JP2023520864A - Ｖｇｌｌ１ペプチドを含む癌治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、癌治療用ペプチド断片、その変異体及びその使用に関する。本発明のＶＧＬＬ１のペプチド断片および／またはその変異体は、癌細胞の増殖を阻害させ、癌細胞の浸潤を阻害することによって癌の予防および治療に優れた効果を有する。【選択図】図１０
Description
本発明は、ＶＧＬＬ１ペプチドを含む癌治療用組成物およびこれを用いた癌を治療する方法に関する。
本発明は、科学技術情報通信部の課題番号１７１１０９８５９８、「理工分野基礎研究事業」に伴い、韓国政府の支援を受けて成し遂げられた。
本発明は、科学技術情報通信部の課題番号１７１１０８１４２２、「源泉技術開発事業（バイオ医療技術）」に伴い、韓国政府の支援を受けて成し遂げられた。
本発明は、科学技術情報通信部の課題番号１７１１１００１０３、「主要事業（２０１９～２０２３）」に伴い、韓国政府の支援を受けて成し遂げられた。
癌は、世界的に高い死亡率を見せており、西洋社会では心血管疾患に次いで最も一般的な死因である。特に、人口の高齢化、食生活の西洋化による高脂肪食摂取の一般化、環境汚染物質の急激な増加、飲酒量の増加などにより大腸癌、乳癌、前立腺癌などが持続的に増加する傾向にある。このような実情から癌の早期予防及び治療を可能にし、ヒトの健康増進、生活の質の向上、及び人類の保健増進に寄与できる抗癌物質を創出することが切実に求められている。
癌が発生する最大の要因としては、遺伝子に突然変異を引き起こすことによる。突然変異を引き起こす性質を発癌性（ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ）といい、この発癌性によって遺伝子変異を起こす段階をイニシエーション（ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ）という。イニシエーション段階に含まれる遺伝子らの中には、発癌抑制遺伝子（例えば、ｐ５３、ＰＴＥＮ、ＩＮＫファミリー、ＲＢ）等と、突然変異によって常に活性がある状態の構造的活性（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ａｃｔｉｖｅ）突然変異（活性突然変異体、例：ＥＧＦＲｍｔ、ＲａｓＧ１２Ｖ）がある。正常細胞には、上皮成長因子（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）がＥＧＦ受容体（ＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に結合することによって活性信号を生成するが、活性突然変異体らは受容体にリガンド（ｌｉｇａｎｄ）が結合しなくても常に活性信号を下流シグナル伝達システムに送る。この過程で産生された一つの突然変異細胞は、体内にある免疫防御システムを突破し、腫瘍塊として成長しなければならないが、この過程をプロモーション（ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ）という。一般に、プロモーション過程には長い時間がかかるので、主にシグナル伝達システムの活性化からなる。
癌の多くは、サイトカインを介した様々なシグナル伝達システムの活性化によって癌関連遺伝子の機能が調節される。ＴＧＦ－β（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－β）は、ＳＭＡＤ、Ｒｈｏ、ＰＰ２Ａおよび癌関連遺伝子のシグナル伝達経路の調節を通じて細胞成長抑制、アポトーシス、分化および上皮間充織転移（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ；ＥＭＴ）のような多様な機能に関与している。動物モデルおよび患者におけるＴＧＦ－βの発現因子（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ ｆａｃｔｏｒ）としての多様な機転と広範囲な役割について数々の研究が行われている。
ショウジョウバエ転写因子コアクチベーター（ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ）であるｖｅｓｔｉｇｉａｌ（ｖｇ）遺伝子と構造類似性を有するＶｅｓｔｉｇｉａｌ－ｌｉｋｅ（ＶＧＬＬ）遺伝子は、ＴＥＡ部位に結合する転写因子ＴＥＡＤｓ（ＴＥＡ ｄｏｍａｉｎ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ）の補因子（ｃｏｆａｃｔｏｒ）として作用する。胃癌におけるＶＧＬＬファミリータンパク質の機能および基本メカニズムが研究されてきた。胃癌患者におけるＶＧＬＬ３過剰発現は、患者の低い生存率と関連していることが知られている。ＹＡＰ（Ｙｅｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）と競合的にＴＥＡＤ結合するＶＧＬＬ４は、腫瘍阻害剤として報告されている。ＶＧＬＬ１は、ＹＡＰおよびＴＡＺ（ｔｒａｎｓｃｒｉｔｉｏｎ ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ ｗｉｔｈ ａ ＰＤＺ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｔｉｆ）と構造的に相同性が高く、ＶＧＬＬ１－ＴＥＡＤ複合体を形成する。本発明者らは、胃癌において、発現量が高くて、ＰＩＫ３ＣＡまたはＰＩＫ３ＣＢが過剰発現される患者の予後と相関性のあるＶＧＬＬ１を、胃癌の悪性化に関連する遺伝子として報告した。また、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－β－カテニンシグナル伝達機構を通じてＶＧＬＬ１の転写が調節されることを明らかにした。さらに、ＶＧＬＬ１－ＴＥＡＤ複合体は、ＭＭＰ９（Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ９）の発現を増加させ、胃癌の増殖と転移に関与することを確認した。
一連の癌細胞の増殖および転移に関連し、ＶＧＬＬ１の具体的な作用については知られていない。ＶＧＬＬ１に関連し、ＶＧＬＬ１をバイオマーカーとして用いて肺癌を患う患者の生存期間を予測する方法や、ＶＧＬＬ１の発現増進に関連する癌細胞増殖または癌転移についていくつかの文献に報告されている。
このような背景の下、本発明者らは、ＶＧＬＬ１のペプチド断片がＭＭＰ９の発現を抑制するだけでなく、癌細胞の増殖を抑制することを見出し、癌治療剤として本発明を完成した。
一連の癌細胞の増殖および転移に関連し、ＶＧＬＬ１の具体的な作用については知られていない。ＶＧＬＬ１に関連し、ＶＧＬＬ１をバイオマーカーとして用いて肺癌を患う患者の生存期間を予測する方法や、ＶＧＬＬ１の発現増進に関連する癌細胞増殖または癌転移についていくつかの文献に報告されている。
このような背景の下、本発明者らは、ＶＧＬＬ１のペプチド断片がＭＭＰ９の発現を抑制するだけでなく、癌細胞の増殖を抑制することを見出し、癌治療剤として本発明を完成した。
本発明の目的は、配列番号１のＶＧＬＬ１のペプチド配列の８４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を含み、３５個以下のアミノ酸の長さを有するＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体を提供することである。
本発明の別の目的は、ＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体を対象体に投与する工程を含む癌の治療方法を提供することである。
本発明の一態様は、配列番号１のＶＧＬＬ１のペプチド配列の８４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を含み、３５個以下のアミノ酸の長さを有するＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体を提供する。
本発明の一実施形態によれば、前記ＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体は、６～２５個のアミノ酸配列を有するものであるＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体であってもよい。
本発明の一実施形態によれば、前記ＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体は、配列番号１の５２番～１１５番目の間のアミノ酸配列において８４番目のセリン配列を含むものである、ＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体であってもよい。
本発明の一実施形態によれば、前記ＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体は、８４番目のセリンおよびそれに隣接する６個～２０個のアミノ酸からなるものであるＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体であってもよい。
