KR20230028231A - 아르기나제를 사용하여 바이러스 감염을 치료하는 방법 - Google Patents
아르기나제를 사용하여 바이러스 감염을 치료하는 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230028231A KR20230028231A KR1020227040227A KR20227040227A KR20230028231A KR 20230028231 A KR20230028231 A KR 20230028231A KR 1020227040227 A KR1020227040227 A KR 1020227040227A KR 20227040227 A KR20227040227 A KR 20227040227A KR 20230028231 A KR20230028231 A KR 20230028231A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- gly
- leu
- arginase
- val
- lys
- Prior art date
Links
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 title claims abstract description 588
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 title claims abstract description 588
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title claims description 26
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title claims description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 253
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 143
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 136
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 115
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 181
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 168
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 134
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 131
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 103
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 95
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 66
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 63
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 46
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 43
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 40
- -1 fleconaril Chemical compound 0.000 claims description 35
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 26
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 25
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 23
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 19
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims description 18
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 claims description 18
- 241001432884 Orthopneumovirus Species 0.000 claims description 18
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 18
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 claims description 17
- 241000709715 Hepatovirus Species 0.000 claims description 17
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 16
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 16
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 16
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 15
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 claims description 15
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 claims description 15
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 14
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 claims description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 claims description 14
- 241000712045 Morbillivirus Species 0.000 claims description 14
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 claims description 14
- 241000711902 Pneumovirus Species 0.000 claims description 14
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 claims description 14
- 230000017610 release of virus from host Effects 0.000 claims description 14
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 claims description 14
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 claims description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 12
- 230000006648 viral gene expression Effects 0.000 claims description 12
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 11
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 claims description 10
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 claims description 10
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 9
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 9
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 9
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 9
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 9
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 9
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical group [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 9
- 241000004176 Alphacoronavirus Species 0.000 claims description 8
- 241000008904 Betacoronavirus Species 0.000 claims description 8
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 claims description 8
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 8
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 claims description 8
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 8
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 8
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 claims description 8
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 101100263837 Bovine ephemeral fever virus (strain BB7721) beta gene Proteins 0.000 claims description 7
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 claims description 7
- 101100316840 Enterobacteria phage P4 Beta gene Proteins 0.000 claims description 7
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 claims description 7
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 7
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims description 7
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 7
- 101150034785 gamma gene Proteins 0.000 claims description 7
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 7
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 claims description 7
- XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N peramivir Chemical compound CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N 0.000 claims description 7
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 claims description 7
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 claims description 7
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 claims description 6
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 claims description 6
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 claims description 6
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 6
- 229950002891 danoprevir Drugs 0.000 claims description 6
- ZVTDLPBHTSMEJZ-UPZRXNBOSA-N danoprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCC[C@H](C(N1C[C@@H](C[C@H]1C(=O)N2)OC(=O)N1CC2=C(F)C=CC=C2C1)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C1CC1 ZVTDLPBHTSMEJZ-UPZRXNBOSA-N 0.000 claims description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 6
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 claims description 6
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 claims description 5
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 claims description 5
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 5
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 claims description 5
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 claims description 5
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims description 5
- 241001263478 Norovirus Species 0.000 claims description 5
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 claims description 5
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 5
- 241000224422 Acanthamoeba Species 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007887 Alphavirus Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 4
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 claims description 4
- 206010014909 Enterovirus infection Diseases 0.000 claims description 4
- 206010054261 Flavivirus infection Diseases 0.000 claims description 4
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 claims description 4
- 241001500350 Influenzavirus B Species 0.000 claims description 4
- 241001500343 Influenzavirus C Species 0.000 claims description 4
- 241000401052 Influenzavirus D Species 0.000 claims description 4
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 claims description 4
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 claims description 4
- 241001508003 Mycobacterium abscessus Species 0.000 claims description 4
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 4
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 claims description 4
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 claims description 4
- 241000193465 Paeniclostridium sordellii Species 0.000 claims description 4
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005155 Picornaviridae Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004692 Pneumovirus Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 241000533331 Salmonella bongori Species 0.000 claims description 4
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 claims description 4
- XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N fomivirsen Chemical compound C1C(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC(CO)C1OP(O)(=S)OCC1OC(N(C)C(=O)\N=C(\N)C=C)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC(C(C1)OP(S)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)OC1N1C=C(C)C(=O)NC1=O XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001447 fomivirsen Drugs 0.000 claims description 4
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 claims description 4
- 208000021601 lentivirus infection Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940013390 mycoplasma pneumoniae Drugs 0.000 claims description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004449 DNA Virus Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020061 Hand, Foot and Mouth Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025713 Hand-foot-and-mouth disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 claims description 3
- 208000009341 RNA Virus Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 claims description 3
- 206010069408 Acanthamoeba keratitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060931 Adenovirus infection Diseases 0.000 claims description 2
- 241000934146 Balamuthia mandrillaris Species 0.000 claims description 2
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 claims description 2
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 claims description 2
- 241000157306 Dientamoeba fragilis Species 0.000 claims description 2
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 claims description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 2
- 208000004068 Morbillivirus Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 241000224438 Naegleria fowleri Species 0.000 claims description 2
- 208000001676 Polyomavirus Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005585 Poxviridae Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 claims description 2
- 208000011589 adenoviridae infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 claims description 2
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 claims description 2
- KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N pleconaril Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)C=C1C KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000471 pleconaril Drugs 0.000 claims description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims 1
- 229940052778 neisseria meningitidis Drugs 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 65
- 244000052769 pathogen Species 0.000 abstract description 44
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 abstract description 38
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 75
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 68
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 66
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 65
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 62
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 59
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 51
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 37
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 30
- 101000752037 Homo sapiens Arginase-1 Proteins 0.000 description 28
- 102000053089 human ARG1 Human genes 0.000 description 28
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 26
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 23
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 22
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 22
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 19
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 19
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 17
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 16
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 16
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 16
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 14
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 13
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 13
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 11
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 11
- 108010043240 arginyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 10
- CCQLQKZTXZBXTN-NHCYSSNCSA-N Leu-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CCQLQKZTXZBXTN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 10
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 10
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 10
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 10
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- DVJSJDDYCYSMFR-ZKWXMUAHSA-N Ala-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O DVJSJDDYCYSMFR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 9
- YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N Arg-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 9
- UULLJGQFCDXVTQ-CYDGBPFRSA-N Arg-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UULLJGQFCDXVTQ-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 9
- XEOXPCNONWHHSW-AVGNSLFASA-N Arg-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N XEOXPCNONWHHSW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 9
- ICZWAZVKLACMKR-CIUDSAMLSA-N Asp-His-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CN=CN1 ICZWAZVKLACMKR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- YPHPEHMXOYTEQG-LAEOZQHASA-N Glu-Val-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YPHPEHMXOYTEQG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 9
- FQKKPCWTZZEDIC-XPUUQOCRSA-N Gly-His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 FQKKPCWTZZEDIC-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 9
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 9
- GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[NH3+])CC1=CC=CC=C1 GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 9
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 9
- NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N Ile-Asn-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 9
- NYEYYMLUABXDMC-NHCYSSNCSA-N Ile-Gly-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N NYEYYMLUABXDMC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 9
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 9
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 9
- YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N Val-Ala-Glu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N 0.000 description 9
- QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N Val-Ser-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 9
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 9
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 9
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 9
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 9
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 108010060857 isoleucyl-valyl-tyrosine Proteins 0.000 description 9
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 9
- BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- NJWJSLCQEDMGNC-MBLNEYKQSA-N Ala-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C)N)O NJWJSLCQEDMGNC-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 8
- LXAARTARZJJCMB-CIQUZCHMSA-N Ala-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LXAARTARZJJCMB-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 8
- GMGWOTQMUKYZIE-UBHSHLNASA-N Ala-Pro-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GMGWOTQMUKYZIE-UBHSHLNASA-N 0.000 description 8
- VXXHDZKEQNGXNU-QXEWZRGKSA-N Arg-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VXXHDZKEQNGXNU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 8
- PBSOQGZLPFVXPU-YUMQZZPRSA-N Arg-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O PBSOQGZLPFVXPU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N Asn-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 8
- QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N Asn-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 8
- IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N Asp-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N 0.000 description 8
- HICVMZCGVFKTPM-BQBZGAKWSA-N Asp-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HICVMZCGVFKTPM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 8
- FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- HRVQDZOWMLFAOD-BIIVOSGPSA-N Asp-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O HRVQDZOWMLFAOD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 8
- AWPWHMVCSISSQK-QWRGUYRKSA-N Asp-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O AWPWHMVCSISSQK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 8
- FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N Gln-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 8
- XHUCVVHRLNPZSZ-CIUDSAMLSA-N Glu-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XHUCVVHRLNPZSZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- OPAINBJQDQTGJY-JGVFFNPUSA-N Glu-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O OPAINBJQDQTGJY-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 8
- ZMVCLTGPGWJAEE-JYJNAYRXSA-N Glu-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O ZMVCLTGPGWJAEE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 8
- KRRFFAHEAOCBCQ-SIUGBPQLSA-N Glu-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KRRFFAHEAOCBCQ-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 8
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N Gly-Asn-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 8
- PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 8
- PTIIBFKSLCYQBO-NHCYSSNCSA-N Gly-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN PTIIBFKSLCYQBO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 8
- OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N Gly-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(O)=O OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N 0.000 description 8
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 8
- CHZRWFUGWRTUOD-IUCAKERBSA-N His-Gly-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N CHZRWFUGWRTUOD-IUCAKERBSA-N 0.000 description 8
- LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- YNMQUIVKEFRCPH-QSFUFRPTSA-N Ile-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)O)N YNMQUIVKEFRCPH-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 8
- TVYWVSJGSHQWMT-AJNGGQMLSA-N Ile-Leu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N TVYWVSJGSHQWMT-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 8
- XHBYEMIUENPZLY-GMOBBJLQSA-N Ile-Pro-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XHBYEMIUENPZLY-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 8
- PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 8
- COWHUQXTSYTKQC-RWRJDSDZSA-N Ile-Thr-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N COWHUQXTSYTKQC-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 8
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 8
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 8
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KTFHTMHHKXUYPW-ZPFDUUQYSA-N Leu-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KTFHTMHHKXUYPW-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 8
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 8
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N Lys-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N 0.000 description 8
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 8
- RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- JHNOXVASMSXSNB-WEDXCCLWSA-N Lys-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O JHNOXVASMSXSNB-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 8
- LMMBAXJRYSXCOQ-ACRUOGEOSA-N Lys-Tyr-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O LMMBAXJRYSXCOQ-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 8
- OOSPRDCGTLQLBP-NHCYSSNCSA-N Met-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOSPRDCGTLQLBP-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 8
- CIDICGYKRUTYLE-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CIDICGYKRUTYLE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 8
- 108010047562 NGR peptide Proteins 0.000 description 8
- LSXGADJXBDFXQU-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 LSXGADJXBDFXQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 8
- FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N Phe-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 8
- BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N Pro-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N 0.000 description 8
- KPDRZQUWJKTMBP-DCAQKATOSA-N Pro-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KPDRZQUWJKTMBP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- XUSDDSLCRPUKLP-QXEWZRGKSA-N Pro-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XUSDDSLCRPUKLP-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 8
- AQGUSRZKDZYGGV-GMOBBJLQSA-N Pro-Ile-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O AQGUSRZKDZYGGV-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 8
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 8
- RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 8
- FHJQROWZEJFZPO-SRVKXCTJSA-N Pro-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FHJQROWZEJFZPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- 108010079005 RDV peptide Proteins 0.000 description 8
- WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- YQQKYAZABFEYAF-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQQKYAZABFEYAF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- RXSWQCATLWVDLI-XGEHTFHBSA-N Ser-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RXSWQCATLWVDLI-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 8
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 8
- KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N Thr-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 8
- URPSJRMWHQTARR-MBLNEYKQSA-N Thr-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O URPSJRMWHQTARR-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 8
- WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N Thr-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N 0.000 description 8
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 8
- ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N Thr-Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 8
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 8
- BKIOKSLLAAZYTC-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BKIOKSLLAAZYTC-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 8
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 8
- RKISDJMICOREEL-QRTARXTBSA-N Trp-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N RKISDJMICOREEL-QRTARXTBSA-N 0.000 description 8
- RWTFCAMQLFNPTK-UMPQAUOISA-N Trp-Val-Thr Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)=CNC2=C1 RWTFCAMQLFNPTK-UMPQAUOISA-N 0.000 description 8
- MVFQLSPDMMFCMW-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O MVFQLSPDMMFCMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 8
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 8
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 8
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 8
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010026364 glycyl-glycyl-leucine Proteins 0.000 description 8
- 108010078326 glycyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 8
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 8
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 8
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 8
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 8
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 8
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N Gly-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCNC(N)=N KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 7
- GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N Met-Glu-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 7
- KHCSOLAHNLOXJR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHCSOLAHNLOXJR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 6
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 6
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 6
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 5
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 5
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 5
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 5
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 241000114864 ssRNA viruses Species 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- IKKVASZHTMKJIR-ZKWXMUAHSA-N Ala-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IKKVASZHTMKJIR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 108010040128 BCT-100 Proteins 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 4
- WXKWQSDHEXKKNC-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N WXKWQSDHEXKKNC-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 4
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 4
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 241000526686 Paracoccidioides brasiliensis Species 0.000 description 4
- FZHBZMDRDASUHN-NAKRPEOUSA-N Pro-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O FZHBZMDRDASUHN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- GQLOZEMWEBDEAY-NAKRPEOUSA-N Pro-Cys-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GQLOZEMWEBDEAY-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 4
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 4
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 4
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 4
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 102000021178 chitin binding proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091011157 chitin binding proteins Proteins 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 4
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 4
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 101000792852 Bacillus caldovelox Arginase Proteins 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 3
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 3
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 3
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 3
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 3
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 3
- 241000598171 Human adenovirus sp. Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 101710192606 Latent membrane protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 3
- KVRKAGGMEWNURO-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KVRKAGGMEWNURO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 3
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 3
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 3
- 206010035501 Plasmodium malariae infection Diseases 0.000 description 3
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 description 3
- 206010035502 Plasmodium ovale infection Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 101710109576 Terminal protein Proteins 0.000 description 3
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 3
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 3
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 3
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 3
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 3
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 2
- AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) propanoate Chemical compound CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 5-azaniumylpentan-2-yl-(6-methoxyquinolin-8-yl)azanium;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001019659 Acremonium <Plectosphaerellaceae> Species 0.000 description 2
- 244000034356 Aframomum angustifolium Species 0.000 description 2
- OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N Amodiaquine Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 2
- 101710186578 Arginase-2, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 102100030356 Arginase-2, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- WAEDSQFVZJUHLI-BYULHYEWSA-N Asp-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WAEDSQFVZJUHLI-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 2
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 2
- 241000223848 Babesia microti Species 0.000 description 2
- 241000235579 Basidiobolus Species 0.000 description 2
- 241001480523 Basidiobolus ranarum Species 0.000 description 2
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000197813 Camelina sativa Species 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000033335 Cladophialophora bantiana Species 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 2
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 2
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 241000606678 Coxiella burnetii Species 0.000 description 2
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241001527609 Cryptococcus Species 0.000 description 2
- 241001522864 Cryptococcus gattii VGI Species 0.000 description 2
- 241000223936 Cryptosporidium parvum Species 0.000 description 2
- 241000016605 Cyclospora cayetanensis Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000122864 Fonsecaea pedrosoi Species 0.000 description 2
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 2
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KKCUFHUTMKQQCF-SRVKXCTJSA-N Glu-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KKCUFHUTMKQQCF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 206010069767 H1N1 influenza Diseases 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 241000308509 Hortaea Species 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 2
- 241000228457 Leptosphaeria maculans Species 0.000 description 2
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 2
- 241000555676 Malassezia Species 0.000 description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 2
- 241000235388 Mucorales Species 0.000 description 2
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 2
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 2
- 241000178382 Mycobacterium lepromatosis Species 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 2
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 2
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 2
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 2
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 2
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- 241000223598 Scedosporium boydii Species 0.000 description 2
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 2
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000984696 Sphecodes schenckii Species 0.000 description 2
- 206010041736 Sporotrichosis Diseases 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N Sulphormetoxin Chemical compound COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N Tetranitromethane Chemical compound [O-][N+](=O)C([N+]([O-])=O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043866 Tinea capitis Diseases 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 2
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VENKIVFKIPGEJN-NHCYSSNCSA-N Val-Met-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N VENKIVFKIPGEJN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 2
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 description 2
- 206010061418 Zygomycosis Diseases 0.000 description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229960001444 amodiaquine Drugs 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 2
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 2
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000389 anti-prion effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960000981 artemether Drugs 0.000 description 2
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 2
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 2
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 2
- 229960002970 artemotil Drugs 0.000 description 2
- NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N artemotil Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OCC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N 0.000 description 2
- 229960002521 artenimol Drugs 0.000 description 2
- BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N artenimol Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N 0.000 description 2
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 description 2
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 description 2
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000003236 bicinchoninic acid assay Methods 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 2
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 2
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 2
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- 229930016266 dihydroartemisinin Natural products 0.000 description 2
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 2
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 244000000056 intracellular parasite Species 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 2
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 2
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 201000007524 mucormycosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 2
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 2
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 2
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960004673 sulfadoxine Drugs 0.000 description 2
- VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N sulfamethoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004936 sulfamethoxypyridazine Drugs 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 208000006961 tropical spastic paraparesis Diseases 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 2
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 2
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKGUGSULMVQEIX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[2-[2-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoylamino]ethoxy]ethoxy]propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCOCCOCCNC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O RKGUGSULMVQEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYMYLBQTHCJHOQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) butanoate Chemical compound CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O DYMYLBQTHCJHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNYAWMSQSBERBE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O HNYAWMSQSBERBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N (2S,3S)-2-[[[(2S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-methyl-1-oxopentyl]-2-pyrrolidinyl]-oxomethyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-KPLGQKMUSA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-KPLGQKMUSA-N 0.000 description 1
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- JSRREMIKIHJGAA-JTQLQIEISA-N (6s)-2-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-8-ethyl-10-hydroxy-n,6-dimethyl-1,9-dioxo-6,7-dihydropyrazino[5,6]pyrrolo[1,3-b]pyridazine-4-carboxamide Chemical compound N1([C@@H](C)CN(C2=O)CC)C2=C(O)C(C2=O)=C1C(C(=O)NC)=NN2CC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 JSRREMIKIHJGAA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N (z)-7-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1s)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoic acid;(5r,6s)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCC\N=C/N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21.CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N 0.000 description 1
- ASUGWWOMVNVWAW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound COCCN1C(=O)C=CC1=O ASUGWWOMVNVWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQUWKZJWBCOHQH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound COCCOCCOCCN1C(=O)C=CC1=O WQUWKZJWBCOHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVVHLRGIYZFSEL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-[2-[2-[2-[2-(4-oxobutoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]carbamate Chemical compound COCCOC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCCC=O LVVHLRGIYZFSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXZGLTYKKZKGLN-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O QXZGLTYKKZKGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWAGXLBTAPTCPR-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O NWAGXLBTAPTCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 206010001258 Adenoviral infections Diseases 0.000 description 1
- PXKLCFFSVLKOJM-ACZMJKKPSA-N Ala-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PXKLCFFSVLKOJM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IYCZBJXFSZSHPN-DLOVCJGASA-N Ala-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O IYCZBJXFSZSHPN-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- XYTNPQNAZREREP-XQXXSGGOSA-N Ala-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XYTNPQNAZREREP-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- OKEWAFFWMHBGPT-XPUUQOCRSA-N Ala-His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CN=CN1 OKEWAFFWMHBGPT-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NLOMBWNGESDVJU-GUBZILKMSA-N Ala-Met-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NLOMBWNGESDVJU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 102000053723 Angiotensin-converting enzyme 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000975 Angiotensin-converting enzyme 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064760 Anidulafungin Proteins 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 description 1
- 241000224482 Apicomplexa Species 0.000 description 1
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 1
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 239000000592 Artificial Cell Substances 0.000 description 1
- 208000006740 Aseptic Meningitis Diseases 0.000 description 1
- MYCSPQIARXTUTP-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MYCSPQIARXTUTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VFUXXFVCYZPOQG-WDSKDSINSA-N Asp-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VFUXXFVCYZPOQG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KQBVNNAPIURMPD-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KQBVNNAPIURMPD-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- PLOKOIJSGCISHE-BYULHYEWSA-N Asp-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PLOKOIJSGCISHE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- QPDUWAUSSWGJSB-NGZCFLSTSA-N Asp-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QPDUWAUSSWGJSB-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 206010003757 Atypical pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241000714266 Bovine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- 206010069748 Burkholderia pseudomallei infection Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- KAWOEDMUUFFXAM-UHFFFAOYSA-N CC1(C)CCCC2(C)C(C)C(C=O)=CCC21 Polymers CC1(C)CCCC2(C)C(C)C(C=O)=CCC21 KAWOEDMUUFFXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 241001633123 Cladophialophora Species 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 description 1
- 241001445332 Coxiella <snail> Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000307 Crimean Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 201000003075 Crimean-Congo hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000150230 Crimean-Congo hemorrhagic fever orthonairovirus Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 241000235555 Cunninghamella Species 0.000 description 1
- 241000293018 Cunninghamella bertholletiae Species 0.000 description 1
- 206010061802 Cyclosporidium infection Diseases 0.000 description 1
- VFGADOJXRLWTBU-JBDRJPRFSA-N Cys-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VFGADOJXRLWTBU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- 241000205707 Cystoisospora belli Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101100010343 Drosophila melanogaster lobo gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 206010014020 Ear pain Diseases 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 206010014596 Encephalitis Japanese B Diseases 0.000 description 1
- 206010014666 Endocarditis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 101710204837 Envelope small membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000223682 Exophiala Species 0.000 description 1
- 241000306559 Exserohilum Species 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000122862 Fonsecaea Species 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700662 Fowlpox virus Species 0.000 description 1
- 241000589601 Francisella Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 240000001238 Gaultheria procumbens Species 0.000 description 1
- 235000007297 Gaultheria procumbens Nutrition 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N Glu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N Glu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N Glu-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YQAQQKPWFOBSMU-WDCWCFNPSA-N Glu-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YQAQQKPWFOBSMU-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N Gly-Asn-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- GWCJMBNBFYBQCV-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GWCJMBNBFYBQCV-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229930195098 Hamycin Natural products 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- BQFGKVYHKCNEMF-DCAQKATOSA-N His-Glu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BQFGKVYHKCNEMF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QAMFAYSMNZBNCA-UWVGGRQHSA-N His-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)C(O)=O QAMFAYSMNZBNCA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N His-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XHQYFGPIRUHQIB-PBCZWWQYSA-N His-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XHQYFGPIRUHQIB-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- UWNUQPZUSRFIIN-JUKXBJQTSA-N His-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N UWNUQPZUSRFIIN-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 1
- DRKZDEFADVYTLU-AVGNSLFASA-N His-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DRKZDEFADVYTLU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000308514 Hortaea werneckii Species 0.000 description 1
- 241000713310 Human T-cell lymphotropic virus type 4 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000829111 Human polyomavirus 1 Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- QICVAHODWHIWIS-HTFCKZLJSA-N Ile-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N QICVAHODWHIWIS-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- JDAWAWXGAUZPNJ-ZPFDUUQYSA-N Ile-Glu-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N JDAWAWXGAUZPNJ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- VOBYAKCXGQQFLR-LSJOCFKGSA-N Ile-Gly-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VOBYAKCXGQQFLR-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- FFAUOCITXBMRBT-YTFOTSKYSA-N Ile-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FFAUOCITXBMRBT-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGGIYSLVUKVOPT-HTFCKZLJSA-N Ile-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N AGGIYSLVUKVOPT-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- QSXSHZIRKTUXNG-STECZYCISA-N Ile-Val-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QSXSHZIRKTUXNG-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 description 1
- 201000005807 Japanese encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 241000526728 Lacazia Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004023 Legionellosis Diseases 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 241000228456 Leptosphaeria Species 0.000 description 1
- HBJZFCIVFIBNSV-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HBJZFCIVFIBNSV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N Leu-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BABSVXFGKFLIGW-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N BABSVXFGKFLIGW-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FIYMBBHGYNQFOP-IUCAKERBSA-N Leu-Gly-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N FIYMBBHGYNQFOP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HMDDEJADNKQTBR-BZSNNMDCSA-N Leu-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMDDEJADNKQTBR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N Leu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N Leu-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N Leu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- IWMJFLJQHIDZQW-KKUMJFAQSA-N Leu-Ser-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IWMJFLJQHIDZQW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SQUFDMCWMFOEBA-KKUMJFAQSA-N Leu-Ser-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SQUFDMCWMFOEBA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N Leu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 206010024641 Listeriosis Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- OIYWBDBHEGAVST-BZSNNMDCSA-N Lys-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OIYWBDBHEGAVST-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- IZJGPPIGYTVXLB-FQUUOJAGSA-N Lys-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IZJGPPIGYTVXLB-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N Lys-Pro-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 101710145006 Lysis protein Proteins 0.000 description 1
- 229940124528 MK-2048 Drugs 0.000 description 1
- IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N Madelen Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CCl IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001444195 Madurella Species 0.000 description 1
- 241001444203 Madurella mycetomatis Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 206010027201 Meningitis aseptic Diseases 0.000 description 1
- IRVONVRHHJXWTK-RWMBFGLXSA-N Met-Lys-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N IRVONVRHHJXWTK-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- KSIPKXNIQOWMIC-RCWTZXSCSA-N Met-Thr-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KSIPKXNIQOWMIC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- FXBKQTOGURNXSL-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FXBKQTOGURNXSL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028426 Mycetoma mycotic Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 208000001572 Mycoplasma Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000008235 Mycoplasma pneumoniae pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 241000700562 Myxoma virus Species 0.000 description 1
- KSQCNBKUWZNXBK-UHFFFAOYSA-N N'-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)pentanediamide Chemical compound NC(=O)CCCC(=O)NN1C(=O)CCC1=O KSQCNBKUWZNXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N N-L-tyrosyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000322230 Neotestudina Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000714209 Norwalk virus Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241001421411 Onychocola Species 0.000 description 1
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 1
- 241001420836 Ophthalmitis Species 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 description 1
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229920001734 PEG propionaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 241001537205 Paracoccidioides Species 0.000 description 1
- 206010033767 Paracoccidioides infections Diseases 0.000 description 1
- 201000000301 Paracoccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- XEXSSIBQYNKFBX-KBPBESRZSA-N Phe-Gly-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 XEXSSIBQYNKFBX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- FXPZZKBHNOMLGA-HJWJTTGWSA-N Phe-Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N FXPZZKBHNOMLGA-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- 241000222831 Phialophora <Chaetothyriales> Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 240000009188 Phyllostachys vivax Species 0.000 description 1
- 241001326501 Piedraia Species 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000142787 Pneumocystis jirovecii Species 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- AZJUJOFIHHNCSV-KCQAQPDRSA-N Polygodial Polymers C[C@@]1([C@H](C(C=O)=CC2)C=O)[C@@H]2C(C)(C)CCC1 AZJUJOFIHHNCSV-KCQAQPDRSA-N 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010054161 Pontiac fever Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N Pro-Ala-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VWHJZETTZDAGOM-XUXIUFHCSA-N Pro-Lys-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VWHJZETTZDAGOM-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- NTXFLJULRHQMDC-GUBZILKMSA-N Pro-Met-Asp Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NTXFLJULRHQMDC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710181197 Protein cycle Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000196250 Prototheca Species 0.000 description 1
- 241000223596 Pseudallescheria Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000812330 Pyrenochaeta Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010037688 Q fever Diseases 0.000 description 1
- ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N R-Tiacumicin B Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC1=CC=CC[C@H](O)C(C)=C[C@@H]([C@H](C(C)=CC(C)=CC[C@H](OC1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000235402 Rhizomucor Species 0.000 description 1
- 208000000705 Rift Valley Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000713124 Rift Valley fever virus Species 0.000 description 1
- AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N Rimocidine Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@H](OC(=O)[C@@H](CC)[C@H](O)CC(=O)CCC[C@H](O)C[C@@]2(O)O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)C2)C(O)=O)C1)CCC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000710801 Rubivirus Species 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000132889 Scedosporium Species 0.000 description 1
- 241000223255 Scytalidium Species 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000700665 Sheeppox virus Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282890 Sus Species 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011053 TCID50 method Methods 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- GARULAKWZGFIKC-RWRJDSDZSA-N Thr-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GARULAKWZGFIKC-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- XOWKUMFHEZLKLT-CIQUZCHMSA-N Thr-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XOWKUMFHEZLKLT-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- LHNNQVXITHUCAB-QTKMDUPCSA-N Thr-Met-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O LHNNQVXITHUCAB-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- 241001414989 Thysanoptera Species 0.000 description 1
- 241000130764 Tinea Species 0.000 description 1
- 208000007712 Tinea Versicolor Diseases 0.000 description 1
- 206010056131 Tinea versicolour Diseases 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711517 Torovirus Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 241000223230 Trichosporon Species 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- XZLHHHYSWIYXHD-XIRDDKMYSA-N Trp-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O XZLHHHYSWIYXHD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- FHHYVSCGOMPLLO-IHPCNDPISA-N Trp-Tyr-Asp Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 FHHYVSCGOMPLLO-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 1
- 208000034784 Tularaemia Diseases 0.000 description 1
- DLZKEQQWXODGGZ-KWQFWETISA-N Tyr-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DLZKEQQWXODGGZ-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- PRONOHBTMLNXCZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PRONOHBTMLNXCZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- NVZVJIUDICCMHZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NVZVJIUDICCMHZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N Val-Arg-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ISERLACIZUGCDX-ZKWXMUAHSA-N Val-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ISERLACIZUGCDX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- XQVRMLRMTAGSFJ-QXEWZRGKSA-N Val-Asp-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N XQVRMLRMTAGSFJ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- VUTHNLMCXKLLFI-LAEOZQHASA-N Val-Asp-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N VUTHNLMCXKLLFI-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- ZSZFTYVFQLUWBF-QXEWZRGKSA-N Val-Asp-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N ZSZFTYVFQLUWBF-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N Val-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 1
- DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N Val-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000028227 Viral hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 201000006449 West Nile encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010057293 West Nile viral infection Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 208000001455 Zika Virus Infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004296 Zika fever Diseases 0.000 description 1
- 208000020329 Zika virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid [2-[[(5-nitro-2-thiazolyl)amino]-oxomethyl]phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025845 adhesion to host Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229950006816 albaconazole Drugs 0.000 description 1
- UHIXWHUVLCAJQL-MPBGBICISA-N albaconazole Chemical compound C([C@@](O)([C@H](N1C(C2=CC=C(Cl)C=C2N=C1)=O)C)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 UHIXWHUVLCAJQL-MPBGBICISA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N anidulafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@@H](C)O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=CC(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)C=C1 JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N 0.000 description 1
- 229960003348 anidulafungin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009361 bacterial endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 description 1
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 1
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005928 cabotegravir Drugs 0.000 description 1
- WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N cabotegravir Chemical compound C([C@H]1OC[C@@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- PTOJXIKSKSASRB-UHFFFAOYSA-O candicine Chemical compound C[N+](C)(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 PTOJXIKSKSASRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N 0.000 description 1
- 229960003034 caspofungin Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 description 1
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 1
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 description 1
- 229950004259 ceftobiprole Drugs 0.000 description 1
- VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N ceftobiprole Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N([C@H]5CNCC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003749 ciclopirox Drugs 0.000 description 1
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 229940088516 cipro Drugs 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000002641 cyclosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 108010054812 diprotin A Proteins 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 208000007176 earache Diseases 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- 230000000369 enteropathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHXUXIXKBHUYCF-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C PHXUXIXKBHUYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 229940014425 exodus Drugs 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 201000006061 fatal familial insomnia Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229960000628 fidaxomicin Drugs 0.000 description 1
- ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N fidaxomicin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC\1=C/C=C/C[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H]([C@H](/C(C)=C/C(/C)=C/C[C@H](OC/1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010096 glycyl-glycyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 description 1
- 229950006942 hamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007446 host cell death Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 230000000951 immunodiffusion Effects 0.000 description 1
- 238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 208000019715 inherited Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- DDFOUSQFMYRUQK-RCDICMHDSA-N isavuconazole Chemical compound C=1SC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=NC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 DDFOUSQFMYRUQK-RCDICMHDSA-N 0.000 description 1
- 229960000788 isavuconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 108010009932 leucyl-alanyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010051673 leucyl-glycyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940089519 levaquin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001437 manganese ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 201000004015 melioidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001466 metabolic labeling Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 108010022588 methionyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 1
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002159 micafungin Drugs 0.000 description 1
- PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N micafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS(O)(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000008588 molluscum contagiosum Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- KQTSOJHOCCWAEH-UHFFFAOYSA-N n'-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NN1C(=O)CCC1=O KQTSOJHOCCWAEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004313 naftifine Drugs 0.000 description 1
- OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N naftifine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 229910021392 nanocarbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002113 nanodiamond Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 description 1
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 description 1
- OKXGHXHZNCJMSV-UHFFFAOYSA-N nitro phenyl carbonate Chemical compound [O-][N+](=O)OC(=O)OC1=CC=CC=C1 OKXGHXHZNCJMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309711 non-enveloped viruses Species 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 229940042404 nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960004031 omoconazole Drugs 0.000 description 1
- JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N omoconazole Chemical compound C1=CN=CN1C(/C)=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\OCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960001607 oritavancin Drugs 0.000 description 1
- VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N oritavancin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(NCC=4C=CC(=CC=4)C=4C=CC(Cl)=CC=4)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N 0.000 description 1
- 108010006945 oritavancin Proteins 0.000 description 1
- 229960002313 ornidazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 1
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010403 panophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- GVKCHTBDSMQENH-UHFFFAOYSA-L phloxine B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 GVKCHTBDSMQENH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 206010035114 pityriasis rosea Diseases 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- FPGPDEPMWUWLOV-UHFFFAOYSA-N polygodial Natural products CC1(C)CCCC2(C)C(C=O)C(=CC(O)C12)C=O FPGPDEPMWUWLOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 1
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005385 proguanil Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000001915 proofreading effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013469 resistive pulse sensing Methods 0.000 description 1
- 239000012313 reversal agent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 1
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005240 telavancin Drugs 0.000 description 1
- ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N telavancin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](NCCNCCCCCCCCCC)(C)C[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C3=CC=4[C@H](C(N[C@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C6=CC(O)=C(CNCP(O)(O)=O)C(O)=C6C=6C(O)=CC=C5C=6)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N 0.000 description 1
- 108010089019 telavancin Proteins 0.000 description 1
- 229940061354 tequin Drugs 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 1
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 1
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 239000012443 tonicity enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 description 1
- 108010005834 tyrosyl-alanyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010078580 tyrosylleucine Proteins 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000010464 virion assembly Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/50—Hydrolases (3) acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5), e.g. asparaginase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/04—Amoebicides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/78—Hydrolases (3) acting on carbon to nitrogen bonds other than peptide bonds (3.5)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y305/00—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5)
- C12Y305/03—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5) in linear amidines (3.5.3)
- C12Y305/03001—Arginase (3.5.3.1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
바이러스-연관된 질환 또는 장애의 치료에서의 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제)의 용도, 다른 병원체-연관된 질환 또는 장애의 치료에서의 아르기나제의 용도, 및 상기 용도를 위한 아르기나제를 포함하는 키트가 제공된다.
