JP2023507444A

JP2023507444A - 含窒素脂肪族複素環を有するカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物の製造方法とその悪液質に対する治療の応用

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Publication number: JP2023507444A
Application number: JP2022537625A
Authority: JP
Inventors: ツァオ，ウェイリ; ツァン，ションウェン; ドン，シャオチュン; リ，イウェイ; シュー，シュアン; ルー，シャンシャン; リン，グアンユ; グー，ケダン
Original assignee: フダンユニバーシティ; イーストチャイナノーマルユニヴァーシティ
Priority date: 2019-12-19
Filing date: 2020-11-27
Publication date: 2023-02-22
Also published as: EP4079729A1; CN113004222A; US20220396557A1; WO2021121012A1; CN113004222B; EP4079729A4

Abstract

本発明は、医薬品化学において、がん性悪液質の治療に用いられるカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物であって、その製造方法と応用を提供する。前記化合物が一般式Ｉで表される。JPEG2023507444000039.jpg13161式中のｍは１～１１の範囲内であり、且つ１～９の範囲内であれば良い；Ｘは含窒素脂肪族複素環であり、環の中に存在する窒素はチオカルボニル基の炭素と隣接する。前記化合物は、生体内外実験によって、がん性悪液質による筋肉減少症と脂肪分解を緩和することが見出された。また、前記化合物は、動物実験によって、がん性悪液質による体重減少と摂食減少を明らかに改善することが発見された。以上により、カルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化学種は、がん悪液質と関連する病気に対する効果をもって、がん悪液質と関連疾患の治療に応用できる理想的な一種類の化合物である。

Description

本発明は医薬品化学におけるカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物であって
、その製造方法と応用、特に含窒素脂肪族複素環を有するカルバモ（ジチオペルオキソ）
チオレート化合物の製造方法とその悪液質に対する治療の応用に関する。

悪液質とは、体重減少、貧血、気鬱及び他の全身性障害を特徴とする進行性消耗症候群
である。がんや重篤な慢性疾患（例えば慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全やＡＩＤＳなど）
でよく発生する。悪性腫瘍を原因とする悪液質をがん悪液質と呼ぶ。がん悪液質は種々の
悪性腫瘍における主要な合併症として、悪性腫瘍死亡の一つ要因と言われている。がん悪
液質に対する予防と治療は、悪性腫瘍の集学的治療において日々注目されている。がん悪
液質は、腫瘍細胞産物や生体由来のサイトカインを原因として、全身性代謝疾患、進行性
筋肉や脂肪消耗、体重減少及び進行性多臓器不全を特徴とする進行性消耗症候群である。
その中、がん悪液質の最大特徴は骨格筋萎縮を原因とする有意な体重減少である。がん悪
液質は、進行がん患者において発生率は５０～８０％であって、その中、乳がんと白血病
患者には４０％、肺がん、結腸がんと前立腺がん患者には５０％、胃がんと膵臓がん患者
には８０％、２０％のがん患者は悪液質によって引き起こされる心肺機能不全で死亡する
。そのため、がん悪液質はがん患者の死亡原因の第一位である。がん悪液質は、化学療法
と放射線療法の効果を低下させ、生存時間を短縮するだけでなく、患者の生存の質に深刻
な悪影響を及ぼす。

がん悪液質の本態は、いくつもの要因が複雑に絡んだので、有効な治療法は未だない。
現在、市販抗がん悪液質薬は無く、患者の栄養摂取量を増やすのは、臨床におけるがん悪
液質の悪化を防ぐ唯一の方法である。体重を増やし、食欲を刺激し、がん悪液質を克服す
るために、現在、臨床治療としては栄養投与、食欲刺激や炎症性因子とサイトカインの抑
制である。例えば、オメガ－３脂肪酸は、臨床試験で体重を保持するために、栄養素とし
て、がん悪液質が罹患した頭頸部がん患者に投与されたが、患者の体重と生存時間を大幅
に向上させることは見出せない。一般的食欲刺激ホルモン療法によく使われるのはメゲス
トロールやメドロキシプロゲステロンなどのプロゲスチンであって、同時に、グレリン及
びオメガ－３脂肪酸も併用されている。そのような緩和医療は、がん悪液質患者の症状を
緩和できるけど、有効な治療効果を成し遂げるのは困難である。ＩＬ－１α、ＩＬ－６、
ＴＮＦ－α、ミオスタチンなどの炎症性サイトカインについても研究されたが、単に一種
類のサイトカインを阻害するだけで、悪液質の発症を完全に止めるわけではない。インフ
リキシマブ（抗ヒトＴＮＦ－αモノクローナル抗体）とクラザキズマブ（抗ヒトＩＬ－６
モノクローナル抗体）をそれぞれ膵臓がん悪液質と非小細胞肺がん悪液質に応用した場合
、体重減少、骨格筋萎縮及び生活の質に対する有意な改善が見つからなかった。また、グ
レリン受容体アゴニスト、選択的アンドロゲン受容体（ＡＲ）アゴニスト、アドレナリン
作動性β遮断薬、および抗ミオスタチンペプチドも注目されてきた。最近、最も有望な新
薬であったアナモレリン（グレリン受容体作用薬）とエノボサーム（選択的アンドロゲン
受容体作用薬）を臨床第三相試験に行ったところ、理想的な結果が得られなかった。

結論としては、がん悪液質は、様々な悪性腫瘍が罹患した患者によく見られる合併症と
して、化学療法と放射線療法の有効性を低下させ、患者の生存時間を短縮するだけでなく
、患者の生存の質にも深刻な悪影響を及す。がん悪液質治療の重要性は認められたが、が
ん悪液質の病態は未だ不明な部分が多いため、治療法や新薬の突破口も発見されなく、治
療効果も限られ、承認されたがん悪液質に対する特効薬もない。そのため、知的所有権を
持つ抗がん悪液質薬の開発は、科学・技術の領域に喫緊な課題であって、社会的・経済的
多大な恩恵が期待されている。

がん悪液質に対する治療法や新薬の突破口は未だ発見されなく、治療効果も限られ、承
認された市販特効薬もない。本発明は新規抗がん悪液質化合物を設計、合成及び研究し、
自主的独立した知的所有権を持つ新規抗がん悪液質薬を開発し、がん治療における科学・
技術の領域に喫緊な課題を解決する。

そこで本発明は、新しい抗がん悪液質の内服用製剤であるカルバモ（ジチオペルオキソ
）チオレート化合物を提供することを目的とする。前記化合物は種々シグナル伝達通路に
影響を与え、骨格筋の萎縮と脂肪の分解を緩和し、様々な組織に優れた抗悪液質効果を果
たす。実験結果を踏まえ、前記化合物は経口投与により、良好な抗悪液質活性を有し、革
新的な抗悪液質薬になることが期待されている。

上記の欠点と既存技術の欠陥を改善するため、本発明は一連の含窒素脂肪族複素環を有
するカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物を提供する。これらの化合物は、悪
液質、特にがん悪液質に対する治療に利用できる。

本発明は、既存技術の欠陥に対して、以下の解決策を提出する。

カルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物、又はその医薬的に許容可能な塩が以
下の一般式Ｉ：

式中、
ｍは１～１１の範囲内であり、且つ１～９の範囲内であれば良い；Ｘは含窒素脂肪族複素
環であり、環の中に存在する窒素はチオカルボニル基の炭素と隣接する。

前記のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物、又はその医薬的に許容可能な
塩の中に、ｍは３～５の範囲内であり、且つ５であれば良い。

前記のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物、又はその医薬的に許容可能な
塩の中に、脂肪族複素環が酸素を有するのは良い。

前記のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物、又はその医薬的に許容可能な
塩の中に、窒素数は１～２であれば良い。

前記のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物、又はその医薬的に許容可能な
塩の中に、含窒素脂肪族複素環は飽和単環式脂肪族複素環、若しくはその融合環又はスピ
ロ誘導体から選択されるのは好ましい。