本発明の一実施形態によれば、前記ＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体は、配列番号２～９からなる群から選択されるいずれかであるＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体であってもよい。
本発明の一実施形態によれば、細胞透過性ペプチドをさらに含むＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体であってもよい。
本発明の一実施形態によれば、前記細胞透過性ペプチドは、配列番号１２～１９からなる群から選択されるいずれかであるＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体であってもよい。
本発明の一実施形態によれば、前記ＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体を含む癌の予防または治療用薬剤学的組成物であってもよい。
本発明の一実施形態によれば、前記癌は、胃癌、肝臓癌、大腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌、食道癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、中皮腫、黒色腫、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺癌、 腱腫および血液癌からなる群から選択されるいずれかである癌の予防または治療用薬剤学的組成物であってもよい。
本発明の一実施形態によれば、前記癌は、胃癌である癌の予防または治療用薬剤学的組成物であってもよい。
本発明のもう一つの態様は、前記組成物を対象体に投与する工程を含む癌の治療方法を提供する。
本発明の８４番目のセリンを含むＶＧＬＬ１のペプチド断片は、癌細胞の増殖を抑制し、癌細胞の浸潤を抑制することによって癌の予防および治療に優れた効果を有する。
本発明は、配列番号１のＶＧＬＬ１のペプチド配列の８４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を含み、３５個以下のアミノ酸の長さを有するＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体を提供する。
具体的には、配列番号１のＶＧＬＬ１のペプチド配列の８４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を含み、３５個以下のアミノ酸の長さを有するＶＧＬＬ１ペプチド断片の変異体は、配列番号１の８４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を含み、且つ、５２番～１１５番目の間に３５個以下を有する任意の配列またはその変異体であってもよい。
本発明において、「ペプチド」および「タンパク質」は、互換的に使用され、アミノ酸残基の重合体への言及を含む。前記用語は、天然アミノ酸重合体だけでなく、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然アミノ酸の人工的な化学的類似体であるアミノ酸重合体に適用する。前記用語は、またタンパク質が機能性のままであるように保存的なアミノ酸置換を含有する前記重合体にも適用する。本発明におけるペプチドは、遺伝子組換えとタンパク質発現系を用いて合成されたものであってもよく、好ましくはペプチド合成機等を介してインビトロで合成されたものであってもよい。
本発明において、「ＶＧＬＬ１ペプチド」は、全長ＶＧＬＬ１タンパク質に対応するポリペプチドを意味する。また、前記用語は、ＶＧＬＬ１タンパク質の全ての相同体、類似体、断片または誘導体を含む。一実施形態において、単離されたＶＧＬＬ１ペプチドは、アミノ酸配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を有する。「ＶＧＬＬ１コード核酸」は、ＶＧＬＬ１ポリペプチドまたはその変異体の少なくとも一部分を暗号化するＤＮＡまたはＲＮＡを意味する。
本発明において、３５個以下のアミノ酸の長さを有するＶＧＬＬ１ペプチド断片は、７～３５個のアミノ酸、好ましくは７～２５個のアミノ酸残基、及びさらにより好ましくは６～１５個のアミノ酸であってもよい。または５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５個のアミノ酸の長さ、またはその中、推定可能な任意の範囲を含むアミノ酸鎖を含む。
本開示のＶＧＬＬ１ペプチド断片は、いくつかの実施形態において、配列番号１のＶＧＬＬ１ペプチド配列の５２番目～１１５番目の間のアミノ酸配列において、３５個以下の連続的なアミノ酸を有し、８４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を含む任意の配列からなることができる。
例えば、本発明によるＶＧＬＬ１ペプチド断片は、配列の８４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を末端に含む場合、配列番号１の５５番～８４番のアミノ酸配列を有する３０個のアミノ酸配列であってもよい。また、ＶＧＬＬ１ペプチド断片は、配列の８０番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を末端に含む配列番号１の８０番～１１４番のアミノ酸配列を有する３５個のアミノ酸配列であってもよい。
また、前記配列番号１の５２番～１１５番目の間のアミノ酸配列に８４番目のセリン配列を含む任意の３５個以下の配列であってもよい。すなわち、８４番目のセリン配列を中心にこれに隣接して３５個以下のアミノ酸配列を有するアミノ酸は、本発明のカテゴリーに含まれるＶＧＬＬ１ペプチドの断片である。
例えば、配列番号１の８４番セリン配列を中心として総アミノ酸配列数が３５個以下になるようにする任意の配列であってもよい。例えば、ＶＧＬＬ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、８４番目のセリンおよびそれに隣接する８個～２５個、好ましくは７個～２０個のアミノ酸、より好ましくは６個～１５個をさらに含むまたはこれからなる配列であってもよい。
より好ましくは、配列番号１の８４番配列を中心として２０個以下、１５個以下または１０個以下、９個以下、８個以下、７個以下の配列からなることができる。
具体的には、本願発明による任意の配列は、例えば、配列番号１のＶＧＬＬ１ペプチド配列の５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、または８２番目の任意の選択されたアミノ酸配列から始まり、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、または１１５番目の任意の選択されたアミノ酸配列までのアミノ酸配列を含むものであり、その長さが上述した３５個以下を満たすものであれば、どのような配列であっても本発明の範疇のペプチド断片に含まれることができる。
より具体的には、ＶＧＬＬ１の７７番～９１番配列からなる配列番号２のアミノ酸配列であってもよい。より具体的には、ＶＧＬＬ１の８２～８８番配列からなる配列番号９のアミノ酸配列であってもよい。
これらの例示的なＶＧＬＬ１ペプチド断片配列を、以下の「表１」の配列番号２～９に示し、そのような配列は、ＶＧＬＬ１ペプチドの８４番目のセリン配列を含むものであり、例示的に示される配列に該当し、これらの配列の例示には、限定されるものではない。
本発明において、「生物学的に活性のある」は、個別の野生型ポリペプチドと類似の構造的機能、および／または類似の調節機能、および／または類似の生化学的機能を有するペプチド断片もまた本発明によるペプチドを意味する。
本発明において、「変異体」は、野生型ペプチドと比較し、対立遺伝子の変異を含む１つ（またはそれ以上）のアミノ酸から、または配列への置換、欠失または付加（またはそれらの任意の組み合わせ）を有する任意のペプチド（当該核酸によって暗号化されるペプチドを含む）を意味する。いくつかの実施形態において、その結果として得られるポリペプチドは、本発明で使用される場合、野生型ポリペプチドと比較して、生物学的活性の少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上を保有する。具体的には、本発明による変異体は、配列番号１のＳ８４を必ず含む配列であって、５２番目～１１５番目の間でＶＧＬＬ１ペプチドの任意の部位に変異が発生した３５個以下のアミノ酸を有する配列であって、上記言及された生物学的活性を維持することを含む。
