤａより大きい、８０ｋＤａより大きい、８５ｋＤａより大きい、９０ｋＤａより大きい、９５ｋＤａより大きい、１００ｋＤａより大きい分子量であり得る。
一部の実施形態では、ＰＥＧオリゴマーの分子量は、約１ｋＤａ～約５ｋＤａ、約１ｋＤａ～約１０ｋＤａ、約１０ｋＤａ～約２０ｋＤａ、約１０ｋＤａ～約３０ｋＤａ、約１０ｋＤａ～約４０ｋＤａ、約１０ｋＤａ～約５０ｋＤａ、約２０ｋＤａ～約３０ｋＤａ、約２０ｋＤａ～約４０ｋＤａ、約２０ｋＤａ～約５０ｋＤａ、約３０ｋＤａ～約４０ｋＤａ、約３０ｋＤａ～約５０ｋＤａであり得る。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧオリゴマーの分子量は約５ｋＤａである。ある特定の実施形態では、ＰＥＧオリゴマーの分子量は、約２０ｋＤａ～約４０ｋＤａである。
ＩＩＩ．治療応用
ある特定の実施形態では、疾患または障害は、病原体、例えば細菌、ウイルス、真菌、原虫（例えば、アメーバ）、藻類、またはプリオンによる感染の結果である。細胞内病原体は、宿主細胞の内部または外部のいずれかで生存および繁殖することが可能である任意共生細胞内寄生体およびその宿主細胞外では繁殖することができない絶対共生細胞内寄生体を含む。ある特定の実施形態では、細胞内病原体は、疾患または障害の原因物質である。ある特定の実施形態では、細胞内病原体は、細胞内で休眠、潜伏、または共生しているが、病原体の生活環の後期段階で疾患または障害を引き起こし得る。細胞内病原体による感染症は、急性または慢性であり得る。ある特定の実施形態では、細胞内病原体によって媒介される疾患または障害は、慢性感染症である。ある特定の実施形態では、細胞内病原体によって媒介される疾患または障害は、急性感染症である。
ウイルス疾患および障害の処置
ある特定の実施形態では、疾患または障害は、ウイルスによって引き起こされる。ある特定の実施形態では、ウイルスは、レトロウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）－１、ＨＴＬＶ－２、ＨＴＬＶ－３、ＨＴＬＶ－４）、エボラウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）（例えば、ＨＳＶ－１、ＨＳＶ－２、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス）、アデノウイルス、オルトミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルスＡ型、インフルエンザウイルスＢ型、インフルエンザウイルスＣ型、インフルエンザウイルスＤ型、トゴトウイルス）、フラビウイルス（例えば、デングウイルス、ジカウイルス）、西ナイルウイルス、リフトバレー熱ウイルス、アレナウイルス、クリミア－コンゴ出血熱ウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、および中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））、ＲＳウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス（例えば、アデノ随伴ウイルス）、ワクシニアウイルス、天然痘ウイルス、軟属腫ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ポリオーマウイルス（例えば、ＪＣウイルス、ＢＫウイルス）、アルファウイルス、およびルビウイルス（例えば、風疹ウイルス）からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、肝炎および／またはＨＩＶ以外のウイルスによって引き起こされる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、ウイルス感染によって引き起こされる疾患または障害、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＨＴＬＶ－１関連脊髄症／熱帯性痙性麻痺、エボラウイルス病、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヘルペス、帯状疱疹、急性水痘、単核球症、呼吸器感染症、肺炎、インフルエンザ、デング熱、脳炎（例えば、日本脳炎）、西ナイル熱、リフトバレー熱、クリミア－コンゴ出血熱、キャサヌル森林病、黄熱病、ジカ熱、無菌性髄膜炎、心筋炎、風邪、肺感染症、伝染性軟属腫（molloscum contagiosum）、ウシ伝染性リンパ腫、コロナウイルス病２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、ムンプス、胃腸炎、麻疹、風疹、リンゴ病、天然痘、いぼ（例えば、性器いぼ）、伝染性軟属腫、ポリオ、狂犬病、およびジベルばら色粃糠疹からなる群から選択される疾患または障害を処置するために使用される。
一部の実施形態では、ウイルス疾患または障害は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる。ＨＩＶは、免疫系の細胞、例えばＣＤ４＋Ｔ細胞、マクロファージ、およびミクログリア細胞に感染する２つの種のレトロウイルス（ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２）を指す。ＨＩＶは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）へと進行し得る。一部の実施形態では、ウイルス疾患または障害は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）によって引き起こされる。ＨＰＶは、性行為によって伝染する感染症であり、いぼ、例えば性器いぼをもたらし得る。一部の実施形態では、ウイルス疾患または障害は、ヘルペスウイルス、例えばＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、またはサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）によって引き起こされる。Ｃ型肝炎ウイルスは、主に肝臓に影響を及ぼし、しばしば肝疾患および／または肝硬変をもたらす。サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、例えばヒトサイトメガロウイルスは、肺炎および単核球症に関連する。一部の実施形態では、ウイルス疾患または障害は、フラビウイルス、例えばエボラウイルス、ジカウイルス、または西ナイルウイルスによって引き起こされる。エボラウイルスは、ウイルス性出血熱であるエボラウイルス病（ＥＶＤ）を引き起こす。
一部の実施形態では、ウイルスはＲＮＡウイルス（ＲＮＡで構成されるゲノムを有する）である。ＲＮＡウイルスは、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）または二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）であり得る。ＲＮＡウイルスは、ＲＮＡポリメラーゼがプルーフリーディング能を欠如するために、ＤＮＡウイルスと比較して高い突然変異率を有する（Steinhauer DA, Holl and JJ(1987). “Rapid evolution of RNA viruses”. Annu. Rev. Microbiol. 41: 409-33を参照されたい）。例示的なＲＮＡウイルスとしては、これらに限定されないが、ブニヤウイルス（例えば、ハンタウイルス）、コロナウイルス（例えば、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、フラビウイルス（例えば、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、デングウイルス）、肝炎ウイルス（例えば、Ａ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス）、インフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザウイルスＡ型、インフルエンザウイルスＢ型、インフルエンザウイルスＣ型）、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ノロウイルス（例えば、ノーウォークウイルス）、ポリオウイルス、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、レトロウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス－１（ＨＩＶ－１））およびトロウイルスが挙げられる。一部の実施形態では、ＲＮＡウイルスは、インフルエンザウイルス、例えばインフルエンザＡ型である。一部の実施形態では、インフルエンザＡ型ウイルスは、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡ型ウイルス（パンデミックＨ１Ｎ１／０９）である。一部の実施形態では、インフルエンザＡ型ウイルスは、Ｈ５Ｎ１インフルエンザＡ型ウイルス（Ａ／ベトナム／２０１３／０４）である。一部の実施形態ではＲＮＡウイルスはＲＳＶである。一部の実施形態では、ＲＮＡウイルスはＭＥＲＳ－ＣｏＶである。一部の実施形態では、ＲＮＡウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ２である。一部の実施形態では、ＲＮＡウイルスはジカである。
ＲＮＡウイルスは、ゲノムのタイプ（二本鎖、マイナス（－）、またはプラス（＋）一本鎖）によって分類される。二本鎖ＲＮＡウイルスは、各々が１つまたは複数のウイルスタンパク質をコードするいくつかの異なるＲＮＡ分子を含有する。プラス鎖ｓｓＲＮＡウイルスは、そのゲノムをｍＲＮＡとして直接利用し、宿主細胞内のリボソームが、ｍＲＮＡを単一のタンパク質へと翻訳し、次にタンパク質はウイルス複製にとって必要な様々なタンパク質を形成するように改変される。１つのそのようなタンパク質は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡレプリカーゼ）であり、これは二本鎖複製型を形成するためにウイルスＲＮＡをコピーする。マイナス鎖ｓｓＲＮＡウイルスは、ＲＮＡレプリカーゼ酵素によってコピーされるゲノムを有し、複製のためにプラス鎖ＲＮＡを産生する。したがって、ウイルスは、ＲＮＡレプリカーゼ酵素を含む。次に、得られたプラス鎖ＲＮＡは、ウイルスｍＲＮＡとして作用し、宿主リボソームによって翻訳される。一部の実施形態では、ウイルスは、ｄｓＲＮＡウイルスである。一部の実施形態では、ウイルスは、マイナス鎖ｓｓＲＮＡウイルスである。一部の実施形態では、ウイルスは、プラス鎖ｓｓＲＮＡウイルスである。一部の実施形態では、プラス鎖ｓｓＲＮＡウイルスはコロナウイルスである。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２はまた時に、２０１９新型コロナウイルスまたは２０１９－ｎＣｏＶとも呼ばれ、プラス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２は、Ｓ（スパイク）、Ｅ（エンベロープ）、Ｍ（膜）、およびＮ（ヌクレオカプシド）タンパク質として知られる４つの構造タンパク質を有する。Ｎタンパク質は、ＲＮＡゲノムを保持し；Ｓ、Ｅ、およびＭタンパク質は共に、ウイルスエンベロープを形成する。スパイクは、ウイルスが宿主細胞の膜、例えばヒト細胞のＡＣＥ２受容体に結合することを可能にする。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２は、感染力が高く、コロナウイルス病２０１９（ＣＯＶＩＤ１９）の世界でのパンデミックの原因となるウイルス因子である。
一部の実施形態では、ウイルスは、ＤＮＡウイルス（ＤＮＡで構成されるゲノムを有する）である。例示的なＤＮＡウイルスとしては、これらに限定されないが、パルボウイルス（例えば、アデノ随伴ウイルス）、アデノウイルス、アスファウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス１および２（ＨＳＶ－１およびＨＳＶ－２）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ））、パピローマウイルス（例えば、ＨＰＶ）、ポリオーマウイルス（例えば、シミアン空胞形成ウイルス４０（ＳＶ４０））、およびポックスウイルス（例えば、ワクシニアウイルス、牛痘ウイルス、天然痘ウイルス、鶏痘ウイルス、羊痘ウイルス、粘液腫ウイルス）が挙げられる。ある特定の実施形態では、ＤＮＡウイルスは、アデノウイルス、例えばＡｄＶ５である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡウイルスは、エンテロウイルス、例えばＥＶ７１である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡウイルスは、ヘルペスウイルス、例えばＨＳＶ－１である。
一部の実施形態では、感染症は、例えば臓器に局在するか、または例えば組織に局在する。一部の実施形態では、感染症は、これらに限定されないが、眼、耳、内耳、肺、気管、気管支、細気管支、肝臓、胆嚢、胆管、腎臓、膀胱、精巣、子宮頸部、卵巣、子宮、皮膚、または脳を含む臓器に局在する。ある特定の実施形態では、感染症はウイルス感染症（例えば、ＨＳＶ－１、ＨＳＶ－２、ＶＺＶ、ＣＭＶ）であり、眼に局在する。ある特定の実施形態では、感染症は、アデノウイルス感染症であり、眼に局在する。ある特定の実施形態では、感染症は、細菌感染症（例えば、クラミジア）であり、眼に局在する。
一部の実施形態では、感染症は慢性である。本明細書で使用される場合、「慢性」は、長期間にわたって持続するまたは再発する感染症を指す。一部の実施形態では、感染症は急性である。本明細書で使用される場合、「急性」は、短期間の感染症を指す。
ウイルス複製を定量する方法は、当技術分野で公知である。一部の実施形態では、ウイルス数は、プラークアッセイを使用して決定される。一部の実施形態では、ウイルス数は、フォーカス形成アッセイ（ＦＦＡ）を使用して決定される。一部の実施形態では、ウイルス数は、エンドポイント希釈アッセイを使用して決定される。一部の実施形態では、ウイルス数は、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定される。一部の実施形態では、ウイルス数は、個々のウイルス粒子を検出するために、調整可能抵抗性パルスセンシング（ＴＲＰＳ）を使用して決定される。一部の実施形態では、ウイルス複製は、宿主細胞死の量またはパーセンテージを、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏで、例えば死細胞を同定するためにヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を使用して定量することによって、形態学的に丸い細胞の量を定量することによって、またはアポトーシスマーカーの免疫蛍光顕微鏡によって決定される。一部の実施形態では、ウイルス数は、ウイルス力価もしくは感染多重度（ＭＯＩ）を測定することによって、またはプラークアッセイ、フォーカス形成アッセイ、およびエンドポイント希釈アッセイ、ウイルスタンパク質定量アッセイ（例えば、ヘマグルチニンアッセイ、ビシンコニン酸アッセイ（ＢＣＡ）、または単純放射免疫拡散アッセイ（ＳＲＩＤ）アッセイ）、透過型電子顕微鏡解析、調整可能抵抗性パルスセンシング（ＴＲＰＳ）アッセイ、フローサイトメトリーアッセイ、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）アッセイ、または酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）を実施することによって決定される。一部の実施形態では、ウイルス複製は、ウイルス核酸（例えば、ウイルスＤＮＡまたはウイルスＲＮＡ）含有量の定量によって決定される。
