CN117836310A - 细胞穿透肽、抗癌肽和包括其的用于预防或治疗癌症的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种细胞穿透肽、抗癌肽和包括其的用于预防或治疗癌症的药物组合物。本发明的细胞穿透肽可以进一步改善抗癌肽(特别是，通过环状结构的方式而具有改善的抗癌活性的癌症治疗肽)的癌细胞生长抑制作用，并且因此可以有效地用于预防或治疗各种类型的癌症。
Description
技术领域
本公开涉及一种细胞穿透肽、抗癌肽和包括其的用于预防或治疗癌症的药物组合物。具体地，本公开涉及一种使用抗癌肽和细胞穿透肽的用于治疗癌症的组合物和方法，抗癌肽用于抑制癌症生长和转移，细胞穿透肽用于通过抑制VGLL1与TEAD4之间的相互作用来增强肽的细胞穿透率。
背景技术
癌症在全世界具有高死亡率，并且在西方社会中是继心血管疾病后最常见的死亡原因。特别地，由于人口老龄化、因饮食生活西化导致的高脂肪饮食摄入的普遍化、环境污染物的快速增加、饮料量的增加等，结肠癌、乳腺癌、前列腺癌等持续增加。在这种情况下，已经迫切需要通过实现癌症的早期预防和治疗来产生抗癌物质，以增强人类健康，改善健康生活质量，并有助于促进人类健康护理。
在许多癌症中，通过细胞因子激活各种信号传导系统来调节癌症相关基因的功能。转化生长因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)通过调节SMAD、Rho、PP2A和癌症相关基因的信号通路来参与诸如细胞生长抑制、细胞凋亡、分化和上皮-间充质转化(EMT)的多种功能。已经对TGF-β作为一种多效因子在动物模型和患者中的多种机制和广泛作用进行了许多研究。
与残留(vg)基因(果蝇转录因子共激活因子)具有结构相似性的残留样(VGLL)基因充当结合到TEA域的TEA结构域转录因子(TEAD)的辅因子。VGLL1与Yes相关蛋白(YAP)和具有PDZ结合基序的转录共激活因子(TAZ)具有高度结构同源性，以形成VGLL1-TEAD4复合物。另外，VGLL1的转录通过PI3K-AKT-β连环蛋白中的信号传导机制调节，并且已经报道了VGLL1-TEAD4复合物通过增加基质金属肽酶9(MMP9)的表达而参与胃癌的生长和转移。然而，关于VGLL1与癌细胞的一系列生长和转移相关的特异性作用尚不清楚，并且几乎没有关于与VGLL1的表达增强相关的癌细胞生长或癌症转移的报道。
另一方面，细胞穿透肽(或称为“细胞穿膜肽”，CPP)是由约10至60个氨基酸组成的肽，并且通过蛋白质转导结构域或膜转位序列诱导细胞膜穿透而被穿透。与外来物质的一般胞吞途径不同，已知CPP移动到细胞内而不破坏细胞膜，并且还递送已知不通过细胞膜进入细胞内的DNA或蛋白质。
因此，已经进行了研究以开发可以使用细胞穿透肽选择性地仅消除癌细胞的肽类抗癌剂，但是尚未开发通过应用细胞穿透肽的具有显著改善的抗癌效果的肽类抗癌剂。
因此，本发明人进行研究以开发具有改善效果的抗癌肽、细胞穿透肽和使用这些细胞穿透肽的肽类抗癌剂，然后完成本公开。
发明内容
技术问题
本公开的目的是提供一种具有20个氨基酸或更短的长度的肽，所述肽包括其中由下式I表示的氨基酸序列连接到由SEQ ID NO:7表示的氨基酸序列的N-末端或C-末端的氨基酸序列：
[式I]
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5(SEQ ID NO:1)
在该式中，Xaa1是选自由Arg、Lys、Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr和Trp组成的组中的氨基酸，Xaa2是选自由Arg、Lys和His组成的组中的氨基酸，Xaa3是氨基酸Arg或Leu，Xaa4是选自由Arg、Lys、His、Asp、Glu、Ser、Thr、Asn和Gln组成的组中的氨基酸，Xaa5是选自由Arg、Lys和Val组成的组中的氨基酸。
本公开的另一目的是提供一种包括肽的细胞穿透组合物。
本公开的再一目的是提供一种包括由SEQ ID NO:2表示的氨基酸序列并具有35个氨基酸或更短的长度的肽。
本公开的再一目的是提供一种包括肽的用于预防或治疗癌症的药物组合物。
技术方案
本公开的方面提供了一种具有20个氨基酸或更短的长度的肽，所述肽包括其中由下式I表示的氨基酸序列连接到由SEQ ID NO:7表示的氨基酸序列的N-末端或C-末端的氨基酸序列：
[式I]
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5
在该式中,
Xaa1是选自由Arg、Lys、Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr和Trp组成的组中的氨基酸，
Xaa2是选自由Arg、Lys和His组成的组中的氨基酸，
Xaa3是氨基酸Arg或Leu，
Xaa4是选自由Arg、Lys、His、Asp、Glu、Ser、Thr、Asn和Gln组成的组中的氨基酸，并且
Xaa5是选自由Arg、Lys和Val组成的组中的氨基酸。
根据本公开的一个实施例，1个至10个精氨酸(Arg)或赖氨酸(Lys)可以进一步连接到肽的N-末端或C-末端。
根据本公开的一个实施例，肽可以由SEQ ID NO:12或SEQ ID NO:25表示的氨基酸序列组成。
本公开的另一方面提供了一种包括肽的细胞穿透组合物。
本公开的再一方面提供了一种包括由SEQ ID NO:2表示的氨基酸序列并具有35个氨基酸或更短的长度的肽。
根据本公开的一个实施例，肽可以完全地或部分地包括环状结构。
根据本公开的一个实施例，环状结构包括半胱氨酸(Cys)-半胱氨酸(Cys)二硫键或连接子。
根据本公开的一个实施例，肽可以由选自由SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:27、SEQ IDNO:29、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ IDNO:44、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:48和SEQ ID NO:50组成的组中的任一种氨基酸序列组成。
本公开的再一方面提供了一种包括肽的用于预防或治疗癌症的药物组合物。
根据本公开的一个实施例，肽可以是连接到具有20个氨基酸或更短的长度的肽的融合肽，具有20个氨基酸或更短的长度的肽包括其中由下式I表示的氨基酸序列与由SEQID NO:7表示的氨基酸序列的N-末端或C-末端连接的氨基酸序列：
[式I]
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5
在该式中，
Xaa1是选自由Arg、Lys、Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr和Trp组成的组中的氨基酸，
Xaa2是选自由Arg、Lys和His组成的组中的氨基酸，
Xaa3是氨基酸Arg或Leu，
Xaa4是选自由Arg、Lys、His、Asp、Glu、Ser、Thr、Asn和Gln组成的组中的氨基酸，并且
Xaa5是选自由Arg、Lys和Val组成的组中的氨基酸。
根据本公开的一个实施例，肽可以由选自由SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:29、SEQ IDNO:31、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:44、SEQ IDNO:46、SEQ ID NO:48和SEQ ID NO:50组成的组中的任一种氨基酸序列组成。
根据本公开的一个实施例，癌症可以是选自由胃癌、肝癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、头颈鳞状细胞癌、食道癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、黑素瘤、肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、甲状腺癌、硬纤维瘤和血癌组成的组中的任一种癌症。
有益效果
根据细胞穿透肽、抗癌肽和包括其的用于预防或治疗癌症的药物组合物，本公开的细胞穿透肽可以进一步改善抗癌肽(特别是，通过环状结构具有改善的抗癌活性的抗癌肽)的癌细胞生长抑制作用，并且因此可以有效地应用于预防或治疗各种癌症。
附图说明
图1是示出通过用与TAT细胞穿透肽连接的VGLL1S84抗癌肽片段治疗的癌细胞生长抑制作用的图。
图2和图3是比较TAT细胞穿透肽和新型OCP细胞穿透肽对癌细胞的细胞渗透性的图。
图4是比较TAT细胞穿透肽和新型OCP细胞穿透肽对正常细胞的细胞渗透性的图。
图5是示出研究表3中的新型细胞穿透肽片段和抗癌肽片段对胃癌细胞系(NUGC3)的生长抑制作用的图。
图6是比较癌症治疗肽TAT-VGLLS84和CCP5-VGLLS84对各种癌细胞的生长抑制功效的图。
图7是示出CCP9-VGLLS84结构中抗癌肽的长度与癌细胞生长抑制作用之间的相关性的图。
图8是示出环状形状的癌症治疗肽OCP9-VGLLS84与胃癌细胞(NUGC3)生长抑制功效之间的根据浓度的相关性的图。
图9是示出评价癌症治疗肽片段对正常细胞系WI38(A)和CCD39(B)的细胞毒性的结果的图。
图10是示出癌症治疗肽片段OCP9-VGLL1S84的胃癌细胞(AGS)迁移抑制作用的图。
图11是示出OCP5-VGLL1S84-7C和OCP5-VGLL1S84-15C的体内抗肿瘤作用的图和图解。
图12是示出在使用OCP5-VGLL1S84-7C和OCP5-VGLL1S84-15C的体内动物实验中肿瘤体积和肿瘤重量的变化的图和图解。
