JP2023509698A - Ｓ１ｐ１受容体に関連した状態の処置方法 - Google Patents

Abstract

標準用量の（Ｒ）－２－（７－（４－シクロペンチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－３－イル）酢酸（化合物１）または薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする個体に処方および／または投与することを含む、円形脱毛症の処置方法が提供される。【図７】TIFF2023509698000020.tif104170

Description

円形脱毛症の処置において有用な方法が提供される。

円形脱毛症は、炎症によって誘発される脱毛の最も一般的な原因である。米国では、およそ４５００万人が円形脱毛症に罹患し、罹患率は、推定で０．１％～０．２％である。脱毛の臨床所見は、まちまちである。最も一般的な所見は、頭皮上に、境界のある１または複数の脱毛区画を伴う、円形脱毛症（９０％）である。通常、患部の皮膚は、炎症の徴候を示さない。病変の周囲には、短く脆弱な毛髪（いわゆる感嘆符）が見られることが多い。患者のおよそ７％は、頭皮毛髪が完全に喪失する全頭脱毛症、または頭皮および身体において脱毛がある汎発性脱毛症へと進行する場合がある。少数の患者は、広汎性のタイプの円形脱毛症または色素毛の優先的な喪失を経験する。患者の２０％に、粗造爪、爪甲点状陥凹（ｐｉｔｔｅｄ ｎａｉｌ）、または縦の隆線を始めとする爪の変化が認められる。患者の５０％において、１年以内に、特に、軽い症例で、毛髪の自発的な再成長が起こる場合がある。

円形脱毛症は、予想不可能な経過をたどり、現在、この疾患専用の承認された治療は存在しない。現用の、証拠に基づいた治療は、局所（注射を含む）または全身コルチコステロイド、およびジフェニルシクロプロペノンやジニトロクロロベンゼンなどの増感薬に限定される。しかし、この処置は、狭い範囲にしか適さず、長期使用は、多くの場合、受け入れがたく、有効性も期待外れである。メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリンＡ、アザチオプリンなどの全身免疫抑制薬については、有効性の証拠がない。局所タクロリムス、寒冷療法、または経口ソラレンと組み合わせた紫外線Ａ（ＰＵＶＡ）についても、確固とした証拠がない。

円形脱毛症は、生活の質および自尊心にかなりのマイナスの影響を及ぼし、現用の治療では、一過性または最低限の症状緩和しか実現されないことが多いため、まだ対処されていない、新たな有効な処置選択肢の医学的必要性は大きい。本開示は、この必要を満たし、関連した強みも提供する。

本出願全体における参考文献の引用は、そのような参考文献が本出願の先行技術であることを容認すると解釈されるものではない。

それを必要とする個体において円形脱毛症を処置する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の（Ｒ）－２－（７－（４－シクロペンチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－３－イル）酢酸（化合物１）または薬学的に許容できるその塩を含む医薬品剤形を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、重度の円形脱毛症を有する。一部の実施形態では、個体は、中程度の円形脱毛症を有する。一部の実施形態では、個体には、約０．５～約５．０ｍｇの化合物１と等価である、治療有効量の化合物１または薬学的に許容できるその塩が投与される。一部の実施形態では、個体には、２ｍｇの化合物１と等価である、治療有効量の化合物１または薬学的に許容できるその塩が投与される。他の実施形態では、個体には、３ｍｇの化合物１と等価である、治療有効量の化合物１または薬学的に許容できるその塩が投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩は、経口投与される。一部の実施形態によれば、治療有効量の化合物１または薬学的に許容できるその塩は、１日に１回の頻度で投与される。一部の実施形態によれば、投与の結果、重度の有害事象は生じない。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩は、個体において急性の心拍数減少または心ブロックを実質的に誘発することなく投与される。一部の実施形態では、個体は、５０％以上の頭皮脱毛を有する。一部の実施形態では、方法は、個体のベースライン脱毛症重症度ツール（Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ａｌｏｐｅｃｉａ Ｔｏｏｌ）（ＳＡＬＴ）スコアからの少なくとも５０％の改善を実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＳＡＬＴスコアからの少なくとも５０％の改善を、少なくとも約２４週間という期間で実現するのに治療上有効である。

また、円形脱毛症と診断された個体において毛髪再成長を誘導する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の（Ｒ）－２－（７－（４－シクロペンチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－３－イル）酢酸（化合物１）または薬学的に許容できるその塩を含む医薬品剤形を投与することを含む方法も提供される。一部の実施形態では、個体は、重度の円形脱毛症を有する。一部の実施形態では、個体は、中程度の円形脱毛症を有する。一部の実施形態では、個体には、約０．５～約５．０ｍｇの化合物１と等価である、治療有効量の化合物１または薬学的に許容できるその塩が投与される。一部の実施形態では、個体には、２ｍｇの化合物１と等価である、治療有効量の化合物１または薬学的に許容できるその塩が投与される。他の実施形態では、個体には、３ｍｇの化合物１と等価である、治療有効量の化合物１または薬学的に許容できるその塩が投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩は、経口投与される。一部の実施形態によれば、治療有効量の化合物１または薬学的に許容できるその塩は、１日に１回の頻度で投与される。一部の実施形態によれば、投与の結果、重度の有害事象は生じない。

本文書で開示する本発明のこれらおよび他の態様は、特許開示が進むにつれて、より詳細に示される。

パネルＡに正常な毛周期、パネルＢに円形脱毛症における毛周期を示す図である。Ｇｉｌｈａｒら、ＮＥＪＭ ２０１２；３６６：１５１５～２５を参照されたい。 円形脱毛症の重症度の例：（ａ）５０％を超える脱毛、（ｂ）５０％未満の脱毛、および（ｃ）全頭脱毛症の対象を示す写真である。 頭皮表面積を求めるためのＳＡＬＴ Ｉエイドを示す図である。 頭皮表面積を求めるためのＳＡＬＴ ＩＩエイドを示す図である。 実施例３に従う、ＡＡ患者サンプルと健康な患者サンプルにおける毛包上皮の比較像、およびＳ１Ｐ発現データを示すグラフである。 実施例３に従う、ＡＡ患者におけるＳ１Ｐ_１ ^＋ＣＤ８^＋細胞の増加を例証する像、およびデータによって示すグラフである。 実施例３に従う、化合物１が毛周期ステージ分類および毛周期スコアにもたらす効果を媒体と比較して例証するグラフである。 実施例３に記載するとおりの、成長期および退行期毛包における真皮カップ、発芽毛母、および外毛根鞘中のＭＨＣクラスＩに対する化合物１の効果を証明するグラフである。 実施例３に記載するとおりの、成長期毛包における真皮カップ、発芽毛母、および外毛根鞘中のＭＨＣクラスＩに対する化合物１の効果を証明するグラフである。 実施例３に記載するとおりの、成長期および退行期毛包における真皮カップ、発芽毛母、および外毛根鞘中のＭＩＣＡに対する化合物１の効果を示すグラフである。 実施例３に記載するとおりの、成長期毛包における真皮カップ、発芽毛母、および外毛根鞘中のＭＩＣＡに対する化合物１の効果を証明するグラフである。 実施例３に従う、化合物１が毛周期ステージ分類および毛周期スコアにもたらす効果を例証するグラフである。 実施例３に記載するとおりの、真皮カップ中のＭＨＣ Ｉに対する化合物１の効果を示すグラフである。 実施例３に記載するとおりの、毛包１つあたりの毛包周囲ＣＤ８＋およびＣＤ８＋Ｓ１ＰＲ１＋細胞に対する化合物１の効果を示すグラフである。

本明細書で使用するとき、以下の単語および語句は、それらが使用されている文脈から別のことが示される場合を除き、一般に、以下で明記するとおりの意味を有することが意図される。

化合物１：本文書で使用するとき、「化合物１」とは、その結晶性形態を含めて、（Ｒ）－２－（７－（４－シクロペンチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－３－イル）酢酸を意味する。

これによってその全体が参照により援用される、ＰＣＴ特許出願連番第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４２６５号を参照されたい。非限定的な一例として、化合物１は、（その全体が参照により本文書に援用される）ＷＯ２０１０／０１１３１６に記載されているとおりの無水非溶媒和結晶性形態として存在してもよい。別の非限定的な一例として、化合物１のＬ－アルギニン塩が、（それぞれその全体が参照により本文書に援用される）ＷＯ２０１０／０１１３１６およびＷＯ２０１１／０９４００８に記載されているとおりの無水非溶媒和結晶性形態として存在する場合がある。別の非限定的な一例として、化合物１のカルシウム塩が、（その全体が参照により本文書に援用される）ＷＯ２０１０／０１１３１６に記載されているとおりの結晶性形態として存在する場合がある。化合物１は、文献において、エトラシモド（ｅｔｒａｓｉｍｏｄ）またはＡＰＤ３３４と呼ばれている。

化合物１または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物、経口投与される、選択的な合成スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体１、４、５モジュレーターである。これまでに、化合物１または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物は、種々の用量で処置されたおよそ２８１人の成人対象において、安全であり、申し分なく忍容されたことがわかっている。その安全性および忍容性は、健康な成人対象でのフェーズ１研究において、５ｍｇまでの単一用量および４ｍｇまでの１日１回（ＱＤ）の反復用量で評価された。ＵＣ患者におけるフェーズ２用量設定研究では、２ｍｇ ＱＤでの１２週間の処置が、プラセボに対して、臨床的に意義があり、統計的に有意な内視鏡的および症候的改善につながった。後続の非盲検延長研究では、有益な効果の持続が４６週間まで観察された。

投与すること：本文書で使用するとき、「投与すること」とは、化合物または他の治療、療法、もしくは処置を提供した結果、個体が化合物を内在化することを意味する。

処方する：本文書で使用するとき、「処方する」とは、薬物または他の治療、療法、もしくは処置の使用について、指示する、許可を出す、または推奨することを意味する。一部の実施形態では、保健医療従事者が、化合物、投与計画、または他の処置の使用について、個体に口頭で助言し、推奨し、または許可を出す場合がある。この場合では、保健医療従事者は、化合物、投与計画、または処置の処方箋を出しても出さなくてもよい。さらに、保健医療従事者は、推奨した化合物または処置を提供してもしなくてもよい。たとえば、保健医療従事者は、化合物を提供せずに、化合物を入手する場所について個体に助言する場合がある。一部の実施形態では、保健医療従事者が、化合物、投与計画、または処置の処方箋を個体に出す場合もある。たとえば、保健医療従事者が、個体に、書面または口頭の処方箋を与える場合がある。処方箋は、紙、または、たとえば、手持ち式コンピューターデバイス上のコンピューターファイルなどの電子媒体に書き込まれる場合がある。たとえば、保健医療従事者が、一片の紙または電子媒体を、化合物、投与計画、または処置の処方箋で書き換える場合がある。加えて、薬局または調剤室に、処方箋が電話連絡され（口頭）、ｆａｘ送信され（書面）、またはインターネットを介して電子的に受理される場合がある。一部の実施形態では、化合物または処置のサンプルが個体に与えられる場合もある。本文書で使用するとき、化合物のサンプルを与えることは、化合物の暗黙の処方箋ということである。化合物または処置を処方および／または投与するために、世界中の異なる保健医療システムで異なる方法が使用されており、こうした方法は、本開示に包含される。

処方箋は、たとえば、個体の氏名および／または生年月日などの識別情報を含む場合がある。加えて、たとえば、処方箋は、薬剤名、薬剤強度、用量、投与頻度、投与経路、計量供給される数または量、詰め替え品の数、医師名、医師のサインなどを含む場合がある。さらに、たとえば、処方箋が、ＤＥＡ番号および／または州番号を含む場合もある。