Description
관련 출원
본 출원은 2020년 4월 17일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/011,658에 대한 우선권 및 그의 이익을 주장하며, 그의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 바이러스-연관된 질환 또는 장애의 치료에서의 아르기나제 (예를 들어, PEG화된 아르기나제)의 용도, 다른 병원체-연관된 질환 또는 장애의 치료에서의 아르기나제 (예를 들어, PEG화된 아르기나제)의 용도, 및 상기 용도를 위한 아르기나제 (예를 들어, PEG화된 아르기나제)를 포함하는 키트에 관한 것이다.
감염성 질환 및 장애의 치료에서 이루어진 진보에도 불구하고, 치료에 대한 도전이 계속되고 있다. 예를 들어, 치료를 위한 병원체는 치료제에 대해 저항성을 발달시킬 수 있다. 치료 저항성의 발달은 항생제-저항성 박테리아와 관련하여 빈번하게 발생한다 (Blair et al., Molecular mechanisms of antibiotic resistance. Nat Rev Microbiol. 2015 Jan;13(1):42-51.).
추가적으로, 어떠한 치료도 관심 병원체를 억제하기 위해 이용가능하지 않을 수 있다. 많은 유형의 바이러스의 치료와 관련하여 적합한 치료제의 부족을 빈번하게 직면한다. 이용가능한 항바이러스 요법의 부족으로 인해 바이러스 질환 및 장애의 치료는 특히 어려운 과제로 남아 있다.
바이러스 감염에 의해 야기되는 것들과 같은 감염성 질환은 상당한 공중 보건 위험을 계속해서 제시한다. 미국 질병 통제 예방 센터에 따르면, 2014년 에볼라바이러스 발병으로 대략 29,000건의 새로운 사례가 발생하였으며, 이 중 11,000건 초과가 사망을 초래하였다. 세계보건기구에 따르면, 2020년 3월 30일 현재, 바이러스 SARS-CoV-2 (COVID-19)로 유발된 2019 내지 2020년의 코로나바이러스 범유행으로 785,000건 초과의 사례가 발생하고 거의 38,000명이 사망하였다. 잠재적으로 치명적인 바이러스 질환으로부터의 감염 위험 외에, 많은 개체가 인간 파필로마바이러스 (HPV) 또는 헤르페스 심플렉스 바이러스 (HSV)와 같은 만성, 재발성 바이러스 감염을 앓고 있다.
따라서, 바이러스와 연관된 질환 및 장애를 포함하는 감염성 질환 및 장애에 대한 새롭고 효과적인 치료에 대한 절실한 요구가 남아 있다. 또한, 다수의 바이러스 종 및 스트레인에 대해 효과적인 광범위한 항바이러스 치료제가 필요하다.
질환 또는 장애, 예를 들어, 바이러스-연관된 질환 또는 장애의 치료에서 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 또는 PEG화된 아르기나제)를 사용하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 예를 들어, 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 또는 PEG화된 아르기나제), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애, 예를 들어, 바이러스-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 조성물을 환자, 예를 들어, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 또는 PEG화된 아르기나제), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 아르기나제를 포함하는 조성물은 바이러스의 게놈 복제를 억제하는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 아르기나제, 또는 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 바이러스의 전파를 억제하는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 아르기나제를 포함하는 조성물은 바이러스 유전자 발현을 억제하는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 아르기나제를 포함하는 조성물은 바이러스의 조립을 억제하는데 효과적이다. 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 키트, 또는 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물이 또한 본원에 기재되어 있다.
아미노산 아르기닌은 세포 증식 및 성장과 같은 포유동물 세포의 과정에 중요한 반면, 시트룰린을 대사하여 아르기닌 풀을 유도하는 능력으로 인해 인간에서는 비-필수 아미노산으로 간주된다 (Hecker et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87(21): 8612-6). 대조적으로, 많은 바이러스는 단백질 합성을 위해 외인성 아르기닌에 의존한다 (US 9,011,845 B2). 본 발명자들은 아르기나제 및 PEG화된 아르기나제가 아르기닌 수준을 고갈시키는데 효과적이며 광범위한 바이러스를 표적화하는 능력과 함께 바이러스 감염 치료를 위한 예상치 못한 메커니즘을 제시한다는 것을 발견하였다. 추가적으로, 본 발명자들은 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제에 의한 아르기닌 고갈이 이전에 마주하지 않은 바이러스 또는 SARS-CoV-2 (COVID-19)와 같이 현재 승인된 치료법이 존재하지 않는 바이러스를 치료하는 방법을 제공한다는 것을 발견하였다.
아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 또는 PEG화된 아르기나제), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 질환 또는 장애, 예를 들어, 바이러스-연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애, 예를 들어, 바이러스-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 본원에 기재된 일부 실시양태에서, PEG화된 아르기나제는 아르기나제 서열에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 분자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 아르기나제는 서열식별번호 (SEQ ID NO): 1-41의 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 서열식별번호: 3-41로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 서열식별번호: 1 또는 2의 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 서열식별번호: 1-41로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 서열식별번호: 3-41로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 서열식별번호: 1 또는 2의 단백질 서열을 포함한다.
따라서, 본원에 기재된 일부 실시양태에서, 방법은 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 아르기나제는 서열식별번호: 1-41의 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖거나; 서열식별번호: 3-41로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖거나; 서열식별번호: 1 또는 2의 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖거나; 서열식별번호: 1-41로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열을 포함하거나; 서열식별번호: 3-41로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열을 포함하거나; 서열식별번호: 1 또는 2의 단백질 서열을 포함한다.
따라서, 한 측면에서, 본 개시내용은 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 바이러스-연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 여기서 비-PEG화된 또는 PEG화된 아르기나제는 서열식별번호: 1 또는 2, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖고, 여기서 바이러스-연관된 질환 또는 장애는 코로나바이러스, 파필로마바이러스, 뉴모바이러스, 피코르나바이러스, 플라비바이러스, 알파바이러스, 에볼라바이러스, 모르빌리바이러스, 엔테로바이러스, 오르토뉴모바이러스, 렌티바이러스, 및 헤파토바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스와 연관되는 것인 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제이다. 일부 실시양태에서, 바이러스-연관된 질환 또는 장애는 바이러스 감염이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 바이러스-연관된 질환 또는 장애는 코로나바이러스 감염, 파필로마바이러스 감염, 뉴모바이러스 감염, 피코르나바이러스 감염, 플라비바이러스 감염, 알파바이러스 감염, 에볼라바이러스 감염, 모르빌리바이러스 감염, 엔테로바이러스 감염, 오르토뉴모바이러스 감염, 렌티바이러스 감염, 및 헤파토바이러스 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스 감염이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 바이러스-연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 여기서 비-PEG화된 또는 PEG화된 아르기나제는 서열식별번호: 3-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 것인 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제이다. 일부 실시양태에서, 바이러스-연관된 질환 또는 장애는 RNA 바이러스, DNA 바이러스, 코로나바이러스, 파필로마바이러스, 뉴모바이러스, 피코르나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 시토메갈로바이러스, 폴리오마바이러스, 폭스바이러스, 플라비바이러스, 알파바이러스, 에볼라바이러스, 모르빌리바이러스, 엔테로바이러스, 오르토뉴모바이러스, 렌티바이러스, 및 헤파토바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스와 연관된다. 일부 실시양태에서, 바이러스-연관된 질환 또는 장애는 바이러스 감염이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 바이러스-연관된 질환 또는 장애는 RNA 바이러스 감염, DNA 바이러스 감염, 코로나바이러스 감염, 파필로마바이러스 감염, 뉴모바이러스 감염, 피코르나바이러스 감염, 인플루엔자 바이러스 감염, 아데노바이러스 감염, 시토메갈로바이러스 감염, 폴리오마바이러스 감염, 폭스바이러스 감염, 플라비바이러스 감염, 알파바이러스 감염, 에볼라바이러스 감염, 모르빌리바이러스 감염, 엔테로바이러스 감염, 오르토뉴모바이러스 감염, 렌티바이러스 감염, 및 헤파토바이러스 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스 감염이다.
일부 실시양태에서, 바이러스-연관된 질환 또는 장애는 환자의 장기 또는 조직에 국재화되거나 그를 이환시킨다. 일부 실시양태에서, 바이러스-연관된 질환 또는 장애는 환자의 장기 또는 조직의 바이러스 감염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 장기 또는 조직은 눈, 귀, 내이, 폐, 기관, 기관지, 세기관지, 간, 담낭, 담관, 신장, 방광, 고환, 자궁경부, 난소, 자궁, 피부, 또는 뇌일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 장기 또는 조직은 눈, 귀, 내이, 폐, 기관, 기관지, 세기관지, 간, 담낭, 담관, 신장, 방광, 고환, 자궁경부, 난소, 자궁, 피부, 및 뇌로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 바이러스-연관된 질환 또는 장애는 급성 호흡 곤란 증후군; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 폐렴; 약물-저항성 폐렴; 수족구 질환; 아토피성 천식; 또는 비-아토피성 천식일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 바이러스-연관된 질환 또는 장애는 급성 호흡 곤란 증후군; COPD; 폐렴; 약물-저항성 폐렴; 수족구 질환; 아토피성 천식; 및 비-아토피성 천식으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시양태에서, 바이러스의 게놈 복제를 억제하는 방법, 바이러스의 전파를 억제하는 방법, 바이러스의 조립을 억제하는 방법, 바이러스 유전자 발현을 억제하는 방법, 및 바이러스 방출을 억제하는 방법이 본원에 개시된다. 전술된 방법은 아르기나제 (예를 들어, 서열식별번호: 1 또는 2의 아미노산 서열을 포함하는 아르기나제 또는 서열식별번호: 3-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 아르기나제), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 서열식별번호: 1 또는 2의 아미노산 서열을 포함하는 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 바이러스의 게놈 복제의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스의 게놈 복제를 억제하는 방법으로서, 여기서 아르기나제는 서열식별번호: 1 또는 2, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖고, 여기서 바이러스는 코로나바이러스, 파필로마바이러스, 뉴모바이러스, 피코르나바이러스, 플라비바이러스, 알파바이러스, 에볼라바이러스, 모르빌리바이러스, 엔테로바이러스, 오르토뉴모바이러스, 렌티바이러스, 및 헤파토바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제이다.
또 다른 측면에서, 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 바이러스의 게놈 복제의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스의 게놈 복제를 억제하는 방법으로서, 여기서 아르기나제는 서열식별번호: 3-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 것인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 RNA 바이러스, DNA 바이러스, 코로나바이러스, 파필로마바이러스, 뉴모바이러스, 피코르나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 시토메갈로바이러스, 폴리오마바이러스, 폭스바이러스, 플라비바이러스, 알파바이러스, 에볼라바이러스, 모르빌리바이러스, 엔테로바이러스, 오르토뉴모바이러스, 렌티바이러스, 및 헤파토바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 바이러스의 전파의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스의 전파를 억제하는 방법으로서, 여기서 아르기나제는 서열식별번호: 1 또는 2의 아르기나제 아미노산 서열을 포함하는 단백질 서열과 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖고, 여기서 바이러스는 코로나바이러스, 파필로마바이러스, 뉴모바이러스, 피코르나바이러스, 플라비바이러스, 알파바이러스, 에볼라바이러스, 모르빌리바이러스, 엔테로바이러스, 오르토뉴모바이러스, 렌티바이러스, 및 헤파토바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제이다.
또 다른 측면에서, 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 바이러스의 전파의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스의 전파를 억제하는 방법으로서, 여기서 아르기나제는 서열식별번호: 3-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 것인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 RNA 바이러스, DNA 바이러스, 코로나바이러스, 파필로마바이러스, 뉴모바이러스, 피코르나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 시토메갈로바이러스, 폴리오마바이러스, 폭스바이러스, 플라비바이러스, 알파바이러스, 에볼라바이러스, 모르빌리바이러스, 엔테로바이러스, 오르토뉴모바이러스, 렌티바이러스, 및 헤파토바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 바이러스의 조립의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스의 조립을 억제하는 방법으로서, 여기서 아르기나제는 적어도 서열식별번호: 1-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 약 90% 서열 동일성을 갖는 것인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제이다.
또 다른 측면에서, 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 바이러스 유전자 발현 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 유전자 발현을 억제하는 방법으로서, 여기서 아르기나제는 서열식별번호: 1-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 것인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제이다. 일부 실시양태에서, 억제는 유전자의 특정 그룹의 유전자 발현을 억제하는 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 억제는 β 유전자 발현, γ 유전자 발현, 또는 β 유전자 발현 및 γ 유전자 발현을 억제하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 바이러스 방출 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 방출을 억제하는 방법으로서, 여기서 아르기나제는 서열식별번호: 1-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 것인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 RNA 바이러스, DNA 바이러스, 코로나바이러스, 파필로마바이러스, 뉴모바이러스, 피코르나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 시토메갈로바이러스, 폴리오마바이러스, 폭스바이러스, 플라비바이러스, 알파바이러스, 에볼라바이러스, 모르빌리바이러스, 엔테로바이러스, 오르토뉴모바이러스, 렌티바이러스, 및 헤파토바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 일부 실시양태에서, 바이러스-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 코로나바이러스와 연관된 바이러스-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 또한, 바이러스의 게놈 복제를 억제하는 방법, 바이러스의 전파를 억제하는 방법, 바이러스의 조립을 억제하는 방법, 바이러스 유전자 발현을 억제하는 방법, 및 바이러스 방출을 억제하는 방법이 본원에 기재되며, 여기서 바이러스는 코로나바이러스이다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 229E 알파 코로나바이러스, NL63 알파 코로나바이러스, OC43 베타 코로나바이러스, HKU1 베타 코로나바이러스, 중동 호흡기 증후군 (MERS) 코로나바이러스 (MERS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS) 코로나바이러스 (SARS-CoV), 및 SARS-CoV-2 (COVID-19)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 일부 실시양태에서, 바이러스-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 인플루엔자 바이러스와 연관된 바이러스-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 또한, 바이러스의 게놈 복제를 억제하는 방법, 바이러스의 전파를 억제하는 방법, 바이러스의 조립을 억제하는 방법, 바이러스 유전자 발현을 억제하는 방법, 및 바이러스 방출을 억제하는 방법이 본원에 기재되며, 여기서 바이러스는 인플루엔자 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 바이러스 A (예를 들어, H1N1 및 H5N1), 인플루엔자 바이러스 B, 인플루엔자 바이러스 C, 인플루엔자 바이러스 D로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 일부 실시양태에서, 바이러스-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 아데노바이러스와 연관된 바이러스-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 또한, 바이러스의 게놈 복제를 억제하는 방법, 바이러스의 전파를 억제하는 방법, 바이러스의 조립을 억제하는 방법, 바이러스 유전자 발현을 억제하는 방법, 및 바이러스 방출을 억제하는 방법이 본원에 기재되며, 여기서 바이러스는 아데노바이러스이다. 특정 실시양태에서, 아데노바이러스는 AdV5이다.
본원에 기재된 일부 실시양태에서, 바이러스는 약물-저항성 바이러스이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 항바이러스제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여는 항바이러스제를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항바이러스제를 포함하는 조성물을 투여하는 것은 환자, 예를 들어, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것이다. 일부 실시양태에서, 항바이러스제는 라미부딘, 인터페론 알파 조성물 (예를 들어, 인터페론 알파 (INN; HuIFN-알파-Le)), VAP 항-이디오타입 항체, 엔푸비르티드, 아만타딘, 리만타딘, 플레코나릴, 아시클로비르, 지도부딘, 포미비르센, 모르폴리노, 프로테아제 억제제, 이중-가닥 RNA 활성화된 카스파제 올리고머화제 (DRACO), 리팜피신, 자나미비르, 페라미비르, 다노프레비르, 리토나비르, 렘데시비르, 및 오셀타미비르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 치료될 바이러스는 인플루엔자 바이러스이고, 조성물은 자나미비르를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료될 바이러스는 간염 바이러스, 예를 들어, B형 간염 바이러스이고, 조성물은 라미부딘을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항바이러스제의 투여는 아르기나제의 투여 전에, 동안, 또는 후에 이루어진다. 예를 들어, 아르기나제 (예를 들어, PEG화된 아르기나제), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 질환 또는 장애, 예를 들어, 바이러스-연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애, 예를 들어, 바이러스-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 기재되며, 방법은 항바이러스제를 포함하는 조성물 (예를 들어, 항바이러스제를 포함하는 조성물의 치료 유효량)을 투여하는 것 (예를 들어, 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것)을 추가로 포함한다.
또한, 바이러스의 게놈 복제를 억제하는 방법, 바이러스의 전파를 억제하는 방법, 바이러스의 조립을 억제하는 방법, 바이러스 유전자 발현을 억제하는 방법, 및 바이러스 방출을 억제하는 방법이 본원에 기재되며, 여기서 기재된 방법은 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 환자 (예를 들어, 그를 필요로 하는 환자)에게 투여하는 것을 포함하고, 방법은 항바이러스제를 포함하는 조성물 (예를 들어, 항바이러스제를 포함하는 조성물의 치료 유효량)을 투여하는 것 (예를 들어, 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것)을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 서열식별번호: 1 또는 2로 이루어진 군으로부터 선택된 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 박테리아성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 여기서 아르기나제는 서열식별번호: 1 또는 2, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖고, 여기서 박테리아성 질환 또는 장애는 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 미코플라스마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 살모넬라 본고리(Salmonella bongori), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori), 네이세리아 고노레아에(Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 부르크홀데리아 세파시안(Burkholderia cepacian), 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 클로스트리디움 소르델리이(Clostridium sordellii), 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 미코박테리움 아브세수스(Mycobacterium abscessus), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 노로바이러스, 슈도모나스 아에루기노사(Psuedomonas aeruginosa), 및 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아와 연관되는 것인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제이다.
또 다른 측면에서, 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 박테리아성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 박테리아성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 여기서 아르기나제는 서열식별번호: 3-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 것인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제이다. 일부 실시양태에서, 박테리아성 질환 또는 장애는 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 미코플라스마 뉴모니아에, 헤모필루스 인플루엔자에, 레지오넬라 뉴모필라, 살모넬라 엔테리카, 살모넬라 본고리, 에스케리키아 콜라이, 헬리코박터 필로리, 네이세리아 고노레아에, 네이세리아 메닌기티디스, 스타필로코쿠스 아우레우스, 아시네토박터 바우만니이, 부르크홀데리아 세파시안, 클로스트리디움 디피실레, 클로스트리디움 소르델리이, 엔테로박테리아세아에, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 클레브시엘라 뉴모니아에, 모르가넬라 모르가니이, 미코박테리움 아브세수스, 미코박테리움 투베르쿨로시스, 노로바이러스, 슈도모나스 아에루기노사, 및 스테노트로포모나스 말토필리아로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아와 연관된다.
또 다른 측면에서, 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 진균성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 진균성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 여기서 아르기나제는 서열식별번호: 1-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 것인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제이다. 일부 실시양태에서, 진균성 질환은 뉴모시스티스(Pneumocystis) 진균, 아스페르길루스(Aspergillus) 진균, 및 칸디다(Candida) 진균으로 이루어진 군으로부터 선택된 진균과 연관된다.
또 다른 측면에서, 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 아메바 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 아메바 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 여기서 아르기나제는 서열식별번호: 1-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 것인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제이다. 일부 실시양태에서, 아메바 질환 또는 장애는 디엔트아메바 프라길리스(Dientamoeba fragilis), 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 나에글레리아 포울레리(Naegleria fowleri), 아칸트아메바(Acanthamoeba), 아칸트아메바 케라티티스(Acanthamoeba keratitis), 발라무티아 만드릴라리스(Balamuthia mandrillaris), 및 사피니아 디플로이데아(Sappinia diploidea)로 이루어진 군으로부터 선택된 아메바와 연관된다.
일부 실시양태에서, 아르기나제는 약 1 ng/kg 체중/일 내지 약 1 mg/kg 체중/일의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 투여는 국소, 비경구, 경구, 폐, 기관내, 비강내, 척수강내, 경피, 피하, 안구내, 유리체내, 복강내, 또는 십이지장내 투여이다. 용량은 본원에 기재된 바와 같은 약 1 ng/kg 내지 1 mg/kg의 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 아르기나제는 단백질 태그 서열을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 아르기나제는 서열식별번호: 1-43의 아미노산 서열 및 단백질 태그 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제이다. 특정 실시양태에서, 단백질 태그 서열은 서열식별번호: 51의 6xHis 태그 서열이다. 특정 실시양태에서, 단백질 태그 서열은 아르기나제의 아미노 말단에 위치된다. 특정 실시양태에서, 단백질 태그 서열은 아르기나제의 카르복시 말단에 위치된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물에 포함된 PEG화된 아르기나제는 아르기나제 서열에 접합된 2, 3, 4개, 또는 그 초과의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 분자는 약 5 kDa, 약 10 kDa, 약 15 kDa, 약 20 kDa, 약 30 kDa, 또는 약 40 kDa이다. 특정 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 약 10 kDa 내지 약 30 kDa 또는 약 20 kDa 내지 약 40 kDa이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 비-천연 금속 보조인자를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 비-천연 금속 보조인자는 코발트, 망간, 철, 및 아연으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 조성물을 제공한다:
서열식별번호: 1-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
항바이러스제; 및
제약상 허용되는 부형제.
일부 실시양태에서, 아르기나제는 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물에 포함된 항바이러스제는 라미부딘, 인터페론 알파 조성물 (예를 들어, 인터페론 알파 (INN; HuIFN-알파-Le)), VAP 항-이디오타입 항체, 엔푸비르티드, 아만타딘, 리만타딘, 플레코나릴, 아시클로비르, 지도부딘, 포미비르센, 모르폴리노, 프로테아제 억제제, 이중-가닥 RNA 활성화된 카스파제 올리고머화제 (DRACO), 리팜피신, 자나미비르, 페라미비르, 다노프레비르, 리토나비르, 렘데시비르, 및 오셀타미비르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물에 포함된 아르기나제는 단백질 태그 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단백질 태그 서열은 서열식별번호: 51의 6xHis 태그 서열이다. 특정 실시양태에서, 단백질 태그 서열은 아르기나제의 아미노 말단에 위치된다. 특정 실시양태에서, 단백질 태그 서열은 아르기나제의 카르복시 말단에 위치된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물에 포함된 PEG화된 아르기나제는 아르기나제 서열에 접합된 2, 3, 4개, 또는 그 초과의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 분자는 약 5 kDa, 약 10 kDa, 약 15 kDa, 약 20 kDa, 약 30 kDa, 또는 약 40 kDa이다. 특정 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 분자는 약 10 kDa 내지 약 30 kDa 또는 약 20 kDa 내지 약 40 kDa이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 비-천연 금속 보조인자를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 비-천연 금속 보조인자는 코발트, 망간, 철, 및 아연으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 하기를 포함하는 키트가 본원에 제공된다:
서열식별번호: 1-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
버퍼, 시약, 및 바이러스의 생성을 억제하기 위한 상세 지침.