ウイルス伝播を定量する方法は、当技術分野で公知である。一部の実施形態では、ウイルス伝播は、疫学的モデリングを使用して定量される（例えば、Graw F. et al.,(2016) Modeling Viral Spread. Annu Rev Virol, 3(1)を参照されたい）。一部の実施形態では、ウイルス伝播は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、例えば細胞培養において、例えば顕微鏡を使用して、例えば透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）を使用して評価される。
ウイルス構築を定量する方法は、当技術分野で公知である。一部の実施形態では、ウイルス構築は、統計学的モデリングを使用して決定される（例えば、Clement N et al.,(2018) Viral Capsid Assembly: A Quantified Uncertainty Approach. J Comp Biol, 25(1)を参照されたい）。一部の実施形態では、ウイルス構築は、カプシド複合体形成を決定するために生化学技術、例えば免疫共沈殿、例えばウェスタンブロッティングを使用して決定される。一部の実施形態では、ウイルス構築は、同時局在したウイルスタンパク質を検出するためにフローサイトメトリーによって決定される（例えば、Stoffel, C.L. et al.(2005). “Rapid Determination of Baculovirus Titer by a Dual Channel Virus Counter” American Biotechnology Laboratory. 37(22): 24-25を参照されたい）。
ウイルス遺伝子は、ウイルス感染のプロセス、例えば宿主細胞への結合、貫通、エンベロープの除去、ウイルス遺伝子転写カスケード、ウイルスタンパク質発現、ウイルスゲノム複製、ウイルスのパッケージングおよび構築、エンベロープ形成、輸送および成熟、放出および流出、ならびに宿主細胞－細胞伝播を含む、マルチステッププロセスにとって必要なエレメントをコードする。β遺伝子は、ウイルス感染の初期ステップ、例えばウイルスゲノム複製に対応する遺伝子である。γ遺伝子は、ウイルス感染の後期ステップ、例えば流出に対応する遺伝子である。ウイルス遺伝子発現を定量する方法は、当技術分野で公知である。一部の実施形態では、ウイルス遺伝子発現は、逆転写酵素および定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）を使用して決定される。一部の実施形態では、ＲＮＡ配列決定（ＲＮＡ－Ｓｅｑ）を使用して、ウイルスの遺伝子発現を決定する。一部の実施形態では、ウイルスＤＮＡは、サザンブロットを使用して定量される。一部の実施形態では、β遺伝子発現が定量される。一部の実施形態では、γ遺伝子発現が定量される。一部の実施形態では、β遺伝子発現およびγ遺伝子発現が定量される。一部の実施形態では、ウイルスゲノム全体の発現が定量される。
ウイルス放出を定量する方法は、当技術分野で公知である。一部の実施形態では、ウイルス放出は、生化学アッセイ、例えばウェスタンブロッティング、例えば代謝標識によって決定される（例えば、Yadav et al., (2012). “A facile quantitative assay for viral particle genesis reveals cooperativity in virion assembly and saturation of an antiviral protein.” Virology. 429(2): 155-162を参照されたい）。一部の実施形態では、ウイルス放出はＥＬＩＳＡによって決定される。一部の実施形態では、ウイルス放出は、電子顕微鏡、例えば透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）を使用して決定される。一部の実施形態では、ウイルス放出は、試料、例えば血清中のビリオンの検出のための感染力の測定によって決定される。一部の実施形態では、ウイルス放出は、ｉｎ ｖｉｖｏで血清中のまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで培養上清中のウイルスＤＮＡまたはウイルスＲＮＡの定量によって決定される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、感染した細胞、組織、または対象におけるウイルス複製、ウイルス伝播、ウイルス構築、ウイルス感染、およびウイルス放出の１つまたは複数を、アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼが投与されていない感染した細胞、組織、または対象と比較して少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減させるために十分な量で投与される。
他の疾患および障害の処置
ある特定の実施形態では、疾患または障害は、細菌、例えば細菌感染症によって引き起こされる。ある特定の実施形態では、細菌は、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ（例えば、Ｃ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（例えば、腸管病原性Ｅ．ｃｏｌｉ、腸管出血性Ｅ．ｃｏｌｉ、尿路病原性Ｅ．ｃｏｌｉ、腸管浸潤性Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅ、Ｍ．ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、Ｌｉｓｔｅｒｉａ（例えば、Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、Ｓｈｉｇｅｌｌａ（例えば、Ｓ．ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ、Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｕｓ、Ｇｏｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ（例えば、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えば、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ（例えば、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｃ．ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）、Ｃｏｘｉｅｌｌａ（例えば、Ｃ．ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ（例えば、Ｂ．ａｎｔｈｒｉｃｉｓ）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ（例えば、Ｆ．ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ（例えば、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ（例えば、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（例えば、Ｃ．ｔｅｔａｎ、Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、Ｙｅｒｓｉｎｉａ（例えば、Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ）、Ｂｏｒｒｉｅｌｉａ（例えば、Ｂ．ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、およびＭｙｃｏｐｌａｓｍａからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、細菌によって引き起こされる疾患または障害、例えば細胞内細菌感染症を処置するために使用される。本明細書に記載される方法は、例えばクラミジア、結核、消化性潰瘍、ハンセン病、リステリア症、唾液腺炎、細菌性下痢または食中毒、咽頭炎、猩紅熱、膿痂疹、蜂窩織炎、肺炎、髄膜炎、細菌性心内膜炎、憩室炎、播種性淋菌症、敗血症性関節炎、淋菌性新生児眼炎、尿路感染症、軟部組織感染症、脊椎関節炎（例えば、強直性脊椎関節炎）、レジオネラ症（例えば、レジオネラ病、ポンティアック熱）、ジフテリア、サルモネラ症、炭疽病、コレラ、破傷風、ボツリヌス症、筋膜炎、ガス壊疽、溶血斑、ライム病、ブルセラ症、類鼻疽、Ｑ熱、野ウサギ病、淋病、チフス、マイコプラズマ肺炎、胃腸炎、および歩く肺炎からなる群から選択される細菌疾患または障害を処置するために使用することができる。
ある特定の実施形態では、疾患または障害は真菌によって引き起こされる。ある特定の実施形態では、真菌は、Ｃａｎｄｉｄａ（例えば、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｃ．ｇａｔｔｉｉ）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ．ｎｉｇｅｒ）、Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（例えば、Ｍ．ｍｕｃｏｒ、Ｍ．ａｂｓｉｄｉａ、Ｍ．ｒｈｉｚｏｐｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ（例えば、Ｓ．ｓｃｈｅｎｋｉｉ）、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｂ．ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ（例えば、Ｐ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ（例えば、Ｃ．ｉｍｍｉｔｉｓ）、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ（例えば、Ｈ．ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ、Ｂａｓｉｄｉｏｂｏｌｕｓ（例えば、Ｂ．ｒａｎａｒｕｍ）、Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ（例えば、Ｃ．ｂａｎｔｉａｎａ）、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ（例えば、Ｃ．ｂｅｒｔｈｏｌｌｅｔｉａｅ）、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ、Ｅｘｏｐｈｉａｌａ、Ｅｘｓｅｒｏｈｉｌｕｍ、Ｆｏｎｓｅｃａｅａ（例えば、Ｆ．ｐｅｄｒｏｓｏｉ）、Ｈｏｒｔａｅａ（例えば、Ｈ．ｗｅｒｎｅｃｋｉｉ）、Ｌａｃａｚｉａ（例えば、Ｌ．ｌｏｂｏｉ）、Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ（例えば、Ｌ．ｍａｃｕｌａｎｓ）、Ｍａｄｕｒｅｌｌａ（例えば、Ｍ．ｍｙｃｅｔｏｍａｔｉｓ）、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ、Ｍｕｃｏｒ、Ｎｅｏｔｅｓｔｕｄｉｎａ、Ｏｎｙｃｈｏｃｏｌａ、Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ、Ｐｉｅｄｒａｉａ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ（例えば、Ｐ．ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）、Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ（例えば、Ｐ．ｂｏｙｄｉｉ）、Ｐｙｒｅｎｏｃｈａｅｔａ、Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ、Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ、Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ、およびＺｙｇｏｍｙｃｅｔｅからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、細胞内真菌感染症によって引き起こされる疾患または障害、例えばカンジダ症、クリプトコッカス症、アスペルギルス症、ムコール症、スポロトリクム症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、コクシジオイデス症、ヒストプラスマ症、真菌性菌腫、爪白癬、無色菌糸症、皮下接合菌症、脳膿瘍、黒色菌糸症、黒色分芽菌症、菌腫、肺ムコール症、体部白癬、頭部白癬、股部白癬、足部白癬、爪白癬、黒癬、ロボ真菌症、黒脚病、菌腫、癜風、マラセチア毛包炎、ステロイドざ瘡、脂漏性湿疹、新生児頭部嚢胞症、ムコール症、マズラ菌症、黒色砂毛症、ニューモシスチス肺炎、シュードアレシェリア症、スケドスポリウム症、スポロトリクム症、および接合菌症からなる群から選択される疾患または障害によって引き起こされる。
ある特定の実施形態では、疾患または障害は原虫によって引き起こされる。一部の実施形態では、原虫はアメーバである。ある特定の実施形態では、アメーバは、Ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａｎｓ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ（例えば、Ｐ．ｖｉｖａｘ、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐ．ｏｖａｌｅ、Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ ｃａｙｅｔａｎｅｎｓｉｓ、Ｃｙｓｔｏｉｓｏｓｐｏｒａ ｂｅｌｌｉ）、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ（例えば、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）、およびＬｅｉｓｈｍａｎｉａ（例えば、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ）からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、細胞内アメーバ感染症によって引き起こされる疾患または障害、例えばバベシア症、マラリア、クリプトスポリジウム症、サイクロスポラ症、シストイソスポラ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、シャーガス病、およびリーシュマニア症からなる群から選択される疾患または障害を処置するために使用される。