图13是示出在使用OCP5-VGLL1S84-7C的体内动物实验中肿瘤中的MMP9表达的降低的图和图解。
图14是示出OCP5-VGLL1S84-7C对各种癌细胞的生长抑制功效的图。
具体实施方式
本公开的方面提供了一种具有20个氨基酸或更短的长度的肽，所述肽包括其中由下式I表示的氨基酸序列连接到由SEQ ID NO:7表示的氨基酸序列的N-末端或C-末端的氨基酸序列：
[式I]
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5
在该式中，Xaa1是选自由Arg、Lys、Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr和Trp组成的组中的氨基酸，Xaa2是选自由Arg、Lys和His组成的组中的氨基酸，Xaa3是氨基酸Arg或Leu，Xaa4是选自由Arg、Lys、His、Asp、Glu、Ser、Thr、Asn和Gln组成的组中的氨基酸，并且Xaa5是选自由Arg、Lys和Val组成的组中的氨基酸。
如这里所使用的，术语“肽”指通过肽键将氨基酸残基结合而形成的线性分子，并且可以由6个至20个氨基酸残基(优选地，10个至16个氨基酸残基，最优选地，12个氨基酸残基)组成。
包括由本公开的式I表示的氨基酸序列的肽可以增强抗癌肽的治疗作用，并且因此可以有效地用于改善抗癌肽的抗癌作用。
根据本公开的一个实施例，1个至10个精氨酸(Arg)或赖氨酸(Lys)可以进一步连接到肽的N-末端或C-末端。
当至少一个精氨酸或赖氨酸连接到本公开的包括由式I表示的氨基酸序列的肽的N-末端或C-末端时，亲水活性可以增加以进一步改善抗癌肽的抗癌作用。连接的精氨酸或赖氨酸的数量可以是1个至10个(优选地，2个至7个，最优选地，3个至5个)。
根据本公开的一个实施例，肽可以由SEQ ID NO:12或SEQ ID NO:25表示的氨基酸序列组成。
本公开的另一方面提供了一种包括肽的细胞穿透组合物。
如这里所使用的，术语“细胞穿透肽(或称为“细胞穿膜肽”，CPP)”指具有能够在体外和/或体内将待递送的物体(例如抗癌肽)递送到细胞(例如癌细胞)中的能力的肽，并且细胞穿透肽本身是具有能够穿透磷脂双层的细胞膜的氨基酸序列的肽。
如这里所使用的，术语“物体”指可以与包括由式I表示的氨基酸序列而被用作细胞穿透肽的肽连接以被递送到细胞内的化学物质、小分子、肽、核酸等。
在本公开中，存在能够与包括由式I表示的氨基酸序列的肽的末端结合的各种物质(即，对应于物体)，并且物质包括例如蛋白质(多肽)、核酸(多核苷酸)、化学物质(药物)等，但不限于此。
例如，物质可以是药物、造影剂(例如，T1造影剂、诸如超顺磁材料的T2造影剂、放射性同位素等)、荧光标记物、染料等，但不限于此。对应于物体的多肽是由两个或更多个残基组成的氨基酸聚合物，并且可以包括肽和蛋白质。这些多肽可以是例如参与细胞永生化的蛋白质(例如，SV40大T抗原和端粒酶)、抗凋亡蛋白(例如，突变体p53和BclxL)、抗体、癌基因(例如，ras、myc、HPV E6/E7和腺病毒Ela)、细胞周期调节蛋白(例如，细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性磷酸化酶(cyclin-dependent phosphorylase))或酶(例如，绿色荧光蛋白、β-半乳糖苷酶和氯霉素乙酰转移酶)，但不限于此。另外，核酸可以是例如RNA、DNA或cDNA，并且核酸的序列可以是编码区序列或非编码区序列(例如，反义寡核苷酸或siRNA)。作为核酸物体的核苷酸可以是标准核苷酸(例如，腺苷、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、肌苷和尿嘧啶)或类似物(例如，硫代磷酸酯核苷酸)。例如，核酸物体可以是由硫代磷酸酯核苷酸或RNAi组成的反义序列。
同时，当给予物体所结合到的包括由式I表示的氨基酸序列的肽在体外或体内接触细胞膜的机会时，结合到肽的物体被递送到细胞内。
本公开的再一方面提供了一种包括由SEQ ID NO:2表示的氨基酸序列并具有35个氨基酸或更短的长度的肽。
根据本公开的一个实施例，肽可以完全地或部分地包括环状结构。
本公开的环肽的氨基酸序列可以是VGLL1肽片段的氨基酸序列，所述VGLL1肽片段在由SEQ ID NO:67表示的VGLL1肽序列(表1)的位置84处含有丝氨酸，并且具有35个氨基酸或更短的长度。
[表1]
在本公开中，具有35个氨基酸或更短的长度的环肽可以是7个至35个氨基酸(优选地，7个至25个氨基酸，更优选地，7个至15个氨基酸)。可选地，环肽包括具有5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个或35个氨基酸或其任何可估范围的长度的氨基酸链。
在一些实施例中，本公开的环肽可以由具有在由SEQ ID NO:67表示的VGLL1肽序列的位置52与115之间的氨基酸序列中的35个或更少的连续氨基酸且在位置84处包括丝氨酸的任何序列组成。
例如，当根据本公开的环肽在末端包括序列的位置84处的丝氨酸时，环肽可以是具有SEQ ID NO:67的位置55至84处的氨基酸序列的30-氨基酸序列。另外，环肽可以是具有SEQ ID NO:67的位置80至114处的氨基酸序列而在末端包括序列的位置80处的丝氨酸的35-氨基酸序列。
另外，环肽可以是任何35个或更少氨基酸的序列，所述任何35个或更少氨基酸包括SEQ ID NO:67的位置52至115之间的氨基酸序列中的位置84处的丝氨酸序列、以及基于SEQ ID NO:67的位置84处的丝氨酸序列使得氨基酸序列的总数为35个或更少的任何序列。例如，环肽可以是进一步包括VGLL1蛋白的氨基酸序列中的位置84处的丝氨酸以及与其相邻的8个至25个氨基酸(优选地，7个至20个氨基酸，更优选地，6个至15个氨基酸)的序列，或者可以是进一步由VGLL1蛋白的氨基酸序列中的位置84处的丝氨酸以及与其相邻的8个至25个氨基酸(优选地，7至20个氨基酸，更优选地，6至15个氨基酸)组成的序列。
具体地，根据本公开的任何序列包括例如来自由SEQ ID NO:67表示的VGLL1肽序列的位置52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81或82处的任何所选氨基酸序列到位置84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114或115处的任何所选氨基酸序列的氨基酸序列，并且任何序列也可以包括在本公开的范围内的肽片段中，只要其长度满足上述35个或更少。
细胞因子TGF-β诱导胞内信号蛋白的磷酸化。当用TGF-β治疗癌细胞时，可以诱导VGLL1磷酸化。例如，含有VGLL1的S84的肽片段可以通过竞争性抑制VGLL1和TEAD4的结合来抑制MMP9的表达。可以被TGF-β磷酸化的氨基酸包括丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸。因此，其不限于此，而是在由SEQ ID NO:67表示的氨基酸序列中，可以优选在位置54、59、61、62、64、66、74、76、82、83、84和96处的序列被维持而没有突变。
同时，取代位点处的优选氨基酸突变可以基于残基的极性、电荷、溶解度、疏水性、亲水性和/或两亲性的相似性而进行。例如，虽然不限于此，但是带负电荷的氨基酸可以包括天冬氨酸和谷氨酸；带正电荷的氨基酸可以包括赖氨酸和精氨酸；具有相似亲水性值的不带电荷极性头部基团的氨基酸可以包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸；甘氨酸和丙氨酸；天冬酰胺和谷氨酰胺；以及丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸。突变可以包括保守取代。“保守取代”是任何氨基酸被具有相似特征的另一氨基酸取代的取代，并且本领域技术人员可以预测肽的二级结构和亲疏水性(疏水性或亲水性)基本上不变。通常，以下氨基酸组显示保守变化：(1)ala、pro、gly、glu、asp、gln、asn、ser、thr；(2)cys、ser、tyr、thr；(3)val、ile、leu、met、ala、phe；(4)lys、arg、his；和(5)phe、tyr、trp、his。
例如，保守变化是不改变生物活性的示例性氨基酸取代，但不限于此，但可以包括SEQ ID NO:67的位置85和87处的突变。例如，在SEQ ID NO:67中，保守变化可以是P85A和T85A突变。
尽管不限于此，但是本公开可以包括在上述取代位置处的以下氨基酸突变：S->A、P->A、T->A或Y->A。
突变可以包括非保守变化。在优选实施例中，突变肽可以通过取代、缺失或添加五个或更少的氨基酸而与天然序列不同。也可以通过例如缺失或添加对肽的二级结构和亲疏水性具有最小作用的氨基酸来修饰突变。
在一些情况下，突变可以是诸如磷酸化、硫酸化、丙烯酸化、糖基化、甲基化、法尼基化、乙酰化和酰胺化的修饰。
根据本公开的一个实施例，环状结构包括半胱氨酸(Cys)-半胱氨酸(Cys)二硫键或连接子。
由于在肽中存在的任何半胱氨酸对的硫醇基团之间的二硫键的形成，本公开的环肽可以具有环状结构。
根据本公开的一个实施例，可以使用氨基酸模拟物而不是半胱氨酸(Cys)形成环状结构。氨基酸模拟物可以具有含有连接子的结构，并且通过连接子连接的环状结构可以通过氨基酸模拟物的化学反应形成。
