TW202135804A - 治療與s1p1受體相關之病況的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供治療斑禿之方法，該等方法包括為有需要之個體開以下處方及/或向有需要之個體投與：標準劑量之(R )-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氫環戊并[b ]吲哚-3-基)乙酸（化合物1）或其醫藥學上可接受之鹽。

Description

治療與S1P1受體相關之病況的方法
提供適用於治療斑禿之方法。
斑禿為發炎誘發之脫髮的最常見原因。在美國，斑禿影響約450萬人，且經估算，發病率為0.1%-0.2%。脫髮之臨床表現為可變的。最常見之表現為斑禿（90%），伴隨頭皮上有一或多個以光禿為界限之禿塊。通常，受影響皮膚無發炎病徵。在病灶周邊常見到脆弱之短髮（所謂的驚嘆號狀）。約7%之患者可發展為頭皮完全脫髮之全禿，或頭皮及身體毛髮脫落之普禿。少數患者經歷彌漫型斑禿或色素沈著毛髮之優先脫落。在20%患者中見到包含粗面甲、凹痕甲或縱脊狀甲之指甲變化。50%之患者在一年內，且尤其在輕度情況下，毛髮可能會自發地再生。
斑禿病程無法預測，且當前不存在專門針對該疾病之批准療法。當前循證療法限於局部（包含注射）或全身性皮質類固醇及諸如二苯基環丙烯酮及二硝基氯苯之增敏劑。然而，此治療僅可行的或小面積使用，且長期使用通常為不可接受的且功效令人失望。沒有證據表明諸如甲胺喋呤、黴酚酸酯、環孢素A或硫唑嘌呤之全身性免疫抑制劑有功效。亦不存在針對局部用他克莫司（tacrolimus）、冷療法或紫外線A與口服補骨脂素之組合（PUVA）之有力證據。
斑禿對生活品質及自尊心具有顯著負面影響，且由於當前療法通常只提供短暫或輕微的症狀緩解，因此對新的有效治療選擇之醫療需求仍很大程度上未得到滿足。本揭示內容滿足此需求且亦提供相關優點。
在此申請案通篇中引用任何參考文獻不應理解為承認該參考文獻為本申請案之先前技術。
本發明提供一種治療有需要之個體之斑禿的方法，該方法包括：向有需要之個體投與包括治療有效量之(R )-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氫環戊并[b ]吲哚-3-基)乙酸（化合物1）或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥劑型。
隨著專利揭示之進行，將更詳細地闡述本文中所揭示之本發明之此等及其他態樣。
如本說明書中所用，以下字語及片語一般意欲具有如在下文中闡述之含義，除了其中使用該等字語及片語之上下文另外指示的情況。
化合物 1 ：如本文所用，「化合物1」意謂(R )-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氫環戊并[b ]吲哚-3-基)乙酸，包含其結晶形式。
Figure 02_image003
（化合物1）
參見PCT專利申請案序列號PCT/US2009/004265，特此以全文引用之方式併入。作為非限制性實例，化合物1可以無水、非溶劑合結晶形式存在，如WO 2010/011316（以全文引用之方式併入本文中）中所描述。作為另一非限制性實例，化合物1之L-精胺酸鹽可以無水、非溶劑合結晶形式存在，如WO 2010/011316及WO 2011/094008（其中之每一者以全文引用之方式併入本文中）中所描述。作為另一非限制性實例，化合物1之鈣鹽可以結晶形式存在，如WO 2010/011316（以全文引用之方式併入本文中）中所描述。
化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係經口投與、選擇性、合成的1-磷酸神經鞘胺醇（S1P）受體1、4、5調節劑。迄今為止，已經發現化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在以各種劑量治療之大致281名成年個體中係安全的並且良好耐受的。在1期研究中，對健康成年個體之單次劑量高達5毫克，且每日一次（QD）重複劑量高達4毫克，已對其安全性及耐受性進行了評估。在一項針對UC患者的2期劑量範圍研究中，與安慰劑相比，用2 mg QD治療持續12週可產生在臨床上有意義且在統計學上顯著的內視鏡及症狀改善。在隨後的開放標籤擴展研究中，觀測到長達46週的持續有益作用。
投與 ：如本文所用，「投與」意謂提供化合物或其他療法、救治或治療以使個體將化合物內化。
開處 ：如本文所用，「開處」意謂囑咐、批准或推薦使用藥物或其他療法、治療物或治療。在一些實施例中，保健醫師可向個體口頭建議、推薦或批准使用化合物、給藥方案或其他治療。在此情況下，保健醫師可能提供或可能不提供化合物、給藥方案或治療之處方。另外，保健醫師可能提供或可能不提供推薦之化合物或治療。舉例而言，保健醫師可以建議個體在何處獲得化合物而不提供化合物。在一些實施例中，保健醫師可向個體提供化合物、給藥方案或治療之處方。舉例而言，保健醫師可以給予個體書面或口頭處方。處方可以書寫於紙上或諸如電腦文件之電子媒體上，例如，手持式電腦裝置上。舉例而言，保健醫師可以將載有處方之一張紙或電子媒體轉換成化合物、給藥方案或治療。另外，處方可以（口頭）打電話、（書面）傳真或經由網際網路電子提交至藥房或醫務室。在一些實施例中，可給予個體化合物或治療之樣品。如本文所用，給予化合物之樣品構成化合物之隱含處方。世界上的不同保健系統使用不同開處及/或投與化合物或治療之方法，且本揭示案涵蓋此等方法。
處方可包含例如個體姓名及/或諸如出生日期之識別資訊。另外，舉例而言，處方可包含：藥物名稱、藥物強度、劑量、投與頻率、投與途徑、待分配之數量或量、重配次數、醫師姓名、醫師簽名及其類似者。另外，舉例而言，處方可包含DEA號碼及/或州號。
保健醫師可以包含例如醫師、護士、護理人員或其他可以開處或投與化合物（藥物）以治療本文所述病況之相關保健專業人員。另外，保健醫師可以包含能夠推薦、開處、投與或阻止個體接受化合物或藥物之任何人，包含例如保險提供者。
預防（ PREVENT/PREVENTING/PREVENTION ） ：如本文所用，術語「預防（prevent/preventing/prevention）」，諸如預防特定病症或與該特定病症相關之一或多種症狀的發生或發作，並不一定意謂該病症的完全預防。舉例而言，術語「預防（prevent/preventing prevention）」意謂在防治或預防性基礎上向可能最終顯現疾病或病況之至少一種症狀但尚未如此之個體投與療法。此類個體可以基於已知與疾病之後續發生相關之風險因素來加以鑑別。或者，預防療法可以在沒有預先鑑別風險因素之情況下作為防治性措施投與。延緩至少一種症狀之發作亦可視為預防或防治。
治療（ TREAT/TREATING/TREATMENT ） ：如本文所用，術語「治療（treat/treating/treatment）」意謂向已顯示疾病或病況之至少一種症狀或先前已顯示疾病或病況之至少一種症狀之個體投與療法。舉例而言，「治療」可包含緩解、減輕或改善疾病或一或多種病況症狀，預防一或多種額外症狀，改善一或多種症狀之內在代謝病因，抑制疾病或病況（例如遏制疾病或病況之發展），緩解疾病或病況，使疾病或病況消退，緩解由疾病或病況引起之病況，或阻止疾病或病況之症狀。舉例而言，涉及病症之術語「治療」意謂減輕與該特定病症相關之一或多種症狀之嚴重程度。因此，治療病症並不一定意謂減輕與病症相關之所有症狀之嚴重程度且不一定意謂完全減輕與病症相關之一或多種症狀之嚴重程度。
耐受 ：如本文所用，若向個體投與一定劑量之化合物不會導致不可接受之不良事件或不可接受的不良事件之組合，則稱該個體「耐受」該劑量的化合物。本領域中熟習此項技術者將理解，耐受係一種主觀的量度，且一個個體能夠耐受的東西可能對另一個個體不耐受。舉例而言，一個個體可能不能夠耐受頭痛，而第二個個體可能發現頭痛可耐受但無法耐受嘔吐，但對於第三個個體而言，單獨的頭痛或單獨的嘔吐係可耐受的，但該個體不能夠耐受頭痛與嘔吐之組合，即使每一者之嚴重程度比單獨經歷時小。
不耐受性 ：如本文所用，「不耐受性」意謂顯著的毒性及/或耐受性問題，其導致劑量減少或藥品中斷。「不耐受性」在本文中可用術語「不能耐受」代替。
不 良事件 ：如本文所用，「不良事件」係與用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物進行之治療相關之不良醫療事件。在一個實施例中，不良事件係選自：白血球減少症、便秘、腹瀉、噁心、腹痛、嗜中性白血球減少症、嘔吐、背痛及月經異常。在一個實施例中，不良事件係心傳導阻滯，例如，第一度房室心傳導阻滯。在一個實施例中，不良事件係急性心率降低。在一個實施例中，不良事件係肺功能測試結果異常，諸如低於80%之FEV1/FVC。在一個實施例中，不良事件係肝功能測試異常，諸如升高之ALT & AST＞2X ULN。在一個實施例中，不良事件係黃斑水腫。
需要治療的 及有需要的： 如本文所用，「需要治療的」及「有需要的」在涉及治療時可互換使用，以意謂由照護者（例如，醫師、護士、護理人員等）作出之個體需要治療或將受益於治療之判斷。此判斷係基於照護者之專業知識領域內之多種因素而作出，但包含以下知識：個體由於可由本發明之化合物治療之疾病、病況或病症而患病或將患病。因此，本發明之化合物可以防護性或預防性方式使用；或本發明之化合物可用於緩解、抑制或改善疾病、病況或病症。
個體 ：如本文所用，「個體」意謂任何人類。在一些實施例中，人類個體被稱為「個體」或「患者」。
急性心率降低 ：如本文所用，「急性心率降低」意謂心率從正常的竇性節律，例如，每分鐘搏動10次或更多次（bpm），降低到諸如小於約5 bpm，例如小於約4 bpm或小於約3 bpm或小於2 bpm，亦即在投與藥物後數小時（例如1-3小時）內達到最大值，並且之後心率恢復至給藥前的值。
正常竇性節律 ：如本文所用，「正常的竇性節律」意謂個體在未進行治療時之竇性節律。對正常竇性節律之評估在醫師的能力範圍內。正常竇性節律將通常產生60-100 bpm範圍內之心率。
劑量 ：如本文所用，「劑量」意謂在一個特定時間給予個體之用於治療或預防疾病或病症之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的量。
標準劑量 ：如本文所用，「標準劑量」意謂給予個體之用於治療或預防疾病或病症之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的劑量。目標劑量可視待治療之疾病之性質及嚴重程度而變化。
治 療有效量 ：如本文所用，藥劑、化合物、藥物、組合物或組合之「治療有效量」係無毒的且在向個體或患者（例如人類個體或患者）投與後有效地產生一定所期望之治療作用之量。個體之精確治療有效量可視例如個體之身材及健康狀況、病況之性質及程度、選擇用於投與之療法或療法之組合及本領域中熟習此項技術者已知之其他變數而定。既定情形之有效量係藉由常規實驗測定且在臨床醫師之判斷內。在一些實施例中，治療有效量係標準劑量。
斑禿 ：如本文所用，「斑禿」或「AA」意謂導致脫髮的慢性T細胞介導之自體免疫皮膚病。斑禿之發病機制展示於圖 1 中。整個頭皮上之頭髮可能更具彌漫性地脫落；在此情況下將該病況稱為彌漫性斑禿。單塊性斑禿描述僅一個地方出現之脫髮。其可能發生在頭上之任何地方。多塊性斑禿係指多個區域出現之脫髮。匐行性脫髮係指頭部周圍之波浪狀脫髮。該疾病可能僅限於鬚部，在此情況下將其稱為鬚部斑禿。若該人失去頭皮上之所有頭髮，則將該疾病稱為全禿。若全身毛髮脫落，則診斷結果變成普禿。重度斑禿係指涉及整個頭皮之50%或更多，亦即全禿及普禿。本發明包含治療所有形式之斑禿之方法。
SALT 評分 ：如本文所用，「SALT評分」係指禿髮嚴重程度工具（Severity of Alopecia Tool）。SALT I評分為經驗證且廣泛使用之工具，用於基於頭皮之頂部、後部及每一側面所涉及之頭皮表面積的百分比測定脫髮程度（圖 3 ）。使用圖3中之圖示，研究者或醫療專業人員可測定給定象限中之頭皮脫髮百分比，將此乘以彼象限所劃定之總頭皮面積，且將各象限之所得數求和，以得到頭皮脫髮總百分比，其中最高評分為100。SALT II評分為更新工具，其包含較小頭皮覆蓋增量以促進對脫髮之評定，其中小塊脫髮占主導（圖 4 ）。參見例如Olsen EA, Hordinsky MK, Price VH等人, 「斑禿研究評定指南——第II部分（Alopecia areata investigational assessment guidelines--Part II.）」 《美國皮膚病學會雜誌（J Am Acad Dermatol. ）》 2004; 51(3): 440-447；Olsen等人 (2016) 《美國皮膚病學會雜誌》 《研究通訊（Research Letters ）》 1268-1270；Olsen (2001) 《美國皮膚病學會雜誌》 45(增刊3): S70-S80；及Olsen等人 (2003) 「毛髮科技（Hair Science and Technology 」 2003: 251-254，出於所有目的，其中之每一者以引用之方式併入。使用原始SALT I或SALT II之SALT評分係藉由將頭皮之各個區域處之脫髮百分比相加以測定，最高評分為100。