일부 실시양태에서, 아르기나제는 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제이다. 일부 실시양태에서, 키트는 항바이러스제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 항바이러스제는 라미부딘, 인터페론 알파 조성물 (예를 들어, 인터페론 알파 (INN; HuIFN-알파-Le)), VAP 항-이디오타입 항체, 엔푸비르티드, 아만타딘, 리만타딘, 플레코나릴, 아시클로비르, 지도부딘, 포미비르센, 모르폴리노, 프로테아제 억제제, 이중-가닥 RNA 활성화된 카스파제 올리고머화제 (DRACO), 리팜피신, 자나미비르, 페라미비르, 다노프레비르, 리토나비르, 렘데시비르, 및 오셀타미비르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 키트는 코로나바이러스의 생성을 억제하기 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 229E 알파 코로나바이러스, NL63 알파 코로나바이러스, OC43 베타 코로나바이러스, HKU1 베타 코로나바이러스, 중동 호흡기 증후군 (MERS) 코로나바이러스 (MERS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS) 코로나바이러스 (SARS-CoV), 및 SARS-CoV-2 (COVID-19)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 키트에 포함된 아르기나제는 단백질 태그 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단백질 태그 서열은 서열식별번호: 51의 6xHis 태그 서열이다. 특정 실시양태에서, 단백질 태그 서열은 아르기나제의 아미노 말단에 위치된다. 특정 실시양태에서, 단백질 태그 서열은 아르기나제의 카르복시 말단에 위치된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 키트에 포함된 PEG화된 아르기나제는 아르기나제 서열에 접합된 2, 3, 4개, 또는 그 초과의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 약 5 kDa, 약 10 kDa, 약 15 kDa, 약 20 kDa, 약 30 kDa, 또는 약 40 kDa이다. 특정 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 약 10 kDa 내지 약 30 kDa 또는 약 20 kDa 내지 약 40 kDa이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 비-천연 금속 보조인자를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 비-천연 금속 보조인자는 코발트, 망간, 철, 및 아연으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1은 SARS-CoV의 복제에 대한 PEG화된 아르기나제의 용량-의존적 억제 효과를 나타내는 그래프를 도시한다. "*" 및 "**"는 각각 던넷(Dunnett) 검정에서 p < 0.05 및 0.01을 나타낸다.
도 2는 SARS-CoV-2 복제에 대한 PEG화된 아르기나제의 용량-의존적 억제 효과를 나타내는 그래프를 도시한다. "*"는 던넷 검정에서 p < 0.05를 나타낸다.
도 3은 MERS-CoV의 복제에 대한 비-PEG화된 아르기나제 및 PEG화된 아르기나제의 억제 효과를 나타내는 그래프를 도시한다. "억제 %"는 (1 - C [아르기나제]/C 0) x 100%로 계산되었으며, 여기서 C [아르기나제] 및 C 0는 각각 특정 농도의 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제로 및 아르기나제 없이 처리한 후 배양 상청액 중의 바이러스 게놈 복제 수이다. 각각의 도트는 하나의 독립적인 측정값을 나타낸다. 회색 곡선은 최적-적합 2-파라미터 로지스틱 모델을 나타낸다.
도 4는 H1N1 인플루엔자 A 바이러스 (범유행성 H1N1/09)의 복제에 대한 비-PEG화된 아르기나제 및 PEG화된 아르기나제의 억제 효과를 나타내는 그래프를 도시한다. "억제 %"는 (1 - C [아르기나제]/C 0) x 100%로 계산되었으며, 여기서 C [아르기나제] 및 C 0는 각각 특정 농도의 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제로 및 아르기나제 없이 처리한 후 배양 상청액 중의 바이러스 게놈 복제 수이다. 각각의 도트는 하나의 독립적인 측정값을 나타낸다. 회색 곡선은 최적-적합 2-파라미터 로지스틱 모델을 나타낸다.
도 5는 H5N1 인플루엔자 A 바이러스 (A/베트남/2013/04)의 복제에 대한 PEG화된 아르기나제의 용량-의존적 억제 효과를 나타내는 그래프를 도시한다. "***"는 던넷 검정에서 p < 0.001을 나타낸다.
도 6은 인간 아데노바이러스 혈청형 5의 복제에 대한 비-PEG화된 아르기나제 및 PEG화된 아르기나제의 억제 효과를 나타내는 그래프를 도시한다. "억제 %"는 (1 - C [아르기나제]/C 0) x 100%로 계산되었으며, 여기서 C [아르기나제] 및 C 0는 각각 특정 농도의 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제로 및 아르기나제 없이 처리한 후 배양 상청액 중의 바이러스 게놈 복제 수이다. 각각의 도트는 하나의 독립적인 측정값을 나타낸다. 회색 곡선은 최적-적합 2-파라미터 로지스틱 모델을 나타낸다.
본 발명의 다양한 측면 및 실시양태가 하기에서 더 상세히 설명된다.
도 2는 SARS-CoV-2 복제에 대한 PEG화된 아르기나제의 용량-의존적 억제 효과를 나타내는 그래프를 도시한다. "*"는 던넷 검정에서 p < 0.05를 나타낸다.
도 3은 MERS-CoV의 복제에 대한 비-PEG화된 아르기나제 및 PEG화된 아르기나제의 억제 효과를 나타내는 그래프를 도시한다. "억제 %"는 (1 - C [아르기나제]/C 0) x 100%로 계산되었으며, 여기서 C [아르기나제] 및 C 0는 각각 특정 농도의 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제로 및 아르기나제 없이 처리한 후 배양 상청액 중의 바이러스 게놈 복제 수이다. 각각의 도트는 하나의 독립적인 측정값을 나타낸다. 회색 곡선은 최적-적합 2-파라미터 로지스틱 모델을 나타낸다.
도 4는 H1N1 인플루엔자 A 바이러스 (범유행성 H1N1/09)의 복제에 대한 비-PEG화된 아르기나제 및 PEG화된 아르기나제의 억제 효과를 나타내는 그래프를 도시한다. "억제 %"는 (1 - C [아르기나제]/C 0) x 100%로 계산되었으며, 여기서 C [아르기나제] 및 C 0는 각각 특정 농도의 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제로 및 아르기나제 없이 처리한 후 배양 상청액 중의 바이러스 게놈 복제 수이다. 각각의 도트는 하나의 독립적인 측정값을 나타낸다. 회색 곡선은 최적-적합 2-파라미터 로지스틱 모델을 나타낸다.
도 5는 H5N1 인플루엔자 A 바이러스 (A/베트남/2013/04)의 복제에 대한 PEG화된 아르기나제의 용량-의존적 억제 효과를 나타내는 그래프를 도시한다. "***"는 던넷 검정에서 p < 0.001을 나타낸다.
도 6은 인간 아데노바이러스 혈청형 5의 복제에 대한 비-PEG화된 아르기나제 및 PEG화된 아르기나제의 억제 효과를 나타내는 그래프를 도시한다. "억제 %"는 (1 - C [아르기나제]/C 0) x 100%로 계산되었으며, 여기서 C [아르기나제] 및 C 0는 각각 특정 농도의 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제로 및 아르기나제 없이 처리한 후 배양 상청액 중의 바이러스 게놈 복제 수이다. 각각의 도트는 하나의 독립적인 측정값을 나타낸다. 회색 곡선은 최적-적합 2-파라미터 로지스틱 모델을 나타낸다.
본 발명의 다양한 측면 및 실시양태가 하기에서 더 상세히 설명된다.
본 개시내용은 질환 및 장애, 예를 들어, 바이러스-연관된 질환 및 장애의 치료에서 PEG화된 아르기나제를 사용하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 단수 형태의 용어는 "하나 이상"을 의미하고 문맥이 부적절하지 않는 한 복수를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "PEG화된 아르기나제"는 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 분자의 접합에 의해 변형된 아르기나제 단백질 서열을 의미하고, 용어 "비-PEG화된 아르기나제"는 이에 접합된 PEG 분자를 갖지 않는 아르기나제 단백질 서열을 의미한다. 이론에 구애됨이 없이, 단백질, 예를 들어, 아르기나제에 대한 PEG의 접합은 단백질 안정성을 증가시키고, 단백질 순환 시간을 증가시키고, 면역반응성을 최소화하는 것으로 여겨진다. 본원에 사용된 "PEG화"는 하나 이상의 PEG 분자를 아미노산, 예를 들어, 단백질 또는 펩티드의 아미노산, 예를 들어, 아르기나제 단백질에 접합시키는 과정을 지칭한다. PEG화는 관심 화합물에 대한 PEG의 공유 또는 비-공유 부착을 통해 달성될 수 있다. 바람직하게는, PEG화는 공유 PEG 부착을 통해 달성된다. PEG화는, 예를 들어, 아민기에 대한 PEG의 접합, 티올 접합, 탄수화물의 산화, N-말단 아미노산 접합, 또는 트랜스글루타미나제 매개된 효소 접합을 통해 달성될 수 있다. PEG화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Fee and Babu (2010) "Protein PEGylation: An overview of chemistry and process considerations," European Pharmaceutical Review, 1:1-24]에 기재되어 있다. PEG화를 거친 단백질, 펩티드 및 아미노산은 본원에서 "PEG화된" 단백질, 펩티드 및 아미노산으로 지칭된다.
일부 실시양태에서, 아르기나제는 인간 아르기나제, 예를 들어, 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 재조합 인간 아르기나제 I이다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 인간 아르기나제 I의 촉매 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, PEG화된 아르기나제는 아르기나제의 아미노산 잔기 또는 하나 초과의 아미노산 잔기와 공유적으로 연결된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 분자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 PEG 분자는 아르기나제의 리신 잔기 또는 하나 초과의 리신 잔기와 공유적으로 연결된다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 PEG 분자는 아르기나제의 시스테인 잔기 또는 하나 초과의 시스테인 잔기와 공유적으로 연결된다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 PEG 분자는 하나 이상의 리신 잔기, 하나 이상의 시스테인 잔기, 하나 이상의 히스티딘 잔기, 하나 이상의 아르기닌 잔기, 하나 이상의 아스파르트산 잔기, 하나 이상의 글루탐산 잔기, 하나 이상의 세린 잔기, 하나 이상의 트레오닌 잔기, 하나 이상의 티로신 잔기, 아미노 (N-) 말단 아미노 기, 또는 카르복시 (C-) 말단 카르복실산 기와 공유적으로 연결된다. 일부 실시양태에서, PEG는 약 5 KDa, 약 10 kDa, 약 15 kDa, 약 20 kDa, 약 30 kDa, 또는 약 40 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, PEG는 약 10 kDa 내지 약 30 kDa 또는 약 20 kDa 내지 약 40 kDa의 분자량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 아르기나제의 PEG화는 커플링제를 사용하여 PEG 분자를 아르기나제와 공유적으로 접합시킴으로써 달성된다. 커플링제의 예는 제한 없이 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-숙신이미딜 프로피오네이트 (mPEG-SPA), mPEG-숙신이미딜 부티레이트 (mPEG-SBA), mPEG-숙신이미딜 숙시네이트 (mPEG-SS), mPEG-숙신이미딜 카르보네이트 (mPEG-SC ), mPEG-숙신이미딜 글루타레이트 (mPEG-SG), mPEG-N-히드록실-숙신이미드 (mPEG-NHS), mPEG-트레실레이트, 및 mPEG-알데히드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 커플링제는 평균 분자량이 5000인 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-숙신이미딜 프로피오네이트 5000이다.
일부 실시양태에서, 본 출원에 개시된 PEG화된 아르기나제는 재조합 인간 아르기나제, 예를 들어, 재조합 인간 아르기나제 I을 포함하며, 여기서 재조합 인간 아르기나제 I은 재조합 인간 아르기나제 I의 아미노산 잔기 또는 하나 초과의 아미노산 잔기와 공유적으로 연결된 적어도 하나의 PEG 분자를 갖는다. 일부 실시양태에서, PEG화된 아르기나제, 예를 들어, PEG화된 재조합 인간 아르기나제 I은 아르기나제당 약 6-12개의 PEG 분자를 갖는다. 일부 실시양태에서, PEG 분자는 PEG화된 아르기나제, 예를 들어, PEG화된 재조합 인간 아르기나제 I의 리신 잔기 또는 하나 초과의 리신 잔기와 공유적으로 연결된다. 일부 실시양태에서, PEG 분자는 PEG화된 아르기나제, 예를 들어, PEG화된 재조합 인간 아르기나제 I의 시스테인 잔기 또는 하나 초과의 시스테인 잔기와 공유적으로 연결된다. 일부 실시양태에서, PEG 분자는 PEG화된 아르기나제, 예를 들어, PEG화된 재조합 인간 아르기나제 I의 하나 이상의 리신 잔기, 하나 이상의 시스테인 잔기, 하나 이상의 히스티딘 잔기, 하나 이상의 아르기닌 잔기, 하나 이상의 아스파르트산 잔기, 하나 이상의 글루탐산 잔기, 하나 이상의 세린 잔기, 하나 이상의 트레오닌 잔기, 하나 이상의 티로신 잔기, 아미노 (N-) 말단 아미노 기, 또는 카르복시 (C-) 말단 카르복실산 기와 공유적으로 연결된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제)는 말단 단백질 서열 (예를 들어, N-말단 또는 C-말단 단백질 서열)을 포함한다. 예를 들어, 단백질 정제 또는 단백질 확인을 용이하게 하기 위해 말단 단백질 서열을 추가할 수 있다. 적합한 말단 단백질 서열의 예는 6X 히스티딘 (6X His) 태그 (서열식별번호: 51), Flag 태그 (서열식별번호: 52), V5 태그 (서열식별번호: 53), Myc 태그 (서열식별번호: 54), 및 헤마글루티닌 (HA) 태그 (서열식별번호: 55)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PEG화된 아르기나제, 예를 들어, 본원에 기재된 PEG화된 재조합 인간 아르기나제는 그의 아미노-말단 단부에 6개의 추가적인 히스티딘 잔기를 갖는 재조합 아르기나제, 및 재조합 아르기나제의 아미노산 잔기 또는 하나 초과의 아미노산 잔기와 공유적으로 연결된 적어도 하나의 PEG 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 아르기나제는 아르기나제당 약 6-12개의 PEG 분자를 갖는다. 일부 실시양태에서, PEG 분자는 재조합 아르기나제의 리신 잔기 또는 하나 초과의 리신 잔기와 공유적으로 연결된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PEG화된 아르기나제, 예를 들어, 본원에 기재된 PEG화된 재조합 인간 아르기나제는 그의 아미노-말단 단부에 6X His 태그, Flag 태그, V5 태그, Myc 태그, 또는 HA 태그를 갖는 재조합 아르기나제, 및 재조합 아르기나제의 아미노산 잔기 또는 하나 초과의 아미노산 잔기와 공유적으로 연결된 적어도 하나의 PEG 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PEG화된 아르기나제, 예를 들어, 본원에 기재된 PEG화된 재조합 인간 아르기나제는 그의 카복시-말단 단부에 6X His 태그, Flag 태그, V5 태그, Myc 태그, 또는 HA 태그를 갖는 재조합 아르기나제, 및 재조합 아르기나제의 아미노산 잔기 또는 하나 초과의 아미노산 잔기와 공유적으로 연결된 적어도 하나의 PEG 분자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PEG화된 아르기나제, 예를 들어, 본원에 기재된 PEG화된 재조합 인간 아르기나제 I은 재조합 인간 아르기나제 I (여기서, 재조합 아르기나제는 그의 아미노-말단 단부에 6X His 태그를 가짐), 및 재조합 인간 아르기나제 I의 아미노산 잔기 또는 하나 초과의 아미노산 잔기와 공유적으로 연결된 적어도 하나의 PEG 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 인간 아르기나제 I은 아르기나제당 약 6-12개의 PEG 분자를 갖는다. 일부 실시양태에서, PEG 분자는 재조합 인간 아르기나제 I의 리신 잔기 또는 하나 초과의 리신 잔기와 공유적으로 연결된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PEG화된 재조합 인간 아르기나제 I은 그의 아미노-말단 단부에 6X His 태그, Flag 태그, V5 태그, Myc 태그, 또는 HA 태그, 및 재조합 인간 아르기나제 I의 아미노산 잔기 또는 하나 초과의 아미노산 잔기와 공유적으로 연결된 적어도 하나의 PEG 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PEG화된 재조합 인간 아르기나제 I은 그의 카르복시-말단 단부에 6X His 태그, Flag 태그, V5 태그, Myc 태그, 또는 HA 태그, 및 재조합 인간 아르기나제 I의 아미노산 잔기 또는 하나 초과의 아미노산 잔기와 공유적으로 연결된 적어도 하나의 PEG 분자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "약물-저항성 병원체"는 병원체가 치료제로의 치료에 저항성을 갖게 하는 일부 특색 (예를 들어, 유전자 돌연변이)을 발달시키기 전에 병원체를 치료할 수 있는 치료제, 즉 항바이러스 치료제의 효과에 저항할 수 있는 능력을 발달시킨 병원체, 예를 들어, 바이러스를 의미한다. 일부 실시양태에서, 약물-저항성 병원체는 약물-저항성 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 약물-저항성 병원체는 약물-저항성 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 약물-저항성 병원체는 약물-저항성 진균이다. 일부 실시양태에서, 약물-저항성 병원체는 약물-저항성 아메바이다.
본원에 사용된 용어 "질환 또는 장애"는 병원체에 의해 유발되는 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 병리학적 병태를 의미한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 바이러스 질환 또는 장애이며, 즉 바이러스에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 특정 병원체 또는 병원체 유형과 연관된다. 특정한 실시양태에서, 특정 병원체 또는 병원체 유형과 연관된 질환 또는 장애는 특정 병원체 또는 병원체 유형에 의해 유발되는 질환 또는 장애이다. 예를 들어, 바이러스 질환 또는 장애는 특정 바이러스, 예를 들어, SARS-CoV-2, 또는 특정 바이러스 그룹, 예를 들어, 특정 바이러스 속, 예를 들어, 코로나바이러스와 연관될 수 있다. 유사하게는, 박테리아성 질환 또는 장애는 특정 박테리아 또는 특정 박테리아 그룹과 연관될 수 있고; 진균성 질환 또는 장애는 특정 진균 또는 특정 진균 그룹과 연관될 수 있고; 아메바 질환 또는 장애는 특정 아메바 또는 특정 아메바 그룹과 연관될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "감염"은 숙주, 예를 들어, 환자 내에 정상적으로 존재하지 않는 병원체, 예를 들어, 바이러스의 침입 및 증식을 의미한다. 감염은 증상을 일으키지 않고 무증상일 수 있거나, 증상을 유발하고 임상적으로 명백할 수 있다. 감염은 국재화되어 남아 있거나, 예를 들어, 혈액 또는 림프관을 통해 퍼져 전신이 될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "예방"은 질환 또는 장애가 발생하는 것을 방지하기 위해 설계되고 사용되는 약물요법 또는 치료를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료", "치료하는" 등은 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하도록 본원에서 사용된다. 효과는 질환 또는 그의 증상을 완전히 또는 부분적으로 방지한다는 점에서 예방적일 수 있고/거나 질환 및/또는 질환에 기인한 역효과를 부분적으로 또는 완전히 치유한다는 점에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서 질환의 임의의 치료를 포함하며, (a) 질환에 걸릴 가능성이 있지만 아직 질환에 걸린 것으로 진단되지 않은 대상체에게 질환이 발생하는 것을 방지하는 것; (b) 질환의 억제, 즉 질환의 중증도 또는 범위가 증가하는 것을 방지하는 것; (c) 질환의 완화, 즉 질환의 부분적 또는 완전한 호전을 일으키는 것; 또는 (d) 질환의 재발 방지, 즉 질환의 증상에 대한 이전의 성공적인 치료 또는 질환 치료 후 질환이 활성 상태로 돌아오는 것을 방지하는 것을 포함한다.
"개체", "환자" 또는 "대상체"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 임의의 동물, 예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 포함한다. 본원에 개시된 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제 화합물 및 조성물은 인간과 같은 포유동물에게 투여될 수 있다. 본원에 개시된 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제 화합물은 다른 포유동물, 예컨대 수의학적 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들어, 가축 (예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물 (예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 기니 피그 등)에게 투여될 수 있다. 환자는 질환 또는 장애, 예를 들어, 감염성 질환 또는 장애 (예를 들어, 면역손상된 개체)가 발생할 위험이 높은 것으로 진단된 개체, 질환 또는 장애, 예를 들어, 감염성 질환으로 진단된 누군가, 질환 또는 장애, 예를 들어, 감염성 질환 또는 장애를 이전에 앓았던 누군가, 또는 질환 또는 장애, 예를 들어, 감염성 질환 또는 장애의 증상 또는 징후에 대해 평가된 개체일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "필요로 하는 환자"는 질환 또는 장애, 예를 들어, 감염성 질환 또는 장애의 임의의 증상 또는 징후를 앓고 있는 환자, 질환 또는 장애, 예를 들어, 감염성 질환 또는 장애의 임의의 증상 또는 징후를 앓을 수 있는 환자, 또는 질환 또는 장애, 예를 들어, 감염성 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 본 개시내용의 방법으로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 환자를 지칭한다. 필요로 하는환자는 질환 또는 장애 (예를 들어, 감염성 질환 또는 장애)가 발생할 위험이 있다고 진단된 환자, 과거에 질환 또는 장애 (예를 들어, 감염성 질환 또는 장애)를 앓은 환자, 또는 이전에 질환 또는 장애 (예를 들어, 감염성 질환 또는 장애)로 치료를 받은 적이 있는 환자를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 조성물"은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제형화된 적어도 하나의 화합물, 예를 들어, 본원에 기재된 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제를 포함하는 조성물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 조성물에 사용되는 화합물, 예를 들어, 아르기나제 화합물 (예를 들어, 비-PEG화된 또는 PEG화된 아르기나제 화합물)에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 지칭한다. 사실상 염기성인 본 조성물에 포함되는 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산부가염, 즉 말레이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약리학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이다. 아미노 모이어티를 포함하는 본 조성물에 포함되는 화합물은 상기 언급된 산 이외에 다양한 아미노산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 사실상 산성인 본 조성물에 포함되는 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 부형제"는 대상체에 대한 활성제의 투여 및/또는 대상체에 의한 흡수를 돕는 물질을 의미하며, 환자에 대한 상당한 유해 독성 효과를 일으키지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 제약상 허용되는 부형제의 비제한적 예는 물, NaCl, 포스페이트 완충 식염수 용액과 같은 일반 식염수 용액, 에멀젼 (예를 들어, 예컨대 오일/물 또는 물/오일 에멀젼), 락테이트화된 링거, 일반 수크로스, 일반 포도당, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 향미제, 염 용액 (예컨대 링거 용액), 알콜, 오일, 젤라틴, 락토스, 아밀로스 또는 전분과 같은 탄수화물, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 색소 등을 포함한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 필요에 따라 본 발명의 IL-34 억제제와 유해하게 반응하지 않는 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 버퍼, 착색제, 및/또는 방향족 물질 등과 같은 보조제와 혼합될 수 있다. 부형제의 예는 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975)]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량", "유효량" 또는 "제약 유효량"은 환자에게 투여 시 병태를 적어도 부분적으로 치료하기에 충분한, 작용제, 예를 들어, 본원에 기재된 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 병태의 중증도, 성분의 투여 경로, 및 치료되는 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 따라서, 개시된 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제의 유효량은 작용제의 투여가 대상체에서 질환 또는 장애가 발생하는 것을 방지하거나, 질환 또는 장애의 진행을 방지하거나, 질환 또는 장애의 일부 또는 모든 연관된 증상을 경감시키거나 완전히 완화시키도록, 예를 들어, 감염의 제거를 유발하도록 질환 또는 장애, 예를 들어, 감염성 질환 또는 장애를 치료하는데 필요한 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제의 양이다.
본원에 사용된 용어 "투여"는 임의의 적합한 경로에 의한 투여, 예를 들어, 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병소내, 척수강내, 두개내, 비강내, 또는 피하 투여, 또는 서방출 장치, 예를 들어, 미니-삼투압 펌프를 대상체에게 이식하는 것을 지칭한다. 투여는 비경구 및 경점막 (예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장, 또는 경피)을 포함하는 임의의 경로에 의한 것이다. 비경구 투여는, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 동맥내, 진피내, 피하, 복강내, 뇌실내, 척수강내, 및 두개내를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 흡입에 의한 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 환자의 구강, 비강, 또는 구강 및 비강을 통한 흡입에 의해 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 흡입에 의한 투여는 관련 기술분야에 공지된 장치, 예를 들어, 분무기 또는 흡입기 (예를 들어, 계량 용량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기)를 사용하여 달성될 수 있다. 다른 전달 모드는 리포솜 제형, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"공동-투여"는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물이 하나 이상의 추가적인 요법 (예를 들어, 항바이러스제)의 투여와 동시에, 투여 직전에 또는 투여 직후에 투여됨을 의미한다. 본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 단독으로 투여될 수 있거나 환자에게 공동-투여될 수 있다. 공동-투여는 화합물 또는 조성물 (하나 초과의 화합물 또는 작용제)을 개별적으로 또는 조합하여 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 제제는 또한 필요할 때 (예를 들어, 대사 분해를 감소시키거나 질환 예방 또는 치료를 위한 추가적인 치료제를 제공하기 위해) 다른 활성 물질과 조합될 수 있다.
상기 설명은 본 발명의 다수의 측면 및 실시양태를 설명한다. 본 특허 출원은 구체적으로 측면 및 실시양태의 모든 조합 및 순열을 고려한다.
II. 아르기나제 (비-PEG화된 및 PEG화된 아르기나제)
본 개시내용의 실시양태는 미세환경에서 아미노산 농도를 조정하는 방법을 포함한다. 본 개시내용의 실시양태는 질환, 예를 들어, 바이러스 감염을 치료하기 위한 치료 접근법으로서 아미노산 농도를 조정한다. 특정 실시양태에서, 아미노산 농도는 바이러스 복제를 억제하고 유해한 염증을 방지하도록 조정된다. 본 발명의 실시양태에서, 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제)는 항바이러스제로서 투여된다. 본 발명의 실시양태는 바이러스 감염을 포함하여 광범위한 바이러스 질환 또는 장애를 치료하는데 활용될 수 있다. 본 개시내용의 특정 실시양태에서, 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제)는 바이러스에 의해 감염된 환자에게 투여될 수 있다. 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제)는 수용자에서 아르기닌을 고갈시키기 위해 투여될 수 있다. 아르기닌의 고갈은 바이러스 복제 또는 바이러스 전파를 억제할 수 있다. 아르기닌의 고갈은 감염된 개체에서 염증성 면역 반응을 감소시킬 수 있다. 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 조성물의 투여는 바이러스 질환 또는 장애, 박테리아성 질환 또는 장애, 진균성 질환 또는 장애, 및/또는 아메바 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 효과적일 수 있다. 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 조성물의 투여는 병원체, 예를 들어, 바이러스와 연관된 특정 과정을 억제하는데 효과적일 수 있다. 예를 들어, 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 조성물을 투여하는 것은 하기 중 임의의 것 또는 모두를 억제하는데 효과적일 수 있다: 세포로부터의 바이러스 방출, 바이러스 전파, 바이러스 게놈 복제, 바이러스 유전자 발현, 또는 바이러스 조립.
아르기나제는 망간-함유 효소이며 우레아 회로의 최종 효소이다. 구체적으로, 아르기나제는 L-아르기닌의 L-오르니틴 및 우레아로의 전환을 촉매한다. 대부분의 포유동물에는 2가지의 아르기나제 이소자임이 존재한다: 우레아 회로에서 기능하고 주로 간의 세포질에 위치되는 아르기나제 I, 및 세포에서 아르기닌/오르니틴 농도를 조절할 수 있는 아르기나제 II. PEG화는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 중합체 쇄를 약물 또는 단백질과 같은 또 다른 분자에 공유 부착하는 과정이다. PEG화는 숙주의 면역계로부터 작용제를 가릴 수 있고 작용제에 증가된 용해도, 이동성 및 수명을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 PEG화된 아르기나제 제형은 PEG화된 아르기나제 I의 제형을 포함한다.
PEG에 아르기나제의 커플링은 아르기나제 효소의 안정성 및 효능을 개선한다. 예를 들어, 천연 아르기나제는 몇 분 내에 순환으로부터 제거되지만 (Savoca et al., 1984), 래트에서 PEG-아르기나제 MW5000의 단일 주사는 대략 3일 동안 거의 완전한 아르기닌 고갈을 달성하기에 충분하였다 (Cheng et al., 2007).