根据本公开的一个实施例，肽可以由选自由SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:27、SEQ IDNO:29、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ IDNO:44、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:48和SEQ ID NO:50组成的组中的任一种氨基酸序列组成。
本公开的再一方面提供了一种包括肽的用于预防或治疗癌症的药物组合物。
本公开的药物组合物可以包括药学上可接受的载体。包括在本公开的药物组合物中的药学上可接受的载体大体上用于制备药物，并且包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等，但不限于此。除了成分之外，本公开的药物组合物还可以包括润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳液、悬浮液、防腐剂等。合适的药学上可接受的载体和制剂详细描述于《雷氏药学大全(Remington's Pharmaceutical Sciences)》(第22版，2013)中。
根据本公开的一个实施例，药物组合物可以与一种或更多种表现出预防或治疗癌症的活性的物质一起给药。
另外，根据本公开的一个实施例的药物组合物可以单独使用或与使用手术、激素疗法、药物疗法和/或生物反应调节剂的方法组合使用，用以癌症的预防或治疗。
本公开的药物组合物可以包括用于制备其制剂所必需和适合的各种赋形剂和/或添加剂，并且在不脱离降低其作用的范围的情况下可以通过进一步包括诸如非离子表面活性剂、硅酮聚合物、填充剂、芳香剂、防腐剂、消毒剂、氧化稳定剂、有机溶剂、离子或非离子增稠剂、软化剂、抗氧化剂、自由基破坏剂、遮光剂、稳定剂、镇痛剂、硅酮、α-羟基酸、消泡剂、保湿剂、维生素、驱虫剂、调味剂、表面活性剂、抗炎剂、P物质拮抗剂、填料、聚合物、推进剂、碱化剂或酸化剂或着色剂的已知化合物来制备。
本公开的药物组合物的合适剂量可以根据诸如配制方法、给药方法、患者的年龄、体重和性别、病理状况、食物、给药时间、给药途径、排泄率和响应敏感性的因素进行各种规定。对于成人而言，本公开的药物组合物的剂量可以为0.001mg/kg至1000mg/kg。
本公开的药物组合物可以口服给药或肠胃外给药。
当口服给药时，本公开的药物组合物可以以各种制剂给药，可以以诸如丸剂、粉剂、颗粒剂、片剂或胶囊的固体制剂的形式给药，并且可以进一步包括诸如润湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等的各种赋形剂。具体地，当本公开的组合物以粉剂、颗粒剂、片剂或胶囊的形式配制时，组合物还可以包括通常用于其制备的合适的载体、赋形剂和稀释剂。载体、赋形剂和稀释剂可以与例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和/或矿物油一起使用，但不限于此。另外，组合物可以通过包括诸如填料、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂的通常用于制剂中的稀释剂或赋形剂来制备，并且除了赋形剂之外还可以包括诸如硬脂酸镁或滑石的润滑剂。
当肠胃外给药时，本公开的药物组合物可以以各种制剂给药。固体制剂包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等，液体制剂对应于悬浮液、口服液、乳剂、糖浆等，并且除了常用的简单的稀释剂(诸如水、液体和石蜡)之外，可以包括诸如润湿剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂的各种赋形剂。具体地，用于肠胃外给药的制剂可以包括无菌水溶液、非水溶液、悬浮液、乳剂和冻干剂。作为非水溶液和悬浮液，可以使用丙二醇、聚乙二醇、诸如橄榄油的植物油、诸如油酸乙酯的注射用酯等。另外，可以添加钙或维生素D3以改善治疗剂的功效。
这些组合物可以存在于诸如密封的安瓿和小瓶的单位剂量(单剂量)或多剂量(几个剂量)容器中，并且可以在冷冻干燥条件下储存，仅需要在使用前立即添加无菌液体载体(诸如注射剂)。立即制剂和悬浮液可以由无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
根据本公开的一个实施例，肽可以是连接到以下肽的融合肽：其具有20个氨基酸或更短的长度，包括其中由下式I表示的氨基酸序列与由SEQ ID NO:7表示的氨基酸序列的N-末端或C-末端连接的氨基酸序列：
[式I]
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5
在该式中，Xaa1是选自由Arg、Lys、Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr和Trp组成的组中的氨基酸，Xaa2是选自由Arg、Lys和His组成的组中的氨基酸，Xaa3是氨基酸Arg或Leu，Xaa4是选自由Arg、Lys、His、Asp、Glu、Ser、Thr、Asn和Gln组成的组中的氨基酸，并且Xaa5是选自由Arg、Lys和Val组成的组中的氨基酸。
根据本公开的一个实施例，肽可以由选自由SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:29、SEQ IDNO:31、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:44、SEQ IDNO:46、SEQ ID NO:48和SEQ ID NO:50组成的组中的任一种氨基酸序列组成。
根据本公开的一个实施例，癌症可以是选自由胃癌、肝癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、头颈鳞状细胞癌、食道癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、黑素瘤、肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、甲状腺癌、硬纤维瘤和血癌组成的组中的任一种癌症。
[用于实施发明的方式]
在下文中，将参照一个或更多个示例更详细地描述本公开。然而，这些示例仅是本公开的例示，并且本公开的范围不限于这些示例。
示例1、根据环化的抗癌肽片段的增加的癌细胞抑制作用的证实
为了确定稳定性和癌细胞抑制作用是否由于环化的抗癌肽片段而增加，在线性抗癌肽(表2中的7)或通过连接到TAT的半胱氨酸(C)之间的二硫键环化的环状抗癌肽(表2中的CC)中分析癌细胞抑制作用，TAT是HIV衍生的细胞穿透肽(CPP)(表2中的Con)(图1的A)。
[表2]
| 名称 | 氨基酸序列 | SEQ ID NO: | 对比 |
| 线性肽 | YSSPWTK | SEQ ID NO:2 | 线性抗癌肽 |
| 环肽 | CYSSPWTKC | SEQ ID NO:3 | 环状抗癌肽 |
| Con | YGRKKRRQRRR | SEQ ID NO:4 | TAT(CPP) |
| 7 | YGRKKRRQRRR-YSSPWTK | SEQ ID NO:5 | TAT-线性抗癌肽 |
| CC | YGRKKRRQRRR-CYSSPWTKC | SEQ ID NO:6 | TAT-环状抗癌肽 |
具体地，为了证实细胞生长能力，在96孔板中分别传代培养胃癌细胞系NUGC3和乳腺癌细胞系SK-BR-3，并且第二天，用100μM表2的肽片段Con、7和CC分别治疗细胞系。72小时之后，用10％三氯乙酸溶液固定细胞，然后用0.4％磺酰罗丹明B溶液将细胞染色1小时，用乙酸洗涤，并且干燥。此后，在10mM Tris溶液中溶解干燥的细胞，并且使用ELISA板读数器在510nm处测量吸光度。
结果，证实了环状抗癌肽(SEQ ID NO:6)的细胞生长抑制作用显著优于线性抗癌肽(SEQ ID NO:5)的细胞生长抑制作用(图1的B)。
示例2、各种新型细胞穿透肽的合成和细胞通透性的研究
首先，为了开发具有改善的抗癌作用的癌症治疗肽，尝试了开发新型细胞穿透肽以增加抗癌肽的细胞内通透性。因此，合成了具有各种结构的新型细胞穿透肽(表3)。
[表3]
为了定量测量新合成的细胞穿透肽的细胞通透性，对细胞系NUGC3或正常细胞系WI38给药1.5μm或2.5μm FITC缀合的肽，3小时之后，通过FACS测量细胞内存在的FITC的量。
结果，证实了与TAT(常规CPP)相比，含有SIIFRIF氨基酸序列(SII)和三个(3R)或五个(5R)精氨酸的肽片段OCP5和OCP9的细胞内通透性显著增加(图2和图3)。另外，证实了与常规TAT相比，肽OCP18(SEQ ID NO:25)的细胞内通透性显著增加。
另一方面，显示出与胃癌细胞系NUGC3相比，对于每OCP5，新型肽对正常细胞系WI38的通透性降低了40％至70％(图4)，但证实了含有SIIFRIF氨基酸序列和3个或5个精氨酸的肽片段具有改善的癌细胞特异性细胞通透性。
示例3、与新型细胞穿透肽和抗癌肽结合的癌症治疗肽的癌细胞生长抑制作用的证实
3-1、根据细胞穿透肽的癌症治疗肽的癌细胞生长抑制作用的对比
为了对比根据细胞穿透肽的癌症治疗肽的癌细胞生长抑制作用，用10μM表4中的癌症治疗肽片段中的每种治疗胃癌细胞系NUGC3，并且以与示例1相同的方式筛选癌细胞生长抑制作用。
[表4]
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结果，如图5中所示，证实了除了OCP12、OCP13、OCP15、OCP16和OCP17之外的癌症治疗肽片段具有增加的细胞通透性，以表现出癌细胞生长抑制作用。另外，证实了OCP1(SEQID NO:8)和OCP5(SEQ ID NO:12)增加了细胞通透性，然后癌症治疗肽片段(SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:33)即使在现有使用浓度的1/10水平下也具有显著的癌细胞生长抑制作用。特别地，在OCP5的情况下，证实了癌细胞生长抑制作用由于水溶性的增加而增加。