斑禿症狀影響量表（ AASIS ）： 如本文所用，「AASIS」可指13項疾病專用量度，其向AA患者詢問與AA相關之症狀及此等症狀如何干擾日常功能。可要求患者使用介於0「不存在」至10「如所想像般嚴重」範圍內之11級量表來對過去一週中關於AA症狀之以下7種症狀中之每一者的嚴重程度進行評級：1）頭皮脫髮，2）身體或眼睫毛脫髮，3）頭皮發麻/麻木，4）皮膚發癢或疼痛，5）皮膚刺激，6）感到不安或焦慮或7）感到悲傷。亦可要求患者使用介於0=「未干擾」至10「完全干擾」範圍內之11級量表來對過去一週中以下6個日常功能方面中之每一者受到AA干擾之嚴重程度進行評級：工作、生活享受、與他人交往、日常活動、性關係及生活品質。總體評分系統在0至130之範圍內，其中高評分指示較大AA症狀影響。
斑禿相關生活品質指數（ AA-QLI ） ：如本文所用，斑禿相關生活品質指數（AA-QLI）係指疾病專用問卷，其經制定以評估AA對生活品質之影響。結果呈現於在0與84之間變化之量表上；評分0表示生活品質最佳，而評分84表示生活品質結果最差。AA-QLI係由涵蓋日常生活之3個方面之問題組成：主觀症狀、關係及客觀病徵。
臨床緩解 ：如本文所用，「臨床緩解」係指基於治療結束時之SALT評分，達成相對於基線90%或更多之毛髮再生（例如毛髮完全再生將使SALT評分為0）。
臨床反應 ：如本文所用，「臨床反應」係指基於治療結束時之SALT評分，達成相對於基線50%或更多之毛髮再生。
ALADIN ：如本文所用，「斑禿疾病活動指數」或「ALADIN」為三維定量複合基因表現評分，其用作追蹤疾病嚴重程度及對治療之反應之生物標記。參見例如美國專利公開案2019/0072541，出於所有目的，其以引用之方式併入。
AA 相關生物標記 ：如本文所用，術語「AA相關生物標記」意謂以不同於（例如大於或小於）非AA患者中存在或可偵測之標記之含量或量的含量或量在AA患者中存在或可偵測之任何生物反應、細胞類型、參數、蛋白質、多肽、酶、酶活性、代謝物、核酸、醣類或其他生物分子。術語「AA相關生物標記」亦包含與未患有A之個體相比，在患有AA之個體中差異性表現之本領域中已知之基因或基因探針。或者，「AA相關生物標記」亦包含由於AA而下調之基因。
在一些實施例中，使用組織學評定生物標記。在一些實施例中，使用RNAseq評定生物標記。在一些實施例中，使用蛋白質組分析評定生物標記。在一些實施例中，使用酶聯免疫吸附分析評定生物標記。在一些實施例中，使用質譜法評定生物標記。在一些實施例中，使用血液樣本評定生物標記。在一些實施例中，將使用血清樣本評定生物標記。在一些實施例中，將使用血漿樣本評定生物標記。在一些實施例中，使用組織樣本評定生物標記。在一些實施例中，將使用打孔生檢評定生物標記。
在一些實施例中，生物標記係選自Th2/IL-13、Th22/IL-22、Th1/IFN-γ及Th17/IL-17A。在一些實施例中，生物標記係選自IFN-γ、IL-2、IL-12、IL-13、IL-10及IL-17。在一些實施例中，生物標記係選自IL-2、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、IL-17A、IL-22及IFN-γ中之至少一者。在一些實施例中，生物標記為IL-2。在一些實施例中，生物標記為IL-10。在一些實施例中，生物標記為IL-12。在一些實施例中，生物標記為IL-13。在一些實施例中，生物標記為IL-17。在一些實施例中，生物標記為IL-17A。在一些實施例中，生物標記為IL-22。在一些實施例中，生物標記為IFN-γ。
在一些實施例中，生物標記為基因表現標籤。在一些實施例中，基因表現標籤包括以下基因組中之一或多者之基因表現資訊：毛髮角蛋白（KRT）相關基因、細胞毒性T淋巴細胞浸潤（CTL）相關基因及干擾素（IFN）相關基因。在一些實施例中，KRT相關基因包括DSG4、HOXC31、KRT31、KRT32、KRT33B、KRT82、PKP1及/或PKP2。在一些實施例中，CTL相關基因包括CD8A、GZMB、ICOS及/或PRF1。在一些實施例中，IFN相關基因包括CXCL9、CXCL10、CXCL11、STAT1及/或MX1。
在一些實施例中，AA相關生物標記係選自IL-15、CCL2、CCL3、CXCL10、IL-13、CCL13、CCL17、CCL22、CCL26、CCL4及CCL11，且與來自健康患者之血清相比，來自患有AA之個體之血清中的生物標記含量增加。
在一些實施例中，AA相關生物標記係選自IL-15及伊紅趨素/CCL11，且生物標記之含量與SALT評分相關。
在一些實施例中，AA相關生物標記係選自頭皮TH 2相關標記（CCL13及IL-13）及血清T細胞/NK細胞活化標記（IL-15）。
某些實施例係關於此等生物標記用於監測伴隨投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物之疾病逆轉之用途。用於對此類AA相關生物標記進行偵測及/或定量之方法為本領域中已知的；用於量測此類AA相關生物標記之套組可購自各種商業來源；且各種商業診斷實驗室亦提供能夠量測此類生物標記之服務。
在一些實施例中，AA相關生物標記為呈斑禿疾病活動指數（ALADIN）之基因表現標籤。在一些實施例中，AA相關生物標記為包括下文所闡述之一或多種基因之斑禿基因標籤（AAGS）。
NCBI GenBank ID 官方基因名稱
T細胞活化
596 B細胞CLL/淋巴瘤2
914 CD2分子
915 CD3d分子，δ（CD3-TCR複合體）
920 CD4分子
972 CD74分子，主要組織相容性複合體，II類恆定鏈
942 CD86分子
925 CD8a分子
926 CD8b分子
10320 IKAROS家族鋅指1（lkaros）
8440 NCK轉接蛋白2
1499 連環蛋白（鈣黏蛋白相關蛋白），β1，88 kDa
55636 染色質域解旋酶DNA結合蛋白7
8320 脫中胚蛋白同源物（非洲爪蟾（Xenopus laevis））
3683 整合素，α L（抗原CD11A（p180），淋巴細胞功能相關抗原1；α多肽）
3684 整合素，α M（補體成分3受體3次單元）
3659 干擾素調節因子1
3600 介白素15
3936 淋巴細胞胞質蛋白1（L-網素）
3932 淋巴細胞特異性蛋白酪胺酸激酶
3108 主要組織相容性複合體，II類，DM α
6693 載唾液酸蛋白
387357 胸腺細胞_選擇途徑相關
免疫反應
596 B細胞CLL/淋巴瘤2
29760 B細胞連接蛋白
23601 C型凝集素域家族5，成員A
929 CD14分子
9332 CD163分子
100133941 CD24分子；CD24分子樣4
972 CD74分子，主要組織相容性複合體，II類恆定鏈
9308 CD83分子
8832 CD84分子
50848 F11受體
2268 加德納-華萊士貓肉瘤病毒（Gardner-Rasheed feline sarcoma viral，v-fgr）致癌基因 同源物
10866 HLA複合體P5
150372 具有ITAM模體1之NFAT活化蛋白
25939 SAM域及HD域1
50852 T細胞受體相關跨膜轉接蛋白1
7078 TIMP金屬肽酶抑制因子3
7305 TYRO蛋白酪胺酸激酶結合蛋白
11326 含V-set及免疫球蛋白域4
84632 肌動蛋白絲相關蛋白1樣2
90 活化素A受體，I型
199 同種異體移植炎性因子1
197 α-2-HS-醣蛋白
60489 脂蛋白元B mRNA編輯酶，催化性多肽樣3G
80833 脂蛋白元L，3
650 骨形態生成蛋白2
9435 醣類（N-乙醯葡萄糖胺-6-O）_磺基轉移酶2
1508 組織蛋白酶B
6357 趨化因子（C-C模體）配位體13
6362 趨化因子（C-C模體）配位體18（肺及活化調節）
6351 趨化因子（C-C模體）配位體4
6352 趨化因子（C-C模體）配位體5
6355 趨化因子（C-C模體）配位體8
1230 趨化因子（C-C模體）受體1
1234 趨化因子（C-C模體）受體5
3627 趨化因子（C-X-C模體）配位體10
4283 趨化因子（C-X-C模體）配位體9
4261 II類，主要組織相容性複合體，反式活化因子
713 補體成分1，q子成分，B鏈
714 補體成分1，q子成分，C鏈
1755 惡性腦瘤缺失蛋白1
8456 叉頭框N1
3055 造血細胞激酶
8347，8343， 組蛋白簇1，H2bi；組蛋白簇1，H2bg；組蛋白
8346，8344， 簇1，H2be；組蛋白簇1，H2bf；組蛋白簇1，
8339 H2bc
3399 DNA結合抑制因子3，顯性負螺旋-環-螺旋蛋白
3683 整合素，α L（抗原CD11A（p180），淋巴細胞功能相關抗原1；α多肽）
3689 整合素，β2（補體成分3受體3及4次單元）
3694 整合素，β6
64135 解旋酶C誘導之干擾素域1
338376 干擾素，ε
3600 介白素15
9235 介白素32
3579 介白素8受體，β
3822 殺手細胞凝集素樣受體子族C，成員2
3988 脂肪酶A，溶酶體酸，膽固醇酯酶
58530 淋巴細胞抗原6複合體，基因座G6F；淋巴細胞抗原6複合體，基因座G6D
3107，3106 主要組織相容性複合體，I類，C；主要組織相容性複合體，I類，B
4332 骨髓細胞核分化抗原
4542 肌凝蛋白IF
5551 穿孔蛋白1（成孔蛋白）
30814 磷脂酶A2，組IIE
5341 普列克底物蛋白（pleckstrin）
10544 蛋白質C受體，內皮細胞（EPCR）
5265 絲胺酸蛋白酶抑制因子，進化枝A（α-1抗蛋白酶，抗胰蛋白酶），成員1
12 絲胺酸蛋白酶抑制因子，進化枝A（α-1抗蛋白酶，抗胰蛋白酶），成員3
6614 唾液酸結合Ig樣凝集素1，唾液酸黏附素
6693 載唾液酸蛋白
6469 音蝟因子同源物（果蠅）
7057 凝血栓蛋白1
7096 鐸樣受體1
7042 轉型生長因子，β2
6890 轉運蛋白1，ATP結合盒，_子族B（MDR/TAP）
7133 腫瘤壞死因子受體_超家族，成員1B
7534 酪胺酸3-單加氧酶/色胺酸5-單加氧酶活化蛋白，ζ多肽
質膜
8909 26_絲胺酸蛋白酶
417 ADP-核糖基轉移酶1
24 ATP結合盒，_子族A（ABC1），成員4
5243 ATP結合盒，_子族B（MDR/TAP），成員1
5244 ATP結合盒，_子族B（MDR/TAP），成員4
9619 ATP結合盒，子族G（WHITE），成員1
29760 B細胞連接蛋白
598 BCL2樣1
23601 C型凝集素域家族5，成員A
160365 C型凝集素樣1
135228 CD109分子
929 CD14分子
9332 CD163分子
911 CD1c分子
914 CD2分子
30835 CD209分子
100133941 CD24分子；CD24分子樣4
915 CD3d分子，δ（CD3-TCR複合體）
920 CD4分子
1043 CD52分子
963 CD53分子
972 CD74分子，主要組織相容性複合體，II類恆定鏈
3732 CD82分子
9308 CD83分子
8832 CD84分子
942 CD86分子
925 CD8a分子
926 CD8b分子
10225 CD96分子
56882 CDC42_小效應因子1
30845 含EH域3
1969 EPH受體A2
2048 EPH受體B2
50848 F11受體
22844 含FERM及PDZ域1
2205 IgE之Fc片段，高親和力I，受體；α多肽
2212 IgG之Fc片段，低親和力IIa，受體（CD32）
2213 IgG之Fc片段，低親和力IIb，受體（CD32）；IgG之Fc片段，低親和力IIc，受體（CD32）
166647 G蛋白偶聯受體125
23432 G蛋白偶聯受體161
1880 G蛋白偶聯受體183
55507 G蛋白偶聯受體，家族C，組5，成員D
3927 LIM及SH3蛋白1
130576 含LY6/PLAUR域6B
65108 MARCKS樣1
3071 NCK相關蛋白1樣
150372 具有ITAM模體1之NFAT活化蛋白
4864 尼曼匹克病（Niemann-Pick disease），C1型
5754 PTK7蛋白酪胺酸激酶7
376267 RAB15，RAS致癌基因家族成員
22931 RAB18，RAS致癌基因家族成員
285613 RELT樣2
56963 RGM域家族，成員A
23504 RIMS結合蛋白2
10900 含RUN域3A
6016 無CAAX 1之Ras樣
51458 Rh家族，C醣蛋白
30011 SH3域激酶結合蛋白1
4092 SMAD家族成員7
8869 ST3 β-半乳糖苷α-2,3-唾液酸轉移酶5
6461 含Src同源2域轉接蛋白B
50852 T細胞受體相關跨膜轉接蛋白1
28639 T細胞受體β可變區19；T細胞受體β恆定區1
6967 T細胞受體γ基因座；T細胞受體γ恆定區2
 445347 TCR γ交替讀框蛋白；T細胞受體γ可變區9；T細胞受體γ恆定區1
7305 TYRO蛋白酪胺酸激酶結合蛋白
11326 含V-set及免疫球蛋白域4
65266 WNK離胺酸缺陷蛋白質激酶4
10152 abl相互作用因子2
90 活化素A受體，I型
120425 黏附分子，與CXADR抗原1相互作用
199 同種異體移植炎性因子1
83543 同種異體移植炎性因子1樣
351 澱粉樣蛋白β（A4）前驅蛋白
56899 含錨蛋白重複及無菌α模體域1B
83464 前咽缺陷1同源物B（秀麗隱桿線蟲（C. elegans））