前記のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物、又はその医薬的に許容可能な
塩の中に、含窒素飽和脂肪族複素環の原子数は４～７の範囲内であり、且つ原子数４～６
の範囲内である飽和単環式脂肪族複素環であれば良い。

前記のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物、又はその医薬的に許容可能な
塩の中に、含窒素飽和単環式脂肪族複素環の原子数は５～６の範囲内であれば良い。更に
、単環式含窒素飽和脂肪族複素環の原子数は５であれば良い。

前記のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物、又はその医薬的に許容可能な
塩の中に、含窒素飽和単環式脂肪族複素環はピロリジン、置換ピロリジン、ピペリジン、
モルホリン、アゼチジン、ピペラジンから選択されるのは好ましい。且つ、含窒素飽和脂
肪族複素環はピロリジンであれば良い。

前記のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物、又はその医薬的に許容可能な
塩の中に、含窒素飽和単環式脂肪族複素環と結合して融合複素環またはスピロ環を形成す
る環の原子数は４～６の範囲内であれば良い。

前記のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物、又はその医薬的に許容可能な
塩の中に、含窒素飽和単環式脂肪族複素環と結合して融合複素環またはスピロ環を形成す
る環は以下から選択されるのは好ましい。

前記のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物、又はその医薬的に許容可能な
塩の中に、含窒素脂肪族複素環は置換基を有し、且つヒドロキシ基又はＣ_１－Ｃ_４アルキ
ル基であれば良い。

前記のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物、又はその医薬的に許容可能な
塩の中に、含窒素脂肪族複素環はピロリジン、置換ピロリジン、ピペリジン、モルホリン
、アゼチジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、オクタヒドロ－１Ｈ－インド
ール、オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オ
クタンから選択されるのは好ましい。

前記のピロリジンの置換基はヒドロキシ基又はＣ_１－Ｃ_４アルキル基から選択されるの
は好ましい。

前記の含窒素脂肪族複素環はピロリジン、オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール、アゼ
チジン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタンから選択されるのは好ましい。
更に、含窒素脂肪族複素環はピロリジンであれば良い。

前記のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物、又はその医薬的に許容可能な
塩は以下の化合物、又はその含窒素脂肪族複素環は置換基を有する誘導体から選択される
のは好ましい。

前記の置換基はヒドロキシ基又はＣ_１－Ｃ_８アルキル基から選択されるのは好ましい。
さらにヒドロキシ基又はＣ_１－Ｃ_４アルキル基から選択されるのは好ましい。

本発明では、カルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物、又はその医薬的に許容
可能な塩の製造方法も提供する。その製造方法は以下のように：
（１）式ＩＩの化合物を含窒素脂肪族複素環化合物に加え、次に撹拌しながら二硫化炭
素とトリエチルアミンを加える；

（２）撹拌しながら四臭化炭素を加える；
（３）反応が終わったら、カルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物、又はその医
薬的に許容可能な塩は得られる。

前記の製造方法には、脂肪族複素環を有する化合物と式ＩＩの化合物のモル比は１：
（０．５－１．５）であれば良い；
脂肪族複素環を有する化合物と二硫化炭素のモル比は１：（０．５－１．５）であれ
ば良い；
脂肪族複素環を有する化合物とトリエチルアミンのモル比は１：（０．５－１．５）
であれば良い；
脂肪族複素環を有する化合物と四臭化炭素のモル比は１：（１．５－２．５）であれ
ば良い。

前記の製造方法には、ステップ（１）と（２）は氷浴条件下で、ステップ（３）は
室温下であれば良い。

前記の製造方法には、ステップ（１）は有機溶媒に進行すれば良い。その溶媒はジクロ
ロメタン、又はテトラヒドロフランであれば良い。

前記の製造方法には、ステップ（３）得られた化合物は水、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗って、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる必要がある。

前記の製造方法には、ステップ（３）の反応時間は１～３時間であれば良い；撹拌で進
行するのは好ましく、撹拌速度は８００－１２００ｒｐｍであれば良い。

前記の製造方法には、ステップ（３）完成した後、カラムクロマトグラフィーが必要で
あって、使用される移動相は石油エーテルとジクロロメタンを構成し、体積比は（１－１
０）：１であれば良い；或いは、移動相は石油エーテルと酢酸エチルで、体積比は（３
－２５）：１であれば良い。

本発明では、前記化合物の配合物も提供する。その配合物はカルバモ（ジチオペルオキ
ソ）チオレート化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と医薬的に許容可能な添加剤を組
成し、添加剤は医薬的に許容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤であれば良い。

本発明には、前記のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物、又はその医薬的
に許容可能な塩、又は前記の配合物を抗悪液質薬品、特に抗がん悪液質薬品への応用も提
供する。

本発明にある用語「チオカルボニル基」は－ＣＳ－を表し、その構造は以下で表される
：

用語「カルバモ（ジチオペルオキソ）チオエート」は三つ硫黄原子を有する化合物を表
し、その構造は以下で表される：

本発明にある用語「環状化合物」は炭素環状化合物、又はヘテロ環状化合物を表す。炭
素環状化合物は脂肪族環状化合物、又は芳香族環状化合物を表す。ヘテロ環状化合物はヘ
テロ脂肪族環状化合物、或いはヘテロ芳香族環状化合物を表す。

本発明にある用語「ヘテロ環」はヘテロ環を有する有機化合物を表す。環を構成する原
子は、炭素原子以外、少なくとも一つヘテロ原子を有し、例えば窒素原子、硫黄原子や酸
素原子。ヘテロ環には１つの環、２つの環、または複数の環が含まれる場合がある。

本発明にある用語「脂肪族環状化合物」は鎖状炭化水素とその誘導体が分子内縮合によ
り生成した環状炭化水素とその誘導体を表し、例えば飽和環状炭化水素（飽和脂肪族環と
も呼ばれる）又は不飽和環状炭化水素（不飽和脂肪族環とも呼ばれる）。シクロアルカン
又はシクロアルケンなどの飽和環状炭化水素は、炭素三つから７つまでを有し、ヘテロ原
子を含まない飽和環状炭化水素、又は不飽和環状炭化水素であれば良い、例えば、シクロ
プロパン、シクロブタン、シクロペンタンやシクロヘキサンなどの飽和環状炭化水素；シ
クロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロブタジエン、シ
クロペンタジエンなどの不飽和環状炭化水素。脂肪族環には１つの環、２つの環、または
複数の環が含まれる場合がある。

本発明にある用語「芳香族環状化合物」は共役平面環系と非局在化π電子を有する芳香
族分子を表し、例えばベンゼン、ベンゼンのホモログ、置換ベンゼン環、縮合環芳香族炭
化水素など。

本発明にある用語「脂肪族ヘテロ環」は、脂環式複素環にも呼ばれ、一種類の芳香族性
のないヘテロ環状化合物を表し、ヘテロ環状化合物には１つの環、２つの環、または複数
の環が含まれる場合がある。原子間の結合は、単結合の場合は飽和脂肪族複素環、又は二
重結合の場合は不飽和脂肪族複素環である。

「脂肪族ヘテロ環」に対して、本発明にある用語「芳香族ヘテロ環」は、芳香族性を有
するヘテロ環を表し、具体的には、完全に共役した平面マルチ二重結合による非局在化π
電子を有する単環分子を表す。

本発明にある用語「ヘテロ環置換基」は、ヘテロ環にあるヘテロ原子が水素を失って形
成した置換基を表す。例えば、請求項１にチオカルボニル基と結合したＸもヘテロ環置換
基と呼ばれる。

本発明にある用語「ヘテロ原子」は窒素、酸素と硫黄を表す。

本発明にある用語「スピロ環」は、二つ以上の炭素環又はヘテロ環が一つ炭素を共有し
て形成した多環式有機化合物を表す。その炭素を共有する環は、ベンゼン環とベンゼン環
、ベンゼン環とヘテロ環、ベンゼン環と脂肪族環、ヘテロ環とヘテロ環、ヘテロ環と脂肪
族環、脂肪族環と脂肪族環である。