ある特定の実施形態では、感染性疾患または障害は、藻類によって引き起こされる。ある特定の実施形態では、藻類はＰｒｏｔｏｔｈｅｃａである。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、細胞内藻類感染症によって引き起こされる疾患または障害、例えばプロトテカ症を処置するために使用される。
ある特定の実施形態では、感染性疾患または障害は、プリオンによって引き起こされる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、細胞内プリオン感染症によって引き起こされる疾患または障害、例えばクロイツフェルトヤコブ病、変異型クロイツフェルトヤコブ病、ゲルストマンストロイスラーシャンカー症候群、致死性家族性不眠症、およびクールー病からなる群から選択される疾患または障害を処置するために使用される。
ＩＶ．併用療法
本発明の処置方法は、単剤療法として、または疾患もしくは障害、例えば感染症を処置するために使用することができる１つもしくは複数の他の治療（例えば、抗感染剤）と併用して使用することができる。用語「併用」は、本明細書で使用される場合、２つまたはそれより多くの異なる処置が、対象が障害に罹患している間に、患者に及ぼす処置の効果がある時点で重複するように対象に送達されることを意味すると理解される。ある特定の実施形態では、投与に関して重複が存在するように、１つの処置の送達は、第２の送達が始まるときになおも継続中である。これは、時に本明細書において「同時」または「同時送達」と呼ばれる。他の実施形態では、１つの処置の送達は、他の処置の送達が始まる前に終了する。いずれの場合のある特定の実施形態では、処置は、併用投与のためにより有効である。例えば、より少量の第２の処置で同等の効果が認められる場合、または第２の処置が、第１の処置の非存在下で第２の処置を投与した場合に認められるより大きい程度に症状を低減させる場合、または類似の状況が第１の処置について認められる場合、第２の処置はより有効である。ある特定の実施形態では、送達は、症状、または障害に関連する他のパラメーターの低減が、１つの処置が他の非存在下で送達された場合に観察される低減より大きいような送達である。２つの処置の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加的より大きくなり得る。送達は、送達される第１の処置の効果が、第２の処置が送達されるときになおも検出可能であるような送達であり得る。
したがって、ある特定の実施形態では、対象は、疾患または障害の処置に使用するために適した１つまたは複数の他の治療を投与された、投与されている、または投与される予定である。ある特定の実施形態では、本発明の処置の方法は、疾患または障害、例えば感染症の処置に使用するために適した１つまたは複数の他の治療を対象に投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の他の治療は、細胞内病原体を有する感染症の１つまたは複数の症状を改善する作用剤を含む。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の他の治療は、感染した組織の外科的除去を含む。
本開示の使用方法は、作用剤、例えば細胞内病原体に関連する疾患または障害の１つまたは複数の症状を改善する抗感染剤と併用して使用することができると理解される。例えば、本明細書に開示される使用方法を、抗ウイルス剤と併用して使用することができる。
細胞内病原体による感染症を処置するために適した治療は、一般的に当技術分野で公知であり、例えばKamaruzzaman et al.(2017) BR.J.PHARMACOL.174(14): 2225-36およびDe Clercq et al.(2016) CLIN.MICROBIOL.REV.29(3): 695-747によって論評されている。ある特定の実施形態では、抗感染剤は、細胞内病原体の生存、増殖、感染力、および／またはビルレンスを阻害または低減する。細胞内病原体は、潜伏状態で存在することによって免疫の監視および攻撃を回避し得る。したがって、ある特定の実施形態では、抗感染剤は、感染が宿主免疫系によって認識され得るように、細胞内病原体の潜伏感染を再活性化する。
ある特定の実施形態では、細胞内病原体はウイルスであり、抗感染剤は抗ウイルス剤である。併用して使用することができる例示的な抗ウイルス剤としては、これらに限定されないが、アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アムプレナビル、アタザナビル、シドホビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、エトラビリン、ファムシクロビル、ホスカルネット、ホミビルセン、ガンシクロビル、インジナビル、イドクスウリジン、ラミブジン、ロピナビル、マラビロク、ＭＫ－２０４８、ネルフィナビル、ネビラピン、ペンシクロビル、ラルテグラビル、リルピビリン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、トリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビダラビン、イバシタビン、アマンタジン、オセルタミビル、リマンチジン（rimantidine）、チプラナビル、ザルシタビン、ザナミビル、ペラミビル、ダノプレビル、レムデシビル、およびジドブジンが挙げられる。特に、細胞内病原体がＨＩＶである場合、併用して使用することができる例示的な抗ＨＩＶ剤としては、これらに限定されないが、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、ラミブジン、アバカビル、ジドブジン、スタブジン、ジダノシン、エムトリシタビン、およびテノホビル）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、およびネビラピン）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アムプレナビル、ホスアンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、およびチプラナビル）、融合または侵入阻害剤（例えば、エンフビルチドおよびマラビロク）、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビルおよびカボテグラビル）、および潜伏感染再活性化剤（例えば、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）およびＴＬＲ７アゴニスト（例えば、ＧＳ－９６２０、例えば米国特許出願公開第２０１６０００８３７４Ａ１号に記載される））が挙げられる。
ある特定の実施形態では、細胞内病原体は細菌であり、抗感染剤は抗菌剤である。併用して使用することができる例示的な抗菌剤としては、これらに限定されないが、バンコマイシン、メトロニダゾール、ゲンタマイシン、コリスチン、フィダキソマイシン、テラバンシン、オリタバンシン、ダルババンシン、ダプトマイシン、セファレキシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフトビプロール、シプロ、レバクイン、フロキシン、テクイン、アベロックス、ノルフロックス、テトラサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アモキシシリン、アンピシリン、ペニシリンＶ、ジクロキサシリン、カルベニシリン、メチシリン、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォキソチン、およびストレプトマイシンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、細胞内病原体は真菌であり、抗感染剤は抗真菌剤である。併用して使用することができる例示的な抗真菌剤としては、これらに限定されないが、ナタマイシン、リモシジン、フィリピン、ナイスタチン、アンホテリシンＢ、カンジシンおよびハマイシン、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、オモコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール、およびアルバコナゾール、アバファンギン（abafungin）、テルビナフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、ポリゴジアール、安息香酸、シクロピロックス、トルナフテート、ウンデシレン酸、フルシトシンまたは５－フルオロシトシン、グリセオフルビン、およびハロプロギンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、細胞内病原体は原虫であり、抗感染剤は抗原虫剤である。併用して使用することができる例示的な抗原虫剤としては、これらに限定されないが、キニーネ（必要に応じてクリンダマイシンと併用して）、クロロキン、アモジアキン、アルテミシニンおよびその誘導体（例えば、アルテメーテル、アルテスネート、ジヒドロアルテミシニン、アルテエーテル）、ドキシサイクリン、ピリメタミン、メフロキン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、エフロルチニン、ニタゾキサニド、オルニダゾール、パロモマイシン、ペンタミジン、プリマキン、ピリメタミン、プログアニル（必要に応じて、アトバコンと併用して）、スルホンアミド（例えば、スルファドキシン、スルファメトキシピリダジン）、タフェノキン、およびチニダゾールが挙げられる。特定の実施形態では、細胞内病原体は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ（例えば、Ｐ．ｖｉｖａｘ、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐ．ｏｖａｌｅ、Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）であり、抗感染剤は抗マラリア剤である。併用して使用することができる例示的な抗マラリア剤としては、これらに限定されないが、キニーネ（必要に応じてクリンダマイシンと併用して）、クロロキン、アモジアキン、アルテミシニンおよびその誘導体（例えば、アルテメーテル、アルテスネート、ジヒドロアルテミシニン、アルテエーテル）、ドキシサイクリン、ハロファントリン、メフロキン、プリマキン、プログアニル（必要に応じてアトバコンと併用して）、スルホンアミド（例えば、スルファドキシン、スルファメトキシピリダジン）、タフェノキンが挙げられる。これらの抗マラリア剤の多くが、特に重度および／または急性感染症を処置するために、併用して使用することができると理解される。
ある特定の実施形態では、細胞内病原体は藻類であり、抗感染剤は抗藻剤である。併用して使用することができる例示的な抗藻剤の例としては、これらに限定されないが、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、およびボリコナゾールが挙げられる。
ある特定の実施形態では、細胞内病原体はプリオンであり、抗感染剤は抗プリオン剤である。併用して使用することができる例示的な抗プリオン剤としては、これらに限定されないが、ペントサンポリ硫酸塩、キナクリン、チオフラビン、アンホテリシンＢ、テトラサイクリン、三環性抗うつ薬（例えば、デシプラミン）、および塩化リチウムが挙げられる。
感染性疾患を処置するための併用療法の一部として使用され得る追加のクラスの作用剤は、免疫療法、例えば免疫チェックポイント阻害剤である。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、（ｉ）細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）、（ｉｉ）プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）、（ｉｉｉ）ＰＤＬ１、（ｉｖ）ＬＡＧ３、（ｖ）Ｂ７－Ｈ３、（ｖｉ）Ｂ７－Ｈ４、および（ｖｉｉ）ＴＩＭ３のうちの１つまたは複数を阻害する作用剤が挙げられる。
適切な治療剤を、特定の感染症の診断に従って選択することができる。対象が複数の病原体（例えば、複数の細胞内病原体、例えば複数のウイルス感染症）に感染している場合、これらの感染症を処置するための２つまたはそれより多くの適切な治療を、本明細書に記載されるＰＥＧ化アルギナーゼと併用して使用してもよい。
Ｖ．医薬組成物および送達方法
本開示はまた、本明細書に記載される非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼの治療有効量を含有する医薬組成物もさらに特色とする。組成物は、多様な薬物送達システムにおいて使用するために製剤化することができる。１つまたは複数の生理的に許容される賦形剤または担体もまた、適切な製剤のために組成物に含めることができる。本開示において使用するために適切な製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed., 1985において見出される。薬物送達方法の簡単な論評に関しては、例えば、Langer(Science 249:1527-1533, 1990)を参照されたい。
非経口送達
本開示の静脈内薬物送達製剤は、バッグ、ペン、またはシリンジに含有され得る。ある特定の実施形態では、バッグは、チューブおよび／または針を含むチャネルに接続され得る。ある特定の実施形態では、製剤は、凍結乾燥製剤または液体製剤であり得る。ある特定の実施形態では、製剤は、フリーズドライ（凍結乾燥）され、約１２～６０個のバイアルに含有され得る。ある特定の実施形態では、製剤は、フリーズドライされ、フリーズドライ製剤の４５ｍｇが、１つのバイアルに含有され得る。ある特定の実施形態では、フリーズドライ製剤の約４０ｍｇ～約１００ｍｇが、１つのバイアルに含有され得る。ある特定の実施形態では、バイアル、例えば１２、２７、または４５個のバイアルからのフリーズドライ製剤を組み合わせて、静脈内薬物製剤中のＰＥＧ化アルギナーゼの治療用量を得る。ある特定の実施形態では、製剤は液体製剤であり、約２５０ｍｇ／バイアル～約１０００ｍｇ／バイアルとして保存され得る。ある特定の実施形態では、製剤は液体製剤であり、約６００ｍｇ／バイアルとして保存され得る。ある特定の実施形態では、製剤は液体製剤であり、約２５０ｍｇ／バイアルとして保存され得る。非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、製剤を形成する緩衝溶液中に非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼの治療有効量を含む液体水性医薬製剤として存在し得る。
これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌してもよく、または濾過滅菌してもよい。得られた水溶液をそのまま使用するために包装してもよく、または凍結乾燥してもよく、凍結乾燥調製物を、投与前に滅菌水性担体と組み合わせてもよい。調製物のｐＨは、典型的に３～１１の間、より好ましくは５～９の間、または６～８の間であり、最も好ましくは７～８の間、例えば７～７．５の間であろう。得られた固体形態の組成物を、各々が上記の作用剤または複数の作用剤の固定量を含有する複数の単一用量単位に包装してもよい。固体形態の組成物はまた、フレキシブルな量で容器に包装することもできる。
ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼを、マンニトール、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム、ポリソルベート８０、水、および水酸化ナトリウムのうちの１つまたは複数と組み合わせて含む、長期間の貯蔵寿命を有する製剤を提供する。
ある特定の実施形態では、ｐＨ緩衝溶液中に本開示のタンパク質を含む水性製剤を調製する。緩衝剤は、約４～約８、例えば約４．５～約６．０、または約４．８～約５．５の範囲のｐＨを有し得るか、または約５．０～約５．２のｐＨを有し得る。上記で列挙されたｐＨに対して中間の範囲もまた、本開示の一部であると意図される。例えば、上限および／または下限として上記で列挙された値の任意の組合せを使用する値の範囲が含まれると意図される。ｐＨをこの範囲内に制御する緩衝剤の例としては、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）、コハク酸塩（例えば、コハク酸ナトリウム）、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、および他の有機酸緩衝剤が挙げられる。
ある特定の実施形態では、製剤は、ｐＨを約４～約８の範囲に維持するためにクエン酸塩およびリン酸塩を含有する緩衝剤系を含む。ある特定の実施形態では、ｐＨ範囲は、約４．５～約６．０、または約ｐＨ４．８～約５．５、または約５．０～約５．２のｐＨ範囲であり得る。ある特定の実施形態では、緩衝剤系は、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム二水和物、および／またはリン酸二水素ナトリウム二水和物を含む。ある特定の実施形態では、緩衝剤系は、約１．３ｍｇ／ｍＬのクエン酸（例えば、１．３０５ｍｇ／ｍＬ）、約０．３ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム（例えば、０．３０５ｍｇ／ｍＬ）、約１．５ｍｇ／ｍＬのリン酸二ナトリウム二水和物（例えば、１．５３ｍｇ／ｍＬ）、約０．９ｍｇ／ｍＬのリン酸二水素ナトリウム二水和物（例えば、０．８６ｍｇ／ｍＬ）、および約６．２ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム（例えば、６．１６５ｍｇ／ｍＬ）を含む。ある特定の実施形態では、緩衝剤系は、約１～約１．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸、約０．２５～約０．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、約１．２５～約１．７５ｍｇ／ｍＬのリン酸二ナトリウム二水和物、約０．７～約１．１ｍｇ／ｍＬのリン酸二水素ナトリウム二水和物、および約６．０～約６．４ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムを含む。ある特定の実施形態では、製剤のｐＨは、水酸化ナトリウムによって調整される。
張性調節剤として作用するポリオールもまた、製剤に含まれ得る。ポリオールは、製剤の所望の等張性に関して変化し得る量で製剤に添加される。ある特定の実施形態では、水性製剤は等張であり得る。添加されるポリオールの量を、ポリオールの分子量に関して変更してもよい。例えば、二糖（例えば、トレハロース）と比較してより少量の単糖（例えば、マンニトール）を添加してもよい。ある特定の実施形態では、製剤において張性調節剤として使用され得るポリオールは、マンニトールである。ある特定の実施形態では、マンニトールの濃度は、約５～約２０ｍｇ／ｍＬであり得る。ある特定の実施形態では、マンニトールの濃度は、約７．５～約１５ｍｇ／ｍＬであり得る。ある特定の実施形態では、マンニトールの濃度は、約１０～約１４ｍｇ／ｍＬであり得る。ある特定の実施形態では、マンニトールの濃度は、約１２ｍｇ／ｍＬであり得る。ある特定の実施形態では、ポリオールソルビトールを、製剤に含めてもよい。
洗浄剤または界面活性剤を製剤に添加してもよい。例示的な洗浄剤としては、非イオン性洗浄剤、例えばポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、８０等）またはポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）が挙げられる。添加される洗浄剤の量は、製剤中の微粒子の形成を最小限にすることができ、および／または吸着を低減させることができる。ある特定の実施形態では、製剤は、ポリソルベートである界面活性剤を含み得る。ある特定の実施形態では、製剤は、洗浄剤ポリソルベート８０またはＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含有し得る。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートを記載するために使用される用語である（Fiedler, Lexikon der Hifsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 4th ed., 1996を参照されたい）。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０、または約０．５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬを含有し得る。ある特定の実施形態では、約０．１％ポリソルベート８０を、製剤に添加してもよい。
実施形態では、本明細書に記載される組成物は、液体製剤として製剤化される。液体製剤は、ゴム栓で閉じる米国薬局方／欧州薬局方のタイプＩ ５０Ｒバイアルのいずれかに１０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供され、アルミニウムクリンプシールクロージャによって密封され得る。ストッパーは、米国薬局方および欧州薬局方に準拠するエラストマーで作製され得る。ある特定の実施形態では、液体製剤は、０．９％食塩水溶液によって希釈され得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、安定化レベルで糖と組み合わせた１０ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液として調製され得る。ある特定の実施形態では、液体製剤は、水性担体中で調製され得る。ある特定の実施形態では、安定剤は、静脈内投与にとって望ましくないまたは適していない粘度をもたらし得る量以下の量で添加され得る。ある特定の実施形態では、糖は二糖、例えばスクロースであり得る。ある特定の実施形態では、液体製剤はまた、緩衝剤、界面活性剤、および保存剤のうちの１つまたは複数を含み得る。
ある特定の実施形態では、液体製剤のｐＨは、薬学的に許容される酸および／または塩基の添加によって設定され得る。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される酸は、塩酸であり得る。ある特定の実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムであり得る。
凝集に加えて、脱アミド化は、発酵、収集／細胞浄化、精製、原薬／薬物製品貯蔵および試料分析の間に起こり得るペプチドおよびタンパク質の共通の産物バリアントである。脱アミド化は、加水分解を受け得るスクシンイミド中間体を形成するタンパク質からのＮＨ３の喪失である。スクシンイミド中間体は、親ペプチドの１７ダルトンの質量減少をもたらす。その後の加水分解は、１８ダルトンの質量増加をもたらす。スクシンイミド中間体の単離は、水性条件下での不安定性により難しい。そのため、脱アミド化は典型的に、１ダルトンの質量の増加として検出可能である。アスパラギンの脱アミド化は、アスパラギン酸またはイソアスパラギン酸のいずれかをもたらす。脱アミド化速度に影響を及ぼすパラメーターは、ｐＨ、温度、溶媒の誘電定数、イオン強度、一次配列、局所ポリペプチド立体配座、および三次構造を含む。ペプチド鎖におけるＡｓｎに隣接するアミノ酸残基は、脱アミド化速度に影響を及ぼす。タンパク質配列中のＡｓｎの後に続くＧｌｙおよびＳｅｒは、脱アミド化に対してより高い感受性をもたらす。
ある特定の実施形態では、本開示の組成物は、タンパク質産物の脱アミノ化を防止するｐＨおよび湿度の条件下で保存され得る。
本明細書に記載される組成物は、水性担体を含み得る。本明細書における目的の水性担体は、薬学的に許容され（ヒトに対する投与に関して安全かつ非毒性）、液体製剤の調製にとって有用である。例示的な担体としては、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝食塩水）、滅菌食塩水溶液、リンゲル液、およびデキストロース溶液が挙げられる。
細菌の作用を低減するために、保存剤を、必要に応じて本明細書に記載される製剤に添加してもよい。保存剤の添加は、例えば多目的（複数用量）製剤の産生を容易にし得る。
静脈内（ＩＶ）製剤は、特定の例では、例えば患者がＩＶ経路を介して全ての薬物を投与される入院中の場合では、好ましい投与経路であり得る。ある特定の実施形態では、液体製剤は、投与前に０．９％塩化ナトリウム溶液によって希釈される。ある特定の実施形態では、希釈された注射用薬物製品は等張であり、静脈内注入による投与にとって適している。
ある特定の実施形態では、塩または緩衝剤構成要素は、１０ｍＭ～２００ｍＭの量で添加され得る。塩および／または緩衝剤は、薬学的に許容され、「塩基形成」金属またはアミンと共に様々な公知の酸（無機および有機）に由来する。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、リン酸緩衝剤であり得る。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、グリシン、炭酸、またはクエン酸緩衝剤であり得、この場合、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオンが対イオンとして作用することができる。
ある特定の実施形態では、凍結乾燥薬物製品は、水性担体によって構成され得る。本明細書において目的の水性担体は、薬学的に許容され（ヒトへの投与に関して安全かつ非毒性である）および液体製剤の調製にとって有用である。例示的な担体としては、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝食塩水）、滅菌食塩水溶液、リンゲル溶液、およびデキストロース溶液が挙げられる。
本開示のアルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化またはＰＥＧ化アルギナーゼ）は、アルギナーゼおよび凍結保護剤を含む凍結乾燥製剤中に存在することができる。凍結保護剤は、糖、例えば二糖であり得る。ある特定の実施形態では、凍結保護剤はスクロースまたはマルトースであり得る。凍結乾燥製剤はまた、緩衝剤、界面活性剤、増量剤、および／または保存剤のうちの１つまたは複数も含み得る。凍結乾燥薬物製品を安定化させるために有用なスクロースまたはマルトースの量は、タンパク質のスクロースまたはマルトースに対する重量比で少なくとも１：２であり得る。ある特定の実施形態では、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼのスクロースまたはマルトースの重量に対する比は、１：２～１：５であり得る。
ある特定の実施形態では、凍結乾燥前の製剤のｐＨは、薬学的に許容される酸および／または塩基の添加によって設定され得る。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される酸は塩酸であり得る。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩基は水酸化ナトリウムであり得る。凍結乾燥前に、本開示のタンパク質を含有する溶液のｐＨを、６～８の間に調整してもよい。ある特定の実施形態では、凍結乾燥薬物製品のｐＨ範囲は、７～８であり得る。
ある特定の実施形態では、「増量剤」を添加してもよい。「増量剤」は、凍結乾燥混合物に質量を追加し、凍結乾燥ケークの物理構造に寄与する（例えば、開孔構造を維持する本質的に均一な凍結乾燥ケークの産生を促進する）化合物である。例示的な増量剤としては、マンニトール、グリシン、ポリエチレングリコール、およびソルビトールが挙げられる。本発明の凍結乾燥製剤は、そのような増量剤を含有し得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥薬物製品は、米国薬局方（ＳＷＦＩ）の注射用滅菌水または米国薬局方の０．９％塩化ナトリウム注射液のいずれかによって復元される。復元の間、凍結乾燥粉末は溶液へと溶解する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥組成物は、約４．５ｍＬの注射用水に構成され、０．９％食塩水溶液（塩化ナトリウム溶液）によって希釈される。
一部の実施形態では、本開示の非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼは、局所適用投与され、多様な局所適用投与可能な組成物、例えば液剤、懸濁剤、ローション、ゲル、ペースト、医療用スティック、バーム、クリーム、および軟膏に製剤化することができる。そのような医薬組成物は、溶解剤、安定剤、張性増強剤、緩衝剤、および保存剤を含有し得る。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるアルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）の送達は、吸入経路を介する送達である。吸入は、口腔および／または鼻腔を通して媒介され得る。一部の実施形態では、吸入は、ネブライザーまたはインヘラー（例えば、定用量インヘラーまたはドライパウダーインヘラー）の助けを借りる。ある特定の実施形態では、送達は液体ミストの吸入を通しての送達である。ある特定の実施形態では、送達は、固体の吸入を通しての送達である。一部の実施形態では、固体はナノサイズにされ、ナノ粒子、ナノダイアモンド、もしくはナノカーボンと組み合わせて製剤化されるか、またはリポソームもしくはリポソームに基づく包装に包装される。
腸投与
一部の実施形態では、本明細書において、本開示のアルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）の経口送達にとって適した組成物、例えば組成物が例えば患者の消化管にアルギナーゼを送達し得るように、腸溶コーティング、例えば胃抵抗性コーティングを含む錠剤が企図される。