54796 鹼核蛋白2
144453 鹼核蛋白3
685 β細胞素
1952 鈣黏蛋白，EGF LAG_七通道G型受體2（紅鶴同源物，果蠅）
776 鈣離子通道，電壓依賴性，L型，α 1D次單元
8913 鈣離子通道，電壓依賴性，T型，α 1G次單元
27092 鈣離子通道，電壓依賴性，γ次單元4
800 鈣調素結合蛋白1
768 碳酸酐酶IX
1499 連環蛋白（鈣黏蛋白相關蛋白），β1，88 kDa
1500 連環蛋白（鈣黏蛋白相關蛋白），δ1
1501 連環蛋白（鈣黏蛋白相關蛋白），δ2（神經斑菲素蛋白相關臂重複蛋白）
1508 組織蛋白酶B
1230 趨化因子（C-C模體）受體1
1234 趨化因子（C-C模體）受體5
25932 氯離子胞內通道4
1464 硫酸軟骨素蛋白聚醣4
23562 密連蛋白14
1436 集落_刺激因子1受體
594855 複合素3
1525 柯薩奇病毒（coxsackie virus）及腺病毒受體偽基因2；柯薩奇病毒及腺病毒受體
26999 細胞質FMR1相互作用蛋白2
1824 橋粒膠蛋白2
1830 橋粒黏蛋白3（尋常性天疱瘡抗原）
147409 橋粒黏蛋白4
55740 賦能同源物（果蠅）
30816 內源性反轉錄病毒家族W，env（C7），成員1
1946 肝配蛋白A5
2099 雌激素受體1
2260 纖維母細胞生長因子受體1
23767 纖連蛋白富含白胺酸之跨膜蛋白3
54751 細絲蛋白結合LIM蛋白1
2323 fms相關酪胺酸激酶3配位體
2350 葉酸受體2（胎兒）
342184 成蛋白1
7976 捲曲同源物3（果蠅）
8323 捲曲同源物6（果蠅）
8324 捲曲同源物7（果蠅）
2523 海藻糖基轉移酶1（半乳糖苷2-α-L-海藻糖基轉移酶，H血型）
2554 γ-胺基丁酸（GABA）A受體，α1
2561 γ-胺基丁酸（GABA）A受體，β2
2700 間隙連接蛋白，α3，46 kDa
2706 間隙連接蛋白，β2，26 kDa
10804 間隙連接蛋白，β6，30 kDa
125111 間隙連接蛋白，δ3，31.9 kDa
342035 神經膠質蛋白
2892 麩胺酸受體，親離子型，AMPA 3
3001 顆粒酶A（顆粒酶1，細胞毒性T-淋巴細胞相關_絲胺酸酯酶3）
3002 顆粒酶B（顆粒酶2，細胞毒性T-淋巴細胞相關_絲胺酸酯酶1）
2774 鳥嘌呤核苷酸結合蛋白（G蛋白），α活化活性多肽，嗅覺型
2782 鳥嘌呤核苷酸結合蛋白（G蛋白），β多肽1
115362 鳥苷酸結合蛋白5
64399 刺蝟相互作用蛋白
9456 荷馬同源物1（果蠅）
9455 荷馬同源物2（果蠅）
3683 整合素，α L（抗原CD11A（p180），淋巴細胞功能相關抗原1；α多肽）
3684 整合素，α M（補體成分3受體3次單元）
3687 整合素，α X（補體成分3受體4次單元）
3689 整合素，β2（補體成分3受體3及4次單元）
3694 整合素，β6
3587 介白素10受體，α
3594 介白素12受體，β1
3600 介白素15
3561 介白素2受體，γ（嚴重複合型免疫缺乏症）
3579 介白素8受體，β
182 jagged 1（阿拉吉歐_症候群（Alagille_syndrome））
58494 連接黏附分子2
3821 殺手細胞凝集素樣受體_子族C，成員1
3822 殺手細胞凝集素樣受體_子族C，成員2
22914 殺手細胞凝集素樣受體_子族K，成員1
8549 含富含白胺酸重複序列G蛋白偶聯受體5
3977 白血病抑制因子受體α
58530 淋巴細胞抗原6複合體，基因座G6F；淋巴細胞抗原6複合體，基因座G6D
3936 淋巴細胞胞質蛋白1（L-網素）
3932 淋巴細胞特異性蛋白酪胺酸激酶
4033 淋巴限制膜蛋白
9170 溶血磷脂酸受體2
23566 溶血磷脂酸受體3
3107，3106 主要組織相容性複合體，I類，C；主要組織相容性複合體，I類，B
3134 主要組織相容性複合體，I類，F
3108 主要組織相容性複合體，II類，DM α
3109 主要組織相容性複合體，II類，DM β
3111 主要組織相容性複合體，II類，DO α
3113 主要組織相容性複合體，II類，DP α1
3119 主要組織相容性複合體，II類，DQ β1；類似於主要組織相容性複合體，II類，DQ β1
4118 mal，T細胞分化蛋白
4360 甘露糖受體，C型1
55686 黑素調節素
154043， 9223 膜相關鳥苷酸激酶，含WW及PDZ域1；CNKSR家族成員3
23499 微管肌動蛋白交聯因子1
9053 微管相關蛋白7
4128 單胺氧化酶A
4155 髓磷脂鹼性蛋白
8828 神經纖毛蛋白2
4846 一氧化氮_合成酶3（內皮細胞）
123264 有機_溶質轉運蛋白β
29780 帕爾文（parvin），β
64098 帕爾文，γ
5551 穿孔蛋白1（成孔蛋白）
5141 磷酸二酯酶4A、cAMP特異性（磷酸二酯酶E2愚人同源物，果蠅）
27445 piccolo（突觸前細胞基質蛋白）
5317 斑菲素蛋白1（外胚層發育異常/皮膚脆弱症候群）；_類似於斑菲素蛋白1異型體1a
11187 斑菲素蛋白3
5341 普列克底物蛋白
23362 普列克底物蛋白及含Sec7域3
5362 叢蛋白A2
5818 脊髓灰白質炎病毒受體相關1（疱疹病毒進入介體C）
81607 脊髓灰白質炎病毒受體相關4
200845 含鉀離子通道四聚域6
3784 鉀離子電位閘控通道，KQT樣子族，成員1
56937 前列腺跨膜蛋白，雄激素誘導1
10544 蛋白質C受體，內皮細胞（EPCR）
5579 蛋白質激酶C，β
5587 蛋白質激酶D1
26051 蛋白磷酸酶1，調節（抑制劑）次單元16B
5099 原鈣黏蛋白7
53829 嘌呤受體P2Y，G蛋白偶聯，13
9934 嘌呤受體P2Y，G蛋白偶聯，14
54509 ras同源物基因家族，成員F（於絲狀偽足中）
9699 調節_突觸膜胞吐作用2
9783 調節_突觸膜胞吐作用3
6248 調節性_溶質載體蛋白，家族1，成員1
22800 相關RAS病毒（r-ras）致癌基因同源物2；類似於相關RAS病毒（r-ras）致癌基因同源物2
6404 選擇蛋白P配位體
64218 sema域，免疫球蛋白域（Ig），跨膜域（TM）及_短細胞質域，（腦信號蛋白）4A
6614 唾液酸結合Ig樣凝集素1，唾液酸黏附素
89790 唾液酸結合Ig樣凝集素10
6693 載唾液酸蛋白
140885 信號調節蛋白α
55423 信號調節蛋白γ
6504 信號傳導淋巴細胞活化分子家族成員1
4301 類似於阿法丁（Afadin）（蛋白質AF-6）；骨髓/淋巴或混合譜系白血病（三胸同源物，果蠅）；易位至，4
57228 小跨膜及醣化蛋白
6509 溶質載體家族1（麩胺酸/中性胺基酸轉運蛋白），成員4
6511 溶質載體家族1（高親和力天冬胺酸/麩胺酸轉運蛋白），成員6
10723 溶質載體家族12（鉀/氯離子轉運蛋白），成員7
9120 溶質載體家族16，成員6（單羧酸轉運蛋白7）；_類似於_溶質載體家族16，成員6
220963 溶質載體家族16，成員9（單羧酸轉運蛋白9）
6575 溶質載體家族20（磷酸轉運蛋白），成員2
28965 溶質載體家族27（脂肪酸轉運蛋白），成員6
10991 溶質載體家族38，成員3
30061 溶質載體家族40（鐵調節轉運蛋白），成員1
200010 溶質載體家族5（鈉/葡萄糖共轉運蛋白），成員9
11254 溶質載體家族6（胺基酸轉運蛋白），成員14
55117 溶質載體家族6（中性胺基酸轉運蛋白），成員15
23428 溶質載體家族7（陽離子胺基酸轉運蛋白，y+系統），成員8
23657 溶質載體家族7，（陽離子胺基酸轉運蛋白，y+系統）成員11
6751 生長抑制素受體1
6752 生長抑制素受體2
6469 音蝟因子同源物（果蠅）
6272 分選蛋白1
124460 分選連接蛋白20
2040 胃抑素
6854 突觸蛋白11
54843 突觸結合蛋白樣2
117178 滑膜_肉瘤，X斷點2相互作用蛋白
7057 凝血栓蛋白1
6915 血栓素A2受體
7096 鐸樣受體1
7039 轉型生長因子，α
7053 轉麩醯胺酸酶3（E多肽、蛋白-麩醯胺酸-γ-麩胺醯轉移酶）
140803 瞬時受體電位陽離子通道，_子族M，成員6
4071 跨膜4 L六家族成員1
6890 轉運蛋白1，ATP結合盒，子族B（MDR/TAP）
10381 微管蛋白，β3；黑皮質素1受體（α黑色素細胞刺激激素受體）
8795 腫瘤壞死因子受體超家族，成員10b
51330 腫瘤壞死因子受體_超家族，成員12A
7133 腫瘤壞死因子受體_超家族，成員1B
7126 腫瘤壞死因子，α誘導蛋白1（內皮）
94015 tweety同源物2（果蠅）
5412 泛蛋白樣3
673 v-raf鼠類_肉瘤病毒致癌基因同源物B1
6843 囊泡相關膜蛋白質1（突觸泡蛋白1）
抗原呈現
920 CD4分子
972 CD74分子，主要組織相容性複合體，II類恆定鏈
925 CD8a分子
926 CD8b分子
1508 組織蛋白酶B
1520 組織蛋白酶S
4261 II類，主要組織相容性複合體，反式活化因子
3306 熱休克70 kDa蛋白質2
3821 殺手細胞凝集素樣受體子族C，成員1
3822 殺手細胞凝集素樣受體子族C，成員2
3107，3106 主要組織相容性複合體，I類，C；主要組織相容性複合體，I類，B
3134 主要組織相容性複合體，I類，F
3108 主要組織相容性複合體，II類，DM α
3109 主要組織相容性複合體，II類，DM β
3111 主要組織相容性複合體，II類，DO α
3113 主要組織相容性複合體，II類，DP α1
3119 主要組織相容性複合體，II類，DQ β1；類似於主要組織相容性複合體，II類，DQ β1
2923 蛋白質雙硫鍵異構酶家族A，成員3
5993 調節因子X，5（影響HLA II類表現）
6890 轉運蛋白1，ATP結合盒，子族B（MDR/TAP）
毛髮週期/毛囊發育/表皮發育
596 B細胞CLL/淋巴瘤2
8538 BARX同源異形框2
2001 E74樣因子5（ets域轉錄因子）
646 鹼核蛋白1
1499 連環蛋白（鈣黏蛋白相關蛋白），β1，88 kDa
1474 胱抑素ELM
2068 切除修復交叉互補嚙齒動物修復 缺陷，互補組2
2171 脂肪酸結合蛋白5樣2；脂肪酸結合蛋白5（牛皮癬樣相關）；脂肪酸結合蛋白5樣8；脂肪酸結合蛋白5樣7；脂肪酸結合蛋白5樣9
2304 叉頭框E1（甲狀腺轉錄因子2）
8456 叉頭框N1
3229 同源異形框C13
182 jagged 1（阿拉吉歐症候群）
3868 角蛋白16；角蛋白型16樣
342574 角蛋白27
3881 角蛋白31
3882 角蛋白32
3885 角蛋白34
3854 角蛋白6B
3889 角蛋白83
3891 角蛋白85
3846 角蛋白相關蛋白5-9
51176 淋巴強化子結合因子1
55686 黑素調節素
5017 卵樣1（果蠅）
864 runt相關轉錄因子3
6469 音蝟因子同源物（果蠅）
7042 轉型生長因子，β2
7053 轉麩醯胺酸酶3（E多肽、蛋白-麩醯胺酸-γ-麩胺醯轉移酶）
醫藥組合物 ：如本文所用，「醫藥組合物」意謂一種以下組合物，其包括至少一種活性成分，諸如化合物1，包含但不限於化合物1之鹽、溶劑合物及水合物，因此該組合物能夠研究特定有效結果。本領域一般熟習此項技術者應瞭解及理解適合於基於技術人員之需要判定活性成分是否具有所期望之有效結果之技術。
水合物 ：如本文所用，術語「水合物」意謂進一步包含化學計量或非化學計量之量的藉由非共價分子間力結合之水的本發明之化合物或其鹽。
溶劑合物 ：如本文所用，「溶劑合物」意謂進一步包含化學計量或非化學計量之量的藉由非共價分子間力結合之溶劑的本發明之化合物或其鹽。較佳溶劑為揮發性、無毒性及/或就以痕量向人類投與而言可接受的。
本發明之化合物可視情況作為醫藥學上可接受之鹽而存在，其包含由醫藥學上可接受之無毒酸（包含無機酸及有機酸）製備之醫藥學上可接受之酸加成鹽。代表性酸包含但不限於乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、黏液酸、硝酸、乙二酸、撲酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、乙二酸、對甲苯磺酸及其類似酸，諸如Berge等人, 《醫藥科學雜誌（Journal of Pharmaceutical Sciences ）》, 66:1-19 (1977)（其以全文引用之方式併入本文中）所列出的彼等醫藥學上可接受之鹽。
可以化合物合成之直接產物形式獲得酸加成鹽。在替代方案中，游離鹼可溶解於含有適當酸之適合溶劑中且藉由蒸發溶劑或以其他方式分離鹽與溶劑來分離鹽。本發明之化合物可使用熟練的技術人員已知之方法與標準低分子量溶劑一起形成溶劑合物。