本発明にある用語「融合環」は、二つ以上の炭素環又はヘテロ環が一つリングエッジを
共有して形成した多環式有機化合物を表す。そのリングエッジを共有する環は、ベンゼン
環とベンゼン環、ベンゼン環とヘテロ環、ベンゼン環と脂肪族環、ヘテロ環とヘテロ環、
ヘテロ環と脂肪族環、脂肪族環と脂肪族環である。

本発明にある用語「置換基」は、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロ基、シアノ基、
アルキル基（Ｃ_１－４アルキル）、アルコキシ基、アルケニル基、アリル基、ハロアルキ
ル基、ハロアルコキシ基、複素環式アルキル基、複素環式カルボニル基、ヒドロキシアル
キル基、ニトロ基などが挙げられる。

本発明にある用語「本発明の化合物」は、式Ｉの化合物とその医薬的に許容可能なエナ
ンチオマー、ジアステレオマー及び塩を表す。

本発明の化合物は医薬的に許容可能な塩として、水溶性、油溶性又は分散性の塩及び双
性イオンの形で存在し得る。「医薬的に許容可能」とは、患者と接触又は使用される場合
に過度の毒性、刺激反応や合併症はなく、予想される作用を起こすということ。

本発明の化合物は、式Ｉの化合物とその医薬的に許容可能な塩以外、１～２種類の医薬
的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤も含む製剤になれる。前述の「医薬的に許容可
能」とは、患者に対する治療中毒性、刺激反応や合併症はなく、予想される作用を起こす
ということ。

本発明の化合物製剤は、錠剤、カプセル、液体、粉末又はエアロゾルなどで存在し、エ
タノール、グリセロール、水などの医薬的に不活性な担体も含み得る。必要に応じて、適
切な結合剤、中和剤、香料、防腐剤、分散剤又は着色剤なども含まれている。

本発明の使用は、化合物製剤を経口、直腸、鼻、局所（口腔内、舌下又は経皮）などに
投与することを含み、適した投与経路で投与できる。

本発明にある用語「室温」は、１５－３０℃を表す。
特に明記しない場合には、本発明に使用されるパーセンテージは、すべて質量パーセンテ
ージである。

以下の略語は、本発明全体で使用される：
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、ＰＥ：石油エーテル、ＥＡ：酢酸エチル、Ｅｔ_３Ｎ
：トリエチルアミン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ：重水素化ク
ロロホルム、^１ＨＮＭＲ：核磁気共鳴水素スペクトル、^１３ＣＮＭＲ：核磁気共鳴炭
素スペクトル、ＦＢＳ：ウシ胎児血清、ＨＳ：ウマ血清、ＤＭＥＭ：ダルベッコ・フォー
クト変法イーグル最小必須培地、ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水、ＤＭＳＯ：ジメチルス
ルホキシド、ＨＥ染色：ヘマトキシリン・エオジン染色。

本発明の利点は以下の通り：本発明の化合物は、生体内・生体外実験により、がん悪液
質によって引き起こされる筋萎縮と脂肪分解を軽減することが発見された。また、動物実
験により、がん悪液質によって引き起こされる体重と食物摂取の減少を大幅に軽減するこ
とが示された。以上により、カルバモ（ジチオペルオキソ）チオエート化合物は、抗がん
悪液質効果を有し、がん悪液質及びその関連疾患の治療に使用できることを示しており、
がん悪液質を治療する理想的な薬品である。

図１は、例１８に対照群のＨＥ染色を示す。図２は、例１８にモデル群のＨＥ染色を示す。図３は、例１８に実験群１のＨＥ染色を示す。図４は、例１８に実験群２のＨＥ染色を示す。図５は、例１８に実験群３のＨＥ染色を示す。図６は、例１８に実験群４のＨＥ染色を示す。図７は、例１８に実験群５のＨＥ染色を示す。図８は、例１８に実験群６のＨＥ染色を示す。図９は、例１８に実験群７のＨＥ染色を示す。図１０は、例１８に実験群８のＨＥ染色を示す。図１１は、例１８に実験群９のＨＥ染色を示す。図１２は、例１８に実験群１０のＨＥ染色を示す。図１３は、例１８に実験群１１のＨＥ染色を示す。図１４は、例１８に実験群１２のＨＥ染色を示す。図１５は、例１８に実験群１３のＨＥ染色を示す。図１６は、例１８に実験群１４のＨＥ染色を示す。図１７は、例１８に実験群１５のＨＥ染色を示す。図１８は、例１８に実験群１６のＨＥ染色を示す。図１９は、例１８に実験群１７のＨＥ染色を示す。図２０は、例１８に実験群１８のＨＥ染色を示す。図２１は、例１８に実験群１９のＨＥ染色を示す。図２２は、例１８に実験群２０のＨＥ染色を示す。図２３は、例１８に実験群２１のＨＥ染色を示す。図２４は、例１８に実験群２２のＨＥ染色を示す。図２５は、例１８に実験群２３のＨＥ染色を示す。図２６は、例１８に実験群２４のＨＥ染色を示す。図２７は、例１８に実験群２５のＨＥ染色を示す。図２８は、例１８に実験群２６のＨＥ染色を示す。図２９は、例１８に実験群２７のＨＥ染色を示す。図３０は、例１８に実験群２８のＨＥ染色を示す。図３１は、例１８に実験群２９のＨＥ染色を示す。図３２は、例１８に実験群３０のＨＥ染色を示す。図３３は、例１８に実験群３１のＨＥ染色を示す。図３４は、例１８に実験群３２のＨＥ染色を示す。図３５は、例１８に実験群３３のＨＥ染色を示す。図３６は、例１８に実験群３４のＨＥ染色を示す。図３７は、例１８に実験群３５のＨＥ染色を示す。図３８は、例１８に実験群３６のＨＥ染色を示す。図３９は、例１８に実験群３７のＨＥ染色を示す。図４０は、例１８に実験群３８のＨＥ染色を示す。図４１は、例１８に実験群３９のＨＥ染色を示す。図４２は、例１８に実験群４０のＨＥ染色を示す。図４３は、例１８に実験群４１のＨＥ染色を示す。図４４は、例１８に実験群４２のＨＥ染色を示す。図４５は、例１８に実験群４３のＨＥ染色を示す。図４６は、例１８に実験群４４のＨＥ染色を示す。図４７は、例１９に実験サンプルのグリセロール含有量試験結果のグラフである。図４８は、例２０に担がんマウスの体重変化曲線である。図４９は、例２０にがんを除いたマウスの体重変化曲線である。図５０は、例２０にマウスの腫瘍体積の変化曲線である。図５１は、例２０にマウスの腫瘍の写真である。図５２は、例２０にマウスの１日平均食物摂取量の変化曲線である。図５３は、例２０にマウスの平均累積食物摂取量の変化曲線である。図５４は、例２０にマウスの腓腹筋量測定結果を示すグラフである。図５５は、例２０にマウスの腓腹筋の写真である。図５６は、例２０にマウス筋肉の握力を示すグラフである。図５７は、例２０にマウス精巣上体の脂肪量測定結果を示すグラフである。図５８は、例２０にマウス精巣上体の脂肪の写真である。

本発明は、既存技術の欠点と欠陥を改善するため、一連のカルバモ（ジチオペルオキソ
）チオレート化合物、その製造方法と悪液質、特にがん悪液質と関連疾患に対する治療の
応用を提供する。

本発明は、良好な抗悪液質活性を有する新しいカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレー
ト化合物、特に式Ｉのような含窒素脂肪族複素環を有するカルバモ（ジチオペルオキソ）
チオレート化合物を提供する。

式中のｍは１～１１の範囲内であり、且つ１～９の範囲内であれば良い。

Ｘは含窒素脂肪族複素環であり、環の中に存在する窒素はチオカルボニル基の炭素と隣
接する。

好ましくは、Ｘは含窒素脂肪族４員複素環とその融合環又はスピロ環誘導体、含窒素脂
肪族５員複素環とその融合環又はスピロ環誘導体、含窒素脂肪族６員複素環とその融合環
又はスピロ環誘導体から選択される。