아르기나제는 여러 개의 나선으로 둘러싸인 평행한 8-가닥 β-시트의 α/β 접힘을 갖는 동종-삼량체 효소이다. 효소는 효소의 기능에 필수적인 2-핵 금속 클러스터를 함유한다. 천연 아르기나제는 Mn2+와 복합체를 형성한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 Mn2+가 또 다른 금속으로 대체된 돌연변이 아르기나제를 고려한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PEG화된 아르기나제는 망간 이온보다는 코발트, 철, 또는 아연 이온과 복합체화된다. 인간 아르기나제에서 금속 보조인자의 치환은 천연 금속 보조인자 Mn2+를 갖는 천연 인간 아르기나제와 비교할 때 L-아르기닌의 가수분해 속도 및 생리학적 조건 하에서의 안정성에 유익한 효과를 발휘할 수 있다. Mn2+를 다른 2가 양이온으로 치환하면 효소의 최적 pH를 더 낮은 값으로 이동시켜 생리학적 조건 하에서 L-아르기닌 가수분해 속도를 높일 수 있다. 인간 아르기나제 단백질은 2개의 Mn (II) 부위를 가지며; 따라서, 비-천연 금속 보조인자를 갖는 돌연변이된 아르기나제를 생성하도록 하나 또는 둘 다의 부위가 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 금속은 코발트 (Co2+)이다. 일부 실시양태에서, Mn2+ 대신에 Co2+를 혼입하면 생리학적 pH에서 극적으로 더 높은 활성을 초래한다. 코발트에 결합하는데 유용한 돌연변이된 아르기나제는 US10,098,933에 제공되어 있다. 일부 실시양태에서, 금속은 아연 (Zn2+)이다. 일부 실시양태에서, 금속은 철 (Fe2+)이다.
일부 실시양태에서, 아르기나제 단백질은 금속 결합 부위에서 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 아르기나제의 구조는 H101, D124, D128, D232 및 브릿징 히드록시드에 배위된 MnA로 지정되는 보다 깊게 국재화된 이온과 함께 2개의 Mn2+ 이온을 함유하는 활성 부위 간극을 포함한다. 다른 금속은 MnB로 지정되고 H126, D124, D232, D234 및 브릿징 히드록시드에 의해 배위된다 (Christianson and Cox, 1999). 아르기나제 I의 제1 쉘에 대한 금속 결합 부위를 포함하는 잔기는 H101, D124, H126, D128, D232, 및 D234이고 제2 쉘에 대한 것은 W122, D181, 및 S230이다. 유사하게는, 아르기나제 II의 제1 쉘에 대한 금속 결합 부위를 포함하는 잔기는 H120, D143, H145, D147, D251, D253이고 제2 쉘에 대한 것은 W141, D200, S249이다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 돌연변이 아르기나제이다. 특정 실시양태에서, 아르기나제는 C303P 변이체이다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 Fc-도메인 단백질 융합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 긴 혈청 지속성은 치료제로서 아르기나제의 사용을 개선한다.
일부 실시양태에서, 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제)는 바이러스 질환 또는 장애, 박테리아성 질환 또는 장애, 진균성 질환 또는 장애, 및 아메바 질환 또는 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 병원성 질환 또는 장애를 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제)는 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염, 및 아메바 감염을 포함하나 이에 제한되지는 않는 병원성 감염을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제)는 외피 및 비-외피 바이러스 둘 다를 포함하는 RNA 바이러스 감염 및 DNA 바이러스 감염에 대해 효과적이다. 일부 실시양태에서, 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제)는 경구로 또는 흡입 제형 (예를 들어, 경구 흡입 제형, 비강 흡입 제형, 또는 비강 흡입 및 경구 흡입 제형)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제)는 주사 조성물에 혼입된다.
특정 실시양태에서, PEG에 접합되어 본 발명의 PEG화된 아르기나제를 형성할 수 있는 아르기나제의 예시적인 아미노산 서열이 표 1에 제공되어 있다.
표 1. 예시적인 아르기나제 서열
본원에 기재된 일부 실시양태에서, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 특정 종으로부터 유래되는 아르기나제 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 호모 사피엔스(Homo sapiens) (즉, 인간) 아르기나제 서열, 바실루스 칼도벨록스(Bacillus caldovelox) 아르기나제 서열, 또는 수스 스크로파 (Sus scrofa) 아르기나제 서열로부터 유래되는 아르기나제 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 아르기나제의 특정 부분의 아미노산 서열 (예를 들어, 아르기나제 서열의 효소 도메인을 포함하는 아미노산 서열, 예를 들어, 서열식별번호: 2, 42, 또는 43)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 인간 아르기나제 서열의 효소 도메인을 포함하는 아미노산 서열, 예를 들어, 서열식별번호: 2를 포함한다.
일부 실시양태에서, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 인간 아르기나제와 관련된 아미노산 서열을 포함한다. 인간 아르기나제의 예는 NCBI 참조 서열 NP_001231367.1, NCBI 참조 서열 NP_000036.2, 및 NCBI 참조 서열 NP_001355949.1의 단백질 서열을 포함하여 NCBI 유전자 ID: 383에 기재된 유전자, mRNA 및 단백질 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 서열식별번호: 1과 관련된 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 서열식별번호: 1과 적어도 약 90% (예를 들어, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100%) 동일한 아르기나제 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 인간 아르기나제의 효소 도메인과 관련된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 서열식별번호: 2와 관련된 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 서열식별번호: 2와 적어도 약 90% (예를 들어, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 바실루스 칼도벨록스 아르기나제와 관련된 아미노산 서열을 포함한다. 바실루스 칼도벨록스 아르기나제의 예는 NCBI 진뱅크 엔트리(GenBank Entry): AAB06939.1의 단백질 서열, 및 그의 연관된 유전자 및 mRNA 서열이다. 일부 실시양태에서, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 서열식별번호: 10과 관련된 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 서열식별번호: 10과 적어도 약 90% (예를 들어, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100%) 동일한 아르기나제 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 수스 스크로파 아르기나제와 관련된 아미노산 서열을 포함한다. 수스 스크로파 아르기나제의 예는 NCBI 참조 서열 XP_020938406.1, NCBI 참조 서열 XP_005659247.1, NCBI 참조 서열 XP_020938398.1, 및 NCBI 참조 서열 XP_020938404.1의 단백질 서열을 포함하여 NCBI 유전자 ID: 397115에 기재된 유전자, mRNA 및 단백질 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 서열식별번호: 31과 관련된 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 서열식별번호: 31과 적어도 약 90% (예를 들어, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100%) 동일한 아르기나제 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 아르기나제, 또는 그의 기능적 단편 (예를 들어, 아르기나제 단백질의 효소 도메인)은, 예를 들어, 생체내에서 박테리아 세포, 곤충 세포, 포유동물 세포, 합성 세포로부터, 또는 무세포 시스템, 또는 화학 합성으로부터 시험관내에서 발현/생성될 수 있다. 재조합 아르기나제 I은 축퇴 코드에서 코돈의 임의의 조합에 의해 코딩될 수 있다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오티드는 코돈이 동일한 아미노산 잔기를 코딩하는 상이한 코돈으로 변경되도록 유전자 코드를 활용함으로써 교체된다. 일부 실시양태에서, 표 1에 기재된 아르기나제 서열의 시스테인 잔기의 동일성을 변경하면 용액에서 단백질 응집이 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 표 1에 기재된 아르기나제 서열의 시스테인 잔기의 동일성을 변경하면 용액에서 아르기나제 단백질의 1% 이하의 응집, 2% 이하의 응집, 5% 이하의 응집, 10% 이하의 응집, 15% 이하의 응집, 20% 이하의 응집, 25% 이하의 응집, 30% 이하의 응집, 35% 이하의 응집, 40% 이하의 응집, 45% 이하의 응집, 50% 이하의 응집, 55% 이하의 응집, 60% 이하의 응집, 65% 이하의 응집, 70% 이하의 응집, 75% 이하의 응집, 80% 이하의 응집, 85% 이하의 응집, 90% 이하의 응집, 또는 95% 이하의 응집이 일어날 수 있다.
일부 실시양태에서, 아르기나제 단백질 서열의 하나 이상의 아미노산의 동일성을 변경하면 용액에서 재조합 아르기나제 I의 응집 프로필을 감소시킬 수 있다. 일부 경우에서, 재조합 아르기나제 I, 또는 그의 기능적 단편은 1개의 아미노산 돌연변이, 2개의 아미노산 돌연변이, 3개의 아미노산 돌연변이, 4개의 아미노산 돌연변이, 5개의 아미노산 돌연변이, 6개의 아미노산 돌연변이, 7개의 아미노산 돌연변이, 8개의 아미노산 돌연변이, 9개의 아미노산 돌연변이, 10개의 아미노산 돌연변이, 11개의 아미노산 돌연변이, 12개의 아미노산 돌연변이, 13개의 아미노산 돌연변이, 14개의 아미노산 돌연변이, 15개의 아미노산 돌연변이, 16개의 아미노산 돌연변이, 17개의 아미노산 돌연변이, 18개의 아미노산 돌연변이, 19개의 아미노산 돌연변이, 20개의 아미노산 돌연변이, 21개의 아미노산 돌연변이, 22개의 아미노산 돌연변이, 23개의 아미노산 돌연변이, 24개의 아미노산 돌연변이, 25개의 아미노산 돌연변이, 26개의 아미노산 돌연변이, 27개의 아미노산 돌연변이, 28개의 아미노산 돌연변이, 29개의 아미노산 돌연변이, 30개의 아미노산 돌연변이, 31개의 아미노산 돌연변이, 32개의 아미노산 돌연변이, 33개의 아미노산 돌연변이, 34개의 아미노산 돌연변이, 35개의 아미노산 돌연변이, 36개의 아미노산 돌연변이, 37개의 아미노산 돌연변이, 38개의 아미노산 돌연변이, 39개의 아미노산 돌연변이, 40개의 아미노산 돌연변이, 41개의 아미노산 돌연변이, 42개의 아미노산 돌연변이, 43개의 아미노산 돌연변이, 44개의 아미노산 돌연변이, 45개의 아미노산 돌연변이, 46개의 아미노산 돌연변이, 47개의 아미노산 돌연변이, 48개의 아미노산 돌연변이, 49개의 아미노산 돌연변이, 또는 50개의 아미노산 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 돌연변이된 아미노산은 시스테인이다. 일부 실시양태에서, 아미노산 돌연변이는 시스테인에서 페닐알라닌 (C→F)으로의 돌연변이, 시스테인에서 세린 (C→S)으로의 돌연변이, 시스테인에서 이소류신 (C→I)으로의 돌연변이, 또는 시스테인에서 알라닌 (C→A)으로의 돌연변이이다.
일부 실시양태에서, 아르기나제 단백질 서열은 하기 돌연변이 중 하나 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 시스테인에서 페닐알라닌 (C→F)으로의 돌연변이, 시스테인에서 세린 (C→S)으로의 돌연변이, 시스테인에서 이소류신 (C→I)으로의 돌연변이, 시스테인에서 알라닌 (C→A)으로의 돌연변이, 아스파르트산에서 글루탐산 (D→E)으로의 돌연변이, 아스파르트산에서 세린 (D→S)으로의 돌연변이, 세린에서 시스테인 (S→C)으로의 돌연변이, 세린에서 알라닌 (S→A)의 돌연변이, 또는 세린에서 글리신 (S→G)으로의 돌연변이.
일부 실시양태에서, 재조합 아르기나제 I은 재조합 핵산 서열로 조작된 분자 태그 (대안적으로, 본원에서 "에피토프 태그"로 지칭됨)를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 분자 태그는 아미노산 서열, 예를 들어, 6xHis 태그, Flag 태그, V5 태그, myc 태그, 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST) 태그, 말토스 결합 단백질 (MBP) 태그, 키틴 결합 단백질 (CBP) 태그, 또는 헤마글루티닌 (HA) 태그 아미노산 서열을 포함한다. 분자 태그는 미가공 발현 시스템에서 재조합 아르기나제의 정제를 용이하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 아르기나제는 서열식별번호: 1-43 중 어느 하나의 아미노산 서열 및 분자 태그 아미노산 서열 (예를 들어, 6xHis 태그 (예를 들어, N-말단 메티오닌을 갖는 6 히스티딘 태그, Flag 태그, V5 태그, myc 태그, GST 태그, MBP 태그, CBP 태그, 또는 HA 태그 아미노산 서열)을 포함하고, 여기에서 분자 태그 서열은 서열식별번호: 1-43의 아미노산 서열의 N-말단 또는 C-말단에 근접한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PEG화된 아르기나제는 서열식별번호: 1-43 중 어느 하나의 아미노산 서열 및 분자 태그 아미노산 서열 (예를 들어, 6xHis 태그 (예를 들어, N-말단 메티오닌을 갖는 6 히스티딘 태그), Flag 태그, V5 태그, myc 태그, GST 태그, MBP 태그, CBP 태그, 또는 HA 태그 아미노산 서열)을 포함하는 단백질에 접합된 적어도 하나의 PEG 분자를 포함하고, 여기서 분자 태그 서열은 서열식별번호: 1-43의 아미노산 서열의 N-말단 또는 C-말단에 근접한다.
서열식별번호: 56은 N-말단에서 메티오닌과 함께 서열식별번호: 1 및 6xHis 태그를 포함하는 아르기나제 단백질 서열이다. 특정 실시양태에서, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 서열식별번호: 56과 적어도 약 90% (예를 들어, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100%) 동일한 아르기나제 서열을 포함한다.
서열식별번호: 44-50은 서열식별번호: 1에 비해 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 포함하고 N-말단 폴리히스티딘 (6x His) 태그 단백질 서열을 포함하는 아르기나제 단백질 서열이다. 서열식별번호: 44는 폴리히스티딘 태그 및 서열식별번호: 1에 비해 C303 → A303 돌연변이를 포함한다. 서열식별번호: 45는 폴리히스티딘 태그, 및 서열식별번호: 1에 비해 C168 → A168 돌연변이를 포함한다. 서열식별번호: 46은 폴리히스티딘 태그, 및 서열식별번호: 1에 비해 C45 → A45 돌연변이를 포함한다. 서열식별번호: 47은 폴리히스티딘 태그, 서열식별번호: 1에 비해 C303 → A303 및 C168 → A168 이중 돌연변이를 포함한다. 서열식별번호: 48은 폴리히스티딘 태그, 서열식별번호: 1에 비해 C303 → A303 및 C45 → A45 이중 돌연변이를 포함한다. 서열식별번호: 49는 폴리히스티딘 태그, 서열식별번호: 1에 비해 C168 → A168 및 C45 → A45 이중 돌연변이를 포함한다. 서열식별번호: 50은 폴리히스티딘 태그, 서열식별번호: 1에 비해 C303 → A303, C168 → A168, 및 C45 → A45 삼중 돌연변이를 포함한다.
본원에 기재된 방법은 서열식별번호: 44-50의 아미노산 서열을 포함하는 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 서열식별번호: 44-50의 아미노산 서열을 포함하는 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 방법은 서열식별번호: 44-50의 아미노산 서열을 포함하는 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 서열식별번호: 44-50의 아미노산 서열을 포함하는 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
분자 태그는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 에피토프 태그의 예시적인 아미노산 서열은 표 2에 제시되어 있다.
표 2. 예시적인 분자 태그
본원에 기재된 방법은 PEG화된 아르기나제의 투여, 예를 들어, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)은 (-O-CH2-CH2-) 골격을 포함하는 폴리에테르이다. 일반적으로, PEG는 하기 일반 화학식: 의 화합물이다.
PEG는 물에 잘 녹고 면역원성이 낮으며 비-독성이다 (Herzberger et al. (2016) Polymerization of Ethylene Oxide, Propylene Oxide, and Other Alkylene Oxides: Synthesis, Novel Polymer Architectures, and Bioconjugation. Chemical Reviews: 116, 2170-2243). PEG화는 아르기나제의 약동학을 개선하여 지속된 지속기간, 개선된 안전성 (예를 들어, 더 낮은 독성, 면역원성, 및 항원성), 증가된 효능, 감소된 투약 빈도, 개선된 약물 용해도 및 안정성, 감소된 단백질분해, 및 제어된 약물 방출을 가져올 수 있다 (Roberts et al., 2002, Adv Drug Deliv Rev, 54:459-76). 일부 실시양태에서, PEG는 아르기나제의 반감기를 증가시키는 것을 돕는다.
본원에 기재된 바와 같이, 아르기나제, 또는 그의 기능적 단편 (예를 들어, 아르기나제 단백질의 효소 도메인)은 다양한 유형의 PEG 분자로 변형될 수 있다. 일부 실시양태에서, PEG 올리고머는 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜) 숙신이미딜 프로피오네이트 (mPEG-SPA)이다. 일부 실시양태에서, PEG 올리고머는 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜) 프로피온산(mPEG-산)이다. 일부 경우에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 올리고머에 접합된 정제된 재조합 인간 아르기나제 I 단백질을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 경우에서, PEG화된 재조합 인간 아르기나제 I 단백질은 적어도 2개의 폴리에틸렌 글리콜 올리고머에 접합된다. 일부 경우에서, 폴리에틸렌 글리콜 올리고머의 무게는 약 20 킬로달톤에서 약 40 킬로달톤이다. 일부 경우에서, PEG화된 재조합 인간 아르기나제 I 단백질은 약 4개의 폴리에틸렌 글리콜 분자 내지 약 13개의 폴리에틸렌 글리콜 분자에 접합된다. 일부 경우에서, 폴리에틸렌 글리콜 올리고머의 무게는 약 5 킬로달톤이다.
관심의 중합체 폴리에틸렌 글리콜에 대한 아르기나제, 또는 그의 기능적 단편의 공유 부착은 아르기나제의 물리화학적 특징을 변화시킬 수 있다. PEG에 결합함으로써 변경될 수 있는 물리화학적 특징의 예는 면역원성, 시험관내 및 생체내 생물학적 활성, 흡수율 및 생체이용률, 생체분포, 약동학 (PK) 및 약력학 프로필 (PD), 및 독성을 포함한다. 일부 실시양태에서, PEG화된 아르기나제는 감소된 면역원성을 갖는다. -NH2, -COOH, -OH, -SH, 및 디술피드 결합은 PEG 올리고머와 반응할 수 있는 아르기나제의 아미노산 측쇄에 있는 화학 기의 예이다. 일부 실시양태에서, N-말단의 아민 및 C-말단의 카르복실 기는 또한 PEG 올리고머와 반응할 수 있다.
단백질 PEG화를 위한 PEG 시약은 활성화된 PEG일 수 있다. 활성화된 PEG는 아민 PEG화, 티올 PEG화, 또는 N-말단 PEG화에 사용될 수 있다. PEG 시약은 공유 부착을 위해 단백질의 특정한 관능기와 반응할 수 있도록 상이한 길이, 모양 및 화학적 성질로 상업적으로 이용가능하다. PEG의 상업적 공급자의 비제한적 예는 NOF 코포레이션(NOF Corporation) (일본); 선바이오(SunBio) (한국); 키로테크 테크놀로지 리미티드(Chirotech Technology Limited) (영국); 젠켐(JenKem) (중국); 크리에이티브 피이지웍스(Creative PEGWorks) (미국), 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) (위스콘신주 밀워키), 데드리테크(Dendritech) (미시간주 미들랜드), 또는 폴리사이언시스(Polysciences)TM (펜실베니아주 워링턴)를 포함한다.
본원에 기재된 실시양태에서 사용하기에 적합한 상업적으로 입수가능한 PEG의 비제한적 예는 mPEG-NH2 (Mw 약 10 kDa, 약 20 kDa), 메톡시 PEG 숙신이미딜 α-메틸부타노에이트 (SMB), SMB-PEG-SMB, 메톡시 PEG 숙신이미딜 프로피오네이트 (mPEG-SPA), 분지된 PEG N-히드록시숙신이미드 (mPEG2-NHS), mPEG-CM-HBA-NHS, NHS-HBA-CM-PEG-CM-HBA-NHS, mPEG-부티르ALD, 부티르ALD-PEG-ButyrALD, 분지된 PEG 부티르ALD (mPEG2-부티르ALD), 오르토-피리딜티오에스테르 (mPEG-OPTE), mPEG 말레이미드 (MAL), MAL-PEG-MAL, 분지된 PEG 말레이미드 (mPEG2-MAL), 포크형 말레이미드 (mPEG-MAL2 및 mPEG2-MAL2), mPEG-오르토-피리딜디술피드 (mPEG-OPSS), OPSS-PEG-OPSS, mPEG-SH, SH-PEG-SH, 아민-PEG-산, Boc-PEG-NHS, Fmoc-PEG-NHS, MAL-PEG-NHS, 비닐술폰-PEG-NHS, 및 아크릴레이트-PEG-NHS 에스테르와 같은 넥타르 테라퓨틱스 (Nektar Therapeutics) (캘리포니아주 산 카를로스)로부터 입수가능한 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
아민 PEG화에 사용될 수 있는 PEG의 비제한적 예는, 예를 들어, 제켄 테크놀로지(Jenken Technology) (USA)에 의해 제조되는 PEG, 예컨대: Y-형 PEG NHS 에스테르, Y-형 PEG 카르복실, 글루코스 PEG NHS 에스테르, 갈락토스 PEG NHS 에스테르, 메톡시 PEG 숙신이미딜 카르복시메틸 에스테르, 메톡시 PEG 카르복실, 메톡시 PEG 숙신이미딜 부타노에이트, 메톡시 PEG 숙신이미딜 헥사노에이트, 메톡시 PEG 헥산산, 메톡시 PEG 숙신이미딜 숙신아미드, 메톡시 PEG 숙신이미딜 글루타르아미드, 메톡시 PEG 숙신이미딜 카르보네이트, 메톡시 PEG 니트로페닐 카르보네이트, 메톡시 PEG 숙신이미딜 숙시네이트, 메톡시 PEG 숙신이미딜 글루타레이트를 포함한다. 티올 PEG화에 사용될 수 있는 PEG의 비제한적 예는 Y-형 PEG 말레이미드, 메톡시 PEG 말레이미드, 메톡시 PEG 비닐술폰, 메톡시 PEG 티올을 포함한다. N-말단 PEG화에 사용될 수 있는 PEG의 비제한적 예는, 예를 들어, 제켄 테크놀로지 USA에 의해 제조되는 PEG, 예컨대: Y-형 PEG 알데히드, Y-형 PEG 아세트알데히드, Y-형 PEG 프로피온알데히드, 및 메톡시 PEG 프로피온알데히드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 아르기나제 I, 또는 그의 기능적 단편은 부착되는 PEG 올리고머보다 작은 분자량을 가질 수 있다. PEG 올리고머의 분자량은, 예를 들어, 100 킬로달톤 (kDa) 이하, 95 kDa 이하, 90 kDa 이하, 85 kDa 이하, 80 kDa 이하, 75 kDa 이하, 70 kDa 이하, 65 kDa 이하, 60 kDa 이하, 55 kDa 이하, 50 kDa 이하, 45 kDa 이하, 40 kDa 이하, 35 kDa 이하, 30 kDa 이하, 25 kDa 이하, 20 kDa 이하, 15 kDa 이하, 10 kDa 이하, 5 kDa 이하, 1 kDa 이하, 또는 500 달톤 (Da) 이하일 수 있다.
일부 실시양태에서, PEG 분자의 분자량은 500 Da 초과, 1 킬로달톤 (kDa) 초과, 5 kDa 초과, 10 kDa 초과, 15 kDa 초과, 20 kDa 초과, 25 kDa 초과, 30 kDa 초과, 35 kDa 초과, 40 kDa 초과, 45 kDa 초과, 50 kDa 초과, 55 kDa 초과, 60 kDa 초과, 65 kDa 초과, 70 kDa 초과, 75 kDa 초과, 80 kDa 초과, 85 kDa 초과, 90 kDa 초과, 95 kDa 초과, 100 kDa 초과일 수 있다.
일부 실시양태에서, PEG 올리고머의 분자량은 약 1 kDa 내지 약 5 kDa, 약 1 kDa 내지 약 10 kDa, 약 10 kDa 내지 약 20 kDa, 약 10 kDa 내지 약 30 kDa, 약 10 kDa 내지 약 40 kDa, 약 10 kDa 내지 약 50 kDa, 약 20 kDa 내지 약 30 kDa, 약 20 kDa 내지 약 40 kDa, 약 20 kDa 내지 약 50 kDa, 약 30 kDa 내지 약 40 kDa, 약 30 kDa 내지 약 50 kDa일 수 있다.
특정 실시양태에서, PEG 올리고머의 분자량은 약 5 kDa이다. 특정 실시양태에서, PEG 올리고머의 분자량은 약 20 kDa 내지 약 40 kDa이다.
III. 치료 적용
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 병원체, 예를 들어, 박테리아, 바이러스, 진균, 원생동물 (예를 들어, 아메바), 조류, 또는 프리온에 의한 감염의 결과이다. 세포내 병원체는 숙주 세포의 내부 또는 외부에서 생존하고 번식할 수 있는 조건성 세포내 기생충, 및 숙주 세포 외부에서 번식할 수 없는 절대 세포내 기생충을 포함한다. 특정 실시양태에서, 세포내 병원체는 질환 또는 장애의 원인제이다. 특정 실시양태에서, 세포내 병원체는 세포 내에서 휴면, 잠복 또는 공생하지만, 병원체 생활 주기의 후기 단계에서 질환 또는 장애를 유발할 수 있다. 세포내 병원체에 의한 감염은 급성 또는 만성일 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포내 병원체에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 만성 감염이다. 특정 실시양태에서, 세포내 병원체에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 급성 감염이다.
바이러스 질환 및 장애의 치료
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 바이러스에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 바이러스는 레트로바이러스 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 시미안 면역결핍 바이러스 (SIV), 인간 T-세포 림프친화성 바이러스 (HTLV)-1, HTLV-2, HTLV-3, HTLV-4), 에볼라 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스 (HSV) (예를 들어, HSV-1, HSV-2, 수두 대상포진 바이러스, 시토메갈로바이러스), 아데노바이러스, 오르토믹소바이러스 (예를 들어, 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B, 인플루엔자 바이러스 C, 인플루엔자 바이러스 D, 토고토바이러스), 플라비바이러스 (예를 들어, 뎅기 바이러스, 지카 바이러스), 웨스트 나일 바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, 아레나바이러스, 크리미안-콩고 출혈 열 바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (SARS-CoV-2), 및 중동 호흡기 증후군-관련된 코로나바이러스 (MERS-CoV)), 호흡기 세포융합 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보바이러스 (예를 들어, 아데노-연관된 바이러스), 백시니아 바이러스, 바리올라 바이러스, 연속종 바이러스, 소 백혈병 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, 폴리오마바이러스 (예를 들어, JC 바이러스, BK 바이러스), 알파바이러스, 및 루비바이러스 (예를 들어, 풍진 바이러스)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 간염 및/또는 HIV 이외의 바이러스에 의해 유발된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환 또는 장애, 예를 들어, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), HTLV-1 연관된 골수병증/열대성 경련성 마비, 에볼라 바이러스 질환, A형 간염, B형 간염, C형 간염, 헤르페스, 대상포진, 급성 수두, 단핵구증, 호흡기 감염, 폐렴, 인플루엔자, 뎅기열, 뇌염 (예를 들어, 일본 뇌염), 웨스트나일 열, 리프트 밸리 열, 크리미안-콩고 출혈 열, 키아사누르 포레스트 질환, 황열병, 지카 열, 무균성 수막염, 심근염, 감기, 폐 감염, 전염성 연속종, 지방성 소 백혈병, 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19), 유행성 이하선염, 위장염, 홍역, 풍진, 감염 홍반 질환, 천연두, 사마귀 (예를 들어, 생식기 사마귀), 전염성 연속종, 소아마비, 광견병, 및 장미색 비강진으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 바이러스 질환 또는 장애는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 의해 유발된다. HIV는 면역계의 세포, 예를 들어, CD4+ T 세포, 대식세포, 및 소교 세포를 감염시키는 2개 종의 레트로바이러스 (HIV-1, HIV-2)를 지칭한다. HIV는 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)으로 진행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이러스 질환 또는 장애는 인간 파필로마바이러스 (HPV)에 의해 유발된다. HPV는 생식기 사마귀와 같은 사마귀를 유발할 수 있는 성 매개 감염이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 질환 또는 장애는 헤르페스바이러스, 예를 들어, C형 간염 바이러스 (HCV), 또는 시토메갈로바이러스 (CMV)에 의해 유발된다. C형 간염은 주로 간을 이환시키며 종종 간 질환 및/또는 경화증을 초래한다. 시토메갈로바이러스 (CMV), 예를 들어, 인간 시토메갈로바이러스는 폐렴 및 단핵구증과 연관된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 질환 또는 장애는 플라비바이러스, 예를 들어, 에볼라 바이러스, 지카 바이러스, 또는 웨스트 나일 바이러스에 의해 유발된다. 에볼라 바이러스는 바이러스성 출혈 열인 에볼라 바이러스 질환 (EVD)을 유발한다.