同时，由示例1证实了环状抗癌肽具有优于线性抗癌肽的癌细胞生长抑制作用。因此，合成并选择新型CPP以改善环状抗癌肽的抗癌作用。
具体地，为了通过增强新合成的CPP之中的OCP5的细胞通透性来证实癌细胞抑制增强作用，使用了由包括现有TAT的SEQ ID NO:6表示的癌症治疗肽片段和由包括新合成的OCP5的SEQ ID NO:31表示的癌症治疗肽片段。分别用25μM SEQ ID NO:6和100μM SEQ IDNO:31治疗胃癌细胞系NUGC3和AGS、乳腺癌细胞系SK-BR-3和胰腺癌细胞系Capan-1 72小时，并且以与示例1相同的方式对比癌细胞生长抑制作用。结果，包括新合成的OCP5的抗癌肽片段显示出是现有TAT的8倍-10倍的癌细胞生长抑制作用(图6)。由此，证实了新型CPP可以比现有TAT更有效地应用以通过抗癌肽来抑制癌细胞生长。
3-3、根据抗癌肽片段长度的癌细胞生长抑制作用的对比
为了根据抗癌肽片段的长度分析癌细胞生长抑制作用，针对每种浓度使OCP9-VGLL1S84-7(SEQ ID NO:43)、OCP9-VGLL1S84-9CC(SEQ ID NO:46)和OCP9-VGLL1S84-15(SEQ ID NO:49)进行治疗，以分析对胃癌细胞系NUGC3和NCI-N87的生长抑制作用。当用癌症治疗肽治疗胃癌细胞时，癌细胞生长抑制功效以浓度依赖方式显示。另外，证实了对胃癌细胞系的生长抑制作用随着抗癌肽片段的长度增加而增加(图7)。
3-4、根据环状抗癌肽的癌细胞生长抑制作用的对比
使用其中线性抗癌肽片段或环状抗癌肽片段连接到新型CPP的癌症治疗肽片段，研究了环状抗癌肽的癌细胞生长抑制作用。
具体地，分析了根据部分环化或完全环化的抗癌肽片段的癌细胞生长抑制作用。用CPP片段OCP9(SEQ ID NO:16)、部分环化序列OCP9-VGLL1S84-7C(SEQ ID NO:33)或包括完全环化的抗癌肽的序列OCP9-VGLL1S84-7CC(SEQ ID NO:40)分别以1μM、2.5μM、5μM、10μM和20μM的不同浓度治疗胃癌细胞系NUGC3，并且以与示例1相同的方式比较癌细胞生长抑制作用。
结果，证实了当VGLL1肽完全环化时，与非环化或部分环化的肽相比，癌细胞生长抑制作用增加(图8)。
示例4、癌症治疗肽片段对正常细胞的稳定性的分析
为了分析癌症治疗肽片段对正常细胞系的细胞毒性，用OCP9(SEQ ID NO:16)、OCP9-VGLL1S84-7CC(SEQ ID NO:44)、OCP9-VGLL1S84-9CC(SEQ ID NO:46)和OCP9-VGLL1S84-11CC(SEQ ID NO:48)分别以30μM和60μM治疗肺正常细胞系WI38和CCD39，并评价细胞系的生长程度。
结果，证实了OCP9-VGLL1S84-7CC、OCP9-VGLL1S84-9CC和OCP9-VGLL1S84-11CC对正常肺细胞系不表现出生长抑制或异常作用，因此评价为没有细胞毒性(图9)。
示例5、癌症治疗肽片段的转移抑制作用的分析
5-1、癌症治疗肽的癌症细胞迁移抑制作用
为了分析由癌症治疗肽导致的胃癌细胞的转移抑制功效的可能性，执行了伤口愈合测定以评价胃癌细胞的迁移抑制作用。
具体地，在24孔板中传代培养5×104胃癌细胞系NUGC3，然后第二天，在细胞的中心进行划痕，并且将10μM OCP5-VGLL1S84-7C(SEQ ID NO:33)混合到细胞培养基中。通过Cytation5(Biotek)获得实时细胞图像，并通过计算划痕区域的平均面积(伤口宽度，B)和细胞填充的程度(愈合％，C)来分析癌细胞迁移的程度。
结果，证实了用OCP5-VGLL1S84-7C治疗的癌细胞的迁移被抑制(图10)。
5-2、癌症治疗肽的癌症细胞侵袭抑制作用
执行了Boyden小室法以分析癌症治疗肽的侵袭抑制可能性。
具体地，将Boyden chamber transwell(Corning Life Sciences，#353097)插入到24孔板中，然后分别在10μM的细胞培养基中将106胃癌细胞系(AGS)分别与OCP9(SEQ IDNO:16)、OCP9-VGLL1S84-7CC(SEQ ID NO:44)、OCP9-VGLL1S84-9CC(SEQ ID NO:46)和OCP9-VGLL1S84-11CC(SEQ ID NO:48)混合，并且给药到transwell。72小时之后，去除transwell，用4％多聚甲醛固定在24孔板的底部处的细胞并用0.5％结晶紫溶液染色。使用Nikon TS2显微镜获得癌细胞照片。在图中，在三次重复实验后，对细胞进行计数，并基于设定为100％的OCP9给药组计算相对值。
结果，证实了胃癌细胞系的侵袭被完全环状抗癌肽片段OCP9-VGLL1S84-7CC、OCP9-VGLL1S84-9CC和OCP9-VGLL1S84-11CC抑制(图11)。
示例6、根据小鼠异种移植实验的癌症治疗肽片段的抗肿瘤功效的评价示例6-1、 癌症治疗肽片段的体内肿瘤形成抑制功效的研究
执行了小鼠异种移植实验以分析癌症治疗肽片段的肿瘤形成抑制作用。
具体地，通过皮下注射将5×106胃癌细胞系NUGC3移植到6周龄雌性Balb-c/裸鼠的侧腹部位，并且在一周(平均肿瘤大小100mm3)之后，将媒介(0.9％盐水)、OCP5(SEQ IDNO:12)、OCP5-VGLL1S84-15C(SEQ ID NO:29)或OCP5-VGLL1S84-7C(SEQ ID NO:33)分别以10mg/kg每天一次地腹膜内给药。从药物给药开始以2天间隔用数字卡尺测量肿瘤大小，并且计算肿瘤大小(肿瘤大小(mm3)＝长轴×短轴2)。当OCP5给药组的平均肿瘤大小为1000mm3时，终止实验，然后提取肿瘤，并测量肿瘤重量。
在图11中，示出了在癌症治疗肽的给药时段期间的肿瘤大小(图12的A)、提取的肿瘤的重量(图12的B)和提取的肿瘤的照片(图12的C)。示出了在所有实验组中小鼠体重未受影响。另外，通过实验结果的分析，证实了与媒介组相比，OCP5给药组不影响肿瘤形成，但是与媒介组相比，OCP5-VGLL1S84-7C给药组和OCP5-VGLL1S84-15C给药组分别示出了45％和63％的肿瘤形成抑制作用(图12)。
示例6-2、用癌症治疗肽片段给药的肿瘤中的MMP9的定量变化的分析
由TGF-β磷酸化的VGLL1通过与TEAD4相互作用增加靶蛋白MMP9的表达，以诱导癌症的侵袭和转移。因此，VGLL1S84抗癌功效与MMP9之间的关系旨在通过分析用本公开的癌症治疗肽片段给药的小鼠肿瘤组织中的MMP9的表达水平来证实。
在示例6-1中完成体内异种移植实验之后，使用免疫组织化学染色和蛋白质印迹方法测量所提取的肿瘤组织中的MMP9的蛋白质表达水平的变化。
通过以下方法执行免疫组织化学染色。用4％多聚甲醛固定所提取的肿瘤组织并将其包埋在石蜡中，然后将组织切成4μm厚并附着在载玻片上。用二甲苯-乙醇反应水合组织，然后与MMP9抗体(1:100)在4℃下反应过夜。第二天，用PBS洗涤组织切片，并与二抗(HRP缀合抗兔抗体)(1:100)在室温下反应1小时，然后用PBS洗涤抗体，并通过DAB底物试剂盒(Vecotr Laboratories，#SK-4100)通过反应搜索反应的MMP9。在DAB洗涤之后，用苏木精溶液执行核染色，并通过乙醇-二甲苯反应乳化组织，然后封固。使用Nikon TS2显微镜获得组织照片。结果，证实了在用癌症治疗肽片段OCP5-VGLL1S84-7C给药和OCP5-VGLL1S84-15C给药的组中，肿瘤中的MMP9蛋白的量显著减少(图13的A)。
另外，通过蛋白质印迹实验分析肿瘤组织中的MMP9蛋白的量。使用BCA测定方法定量样品中的蛋白质量，并加载20μg的每种样品，在SDS-PAGE上电泳，然后转移到硝酸纤维素膜。将膜在5％脱脂乳溶液中封闭1小时，然后置于MMP9(1:1000，Abcam#ab76003)或ACTB(1:10000，SantaCruz#sc-47778)抗体溶液中并在4℃下反应过夜。第二天，去除一抗，用TBST缓冲液洗涤膜，并在5％脱脂乳溶液中以1:10000稀释HRP缀合抗小鼠或抗兔的二抗，然后将其与膜在室温下反应1小时。印迹与SuperSignalTM West Pico化学发光底物(ThermoFisher#35480)反应，并在ChemiDoc XRS+系统(Bio-Rad Laboratories，#1708265)上进行分析。通过蛋白质印迹实验，证实了在用癌症治疗肽片段OCP5-VGLL1S84-7C给药和OCP5-VGLL1S84-15C给药的肿瘤组织中也降低了MMP9的量(图12的B)。
另外，通过qRT-PCR实验分析示例6-1中所提取的肿瘤组织中的MMP9的mRNA量。将组织裂解，然后使用NucleoSpin RNA试剂盒(Macherey-Nagel，#740955.250)分离总RNA。使用SuperiorScript III cDNA合成试剂盒(Enzynomics，#EZ405M)自500ng的每个样品的总RNA来合成cDNA。添加1μM表5的MMP9或ACTB引物对、1ng合成的cDNA和Sybr green(Enzynomics，#RT432M)，并且在CFX connect(Bio-Rad Laboratories，#1855201)上执行实时PCR。所有样品被PCR合成为一式两份，并用ACTB PCR值校正MMP9 PCR值并计算(图13的C)。
[表5]