配列一致率または相同性は、従来知られている標準技術を用いて測定することができる。配列は、配列されるシーケンスにギャップを導入することを含む。また、ここに開示されたタンパク質に比べてより多いかまたはより少ないアミノ酸を含む配列について、相同性の割合は、全アミノ酸の数と比較し、相同アミノ酸の数に基づいて測定されるものと理解される。その結果、ＶＧＬＬ１ポリペプチドの変異体（当該核酸によって暗号化されるポリペプチドを含む）は、配列番号１のペプチド配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列相同性を有してもよい。具体的には、本発明による変異体は、配列番号１のＶＧＬＬ１のペプチド配列の８４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を含み、３５個以下のアミノ酸の長さを有するＶＧＬＬ１ペプチド断片の変異体であり、配列番号１の５２番目～１１５番目の間で変異を有し、上記５２番目～１１５番目の間で相応する配列を考慮し、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列相同性を有するものであってもよい。
本発明において、「欠失」は、野生型ポリヌクレオチドまたはポリペプチドと比較して、それぞれ１つ以上のヌクレオチドまたはアミノ酸残基を持たないヌクレオチドまたはアミノ酸配列における変化として定義される。
本発明において、「挿入」または「付加」は、野生型ポリヌクレオチドまたはポリペプチドと比較して、それぞれ１つ以上のヌクレオチドまたはアミノ酸残基の付加によるヌクレオチドまたはアミノ酸配列における変化である。
本発明において、「置換」は、野生型ポリヌクレオチドまたはポリペプチドと比較して、それぞれ異なるヌクレオチドまたはアミノ酸による１つ以上のヌクレオチドまたはアミノ酸の交換から来ている。
サイトカインＴＧＦ－ｂは、細胞内シグナル伝達タンパク質のリン酸化を誘導する。癌細胞において、ＴＧＦ－ｂを処理すればＶＧＬＬ１がリン酸化を誘導することができる。例えば、ＶＧＬＬ１のＳ８４を含むペプチド断片を、競合的にＶＧＬＬ１とＴＥＡＤ４の結合を阻害させることによってＭＭＰ９の発現を阻害することができる。これらのＴＧＦ－ｂによってリン酸化が起こり得るアミノ酸には、セリン（ｓｅｒｉｎｅ）、スレオニン（ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）およびチロシン（ｔｙｒｏｓｉｎｅ）がある。これによってこれらに限定されるものではないが、配列番号１のアミノ酸配列において、５４、５９、６１、６２、６４、６６、７４、７６、８２、８３、８４、および９６番の配列は、変異なしで維持されることが好ましい場合がある。
一方、置換位置で好ましいアミノ酸変異は、残基の極性、電荷、溶解性、疎水性、親水性および／または両親媒性特性の類似性に基づいて行われることができる。例えば、これに限定されるものではないが、負に荷電（ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ ｃｈａｒｇｅｄ）したアミノ酸としては、アスパラギン酸およびグルタミン酸を含み、正に荷電（ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ ｃｈａｒｇｅｄ）したアミノ酸としては、リジンおよびアルギニンを含み；そして類似の親水性値を有する非荷電性極性ヘッド基を有するアミノ酸としては、ロイシン、イソロイシンおよびバリン；グリシンおよびアラニン；アスパラギンおよびグルタミン；セリン、スレオニン、フェニルアラニンおよびチロシン；が挙げられる。前記変異は、保存的置換を含むことができる。「保存的置換」とは、あるアミノ酸が同様の特性を有する別のアミノ酸により置換され、当業者であれば、そのポリペプチドの二次構造及びハイドロパシー性質（ｈｙｄｒｏｐａｔｈｉｃ ｎａｔｕｒｅ、疎水性又は親水性性質）が実質的に変化しないと予測できる置換である。一般に、以下のアミノ酸群が保存性変化を示す：（１）ａｌａ、ｐｒｏ、ｇｌｙ、ｇｌｕ、ａｓｐ、ｇｌｎ、ａｓｎ、ｓｅｒ、ｔｈｒ；（２）ｃｙｓ、ｓｅｒ、ｔｙｒ、ｔｈｒ；（３）ｖａｌ、ｉｌｅ、ｌｅｕ、ｍｅｔ、ａｌａ、ｐｈｅ；（４）ｌｙｓ、ａｒｇ、ｈｉｓ；および（５）ｐｈｅ、ｔｙｒ、ｔｒｐ、ｈｉｓ。
例えば、生物学的活性に修飾を示さない例示的なアミノ酸置換であって、これに限定されるものでないが、配列番号１の８５番、８７番の位置の変異を含むことができる。例えば、配列番号１においてＰ８５Ａ、Ｔ８５Ａ変異であってもよい。
これに限定されるものではないが、本発明では、上述の置換位置で次のアミノ酸変異を含む：Ｓ－Ａ、Ｐ－＞Ａ、Ｔ－＞Ａ、またはＹ－＞Ａ。
前記変異体は、非保存的変更を含むことができる。好ましい実施形態において、変異体ポリペプチドは、５個のアミノ酸またはそれより少ないアミノ酸の置換、欠失または付加によって天然配列とは異なってもよい。変異体はまた、例えば、ポリペプチドの二次構造およびハイドロパシー（ｈｙｄｒｏｐａｔｈｉｃ）特性に対して有する影響が最小であるアミノ酸の欠失または付加によって修飾することができる。
場合によっては、前記変異体は、リン酸化（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）、硫化（ｓｕｌｆａｔｉｏｎ）、アクリル化（ａｃｒｙｌａｔｉｏｎ）、グリコシル化（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）、メチル化（ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）、ファルネシル化（ｆａｒｎｅｓｙｌａｔｉｏｎ）、アセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）およびアミド化（ａｍｉｄａｔｉｏｎ）などで修飾（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）することもできる。
例示的なアミノ酸置換された変異配列を「表２」に示す。
配列番号１のＶＧＬＬ１のペプチド配列の８４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を含み、３５個以下のアミノ酸の長さを有するＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体は、細胞内を透過するための細胞透過性ペプチド配列をさらに含むことができる。
細胞透過性ペプチドとは、シグナルペプチドの一種であって、細胞内に物質の送達を目的とするペプチド配列である。主に７～３０個のアミノ酸ペプチド配列からなり、細胞内に送達され得るシグナルペプチドを有する配列であれば、如何なる配列であっても本発明に含まれることができる。
例えば、細胞透過性ペプチドは、リジン／アルギニンなどの基本的なアミノ酸残基を主に含んでいるので、これと融合したタンパク質を細胞膜透過して細胞内に浸透させる役割をする。前記細胞透過性ペプチドは、ＨＩＶ－１のＴａｔタンパク質、ドロソフィラアンテナペディアのホメオドメイン（ペネトラチン）、ＨＳＶ ＶＰ２２転写調節タンパク質、ｖＦＧＦに由来するＭＴＳペプチド、ＰＴＤ－５、トランスポータンまたはＰｅｐ－１ペプチドに由来する配列などを含むが、これに限定されるものではない。このように、ウイルスまたはカチオン性ペプチドから同定／合成された様々なＣＰＰｓ（例えば、ＴＡＴ４８－６０、ペネトラチン（ｐＡｎｔｐ）４３－５８、ポリアルギニン、Ｐｅｐ－１、トランスポータンなど）の生物学的活性物質は、薬物運搬体の移動を媒介するために細胞内在化（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）が可能な活性を有する。
このような配列の場合、ＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体のＮ末端に連結されたものであってもよい。
例示的な配列の場合、以下の配列番号１２～１９に示す。
好ましくは、前記配列番号１２の配列がＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体に連結されたものであってもよい。このような配列は、例えば、配列番号２７、配列番号２９などの配列ペプチド断片であってもよい。また、配列番号３０または配列番号３１のように、ペプチド断片の変異体と細胞透過性配列が連結されたものであってもよい。
すなわち、本発明では細胞透過性ペプチド；及び配列番号１のＶＧＬＬ１のペプチド配列の８４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を含み、３５個以下のアミノ酸の長さを有するＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体を含む融合ペプチドを提供することができる。
本発明では、前記ＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体、それに細胞透過性ペプチドが連結された融合ペプチドをコードする核酸配列もさらに提供する。「核酸」は、ＤＮＡおよびＲＮＡを含むことを意図しており、二本鎖または一本鎖であってもよい。