應當理解，當提及化合物1時使用片語「醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物」或片語「醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物」時，其涵蓋化合物1之醫藥學上可接受之溶劑合物及/或水合物、化合物1之醫藥學上可接受之鹽，以及化合物1之醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物及/或水合物。亦應理解，當提及作為鹽的化合物1時使用片語「醫藥學上可接受之溶劑合物及水合物」或片語「醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物」時，其涵蓋該等鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物及/或水合物。
本領域中熟習此項技術者將顯而易知，本文所述之劑型可包括作為活性組分之化合物1或醫藥學上可接受之鹽或作為其溶劑合物或水合物。此外，化合物1之各種水合物及溶劑合物及其鹽將在醫藥組合物之製造中用作中間物。製造及鑑別適合之水合物及溶劑合物之典型程序（除本文所提及之彼等程序外）已為本領域中熟習此項技術者所熟知；參見例如K.J. Guillory, 「多晶型物、水合物、溶劑合物及非晶型固體之產生（Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids）」, 《醫藥固體中之多形現象（Polymorphism in Pharmaceutical Solids ）》 第202-209頁,Harry G. Britain編, 第95卷, 馬塞爾·德克爾公司（Marcel Dekker, Inc.）, 紐約（New York）, 1999。因此，本揭示案之一個態樣係關於開處及/或投與化合物1及/或其醫藥學上可接受之鹽之水合物及溶劑合物的方法，該等水合物及溶劑合物可藉由本領域中已知之方法分離及表徵，該等方法諸如熱解重量分析（TGA）、TGA-質譜分析、TGA-紅外線光譜分析、粉末X射線繞射（XRPD）、卡爾費歇爾滴定法（Karl Fisher titration）、高解析度X射線繞射及其類似方法。存在若干提供用於在常規基礎上鑑別溶劑合物及水合物之快速及有效服務之商業實體。提供此等服務之例示性公司包含Wilmington PharmaTech（惠明頓（特拉華州威明頓（Wilmington, DE））、Avantium Technologies（阿姆斯特丹（Amsterdam））及Aptuit（康涅狄格州格林威治（Greenwich, CT））。
當整數用於本文揭示之方法中時，可在該整數之前插入術語「約」。
在本說明書通篇中，除非上下文另外需要，否則字語「包括（comprise）」或諸如「包括（comprises）」或「包括（comprising）」之變型應理解為暗示包含所陳述之步驟或要素或整數或者步驟或要素或整數之群，但不排除任何其他步驟或要素或整數或者要素或整數之群。
在本說明書通篇中，除非另外特別說明或上下文另外需要，否則提及單一步驟、物質組成、步驟之群或物質組成之群將視為涵蓋彼等步驟、物質組成、步驟之群或物質組成之群中之一個及複數個（亦即一或多個）。
除非另外特別說明，否則本文所描述之各實施例均將在細節上作必要修改後應用於每個其他實施例。
本領域中熟習此項技術者應瞭解，本文所述之本發明易於進行除特定描述之彼等內容以外的變化及修改。應理解，本發明包含所有此類變化及修改。除非另外特別說明，否則本發明亦包含本說明書中單獨或共同提及或指示之所有步驟、特徵、組合物及化合物，及該等步驟或特徵中之任何及所有組合或任何兩者或更多者。
本發明之範疇不限於本文所描述之特定實施例，該等特定實施例僅意欲出於例證之目的。如本文所描述，功能上等效之產品、組合物及方法顯然在本發明之範疇內。
應瞭解，為清楚起見而在各別實施例之上下文中所描述的本發明之某些特徵亦可在單個實施例中以組合的方式提供。相反，為了簡便起見而描述於單個實施例之上下文中之本發明的各種特徵亦可單獨或以任何適合的子組合形式提供。舉例而言，可將敍述開處及/或投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法分成兩種方法；敍述開處化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之一種方法及敍述投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之另一種方法。另外，舉例而言，敍述開處化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法及敍述投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之本發明之另一方法可組合成敍述開處及/或投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之單一方法。
提供一種治療有需要之個體之斑禿的方法，該方法包括：向有需要之個體投與包括治療有效量之(R )-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氫環戊并[b ]吲哚-3-基)乙酸（化合物1）或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的醫藥劑型。
在一些實施例中，個體患有重度斑禿。在一些實施例中，個體患有中度斑禿。在一些實施例中，個體患有輕度斑禿。
在一些實施例中，個體患有彌漫性斑禿。在一些實施例中，個體患有單塊性斑禿。在一些實施例中，個體患有多塊性斑禿。在一些實施例中，個體患有匐行性脫髮。在一些實施例中，個體患有鬚部斑禿。在一些實施例中，個體患有全禿。在一些實施例中，個體患有普禿。
在一些實施例中，評定個體之AA嚴重程度。在一些實施例中，使用SALT I評定個體。在一些實施例中，使用SALT II評定個體。在一些實施例中，使用患者報告之結果（PRO）量測評定個體。在一些實施例中，評定個體之生活品質。在一些實施例中，使用問卷評定個體。在一些實施例中，使用斑禿症狀影響量表（AASIS）評定個體。參見Mendoza TR, Osei J, Duvic M. 「斑禿症狀影響量表在量測疾病相關症狀及其對功能之影響時之效用及有效性（The utility and validity of the Alopecia Areata Symptom Impact Scale in measuring disease-related symptoms and their effect on functioning）」. 《皮膚病學研究研討會論文集雜誌（J Investig Dermatol Symp Proc. ）》 2018;19(1):S41-S46。在一些實施例中，使用斑禿相關生活品質（AA-QLI）問卷評定個體。參見Fabbrocini G, Panariello L, De Vita V等人 「患有斑禿之生活品質：疾病專用問卷（Quality of life in alopecia areata: A disease-specific questionnaire）」. 《歐洲皮膚病和性病科學院學報（J Eur Acad Dermatol Venereol. ）》 2013;27(3):e276-281。在一些實施例中，使用生活品質之Skindex-16量度評定個體。參見Chren MM. 「Skindex儀器量測皮膚病對生活品質之影響（The Skindex instruments to measure the effects of skin disease on quality of life）」. 《臨床皮膚病學（Dermatol Clin. ）》 2012;30(2):231-236。在一些實施例中，使用皮膚病學生活品質指數（DLQI）評定個體。參見Finlay AY, Khan GK. 「皮膚病學生活品質指數（DLQI）——供常規臨床使用之簡單實用量度（Dermatology Life Quality Index (DLQI)--a simple practical measure for routine clinical use）」. 《（臨床與實驗皮膚病學Clin Exp Dermatol. ）》1994;19(3):210-216；Basra MKA, Salek MS, Camilleri L, Sturkey R, Finlay AY. 「測定皮膚病學生活品質指數（DLQI）之最小臨床上重要之差異及反應性：其他資料（Determining the minimal clinically important difference and responsiveness of the Dermatology Life Quality Index (DLQI): Further data）」. 《皮膚病學（Dermatology. ）》 2015;230(1):27-33。在一些實施例中，評定個體之手指甲及/或腳趾甲（例如針對凹痕、白斑或粗糙）。
在一些實施例中，需要治療之個體具有至少30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100之SALT評分。在一些實施例中，個體之頭皮脫髮大於或等於50%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地達成禿髮嚴重程度工具（SALT）評分相對於個體之基線提高至少50%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在至少約24週之時段內達成SALT評分相對於個體之基線提高至少50%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在約24週之時段內達成SALT評分相對於個體之基線提高至少50%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在至少約52週之時段內達成SALT評分相對於個體之基線提高至少50%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在約52週之時段內達成SALT評分相對於個體之基線提高至少50%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在至少約4、8、12或20週之時段內達成SALT評分相對於個體之基線提高至少50%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地達成禿髮嚴重程度工具（SALT）評分相對於個體之基線提高至少30%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在至少約24週之時段內達成SALT評分相對於個體之基線提高至少30%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在約52週之時段內達成SALT評分相對於個體之基線提高至少30%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在至少約4、8、12或20週之時段內達成SALT評分相對於個體之基線提高至少30%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地達成禿髮嚴重程度工具（SALT）評分相對於個體之基線提高至少75%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在至少約24週之時段內達成SALT評分相對於個體之基線提高至少75%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在約52週之時段內達成SALT評分相對於個體之基線提高至少75%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在至少約4、8、12或20週之時段內達成SALT評分相對於個體之基線提高至少75%。
在一些實施例中，該方法在治療上有效地達成AASIS評分相對於個體之基線提高至少30%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在約24週之時段內達成AASIS評分相對於個體之基線提高至少30%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在至少約52週之時段內達成AASIS評分相對於個體之基線提高至少30%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地達成AASIS評分相對於個體之基線提高至少50%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在約24週之時段內達成AASIS評分相對於個體之基線提高至少50%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在至少約52週之時段內達成AASIS評分相對於個體之基線提高至少50%。