例えば、本開示のアルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）および薬学的に許容される賦形剤を含む顆粒を含む（例えば、顆粒から少なくとも部分的に形成される）、経口投与のための錠剤が提供される。そのような錠剤は、腸溶コーティングによってコーティングされてもよい。企図される錠剤は、薬学的に許容される賦形剤、例えば増量剤、結合剤、崩壊剤、および／または潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料、例えばウィンターグリーン、オレンジ、キシリトール、ソルビトール、フルクトース、およびマルトデキストリン、ならびに香料、保存剤、および／または抗酸化剤を含み得る。
一部の実施形態では、企図される医薬組成物は、本開示のアルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）および薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される増量剤を含む粒内相を含む。例えば、本開示の非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼおよび増量剤は、必要に応じて他の賦形剤と共に混和され、顆粒に形成される。一部の実施形態では、粒内相を、湿式造粒を使用して形成してもよく、例えば液体（例えば、水）を、混和した非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼおよび増量剤に添加した後、組合せを乾燥させ、粉砕し、および／またはふるいにかけて顆粒を形成する。当業者は、他のプロセスを使用して粒内相を達成してもよいことを理解するであろう。
一部の実施形態では、企図される製剤は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含み得、本開示の製剤を形成するために粒内相と混和され得る粒外相を含む。
本開示の製剤は、増量剤を含む粒内相を含み得る。例示的な増量剤としては、これらに限定されないが、セルロース、ゼラチン、リン酸カルシウム、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース、ペクチン、ポリアクリレート、デキストロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分的アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、およびその組合せを含むその他が挙げられる。
一部の実施形態では、本開示の製剤は、一般的に医薬製剤の成分を共に保持するように機能する結合剤を含む粒内相および／または粒外相を含み得る。本開示の例示的な結合剤としては、これらに限定されないが、以下：デンプン、砂糖、セルロース、または変性セルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセスロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、糖アルコール、およびその組合せを含むその他が挙げられる。
例えば粒内相および／または粒外相を含む企図される製剤は、崩壊剤、例えばこれらに限定されないが、デンプン、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギネート、コーンスターチ、クロスメロース（crosmellose）ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アカシア、およびその組合せを含むその他が挙げられる。例えば、粒内相および／または粒外相は、崩壊剤を含み得る。
一部の実施形態では、企図される製剤は、本開示の非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ、および以下：マンニトール、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムまたはその組合せから選択される賦形剤を含む粒内相、ならびに微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムまたはその混合物のうちの１つまたは複数を含む粒外相を含む。
一部の実施形態では、企図される製剤は、潤滑剤を含み得、例えば粒外相は潤滑剤を含有し得る。潤滑剤としては、これらに限定されないが、タルク、シリカ、脂肪、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、二酸化シリコン、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、コロイド状二酸化シリコン、ステアリン酸金属塩、硬化植物油、コーンスターチ、安息香酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、酢酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、タルク、およびステアリン酸が挙げられる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、腸溶コーティングを含む。一般的に、腸溶コーティングは、薬物が消化管に沿って吸収される位置を制御する経口投薬のための障壁を作製する。腸溶コーティングは、ｐＨに従って異なる速度で崩壊するポリマーを含み得る。腸溶コーティングは、例えば、酢酸フタル酸セルロース、アクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル－メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマーＣ型、酢酸フタル酸ポリビニル、および酢酸フタル酸セルロースを含み得る。
例示的な腸溶コーティングとしては、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ、Ａｃｒｙｌ－ＥＺＥ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）グレードが挙げられる。一部の実施形態では、腸溶コーティングは、約５重量％～約１０重量％、約５重量％～約２０重量％、８～約１５重量％、約８重量％～約２０重量％、約１０重量％～約２０重量％、または約１２～約２０重量％、または約１８重量％の企図される錠剤を含み得る。例えば、腸溶コーティングは、アクリル酸エチル－メタクリル酸コポリマーを含み得る。
投薬量
本明細書に記載される医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に対して毒性ではなく、特定の患者、組成物、および投与様式に関する所望の治療応答を達成するために有効である活性成分の量を得るために変化させてもよい。
特定の用量は、各患者に関して均一な用量、例えば１ｎｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇタンパク質を毎日であり得る。あるいは、患者の用量を、患者のおおよその体重または表面積に合わせて調整することができる。適切な投薬量を決定するための他の要因は、処置または防止される疾患もしくは状態、疾患の重症度、投与経路、ならびに患者の年齢、性別、および医学的状態を含み得る。処置のための適切な投薬量を決定するために必要な計算のさらなる細分化は、特に本明細書に開示される投薬量の情報およびアッセイに照らして当業者によって日常的に行われる。投薬量はまた、適切な用量反応データと組み合わせて使用して投薬量を決定するための公知のアッセイの使用を通しても決定することができる。個々の患者の投薬量は、疾患の進行をモニターする際に調整することができる。有効濃度を達成または維持するために投薬量を調整する必要があるか否かを調べるために、患者における血中アルギナーゼレベルを測定することができる。ゲノム薬理学を使用して、どのアルギナーゼおよびその投薬量が、所定の個体にとって最も有効である可能性があるか否かを決定してもよい（Schmitz et al., Clinica Chimica Acta 308: 43-53, 2001; Steimer et al., Clinica Chimica Acta 308: 33-41, 2001）。
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与にとって適した単位投薬剤形であり得る。単位投薬剤形では、製剤は、１つまたは複数の化合物の適切な量を含有する単位用量に分割される。単位投薬量は、製剤の個別の量を含有する包装の形態であり得る。非限定的な例は、包装された錠剤、またはカプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤である。水性懸濁組成物は、単回用量の再封不可能容器に包装することができる。複数用量の再封可能容器は、例えば保存剤と組み合わせて、または保存剤を含まずに使用することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、保存剤を含まない。非経口注射のための製剤は、単位投薬剤形、例えばアンプルとして、または保存剤と共に多用量容器として提供され得る。
本明細書に記載されるアルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）は、約１ｍｇ～約２０００ｍｇ；約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲で組成物中に存在し得る。
本明細書に記載されるアルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇの量で組成物中に存在し得る。
本明細書に記載されるアルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）の治療有効量は、約１ｎｇ／ｋｇ～約１０ｎｇ／ｋｇ、約１ｎｇ／ｋｇ～約１００ｎｇ／ｋｇ、約１ｎｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｎｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｎｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｎｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｎｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１ｎｇ／ｋｇ～約７５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｎｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１ｎｇ／ｋｇ～約１，２５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｎｇ／ｋｇ～約１，５００ｍｇ／ｋｇ、約１ｎｇ／ｋｇ～約１，７５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｎｇ／ｋｇ～約２，０００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｎｇ／ｋｇ～約１００ｎｇ／ｋｇ、約１０ｎｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約１０ｎｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｎｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｎｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｎｇ／ｋｇ～約７５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｎｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｎｇ／ｋｇ～約１，２５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｎｇ／ｋｇ～約１，５００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｎｇ／ｋｇ～約２，０００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｎｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約１００ｎｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｎｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｎｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｎｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｎｇ／ｋｇ～約７５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｎｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｎｇ／ｋｇ～約１，２５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｎｇ／ｋｇ～約１，５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｎｇ／ｋｇ～約１，７５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｎｇ／ｋｇ～約２，０００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約７５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１，２５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１，５００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１，７５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２，０００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約７５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１，２５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１，５００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１，７５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２，０００