ペプチドをコードする核酸は、発現ベクターおよび分子生物学の分野においてよく知られている方法を使用して、適切な発現系で産生されたペプチドに作動可能に連結することができる。本明細書に開示されたペプチドをコードする核酸は、ペプチドの適切な発現を保証する任意の発現ベクターに組み込むことができる。可能な発現ベクターは、ベクターが宿主細胞の形質転換に適している限り、これらに限定されるものではないが、プラスミド、または修飾ウイルス（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルス）を含む。
「宿主細胞の形質転換に適した」組換え発現ベクターは、本開示の核酸分子、核酸分子に作動的に連結されたものであり、発現に使用される宿主細胞に基づいて選択された調節配列を含む。用語「作動的に連結された」または「作動可能に連結された」という用語は、相互混用され、核酸が核酸の発現を可能にする方式で調節配列に連結されていることを意味することを意図する。
したがって、本開示は、ペプチドをコードする核酸および挿入されたタンパク質配列の転写および翻訳に必要な調節配列を含む組換え発現ベクターを提供する。適切な調節配列は、ウイルス、真菌またはウイルス遺伝子を含む様々な供給源に由来し得る。適切な調節配列の選択は一般に選択された宿主細胞に依存的であり、当業者によって容易に達成することができる。このような調節配列の例は、翻訳開始シグナルを含み、転写プロモーターおよびエンハンサーまたはＲＮＡポリメラーゼ結合配列、リボソーム結合配列が含まれる。さらに、選択された宿主細胞および使用されるベクターに応じて、複製起点、追加のＤＮＡ制限部位、エンハンサーおよび転写誘導性を付与する配列などの他の配列を発現ベクターに組み込まれることができる。必要な調節配列は、天然タンパク質および／またはその隣接領域によって供給され得ることもまた理解されるであろう。
組換え発現ベクターを宿主細胞に導入し、形質転換宿主細胞を産生することができる。「形質転換宿主細胞」という用語は、本開示の組換え発現ベクターで形質転換されるか、またはトランスフェクションされた原核細胞および真核細胞を含むことが意図される。用語「～で形質転換された」、「～でトランスフェクションされた」、「形質転換」および「トランスフェクション」は、当技術分野で知られている数々の可能な技法のうちの１つにより細胞内への核酸（例えば、ベクター）の導入を含むことが意図される。適切な宿主細胞は、非常に多様な原核および真核宿主細胞を含む。例えば、本開示のタンパク質は、大腸菌などの細菌細胞、昆虫細胞（バキュロウイルスを使用する）、酵母細胞または哺乳動物細胞において発現され得る。
さらに本開示の核酸分子は、標準的な技法を使用して化学的に合成することができる。ペプチド合成のように、商業的に利用可能なＤＮＡ合成機で完全に自動化された固相合成を含み、ポリデオキシヌクレオチドを化学的に合成する様々な方法が公知されている。
本発明はまた、配列番号１のＶＧＬＬ１のペプチド配列の８４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を含み、３５個以下のアミノ酸の長さを有するＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体を含む薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、配列番号１のＶＧＬＬ１のペプチド配列の８４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を含み、３５個以下のアミノ酸の長さを有するＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体を含む癌の予防または治療用薬剤学的組成物を提供する。
本発明はまた、配列番号１のＶＧＬＬ１のペプチド配列の８４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を含み、３５個以下のアミノ酸の長さを有するＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体を含む癌の転移抑制用薬剤学的組成物を提供する。
本発明による組成物は、ＶＧＬＬ１のペプチドが癌細胞の増殖を阻害させ、癌細胞の浸潤を阻害させることによって癌の予防、転移の抑制および治療に優れた効果を有する。本発明による組成物は、直接治療効果、転移抑制効果のみならず、抗癌補助剤としての作用全部を含む。
本発明による組成物は、ＶＧＬＬ１のペプチドが癌細胞の増殖を阻害させ、癌細胞の浸潤を阻害させることによって癌の予防、転移の抑制および治療に優れた効果を有する。本発明による組成物は、直接治療効果、転移抑制効果のみならず、抗癌補助剤としての作用全部を含む。
本発明において、「治療」および「治療する」とは、疾患または健康関連状態の治療上の利点を得る目的の対象体への治療薬の投与または適用、または対象体における手続きまたは方法の実施を指す。「予防」、「予防する」などは、疾患または病態の発生または再発の可能性を予防、阻害または軽減するためのアプローチを指す。また、疾患または病態の開始または再発を遅らせるまたは疾患または病態の発生または再発を遅延させることを指します。
本発明において、「対象体」および「患者」は、ヒトまたは非ヒト、例えば霊長類、哺乳類、脊椎動物を指す。特定の実施形態において、対象体はヒトである。
本発明において、「治療上の利点」または「治療上有効な」とは、そのような状態の医学的治療に関連して対象体の健康を促進または増大させる任意のものを指す。これはこれらに限定されるものでないが、疾病の徴候または症状の頻度または重症度の減少が含まれる。例えば、癌の治療は、腫瘍の大きさの減少、腫瘍の侵襲性の減少、癌の成長速度の減少、または転移防止を含み得る。癌の治療はまた、癌を有する対象体の生存を延長させることを指すことができる。
本発明において、癌は、胃癌、肝臓癌、大腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、 頭頸部扁平上皮癌、食道癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、中皮腫、黒色腫、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺癌、類腱腫、血液癌などを含む。
本発明において、抗癌は、例えば、癌細胞の死を促進したり、癌細胞にてアポトーシスを誘導するか、または癌細胞の成長速度を低下させるか、転移の有病率もしくは数を減少させるか、または腫瘍の大きさを減少させるか、腫瘍成長を抑制するか、腫瘍もしくは癌細胞への血液供給を減少させるか、癌細胞または腫瘍に対する免疫応答を促進するか、癌の進行を防止または抑制するか、癌を有する対象体の寿命を増加させることにより、対象体の癌細胞／腫瘍に悪影響を及ぼすことを意味する。
本発明において「薬剤学的または薬理学的に許容される」という語句は、適切な場合、動物、例えばヒトに投与した場合、副作用、アレルギー反応または他の不適切な反応を引き起こさない分子性物質および組成物を指す。本開示に照らして、当業者は、抗体または追加の活性成分を含む薬剤学的組成物の製造を認識するであろう。さらに、動物（例えば、ヒト）の投与の場合、製造は、ＦＤＡ生物標準局の要求通り、滅菌、発熱性、一般安全性および純度基準を満たさなければならないことが理解されるであろう。
本発明によるペプチド断片またはその変異体は、前述のように細胞透過性ペプチドをさらに含むことによって、体内細胞送達をより容易にすることができる。
本発明で使用するための前記薬剤学的組成物を１以上の生理学的に許容される担体または賦形剤を用いて標準技法に従って製剤化することができる。適切な薬剤学的担体は、本発明および文献［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄ．、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）］に開示されている。
本発明のペプチドは、任意の適切な経路、例えば、吸入を介して、局所、鼻、経口、非経口または経直腸に投与するために製剤化することができる。したがって、上述の薬剤学的組成物の投与は、皮内、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内、吸入を介して、大脳内、気管内、動脈内、腹腔内、膀胱内、胸膜内、冠状動脈内、皮下または腫瘍内注射により、注射器または他の装置を用いて行うことができる。経皮投与もまた、吸入またはエアロゾル投与のように考慮される。錠剤およびカプセルを経口、経直腸または経膣内投与することができる。
前記薬剤学的組成物は、通常、薬学的に許容される担体、好ましくは水性担体中に溶解されたペプチド、またはペプチドを含む。ペプチドは、一緒にまたは別々に提供し得る。多様な水性担体、例えば、緩衝食塩水などを使用することができる。これらの溶液は、殺菌性であり、一般的に好ましくない物質を含まない。これらの組成物は、従来の周知の殺菌技法によって滅菌してもよい。前記組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる薬学的に許容される補助物質、例えば、ｐＨ調整および緩衝剤、毒性調節剤など、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含んでもよい。これら製剤中のペプチドの濃度は、幅広く変えることができ、選択された特定の投与モードおよび患者の必要に応じて、主に流体の体積、粘度、体重などに基づいて選択される。