最も好ましくは、Ｘはピロリジン、置換ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチ
ジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、オクタヒドロ－１Ｈ－インドール、オ
クタヒドロ－１Ｈ－イソインドール、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタンか
ら選択される。

本発明は、以下１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４
、１５、１６、１７の化合物を提供する。

本発明は、カルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物を用いる悪液質の治療、特
にがん悪液質と関連疾患の治療も提供する。

本発明は、カルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物、特に含窒素脂肪族複素環
を有するカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物の製造方法も目的とする。

化合物１を例として、本発明の化合物の製造方法は以下に示す：

本発明で使用された薬理実験方法は、本研究分野の技術者によく知られている。

本発明で使用されたＣ２Ｃ１２細胞（マウス筋芽細胞）、３Ｔ３－Ｌ１細胞（マウス脂
肪細胞）とＣ２６細胞（マウス結腸がん細胞）は中国科学院典型培養物細胞バンクから購
入された。ＢＡＬＢ／ｃマウスは上海霊暢生物工学有限会社から購入された。

本発明で使用された石油エーテル（沸点６０－９０℃）はシノファーム化学試薬有限会
社から購入された。

ＦＢＳ（ウシ胎児血清）はＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ有限会社から
購入された。

ウマ血清はＧｉｂｃｏ有限会社から購入された。

高グルコースＤＭＥＭ培地はＨｙｃｌｏｎｅ有限会社から購入された。

ＲＰＭＩ－１６４０培地はＨｙｃｌｏｎｅ有限会社から購入された。

フェノールレッドを含まない高グルコースＤＭＥＭ培地はＨｙｃｌｏｎｅ有限会社から
購入された。

Ｐ／Ｓ抗生物質（ペニシリン－ストレプトマイシン）はＨｙｃｌｏｎｅ有限会社から購
入された。

デキサメタゾンはシグマアルドリッチ有限会社から購入された。

ＩＢＭＸ（３－イソブチル－１－メチルキサンチン）広域ホスホジエステラーゼ阻害剤
はシグマアルドリッチ有限会社から購入された。

ヒト組換えインスリンは上海今邁生物有限会社から購入された。

グリセロール検出キットは北京Ｐｒｉｌａｉ遺伝子工学有限会社から購入された。

１０％ＦＢＳを含む高グルコースＤＭＥＭ培地は１０％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓ
＋８９％高グルコースＤＭＥＭ培地で作られた。

１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地は１０％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓ＋
８９％ＲＰＭＩ－１６４０培地で作られた。

２％ＨＳ分化誘導培地は２％ＨＳ＋１％Ｐ／Ｓ＋８９％高グルコースＤ
ＭＥＭ培地で作られた。

実質例に使用された機器は以下に示す：
合成中使用された機器：
ロータリーエバポレーター：Ｂｕｃｈｉ，ＲｏｔａｖａｐｏｒＲ－２００；
カラムクロマトグラフィー：シリカゲル（２００－３００メッシュ）と薄層クロマトグラ
フィープレートはシノファーム化学試薬有限会社から購入された。

構造解析と分析に使用された機器：
蛍光顕微鏡：オリンパス、ＩＸ－７３。^１ＨＮＭＲ， ^１３ＣＮＭＲ：Ｖａｒｉａｎ
ＭｏｄｅｌＭｅｒｃｕｒｙ４００ＭＨｚ。

本発明のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物の製造方法と応用は以下の実
施例のように例示する。

［実施例１］化合物１の合成

氷水浴条件下、ピロリジン（５８ μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）とオクタン－１－チ
オール（１２２ μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）
に加えた。次に、二硫化炭素（４３ μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、
トリエチルアミン（１０８ μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後、
ＣＢｒ_４（４６６ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、室温
下２時間撹拌した。溶液を水（３ × １０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２ × １０
ｍＬ）で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（
ＤＣＭ：ＰＥ＝１：１）により更に精製された。１２１ｍｇ白い固体が収率５９
．３％で得られた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）： δ ３．９７
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｐ
，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
２Ｈ），１．６７（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｐ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｑ，Ｊ＝５．９，５．３Ｈ
ｚ，８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
［実施例２］化合物２の合成

氷水浴条件下、ピロリジン（５８ μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）とデカン－１－チオ
ール（１４６ μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に
加えた。次に、二硫化炭素（４３ μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、ト
リエチルアミン（１０８ μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後、Ｃ
Ｂｒ_４（４６６ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、室温下
２時間撹拌した。溶液を水（３ × １０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２ × １０
ｍＬ）で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（Ｄ
ＣＭ：ＰＥ＝１：１）により更に精製された。１３９ｍｇ白い固体が収率６２．
１％で得られた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）： δ ３．９７
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｐ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
２Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｐ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１２
Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（１
５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）： δ １９３．０２，５６．６４，
５０．５３，３８．６９，３１．８９，２９．５４，２９．４９，２９．３１
，２９．２１，２８．６３，２８．５８，２６．５１，２４．２０，２２．
６８，１４．１２．
［実施例３］化合物３の合成

氷水浴条件下、ピロリジン（８３ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）とウンデカン－１－
チオール（２１９ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）
に加えた。次に、二硫化炭素（７１ μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、
トリエチルアミン（１７８ μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後、
ＣＢｒ_４（７７６ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、室温
下２時間撹拌した。溶液を水（３ × １０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２ × １０
ｍＬ）で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（
ＥＡ：ＰＥ＝１：２５）により更に精製された。２３０ｍｇ白い固体が収率５９
％で得られた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ３．６８（
ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０ - １
．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７ - １．６５（ｍ，２Ｈ），１．５１ -
１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，２Ｈ），１．００（ｓ，１４Ｈ
），０．６２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（１５
１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ １９２．８６，５４．２０，４９
．９２，３５．９８，３１．２８，２８．９７，２８．８８，２８．７０，
２８．５９，２８．３６，２８．２３，２５．４０，２３．６６，２２．０５
，１３．４８．
［実施例４］化合物４の合成

氷水浴条件下、ピロリジン（５８ μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）とドデカン－１－チ
オール（１６８ μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に
加えた。次に、二硫化炭素（４３ μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、ト
リエチルアミン（１０８ μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後、Ｃ
Ｂｒ_４（４６６ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、室温下
２時間撹拌した。溶液を水（３ × １０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２ × １０
ｍＬ）で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（Ｄ
ＣＭ：ＰＥ＝１：１）により更に精製された。１４１ｍｇ白い固体が収率５８％で
得られた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）： δ ３．９７
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｐ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
２Ｈ），１．６６（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｓ，１６Ｈ），０．８８（ｔ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏ
ｒｏｆｏｒｍ－ｄ）： δ １９３．０７，５６．６３，５０．５２，３８．７３
，３１．９２，２９．６４，２９．５９，２９．５０，２９．３５，２９．
２２，２８．６５，２８．５９，２６．５１，２４．２０，２２．６９，１
４．１２．
［実施例５］化合物５の合成

氷水浴条件下、ピロリジン（８３ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）とトリデカン－１－
チオール（２５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）
に加えた。次に、二硫化炭素（７１ μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、
トリエチルアミン（１７８ μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後、
ＣＢｒ_４（７７６ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、室温
下２時間撹拌した。溶液を水（３ × １０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２ × １０
ｍＬ）で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（
ＥＡ：ＰＥ＝１：２５）により更に精製された。１００ｍｇ白い固体が収率２７
％で得られた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ３．９１（
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１ - ２
．００（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，
２Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１
．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，
１８Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ
（１５１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ １９２．７１，５４．３５
，４９．９２，３６．１５，３１．２９，２９．０４，２９．０２，２８．
９７，２８．８８，２８．７２，２８．５９，２８．３７，２８．２３，２
５．４０，２３．６７，２２．０６，１３．４８．
［実施例６］化合物６の合成