总之，示出了与媒介和OCP给药组相比，用癌症治疗肽片段给药的肿瘤组织中的MMP9的蛋白质表达(图13的A和图13的B)和mRNA量(图13的C)显著降低。因此，证实了本公开的癌症治疗肽片段能够有效地应用于癌症治疗。
示例7、癌症治疗肽对各种癌细胞的生长抑制功效的分析
研究了本研究中合成的癌症治疗肽是否可以用于治疗胃癌以外的各种癌症。为此目的，以10μM浓度来使癌症治疗肽OCP和OCP5-VGLL1S84-7C治疗胃癌细胞系NUGC2和AGS、肺癌细胞系H460和A549、胰腺癌细胞系AsPC-1和MIAPaca-1以及乳腺癌细胞系MCF7和MDA-MB-231。此后，作为以与示例1相同的方式分析的结果，证实了与对照OCP5相比OCP5-VGLL1S84-7C对癌细胞的生长抑制功效(图14)。
上面已经参照本公开的实施例描述了本公开。本领域技术人员将理解的是，在不脱离本公开的基本特征的情况下，本公开可以被实现为修改形式。因此，所公开的实施例应从说明性的观点而不是限制性的观点来解释。本公开的范围由所附权利要求而不是前面的描述限定，并且在其等同物的范围内的所有差异应被解释为包括在本公开内。
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<210> 1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> formula1
<220>
<221> UNSURE
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<223> Arg, Lys, Ala, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Tyr or Trp
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<221> UNSURE
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<223> Arg, Lys or His
<220>
<221> UNSURE
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<223> Arg or Leu
<220>
<221> UNSURE
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<223> Arg, Lys, His, Asp, Glu, Ser, Thr, Asn or Gln
<220>
<221> UNSURE
<222> (5)
<223> Arg, Lys or Val
<400> 1
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 线性肽
<400> 2
Tyr Ser Ser Pro Trp Thr Lys
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Con
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Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 7
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Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Tyr Ser Ser Pro Trp
1 5 10 15
Thr Lys
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<213> 人工序列
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<400> 6
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Cys Tyr Ser Ser Pro
1 5 10 15
Trp Thr Lys Cys
20
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SII
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Ala His Leu Gln Lys
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<213> 人工序列
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Leu His Leu Lys Lys
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Leu His Leu Gln Lys Arg Arg Arg
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Ala His Leu Gln Lys Arg Arg Arg
1 5 10 15
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Leu His Leu Lys Lys Arg Arg Arg
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Ala His Leu Lys Lys Arg Arg Arg
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Arg Arg Arg Arg Arg
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Arg Arg Arg Arg Arg Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Arg Arg Arg Arg Arg Ser Ile Ile Phe Arg Gly Asp
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Lys Lys Lys Lys Arg Lys Val Arg Gly Asp Ser Ile
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Lys Lys Lys Lys Arg Lys Val Ser Ile Ile Phe Ile Arg Gly Asp
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<213> 人工序列
<220>
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Lys Lys Lys Lys Arg Lys Val Ser Ile Arg Gly Asp
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Lys Lys Lys Lys Arg Lys Val Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Leu His Leu Gln Lys Pro Asn Gln Trp
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Trp Arg Tyr Ser Ser Pro Trp Thr Lys Pro Gln Pro Cys
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<212> PRT
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Leu His Leu Gln Lys Pro Asn Gln Trp
1 5 10 15
Arg Tyr Ser Ser Pro Trp Thr Lys Pro Gln Pro Arg Arg Arg
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<212> PRT
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<400> 29
Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Leu His Leu Gln Lys Cys Pro Asn Gln
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Trp Arg Tyr Ser Ser Pro Trp Thr Lys Pro Gln Pro Cys Arg Arg Arg
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Leu His Leu Gln Lys Tyr Ser Ser Pro
1 5 10 15
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<221> DISULFID
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<400> 31
Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Leu His Leu Gln Lys Cys Tyr Ser Ser