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約７５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１，２５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１，５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１，７５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約２，０００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ～約７５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ～約１，２５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ～約１，５００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ～約１，７５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ～約２，０００ｍｇ／ｋｇ、約７５０ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約７５０ｍｇ／ｋｇ～約１，２５０ｍｇ／ｋｇ、約７５０ｍｇ／ｋｇ～約１，５００ｍｇ／ｋｇ、約７５０ｍｇ／ｋｇ～約１，７５０ｍｇ／ｋｇ、約７５０ｍｇ／ｋｇ～約２，０００ｍｇ／ｋｇ、約１，０００ｍｇ／ｋｇ～約１，２５０ｍｇ／ｋｇ、約１，０００ｍｇ／ｋｇ～約１，５００ｍｇ／ｋｇ、約１，０００ｍｇ／ｋｇ～約１，７５０ｍｇ／ｋｇ、または約１，０００ｍｇ／ｋｇ～約２，０００ｍｇ／ｋｇであり得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるアルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）組成物の治療有効量は、約１ｎｇ、約１０ｎｇ、約５０ｎｇ、約１００ｎｇ、約２００ｎｇ、約２５０ｎｇ、約３００ｎｇ、約４００ｎｇ、約５００ｎｇ、約６００ｎｇ、約７００ｎｇ、約７５０ｎｇ、約８００ｎｇ、約９００ｎｇ、約１０００ｎｇ、約１０μｇ、約５０μｇ、約１００μｇ、約２００μｇ、約２５０μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ、約６００μｇ、約７００μｇ、約７５０μｇ、約８００μｇ、約９００μｇ、約１０００μｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約７０００ｍｇ、約８０００ｍｇ、約９０００ｍｇ、または約１０ｇの非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼを含み得る。
一部の実施形態では、アルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）の治療有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、アルギナーゼの治療有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、アルギナーゼの治療有効量は、１００ｍｇ／ｋｇより高い。
本明細書に記載される場合、アルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）（アルギナーゼタンパク質配列またはその機能的断片、例えばアルギナーゼ配列の触媒ドメインを含む）は、疾患または状態、例えば感染性の疾患または状態の発生の前、間、または後に投与することができる。一部の実施形態では、アルギナーゼは、予防薬として使用することができ、疾患または障害の発生の可能性を弱めるために、状態または疾患に罹る傾向を有する対象に持続的に投与することができる。アルギナーゼは、症状の開始の間、または症状の開始後可能な限り速やかに対象に投与することができる。アルギナーゼの投与は、症状の開始内に直ちに、症状の開始の最初の３時間以内に、症状の開始の最初の６時間以内に、症状の開始の最初の２４時間以内に、症状の開始の４８時間以内に、または症状の開始から任意の期間内に開始することができる。本開示のアルギナーゼの投与は、疾患または障害の処置にとって必要な期間、例えば約２４時間～約４８時間、約４８時間～約１週間、約１週間～約２週間、約２週間～約１カ月、約１カ月～約３カ月であり得る。一部の実施形態では、アルギナーゼは、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、または一生の間投与することができる。処置の長さは、各患者に関して変化し得る。
ある特定の実施形態では、処置は、対象が無症候性である場合に始まる。一部の実施形態では、処置は、対象が症状を示している場合に始まる。感染性疾患または障害の症状としては、これらに限定されないが、発熱、悪寒、うっ血、疲労、筋肉痛、頭痛、喉の痛み、耳の痛み、下痢、嘔吐、脱水、ショック、咳、乾いた咳、くしゃみ、発疹、息切れ、嗅覚障害、肺炎、心拍数上昇、低血圧、発作、混乱、せん妄、幻覚、振せん、協調障害、結膜炎、サイトカインストーム、臓器不全、および死亡が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「サイトカインストーム」は、サイトカイン放出症候群またはサイトカインストーム症候群としても当技術分野で公知の免疫系の急性の過剰反応を指し、そのような免疫応答は、感染性の疾患または障害に起因し得る全身性の炎症応答症候群である。サイトカインストームの病理は、局所部位で始まり、全身に、例えば全身循環を介して広がる炎症に関連する。ウイルス感染症に起因するサイトカインストームの病理は、急性肺傷害および急性呼吸窮迫症候群に関連する。サイトカインストームの病理は、例えば、Tisonick et al.,(2012) “Into the Eye of the Cytokine Storm,” Microbiol. Mol. Biol. Rev., 76(1):16-32に記載されている。ある特定の実施形態では、感染性の疾患または障害はＣＯＶＩＤ－１９であり、症状はサイトカインストームである。ある特定の実施形態では、感染性の疾患または障害はＣＯＶＩＤ－１９であり、症状は肺炎である。
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法、例えばアルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）、その薬学的に許容される塩、またはその組成物を投与することを含む方法は、サイトカイン放出をモジュレートするために有効である。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法、例えばアルギナーゼ、その薬学的に許容される塩、またはその組成物を投与することを含む方法は、インターロイキン６（ＩＬ－６）またはインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）の発現をモジュレートするために有効である。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法、例えばアルギナーゼ、その薬学的に許容される塩、またはその組成物を投与することを含む方法は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＩＬ－１β、ＭＣＰ－１、ＩＬ－６、ＩＦＮγ、ＩＬ－１０の発現または分泌をモジュレートするために有効である。
投与される量は、処置される疾患または感染症のタイプおよび程度、患者の健康全般および体格、アルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）のｉｎ ｖｉｔｒｏ効力、医薬製剤、ならびに投与経路などの変数に依存する。初回投薬量は、所望の血中レベルまたは組織レベルを迅速に達成するために増加させることができる。あるいは、初回投薬量は、最適量より少なくてもよく、投薬量を、処置の経過の間に次第に増加させてもよい。ヒトの投薬量は、例えば従来の第Ｉ相用量漸増試験において最適化することができる。投薬頻度は、投与経路、投薬量、および処置される疾患などの要因に応じて変化し得る。例示的な投薬頻度は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、１週間に１回、および２週間に１回である。
本明細書に記載されるアルギナーゼ（例えば、非ＰＥＧ化アルギナーゼまたはＰＥＧ化アルギナーゼ）の投与は、これらに限定されないが、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、胸膜内、髄腔内、腔内、吸入、カテーテルを通しての灌流、または直接病変内注射であり得る。
上記の説明は、本明細書に記載される方法、組成物、およびキットの複数の態様および実施形態を説明する。本特許出願は、態様および実施形態の全ての組合せおよび順列を具体的に企図する。
全般的に説明した本発明は、本発明の特定の態様および実施形態の例証する目的のために単に含められ、本発明を限定することを意図しない以下の実施例を参照することによってより容易に理解される。
（実施例１）
ＰＥＧ化アルギナーゼは、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳｒ－ＣｏＶ）の複製を阻害する
本実施例では、ＳＡＲＳｒ－ＣｏＶ株の複製に及ぼすＰＥＧ化アルギナーゼの効果を決定する。調べたＳＡＲＳｒ－ＣｏＶ株は、２００２～２００４年のＳＡＲＳ集団発生およびＣＯＶＩＤ－１９をそれぞれ引き起こしたＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含んだ。
本実施例で使用したＰＥＧ化アルギナーゼは、配列番号５６の配列を有するＢＣＴ－１００であり、本実施例では、Ｎ末端６×Ｈｉｓタグを有する野生型ヒトアルギナーゼ１（すなわち、配列番号５６）を使用したことを除き、米国特許第９，１０９，２１８号に記載されるとおりに作製した。
Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ）を補充したイーグル最小基本培地（ＭＥＭ）中、３７℃および５％ＣＯ２で単層として維持した。細胞を、２×１０５個／ｍＬの密度で新鮮な完全成長培地中に再浮遊させ、２４ウェル培養プレートに播種した。細胞を、様々な用量のＰＥＧ化アルギナーゼによって処置し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を感染多重度（ＭＯＩ）０．０１で感染させた。培養上清を感染の４８時間後に収集した。収集した上清中のＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス量を、組織培養感染用量中央値（ｍｅｄｉａｎ ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｏｓｅ）（ＴＣＩＤ５０）アッセイを使用して定量した。
ＳＡＲ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製に及ぼすＰＥＧ化アルギナーゼの用量依存的阻害作用が観察された（一元配置ＡＮＯＶＡ検定、ｐ＜０．０１）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製の統計学的に有意な阻害はそれぞれ、≧１μｇ／ｍＬ（図１）および≧６．８μｇ／ｍＬ（図２）のＰＥＧ化アルギナーゼの処置によって観察された（ダネット検定、ｐ＜０．０５）。
（実施例２）
アルギナーゼは、中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）の複製を阻害する
本実施例では、ＭＥＲＳ－ＣｏＶの複製に及ぼす組換えアルギナーゼの効果を決定する。
本実施例で使用した非ＰＥＧ化アルギニン（arginine）は、Ｎ末端６×Ｈｉｓタグを有する野生型ヒトアルギナーゼ１（すなわち、配列番号５６）であった。本実施例で使用したＰＥＧ化アルギナーゼは、配列番号５６の配列を有するＢＣＴ－１００であり、本実施例では、Ｎ末端６×Ｈｉｓタグを有する野生型ヒトアルギナーゼ１（すなわち、配列番号５６）を使用したことを除き、米国特許第９，１０９，２１８号に記載されるとおりに作製した。
Ｈｕｈ－７細胞を、１０％ウシ胎児血清を補充したダルベッコ最小基本培地（ＤＭＥＭ）中、３７℃および５％ＣＯ２で単層として維持した。細胞を、２×１０５個／ｍＬの密度で新鮮な完全成長培地中に再浮遊させ、２４ウェル培養プレートに播種した。播種した細胞を、１２５０、２５００、５０００、または１００００ｎｇ／ｍＬの非ＰＥＧ化またはＰＥＧ化アルギナーゼによって処置し、ＭＥＲＳ－ＣｏＶをＭＯＩ ０．００１で感染させた。培養上清を感染の２４時間後に収集した。収集した上清中のウイルス力価を、ウイルスゲノムのコピー数に関して、定量的逆転写ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）を使用して定量した。
ＭＥＲＳ－ＣｏＶ複製の阻害は、ＰＥＧ化によらず、アルギナーゼの全ての試験した濃度について観察された（図３）。半最大阻害濃度（ＩＣ５０）はそれぞれ、２パラメーターロジスティックモデルを介して、≦１３２５ｎｇ／ｍＬおよび≦３３１ｎｇ／ｍＬ（９５％信頼上限）の非ＰＥＧ化アルギナーゼおよびＰＥＧ化アルギナーゼであると推定された。
（実施例３）
アルギナーゼは、インフルエンザウイルスの複製を阻害する
本実施例では、ブタインフルエンザウイルス（Ｈ１Ｎ１）およびトリインフルエンザウイルス（Ｈ５Ｎ１）を含むインフルエンザウイルス株の複製に及ぼす組換えアルギナーゼの効果を決定する。
本実施例で使用される非ＰＥＧ化アルギニンは、Ｎ末端６×Ｈｉｓタグを有する野生型ヒトアルギナーゼ１（すなわち、配列番号５６）であった。本実施例で使用したＰＥＧ化アルギナーゼは、配列番号５６の配列を有するＢＣＴ－１００であり、本実施例では、Ｎ末端６×Ｈｉｓタグを有する野生型ヒトアルギナーゼ１（すなわち、配列番号５６）を使用したことを除き、米国特許第９，１０９，２１８号に記載されるとおりに作製した。
ＭＤＣＫ細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％ウシ胎児血清を補充したＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ２で単層として培養した。細胞を、１×１０５個／ｍＬの密度で新鮮な培地中に再浮遊させ、２４ウェル培養プレートに播種した。播種した細胞に、インフルエンザＡ型ウイルス、Ｈ１Ｎ１（パンデミックＨ１Ｎ１／０９）またはＨ５Ｎ１（Ａ／ベトナム／１２０３／２００４）をＭＯＩ ０．０１で感染させ、様々な用量の非ＰＥＧ化（Ｈ１Ｎ１の場合）またはＰＥＧ化（Ｈ１Ｎ１およびＨ５Ｎ１の場合）アルギナーゼによって処置した。培養上清を感染の２４時間後に収集した。収集した上清中のＨ１Ｎ１およびＨ５Ｎ１の力価を、ＲＴ－ｑＰＣＲおよびＴＣＩＤ５０アッセイを使用してそれぞれ定量した。