氷水浴条件下、ピロリジン（５８ μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）とテトラデカン－１
－チオール（１９１ μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ
）に加えた。次に、二硫化炭素（４３ μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後
、トリエチルアミン（１０８ μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後
、ＣＢｒ_４（４６６ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、室
温下２時間撹拌した。溶液を水（３ × １０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２ × １
０ｍＬ）で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物はカラムクロマトグラフィー
（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により更に精製された。１４０ｍｇ白い固体が収率５３
．１％で得られた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）： δ ３．９７
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｐ
，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
２Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４６ - １．
３４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，２０Ｈ），０．９３ - ０．８３（
ｍ，３Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：
δ １９２．９９，５６．６３，５０．５３，３８．６９，３１．９３，２
９．６９，２９．６５，２９．５８，２９．４９，２９．３６，２９．２１，
２８．６４，２８．５７，２６．５１，２４．２０，２２．６９，１４．１
３．
［実施例７］化合物７の合成

氷水浴条件下、ピロリジン（５８ μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）とヘキサデカン－１
－チオール（２１６ μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ
）に加えた。次に、二硫化炭素（４３ μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後
、トリエチルアミン（１０８ μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後
、ＣＢｒ_４（４６６ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、室
温下２時間撹拌した。溶液を水（３ × １０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２ × １
０ｍＬ）で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物はカラムクロマトグラフィー
（ＤＣＭ：ＰＥ＝１：１）により更に精製された。１６１ｍｇ白い固体が収率５
６．８％で得られた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）： δ ３．９７
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｐ
，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
２Ｈ），１．６６（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２６Ｈ），０．８８（ｔ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏ
ｒｏｆｏｒｍ－ｄ）： δ １９３．０６，５６．６３，５０．５２，３８．７３
，３１．９４，２９．７０，２９．６６，２９．５９，２９．５０，２９．
３７，２９．２２，２８．６５，２８．５９，２６．５１，２４．２０，２
２．７０，１４．１２．
［実施例８］化合物８の合成

氷水浴条件下、ピロリジン（５８ μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）とオクタデカン－１
－チオール（２３８ μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ
）に加えた。次に、二硫化炭素（４３ μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後
、トリエチルアミン（１０８ μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後
、ＣＢｒ_４（４６６ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、室
温下２時間撹拌した。溶液を水（３ × １０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２ × １
０ｍＬ）で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物はカラムクロマトグラフィー
（ＤＣＭ：ＰＥ＝１：１）により更に精製された。１５４ｍｇ白い固体が収率５
０．９％で得られた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）： δ ３．９７
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｐ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
２Ｈ），１．６６（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｑ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２８Ｈ），０．８８（ｔ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏ
ｒｏｆｏｒｍ－ｄ）： δ １９３．０６，５６．６３，５０．５２，３８．７３
，３１．９４，２９．７１，２９．６７，２９．５９，２９．５０，２９．
３７，２９．３３，２９．２２，２８．６５，２８．５９，２６．５１，２
４．２０，２２．７０，１４．１２．
［実施例９］化合物９の合成

氷水浴条件下、イソインドリン（１３２ μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）とドデカン－
１－チオール（２３７ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍ
Ｌ）に加えた。次に、二硫化炭素（７１ μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、その
後、トリエチルアミン（１７８ μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分
後、ＣＢｒ_４（７７６ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、
室温下２時間撹拌した。溶液を水（３ × １０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２ ×
１０ｍＬ）で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物はカラムクロマトグラフィ
ー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２５）により更に精製された。２７０ｍｇ白い固体が収率
５８％で得られた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．３８ -
７．２６（ｍ，４Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ
），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７９ - １．６３
（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，１６Ｈ），０
．８８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨ
ｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ １９３．５２，１３４．１９，１２７．３
８，１２２．１１，６１．３２，５４．９８，３８．０５，３１．２９，２
９．０２，２９．０１，２８．９６，２８．８７，２８．７２，２８．５８，
２８．０５，２７．９５，２２．０７，１３．５０．
［実施例１０］化合物１０の合成

氷水浴条件下、インドリン（１３０ μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）とドデカン－１－
チオール（２３７ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）
に加えた。次に、二硫化炭素（７１ μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、
トリエチルアミン（１７８ μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後、
ＣＢｒ_４（７７６ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、室温
下２時間撹拌した。溶液を水（３ × ２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２ × １０
ｍＬ）で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（
ＥＡ：ＰＥ＝１：２５）により更に精製された。１２５ｍｇ黄色いオイルが収率
２７％で得られた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．１２（
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，
１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２
Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６２ - １．５４（ｍ，２Ｈ），１．３
８（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，１６Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）．
^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ １５１．７６
，１２８．６９，１２６．８４，１２３．８５，１１８．３５，１０８．６７
，５６．１９，３４．６８，３１．３２，２９．０４，２８．９９，２８．
９２，２８．７５，２８．６９，２８．３３，２８．１９，２７．７８，２
２．０９，１３．５３．
［実施例１１］化合物１１の合成

氷水浴条件下、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン（１３２ｍｇ，１
．１７ｍｍｏｌ）とドデカン－１－チオール（２３７ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）
を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に加えた。次に、二硫化炭素（７１ μＬ，１．
１７ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、トリエチルアミン（１７８ μＬ，１．２９ｍ
ｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後、ＣＢｒ_４（７７６ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン溶液を加え、室温下２時間撹拌した。溶液を水（３ × ２０ｍＬ
）、飽和ＮａＣｌ溶液（２ × １０ｍＬ）で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗
生成物はカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により更に精製された
。１８０ｍｇ白い固体が収率４０％で得られた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ４．４３（
ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４，１７．９，６．１Ｈｚ，４Ｈ），３．９６（
ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
１Ｈ），１．４２（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｓ，２Ｈ），１．０１（
ｓ，１６Ｈ），０．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）． ^１３ＣＮ
ＭＲ（１５１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ １９３．５２，７９．
５５，６３．４８，５７．８１，５４．２２，４８．５０，４５．７８，４
３．１３，３８．０４，３５．４２，３３．１７，３１．１７，２９．００，
２８．９４，２８．８５，２８．７１，２８．５７，２８．０３，２７．９
２，２２．０５，１３．４９．
［実施例１２］化合物１２の合成

氷水浴条件下、オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール（１４７ｍｇ，１．１７ｍ
ｍｏｌ）とドデカン－１－チオール（２３７ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を無水ジク
ロロメタン（１０ｍＬ）に加えた。次に、二硫化炭素（７１ μＬ，１．１７ｍｍ
ｏｌ）を滴下し、その後、トリエチルアミン（１７８ μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を
ゆっくり加えた。５分後、ＣＢｒ_４（７７６ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン溶液を加え、室温下２時間撹拌した。溶液を水（３ × ２０ｍＬ）、飽和Ｎ
ａＣｌ溶液（２ × １０ｍＬ）で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物はカ
ラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２５）により更に精製された。３６０
ｍｇ黄色いオイルが収率７６％で得られた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ３．６６（
ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝
１３．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０ - ３．３９（ｍ，１Ｈ），
３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝３３．１，
１１．８，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，
７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．２７ - １．０６（ｍ，８Ｈ），０．９５（
ｓ，１６Ｈ），０．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）． ^１３ＣＮ
ＭＲ（１５１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ １９３．５４，５９．
７６，５３．９６，３８．０６，３７．５３，３５．１４，３１．３０，２
９．０３，２９．０１，２８．９６，２８．８８，２８．７３，２８．５９，
２８．０３，２７．９５，２５．０７，２４．９２，２２．０７，２１．９
８，２１．７０，１３．５１．
［実施例１３］化合物１３の合成