保健医療従事者には、たとえば、医師、看護師、ナースプラクティショナー、または本文書に記載の状態を処置するために化合物（薬物）を処方もしくは投与することのできる他の関連した保健医療専門家が含まれうる。加えて、保健医療従事者には、化合物または薬物を推奨する、処方する、投与する、または個体にそれを受け取らせないようにする場合のある、たとえば、保険業者を含めた、いずれかの者も含まれうる。

予防する、予防すること、または予防：本文書で使用するとき、用語「予防する」、「予防すること」、または「予防」、たとえば、特定の障害または特定の障害と関連する１つまたは複数の症状の発生または襲来の予防とは、障害の完全な予防を必ずしも意味しない。たとえば、用語「予防する」、「予防すること」、および「予防」とは、疾患または状態の少なくとも１つの症状を最終的には呈しうるが、まだそうなっていない個体に対する、予防法または予防を基礎とした治療の施与を意味する。そのような個体は、その後の疾患の発生と相互に関連することがわかっている危険因子に基づいて特定することができる。別法として、危険因子が事前に確認されなくても、予防法的手段として、予防治療が施与される場合もある。少なくとも１つの症状の襲来を遅らせることも、予防または予防法と考えてよい。

処置する、処置すること、または処置：本文書で使用するとき、用語「処置する」、「処置すること」、または「処置」とは、疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状をすでに呈している、または疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状を以前に呈したことがある個体への治療の施与を意味する。たとえば、「処置すること」は、疾患もしくは１つもしくは複数の状態症状を軽減する、和らげる、もしくは改善すること、１つもしくは複数の追加の症状を予防すること、１つもしくは複数の症状の根底にある代謝的原因を改善すること、疾患もしくは状態を抑制すること、たとえば、疾患もしくは状態の進展を阻止すること、疾患もしくは状態を緩和すること、疾患もしくは状態を後退させること、疾患もしくは状態によって引き起こされた状態を緩和すること、または疾患もしくは状態の症状を止めることを含みうる。たとえば、障害に関して、用語「処置すること」は、その特定の障害と関連する１つまたは複数の症状の重症度の軽減を意味する。したがって、障害を処置することは、障害と関連するすべての症状の重症度の軽減を必ずしも意味せず、また障害と関連する１つまたは複数の症状の重症度の完全な軽減を必ずしも意味しない。

忍容する：本文書で使用するとき、個体に、ある用量が投与された結果、許容できない有害事象または許容できない有害事象の組合せが生じなければ、その個体は、その用量を「忍容する」と述べられる。当業者には、忍容が主観的な尺度であること、および一個体に忍容可能である場合があるものが、異なる個体には忍容可能でない場合もあることは理解されよう。たとえば、ある個体は、頭痛を忍容することができない場合があり、２番目の個体は、頭痛は忍容可能であると感じることもあるが、嘔吐を忍容することができず、３番目の個体については、頭痛のみまたは嘔吐のみは忍容可能であるが、頭痛と嘔吐の組合せは、それぞれの重症度が単独で経験するときより低いとしても、忍容することができない。

不耐：本文書で使用するとき、「不耐」とは、用量の減量または薬物適用の中断につながる重大な毒性および／または忍容性事項を意味する。「不耐」は、本文書では、用語「忍容することができない」で置き換えることができる。

有害事象：本文書で使用するとき、「有害事象」とは、化合物１または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物による処置と関連付けられる、不都合な医療上の出来事である。一実施形態では、有害事象は、白血球減少、便秘、下痢、悪心、腹痛、好中球減少、嘔吐、背痛、および月経障害から選択される。一実施形態では、有害事象は、心ブロック、たとえば、第１度の房室心ブロックである。一実施形態では、有害事象は、急性心拍数減少である。一実施形態では、有害事象は、ＦＶＣ８０％未満のＦＥＶ１などの、異常な肺機能検査所見である。一実施形態では、有害事象は、ＡＬＴおよびＡＳＴの、ＵＬＮの２倍を上回る上昇などの、異常な肝機能検査である。一実施形態では、有害事象は、黄斑浮腫である。

処置を必要とするおよびそれを必要とする：本文書で使用するとき、「処置を必要とする」および処置を指して「それを必要とする」は、介護者（たとえば、医師、看護師、ナースプラクティショナーなど）によってなされる、個体に処置が必要である、または個体が処置の恩恵を受けるであろうとの判断を意味するのに、区別なく使用される。この判断は、介護者の経験の範囲内にある様々な要素に基づいてなされるが、それには、本発明の化合物によって処置可能である疾患、状態、または障害の結果として個体が不調である、または不調になるという知識が含まれる。したがって、本発明の化合物は、防御的または予防的に使用され、または本発明の化合物を使用して、疾患、状態、または障害を軽減、抑制、または改善することができる。

個体：本文書で使用するとき、「個体」とは、いずれかのヒトを意味する。一部の実施形態では、ヒト個体を、「対象」または「患者」と呼ぶ。

急性心拍数減少：本文書で使用するとき、「急性心拍数減少」とは、薬物投与後数時間、たとえば、１～３時間以内で最大化し、その後、心拍数が投与前の値に戻る、正常洞調律からの、たとえば、１０またはより多い毎分脈拍（ｂｐｍ）、たとえば、約５ｂｐｍ未満、たとえば、約４ｂｐｍ未満、または約３ｂｐｍ未満、または２ｂｐｍ未満の心拍数減少を意味する。

正常洞調律：本文書で使用するとき、「正常洞調律」とは、処置を受けていないときの個体の洞調律を意味する。正常洞調律の上昇は、医師の技量の範囲内にある。正常洞調律は、一般に、６０～１００ｂｐｍの範囲にある心拍数を生じさせる。

用量：本文書で使用するとき、「用量」とは、疾患または障害を処置または予防するために、特定の一時に個体に与えられる、化合物１または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物の量を意味する。

標準用量：本文書で使用するとき、「標準用量」とは、疾患または障害を処置または予防するために、個体に与えられる、化合物１または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物の用量を意味する。目標用量は、処置がなされる疾患の性質および重症度に応じて変わりうる。

治療有効量：本文書で使用するとき、薬剤、化合物、薬物、組成物、または組合せの「治療有効量」とは、対象または患者（たとえば、ヒト対象または患者）に投与された後、非毒性であり、多少の所望の治療効果を生じるのに有効である量である。対象のための正確な治療有効量は、たとえば、対象の大きさおよび健康、状態の性質および程度、投与するために選択された治療薬または治療薬の組合せ、および当業者に知られている他の可変要素次第となりうる。所与の状況のための有効量は、型通りの実験によって求められ、臨床家の識見の範囲内である。一部の実施形態では、治療有効量は、標準用量である。

円形脱毛症：本文書で使用するとき、「円形脱毛症」または「ＡＡ」とは、脱毛をもたらす慢性のＴ細胞介在性自己免疫性皮膚疾患を意味する。円形脱毛症の病因を図１に示している。毛髪が、頭皮全体にわたってより散漫に失われることがあり、この場合、この状態は、広汎性円形脱毛症と呼ばれる。単発性円形脱毛症とは、一箇所だけの禿げをいう。この円形脱毛症は、頭部のどこにでも生じうる。多発性円形脱毛症とは、何箇所もの脱毛の範囲を指す。蛇行状脱毛症とは、頭部の周縁における波形の脱毛を指す。疾患が顎髭だけに限定されていることがあり、この場合、この疾患は、顎髭円形脱毛症と呼ばれる。ヒトが頭皮上のすべての毛髪を喪失する場合、疾患は、全頭円形脱毛症と呼ばれる。すべての体毛が失われている場合、診断は、汎発性円形脱毛症になる。重症円形脱毛症とは、全頭皮の５０％以上の罹患、全頭脱毛症、および汎発性脱毛症を指す。本発明は、すべての形態の円形脱毛症を処置する方法を含む。

ＳＡＬＴスコア：本文書で使用するとき、「ＳＡＬＴスコア」とは、脱毛症重症度ツール（Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ａｌｏｐｅｃｉａ Ｔｏｏｌ）を指す。ＳＡＬＴ Ｉスコアは、頭皮の頂部、後部、および各側部（図３）上の罹患した頭皮表面積の百分率に基づいて脱毛の度合いを明らかにするための、検証され、広く使用されているツールである。調査者または医療専門家が、図３における略図を使用して、所与の四半分における頭皮脱毛パーセントを求め、これに、その四半分によって輪郭が描かれた合計頭皮面積を掛け、各四半分について得られた数を合計すると、最大スコアを１００とした、合計頭皮脱毛パーセントを得ることができる。ＳＡＬＴ ＩＩスコアは、狭い脱毛区画が主体となっている脱毛の評価を容易にするために、頭皮被覆のより小幅な漸増を含む、改定されたツールである（図４）。たとえば、それぞれがすべての目的で参照により援用される、Ｏｌｓｅｎ ＥＡ、Ｈｏｒｄｉｎｓｋｙ ＭＫ、Ｐｒｉｃｅ ＶＨら、Ａｌｏｐｅｃｉａ ａｒｅａｔａ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ－－Ｐａｒｔ ＩＩ、Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００４；５１（３）：４４０～４４７；Ｏｌｓｅｎら（２０１６） Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２６８～１２７０；Ｏｌｓｅｎ（２００１） Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．４５（増刊３）：Ｓ７０～Ｓ８０；およびＯｌｓｅｎら（２００３） Ｈａｉｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００３：２５１～２５４を参照されたい。原型のＳＡＬＴ ＩまたはＳＡＬＴ ＩＩのいずれかを使用してのＳＡＬＴスコアが、種々の頭皮範囲における脱毛百分率を合算して、最大スコアを１００とすることによって求められる。

円形脱毛症症状影響尺度（Ａｌｏｐｅｃｉａ Ａｒｅａｔａ Ｓｙｍｐｔｐｍ Ｉｍｐａｃｔ Ｓｃａｌｅ）（ＡＡＳＩＳ）：本文書で使用するとき、「ＡＡＳＩＳ」とは、ＡＡ患者に、ＡＡに関連した症状、およびそうした症状がどれだけ日常の役割の妨げになっているかについて尋ねる１３項目の疾患特異的評価基準を指す場合がある。患者は、ＡＡ症状に関係する次の７つの症状、すなわち、１）頭皮の脱毛、２）身体もしくは睫毛の脱毛、３）頭皮の刺痛／しびれ、４）皮膚の痒みもしくは痛み、５）皮膚の刺激、６）不安もしくは心配を感じる、または７）悲しく感じる、のそれぞれが過去１週間でどれだけの重さであったかを、０「存在しない」～１０「想像できる限り最悪」の範囲の１１段階尺度を使用して評価するよう求められる場合がある。患者は、日常の役割の次の６つの領域、すなわち、仕事、人生の楽しみ、他者との関わり方、日常活動、性的関係、および生活の質のそれぞれについて、過去１週間でＡＡがどれだけの重さで妨げになったかを、０＝「妨げにならなかった」～１０「完全に妨げになった」の範囲の１１段階尺度を使用して評価するように求められる場合もある。全体としての採点システムは、０～１３０の範囲に及び、高いスコアが、ＡＡ症状のより大きい影響を示す。

円形脱毛症関連生活の質指標（Ａｌｏｐｅｃｉａ Ａｒｅａｔａ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｉｎｄｅｘ）（ＡＡ－ＱＬＩ）：本文書で使用するとき、円形脱毛症関連生活の質指標（ＡＡ－ＱＬＩ）とは、ＡＡが生活の質に及ぼす影響を評価するために開発された疾患特異的な質問票を指す。結果は、スコア０が最良の生活の質を表し、スコア８４が最悪の生活の質結果を表す、０～８４の間の一様でない尺度で示される。ＡＡ－ＱＬＩは、日常生活の３つの領域、すなわち、主観的症状、関係性、および客観的徴候をカバーする質問からなる。

