JP2023522416A

JP2023522416A - 認知障害の処置のためのｋｖ３エンハンサー

Info

Publication number: JP2023522416A
Application number: JP2022564303A
Authority: JP
Inventors: グンデルフィンガー，アンニャ; ハル，ベンジャミン・ジョン; ヒールル，マルクス・ローベルト; クノフラハ，フレデリック; オハラ，フィオン・スザンナ; ラトニ，アサヌ; レドンド，ロジェ・リュイ; レアットリンガー，ミヒャエル・ローベルト; ロンバッハ，ディディエ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2020-04-23
Filing date: 2021-04-21
Publication date: 2023-05-30
Also published as: EP4139306A1; EP3901152A1; CN115380032A; WO2021214090A1; US20230124087A1

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）TIFF2023522416000066.tif53165（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｙ１～Ｙ４およびＲ１～Ｒ６は、本明細書に記載のとおりである。）を有する新規の複素環化合物を提供する。

Description

発明の分野
本発明は、Ｋｖ３エンハンサー（またはポジティブモジュレーター）として有用な新規有機化合物、その製造、前記化合物を含む医薬組成物、ならびに自閉症および脆弱Ｘ症候群などの神経発達障害、てんかん、知的障害および認知障害、運動失調症、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害および感覚処理障害（聴覚感覚処理障害）などのＫｖ３に関連する疾患の治療的および／または予防的処置のための医薬品としてのその使用に関する。

発明の背景
カリウムチャネルＫｖ３は、ヒトにおいて遺伝子ＫＣＮＣ１、ＫＣＮＣ２、ＫＣＮＣ３およびＫＣＮＣ４によってコードされる４つのサブタイプを有するタンパク質である。

ＫＣＮＣチャネルファミリーは、膜電圧の変化に応答して開口し、カリウムイオンを細胞膜から流出させる。ＫＣＮＣ１およびＫＣＮＣ２は、主に脳内のＧＡＢＡ作動性ニューロン上に発現され、自然条件下でのそれらの活性化により活動電位の再分極がもたらされる。Ｋｖ３チャネルは、それらの独特の分布および多くのＣＮＳ経路およびＰＮＳ経路における阻害性ニューロンの一次調節因子としての潜在的役割のために現在研究されている（Ｋａｃｚｍａｒｅｋ，Ｌ．Ｋ．およびＺｈａｎｇ，Ｙ．Ｋｖ３Ｃｈａｎｎｅｌｓ：ＥｎａｂｌｅｒｓｏｆＲａｐｉｄＦｉｒｉｎｇ，ＮｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒＲｅｌｅａｓｅ，ａｎｄＮｅｕｒｏｎａｌＥｎｄｕｒａｎｃｅ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．９７，１４３１－１４６８（２０１７））。

Ｋｖ３エンハンサーは、認知症状に関連する感覚処理欠損の治療薬として、また非ドーパミン作動性アプローチを介した統合失調症の疾患修飾薬として有望視されている。

Ｋｖ３．１／３．２エンハンサーによる感覚処理の正常化は、脆弱Ｘ症候群モデル（Ｅｔｈｒｉｄｇｅ，Ｌ．Ｅ．ら．Ｎｅｕｒａｌｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎｄｅｆｉｃｉｔｓｌｉｎｋｅｄｔｏｃｏｒｔｉｃａｌｈｙｐｅｒ－ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄａｕｄｉｔｏｒｙｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｆｒａｇｉｌｅＸｓｙｎｄｒｏｍｅｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｍｏｌ．Ａｕｔｉｓｍ８，２２（２０１７））、ならびに聴覚の感覚処理（Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ａ．Ｒ．ら．ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆＫｖ３．１ｍｉｔｉｇａｔｅｓａｕｄｉｔｏｒｙｍｉｄｂｒａｉｎｔｅｍｐｏｒａｌｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｄｅｆｉｃｉｔｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇａｕｄｉｔｏｒｙｎｅｒｖｅｄａｍａｇｅ．Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．７，１７４９６（２０１７）；Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ，Ｊ．ら．ＥａｒｌｙＣｌｉｎｉｃａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＡＵＴ００２０６，ａＮｏｖｅｌＳｅｌｅｃｔｉｖｅＫｖ３ＣｈａｎｎｅｌＭｏｄｕｌａｔｏｒｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＳｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．ｉｎＮＥＵＲＯＰＳＹＣＨＯＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹｖｏｌ．４１Ｓ３８６－Ｓ３８６（ＮＡＴＵＲＥＰＵＢＬＩＳＨＩＮＧＧＲＯＵＰＭＡＣＭＩＬＬＡＮＢＵＩＬＤＩＮＧ，４ＣＲＩＮＡＮＳＴ，ＬＯＮＤＯＮＮ１９ＸＷ，ＥＮＧＬＡＮＤ，２０１６）；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｌ．Ａ．ら．ＩｎｃｒｅａｓｅｄｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｆｉｒｉｎｇｒａｔｅｓｉｎａｕｄｉｔｏｒｙｍｉｄｂｒａｉｎｆｏｌｌｏｗｉｎｇｎｏｉｓｅｅｘｐｏｓｕｒｅａｒｅｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙａｂｏｌｉｓｈｅｄｂｙａＫｖ３ｃｈａｎｎｅｌｍｏｄｕｌａｔｏｒ．Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．３６５，７７－８９（２０１８））において開示されている。

さらに、ＫＣＮＣ１は、てんかん（Ｍｕｏｎａ，Ｍ．ら．ＡｒｅｃｕｒｒｅｎｔｄｅｎｏｖｏｍｕｔａｔｉｏｎｉｎＫＣＮＣ１ｃａｕｓｅｓｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｍｙｏｃｌｏｎｕｓｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．４７，３９－４６（２０１５））、運動失調症（Ｆｉｇｕｅｒｏａ，Ｋ．Ｐ．ら．ＫＣＮＣ３：ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ，ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，ｃｈａｎｎｅｌｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ－ａｓｔｕｄｙｏｆ２６０ｆａｍｉｌｉａｌａｔａｘｉａｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．３１，１９１－１９６（２０１０）；Ｎａｓｃｉｍｅｎｔｏ，Ｆ．Ａ．＆Ａｎｄｒａｄｅ，Ｄ．Ｍ．Ｍｙｏｃｌｏｎｕｓｅｐｉｌｅｐｓｙａｎｄａｔａｘｉａｄｕｅｔｏｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｍｕｔａｔｉｏｎ（ＭＥＡＫ）ｉｓｃａｕｓｅｄｂｙｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓＫＣＮＣ１ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．ＥｐｉｌｅｐｔｉｃＤｉｓｏｒｄ．１８，１３５－１３８（２０１６））、ＡＤＨＤ（Ｌｅｓｃｈ，Ｋ．－Ｐ．ら．ＭｏｌｅｃｕｌａｒｇｅｎｅｔｉｃｓｏｆａｄｕｌｔＡＤＨＤ：ｃｏｎｖｅｒｇｉｎｇｅｖｉｄｅｎｃｅｆｒｏｍｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄｅｘｔｅｎｄｅｄｐｅｄｉｇｒｅｅｌｉｎｋａｇｅｓｔｕｄｉｅｓ．Ｊ．ＮｅｕｒａｌＴｒａｎｓｍ．１１５，１５７３－１５８５（２００８））と遺伝的に関連している。

したがって、Ｋｖ３活性を調節することは、自閉症および脆弱Ｘ症候群などの神経発達障害、てんかん、知的障害および認知障害、運動失調症、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害および感覚処理障害（例えば、聴覚処理障害）などのＫｖ３に関連する疾患の処置または予防のための有望な戦略である。

したがって、本発明の目的は、自閉症および脆弱Ｘ症候群などの神経発達障害、てんかん、知的障害および認知障害、運動失調、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害および症感覚処理障害（例えば、聴覚処理障害）などのＫｖ３媒疾患および障害の処置または予防または改善に有用なＫｖ３．１／Ｋｖ３．２エンハンサーを提供することである。

発明の概要
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｙ^１～Ｙ^４およびＲ^１～Ｒ^６は、本明細書に記載のとおりである。）
の化合物を提供する。

一態様では、本発明は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスであって、式１

のジアミンを、カップリング剤、例えばＣＤＩまたはトリホスゲンと反応させて式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、プロセスを提供する。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

さらなる態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と治療不活性担体とを含む医薬組成物を提供する。

さらなる態様では、本発明は、Ｋｖ３媒介疾患および障害の処置または予防に使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または前記式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。

発明の詳細な説明
定義
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の全て、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせ得る。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せに及ぶ。

「アルキル」という用語は、一価または多価、例えば、１～１２個の炭素原子を有する一価または二価の直鎖または分岐飽和炭化水素基を指す。いくつかの好ましい実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ_１－６－アルキル」）、例えば、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む。他の実施態様では、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２、または３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、および２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。

「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。アルコキシ基は、特に指示されない限り、１～１２個の炭素原子を含む。いくつかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ_１－６－アルコキシ」）を含む。他の実施形態では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）またはブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」または「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）およびクロロ（Ｃｌ）である。

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３～１０個の環炭素原子の飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基（「Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキル」）を指す。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の単環式炭化水素基である。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子の飽和または部分的に不飽和の二環式炭化水素基である。「二環式炭化水素基」とは、共通の２個の炭素原子を有する２個の飽和または部分的に不飽和の炭素環からなるシクロアルキル部分を指し、すなわち、２個の環を分離する架橋は、単結合または１個もしくは２個の環原子の鎖のいずれかであり、スピロ環式部分、すなわち、２個の環は１個の共通の環原子を介して結合している。いくつかの実施形態では、「多環式炭化水素」は、キュバンまたはビシクロ［１．１．１］ペンタンなどのＣ_３－Ｃ_１０－多環式架橋単位を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子、例えば、３、４、５または６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびビシクロ［１．１．１］ペンタンが挙げられる。シクロアルキルの特に好ましい例はシクロプロピルである。シクロアルキルのさらに特に好ましい例は、ビシクロ［１．１．１］ペンタンである。