Ｈ１Ｎ１の複製は、≧１５６ｎｇ／ｍＬの非ＰＥＧ化アルギナーゼまたは≧６２５ｎｇ／ｍＬのＰＥＧ化アルギナーゼの存在下でほぼ完全に消失した（図４）。Ｈ１Ｎ１複製に及ぼす非ＰＥＧ化またはＰＥＧ化アルギナーゼのＩＣ５０は、２パラメーターロジスティックモデルを介してそれぞれ、１１ｎｇ／ｍＬ（９６％信頼区間：１１～１２ｎｇ／ｍＬ）および４４ｎｇ／ｍＬ（９５％信頼区間：１１～１８１ｎｇ／ｍＬ）であると推定された。
Ｈ５Ｎ１複製に及ぼすＰＥＧ化アルギナーゼの類似の用量依存的阻害効果もまた観察された（一元配置ＡＮＯＶＡ、Ｆ３，４＝９１．２４、ｐ＜０．００１；図５）。感染力価の４２倍（すなわち、１．６３－ｌｏｇ１０）または８６倍（すなわち、１．９４－ｌｏｇ１０）低減がそれぞれ、１μｇ／ｍＬまたは２μｇ／ｍＬのＰＥＧ化アルギナーゼによって処置した場合に観察された（ダネット検定、ｐ＜０．００１）。
（実施例４）
ヒトアデノウイルス複製のアルギナーゼによる阻害
本実施例では、ヒトアデノウイルス血清型５（ＨＡｄＶ－５）を含むアデノウイルス株の複製に及ぼすアルギナーゼの効果を決定する。
本実施例で使用される非ＰＥＧ化アルギナーゼは、Ｎ末端６×Ｈｉｓタグを有する野生型ヒトアルギナーゼ１（すなわち、配列番号５６）であった。本実施例で使用したＰＥＧ化アルギナーゼは、配列番号５６の配列を有するＢＣＴ－１００であり、本実施例では、Ｎ末端６×Ｈｉｓタグを有する野生型ヒトアルギナーゼ１（すなわち、配列番号５６）を使用したことを除き、米国特許第９，１０９，２１８号に記載されるとおりに作製した。
ＨＥｐ－２細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％ウシ胎児血清を補充したＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ２で単層として培養する。細胞を、１×１０５個／ｍＬの密度で新鮮な培地中に再浮遊させ、２４ウェル培養プレートに播種する。播種した細胞を、１０、６２５、１２５０、２５００、５０００、または１００００ｎｇ／ｍＬの非ＰＥＧ化またはＰＥＧ化アルギナーゼによって処置し、ＨＡｄＶ－５をＭＯＩ ０．５で感染させた。培養上清を、感染の２４時間後に収集した。収集した上清中のウイルス量を、ウイルスゲノムのコピー数に関して、ＲＴ－ｑＰＣＲを使用して定量した。
ＨＡｄＶ－５の複製は、≧６２５ｎｇ／ｍＬの非ＰＥＧ化アルギナーゼまたは１２５０ｎｇ／ｍＬのＰＥＧ化アルギナーゼの存在下で消失した（図６）。ＨＡｄＶ－５複製に及ぼすＰＥＧ化アルギナーゼのＩＣ５０は、２パラメーターロジスティックモデルを介して１３９ｎｇ／ｍＬ（９５％信頼区間＝４０～４７７ｎｇ／ｍＬ）であると推定された。
参照による組み入れ
反対のことを述べていない限り、本明細書で参照した特許文書および科学論文の各々の全開示は、全ての目的に関して参照により本明細書に組み込まれる。
均等物
本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、前述の実施形態は、全ての点で、本明細書に記載される本発明の限定ではなくて例示であると考えられるべきである。このように、本発明の範囲は、前述の説明ではなくて添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の均等物の意味および範囲内に入る全ての変化が、その中に包有されると意図される。

Claims (91)

  1. ウイルス関連疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、
    前記アルギナーゼが、配列番号１もしくは２、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有し、ならびに
    前記ウイルス関連疾患または障害が、コロナウイルス、パピローマウイルス、ニューモウイルス、ピコルナウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、エボラウイルス、モルビリウイルス、エンテロウイルス、オルトニューモウイルス、レンチウイルス、およびヘパトウイルスからなる群から選択されるウイルスに関連する、方法。
  2. 前記アルギナーゼが、前記アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ウイルス関連疾患または障害が、コロナウイルス感染症、パピローマウイルス感染症、ニューモウイルス感染症、ピコルナウイルス感染症、フラビウイルス感染症、アルファウイルス感染症、エボラウイルス感染症、モルビリウイルス感染症、エンテロウイルス感染症、オルトニューモウイルス感染症、レンチウイルス感染症、およびヘパトウイルス感染症からなる群から選択されるウイルス感染症である、請求項１または請求項２に記載の方法。
  4. ウイルス関連疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、
    前記アルギナーゼが、配列番号３～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する、方法。
  5. 前記アルギナーゼが、前記アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである、請求項４に記載の方法。
  6. 前記ウイルス関連疾患または障害が、ＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルス、コロナウイルス、パピローマウイルス、ニューモウイルス、ピコルナウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、ポリオーマウイルス、ポックスウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、エボラウイルス、モルビリウイルス、エンテロウイルス、オルトニューモウイルス、レンチウイルス、およびヘパトウイルスからなる群から選択されるウイルスに関連する、請求項４または請求項５に記載の方法。
  7. 前記ウイルス関連疾患または障害が、ＲＮＡウイルス感染症、ＤＮＡウイルス感染症、コロナウイルス感染症、パピローマウイルス感染症、ニューモウイルス感染症、ピコルナウイルス感染症、インフルエンザウイルス感染症、アデノウイルス感染症、サイトメガロウイルス感染症、ポリオーマウイルス感染症、ポックスウイルス感染症、フラビウイルス感染症、アルファウイルス感染症、エボラウイルス感染症、モルビリウイルス感染症、エンテロウイルス感染症、オルトニューモウイルス感染症、レンチウイルス感染症、およびヘパトウイルス感染症からなる群から選択されるウイルス感染症である、請求項４～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記ウイルス関連疾患または障害が、前記患者の臓器または組織のウイルス感染症を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記臓器または前記組織が、眼、耳、内耳、肺、気管、気管支、細気管支、肝臓、胆嚢、胆管、腎臓、膀胱、精巣、子宮頸部、卵巣、子宮、皮膚、および脳からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 前記ウイルス関連疾患または障害が、急性呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；肺炎；薬物耐性肺炎；手足口病；アトピー性喘息；または非アトピー性喘息からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. ウイルスのゲノム複製を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、
    前記アルギナーゼが、配列番号１もしくは２、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有し、ならびに
    前記ウイルスが、コロナウイルス、パピローマウイルス、ニューモウイルス、ピコルナウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、エボラウイルス、モルビリウイルス、エンテロウイルス、オルトニューモウイルス、レンチウイルス、およびヘパトウイルスからなる群から選択される、方法。
  12. 前記アルギナーゼが、前記アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである、請求項１１に記載の方法。
  13. ウイルスのゲノム複製を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、
    前記アルギナーゼが、配列番号３～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する、方法。
  14. 前記アルギナーゼが、前記アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記ウイルスが、ＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルス、コロナウイルス、パピローマウイルス、ニューモウイルス、ピコルナウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、ポリオーマウイルス、ポックスウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、エボラウイルス、モルビリウイルス、エンテロウイルス、オルトニューモウイルス、レンチウイルス、およびヘパトウイルスからなる群から選択される、請求項１３または１４に記載の方法。
  16. ウイルスの伝播を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼを含む組成物の治療有効量を投与することを含み、
    前記アルギナーゼが、配列番号１もしくは２からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその薬学的に許容される塩と少なくとも約９０％の配列同一性を有し、前記ウイルスが、コロナウイルス、パピローマウイルス、ニューモウイルス、ピコルナウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、エボラウイルス、モルビリウイルス、エンテロウイルス、オルトニューモウイルス、レンチウイルス、およびヘパトウイルスからなる群から選択される、方法。
  17. 前記アルギナーゼが、前記アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである、請求項１６に記載の方法。
  18. ウイルスの伝播を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、
    前記アルギナーゼが、配列番号３～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する、方法。
  19. 前記アルギナーゼが、前記アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記ウイルスが、ＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルス、コロナウイルス、パピローマウイルス、ニューモウイルス、ピコルナウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、ポリオーマウイルス、ポックスウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、エボラウイルス、モルビリウイルス、エンテロウイルス、オルトニューモウイルス、レンチウイルス、およびヘパトウイルスからなる群から選択される、請求項１８または１９に記載の方法。
  21. ウイルスの構築を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、
    前記アルギナーゼが、配列番号１～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する、方法。
  22. 前記アルギナーゼが、前記アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである、請求項２１に記載の方法。
  23. ウイルスの遺伝子発現を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、
    前記アルギナーゼが、配列番号１～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する、方法。
  24. 前記アルギナーゼが、前記アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記阻害することが、β遺伝子発現、γ遺伝子発現、またはβ遺伝子発現およびγ遺伝子発現を阻害することを含む、請求項２３または２４に記載の方法。
  26. ウイルス放出を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、
    前記アルギナーゼが、配列番号１～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する、方法。
  27. 前記アルギナーゼが、前記アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記ウイルスが、ＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルス、コロナウイルス、パピローマウイルス、ニューモウイルス、ピコルナウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、ポリオーマウイルス、ポックスウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、エボラウイルス、モルビリウイルス、エンテロウイルス、オルトニューモウイルス、レンチウイルス、およびヘパトウイルスからなる群から選択される、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記ウイルスがコロナウイルスである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
  30. 前記コロナウイルスが、２２９Ｅアルファコロナウイルス、ＮＬ６３アルファコロナウイルス、ＯＣ４３ベータコロナウイルス、ＨＫＵ１ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記ウイルスがインフルエンザウイルスである、請求項６～１０、１３～１５、および１８～２８のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記インフルエンザウイルスが、インフルエンザウイルスＡ型（例えば、Ｈ１Ｎ１およびＨ５Ｎ１）、インフルエンザウイルスＢ型、インフルエンザウイルスＣ型、インフルエンザウイルスＤ型からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記ウイルスがアデノウイルスである、請求項６～１０、１３～１５、および１８～２８のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記アデノウイルスウイルスがＡｄＶ５である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記ウイルスが薬物耐性ウイルスである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