일부 실시양태에서, 바이러스는 RNA 바이러스 (RNA로 구성된 게놈을 가짐)이다. RNA 바이러스는 단일-가닥 RNA (ssRNA) 또는 이중-가닥 RNA (dsRNA)일 수 있다. RNA 폴리머라제는 교정 능력이 부족하기 때문에 RNA 바이러스는 DNA 바이러스에 비해 돌연변이율이 높다 (문헌 [Steinhauer DA, Holland JJ (1987). "Rapid evolution of RNA viruses". Annu. Rev. Microbiol. 41: 409-33] 참조). 예시적인 RNA 바이러스는 제한 없이 분야바이러스 (예를 들어, 한타바이러스), 코로나바이러스 (예를 들어, MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-2), 플라비바이러스 (예를 들어, 황열병 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 뎅기 바이러스), 간염 바이러스 (예를 들어, A형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스), 인플루엔자 바이러스 (예를 들어, A형 인플루엔자 바이러스, B형 인플루엔자 바이러스, C형 인플루엔자 바이러스), 홍역 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 노로바이러스 (예를 들어, 노르월크 바이러스), 폴리오바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 레트로바이러스 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스-1(HIV-1)) 및 토로바이러스를 포함한다. 일부 실시양태에서, RNA 바이러스는 인플루엔자 바이러스, 예를 들어, 인플루엔자 A이다. 일부 실시양태에서, 인플루엔자 A 바이러스는 H1N1 인플루엔자 A 바이러스 (범유행성 H1N1/09)이다. 일부 실시양태에서, 인플루엔자 A 바이러스는 H5N1 인플루엔자 A 바이러스 (A/베트남/2013/04)이다. 일부 실시양태에서, RNA 바이러스는 RSV이다. 일부 실시양태에서, RNA 바이러스는 MERS-CoV이다. 일부 실시양태에서, RNA 바이러스는 SARS-CoV2이다. 일부 실시양태에서, RNA 바이러스는 ZIKA이다.
RNA 바이러스는 게놈의 유형 (이중-가닥, 네가티브 (-) 또는 포지티브 (+) 단일-가닥)에 따라 분류된다. 이중-가닥 RNA 바이러스는 각각 하나 이상의 바이러스 단백질을 코딩하는 다수의 상이한 RNA 분자를 함유한다. 포지티브-센스 ssRNA 바이러스는 게놈을 mRNA로 직접 활용하며; 숙주 세포 내의 리보솜은 mRNA를 단일 단백질로 번역한 다음 바이러스 복제에 필요한 다양한 단백질을 형성하도록 변형된다. 하나의 이러한 단백질은 이중-가닥 복제 형태를 형성하기 위해 바이러스 RNA를 복사하는 RNA-의존적 RNA 폴리머라제 (RNA 레플리카제)이다. 네거티브-센스 ssRNA 바이러스는 복제를 위한 포지티브-센스 RNA를 생성하기 위해 RNA 레플리카제 효소에 의해 복제되는 게놈을 갖는다. 따라서, 바이러스는 RNA 레플리카제 효소를 포함한다. 그 결과 포지티브-센스 RNA는 바이러스 mRNA로 작용하고 숙주 리보솜에 의해 번역된다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 dsRNA 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 네가티브 ssRNA 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 포지티브 ssRNA 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 포지티브 ssRNA 바이러스는 코로나바이러스이다.
때때로 2019년 신종 코로나바이러스 또는 2019-nCoV로도 지칭되는 SARS-CoV2는 포지티브-센스 단일-가닥 RNA 바이러스이다. SARS-CoV2는 S (스파이크), E (외피), M (막) 및 N (뉴클레오캡시드) 단백질로 공지된 4가지 구조 단백질을 갖는다. N 단백질은 RNA 게놈을 보유하고 있고; S, E 및 M 단백질이 함께 바이러스 외피를 형성한다. 스파이크는 바이러스가 인간 세포의 ACE2 수용체와 같은 숙주 세포의 막에 부착할 수 있게 한다 (Kruse R.L. (2020), Therapeutic strategies in an outbreak scenario to treat the novel coronavirus originating in Wuhan, China (version 2). F1000Research, 9:72). SARS-CoV2는 세계적인 범유행병인 코로나바이러스 질환 2019 (COVID19)의 전염성이 높은 원인성 바이러스 작용제이다.
일부 실시양태에서, 바이러스는 DNA 바이러스 (DNA로 구성된 게놈을 가짐)이다. 예시적인 DNA 바이러스는 제한 없이 파르보바이러스 (예를 들어, 아데노-연관된 바이러스), 아데노바이러스, 아스파르바이러스, 헤르페스바이러스 (예를 들어, 헤르페스 심플렉스 바이러스 1 및 2 (HSV-1 및 HSV-2), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 시토메갈로바이러스 (CMV)), 파필로마바이러스 (예를 들어, HPV), 폴리오마바이러스 (예를 들어, 시미안 공포화 바이러스 40 (SV40)), 및 폭스바이러스 (예를 들어, 백시니아 바이러스, 우두 바이러스, 천연두 바이러스, 계두 바이러스, 양두 바이러스, 점액종 바이러스)를 포함한다. 특정 실시양태에서, DNA 바이러스는 아데노바이러스, 예를 들어, AdV5이다. 특정 실시양태에서, DNA 바이러스는 엔테로바이러스, 예를 들어, EV71이다. 특정 실시양태에서, DNA 바이러스는 헤르페스바이러스, 예를 들어, HSV-1이다.
일부 실시양태에서, 감염은, 예를 들어, 장기 또는 예를 들어 조직에 국재화된다. 일부 실시양태에서, 감염은 눈, 귀, 내이, 폐, 기관, 기관지, 세기관지, 간, 담낭, 담관, 신장, 방광, 고환, 자궁경부, 난소, 자궁, 피부, 또는 뇌를 포함하나 이에 제한되지는 않는 장기에 국재화된다. 특정 실시양태에서, 감염은 바이러스 감염 (예를 들어, HSV-1, HSV-2, VZV, CMV)이고 눈에 국재화된다. 특정 실시양태에서, 감염은 아데노바이러스 감염이고 눈에 국재화된다. 특정 실시양태에서, 감염은 박테리아 감염 (예를 들어, 클라미디아)이고 눈에 국재화된다.
일부 실시양태에서, 감염은 만성적이다. 본원에 사용된 "만성"은 연장된 기간 동안 지속되거나 재발하는 감염을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 감염은 급성이다. 본원에 사용된 "급성"은 짧은 지속기간의 감염을 지칭한다.
바이러스 복제를 정량화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 바이러스 수는 플라크 검정을 이용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 수는 포커스 형성 검정 (FFA)를 이용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 수는 종점 희석 검정을 이용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 수는 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA)을 이용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 수는 개별 바이러스 입자를 검출하기 위해 가변 저항성 펄스 센싱 (TRPS)을 이용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 복제는 숙주 세포 사멸의 양 또는 백분율을 정량화함으로써, 예를 들어, 시험관내에서, 예를 들어, 아이오딘화프로피듐 (PI)을 사용하여 죽은 세포를 확인하거나, 형태학적으로 둥근 세포의 양을 정량화하거나, 아폽토시스 마커에 대해 면역형광 현미경에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 수는 바이러스 역가 또는 감염 다중도 (MOI)를 측정하거나 플라크 검정, 포커스 형성 검정, 종점 희석 검정, 바이러스 단백질 정량화 검정 (예를 들어, 혈구응집 검정, 비신코닌산 검정 (BCA), 또는 단일 방사형 면역확산 검정 (SRID) 검정), 투과 전자 현미경 분석, 가변 저항성 펄스 센싱 (TRPS) 검정, 유동 세포측정 검정, 정량적 PCR (qPCR) 검정, 또는 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA)을 수행함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 복제는 바이러스 핵산 (예를 들어, 바이러스 DNA 또는 바이러스 RNA) 함량의 정량화에 의해 결정된다.
바이러스 전파를 정량화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 바이러스 전파는 역학적 모델링을 이용하여 정량화된다 (예를 들어, 문헌 [Graw F. et al., (2016) Modeling Viral Spread. Annu Rev Virol, 3(1)] 참조). 일부 실시양태에서, 바이러스 전파는 시험관내, 예를 들어, 세포 배양물에서, 예를 들어, 현미경을 사용하여, 예를 들어, 투과 전자 현미경 (TEM)을 사용하여 평가된다.
바이러스 조립을 정량화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 바이러스 조립은 통계적 모델링을 이용하여 결정된다 (예를 들어, 문헌 [Clement N et al., (2018) Viral Capsid Assembly: A Quantified Uncertainty Approach. J Comp Biol, 25(1)] 참조). 일부 실시양태에서, 바이러스 조립은 캡시드 복합체 형성을 결정하기 위한 생화학적 기술, 예를 들어, 공동-면역침전, 예를 들어, 웨스턴 블롯팅을 이용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 조립은 공동국재화된 바이러스 단백질의 검출을 위해 유동 세포측정에 의해 결정된다 (예를 들어, 문헌 [Stoffel, C.L. et al. (2005). "Rapid Determination of Baculovirus Titer by a Dual Channel Virus Counter" American Biotechnology Laboratory. 37 (22): 24-25] 참조).
바이러스 유전자는 바이러스 감염 과정, 예를 들어, 숙주 세포에 대한 부착, 침투, 탈-외피, 바이러스 유전자 전사 캐스케이드, 바이러스 단백질 발현, 바이러스 게놈 복제, 바이러스 패키징 및 조립, 포위, 수송 및 성숙, 방출 및 외출, 및 숙주 세포-대-세포 전달을 포함하는 다단계 과정에 필요한 요소를 코딩한다. β 유전자는 바이러스 감염의 초기 단계, 예를 들어, 바이러스 게놈 복제에 상응하는 유전자이다. γ 유전자는 바이러스 감염의 말기 단계, 예를 들어, 외출에 상응하는 유전자이다. 바이러스 유전자 발현을 정량화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 바이러스 유전자 발현은 역전사효소 및 정량적 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-qPCR)을 이용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, RNA 시퀀싱 (RNA-Seq)은 바이러스 유전자 발현을 결정하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 DNA는 서던 블롯을 이용하여 정량화된다. 일부 실시양태에서, β 유전자 발현이 정량화된다. 일부 실시양태에서, γ 유전자 발현이 정량화된다. 일부 실시양태에서, β 유전자 발현 및 γ 유전자 발현이 정량화된다. 일부 실시양태에서, 전체 바이러스 게놈의 발현이 정량화된다.
바이러스 방출을 정량화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 바이러스 방출은 생화학적 검정, 예를 들어, 웨스턴 블롯팅, 예를 들어, 대사 라벨링에 의해 결정된다 (예를 들어, 문헌 [Yadav et al., (2012). "A facile quantitative assay for viral particle genesis reveals cooperativity in virion assembly and saturation of an antiviral protein." Virology. 429(2): 155-162] 참조). 일부 실시양태에서, 바이러스 방출은 ELISA에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 방출은 전자 현미경, 예를 들어, 투과 전자 현미경 (TEM)을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 방출은 샘플, 예를 들어, 혈청에서 비리온의 검출을 위한 감염성 측정에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 방출은 생체내에서 혈청 중 또는 시험관내에서 배약 상청액 중의 바이러스 DNA 또는 바이러스 RNA의 정량화에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 감염된 세포, 조직, 또는 대상체에서 바이러스 복제, 바이러스 전파, 바이러스 조립, 바이러스 감염, 및 바이러스 방출 중 하나 이상을 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제가 투여되지 않은 감염된 세포, 조직, 또는 대상체와 비교하여 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 감소시키기에 충분한 양으로 투여된다.
다른 질환 및 장애의 치료
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 박테리아, 예를 들어, 박테리아 감염에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 박테리아는 클라미디아(Chlamydia) (예를 들어, 씨. 트라코마티스(C. trachomatis)), 에스케리키아 콜라이 (예를 들어, 장병원성 이. 콜라이(E. coli), 장출혈성 이. 콜라이, 요로병원성 이. 콜라이, 장침습성 이. 콜라이), 헬리코박터 필로리, 미코박테리움(Mycobacterium) (예를 들어, 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis), 엠. 렙라에(M. leprae), 엠. 레프로마토시스(M. lepromatosis)), 리스테리아(Listeria) (예를 들어, 엘. 모노시토게네스(L. monocytogenes)), 쉬겔라(Shigella) (예를 들어, 에스. 플렉스네리(S. flexneri)), 스타필로코쿠스(Staphylococcus) (예를 들어, 에스. 아우레우스(S. aureus)), 스트렙토코쿠스 (예를 들어, 에스. 피로게네스(S. pyogenes)), 스트렙토미세스(Streptomyces), 뉴모코쿠스(Pneumococcus), 메닌고코쿠스(Meningococcus), 고노코쿠스(Gonococcus), 클레브시엘라(Klebsiella) (예를 들어, 케이. 뉴모니아에(K. pneumoniae)), 프로테우스(Proteus), 세라티아(Serratia), 슈도모나스(Pseudomonas) (예를 들어, 피. 아에루기노사(P. aeruginosa)), 레지오넬라(Legionella), 아시네토박터(Acinetobacter) (예를 들어, 에이. 바우만니이(A. baumannii)), 코리네박테리움(Corynebacterium) (예를 들어, 씨. 디프테리아(C. diphtheria)), 콕시엘라(Coxiella) (예를 들어, 씨. 부르네티이(C. burnetii)), 바실루스(Bacillus) (예를 들어, 비. 안트리시스(B. anthricis)), 박테로이데스(Bacteroides), 보르데텔라(Bordetella), 엔테로코쿠스(Enterococcus) (예를 들어, 이. 파에칼리스(E. faecalis)), 프란시셀라(Francisella) (예를 들어, 에프. 툴라렌시스(F. tularensis)), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 네이세리아(Neisseria) (예를 들어, 엔. 메닌기티데스(N. meningitides), 엔. 고노레아에(N. gonorrhoeae), 리케치아(Rickettsia), 살모넬라(Salmonella) (예를 들어, 에스. 티피뮤리움(S. typhimurium)), 비브리오 콜레라에, 클로스트리디움(Clostridium) (예를 들어, 씨. 테탄(C. tetan), 씨. 보툴리눔(C. botulinum)), 예르시니아(Yersinia) (예를 들어, 와이. 페스티스(Y. pestis)), 보리엘리아(Borrielia) (예를 들어, 비. 부르그도르페리(B. burgdorferi)), 브루셀라(Brucella), 부르크홀데리아(Burkholderia), 캄필로박터(Campylobacter), 및 미코플라스마(Mycoplasma)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 박테리아에 의해 유발된 질환 또는 장애, 예를 들어, 세포내 박테리아 감염을 치료하는데 사용된다. 본원에 기재된 방법은, 예를 들어, 클라미디아, 결핵, 소화성 궤양, 나병, 리스테리아증, 타액선염, 박테리아-유발된 설사 또는 식중독, 패혈성 인두염, 성홍열, 농가진, 연조직염, 폐렴, 수막염, 박테리아성 심내막염, 게실염, 파종성 임균혈증, 패혈성 관절염, 신생아 임균성 안염, 요로 감염, 연조직 감염, 척추관절병증 (예를 들어, 강직성 척추염), 레지오넬라증 (예를 들어, 레지오넬라병, 폰티악 열), 디프테리아, 살모넬라증, 탄저병, 콜레라, 파상풍, 보툴리눔독소증, 근막염, 가스 괴저, 플라크, 라임병, 브루셀라증, 멜리오이드증, Q 열, 야토병, 임질, 발진티푸스, 미코플라스마 폐렴, 위장염, 및 보행성 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아성 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 진균에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 진균은 칸디다(Candida) (예를 들어, 씨. 알비칸스(C. albicans), 씨. 크루세이(C. krusei), 씨. 글라브라타(C. glabrata), 씨. 트로피칼리스(C. tropicalis)), 크립토코쿠스(Cryptococcus) (예를 들어, 씨. 네오포르만스(C. neoformans), 씨. 가티이(C. gattii)), 아스페르길루스(Aspergillus) (예를 들어, 에이. 푸미가투스(A. fumigatus), 에이. 니게르(A. niger)), 무코랄레스(Mucorales) (예를 들어, 엠. 무코르(M. mucor), 엠. 아브시디아(M. absidia), 엠. 리조푸스(M. rhizopus)), 스포로트릭스(Sporothrix) (예를 들어, 에스. 쉔키이(S. schenkii)), 블라스토미세스(Blastomyces) (예를 들어, 비. 데르마티티디스(B. dermatitidis)), 파라코시디오이데스(Paracoccidioides) (예를 들어, 피. 브라실리엔시스(P. brasiliensis)), 코시디오이데스(Coccidioides) (예를 들어, 씨. 임미티스(C. immitis)), 히스토플라스마(Histoplasma) (예를 들어, 에이치. 캅술라툼(H. capsulatum)), 아크레모늄(Acremonium), 바시디오볼루스(Basidiobolus) (예를 들어, 비. 라나룸(B. ranarum)), 클라도피알로포라(Cladophialophora) (예를 들어, 씨. 반티아나(C. bantiana)), 쿤닌가멜라(Cunninghamella) (예를 들어, 씨. 베르톨레티아에(C. bertholletiae)), 에피더모피톤(Epidermophyton), 엑소피알라(Exophiala), 엑스세로힐룸(Exserohilum), 폰세카에아(Fonsecaea) (예를 들어, 에프. 페드로소이(F. pedrosoi)), 호르타에아(Hortaea) (예를 들어, 에이치. 웨르넥키이(H. werneckii)), 라카지아(Lacazia) (예를 들어, 엘. 로보이(L. loboi)), 렙토스파에리아(Leptosphaeria) (예를 들어, 엘. 마쿨란스(L. maculans)), 마두렐라(Madurella) (예를 들어, 엠. 미세토마티스(M. mycetomatis)), 말라세지아(Malassezia), 미크로스포룸(Microsporum), 무코르(Mucor), 네오테스투디나(Neotestudina), 오니코콜라(Onychocola), 피알로포라(Phialophora), 피에드라이아(Piedraia), 뉴모시스티스 (예를 들어, 피. 지로베시이(P. jirovecii)), 슈달레스케리아(Pseudallescheria) (예를 들어, 피. 보이디이(P. boydii)), 피레노카에타(Pyrenochaeta), 리조무코르(Rhizomucor), 세도스포리움(Scedosporium), 시탈리디움(Scytalidium), 스포로트릭스, 트리코피톤(Trichophyton), 트리코스포론(Trichosporon), 및 지고미세테스(Zygomycetes)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 세포내 진균 감염에 의해 야기된 질환 또는 장애, 예를 들어, 칸디다증, 크립토코쿠스증, 아스페르길루스증, 모균증, 스포로트리쿰증, 블라스토미세스증, 파라콕시디오이데스진균증, 콕시디오이데스진균증, 히스토플라스마증, 곰팡이종, 조갑진균증, 히알로히포미세테스증, 피하 지고미세테스증, 뇌농양, 갈색사상균증, 색소모세포진균증, 진균종, 폐 모균증, 체부 백선, 두부 백선, 고부 백선, 족부 백선, 조갑 백선, 흑색 백선, 로보병, 흑각 질환, 진균종, 어루러기, 말라세지아 모낭염, 스테로이드성 여드름, 지루성 피부염, 신생아 두부 농포증, 모균증, 마두라진균증, 흑색사모증, 뉴모시스티스 폐렴, 슈달레세리아증, 세도스포리움증, 스포로트리쿰증, 및 지고미세테스증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용된다.
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 원생동물에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 원생동물은 아메바이다. 특정 실시양태에서, 아메바는 아피콤플렉산스(Apicomplexans) (플라스모디움(Plasmodium) (예를 들어, 피. 비박스(P. vivax), 피. 팔시파룸(P. falciparum), 피. 오발레(P. ovale), 피. 말라리아에(P. malariae), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 크립토스포리듐 파르붐(Cryptosporidium parvum), 바베시아 미크로티(Babesia microti), 시클로스포라 카예타넨시스(Cyclospora cayetanensis), 시스토이소스포라 벨리(Cystoisospora belli)), 트리파노소마(Trypanosoma) (예를 들어, 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi)), 및 리슈마니어(Leishmania) (예를 들어, 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani))로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 세포내 아메바 감염에 의해 유발되는 질환 또는 장애, 예를 들어, 바베시아증, 말라리아, 크립토스포리디오시스증, 원포자충증, 시스토이소스포라증, 톡소플라스마증, 트리파노소마증, 샤가스병, 및 리슈마니어증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용된다.
특정 실시양태에서, 감염성 질환 또는 장애는 조류에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 조류는 프로토테카(Prototheca)이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 세포내 조류 감염에 의해 유발되는 질환 또는 장애, 예를 들어, 프로토테카증을 치료하는데 사용된다.
특정 실시양태에서, 감염성 질환 또는 장애는 프리온에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 세포내 프리온 감염에 의해 유발되는 질환 또는 장애, 예를 들어, 크로이츠펠트-야콥병, 변이 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트라우슬러-샤인커 증후군, 치명적 가족성 불면증, 및 쿠루병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용된다.
IV. 조합 요법
본 발명의 치료 방법은 질환 또는 장애, 예를 들어, 감염을 치료하는데 사용될 수 있는 단일 요법으로 또는 하나 이상의 다른 요법 (예를 들어, 항감염제)과 조합하여 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "조합"은 환자에 대한 치료 효과가 어느 시점에서 중첩되도록 장애로 인한 대상체의 고통 과정 동안 2종 이상의 상이한 치료가 대상체에게 전달됨을 의미하는 것으로 이해된다. 특정 실시양태에서, 한 치료의 전달은 제2 치료의 전달이 시작될 때 여전히 일어나고 있으므로, 투여 측면에서 중복이 있다. 이는 본원에서 때때로 "동시" 또는 "공동 전달"로 지칭된다. 다른 실시양태에서, 하나의 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 어느 경우의 특정 실시양태에서, 치료는 조합 투여로 인해 더 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료가 더 효과적이며, 예를 들어, 더 적은 제2 치료로 동등한 효과가 나타나거나, 제2 치료는 제2 치료가 제1 치료의 부재 하에 투여되는 경우에 보여지는 것보다 더 큰 정도로 증상을 감소시키거나, 유사한 상황이 제1 치료와 함께 보여진다. 특정 실시양태에서, 전달은 장애와 관련된 증상 또는 다른 파라미터의 감소가 다른 것의 부재 하에 전달되는 하나의 치료로 관찰되는 것보다 더 큰 것이다. 두 치료의 효과는 부분적으로 부가적이거나, 완전히 부가적이거나, 부가적인 것보다 클 수 있다. 전달은 전달된 제1 치료의 효과가 제2 치료가 전달될 때 여전히 검출가능하도록 이루어질 수 있다.
따라서, 특정 실시양태에서, 대상체는 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기에 적합한 하나 이상의 다른 요법을 받았거나, 받고 있거나, 받을 예정이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 치료 방법은 질환 또는 장애, 예를 들어, 감염을 치료하는데 사용하기에 적합한 하나 이상의 다른 요법을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 다른 요법은 세포내 병원체에 의한 감염의 하나 이상의 증상을 완화시키는 작용제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 다른 요법은 감염된 조직의 외과적 제거를 포함한다.
본원에 개시된 사용 방법은 작용제, 예를 들어, 세포내 병원체와 연관된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화시키는 작용제, 예를 들어, 항감염제와 조합하여 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 본원에 개시된 사용 방법은 항바이러스제와 조합하여 사용될 수 있다.
세포내 병원체에 의한 감염을 치료하는데 적합한 요법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Kamaruzzaman et al. (2017) Br. J. Pharmacol. 174(14): 2225-36] 및 [De Clercq et al. (2016) Clin. Microbiol. Rev. 29(3): 695-747]에서 검토된다. 특정 실시양태에서, 항감염제는 세포내 병원체의 생존력, 증식, 감염성, 및/또는 병독성을 억제하거나 감소시킨다. 세포내 병원체는 잠복 상태에 머물면서 면역 감시 및 공격을 회피할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 항감염제는 감염이 숙주의 면역계에 의해 인식될 수 있도록 세포내 병원체의 잠복기를 역전시킨다.
특정 실시양태에서, 세포내 병원체는 바이러스이고, 항감염제는 항바이러스제이다. 조합에 사용될 수 있는 예시적인 항바이러스제는 아바카비르, 아시클로비르, 아데포비르, 암프레나비르, 아타자나비르, 시도포비르, 다루나비르, 델라비르딘, 디다노신, 도코산올, 에파비렌즈, 엘비테그라비르, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 엔테카비르, 에트라비린, 팜시클로비르, 포스카르넷, 포미비르센, 간시클로비르, 인디나비르, 이독수리딘, 라미부딘, 로피나비르, 마라비록, MK-2048, 넬피나비르, 네비라핀, 펜시클로비르, 랄테그라비르, 릴피비린, 리토나비르, 사퀴나비르, 스타부딘, 테노포비르 트리플루리딘, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비다라빈, 이바시타빈, 아만타딘, 오셀타미비르, 리만티딘, 티프라나비르, 잘시타빈, 자나미비르, 페라미비르, 다노프레비르, 렘데시비르, 및 지도부딘을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특히, 세포내 병원체가 HIV인 경우, 조합하여 사용될 수 있는 예시적인 항-HIV 작용제는 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사효소 억제제 (예를 들어, 라미부딘, 아바카비르, 지도부딘, 스타부딘, 디다노신, 엠트리시타빈, 및 테노포비르), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (예를 들어, 델라비르딘, 에파비렌즈, 에트라비린, 및 네비라핀), 프로테아제 억제제 (예를 들어, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 아타자나비르, 다루나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 및 티프라나비르 ), 융합 또는 도입 억제제 (예를 들어, 엔푸비르티드 및 마라비록), 인테그라제 억제제 (예를 들어, 랄테그라비르 및 카보테그라비르), 및 잠복기-역전제 (예를 들어, HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트) 및 TLR7 효능제 (예를 들어, GS-9620, 예를 들어, 미국 특허 공개 번호 US20160008374A1에 기재되어 있는 바와 같음)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 세포내 병원체는 박테리아이고, 항감염제는 항박테리아제이다. 조합에 사용될 수 있는 예시적인 항박테리아제는 반코마이신, 메트로니다졸, 겐타미신, 콜리스틴, 피닥소미신, 텔라반신, 오리타반신, 달바반신, 답토마이신, 세팔렉신, 세푸록심, 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질, 세프토비프롤, 시프로, 레바퀸, 플록신, 테퀸, 아벨록스, 노르플록스, 테트라시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 독시시클린, 아목시실린, 암피실린, 페니실린 V, 디클록사실린, 카르베니실린, 메티실린, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아미카신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 토브라마이신, 파로모마이신, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세폭소틴, 및 스트렙토마이신을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 세포내 병원체는 진균이고, 항감염제는 항진균제이다. 조합에 사용될 수 있는 예시적인 항진균제는 나타마이신, 리모시딘, 필리핀, 니스타틴, 암포테리신 B, 칸디신, 및 하마이신, 미코나졸, 케토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 오모코나졸, 비포나졸, 부토코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 이사부코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 테르코나졸, 및 알바코나졸, 아바펀진, 테르비나핀, 나프티핀, 부테나핀, 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 폴리고디알, 벤조산, 시클로피록스, 톨나프테이트, 운데실렌산, 플루시토신 또는 5-플루오로시토신, 그리세오풀빈, 및 할로프로진을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 세포내 병원체는 원생동물이고, 항감염제는 항원충제이다. 조합에 사용될 수 있는 예시적인 항원충제는 퀴닌 (임의적으로 클린다마이신과 조합), 클로로퀸, 아모디아퀸, 아르테미시닌 및 그의 유도체 (예를 들어, 아르테메테르, 아르테수네이트, 디히드로아르테미시닌, 아르테에테르), 독시시클린, 피리메타민, 메플로퀸, 할로판트린, 히드록시클로로퀸, 에플로르니틴, 니타족사니드, 오르니다졸, 파로모마이신, 펜타미딘, 프리마퀸, 피리메타민, 프로구아닐 (임의적으로 아토바쿠온과 조합), 술폰아미드 (예를 들어, 술파독신, 술파메톡시피리다진), 타페노퀸, 및 티니다졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 세포내 병원체는 플라스모디움 (예를 들어, 피. 비박스, 피. 팔시파룸, 피. 오발레, 피. 말라리아에)이고, 항감염제는 항말라리아제이다. 조합에 사용될 수 있는 예시적인 항말라리아제는 퀴닌 (임의적으로 클린다마이신과 조합), 클로로퀸, 아모디아퀸, 아르테미시닌 및 그의 유도체 (예를 들어, 아르테메테르, 아르테수네이트, 디히드로아르테미시닌, 아르테에테르), 독시시클린, 할로판트린, 메플로퀸, 프리마퀸, 프로구아닐 (임의적으로 아토바쿠온과 조합), 술폰아미드 (예를 들어, 술파독신, 술파메톡시피리다진), 타페노퀸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 항말라리아제 중 다수는 특히 중증 및/또는 급성 감염을 치료하기 위해 조합하여 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 세포내 병원체는 조류이고, 항감염제는 항조류제이다. 조합에 사용될 수 있는 예시적인 항조류제는 케토코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 및 보리코나졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 세포내 병원체는 프리온이고, 항감염제는 항프리온제이다. 조합에 사용될 수 있는 예시적인 항프리온제는 펜토산 폴리술페이트, 퀴나크린, 티오플라빈, 암포테리신 B, 테트라시클린, 삼환계 항우울제 (예를 들어, 데시프라민), 및 염화리튬을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
감염성 질환을 치료하는데 조합 요법의 일부로 사용될 수 있는 작용제의 추가적인 부류는 면역요법, 예를 들어, 면역 체크포인트 억제제이다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 (i) 세포독성 T 림프구-연관된 항원 4 (CTLA4), (ii) 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1 (PD1), (iii) PDL1, (iv) LAG3, (v) B7-H3, (vi) B7-H4, 및 (vii) TIM3 중 하나 이상을 억제하는 작용제를 포함한다.