在一些實施例中，該方法在治療上有效地達成AA-QLI評分相對於個體之基線提高至少30%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在約24週之時段內達成AA-QLI評分相對於個體之基線提高至少30%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在至少約52週之時段內達成AA-QLI評分相對於個體之基線提高至少30%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地達成AA-QLI評分相對於個體之基線提高至少50%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在約24週之時段內達成AA-QLI評分相對於個體之基線提高至少50%。在一些實施例中，該方法在治療上有效地在至少約52週之時段內達成AA-QLI評分相對於個體之基線提高至少50%。
在一些實施例中，該方法進一步包括在個體中偵測AA相關生物標記。在一些實施例中，在向個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之前，該方法進一步包括基於AA相關生物標記之含量選擇個體。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物引起個體中之AA相關生物標記之含量改變。
在一些實施例中，AA相關生物標記指示斑禿之嚴重程度。在一些實施例中，AA相關生物標記指示個體對用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物進行之治療起反應之傾向。
在一些實施例中，個體展示一或多種AA相關生物標記之升高含量。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物引起個體中之AA相關生物標記之含量減少。
在一些實施例中，向個體每日一次投與醫藥劑型。
在一些實施例中，向個體投與等效於約0.5至約5.0 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與等效於1 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與等效於1.5 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與等效於2 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與等效於2.25 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與等效於2.5 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與等效於2.75 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與等效於3 mg化合物1之量。
在一些實施例中，向個體投與等效於2 mg化合物1之量持續第一時段，且隨後投與等效於3 mg化合物1之量持續第二時段。在一些實施例中，第一時段為至少一個月，諸如一個月、兩個月、三個月、四個月等。在一些實施例中，第一時段為至少一週，諸如一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、十二週、十三週、十四週、十五週等。在一些實施例中，第二時段為至少一個月，諸如一個月、兩個月、三個月、四個月等。在一些實施例中，第二時段為至少一週，諸如一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、十二週、十三週、十四週、十五週等。在一些實施例中，第二時段為不確定的，例如長期投與。
在一些實施例中，該劑型係經調定投與。在一些實施例中，標準劑量無需調定即可投與。在一些實施例中，標準劑量無需調定即可投與；且個體未經歷過嚴重相關不良事件。在一些實施例中，標準劑量無需調定即可投與，以避免其他S1P受體調節劑所見之首劑效應。
在一些實施例中，該劑型在禁食狀態下投與。在一些實施例中，該劑型在進食狀態下投與。
在一些實施例中，該方法為非性別特異性的。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與第二治療劑或療法組合投與。在一些實施例中，第二治療劑或療法用於治療除AA以外之自體免疫疾病。在一些實施例中，第二種治療劑或療法用於治療異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、白斑病及/或牛皮癬。
在一些實施例中，用於治療異位性皮膚炎之第二治療劑或療法係選自皮膚潤膚劑，如石油膠、局部類固醇、口服抗組織胺及/或抗生素。
在一些實施例中，用於治療過敏性鼻炎之第二治療劑或療法係選自減輕瘙癢及其他過敏相關症狀之抗組織胺、血管收縮劑、滴眼劑及/或鼻噴霧劑，及/或免疫療法或脫敏針（allergy shot）。
在一些實施例中，用於治療白斑病之第二治療劑或療法係選自防曬劑、局部皮質類固醇霜、局部氧化補骨脂素、迷你移植（mini grafting）及/或PUVA光化學療法。
在一些實施例中，用於治療牛皮癬之第二治療劑或療法係選自維生素D類似物、蒽三酚、類視黃素、鈣調神經磷酸酶抑制劑、水楊酸、煤焦油、保濕劑、光療法、甲胺喋呤、環孢素、硫鳥嘌呤、羥基尿素及生物製劑，該等生物製劑諸如依那西普（etanercept）（Enbrel）、英利昔單抗（infliximab）（Remicade）、阿達木單抗（adalimumab）（Humira）、優特克單抗（ustekinumab）（Stelara）、戈利木單抗（golimumab）（Simponi）、阿普斯特（apremilast）（Otezla）、蘇金單抗（secukinumab）（Cosentyx）及依奇珠單抗（ixekizumab）（Taltz）。
在一些實施例中，不向個體投與類固醇，諸如皮質類固醇、局部類固醇及/或局部皮質類固醇霜。在一些實施例中，不向個體投與局部、病灶內或全身性皮質類固醇。在一些實施例中，不向個體投與全身性糖皮質素。在一些實施例中，不向個體投與局部鈣調神經磷酸酶抑制劑。在一些實施例中，不向個體投與米諾地爾（minoxidil），諸如局部或口服米諾地爾。在一些實施例中，不向個體投與比馬前列素（bimatoprost），諸如局部比馬前列素。在一些實施例中，不向個體投與用於AA之局部處方藥。在一些實施例中，不向個體投與全身性糖皮質素。在一些實施例中，不向個體投與免疫球蛋白或血液製品。在一些實施例中，不向個體投與全身性免疫抑制及/或免疫調節藥物，諸如環孢素、硫唑嘌呤及/或甲胺喋呤。在一些實施例中，不向個體投與JAK抑制劑，諸如局部或口服JAK抑制劑。在一些實施例中，不向個體投與生物製劑，諸如度匹魯單抗（dupilumab）（Dupixent）、依那西普（Enbrel）、英利昔單抗（Remicade）、阿達木單抗（Humira）、優特克單抗（Stelara）、戈利木單抗（Simponi）、阿普斯特（Otezla）、蘇金單抗（Cosentyx）及/或依奇珠單抗（Taltz）。在一些實施例中，不向個體投與細胞耗竭劑，諸如利妥昔單抗（rituximab）。在一些實施例中，在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之前，不向個體投與前述治療劑或療法。在一些實施例中，在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物期間，不向個體投與前述治療劑或療法。
在一些實施例中，第二治療劑或療法用於治療焦慮症及/或抑鬱症。在一些實施例中，用於治療焦慮症及/或抑鬱症之第二治療劑或療法係選自心理療法、抗抑鬱劑、丁螺環酮及苯二氮平類藥物。
在一些實施例中，先前向投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之個體投與至少一種用於治療AA之治療劑或療法。在一些實施例中，用於治療AA之至少一種先前投與之治療劑或療法係選自皮質類固醇、局部免疫療法、米諾地爾、蒽三酚、方酸二丁基酯及二苯環丙烯酮。
在一些實施例中，用於治療AA之至少一種治療劑或療法為JAK抑制劑。如本文所用，「JAK抑制劑」係指與Jak1/Jak2/Jak3/Tyk2/STAT1/STAT2/STAT3/STAT4/STAT5a/STAT5b/STAT6/OSM/gp 130/LIFR/OSM-Rβ基因或Jak1/Jak2/Jak3/Tyk2/STAT1/STAT2/STAT3/STAT4/ STAT5a/STAT5b/STAT6/OSM/gp130- /LIFR/OSM-Rβ蛋白或多肽相互作用且抑制其活性及/或其表現之化合物。該化合物可降低由Jak1/Jak2/Jak3/Tyk2/STAT1/STAT2/STAT3/STAT4/STAT5 a/STAT5b/STAT6/0 SM/gp130/LIFR/OSM-Rβ編碼之蛋白質之活性或表現。
在一些實施例中，JAK抑制劑為魯索替尼（ruxolitinib）（INCB 018424）、托法替尼（tofacitinib）（CP690550）、泰福斯汀（Tyrphostin）AG490（CAS編號：133550-30-8）、莫米羅替尼（momelotinib）（CYT387）、帕克替尼（pacritinib）（SB1518）、巴瑞克替尼（baricitinib）（LY3009104）、費德拉替尼（fedratinib）（TG101348）、BMS-911543（CAS編號：1271022-90-2）、來他替尼（lestaurtinib）（CEP-701）、氟達拉濱（fludarabine）、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯（EGCG）、培非替尼（peficitinib）、ABT 494（CAS編號：1310726-60-3）、AT 9283（CAS編號：896466-04-9）、地爾莫替尼（decernmotinib）、非洛替尼（filgotinib）、甘多替尼（gandotinib）、INCB 39110（CAS編號：1334298-90-6）、PF 04965842（CAS編號：1622902-68-4）、R348（R-932348，CAS編號：916742-11-5；1620142-65-5）、AZD 1480（CAS編號：935666-88-9）、賽度替尼（cerdulatinib）、INCB 052793（因賽特（Incyte），臨床試驗ID：NCT02265510）、NS 018（CAS編號：1239358-86-1（游離鹼）；1239358-85-0（HCl））、AC 410（CAS編號：1361415-84-0（游離鹼）；1361415-86-2（HCl）.）、CT 1578（SB 1578，CAS編號：937273-04-6）、JTE 052（日本菸草產業株式會社（Japan Tobacco Inc.））、PF 6263276（輝瑞（Pfizer））、R 548（里格爾（Rigel））、TG 02（SB 1317，CAS編號：937270-47-8）、普通蚯蚓提取物（lumbricus rebellus extract）、ARN 4079（Arrien Pharmaceuticals, LLC.）、AR 13154（鷹巢製藥公司（Aerie Pharmaceuticals Inc.））、UR 67767（帕羅製藥公司（Palau Pharma S.A.））、CS510（深圳微芯生物科技股份有限公司（Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd.））、VR588（Vectura Group plc）、DNX 04042（Dynamix Pharmaceuticals/克利費賽爾（Clevexel））、貫葉金絲桃素（hyperforin）或其組合。
在一些實施例中，個體對用於治療AA之另一藥劑反應不足、反應缺失、不耐受或展現出依賴性。在一些實施例中，個體對用於治療AA之另一藥劑反應不足。在一些實施例中，個體對用於治療AA之另一藥劑反應缺失。在一些實施例中，個體對用於治療AA之另一藥劑不耐受。
在一些實施例中，個體對習知療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體對習知療法反應不足。在一些實施例中，個體對習知療法缺失反應。在一些實施例中，個體對習知療法不耐受。在一些實施例中，將先前習知療法稱為先前治療。
在一些實施例中，個體對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體已展現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體在先前3個月（12週）時段內展現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體在先前6個月時段內展現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體在先前9個月時段內展現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體在先前1年時段內展現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體在先前2年時段內展現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體在先前3年時段內展現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體在先前4年時段內展現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體在先前5年時段內展現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。