本発明の薬剤学的組成物は、静脈内投与または体腔内投与を含む非経口投与に適している。
本発明のペプチドを、注射による、例えば、ボーラス注入または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、単位投与形、例えばアンプルまたは複数回用量容器中に添加された保存剤と共に存在してもよい。注射可能な組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、好ましくは脂肪乳化液または懸濁液から製造する。前記組成物を滅菌し／殺菌したり、または前記組成物が補助剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用塩および／または緩衝剤を含んでもよい。なお、前記活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、無菌のパイロジュエンフリー水で組成される粉末の形態で存在することができる。また、前記活性成分は、他の治療上有益な物質をさらに含んでもよい。前記組成物は、慣用の各混合、造粒またはコーティング方法に従って製造し、これらは約０．１～７５％、好ましくは約１～５０％の活性成分を含有する。
経口投与の場合、薬剤学的組成物または薬剤は、薬学的に許容される賦形剤と共に、例えば、従来の手段によって調製された錠剤またはカプセルの形態とすることができる。活性成分、すなわち本発明の組成物を、（ａ）希釈剤または充填剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース（例えば、エチルセルロース、微結晶セルロース）、グリシン、ペクチン、ポリアクリル酸塩および／またはリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、（ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、それらのマグネシウムまたはカルシウム塩、金属ステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、トウモロコシデンプン、ナトリウム安息香酸、酢酸ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコールと共に；錠剤の場合もまた、（ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース；場合によっては、（ｄ）崩壊剤、例えばデンプン（例えば、ジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプン）、グリコール酸、寒天、アルギン酸もしくはそれらのナトリウム塩、または発泡性混合物；（ｅ）湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、および／または（ｆ）吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤を含む錠剤およびゼラチンカプセル剤が好ましい。
本発明は、癌などの疾患またはその悪性状態を予防、治療、または抑制するために治療上有効な用量で薬剤学的組成物を患者に投与する。前記薬剤学的組成物は、患者において有効な治療的または診断応答を誘発するのに十分な量で前記患者に投与する。有効な治療的または診断応答は、上記の病状または悪性状態の症状または合併症を少なくとも部分的に阻止または遅らせる応答である。これを成し遂げるのに適切な量を「治療的有効量」として定義する。
投与するペプチドの用量は、哺乳動物の種、体重、年齢、個々の条件、治療しようとする領域の表面積および投与形態によって異なる。前記用量の大きさはまた、特定の患者における特定の化合物の投与に伴う任意の副作用の存在、性質および程度によって決定される。
約５０～８０ｋｇの哺乳動物、好ましくはヒトに投与するための単位投与量は、ペプチドに対して約１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの量を含有することができる。
典型的には、本発明の化合物の投与量は、所望の効果を達成するのに十分な投与量である。最適の投薬スケジュールは、ペプチドの測定、患者の体内での累積から計算することができる。１日、１週間、１ヶ月、または１年に１回以上提供することができる。当業者は、最適投与量、投与法、および反復周期を容易に決定することができる。当業者は、当技術分野で公知され、本発明に開示された確立されたプロトコルに従ってヒトへのペプチドの投与のための最適投与を決定することができる。しかし、有効成分の実際投与量は、治療しようとする疾患、疾患の重症度、投与経路、患者の体重、年齢および性別などの様々な関連因子に照らして決定されるべきであることが理解されなければならず、したがって、前記投与量は、いかなる面でも本発明の範囲を限定するものではない。
本発明はまた、癌の予防または治療に使用するための配列番号１のＶＧＬＬ１のペプチド配列の８４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を含み、３５個以下のアミノ酸の長さを有するＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体を提供する。
本発明はまた、癌の予防または治療に使用するための薬剤の製造において、配列番号１のＶＧＬＬ１のペプチド配列の８４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を含み、３５個以下のアミノ酸の長さを有するＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体の使用を提供する。
本発明はまた、癌の予防または治療に使用するための薬剤の製造において、配列番号１のＶＧＬＬ１のペプチド配列の８４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を含み、３５個以下のアミノ酸の長さを有するＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体の使用を提供する。
本発明はまた、治療学的に有効な量の配列番号１のＶＧＬＬ１のペプチド配列の８４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を含み、３５個以下のアミノ酸の長さを有するＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体を対象体に投与する工程をさらに含む癌の治療方法を提供する。
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかしながら、以下の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、実施例によって本発明の内容が限定されるものではない。
本発明では、ＶＧＬＬ１のペプチド断片またはその変異体が癌細胞増殖を抑制させ、癌細胞の浸潤を抑制させることにより、癌の予防および治療に優れた効果があることを確認し、本発明を完成した。以下ではこれについて具体的に検討する。
＜実施例１＞ＴＧＦ－βによるＭＭＰ９の発現の増加による癌細胞の増殖及び転移の確認
実施例１－１．ＴＧＦ－βによるＭＭＰ９の発現の確認
胃癌細胞株におけるＴＧＦ－β処理によるＭＭＰ９の発現の変化を確認するために、ヒト胃癌細胞株ＮＵＧＣ３にＴＧＦ－βを各時間帯別に処理した後、細胞からｍＲＮＡを抽出し、相補的ＤＮＡを合成した後、Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ９（ＭＭＰ９）プライマー（表４）を用いてＲＴ－ＰＣＲを行った。
実施例１－１．ＴＧＦ－βによるＭＭＰ９の発現の確認
胃癌細胞株におけるＴＧＦ－β処理によるＭＭＰ９の発現の変化を確認するために、ヒト胃癌細胞株ＮＵＧＣ３にＴＧＦ－βを各時間帯別に処理した後、細胞からｍＲＮＡを抽出し、相補的ＤＮＡを合成した後、Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ９（ＭＭＰ９）プライマー（表４）を用いてＲＴ－ＰＣＲを行った。
その結果を図１に示す。
図１に示すように、ＴＧＦ－βにより６時間以後からＭＭＰ９の発現が増加したことが確認できた。
実施例１－２．ＭＭＰ９による癌細胞の増殖及び浸潤の確認
ＭＭＰ９の発現が胃癌細胞の増殖及び転移に及ぼす影響を確認するために、ｓｉＭＭＰ９を処理し、癌細胞の増殖及び浸潤に及ぼす影響を確認した。