用語「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書において交換可能に使用され、３～１０個の環原子、好ましくは３～８個の環原子からなる飽和または部分的に不飽和な単環式または二環式、好ましくは単環式の環系を指す。ここで、１、２、または３個の該環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、前記環原子の１～２個はＮおよびＯから選択され、残りの環原子は炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、共通した２個の環原子を有する２つの環からなる複素環部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、または１個もしくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されている複素環部分を指す。単環式ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例としては、アゼチジン－３－イル、アゼチジン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、１－ピペリジル、２－ピペリジル、３－ピペリジル、４－ピペリジル、２－オキソピロリジン－１－イル、２－オキソピロリジン－３－イル、５－オキソピロリジン－２－イル、５－オキソピロリジン－３－イル、２－オキソ－１－ピペリジル、２－オキソ－３－ピペリジル、２－オキソ－４－ピペリジル、６－オキソ－２－ピペリジル、６－オキソ－３－ピペリジル、モルホリノ、モルホリン－２－イル、およびモルホリン－３－イルが挙げられる。二環式ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例としては、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタ－６－エンおよび５－チアスピロ［２．４］ヘプタ－６－エンが挙げられる。

「アリール」という用語は、計６～１４環員（「Ｃ_６－Ｃ_１４－アリール」）、好ましくは、６～１２環員、より好ましくは６～１０環員を有する単環式、二環式、または三環式の炭素環式環系であり、ここで、系の少なくとも１つの環は芳香族である。アリールのいくつかの非限定的な例としては、フェニルおよび９Ｈ－フルオレニル（例えば、９Ｈ－フルオレン－９－イル）が挙げられる。アリールの特に好ましい、ただし非限定的な例はフェニルである。

「ヘテロアリール」という用語は、合計５～１４個の環員、好ましくは５～１２個の環員、より好ましくは５～１０個の環員を有する多価の単環式または二環式の環系を指し、ここで、系の少なくとも１つの環は芳香族であり、系の少なくとも１つの環は１つ以上のヘテロ原子を含む。好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールを指す。ヘテロアリールの好ましいが非限定的な例としては、ピリジルが挙げられる。

「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。

「シアノ」という用語は、－ＣＮ（ニトリル）基を指す。

「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」とは、アルキル基の１、２または３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。ハロアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチル（ＣＦ_３）およびトリフルオロエチル（例えば、２，２，２－トリフルオロエチル）である。

「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルである。

「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「アルコキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がアルコキシ基によって置換されているアルキル基を指す。アルコキシアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシエチルである。

「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ_３）である。

「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に塩酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等により形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製され得る。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩等が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。

式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在し得る。好ましい実施形態にいて、本発明による式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載されるように、それぞれ、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のｃｉｓ－エナンチオマーである。

Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」配置のものであり得る。

「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、以下を含む：（１）症状、障害または状況を抑制すること（例えば、維持処置の場合、その少なくとも１つの臨床的症状または無症状の疾患の発症または再発の停止、低減または遅延させること）；および／または（２）状況を緩和すること（すなわち、症状、障害もしくは状況、またはその臨床的症状もしくは無症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。処置されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、または少なくとも患者もしくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を処置するために患者に医薬が投与される場合、転帰は必ずしも有効な処置でなくともよいことが理解されるであろう。

「予防」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物において、特に、状態、障害もしくは状況に罹患しているかまたは罹患しやすいが、その状態、障害もしくは状況の臨床的症状または無症状をまだ経験していないかまたは示していないヒトにおいて発症する状態、障害または状況の臨床的症状の出現を防止または遅延させることを含む。

「哺乳動物」という用語には、本明細書で使用される場合、ヒトおよび非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、およびブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態では、「哺乳動物」という用語は、ヒトを指す。

「神経発達障害」という用語は、神経系の発達に影響を及ぼし、感情、学習能力、自己制御、および記憶に影響を及ぼし得る異常な脳機能をもたらす一群の障害を指す。神経発達障害のいくつかの非限定的な例としては、自閉症、脆弱Ｘ症候群、てんかん、知的障害、認知障害、運動失調症、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害および感覚処理障害（例えば、聴覚処理障害）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物
第１の態様（Ａ１）では、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキル、および３～１４員のヘテロシクリルから選択され；
Ｌは、－ＣＨ_２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、および－ＳＯ_２－であり；
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４はそれぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－シアノ、Ｃ－ＯＨ、Ｃ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ－ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ－ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、Ｃ－ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、Ｃ－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ－ＳＯ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ－Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルおよびＣ－（３～１４員ヘテロシクリル）から選択され；
（ｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、－ＳＯ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキル、および３～１４員のヘテロシクリルから選択され；または
（ｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、－ＳＯ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキル、および３～１４員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合している炭素原子と共に、３～１４員ヘテロシクロアルキルまたはＣ_３－_１０－シクロアルキルを形成する）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ａは、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリールおよび５～１４員ヘテロアリールから選択され、
Ｂは、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリール、５～１４員のヘテロアリール、およびＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され；
Ｌは、－Ｏ－であり；
Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^４は、それぞれ独立してＣＨおよびＮから選択され；
Ｙ^３は、ＣＨ、Ｎ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、およびＣ－ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され；
（ｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、－ＳＯ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキル、および３～１４員のヘテロシクリルから選択され；または
（ｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、－ＳＯ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキル、および３～１４員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１４員の複素環またはＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルを形成し；
ただし、式（Ｉ）の化合物は３－（３－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（ＣＡＳＲＮ６１９６３－１４－２）または３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（ＣＡＳＲＮ６１９６３－１２－０）ではない。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式（Ｉ）の前記化合物は、３－（３－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（ＣＡＳＲＮ６１９６３－１４－２）または３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（ＣＡＳＲＮ６１９６３－１２－０）ではない。

一実施形態では、本発明は、Ａが、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリール、および５～１４員のヘテロアリールから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、ＡがＣ_６－Ｃ_１４－アリールである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ａがフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

別の特に好ましい実施形態では、本発明は、Ａがフェニルまたはピリジルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、ＢがＣ_６－Ｃ_１４－アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｂが５～１４員ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｂがピリジルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

別の特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｂが、フェニル、ピリジルおよびシクロブチルから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、ＢがＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｂが_Ｃ３－Ｃ_１０－シクロアルキルであり、前記Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルが多環式架橋Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、ＢがＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルであり、前記シクロアルキルが多環式架橋Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルであり、前記多環式架橋Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルがキュバンまたはビシクロ［１．１．１］ペンタンであり、特に前記多環式架橋Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルがビシクロ［１．１．１］ペンタンである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｌが－Ｏ－である式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｙ^１がＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｙ^２がＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｙ^２がＣＨである式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｙ^３が、ＣＨ、Ｎ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびＣ－ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｙ^３が、ＣＨ、Ｎ、Ｃ－ハロゲンおよびＣ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｙ^３が、ＣＨ、Ｎ、Ｃ－ＦおよびＣ－メチルから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｙ^４がＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｙ^４がＣＨである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｒ^１が、水素、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１が水素である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^２が水素である式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^３が水素である式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ^４が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^４がＣ_１～Ｃ_６－アルキルである式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^４がメチルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシおよびハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^５がＣ_１－Ｃ_６－アルコキシである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^５がメトキシである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合している原子と一緒になって、３～１４員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合している原子と一緒になって、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタ－６－エンまたは５－チアスピロ［２．４］ヘプタ－６－エン環を形成する、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｒ^６が、水素またはＣ_１－Ｃ_６－アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^６が水素である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ａは、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリールおよび５～１４員のヘテロアリールから選択され；
Ｂは、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリール、５～１４員のヘテロアリールおよびＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され；
Ｌは－Ｏ－であり；
Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^４は、それぞれ独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｙ^３は、ＣＨ、Ｎ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびＣ－ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され；
Ｒ^１は、水素、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され；
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ水素であり；
Ｒ^４は、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され；
Ｒ^５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシおよびハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され；または
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１４員の複素環を形成し；
Ｒ^６は、水素またはＣ_１－Ｃ_６－アルキルである。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
ＡはＣ_６－Ｃ_１４－アリールであり；
Ｂは５～１４員のヘテロアリールであり；
Ｌは－Ｏ－であり；
Ｙ^１はＣＨまたはＮであり；
Ｙ^２およびＹ^４はいずれもＣＨであり；
Ｙ^３は、ＣＨ、Ｎ、Ｃ－ハロゲンおよびＣ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^６は、それぞれ水素であり；
Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_６－アルキルであり；
Ｒ^５はＣ_１－Ｃ_６－アルコキシであり；または
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１４員の複素環を形成する。

特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ａはフェニルであり；
Ｂはピリジルであり；
Ｌは－Ｏ－であり；
Ｙ^１はＣＨまたはＮであり；
Ｙ^２およびＹ^４はいずれもＣＨであり；
Ｙ^３は、ＣＨ、Ｎ、Ｃ－ＦおよびＣ－メチルから選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^６は、それぞれ水素であり；
Ｒ^４はメチルであり；
Ｒ^５はメトキシであり；または
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタ－６－エンまたは５－チアスピロ［２．４］ヘプタ－６－エン環を形成する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ａは、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリールおよび５～１４員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ^１は、水素、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され；
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ水素である。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
ＡはＣ_６－Ｃ_１４－アリールであり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ水素である。

特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ａはフェニルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ水素である。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｂは、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリール、５～１４員のヘテロアリールおよびＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され；
Ｒ^４は、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され；
Ｒ^５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシおよびハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され；または
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１４員の複素環を形成し；
Ｒ^６は、水素またはＣ_１－Ｃ_６－アルキルである。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｂは５～１４員のヘテロアリールであり；
Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_６－アルキルであり；
Ｒ^５はＣ_１－Ｃ_６－アルコキシであり；または
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１４員の複素環を形成し；
Ｒ^６は、水素である。

特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｂはピリジルであり；
Ｒ^４はメチルであり；
Ｒ^５はメトキシであり；または
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタ－６－エンまたは５－チアスピロ［２．４］ヘプタ－６－エン環を形成し；
Ｒ^６は、水素である。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^４は、それぞれ独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｙ^３は、ＣＨ、Ｎ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびＣ－ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択される。

好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｙ^１はＣＨまたはＮであり；
Ｙ^２およびＹ^４は、いずれもＣＨであり；
Ｙ^３は、ＣＨ、Ｎ、Ｃ－ハロゲンおよびＣ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択される。

特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
Ｙ^１はＣＨまたはＮであり；
Ｙ^２およびＹ^４は、いずれもＣＨであり；
Ｙ^３は、ＣＨ、Ｎ、Ｃ－ＦおよびＣ－メチルから選択される。