在一些實施例中，個體未患有雄性型禿髮、瘢痕性（疤痕性）禿髮、二期梅毒、髮癬、拔毛症或三角形禿髮。在一些實施例中，個體未患有瘢痕性（疤痕性）禿髮。在一些實施例中，個體未患有中央離心瘢痕性禿髮。在一些實施例中，個體未患有牽引性禿髮。在一些實施例中，個體未患有雄性型禿髮。
在一些實施例中，該方法進一步包括監測投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物期間之不良事件，且視情況中斷或終止投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實施例中，該治療進一步包括在投與期間監測心率、在投與期間監測肺功能或在投與期間監測肝功能。
在一些實施例中，治療進一步包括在投與期間監測心率。
在一些實施例中，治療進一步包括在投與期間監測肺功能。
在一些實施例中，治療進一步包括在投與期間監測肝功能。
在一些實施例中，該方法降低了因治療本文所描述之病況而引起的不良事件的發生率及嚴重程度。
在一些實施例中，不良事件為嚴重不良事件。
在一些實施例中，嚴重不良事件係選自白血球減少症、便秘、腹瀉、噁心、腹痛、嗜中性白血球減少症、嘔吐、背痛及月經異常。
在一些實施例中，該方法未引起嚴重不良事件。
在一些實施例中，投與標準劑量而實質上未誘發個體出現急性心率降低或心傳導阻滯。
在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未引起心率降低超過6 bpm。
在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而對心率無如其他S1P受體調節劑所見之首劑效應。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而對AV傳導無如其他S1P受體調節劑所見之首劑效應。
在一些實施例中，治療係用於誘導臨床緩解。在一些實施例中，治療係用於維持臨床緩解。在一些實施例中，治療係用於誘導及維持臨床緩解。
在一些實施例中，治療係減輕斑禿之病徵及/或症狀，諸如減少脫髮。在一些實施例中，治療係減輕斑禿之病徵。在一些實施例中，治療係減輕斑禿之症狀。
在一些實施例中，治療係誘導及/或維持臨床緩解，諸如誘導及/或維持毛髮生長。在一些實施例中，治療係誘導及維持臨床緩解。
在一些實施例中，治療係誘導及/或維持臨床反應，諸如誘導及/或維持毛髮生長。在一些實施例中，治療係誘導及維持臨床反應。在一些實施例中，治療係誘導臨床反應。在一些實施例中，治療係維持臨床反應。
在一些實施例中，治療係減輕對習知療法反應不足之個體之斑禿之病徵及症狀，且誘導及維持其臨床緩解。在一些實施例中，治療係減輕對習知療法反應缺失或不耐受之個體之斑禿之病徵及症狀，且誘導及維持其臨床緩解。在一些實施例中，治療係減輕對習知療法反應不足之患有斑禿之個體之病徵及症狀，且誘導及維持臨床反應。在一些實施例中，治療係減輕對習知療法反應缺失或不耐受之患有斑禿之個體之病徵及症狀，且誘導及維持臨床反應。
在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未引起嚴重不良事件。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未引起與心率相關之嚴重不良事件。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未引起與心率變化相關之嚴重不良事件。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未引起與心率升高相關之嚴重不良事件。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未引起與心搏徐緩相關之嚴重不良事件。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未引起與AV阻滯相關之嚴重不良事件。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未引起與AV傳導相關之嚴重不良事件。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未引起心搏徐緩。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未引起AV阻滯。在一些實施例中，在治療第一天投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未引起超過輕度之心率降低（例如，＞10 bpm）。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而沒有其他S1P受體調節劑所見之首劑效應。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而沒有其他S1P受體調節劑所見之心血管首劑效應。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而沒有心率之症狀變化。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而沒有心律之症狀變化。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物無需調定即可投與，以避免其他S1P受體調節劑所見之首劑效應。
在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使肝功能測試（LFT）結果增加。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未引起LFT升高。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使ALT增加。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使AST增加。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使ALT增加＞3X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使ALT增加＞2.5X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使ALT增加＞2X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使ALT增加＞1.5X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使AST增加＞3X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使AST增加＞2.5X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使AST增加＞2X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使AST增加＞1.5X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使膽紅素增加。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使膽紅素增加＞3X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使膽紅素增加＞2.5X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使膽紅素增加＞2X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使膽紅素增加＞1.5X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使γ-麩胺醯基轉移酶（GGT）增加。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使GGT增加＞3X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使GGT增加＞2.5X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使GGT增加＞2X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未使GGT增加＞1.5X ULN。
在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未引起肺功能測試異常。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而未引起黃斑水腫。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係經口投與。
在一些實施例中，將化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物調配為適合於經口投與之膠囊或錠劑。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係選自：化合物1；化合物1之鈣鹽；及化合物1之L-精胺酸鹽。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係化合物1之L-精胺酸鹽。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係化合物1之L-精胺酸鹽之無水、非溶劑合結晶形式。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係化合物1之無水、非溶劑合結晶形式。
亦提供醫藥組合物，其包括標準劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，且視情況包括一或多種醫藥學上可接受之載劑。亦提供醫藥組合物，其包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，視情況包括一或多種醫藥學上可接受之載劑。在與調配物之其他成分相容的意義上來說，載劑必須為「可接受的」，並且對其接受者不會過度有害。
在一些實施例中，將化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係作為原料或純化學品投與，例如呈膠囊調配物之散劑形式投與。
在一些實施例中，將化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物調配成醫藥組合物，該醫藥組合物進一步包括一或多種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為醫藥組合物中之唯一活性劑。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為醫藥劑型中之唯一活性成分。
醫藥組合物可藉由任何適合之方法製備，通常藉由將活性化合物與液體或細粉狀固體載劑或兩者以所需比例均一地混合，且隨後必要時，使所得混合物成型為所期望之形狀。
習知賦形劑，諸如黏合劑、填充劑、可接受之濕潤劑、壓片潤滑劑及崩解劑，可用於供口服投與之錠劑及膠囊中。可使用本領域中熟習此項技術者熟知的技術將本文所述之化合物調配成醫藥組合物。適合之醫藥學上可接受之載劑（除本文中提及之彼等載劑外）為本領域中已知的；例如，參見Remington, 《藥學科學及實踐（The Science and Practice of Pharmacy ）》, 第20版, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, （編者：Gennaro等人）。
為了經口投與，醫藥組合物可呈例如錠劑或膠囊之形式。醫藥組合物較佳以含有特定量活性成分之劑量單位形式製得。此類劑量單位之實例為膠囊、錠劑、散劑、顆粒或懸浮液，伴隨習知添加劑，諸如乳糖、甘露醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；黏合劑，諸如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基纖維素鈉；及潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂。固體形式製劑包含散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。
在散劑中，載劑為與細粉狀活性組分混合之細粉狀固體。
在錠劑中，活性組分以適合的比例與具有必要黏合能力之載劑混合且壓製成所期望的形狀及大小。