具体的には、胃癌細胞株ＮＵＧＣ３を６ウェルプレート（６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）に一晩培養した後、２０ｎＭ ｓｉＳＣ、ｓｉＭＭＰ９（配列番号２２）をリポフェクタミン２０００と混合し、前記細胞株に処理した。４８時間後、細胞からｍＲＮＡを抽出し、相補的ＤＮＡを合成した後、ＭＭＰ９プライマーを用いてＲＴ－ＰＣＲを行った（図２Ａ）。
ＭＭＰ９の発現が胃癌細胞の増殖及び転移に及ぼす影響を確認するために、ｓｉＭＭＰ９を処理し、癌細胞の増殖及び浸潤に及ぼす影響を確認した。
具体的には、胃癌細胞株ＮＵＧＣ３を６ウェルプレート（６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）に一晩培養した後、２０ｎＭ ｓｉＳＣ、ｓｉＭＭＰ９（配列番号２２）をリポフェクタミン２０００と混合し、前記細胞株に処理した。４８時間後、細胞からｍＲＮＡを抽出し、相補的ＤＮＡを合成した後、ＭＭＰ９プライマーを用いてＲＴ－ＰＣＲを行った（図２Ａ）。
また、ＭＭＰ９の細胞増殖能を確認するために、胃癌細胞株ＮＵＧＣ３を９６ウェルプレート（９６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）に培養した翌日、２０ｎＭ ｓｉＳＣ、ｓｉＭＭＰ９をリポフェクタミン２０００と混合し、前記細胞株に処理した。４８時間後、１％ホルマリン（ｆｏｒｍａｌｉｎ）溶液を用いて細胞を固定した。その後、０．４％Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂ溶液で前記細胞を１時間染色した後、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）で洗浄して乾燥させた。それから、前記細胞を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ溶液に溶解し、ＥＬＩＳＡプレートリーダー（ＥＬＩＳＡ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）を用いて５４０ｎｍで吸光度を測定した（図２Ｂ）。
次に、ＭＭＰ９の細胞浸潤能を確認するために、２４ウェルプレート（２４－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）に細胞培養用インサート（ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｉｎｓｅｒｔ）を固定し、マトリゲル（ｍａｔｒｉｇｅｌ）を２０倍希釈し、１００μｌ添加し、３７℃で１時間以上反応させた。インサート下部２４ウェルプレートに、１０％血清が含まれた培地７００μＬを添加した。前記ｓｉＲＮＡでＭＭＰがノックダウン（ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ）した細胞を５×１０５濃度になるように血清を含まない培地３００μｌに合わせてインサートに添加した。４８時間インキュベートした後、インサートを取り出し、１０％ホルマリン溶液に固定させた。インサートの内側に残った細胞を綿棒で除去し、水で洗浄した。０．４％Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂ溶液で細胞を１時間染色した後、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）で洗浄して乾燥させた。その後、光学顕微鏡で写真を撮り、インサートの膜（ｍｅｍｂｒａｎｅ）を切り出した後、１０ｍＭのＴｒｉｓ溶液に溶かし、 ＥＬＩＳＡプレートリーダー（ＥＬＩＳＡ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）を用いて５４０ｎｍで吸光度を測定した（図２Ｃ）。
上記の各実験結果を図２Ａ～Ｃに示す。
図２Ａは、ｓｉＲＮＡ（ｓｉＭＭＰ９）処理により、ＭＭＰ９の発現が減少した結果を示す。また、図２Ｂは、ｓｉＲＮＡ（ｓｉＭＭＰ９）処理によりＭＭＰ９の発現が減少したことにより細胞生存率が大きく減少する結果を示す。また、図２Ｃは、ｓｉＲＮＡ（ｓｉＭＭＰ９）処理により細胞の浸潤特性が大きく減少した結果を示す。
上記の結果から分かるように、ｓｉＭＭＰ９によってＭＭＰ９の発現が抑制され、それにより胃癌細胞株ＮＵＧＣ３において増殖および浸潤能が大幅に減少する結果が確認された。
＜実施例２＞ＭＭＰ９のプロモーター活性の確認及びそのｍＲＮＡ発現に対するＶＧＬＬ１とＴＥＡＤ４の作用の確認
実施例２．１ ＴＧＦ－βによるＭＭＰ９のプロモーター活性の確認およびＶＧＬＬ１とＴＥＡＤ４の調節能の確認
ＮＵＧＣ３ヒト胃癌細胞株において、ＭＭＰ９のプロモーター活性にＶＧＬＬ１とＴＥＡＤ４が関与するかどうかを確認するために、ＴＧＦ－βを処理した後、ＭＭＰ９プロモータールシフェラーゼ（ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）活性を確認した。
実施例２．１ ＴＧＦ－βによるＭＭＰ９のプロモーター活性の確認およびＶＧＬＬ１とＴＥＡＤ４の調節能の確認
ＮＵＧＣ３ヒト胃癌細胞株において、ＭＭＰ９のプロモーター活性にＶＧＬＬ１とＴＥＡＤ４が関与するかどうかを確認するために、ＴＧＦ－βを処理した後、ＭＭＰ９プロモータールシフェラーゼ（ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）活性を確認した。
具体的には、胃癌細胞株ＮＵＧＣ３を４８ウェルプレート（４８－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）に２×１０４細胞／ウェル濃度で細胞を培養した。その翌日、ＭＭＰ９遺伝子が挿入されたｐＧＬ４．１７－ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅベクターをリポフェクタミン２０００を用いて細胞に形質導入した。２４時間後、２０ｎＭ ｓｉＳＣ（配列番号２３：５′－ＣＣＵＡＣＧＣＣＡＣＣＡＡＵＵＵＣＧＵｄＴｄＴ－３′）ｓｉＶＧＬＬ１（配列番号２４：５′－ＡＧＣＣＵＡＵＡＡＡＧＡＣＧＧＡＡＵＧＧＡＡＵｄＧＡｄＴｄＴ－３′）、ｓｉＴＥＡＤ４（配列番号２５：５′－ＧＡＣＡＣＵＡＣＵＣＵＵＡＣＣＧＣＡＵｄＴｄＴ－３′）、ｓｉＹＡＰ（配列番号２６：５′－ＣＣＡＣＣＡＡＧＣＵＡＧＡＵＡＡＡＧＡＡＡｄＴｄＴ－３′）をリポフェクタミン２０００と混合し、細胞株に処理した。その翌日、ＴＧＦ－βを１８時間処理した後、細胞溶解緩衝液（ｐａｓｓｉｖｅ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ）を用いて前記細胞を破砕した。その後、前記細胞を遠心分離した後、上澄み液を収得し、得られた前記上澄み液を基質（製品名ｄｕａｌ－ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙ ｋｉｔ）とともに反応させると、ルシフェラーゼ酵素と基質反応により光を発するので、このとき、ビクター（ｖｉｃｔｏｒ Ｘ Ｌｉｇｈｔ）を用いて細胞の発光度を確認した。
その結果を図３に示す。図３に示すように、ｓｉＶＧＬＬ１とｓｉＴＥＡＤ４で形質導入した細胞は、対照群（ｓｉＳＣ）に比べてＴＧＦ－βによって増加したＭＭＰ９プロモーター活性が減少した。これらの結果は、ＶＧＬＬ１とＴＥＡＤ４がＭＭＰ９のプロモーター活性を調節することを示す。
実施例２－２．ＴＧＦ－βによるＭＭＰ９のｍＲＮＡ発現に対するＶＧＬＬ１とＴＥＡＤ４の作用の確認
ＮＵＧＣ３ヒト胃癌細胞株において、ＭＭＰ９のｍＲＮＡ発現にＶＧＬＬ１とＴＥＡＤ４が関与するかどうかを確認するために、ＴＧＦ－βを処理した後、ＭＭＰ９ ｍＲＮＡ発現をＲＴ－ＰＣＲで確認した。
ＮＵＧＣ３ヒト胃癌細胞株において、ＭＭＰ９のｍＲＮＡ発現にＶＧＬＬ１とＴＥＡＤ４が関与するかどうかを確認するために、ＴＧＦ－βを処理した後、ＭＭＰ９ ｍＲＮＡ発現をＲＴ－ＰＣＲで確認した。
具体的には、胃癌細胞株ＮＵＧＣ３を６ウェルプレート（６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）に培養した翌日、２０ｎＭのｓｉＳＣ、ｓｉＶＧＬＬ１、ｓｉＴＥＡＤ４、ｓｉＹＡＰをリポフェクタミン２０００と混合し、前記細胞株に処理した。その翌日、ＴＧＦ－βを１８時間処理した後、細胞からｍＲＮＡを抽出し、相補的ＤＮＡを合成した後、ＲＴ－ＰＣＲを行った。
その結果を図４に示す。図４に示すように、ｓｉＶＧＬＬ１とｓｉＴＥＡＤ４で形質導入した細胞は、対照群（ｓｉＳＣ）に比べてＴＧＦ－βによって増加したＭＭＰ９ ｍＲＮＡ発現を減少させることが確認された。
＜実施例３＞ＴＧＦ－βによるＶＧＬＬ１のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）８４番目のリン酸化の確認
ＴＧＦ－βによりＶＧＬＬ１がリン酸化されるかどうかを確認するために、ＶＧＬＬ１アミノ酸配列の５０、８４、１２４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）をアラニン（Ａｌａｎｉｎｅ）で突然変異させた後、ＶＧＬＬ１のリン酸化の有無を確認した。