특정 감염의 진단에 따라 적절한 요법을 선택할 수 있다. 개체가 복수의 병원체 (예를 들어, 복수의 세포내 병원체, 예를 들어, 복수의 바이러스 감염)에 감염된 경우, 이들 감염을 치료하기 위한 2종 이상의 적절한 요법이 본원에 기재된 PEG화된 아르기나제와 조합하여 사용될 수 있다.
V. 제약 조성물 및 전달 방법
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제의 치료 유효량을 함유하는 제약 조성물을 특색으로 한다. 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기 위해 제형화될 수 있다. 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제 또는 담체가 또한 적절한 제형을 위해 조성물에 포함될 수 있다. 본 개시내용에 사용하기에 적합한 제형은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed., 1985]에서 찾아진다. 약물 전달을 위한 방법에 대한 간단한 검토를 위해, 예를 들어, 문헌 [Langer (Science 249:1527-1533, 1990)]을 참조한다.
비경구 전달
본 개시내용의 정맥내 약물 전달 제형은 백, 펜, 또는 시린지에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 백은 튜브 및/또는 바늘을 포함하는 채널에 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제형은 동결건조 제형 또는 액체 제형일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제형은 냉동-건조 (동결건조)되고 약 12-60개 바이알에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제형은 냉동-건조될 수 있고, 45 mg의 냉동-건조 제형이 하나의 바이알에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약 40 mg - 약 100 mg의 냉동-건조 제형이 하나의 바이알에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 바이알, 예를 들어, 12, 27, 또는 45개 바이알로부터의 냉동-건조 제형은 정맥내 약물 제형에서 PEG화된 아르기나제의 치료 용량을 얻기 위해 조합된다. 특정 실시양태에서, 제형은 액체 제형일 수 있고 약 250 mg/바이알 내지 약 1000 mg/바이알로 저장될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제형은 액체 제형일 수 있고 약 600 mg/바이알로 저장될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제형은 액체 제형일 수 있고 약 250 mg/바이알로 저장될 수 있다.
비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 제형을 형성하는 완충 용액에 치료 유효량의 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제를 포함하는 액체 수성 제약 제형에 존재할 수 있다.
이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나 멸균 여과될 수 있다. 생성된 수용액은 그대로 사용하기 위해 패키징되거나 또는 동결건조될 수 있으며, 동결건조 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9 또는 6 내지 8, 가장 바람직하게는 7 내지 8, 예컨대 7 내지 7.5일 것이다. 고체 형태의 생성된 조성물은 고정량의 상기 언급된 작용제 또는 작용제들을 각각 함유하는 다중 단일 용량 단위로 패키징될 수 있다. 고체 형태의 조성물은 탄력적인 수량을 위한 용기에 패키징될 수도 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 만니톨, 시트르산 일수화물, 나트륨 시트레이트, 인산이나트륨 이수화물, 인산이수소나트륨 이수화물, 염화나트륨, 폴리소르베이트 80, 물, 및 수산화나트륨 중 하나 이상과 조합된 본 개시내용의 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제를 포함하는 연장된 저장 수명을 갖는 제형을 제공한다.
특정 실시양태에서, pH-완충 용액에 본 개시내용의 단백질을 포함하는 수성 제형이 제조된다. 버퍼는 약 4 내지 약 8, 예를 들어, 약 4.5 내지 약 6.0, 또는 약 4.8 내지 약 5.5 범위의 pH를 가질 수 있거나, 약 5.0 내지 약 5.2의 pH를 가질 수 있다. 상기 인용된 pH의 중간 범위도 본 개시내용의 일부인 것으로 의도된다. 예를 들어, 상한 및/또는 하한으로서 상기 인용된 임의의 값의 조합을 사용하는 값의 범위가 포함되는 것으로 의도된다. 이 범위 내에서 pH를 제어할 버퍼의 예는 아세테이트 (예를 들어, 아세트산나트륨), 숙시네이트 (예컨대 숙신산나트륨), 글루코네이트, 히스티딘, 시트레이트, 및 다른 유기산 버퍼를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제형은 pH를 약 4 내지 약 8 범위로 유지하기 위해 시트레이트 및 포스페이트를 함유하는 버퍼 시스템을 포함한다. 특정 실시양태에서, pH 범위는 약 4.5 내지 약 6.0, 또는 약 pH 4.8 내지 약 5.5, 또는 약 5.0 내지 약 5.2의 pH 범위일 수 있다. 특정 실시양태에서, 버퍼 시스템은 시트르산 일수화물, 나트륨 시트레이트, 인산이나트륨 이수화물, 및/또는 인산이수소나트륨 이수화물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 버퍼 시스템은 약 1.3 mg/mL의 시트르산 (예를 들어, 1.305 mg/mL), 약 0.3 mg/mL의 나트륨 시트레이트 (예를 들어, 0.305 mg/mL), 약 1.5 mg/mL의 인산이나트륨 이수화물 (예를 들어, 1.53 mg/mL), 약 0.9 mg/mL의 인산이수소나트륨 이수화물 (예를 들어, 0.86 mg/mL), 및 약 6.2 mg/mL의 염화나트륨 (예를 들어, 6.165 mg/mL)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 버퍼 시스템은 약 1 내지 약 1.5 mg/mL의 시트르산, 약 0.25 내지 약 0.5 mg/mL의 나트륨 시트레이트, 약 1.25 내지 약 1.75 mg/mL의 인산이나트륨 이수화물, 약 0.7 내지 약 1.1 mg/mL의 인산이수소나트륨 이수화물, 및 약 6.0 내지 약 6.4 mg/mL의 염화나트륨을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제형의 pH는 수산화나트륨으로 조정된다.
장성제로서 작용하는 폴리올이 또한 제형에 포함될 수 있다. 폴리올은 제형의 원하는 등장성에 따라 변할 수 있는 양으로 제형에 첨가된다. 특정 실시양태에서, 수성 제형은 등장성일 수 있다. 첨가되는 폴리올의 양은 또한 폴리올의 분자량에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 디사카라이드 (예를 들어, 트레할로스)에 비해 더 적은 양의 모노사카라이드 (예를 들어, 만니톨)가 첨가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 장성제로서 제형에 사용될 수 있는 폴리올은 만니톨이다. 특정 실시양태에서, 만니톨 농도는 약 5 내지 약 20 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 7.5 내지 약 15 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 10 내지 약 14 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 12 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리올 소르비톨이 제형에 포함될 수 있다.
세제 또는 계면활성제가 또한 제형에 첨가될 수 있다. 예시적인 세제는 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 20, 80 등) 또는 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 188)와 같은 비이온성 세제를 포함한다. 첨가되는 세제의 양은 제형에서 미립자의 형성을 최소화하고/거나 흡착을 감소시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 제형은 폴리소르베이트인 계면활성제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제형은 세제 폴리소르베이트 80 또는 트윈 80을 함유할 수 있다. 트윈 80은 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노올레이트를 설명하는데 사용되는 용어이다 (문헌 [Fiedler, Lexikon der Hifsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 4th ed., 1996] 참조). 특정 실시양태에서, 제형은 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 폴리소르베이트 80, 또는 약 0.5 mg/mL 내지 약 5 mg/mL를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 약 0.1% 폴리소르베이트 80이 제형에 첨가될 수 있다.
실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 액체 제형으로 제형화된다. 액체 제형은 고무 스토퍼로 닫히고 알루미늄 크림프 밀봉 클로저로 밀봉된 USP/Ph Eur 유형 I 50R 바이알에 10 mg/mL 농도로 제공될 수 있다. 스토퍼는 USP 및 Ph Eur를 준수하는 엘라스토머로 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제형은 0.9% 식염수 용액으로 희석될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 안정화 수준의 슈가와 조합하여 10 mg/mL 농축 용액으로 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제형은 수성 담체에서 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 안정화제는 정맥내 투여에 바람직하지 않거나 부적합한 점도를 초래할 수 있는 양 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 슈가는 디사카라이드, 예를 들어, 수크로스일 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제형은 완충제, 계면활성제, 및 보존제 중 하나 이상을 또한 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 액체 제형의 pH는 제약상 허용되는 산 및/또는 염기의 첨가에 의해 설정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 산은 염산일 수 있다. 특정 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨일 수 있다.
응집 이외에, 탈아미드화는 발효, 수거/세포 정화, 정제, 약물 물질/약물 제품 저장 동안 및 샘플 분석 동안 발생할 수 있는 펩티드 및 단백질의 일반적인 제품 변형이다. 탈아미드화는 가수분해를 겪을 수 있는 숙신이미드 중간체를 형성하는 단백질로부터 NH3의 손실이다. 숙신이미드 중간체는 모 펩티드의 17 달톤의 질량 감소를 초래한다. 후속 가수분해로 인해 18 달톤의 질량이 증가한다. 숙신이미드 중간체의 단리는 수성 조건 하에서 불안정하기 때문에 어렵다. 이와 같이, 탈아미드화는 전형적으로 1 달톤의 질량 증가로 검출가능하다. 아스파라긴의 탈아미드화는 아스파르트산 또는 이소아스파르트산을 생성한다. 탈아미드화 속도에 영향을 미치는 파라미터는 pH, 온도, 용매 유전 상수, 이온 강도, 1차 서열, 국소 폴리펩티드 입체형태 및 3차 구조를 포함한다. 펩티드 쇄에서 Asn에 인접한 아미노산 잔기는 탈아미드화 속도에 영향을 미친다. 단백질 서열에서 Asn 다음에 오는 Gly 및 Ser은 탈아미드화에 대해 더 높은 감수성을 초래한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 단백질 산물의 탈아미노화를 방지하기 위한 pH 및 습도 조건 하에 보존될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 수성 담체를 포함할 수 있다. 본원에서 관심의 수성 담체는 제약상 허용되고 (인간에게 투여하기에 안전하고 비-독성임) 액체 제형의 제조에 유용하다. 예시적인 담체는 멸균 주사용수 (SWFI), 정박테리아 주사용수 (BWFI), pH 완충 용액 (예를 들어, 포스페이트-완충 식염수), 멸균 식염수 용액, 링거 용액, 및 덱스트로스 용액을 포함한다.
보존제는 박테리아 작용을 감소시키기 위해 본원에 기재된 제형에 임의적으로 첨가될 수 있다. 예를 들어, 보존제를 첨가하면 다중-사용 (다중-용량) 제형의 생성이 촉진될 수 있다.
정맥내 (IV) 제형은 환자가 IV 경로를 통해 모든 약물을 받는 병원에 있을 때와 같은 특정한 경우에 바람직한 투여 경로일 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제형은 투여 전에 0.9% 염화나트륨 용액으로 희석된다. 특정 실시양태에서, 희석되는 주사용 약물 제품은 등장성이고 정맥내 주입에 의한 투여에 적합하다.
특정 실시양태에서, 염 또는 버퍼 성분은 10 mM - 200 mM의 양으로 첨가될 수 있다. 염 및/또는 버퍼는 제약상 허용되며 "염기 형성" 금속 또는 아민과 함께 다양한 공지된 (무기 및 유기) 산으로부터 유도된다. 특정 실시양태에서, 버퍼는 포스페이트 버퍼일 수 있다. 특정 실시양태에서, 버퍼는 글리시네이트, 카르보네이트, 또는 시트레이트 버퍼일 수 있으며, 이 경우 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 이온이 카운터이온으로 작용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 동결건조된 약물 제품은 수성 담체로 구성될 수 있다. 본원에서 관심의 수성 담체는 제약상 허용되고 (인간에게 투여하기에 안전하고 비-독성임) 액체 제형의 제조에 유용하다. 예시적인 담체는 멸균 주사용수 (SWFI), 정박테리아 주사용수 (BWFI), pH 완충 용액 (예를 들어, 포스페이트-완충 식염수), 멸균 식염수 용액, 링거 용액, 및 덱스트로스 용액을 포함한다.
본 개시내용의 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 또는 PEG화된 아르기나제)는 아르기나제 및 동결보호제를 포함하는 동결건조된 제형에 존재할 수 있다. 동결보호제는 슈가, 예를 들어, 디사카라이드일 수 있다. 특정 실시양태에서, 동결보호제는 수크로스 또는 말토스일 수 있다. 동결건조 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 계면활성제, 증량제, 및/또는 보존제를 포함할 수 있다. 동결건조 약물 제품의 안정화에 유용한 수크로스 또는 말토스의 양은 적어도 1:2 단백질 대 수크로스 또는 말토스의 중량비일 수 있다. 특정 실시양태에서, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제 대 수크로스 또는 말토스 중량비는 1:2 내지 1:5일 수 있다.
특정 실시양태에서, 동결건조 전에 제형의 pH는 제약상 허용되는 산 및/또는 염기를 첨가하여 설정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 산은 염산일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 염기는 수산화나트륨일 수 있다. 동결건조 전에, 본 개시내용의 단백질을 함유하는 용액의 pH는 6 내지 8로 조정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 동결건조 약물 제품의 pH 범위는 7 내지 8일 수 있다.
특정 실시양태에서, "증량제"가 첨가될 수 있다. "증량제"는 동결건조 혼합물에 매쓰를 추가하고 동결건조 케이크의 물리적 구조에 기여하는 화합물이다 (예를 들어, 개방 기공 구조를 유지하는 본질적으로 균일한 동결건조 케이크의 생성을 촉진함). 예시적인 증량제는 만니톨, 글리신, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비톨을 포함한다. 본 발명의 동결건조 제형은 이러한 증량제를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 동결건조 약물 제품은 멸균 주사용수, USP (SWFI) 또는 0.9% 염화나트륨 주사액, USP로 재구성된다. 재구성 동안, 동결건조 분말은 용액에 용해된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 동결건조 조성물은 주사용수 약 4.5 mL로 구성되고 0.9% 식염수 용액 (염화나트륨 용액)으로 희석된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제는 국소 투여되고, 다양한 국소 투여가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약용 스틱, 밤, 크림, 및 연고로 제형화될 수 있다. 이러한 제약 조성물은 가용화제, 안정화제, 장성 강화제, 버퍼 및 보존제를 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제)의 전달은 흡입 경로를 통해 이루어진다. 흡입은 구강 및/또는 비강을 통해 매개될 수 있다. 일부 실시양태에서, 흡입은 분무기 또는 흡입기 (예를 들어, 계량 용량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기)의 도움으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 전달은 액체 미스트의 흡입을 통해 이루어진다. 특정 실시양태에서, 전달은 고체의 흡입을 통해 이루어진다. 일부 실시양태에서, 고체는 나노크기이고 나노입자, 나노다이아몬드, 또는 나노카본과 조합하여 제형화되거나 리포좀 또는 리포좀-기반 패키지에 패키징된다.
소화관내 투여
일부 실시양태에서, 조성물이, 예를 들어, 환자의 위장관에 아르기나제를 전달할 수 있도록, 개시된 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제)의 경구 전달에 적합한 조성물, 예를 들어, 장용 코팅, 예를 들어, 위-저항성 코팅을 포함하는 정제가 본원에서 고려된다.
예를 들어, 개시된 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제) 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 과립 (예를 들어, 적어도 부분적으로 과립으로부터 형성됨)을 포함하는 경구 투여용 정제가 제공된다. 이러한 정제는 장용 코팅으로 코팅될 수 있다. 고려되는 정제는 충전제, 결합제, 붕해제, 및/또는 윤활제와 같은 제약상 허용되는 부형제 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 예컨대 윈터그린, 오렌지, 크실리톨, 소르비톨, 프룩토스, 및 말토덱스트린, 및 방향제, 보존제 및/또는 항산화제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 고려되는 제약 제형은 개시된 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제) 및 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 충전제를 포함하는 과립내 상을 포함한다. 예를 들어, 개시된 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제 및 충전제는, 임의적으로, 다른 부형제와 함께 블렌딩되어 과립으로 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 과립내 상은 습식 과립화를 이용하여 형성될 수 있으며, 예를 들어, 액체 (예를 들어, 물)를 블렌딩된 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제 및 충전제에 첨가한 다음, 조합물을 건조, 밀링 및/또는 체질하여 과립을 생성한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과립내 상을 달성하기 위해 다른 공정이 이용될 수 있음을 이해할 것이다.
일부 실시양태에서, 고려되는 제형은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있고 개시된 제형을 형성하기 위해 과립내 상과 블렌딩될 수 있는 과립외 상을 포함한다.
개시된 제형은 충전제를 포함하는 과립내 상을 포함할 수 있다. 예시적인 충전제는 셀룰로스, 젤라틴, 인산칼슘, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 펙틴, 폴리아크릴레이트, 덱스트로스, 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 부분적으로 프리-젤라틴화된 전분, 탄산칼슘, 및 이들의 조합을 포함하는 기타를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 개시된 제형은 결합제를 포함하는 과립내 상 및/또는 과립외 상을 포함할 수 있으며, 이는 일반적으로 제약 제형의 성분을 함께 유지하는 기능을 할 수 있다. 본 개시내용의 예시적인 결합제는 전분, 슈가, 셀룰로스 또는 히드록시프로필 셀룰로스와 같은 변형된 셀룰로스, 락토스, 프리-젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 슈가 알콜, 및 이들의 조합을 포함하는 기타를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
예를 들어, 과립내 상 및/또는 과립외 상을 포함하는 고려되는 제형은 붕해제, 예를 들어, 전분, 셀룰로스, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 알기네이트, 옥수수 전분, 크로스멜로스 나트륨, 가교된 카르복시메틸 셀룰로스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스, 아카시아, 및 이들의 조합을 포함하는 기타를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것과 같은 붕해제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 과립내 상 및/또는 과립외 상은 붕해제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 고려되는 제형은 개시된 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제 및 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 이들의 조합으로부터 선택된 부형제를 포함하는 과립내 상, 및 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 스테아르산마그네슘 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함하는 과립외 상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고려되는 제형은 윤활제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 과립외 상은 윤활제를 함유할 수 있다. 윤활제는 탈크, 실리카, 지방, 스테아린, 스테아르산마그네슘, 인산칼슘, 이산화규소, 규산칼슘, 인산칼슘, 콜로이드성 이산화규소, 금속 스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 옥수수 전분, 벤조산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 아세트산나트륨, 스테아르산칼슘, 나트륨 라우릴 술페이트, 염화나트륨, 마그네슘 라우릴 술페이트, 탈크, 및 스테아르산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 장용 코팅을 포함한다. 일반적으로, 장용 코팅은 약물이 소화관을 따라 흡수되는 위치를 제어하는 경구 의약에 대한 장벽을 만든다. 장용 코팅은 pH에 따라 상이한 속도로 붕해되는 중합체를 포함할 수 있다. 장용 코팅은, 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록실프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 에틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체 유형 C, 폴리비닐 아세테이트-프탈레이트, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함할 수 있다.
예시적인 장용 코팅은 오파드라이(Opadry)® AMB, 아크릴-EZE®, 유드라짓(Eudragit)® 등급을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 중량으로 고려되는 정제의 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 20%, 8 내지 약 15%, 약 8% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 12 내지 약 20%, 또는 약 18%를 포함할 수 있다. 예를 들어, 장용 코팅은 에틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체를 포함할 수 있다.
투여량
본원에 기재된 제약 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 없으면서 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 변경될 수 있다.
특정 용량은 각각의 환자에 대해 균일한 용량, 예를 들어, 매일 1 ng/kg 내지 1 mg/kg의 단백질일 수 있다. 대안적으로, 환자의 용량은 환자의 대략적인 체중 또는 표면적에 맞춰질 수 있다. 적절한 투여량을 결정하는 다른 요인은 치료 또는 예방될 질환 또는 병태, 질환의 중증도, 투여 경로, 및 환자의 연령, 성별 및 의학적 병태를 포함할 수 있다. 치료를 위한 적절한 투여량을 결정하는데 필요한 계산의 추가 정밀화는 특히 본원에 개시된 투여량 정보 및 검정에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일상적으로 이루어진다. 투여량은 또한 적절한 용량-반응 데이터와 함께 사용되는 투여량을 결정하기 위한 공지된 검정의 이용을 통해 결정될 수 있다. 질환의 진행을 모니터링하면서 개별 환자의 투여량을 조정할 수 있다. 환자에서 아르기나제의 혈액 수준을 측정하여 효과적인 농도에 도달하거나 유지하기 위해 투여량을 조정해야 하는지를 확인할 수 있다. 약리유전체학은 어떤 아르기나제, 및 그의 투여량이 주어진 개체에게 효과적일 가능성이 큰지를 결정하는데 이용될 수 있다 (Schmitz et al., Clinica Chimica Acta 308: 43-53, 2001; Steimer et al., Clinica Chimica Acta 308: 33-41, 2001).
본원에 기재된 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여량 형태일 수 있다. 단위 투여량 형태에서, 제형은 적절한 양의 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 용량으로 나뉜다. 단위 투여량은 개별 양의 제형을 함유하는 패키지 형태일 수 있다. 비제한적 예는 패키징된 정제 또는 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말이다. 수성 현탁 조성물은 재밀봉할 수 없는 단일-용량 용기에 패키징될 수 있다. 재밀봉가능한 다중-용량 용기는, 예를 들어, 보존제와 조합하여 또는 보존제 없이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 보존제를 포함하지 않는다. 비경구 주사를 위한 제형은 단위 투여량 형태, 예를 들어, 앰플, 또는 보존제를 갖는 다중-용량 용기에 제공될 수 있다.
본원에 기재된 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제)는 조성물에 약 1 mg 내지 약 2000 mg; 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 900 mg, 약 900 mg 내지 약 950 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1000 mg 범위로 존재할 수 있다.
본원에 기재된 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제)는 조성물에 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 약 1800 mg, 약 1850 mg, 약 1900 mg, 약 1950 mg, 또는 약 2000 mg의 양으로 존재할 수 있다.
본원에 기재된 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제)의 치료 유효 용량은 약 1 ng/kg 내지 약 10 ng/kg, 약 1 ng/kg 내지 약 100 ng/kg, 약 1 ng/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 ng/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 ng/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 1 ng/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 1 ng/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1 ng/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 1 ng/kg 내지 약 1,000 mg/kg, 약 1 ng/kg 내지 약 1,250 mg/kg, 약 1 ng/kg 내지 약 1,500 mg/kg, 약 1 ng/kg 내지 약 1,750 mg/kg, 약 1 ng/kg 내지 약 2,000 mg/kg, 약 10 ng/kg 내지 약 100 ng/kg, 약 10 ng/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 10 ng/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 ng/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 10 ng/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 10 ng/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 10 ng/kg 내지 약 1,000 mg/kg, 약 10 ng/kg 내지 약 1,250 mg/kg, 약 10 ng/kg 내지 약 1,500 mg/kg, 약 10 ng/kg 내지 약 2,000 mg/kg, 약 100 ng/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 100 ng/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 100 ng/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 100 ng/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 100 ng/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 100 ng/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 100 ng/kg 내지 약 1,000 mg/kg, 약 100 ng/kg 내지 약 1,250 mg/kg, 약 100 ng/kg 내지 약 1,500 mg/kg, 약 100 ng/kg 내지 약 1,750 mg/kg, 약 100 ng/kg 내지 약 2,000 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 1,000 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 1,250 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 1,500 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 1,750 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 2,000 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 1,000 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 1,250 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 1,500 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 1,750 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 2,000 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 1,000 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 1,250 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 1,500 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 1,750 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 2,000 mg/kg, 약 500 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 500 mg/kg 내지 약 1,000 mg/kg, 약 500 mg/kg 내지 약 1,250 mg/kg, 약 500 mg/kg 내지 약 1,500 mg/kg, 약 500 mg/kg 내지 약 1,750 mg/kg, 약 500 mg/kg 내지 약 2,000 mg/kg, 약 750 mg/kg 내지 약 1,000 mg/kg, 약 750 mg/kg 내지 약 1,250 mg/kg, 약 750 mg/kg 내지 약 1,500 mg/kg, 약 750 mg/kg 내지 약 1,750 mg/kg, 약 750 mg/kg 내지 약 2,000 mg/kg, 약 1,000 mg/kg 내지 약 1,250 mg/kg, 약 1,000 mg/kg 내지 약 1,500 mg/kg, 약 1,000 mg/kg 내지 약 1,750 mg/kg, 또는 약 1,000 mg/kg 내지 약 2,000 mg/kg일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제) 조성물의 치료 유효 용량은 약 1 ng, 약 10 ng, 약 50 ng, 약 100 ng, 약 200 ng, 약 250 ng, 약 300 ng, 약 400 ng, 약 500 ng, 약 600 ng, 약 700 ng, 약 750 ng, 약 800 ng, 약 900 ng, 약 1000 ng, 약 10 μg, 약 50 μg, 약 100 μg, 약 200 μg, 약 250 μg, 약 300 μg, 약 400 μg, 약 500 μg, 약 600 μg, 약 700 μg, 약 750 μg, 약 800 μg, 약 900 μg, 약 1000 μg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1500 mg, 약 2000 mg, 약 3000 mg, 약 4000 mg, 약 5000 mg, 약 6000 mg, 약 7000 mg, 약 8000 mg, 약 9000 mg, 또는 약 10 g의 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제)의 치료 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 아르기나제의 치료 유효량은 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 아르기나제의 치료 유효량은 100 mg/kg 초과이다.
본원에 기재된 바와 같은 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제) (예를 들어, 아르기나제 단백질 서열 또는 그의 기능적 단편, 예를 들어, 아르기나제 서열의 촉매 도메인 포함)는 질환 또는 병태, 예를 들어, 감염성 질환 또는 병태의 발생 전에, 동안, 또는 후에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 예방제로 사용될 수 있고, 질환 또는 병태의 발생 가능성을 줄이기 위해 병태 또는 질환에 대한 경향이 있는 대상체에게 지속적으로 투여될 수 있다. 아르기나제는 증상 개시 동안 또는 가능한 한 직후에 대상체에게 투여될 수 있다. 아르기나제의 투여는 증상 개시 즉시, 증상 개시 처음 3시간 이내, 증상 개시 처음 6시간 이내, 증상 개시 처음 24시간 이내, 증상 개시 48시간 이내, 또는 증상 개시로부터 임의의 시간 이내에 시작될 수 있다. 본 개시내용의 아르기나제의 투여는 질환 또는 장애의 치료에 필요한 시간 길이 동안, 예컨대, 예를 들어, 약 24시간 내지 약 48시간, 약 48시간 내지 약 1주, 약 1주 내지 약 2주, 약 2주 내지 약 1개월, 약 1개월 내지 약 3개월 동안일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아르기나제는 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 또는 평생 동안 투여될 수 있다. 치료 길이는 각각의 대상체에 대해 달라질 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료는 대상체가 무증상일 때 시작된다. 일부 실시양태에서, 치료는 대상체가 증상을 보일 때 시작된다. 감염성 질환 또는 장애의 증상은 제한 없이 열, 오한, 울혈, 피로, 근육통, 두통, 인후통, 이통, 설사, 구토, 탈수, 쇼크, 기침, 마른 기침, 재채기, 발진, 숨가쁨, 후각상실, 폐렴, 심박수 상승, 저혈압, 발작, 혼동, 섬망, 환각, 진전, 협응 장애, 결막염, 시토카인 폭풍, 장기 부전, 및 사망을 포함한다.
본원에 사용된 "시토카인 폭풍"은 시토카인 방출 증후군 또는 시토카인 폭풍 증후군으로도 관련 기술분야에 공지된 면역계의 급성 과잉반응을 지칭하며; 이러한 면역 반응은 감염성 질환 또는 장애로부터 발생할 수 있는 전신 염증 반응 증후군이다. 시토카인 폭풍 병리는 국소 부위에서 시작하여, 예를 들어, 전신 순환을 통해 몸 전체로 퍼지는 염증과 연관된다. 바이러스 감염으로 인한 시토카인 폭풍 병리는 급성 폐 손상 및 급성 호흡 곤란 증후군과 연관된다. 시토카인 폭풍 병리는, 예를 들어, 문헌 [Tisonick et al., (2012) "Into the Eye of the Cytokine Storm," Microbiol. Mol. Biol. Rev., 76(1):16-32]에 기재되어 있다. 특정 실시양태에서, 감염성 질환 또는 장애는 COVID-19이고, 증상은 시토카인 폭풍이다. 특정 실시양태에서, 감염성 질환 또는 장애는 COVID-19이고, 증상은 폐렴이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법, 예를 들어, 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제), 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법은 시토카인 방출을 조정하는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법, 예를 들어, 아르기나제, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법은 인터루킨 6 (IL-6) 또는 인터페론 감마 (IFNγ)의 발현을 조정하는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법, 예를 들어, 아르기나제, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법은 종양 괴사 인자 (TNF), IL-1β, MCP-1, IL-6, IFNγ, IL-10의 발현 또는 분비를 조정하는데 효과적이다.