散劑及錠劑可含有不同百分比量之活性化合物。散劑或錠劑中的代表性量可為0.5%至約90%之活性化合物。但技術人員會知道何時需要超出此範圍的量。適用於散劑及錠劑之載劑包含碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似載劑。術語「製劑」包含以囊封材料作為提供膠囊之載劑之活性化合物的調配物，其中具有或不具有載劑之活性組分經載劑環繞，活性組分因此與載劑結合。類似地，包含扁囊劑及口含錠。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及口含錠可以用作適於經口投與之固體形式。
醫藥製劑較佳地呈單位劑型。在該形式中，製劑係細分成含有適量活性組分之單位劑量。單位劑型可以為封裝製劑，該封裝含有離散量之製劑，諸如封裝錠劑或膠囊。此外，單位劑型可以為膠囊或錠劑本身，或其可以為適當數目之呈封裝形式之此等單位劑型中的任一者。
其他實施例包含在以下實例中揭示之實施例，其不以任何方式構成限制。實例 實例 1
如表 1 所示，製備由含有化合物1之L-精胺酸鹽之直接釋放硬明膠膠囊構成的調配物。表 1
   調配物
0.1 mg 0.35 mg 0.5 mg 1 mg 2 mg
化合物1之L-精胺酸鹽（毫克/膠囊） 0.14 0.48 0.69 1.38 2.76
空膠囊重量（mg）* 38.0 61.0 61.0 61.0 61.0
膠囊總目標重量（mg）** 38.14 61.48 61.69 62.38 63.76
*近似重量。基於膠囊規格
**藉由將填充物及空膠囊重量合併在一起計算的理論總重量實例 2
如表 2 所示，製備由含有化合物1之L-精胺酸鹽之直接釋放錠劑構成的調配物。
表 2
錠劑強度 0.5 mg 1 mg 2 mg 3 mg
化合物1之L-精胺酸鹽 0.69 1.381 2.762 4.143
甘露醇Pearlitol® 100SD 54.81 54.119 52.738 51.357
微晶纖維素- 40 40 40 40
羥基乙酸澱粉鈉- 4 4 4 4
硬脂酸鎂 0.5 0.5 0.5 0.5
Opadry® II藍 4 4 4 4
錠劑總目標重量 104 104 104 104
實例 3
在皮膚中，已知S1P受體信號傳導與表皮角質細胞增殖及分化有關（Vogler 2003）。鑒於頭皮毛囊亦具有角質細胞且為自體免疫反應之目標，化合物1（依曲西莫德（etrasimod））可對毛囊（HF）生理及病理過程有益。經RNAseq、原位雜交及免疫螢光證實，類似於皮膚角質細胞，S1P1 及S1P5 係由頭皮皮膚中之HF上皮及間質表現。對來自3個健康供體及3名AA患者之新製冷凍頭皮切片進行S1P1 及S1P5 免疫染色，且在毛囊及免疫細胞浸潤之不同區域中對表現進行定量。如圖5中所示，相比於健康對照，發現在患有斑禿（AA）之患者中S1P1 及S1P5 之毛囊內上皮表現增加。如圖6中所示，AA HF亦展現毛囊周圍及毛囊內免疫細胞浸潤，該浸潤包含CD8+ T細胞，其為此疾病之特徵所在。在此浸潤內，AA HF顯示S1P1 + 免疫細胞增加，包含CD8+細胞增加。總之，此資料顯示，由化合物1調節之S1P受體在AA患者中之毛囊及免疫細胞浸潤兩者中均有所增加，此表明有可能受化合物1影響。
使用毛囊器官培養模型分析非炎性條件下化合物1對HF生理過程之直接影響。離體培養來自四個健康供體之人類全層頭皮皮膚，且分為四組進行處理，每組有11個HF：1）媒劑（DMSO對照），2）10 nM化合物1，3）100 nM化合物1，4）1 µM化合物1。在處理開始之前，分離出54個全長顯微切割HF，拍攝HF之像片且進行長度量測，且將HF在WCM中進行培養。在第1天、第3天及第5天，拍攝HF伸長之像片，更換培養基，且對第1-4組進行處理。第2天及第4天為靜置日。另外，在第2天，在前一天處理之後二十四小時，將每組三個HF冷凍，以用於RNAseq。在第6天，拍攝HF伸長之像片，將培養物封閉，且將每組8個HF包埋於最佳切片溫度化合物（OCT化合物）中，以進行進一步微觀免疫組織學分析。
如圖7中所示，10 nM及100 nM之化合物1處理傾向於延長經處理HF之生長期。此表明該藥物在延長生長期及防止脫髮方面具有潛在有益作用。如圖8a及圖8b中所示，在合併之生長期及退化期HF以及單獨之生長期毛囊中，觀測到主要組織相容性複合體（MHC）I類（MHC-I）表現無變化。此表明HF之免疫豁免得到保留，此與毛囊失去其免疫豁免之AA患者相關。如圖9中所示，在合併之生長期及退化期HF以及單獨之生長期毛囊中，100 nM化合物1顯著降低在AA中增加之應激信號MICA。RNAseq資料揭露10 nm及100 nm組中與毛髮角質化有關之基因之顯著上調。總而言之，此資料表明化合物1對毛囊生理過程有影響且對治療AA具有潛在治療效用。
為評估化合物1對AA樣炎性環境中之毛囊生理及病理過程之影響，使用人類全層頭皮皮膚模型。離體培養來自兩個健康供體之頭皮切片，且在存在及不存在IFNg（參與AA發展過程之關鍵病理性細胞介素）之情況下用托法替尼（400 nM）及化合物1（10 nM、100 nM、1000 nM）處理。自56歲女性供體（供體1）及44歲女性供體（供體2）獲取具有頭髮之5 mm皮膚塊。測試十組，每組進行一次皮膚打孔（skin punch）：1.媒劑（DMSO對照），2.托法替尼（400 nM），3. 10 nM化合物1，4. 100 nM化合物1，5. 1 µM化合物1，6.媒劑（DMSO對照）+ 100 IU IFNγ，7.托法替尼（400nM）+ 100 IU IFNγ，8. 10 nM化合物1 + 100 IU IFNγ，9. 100 nM化合物1 + 100 IU IFNγ 10. 1µM化合物1 + 100 IU IFNγ。在第0天，對具有頭髮之10×6 mm打孔部分進行隔離。在第1天、第3天及第5天，更換培養基，且對第1-10組進行處理。第2天及第4天為靜置日。在第6天，將培養物封閉且包埋於OCT化合物中，以進行進一步微觀分析。
如圖10中所示，在供體1中，化合物1（依曲西莫德）傾向於延長生長期，在存在IFNγ之情況下更加如此。如圖11中所示，投與化合物1阻止毛囊真皮杯中IFNγ介導之MHC-I上調。如圖12中所示，在供體2中，化合物1阻止展示淋巴細胞形態之CD8+及CD8- S1P1 +細胞增加。此等結果表明，化合物1可藉由延長生長期且阻止實驗誘導之AA免疫豁免崩潰來幫助治療AA。實例 4
將在患有中度至重度斑禿之個體中進行2期、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。該試驗將評估化合物1（2 mg）或安慰劑之每日一次經口投與，持續長達52週。該研究將包含篩選期、雙盲處理期、開放標記延長期及安全性隨訪期。將個體以2:1比例隨機分組，以按雙盲方式接受化合物1或安慰劑。將約三十六名患有中度至重度AA且當前脫髮發作時間≥ 6個月但＜ 8年之個體以2:1比例隨機分組，以雙盲方式每日一次經口接受化合物1（2 mg）或安慰劑持續二十四週。將招募約六名患有全禿或普禿之個體參與研究。根據第1天/基線之SALT I評分（＜100、100）進行隨機分組。在開放標記延長期期間，所有符合條件之個體將每日一次經口接受2 mg化合物1。
患有影響頭皮面積至少50%之斑禿（SALT評分至少為50）之≥18歲且≤70歲個體將為符合條件的。個體患有穩定或惡化疾病至少6個月且少於8年。計劃約三十六名個體參與研究，包含在雙盲處理期期間2 mg化合物1組中之二十四名個體及安慰劑組中之十二名個體。目標為招募約六名患有全禿或普禿之個體。
入選標準： 個體必須符合以下所有入選標準，才有資格參與研究： 關鍵入選標準 1.在知情同意（IC）時介於≥ 18歲與≤ 70歲之間的男性或女性 2.藉由SALT I評分≥ 50評定之中度至重度AA 3.當前脫髮發作時間≥ 6個月但＜ 8年 4.在過去6個月，疾病病況穩定（亦即，無顯著毛髮生長或脫落），如研究者所評定 5.願意在研究之持續時間內保持相同髮型及髮色（例如美髮產品、美髮過程及美髮預約時間）：
關鍵排除標準 1.男性型或女性型脫髮史＞漢密爾頓III期（Hamilton stage III）或＞路德維希II期（Ludwig stage II） 2.其他類型之禿髮（例如瘢痕性/疤痕性禿髮[包含中央離心瘢痕性禿髮]、牽引性禿髮或休止期落髮）或其他可能導致脫髮之疾病 3.可干擾SALT I評定之活躍性頭皮發炎、頭皮感染、頭皮牛皮癬或任何其他頭皮病況 4.先前使用口服JAK抑制劑，包含參與JAK抑制劑之臨床研究 與藥物、療法或皮膚病相關之排除標準 5.在篩選之4週內對頭皮進行過光療法 6.在篩選之12週內用以下藥物進行過治療： a.局部、病灶內或全身性皮質類固醇 b.局部免疫療法（例如二苯基環丙烯酮、方酸） c.局部鈣調神經磷酸酶抑制劑 d.局部JAK抑制劑 e.局部或口服米諾地爾 f.全身性糖皮質素（排除出於任何原因視為局部之吸入或鼻內遞送） g.免疫球蛋白或血液製品 7.在篩選之前5個半衰期（若已知）或12週（無論哪個更長）內，使用過任何生物製劑（例如度匹魯單抗、阿達木單抗、優特克單抗、蘇金單抗），無論其適應症如何，或使用過全身性免疫抑制/免疫調節藥物（例如環孢素、硫唑嘌呤、甲胺喋呤） 8.在篩選之前6個月內或直至淋巴細胞計數恢復正常（無論哪個更長），使用過1-磷酸神經鞘胺醇受體調節劑（例如芬戈莫德（fingolimod）、西普尼莫德（siponimod）、奧紮莫德（ozanimod））、α4β1-整合素受體拮抗劑（例如那他珠單抗（natalizumab））及淋巴細胞耗竭療法（例如利妥昔單抗、環磷醯胺、骨髓移植、全身照射） 9.研究期間計劃之毛髮移植程序史 10.研究期間計劃之紋眉或頭皮微紋色 11.在篩選之前5個半衰期（若已知）或4週（無論哪個更長）內，接受過任何研究性藥劑，包含非生物藥劑及局部藥劑 12.在篩選之前4週內，使用過細胞色素P450（CYP）2C8或CYP2C9之中度或較強誘導劑/抑制劑（例如氯吡格雷（clopidogrel）、吉非羅齊（gemfibrozil）、氟康唑（fluconazole）、卡馬西平（carbamazepine）及聖約翰草（St. John's Wort）），或二磷酸尿苷（UDP）葡萄醣醛酸基轉移酶（UGT）家族1成員A7（UGT1A7） 與病史相關之排除標準 13.已知活性細菌、病毒、真菌、分支桿菌感染或其他感染（包含結核病[TB]或非典型分支桿菌疾病）或在篩選之前4週內或在篩選期間需要住院或用靜脈內抗生素治療或在篩選之前2週內或在篩選期間需要口服抗生素之任何重大感染發作。但允許甲床有淺表真菌感染 14.具有以下病況或風險因素中之任一者： a.原發性或繼發性免疫缺乏症候群（例如，遺傳性免疫缺乏症候群、後天性免疫缺乏症候群、藥物誘發之免疫缺乏症） b.器官移植史（角膜移植除外） c.機會性感染史（例如，傑氏肺囊蟲肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia）、隱球菌腦膜炎、進行性多部腦白質病[PML]） d. 散佈性單純疱疹或散佈性帶狀疱疹之病史，或帶狀疱疹之任何發作 e.在篩選時，測出對人類免疫缺乏病毒、B型肝炎病毒（對B型肝炎表面抗原[HBsAg]呈陽性）或活動性肝炎病毒（HCV）（具有可偵測病毒負荷之陽性HCV抗體）呈陽性 f.活動性或潛伏性TB之病史 15.在篩選之前四週內，接受任何活疫苗或減毒活疫苗 16.在過去5年內，有經治療或未經治療之任何器官系統之惡性疾病病史（已切除或已消退之皮膚之局部鱗狀細胞或基底細胞癌除外） 17.具有以下病況中之任一者或接受可能影響心血管功能之治療： a.在篩選之前8週內，心肌梗塞、不穩定心絞痛、中風/暫時性腦缺血、需要住院之失代償心臟衰竭或III/IV級心臟衰竭 b.第二度或第三度房室傳導阻滯、無功能起搏器之心房腔失調症候群或無植入式心臟除顫器之＞ 3秒之心搏停止期 c.復發性症狀性心搏徐緩或復發性心因性暈厥 d.伴隨心率（HR）＜每分鐘50次心跳（bpm）、收縮血壓（BP）＜ 90 mm Hg，或舒張BP＜ 55 mm Hg的篩選或第1天隨機分組前生命體徵（以坐姿獲得）。生命體徵可在訪視期間重複至多3次，以確認異常讀數 e.伴隨PR間期≥ 200 ms或使用Fridericia公式校正之QT間期（QTcF）在男性中≥ 450毫秒（ms）或在女性中≥ 470 ms的篩選或第1天隨機分組前心電圖（ECG） f.在篩選之1週內，開始、終止或改變I-IV類抗心律不齊藥物之劑量 18.活動性糖尿病性視網膜病變、葡萄膜炎、色素性視網膜炎或黃斑水腫之病史。在篩選之1年內，進行過任何近期眼內手術 19.在篩選之前12個月內或在篩選期期間有需要靜脈內皮質類固醇治療或住院之活動性嚴重肺病（例如慢性阻塞性肺病或肺纖維化）或慢性肺病 20.篩選時1秒用力呼氣量（FEV1）或用力肺活量（FVC）＜預測值之70% 21.患有任何不受控之全身性疾病（例如甲狀腺病症、高血壓、糖尿病）。若將病況視為受控的且個體接受用於治療疾病之任何藥療（例如甲狀腺藥物或激素療法），則可允許個體參與，但必須在篩選前已接受穩定劑量持續至少6個月且在整個研究中保持穩定劑量。 與測試或實驗室結果相關之排除標準（由中央實驗室執行）註釋：確認之結果意謂有2次連續評定展示一致的異常臨床上相關之結果。 22.在篩選時確認絕對淋巴細胞計數＜ 0.8×109個細胞/L 23.在篩選時藉由慢性腎病流行病學合作研究（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration）等式確認腎小球濾過率＜ 30 mL/分鐘/1.73 m2 24.在篩選時確認天冬胺酸轉胺酶（AST）或丙胺酸轉胺酶（ALT）＞ 2 ×正常值上限（ULN）且總膽紅素＞ 1.5 × ULN（除非與吉爾伯特氏症候群（Gilbert's Syndrome）病史一致） 通用排除標準 25.處於哺乳中之哺乳期女性 26.在研究者看來，任何急性疾病或醫學病況，包含精神疾病、認知障礙及酒精/藥物濫用/依賴或疑為嚴重疾病之病徵/症狀均可使個體處於增加之安全事件風險下，可能干擾參與根據研究協定進行之研究，或干擾個體協作且遵守研究程序之能力。