臨床的寛解：本文書で使用するとき、「臨床的寛解」とは、処置終了の時点で、ＳＡＬＴスコアに基づいた、ベースラインからの９０％またはより高度な毛髪再成長を実現することを指す（たとえば、完全な毛髪再成長では、ＳＡＬＴスコアが０となる）。

臨床応答：本文書で使用するとき、「臨床応答」とは、処置終了の時点で、ＳＡＬＴスコアに基づいた、ベースラインからの５０％またはより高度な毛髪再成長を実現することを指す。

ＡＬＡＤＩＮ：本文書で使用するとき、「円形脱毛症疾患活性指標（Ａｌｏｐｅｃｉａ Ａｒｅａｔａ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）」または「ＡＬＡＤＩＮ」とは、疾患重症度および処置に対する応答を追跡するためのバイオマーカーとして使用される、三次元の定量的複合遺伝子発現スコアである。たとえば、すべての目的で参照により援用される米国特許公開２０１９／００７２５４１を参照されたい。

ＡＡと関連するバイオマーカー：本明細書で使用するとき、用語「ＡＡと関連するバイオマーカー」とは、ＡＡ患者において、非ＡＡ患者において存在するまたは検出可能であるマーカーのレベルまたは量と異なる（たとえば、より多いまたはより少ない）レベルまたは量で存在するまたは検出可能である、いずれかの生体応答、細胞型、パラメーター、タンパク質、ポリペプチド、酵素、酵素活性、代謝産物、核酸、炭水化物、または他の生体分子を意味する。用語「ＡＡ関連バイオマーカー」は、ＡＡを有する対象において、ＡＡなしの対象と比較して異なって発現される、当業界で知られている遺伝子または遺伝子プローブも包含する。別法として、「ＡＡ関連バイオマーカー」は、ＡＡのせいで下向き調節される遺伝子も包含する。

一部の実施形態では、バイオマーカーは、組織学を使用して評価される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ＲＮＡｓｅｑを使用して評価される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、プロテオミクス解析を使用して評価される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、酵素結合免疫吸着検定法を使用して評価される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、質量分析を使用して評価される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、血液サンプルを使用して評価される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、血清サンプルを使用して評価されていく。一部の実施形態では、バイオマーカーは、血漿サンプルを使用して評価されていく。一部の実施形態では、バイオマーカーは、組織サンプルを使用して評価される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、パンチ生検を使用して評価されていく。

一部の実施形態では、バイオマーカーは、Ｔｈ２／ＩＬ－１３、Ｔｈ２２／ＩＬ－２２、Ｔｈ１／ＩＦＮ－γ、およびＴｈ１７／ＩＬ－１７Ａから選択される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１０、およびＩＬ－１７から選択される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ＩＬ－２、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２２、およびＩＦＮ－γの少なくとも１つから選択される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ＩＬ－２である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ＩＬ－１０である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ＩＬ－１２である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ＩＬ－１３である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ＩＬ－１７である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ＩＬ－１７Ａである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ＩＬ－２２である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ＩＦＮ－γである。

一部の実施形態では、バイオマーカーは、遺伝子発現サインである。一部の実施形態では、遺伝子発現サインは、次の遺伝子グループ、すなわち、毛髪ケラチン（ＫＲＴ）関連遺伝子、細胞傷害性Ｔリンパ球浸潤（ＣＴＬ）関連遺伝子、およびインターフェロン（ＩＦＮ）関連遺伝子の１つまたは複数の遺伝子発現情報を含む。一部の実施形態では、ＫＲＴ関連遺伝子は、ＤＳＧ４、ＨＯＸＣ３１、ＫＲＴ３１、ＫＲＴ３２、ＫＲＴ３３Ｂ、ＫＲＴ８２、ＰＫＰ１、および／またはＰＫＰ２を含む。一部の実施形態では、ＣＴＬ関連遺伝子は、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＢ、ＩＣＯＳ、および／またはＰＲＦ１を含む。一部の実施形態では、ＩＦＮ関連遺伝子は、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＳＴＡＴ１、および／またはＭＸ１を含む。

一部の実施形態では、ＡＡ関連バイオマーカーは、ＩＬ－１５、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ－１３、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ４、およびＣＣＬ１１から選択され、バイオマーカーのレベルは、ＡＡを有する個体からの血清において、健康な患者からの血清に比べて増大している。

一部の実施形態では、ＡＡ関連バイオマーカーは、ＩＬ－１５およびエオタキシン／ＣＣＬ１１から選択され、バイオマーカーのレベルは、ＳＡＬＴスコアと関連付けられる。

一部の実施形態では、ＡＡ関連バイオマーカーは、頭皮Ｔ_Ｈ２関連マーカー（ＣＣＬ１３およびＩＬ－１３）ならびに血清Ｔ細胞／ＮＫ細胞活性化マーカー（ＩＬ－１５）から選択される。

ある特定の実施形態は、化合物１または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与しながら疾患の逆転をモニターするための、こうしたバイオマーカーの使用に関する。そのようなＡＡ関連バイオマーカーを検出および／または定量化する方法は、当業界で知られており、そのようなＡＡ関連バイオマーカーを測定するためのキットは、種々の市販品供給元から入手可能であり、種々の民間の診断検査室が、そのようなバイオマーカーの測定も賄うサービスを提供している。

一部の実施形態では、ＡＡ関連バイオマーカーは、円形脱毛症疾患活性指標（ＡＬＡＤＩＮ）である遺伝子発現サインである。一部の実施形態では、ＡＡ関連バイオマーカーは、以下に示す１種または複数の遺伝子を含む円形脱毛症遺伝子サイン（Ａｌｏｐｅｃｉａ Ａｒｅａｔａ Ｇｅｎｅ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）（ＡＡＧＳ）である。

医薬組成物：ここで使用するとき、「医薬組成物」とは、限定はしないが、化合物１の塩、溶媒和物、および水和物を含めた化合物１などの、少なくとも１種の活性成分を含み、指定された有効な成果についての調査がなされやすい組成物を意味する。当業者は、活性成分が技術者の要求に基づく所望の有効な成果を示すかどうかを見極めるのに相応しい技術について理解および認識するところとなる。

水和物：本文書で使用するとき、「水和物」とは、非共有結合性の分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。

溶媒和物：本文書で使用するとき、「溶媒和物」とは、非共有結合性の分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性であり、非毒性であり、かつ／または極微量でのヒトへの投与について許容できるものである。

本発明による化合物は、場合により、無機および有機酸を含む薬学的に許容できる非毒性の酸から調製された薬学的に許容できる酸付加塩を始めとする薬学的に許容できる塩として存在してもよい。代表的な酸には、限定はしないが、その全体が参照により本明細書に援用される、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１～１９（１９７７）において示されている薬学的に許容できる塩などの、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸塩、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸塩、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ－トルエンスルホン酸などが含まれる。

酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得られる場合がある。代替形態では、遊離塩基を、適切な酸を含有する適切な溶媒に溶解させ、溶媒を蒸発させる、または別な形で塩と溶媒を分離することによって、塩を単離することができる。当業者に知られている方法を使用して、本発明の化合物が、標準の低分子量溶媒と溶媒和物を形成する場合もある。

語句「薬学的に許容できる塩、溶媒和物、および水和物」または語句「薬学的に許容できる塩、溶媒和物、または水和物」は、化合物１に関連して使用されるとき、化合物１の薬学的に許容できる溶媒和物および／または水和物、化合物１の薬学的に許容できる塩、ならびに化合物１の薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物および／または水和物を包含すると理解される。また、語句「薬学的に許容できる溶媒和物および水和物」または語句「薬学的に許容できる溶媒和物または水和物」は、塩である化合物１に関連して使用されるとき、そうした塩の薬学的に許容できる溶媒和物および／または水和物を包含すると理解される。

本文書に記載の剤形が、活性成分として、化合物１、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物のいずれを含んでもよいことは、当業者には明白であろう。その上、化合物１およびその塩の種々の水和物および溶媒和物は、医薬組成物の製造において中間体としても使用される。本文書で言及するもの以外の、適切な水和物および溶媒和物を製造および特定するための典型的な手順は、当業者によく知られており、たとえば、Ｋ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ、「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｓｏｌｉｄｓ」、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ、Ｈａｒｒｙ Ｇ．Ｂｒｉｔａｉｎ編、第９５巻、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９９の２０２～２０９頁を参照されたい。したがって、本開示の一態様は、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ－質量分析、ＴＧＡ－赤外分光法、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ滴定、高分解能Ｘ線回折などの、当業界で知られている方法によって単離し、特徴付けることのできる、化合物１および／またはその薬学的に許容できる塩の水和物および溶媒和物を処方および／または投与する方法に関する。溶媒和物および水和物を特定するための迅速かつ効率的なサービスを日常的に提供しているいくつかの商業主体が存在する。そうしたサービスを提供する企業例として、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（デラウェア州ウィルミントン）、Ａｖａｎｔｉｕｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（アムステルダム）、およびＡｐｔｕｉｔ（コネティカット州Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ）が挙げられる。

本文書で開示する方法において整数が使用されるとき、用語「約」を整数の前に挿入することができる。

本明細書全体を通して、文脈上別段規定されない限り、単語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」や「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などの変形語は、明記されたステップもしくは要素もしくは整数またはステップもしくは要素もしくは整数の群を含むことを意味するが、他のいずれかのステップもしくは要素もしくは整数または要素もしくは整数の群を排除することを意味しないと理解される。

本明細書全体を通して、別段詳細に明記または文脈上別段規定されない限り、単一のステップ、物質組成、ステップの群、または物質組成の群への言及は、１つおよび複数（すなわち、１つ以上（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ））のそうしたステップ、物質組成、ステップの群、または物質組成の群を包含すると解釈されるものとする。

本文書に記載の各実施形態は、別段詳細に明記しない限り、他のありとあらゆる実施形態に準用される。

当業者は、本文書に記載する本発明に、詳細に記載するもの以外の変更および改良の余地があることを認識するところとなる。本発明は、すべてのそうした変更および改良を包含すると理解される。本発明はまた、別段詳細に明記しない限り、本明細書において言及または指摘するすべてのステップ、特色、組成物、および化合物を個々にまたは包括的に、ならびに前記ステップまたは特色のいずれか２つ以上の組合せのいずれかおよびすべてを包含する。

本発明は、例示する目的しか意図していない本文書に記載の詳細な実施形態によって範囲を限定されない。機能的に均等な生成物、組成物、および方法は、本文書に記載するとおり、明確に本発明の範囲内にある。

明確にするために別個の実施形態という状況で記載されている、本発明のある特定の特色は、単一の実施形態として組み合わせて提供されてもよいと認識される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態という状況で記載されている、本発明の種々の特色は、別々に、または適切ないずれかの下位組合せとして提供されてもよい。たとえば、化合物１または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を処方および／または投与することを謳う方法が、２つの方法に分けられ、一方の方法が、化合物１または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を処方することを謳い、他方の方法が、化合物１または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを謳う場合がある。加えて、たとえば、化合物１または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を処方することを謳う方法と、化合物１または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを謳う本発明の別の方法を組み合わせて、化合物１または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を処方および／または投与することを謳う単一の方法にする場合もある。

提供されるのは、それを必要とする個体において円形脱毛症を処置する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の（Ｒ）－２－（７－（４－シクロペンチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－３－イル）酢酸（化合物１）または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む医薬品剤形を投与することを含む、方法である。

一部の実施形態では、個体は、重度の円形脱毛症を有する。一部の実施形態では、個体は、中程度の円形脱毛症を有する。一部の実施形態では、個体は、軽度の円形脱毛症を有する。

一部の実施形態では、個体は、広汎性円形脱毛症を有する。一部の実施形態では、個体は、単発性円形脱毛症を有する。一部の実施形態では、個体は、多発性円形脱毛症を有する。一部の実施形態では、個体は、蛇行状脱毛症を有する。一部の実施形態では、個体は、顎髭円形脱毛症を有する。一部の実施形態では、個体は、全頭円形脱毛症を有する。一部の実施形態では、個体は、汎発性円形脱毛症を有する。