투여되는 양은 치료될 질환 또는 감염의 유형 및 정도, 환자의 전반적인 건강 및 사이즈, 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제)의 생체내 효능, 제약 제형, 및 투여 경로와 같은 변수에 따라 다를 것이다. 원하는 혈액-수준 또는 조직 수준을 빠르게 달성하기 위해 초기 투여량을 증가시킬 수 있다. 대안적으로, 초기 투여량은 최적량보다 적을 수 있고 투여량은 치료 과정 동안 점진적으로 증가될 수 있다. 인간 투여량은, 예를 들어, 통상적인 I상 용량 증량 연구에서 최적화될 수 있다. 투약 빈도는 투여 경로, 투여량 및 치료 중인 질환과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예시적인 투약 빈도는 1일에 3회, 1일에 2회, 1일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 1주에 1회, 및 2주에 1회이다.
본원에 기재된 아르기나제 (예를 들어, 비-PEG화된 아르기나제 또는 PEG화된 아르기나제)의 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 피하, 흉막내, 척수강내, 강내, 흡입에 의한 것, 카테터를 통한 관류에 의한 것, 또는 직접 병변내 주사에 의한 것일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
상기 설명은 본원에 기재된 방법, 조성물 및 키트의 다수의 측면 및 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 측면 및 실시양태의 모든 조합 및 순열을 고려한다.
실시예
이제 일반적으로 설명되는 본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 쉽게 이해될 것이며, 이는 단지 본 발명의 특정 측면 및 실시양태의 예시 목적으로 포함되며 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1: PEG화된 아르기나제는 중증 급성 호흡기 증후군-관련된 코로나바이러스 (SARSr-CoV)의 복제를 억제함
이 실시예에서는 SARSr-CoV 스트레인의 복제에 대한 PEG화된 아르기나제의 효과를 결정한다. 검사된 SARSr-CoV 스트레인은 각각 2002-2004 SARS 발병 및 COVID-19를 유발한 SARS-CoV 및 SARS-CoV-2를 포함하였다.
이 실시예에서 사용된 PEG화된 아르기나제는 BCT-100으로서, 서열식별번호: 56의 서열을 가지며, 이 실시예에서는 N-말단 6xHis-태그를 갖는 야생형 인간 아르기나제 1 (즉, 서열식별번호: 56)이 사용되었다는 것을 제외하고는 미국 특허 번호 9,109,218에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Vero E6 세포는 37℃ 및 5% CO2에서 10% 태아 소 혈청 (써모 피셔 사이언티픽, USA)이 보충된 이글 최소 필수 배지 (MEM)에서 단층으로 유지되었다. 세포를 2x105개 세포/mL의 밀도로 신선한 완전 성장 배지에 재현탁시키고, 24-웰 배양 플레이트에 시딩하였다. 세포를 다양한 용량의 PEG화된 아르기나제로 처리하고, 0.01의 감염 다중도 (MOI)로 SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2로 감염시켰다. 감염 후 48시간에 배양 상청액을 수집하였다. 수집된 상청액에서 SARS-CoV 및 SARS-CoV-2의 바이러스 부하는 중앙값 조직 배양 감염 용량 (TCID50) 검정을 이용하여 정량화되었다.
SAR-CoV 및 SARS-CoV-2 복제에 대한 PEG화된 아르기나제의 용량-의존적 억제 효과가 관찰되었다 (일원 ANOVA 검정, p < 0.01). SARS-CoV 및 SARS-CoV-2 복제의 통계적으로 유의한 억제는 각각 ≥1 μg/mL (도 1) 및 ≥6.8 μg/mL (도 2)의 PEG화된 아르기나제의 처리로 관찰되었다 (던넷 검정, p < 0.05).
실시예 2: 아르기나제는 중동 호흡기 증후군-관련된 코로나바이러스 (MERS-CoV)의 복제를 억제함
이 실시예에서는 MERS-CoV의 복제에 대한 재조합 아르기나제의 효과를 결정한다.
이 실시예에서 사용된 비-PEG화된 아르기닌은 N-말단 6xHis-태그를 갖는 야생형 인간 아르기나제 1 (즉, 서열식별번호: 56)이었다. 이 실시예에서 사용된 PEG화된 아르기나제는 BCT-100으로서, 서열식별번호: 56의 서열을 가지며, 이 실시예에서는 N-말단 6xHis-태그를 갖는 야생형 인간 아르기나제 1 (즉, 서열식별번호: 56)이 사용되었다는 것을 제외하고는 미국 특허 번호 9,109,218에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Huh-7 세포는 37℃ 및 5% CO2에서 10% 태아 소 혈청이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)에서 단층으로 유지되었다. 세포를 2x105개 세포/mL의 밀도로 신선한 완전 성장 배지에 재현탁시키고, 24-웰 배양 플레이트에 시딩하였다. 시딩된 세포를 1250, 2500, 5000 또는 10000 ng/mL의 비-PEG화된 또는 PEG화된 아르기나제로 처리하고, 0.001의 MOI로 MERS-CoV로 감염시켰다. 감염 후 24시간에 배양 상청액을 수집하였다. 바이러스 역가는 정량적 역전사 PCR (RT-qPCR)을 이용하여 수집된 상청액에서 바이러스 게놈의 복제 수로 정량화되었다.
MERS-CoV 복제의 억제는 PEG화와 관계없이 모든 시험 농도의 아르기나제에서 관찰되었다 (도 3). 최대 억제 농도의 절반 (IC50)은 2-파라미터 로지스틱 모델을 통해 각각 비-PEG화된 아르기나제 및 PEG화된 아르기나제의 ≤1325 ng/mL 및 ≤331 ng/mL (95% 신뢰 상한)로 추정되었다.
실시예 3: 아르기나제는 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제함
이 실시예에서는 돼지 독감 바이러스 (H1N1) 및 조류 독감 바이러스 (H5N1)를 포함하는 인플루엔자 바이러스 스트레인의 복제에 대한 재조합 아르기나제의 효과를 결정하였다.
이 실시예에서 사용된 비-PEG화된 아르기닌은 N-말단 6xHis-태그를 갖는 야생형 인간 아르기나제 1 (즉, 서열식별번호: 56)이었다. 이 실시예에서 사용된 PEG화된 아르기나제는 BCT-100으로서, 서열식별번호: 56의 서열을 가지며, 이 실시예에서는 N-말단 6xHis-태그를 갖는 야생형 인간 아르기나제 1 (즉, 서열식별번호: 56)이 사용되었다는 것을 제외하고는 미국 특허 번호 9,109,218에 기재된 바와 같이 제조되었다.
MDCK 세포 (ATCC)는 37℃, 5% CO2에서 10% 태아 소 혈청이 보충된 MEM에서 단층으로 배양되었다. 세포를 1x105개 세포/mL의 밀도로 신선한 배지에 재현탁시키고, 24-웰 배양 플레이트에 시딩하였다. 시딩된 세포를 0.01의 MOI로 인플루엔자 A 바이러스, H1N1 (범유행성 H1N1/09) 또는 H5N1 (A/Viet Nam/1203/2004)로 감염시키고, 다양한 용량의 비PEG화 (H1N1의 경우) 또는 PEG화 (H1N1 및 H5N1의 경우) 아르기나제로 처리하였다. 감염 후 24시간에 배양 상청액을 수집하였다. 수집된 상청액에서 H1N1 및 H5N1의 역가는 각각 RT-qPCR 및 TCID50 검정을 이용하여 정량화되었다.
H1N1의 복제는 ≥156 ng/mL의 비-PEG화된 또는 ≥625 ng/mL의 PEG화된 아르기나제의 존재 하에 거의 완전히 제거되었다 (도 4). H1N1 복제에 대한 비-PEG화된 또는 PEG화된 아르기나제의 IC50은 2-파라미터 로지스틱 모델을 통해 각각 11 ng/mL (96% 신뢰 구간: 11-12 ng/mL) 및 44 ng/mL (95% 신뢰 구간: 11 - 181 ng/mL)로 추정되었다.
H5N1 복제에 대한 PEG화된 아르기나제의 유사한 용량-의존적 억제 효과가 또한 관찰되었다 (일원 ANOVA, F 3,4 = 91.24, p < 0.001; 도 5). 각각 1 μg/mL 또는 2 μg/mL의 PEG화된 아르기나제로 처리 시 감염 역가가 42배 (즉, 1.63-log10) 또는 86배 (즉, 1.94-log10) 감소하는 것이 관찰되었다 (던넷 검정, p < 0.001).
실시예 4: 인간 아데노바이러스 복제의 아르기나제 억제
이 실시예에서는 인간 아데노바이러스 혈청형 5 (HAdV-5)를 포함하는 아데노바이러스 스트레인의 복제에 대한 아르기나제의 효과를 결정한다.
이 실시예에서 사용된 비-PEG화된 아르기닌은 N-말단 6xHis-태그를 갖는 야생형 인간 아르기나제 1 (즉, 서열식별번호: 56)이었다. 이 실시예에서 사용된 PEG화된 아르기나제는 BCT-100으로서, 서열식별번호: 56의 서열을 가지며, 이 실시예에서는 N-말단 6xHis-태그를 갖는 야생형 인간 아르기나제 1 (즉, 서열식별번호: 56)이 사용되었다는 것을 제외하고는 미국 특허 번호 9,109,218에 기재된 바와 같이 제조되었다.
HEp-2 세포 (ATCC)는 37℃, 5% CO2에서 10% 태아 소 혈청이 보충된 MEM에서 단층으로 배양된다. 세포를 1x105개 세포/mL의 밀도로 신선한 배지에 재현탁시키고, 24-웰 배양 플레이트에 시딩한다. 시딩된 세포를 10, 625, 1250, 2500, 5000 또는 10000 ng/mL of 비-PEG화된 또는 PEG화된 아르기나제로 처리하고, 0.5의 MOI로 HAdV-5로 감염시켰다. 감염 후 24시간에 배양 상청액을 수집하였다. 수집된 상청액 중의 바이러스 부하는 RT-qPCR을 이용하여 바이러스 게놈의 복제 수로 정량화되었다.
HAdV-5의 복제는 ≥625 ng/mL의 비-PEG화된 또는 1250 ng/mL의 PEG화된 아르기나제의 존재 하에 폐지되었다 (도 6). HAdV-5 복제에 대한 PEG화된 아르기나제의 IC50은 2-파라미터 로지스틱 모델을 통해 139 ng/mL (95% 신뢰 구간 = 40 - 477 ng/mL)로 추정되었다.
참조에 의한 포함
달리 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 각각의 특허 문서 및 과학 기사의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
등가물
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 특징을 벗어나지 않으면서 다른 특정한 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 전술된 실시양태는 본원에 기재된 발명을 제한하기보다는 모든 측면에서 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술된 설명보다는 첨부된 청구범위에 의해 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 등가 범위 내에 있는 모든 변경은 본원에 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> BIO-CANCER TREATMENT INTERNATIONAL LIMITED
<120> METHODS OF TREATING VIRAL INFECTIONS USING ARGINASE
<130> BCT-002WO
<140>
<141>
<150> 63/011,658
<151> 2020-04-17
<160> 57
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Cys Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 2
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala Arg Val His Pro
1 5 10 15
Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp Ile Asn Thr Pro
20 25 30
Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro Val Ser Phe Leu
35 40 45
Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro Gly Phe Ser Trp
50 55 60
Val Thr Pro Cys Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr Ile Gly Leu Arg
65 70 75 80
Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr Leu Gly Ile Lys
85 90 95
Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile Gly Lys Val Met
100 105 110
Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys Arg Pro Ile His
115 120 125
Leu Ser Phe Asp Val Asp
130
<210> 3
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 3
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Ala Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Cys Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 4
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 4
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ala Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Cys Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 5
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 5
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ala Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 6
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Ala Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ala Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Cys Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 7
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Ala Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ala Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 8
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ala Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ala Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 9
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 9
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Ala Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ala Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ala Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 10
<211> 298
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 10
Met Lys Pro Ile Ser Ile Ile Gly Val Pro Met Asp Leu Gly Gln Thr
1 5 10 15
Arg Arg Gly Val Asp Met Gly Pro Ser Ala Met Arg Tyr Ala Gly Val
20 25 30
Ile Glu Arg Leu Glu Arg Leu His Tyr Asp Ile Glu Asp Leu Gly Asp
35 40 45
Ile Pro Ile Gly Lys Ala Glu Arg Leu His Glu Gln Gly Asp Ser Arg
50 55 60
Leu Arg Asn Leu Lys Ala Val Ala Glu Ala Asn Glu Lys Leu Ala Ala
65 70 75 80
Ala Val Asp Gln Trp Gln Arg Gly Arg Phe Pro Leu Val Leu Gly Gly
85 90 95
Asp His Ser Ile Ala Ile Gly Thr Leu Ala Gly Val Ala Lys His Tyr
100 105 110
Glu Arg Leu Gly Val Ile Trp Tyr Asp Ala His Gly Asp Val Asn Thr
115 120 125
Ala Glu Thr Ser Pro Ser Gly Asn Ile His Gly Met Pro Leu Ala Ala
130 135 140
Ser Leu Gly Phe Gly His Pro Ala Leu Thr Gln Ile Gly Gly Tyr Ser
145 150 155 160
Pro Lys Ile Lys Pro Glu His Val Val Leu Ile Gly Val Arg Ser Leu
165 170 175
Asp Glu Gly Glu Lys Lys Phe Ile Arg Glu Lys Gly Ile Lys Ile Tyr
180 185 190
Thr Met His Glu Val Asp Arg Leu Gly Met Thr Arg Val Met Glu Glu
195 200 205
Thr Ile Ala Tyr Leu Lys Glu Arg Thr Asp Gly Val His Leu Ser Leu
210 215 220
Asp Leu Asp Gly Leu Asp Pro Ser Asp Ala Pro Gly Val Gly Thr Pro
225 230 235 240
Val Ile Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu Ser His Leu Ala Met Glu Met
245 250 255
Leu Ala Glu Ala Gln Ile Ile Thr Ser Ala Glu Phe Val Glu Val Asn
260 265 270
Pro Ile Leu Asp Glu Arg Asn Lys Thr Ala Ser Val Ala Val Ala Leu
275 280 285
Met Gly Ser Leu Phe Gly Glu Lys Leu Met
290 295
<210> 11
<211> 304
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Met Lys Pro Ile Ser Ile Ile Gly Val Pro Met Asp Leu Gly Gln Thr
1 5 10 15
Arg Arg Gly Val Asp Met Gly Pro Ser Ala Met Arg Tyr Ala Gly Val
20 25 30
Ile Glu Arg Leu Glu Arg Leu His Tyr Asp Ile Glu Asp Leu Gly Asp
35 40 45
Ile Pro Ile Gly Lys Ala Glu Arg Leu His Glu Gln Gly Asp Ser Arg
50 55 60
Leu Arg Asn Leu Lys Ala Val Ala Glu Ala Asn Glu Lys Leu Ala Ala
65 70 75 80
Ala Val Asp Gln Trp Gln Arg Gly Arg Phe Pro Leu Val Leu Gly Gly
85 90 95
Asp His Ser Ile Ala Ile Gly Thr Leu Ala Gly Val Ala Lys His Tyr
100 105 110
Glu Arg Leu Gly Val Ile Trp Tyr Asp Ala His Gly Asp Val Asn Thr
115 120 125
Ala Glu Thr Ser Pro Ser Gly Asn Ile His Gly Met Pro Leu Ala Ala
130 135 140
Ser Leu Gly Phe Gly His Pro Ala Leu Thr Gln Ile Gly Gly Tyr Cys
145 150 155 160
Pro Lys Ile Lys Pro Glu His Val Val Leu Ile Gly Val Arg Ser Leu
165 170 175
Asp Glu Gly Glu Lys Lys Phe Ile Arg Glu Lys Gly Ile Lys Ile Tyr
180 185 190
Thr Met His Glu Val Asp Arg Leu Gly Met Thr Arg Val Met Glu Glu
195 200 205
Thr Ile Ala Tyr Leu Lys Glu Arg Thr Asp Gly Val His Leu Ser Leu
210 215 220
Asp Leu Asp Gly Leu Asp Pro Ser Asp Ala Pro Gly Val Gly Thr Pro
225 230 235 240
Val Ile Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu Ser His Leu Ala Met Glu Met
245 250 255
Leu Ala Glu Ala Gln Ile Ile Thr Ser Ala Glu Phe Val Glu Val Asn
260 265 270
Pro Ile Leu Asp Glu Arg Asn Lys Thr Ala Ser Val Ala Val Ala Leu
275 280 285
Met Gly Ser Leu Phe Gly Glu Lys Leu Met His His His His His His
290 295 300
<210> 12
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 12
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Ser Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Cys Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 13
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 13
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ser Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Cys Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 14
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ser Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 15
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 15
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Ser Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ser Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Cys Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 16
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 16
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Ser Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ser Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 17
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 17
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ser Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ser Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 18
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 18
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Ser Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ser Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ser Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 19
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 19
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Ala Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ser Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Cys Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 20
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 20
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Ser Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ala Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Cys Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 21
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 21
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Ser Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ala Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 22
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 22
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Ala Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ser Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 23
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 23
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ala Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ser Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 24
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ser Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ala Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 25
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 25
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Ser Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ala Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ala Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 26
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 26
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Ser Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ser Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ala Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 27
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 27
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Ser Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ala Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ser Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 28
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 28
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Ala Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ser Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ala Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 29
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 29
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Ala Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ser Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ser Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 30
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 30
Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Ala Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ala Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ser Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 31
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 31
Met Ser Phe Lys Ser Gln Ser Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Ala Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Cys Phe Ala Asp Val Pro Asn Asp Thr Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Asn Gln Gln Leu
65 70 75 80
Ala Asp Val Val Ala Glu Ile Lys Lys Asn Gly Arg Thr Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Met Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Cys Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Thr Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Glu Lys Ile Pro Glu Val Pro
145 150 155 160
Gly Leu Ser Trp Val Thr Pro Cys Leu Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Ala Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Ile Glu Val Asp Lys Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Ala Phe Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Phe Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val His Gly Gly Leu Ser Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Ile Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Leu Val Leu Ala Cys Phe
290 295 300
Gly Val Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Lys Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 32
<211> 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 32
Met Ser Phe Lys Ser Gln Ser Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Ala Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Ser Phe Ala Asp Val Pro Asn Asp Thr Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Asn Gln Gln Leu
65 70 75 80
Ala Asp Val Val Ala Glu Ile Lys Lys Asn Gly Arg Thr Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Met Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Ser Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Thr Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Glu Lys Ile Pro Glu Val Pro
145 150 155 160
Gly Leu Ser Trp Val Thr Pro Ser Leu Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Ala Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Ile Glu Val Asp Lys Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Ala Phe Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Phe Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val His Gly Gly Leu Ser Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Ile Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Leu Val Leu Ala Ser Phe
290 295 300
Gly Val Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Lys Pro
305 310 315 320
Pro Lys
<210> 33
<211> 321
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 33
Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser Lys
1 5 10 15
Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg Lys
20 25 30
Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys Asp
35 40 45
Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe Gln
50 55 60
Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu Ala
65 70 75 80
Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val Leu
85 90 95
Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala Arg
100 105 110
Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp Ile
115 120 125
Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro Val
130 135 140
Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro Gly
145 150 155 160
Phe Ser Trp Val Thr Pro Ser Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr Ile
165 170 175
Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr Leu
180 185 190
Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile Gly
195 200 205
Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys Arg
210 215 220
Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe Thr
225 230 235 240
Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu Gly
245 250 255
Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly Leu
260 265 270
Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu Val
275 280 285
Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ser Phe Gly
290 295 300
Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro Pro
305 310 315 320
Lys
<210> 34
<211> 321
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Met or absent
<400> 34
Xaa Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Cys Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro
<210> 35
<211> 333
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 35
Ser Val His Ser Val Ala Val Ile Gly Ala Pro Phe Ser Gln Gly Gln
1 5 10 15
Lys Arg Lys Gly Val Glu His Gly Pro Ala Ala Ile Arg Glu Ala Gly
20 25 30
Leu Met Lys Arg Leu Ser Ser Leu Gly Cys His Leu Lys Asp Phe Gly
35 40 45
Asp Leu Ser Phe Thr Pro Val Pro Lys Asp Asp Leu Tyr Asn Asn Leu
50 55 60
Ile Val Asn Pro Arg Ser Val Gly Leu Ala Asn Gln Glu Leu Ala Glu
65 70 75 80
Val Val Ser Arg Ala Val Ser Asp Gly Tyr Ser Cys Val Thr Leu Gly
85 90 95
Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Thr Ile Ser Gly His Ala Arg His
100 105 110
Cys Pro Asp Leu Cys Val Val Trp Val Asp Ala His Ala Asp Ile Asn
115 120 125
Thr Pro Leu Thr Thr Ser Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro Val Ser
130 135 140
Phe Leu Leu Arg Glu Leu Gln Asp Lys Val Pro Gln Leu Pro Gly Phe
145 150 155 160
Ser Trp Ile Lys Pro Cys Ile Ser Ser Ala Ser Ile Val Tyr Ile Gly
165 170 175
Leu Arg Asp Val Asp Pro Pro Glu His Phe Ile Leu Lys Asn Tyr Asp
180 185 190
Ile Gln Tyr Phe Ser Met Arg Asp Ile Asp Arg Leu Gly Ile Gln Lys
195 200 205
Val Met Glu Arg Thr Phe Asp Leu Leu Ile Gly Lys Arg Gln Arg Pro
210 215 220
Ile His Leu Ser Phe Asp Ile Asp Ala Phe Asp Pro Thr Leu Ala Pro
225 230 235 240
Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu Gly Met
245 250 255
Tyr Ile Ala Glu Glu Ile His Asn Thr Gly Leu Leu Ser Ala Leu Asp
260 265 270
Leu Val Glu Val Asn Pro Gln Leu Ala Thr Ser Glu Glu Glu Ala Lys
275 280 285
Thr Thr Ala Asn Leu Ala Val Asp Val Ile Ala Ser Ser Phe Gly Gln
290 295 300
Thr Arg Glu Gly Gly His Ile Val Tyr Asp Gln Leu Pro Thr Pro Ser
305 310 315 320
Ser Pro Asp Glu Ser Glu Asn Gln Ala Arg Val Arg Ile
325 330
<210> 36
<211> 321
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Met or absent
<400> 36
Xaa Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Ser Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Cys Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro
<210> 37
<211> 321
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Met or absent
<400> 37
Xaa Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Cys Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Cys Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro
<210> 38
<211> 321
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Met or absent
<400> 38
Xaa Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Gly Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Cys Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro
<210> 39
<211> 321
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Met or absent
<400> 39
Xaa Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Phe Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro
<210> 40
<211> 321
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Met or absent
<400> 40
Xaa Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Ile Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro
<210> 41
<211> 321
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Met or absent
<400> 41
Xaa Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser
1 5 10 15
Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg
20 25 30
Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys
35 40 45
Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe
50 55 60
Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu
65 70 75 80
Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val
85 90 95
Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala
100 105 110
Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp
115 120 125
Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser Gly Asn Leu His Gly Gln Pro
130 135 140
Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro
145 150 155 160
Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr
165 170 175
Ile Gly Leu Arg Glu Val Asp Pro Gly Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr
180 185 190
Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys
210 215 220
Arg Pro Ile His Leu Ala Phe Asp Val Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe
225 230 235 240
Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu
245 250 255
Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly
260 265 270
Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu
275 280 285
Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val Ala Ile Thr Leu Ala Cys Phe
290 295 300
Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro
305 310 315 320
Pro
<210> 42
<211> 138
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 42
Phe Pro Leu Val Leu Gly Gly Asp His Ser Ile Ala Ile Gly Thr Leu
1 5 10 15
Ala Gly Val Ala Lys His Tyr Glu Arg Leu Gly Val Ile Trp Tyr Asp
20 25 30
Ala His Gly Asp Val Asn Thr Ala Glu Thr Ser Pro Ser Gly Asn Ile
35 40 45
His Gly Met Pro Leu Ala Ala Ser Leu Gly Phe Gly His Pro Ala Leu
50 55 60
Thr Gln Ile Gly Gly Tyr Ser Pro Lys Ile Lys Pro Glu His Val Val
65 70 75 80
Leu Ile Gly Val Arg Ser Leu Asp Glu Gly Glu Lys Lys Phe Ile Arg
85 90 95
Glu Lys Gly Ile Lys Ile Tyr Thr Met His Glu Val Asp Arg Leu Gly
100 105 110
Met Thr Arg Val Met Glu Glu Thr Ile Ala Tyr Leu Lys Glu Arg Thr
115 120 125
Asp Gly Val His Leu Ser Leu Asp Leu Asp
130 135
<210> 43
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 43
His Ser Met Ala Ile Gly Ser Ile Ser Gly His Ala Arg Val His Pro
1 5 10 15
Asp Leu Cys Val Ile Trp Val Asp Ala His Thr Asp Ile Asn Thr Pro
20 25 30
Leu Thr Thr Thr Thr Gly Asn Leu His Gly Gln Pro Val Ser Phe Leu
35 40 45
Leu Lys Glu Leu Lys Glu Lys Ile Pro Glu Val Pro Gly Leu Ser Trp
50 55 60
Val Thr Pro Cys Leu Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr Ile Gly Leu Arg
65 70 75 80
Asp Val Asp Pro Ala Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr Leu Gly Ile Lys
85 90 95
Tyr Phe Ser Met Ile Glu Val Asp Lys Leu Gly Ile Gly Lys Val Met
100 105 110
Glu Glu Ala Phe Ser Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys Arg Pro Ile His
115 120 125
Leu Ser Phe Asp Val Asp
130
<210> 44
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 44
Met His His His His His His Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly
1 5 10 15
Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu
20 25 30
Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys
35 40 45
Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp
50 55 60
Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val
65 70 75 80
Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys
85 90 95
Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile
100 105 110
Gly Ser Ile Ser Gly His Ala Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile
115 120 125
Trp Val Asp Ala His Thr Asp Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser
130 135 140
Gly Asn Leu His Gly Gln Pro Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys
145 150 155 160
Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile
165 170 175
Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly
180 185 190
Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr
195 200 205
Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser
210 215 220
Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val
225 230 235 240
Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val
245 250 255
Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr
260 265 270
Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser
275 280 285
Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val
290 295 300
Ala Ile Thr Leu Ala Ala Phe Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys
305 310 315 320
Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro Pro Lys
325
<210> 45
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 45
Met His His His His His His Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly
1 5 10 15
Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu
20 25 30
Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys
35 40 45
Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp
50 55 60
Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val
65 70 75 80
Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys
85 90 95
Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile
100 105 110
Gly Ser Ile Ser Gly His Ala Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile
115 120 125
Trp Val Asp Ala His Thr Asp Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser
130 135 140
Gly Asn Leu His Gly Gln Pro Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys
145 150 155 160
Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ala Ile
165 170 175
Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly
180 185 190
Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr
195 200 205
Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser
210 215 220
Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val
225 230 235 240
Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val
245 250 255
Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr
260 265 270
Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser
275 280 285
Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val
290 295 300
Ala Ile Thr Leu Ala Cys Phe Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys
305 310 315 320
Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro Pro Lys
325
<210> 46
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 46
Met His His His His His His Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly
1 5 10 15
Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu
20 25 30
Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys
35 40 45
Glu Gln Glu Ala Asp Val Lys Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp
50 55 60
Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val
65 70 75 80
Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys
85 90 95
Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile
100 105 110
Gly Ser Ile Ser Gly His Ala Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile
115 120 125
Trp Val Asp Ala His Thr Asp Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser
130 135 140
Gly Asn Leu His Gly Gln Pro Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys
145 150 155 160
Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile
165 170 175
Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly
180 185 190
Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr
195 200 205
Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser
210 215 220
Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val
225 230 235 240
Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val
245 250 255
Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr
260 265 270
Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser
275 280 285
Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val
290 295 300
Ala Ile Thr Leu Ala Cys Phe Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys
305 310 315 320
Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro Pro Lys
325
<210> 47
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 47
Met His His His His His His Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly
1 5 10 15
Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu
20 25 30
Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys
35 40 45
Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp
50 55 60
Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val
65 70 75 80
Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys
85 90 95
Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile
100 105 110
Gly Ser Ile Ser Gly His Ala Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile
115 120 125
Trp Val Asp Ala His Thr Asp Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser
130 135 140
Gly Asn Leu His Gly Gln Pro Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys
145 150 155 160
Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ala Ile
165 170 175
Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly
180 185 190
Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr
195 200 205
Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser
210 215 220
Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val
225 230 235 240
Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val
245 250 255
Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr
260 265 270
Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser
275 280 285
Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val
290 295 300
Ala Ile Thr Leu Ala Ala Phe Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys
305 310 315 320
Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro Pro Lys
325
<210> 48
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 48
Met His His His His His His Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly
1 5 10 15
Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu
20 25 30
Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys
35 40 45
Glu Gln Glu Ala Asp Val Lys Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp
50 55 60
Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val
65 70 75 80
Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys
85 90 95
Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile
100 105 110
Gly Ser Ile Ser Gly His Ala Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile
115 120 125
Trp Val Asp Ala His Thr Asp Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser
130 135 140
Gly Asn Leu His Gly Gln Pro Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys
145 150 155 160
Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile
165 170 175
Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly
180 185 190
Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr
195 200 205
Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser
210 215 220
Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val
225 230 235 240
Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val
245 250 255
Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr
260 265 270
Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser
275 280 285
Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val
290 295 300
Ala Ile Thr Leu Ala Ala Phe Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys
305 310 315 320
Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro Pro Lys
325
<210> 49
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 49
Met His His His His His His Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly
1 5 10 15
Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu
20 25 30
Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys
35 40 45
Glu Gln Glu Ala Asp Val Lys Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp
50 55 60
Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val
65 70 75 80
Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys
85 90 95
Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile
100 105 110
Gly Ser Ile Ser Gly His Ala Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile
115 120 125
Trp Val Asp Ala His Thr Asp Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser
130 135 140
Gly Asn Leu His Gly Gln Pro Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys
145 150 155 160
Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ala Ile
165 170 175
Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly
180 185 190
Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr
195 200 205
Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser
210 215 220
Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val
225 230 235 240
Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val
245 250 255
Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr
260 265 270
Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser
275 280 285
Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val
290 295 300
Ala Ile Thr Leu Ala Cys Phe Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys
305 310 315 320
Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro Pro Lys
325
<210> 50
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 50
Met His His His His His His Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly
1 5 10 15
Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu
20 25 30
Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys
35 40 45
Glu Gln Glu Ala Asp Val Lys Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp
50 55 60
Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val
65 70 75 80
Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys
85 90 95
Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile
100 105 110
Gly Ser Ile Ser Gly His Ala Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile
115 120 125
Trp Val Asp Ala His Thr Asp Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser
130 135 140
Gly Asn Leu His Gly Gln Pro Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys
145 150 155 160
Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Ala Ile
165 170 175
Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly
180 185 190
Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr
195 200 205
Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser
210 215 220
Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val
225 230 235 240
Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val
245 250 255
Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr
260 265 270
Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser
275 280 285
Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val
290 295 300
Ala Ile Thr Leu Ala Ala Phe Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys
305 310 315 320
Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro Pro Lys
325
<210> 51
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
6xHis tag
<400> 51
His His His His His His
1 5
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 52
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 53
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 53
Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp Ser Thr
1 5 10
<210> 54
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 54
Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
1 5 10
<210> 55
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 55
Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala
1 5
<210> 56
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 56
Met His His His His His His Met Ser Ala Lys Ser Arg Thr Ile Gly
1 5 10 15
Ile Ile Gly Ala Pro Phe Ser Lys Gly Gln Pro Arg Gly Gly Val Glu
20 25 30
Glu Gly Pro Thr Val Leu Arg Lys Ala Gly Leu Leu Glu Lys Leu Lys
35 40 45
Glu Gln Glu Cys Asp Val Lys Asp Tyr Gly Asp Leu Pro Phe Ala Asp
50 55 60
Ile Pro Asn Asp Ser Pro Phe Gln Ile Val Lys Asn Pro Arg Ser Val
65 70 75 80
Gly Lys Ala Ser Glu Gln Leu Ala Gly Lys Val Ala Glu Val Lys Lys
85 90 95
Asn Gly Arg Ile Ser Leu Val Leu Gly Gly Asp His Ser Leu Ala Ile
100 105 110
Gly Ser Ile Ser Gly His Ala Arg Val His Pro Asp Leu Gly Val Ile
115 120 125
Trp Val Asp Ala His Thr Asp Ile Asn Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ser
130 135 140
Gly Asn Leu His Gly Gln Pro Val Ser Phe Leu Leu Lys Glu Leu Lys
145 150 155 160
Gly Lys Ile Pro Asp Val Pro Gly Phe Ser Trp Val Thr Pro Cys Ile
165 170 175
Ser Ala Lys Asp Ile Val Tyr Ile Gly Leu Arg Asp Val Asp Pro Gly
180 185 190
Glu His Tyr Ile Leu Lys Thr Leu Gly Ile Lys Tyr Phe Ser Met Thr
195 200 205
Glu Val Asp Arg Leu Gly Ile Gly Lys Val Met Glu Glu Thr Leu Ser
210 215 220
Tyr Leu Leu Gly Arg Lys Lys Arg Pro Ile His Leu Ser Phe Asp Val
225 230 235 240
Asp Gly Leu Asp Pro Ser Phe Thr Pro Ala Thr Gly Thr Pro Val Val
245 250 255
Gly Gly Leu Thr Tyr Arg Glu Gly Leu Tyr Ile Thr Glu Glu Ile Tyr
260 265 270
Lys Thr Gly Leu Leu Ser Gly Leu Asp Ile Met Glu Val Asn Pro Ser
275 280 285
Leu Gly Lys Thr Pro Glu Glu Val Thr Arg Thr Val Asn Thr Ala Val
290 295 300
Ala Ile Thr Leu Ala Cys Phe Gly Leu Ala Arg Glu Gly Asn His Lys
305 310 315 320
Pro Ile Asp Tyr Leu Asn Pro Pro Lys
325
<210> 57
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 57
Met His His His His His His
1 5
Claims (91)
- 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 바이러스-연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
여기서 아르기나제는 서열식별번호: 1 또는 2, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖고,
여기서 바이러스-연관된 질환 또는 장애는 코로나바이러스, 파필로마바이러스, 뉴모바이러스, 피코르나바이러스, 플라비바이러스, 알파바이러스, 에볼라바이러스, 모르빌리바이러스, 엔테로바이러스, 오르토뉴모바이러스, 렌티바이러스, 및 헤파토바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스와 연관되는 것인
방법. - 제1항에 있어서, 아르기나제가 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 바이러스-연관된 질환 또는 장애가 코로나바이러스 감염, 파필로마바이러스 감염, 뉴모바이러스 감염, 피코르나바이러스 감염, 플라비바이러스 감염, 알파바이러스 감염, 에볼라바이러스 감염, 모르빌리바이러스 감염, 엔테로바이러스 감염, 오르토뉴모바이러스 감염, 렌티바이러스 감염, 및 헤파토바이러스 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스 감염인 방법.