氷水浴条件下、３－ヒドロキシピロリジン（１７４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）とドデカ
ン－１－チオール（４０４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ
）に加えた。次に、二硫化炭素（１５２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、ト
リエチルアミン（２０４ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後、ＣＢ
ｒ_４（１３２６ｍｇ，４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、室温下２時間
撹拌した。溶液を水（３ × １０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２ × １０ｍＬ）
で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：
ＰＥ＝１：６）により更に精製された。１５０ｍｇ白い固体が収率２２％で得ら
れた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ４．６０（
ｓ，１Ｈ），４．２５ - ３．７７（ｏｖｅｒｌａｐ，４Ｈ），２．８５
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０ - １．７９（ｏｖｅｒｌａ
ｐ，３Ｈ），１．７２ - １．６１（ｍ，２Ｈ），１．４４ - １．３５
（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，１６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ，３Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ
） δ １９４．１２，７１．４１，６８．９９，６４．５８，５４．１８，
４８．３９，３８．７３，３１．９２，２９．６４，２９．５９，２９．５０
，２９．３５，２９．２２，２８．６７，２８．５８，２２．６９，１４．
１２．
［実施例１４］化合物１４の合成

氷水浴条件下、ピペリジン（１００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）とドデカン－１－
チオール（２３７ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）
に加えた。次に、二硫化炭素（７１ μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、
トリエチルアミン（１７８ μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後、
ＣＢｒ_４（７７６ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、室温
下２時間撹拌した。溶液を水（３ × ２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２ × １０
ｍＬ）で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（
ＥＡ：ＰＥ＝１：２５）により更に精製された。２１０ｍｇ白い固体が収率５０
％で得られた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ４．３３（
ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．８９ - １．５８（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ
），１．２７（ｓ，１６Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ
（１５１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ １９５．９８，５４．５５，
５１．２１，３８．１６，３１．２７，２９．００，２８．９８，２８．９
４，２８．８５，２８．７０，２８．５６，２７．９４，２５．６２，２４
．８６，２３．５５，２２．０４，１３．４８．
［実施例１５］化合物１５の合成

氷水浴条件下、モルホリン（１００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）とドデカン－１－チ
オール（２３７ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に
加えた。次に、二硫化炭素（７１ μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、ト
リエチルアミン（１７８ μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後、Ｃ
Ｂｒ_４（７７６ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、室温下
２時間撹拌した。溶液を水（３ × ２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２ × １０
ｍＬ）で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（Ｅ
Ａ：ＰＥ＝１：２５）により更に精製された。２１０ｍｇ白い固体が収率５０％
で得られた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ４．３６（
ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），２．８６
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３ - １．５８（ｍ，２Ｈ
），１．４０（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１６Ｈ），０．８９（ｔ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏ
ｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ １９７．６５，６５．６５，５２．６２，５０．５４，
３８．１１，３１．２７，２９．００，２８．９８，２８．９３，２８．８
４，２８．７０，２８．５５，２７．９９，２７．９２，２２．０４，１３
．４９．
［実施例１６］化合物１６の合成

氷水浴条件下、４－メチルピペラジン（１８０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）とドデカ
ン－１－チオール（３６３ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０
ｍＬ）に加えた。次に、二硫化炭素（１３９ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、そ
の後、トリエチルアミン（２００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５
分後、ＣＢｒ_４（１２００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え
、室温下２時間撹拌した。溶液を水（３ × １０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２ ×
１０ｍＬ）で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物はカラムクロマトグラフ
ィー（ＤＣＭ：ＰＥ＝１：３）により更に精製された。２７０ｍｇ白い固体が収
率４０％で得られた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ４．２１（
ｂｒｓ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３
（ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７６ - １．５５（ｍ，
２Ｈ），１．３９（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，１６Ｈ），０．８７（
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，Ｃｈ
ｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ １９７．６５，５４．４５，４５．６２，３８．７
５，３１．９２，２９．６５，２９．６３，２９．５８，２９．４９，２９
．３５，２９．２１，２８．６０，２８．５７，２２．６９，１４．１３．
［実施例１７］化合物１７の合成

アゼチジン塩酸塩（１８７ｍｇ，２ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１１２ｍｇ
，２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に混和し、２時間撹拌し得られたアゼチジ
ンは氷水浴条件下、ドデカン－１－チオール（０．４８ｍＬ，２ｍｍｏｌ）と無水
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に加われた。次に、二硫化炭素（０．１２ｍＬ，２
ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ
）をゆっくり加えた。５分後、ＣＢｒ_４（１３００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン溶液を加え、室温下２時間撹拌した。溶液を水（３ × １０ｍＬ）、飽和Ｎ
ａＣｌ溶液（２ × １０ｍＬ）で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物はカ
ラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＰＥ＝１：８）により更に精製された。２７０
ｍｇ淡黄色の固体が収率４０％で得られた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ４．３５（
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
２Ｈ），２．４９ - ２．３９（ｍ，２Ｈ），１．７２ - １．６２（ｍ
，２Ｈ），１．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，１６Ｈ），０．
８８（ｓ，３Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ
－ｄ） δ １９３．８８，５６．１１，５３．９４，３９．１０，３１．９２
，２９．６５，２９．５８，２９．５０，２９．３５，２９．２０，２８．
６８，２８．５４，２２．６９，１５．７７，１４．１２．
［実施例１８］
カルバモ（ジチオペルオキソ）チオエート類似物はマウス結腸癌細胞（Ｃ２６）によっ
て誘発されるマウス筋芽細胞（Ｃ２Ｃ１２）の萎縮を緩和する直径測定法を使用し、マウ
ス筋芽細胞（Ｃ２Ｃ１２）から分化した筋管の直径を評価した。実験で使用した染色法は
、ＨＥ染色と呼ばれるヘマトキシリン・エオジン染色でした。ヘマトキシリン染色は塩基
性で、正電荷を持って、細胞核内の負電荷を持つ酸性のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）と容
易に結合し、青色を示す；一方、エオジンは酸性染料であり、水中に負電荷を持つイオン
に解離し、細胞質内正電荷を持つタンパク質のアミノ基と容易に結合し、赤色を示す。染
色した細胞を高倍率顕微鏡下（倍率：４００）に置いて写真を撮り、ｉｍａｇｅＪソフ
トウェアを用いて筋管の直径を数えた。

以上の方法により筋萎縮細胞モデルに対する薬物の治療効果を評価できる。具体的な
方法は以下に示す。

Ｃ２Ｃ１２細胞を２４－ウェルプレートの１０％ＦＢＳと１％Ｐ／Ｓを含む高グルコー
スＤＭＥＭ培地に接種し、５％ＣＯ_２３７°Ｃ環境下に置いた。細胞密度が５０％～
６０％達したら、培地を２％ＨＳ及び１％Ｐ／Ｓを含む高グルコースＤＭＥＭ培地に変
更した。分化培地は、５日目又は６日目に成熟するまで４８時間ごとに交換された。また
、Ｃ２６細胞をＴ７５フラスコの１０％ＦＢＳと１％Ｐ／Ｓを含む高グルコースＤＭＥＭ
培地に接種され、５％ＣＯ_２３７°Ｃ環境下に置いた。Ｃ２６細胞（６×１０^６細胞
／フラスコ）を継代しながら、２０ｍＬの培地を加えて４８時間継代培養した。Ｃ２６上
清は、Ｃ２６培地を１０００ｒｐｍで３分間、次に４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し
得られた。Ｃ２６上清と２％ＨＳ分化培地を１：１（体積比）で筋萎縮誘発培地として混
合した。対照群に２％ＨＳ分化培地を加え、他の各群に等量の筋萎縮誘発培地を添加した
。その中、一つはモデルグループとして、残りは実験群として薬物を投与した。同時に、
カルバモ（ジチオペルオキソ）チオエート化合物を以下の濃度勾配で細胞に加えた。