一部の実施形態では、個体は、ＡＡ重症度について評価される。一部の実施形態では、個体は、ＳＡＬＴ Ｉを使用して評価される。一部の実施形態では、個体は、ＳＡＬＴ ＩＩを使用して評価される。一部の実施形態では、個体は、患者報告転帰（ＰＲＯ）測定を使用して評価される。一部の実施形態では、個体は、生活の質について評価される。一部の実施形態では、個体は、質問票を使用して評価される。一部の実施形態では、個体は、円形脱毛症症状影響尺度（ＡＡＳＩＳ）を使用して評価される。Ｍｅｎｄｏｚａ ＴＲ、Ｏｓｅｉ Ｊ、Ｄｕｖｉｃ Ｍ、Ｔｈｅ ｕｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｏｐｅｃｉａ Ａｒｅａｔａ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｉｍｐａｃｔ Ｓｃａｌｅ ｉｎ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｙｍｐ Ｐｒｏｃ．２０１８；１９（１）：Ｓ４１～Ｓ４６を参照されたい。一部の実施形態では、個体は、円形脱毛症関連生活の質（ＡＡ－ＱＬＩ）質問票を使用して評価される。Ｆａｂｂｒｏｃｉｎｉ Ｇ、Ｐａｎａｒｉｅｌｌｏ Ｌ、Ｄｅ Ｖｉｔａ Ｖら、Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｉｎ ａｌｏｐｅｃｉａ ａｒｅａｔａ：Ａ ｄｉｓｅａｓｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１３；２７（３）：ｅ２７６～２８１を参照されたい。一部の実施形態では、個体は、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６生活の質評価基準を使用して評価される。Ｃｈｒｅｎ ＭＭ、Ｔｈｅ Ｓｋｉｎｄｅｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ｔｏ ｍｅａｓｕｒｅ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｋｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｎ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｃｌｉｎ．２０１２；３０（２）：２３１～２３６を参照されたい。一部の実施形態では、個体は、皮膚科学生活の質指標（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＤＬＱＩ）を使用して評価される。Ｆｉｎｌａｙ ＡＹ、Ｋｈａｎ ＧＫ、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）－－ａ ｓｉｍｐｌｅ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ｒｏｕｔｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９４；１９（３）：２１０～２１６；Ｂａｓｒａ ＭＫＡ、Ｓａｌｅｋ ＭＳ、Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ Ｌ、Ｓｔｕｒｋｅｙ Ｒ、Ｆｉｎｌａｙ ＡＹ、Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｍｉｎｉｍａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）：Ｆｕｒｔｈｅｒ ｄａｔａ、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２０１５；２３０（１）：２７～３３を参照されたい。一部の実施形態では、個体の手指の爪および／または足指の爪が、（たとえば、凹み、白色斑点、または粗さについて）評価される。

一部の実施形態では、処置を必要とする個体は、少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００のＳＡＬＴスコアを有する。一部の実施形態では、個体は、５０％以上の頭皮脱毛を有する。一部の実施形態では、方法は、個体のベースライン脱毛症重症度ツール（ＳＡＬＴ）スコアからの少なくとも５０％の改善を実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＳＡＬＴスコアからの少なくとも５０％の改善を、少なくとも約２４週間という期間で実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＳＡＬＴスコアからの少なくとも５０％の改善を、約２４週間という期間で実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＳＡＬＴスコアからの少なくとも５０％の改善を、少なくとも約５２週間という期間で実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＳＡＬＴスコアからの少なくとも５０％の改善を、約５２週間という期間で実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＳＡＬＴスコアからの少なくとも５０％の改善を、少なくとも約４、８、１２、または２０週間という期間で実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースライン脱毛症重症度ツール（ＳＡＬＴ）スコアからの少なくとも３０％の改善を実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＳＡＬＴスコアからの少なくとも３０％の改善を、少なくとも約２４週間という期間で実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＳＡＬＴスコアからの少なくとも３０％の改善を、約５２週間という期間で実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＳＡＬＴスコアからの少なくとも３０％の改善を、少なくとも約４、８、１２、または２０週間という期間で実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースライン脱毛症重症度ツール（ＳＡＬＴ）スコアからの少なくとも７５％の改善を実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＳＡＬＴスコアからの少なくとも７５％の改善を、少なくとも約２４週間という期間で実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＳＡＬＴスコアからの少なくとも７５％の改善を、約５２週間という期間で実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＳＡＬＴスコアからの少なくとも７５％の改善を、少なくとも約４、８、１２、または２０週間という期間で実現するのに治療上有効である。

一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＡＡＳＩＳスコアからの少なくとも３０％の改善を実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＡＡＳＩＳスコアからの少なくとも３０％の改善を、約２４週間という期間で実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＡＡＳＩＳスコアからの少なくとも３０％の改善を、少なくとも約５２週間という期間で実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＡＡＳＩＳスコアからの少なくとも５０％の改善を実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＡＡＳＩＳスコアからの少なくとも５０％の改善を、約２４週間という期間で実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＡＡＳＩＳスコアからの少なくとも５０％の改善を、少なくとも約５２週間という期間で実現するのに治療上有効である。

一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＡＡ－ＱＬＩスコアからの少なくとも３０％の改善を実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＡＡ－ＱＬＩスコアからの少なくとも３０％の改善を、約２４週間という期間で実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＡＡ－ＱＬＩスコアからの少なくとも３０％の改善を、少なくとも約５２週間という期間で実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＡＡ－ＱＬＩスコアからの少なくとも５０％の改善を実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＡＡ－ＱＬＩスコアからの少なくとも５０％の改善を、約２４週間という期間で実現するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、個体のベースラインＡＡ－ＱＬＩスコアからの少なくとも５０％の改善を、少なくとも約５２週間という期間で実現するのに治療上有効である。

一部の実施形態によれば、方法は、円形脱毛症と診断された個体において抜け毛を減らすのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、円形脱毛症と診断された個体において脱毛を予防するのに治療上有効である。一部の実施形態によれば、方法は、円形脱毛症と診断された個体において毛髪成長を誘導するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、円形脱毛症と診断された個体において毛髪再成長を誘導するのに治療上有効である。一部の実施形態によれば、方法は、円形脱毛症に罹患している個体の頭皮の少なくとも３０％において毛髪再成長を誘導するのに治療上有効である。一部の実施形態では、方法は、円形脱毛症に罹患している個体の頭皮の少なくとも５０％において毛髪再成長を誘導するのに治療上有効である。一部の実施形態によれば、方法は、円形脱毛症に罹患している個体の頭皮の少なくとも７５％において毛髪再成長を誘導するのに治療上有効である。

一部の実施形態では、方法は、個体においてＡＡ関連バイオマーカーを検出することをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を個体に投与する前に、ＡＡ関連バイオマーカーのレベルに基づいて個体を選択することをさらに含む。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の投与の結果、個体においてＡＡ関連バイオマーカーのレベルが変化する。

一部の実施形態では、ＡＡ関連バイオマーカーは、円形脱毛症の重症度を示すものである。一部の実施形態では、ＡＡ関連バイオマーカーは、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物による処置に個体が応答する傾向を示すものである。

一部の実施形態では、個体は、１つまたは複数のＡＡ関連バイオマーカーのレベルの上昇を示す。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の投与の結果、個体においてＡＡ関連バイオマーカーのレベルが低下する。

一部の実施形態では、医薬品剤形が、１日１回個体に投与される。

一部の実施形態では、個体には、約０．５～約５．０ｍｇの化合物１と等価な量が投与される。一部の実施形態では、個体には、１ｍｇの化合物１と等価な量が投与される。一部の実施形態では、個体には、１．５ｍｇの化合物１と等価な量が投与される。一部の実施形態では、個体には、２ｍｇの化合物１と等価な量が投与される。一部の実施形態では、個体には、２．２５ｍｇの化合物１と等価な量が投与される。一部の実施形態では、個体には、２．５ｍｇの化合物１と等価な量が投与される。一部の実施形態では、個体には、２．７５ｍｇの化合物１と等価な量が投与される。一部の実施形態では、個体には、３ｍｇの化合物１と等価な量が投与される。

一部の実施形態では、個体は、化合物１または薬学的に許容できるその塩を、少なくとも１か月間、たとえば、１か月、２か月、３か月、４か月などの間投与される。一部の実施形態では、個体は、化合物１または薬学的に許容できるその塩を、少なくとも１週間、たとえば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間などの間投与される。一部の実施形態では、期間は、不確定、たとえば、長期投与である。

一部の実施形態では、個体には、第１の期間の間、２ｍｇの化合物１と等価な量が、引き続いて、第２の期間の間、３ｍｇの化合物１と等価な量が投与される。一部の実施形態では、第１の期間は、少なくとも１か月、たとえば、１か月、２か月、３か月、４か月などである。一部の実施形態では、第１の期間は、少なくとも１週間、たとえば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間などである。一部の実施形態では、第２の期間は、少なくとも１か月、たとえば、１か月、２か月、３か月、４か月などである。一部の実施形態では、第２の期間は、少なくとも１週間、たとえば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間などである。一部の実施形態では、第２の期間は、不確定、たとえば、長期投与である。

一部の実施形態では、個体には、第１の期間の間、３ｍｇの化合物１と等価な量が、引き続いて、第２の期間の間、２ｍｇの化合物１と等価な量が投与される。一部の実施形態では、第１の期間は、少なくとも１か月、たとえば、１か月、２か月、３か月、４か月などである。一部の実施形態では、第１の期間は、少なくとも１週間、たとえば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間などである。一部の実施形態では、第２の期間は、少なくとも１か月、たとえば、１か月、２か月、３か月、４か月などである。一部の実施形態では、第２の期間は、少なくとも１週間、たとえば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間などである。一部の実施形態では、第２の期間は、不確定、たとえば、長期投与である。

一部の実施形態では、剤形は、用量設定しながら投与される。一部の実施形態では、用量設定なしで標準用量が投与される。一部の実施形態では、用量設定なしで標準用量が投与され、個体は、重度の関連有害事象を経験しない。一部の実施形態では、他のＳ１Ｐ受容体モジュレーターで認められた初回用量効果を回避するための用量設定を必要とすることなく、標準用量が投与される。

一部の実施形態では、剤形は、絶食条件下で投与される。一部の実施形態では、剤形は、食後条件下で投与される。

一部の実施形態では、方法は、性別非特異的である。

一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩は、第２の治療薬または治療と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２の治療薬または治療は、ＡＡ以外の自己免疫疾患の処置のためのものである。一部の実施形態では、第２の治療薬または治療は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、白斑、および／または乾癬の処置のためのものである。

一部の実施形態では、アトピー性皮膚炎の処置のための第２の治療薬または治療は、石油ゼリーのような皮膚軟化薬、局所ステロイド、経口抗ヒスタミン薬、および／または抗生物質から選択される。

一部の実施形態では、アレルギー性鼻炎の処置のための第２の治療薬または治療は、そう痒および他のアレルギー関連症状を緩和するための抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、点眼液、および／もしくは点鼻スプレー、および／または免疫療法もしくはアレルギーショットから選択される。

一部の実施形態では、白斑の処置のための第２の治療薬または治療は、日焼け止め、局所副腎皮質ステロイドクリーム、局所ｏｘｓｏｒａｌｅｎ、ミニグラフト（ｍｉｎｉ ｇｒａｆｔｉｎｇ）、および／またはＰＵＶＡ光化学療法から選択される。

一部の実施形態では、乾癬の処置のための第２の治療薬または治療は、ビタミンＤ類似体、アントラリン、レチノイド、カルシニューリン阻害薬、サリチル酸、コールタール、保湿薬、光線療法、メトトレキセート、シクロスポリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、ならびにエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、アプレミラスト（Ｏｔｅｚｌａ）、セクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、およびイキセキズマブ（Ｔａｌｔｚ）などの生物製剤から選択される。

一部の実施形態では、個体は、副腎皮質ステロイド、局所ステロイド、および／または局所副腎皮質ステロイドクリームなどのステロイドを投与されない。一部の実施形態では、個体は、局所、病変内、または全身副腎皮質ステロイドを投与されない。一部の実施形態では、個体は、全身副腎皮質ステロイドを投与されない。一部の実施形態では、個体は、局所カルシニューリン阻害薬を投与されない。一部の実施形態では、個体は、局所または経口ミノキシジルなどのミノキシジルを投与されない。一部の実施形態では、個体は、局所ビマトプロストなどのビマトプロストを投与されない。一部の実施形態では、個体は、ＡＡのための局所処方箋薬剤を投与されない。一部の実施形態では、個体は、全身副腎皮質ステロイドを投与されない。一部の実施形態では、個体は、免疫グロブリンまたは血液製剤を投与されない。一部の実施形態では、個体は、シクロスポリン、アザチオプリン、および／またはメトトレキセートなどの全身免疫抑制および／または免疫調節薬を投与されない。一部の実施形態では、個体は、局所または経口ＪＡＫ阻害薬などのＪＡＫ阻害薬を投与されない。一部の実施形態では、個体は、デュピルマブ（Ｄｕｐｉｘｅｎｔ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、アプレミラスト（Ｏｔｅｚｌａ）、セクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、および／またはイキセキズマブ（Ｔａｌｔｚ）などの生物製剤を投与されない。一部の実施形態では、個体は、リツキシマブなどの細胞枯渇薬（ｃｅｌｌ－ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を投与されない。一部の実施形態では、個体は、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の投与より前に、前述の治療薬または治療を施与されない。一部の実施形態では、個体は、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の投与中に、前述の治療薬または治療を同時施与されない。

一部の実施形態では、第２の治療薬または治療は、不安および／または抑うつの処置のためのものである。一部の実施形態では、不安および／または抑うつの処置のための第２の治療薬または治療は、精神療法、抗うつ薬、ブスピロン、およびベンゾジアゼピンから選択される。

一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与される個体に、ＡＡ処置のための少なくとも１つの治療薬または治療が以前に施与されている。一部の実施形態では、以前に施与された、ＡＡ処置のための少なくとも１種の治療薬または治療は、副腎皮質ステロイド、局所免疫療法、免疫療法、アントラリン、スクアリン酸ジブチルエステル、およびジフェンシプロンから選択される。

一部の実施形態では、ＡＡ処置のための少なくとも１つの治療薬または治療は、ＪＡＫ阻害薬である。本文書で使用するとき、「ＪＡＫ阻害薬」とは、Ｊａｋ１／Ｊａｋ２／Ｊａｋ３／Ｔｙｋ２／ＳＴＡＴ１／ＳＴＡＴ２／ＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ４／ＳＴＡＴ５ａ／ＳＴＡＴ５ｂ／ＳＴＡＴ６／ＯＳＭ／ｇｐ１３０／ＬＩＦＲ／ＯＳＭ－Ｒβ遺伝子またはＪａｋ１／Ｊａｋ２／Ｊａｋ３／Ｔｙｋ２／ＳＴＡＴ１／ＳＴＡＴ２／ＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ４／ＳＴＡＴ５ａ／ＳＴＡＴ５ｂ／ＳＴＡＴ６／ＯＳＭ／ｇｐ１３０－／ＬＩＦＲ／ＯＳＭ－Ｒβタンパク質もしくはポリペプチドと相互作用し、その活性および／またはその発現を阻害する化合物を指す。その化合物は、Ｊａｋ１／Ｊａｋ２／Ｊａｋ３／Ｔｙｋ２／ＳＴＡＴ１／ＳＴＡＴ２／ＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ４／ＳＴＡＴ５ａ／ＳＴＡＴ５ｂ／ＳＴＡＴ６／０ＳＭ／ｇｐ１３０／ＬＩＦＲ／ＯＳＭ－Ｒβによってコードされるタンパク質の活性または発現を低減しうる。

一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害薬は、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、トファシチニブ（ＣＰ６９０５５０）、チロホスチンＡＧ４９０（ＣＡＳ番号：１３３５５０－３０－８）、モメロチニブ（ＣＹＴ３８７）、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、バリシチニブ（ＬＹ３００９１０４）、フェドラチニブ（ＴＧ１０１３４８）、ＢＭＳ－９１１５４３（ＣＡＳ番号：１２７１０２２－９０－２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、フルダラビン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ペフィシチニブ、ＡＢＴ４９４（ＣＡＳ番号：１３１０７２６－６０－３）、ＡＴ９２８３（ＣＡＳ番号：８９６４６６－０４－９）、デセルンモチニブ（ｄｅｃｅｒｎｍｏｔｉｎｉｂ）、フィルゴチニブ、ガンドチニブ、ＩＮＣＢ３９１１０（ＣＡＳ番号：１３３４２９８－９０－６）、ＰＦ０４９６５８４２（ＣＡＳ番号：１６２２９０２－６８－４）、Ｒ３４８（Ｒ－９３２３４８、ＣＡＳ番号：９１６７４２－１１－５、１６２０１４２－６５－５）、ＡＺＤ１４８０（ＣＡＳ番号：９３５６６６－８８－９）、セルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）、ＩＮＣＢ０５２７９３（Ｉｎｃｙｔｅ、臨床試験ＩＤ：ＮＣＴ０２２６５５１０）、ＮＳ０１８（ＣＡＳ番号：１２３９３５８－８６－１（遊離塩基）、１２３９３５８－８５－０（ＨＣｌ））、ＡＣ４１０（ＣＡＳ番号：１３６１４１５－８４－０（遊離塩基）、１３６１４１５－８６－２（ＨＣｌ））、ＣＴ１５７８（ＳＢ１５７８、ＣＡＳ番号：９３７２７３－０４－６）、ＪＴＥ０５２（日本たばこ産業株式会社）、ＰＦ６２６３２７６（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｒ５４８（Ｒｉｇｅｌ）、ＴＧ０２（ＳＢ１３１７、ＣＡＳ番号：９３７２７０－４７－８）、ルンブリクス・レベルス（ｌｕｍｂｒｉｃｕｓ ｒｅｂｅｌｌｕｓ）抽出物、ＡＲＮ４０７９（Ａｒｒｉｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＬＬＣ．）、ＡＲ１３１５４（Ａｅｒｉｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、ＵＲ６７７６７（Ｐａｌａｕ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．）、ＣＳ５１０（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ．）、ＶＲ５８８（Ｖｅｃｔｕｒａ Ｇｒｏｕｐ ｐｌｃ）、ＤＮＸ０４０４２（Ｄｙｎａｍｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｃｌｅｖｅｘｅｌ）、ハイパーフォリン、またはこれらの組合せである。

一部の実施形態では、個体は、ＡＡ処置のための別の薬剤に対して、応答が不十分であった、応答しなかった、不耐であった、または依存性を示したことがある。一部の実施形態では、個体は、ＡＡ処置のための他の薬剤に対する応答が不十分であったことがある。一部の実施形態では、個体は、ＡＡ処置のための別の薬剤に応答しなかったことがある。一部の実施形態では、個体は、ＡＡ処置のための別の薬剤に不耐である。

一部の実施形態では、個体は、従来の治療に対して、応答が不十分であった、応答しなかった、または不耐であったことがある。一部の実施形態では、個体は、従来の治療に対する応答が不十分であったことがある。一部の実施形態では、個体は、従来の治療に応答しなかったことがある。一部の実施形態では、個体は、従来の治療に不耐であったことがある。一部の実施形態では、事前の従来の治療を、事前処置と呼ぶ。

一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つの治療薬または治療に対して、応答が不十分であった、応答しなかった、または不耐であった。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つの治療薬または治療に対して、不十分な応答、応答の喪失、または不耐を示したことがある。一部の実施形態では、個体は、過去３か月（１２週間）の間に、少なくとも１つの治療薬または治療に対して、不十分な応答、応答の喪失、または不耐を示していたことがある。一部の実施形態では、個体は、過去６か月の間に、少なくとも１つの治療薬または治療に対して、不十分な応答、応答の喪失、または不耐を示していたことがある。一部の実施形態では、個体は、過去９か月の間に、少なくとも１つの治療薬または治療に対して、不十分な応答、応答の喪失、または不耐を示していたことがある。一部の実施形態では、個体は、過去１年の間に、少なくとも１つの治療薬または治療に対して、不十分な応答、応答の喪失、または不耐を示していたことがある。一部の実施形態では、個体は、過去２年の間に、少なくとも１つの治療薬または治療に対して、不十分な応答、応答の喪失、または不耐を示していたことがある。一部の実施形態では、個体は、過去３年の間に、少なくとも１つの治療薬または治療に対して、不十分な応答、応答の喪失、または不耐を示していたことがある。一部の実施形態では、個体は、過去４年の間に、少なくとも１つの治療薬または治療に対して、不十分な応答、応答の喪失、または不耐を示していたことがある。一部の実施形態では、個体は、過去５年の間に、少なくとも１つの治療薬または治療に対して、不十分な応答、応答の喪失、または不耐を示していたことがある。

一部の実施形態では、個体は、アンドロゲン性脱毛症、瘢痕性（瘢痕化（ｓｃａｒｒｉｎｇ））脱毛症、二期梅毒、頭部白癬、抜毛癖、または三角形脱毛症でない。一部の実施形態では、個体は、瘢痕性（瘢痕化）脱毛症でない。一部の実施形態では、個体は、頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症（ｃｅｎｔｒａｌ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｃｉｃａｔｒｉｃｉａｌ ａｌｏｐｅｃｉａ）でない。一部の実施形態では、個体は、牽引性脱毛症（ｔｒａｃｔｉｏｎ ａｌｏｐｅｃｉａ）でない。一部の実施形態では、個体は、アンドロゲン性脱毛症でない。

一部の実施形態では、方法は、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与する間、有害事象をモニターすることと、場合により、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の投与を中断する、または終了させることとをさらに含む。

一部の実施形態では、処置は、投与の間、心拍数をモニターすること、投与の間、肺機能をモニターすること、または投与の間、肝機能をモニターすることをさらに含む。

一部の実施形態では、処置は、投与の間、心拍数をモニターすることをさらに含む。

一部の実施形態では、処置は、投与の間、肺機能をモニターすることをさらに含む。

一部の実施形態では、処置は、投与の間、肝機能をモニターすることをさらに含む。

一部の実施形態では、方法は、本文書に記載の状態の処置の結果として生じる有害事象の出現率および重症度を低減する。

一部の実施形態では、有害事象は、重度の有害事象である。

一部の実施形態では、重度の有害事象は、白血球減少、便秘、下痢、悪心、腹痛、好中球減少、嘔吐、背痛、および月経障害から選択される。

一部の実施形態では、方法は、重度の有害事象をもたらさない。

一部の実施形態では、標準用量が、個体において急性の心拍数減少または心ブロックを実質的に誘発することなく投与される。

一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、６ｂｐｍを超える心拍数の減少を引き起こすことなく投与される。

一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、他のＳ１Ｐ受容体モジュレーターで認められるような、心拍数に対する初回用量効果なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、他のＳ１Ｐ受容体モジュレーターで認められるような、ＡＶ伝導に対する初回用量効果なしに投与される。

一部の実施形態では、処置は、臨床的寛解を誘導するためにある。一部の実施形態では、処置は、臨床的寛解を維持するためにある。一部の実施形態では、処置は、臨床的寛解を誘導し、維持するためにある。

一部の実施形態では、処置するとは、円形脱毛症の徴候および／または症状を減少させる、たとえば、脱毛を減少させることである。一部の実施形態では、処置するとは、円形脱毛症の徴候を減少させることである。一部の実施形態では、処置するとは、円形脱毛症の症状を減少させることである。

一部の実施形態では、処置するとは、臨床的寛解を誘導および／または維持する、たとえば、毛髪成長を誘導および／または維持することである。一部の実施形態では、処置するとは、臨床的寛解を誘導し、維持することである。

一部の実施形態では、処置するとは、臨床的応答を誘導および／または維持する、たとえば、毛髪成長を誘導および／または維持することである。一部の実施形態では、処置するとは、臨床的応答を誘導し、維持することである。一部の実施形態では、処置するとは、臨床的応答を誘導することである。一部の実施形態では、処置するとは、臨床的応答を維持することである。

一部の実施形態では、処置するとは、従来の治療に対する応答が不十分であったことがある個体において、円形脱毛症の徴候および症状を減少させ、また臨床的寛解を誘導および維持することである。一部の実施形態では、処置するとは、従来の治療に応答しなかったことがある、または不耐である個体において、円形脱毛症の徴候および症状を減少させ、また臨床的寛解を誘導および維持することである。一部の実施形態では、処置するとは、従来の治療に対する応答が不十分であったことがある、円形脱毛症の個体において、徴候および症状を減少させ、臨床的応答を誘導および維持することである。一部の実施形態では、処置するとは、従来の治療に応答しなかったことがある、または不耐である、円形脱毛症の個体において、徴候および症状を減少させ、臨床的応答を誘導および維持することである。

一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、重篤な有害事象を引き起こすことなく投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、心拍数に関連した重篤な有害事象を引き起こすことなく投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、心拍数変化に関連した重篤な有害事象を引き起こすことなく投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、心拍数の上昇に関連した重篤な有害事象を引き起こすことなく投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、徐脈に関連した重篤な有害事象を引き起こすことなく投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＡＶブロックに関連した重篤な有害事象を引き起こすことなく投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＡＶ伝導に関連した重篤な有害事象を引き起こすことなく投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、徐脈を引き起こすことなく投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＡＶブロックを引き起こすことなく投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、処置の第１日目における心拍数の、軽度を上回る減少（たとえば、＞１０ｂｐｍ）を引き起こすことなく投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、他のＳ１Ｐ受容体モジュレーターで認められる初回用量効果なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、他のＳ１Ｐ受容体モジュレーターで認められる、心血管の初回用量効果なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物、心拍数の症候性変化なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、心調律の症候性変化なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、他のＳ１Ｐ受容体モジュレーターで認められる初回用量効果を回避するための用量設定を必要とすることなく投与される。

一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、肝機能検査結果（ＬＦＴ）を増大させることなく投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物、ＬＦＴの上昇を引き起こすことなく投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＡＬＴを増大させることなく投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＡＳＴを増大させることなく投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＵＬＮの３倍を超えるＡＬＴの増大なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＵＬＮの２．５倍を超えるＡＬＴの増大なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＵＬＮの２倍を超えるＡＬＴの増大なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＵＬＮの１．５倍を超えるＡＬＴの増大なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＵＬＮの３倍を超えるＡＳＴの増大なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＵＬＮの２．５倍を超えるＡＳＴの増大なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＵＬＮの２倍を超えるＡＳＴの増大なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＵＬＮの１．５倍を超えるＡＳＴの増大なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ビリルビンを増大させることなく投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＵＬＮの３倍を超えるビリルビンの増大なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＵＬＮの２．５倍を超えるビリルビンの増大なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＵＬＮの２倍を超えるビリルビンの増大なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＵＬＮの１．５倍を超えるビリルビンの増大なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）を増大させることなく投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＵＬＮの３倍を超えるＧＧＴの増大なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＵＬＮの２．５倍を超えるＧＧＴの増大なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＵＬＮの２倍を超えるＧＧＴの増大なしに投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、ＵＬＮの１．５倍を超えるＧＧＴの増大なしに投与される。

一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、肺機能検査の異常を引き起こすことなく投与される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、黄斑浮腫を引き起こすことなく投与される。

一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、経口投与される。

一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、経口投与に適するカプセル剤または錠剤として製剤化される。

一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１、化合物１のカルシウム塩、および化合物１のＬ－アルギニン塩から選択される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１のＬ－アルギニン塩である。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１のＬ－アルギニン塩の無水非溶媒和結晶性形態である。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１の無水非溶媒和結晶性形態である。

また、標準用量の化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物と、場合により、薬学的に許容できる１種または複数の担体とを含む医薬組成物も提供される。化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物、場合により、薬学的に許容できる１種または複数の担体を含む医薬組成物も提供される。担体は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントにとって過度に有害でないという意味で、許容できるものでなければならない。

一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、生または純粋な化学物質として、たとえば、カプセル製剤中の粉末として投与される。

一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、薬学的に許容できる１種または複数の担体をさらに含む医薬組成物として製剤化される。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、医薬組成物中の唯一の活性薬剤である。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、医薬品剤形中の唯一の活性成分である。

医薬組成物は、適切ないずれかの方法によって、通常は、活性化合物を、必要とされる割合で、液体もしくは微粉固体担体または両方と満遍なく混合し、次いで、必要なら、得られる混合物を所望の形状にすることによって調製することができる。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤には、従来の賦形剤、たとえば、結合剤、充填剤、許容できる湿潤剤、打錠滑沢剤、崩壊剤を使用してよい。本文書に記載の化合物は、当業界でよく知られている技術を使用して医薬組成物に製剤化することができる。本文書で言及するもの以外にも、薬学的に許容できる適切な担体が当業界で知られており、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（Ｇｅｎｎａｒｏら編）を参照されたい。

経口投与については、医薬組成物を、たとえば、錠剤またはカプセル剤の形態にすることができる。医薬組成物は、特定の量の活性成分を含有する投与量単位の形で製造されることが好ましい。そのような投与量単位の例は、従来の添加剤、たとえば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、バレイショデンプン；結合剤、たとえば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン；崩壊剤、たとえば、コーンスターチ、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム；および滑沢剤、たとえば、タルクやステアリン酸マグネシウムが用いられた、カプセル剤、錠剤、粉末、顆粒、または懸濁液である。固体形態調製物には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても働きうる１種または複数の物質でよい。

粉末では、担体は、微粉化活性成分との混合物になっている微粉固体である。

錠剤では、活性成分が、必要な結着力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧密化される。

粉末および錠剤は、様々となるパーセント量の活性化合物を含有しうる。粉末または錠剤中の代表的な量は、０．５～約９０パーセントの活性化合物となりうる。しかし、当業者は、この範囲外の量が必要になるときを心得ていよう。粉末および錠剤に適する担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点蝋、カカオ脂などが挙げられる。用語「調製物」は、活性成分が、担体と共にまたは担体なしで、担体に取り囲まれており、したがって、それと関連しているカプセル剤をもたらす担体としてのカプセル化材料が用いられた活性化合物の製剤を包含する。同様に、カシェ剤および口中錠も含まれる。錠剤、粉末、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、および口中錠を経口投与に適する固体形態として使用することができる。

医薬調製物は、単位剤形にすることが好ましい。このような形態では、調製物が、適正な量の活性化合物を含有する単位用量に細分されている。単位剤形が、包装された調製物にされ、包装品が、個別の量の調製物、たとえば、小包装された錠剤またはカプセル剤を収容する場合がある。また、単位剤形は、カプセル剤もしくは錠剤それ自体でもよく、または包装された形態になった、適切な数のそれらのいずれかでもよい。

さらなる実施形態は、以下の実施例で開示する実施形態を含み、それら実施形態は、いかなる点でも、限定するものとは解釈されない。

（実施例１）
化合物１のＬ－アルギニン塩を含有する即時放出硬ゼラチンカプセル剤で構成された製剤を、表１に示すとおりに調製した。

（実施例２）
化合物１のＬ－アルギニン塩を含有する即時放出錠剤で構成された製剤を、表２に示すとおりに調製した。

（実施例３）
皮膚において、Ｓ１Ｐ受容体シグナル伝達が、表皮ケラチノサイト増殖および分化に関与することは知られている（Ｖｏｇｌｅｒ ２００３）。頭皮毛包がケラチノサイトも内包し、自己免疫応答のターゲットであることを踏まえると、化合物１（エトラシモド）は、毛包（ＨＦ）生理および病理に有益となりうる。ＲＮＡｓｅｑ、インサイツハイブリダイゼーション、および免疫蛍光法により、皮膚ケラチノサイトと同様に、頭皮皮膚におけるＨＦ上皮および間充織によっても、Ｓ１Ｐ_１およびＳ１Ｐ_５が発現されることが確認された。３人の健康なドナーおよび３人のＡＡ患者からの新たに凍結させた頭皮生検材料を、Ｓ１Ｐ_１およびＳ１Ｐ_５について免疫染色し、異なる毛包および免疫細胞浸潤巣領域において発現を定量化した。図５に示されるとおり、健康な対照に比べて、円形脱毛症（ＡＡ）に罹患している患者では、Ｓ１Ｐ_１およびＳ１Ｐ_５の毛包内上皮発現が増加することがわかった。図６に示されるとおり、ＡＡ ＨＦは、毛包周囲および毛包内免疫細胞浸潤巣も示し、浸潤巣は、この疾患の特徴であるＣＤ８^＋Ｔ細胞を含んでいた。この浸潤巣内で、ＡＡ ＨＦは、ＣＤ８＋細胞を始めとする、Ｓ１Ｐ_１ ^＋免疫細胞の増加を示した。全体として、このデータから、化合物１によって変調されるＳ１Ｐ受容体が、ＡＡ患者における毛包および免疫細胞浸潤巣の両方において増加することが示され、化合物１の影響力が及ぶ潜在的可能性が示唆された。

毛包器官培養モデルを使用して、ＨＦ生理に対する化合物１の直接の効果を、非炎症条件で分析した。４人の健康なドナーからのヒト全層頭皮皮膚を、１群あたり１１のＨＦを含む４つの群、すなわち、１．媒体（ＤＭＳＯ対照）、２． １０ｎＭの化合物１、３． １００ｎＭの化合物１、４． １μＭの化合物１として、ｅｘ ｖｉｖｏで培養し、処置した。処置開始前に、５４の全長顕微解剖ＨＦを単離し、撮像し、ＨＦの長さを測定し、ＨＦをＷＣＭで培養した。１、３、および５日目に、ＨＦ伸長の像を撮影し、培地を交換し、群１～４における処置を行った。２および４日目を休止日とした。加えて、２日目には、前日の処置から２４時間後に、１群あたり３つのＨＦをＲＮＡｓｅｑ用に凍結させた。６日目に、ＨＦ伸長の像を撮影し、培養を打ち切り、１群あたり８つのＨＦを、さらなる顕微鏡免疫組織学分析のために、最適切削温度化合物（ＯＣＴ化合物）に包埋した。

図７に示されるとおり、１０ｎＭおよび１００ｎＭの化合物１処置は、処置されたＨＦの成長期相を長引かせる傾向があった。これは、成長相を延長し、抜け毛を予防することにおける、薬物の潜在的に有益な役割を示唆している。図８ａおよび８ｂに示されるとおり、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩ（ＭＨＣ－Ｉ）発現の変化は、成長期および退行期ＨＦ混合においても、成長期毛包単独においても、認められなかった。これによって、ＨＦの免疫特権の保存が証明されるが、これは、毛包がその免疫特権を喪失しているＡＡ患者において、直接関係のあることである。図９に示されるとおり、１００ｎＭの化合物１によって、ＡＡにおいて増加するストレスシグナルであるＭＩＣＡが、成長期および退行期ＨＦ混合ならびに成長期毛包単独において有意に減少した。ＲＮＡｓｅｑデータから、１０ｎｍおよび１００ｎｍ群における、毛髪角化に関与する遺伝子の有意な上向き調節が明らかになった。全体として、このデータから、化合物１が、毛包生理に影響を及ぼし、ＡＡ処置への潜在的な治療的有用性を有することが示唆される。