排除標準（開放標記延長期）： 若個體在第24週訪視時符合以下排除標準，則其將自開放標記延長期排除∶ 1.伴隨HR ＜ 50 bpm、收縮BP ＜ 90 mm Hg或舒張BP ＜ 55 mm Hg之第24週給藥前生命體徵（以坐姿獲得）。生命體徵可在訪視期間重複至多3次，以確認異常讀數
斑禿之嚴重程度及臨床反應將如《斑禿研究指南（Alopecia Areata Investigational Guidelines）》中所詳述進行量測。毛髮再生長將由SALT評分降低來反映（例如，完全毛髮再生長將使SALT評分為0）。在第24週，功效終點將包含SALT評分相對於基線提高至少30%、50%、75%及90%之參與者的百分比。SALT評分將由研究醫師目視量測，且藉由攝影分析予以證實。SALT 1評分將在篩選時，24週處理期之第1天、第2週、第4週、第8週、第12週、第20週及第24週，及開放標記延長期之第28週、第26週、第44週及第52週評定。
功效評定包含脫髮變化百分比、變化及類別變化百分比（SALT I評分）；患者報告之以下結果：AA症狀影響量表（AASIS）及AA生活品質指數（AA-QLI）；血清生物標記；以及所有個體之整個頭皮、在第1天/基線處在此等區域脫髮之個體之眉毛及眼睫毛以及在第1天/基線處具有與AA相關之指甲變化（例如，凹痕、白斑及粗糙）之個體的指甲之像片。用於評定主要、次要及探索性功效結果之定義描述於下文中。鑒於缺乏此等評估之變化之正式量表及標準化量度，將不以統計方式將像片評定結果概述為終點。
主要功效終點 •在第24週，SALT I相對於基線之變化百分比
次要功效終點 •在第24週，SALT I相對於基線之變化 •在第24週，達成SALT I相對於基線提高30%（SALT30）之個體之比例 •在第24週，達成SALT I相對於基線提高50%（SALT50）之個體之比例 •在第24週，達成SALT I相對於基線提高75%（SALT75）之個體之比例
探索性功效終點 •隨時間推移，SALT I相對於基線之變化百分比 •隨時間推移，SALT I相對於基線之變化 •隨時間推移，達成SALT I相對於基線提高30%（SALT30）之個體之比例 •隨時間推移，達成SALT I相對於基線提高50%（SALT50）之個體之比例 •隨時間推移，達成SALT I相對於基線提高75%（SALT75）之個體之比例 •在第24週，達成SALT I相對於基線提高90%（SALT90）之個體之比例 •在第24週，斑禿症狀影響量表（AASIS）相對於基線之變化 •在第24週，斑禿生活品質問卷AA-QLI相對於基線之變化 •在第24週，血清生物標記相對於基線之變化 •在第24週，周邊淋巴細胞計數相對於基線之變化百分比
將進行組織切片及血清之生物標記評定。細胞因子及趨化因子（例如干擾素γ[IFN-γ]，介白素[IL]-2、IL-12、IL-13、IL-10及IL-17）可藉由酶聯免疫吸附分析、質譜法或類似技術來量測。
尤其基於對此專利文獻之綜述，所揭示之方法之其他用途對本領域中熟習此項技術者將變得顯而易見。
無
圖 1 ：正常毛髮週期展示於圖區A中。斑禿毛髮週期展示於圖區B中。參見Gilhar等人NEJM 2012; 366:1515-25。圖 2 ：斑禿之嚴重程度之實例：（a ）＞50%脫髮，（b ）＜50%脫髮，及（c ）全禿個體。圖 3 ：展示用於測定頭皮表面積之SALT I輔助工具。圖 4 ：展示用於測定頭皮表面積之SALT II輔助工具。圖 5 ：根據實例3，說明AA患者樣本與健康患者樣本中之毛囊上皮及S1P1表現資料之比較影像。圖 6 ：根據實例3，經由資料說明且展示AA患者中之S1P1 + CD8+ 細胞增加之影像。圖 7 ：根據實例3，說明相比於媒劑，化合物1對毛髮週期分段及毛髮週期評分之影響。圖 8A ：如實例3所描述，展現化合物1對生長期及退化期毛囊中之真皮杯、生發毛基質及外根鞘中之MMC I類的影響。圖 8B ：如實例3所描述，展現化合物1對退化期毛囊中之真皮杯、生發毛基質及外根鞘中之MMC I類的影響。圖 9A ：如實例3所描述，展示化合物1對生長期及退化期毛囊中之真皮杯、生發毛基質及外根鞘中之MICA的影響。圖 9B ：如實例3所描述，展現化合物1對退化期毛囊中之真皮杯、生發毛基質及外根鞘中之MICA的影響。圖 10 ：根據實例3，說明化合物1對毛髮週期分段及毛髮週期評分之影響。圖 11 ：如實例3所描述，展示化合物1對生長期及退化期毛囊中之真皮杯、生發毛基質及外根鞘中之MHCI的影響。圖 12 ：如實例3所描述，展示化合物1對毛囊周圍CD8+細胞之影響。
Figure 110100496-A0101-11-0001-1

Claims (44)

  1. 一種治療有需要之個體之斑禿（AA）的方法，其包括：向有需要之該個體投與包括治療有效量之(R )-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氫環戊并[b ]吲哚-3-基)乙酸（化合物1）或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥劑型。
  2. 如請求項1之方法，其進一步包括在該個體中偵測AA相關生物標記。
  3. 如請求項2之方法，其中該AA相關生物標記指示斑禿之嚴重程度。
  4. 如請求項2之方法，其中該AA相關生物標記指示該個體對用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽進行之治療起反應之傾向。
  5. 如上述請求項中任一項之方法，其中在向該個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之前，該方法進一步包括基於AA相關生物標記之含量選擇該個體。
  6. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽引起該個體中之AA相關生物標記之含量變化。
  7. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體患有重度斑禿。
  8. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體患有中度斑禿。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該個體患有彌漫性斑禿。
  10. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該個體患有單塊性斑禿。
  11. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該個體患有多塊性斑禿。
  12. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該個體患有匐行性脫髮。
  13. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該個體患有鬚部斑禿。
  14. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該個體患有全禿。
  15. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該個體患有普禿。
  16. 如前述請求項中任一項之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與第二治療劑或療法組合投與。
  17. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體已展現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。
  18. 如前述請求項中任一項之方法，其中該劑型在禁食狀態下投與。
  19. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該劑型在進食狀態下投與。
  20. 如前述請求項中任一項之方法，其中該治療有效量等效於約0.5至約5.0 mg化合物1。
  21. 如請求項20之方法，其中該治療有效量呈等效於2 mg化合物1之量。
  22. 如請求項20之方法，其中向該個體投與等效於2 mg化合物1之量持續第一時段，且隨後投與等效於3 mg化合物1之量持續第二時段。
  23. 如請求項20之方法，其中該治療有效量呈等效於3 mg化合物1之量。
  24. 如前述請求項中任一項之方法，其中該劑型無需調定即可投與。
  25. 如前述請求項中任一項之方法，其中經口投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 如前述請求項中任一項之方法，其中將該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽調配為適合於經口投與之膠囊或錠劑。
  27. 如前述請求項中任一項之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係選自： 化合物1； 化合物1之鈣鹽；及 化合物1之L-精胺酸鹽。
  28. 如請求項27之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽為化合物1之L-精胺酸鹽。
  29. 如請求項28之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽為化合物1之L-精胺酸鹽之無水、非溶劑合結晶形式。
  30. 如請求項27之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽為化合物1之無水、非溶劑合結晶形式。
  31. 如前述請求項中任一項之方法，其中向該個體每日一次投與該治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
  32. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法為非性別特異性的。
  33. 如前述請求項中任一項之方法，其中先前已向該個體投與至少一種治療劑或療法。
  34. 如請求項33之方法，其中該個體對該至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。
  35. 如前述請求項中任一項之方法，其中治療包括誘導及/或維持臨床反應及/或誘導及/或維持臨床緩解。
  36. 如前述請求項中任一項之方法，其中該投與未引起嚴重不良事件。
  37. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而實質上未誘發該個體出現急性心率降低或心傳導阻滯。
  38. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包括在投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽期間監測不良事件，且視情況中斷或終止投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
  39. 如請求項2至38中任一項之方法，其中該AA相關生物標記係選自以下中之至少一者：IL-2、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、IL-17A、IL-22及IFN-γ。
  40. 如前述請求項中任一項之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽為該醫藥劑型中之唯一活性成分。
  41. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體之頭皮脫髮大於或等於50%。
  42. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法在治療上有效地達成禿髮嚴重程度工具（Severity of Alopecia Tool，SALT）評分相對於該個體之基線提高至少50%。
  43. 如請求項42之方法，其中該方法在治療上有效地在至少約24週之時段內達成SALT評分相對於該個體之基線提高至少50%。
  44. 如請求項43之方法，其中該方法在治療上有效地在約24週之時段內達成SALT評分相對於該個體之基線提高至少50%。
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