ＴＧＦ－βによりＶＧＬＬ１がリン酸化されるかどうかを確認するために、ＶＧＬＬ１アミノ酸配列の５０、８４、１２４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）をアラニン（Ａｌａｎｉｎｅ）で突然変異させた後、ＶＧＬＬ１のリン酸化の有無を確認した。
具体的には、ＶＧＬＬ１の特定のアミノ酸を突然変異させるために、ｐｃＤＮＡ３－ＨＡ－ＶＧＬＬ１－ベクターでｓｉｔｅ－ｄｉｒｅｃｔ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ製品を用いて５０、８４、１２４番目のセリンをアラニンに変えた。
また、胃癌細胞株ＮＵＧＣ３を６ウェルプレート（６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）に培養した翌日、ｐｃＤＮＡ３－ＨＡ（ＥＶ）、ｐｃＤＮＡ３－ＨＡ－ＶＧＬＬ１（ＷＴ）、ｐｃＤＮＡ３－ＨＡ－ＶＧＬＬ１－Ｓ５０Ａ（Ｓ５０Ａ変異）、ｐｃＤＮＡ３－ＨＡ－ＶＧＬＬ１－Ｓ８４Ａ（Ｓ８４Ａ変異）、ｐｃＤＮＡ３－ＨＡ－ＶＧＬＬ１－Ｓ１２４Ａ（Ｓ１２４Ａ変異）をターボフェクトと混合し、細胞株に形質転換した。４８時間後、ＴＧＦ－βを１５分間処理し、前記細胞からＲＩＰＡバッファー（ＲＩＰＡ ｂｕｆｆｅｒ）を用いてタンパク質を抽出した。抽出されたタンパク質は、ＨＡ抗体が結合したアガロースを用いて免疫沈降（Ｉｍｍｕｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）し、電気泳動で分離した後、移動したポリフッ化ビニリデン膜（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｉｄｅｎｅ ｆｌｕｏｒｉｄｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ）で抗体を用いて遺伝子のタンパク質発現を確認した。
その結果を図５に示す。図５に示すように、ＴＧＦ－βによるＶＧＬＬ１のリン酸化は、ＷＴ、Ｓ５０Ａ、およびＳ１２４Ａにおいてセリン／スレオニンリン酸化（ｐＳｅｒ／Ｔｈｒ）抗体によって検出された。それに対し、Ｓ８４Ａ突然変異で形質転換させた細胞株からは、ＶＧＬＬ１のリン酸化を確認することができなかった。これは、ＶＧＬＬ１のセリンの８４番目の位置がＴＧＦ－βによってリン酸化される部位であることを示す結果である。
＜実施例４＞リン酸化されたＶＧＬＬ１とＴＥＡＤ４結合の確認
ＶＧＬＬ１が転写因子ＴＥＡＤ４と結合することを確認するために免疫沈降法を行い、ＶＧＬＬ１のリン酸化が重要に作用するかを確認するために＜実施例３＞にて使用したベクターを用いた。
ＶＧＬＬ１が転写因子ＴＥＡＤ４と結合することを確認するために免疫沈降法を行い、ＶＧＬＬ１のリン酸化が重要に作用するかを確認するために＜実施例３＞にて使用したベクターを用いた。
具体的には、ＧＦＰ－ＴＥＡＤ４ベクターとｐｃＤＮＡ３－ＨＡ（ＥＶ）、ｐｃＤＮＡ３－ＨＡ－ＶＧＬＬ１（ＷＴ）、ｐｃＤＮＡ３－ＨＡ－ＶＧＬＬ１－Ｓ５０Ａ（Ｓ５０Ａ変異）、ｐｃＤＮＡ３－ＨＡ－ＶＧＬＬ１－Ｓ８４Ａ（Ｓ８４Ａ変異）、ｐｃＤＮＡ３－ＨＡ－ＶＧＬＬ１－Ｓ１２４Ａ（Ｓ１２４Ａ変異）をターボフェクトと混合し、２４時間培養した細胞株に形質転換させた。４８時間後、前記細胞かＲＩＰＡバッファーを用いてタンパク質を抽出し、ＨＡ抗体を結合したアガロースを用いて免疫沈降させ、電気泳動で分離した後、移動したフッ化ポリビニリデン膜（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｉｄｅｎｅ ｆｌｕｏｒｉｄｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ）にて抗体を用いて遺伝子のタンパク質の発現を確認した。
その結果を図６に示す。図６に示すように、ＶＧＬＬ１とＴＥＡＤ４の結合は、ＷＴ、Ｓ５０Ａ、Ｓ１２４Ａでジエフピ（ＧＦＰ）抗体によって検出された。その反面、Ｓ８４Ａ突然変異で形質転換させた細胞株からはＴＥＡＤ４の結合を確認することができなかった。これは、ＶＧＬＬ１のセリン８４位がＴＥＡＤ４との結合に重要な部位に対応することを示す結果である。
＜実施例５＞ＴＧＦ－βによるＭＭＰ９の発現の増加に対するＶＧＬＬ１のリン酸化の作用の確認
ＮＵＧＣ３ヒト胃癌細胞株におけるＭＭＰ９のタンパク質発現にＶＧＬＬ１のリン酸化が関与するかどうかを確認するために、前記＜実施例３＞にて使用したＶＧＬＬ１ベクターを用いて、ＭＭＰ９のタンパク質発現をウェスタンブロット＜Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ＞で確認した。
ＮＵＧＣ３ヒト胃癌細胞株におけるＭＭＰ９のタンパク質発現にＶＧＬＬ１のリン酸化が関与するかどうかを確認するために、前記＜実施例３＞にて使用したＶＧＬＬ１ベクターを用いて、ＭＭＰ９のタンパク質発現をウェスタンブロット＜Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ＞で確認した。
具体的には、胃癌細胞株ＮＵＧＣ３を６ウェルプレート（６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）に培養した翌日、ｐｃＤＮＡ３－ＨＡ（ＥＶ）、ｐｃＤＮＡ３－ＨＡ－ＶＧＬＬ１（ＷＴ）、ｐｃＤＮＡ３－ＨＡ－ＶＧＬＬ１－Ｓ５０Ａ（Ｓ５０Ａ）、ｐｃＤＮＡ３－ＨＡ－ＶＧＬＬ１－Ｓ８４Ａ（Ｓ８４Ａ）、ｐｃＤＮＡ３－ＨＡ－ＶＧＬＬ１－Ｓ１２４Ａ（Ｓ１２４Ａ）をターボフェクトと混合し、細胞株に形質転換した。２４時間後、ＴＧＦ－βを１８時間処理し、前記細胞からＲＩＰＡバッファーを用いてタンパク質を抽出した。抽出したタンパク質を電気泳動で分離した後、移動したフッ化ポリビニリデン膜（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｉｄｅｎｅ ｆｌｕｏｒｉｄｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ）にてＭＭＰ９、ＨＡ、ＧＡＰＤＨ抗体を用いてタンパク質発現を確認した。
その結果を図７に示す。図７に示すように、ＴＧＦ－βによるＭＭＰ９タンパク質の発現は、ＶＧＬＬ１の８４番目のセリンをアラニンに置換した細胞株にて減少することが確認された。これは、ＴＧＦ－βによるＶＧＬＬ１のリン酸化がＭＭＰ９の発現に重要であることを示し、ＶＧＬＬ１ペプチドの８４番目のセリンが重要因子であることを示す。
＜実施例６＞Ｓ８４ ＶＧＬＬ１ペプチド断片のＭＭＰ９の発現の抑制と癌細胞増殖及び浸潤阻害の効果の確認
実施例６－１．Ｓ８４ ＶＧＬＬ１ペプチド断片はＴＧＦ－βによるＭＭＰ９の発現を減少させる
ヒト胃癌細胞株においてＶＧＬＬ１とＴＥＡＤ４の結合を阻害するペプチド断片を処理する場合、ＭＭＰ９の発現を阻害させることができることを確認するために、下記表６の配列を有するペプチド断片を作製し、そのＭＭＰ９の発現抑制の効果を確認した。
実施例６－１．Ｓ８４ ＶＧＬＬ１ペプチド断片はＴＧＦ－βによるＭＭＰ９の発現を減少させる
ヒト胃癌細胞株においてＶＧＬＬ１とＴＥＡＤ４の結合を阻害するペプチド断片を処理する場合、ＭＭＰ９の発現を阻害させることができることを確認するために、下記表６の配列を有するペプチド断片を作製し、そのＭＭＰ９の発現抑制の効果を確認した。
上記表６におけるペプチド断片配列は、ＶＧＬＬ１のＳ８４を含むＶＧＬＬ１の７７～９１番目の配列を提供する。具体的には、配列番号２７の配列は、フルオレセイン部分（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｍｏｉｅｔｙ（ＦＩＴＣ））と細胞内導入に必要なＨＩＶ ＴＡＴ形質導入ドメインの配列（ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）であるＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲを含み、これにＶＧＬＬ１の７７～９１番目の配列が連結された配列である。配列番号２８は、ＶＧＬＬ１のＳ８４をＳ８４Ａで置換した配列を示す。配列番号１２は、コントロール配列によるＨＩＶ ＴＡＴ形質導入ドメインの配列（ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を示す。
上記合成ペプチド断片を用いて実験を行った。胃癌細胞株ＮＵＧＣ３を６ウェルプレート（６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）に培養した翌日、無血清細胞培養物で２４時間培養させた。ＴＧＦ－βとコントロールペプチド断片（配列番号１２）、ＶＧＬＬ１の８４番目のセリンを含むペプチド断片（配列番号２７）、ＶＧＬＬ１の８４番目のアラニンを含む変異ペプチド断片（配列番号２８）を１８時間処理した。前記細胞からＲＩＰＡバッファーを用いてタンパク質を抽出し、電気泳動で分離した後、移動したフッ化ポリビニリデン膜（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｉｄｅｎｅ ｆｌｕｏｒｉｄｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ）で抗体を用いて遺伝子のタンパク質発現を確認した。