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Pro Trp Thr Lys Cys
20
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<213> 人工序列
<220>
<223> OCP5-VGLL1S84-7
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Leu His Leu Gln Lys Tyr Ser Ser Pro
1 5 10 15
Trp Thr Lys Arg Arg Arg
20
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<213> 人工序列
<220>
<223> OCP5-VGLL1S84-7C
<220>
<221> DISULFID
<222> (13)..(21)
<400> 33
Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Leu His Leu Gln Lys Cys Tyr Ser Ser
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Pro Trp Thr Lys Cys Arg Arg Arg
20
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OCP2-VGLL1S84-7
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Ala His Leu Gln Lys Tyr Ser Ser Pro
1 5 10 15
Trp Thr Lys
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Ala His Leu Gln Lys Cys Tyr Ser Ser
1 5 10 15
Pro Trp Thr Lys Cys
20
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<213> 人工序列
<220>
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Leu His Leu Lys Lys Tyr Ser Ser Pro
1 5 10 15
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Pro Trp Thr Lys Cys
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<211> 19
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<220>
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Ala His Leu Lys Lys Tyr Ser Ser Pro
1 5 10 15
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<211> 21
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<213> 人工序列
<220>
<223> OCP4-VGLL1S84-7C
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<221> DISULFID
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Ala His Leu Lys Lys Cys Tyr Ser Ser
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Pro Trp Thr Lys Cys
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<213> 人工序列
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Cys Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Leu His Leu Gln Lys Tyr Ser Ser
1 5 10 15
Pro Trp Thr Lys Arg Arg Arg Cys
20
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<213> 人工序列
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<221> DISULFID
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Leu His Leu Gln Lys Cys Trp Arg Tyr
1 5 10 15
Ser Ser Pro Trp Thr Lys Cys Arg Arg Arg
20 25
<210> 42
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> OCP5-VGLL1S84-11C
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<221> DISULFID
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<400> 42
Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Leu His Leu Gln Lys Cys Asn Gln Trp
1 5 10 15
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20 25
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<213> 人工序列
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<223> OCP9-VGLL1S84-7
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Arg Arg Arg Arg Arg Tyr Ser Ser Pro
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Trp Thr Lys
<210> 44
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OCP9-VGLL1S84-7CC
<220>
<221> DISULFID
<222> (1)..(21)
<400> 44
Cys Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Arg Arg Arg Arg Arg Tyr Ser Ser
1 5 10 15
Pro Trp Thr Lys Cys
20
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<213> 人工序列
<220>
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Arg Arg Arg Arg Arg Trp Arg Tyr Ser
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Ser Pro Trp Thr Lys
20
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<223> OCP9-VGLL1S84-9CC
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<221> DISULFID
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20
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Tyr Ser Ser Pro Trp Thr Lys
20
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> DISULFID
<222> (1)..(25)
<400> 48
Cys Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Arg Arg Arg Arg Arg Asn Gln Trp
1 5 10 15
Arg Tyr Ser Ser Pro Trp Thr Lys Cys
20 25
<210> 49
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OCP9-VGLL1S84-15
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Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Arg Arg Arg Arg Arg Pro Asn Gln Trp
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Arg Tyr Ser Ser Pro Trp Thr Lys Pro Gln Pro