毛包生理および病理に対する化合物１の効果をＡＡ様炎症環境において評価するために、ヒト全層頭皮皮膚モデルを使用した。２人の健康なドナーからの頭皮生検材料を、ｅｘ ｖｉｖｏで培養し、ＡＡ発生に関与する重要な病理的サイトカインであるＩＦＮγの存在下および非存在下において、トファシチニブ（４００ｎＭ）および化合物１（１０ｎＭ、１００ｎＭ、１０００ｎＭ）で処置した。毛髪を有する５ｍｍ角の皮膚立方体を、５６歳の女性ドナー（ドナー１）および４４歳の女性ドナー（ドナー２）から取得した。１０の群、すなわち、１．媒体（ＤＭＳＯ対照）、２．トファシチニブ（４００ｎＭ）、３． １０ｎＭの化合物１、４． １００ｎＭの化合物１、５． １μＭの化合物１、６．媒体（ＤＭＳＯ対照）＋１００ＩＵ ＩＦＮγ、７．トファシチニブ（４００ｎＭ）＋１００ＩＵ ＩＦＮγ、８． １０ｎＭの化合物１＋１００ＩＵ ＩＦＮγ、９． １００ｎＭの化合物１＋１００ＩＵ ＩＦＮγ、１０．１μＭの化合物１＋１００ＩＵ ＩＦＮγを、１群あたり１つの皮膚パンチで試験した。０日目に、毛髪を有する１０×６ｍｍパンチの分離を行った。１、３、および５日目に培地を交換し、群１～１０による処置を行った。２および４日目を休止日とした。６日目に、培養を打ち切り、さらなる顕微鏡分析のためにＯＣＴ化合物に包埋した。

図１０に示されるとおり、ドナー１において、化合物１（エトラシモド）は、成長期を長引かせる傾向があり、ＩＦＮγの存在下でも、さらにいっそうその傾向があった。図１１に示されるとおり、化合物１の投与によって、毛包の真皮カップにおける、ＩＦＮγを介したＭＨＣ－Ｉ上向き調節が妨げられた。図１２に示されるとおり、ドナー２において、リンパ球性形態を示すＣＤ８＋およびＣＤ８－Ｓ１Ｐ_１＋細胞の増加が、化合物１によって妨げられた。これらの結果から、化合物１が、成長期相を長引かせ、実験的に誘導したＡＡ免疫特権崩壊を妨げることにより、ＡＡの処置の助力となりうることが示唆される。

（実施例４）
中程度から重度の円形脱毛症の個体において、フェーズ２二重盲検プラセボ対照臨床試験を実施する。試験では、化合物１（２ｍｇ）またはプラセボの１日１回の経口投与が５２週まで評価される。研究は、スクリーニング期間、２４週間の二重盲検処置期間、２８週間の非盲検延長期間、および安全性追跡期間を含む。対象を２：１の比で無作為化して、化合物１またはプラセボを二重盲検方式で与える。６か月間以上８年間未満の最近の脱毛エピソードを有する中程度から重度のＡＡである、およそ３６人の対象を、２：１の比で無作為化して、化合物１（２ｍｇ）錠剤またはプラセボ錠剤を、二重盲検方式で１日１回経口的に２４週間与える。全頭脱毛症または汎発性脱毛症を有するおよそ６人の対象が起用されて研究に参加する。無作為化は、１日目／ベースラインにおけるＳＡＬＴ Ｉスコア（＜１００、１００）によって層別化される。非盲検延長期間の間は、すべての適格対象に、２ｍｇの化合物１が１日１回経口的に与えられる。

頭皮面積の少なくとも５０％が患部である円形脱毛症（少なくとも５０のＳＡＬＴスコア）を有する、１８歳以上７０歳以下の対象を適格とする。対象は、６か月以上８年未満の間、安定または増悪性疾患を有する。二重盲検処置期間の間、２ｍｇ化合物１群におけるおよそ２４人の対象と、プラセボ群における１２人の対象とを含む、およそ３６人の対象が研究に登録される計画である。目標は、全頭脱毛症または汎発性脱毛症を有するおよそ６人の対象を登録することである。

組み入れ基準：
対象が研究への登録に適格となるためには、以下の組み入れ基準すべてを満たさなければならない。

重要組み入れ基準
１．インフォームドコンセントの時点で１８歳以上～７０歳以下の間の男女
２． ５０以上のＳＡＬＴ Ｉスコアによって査定される、中程度から重度のＡＡ
３． ６か月間以上８年間未満の最近の脱毛エピソード
４．調査者によって査定される、最近６か月の安定疾患状態（すなわち、毛髪の有意な成長または喪失がない）
５．研究継続期間の間、同じ髪型および髪色（たとえば、毛髪用製品、経過、および理美容院予約のタイミング）を維持する意思がある。

重要除外基準
１．ＨａｍｉｌｔｏｎステージＩＩＩまたはＬｕｄｗｉｇステージＩＩを超える男性または女性型脱毛の履歴
２．他のタイプの脱毛症（たとえば、瘢痕性／瘢痕化脱毛症［頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症を含む］、牽引性脱毛症、休止期脱毛）または脱毛を引き起こすかもしれない他の疾患
３．活動性頭皮炎症、頭皮感染症、頭皮乾癬、またはＳＡＬＴ Ｉ査定の妨げとなりうる他のいずれかの頭皮状態
４．ＪＡＫ阻害薬の臨床研究への参加を含む、経口ＪＡＫ阻害薬の以前の使用

薬物適用、治療、または皮膚疾患に関連した除外基準
５．スクリーニングの４週間以内の、頭皮に対する光線療法
６．スクリーニングの１２週間以内の、以下の薬物適用による処置：
ａ．局所、病巣内、または全身副腎皮質ステロイド
ｂ．局所免疫療法（たとえば、ジフェニルシクロプロペノン、スクアリン酸）
ｃ．局所カルシニューリン阻害薬
ｄ．局所ＪＡＫ阻害薬
ｅ．局所または経口ミノキシジル
ｆ．全身糖質コルチコイド（いずれかの理由で局所とみなされる吸入または鼻腔内送達を除く）
ｇ．免疫グロブリンまたは血液製剤
７．適応症にかかわりない、いずれかの生物学的薬剤（たとえば、デュピルマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ）、または全身免疫抑制／免疫調節薬（たとえば、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキセート）の、スクリーニング前の５半減期（わかる場合）または１２週間のいずれか長い期間内の使用。
８．スフィンゴシン－１－リン酸受容体モジュレーター（たとえば、フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド）、α４β１－インテグリン受容体拮抗薬（たとえば、ナタリズマブ）、およびリンパ球除去療法（たとえば、リツキシマブ、シクロホスファミド、骨髄移植、放射線全身照射）の、スクリーニング前の６か月またはリンパ球数が正常に戻るまでの、いずれか長い期間内の使用。
９．研究の間の毛髪移植術の履歴または予定
１０．研究の間の頭皮のマイクロブレーディングまたはマイクロピグメンテーションの計画
１１．非生物学的薬剤および局所薬剤を含む、いずれかの調査薬剤の、スクリーニング前の５半減期（わかる場合）または４週間（いずれか長い方）以内の受容
１２．シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ８もしくはＣＹＰ２Ｃ９（たとえば、クロピドグレル、ゲムフィブロジル、フルコナゾール、カルバマゼピン、セイヨウオトギリソウ）またはウリジン二リン酸（ＵＤＰ）グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）ファミリー１メンバーＡ７（ＵＧＴ１Ａ７）の中程度または強度の誘導薬／阻害薬の、スクリーニングの４週間以内の使用

病歴に関連した除外基準
１３．スクリーニング前の４週間以内もしくはスクリーニング中に入院もしくは静脈内抗生物質よる処置を必要とした、またはスクリーニング前の２週間以内もしくはスクリーニング中に経口抗生物質による処置を必要とした、既知の活動性細菌、ウイルス、真菌、微生物感染症、もしくは他の感染症（結核［ＴＢ］または非定型微生物疾患を含む）、または大きな感染症エピソード。爪床の表在性真菌感染症は許容される
１４．以下の状態または危険因子のいずれかを有する：
ａ．原発性または続発性免疫不全症候群（たとえば、遺伝性免疫不全症候群、後天性免疫不全症候群、薬物誘発免疫不全）
ｂ．臓器移植の履歴（角膜移植を除く）
ｃ．日和見感染症（たとえば、ニューモシスティスジロベシ肺炎、クリプトコッカス髄膜炎、進行性多巣性白質脳症［ＰＭＬ］）の履歴
ｄ．播種性単純ヘルペスもしくは播種性帯状疱疹またはいずれかの帯状疱疹のエピソードの履歴
ｅ．スクリーニング時の、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］について陽性）、または活動性Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）（検出可能なウイルス負荷を伴う陽性ＨＣＶ抗体）についての検査陽性
ｆ．活動性または潜在性ＴＢの履歴
１５．スクリーニングの前の４週間以内に、いずれかの生または生弱毒化ワクチンを受けている
１６．処置された、または未処置の（切除または消散されている、皮膚の限局性扁平細胞または基底細胞癌以外の）いずれかの臓器系の悪性病変の、過去５年以内の履歴
１７．心血管機能に影響を及ぼしうる、以下の状態のいずれかを有する、または処置を受けている：
ａ．スクリーニング前の８週間以内の、心筋梗塞、不安定狭心症、発作／一過性脳虚血発作、入院を必要とする非代償性心不全、またはクラスＩＩＩ／ＩＶ心不全
ｂ．２度または３度房室ブロック、機能しうるペースメーカーなしの洞機能不全症候群、または植込み型除細動器なしの３秒を超える不全収縮期間
ｃ．再発性症候性徐脈または再発性心原性失神
ｄ．心拍数（ＨＲ）が５０毎分脈拍（ｂｐｍ）未満である、収縮期血圧（ＢＰ）が９０ｍｍＨｇ未満である、または拡張期ＢＰが５５ｍｍＨｇ未満である、スクリーニングまたは１日目無作為化前バイタルサイン（座位で測定）。バイタルサインは、異常な読みを確認するために、来訪の間に３回まで繰り返してよい
ｅ．ＰＲ間隔が２００ｍｓ以上である、またはＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式を使用して補正したＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）が、男性において４５０ミリ秒（ｍｓ）以上である、もしくは女性において４７０ｍｓ以上である、スクリーニングまたは１日目無作為化前心電図（ＥＣＧ）
ｆ．スクリーニングの１週間以内の、クラスＩ～ＩＶ抗不整脈薬の開始、中断、または投与量変更
１８．活動性糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、色素性網膜炎、または黄斑浮腫の履歴。スクリーニングの１年以内の最近のいずれかの眼内手術
１９．スクリーニングの前の１２か月以内またはスクリーニング期間中の、活動性重症肺疾患（たとえば、慢性閉塞性肺疾患や肺線維症）、または静脈内副腎皮質ステロイド処置もしくは入院を必要とする慢性肺疾患
２０．スクリーニング時に、１秒努力呼気量（ＦＥＶ１）または努力肺活量（ＦＶＣ）が予測値の７０％未満である
２１．制御されていない、いずれかの全身疾患（たとえば、甲状腺障害、高血圧、糖尿病）を有する。状態が制御されているとみなされ、対象が、疾患処置のためにいずれかの薬物適用（たとえば、甲状腺薬物適用やホルモン療法）を受けている場合、対象は、参加することが可能となりうるが、スクリーニング前に少なくとも６か月間安定用量を受け、研究の間終始、安定用量を維持しなければならない。