好ましい実施形態では、本発明は、
３－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
９－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－７Ｈ－プリン－８－オン；
３－［６－（３－クロロ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［５－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
１－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；
６－フルオロ－３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
３－（３－フルオロ－４－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
１－［６－［４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－６－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
３－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン；
２－イソプロピル－４－［［５－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
４－［［５－（６－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ピリジル］オキシ］－２－イソプロピル－ベンゾニトリル；
３－（５－メチル－６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン；
１－［５－フルオロ－６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；
１－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－５－メチル－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
１－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
２－イソプロピル－４－［［５－（８－オキソ－７Ｈ－プリン－９－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
３－（３－フルオロ－４－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－フェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン；
１－［３－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）シクロブチル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；
３－［６－（３－フルオロ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
３－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－オン；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［５－（８－オキソ－７Ｈ－プリン－９－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－５－メチル－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
２－エチル－４－［［５－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
３－［６－（２－フルオロ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
１－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；
４－［２－フルオロ－４－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）フェノキシ］－２－イソプロピル－ベンゾニトリル；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［５－（２－オキソ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
３－［６－（２－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
３，５－ジメチル－４－［［５－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［５－（６－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
９－［６－［４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－ピリジル］－７Ｈ－プリン－８－オン；
２－イソプロピル－４－［［５－（２－オキソ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
３－メチル－４－［［５－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
４－［［５－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ピリジル］オキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
９－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－７Ｈ－プリン－８－オン；
６－クロロ－３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
１－［６－（３－クロロ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［５－（２－オキソ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
９－［６－（３－クロロ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－７Ｈ－プリン－８－オン；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［２－フルオロ－４－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）フェノキシ］ベンゾニトリル；
２－イソプロピル－４－［［５－（２－オキソ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
３－［６－［（５－メトキシ－６－メチル－３－ピリジル）オキシ－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
３－イソプロピル－４－［３－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）シクロブトキシ］ベンゾニトリル；
２－エチル－４－［［５－（２－オキソ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
４－［２－フルオロ－４－（８－オキソ－７Ｈ－プリン－９－イル）フェノキシ］－２－イソプロピル－ベンゾニトリル；
１－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
２－イソプロポキシ－４－［［５－（２－オキソ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；および
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、
３－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
９－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－７Ｈ－プリン－８－オン；
１－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；
６－フルオロ－３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－６－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；および
１－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン
から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、遊離塩基として本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられる１個または複数の原子をその中に有することにより同位体標識される。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込み得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、それぞれ、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、^３Ｈおよび炭素－１４、すなわち、^１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび即時検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、または９９％で濃縮し得る。

重水素、即ち^２Ｈのようなより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えばＩｎｖＩｖｏ半減期の延長または必要投与量の低減をもたらしうる。

１^１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、または前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。

製造プロセス
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的または収束的な合成経路で行い得る。本発明の合成を以下の一般的なスキームに示す。得られる生成物の反応および精製を行うために必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基およびインデックスは、正反対に示されない限り、本明細書で与えられる意義を有する。

出発物質、中間体または式（Ｉ）の化合物のうちの１つが、１つまたは複数の反応工程の反応条件下で安定でないかまたは反応性である１つまたは複数の官能基を含む場合、適切な保護基（「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版、２０１４、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．に記載されているような）を、重要な工程の前に、当技術分野で周知の方法を適用して導入し得る。このような保護基は、文献に記載の標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去し得る。

出発物質または中間体が立体中心を含む場合、式（Ｉ）の化合物はジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として得られ、これは、当技術分野で周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣまたはキラル結晶化によって分離し得る。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸との結晶化によって、またはキラル吸着剤もしくはキラル溶出剤のいずれかを使用する特異的なクロマトグラフ方法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離し得る。立体中心を含む出発物質および中間体を分離して、ジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質および中間体を得ることも、同様に可能である。式（Ｉ）の化合物の合成において、このようなジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質および中間体を使用すると、一般的には、式（Ｉ）のそれぞれのジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された化合物が得られる。

当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成において（そうでなければ望まない限り）、「直交保護基戦略（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｇｒｏｕｐｓｔｒａｔｅｇｙ）」を適用することで、分子中の他の保護基に影響を与えることなく、いくつかの保護基を一度に１つずつ切断し得ることを認識するであろう。直交保護の原理は当技術分野で周知であり、また、文献にも記載されている（例えば、ＢａｒａｎｙおよびＲ．Ｂ．Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，９９，７３６３、Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９６，３５，２０５６）。

当業者は、反応の順序が中間体の反応性および性質に応じて変化し得ることを認識するであろう。

より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造し得る。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、以下を参照されたい：ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ＡＧｕｉｄｅｔｏＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＲｉｃｈａｒｄＣ．Ｌａｒｏｃｋ．ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ．１９９９）。溶媒の有無にかかわらず、反応は容易に行い得た。用いた溶媒の性質に関しては、それが反応または関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解し得るならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流までの温度範囲で、記載された反応を行うのが好都合である。反応に要する時間もまた、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載された中間体および化合物を得るには、通常、０．５時間～数日の期間で十分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発物質およびそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更し得る。

出発物質もしくは中間体が市販されていない場合、またはそれらの合成が文献に記載されていない場合には、類似のアナログについての既存の手順と同様に、または実験の項目で概説されているように、調製し得る。

式（Ｉ）の本化合物は、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＣＨ_３ＣＮ、ＴＨＦ）中、多くの場合、温和な塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン）の存在下で、式１の（ヘテロ）芳香族シス－ジアミンをカップリング剤（例えば、ＣＤＩ、トリホスゲン）と反応させることによって調製し得る。（スキーム１）

ジアミン１は、典型的には、ニトロ（ヘテロ）アリール誘導体２の還元により生成された（例えば、Ｈ_２ガス下でＰｄ／Ｃ触媒、ＡｃＯＨまたはＥｔＯＨ／ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）中のＦｅまたはＺｎ、ＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２ＯまたはＰｄ（ＯＨ）_２およびトリエチルシランを使用する）。（スキーム２）

ニトロ誘導体２は、オルト－ハロ－ニトロ（ヘテロ）アリール誘導体を適切なアミン３で求核芳香族置換することによって生成し得る（例えば、ＤＭＦ中でＫ_２ＣＯ_３を使用する）。あるいは、いくつかのピリジル誘導体については、クエン酸水和物／ジオキサンを使用した。あるいは、ニトロ誘導体２は、遷移金属触媒クロスカップリングを使用して（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／キサントホス／Ｋ_２ＣＯ_３またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３／キサントホス／Ｃｓ_２ＣＯ_３を１，４－ジオキサン中で使用するＢｕｃｈｗａｌｄ反応）、オルト－ハロ－ニトロ（ヘテロ）アリール誘導体およびアミン３から生成し得た。（スキーム３）求核芳香族置換または金属触媒クロスカップリングはまた、上記で概説した代替ジアミン生成アプローチに必要な酸／エステルおよびＣｌ誘導体へのアクセスを可能にする。

場合によっては、Ｓ_ＮＡｒおよび還元工程の前に、アミン３を最初に適切な保護基（例えばＢｏｃ）で保護した（スキーム２および３）。次いで、カップリング工程の前に、別の工程で保護基を除去し得た（例えば、ＴＦＡを用いて）（スキーム１）。

ジアミン１にアクセスするための別の方法としては、以下が挙げられる。（ｉ）アミン３を、例えば４－クロロ－５－ブロモピリミジン（ＴｓＯＨ／ＮＭＰ）上でＳ_ＮＡｒし、保護されたアミノ基の設置（Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件）および脱保護を介してブロモ誘導体をアミンに変換する（例４３を参照されたい）；（ｉｉ）Ｆｅ／ＥｔＯＨ／ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）を用いた、テトラゾロ誘導体の還元、クロロ誘導体を経て生成（実施例４８を参照されたい）；（ｉｉｉ）（ヘテロ）アリール酸誘導体からのクルチウス転位。

Ｂが場合により置換された（ヘテロ）芳香族環であるアミン３は、ニトロ誘導体７の還元によって生成し得る（例えば、Ｈ_２ガス下でのＰｄ／Ｃ、またはギ酸アンモニウム／ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨまたはＥｔＯＨ／ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）中のＦｅもしくはＺｎ、またはＰｄ（ＯＨ）_２およびトリエチルシランを使用する）。必要なニトロ誘導体は、パラ－ハロニトロ（ヘテロ）アレーン（６）と適切なアルコール（５）との求核芳香族置換反応によって生成し得る（例えば、ＤＭＦまたはＣＨ_３ＣＮなどの溶媒中でＮａＨ、Ｃｓ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３を使用する）。（スキーム４）

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、例えば２００℃のＮＭＰ中のＫ_２ＣＯ_３を使用して、適切なフェノール（５）を適切な２－クロロ－ヘテロアリール構成要素（８）と反応させることによって調製し得る（スキーム５）。

構成要素（８）は、Ｓ_ＮＡｒの配列、ニトロのアミンへの還元、およびジアミンの環化（スキーム１、２および３と同様に）を使用して、２－クロロ－５－アミノ（ヘテロ）アリール（９）から生成し得た。あるいは、中間体１０は、適切なヨウ化物（１２）と適切なアミン（１３）との遷移金属触媒クロスカップリングによって生成し得る（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件、ジオキサン中Ｐｄ_２ｄｂａ_３／キサントホス／Ｃｓ_２ＣＯ_３）。（スキーム６）

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、分子内遷移金属触媒クロスカップリング（例えば、１００℃のジオキサン中Ｐｄ_２ｄｂａ_３、ｄｐｐｆおよびＮａＯｔ－Ｂｕを使用）を使用して、尿素１５から調製し得る。尿素１５は、活性化カルバメート（例えば、４－ニトロフェニルカルボノクロリド酸を使用して４－ニトロフェニルカルバメート基を導入すること）の形成、それに続く１４とのカップリングによって（例えば、ＤＭＡＰ／ＴＨＦを使用する）、適切なアミン（３）および適切なオルト－ハロアミノ（ヘテロ）アレーン（１４）から調製し得る。（スキーム７）

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、オルト－ハロ（ヘテロ）アリールカルバメート（１６）（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２／キサントホス／Ｃｓ_２ＣＯ_３／１，４－ジオキサン）との遷移金属触媒クロスカップリングを使用して、適切なアミン３から生成し得た。（スキーム８）必要なカルバメート１６は、適切なアミンをクロロギ酸アルキルでアシル化することによって合成し得た。

Ｂがシクロアルキルまたはヘテロシクリルであるアミン３は、適切なフェノール（５）を適切なアミノ－アルコール（１７）と光延条件下（ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、ＣＨ_２Ｃｌ_２）で反応させて１８を生成させることによって生成し得、これを標準条件下で脱保護してアミン３（例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃである場合、ＴＦＡによる脱保護）が得られた。（スキーム９）次いで、式（Ｉ）の化合物を、前述の合成アプローチを使用して生成し得た。

あるいは、Ｂがシクロアルキルまたはヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物は、Ｓ_ＮＡｒ反応（例えば、ＤＭＦ中のＮａＨを使用する）において、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルコール（２１）を適切な芳香族塩化物（パラＥＷＧを含む）（２２）と反応させることによって生成し得る。必要なアルコールは、適切な尿素（２０）の分子内遷移金属触媒クロスカップリングによって生成し得た（例えば、Ｐｄ_２ｄｂａ_３／ｄｐｐｆ／ＮａＯｔ－Ｂｕ／ジオキサンを使用する）。尿素は、適切な（ヘテロ）芳香族ハロゲン化物（１９）と適切なシクロアルキルまたはヘテロシクリルアルコール（２３）とのカップリングによって生成し得る（例えば、クロロギ酸フェニル／ＤＩＰＥＡを使用する）。（スキーム１０）

市販されていない芳香族塩化物は、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ条件下で対応するアミンから生成し得た（例えばＣｕＣｌ_２を含む亜硝酸ｔ－Ｂｕ）。

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、後期段階（例えば、Ｒ_ｘ＝ＩまたはＢｒの場合、適切なボロネートとのＳｕｚｕｋｉクロスカップリングを介して小さなアルキル基を導入する；実施例４７を参照されたい）での式（Ｉ）の他の化合物の修飾によっても生成し得る。

一実施形態では、反応は、ＤＣＭ、ＣＨ_３ＣＮもしくはＴＨＦなどの溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。

一実施形態では、反応は、弱塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡもしくはピリジン、またはそれらの混合物の存在下で行われる。

一態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスのいずれか１つに従って製造される場合、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の化合物の使用
本発明の化合物は、治療的有用性を有するＫｖ３エンハンサー（またはポジティブモジュレーター）である。したがって、一態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

さらなる態様では、本発明は、哺乳動物においてＫｖ３を増強するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

さらなる態様では、本発明は、哺乳動物においてＫｖ３を増強する方法で使用するための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＫｖ３を増強するための医薬品を調製するための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

さらなる態様では、本発明は、哺乳動物においてＫｖ３を増強する方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。

さらなる態様では、本発明は、Ｋｖ３媒介疾患および障害の治療または予防における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または前記式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物の使用を提供する。

さらなる態様では、本発明は、Ｋｖ３媒介疾患および障害を処置または予防するための医薬品の製造における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

さらなる態様では、本発明は、Ｋｖ３媒介疾患および障害を処置または予防する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、処置または予防を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。

一実施形態では、前記Ｋｖ３媒介疾患および障害は神経発達障害である。

一実施形態では、前記Ｋｖ３媒介疾患および障害は、自閉症、脆弱Ｘ症候群、てんかん、知的障害、認知障害、運動失調症、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害および感覚処理障害（例えば、聴覚処理障害）からなる群から選択される神経発達障害である。

一実施形態では、前記Ｋｖ３媒介疾患および障害は自閉症である。

一実施形態では、前記Ｋｖ３媒介疾患および障害は脆弱Ｘ症候群である。

一実施形態では、前記Ｋｖ３媒介疾患および障害はてんかんである。

一実施形態では、前記Ｋｖ３媒介疾患および障害は知的障害である。

一実施形態では、前記Ｋｖ３媒介疾患および障害は認知障害である。

一実施形態では、前記Ｋｖ３媒介疾患および障害は運動失調症である。

一実施形態では、前記Ｋｖ３媒介疾患および障害はうつ病である。

一実施形態では、前記Ｋｖ３媒介疾患および障害は統合失調症である。

一実施形態では、前記Ｋｖ３媒介疾患および障害は、注意欠陥多動性障害である。

一実施形態では、前記Ｋｖ３媒介疾患および障害は、感覚処理障害（例えば、聴覚処理障害）である。

医薬組成物および投与
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および治療不活性担体を含む医薬組成物を提供する。

一実施形態では、本発明は、実施例５５および５６に開示される医薬組成物を提供する。

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として使用し得る。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻スプレー剤の形態）、または直腸（例えば、坐剤の形態）等で、体内に投与し得る。しかしながら、投与は、筋肉内または静脈内（例えば、注射液の形態）等で親的に行い得る。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルを製造するための薬学的に不活性な無機または有機アジュバントで処理し得る。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤のアジュバントとして使用し得る。

軟質ゼラチンカプセルに好適なアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質および液体ポリオール等である。

液剤およびシロップ剤の生産に好適なアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。

注射液に好適なアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。

座剤に適したアジュバントは、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。

さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含み得る。また、さらに他の治療上有用な物質をも含有し得る。

投与量は広範に変化させ得、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の毎日の投与量を、好ましくは１～３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、示されている場合には、本明細書で与えられる上限を超え得ることは明らかである。

本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。

調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、または当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）もしくは結晶化等によって、分離し得る。

特に記載のない場合、全ての反応例および中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。

略号
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＣＮ＝アセトニトリル、Ｂｎ＝ベンジル、ＢＩＮＡＰ＝（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ＣＡＳＲＮ＝ケミカルアブストラクツ登録番号、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｃｓ_２ＣＯ_３＝炭酸セシウム、ＣＯ＝一酸化炭素、ＣｕＣｌ＝塩化銅（Ｉ）、ＣｕＣＮ＝シアン化銅（Ｉ）、ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）、ＤＡＢＣＯ＝１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；トリエチレンジアミン、ＤＡＳＴ＝三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＩＢＡＬ－Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｄｐｐｆ＝１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＤＣ．ＨＣｌ＝Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間、ＦＡ＝蟻酸、Ｈ_２Ｏ＝水、Ｈ_２ＳＯ_４＝硫酸、ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、ＨＢＴＵ＝Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－ウロニウム－ヘキサフルオロ－ホスフェート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｉ２＝ヨウ素、ＩＰＡ＝２－プロパノール、ＩＳＰ＝正イオンスプレー（モード）、ＩＳＮ＝負イオンスプレー（モード）、Ｋ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム、ＫＨＣＯ_３＝炭酸水素カリウム、ＫＩ＝ヨウ化カリウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ_３ＰＯ_４＝リン酸三カリウム、ＬｉＡｌＨ_４またはＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ｍＣＰＢＡ＝メタ－クロロ過安息香酸、ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮａＢＨ_３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、ＮａＨＣＯ_３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＮＯ_２＝亜硝酸ナトリウム、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ_２ＣＯ_３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮＥｔ_３＝トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＮＨ_４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＯＡｃ＝アセトキシ、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン無水物、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＧ＝保護基、Ｐｄ－Ｃ＝パラジウム－活性炭素、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２＝水酸化パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰＴＳＡ＝ｐ－トルエンスルホン酸、Ｒ＝任意の基、ＲＰ＝逆相、ＲＴ＝室温、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、Ｓ－ＰＨＯＳ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨード、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、ＺｎＣｌ_２＝塩化亜鉛、Ｈａｌ＝ハロゲン、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー。

実施例１
３－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン

０℃に冷却した、Ｎ２－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．１７０ｇ、４９１μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２０５μＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、トリホスゲン（６５．５ｍｇ、２２１μｍｏｌ）を一部ずつ添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、有機層を分離し、水相をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、標記化合物（０．１１６ｇ、３１２μｍｏｌ、６３．５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７３．３［Ｍ－Ｈ］^－

工程ａ）３－ニトロ－Ｎ－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）ピリジン－２－アミン

窒素雰囲気下、化合物２－クロロ－３－ニトロピリジン（０．１ｇ、６３１μｍｏｌ）実施例Ａ．１（１６０ｍｇ、６３１μｍｏｌ）キサントホス（７３．０ｍｇ、１２６μｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１３１ｍｇ、９４６μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１４．２ｍｇ、６３．１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を複製物と合わせ、セライトパッドでフィルタにかけ、ＥＡですすぎ（１０ｍＬ×４）、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、化合物２４－２（０．２５ｇ、未精製）を淡黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程ｂ）Ｎ２－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン
化合物３－ニトロ－Ｎ－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）ピリジン－２－アミン（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、純度１０％）を添加し、反応混合物をＨ_２（３０ｐｓｉ）下、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通してフィルタにかけ、濾液を濃縮し、Ｎ２－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．１７ｇ、４７５μｍｏｌ、３５．７％、９６．７％）を灰白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例１と同様に、工程ａ）において２－クロロ－３－ニトロピリジンに代え、それぞれの構成要素を使用して、以下の表の実施例１０を生成した。

実施例

実施例２
９－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－７Ｈ－プリン－８－オン

不活性雰囲気下、１－（６－（（２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－３－（４－ブロモピリミジン－５－イル）尿素（３００ｍｇ、６６０μｍｏｌ）の無水ジオキサン（８ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３０．２ｍｇ、３３μｍｏｌ）、１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（３６．６ｍｇ、６６μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９５．２ｍｇ、９９１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間および１００℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、数滴の飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加して反応を停止した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。不溶物をセライトパッド上での濾過によって除去し、フィルターパッドを酢酸エチルで２回洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。未精製の物質を直接ＳＦＣ精製に供し、標記化合物２２０ｍｇを得、これをヘプタンとＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１溶液（５％～７０％）との混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、標記化合物１１７ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ－Ｈ］^－．

工程ａ）４－ニトロフェニル（６－（（２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）カルバメート塩酸塩
６－（（２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イル）オキシ）ピリジン－３－アミン実施例Ａ．１（７８５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液に、４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（５９１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で６時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去して１．４５ｇの未精製の生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．３［Ｍ－Ｈ］^－．

工程ｂ）１－（６－（（２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－３－（４－ブロモピリミジン－５－イル）尿素
４－ニトロフェニル（６－（（２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）カルバメート塩酸塩（１．４５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、４－ブロモピリミジン－５－アミン（６３１ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４０６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、未精製の物質をヘプタンおよびＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１溶液（５％～７０％）の溶離液混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより生成物が得られ、これをＳＦＣによってさらに精製し、標記化合物（３０５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例２と同様に、以下の表の実施例３、７、９、２８、２９、５０をフェノール（工程ａ）およびアミノ－ハロ－ヘテロアレーン（工程ｂ）から生成した。

実施例４
３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［５－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル

３－（１，１－ジメチルエチル）－４－ヒドロキシベンゾニトリル（ＣＡＳ：４９１０－０４－７）（２８０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および３－（６－クロロ－３－ピリジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（３９４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５５２ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２００℃で５時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮して未精製の生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥し、標記化合物（２２．８ｍｇ、５８．３３μｍｏｌ、収率３．６５％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）Ｎ－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン
化合物２－クロロ－５－ヨードピリジン（９．６４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ニトロピリジン（５．３２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１８．７ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（４．４３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３．５０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物をＮ_２雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、未精製の生成物を得て、これを０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（５．４０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、収率５２．４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｂ）Ｎ２－（６－クロロ－３－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン
Ｎ－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（４．８０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（１．３８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を８０℃に加熱した後、撹拌しながらＦｅ（３．８５ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して残渣を得、これをＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮して、標記化合物（３．８１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、収率８６．６％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｃ）３－（６－クロロ－３－ピリジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
Ｎ２－（６－クロロ－３－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（３．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０．０ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（５．２９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を添加し、形成された混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮して、標記化合物（４．９０ｇ、未精製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４と同様に、以下の表の実施例５、３５、３６、３７、４９を、最終工程において様々なフェノール構成要素を使用して中間体３－（６－クロロ－３－ピリジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンから生成した。場合によっては、マイクロ波条件下で加熱を行った。

実施例６
１－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；塩酸塩

Ｎ４－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）ピリジン－３，４－ジアミン（２３０ｍｇ、６６４μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中混合物に、ＣＤＩ（２１５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、標記化合物（１０５ｍｇ、２５５μｍｏｌ、収率３８．４％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）Ｎ－（３－ニトロ－４－ピリジル）－６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－ピリジン－３－アミン
実施例Ａ．１（１５０ｍｇ、５９０μｍｏｌ）、４－クロロ－３－ニトロピリジン（９３．５ｍｇ、５９０μｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、８８５μｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮して、標記化合物（２８５ｍｇ、未精製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｂ）Ｎ４－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）ピリジン－３，４－ジアミン
Ｎ－（３－ニトロ－４－ピリジル）－６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－ピリジン－３－アミン（２８５ｍｇ、７５７μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ、純度１０％）をＮ_２下で添加した。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ_２で３回パージした。混合物をＨ_２下（２０ｐｓｉ）２０℃で８時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、Ｐｄ／Ｃを除去し、フィルターパッドをＴＨＦ（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮し、標記化合物（２３０ｍｇ、未精製）を黄色固体として得、これを精製することなく直接使用した。

実施例６と同様に、実施例８、１１、１７、２３、４４、４５、４６、５１を、一連の求核芳香族置換、アミンのニトロ基の還元、およびジアミンとＣＤＩとの縮合を使用して、アミン構成要素Ａ．Ｘおよびオルトまたはパラ－ハロニトロ（ヘテロ）アリールから生成した。（＊実施例４４、４５および４６については工程ａ）で塩基として使用したＤＩＥＡ）

実施例１２
３－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；ギ酸塩

Ｎ３－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）ピリジン－３，４－ジアミン（１４０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ．Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（２６２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥して、標記化合物（１０６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、収率６２．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）２－ニトロ－Ｎ－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）ピリジン－３－アミン
６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシピリジン－３－アミン（実施例Ａ．１）（１５０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－４－ニトロピリジン（１４４ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に、キサントホス（６８．３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏ）、二酢酸パラジウム（１３．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、減圧濃縮して未精製の生成物を得、これをカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３０％ＥｔＯＨを含む）＝２０：１～３：１）によって精製して、Ｎ－（４－ニトロ－３－ピリジル）－６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－ピリジン－３－アミン（２１０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、収率９４．５９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）Ｎ３－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）ピリジン－３，４－ジアミン
２－ニトロ－Ｎ－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）ピリジン－３－アミン（２２０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ粉末（１５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１２４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物にＮａ_２ＳＯ_４を添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、未精製のＮ３－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（２３７ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、収率１１７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１２と同様に、以下の表の実施例１３、１４、２７を、アミン構成要素Ａ．Ｘおよびオルトまたはパラ－ハロニトロ（ヘテロ）アリールから生成した。

実施例１５
２－イソプロピル－４－［［５－（８－オキソ－７Ｈ－プリン－９－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル

４－［（５－アミノ－２－ピリジル）オキシ］－２－イソプロピル－ベンゾニトリル（実施例Ａ．７）（７５．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびエチルＮ－（４－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中混合物に、キサントホス（１７．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１２．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥して、２－イソプロピル－４－［［５－（８－オキソ－７Ｈ－プリン－９－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル（４３．６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率３７．４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）エチルＮ－（４－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート
４－クロロピリミジン－５－アミン（１０００ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸エチル（１．８９ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～３：１）によって精製して、濃縮し、エチルＮ－（４－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、収率５．１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１５と同様に、実施例１８、２４、２５をアミン構成要素Ａ．Ｘおよび関連するカルバミン酸エチルから生成した。

実施例１６
２－イソプロピル－４－［［５－（２－オキソ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル

４－ヒドロキシ－２－イソプロピル－ベンゾニトリル（ＣＡＳ：１４１１４－３２－０）（１３０ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）中溶液に、１－（６－クロロ－３－ピリジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（２００ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、密閉管中２００℃で４時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥して、２－イソプロピル－４－［［５－（２－オキソ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル（８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２．７％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）６－クロロ－Ｎ－（３－ニトロ－４－ピリジル）ピリジン－３－アミン
２－クロロ－５－ヨードピリジン（１０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、４－アミノ－３－ニトロピリジン（５．８１ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．９１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２．４２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０．４ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して残渣を得、これをシリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～０：１で溶出）によって精製し、濃縮して、６－クロロ－Ｎ－（３－ニトロ－４－ピリジル）ピリジン－３－アミン（９．２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、収率８７．９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｂ）Ｎ４－（６－クロロ－３－ピリジル）ピリジン－３，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ－（３－ニトロ－４－ピリジル）ピリジン－３－アミン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）中溶液に、鉄（６６８ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３２３ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で４時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、固体をＥｔＯＨで３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、Ｎ４－（６－クロロ－３－ピリジル）ピリジン－３，４－ジアミン（４００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、粗収率１５１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｃ）１－（６－クロロ－３－ピリジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン
Ｎ４－（６－クロロ－３－ピリジル）ピリジン－３，４－ジアミン（１００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ．Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１４７ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。混合物にＭｅＯＨを添加し、混合物をフィルタにかけた。濾液を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、１－（６－クロロ－３－ピリジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率１７．９％）を薄灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１６と同様に、実施例２６を、最終工程においてそれぞれのフェノール構成要素を使用して生成した。

実施例１９
２－イソプロピル－４－［［５－（２－オキソ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル

４－ヒドロキシ－２－イソプロピル－ベンゾニトリル（ＣＡＳ：１４１１４－３２－０）（０．２００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および３－（６－クロロ－３－ピリジル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン（３０３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２０５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２００℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）、引き続いてＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させて残渣を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（３３．０ｍｇ、８８．４μｍｏｌ、収率７．８４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）６－クロロ－Ｎ－（２－ニトロフェニル）ピリジン－３－アミン
２－クロロ－５－ヨードピリジン（２０．０ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）、２－ニトロアニリン（１１．５ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．８８ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８．４５ｇ、８３．５ｍｍｏｌ、１１．６ｍＬ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１３６ｇ、４１８ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１．５６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下にて１１０℃で４８時間撹拌した。未精製の反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）および食塩水（１００ｍＬ×３回）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の生成物を混合溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１，２５０ｍＬ）を用いて粉砕し、標記化合物（１３ｇ）を赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｂ）Ｎ２－（６－クロロ－３－ピリジル）ベンゼン－１，２－ジアミン
６－クロロ－Ｎ－（２－ニトロフェニル）ピリジン－３－アミン（１２．０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（５４．２ｇ、２４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。得られた未精製の油状物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、１ＭＮａＯＨ（２００ｍＬ）で処理した。二相系を２０分間激しく撹拌して、スズ塩を完全に沈殿させた。次いで、培地を焼結漏斗を通して珪藻土でフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）を流しながら洗浄した。有機層を食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、有機層を最後にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１で溶出することによってシリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、標記化合物（８．００ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、収率７１．１％、純度９３．８％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｃ）３－（６－クロロ－３－ピリジル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
Ｎ２－（６－クロロ－３－ピリジル）ベンゼン－１，２－ジアミン（６．４０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００．０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（９．２２ｇ、１１７ｍｍｏｌ、９．４１ｍＬ）を添加し、０℃で撹拌した。トリホスゲン（３．２９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって慎重に添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、２５℃で２時間加熱した。混合物をＨＣｌ（０．５Ｍ（水溶液）、１５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を減圧濃縮して未精製の生成物を得た。水相をＮａＨＣＯ_３でｐＨ約８に調整し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、減圧濃縮して未精製の生成物を得た。白色固体として合わせた未精製の生成物（６．７１ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、収率９３．８％）を精製せずに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１９と同様に、実施例２０～２２を、最終工程においてそれぞれのフェノール構成要素を使用して生成した。

実施例３０
１－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン

３－Ｎ－［６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］ピリジン－２，３－ジアミン（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の（４ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、０℃に冷却し、引き続いてトリホスゲン（２６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を同じ温度で滴加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。次いで、未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）によって精製し、標記化合物（１２．０ｍｇ、１９％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］カルバメート
６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－アミン（Ａ．３）（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．１５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、０℃でトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０％～４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］カルバメート（１１０ｍｇ、７７％）を無色の粘着性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（２－ニトロピリジン－３－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に３－フルオロ－２－ニトロピリジン（６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。このようにして得られた未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（２－ニトロピリジン－３－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、７８％）を黄色がかった粘着性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－［６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（２－ニトロピリジン－３－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）および１滴の水中攪拌溶液に、亜鉛末（１５２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（１９６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。反応混合物をセライトを通してフィルタにかけ、濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－［６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］カルバメート（１３０ｍｇ、９３％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｄ）３－Ｎ－［６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］ピリジン－２，３－ジアミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－［６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、予め０℃Ｃで冷却したジオキサン（３ｍＬ）中４ＮＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を粉砕し、減圧下で乾燥させ、３－Ｎ－［６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］ピリジン－２，３－ジアミン（９０ｍｇ，９８％）のＨＣｌ塩を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。（ＴＬＣによるモニタリング。）

実施例３０と同様に、実施例３１～３３を、工程ｂ）におけるそれぞれのフルオロニトロピリジン構成要素を使用して生成した。

実施例３４
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン

１－Ｎ－［６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］ベンゼン－１，２－ジアミン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。トリホスゲン（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を滴加し、同じ温度に維持しながら３０分間撹拌した。反応塊の反応を水（１０ｍＬ）で停止し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機部分を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮して未精製の塊を得、これをヘキサン中１０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物（３１ｍｇ、７２％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－ニトロフェニル）ピリジン－３－アミン
６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－アミン（Ａ．３）（１２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４３２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中混合物をアルゴンで５分間脱気し、続いて１－ブロモ－２－ニトロベンゼン（１０７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（４９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（４６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を密封し、９０℃で１８時間加熱した。反応塊をセライト床を通してフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機部分を水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮して未精製の塊を得、これをヘキサン中２～５％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物（１５６ｍｇ、８４％）を褐色のゴム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｂ）１－Ｎ－［６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］ベンゼン－１，２－ジアミン
６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－ニトロフェニル）ピリジン－３－アミン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１９５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２５１ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）および水（０．０３ｍＬ）中混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を焼結漏斗でフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮して、標記化合物（１３０ｍｇ、９５％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３８
３，５－ジメチル－４－［［５－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル

ライブラリー化学プロトコル：
４－［［５－［（３－アミノ－２－ピリジル）アミノ］－２－ピリジル］オキシ］－３，５－ジメチル－ベンゾニトリル（１当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）中混合物に、ＣＤＩ（３当量）、ピリジン（２．５当量）を一度に添加した。混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、最終生成物（２４．５ｍｇ、５工程で収率１．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）３，５－ジメチル－４－［（５－ニトロ－２－ピリジル）オキシ］ベンゾニトリル
４－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－ベンゾニトリル（４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－クロロ－５－ニトロピリジン（４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（４ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＳｐｅｅｄｖａｃによって濃縮して未精製の生成物を得、これを次の工程に直接使用した。

工程ｂ）４－［（５－アミノ－２－ピリジル）オキシ］－３，５－ジメチル－ベンゾニトリル
３，５－ジメチル－４－［（５－ニトロ－２－ピリジル）オキシ］ベンゾニトリル（４．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（５６ｍｇ、純度１０．０％、１．００当量）を、次いでトリエチルシラン（４．０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、Ｐｄ（ＯＨ）_２を除去し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｓｐｅｅｄｖａｃによって濃縮して未精製の生成物を得、これを次の工程に直接使用した。

工程ｃ）３，５－ジメチル－４－［［５－［（３－ニトロ－２－ピリジル）アミノ］－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル
４－［（５－アミノ－２－ピリジル）オキシ］－３，５－ジメチル－ベンゾニトリル（１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－フルオロ－３－ニトロピリジン（２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮＭＰ（４ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加した。混合物をマイクロ波で加熱しながら、２００℃で４時間撹拌した。混合物を水１０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＳｐｅｅｄｖａｃによって濃縮して未精製の生成物を得、これを次の工程に直接使用した。
［場合によっては、修飾を使用した：ＤＭＳＯ、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５当量）を１００℃で１６時間撹拌し、引き続いて濾過し、ＨＰＬＣによって精製した］。

工程ｄ）４－［［５－［（３－アミノ－２－ピリジル）アミノ］－２－ピリジル］オキシ］－３，５－ジメチル－ベンゾニトリル
３，５－ジメチル－４－［［５－［（３－ニトロ－２－ピリジル）アミノ］－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル（１．００当量）のＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（純度１０．０％、０．１当量）、続いてトリエチルシラン（１０．０当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、Ｓｐｅｅｄｖａｃによって濃縮して未精製の生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。

実施例３８と同様に、実施例３９～４１を、工程ａ）のそれぞれのフェノール構成要素を使用して生成した。

実施例４２
１－［６－（３－クロロ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン

Ｎ４－［６－（３－クロロ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］ピリジン－３，４－ジアミン（９０１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（１．３４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（５４５ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、０．５５６ｍＬ）を添加した。混合物を６５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製した。標記化合物（４６８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率４７．７％、純度９９．１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）２－（３－クロロ－４－メチル－フェノキシ）－５－ニトロ－ピリジン
３－クロロ－４－メチル－フェノール（４２８ｇ、３．０モル）および２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（４７６ｇ、３．００モル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（４１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、減圧下４０℃で濃縮した。残渣を水（８ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。標記化合物（８２０ｍｇ、未精製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ｂ）６－（３－クロロ－４－メチル－フェノキシ）ピリジン－３－アミン
２－（３－クロロ－４－メチル－フェノキシ）－５－ニトロ－ピリジン（８２０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（４３．５ｍｇ、３１０μｍｏｌ）、次いで、トリエチルシラン（３．０１ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、４．１３ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶液は無色になった。混合物をフィルタにかけ、Ｓｐｅｅｄｖａｃによって濃縮した。標記化合物（７０１ｍｇ、未精製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｃ）６－（３－クロロ－４－メチル－フェノキシ）－Ｎ－（３－ニトロ－４－ピリジル）ピリジン－３－アミン
６－（３－クロロ－４－メチル－フェノキシ）ピリジン－３－アミン（７０１ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）および４－クロロ－３－ニトロピリジン（９４７ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に、クエン酸水和物（１．２６ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）を一度に添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、減圧濃縮した。残渣を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。標記化合物（９１１ｍｇ、未精製）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｄ）Ｎ４－［６－（３－クロロ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］ピリジン－３，４－ジアミン
６－（３－クロロ－４－メチル－フェノキシ）－Ｎ－（３－ニトロ－４－ピリジル）ピリジン－３－アミン（９１１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルシラン（２．５２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、３．４７ｍＬ）、次いで、Ｐｄ（ＯＨ）_２（３５．９ｍｇ、２５５μｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、減圧濃縮した。標記化合物（８９２ｍｇ、未精製）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４３
９－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－７Ｈ－プリン－８－オン

Ｎ４－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］ピリミジン－４，５－ジアミン（２４０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（２４１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、形成された混合物を４０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して未精製の生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて純粋でない標記化合物（５６．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率２１．６％）を得て、これを分取ＨＰＬＣによって再精製し、凍結乾燥させて、標記化合物（１９．５ｍｇ、５５．３μｍｏｌ、収率３４．５１％、純度９８．９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）５－ブロモ－Ｎ－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－アミン
６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－アミン（Ａ．３）（１．００ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）および４－クロロ－５－ブロモピリミジン（８４０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４．００ｍＬ）中混合物に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８２６ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、水を添加し（２０．０ｍＬ）、混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％の勾配で溶離）によって精製し、減圧濃縮して、標記化合物（１．５０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率８９．２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｂ）Ｎ４－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－Ｎ５－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン
５－ブロモ－Ｎ－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－アミン（１．５０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）および（４－メトキシフェニル）メタンアミン（７９７ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、７５２μＬ）のｔ－アミル－ＯＨ（１５．０ｍＬ）中混合物に、ｔＢｕＸＰｈｏｓＰｄＧ３（１５４ｍｇ、１９４μｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（２．００Ｍ、５．８１ｍＬ）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を、Ｎ_２下、９０°Ｃで１２時間撹拌した。反応混合物に水（５０．０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％の勾配で溶出）によって精製し、標記化合物（２５０ｍｇ、５６４μｍｏｌ、収率１４．６％）を褐色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｃ）Ｎ４－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］ピリミジン－４，５－ジアミン
Ｎ４－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－Ｎ５－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（２５０ｍｇ、５６４μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（４．００ｍＬ）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、標記化合物（２４０ｍｇ、未精製）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４８
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－オン

Ｎ３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］ピラジン－２，３－ジアミン（２１３ｍｇ、６６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物に、ＣＤＩ（６４１ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、ピリジン（３１３ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。標記化合物を黄色固体（８２．５ｍｇ、収率３５．６％、純度９０％）として得、引き続いて分取ＨＰＬＣによって再精製し、標記化合物を黄色固体（３２．３ｍｇ、収率１４．３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）３－クロロ－Ｎ－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］ピラジン－２－アミン
６－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－アミン（Ａ．３）（２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２の保護下、０℃でＮａＨＭＤＳ（４．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．０当量）の溶液を滴下した。反応混合物を３０℃に加温し、８時間攪拌した。２，３－ジクロロピラジン（４．００ｍｍｏｌ、２．０当量）を上記溶液に添加した。反応混合物を３０℃でさらに１６時間攪拌した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物を黄色油状物として得た（４９８ｍｇ、収率７２．７％）。

工程ｂ）Ｎ－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］テトラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン
３－クロロ－Ｎ－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］ピラジン－２－アミン（２００ｍｇ、５８３μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＮａＮ_３（１３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２５℃で一度に添加した。混合物を１００℃まで加熱し、２０時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（６ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。標記化合物（２００ｍｇ、未精製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｃ）Ｎ３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］ピラジン－２，３－ジアミン
Ｎ－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］テトラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（１９０ｍｇ，４８９μｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）、１－ブタノール（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｆｅ（１．３７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（２．６２ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２５℃で一度に添加した。混合物を１００℃まで加熱し、１３時間撹拌した。追加のＦｅ（４．１０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（７．８５ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の添加を一度に行った。混合物を１２０℃で５時間撹拌した。この混合物を約２５℃まで冷却した。混合物をフィルタにかけ、濾液を４０℃で減圧濃縮した。残渣を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。標記化合物（１７０ｍｇ、未精製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５２
３－イソプロピル－４－［３－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）シクロブトキシ］ベンゾニトリル

ｒａｃ－３－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（５０ｍｇ、２４４μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２０．５ｍｇ、５１２μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、引き続いて４－クロロ－３－イソプロピルベンゾニトリル（Ｃ．２）（５２．５ｍｇ、２９２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波を照射しながら８０℃で６０分間、次いで１１０℃で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を１１０℃でさらに１６時間攪拌した。反応混合物に数滴の飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加することによって反応を停止し、未精製の溶液を逆相ＨＰＬＣ精製に直接供し、標記化合物２１．４ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｂ）ｒａｃ－１－（２－ブロモピリジン－３－イル）－３－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）尿素
２－ブロモピリジン－３－アミン（０．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、不活性雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（３９２ｍｇ、５３０μｌ、３．０３ｍｍｏｌ）およびカルボノクロリド酸フェニル（４７５ｍｇ、３８２μｌ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ｒａｃ－（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブタン－１－オール塩酸塩（ＣＡＳ：１２０５０３７－９５－１）（３７５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７８４ｍｇ、１．０６ｍｌ、６．０７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３の２Ｍ水溶液で抽出して有機相を回収し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。未精製の物質をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（０％～１０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物６９５ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｃ）ｒａｃ－３－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
不活性雰囲気下、ｒａｃ－１－（２－ブロモピリジン－３－イル）－３－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）尿素（６５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１５ｍＬ）中懸濁液に、ＤＰＰＦ（１２６ｍｇ、２２７μｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０４ｍｇ、１１４μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５４６ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ_３の１Ｍ水溶液の混合物に注ぎ、混合物を５分間撹拌した。次いで、二相混合物を抽出のために分液漏斗に移した。有機相を回収し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製の物質をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（０％～１０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物３０５ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５３
１－［３－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）シクロブチル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン

ｒａｃ－Ｎ４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）シクロブチル）ピリジン－３，４－ジアミン（１００ｍｇ、３３４μｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）／ＤＭＦ（０．２ｍＬ）混合物中の懸濁液に、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（５６．９ｍｇ、３５１μｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を５０℃で１．５時間撹拌した。ＣＤＩ（１１４ｍｇ、７０１μｍｏｌ）をさらに添加し、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、未精製の残渣を逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、標記化合物４８．３ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）シクロブチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（ＣＡＳ：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート）（０．７５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中溶液に、３－メトキシ－４－メチルフェノール（６０９ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（８９１ｍｇ、８５７μＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。トリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（４０５ｍｇ、３８９μＬ、２．０ｍｍｏｌ）をさらに添加し、次いで、反応混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の１Ｎ水溶液で抽出し、有機相を回収し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製の物質を、ヘプタンおよび酢酸エチル（５％～２０％）の混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、フェノールが混入した生成物６９０ｍｇを得た。これをＳＦＣによって精製し、標記化合物（３８９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｂ）（１ｒ，３ｒ）－３－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン；塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１．０３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４．０ＭＨＣｌ溶液（５．０３ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、標記化合物（８０５ｍｇ、未精製）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ｃ）Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）シクロブチル）－３－ニトロピリジン－４－アミン
（１ｒ，３ｒ）－３－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン塩酸塩（５３０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（７０３ｍｇ、９４９μＬ、５．４４ｍｍｏｌ）および４－クロロ－３－ニトロピリジン（３７９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、未精製残渣を酢酸エチルとＮａＨＣＯ_３の１Ｍ水溶液との間で分配した。有機相を回収し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、７５２ｍｇの標記化合物を得、これをさらに精製することなく直接使用した。

工程ｄ）ｒａｃ－Ｎ４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）シクロブチル）ピリジン－３，４－ジアミン
Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）シクロブチル）－３－ニトロピリジン－４－アミン（７１６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の酢酸（７ｍＬ）中溶液に、鉄（４２５ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。５０℃で３０分後、濃い沈殿物が形成され、撹拌が阻害された。撹拌を再開するためには酢酸（２．５ｍＬ）で希釈する必要があった。揮発物を減圧下で除去し、未精製の残渣をジクロロメタンに懸濁し、６Ｎアンモニア水溶液を添加した。二相混合物を１５分間激しく撹拌し、水相のｐＨの制御は６～７を示したので、ｐＨがおよそ１０～１１になるまで濃縮ＮａＯＨ水溶液を添加することによって塩基性化した。沈殿が形成され、これをセライトパッド上での濾過によって除去し、フィルターパッドをジクロロメタンで洗浄し、次いで二相濾液を分液漏斗に移した。抽出後、エマルジョンは相分離を困難にしたので、セライトのパッド上で濾過によって除去し、有機相を回収した。水相をジクロロメタンで２回逆抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（１％～２０％、次いで２０％の３％Ｅｔ_３Ｎのメタノール中溶液）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物（６９８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４７
１－［６－［４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン

１－［６－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（３５．０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３１．１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（９４．０ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）．を添加した。混合物をＮ_２下、１１０℃で６時間撹拌した。反応物をフィルタにかけ、濾液を濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させ（２回）、１－［６－［４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（４．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率１３．８％）を薄灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）１－［６－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン
４－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノール（１００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中溶液に、１－（６－クロロ－３－ピリジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（実施例１６、工程ｃ）（１１５ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８０．７ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波で照射しながら、密閉管中２００℃で２時間撹拌した。混合物を他の３つのバッチと合わせ、フィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥して、１－［６－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率２２％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

構成要素の合成
実施例Ａ．１
６－（（２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イル）オキシ）ピリジン－３－アミン

２－（（２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イル）オキシ）－５－ニトロピリジン（８９４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液に、不活性雰囲気下でＰｄ／Ｃ１０％（ｗ／ｗ１０％）（８８ｍｇ、８２７μｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．８８ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、式：１０）を加え、次いで、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。Ｐｄ触媒をセライトパッド上での濾過によって除去し、フィルターパッドをメタノールで２回洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。未精製の残渣を酢酸エチルおよびＮａ_２ＣＯ_３の１Ｍ水溶液の間で分配し、有機相を回収し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、７８５ｍｇの未精製の標記化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）２－（（２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イル）オキシ）－５－ニトロピリジン
２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－オール実施例Ｂ．１（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２－フルオロ－５－ニトロピリジン（４３８ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＭＮａＨＣＯ_３溶液で抽出し、有機相を回収し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、８９４ｍｇの所望の未精製の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例Ａ．２
６－（（２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イル）オキシ）ピリジン－３－アミン

２－（３－クロロ－４－メチルフェノキシ）－５－ニトロピリジン（４．９４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）中溶液に、不活性雰囲気下でＰｔ／Ｃ５％（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１１．２ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を７０℃で２時間撹拌した。Ｐｔ触媒をセライトパッドによる濾過によって除去し、フィルターパッドをメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。未精製の残渣を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ_３の１Ｍ水溶液の間で分配し、有機相を回収し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、標記化合物４．６４ｇを未精製の生成物として得た。これを次の工程で直接使用し得、またはヘプタンと酢酸エチルの混合物（５％～７０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）２－（３－クロロ－４－メチルフェノキシ）－５－ニトロピリジン
３－クロロ－４－メチルフェノール（２．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（７０１ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いで、反応混合物を室温で１０分間攪拌し、引き続いて２－クロロ－５－ニトロピリジン（２．７８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。数滴の飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加することによって反応を停止し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の１Ｍ水溶液で抽出した。有機相を回収し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、４．９４ｍｇの標記化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６５．２［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例Ａ．３
６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）ピリジン－３－アミン

２－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）－５－ニトロピリジン（９．８７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に、不活性雰囲気下でＰｄ／Ｃ１０％（１０％ｗ／ｗ）（９８７ｍｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、ギ酸アンモニウム（１７．２ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。パラジウム触媒をセライトパッドによる濾過によって除去し、フィルターパッドをメタノールで２回洗浄し、濾液を減圧濃縮した。未精製の残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ_３の１Ｍ水溶液で抽出し、有機相を回収し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製の物質をヘプタンおよび酢酸エチル（５％～６０％）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物（７．２５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）２－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）－５－ニトロピリジン
３－メトキシ－４－メチルフェノール（４．９７ｇ、３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、２－クロロ－５－ニトロピリジン（５．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１２．９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、未精製の残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配し、有機相を回収し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、標記化合物（９．８７ｇ、未精製）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例Ａ．４
３－フルオロ－４－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシアニリン

化合物４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］（６８０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％）を添加し、次いで、混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１０時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して、標記化合物（６２４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率８０．６％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］
３，４－ジフルオロニトロベンゼン（３５０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２４３μＬ）および実施例Ｂ．１（３５７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６０８ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮し、標記化合物（６８０ｍｇ、未精製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例Ａ．４と同様に、以下の表の実施例Ａ．４、Ａ．５およびＡ．１２を、工程ａ）のそれぞれの構成要素を使用して生成した。

実施例Ａ．６
４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェノキシ）－２－イソプロピル－ベンゾニトリル

４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）－２－イソプロピル－ベンゾニトリル（７１０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）中溶液に、亜鉛（７７３ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（６３２ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、フィルタにかけ、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）に溶解した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェノキシ）－２－イソプロピル－ベンゾニトリル（５５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率８６．１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）－２－イソプロピル－ベンゾニトリル
４－クロロ－３－フルオロニトロベンゼン（ＣＡＳ：３５０－３１－２）（４３６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５．３ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム（１０２９ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）および４－ヒドロキシ－２－イソプロピル－ベンゾニトリル（４００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次に、混合物を９０℃で１０時間撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃを添加した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１から５：１の勾配）によって精製し、濃縮して、４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）－２－イソプロピル－ベンゾニトリル（６９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率９２．６％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例Ａ．６と同様に、以下の表の実施例Ａ．７～Ａ．９を生成した：

実施例Ａ．１０
５－フルオロ－６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）ピリジン－３－アミン

３－フルオロ－２－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－５－ニトロ－ピリジン（４．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）_２（３．４０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下でトリエチルシラン（１４．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下５０℃で濃縮した。残渣をＴＭＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。残渣を廃棄した。溶液を４０℃で減圧濃縮した。残渣をＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、フィルタにかけ、標記化合物（２．６ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、収率７７．１％）を青色固体として得、これを精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程ａ）３－フルオロ－２－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－５－ニトロ－ピリジン
３－メトキシ－４－メチル－フェノール（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および２－クロロ－３－フルオロ－５－ニトロ－ピリジン（ＣＡＳ：１０７９１７９－１２－６）（１．９２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４５ｍＬ）中溶液にＫ_２ＣＯ_３（４．５０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５℃で１６時間撹拌した。溶液をフィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物（４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、収率５６．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例Ａ．１０と同様に、以下の表の実施例Ａ．１１を生成した：

実施例Ｂ．１
スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－オール

例えば国際公開第２０１２／７６８７７号、２０１２に報告されているように合成。（ＣＡＳ：１３１１１３９－７９－３）

実施例Ｂ．２
４－ヒドロキシ－２－イソプロポキシ－ベンゾニトリル

４－ブロモ－２－イソプロポキシベンゾニトリル（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ，１３６９８９８－８２－７）（０．５０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（２５７ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（１７７ｍｇ、４１７μｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１９１ｍｇ、２０８μｍｏｌ）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、次いで、水（５０ｍＬ）および１ＭＨＣｌ水溶液を添加し、ｐＨを４に調整した。水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１勾配）で精製して、標記化合物（９８．３ｍｇ、１８０μｍｏｌ、収率７８％、純度９３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例Ｃ．１
メチルＮ－（４－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート

４－クロロピリミジン－５－アミン（１５００ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸メチル（１．７９ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で５時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～３：１）によって精製し、濃縮し、メチルＮ－（４－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、収率６．４５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例Ｃ．２
４－クロロ－３－イソプロピルベンゾニトリル

４－アミノ－３－イソプロピルベンゾニトリル（ＣＡＳ：７６０９２４－８７－６）（２．０５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍｌ）中溶液に、不活性雰囲気下で塩化銅（ＩＩ）（１．８３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７９ｇ、２．０７ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を室温で２０分間、引き続いて６０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、４ＭＮＨ_３水溶液で抽出し、有機相を回収し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相をＮａＯＨの１Ｍ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、２．０５ｇの未精製の油状物を得て、これをヘプタンおよび酢酸エチルの混合物（５％～３０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物１．２２ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例Ｃ．３
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート

４－クロロピリミジン－５－アミン（２００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイソプロピルカーボネート（０．０７ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイソプロピルカーボネート（０．０７ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～３：１の勾配）によって精製し、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（９８ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、収率２７．６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５４
Ｋｖ３．１、Ｋｖ３．２、Ｋｖ３．３、およびＫｖ３．４アッセイの説明
インビトロでは、ハイスループット細胞電気生理学を使用して、３８４ウェルプレート中の化合物のライブラリーおよび医薬品化学プロファイリングのための単一濃度スクリーニングおよびＩＣ５０決定において化合物の電圧依存性を検出した。

Ｋｖ３．１、３．２、３．３、および３．４のコードＤＮＡを安定に発現するＨＥＫ－２９３細胞株を、自動パッチクランプ（ＡＰＣ）プラットフォーム、Ｓｏｐｈｉｏｎ／Ｄｅｎｍａｒｋ製のＱｕｂｅで検証した。細胞培養物を、ＦＢＳおよび適切な抗生物質を含有するＤＭＥＭ細胞増殖培地中、３７℃、５％ＣＯ_２で最大２０継代維持した。種々の一価および二価カチオンを含有する細胞内および細胞外（ｗ．グルコース）ＨＥＰＥＳ緩衝液を、それぞれｐＨ７．２および７．４に調整した。細胞を７５％培養密度で回収し、細胞外緩衝液に再懸濁し、ウェルに添加した。ＡＰＣによる全細胞記録を確立するために負圧を印加した。

活性化されたチャネルを通る電流を、脱分極電圧ステップを使用することによってＡＰＣによって直接測定した。－８０ｍＶの保持電位および＋１０ｍＶまたは－８０ｍＶ～＋４０ｍＶの１０ｍＶステップの複数の試験パルスをそれぞれ使用して、電圧依存性プロトコルのベースライン電流を確立した。試験化合物をベースライン記録後に添加し、引き続いて１０分間のインキュベーションおよび電圧依存性プロトコルの記録を行った。データをベースライン電流および漏れ電流について補正し（ウェルベース）、％増強について正規化した（プレートベース）。様々な効力の２つの以前に報告されたＫｖ３陽性モジュレーターをランニングおよびプレート間品質管理に使用した。非選択的で強力なポジティブモジュレーターを陽子対照として使用した。電位差パーセントを－２０ｍＶの電圧依存性プロトコルで分析し、チャネル活性化における電圧シフトを、－８０ｍＶから＋４０ｍＶへの電圧ステッププロトコルを使用して分析した。同様の方法を使用して、Ｋｖ３．２、Ｋｖ３．３、およびＫｖ３．４過剰発現細胞株に対する選択性を評価した。

式（Ｉ）の化合物についてのいくつかの例示的な結果を表１に列挙する。

実施例５５
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用し得る。
錠剤あたり
有効成分２００ｍｇ
微結晶セルロース１５５ｍｇ
コーンスターチ２５ｍｇ
タルク２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースｅ２０ｍｇ
４２５ｍｇ

実施例５６
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセル剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用し得る：
カプセル剤あたり
有効成分１００．０ｍｇ
コーンスターチ２０．０ｍｇ
ラクトース９５．０ｍｇ
タルク４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウムｅ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ

Claims

式（Ｉ）：

（式中、
Ａは、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり；
Ｂは、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリール、５～１４員のヘテロアリール、およびＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され；
Ｌは、－Ｏ－であり；
Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^４は、それぞれ独立してＣＨおよびＮから選択され；
Ｙ^３は、ＣＨ、Ｎ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、およびＣ－ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され；
（ｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、－ＳＯ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキル、および３～１４員のヘテロシクリルから選択され；または
（ｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、－ＳＯ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキル、および３～１４員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１４員の複素環またはＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルを形成する）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であって、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、３－（３－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（ＣＡＳＲＮ６１９６３－１４－２）または３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（ＣＡＳＲＮ６１９６３－１２－０）ではない、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
ＡがＣ_６－Ｃ_１４－アリールである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ａがフェニルである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ａが、フェニルまたはピリジルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｂが５～１４員のヘテロアリールである、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｂがピリジルである、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｂがフェニル、ピリジルおよびシクロブチルから選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｙ^２がＣＨである、請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｙ^３が、ＣＨ、Ｎ、Ｃ－ハロゲンおよびＣ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｙ^３が、ＣＨ、Ｎ、Ｃ－ＦおよびＣ－メチルから選択される、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｙ^４がＣＨである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^１が、水素、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^１が水素である、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^２が水素である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^３が水素である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^４が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^４がＣ_１－Ｃ_６－アルキルである、請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^４がメチルである、請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^５が、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシおよびハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^５がＣ_１－Ｃ_６－アルコキシである、請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^５がメトキシである、請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合している原子と一緒になって、３～１４員の複素環を形成する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合している原子と一緒になって、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタ－６－エンまたは５－チアスピロ［２．４］ヘプタ－６－エン環を形成する、請求項２２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^６が水素またはＣ_１－Ｃ_６－アルキルである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^６が水素である、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ａが、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリールおよび５～１４員のヘテロアリールから選択され；
Ｂが、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリール、５～１４員のヘテロアリールおよびＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され；
Ｌが－Ｏ－であり；
Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^４が、それぞれ独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｙ^３が、ＣＨ、Ｎ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびＣ－ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され；
Ｒ^１が、水素、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され；
Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ水素であり；
Ｒ^４が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され；
Ｒ^５が、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシおよびハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択されるか；または
Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合している原子と一緒になって、３～１４員の複素環を形成し；
Ｒ^６が、水素またはＣ_１－Ｃ_６－アルキルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ａが、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリールであり；
Ｂが、５～１４員のヘテロアリールであり；
Ｌが、－Ｏ－であり；
Ｙ^１が、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ^２およびＹ^４が、いずれもＣＨであり；
Ｙ^３が、ＣＨ、Ｎ、Ｃ－ハロゲンおよびＣ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^６が、それぞれ水素であり；
Ｒ^４が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルであり；
Ｒ^５が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシであるか；または
Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合している原子と一緒になって、３～１４員の複素環を形成する、
請求項２６に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ａが、フェニルであり；
Ｂが、ピリジルであり；
Ｌが、－Ｏ－であり；
Ｙ^１が、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ^２およびＹ^４が、いずれもＣＨであり；
Ｙ^３が、ＣＨ、Ｎ、Ｃ－ＦおよびＣ－メチルから選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^６が、それぞれ水素であり；
Ｒ^４が、メチルであり；
Ｒ^５が、メトキシであるか；または
Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合している原子と一緒になって、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタ－６－エンまたは５－チアスピロ［２．４］ヘプタ－６－エン環を形成する、
請求項２７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
３－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
９－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－７Ｈ－プリン－８－オン；
３－［６－（３－クロロ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［５－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
１－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；
６－フルオロ－３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
３－（３－フルオロ－４－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
１－［６－［４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－６－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
３－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン；
２－イソプロピル－４－［［５－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
４－［［５－（６－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ピリジル］オキシ］－２－イソプロピル－ベンゾニトリル；
３－（５－メチル－６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン；
１－［５－フルオロ－６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；
１－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－５－メチル－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
１－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
２－イソプロピル－４－［［５－（８－オキソ－７Ｈ－プリン－９－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
３－（３－フルオロ－４－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－フェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン；
１－［３－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）シクロブチル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；
３－［６－（３－フルオロ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
３－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－オン；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［５－（８－オキソ－７Ｈ－プリン－９－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－５－メチル－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
２－エチル－４－［［５－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
３－［６－（２－フルオロ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
１－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；
４－［２－フルオロ－４－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）フェノキシ］－２－イソプロピル－ベンゾニトリル；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［５－（２－オキソ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
３－［６－（２－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
３，５－ジメチル－４－［［５－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［５－（６－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
９－［６－［４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－ピリジル］－７Ｈ－プリン－８－オン；
２－イソプロピル－４－［［５－（２－オキソ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
３－メチル－４－［［５－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
４－［［５－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ピリジル］オキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
９－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－７Ｈ－プリン－８－オン；
６－クロロ－３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
１－［６－（３－クロロ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［５－（２－オキソ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
９－［６－（３－クロロ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－７Ｈ－プリン－８－オン；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［２－フルオロ－４－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）フェノキシ］ベンゾニトリル；
２－イソプロピル－４－［［５－（２－オキソ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
３－［６－［（５－メトキシ－６－メチル－３－ピリジル）オキシ－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
３－イソプロピル－４－［３－（２－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）シクロブトキシ］ベンゾニトリル；
２－エチル－４－［［５－（２－オキソ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；
４－［２－フルオロ－４－（８－オキソ－７Ｈ－プリン－９－イル）フェノキシ］－２－イソプロピル－ベンゾニトリル；
１－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
２－イソプロポキシ－４－［［５－（２－オキソ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－２－ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル；および
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
３－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
９－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－７Ｈ－プリン－８－オン；
１－（６－スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－４－イルオキシ－３－ピリジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン；
６－フルオロ－３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－６－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；
３－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン；および
１－［６－（３－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）－３－ピリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン
から選択される、請求項２９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
請求項１～３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を製造するためのプロセスであって、式１

（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｒ^１～Ｒ^６およびＹ^１～Ｙ^４は請求項１～２８のいずれか一項で定義されたとおりである）
のジアミンを、カップリング剤と反応させて式（Ｉ）の前記化合物を形成することを含む、プロセス。
請求項３１に記載のプロセスに従って製造した場合の、請求項１～３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
治療活性物質としての使用のための、請求項１～３０および３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
請求項１～３０および３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
Ｋｖ３媒介疾患および障害の処置または予防に使用するための、請求項１～３０および３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項３４に記載の医薬組成物。
前記Ｋｖ３媒介疾患および障害が神経発達障害である、請求項３５に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
前記神経発達障害が、自閉症、脆弱Ｘ症候群、てんかん、知的障害、認知障害、運動失調症、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害および感覚処理障害（例えば、聴覚処理障害）からなる群から選択される、請求項３６に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。
本明細書に記載されている発明。