20 25
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OCP9-VGLL1S84-15CC
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<221> DISULFID
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Cys Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Arg Arg Arg Arg Arg Pro Asn Gln
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1 5 10 15
Tyr Ser Ser Pro Trp Thr Lys
20
<210> 52
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OCP11-VGLL1S84-11
<400> 52
Arg Arg Arg Arg Arg Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Asn Gln Trp Arg
1 5 10 15
Tyr Ser Ser Pro Trp Thr Lys
20
<210> 53
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OCP11-VGLL1S84-11CC
<220>
<221> DISULFID
<222> (1)..(25)
<400> 53
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Asn Gln Trp
1 5 10 15
Arg Tyr Ser Ser Pro Trp Thr Lys Cys
20 25
<210> 54
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OCP12-VGLL1S84-11
<400> 54
Arg Arg Arg Arg Arg Ser Ile Ile Phe Arg Gly Asp Asn Gln Trp Arg
1 5 10 15
Tyr Ser Ser Pro Trp Thr Lys
20
<210> 55
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OCP13-VGLL1S84-11
<400> 55
Arg Arg Arg Arg Arg Gly Asp Ser Ile Ile Phe Asn Gln Trp Arg Tyr
1 5 10 15
Ser Ser Pro Trp Thr Lys
20
<210> 56
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OCP14-VGLL1S84-11
<400> 56
Arg Arg Arg Arg Arg Gly Asp Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Asn Gln
1 5 10 15
Trp Arg Tyr Ser Ser Pro Trp Thr Lys
20 25
<210> 57
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OCP15-VGLL1S84-11
<400> 57
Lys Lys Lys Lys Arg Lys Val Arg Gly Asp Ser Ile Asn Gln Trp Arg
1 5 10 15
Tyr Ser Ser Pro Trp Thr Lys
20
<210> 58
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OCP16-VGLL1S84-11
<400> 58
Lys Lys Lys Lys Arg Lys Val Ser Ile Ile Phe Ile Arg Gly Asp Asn
1 5 10 15
Gln Trp Arg Tyr Ser Ser Pro Trp Thr Lys
20 25
<210> 59
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OCP17-VGLL1S84-11
<400> 59
Lys Lys Lys Lys Arg Lys Val Ser Ile Arg Gly Asp Asn Gln Trp Arg
1 5 10 15
Tyr Ser Ser Pro Trp Thr Lys
20
<210> 60
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OCP18-VGLL1S84-11
<400> 60
Lys Lys Lys Lys Arg Lys Val Ser Ile Ile Phe Arg Ile Phe Asn Gln
1 5 10 15
Trp Arg Tyr Ser Ser Pro Trp Thr Lys
20 25
<210> 61
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> MMP1_foward
<400> 61
atgaagcagc ccagatgtgg ag 22
<210> 62
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> MMP1_reverse
<400> 62
tggtccacat ctgctcttgg ca 22
<210> 63
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> MMP9_foward
<400> 63
gggacgcaga catcgtcatc 20
<210> 64
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> MMP9_reverse
<400> 64
tcgtcatcgt cgaaatgggc 20
<210> 65
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> ACTB_foward
<400> 65
caccattggc aatgagcggt tc 22
<210> 66
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> ACTB_reverse
<400> 66
aggtctttgc ggatgtccac gt 22
<210> 67
<211> 710
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VGLL1
<400> 67
Met Glu Thr Gly Leu Gly Leu Met Glu Thr Leu Tyr Ser Leu Tyr Ser
1 5 10 15
Thr His Arg Ala Leu Ala Ile Leu Glu Ala Arg Gly Leu Glu Pro Arg
20 25 30
Leu Tyr Ser Gly Leu Tyr Leu Tyr Ser Gly Leu Asn Leu Tyr Ser Pro
35 40 45
Arg Ile Leu Glu Leu Tyr Ser Thr His Arg Gly Leu Thr Arg Pro Ala
50 55 60
Ser Asn Ser Glu Arg Ala Arg Gly Cys Tyr Ser Val Ala Leu Leu Glu
65 70 75 80
Pro His Glu Thr His Arg Thr Tyr Arg Pro His Glu Gly Leu Asn Gly
85 90 95
Leu Tyr Ala Ser Pro Ile Leu Glu Ser Glu Arg Ser Glu Arg Val Ala
100 105 110
Leu Val Ala Leu Ala Ser Pro Gly Leu His Ile Ser Pro His Glu Ser
115 120 125
Glu Arg Ala Arg Gly Ala Leu Ala Leu Glu Ser Glu Arg Ala Ser Asn
130 135 140
Ile Leu Glu Leu Tyr Ser Ser Glu Arg Pro Arg Gly Leu Asn Gly Leu
145 150 155 160
Leu Glu Thr His Arg Pro Arg Ser Glu Arg Ser Glu Arg Gly Leu Asn
165 170 175
Ser Glu Arg Gly Leu Gly Leu Tyr Val Ala Leu Met Glu Thr Leu Glu
180 185 190
Leu Tyr Ser Ala Ser Asn Ala Ser Pro Ala Ser Pro Ser Glu Arg Met
195 200 205
Glu Thr Ser Glu Arg Pro Arg Ala Ser Asn Gly Leu Asn Thr Arg Pro
210 215 220
Ala Arg Gly Thr Tyr Arg Ser Glu Arg Ser Glu Arg Pro Arg Thr Arg
225 230 235 240