その結果を図８に示す。図８に示すように、ＴＧＦ－βで増加したＭＭＰ９の発現は、ＶＧＬＬ１の８４番目のセリンを含むペプチド断片処理によって減少した。その反面、ＶＧＬＬ１の８４番目のアラニンを含む変異ペプチド断片配列の場合、ペプチド断片の処理によって何ら影響も受けなかった。このような結果から、本発明によるＶＧＬＬ１の８４番目のセリンを含むペプチド断片配列が癌の治療に優れた効果を示すことが確認された。
実施例６－２．Ｓ８４ ＶＧＬＬ１ペプチド断片による癌細胞増殖抑制の効果の確認
胃癌細胞においてＶＧＬＬ１とＴＥＡＤ４の結合を阻害させ、ＭＭＰ９の発現を減少させると、癌細胞の増殖にも影響を与え得るので、Ｓ８４を含むＶＧＬＬ１ペプチド断片によって細胞増殖が抑制されるか否かを確認した。
胃癌細胞においてＶＧＬＬ１とＴＥＡＤ４の結合を阻害させ、ＭＭＰ９の発現を減少させると、癌細胞の増殖にも影響を与え得るので、Ｓ８４を含むＶＧＬＬ１ペプチド断片によって細胞増殖が抑制されるか否かを確認した。
具体的には、胃癌細胞株ＮＵＧＣ３を９６ウェルプレート（９６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）に培養した翌日、ペプチド断片を処理し、リアルタイム細胞分析システム（製品名Ｉｎｃｕｃｙｔｅ）を用いて細胞増殖を分析した。
その結果を図９に示す。図９に示すように、Ｓ８４ ＶＧＬＬ１ペプチド断片は、癌細胞増殖を抑制させる効果を示した。その反面、コントロールペプチド断片またはＳ８４の位置が変異した８４番目の位置にアラニンを含む変異ＶＧＬＬ１ペプチド断片は、癌細胞増殖抑制に何ら影響も及ぼすことができなかった。
以上の結果から、本発明によるＳ８４ ＶＧＬＬ１ペプチド断片配列が癌細胞増殖抑制に優れた効果を示すことが確認できた。
＜実施例７＞Ｓ８４ ＶＧＬＬ１ペプチド断片による癌細胞浸潤抑制の確認
ＶＧＬＬ１ペプチド断片による胃癌細胞浸潤実験を実施例１－２と同様の方法で行った。
ＶＧＬＬ１ペプチド断片による胃癌細胞浸潤実験を実施例１－２と同様の方法で行った。
胃癌細胞株ＮＵＧＣ３をペプチド断片と共にインサート（ｉｎｓｅｒｔ）に入れ、４８時間細胞培養後、インサートを１０％ホルマリン溶液に固定し、下方に移動した細胞を０．４％スルホローダミンＢ溶液で染色して確認した。
その結果を図１０に示す。図１０に示すように、Ｓ８４を含むＶＧＬＬ１ペプチド断片配列は、癌細胞浸潤を抑制させる効果を示すのに対し、当該位置が変異した配列の場合、そのような効果が奏されなかった。
その結果を図１０に示す。図１０に示すように、Ｓ８４を含むＶＧＬＬ１ペプチド断片配列は、癌細胞浸潤を抑制させる効果を示すのに対し、当該位置が変異した配列の場合、そのような効果が奏されなかった。
＜実施例８＞Ｓ８４ ＶＧＬＬ１ペプチド断片変異体の癌細胞増殖抑制の効果の確認
ＶＧＬＬ１ Ｓ８４ペプチド配列中の主要アミノ酸の突然変異による細胞増殖抑制の効果を確認するために、表７のようにペプチドを作製した。
ＶＧＬＬ１ Ｓ８４ペプチド配列中の主要アミノ酸の突然変異による細胞増殖抑制の効果を確認するために、表７のようにペプチドを作製した。
胃癌細胞株ＮＵＧＣ３を９６ウェルプレート（９６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）にインキュベートした翌日、６０μＭのペプチドを処理し、リアルタイム細胞分析システム（商品名Ｉｎｃｕｃｙｔｅ）を用いて細胞増殖を分析した。
その結果を図１１に示す。図１１の図Ａは、リアルタイム細胞増殖グラフであり、図Ｂは、４日後、細胞増殖をコントロールペプチド１００％基準で描いたグラフである。
その結果を図１１に示す。図１１の図Ａは、リアルタイム細胞増殖グラフであり、図Ｂは、４日後、細胞増殖をコントロールペプチド１００％基準で描いたグラフである。
図に示すように、Ｓ８４ ＶＧＬＬ１ペプチドだけでなく、Ｓ８４－Ｓ、Ｐ８５Ａ、Ｔ８７Ａなどを処理した場合、癌細胞増殖を抑制するのに優れた効果を示した。
これらの結果に基づいて、細胞増殖抑制効果が示されるペプチドの配列としてＳ８４配列が最も重要であることが確認された。
以上の結果から、本発明によるＶＧＬＬ１のＳ８４位のセリンを含むペプチド断片配列が癌細胞の増殖抑制および浸潤抑制を通じて癌の治療に優れた効果を示すことを確認した。
＜実施例９＞Ｓ８４ ＶＧＬＬ１ペプチド断片の様々な癌細胞増殖抑制効果の確認
Ｓ８４ ＶＧＬＬ１ペプチド断片変異体の種々の癌細胞増殖抑制効果を確認するために、配列番号２７のＶＧＬＬ１ Ｓ８４ペプチド配列を様々な癌細胞株に処理した。
Ｓ８４ ＶＧＬＬ１ペプチド断片変異体の種々の癌細胞増殖抑制効果を確認するために、配列番号２７のＶＧＬＬ１ Ｓ８４ペプチド配列を様々な癌細胞株に処理した。
具体的には、表８の癌細胞を９６ウェルプレート（９６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）に培養した翌日、６０μＭのペプチドを処理し、リアルタイム細胞分析システム（商品名Ｉｎｃｕｃｙｔｅ）を用いて細胞増殖を分析した。
その結果、図１２に示すように、Ｓ８４ ＶＧＬＬ１ペプチド断片は、胃癌細胞だけでなく、大腸癌、肺癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌および卵巣癌細胞の増殖を抑制させることに優れた効果を示すものであることが確認された。
これらの結果に基づいて、多様な癌細胞増殖抑制効果が奏されるペプチドの配列としてＳ８４配列が重要であることが確認された。
以上、本発明の特定の部分を詳細に記述したところ、関連技術分野の通常の知識を有する者にとって、このような具体的な記述はただ単に好ましい実施形態に過ぎず、これに本発明の範囲が限定されるものではないことは明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付された特許請求の範囲およびそれらの等価物によって定義されるものである。
Claims (11)
- 配列番号１のＶＧＬＬ１のペプチド配列の８４番目のセリン（Ｓｅｒｉｎｅ）を含み、３５個以下のアミノ酸の長さを有するＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体。
- 前記ＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体は、６～２５個のアミノ酸配列を有するものである、請求項１に記載のＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体。
- 前記ＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体は、配列番号１の５２～１１５番目の間のアミノ酸配列において８４番目のセリン配列を含むものである、請求項１に記載のＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体。
- 前記ＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体は、８４番目のセリンおよびそれに隣接する６個～２０個のンアミノ酸からなるものである、請求項１に記載のＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体。
- 前記ＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体は、配列番号２～９からなる群から選択されるいずれかである、請求項１に記載のＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体。
- 細胞透過性ペプチドをさらに含む、請求項１に記載のＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体。
- 前記細胞透過性ペプチドは、配列番号１２～１９からなる群から選択されるいずれかである、請求項６に記載のＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体。
- 請求項１～７のいずれか一項に記載のＶＧＬＬ１ペプチド断片またはその変異体を含む癌の予防または治療用薬剤学的組成物。
- 前記癌は、胃癌、肝臓癌、大腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌、食道癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、中皮腫、黒色腫、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺癌、 腱腫および血液癌からなる群から選択されるいずれかである、請求項８に記載の癌の予防または治療用薬剤学的組成物。
- 前記癌は、胃癌である、請求項９に記載の癌の予防または治療用薬剤学的組成物。
- 請求項１に記載の組成物を対象体に投与する工程を含む癌の治療方法。
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