ここで、シリル番号は図面の番号と対応し、即ち、図１－４６は表１のシリル番号１－
４６と対応する。μＭはμｍｏｌ／Ｌと言う。

Ｗｈｅｒｅｉｎ，ｔｈｅｓｅｒｉａｌｎｕｍｂｅｒｓｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄ
ｔｏｔｈｅｎｕｍｂｅｒｓｏｆｔｈｅａｃｃｏｍｐａｎｙｉｎｇｆｉｇｕｒ
ｅｓ，ｔｈａｔｉｓ，Ｆｉｇｕｒｅ１－４６ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｔｏｔ
ｈｅｓａｍｐｌｅｓｏｆｓｅｒｉａｌｎｕｍｂｅｒｓ１－４６ｉｎＴａｂ
ｌｅ１． μＭｒｅｆｅｒｓｔｏ μｍｏｌ／Ｌ．
筋管直径の測定方法は以下の通り：
４８時間反応後、筋管を固定液（無水エタノール：ホルムアルデヒド：氷酢酸の体積比
＝２０：２：１）で１時間以上固定し、ヘマトキシリン・エオジン染色法で染色し、高
倍率顕微鏡下に置いて画像を取得し、ｉｍａｇｅＪを用いて筋管の直径を数えた。筋萎
縮の逆転率は次式により算出した。

筋萎縮の逆転率＝（薬物投与群の筋管の平均値－モデル群の筋管の平均値）／（対照群
の筋管の平均値－モデル群の筋管の平均値）×１００％
結果と結論：
図面１－４６はＣ２６細胞培養培地によって誘発されたＣ２Ｃ１２成熟筋管萎縮を軽減
するカルバモ（ジチオペルオキソ）チオエート類似物のＨＥ染色の代表的な画像であり、
表２は筋管統計結果である。図面１－４６と表２により、カルバモ（ジチオペルオキソ）
チオエート類似物は濃度依存的に、筋萎縮に対する顕著的な逆転作用を示した。以下の結
果を踏まえ、長鎖置換カルバモ（ジチオペルオキソ）チオエートは基本的に筋萎縮に対す
る良い逆転効果を示したことが見出した。しかし、その効果は鎖の長さと密接に相関して
いる。その中、化合物４が無細胞毒性の１２．５ μＭ濃度下、９２．８３％筋萎縮逆転
率で、一番顕著的な効果を示した。この化合物は、更なる研究開発の候補として望んでい
る。ただし、鎖長が１８個炭素原子の場合（化合物８）、活性が低くなった。

［実施例１９］
化合物４の３Ｔ３－Ｌ１脂肪細胞の脂肪分解を緩和する実験結果
グリセロールアッセイによって細胞内脂質含有量を評価した。グリセロールはグリセロ
ールキナーゼによってリン酸化され、グリセロール３－リン酸になる。グリセロール３－
リン酸はグリセロリン酸オキシダーゼによって酸化され、過酸化水素を生じる。ペルオキ
シダーゼの存在下で、発色基質はベンゾキノンイミンに転換され、その光学濃度はグリセ
ロール濃度に正比例する。

以上の方法により、脂肪分解細胞モデルに対する薬物の効果を評価できる。方法は以下
の通り：
３Ｔ３－Ｌ１細胞を６－ウェルプレートの１０％ＦＢＳと１％Ｐ／Ｓを含む高グルコー
スＤＭＥＭ培地に接種し、５％ＣＯ_２３７°Ｃ環境下に置いた。細胞がコンフルエン
トになった後、また３日間融合させ、分化誘導を始まった。分化１回目は、０．５ｍＭ
ＩＢＭＸ、５ｍｇ／ｍＬインスリン、１μＭデキサメタゾン、１０％ＦＢＳと１％Ｐ／Ｓ
を含む高グルコースＤＭＥＭ培地に３Ｔ３－Ｌ１細胞を７２時間で分化した；分化２回目
は５ｍｇ／ｍＬインスリン、１０％ＦＢＳと１％Ｐ／Ｓを含む高グルコースＤＭＥＭ培地
に、３Ｔ３－Ｌ１細胞を７２時間で分化した；分化３回目は１０％ＦＢＳと１％Ｐ／Ｓを
含む高グルコースＤＭＥＭ培地に３Ｔ３－Ｌ１細胞を７２時間で分化した。分化が完成し
たら、細胞中に大量の油滴が見つかった。また、Ｃ２６細胞をＴ７５フラスコの１０％Ｆ
ＢＳと１％Ｐ／Ｓを含む高グルコースＤＭＥＭ培地に接種され、５％ＣＯ_２３７°Ｃ
環境下に置いた。Ｃ２６細胞（６×１０^６細胞／フラスコ）を継代しながら、１５ｍＬ
フェノールレッドを含まない高グルコースＤＭＥＭ培地を、コンフルエントな細胞を有す
るＴ７５フラスコに加えて、４８時間継代培養した。Ｃ２６上清は、Ｃ２６培地を１００
０ｒｐｍで３分間、次に４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し得られた。そのＣ２６上清
とフェノールレッドを含まない高グルコースＤＭＥＭ培地を１：１（体積比）で脂肪分解
誘発培地として混合した。対照群にフェノールレッドを含まない高グルコースＤＭＥＭ培
地を加え、他の各群に等量の脂肪分解誘発培地を添加した。その中、一つはモデルグルー
プとして、残りは実験群として薬物を投与した。同時に、化合物４原液を１２．５ μＭ
、２５ μＭ、５０ μＭ、１００ μＭの濃度勾配で細胞に加えた。

グリセロール検出方法は以下の通り：４８時間反応後、上清のグリセロール含有量は北
京Ａｐｐｌｙｇｅｎ遺伝子工学有限会社から購入されたグリセロール検出キットを使用し
て検出された。

結果と結論：図面４７を参照する。

図面４７は化合物４のグリセロール検出結果を示す。図面４７に示すように、化合物４
は濃度依存的に、Ｃ２６細胞培養培地によって誘導された３Ｔ３－Ｌ１成熟脂肪細胞から
放出されたグリセロールを減少することが見出された。対照群、モデル群、実験群１、実
験群２、実験群３及び実験群４の細胞グリセロール含有量（Ｃｏｎｔｅｎｔｏｆｃｅ
ｌｌｕｌａｒｇｌｙｃｅｒｏｌ）は、それぞれ２８７．４４ μＭ，４４１．９５
μＭ，３７９．４４ μＭ，３４７．１４ μＭ，３１３．６７ μＭと３１０
．９５ μＭでした。

［実施例２０］
化合物４が投与されたがん悪液質動物モデルの実験結果、方法は以下の通り：
Ｃ２６細胞をＴ７５フラスコの１０％ＦＢＳと１％Ｐ／Ｓを含むＲＰＭＩ－１６４０培地
に接種され、５％ＣＯ_２３７°Ｃ環境下に置いた。Ｃ２６培地を１０００ｒｐｍで３
分間遠心分離し、氷冷ＰＢＳ緩衝液で残りの培地を洗浄し得られたＣ２６細胞は、１×１
０^７細胞／ｍＬの細胞懸濁液に調製された。その後の接種のため、細胞懸濁液を１×１
０^６細胞／マウスで、ＢＡＬＢ／ｃマウスの左右脇下に接種した。腫瘍が約８００ｃ
ｍ^３になったら、その腫瘍を取り出し、３．５ｍＬ氷冷生理食塩水にホモジナイズして
腫瘍組織懸濁液を得た。接種するマウスは体重に基づいてグループ化され、細胞懸濁液を
１００ μＬ／マウスでＢＡＬＢ／ｃマウスの左脇下に接種した。薬品投与は接種翌日か
らでした。化合物４をＤＭＳＯに溶解した後、予熱したＰＢＳ溶液（３７ °Ｃ）と混和
し、１ｍｇ／ｍＬ（３％ＤＭＳＯ＋２％無水エタノール＋１％ポリオキ
シエチレンひまし油）の最終濃度で、均質で安定した溶液になった。投与量は５ｍｇ／ｋ
ｇで、投与経路は強制経口投与（ｉ．ｇ）でした。マウスの体重、体温、腫瘍サイズ及び
食物摂取量を毎日モニターした。モデル群のマウスは１６日後に約１０％の体重減少によ
り末期悪液質と判断された。マウス四肢筋肉の握力を測定した後、マウスを頸椎脱臼し、
腓腹筋、精巣上体脂肪及び腫瘍のサンプルを取り出し、重量を測定した。

筋肉握力の測定方法は以下の通り：研究者は右手でマウスをしっかりと握り、「ＹＬＳ
－１３Ａラットとマウスの握力測定器」にマウスを置き、左手で把持板を安定させながら
、マウスの前肢が把持板をしっかりと握るようになった。その後、研究者はゆっくりと左
手を把持板から離した同時に、すぐに右手でマウスの尾をゆっくりと後ろに引きた。最後
、マウスの前肢が把持板から離れ、握力が測定された。各マウスを８回繰り返し、８回の
平均値は各マウスの骨格筋強度指数となる。

結果と結論：図面４８－５８にある三つ曲線はそれぞれ健康群、Ｃ２６腫瘍モデル群及
び投薬群（化合物４を投薬した群、その中、化合物４は５ｍｇ／ｋｇで投与された）を
表示する。

図面４８－５８はマウスの生存期間中に、担がん体重（Ｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔｗｉ
ｔｈｔｕｍｏｒ）（図４８）、腫瘍を除いた体重（Ｔｕｍｏｒ－ｆｒｅｅｂｏｄｙ
ｗｅｉｇｈｔ）（図４９）、腫瘍の体積（Ｔｕｍｏｒｖｏｌｕｍｅ）（図５０）及び実
際の腫瘍の写真（図５１）を示す。その中、担がん体重と腫瘍を除いた体重は８匹マウス
の平均体重、腫瘍の体積は８匹マウスの腫瘍の平均体積、実際の腫瘍の写真は８匹マウス
の腫瘍の写真である。図４８に示すように、健康群マウスの体重は増し続けたが、Ｃ２６
腫瘍モデル群担がんマウスの体重は１１日目から減少し、最後まで減少し続けた。図４９
に示すように、腫瘍を除いた体重も同じように減少した。一方、化合物４を投薬した群は
大幅にマウスの体重減少を緩和し、また、実験の終わりまでに、担がん体重と腫瘍を除い
た体重が、両方ともＣ２６腫瘍モデル群により高かった。その差は統計学的に有意であっ
た（ｐ＜０．０１）。しかしながら、図５０と５１に示ように、化合物４を投薬した群の
腫瘍体積はＣ２６腫瘍モデル群よりわずかに減少されたが、その差は有意ではなかった。
そのため、化合物４がＣ２６腫瘍の増殖に対する有意な阻害効果がないと示唆された。

マウスの生存期間中の１日平均食物摂取量（Ｄａｉｌｙｆｏｏｄｉｎｔａｋｅ）と
累積食物摂取量（Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｖｅｆｏｏｄｉｎｔａｋｅ）は、８匹マウス
の平均値であり、図５２と５３のように示された。Ｃ２６腫瘍モデル群のマウスは健康群
より食物摂取量において有意な減少を示した。化合物４を投薬した群はＣ２６腫瘍モデル
群より高い食物摂取量を示し、食欲が改善されたことを示唆する。

図５４と５５は、マウスの腓腹筋の質量（Ｇａｓｔｒｏｃｎｅｍｉｕｓｗｅｉｇｈｔ
）と腓腹筋の実際の写真を示す。腓腹筋量は８匹マウスの平均値であり、腓腹筋の実際の
写真は８匹マウス／グループの結果である。図５４と５５に示すように、Ｃ２６腫瘍モデ
ル群のマウスの腓腹筋量は健康群より大幅に軽く、その差は統計学的に有意であった（ｐ
＜０．００１）。化合物４は腓腹筋の萎縮を有意に緩和した（ｐ＜０．０５）。図５６
はマウス四肢筋肉の握力（Ｇｒａｓｐ）を示した。Ｃ２６腫瘍モデル群のマウスの筋肉握
力は、健常群及び化合物４を投薬した群より大幅に低く、その差は統計学的に有意であっ
た（ｐ＜０．００１）。化合物４は、筋肉の握力を大幅に高める効果があった。（ｐ＜
０．０５）。

図５７と５８はマウスの精巣上体脂肪量（ｅＷＡＴｗｅｉｇｈｔ）と精巣上体脂肪の
実際の写真を示す。写真に示すように、Ｃ２６腫瘍モデル群のマウスの精巣上体脂肪量は
健康群及び化合物４を投薬した群より大幅に軽く、その差は統計学的に有意であった（ｐ
＜０．０１）。化合物４は精巣上体脂肪量を大幅に増加する効果があった（ｐ＜０．０５
）。

以上の結果により、化合物４は腫瘍体積に影響がなく、がん悪液質によって引き起こさ
れる体重減少、筋萎縮、脂肪分解及び体温低下を軽減し、食欲を改善することが示唆され
た。

上述は本発明の好ましい実施形態であり、本発明の技術分野における通常の技術者にと
って、本発明の方法から逸脱することなく、いくつかの補足及び改善を行うことが可能で
あり、これらの補足及び改善も、本発明の保護範囲とするべきである。

Claims

カルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物又はその医薬的に許容可能な塩であっ
て、前記化合物が以下の一般式Ｉで示される：

式中、ｍは１～１１の範囲内であり、好ましくは１～９の範囲内であり；Ｘは含窒素脂肪
族複素環であり、前記脂肪族複素環の中に存在する窒素はチオカルボニル基と隣接する。
式中、ｍは３～５の範囲内であり、好ましくは５である、請求項１に記載のカルバモ（
ジチオペルオキソ）チオレート化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
前記脂肪族複素環の中のヘテロ原子は酸素を有する、請求項１又は２に記載のカルバモ
（ジチオペルオキソ）チオレート化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
前記含窒素脂肪族複素環は飽和単環式脂肪族複素環、又はその融合環もしくはスピロ誘
導体から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載のカルバモ（ジチオペルオキソ
）チオレート化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
前記含窒素飽和単環式脂肪族複素環の環の原子数は４～７の範囲内であり、好ましくは
４員環、５員環又は６員環である含窒素飽和単環式脂肪族複素環である、請求項４に記載
のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
前記含窒素飽和単環式脂肪族複素環はピロリジン、置換ピロリジン、ピペリジン、モル
ホリン、アゼチジン、ピペラジンから選択され、好ましくはピロリジンである、請求項４
又は５に記載のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物又はその医薬的に許容可
能な塩。
含窒素飽和単環式脂肪族複素環と結合して融合環またはスピロ環を形成する環の原子数
は４～６の範囲内である、請求項４～６のいずれか１項に記載のカルバモ（ジチオペルオ
キソ）チオレート化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
含窒素飽和単環式脂肪族複素環と結合して融合環またはスピロ環を形成する環は以下か
ら選択される、請求項７に記載のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物又はそ
の医薬的に許容可能な塩。
前記含窒素脂肪族複素環は置換基を有し、前記置換基はヒドロキシ基又はＣ_１－Ｃ_４ア
ルキル基であれば良い、請求項１～８のいずれか１項に記載のカルバモ（ジチオペルオキ
ソ）チオレート化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
前記含窒素脂肪族複素環はピロリジン、置換ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ア
ゼチジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、オクタヒドロ－１Ｈ－インドール
、オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール又は２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オク
タンから選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載のカルバモ（ジチオペルオキソ
）チオレート化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
前記含窒素脂肪族複素環はピロリジン、オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール、アゼチ
ジン又は２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタンから選択され、好ましくはピロ
リジンである、請求項１～１０のいずれか１項に記載のカルバモ（ジチオペルオキソ）チ
オレート化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
以下の化合物、又はその置換された含窒素脂肪族複素環の誘導体から選択される、請求
項１～１０のいずれか１項に記載のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物又は
その医薬的に許容可能な塩。
医薬的に許容可能な添加剤と請求項１～１２のいずれか１項に記載のカルバモ（ジチオ
ペルオキソ）チオレート化合物又はその医薬的に許容可能な塩とを含み、好ましくは前記
添加剤は医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
請求項１～１２のいずれか１項に記載のカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合
物又はその医薬的に許容可能な塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物を含む、抗悪液質
薬品、特に抗がん悪液質薬品の製造中の使用。