  36. 抗ウイルス剤を含む組成物を投与することをさらに含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記抗ウイルス剤が、ラミブジン、インターフェロンアルファ組成物、ＶＡＰ抗イディオタイプ抗体、エンフビルチド、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、アシクロビル、ジドブジン、ホミビルセン、モルホリノ、プロテアーゼ阻害剤、二本鎖ＲＮＡ活性化カスパーゼオリゴマー形成剤（ＤＲＡＣＯ）、リファンピシン、ザナミビル、ペラミビル、ダノプレビル、リトナビル、レムデシビル、およびオセルタミビルからなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記抗ウイルス剤を前記投与することが、前記アルギナーゼを前記投与することの前、間、または後である、請求項３６または３７に記載の方法。
  39. 細菌疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、
    前記アルギナーゼが、配列番号１もしくは２、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有し、ならびに
    前記細菌疾患または障害が、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａｎ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｏｒｄｅｌｌｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｎｏｒｏｖｉｒｕｓ、Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＳｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａからなる群から選択される細菌に関連する、方法。
  40. 前記アルギナーゼが、前記アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである、請求項３９に記載の方法。
  41. 細菌疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、
    前記アルギナーゼが、配列番号３～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する、方法。
  42. 前記アルギナーゼが、前記アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記細菌疾患または障害が、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａｎ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｏｒｄｅｌｌｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｎｏｒｏｖｉｒｕｓ、Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＳｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａからなる群から選択される細菌に関連する、請求項４１または４２に記載の方法。
  44. 真菌疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、
    前記アルギナーゼが、配列番号１～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する、方法。
  45. 前記アルギナーゼが、前記アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記真菌疾患が、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ真菌、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ真菌、およびＣａｎｄｉｄａ真菌からなる群から選択される真菌に関連する、請求項４４または４５に記載の方法。
  47. アメーバ疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、
    前記アルギナーゼが、配列番号１～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有する、方法。
  48. 前記アルギナーゼが、前記アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記アメーバ疾患または障害が、Ｄｉｅｎｔａｍｏｅｂａ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａ ｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｋｅｒａｔｉｔｉｓ、Ｂａｌａｍｕｔｈｉａ ｍａｎｄｒｉｌｌａｒｉｓ、およびＳａｐｐｉｎｉａ ｄｉｐｌｏｉｄｅａからなる群から選択されるアメーバに関連する、請求項４７または４８に記載の方法。
  50. 前記アルギナーゼが、約１ｎｇ／ｋｇ体重／日～約１ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で投与される、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記投与することが、局所適用、非経口、経口、肺、気管内、鼻腔内、髄腔内、経皮、皮下、眼内、硝子体内、腹腔内、十二指腸内、または吸入投与である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記アルギナーゼが、配列番号３～４３からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有し、前記アルギナーゼがタンパク質タグ配列を含む、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記タンパク質タグ配列が、配列番号５１の６×Ｈｉｓタグ配列を含む、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記タンパク質タグ配列が、前記アルギナーゼのアミノ末端に位置する、請求項５２または５３に記載の方法。
  55. 前記タンパク質タグ配列が、前記アルギナーゼのカルボキシ末端に位置する、請求項５２または５３に記載の方法。
  56. 前記アルギナーゼが、前記アルギナーゼにコンジュゲートされた２、３、４個、またはそれより多くのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記ポリエチレングリコール分子が、約５ｋＤａ、約１０ｋＤａ、約１５ｋＤａ、約２０ｋＤａ、約３０ｋＤａ、または約４０ｋＤａである、請求項２、３、５～１０、１２、１４、１５、１７、１９、２０、２２、２４、２５、２７～３８、４０、４２、４３、４５、４６、および４８～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記ポリエチレングリコールが、約１０ｋＤａ～約３０ｋＤａまたは約２０ｋＤａ～約４０ｋＤａである、請求項２、３、５～１０、１２、１４、１５、１７、１９、２０、２２、２４、２５、２７～３８、４０、４２、４３、４５、４６、および４８～５６のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記組成物が、非天然金属補因子をさらに含む、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記非天然金属補因子が、コバルト、マンガン、鉄、および亜鉛からなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
  61. アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩であって、前記アルギナーゼが、配列番号１～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有するアルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩；
    抗ウイルス剤；および
    薬学的に許容される賦形剤
    を含む組成物。
  62. 前記アルギナーゼが、前記アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである、請求項６１に記載の組成物。
  63. 前記抗ウイルス剤が、ラミブジン、インターフェロンアルファ組成物、ＶＡＰ抗イディオタイプ抗体、エンフビルチド、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、アシクロビル、ジドブジン、ホミビルセン、モルホリノ、プロテアーゼ阻害剤、二本鎖ＲＮＡ活性化カスパーゼオリゴマー形成剤（ＤＲＡＣＯ）、リファンピシン、ザナミビル、ペラミビル、ダノプレビル、リトナビル、レムデシビル、およびオセルタミビルからなる群から選択される、請求項６１または６２に記載の組成物。
  64. 前記アルギナーゼが、配列番号３～４３からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有し、前記アルギナーゼがタンパク質タグ配列を含む、請求項６１～６３のいずれか一項に記載の組成物。
  65. 前記タンパク質タグ配列が、配列番号５１の６×Ｈｉｓタグ配列を含む、請求項６４に記載の組成物。
  66. 前記タンパク質タグ配列が、前記アルギナーゼのアミノ末端に位置する、請求項６４または６５に記載の組成物。
  67. 前記タンパク質タグ配列が、前記アルギナーゼのカルボキシ末端に位置する、請求項６４または６５に記載の組成物。
  68. 前記ＰＥＧ化アルギナーゼが、前記アルギナーゼ配列にコンジュゲートされた２、３、４個、またはそれより多くのポリエチレングリコール分子を含む、請求項６２～６７のいずれか一項に記載の組成物。
  69. 前記ポリエチレングリコール分子が、約５ｋＤａ、約１０ｋＤａ、約１５ｋＤａ、約２０ｋＤａ、約３０ｋＤａ、または約４０ｋＤａである、請求項６２～６８のいずれか一項に記載の組成物。
  70. 前記ポリエチレングリコール分子が、約１０ｋＤａ～約３０ｋＤａまたは約２０ｋＤａ～約４０ｋＤａである、請求項６２～６８のいずれか一項に記載の組成物。
  71. 非天然金属補因子をさらに含む、請求項６１～７０のいずれか一項に記載の組成物。
  72. 前記非天然金属補因子が、コバルト、マンガン、鉄、および亜鉛からなる群から選択される、請求項７１に記載の組成物。
  73. アルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩であって、前記アルギナーゼが、配列番号１～５０および５６からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有するアルギナーゼまたはその薬学的に許容される塩；ならびに
    緩衝剤、試薬、およびウイルスの産生を阻害するための詳細な使用説明書
    を含むキット。
  74. 前記アルギナーゼが、前記アルギナーゼにコンジュゲートされた少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含むＰＥＧ化アルギナーゼである、請求項７３に記載のキット。
  75. 抗ウイルス剤をさらに含む、請求項７３または７４に記載のキット。
  76. 前記抗ウイルス剤が、ラミブジン、インターフェロンアルファ組成物、ＶＡＰ抗イディオタイプ抗体、エンフビルチド、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、アシクロビル、ジドブジン、ホミビルセン、モルホリノ、プロテアーゼ阻害剤、二本鎖ＲＮＡ活性化カスパーゼオリゴマー形成剤（ＤＲＡＣＯ）、リファンピシン、ザナミビル、ペラミビル、ダノプレビル、リトナビル、レムデシビル、およびオセルタミビルからなる群から選択される、請求項７５に記載のキット。
  77. コロナウイルスの産生を阻害するためのものである、請求項７３～７６のいずれか一項に記載のキット。
  78. 前記コロナウイルスが、２２９Ｅアルファコロナウイルス、ＮＬ６３アルファコロナウイルス、ＯＣ４３ベータコロナウイルス、ＨＫＵ１ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）からなる群から選択される、請求項７７に記載のキット。
  79. 前記ウイルスがインフルエンザウイルスである、請求項７３～７６のいずれか一項に記載のキット。
  80. 前記インフルエンザウイルスが、インフルエンザウイルスＡ型（例えば、Ｈ１Ｎ１およびＨ５Ｎ１）、インフルエンザウイルスＢ型、インフルエンザウイルスＣ型、インフルエンザウイルスＤ型からなる群から選択される、請求項７９に記載のキット。
  81. 前記ウイルスがアデノウイルスである、請求項７３～７６のいずれか一項に記載のキット。
  82. 前記アデノウイルスウイルスがＡｄＶ５である、請求項８１に記載のキット。
  83. 前記アルギナーゼが、配列番号３～４３からなる群から選択されるタンパク質配列、またはその断片と少なくとも約９０％の配列同一性を有し、前記アルギナーゼがタンパク質タグ配列を含む、請求項７３～８２のいずれか一項に記載のキット。
  84. 前記タンパク質タグ配列が、配列番号５１の６×Ｈｉｓタグ配列である、請求項８３に記載のキット。
  85. 前記タンパク質タグ配列が、前記アルギナーゼのアミノ末端に位置する、請求項８３または８４に記載のキット。
  86. 前記タンパク質タグ配列が、前記アルギナーゼのカルボキシ末端に位置する、請求項８３または８４に記載のキット。
  87. 前記ＰＥＧ化アルギナーゼが、前記アルギナーゼ配列にコンジュゲートされた２、３、４個、またはそれより多くのポリエチレングリコール分子を含む、請求項７４～８６のいずれか一項に記載のキット。
  88. 前記ポリエチレングリコールが、約５ｋＤａ、約１０ｋＤａ、約１５ｋＤａ、約２０ｋＤａ、約３０ｋＤａ、または約４０ｋＤａである、請求項７４～８７のいずれか一項に記載のキット。
  89. 前記ポリエチレングリコールが、約１０ｋＤａ～約３０ｋＤａ、または約２０ｋＤａ～約４０ｋＤａである、請求項７４～８７のいずれか一項に記載のキット。
  90. 非天然金属補因子をさらに含む、請求項７３～８９のいずれか一項に記載のキット。
  91. 前記非金属補因子が、コバルト、マンガン、鉄、および亜鉛からなる群から選択される、請求項９０に記載のキット。
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