（中央検査室によって行われる）検査または臨床検査結果に関連した除外基準注：確認された結果とは、一貫した臨床的に妥当な異常な結果を示す２回の連続する査定があったことを意味する。
２２．スクリーニング時における、０．８×１０９細胞／Ｌ未満である確認された絶対リンパ球数
２３．スクリーニング時における、慢性腎疾患疫学共同（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）式によって３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満となる、確認された推定糸球体濾過率
２４．スクリーニング時における、確認された、正常の上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、および（ジルベール症候群の履歴と一致しない限り）ＵＬＮの１．５倍を超える総ビリルビン

一般除外基準
２５．母乳栄養を行っている泌乳のある女性
２６．精神疾患、認知障害、およびアルコール／薬物乱用／依存症を含む、いずれかの急性の病気または医学的状態、または、調査者の見解において、患者を安全性事象のリスクの増大に陥れる可能性があり、研究プロトコールに従う研究への参加、もしくは研究手順に協力し、それを遵守する対象の能力の妨げとなりかねない重症疾患が疑われる徴候／症状

（非盲検延長期間のための）除外基準：
対象は、２４週目の来訪時に以下の除外基準に合致する場合、非盲検延長期間から除外される：
１．ＨＲが５０ｂｐｍ未満である、収縮期ＢＰが９０ｍｍＨｇ未満である、または拡張期ＢＰが５５ｍｍＨｇ未満である、２４週目投与前バイタルサイン（座位で測定）。バイタルサインは、異常な読みを確認するために、来訪の間に３回まで繰り返してよい

円形脱毛症の重症度および臨床応答は、円形脱毛症調査指針（Ａｌｏｐｅｃｉａ Ａｒｅａｔａ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）に詳述されているとおりに測定される。毛髪再成長は、ＳＡＬＴスコアの下降によって反映される（たとえば、完全な毛髪再成長であれば、ＳＡＬＴスコアが０になる）。有効性エンドポイントには、２４週目の時点でＳＡＬＴスコアがベースラインから少なくとも３０％、５０％、７５％、および９０％改善している参加者の百分率が含められる。ＳＡＬＴスコアは、研究医師によって視覚的に測定され、写真解析によって裏付けられる。ＳＡＬＴ １スコアは、スクリーニング時、２４週間の処置期間の１日目、２週目、４週目、８週目、１２週目、２０週目、２４週目、および非盲検延長期間の２８週目、２６週目、４４週目、および５２週目に評価される。

有効性評価には、脱毛のパーセント変化、変化、および分類別パーセント変化（ＳＡＬＴ Ｉスコア）；次の患者報告転帰、すなわち、ＡＡ症状影響尺度（ＡＡＳＩＳ）およびＡＡ生活の質指標（ＡＡ－ＱＬＩ）；血清バイオマーカー；ならびに、すべての対象についての全頭皮、１日目／ベースライン時に眉毛および睫毛の脱毛を伴っていた対象についてはこれらの範囲、および１日目／ベースライン時にＡＡに関連した手指の爪の変化（たとえば、点状陥凹、白色斑点、および粗さ）のあった対象については手指の爪の写真が含まれる。主要、二次、および探査的有効性転帰の評価に使用される定義を以下で述べる。写真評価は、こうした評価のための変化の正式な尺度および標準化された評価基準が不十分であることを踏まえ、エンドポイントとして統計的に集計されない。

主要有効性エンドポイント
・２４週目におけるＳＡＬＴ Ｉのベースラインからのパーセント変化

二次有効性エンドポイント
・２４週目におけるＳＡＬＴ Ｉのベースラインからの変化
・２４週目におけるＳＡＬＴ Ｉのベースラインからの３０％の改善（ＳＡＬＴ３０）を実現する対象の割合
・２４週目におけるＳＡＬＴ Ｉのベースラインからの５０％の改善（ＳＡＬＴ５０）を実現する対象の割合
・２４週目におけるＳＡＬＴ Ｉのベースラインからの７５％の改善（ＳＡＬＴ７５）を実現する対象の割合

探査的有効性エンドポイント
・ＳＡＬＴ Ｉのベースラインからの経時的なパーセント変化
・ＳＡＬＴ Ｉのベースラインからの経時的な変化
・ＳＡＬＴ Ｉのベースラインからの３０％の改善（ＳＡＬＴ３０）を実現する対象の経時的な割合
・ＳＡＬＴ Ｉのベースラインからの５０％の改善（ＳＡＬＴ５０）を実現する対象の経時的な割合
・ＳＡＬＴ Ｉのベースラインからの７５％の改善（ＳＡＬＴ７５）を実現する対象の経時的な割合
・２４週目におけるＳＡＬＴ Ｉのベースラインからの９０％の改善（ＳＡＬＴ９０）を実現する対象の割合
・２４週目における円形脱毛症症状影響尺度（ＡＡＳＩＳ）のベースラインからの変化
・２４週目における円形脱毛症生活の質質問票ＡＡ－ＱＬＩのベースラインからの変化
・２４週目における血清バイオマーカーのベースラインからの変化
・２４週目における末梢リンパ球数のベースラインからのパーセント変化

組織生検材料および血清を用いたバイオマーカー評価を行う。サイトカインおよびケモカイン（たとえば、インターフェロンガンマ［ＩＦＮ－γ］、インターロイキン［ＩＬ］－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１０、ＩＬ－１７）を、酵素結合免疫吸着検定法、質量分析、または同等の技術によって測定することができる。

開示した方法の他の使用については、特に、本特許文書を精査することで、当業者に明白となる。

Claims (55)

1. それを必要とする個体において円形脱毛症（ＡＡ）を処置する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の（Ｒ）－２－（７－（４－シクロペンチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－３－イル）酢酸（化合物１）または薬学的に許容できるその塩を含む医薬品剤形を投与することを含む、方法。
2. 個体においてＡＡ関連バイオマーカーを検出することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. ＡＡ関連バイオマーカーが、円形脱毛症の重症度を示すものである、請求項２に記載の方法。
4. ＡＡ関連バイオマーカーが、化合物１または薬学的に許容できるその塩による処置に個体が応答する傾向を示すものである、請求項２に記載の方法。
5. 化合物１または薬学的に許容できるその塩を個体に投与する前に、ＡＡ関連バイオマーカーのレベルに基づいて個体を選択することをさらに含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 化合物１または薬学的に許容できるその塩の投与の結果、個体においてＡＡ関連バイオマーカーのレベルが変化する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. 個体が重度の円形脱毛症を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
8. 個体が中程度の円形脱毛症を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
9. 個体が広汎性円形脱毛症を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
10. 個体が単発性円形脱毛症を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
11. 個体が多発性円形脱毛症を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
12. 個体が蛇行状脱毛症を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
13. 個体が顎髭円形脱毛症を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
14. 個体が全頭円形脱毛症を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
15. 個体が汎発性円形脱毛症を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
16. 化合物１または薬学的に許容できるその塩が、第２の治療薬または治療と組み合わせて投与される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 個体が、少なくとも１つの治療薬または治療に対して、不十分な応答、応答の喪失、または不耐を示したことがある、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 剤形が絶食条件下で投与される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 剤形が食後条件下で投与される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
20. 治療有効量が、約０．５～約５．０ｍｇの化合物１と等価である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 治療有効量が、２ｍｇの化合物１と等価な量である、請求項２０に記載の方法。
22. 個体に、第１の期間の間は、２ｍｇの化合物１と等価な量が、引き続いて、第２の期間の間は、３ｍｇの化合物１と等価な量が投与される、請求項２０に記載の方法。
23. 治療有効量が、３ｍｇの化合物１と等価な量である、請求項２０に記載の方法。
24. 剤形が、用量設定なしで投与される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 化合物１または薬学的に許容できるその塩が経口投与される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 化合物１または薬学的に許容できるその塩が、経口投与に適するカプセル剤または錠剤として製剤化される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 化合物１または薬学的に許容できるその塩が、
    化合物１、
    化合物１のカルシウム塩、および
    化合物１のＬ－アルギニン塩
    から選択される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 化合物１または薬学的に許容できるその塩が、化合物１のＬ－アルギニン塩である、請求項２７に記載の方法。
29. 化合物１または薬学的に許容できるその塩が、化合物１のＬ－アルギニン塩の無水非溶媒和結晶性形態である、請求項２８に記載の方法。
30. 化合物１または薬学的に許容できるその塩が、化合物１の無水非溶媒和結晶性形態である、請求項２７に記載の方法。
31. 治療有効量の化合物１または薬学的に許容できるその塩が、１日１回個体に投与される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 性別非特異的である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 個体が、少なくとも１つの治療薬または治療を以前に施与されている、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 個体が、少なくとも１つの治療薬または治療に対して、応答が不十分であった、応答しなかった、または不耐であった、請求項３３に記載の方法。
35. 治療が、臨床的応答を誘導および／もしくは維持すること、および／または臨床的寛解を誘導および／もしくは維持することを含む、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記投与の結果、重篤な有害事象が生じない、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
37. 化合物１または薬学的に許容できるその塩が、個体において急性の心拍数減少または心ブロックを実質的に誘発することなく投与される、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 化合物１または薬学的に許容できるその塩を投与する間、有害事象をモニターすることと、場合により、化合物１または薬学的に許容できるその塩の投与を中断する、または終了させることとをさらに含む、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
39. ＡＡ関連バイオマーカーが、ＩＬ－２、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２２、およびＩＦＮ－γの少なくとも１つから選択される、請求項２から３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 化合物１または薬学的に許容できるその塩が、医薬品剤形中の唯一の活性成分である、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 個体が、５０％以上の頭皮脱毛を有する、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 個体のベースライン脱毛症重症度ツール（ＳＡＬＴ）スコアからの少なくとも５０％の改善を実現するのに治療上有効である、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
43. 個体のベースラインＳＡＬＴスコアからの少なくとも５０％の改善を、少なくとも約２４週間という期間で実現するのに治療上有効である、請求項４２に記載の方法。
44. 個体のベースラインＳＡＬＴスコアからの少なくとも５０％の改善を、約２４週間という期間で実現するのに治療上有効である、請求項４３に記載の方法。
45. 個体において円形脱毛症を処置する方法において使用するための、（Ｒ）－２－（７－（４－シクロペンチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－３－イル）酢酸（化合物１）または薬学的に許容できるその塩である化合物。
46. 円形脱毛症が中程度から重度の円形脱毛症である、請求項４５に記載の使用のための化合物。
47. 円形脱毛症が中程度の円形脱毛症である、請求項４５または請求項４６に記載の使用のための化合物。
48. 使用が、約０．５～約５．０ｍｇの化合物１に等価な量の治療有効量の化合物１を投与することをさらに含む、請求項４５から４７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
49. 治療有効量が２ｍｇの化合物１に等価な量になる、請求項４８に記載の使用のための化合物。
50. 治療有効量が３ｍｇの化合物１に等価な量になる、請求項４８に記載の使用のための化合物。
51. 化合物１が、それを必要とする個体に１日１回の頻度で投与される、請求項４５から５０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
52. 化合物１または薬学的に許容できるその塩が、
    化合物１、
    化合物１のカルシウム塩、および
    化合物１のＬ－アルギニン塩
    から選択される、請求項４５から５１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
53. 化合物１または薬学的に許容できるその塩が、化合物１のＬ－アルギニン塩である、請求項５２に記載の使用のための化合物。
54. 化合物１または薬学的に許容できるその塩が、化合物１のＬ－アルギニン塩の無水非溶媒和結晶性形態である、請求項５２に記載の使用のための化合物。
55. 化合物１または薬学的に許容できるその塩が、化合物１の無水非溶媒和結晶性形態である、請求項５２に記載の使用のための化合物。

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