Pro Thr His Arg Leu Tyr Ser Pro Arg Gly Leu Asn Pro Arg Gly Leu
245 250 255
Val Ala Leu Pro Arg Val Ala Leu Thr His Arg Ala Ser Asn Ala Arg
260 265 270
Gly Ala Leu Ala Ala Leu Ala Ala Ser Asn Cys Tyr Ser Ala Ser Asn
275 280 285
Leu Glu His Ile Ser Val Ala Leu Pro Arg Gly Leu Tyr Pro Arg Met
290 295 300
Glu Thr Ala Leu Ala Val Ala Leu Ala Ser Asn Gly Leu Asn Pro His
305 310 315 320
Glu Ser Glu Arg Pro Arg Ser Glu Arg Leu Glu Ala Leu Ala Ala Arg
325 330 335
Gly Ala Arg Gly Ala Leu Ala Ser Glu Arg Val Ala Leu Ala Arg Gly
340 345 350
Pro Arg Gly Leu Tyr Gly Leu Leu Glu Thr Arg Pro His Ile Ser Pro
355 360 365
His Glu Ser Glu Arg Ser Glu Arg Leu Glu Ala Leu Ala Gly Leu Tyr
370 375 380
Thr His Arg Ser Glu Arg Ser Glu Arg Leu Glu Gly Leu Pro Arg Gly
385 390 395 400
Leu Tyr Thr Tyr Arg Ser Glu Arg His Ile Ser Pro Arg Pro His Glu
405 410 415
Pro Arg Ala Leu Ala Ala Arg Gly His Ile Ser Leu Glu Val Ala Leu
420 425 430
Pro Arg Gly Leu Pro Arg Gly Leu Asn Pro Arg Ala Ser Pro Gly Leu
435 440 445
Tyr Leu Tyr Ser Ala Arg Gly Gly Leu Pro Arg Leu Glu Leu Glu Ser
450 455 460
Glu Arg Leu Glu Leu Glu Gly Leu Asn Gly Leu Asn Ala Ser Pro Ala
465 470 475 480
Arg Gly Cys Tyr Ser Leu Glu Ala Leu Ala Ala Arg Gly Pro Arg Gly
485 490 495
Leu Asn Gly Leu Ser Glu Arg Ala Leu Ala Ala Leu Ala Ala Arg Gly
500 505 510
Gly Leu Ala Ser Asn Gly Leu Tyr Ala Ser Asn Pro Arg Gly Leu Tyr
515 520 525
Gly Leu Asn Ile Leu Glu Ala Leu Ala Gly Leu Tyr Ser Glu Arg Thr
530 535 540
His Arg Gly Leu Tyr Leu Glu Leu Glu Pro His Glu Ala Ser Asn Leu
545 550 555 560
Glu Pro Arg Pro Arg Gly Leu Tyr Ser Glu Arg Val Ala Leu His Ile
565 570 575
Ser Thr Tyr Arg Leu Tyr Ser Leu Tyr Ser Leu Glu Thr Tyr Arg Val
580 585 590
Ala Leu Ser Glu Arg Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Ser Glu Arg Ala Leu
595 600 605
Ala Ser Glu Arg Thr His Arg Ser Glu Arg Leu Glu Pro Arg Ala Ser
610 615 620
Asn Gly Leu Thr His Arg Leu Glu Ser Glu Arg Gly Leu Leu Glu Gly
625 630 635 640
Leu Thr His Arg Pro Arg Ala Gly Leu Tyr Leu Tyr Ser Thr Tyr Arg
645 650 655
Ser Glu Arg Leu Glu Ala Thr His Arg Pro Arg Ala Pro Arg Ala Ala
660 665 670
Ser Asn His Ile Ser Thr Arg Pro Gly Leu Tyr His Ile Ser Pro Arg
675 680 685
Ala His Ile Ser Ala Arg Gly Thr Tyr Arg Leu Glu Ala Gly Leu Asn
690 695 700
His Ile Ser Leu Glu Ala
705 710
Claims (12)
1.一种具有20个氨基酸或更短的长度的肽，所述肽包括其中由下式I表示的氨基酸序列连接到由SEQ ID NO:7表示的氨基酸序列的N-末端或C-末端的氨基酸序列：
[式I]
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5
其中，
Xaa1是选自由Arg、Lys、Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr和Trp组成的组中的氨基酸，
Xaa2是选自由Arg、Lys和His组成的组中的氨基酸，
Xaa3是氨基酸Arg或Leu，
Xaa4是选自由Arg、Lys、His、Asp、Glu、Ser、Thr、Asn和Gln组成的组中的氨基酸，并且
Xaa5是选自由Arg、Lys和Val组成的组中的氨基酸。
2.根据权利要求1所述的肽，其中，1个至10个精氨酸或赖氨酸进一步连接到所述肽的所述N-末端或所述C-末端。
3.根据权利要求2所述的肽，其中，所述肽由SEQ ID NO:12或SEQ ID NO:25表示的氨基酸序列组成。
4.一种细胞穿透组合物，所述细胞穿透组合物包括根据权利要求1所述的肽。
5.一种肽，所述肽包括由SEQ ID NO:2表示的氨基酸序列，并且具有35个氨基酸或更短的长度。
6.根据权利要求5所述的肽，其中，所述肽完全地或部分地包括环状结构。
7.根据权利要求6所述的肽，其中，所述环状结构包括半胱氨酸-半胱氨酸二硫键或连接子。
8.根据权利要求6所述的肽，其中，所述肽由选自由SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:27、SEQID NO:29、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQID NO:44、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:48和SEQ ID NO:50组成的组中的任一种氨基酸序列组成。
9.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，所述用于预防或治疗癌症的药物组合物包括根据权利要求5所述的肽。
10.根据权利要求9所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中，所述肽是连接到具有20个氨基酸或更短的长度的肽的融合肽，所述具有20个氨基酸或更短的长度的肽包括其中由下式I表示的氨基酸序列连接到由SEQ ID NO:7表示的氨基酸序列的N-末端或C-末端的氨基酸序列：
[式I]
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5
其中，
Xaa1是选自由Arg、Lys、Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr和Trp组成的组中的氨基酸，
Xaa2是选自由Arg、Lys和His组成的组中的氨基酸，
Xaa3是氨基酸Arg或Leu，
Xaa4是选自由Arg、Lys、His、Asp、Glu、Ser、Thr、Asn和Gln组成的组中的氨基酸，并且
Xaa5是选自由Arg、Lys和Val组成的组中的氨基酸。
11.根据权利要求9所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中，所述肽由选自由SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:48和SEQ ID NO:50组成的组中的任一种氨基酸序列组成。
12.根据权利要求9所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中，所述癌症是选自由胃癌、肝癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、头颈鳞状细胞癌、食道癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、黑素瘤、肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、甲状腺癌、硬纤维瘤和血癌组成的组中的任一种癌症。
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