- 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 바이러스-연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
여기서 아르기나제는 서열식별번호: 3-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 것인
방법. - 제4항에 있어서, 아르기나제가 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제인 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 바이러스-연관된 질환 또는 장애가 RNA 바이러스, DNA 바이러스, 코로나바이러스, 파필로마바이러스, 뉴모바이러스, 피코르나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 시토메갈로바이러스, 폴리오마바이러스, 폭스바이러스, 플라비바이러스, 알파바이러스, 에볼라바이러스, 모르빌리바이러스, 엔테로바이러스, 오르토뉴모바이러스, 렌티바이러스, 및 헤파토바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스와 연관되는 것인 방법.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스-연관된 질환 또는 장애가 RNA 바이러스 감염, DNA 바이러스 감염, 코로나바이러스 감염, 파필로마바이러스 감염, 뉴모바이러스 감염, 피코르나바이러스 감염, 인플루엔자 바이러스 감염, 아데노바이러스 감염, 시토메갈로바이러스 감염, 폴리오마바이러스 감염, 폭스바이러스 감염, 플라비바이러스 감염, 알파바이러스 감염, 에볼라바이러스 감염, 모르빌리바이러스 감염, 엔테로바이러스 감염, 오르토뉴모바이러스 감염, 렌티바이러스 감염, 및 헤파토바이러스 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스 감염인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스-연관된 질환 또는 장애가 환자의 장기 또는 조직의 바이러스 감염을 포함하는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 장기 또는 조직이 눈, 귀, 내이, 폐, 기관, 기관지, 세기관지, 간, 담낭, 담관, 신장, 방광, 고환, 자궁경부, 난소, 자궁, 피부, 및 뇌로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스-연관된 질환 또는 장애가 급성 호흡 곤란 증후군; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 폐렴; 약물-저항성 폐렴; 수족구 질환; 아토피성 천식; 및 비-아토피성 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 바이러스의 게놈 복제의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스의 게놈 복제를 억제하는 방법으로서,
여기서 아르기나제는 서열식별번호: 1 또는 2, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖고,
여기서 바이러스는 코로나바이러스, 파필로마바이러스, 뉴모바이러스, 피코르나바이러스, 플라비바이러스, 알파바이러스, 에볼라바이러스, 모르빌리바이러스, 엔테로바이러스, 오르토뉴모바이러스, 렌티바이러스, 및 헤파토바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
방법. - 제11항에 있어서, 아르기나제가 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제인 방법.
- 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 바이러스의 게놈 복제의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스의 게놈 복제를 억제하는 방법으로서,
여기서 아르기나제는 서열식별번호: 3-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 것인
방법. - 제13항에 있어서, 아르기나제가 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제인 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 바이러스가 RNA 바이러스, DNA 바이러스, 코로나바이러스, 파필로마바이러스, 뉴모바이러스, 피코르나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 시토메갈로바이러스, 폴리오마바이러스, 폭스바이러스, 플라비바이러스, 알파바이러스, 에볼라바이러스, 모르빌리바이러스, 엔테로바이러스, 오르토뉴모바이러스, 렌티바이러스, 및 헤파토바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 아르기나제를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 바이러스의 전파의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스의 전파를 억제하는 방법으로서,
여기서 아르기나제는 서열식별번호: 1 또는 2로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖고, 여기서 바이러스는 코로나바이러스, 파필로마바이러스, 뉴모바이러스, 피코르나바이러스, 플라비바이러스, 알파바이러스, 에볼라바이러스, 모르빌리바이러스, 엔테로바이러스, 오르토뉴모바이러스, 렌티바이러스, 및 헤파토바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
방법. - 제16항에 있어서, 아르기나제가 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제인 방법.
- 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 바이러스의 전파의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스의 전파를 억제하는 방법으로서,
여기서 아르기나제는 서열식별번호: 3-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 것인
방법. - 제18항에 있어서, 아르기나제가 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제인 방법.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 바이러스가 RNA 바이러스, DNA 바이러스, 코로나바이러스, 파필로마바이러스, 뉴모바이러스, 피코르나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 시토메갈로바이러스, 폴리오마바이러스, 폭스바이러스, 플라비바이러스, 알파바이러스, 에볼라바이러스, 모르빌리바이러스, 엔테로바이러스, 오르토뉴모바이러스, 렌티바이러스, 및 헤파토바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 바이러스의 조립의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스의 조립을 억제하는 방법으로서,
여기서 아르기나제는 서열식별번호: 1-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 것인
방법. - 제21항에 있어서, 아르기나제가 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제인 방법.
- 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 바이러스 유전자 발현의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 유전자 발현을 억제하는 방법으로서,
여기서 아르기나제는 서열식별번호: 1-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 것인
방법. - 제23항에 있어서, 아르기나제가 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제인 방법.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 억제가 β 유전자 발현, γ 유전자 발현, 또는 β 유전자 발현 및 γ 유전자 발현을 억제하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 바이러스 방출의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 방출을 억제하는 방법으로서,
여기서 아르기나제는 서열식별번호: 1-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 것인
방법. - 제26항에 있어서, 아르기나제가 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제인 방법.
- 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스가 RNA 바이러스, DNA 바이러스, 코로나바이러스, 파필로마바이러스, 뉴모바이러스, 피코르나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 시토메갈로바이러스, 폴리오마바이러스, 폭스바이러스, 플라비바이러스, 알파바이러스, 에볼라바이러스, 모르빌리바이러스, 엔테로바이러스, 오르토뉴모바이러스, 렌티바이러스, 및 헤파토바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스가 코로나바이러스인 방법.
- 제29항에 있어서, 코로나바이러스가 229E 알파 코로나바이러스, NL63 알파 코로나바이러스, OC43 베타 코로나바이러스, HKU1 베타 코로나바이러스, 중동 호흡기 증후군 (MERS) 코로나바이러스 (MERS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS) 코로나바이러스 (SARS-CoV), 및 SARS-CoV-2 (COVID-19)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제6항 내지 제10항, 제13항 내지 제15항 및 제18항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스가 인플루엔자 바이러스인 방법.
- 제31항에 있어서, 인플루엔자 바이러스가 인플루엔자 바이러스 A (예를 들어, H1N1 및 H5N1), 인플루엔자 바이러스 B, 인플루엔자 바이러스 C, 인플루엔자 바이러스 D로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제6항 내지 제10항, 제13항 내지 제15항 및 제18항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스가 아데노바이러스 바이러스인 방법.
- 제33항에 있어서, 아데노바이러스 바이러스가 AdV5인 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스가 약물-저항성 바이러스인 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제36항에 있어서, 항바이러스제가 라미부딘, 인터페론 알파 조성물, VAP 항-이디오타입 항체, 엔푸비르티드, 아만타딘, 리만타딘, 플레코나릴, 아시클로비르, 지도부딘, 포미비르센, 모르폴리노, 프로테아제 억제제, 이중-가닥 RNA 활성화된 카스파제 올리고머화제 (DRACO), 리팜피신, 자나미비르, 페라미비르, 다노프레비르, 리토나비르, 렘데시비르, 및 오셀타미비르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제36항 또는 제37항에 있어서, 항바이러스제의 투여가 아르기나제의 투여 전에, 동안, 또는 후에 이루어지는 것인 방법.
- 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 박테리아성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 박테리아성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
여기서 아르기나제는 서열식별번호: 1 또는 2, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖고,
여기서 박테리아성 질환 또는 장애는 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 미코플라스마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 살모넬라 본고리(Salmonella bongori), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori), 네이세리아 고노레아에(Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 부르크홀데리아 세파시안(Burkholderia cepacian), 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 클로스트리디움 소르델리이(Clostridium sordellii), 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 미코박테리움 아브세수스(Mycobacterium abscessus), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 노로바이러스, 슈도모나스 아에루기노사(Psuedomonas aeruginosa), 및 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아와 연관되는 것인
방법. - 제39항에 있어서, 아르기나제가 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제인 방법.
- 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 박테리아성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 박테리아성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
여기서 아르기나제는 서열식별번호: 3-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 것인
방법. - 제41항에 있어서, 아르기나제가 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제인 방법.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 박테리아성 질환 또는 장애가 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 미코플라스마 뉴모니아에, 헤모필루스 인플루엔자에, 레지오넬라 뉴모필라, 살모넬라 엔테리카, 살모넬라 본고리, 에스케리키아 콜라이, 헬리코박터 필로리, 네이세리아 고노레아에, 네이세리아 메닌기티디스, 스타필로코쿠스 아우레우스, 아시네토박터 바우만니이, 부르크홀데리아 세파시안, 클로스트리디움 디피실레, 클로스트리디움 소르델리이, 엔테로박테리아세아에, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 클레브시엘라 뉴모니아에, 모르가넬라 모르가니이, 미코박테리움 아브세수스, 미코박테리움 투베르쿨로시스, 노로바이러스, 슈도모나스 아에루기노사, 및 스테노트로포모나스 말토필리아로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아와 연관되는 것인 방법.
- 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 진균성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 진균성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
여기서 아르기나제는 서열식별번호: 1-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 것인
방법. - 제44항에 있어서, 아르기나제가 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제인 방법.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, 진균성 질환이 뉴모시스티스(Pneumocystis) 진균, 아스페르길루스(Aspergillus) 진균, 및 칸디다(Candida) 진균으로 이루어진 군으로부터 선택된 진균과 연관되는 것인 방법.
- 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 아메바 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 아메바 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
여기서 아르기나제는 서열식별번호: 1-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 것인
방법. - 제47항에 있어서, 아르기나제가 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제인 방법.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, 아메바 질환 또는 장애가 디엔트아메바 프라길리스(Dientamoeba fragilis), 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 나에글레리아 포울레리(Naegleria fowleri), 아칸트아메바(Acanthamoeba), 아칸트아메바 케라티티스(Acanthamoeba keratitis), 발라무티아 만드릴라리스(Balamuthia mandrillaris), 및 사피니아 디플로이데아(Sappinia diploidea)로 이루어진 군으로부터 선택된 아메바와 연관되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 아르기나제가 약 1 ng/kg 체중/일 내지 약 1 mg/kg 체중/일의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 국소, 비경구, 경구, 폐, 기관내, 비강내, 척수강내, 경피, 피하, 안구내, 유리체내, 복강내, 십이지장내, 또는 흡입에 의한 것인 방법.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 아르기나제가 서열식별번호: 3-43으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖고, 아르기나제가 단백질 태그 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 단백질 태그 서열이 서열식별번호: 51의 6xHis 태그 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제52항 또는 제53항에 있어서, 단백질 태그 서열이 아르기나제의 아미노 말단에 위치되는 것인 방법.
- 제52항 또는 제53항에 있어서, 단백질 태그 서열이 아르기나제의 카르복시 말단에 위치되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 아르기나제가 아르기나제에 접합된 2, 3, 4개, 또는 그 초과의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제인 방법.
- 제2항, 제3항, 제5항 내지 제10항, 제12항, 제14항, 제15항, 제17항, 제19항, 제20항, 제22항, 제24항, 제25항, 제27항 내지 제38항, 제40항, 제42항, 제43항, 제45항, 제46항 및 제48항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 분자가 약 5 kDa, 약 10 kDa, 약 15 kDa, 약 20 kDa, 약 30 kDa, 또는 약 40 kDa인 방법.
- 제2항, 제3항, 제5항 내지 제10항, 제12항, 제14항, 제15항, 제17항, 제19항, 제20항, 제22항, 제24항, 제25항, 제27항 내지 제38항, 제40항, 제42항, 제43항, 제45항, 제46항 및 제48항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 10 kDa 내지 약 30 kDa 또는 약 20 kDa 내지 약 40 kDa인 방법.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 비-천연 금속 보조인자를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제59항에 있어서, 비-천연 금속 보조인자가 코발트, 망간, 철, 및 아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 하기를 포함하는 조성물:
서열식별번호: 1-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
항바이러스제; 및
제약상 허용되는 부형제. - 제61항에 있어서, 아르기나제가 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제인 조성물.
- 제61항 또는 제62항에 있어서, 항바이러스제가 라미부딘, 인터페론 알파 조성물, VAP 항-이디오타입 항체, 엔푸비르티드, 아만타딘, 리만타딘, 플레코나릴, 아시클로비르, 지도부딘, 포미비르센, 모르폴리노, 프로테아제 억제제, 이중-가닥 RNA 활성화된 카스파제 올리고머화제 (DRACO), 리팜피신, 자나미비르, 페라미비르, 다노프레비르, 리토나비르, 렘데시비르, 및 오셀타미비르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 아르기나제가 서열식별번호: 3-43으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖고, 아르기나제가 단백질 태그 서열을 포함하는 것인 조성물.
- 제64항에 있어서, 단백질 태그 서열이 서열식별번호: 51의 6xHis 태그 서열을 포함하는 것인 조성물.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, 단백질 태그 서열이 아르기나제의 아미노 말단에 위치되는 것인 조성물.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, 단백질 태그 서열이 아르기나제의 카르복시 말단에 위치되는 것인 조성물.
- 제62항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, PEG화된 아르기나제가 아르기나제 서열에 접합된 2, 3, 4개, 또는 그 초과의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 것인 조성물.
- 제62항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 분자가 약 5 kDa, 약 10 kDa, 약 15 kDa, 약 20 kDa, 약 30 kDa, 또는 약 40 kDa인 조성물.
- 제62항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 분자가 약 10 kDa 내지 약 30 kDa 또는 약 20 kDa 내지 약 40 kDa인 조성물.
- 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 비-천연 금속 보조인자를 추가로 포함하는 것인 조성물.
- 제71항에 있어서, 비-천연 금속 보조인자가 코발트, 망간, 철, 및 아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 하기를 포함하는 키트:
서열식별번호: 1-50 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖는 아르기나제, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
버퍼, 시약, 및 바이러스의 생성을 억제하기 위한 상세 지침. - 제73항에 있어서, 아르기나제가 아르기나제에 접합된 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 PEG화된 아르기나제인 키트.
- 제73항 또는 제74항에 있어서, 항바이러스제를 추가로 포함하는 키트.
- 제75항에 있어서, 항바이러스제가 라미부딘, 인터페론 알파 조성물, VAP 항-이디오타입 항체, 엔푸비르티드, 아만타딘, 리만타딘, 플레코나릴, 아시클로비르, 지도부딘, 포미비르센, 모르폴리노, 프로테아제 억제제, 이중-가닥 RNA 활성화된 카스파제 올리고머화제 (DRACO), 리팜피신, 자나미비르, 페라미비르, 다노프레비르, 리토나비르, 렘데시비르, 및 오셀타미비르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
- 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 코로나바이러스의 생성을 억제하기 위한 것인 키트.
- 제77항에 있어서, 코로나바이러스가 229E 알파 코로나바이러스, NL63 알파 코로나바이러스, OC43 베타 코로나바이러스, HKU1 베타 코로나바이러스, 중동 호흡기 증후군 (MERS) 코로나바이러스 (MERS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS) 코로나바이러스 (SARS-CoV), 및 SARS-CoV-2 (COVID-19)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
- 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스가 인플루엔자 바이러스인 키트.
- 제79항에 있어서, 인플루엔자 바이러스가 인플루엔자 바이러스 A (예를 들어, H1N1 및 H5N1), 인플루엔자 바이러스 B, 인플루엔자 바이러스 C, 인플루엔자 바이러스 D로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
- 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스가 아데노바이러스 바이러스인 키트.
- 제81항에 있어서, 아데노바이러스 바이러스가 AdV5인 키트.
- 제73항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 아르기나제가 서열식별번호: 3-43으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 서열, 또는 그의 단편에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성을 갖고, 아르기나제가 단백질 태그 서열을 포함하는 것인 키트.
- 제83항에 있어서, 단백질 태그 서열이 서열식별번호: 51의 6xHis 태그 서열인 키트.
- 제83항 또는 제84항에 있어서, 단백질 태그 서열이 아르기나제의 아미노 말단에 위치되는 것인 키트.
- 제83항 또는 제84항에 있어서, 단백질 태그 서열이 아르기나제의 카르복시 말단에 위치되는 것인 키트.
- 제74항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, PEG화된 아르기나제가 아르기나제 서열에 접합된 2, 3, 4개, 또는 그 초과의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하는 것인 키트.
- 제74항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 5 kDa, 약 10 kDa, 약 15 kDa, 약 20 kDa, 약 30 kDa, 또는 약 40 kDa인 키트.
- 제74항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 10 kDa 내지 약 30 kDa 또는 약 20 kDa 내지 약 40 kDa인 키트.
- 제73항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 비-천연 금속 보조인자를 추가로 포함하는 것인 키트.
- 제90항에 있어서, 비-천연 금속 보조인자가 코발트, 망간, 철, 및 아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063011658P | 2020-04-17 | 2020-04-17 | |
US63/011,658 | 2020-04-17 | ||
PCT/CN2021/087713 WO2021209028A1 (en) | 2020-04-17 | 2021-04-16 | Methods of treating viral infections using arginase |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230028231A true KR20230028231A (ko) | 2023-02-28 |
Family
ID=78084675
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227040227A KR20230028231A (ko) | 2020-04-17 | 2021-04-16 | 아르기나제를 사용하여 바이러스 감염을 치료하는 방법 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230149521A1 (ko) |
EP (1) | EP4135754A4 (ko) |
JP (1) | JP2023522888A (ko) |
KR (1) | KR20230028231A (ko) |
CN (1) | CN116056720A (ko) |
AU (1) | AU2021256801A1 (ko) |
BR (1) | BR112022020942A2 (ko) |
CA (1) | CA3180529A1 (ko) |
IL (1) | IL297188A (ko) |
MX (1) | MX2022012987A (ko) |
TW (1) | TW202200210A (ko) |
WO (1) | WO2021209028A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024073077A1 (en) * | 2022-09-30 | 2024-04-04 | 60 Degrees Pharmaceuticals Llc | Methods for the treatment and prevention of diseases or infections with mcp-1 involvement by administration of tafenoquine |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1745847A (zh) * | 2004-09-08 | 2006-03-15 | 康达医药科技有限公司 | 用精氨酸酶治疗肝炎的药物组合物和方法 |
US9382525B2 (en) * | 2009-03-26 | 2016-07-05 | The Hong Kong Polytechnic University | Site-directed pegylation of arginases and the use thereof as anti-cancer and anti-viral agents |
US8507245B2 (en) * | 2009-03-26 | 2013-08-13 | The Hong Kong Polytechnic University | Site-directed pegylation of arginases and the use thereof as anti-cancer and anti-viral agents |
US8679479B2 (en) * | 2009-06-29 | 2014-03-25 | Aerase, Inc. | Methods for purifying pegylated arginase |
CN103184209B (zh) * | 2011-12-27 | 2015-09-16 | 拜奥生物科技(上海)有限公司 | 人精氨酸酶和聚乙二醇化人精氨酸酶及其应用 |
US9011845B2 (en) * | 2012-06-26 | 2015-04-21 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Methods for treatment of inflammatory and infectious viral diseases |
US8877183B2 (en) * | 2012-06-26 | 2014-11-04 | National Institutes Of Health (Nih) | Methods for treatment of ocular diseases |
US9789169B2 (en) * | 2014-04-29 | 2017-10-17 | Bio-Cancer Treatment International Limited | Methods and compositions for modulating the immune system with arginase I |
CN106692961B (zh) * | 2015-11-17 | 2020-12-11 | 长春市福迪奥美科技有限公司 | 精氨酸酶组合物、精氨酸酶激活剂及其应用 |
US20200181597A1 (en) * | 2018-05-31 | 2020-06-11 | The Hong Kong Polytechnic University | Composition and Application of Arginine-depleting Agents for Cancer, Obesity, Metabolic Disorders, and Related Complications and Comorbidities |
WO2021202957A1 (en) * | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Aeglea Biotherapeutics, Inc. | Use of arginase for treatment of coronavirus infection |
WO2021228875A1 (en) * | 2020-05-14 | 2021-11-18 | Kyon Biotech Ag | Treatment of respiratory viral infections |
WO2021257523A1 (en) * | 2020-06-15 | 2021-12-23 | Aeglea Biotherapeutics, Inc. | Use of arginase for treatment of influenza infections |
-
2021
- 2021-04-16 CA CA3180529A patent/CA3180529A1/en active Pending
- 2021-04-16 AU AU2021256801A patent/AU2021256801A1/en active Pending
- 2021-04-16 MX MX2022012987A patent/MX2022012987A/es unknown
- 2021-04-16 WO PCT/CN2021/087713 patent/WO2021209028A1/en unknown
- 2021-04-16 IL IL297188A patent/IL297188A/en unknown
- 2021-04-16 KR KR1020227040227A patent/KR20230028231A/ko active Search and Examination
- 2021-04-16 JP JP2022562951A patent/JP2023522888A/ja active Pending
- 2021-04-16 US US17/919,223 patent/US20230149521A1/en active Pending
- 2021-04-16 CN CN202180036758.9A patent/CN116056720A/zh active Pending
- 2021-04-16 BR BR112022020942A patent/BR112022020942A2/pt unknown
- 2021-04-16 TW TW110113849A patent/TW202200210A/zh unknown
- 2021-04-16 EP EP21787769.5A patent/EP4135754A4/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2022012987A (es) | 2023-01-18 |
EP4135754A1 (en) | 2023-02-22 |
CA3180529A1 (en) | 2021-10-21 |
BR112022020942A2 (pt) | 2022-12-27 |
US20230149521A1 (en) | 2023-05-18 |
AU2021256801A1 (en) | 2022-11-24 |
EP4135754A4 (en) | 2024-04-17 |
JP2023522888A (ja) | 2023-06-01 |
WO2021209028A1 (en) | 2021-10-21 |
CN116056720A (zh) | 2023-05-02 |
TW202200210A (zh) | 2022-01-01 |
IL297188A (en) | 2022-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5366352B2 (ja) | 抗原性が低下したポリマー結合体、その調製方法および使用方法 | |
US10544193B2 (en) | Compositions and methods for treating diseases by inhibiting exosome release | |
US20070172469A1 (en) | Methods For Inhibiting Viral Replication In Vivo | |
JP2006510601A5 (ko) | ||
US20230149521A1 (en) | Methods of treating viral infections using arginase | |
US20220195016A1 (en) | Biological and synthetic molecules inhibiting respiratory syncytial virus infection | |
WO2023150375A2 (en) | Methods and compositions for treating covid infections | |
JP6910043B2 (ja) | ヘマグルチニン結合ペプチド、および、これを含むインフルエンザウイルス感染症の予防・治療薬 | |
CN106692961B (zh) | 精氨酸酶组合物、精氨酸酶激活剂及其应用 | |
JP2012502906A (ja) | オリゴマー−プロテアーゼ阻害剤コンジュゲート | |
CN115197923A (zh) | 尿酸酶、其药物组合物及其用途 | |
JP2008050320A (ja) | インターフェロン−β含有医薬組成物 | |
EP4149619A1 (en) | Treatment of respiratory viral infections | |
US20240108735A1 (en) | Methods and compositions for treating covid infections | |
EP4269424A1 (en) | Novel antiviral compounds and use thereof | |
TWI303172B (en) | Methods for inhibiting viral replication in vivo | |
JP2007516178A (ja) | P.cariniiのリアーゼ処理 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination |