JP2023505509A - ポリエチレングリコール複合薬、ならびにその調製方法およびその使用 - Google Patents

ポリエチレングリコール複合薬、ならびにその調製方法およびその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は医薬の技術分野、特にポリエチレングリコール複合薬、その調製方法およびその使用に関し、特に式（Ｉ）で表されるポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩に関する。本開示はまた、ポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法、ポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物、および薬物の調製におけるポリエチレングリコール複合薬または薬学的に許容可能な塩の使用に関する。【化１】TIFF2023505509000392.tif40170

Description

本開示は医薬の技術分野に属し、ポリエチレングリコール複合薬、ならびにその調製方法およびその使用に関する。
ＰＥＧ化された薬物は元の薬物よりも大きな利点を有し、薬物分子の水溶性を向上させることができ、これはパクリタキセル、カンプトテシンまたは白金誘導体等の溶解度が極めて低い分子にとって重要である。ＰＥＧ化された薬物はまた、薬物の凝集、免疫原性および抗原性を阻害または低減することができる。
ほとんどの小分子薬物は血液循環中に数分間しか留まることができないのに対し、ポリマー－（抗癌剤）複合体は数十時間、数百時間またはそれ以上留まることができ、そのため「血管透過性および保持力の向上」の効果、すなわち、腫瘍毛細血管の漏れによって引き起こされるＥＰＲ効果に貢献する。流体力学的体積の増加により、薬物の腎排泄を弱めることができ、薬物を酵素分解から保護することができ、血漿中の薬物の半減期を延長することができ、薬物の生物学的利用能を高めることができる。抗癌剤は、ポリマー－（抗癌剤）複合体のパッシブターゲティングまたはアクティブターゲティングにより、癌に罹患した臓器、組織または細胞に高度に濃縮され得るため、全身に広がる小分子薬物によって引き起こされる毒性の副作用が大幅に軽減される。薬物の細胞吸収がエンドサイトーシス経路に制限され得、これによりリソソームへの薬物送達が促進されるため、ｐ－糖タンパク質の排出によって引き起こされる薬物耐性が回避される。ポリマー－（抗癌剤）複合体は免疫機能を刺激または回復することもでき、これにより癌細胞の破壊が促進される。
米国のＮＥＫＴＡＲ社およびＥＮＺＯＮ社のポリエチレングリコール複合薬技術は大きな成功を収めている。現在、１５種類の薬物が米国ＦＤＡにより市場参入が承認されている。さらに、３６種類の新薬が第Ｉ相、第ＩＩ相、第ＩＩＩ相の臨床試験を受けているか、または新薬承認申請（ＮＤＡ）の段階にある。しかしながら、上記のＰＥＧ化された薬剤は、すべて単剤のＰＥＧ化薬物である。
中国特許ＺＬ２０１５１０９９６２０５．４に開示されているように、化学療法薬であるゲムシタビンとＣｈｋ１阻害剤ＡＺＤ７７６２とが４アームのポリエチレングリコール担体に同時に結合される。Ｃｈｋ１阻害剤は、それ自体には抗癌効果はないが、化学療法薬であるゲムシタビンと組み合わせると、化学療法薬の効果を高めることができる。中国の特許ＺＬ２０１７１０７６１４４１．７およびＺＬ２０１７１０７６１５７２．５に開示されているように、２つの抗癌剤がポリエチレングリコールの１つの結合部位に同時に結合されることにより、異なる生物学的シグナルの経路または標的を介した癌細胞の阻害、および異なる治療方法の自由な組み合わせが実現される。
本開示の発明者は、特にポリエチレングリコール複合薬の薬物担持量を便利に増加させることができ、薬物の位置および二重または複数回投与薬物の種類および比率を調整することができる適切な結合基（尿素カルボニル、スクシニル等の拡張結合基を含む）を選択して、ポリエチレングリコール複合薬の構造を独自に設計し、それにより以下の開示を提供する。
一つの態様において、本開示は、式（Ｉ）のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩に関する；
Figure 2023505509000002
 ［式中、
ＰＥＧは単一アームまたはマルチアームのポリエチレングリコール部分であり、ｊはＰＥＧ１のアームの数を表し、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｗ１およびＷ２は下記のように定義される。
一つの態様において、本開示は、本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を治療的および／または予防的に有効な量で含む医薬組成物を提供する。
一つの態様において、本開示は、疾患（癌等）を治療および／または予防するための薬物の調製における、本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。上記疾患は、ポリエチレングリコール複合薬の有効成分によって治療される病気を指す。
一つの態様において、本開示はさらに、本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩、または本開示の医薬組成物を含む注射液を提供する。
本開示はさらに、本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法および中間体を提供する。
１．ポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩
一つの態様において、本開示は、式（Ｉ）のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を提供する；
Figure 2023505509000003
 ［式中、
ＰＥＧは単一アームまたはマルチアームのポリエチレングリコール部分であり；ｊはＰＥＧ１のアームの数（例えば、１、２、４または８）を表し；
Ｘ１は
Figure 2023505509000004
 から選択され；ｊが１より大きい場合（２、４または８等）、同時に複数（２、４または８等）のＸ１が存在してもよく、この場合Ｘ１は同じであってもよくまたは異なっていてもよく；
ＹはＬｙｓ（リジン残基）またはＧｌｕ（グルタミン酸残基）を表し；ｊが１より大きい場合（２、４または８等）、同時に複数（２、４または８等）のＹが存在し、この場合Ｙは同じであるかまたは異なり；
Ｘ２は
Figure 2023505509000005
 から選択され；ｊが１より大きい場合（２、４または８等）、同時に複数（２、４または８等）のＸ２が存在してもよく、この場合Ｘ２は同じであってもよくまたは異なっていてもよく；
Ｗ１は
Figure 2023505509000006
 から選択され；ｊが１より大きい場合（２、４または８等）、同時に複数（２、４または８等）のＷ１が存在してもよく、この場合Ｗ１は同じであってもよくまたは異なっていてもよく；
Ｑは
Figure 2023505509000007
 を表し；
Ｚ０、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、
Figure 2023505509000008
 から選択され；
Ｚ０、Ｚ１およびＺ２は同じであってもよくまたは異なっていてもよく、複数のＺ０、複数のＺ１または複数のＺ２が同時に存在する場合、Ｚ０は同じであるかまたは異なり、Ｚ１は同じであるかまたは異なり、またはＺ２が同じであるかまたは異なり；
Ｎ１、Ｎ２およびＮ３はそれぞれ独立して、Ｇ（グリシン残基）またはＧＦＬＧ（グリシン－フェニルアラニン－ロイシン－グリシン）であってよく；Ｎ１、Ｎ２およびＮ３は同じであってもよくまたは異なっていてもよく、複数のＮ１、複数のＮ２または複数のＮ３が同時に存在する場合、Ｎ１は同じであるかまたは異なり、Ｎ２は同じであるかまたは異なり、またはＮ３は同じであるかまたは異なり；
ＡＣ１、ＡＣ２およびＡＣ３は薬物分子（例えば、抗腫瘍活性を有する薬物分子）であり；ＡＣ１、ＡＣ２およびＡＣ３は同じであってもよくまたは異なっていてもよく、複数のＡＣ１、複数のＡＣ２または複数のＡＣ３が同時に存在する場合、ＡＣ１は同じであるかまたは異なり、ＡＣ２は同じであるかまたは異なり、またはＡＣ３は同じであるかまたは異なり；
Ｗ２は
Figure 2023505509000009
 から選択され；ｊが１より大きい場合（２、４または８等）、同時に複数（２、４または８等）のＷ２が存在してもよく、この場合Ｗ２は同じであってもよくまたは異なっていてもよく；
Ｑ’は
Figure 2023505509000010
 を表し；
Ｚ０’、Ｚ１’およびＺ２’はそれぞれ独立して、
Figure 2023505509000011
 から選択され；
Ｚ０’、Ｚ１’およびＺ２’は同じであってもよくまたは異なっていてもよく、複数のＺ０、複数のＺ１または複数のＺ２が同時に存在する場合、Ｚ０は同じであるかまたは異なり、Ｚ１は同じであるかまたは異なり、またはＺ２同じであるかまたは異なり；
Ｎ１’、Ｎ２’およびＮ３’はそれぞれ独立して、ＧまたはＧＦＬＧであってよく；Ｎ１’、Ｎ２’およびＮ３’は同じであってもよくまたは異なっていてもよく、複数のＮ１、複数のＮ２または複数のＮ３が同時に存在する場合、Ｎ１は同じであるかまたは異なり、Ｎ２は同じであるかまたは異なり、またはＮ３は同じであるかまたは異なり；
ＡＣ１’、ＡＣ２’およびＡＣ３’は薬物分子（例えば、抗腫瘍活性を有する薬物分子）であり；ＡＣ１’、ＡＣ２’およびＡＣ３’は同じであってもよくまたは異なっていてもよく、複数のＡＣ１、複数のＡＣ２または複数のＡＣ３が同時に存在する場合、ＡＣ１は同じであるかまたは異なり、ＡＣ２は同じであるかまたは異なり、またはＡＣ３は同じであるかまたは異なる。］。
いくつかの実施形態において、本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩は、下記の１つ以上の特徴を有する：
（１）ＰＥＧが単一アームまたは４アームのポリエチレングリコール部分である；
（２）ＰＥＧの数平均分子量が５ｋ～１０ｋ、１０ｋ～２０ｋまたは２０ｋ～４０ｋである；
（３）ＡＣ１、ＡＣ２、ＡＣ３、ＡＣ１’、ＡＣ２’、ＡＣ３’がそれぞれ独立して、ＬＰＴ、ＰＣＢ、ＳＢ７、ＰＫＡ、ＡＢＲおよびＳＮ３８から選択され；
（４）ＹがＬｙｓを表す場合、Ｘ１がＬｙｓのα－アミノ基に結合している；
（５）ＹがＬｙｓを表す場合、Ｘ１がＬｙｓのε－アミノ基に結合している；
（６）ＹがＧｌｕを表す場合、Ｘ１がＬｙｓのα－カルボキシル基に結合している；
（７）ＹがＧｌｕを表す場合、Ｘ１がＬｙｓのγ－カルボキシル基に結合している；
（８）Ｎ１およびＮ２が両方ともＧＦＬＧである；
（９）Ｎ１、Ｎ２およびＮ３がすべてＧＦＬＧである；
（１０）Ｎ１およびＮ２が両方ともＧである；
（１１）Ｎ１、Ｎ２およびＮ３がすべてＧである；
（１２）Ｎ１’およびＮ２’が両方ともＧＦＬＧである；
（１３）Ｎ１’、Ｎ２’およびＮ３’がすべてＧＦＬＧである；
（１４）Ｎ１’およびＮ２’が両方ともＧである；および
（１５）Ｎ１’、Ｎ２’およびＮ３’がすべてＧである。
いくつかの実施形態において、ＡＣ１およびＡＣ２は：
（１）ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＰＣＢである組み合わせ；
（２）ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＬＰＴである組み合わせ；および
（３）ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＳＮ３８である組み合わせ
から選択される。
いくつかの実施形態において、ＡＣ１’およびＡＣ２’は：
（４）ＡＣ１’およびＡＣ２’が両方ともＬＰＴである組み合わせ；
（５）ＡＣ１’がＳＢ７であり、ＡＣ２’がＬＰＴである組み合わせ；
（６）ＡＣ１’およびＡＣ２’が両方ともＰＣＢである組み合わせ；および
（７）ＡＣ１’およびＡＣ２’が両方ともＡＢＲである組み合わせ
から選択される。
いくつかの実施形態において、ＡＣ１、ＡＣ２およびＡＣ３はすべてＳＮ３８である。
いくつかの実施形態において、ＡＣ１’、ＡＣ２’およびＡＣ３’はすべてＳＮ３８である。
いくつかの実施形態において、本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩は、下記の１つ以上の特徴を有する：
（１）Ｎ１がＧＦＬＧであり、ＡＣ１がＳＢ７である；
（２）Ｎ１およびＮ２が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＬＰＴである；
（３）Ｎ１およびＮ２が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＰＣＢである；
（４）Ｎ１、Ｎ２およびＮ３がすべてＧであり、ＡＣ１、ＡＣ２およびＡＣ３がすべてＳＮ３８である；
（５）Ｎ１がＧＦＬＧであり、ＡＣ１がＰＣＢである；
（６）Ｎ１’およびＮ２’が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’およびＡＣ２’が両方ともＬＰＴである；
（７）Ｎ１’およびＮ２’が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’がＳＢ７であり、ＡＣ２’がＬＰＴである；
（８）Ｎ１’およびＮ２’が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’およびＡＣ２’が両方ともＰＣＢである；
（９）Ｎ１’がＧＦＬＧであり、ＡＣ１’がＰＫＡである；
（１０）Ｎ１’およびＮ２’が両方ともＧであり、ＡＣ１’およびＡＣ２’が両方ともＡＢＲである；
（１１）Ｎ１’、Ｎ２’およびＮ３’がすべてＧであり、ＡＣ１’、ＡＣ２’およびＡＣ３’がすべてＳＮ３８である；
（１２）Ｎ１’およびＮ２’が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’がＳＢ７であり、ＡＣ２’がＰＣＢである；
（１３）Ｎ１およびＮ２が両方ともＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＳＮ３８である；および
（１４）Ｎ１’がＧであり、ＡＣ１’がＳＮ３８である。
いくつかの実施形態において、本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩において、ＰＥＧは単一アームのポリエチレングリコール部分であり、Ｘ１はＰＥＧの末端またはＰＥＧ内で結合している。いくつかの実施形態において、Ｘ１がＰＥＧ内で結合している場合、Ｘ１は
Figure 2023505509000012
 を表す。
いくつかの実施形態において、本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩において、ＹはＬｙｓを表す。
いくつかの実施形態において、ＹはＬｙｓを表し、Ｘ２は
Figure 2023505509000013
 であり；Ｘ１は
Figure 2023505509000014
 から選択され；
Ｗ１は
Figure 2023505509000015
 から選択され；
Ｗ２は
Figure 2023505509000016
 から選択される。
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは数平均分子量１０ｋ～２０ｋまたは２０ｋ～４０ｋの単一アームのポリエチレングリコール部分である。
いくつかの実施形態において、Ｗ１は
（１）
Figure 2023505509000017
 であり、式中、Ｚ１は
Figure 2023505509000018
 であり、Ｚ０は
Figure 2023505509000019
 であり；いくつかの実施形態において、Ｎ１およびＮ２は両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２は両方ともＬＰＴであり；
（２）
Figure 2023505509000020
 であり、式中、Ｚ２は
Figure 2023505509000021
 であり、Ｚ１は
Figure 2023505509000022
 であり、Ｚ０は
Figure 2023505509000023
 であり；いくつかの実施形態において、Ｎ１およびＮ２は両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２は両方ともＬＰＴであり；
（３）
Ｎ１－ＡＣ１であり、式中、Ｎ１はＧＦＬＧであり；いくつかの実施形態において、ＡＣ１はＳＢ７である
から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｗ２は
（１）
Figure 2023505509000024
 であり、式中、Ｚ１’は
Figure 2023505509000025
 であり、Ｚ０’は
Figure 2023505509000026
 であり；いくつかの実施形態において、Ｎ１’およびＮ２’は両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’およびＡＣ２’は両方ともＬＰＴである；
（２）
Ｑ’であり、式中、Ｚ０’は
Figure 2023505509000027
 であり；いくつかの実施形態において、Ｎ１’およびＮ２’は両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’はＳＢ７であり、ＡＣ２’はＬＰＴである；
（３）
Figure 2023505509000028
 であり、式中、Ｚ２’は
Figure 2023505509000029
 であり、Ｚ１’は
Figure 2023505509000030
 であり、Ｚ０’は
Figure 2023505509000031
 であり；いくつかの実施形態において、Ｎ１’およびＮ２’は両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’およびＡＣ２’は両方ともＬＰＴである；および
（４）
Figure 2023505509000032
 であり、式中、Ｚ２’は
Figure 2023505509000033
 であり、Ｚ１’は
Figure 2023505509000034
 であり、Ｚ０’は
Figure 2023505509000035
 であり；いくつかの実施形態において、Ｎ１’およびＮ２’は両方ともＧであり、ＡＣ１’およびＡＣ２’は両方ともＡＢＲである
から選択される。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬は、
Figure 2023505509000036
Figure 2023505509000037
Figure 2023505509000038
Figure 2023505509000039
 から選択される構造を有する。
いくつかの実施形態において、ＹはＬｙｓを表し、Ｘ２は
Figure 2023505509000040
 であり；
Ｘ１は
Figure 2023505509000041
 から選択され；
Ｗ１は
Figure 2023505509000042
 から選択され；
Ｗ２は
Figure 2023505509000043
 から選択される。
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは数平均分子量が５ｋ～２０ｋまたは２０ｋ～４０ｋである単一アームまたは４アームのポリエチレングリコール部分である。
いくつかの実施形態において、Ｗ１は
（１）
Ｑであり、式中、Ｚ０は
Figure 2023505509000044
 であり；いくつかの実施形態において、Ｎ１およびＮ２は両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２は両方ともＰＣＢである；
（２）
Figure 2023505509000045
 であり、式中、Ｚ１は
Figure 2023505509000046
 であり、Ｚ０は
Figure 2023505509000047
 であり；いくつかの実施形態において、Ｎ１、Ｎ２およびＮ３はすべてＧであり、ＡＣ１、ＡＣ２およびＡＣ３はすべてＳＮ３８である；
（３）
Ｎ１－ＡＣ１であり、式中、Ｎ１はＧＦＬＧであり；いくつかの実施形態において、ＡＣ１はＰＣＢである；
（４）
Figure 2023505509000048
 であり、式中、Ｚ１は
Figure 2023505509000049
 であり、Ｚ０は
Figure 2023505509000050
 であり；いくつかの実施形態において、Ｎ１およびＮ２は両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２は両方ともＰＣＢである；および
（５）
Figure 2023505509000051
 であり、式中、Ｚ２およびＺ０は両方とも
Figure 2023505509000052
 であり、Ｚ１は
Figure 2023505509000053
 であり；いくつかの実施形態において、Ｎ１およびＮ２は両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２は両方ともＰＣＢである
から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｗ２は
（１）
Ｎ１’－ＡＣ１’であり、式中、Ｎ１’はＧＦＬＧであり；いくつかの実施形態において、ＡＣ１’はＰＫＡである；
（２）
Figure 2023505509000054
 であり、式中、Ｚ１’は
Figure 2023505509000055
 であり、Ｚ０’は
Figure 2023505509000056
 であり；いくつかの実施形態において、Ｎ１’、Ｎ２’およびＮ３’はすべてＧであり、ＡＣ１’、ＡＣ２’およびＡＣ３’はすべてＳＮ３８である；
（３）Ｎ１’－ＡＣ１’であり、式中、Ｎ１’はＧＦＬＧであり；いくつかの実施形態において、ＡＣ１’はＳＢ７である；および
（４）
Ｑ’であり、式中、Ｚ０’は
Figure 2023505509000057
 であり；いくつかの実施形態において、Ｎ１’およびＮ２’は両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’はＳＢ７であり、ＡＣ２’はＰＣＢである
から選択される。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬は、
Figure 2023505509000058
Figure 2023505509000059
Figure 2023505509000060
Figure 2023505509000061
Figure 2023505509000062
 から選択される構造を有する。
いくつかの実施形態において、本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩において、ＹはＧｌｕを表す。
いくつかの実施形態において、ＹはＧｌｕを表し、Ｘ２は
Figure 2023505509000063
 であり；Ｘ１は－ＮＨ－であり；Ｗ１はＮ１－ＡＣ１であり；Ｗ２は
Figure 2023505509000064
 を表す。
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは数平均分子量１０ｋ～２０ｋの単一アームのポリエチレングリコール部分である。
いくつかの実施形態において、Ｎ１はＧＦＬＧであり、ＡＣ１はＳＢ７である。
いくつかの実施形態において、Ｚ２’は
Figure 2023505509000065
 であり、Ｚ１’は
Figure 2023505509000066
 であり、Ｚ０’は
Figure 2023505509000067
 である。
いくつかの実施形態において、Ｎ１’およびＮ２’は両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’およびＡＣ２’は両方ともＬＰＴである。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬は、下記の構造を有する：
Figure 2023505509000068
いくつかの実施形態において、ＹはＧｌｕを表し、Ｘ２は
Figure 2023505509000069
 であり；Ｘ１は－ＮＨ－であり；Ｗ１はＮ１－ＡＣ１であり；Ｗ２は
Figure 2023505509000070
 を表す。
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは数平均分子量１０ｋ～２０ｋの単一アームのポリエチレングリコール部分である。
いくつかの実施形態において、Ｎ１はＧＦＬＧであり、ＡＣ１はＳＢ７である。
いくつかの実施形態において、Ｚ２’およびＺ０’は
Figure 2023505509000071
 であり、Ｚ１’は
Figure 2023505509000072
 である。
いくつかの実施形態において、Ｎ１’およびＮ２’は両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’およびＡＣ２’は両方ともＰＣＢである。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬は、下記の構造を有する：
Figure 2023505509000073
いくつかの実施形態において、ＹはＧｌｕを表し、Ｘ２は
Figure 2023505509000074
 であり；Ｘ１は－ＮＨ－であり；Ｗ１はＱであり；Ｗ２はＮ１’－ＡＣ１’である。
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは数平均分子量２０ｋ～４０ｋの４アームのポリエチレングリコール部分である。
いくつかの実施形態において、Ｎ１およびＮ２は両方ともＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２は両方ともＳＮ３８である。
いくつかの実施形態において、Ｎ１’はＧであり、ＡＣ１’はＳＮ３８である。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬は、下記の構造を有する：
Figure 2023505509000075
本開示のポリエチレングリコール複合薬には、限定されないが、下記が包含される。
Figure 2023505509000076
Figure 2023505509000077
Figure 2023505509000078
Figure 2023505509000079
Figure 2023505509000080
Figure 2023505509000081
Figure 2023505509000082
Figure 2023505509000083
Figure 2023505509000084
２．医薬組成物およびその使用と調製
一つの態様において、本開示は、本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を治療的および／または予防的に有効な量で含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、該組成物は１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
本開示の医薬組成物は、任意の医薬的に許容される剤形に調製することができる。例えば、本開示の医薬組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒、溶液、懸濁液、シロップ、注射製剤（注射液、注射用滅菌粉末および注射用濃縮液を含む）、坐剤、吸入剤またはスプレーに調製することができる。
さらに、本開示の医薬組成物はまた、経口投与、非経口投与、直腸投与または肺投与等の任意の適切な投与方法により、そのような治療を必要とする患者または対象に適用され得る。経口投与の場合、医薬組成物は、経口製剤、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒等の経口固形製剤に調製され得；経口液剤、経口懸濁液、シロップ等の経口液体製剤にも調製され得る。医薬組成物が経口調製物に調製される場合、適切な充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤等が添加され得る。非経口投与の場合、医薬組成物は、注射液、注射用滅菌粉末および注射用濃縮液を含む注射調製物に調製され得る。医薬組成物が注射用製剤に調製される場合、それらは現在の医薬分野において慣用される方法によって製造され得る。注射用製剤を調製する場合、添加剤を添加する必要はないか、または薬物の性質に応じて適切な添加剤を添加することができる。直腸投与の場合、医薬組成物は坐剤等に調製することができる。肺投与の場合、医薬組成物を吸入剤またはスプレーにすることができる。
本開示の主題は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類および霊長類等の哺乳動物であり；より好ましくは、対象はヒトである。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は注射液の形態で調製される。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、癌を治療および／または予防するために用いられる。
一つの態様において、本開示は、疾患（癌等）を治療および／または予防するための薬剤の調製における、本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。上記疾患は、ポリエチレングリコール複合薬の有効成分によって治療される病気を指す。
一つの態様において、本開示は、有効量である本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を必要とする対象に投与することを含む、癌を治療および／または予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、癌は、結腸癌、白血病、リンパ腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、髄芽細胞腫、神経膠腫、乳癌、腺腫／カルチノイド、副腎皮質癌、膵島細胞癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、結腸直腸癌、皮膚癌、食道癌、眼癌、胆嚢癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、メラノーマ、カポジ肉腫、腎臓癌、口腔癌、肺癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、陰茎癌、前立腺癌、尿道癌、膣癌、外陰癌、肛門癌および肉腫、ならびにこれらの癌の転移から選択される。
一つの態様において、本開示はさらに、本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩、または本開示の医薬組成物を含む注射液を提供する。いくつかの実施形態において、生理食塩水（通常の生理食塩水）が注射液の担体として用いられる。
３．調製方法および中間体
一つの態様において、本開示は、本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法（方法１）であって、下記の工程：
工程１：中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２［式中、Ｙは遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基を有する。］を準備する工程；および
工程２：アミノ基を有するＰＥＧと中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２のＹとが結合するようにアミド化反応を行って、式（Ｉ）のポリエチレングリコール複合薬
［式中、アミノ基の数はｊで表され、アミノ基は遊離アミノ基または活性化アミノ基であり；
ＰＥＧ、Ｘ２、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２およびｊは、上記で定義された通りである。］
を得る工程
を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬において、ＹはＧｌｕを表し、Ｘ１は－ＮＨ－を表し、Ｗ１はＮ１－ＡＣ１を表し、Ｗ２は
Figure 2023505509000085
 を表す。
いくつかの実施形態において、方法１の中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２は、下記の工程：
工程１：中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２および中間体Ｗ２［式中、Ｘ２は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基を有し、Ｙは保護されたカルボキシル基を有し、Ｗ２は遊離アミノ基または活性化アミノ基を有する。］をそれぞれ準備する工程；
工程２：Ｘ２の遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基とＷ２の遊離アミノ基または活性化アミノ基とを反応させて、Ｗ１－Ｙ－Ｘ２とＷ２とを結合させる工程；および
工程３：Ｙの保護されたカルボキシル基を脱保護し、任意に活性化して中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２を得る工程
を含む方法によって調製される。
一つの態様において、本開示は、本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法（方法２）であって、下記の工程：
工程１：中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２［式中、Ｙは遊離アミノ基または活性化アミノ基を有する。］を準備する工程；および
工程２：カルボキシル基を有するＰＥＧと中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２のＹとが結合するようにアミド化反応を行って、式（Ｉ）のポリエチレングリコール複合薬
［式中、カルボキシル基の数はｊで表され、カルボキシル基は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基であり；
ＰＥＧ、Ｘ２、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２およびｊは、上記で定義された通りである。］
を得る工程
を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬において、ＹはＬｙｓを表す。
いくつかの実施形態において、方法２の中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２は、下記の工程：
工程１：中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２および中間体Ｗ２［式中、Ｙは保護されたアミノ基を有し、Ｘ２は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基を有し、Ｗ２は遊離アミノ基または活性化アミノ基を有する。］をそれぞれ準備する工程；
工程２：Ｘ２の遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基とＷ２の遊離アミノ基または活性化アミノ基とを反応させて、Ｗ１－Ｙ－Ｘ２とＷ２とを結合させる工程；および
工程３：Ｙの保護されたアミノ基を脱保護し、任意に活性化して中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２を得る工程
を含む方法によって調製される。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬において、ＹはＬｙｓを表し、Ｘ１およびＸ２は両方とも
Figure 2023505509000086
 である。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬において、ＹはＬｙｓを表し、Ｘ１は
Figure 2023505509000087
 であり、Ｘ２は
Figure 2023505509000088
 である。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬において、ＹはＬｙｓを表し、Ｘ１は
Figure 2023505509000089
 であり、Ｘ２は
Figure 2023505509000090
 である。
いくつかの実施形態において、方法２の中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２は、下記の工程：
工程１：中間体Ｗ１－Ｙおよび中間体Ｘ２－Ｗ２［式中、Ｙは２つのアミノ基を有し、１つは遊離アミノ基または活性化アミノ基であり、もう１つは保護されたアミノ基であり、Ｘ２は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基である。］をそれぞれ準備する工程；
工程２：Ｙの遊離アミノ基または活性化アミノ基とＸ２の遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基とを反応させて、Ｗ１－ＹとＸ２－Ｗ２とを結合させる工程；および
工程３：Ｙの保護されたアミノ基を脱保護し、任意に活性化して中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２を得る工程
を含む方法によって調製される。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬において、ＹはＬｙｓを表し、Ｘ１は
Figure 2023505509000091
 であり、Ｘ２は
Figure 2023505509000092
 である。
いくつかの実施形態において、Ｗ１およびＷ２のＮ－ＡＣは同じである。方法２の中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２は、下記の工程：
工程１：中間体Ｎ－ＡＣ、Ｗ１’－ＹおよびＸ２－Ｗ２’［式中、Ｙは２つのアミノ基を有し、１つは遊離アミノ基または活性化アミノ基であり、もう１つは保護されたアミノ基であり、Ｘ２は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基であり、Ｗ１’およびＷ２’はそれぞれＷ１およびＷ２の前駆体であり、Ｗ１’およびＷ２’はＮ－ＡＣと結合しておらず、Ｗ１’およびＷ２’はＮ－ＡＣと反応できる同じ基Ｍ（例えば、ヒドロキシル基）を有し、Ｍは保護されている。］をそれぞれ準備する工程；
工程２：Ｙの遊離アミノ基または活性化アミノ基とＸ２の遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基とを反応させて中間体Ｗ１’－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２’を得る工程；
工程３：Ｍを脱保護し、保護されたアミノ基を脱保護しない工程；
工程４：Ｎ－ＡＣとＷ１’およびＷ２’とを結合する工程；および
工程５：Ｙの保護されたアミノ基を脱保護し、任意に活性化して中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２を得る工程
を含む方法で調製される。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬において、ＹはＬｙｓを表し、Ｘ１は
Figure 2023505509000093
 であり、Ｘ２は
Figure 2023505509000094
 であり、ＰＥＧの構造は
Figure 2023505509000095
 である。
いくつかの実施形態において、Ｗ１およびＷ２のＮ－ＡＣは同じである。方法２の中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２は、下記の工程：
工程１：中間体Ｎ－ＡＣ、Ｗ１’－Ｙ－Ｘ２およびＷ２’［式中、Ｙは保護されたアミノ基を有し、Ｘ２は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基を有し、Ｗ２’は遊離アミノ基または活性化アミノ基を有し、Ｗ１’およびＷ２’はそれぞれＷ１およびＷ２の前駆体であり、上記Ｗ１’およびＷ２’はＮ－ＡＣと結合しておらず、Ｗ１’およびＷ２’はそれぞれＮ－ＡＣと反応できる基Ｍ（例えば、ヒドロキシル基）を有し、Ｍは保護されている。］をそれぞれ準備する工程；
工程２：Ｗ２’の遊離アミノ基または活性化アミノ基とＸ２の遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基とを反応させて中間体Ｗ１’－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２’を得る工程；
工程３：Ｍを脱保護し、保護されたアミノ基を脱保護しない工程；
工程４：Ｎ－ＡＣとＷ１’およびＷ２’とを結合する工程；および
工程５：Ｙの保護されたアミノ基を脱保護し、任意に活性化して中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２を得る工程
を含む方法で調製される。
本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｗ１およびＷ２のＮ－ＡＣは同じであり得、Ｘ１は
Figure 2023505509000096
 であり得る。本開示は、本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法（方法３）であって、下記の工程：
工程１：中間体Ｎ－ＡＣ、Ｗ１’－Ｙ－Ｘ２およびＷ２’［式中、Ｘ２は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基を有し、Ｙは保護アミノ基を有し、Ｗ２’は遊離アミノ基または活性化アミノ基を有し、Ｗ１’およびＷ２’はそれぞれＷ１およびＷ２の前駆体であり、上記Ｗ１’およびＷ２’はＮ－ＡＣと結合しておらず、Ｗ１’およびＷ２’はそれぞれＮ－ＡＣと反応できる基Ｍ（例えば、ヒドロキシル基）を有し、Ｍは保護されている。］をそれぞれ準備する工程；
工程２：Ｗ２’の遊離アミノ基または活性化アミノ基とＸ２の遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基とを反応させて中間体Ｗ１’－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２’を得る工程；
工程３：Ｙのアミノ基を脱保護し、Ｍの保護された基を脱保護しない工程；
工程４：Ｙのアミノ基とＢｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（保護されたアミノ基を有するグリシン）のカルボキシル基とを反応させて中間体
Figure 2023505509000097
 ［式中、Ｘ１は保護されたアミノ基を有する。］
を得る工程；
工程５：Ｍを脱保護し、保護されたアミノ基を脱保護しない工程；
工程６：Ｎ－ＡＣとＷ１’およびＷ２’とを結合する工程；
工程７：Ｘ１の保護されたアミノ基を脱保護し、任意に活性化して中間体
Figure 2023505509000098
 ［式中、Ｘ１は遊離アミノ基または活性化アミノ基を有する。］
を得る工程；および
工程８：カルボキシル基を有するＰＥＧと上記中間体
Figure 2023505509000099
 のＸ１とが結合するようにアミド化反応を行って、式（Ｉ）のポリエチレングリコール複合薬
［式中、カルボキシル基の数はｊで表され、カルボキシル基は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基であり；
ＰＥＧ、Ｘ２、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２およびｊは、上記で定義された通りである。］
を得る工程
を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬において、ＹはＬｙｓを表す。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬において、ＹはＬｙｓを表し、Ｘ１は
Figure 2023505509000100
 であり、Ｘ２は
Figure 2023505509000101
 である。
本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｗ１およびＷ２のＮ－ＡＣは同じであり得る。本開示は、本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法（方法４）であって、下記の工程：
工程１：中間体Ｎ－ＡＣ’、Ｗ１’－Ｙ－Ｘ２およびＷ２’［式中、Ｘ２は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基を有し、Ｙは保護カルボキシル基を有し、Ｗ２’は遊離アミノ基または活性化アミノ基を有し、Ｗ１’およびＷ２’はそれぞれＷ１およびＷ２の前駆体であり、上記Ｗ１’およびＷ２’はＮ－ＡＣ’と結合しておらず、Ｗ１’およびＷ２’はそれぞれＮ－ＡＣ’と反応できる基Ｍ（例えば、ヒドロキシル基）を有し、Ｍは保護されており、ＡＣ’はＡＣの前駆体であり、上記ＡＣ’は保護基（例えば、ＴＢＤＰＳ）によって保護されている。］をそれぞれ準備する工程；
工程２：Ｗ２’の遊離アミノ基または活性化アミノ基とＸ２の遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基とを反応させて中間体Ｗ１’－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２’を得る工程；
工程３：Ｍを脱保護し、保護されたカルボキシル基を脱保護しない工程；
工程４：Ｎ－ＡＣ’とＷ１’およびＷ２’とを結合する工程；
工程５：Ｙの保護されたカルボキシル基を脱保護し、任意に活性化して中間体Ｗ１’’－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２’’［式中、Ｙは遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基を有し、Ｗ１’’はＷ１の前駆体であり、Ｗ１’’はＡＣ’の保護基が除去されていないものであり、Ｗ２’’はＷ２の前駆体であり、Ｗ２’’はＡＣ’の保護基が除去していないものである。］を得る工程；
工程６：アミノ基を有するＰＥＧと上記中間体Ｗ１’’－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２’’とが結合するようにアミド化反応を行って、中間体
Figure 2023505509000102
 を得る工程；および
工程７：Ｗ１’’およびＷ２’’のＡＣの保護基を除去して、式（Ｉ）のポリエチレングリコール複合薬
［式中、ＰＥＧ、Ｘ１、Ｘ２、Ｗ１、Ｗ２およびＹは上記で定義された通りである。］
を得る工程
を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬において、ＹはＧｌｕを表し、Ｘ１は－ＮＨ－であり、Ｘ２は
Figure 2023505509000103
 である。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬において、Ｗ１はＱであり、Ｗ２はＮ１’－ＡＣ１’である。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬において、ＡＣはＳＮ３８である。
本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｗ１およびＷ２のＮ－ＡＣは同じであり得る。本開示は、本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための別の方法（方法５）であって、下記の工程：
工程１：中間体Ｎ－ＡＣ’、Ｗ１’－ＹおよびＸ２－Ｗ２’［式中、Ｘ２は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基を有し、Ｙは２つのアミノ基を有し、１つは遊離アミノ基または活性化アミノ基であり、もう１つは保護されたアミノ基であり、Ｗ１’およびＷ２’はそれぞれＷ１およびＷ２の前駆体であり、上記Ｗ１’およびＷ２’はＮ－ＡＣ’と結合しておらず、Ｗ１’およびＷ２’はそれぞれＮ－ＡＣ’と反応できる基Ｍ（例えば、ヒドロキシル基）を有し、Ｍは保護されており、ＡＣ’はＡＣの前駆体であり、ＡＣ’は保護基（例えば、ＴＢＤＰＳ）によって保護されている。］をそれぞれ準備する工程；
工程２：Ｘ２の遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基とＹの遊離アミノ基または活性化アミノ基とを反応させて中間体Ｗ１’－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２’を得る工程；
工程３：Ｍを脱保護し、保護されたアミノ基を脱保護しない工程；
工程４：Ｎ－ＡＣ’とＷ１’およびＷ２’とを結合する工程；
工程５：Ｙの保護されたアミノ基を脱保護し、任意に活性化して中間体Ｗ１’’－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２’’［式中、Ｙは遊離アミノ基または活性化アミノ基を有し、Ｗ１’’はＷ１の前駆体であり、Ｗ１’’はＡＣ’の保護基が除去されていないものであり、Ｗ２’’はＷ２の前駆体であり、Ｗ２’’はＡＣ’の保護基が除去されていないものである。］を得る工程；
工程６：カルボキシル基を有するＰＥＧと上記中間体Ｗ１’’－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２’’のＹとが結合するようにアミド化反応を行って、中間体
Figure 2023505509000104
 を得る工程；および
工程７：Ｗ１’’およびＷ２’’のＡＣの保護基を除去して、式（Ｉ）のポリエチレングリコール複合薬
［式中、ＰＥＧ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｗ１およびＷ２は上記で定義された通りである。］
を得る工程
を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬において、ＹはＬｙｓを表し、Ｘ１およびＸ２は両方とも
Figure 2023505509000105
 である。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬において、Ｗ１は
Figure 2023505509000106
 であり、Ｗ２は
Figure 2023505509000107
 である。
いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール複合薬において、ＡＣはＳＮ３８である。
一つの態様において、本開示は、下記のいずれかの構造を有する化合物を提供する
Figure 2023505509000108
 ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ１’、Ｗ２’、Ｗ１’、Ｗ２’およびＰＥＧは、上記で定義された通りである。］。
本開示はさらに、下記の化合物であって：
Figure 2023505509000109
Figure 2023505509000110
Figure 2023505509000111
Figure 2023505509000112
Figure 2023505509000113
Figure 2023505509000114
Figure 2023505509000115
Figure 2023505509000116
Figure 2023505509000117
 任意に上記化合物中の遊離アミノ基または遊離カルボキシル基を保護または活性化されている化合物が提供される。
一つの態様において、本開示は、本開示のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩の調製における（中間体としての）化合物の使用を提供する。
用語の定義
以下に別段の定義がない限り、本明細書で用いられるすべての技術用語および科学用語の意味は、当技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じであることが意図されている。本明細書で用いられる技術への言及は、当技術分野において一般に理解されている技術を指すことを意図しており、当技術分野において明らかな技術的変更または同等の技術的置換を含む。以下の用語は当業者によって十分に理解されると信じられているが、以下の定義は、本開示をよりよく説明するために示すものである。
本明細書で用いられる「ＰＥＧ」はポリエチレングリコールの略語であり、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－の繰り返し単位を有するホモポリマーを指し、単一アームのポリエチレングリコール、マルチアームのポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体、例えば、末端にアミノ基やカルボキシル基等の反応性官能基を有する誘導体を含む。本開示において、マルチアームのポリエチレングリコールのアームは、好ましくは同程度の重合度を有する。マルチアームのポリエチレングリコールの分子量に言及する場合、分子量は各アームの総分子量を意味する。本開示の構造式において、ポリエチレングリコール繰り返し単位における下付き文字ｍまたはｎは重合度を表す。
本明細書で用いられる場合、ポリエチレングリコール複合薬の「薬学的に許容可能な塩」は、塩酸塩、ヘキサフルオロホスフェートおよびメグルミン塩等のポリエチレングリコール複合薬の酸付加塩および塩基付加塩を含む。
本明細書で用いられる場合、構造式中の波線
Figure 2023505509000118
 は、構造式で表される構造に別の基が結合する位置を意味する。
本明細書で用いられる場合、「有効量」という用語は、投与後にある程度治療される疾患の１つ以上の症状を軽減する化合物の量を指す。
本明細書で用いられる場合、「治療する」という用語は、その用語が適用される疾患または状態、またはそのような疾患または状態の１つ以上の症状の進行を逆転、緩和または阻害すること、またはそのような疾患もしくは状態、またはそのような疾患もしくは状態の１つ以上を予防することを意味する。
本開示のポリエチレングリコール複合薬は、高い薬物担持容量を達成する可能性があり、薬物の位置および二重投与薬物または複数回投与薬物の種類および比率の柔軟な調整を達成することができる。
本開示の実施形態を、添付の図面および実施例と併せて以下で詳細に説明する。しかしながら、当業者は、以下の図面および実施例が本開示を説明するためにのみ用いられ、本開示の範囲を限定するものではないことを理解するであろう。本開示の様々な目的および有利な態様は、添付の図面および下記の好ましい実施形態の詳細な説明に基づいて当業者に明らかになるであろう。
図１は、実験実施例１における各群の平均腫瘍体積の増大傾向を示す。 図２は、実験実施例１における各群の腫瘍重量阻害率を示す概略図を示す。
発明の詳細な説明
本開示の実施形態を、実施例と併せて以下で詳細に説明する。しかしながら、当業者は、以下の実施例が本開示を説明するためにのみ用いられ、本開示の範囲を限定するものではないことを理解するであろう。実施例の中で特定の条件がないものは、通常、従来の条件またはメーカーが推奨する条件で実施されたものである。メーカーを特定せずに用いられた試薬または器具はすべて、市販されている慣用される製品である。
実施例における略語の意味は以下の通りである。
Figure 2023505509000119
いくつかの原材料の購入元および構造は以下の通りでである。
Ｍ－ＮＨ２ＨＣｌ－５Ｋ
ＪｅｎＫｅｍ、ｍＰＥＧ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ２ＨＣｌ
Ｍ－ＳＣＭ－１０Ｋ
ＪｅｎＫｅｍ、
Figure 2023505509000120
 ４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ／５Ｋ
ＪｅｎＫｅｍ、
Figure 2023505509000121
 Ｙ－ＳＣＭ－４０Ｋ
ＪｅｎＫｅｍ，
Figure 2023505509000122
実施例１：化合物２４－２３１の合成
３０－２８
Figure 2023505509000123
 原材料のＢｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（報告通りに合成、１９．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（パラジウム／炭素）触媒（３００ｍｇ）を水素化反応器に入れ、次いでスターラーのレベルを超えるＤＭＦ（５０ｍＬ）で溶解し；次いで水素化反応器を密閉して、水素化反応器の圧力が１８Ｐｓｉとなるように「３回のポンピングおよび３回のチャージ」操作（すなわち、水封式真空ポンプ（vacuum water pump）により約３分間反応系から空気をポンピングする－水素をチャージする－水素をポンピングする－水素をチャージする－水素をポンピングする－水素をチャージする）を行い、次いで得られた溶液を室温で一晩反応させた。２日目に、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）のモニタリングから反応が完了したことが判明した後、後処理手順を行った。反応溶液を取り出し、圧縮珪藻土を充填した吸引漏斗に均一に滴下した。反応装置が生成物を含まなくなるまで反応装置をＤＭＦ（９０ｍＬ）で洗浄し、反応生成物を得た。
３０－２９
Figure 2023505509000124
 化合物３０－２８（１７．９ｍｍｏｌ）、ＬＰＴ（８ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７．８３ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．７９ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（１００ｍＬ）で溶解し、混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（１０．２４ｍＬ、６１．９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、次いで混合溶液を低温で２時間反応させ；その後、反応装置を室温に静置し、反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応終了後、脱イオン水（１０００ｍＬ）を添加してＤＭＦをすすぎ、次いで淡黄色の固体を沈殿させ、次いで乾燥させて、１４．５３ｇの生成物を得た。
１４－１２８
Figure 2023505509000125
 化合物３０－２９（１４．５３ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでジクロロメタン（１５０ｍＬ）で溶解し、次いでＴＦＡ（１５．３４ｍＬ、２０６．５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を添加してＴＦＡを中和し、水相中の生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で３回抽出し、得られた有機相を合わせ、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濃縮し、乾燥させ；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび５％メタノール／０．５％アンモニア水／ジクロロメタンによる溶出の操作を行い、次いで溶出した生成物を収集し、濃縮し、１３．１５ｇの生成物を得た。
２４－１６２
Figure 2023505509000126
 Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－（ＯＨ）（０．８９６２ｇ、３．６２４７ｍｍｏｌ）、ＧＦＬＧ－ＬＰＴ（７．１ｇ、７．４３０７ｍｍｏｌ、化合物１４－１２８の合成方法に従って合成）、ＨＢＴＵ（４．１２３９ｇ、１０．８７４１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．４６９３ｇ、１０．８７４１ｍｍｏｌ）を秤量し、５００ｍＬフラスコに入れ、次いで超音波条件でＤＭＦ（３０ｍＬ）で完全に溶解した。得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（５．３９１８ｍＬ、３２．６２２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、混合溶液を低温で２時間撹拌し、次いで室温に静置して最後まで反応させた。反応終了後、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、次いで酢酸エチル（４００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）を添加し、次いで有機相を分離し、水相に生成物がなくなるまで水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で２回抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで濃縮し、蒸発乾固させた。９．８ｇの生成物を１００％の収率で得、２．２ｇは追加量（extra-quota）であった。
２４－１６４
Figure 2023505509000127
 化合物２４－１６２（７．６９ｇ、３．６２４７ｍｍｏｌ）を秤量し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（８．０７６８ｍＬ、１０８．７４１ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた溶液を化合物２４－１６２が完全に溶解するまで超音波処理し；すりガラス栓を用いて、混合溶液を室温で撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を蒸発乾固させ、ジクロロメタンを除去し；ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２分間超音波処理し、次いで１０分間静置し；上清を廃棄し；下層の溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を超音波で完全に処理し；次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を吸引濾過し、固体を乾燥させた。１０ｇの生成物を１００％の収率で得、３ｇは追加量であった。
２４－１６５
Figure 2023505509000128
 化合物２４－１６４（７．３ｇ、３．６２４７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－（ＯＨ）（０．６９８５ｇ、３．９８７２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．０６１９ｇ、５．４３７１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．７３４７ｇ、５．４３７１ｍｍｏｌ）を秤量し、５００ｍＬフラスコに入れ、超音波条件でＤＭＦ（５０ｍＬ）で完全に溶解した。得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（２．９７７１ｍＬ、１７．９４２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、混合溶液を低温で２時間撹拌し、次いで室温に静置して最後まで反応させた。反応終了後、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（３００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２分間超音波処理し、次いで冷蔵庫に１０分間静置し；上清を不純物として廃棄した。上記の操作を２回繰り返した。下層の溶液に酢酸エチル（２０ｍＬ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を添加し、次いで得られた溶液を２分間超音波処理し、吸引濾過し；得られた固体を超音波処理で２０％メタノール／ジクロロメタン（３００ｍＬ）で溶解し、次いでシリカゲル粉末（３０ｇ）を添加し、得られた溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、次いでカラムクロマトグラフィーに供した。１％アンモニア水＋４％メタノール／ジクロロメタンによる溶出を行った。５．８ｇの生成物を７４％の収率で得た。
２４－１７０
Figure 2023505509000129
 化合物２４－１６５（５．８ｇ、２．６６１４ｍｍｏｌ）を秤量し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（４．９４１９ｍＬ、６６．５３５ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた溶液を化合物２４－１６５が完全に溶解するまで超音波処理し；すりガラス栓を用いて、混合溶液を室温で撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を蒸発乾固させ、ジクロロメタンを除去し；メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２分間超音波処理し；次いでｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を吸引濾過し；得られた固体生成物を２０％メタノール／ジクロロメタン（７０ｍＬ）で完全に溶解し、次いでシリカゲル粉末（２５ｇ）を添加し、得られた溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、次いでカラムクロマトグラフィーにかけた。１％アンモニア水＋４％～５％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行った。４．８ｇの生成物を８７％の収率で得た。
１６－３４
Figure 2023505509000130
 ２－（２－アミノエトキシ）エタノール（１８．８６８０ｇ、１９０．２２２６ｍｍｏｌ）を秤量し、５００ｍＬ丸底フラスコに注ぎ、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いでトリエチルアミン（３８．４９７２ｍＬ、３８０．４４５２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで撹拌しながら（Ｂｏｃ）２Ｏ（４９．８２６１ｇ、２２８．２６７１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた溶液を室温で撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を蒸発乾固させ、次いで重炭酸ナトリウム粉末を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカゲル粉末を添加し、蒸発、乾燥試料充填およびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。５０％酢酸エチル／石油エーテルによる溶出を行った。２７．３ｇの生成物を７０％の収率で得た。
１６－３６
Figure 2023505509000131
 化合物１６－２４（２７．３ｇ、１３２．８１４４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、保護目的で窒素をフラスコに導入し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのＴＨＦ溶液を添加し、混合溶液を０℃で静置して反応させ、次いでブロモ酢酸エチル（１７．６２６５ｍＬ、１５９．３７７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をまず３時間撹拌し、次いで室温に移して反応させた。反応終了後、反応溶液をまず蒸発乾固させ、次いで脱イオン水および酢酸エチルを添加し、有機相を分離し；水相に生成物がなくなるまで水相を酢酸エチルで抽出し；有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム粉末で乾燥させ、吸引濾過した。濾液を乾燥試料充填およびカラムクロマトグラフィーに供した。３０％～１００％酢酸エチル／石油エーテルによる勾配溶出を行った。２０ｇの生成物を５２％の収率で得た。
２４－３６
Figure 2023505509000132
 化合物１６－３６（１７．９ｇ、６１．４４０２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、１，４－ジオキサンを添加し、撹拌しながら水酸化リチウム（３．２３８６ｇ、１３５．１６８５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、３０分後、溶液が透明になるまで脱イオン水を添加した。反応終了後、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルおよびｎ－ヘキサン（１：１）の混合溶液（１００ｍＬ×３）で３回抽出した。水相を濃塩酸でｐＨ＝１に調整し、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で３回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ×３）で３回溶解および洗浄し、得られた溶液を濃縮し、乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび４０％～１００％酢酸エチル／石油エーテルによる勾配溶出の操作を行った。１０．１ｇの生成物を６２％の収率で得た。
１４－１５４
Figure 2023505509000133
 化合物Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＨ（１０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ｇｌｕ－（ＯＢｎ）２・ＴｓＯＨ（４２．５ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６．５ｇ、１２１．５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４６．１ｇ、１２１．５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（１００ｍＬ）で溶解し、混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（６６．２ｍＬ、４００．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、次いで反応装置を－５℃に静置し、反応溶液を２時間撹拌して反応させ；次いで反応溶液を室温で一晩さらに反応させた。反応終了後、反応生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いでＥＡで３回抽出し；抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、次いで水を無水硫酸ナトリウムで除去し、吸引濾過を行い、次いで濾液を蒸発乾固させた。生成物の理論重量は３５．０７ｇであった。
１４－１５５
Figure 2023505509000134
 化合物１４－１５４（３５．１ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で溶解し、混合溶液を室温で撹拌した。次いで、ＴＦＡ（４５ｍＬ、６０７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合溶液を室温で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を蒸発乾固させ、次いで生成物をオーブンで乾燥させた。乾燥試料充填およびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。次いで、７０％ＥＡ／ＰＥによる溶出を行い、溶出した生成物を収集し、濃縮した。１３．２８ｇ（追加量を含む）の生成物を得た。
１４－１６３
Figure 2023505509000135
 化合物１４－１５５（３１．０６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、化合物１０－１０２（化合物２４－３６の合成方法に従って合成、１３．９０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８．２３ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２３．１０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（１５０ｍＬ）で溶解し、混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（３０．２０ｍＬ、１８２．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、次いで反応装置を－５℃で静置し、反応溶液を２時間撹拌して反応させ；次いで反応溶液を室温で一晩さらに反応させた。反応終了後、反応生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いでＥＡで３回抽出し；抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、次いで有機相を蒸発乾固させ、オーブンで乾燥させた。乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび０．２％～１０％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行った。２２．６３ｇの生成物を５５．１％の収率で得た。
２４－１７１
Figure 2023505509000136
 反応物のＢｏｃ－ＬＣ－Ｅ［Ｅ（ＯＢｎ）２］２（化合物１４－１６３の合成方法に従って合成、０．５５７２ｇ、０．５５１１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をマイクロリアクターに入れ、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解し；反応器にＨ２（２０ｐｓｉ）を導入し、混合溶液を撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を濾過ケーキである珪藻土を用いて吸引濾過してＰｄ／Ｃを除去し；珪藻土をＤＭＦで３～４回洗浄して生成物のＤＭＦ溶液を得、次の反応工程に供した。
２４－１７２
Figure 2023505509000137
 化合物２４－１７０（５．５ｇ、２．６４５３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．２５４０ｇ、３．３０６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．４４６８ｇ、３．３０６６ｍｍｏｌ）を秤量し、５００ｍＬフラスコに入れ、次いで超音波処理で化合物２４－１７１のＤＭＦ溶液で完全に溶解し、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（１．６３９６ｍＬ、９．９１９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、混合溶液を低温で２時間撹拌し、次いで室温に静置して最後まで反応させた。反応終了後、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）を添加し、混合溶液を５分間超音波処理し、次いで吸引濾過し、２０％メタノール／ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（３００ｍＬ）を添加し；次いで得られた溶液を吸引濾過した。５．５ｇの生成物を１００％の収率で得、１．１ｇは追加量であった。
２４－１７３
Figure 2023505509000138
 化合物２４－１７２（４．９ｇ、０．５５０９ｍｍｏｌ）を秤量し、次いでジクロロメタン（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（１．２２７５ｍＬ、１６．５２７０ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた溶液を化合物２４－１７２が完全に溶解するまで超音波処理し；すりガラス栓を用いて、混合溶液を室温で撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を蒸発乾固させ、ジクロロメタンを除去し；酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２分間超音波処理し、次いで吸引濾過し；酢酸エチル相を不純物とし、得られた固体生成物を超音波で２０％メタノール／ジクロロメタン（７０ｍＬ）で溶解し；次いでシリカゲル粉末を添加し、得られた混合物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーに供した。１％アンモニア水＋５％～２０％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行った。２．７ｇの生成物を５６．２５％の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 4H), 8.76 (d, J = 29.9 Hz, 13H), 8.29-7.93 (m, 44H), 7.73 -7.48(m, 17H), 7.48 (m, 6H), 7.20 (m, 70H), 6.97 (s, 4H), 6.69 -6.55(m, 4H), 5.27 (s, 14H), 4.82 - 4.51 (m, 22H), 4.33-4.23 (m, 38H), 3.78 (s, 14H), 3.37 (s, 26H), 3.03 (d, J = 18.4 Hz, 41H), 2.88 (s, 13H), 2.73 (s, 28H), 2.13 (s, 13H), 1.64 (dd, J = 87.8, 49.1 Hz, 35H), 1.08 (s, 22H), 0.96 - 0.67 (m, 46H).
MALDI-TOF MS: [M+Na+]8808.90, [M+K+]8824.99.
３－１３
Figure 2023505509000139
 Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（報告通りに合成、２．００３６ｇ、３．４３２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．０５５０２ｇ）をマイクロリアクターに入れ、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）をマイクロリアクターに添加し、装置を準備し、吸気口およびポンプバルブを開いて内部環境を真空に、次いでポンプバルブを閉じ；Ｈ２（１６ｐｓｉ）を導入し、２分間反応をさせた後、空気をポンプで送り、Ｈ２を再度導入し；ポンピングを３回繰り返し、吸気口およびポンプバルブを閉じて（操作全体を通して真空ポンプを閉じなかったことに注意すべきである）、反応器内にＨ２を密封し、反応溶液を一晩反応させた。反応終了後、漏斗の半分まで珪藻土（圧縮）を充填し、スポイトで漏斗に生成物を一滴ずつ移し、吸引濾過し、次いで反応装置および漏斗をＤＭＦ（各回２０ｍＬ以下のＤＭＦ）で３回洗浄し、溶液を生成物３－１４の原材料として２５０ｍＬフラスコに移した。
３－１４
Figure 2023505509000140
 ＳＢ７（ＳＢ－７４３９２１）（１．４７９０ｇ、２．８６０３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．６２７０ｇ、４．２９０５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．５７９７ｇ、４．２９０５ｍｍｏｌ）を秤量し、化合物３－１３を入れたフラスコに添加し、反応溶液を低温恒温槽（－５℃）に静置して２０分間反応させ、ＤＩＥＡ（２．２ｍＬ、１２．８７１４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合溶液をまず２時間反応させ、次いで取り出して室温に静置してマグネチックスターラーで一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、分液漏斗に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を十分に振とうして有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で３回抽出し；得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で３回洗浄し；得られた有機相を２Ｌの三角フラスコに注ぎ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、濃縮し、濃縮溶液に１２ｇのシリカゲル粉末を添加して固溶体を得；乾燥試料充填およびカラムクロマトグラフィーの操作を行い、混合溶液（２％メタノール：１％アンモニア水：９７％ジクロロメタン）および混合溶液（５％メタノール：１％アンモニア水：９４％ジクロロメタン））による溶出をそれぞれ行った。３．７ｇの生成物を１００％の収率で得た。
MALDI-TOFMS: [M+H+]991.45, [M+Na+]1013.40
３－１６
Figure 2023505509000141
 化合物３－１４（３．６ｇ、３．６３０４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で溶解し、次いで溶液にＴＦＡ（２．７ｍＬ、３６．３０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を蒸発させて溶媒を除去し；得られた生成物を酢酸エチルで溶解し、次いで得られた溶液を２Ｌの分液漏斗に移し；分液漏斗に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ、水相はアルカリ性）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を十分に振とうして有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で３回抽出し；得られた有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で１回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で２回洗浄し；得られた有機相を２Ｌ三角フラスコに注ぎ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、濃縮し；濃縮溶液にシリカゲル粉末１０ｇを添加し、得られた溶液を蒸発乾固させて固溶体を得；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび溶離液（５％メタノール：１％アンモニア水：９４％ジクロロメタン）による溶出の操作を行った。溶出した生成物を収集し、蒸発乾固させた。１．７５８７ｇの生成物を５４．３３％の収率で得た。
２４－１９７
Figure 2023505509000142
 化合物３－１６（０．５ｇ、０．５６０８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（０．２５０５ｇ、０．５８８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３１９０ｇ、０．８４１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１１３７ｇ、０．８４１２ｍｍｏｌ）を秤量し、１００ｍＬフラスコに入れ、超音波条件でＤＭＦ（２０ｍＬ）で完全に溶解した。得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（０．４１７０ｍＬ、２．５２３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、混合溶液を低温で最後まで反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）および脱イオン水（１５０ｍＬ）を添加し、次いで有機相を分離し、水相に生成物がなくなるまで水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で２回抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで濃縮し、蒸発乾固させた。１．２ｇの生成物を１００％の収率で得、０．４８ｇは追加量であった。
２４－２０３
Figure 2023505509000143
 化合物２４－１９７（０．７２ｇ、０．５５４３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解し、次いでモルホリン（１．４４９５ｍＬ、１６．６２８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１２０分間反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）および脱イオン水（１５０ｍＬ）を添加し、次いで有機相を分離し、水相に生成物がなくなるまで水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で２回抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで濃縮し、蒸発乾固させた。１ｇの生成物を１００％の収率で得、０．４１ｇは追加量であった。
２４－２０４
Figure 2023505509000144
 化合物２４－２０３（０．６ｇ、０．５５７３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解し；反応溶液を低温恒温槽（－５℃）に静置し、ＤＩＥＡ（０．４６０６ｍＬ、２．７８６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合溶液を室温で３０分間撹拌して反応させ；次いで反応溶液に無水コハク酸（０．１６７３ｍＬ、１．６７１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応終了後、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）および脱イオン水（１５０ｍＬ）を添加し、次いで有機相を分離し、水相に生成物がなくなるまで水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で２回抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで濃縮し、蒸発乾固させた。１ｇの生成物を１００％の収率で得た。０．３５ｇは追加量であった。
２４－２２５
Figure 2023505509000145
 化合物２４－１７３（０．５ｇ、０．０５６９ｍｍｏｌ）、化合物２４－２０４（０．０８０３ｇ、０．０６８２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０３２４ｇ、０．０８５４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０１１５ｇ、０．０８５４ｍｍｏｌ）を秤量し、２５０ｍＬフラスコに入れ、次いで超音波条件でＤＭＦ（２０ｍＬ）で完全に溶解した。得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（０．０４２４ｍＬ、０．２５６１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、混合溶液を低温で最後まで反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）および脱イオン水（１５０ｍＬ）を添加した。混合溶液を限外濾過した。得られた固体生成物を２０％メタノール／ジクロロメタンで溶解し、得られた溶液にシリカゲル粉末を添加し、蒸発乾固させ、次いでカラムクロマトグラフィーに供した。１％アンモニア水＋５％～７％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行った。０．３ｇの生成物を６０％の収率で得た。
２４－２２７
Figure 2023505509000146
 化合物２４－２２５（０．５ｇ、０．０５０２ｍｍｏｌ）を秤量し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．０９３３ｍＬ、１．２５５８ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた溶液を化合物２４－２２５が完全に溶解するまで超音波処理した。すりガラス栓を用いて、混合溶液を室温で撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を直接添加し、得られた溶液を吸引濾過し；得られた固体生成物を超音波で２０％メタノール／ジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解し、次いでシリカゲル粉末（３ｇ）を添加し、得られた溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、次いでカラムクロマトグラフィーに供した。１％アンモニア水＋６％～７％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行った。０．３ｇの生成物を６０％の収率で得た。
２４－２３１
Figure 2023505509000147
 反応物の化合物２４－２２７（０．３ｇ、０．０３０３ｍｍｏｌ）、Ｍ－ＮＨ２ＨＣＬ－２０Ｋ（０．６２４５ｇ、０．０３０３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０２３０ｇ、０．０６０６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．００８２ｇ、０．０６０６ｍｍｏｌ）を秤量し、２５０ｍＬの反応フラスコに入れ、超音波でＤＭＦ（１５ｍＬ）で溶解し；得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌し；ＤＩＥＡ（０．０３００ｍＬ、０．１８１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、得られた溶液を１時間撹拌し、次いでゆっくり室温の暗所で撹拌して反応させた。反応終了後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を添加して反応溶液を沈殿させ、吸引濾過を行って粉末生成物を得、粉末生成物を２０％メタノールおよびジクロロメタンの混合溶媒で溶解し、得られた溶液にシリカゲル（３ｇ）を添加し、蒸発、乾燥試料充填およびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。１％アンモニア水＋６％メタノール／ジクロロメタンによる溶出を行い、生成物を収集し、蒸発乾固させ、固体生成物を超音波でジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）を順次添加し；吸引濾過を行い；ジクロロメタンを添加して得られた生成物を溶解し；得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルおよびｎ－ヘキサンで沈殿させ；溶解および沈殿のプロセスを３回繰り返した。０．５９ｇの生成物を６６％の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74-8.62(m, 1H), 8.30 - 7.94 (m, 36H), 7.75-7.73 (m, 6H), 7.48 (s, 8H),7.20-7.15(m,96H),6.95(s,11H),6.67-6.51 (m, 7H), 5.76 (s, 9H), 5.26 (s, 9H), 4.78-4.57 (m, 20H), 4.36-4.14 (m, 49H), 3.51 (s, 1820H), 3.06-2.89 (m, 90H), 2.72-2.67 (m, 34H), 2.33-2.11 (m, 26H),1.59-1.48 (m, 23H), 1.30-1.23 (m, 58H), 0.84 (s, 58H).
実施例２：化合物３１－１８８の合成
３３－２２
Figure 2023505509000148
 化合物１４－１６３（４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を秤量し、次いでＴＦＡ（８．８ｍＬ、１１８．６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解した。得られた溶液を撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を濃縮し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で３回抽出した。有機相を合わせ、蒸発乾固させ、次の工程に供した。生成物を１００％の収率で得た。
３１－１２１
Figure 2023505509000149
 化合物１４－１５５（７．０ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解し、次いでＤＩＥＡ（６．０４ｍＬ、３６．５６ｍｍｏｌ）とスクシノシド（succinoside）（２．７４ｇ、２７．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して反応させ、反応物を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和ＮａＣｌ（４００ｍＬ）で洗浄し、次いでＥＡ（３００ｍＬ）で３回抽出し、次いでＥＡ相をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィー、２％メタノール／ジクロロメタン～１０％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行い、次いで溶出した生成物を収集し、濃縮し、蒸発乾固させ、真空オーブンで乾燥させた。５．１ｇの純粋な生成物３１－１２１を９９％の収率で得た。
３１－１４９
Figure 2023505509000150
 化合物３１－１４６（化合物３３－２２の合成方法に従って合成、１３．７６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（７．７８ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．０６ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（８．５９ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解し、混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（１５ｍＬ、９０．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、混合溶液を低温で２時間反応させ；その後、反応装置を室温に静置し、反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、飽和ＮａＣｌ（４００ｍＬ）で洗浄し、次いでＥＡ（３００ｍＬ）で３回抽出し、次いでＥＡ相をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、蒸発、乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィー、１％メタノール／ジクロロメタン～３％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行い、次いで溶出した生成物を収集し、濃縮し、蒸発乾固させ、真空オーブンで乾燥させた。７．７ｇの純粋な生成物および１３．９ｇの混合生成物を得た。
３１－１５５
Figure 2023505509000151
 化合物３１－１４９（５．１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（１５ｍＬ）で溶解し、混合溶液を室温で撹拌した。次いで、モルホリン（９．７９ｍＬ、１１２．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合溶液を室温で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＥＡ（２００ｍＬ）で３回抽出し、次いで有機相をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー、１％メタノール／０．５％アンモニア水／ジクロロメタン～２％メタノール／０．５％アンモニア水／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行い、次いで溶出した生成物を収集し、濃縮し、蒸発乾固させ、真空オーブンで乾燥させた。２．３１ｇの生成物を５４．１％の収率で得た。
３１－１６５
Figure 2023505509000152
 化合物３１－１２１（１．８４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、化合物３１－１５５（２．３１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．４１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．１５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（２５ｍＬ）で溶解し、混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（１．５１ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、混合溶液を低温で２時間反応させ；その後、反応装置を室温に静置し、反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出し；抽出物を飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、次いでＥＡで１回抽出し；次いでＥＡ相をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィー、２％メタノール／ジクロロメタン～４％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行い、次いで溶出した生成物を収集し、濃縮し、蒸発乾固させ、真空オーブンで乾燥させた。２．１６ｇの生成物を５３．６％の収率で得た。
３１－１７２
Figure 2023505509000153
 原材料の化合物３１－１６５（０．５９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１００ｍｇ）を水素化反応器に入れ、次いでスターラーのレベルを超えるＤＭＦ（４０ｍＬ）で溶解し；次いで水素化反応器を密閉して、水素化反応器の圧力が３０Ｐｓｉとなるように「３回のポンピングおよび３回のチャージ」操作（すなわち、真空ポンプにより約３分間反応系から空気をポンピングする－水素をチャージする－水素をポンピングする－水素をチャージする－水素をポンピングする－水素をチャージする）を行い、次いで得られた溶液を室温で一晩反応させた。２日目に、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）のモニタリングから反応が完了したことが判明した後、後処理手順を行った。反応溶液を取り出し、圧縮珪藻土を充填した吸引漏斗に均一に滴下した。反応装置が生成物を含まなくなるまで反応装置をＤＭＦ（３０ｍＬ）で洗浄し、反応生成物を得た。
３１－１７３
Figure 2023505509000154
 化合物３１－１７２（０．３０ｍｍｏｌ）、化合物１４－１２８（２．５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．４９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．３６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（９０ｍＬ）で溶解し、混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（１．７８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、次いで混合溶液を低温で２時間反応させ；その後、反応装置を室温に静置し、反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をｎ－ヘキサン（５００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）で沈殿させ、次いで濾過して固体生成物を得；次いで固体生成物を乾燥させた。生成物を理論重量２．６３ｇで得た。
３１－１７９
Figure 2023505509000155
 化合物３１－１７３（２．６３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解し、次いでＴＦＡ（０．３３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌して反応させ；反応終了後、反応溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）で沈殿させ、吸引濾過して固体生成物を得；得られた固体生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）で溶解し；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび６％メタノール／１％アンモニア水／ジクロロメタン～９％メタノール／１％アンモニア水／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行い；次いで溶出した生成物を収集し、濃縮し、蒸発乾固させ、真空オーブンで乾燥させた。１．１６ｇの生成物を４４．６％の収率で得た。
３１－１８８
Figure 2023505509000156
 化合物３１－１７９（０．３９ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＹ－ＮＨＳ－４０Ｋ（１．８ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解し、混合溶液をゆっくりと暗所で１週間撹拌して反応させた。モニタリングのために、反応溶液を毎日ＴＬＣプレートに適用した。反応終了後、反応溶液をｎ－ヘキサン（５００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）で沈殿させ、次いで吸引濾過し；固体を取り出し、次いでオーブンで乾燥させた。乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび５％メタノール／１％アンモニア水／ジクロロメタン～８％メタノール／１％アンモニア水／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行った。次いで、溶出した生成物を収集し、濃縮し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、オーブンで乾燥させた。次いで、生成物を無水エタノール（５０ｍＬ）で溶解し、得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）で沈殿させ、吸引濾過し；得られた固体を取り出し、オーブンで乾燥させた。１．５８ｇの生成物を７２．１％の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 9H), 8.73 (s, 8H), 8.54 (s, 4H), 8.22-8.06 (m, 31H), 8.00 (s, 13H), 7.80 - 7.70 (m, 21H), 7.56-7.43 (m,28H), 7.31-7.09 (m, 65H), 6.66 (s, 9H), 6.53 (s, 5H), 5.32-5.21 (m, 26H), 4.71 (d, J = 18.6 Hz, 18H), 4.58-4.44 (m,41H), 4.24-4.12(m, 39H), 4.05 - 3.46 (m, 3974H), 3.158-3.12(m, 22H), 3.03 (d, J = 17.6 Hz, 34H), 2.76-2.65 (m, 20H), 1.56-1.44 (m, 30H), 0.88 - 0.75 (m, 48H).
実施例３：化合物２４－２４３の合成
２４－２０５
Figure 2023505509000157
 反応物の化合物１５－９１（化合物３１－１４９の合成方法に従って合成、０．３３ｇ、０．１５０３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）をマイクロリアクターに入れ、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解し；反応器にＨ２（２０ｐｓｉ）を導入し、混合溶液を撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を濾過ケーキである珪藻土を用いて吸引濾過してＰｄ／Ｃを除去し；珪藻土をＤＭＦで４回洗浄して化合物２４－２０５のＤＭＦ溶液を得、次の反応工程に供した。
２４－２０６
Figure 2023505509000158
 化合物２４－１７０（１．５ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３４２０ｇ、０．９０１８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１２１９ｇ、０．９０１８ｍｍｏｌ）を秤量し、２５０ｍＬフラスコに入れ、超音波で化合物２４－２０５のＤＭＦ溶液で完全に溶解し、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（０．４４７２ｍＬ、２．７０５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、混合溶液を低温で２時間撹拌し、次いで室温に静置して最後まで反応させた。反応終了後、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を５分間超音波処理し、次いで冷蔵庫で２０分間静置し；上清を廃棄した。下層の溶液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２分間超音波処理し；ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を吸引濾過し；得られた固体を２０％メタノール／ジクロロメタン（７０ｍＬ）で溶解し；次いでシリカゲル粉末を添加し、得られた溶液を蒸発乾固させ、次いでカラムクロマトグラフィーに供した。１％アンモニア水＋５％～７％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行った。１ｇの生成物を７６．９％の収率で得た。
２４－２２３
Figure 2023505509000159
 化合物２４－２０６（１ｇ、０．１０８２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解し、次いでモルホリン（０．２８２７ｍＬ、３．２４４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を５分間超音波処理し、次いで吸引濾過し、生成物を２０％メタノール／ジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解し；シリカゲル粉末を添加し、得られた溶液を蒸発乾固させ、次いでカラムクロマトグラフィーに供した。１％アンモニア水＋７％メタノール／ジクロロメタンによる溶出を行った。０．７ｇの生成物を７０％の収率で得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s,6H), 8.55(s,7H), 8.25-7.97(m,49H), 7.79-7.71 (m, 14H), 7.47 (m, 8H), 7.20-7.16 (m, 72H), 7.00 (s, 5H), 6.60 (d, J = 56.3 Hz, 6H), 5.25 (s, 14H), 4.82 - 4.51 (m, 20H), 4.37-4.21 (m, 28H), 3.90 - 3.47 (m, 55H), 3.03 (d, J = 18.0 Hz, 30H), 2.89-2.73 (m, 19H),2.11- 2.06 (m, 15H), 1.84-1.43 (m, 36H), 1.40-1.23 (m, 50H), 0.85-0.77 (m, 47H).
１９－１０７
Figure 2023505509000160
 化合物１９－１００（２４－１９７の合成方法に従って合成、４ｇ、３．０７９４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解し、次いでＴＦＡ（６．８６１７ｍＬ、９２．３８２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌して反応させ；反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を添加してＴＦＡを中和し、水相中の生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で３回抽出し；有機相を合わせ、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで吸引濾過し、濃縮し、オーブンで乾燥させた。４ｇの生成物を１００％の収率で得た。
１５－９８
Figure 2023505509000161
 反応物の化合物１９－１０７（１ｇ、０．８０３３ｍｍｏｌ）、化合物１４－１２８（０．７６７５ｇ、０．８０３３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４５７０ｇ、１．２０５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１６２８ｇ、１．２０５０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、得られた溶液を０℃の低温で３０分間撹拌し、次いでＤＩＥＡ（０．５９７５ｍＬ、３．６１４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。この条件下で、溶液をさらに３時間撹拌し、次いで室温で撹拌して反応させた。反応溶液を１Ｌ分液漏斗に移し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）および脱イオン水（１５０ｍＬ）を添加し、次いで有機相を分離し、水相に生成物がなくなるまで水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で２回抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで濃縮し；次いでシリカゲル粉末（１０ｇ）を添加し、得られた溶液を蒸発乾固させ、次いでカラムクロマトグラフィーに供した。１％アンモニア水＋４％～９％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行った。１．３ｇの生成物を７６３％の収率で得た。
１５－１００
Figure 2023505509000162
 化合物１５－９８（０．３ｇ、０．６２４９ｍｍｏｌ）を秤量し、ＤＭＦで溶解し、次いでモルホリン（１．６ｍＬ、１８．７４７１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（２５０ｍＬ）で沈殿させ、次いで吸引濾過して粉末生成物を得；粉末生成物を乾燥させて１．１ｇの生成物を９０．２％の収率で得た。
１５－１０２
Figure 2023505509000163
 化合物１５－１００（１．１ｇ、０．５６１８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（０．０９８４ｇ、０．５６１８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３１９６ｇ、０．８４２７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１１３９ｇ、０．８４２７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに順次入れ、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解した。得られた溶液を０℃の低温で３０分間撹拌して反応させ；次いで反応溶液にＤＩＥＡ（０．４ｍＬ、２．５２８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、混合溶液をこの条件下で３時間さらに撹拌して反応させ、次いで室温で撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）で沈殿させ、次いで吸引濾過して粉末生成物を得；粉末生成物を乾燥させて１．３ｇの生成物を１００％の収率で得た。
１５－１０３
Figure 2023505509000164
 化合物１５－１０２（１．２ｇ、０．５６１８ｍｍｏｌ）を秤量し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．３ｍＬ、１６．８５４０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに順次添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）で沈殿させ、次いで吸引濾過し、乾燥させて１．１ｇの生成物を１００％の収率で得た。
１５－１０５
Figure 2023505509000165
 化合物１５－１０３（１．２ｇ、０．５６１８ｍｍｏｌ）を秤量し、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解し；次いで得られた溶液に無水コハク酸（０．１６８７ｍＬ、１．６８５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を低温で３０分間撹拌して反応させた。反応溶液にＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．８０９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、３０分後、混合溶液を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）で沈殿させ、次いで吸引濾過して固体生成物を得；得られた固体生成物を２０％メタノール／ジクロロメタンで溶解し、次いでシリカゲル粉末を添加し、得られた溶液を蒸発乾固させ、次いでカラムクロマトグラフィーに供した。１％アンモニア水＋４％～９％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行った。０．９ｇの生成物を７６．３％の収率で得た。
２４－２３７
Figure 2023505509000166
 化合物２４－２２３（０．７ｇ、０．０７７６ｍｍｏｌ）、化合物１５－１０５（０．１９６９ｇ、０．０９３１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０４４１ｇ、０．１１６４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０１５７ｇ、０．１１６４ｍｍｏｌ）を秤量し、２５０ｍＬフラスコに入れ、次いで超音波条件でＤＭＦ（４０ｍＬ）で完全に溶解した。得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（０．０５７７ｍＬ、０．３４９２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、混合溶液を低温で最後まで反応させた。反応終了後、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を５分間超音波処理し；上清を廃棄し；下層の溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２分間超音波処理し；メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を吸引濾過し；得られた生成物を２０％メタノール／ジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解し；次いでシリカゲル粉末を添加し、得られた溶液を蒸発乾固させ、次いでカラムクロマトグラフィーに供した。１％アンモニア水＋６％～８％メタノール／ジクロロメタンによる溶出を行った。０．５ｇの生成物を６２％の収率で得た。
２４－２４１
Figure 2023505509000167
 化合物２４－２３７（０．５ｇ、０．０４５０ｍｍｏｌ）を秤量し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．０８３５ｍＬ、１．１２４０ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた溶液を化合物２４－２３７が完全に溶解するまで超音波処理し；すりガラス栓を用いて、混合溶液を室温で撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を直接添加し、得られた溶液を吸引濾過し；得られた固体生成物を超音波で２０％メタノール／ジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解し、次いでシリカゲル粉末（３ｇ）を添加し、得られた溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、次いでカラムクロマトグラフィーに供した。１％アンモニア水＋６％～８％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行った。０．２ｇの生成物を４０％の収率で得た。
２４－２４３
Figure 2023505509000168
 化合物２４－２４１（０．２ｇ、０．０１８０ｍｍｏｌ）を秤量し、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解し、次いでＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（０．７４１９ｇ、０．０１７９８ｍｍｏｌ）を添加し、超音波で溶解した。得られた溶液を低速で撹拌しながら暗所で反応させた。反応終了後、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（７０ｍＬ）で沈殿させ、次いで吸引濾過して固体生成物を得；得られた固体生成物を２０％メタノール／ジクロロメタンで溶解し、次いでシリカゲル粉末（３ｇ）を添加し、得られた溶液を蒸発乾固させ、次いでカラムクロマトグラフィーに供した。１％アンモニア水＋６％～７％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、生成物を収集し、蒸発乾固させて、得られた生成物を超音波で無水エタノール（３ｍＬ）で完全に溶解し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）を順次添加し；吸引濾過を行い；得られた生成物を無水エタノール（３ｍＬ）で溶解し、得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルおよびｎ－ヘキサンで沈殿させ；溶解および沈殿のプロセスを３回繰り返し、吸引濾過を行い、得られた生成物をオーブンで乾燥させた。０．６６ｇの生成物を７３％の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 - 8.71 (m,6H), 8.53-8.51 (m, 6H), 8.22 - 8.15 (m, 4H), 7.95-7.90 (m, 19H), 7.68-7.65 (m,17H), 7.45-7.19 (m, 141H), 6.67 - 6.66 (m, 4H), 6.54 - 6.53 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 5.10-5.05 (m, 5H), 4.77 - 4.60 (m, 21H), 4.58 (s, 4H), 4.35 - 4.21 (m,4H), 4.14-4.00 (m,10H), 3.50 (m,3659H), 3.05-2.89 (m, 90H), 2.67 -2.62(m, 96H), 2.33 (s, 35H), 2.17-2.03 (m,31H), 2.00 - 1.47 (m, 14H), 1.45-1.15 (m, 30H), 0.86-0.78(m, 60H).
実施例４：化合物３３－８２の合成
３３－４１
Figure 2023505509000169
 Ｂｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ（１．４２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、化合物３３－２２（２．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５８９ｇ、４．３６５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．６５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を秤量し、２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）で溶解した。得られた溶液を低温恒温槽（－５℃）に静置し、３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（２．１ｍＬ、１３．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合溶液を低温で２時間反応させ、次いで反応溶液を室温で撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（７０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で３回抽出した。有機相を合わせ、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーおよび５０％～１００％酢酸エチル／石油エーテルによる勾配溶出の操作を行った。３．９ｇの生成物を１００％の収率で得た。
３３－４４
Figure 2023505509000170
 化合物３３－４１（２．９ｍｍｏｌ）を秤量し、２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）で溶解し、次いでモルホリン（５．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）および脱イオン水溶液（７０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で３回抽出した。有機相を合わせ、次の工程のために蒸発乾固させた。１．７ｇの生成物を５１％の収率で得た。
３３－４９
Figure 2023505509000171
 反応物の化合物３３－４４（１．７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を秤量し、次いでＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）で溶解した。ＤＩＥＡ（０．９８５ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、無水コハク酸（０．４４７ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を３０分後に添加し、超音波で溶解した。得られた溶液を撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）および脱イオン水溶液（７０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で３回抽出した。。有機相を合わせ、次の工程のために蒸発乾固させた。生成物を１００％の収率で得た。
３３－５５
Figure 2023505509000172
 化合物３３－４９（０．２６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、化合物３３－２２（１．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．３ｇ、２．２３５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．８４ｇ、２．２３５ｍｍｏｌ）を秤量し、２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）で溶解し；得られた溶液を低温恒温槽（－５℃）に静置して３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（１．１８ｍＬ、６．７０５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合溶液をまず低温で２時間反応させ、次いで室温で撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（７０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で３回抽出した。有機相を合わせ、次の工程のために蒸発乾固させた。生成物を１００％の収率で得た。
３３－５８
Figure 2023505509000173
 反応物の化合物３３－５５（１．３９ｍｍｏｌ）を秤量した。ＴＦＡ（２．７ｍＬ、３７．２５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を順次添加して化合物３３－５５を溶解した。得られた溶液を撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を濃縮し、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）で沈殿させ、吸引濾過した。得られた生成物を蒸発乾固させて１００％の収率で生成物を得た。
３３－６０
Figure 2023505509000174
 Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（０．２６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、化合物３３－５８（１．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．３ｇ、２．２３５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．８４ｇ、２．２３５ｍｍｏｌ）を秤量し、２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでＤＭＦ溶液（８０ｍＬ）で溶解し；得られた溶液を低温恒温槽（－５℃）に静置して３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（１．１８ｍＬ、６．７０５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合溶液をまず低温で２時間反応させ、次いで室温で撹拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチル（１００ｍＬ）および精製水（７０ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ３×）で３回抽出した。カラムクロマトグラフィー、乾燥試料充填および２％メタノール／ジクロロメタン－５％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行った。１ｇの生成物を３３％の収率で得た。
MALDI-TOF MS: [M+H+] 2189.66, [M+Na+] 2210.76, [M+K+] 2227.06
３３－７０
Figure 2023505509000175
 化合物３３－６０（０．２４４８ｇ、０．１１１８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）をマイクロリアクターに入れ、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）を添加し；装置を準備し、Ｈ２（２０ｐｓｉ）を導入し、混合溶液を室温で一晩静置した。反応終了後、漏斗の半分まで珪藻土（圧縮）を充填し、スポイトで漏斗に生成物を一滴ずつ移し、吸引濾過し、次いで反応装置および漏斗をＤＭＦ（２５ｍＬ×３）で３回洗浄し、次いで溶液を２５０ｍＬフラスコに移して次の工程に供した。
３３－７３
Figure 2023505509000176
 化合物２４－１７０（２．０ｇ、０．９６１９ｍｍｏｌ）、化合物３３－７０（０．０９８ｇ、０．０．１１１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．５０８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を秤量し、２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでＤＭＦ溶液（８０ｍＬ）で溶解し；得られた溶液を低温恒温槽（－５℃）に静置して３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（０．０６９ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合溶液をまず低温で２時間反応させ、次いで室温で撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）で沈殿させた。カラムクロマトグラフィー、乾燥試料充填および１％アンモニア水：５％メタノール／ジクロロメタン～１％アンモニア水：１０％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行った。０．５ｇの生成物を得た。
MALDI-TOF MS: [M+K+] 17976.20
３３－７７
Figure 2023505509000177
 反応物の化合物３３－７３（０．５ｇ、０．０２７８ｍｍｏｌ）を秤量した。ＴＦＡ（０．０６ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を順次添加して化合物３３－７３を溶解した。得られた溶液を撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を濃縮し、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）で沈殿させ、吸引濾過した。カラムクロマトグラフィー、乾燥試料充填および１％アンモニア水：４％メタノール／ジクロロメタン～１％アンモニア水：５％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行った。０．２ｇの生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 - 9.79 (m, 13H), 8.78 - 8.70 (m, 12H), 8.55 (s, 14H), 8.33 - 7.89 (m, 108H), 7.83 - 7.66 (m, 27H), 7.52 - 7.41 (m, 16H), 7.40 - 6.84 (m, 170H), 6.76 - 6.62 (m, 13H), 6.59 - 6.48(m, 7H), 5.26 (s, 20H), 4.78 - 4.52 (m, 46H), 4.39 - 4.07 (m, 58H), 3.86 - 3.55 (m, 86H), 3.50 (s, 5H), 3.20 - 2.96 (m, 73H), 2.89 (s, 6H), 2.83 - 2.66 (m, 41H), 2.30 (s, 7H), 2.16 - 1.84 (m, 34H), 1.63 - 1.31 (m, 79H), 1.23 (s, 34H), 0.88 - 0.78 (m, 96H).
３３－８２
Figure 2023505509000178
 反応物化合物３３－７７（０．２ｇ）をＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（０．４４ｇ）に展開ｓ、次いで混合物をＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）で溶解した。得られた溶液を暗所でゆっくりと撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）で沈殿させ、次いで吸引濾過した。カラムクロマトグラフィー、乾燥試料充填およびジクロロメタン～１％アンモニア水：６％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行った。得られた生成物を蒸発乾固させ；次いで無水エタノール（１０ｍＬ）を添加し、溶液を超音波処理して均一相を得、均一相をｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）で沈殿させた。沈殿のプロセスを３回繰り返した。得られた生成物を真空乾燥させた。最終的に０．３ｇの生成物を４８％の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 - 9.79 (m, 12H), 8.78 - 8.70 (m, 11H), 8.55 (s, 15H), 8.39 - 7.93 (m, 115H), 7.83 - 7.68 (m, 31H), 7.52 - 7.41 (m, 14H), 7.35 - 7.02 (m, 176H), 6.76 - 6.62 (m, 7H), 6.59 - 6.48(m, 7H), 5.26 (s, 24H), 4.83 - 4.49 (m, 42H), 4.42 - 3.82 (m, 153H), 3.58 - 3.44 (m, 5938H), 3.21 - 2.85 (m, 112H), 2.79 - 2.63 (m, 51H), 2.33 (s, 5H), 2.20 - 2.00 (m, 14H), 1.92 - 1.38 (m, 79H), 1.30 - 1.09 (m,10H), 0.87 - 0.79 (m, 96H).
実施例５：化合物１５－１３９の合成
１５－１２５
Figure 2023505509000179
 化合物２４－２０３（０．５ｇ、０．４６４４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、超音波でジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し；次いで得られた溶液にＴＥＡ（０．２６ｍＬ、１．８５７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌して反応させた。次いで、クロロギ酸フェニル（０．１１６７ｍＬ、０．９２８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、得られた溶液を低温で反応させた。２時間後、反応を終了させ、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルおよびｎ－ヘキサンを添加した。次いで、得られた溶液を吸引濾過して０．４ｇの生成物を得た。
３０－２８
Figure 2023505509000180
 原材料のＢｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（報告通りに合成、１９．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（パラジウム／炭素）触媒（３００ｍｇ）を水素化反応器に入れ、次いでスターラーのレベルを超えるＤＭＦ（５０ｍＬ）で溶解し；次いで水素化反応器を密閉して、水素化反応器の圧力が１８Ｐｓｉとなるように「３回のポンピングおよび３回のチャージ」操作（すなわち、水封式真空ポンプにより約３分間反応系から空気をポンピングする－水素をチャージする－水素をポンピングする－水素をチャージする－水素をポンピングする－水素をチャージする）を行い、次いで得られた溶液を室温で一晩反応させた。２日目に、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）のモニタリングから反応が完了したことが判明した後、後処理手順を行った。反応溶液を取り出し、圧縮珪藻土を充填した吸引漏斗に均一に滴下した。反応装置が生成物を含まなくなるまで反応装置をＤＭＦ（９０ｍＬ）で洗浄し、反応生成物を得た。
３０－３０
Figure 2023505509000181
 化合物３０－２８（１３．９７ｍｍｏｌ）、ＰＣＢ（５ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６．３５ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．２６ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（１００ｍＬ）で溶解し、混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（８．３１ｍＬ、５０．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、次いで混合溶液を低温で２時間反応させ；その後、反応装置を室温に静置し、反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応終了後、脱イオン水（１０００ｍＬ）を添加してＤＭＦをすすぎ、次いで淡黄色の固体を沈殿させ、次いで乾燥させて、１０．３ｇの生成物を得た。
３０－３３
Figure 2023505509000182
 化合物３０－３０（１０．３ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解し、ＴＦＡ（１２．４５ｍＬ、１６７．５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌して反応させ；反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いでｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）で３回沈殿させ、沈殿の操作を３回繰り返し；次いで吸引濾過を行って固体生成物を得；得られた固体生成物をジクロロメタンおよびメタノールで溶解し；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび５％メタノール／１％アンモニア／ジクロロメタンによる溶出の操作を行い；次いで溶出した生成物を収集し、濃縮し、乾燥させた。８．６ｇの生成物を９４％の収率で得た。
４１－１
Figure 2023505509000183
 Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＨ（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＧＦＬＦ－ＰＣＢ（化合物３０－３３の合成方法に従って合成、８．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（５０ｍＬ）で溶解し、混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（７．１ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して反応させ、２時間後、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応終了後、脱イオン水（２００ｍＬ）を添加してＤＭＦをすすぎ、次いで淡黄色の固体を沈殿させ、次いで乾燥させて、２２ｇの生成物（追加量を含む）を得た。
４１－２
Figure 2023505509000184
 化合物４１－１（２２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、次いでＴＦＡ（２６．３ｍＬ、３５４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）で沈殿させ、次いで吸引濾過し；固体を取り出し、後の使用のために乾燥させた。乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび１％アンモニア水／３％メタノール／ジクロロメタン～１％アンモニア水／５％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行った。溶出した生成物を収集し、濃縮した。５．９ｇの生成物を７０．２％の収率で得た。
４１－４
Figure 2023505509000185
 化合物４１－２（５．９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－ＬＣ－ＯＨ（化合物２４－３６の合成方法に従って合成、０．８８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．９ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．６８ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解し、混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（２．５ｍＬ、１５．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して反応させ、２時間後、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液をｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）で沈殿させ、次いで吸引濾過し；固体を取り出し、次の工程での使用のために乾燥させた。
４１－６
Figure 2023505509000186
 化合物４１－４（７．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、次いでＴＦＡ（８．７ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）で沈殿させ、次いで吸引濾過し；固体を取り出し、次いで後の使用のために乾燥させた。乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび１％アンモニア水／３％メタノール／ジクロロメタン～１％アンモニア水／４％メタノール／ジクロロメタン～１％アンモニア水／５％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行った。溶出した生成物を収集し、濃縮し、最終生成物を得た。
２４－１
Figure 2023505509000187
 反応物の化合物１４－１６３（０．２ｇ、０．２１０４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）をマイクロリアクターに入れ、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解し；反応器にＨ２（２０ｐｓｉ）を導入し、混合溶液を撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を濾過ケーキである珪藻土を用いて吸引濾過してＰｄ／Ｃを除去し；珪藻土をＤＭＦで３～４回洗浄して生成物のＤＭＦ溶液を得、次の反応工程に供した。
１５－１３１
Figure 2023505509000188
 化合物４１－６（２ｇ、１．０５２５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４１７０ｇ、１．２６３０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１７０７ｇ、１．２６３０ｍｍｏｌ）を秤量し、２５０ｍＬフラスコに入れ、次いで超音波で化合物２４－１のＤＭＦ溶液で完全に溶解し、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（０．６ｍＬ、３．７８９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、混合溶液を低温で２時間撹拌し、次いで室温に静置して最後まで反応させた。反応終了後、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を５分間超音波処理し、次いで吸引濾過し、生成物を２０％メタノール／ジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解し；シリカゲル粉末を添加し、得られた溶液を蒸発乾固させ、次いでカラムクロマトグラフィーに供した。１％アンモニア水＋６％～１５％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行った。１．７ｇの生成物を９８％の収率で得た。
１５－１３３
Figure 2023505509000189
 化合物１５－１３１（１．７ｇ、０．２１０５ｍｍｏｌ）を秤量し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．４７ｍＬ、６．３３００ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた溶液を化合物１５－１３１が完全に溶解するまで超音波処理し；すりガラス栓を用いて、混合溶液を室温で撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を蒸発乾固させ、ジクロロメタンを除去し；酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２分間超音波処理し；メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（７０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を吸引濾過し；得られた固体生成物を超音波で２０％メタノール／ジクロロメタンで溶解し；次いでシリカゲル粉末を添加し、得られた溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、次いでカラムクロマトグラフィーに供した。１％アンモニア水＋４％～６％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行った。０．７ｇの生成物を４３．８％の収率で得た。
１５－１３５
Figure 2023505509000190
 化合物１５－１３３（０．６ｇ、０．０７４３ｍｍｏｌ）および化合物１５－１２５（０．１３３３ｇ、０．１１１４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を順次添加し、混合溶液を１００℃で撹拌して最後まで反応させた。反応終了後、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を５分間超音波処理し、次いで吸引濾過し、得られた生成物を乾燥させて最終生成物０．６ｇを得た。
１５－１３６
Figure 2023505509000191
 化合物１５－１３５（０．６ｇ、０．０６４９ｍｍｏｌ）を秤量し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１４４６ｍＬ、１．９４６３ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた溶液を化合物１５－１３５が完全に溶解するまで超音波処理し；すりガラス栓を用いて、混合溶液を室温で撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を直接添加し、得られた溶液を吸引濾過し；得られた固体生成物を超音波で２０％メタノール／ジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解し、次いでシリカゲル粉末（３ｇ）を添加し、得られた溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、次いでカラムクロマトグラフィーに供した。１％アンモニア水＋３％～８％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行った。０．２ｇの生成物を３０％の収率で得た。
１５－１３９
Figure 2023505509000192
 反応物の化合物１５－１３６（０．２ｇ、０．０２２２ｍｍｏｌ）、Ｍ－ＮＨ２ＨＣＬ－２０Ｋ（０．４５７０ｇ、０．０２２２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０１６８ｇ、０．０４４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．００６０ｇ、０．０４４４ｍｍｏｌ）を秤量し、２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、超音波でＤＭＦ（１５ｍＬ）で溶解し；得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌し；ＤＩＥＡ（０．０２２０ｍＬ、０．１３３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、得られた溶液を１時間撹拌し、次いでゆっくり室温の暗所で撹拌して反応させた。反応終了後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を添加して反応溶液を沈殿させ、吸引濾過を行って粉末生成物を得、粉末生成物を２０％メタノールおよびジクロロメタンの混合溶媒で溶解し、得られた溶液にシリカゲル（３ｇ）を添加し、蒸発、乾燥試料充填およびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。１％アンモニア水＋６％～１０％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、生成物を収集し、蒸発乾固させ、固体生成物を超音波でジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）を順次添加し；吸引濾過を行い；ジクロロメタンを添加して得られた生成物を溶解し；得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルおよびｎ－ヘキサンで沈殿させ；溶解および沈殿のプロセスを３回繰り返した。０．２ｇの生成物を３０％の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18-10.12 (m, 6H), 9.00-8.91 (m, 8H), 8.25 - 7.84 (m, 68H),7.57-7.46 (m, 9H), 7.28-7.10 (m, 46H), 4.64-4.18 (m, 33H), 3.53-3.48 (m, 1054H), 3.22-3.00 (m,71H), 2.94-2.65 (m, 77H), 2.43-2.04 (m, 109H), 1.96-1.42 (m, 114H), 0.91-0.78 (m, 54H).
実施例６：化合物２９－１３８の合成
２４－５８
Figure 2023505509000193
 ＰＫＡ（１８．３ｇ、３１．２０２８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１７．７５ｇ、４６．８０４２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（６．３２４１ｇ、４６．８０４２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、次いでＢｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＨのＤＭＦ溶液で溶解し；次いで得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌し、次いで混合溶液にＤＩＥＡ（２３．２０７６ｍＬ、１４０．４１２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して２時間反応させ；次いで、反応溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルおよびｎ－ヘキサンを添加し、次いで得られた溶液を静置し；上清を廃棄し、上清には生成物は存在しなかった。油性生成物に少量の酢酸エチルを添加し、混合溶液を超音波処理し、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルおよびｎ－ヘキサンで沈殿させ、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルおよびｎ－ヘキサンを用いた溶解および沈殿のプロセスを４回繰り返し、生成物を蒸発乾固させた。４０ｇの生成物を得、７ｇは追加量であった。得られた生成物を次の反応工程にそのまま用いた。
２４－６０
Figure 2023505509000194
 化合物２４－５８（３３ｇ、３１．２０２８ｍｍｏｌ）を秤量し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（６９．５２７９ｍＬ、９３６．０８４ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた溶液を化合物２４－５８が完全に溶解するまで超音波処理し；すりガラス栓を用いて、混合溶液を室温で撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を蒸発乾固させてジクロロメタンを除去し；次いでｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１０分間超音波処理し、次いで２０分間静置し；上清を廃棄し；固体が沈殿するまで下側の溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、次いで吸引濾過を行い；次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、得られた溶液を超音波処理し、次いで吸引濾過を行い；メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルによる洗浄を４回行い；得られた溶液を吸引濾過して３５ｇの生成物を１００％の収率で得た。
２９－１１０
Figure 2023505509000195
 化合物３０－３３（４．０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－Ａｓｐ－ＯＨ（０．５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．９０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．５２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、次いで適量のＤＭＦ（５０ｍＬ）で溶解し、混合溶液を－５℃で３０分間撹拌して反応させた。次いで、ＤＩＥＡ（３．３ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくりと滴下した。反応溶液をまず－５℃で１時間撹拌して反応させ、次いで室温で一晩さらに撹拌して反応させた。反応終了後、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、次いで反応溶液を振とうし、上清を廃棄し；上記の操作を３回繰り返した。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８０ｍＬ）および少量のｎ－ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうし、上清を廃棄し；上記の操作を３回繰り返した。反応溶液を沈殿させて粉末状固体を得；吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで収集し、真空オーブンで乾燥させた。粗生成物２９－１１０を得た。
２９－１１２
Figure 2023505509000196
 化合物２９－１１０（４．１７ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでジクロロメタン（８ｍＬ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ、３３．１５ｍｍｏｌ）で溶解し、混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させて油性生成物を得た。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６０ｍＬ）を添加し；反応溶液を沈殿させて粉末状固体を得；吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで回収し、真空オーブンで乾燥させた。３．８４ｇの粗生成物２９－１１２を１００％の収率で得た。
２９－１１４
Figure 2023505509000197
 化合物２９－１１２（３．８４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．１４ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．２６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．４５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、次いで適量のＤＭＦ（５０ｍＬ）で溶解し、混合溶液を０℃で３０分間撹拌して反応させた。次いで、ＤＩＥＡ（１．６ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を３分かけてゆっくりと滴下した。反応溶液を０℃で一晩さらに撹拌して反応させた。反応終了後、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、次いで反応溶液を振とうし、上清を廃棄し；上記の操作を３回繰り返した。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８０ｍＬ）および少量のｎ－ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうし、上清を廃棄し；上記の操作を３回繰り返した。反応溶液を沈殿させて粉末状固体を得；吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで回収し、真空オーブンで乾燥させた。４．８ｇの粗生成物２９－１１２を１００％の収率で得た。
２９－１１７
Figure 2023505509000198
 化合物２９－１１４（４．８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解し、次いで得られた溶液にモルホリン（５．８ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合溶液を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、次いで反応溶液を振とうし、上清を廃棄し；上記の操作を３回繰り返した。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８０ｍＬ）および少量のｎ－ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうし、上清を廃棄し；上記の操作を３回繰り返した。反応溶液を沈殿させて粉末状固体を得；次いで、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで収集し、メタノール／ジクロロメタン（１：４）溶液（１００ｍＬ）で溶解し；次いで得られた溶液にシリカゲル粉末（２０ｇ）を添加し、溶液を蒸発させて粉末にし；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（５．５％～８％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行った。溶出した生成物を収集し、濃縮し、真空オーブンで乾燥させた。２．９ｇの生成物２９－１１７を６７％の収率で得た。
２６－１２４
Figure 2023505509000199
 化合物２９－１１７を５００ｍＬフラスコに入れ、次いで超音波でジクロロメタンで溶解し、次いで得られた溶液にＤＩＥＡ（０．５６ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合溶液を０℃で２０分間撹拌し、次いでクロロギ酸フェニル（０．２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、次いで得られた溶液を０℃で１時間反応させた。反応終了後、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、次いで反応溶液を振とうし、上清を廃棄し；上記の操作を３回繰り返した。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８０ｍＬ）および少量のｎ－ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうし、上清を廃棄し；上記の操作を３回繰り返した。反応溶液を沈殿させて粉末状固体を得；吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで収集し、真空オーブンで乾燥させた。２．７ｇの粗生成物２９－１２４を１００％の収率で得た。
２６－１３５
Figure 2023505509000200
 化合物２９－１２４（１．８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および化合物２４－６０（１．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、次いでＤＭＦ（１５ｍＬ）で溶解し、得られた溶液を８０℃で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、次いで反応溶液を振とうし、上清を廃棄し；上記の操作を３回繰り返した。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８０ｍＬ）および少量のｎ－ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうし、上清を廃棄し；上記の操作を３回繰り返した。反応溶液を沈殿させて粉末状固体を得；次いで、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで収集し、メタノール／ジクロロメタン（１：４）溶液（１００ｍＬ）で溶解し；次いで得られた溶液にシリカゲル粉末（２０ｇ）を添加し、溶液を蒸発させて粉末にし；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（４％～８％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行い；溶出した生成物を収集し、濃縮し、真空オーブンで乾燥させた。１．２ｇの生成物２９－１３５を５２％の収率で得た。
２６－１３７
Figure 2023505509000201
 化合物２９－１３５（１．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでジクロロメタン（８ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で溶解し、混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させて油性生成物を得た。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６０ｍＬ）を添加し；反応溶液を沈殿させて粉末状固体を得；吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで収集し、メタノール／ジクロロメタン（１：４）溶液（１００ｍＬ）で溶解し；次いで得られた溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を添加し、溶液を蒸発させて粉末にし；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（１％アンモニア水／４％～７％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行い；溶出した生成物を収集し、濃縮し、真空オーブンで乾燥させた。０．８ｇの生成物２９－１３７を６７％の収率で得た。
２９－１３８
Figure 2023505509000202
 化合物２９－１３７（０．４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＭ－ＳＣＭ－５Ｋ（ＪｅｎＫｅｍから購入）（０．７７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでＤＭＦ（１５ｍＬ）で溶解し、得られた溶液をゆっくりと撹拌し室温の暗所で１週間反応させた。反応終了後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）を添加し、次いで反応溶液を振とうし、次いで沈殿させて固体生成物を得；次いで吸引濾過を行い、得られた濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、メタノール／ジクロロメタン（１：４）溶液（１００ｍＬ）で溶解し、得られた溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を添加し、次いで溶液を蒸発乾固させて粉末状固体を得；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（１％アンモニア水／５％～７％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行い；次いで溶出した生成物を収集し、濃縮し、蒸発させて固体にし、固体を真空オーブンで乾燥させて粗生成物を得；次いで粗生成物を無水エタノール（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×３）を添加し、次いで粉末状固体を沈殿させ；吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させた。０．５ｇの生成物２９－１３８を４５％の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 3H), 8.96 (s,3H), 8.17 - 7.76 (m, 23H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 7.26-7.08 (m,18H), 4.03-3.83 (m, 24H), 3.60-3.51 (m, 476H), 3.22-3.08 (m, 17H), 2.89 (s, 5H), 2.78-2.66 (m, 14H), 2.33 - 2.18 (m, 6H), 1.89-1.44(m, 41H), 0.91 - 0.79 (m, 18H).
実施例７：化合物２６－２５６の合成
２６－２１７
Figure 2023505509000203
 アビラテロン（ＡＢＲ、８．０ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（５．２ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を１Ｌの丸底フラスコに入れ、次いでジクロロメタン（４００ｍＬ）で溶解し；得られた溶液を低温で０．５時間反応させ；次いでＤＣＣ（１１．８ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を布で覆い、０℃で暗所で２時間撹拌して反応させ、次いで室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を吸引濾過し、濾液を蒸発乾固させ、真空オーブンで乾燥させた。１１．６ｇの粗生成物２６－２１７を１００％の収率で得た。
２６－２１８
Figure 2023505509000204
 化合物２６－２１７（１１．６ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでジクロロメタン（８ｍＬ）およびＴＦＡ（２５．４９８０ｍＬ、３４３．３５ｍｍｏｌ）で溶解し、混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させて油性生成物を得た。次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、油性生成物を超音波で溶解し；次いで、溶液に石油エーテル（８０ｍＬ）を添加し、固体を沈殿させ；吸引濾過を行った。上記の操作を５～６回繰り返した。濾過ケーキを収集し、真空オーブンで乾燥させた。９．３ｇの粗生成物２６－２１８を１００％の収率で得た。
３８－９
Figure 2023505509000205
 Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（４．０ｇ、１５．１９２４ｍｍｏｌ）、Ｅ（ＯＢｎ）２（６．９ｇ、１３．８１１２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７．８５６７ｇ、２０．７１６９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．８ｇ、２０．７１６９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、次いで適量のＤＭＦ（１００ｍＬ）で溶解し、混合溶液を－５℃で３０分間撹拌して反応させた。次いで、ＤＩＥＡ（１０．２７２３ｍＬ、６２．１５０６ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくりと滴下した。反応溶液をまず－５℃で１時間撹拌して反応させ、次いで室温で一晩さらに撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、純水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出して有機相を得；水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで濃縮および蒸発乾固させ、次いで固体をメタノール／ジクロロメタン（１：４）溶液（２００ｍＬ）で溶解し、得られた溶液にシリカゲル粉末（３０ｇ）を添加し、次いで溶液を蒸発乾固させて粉末状固体を得；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（５０％～７０％石油エーテル／酢酸エチル）による勾配溶出の操作を行い；次いで溶出した生成物を収集し、濃縮し、蒸発させて固体を得、次いで固体を真空オーブンで乾燥させた。５．４ｇの生成物３８－９を６２％の収率で得た。
２６－２２１
Figure 2023505509000206
 生成物３８－９（７．０２７６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を水素化反応器に入れ、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解し；次いで水素化反応器を密閉して、水素化反応器の圧力が０．１８ＭＰａとなるように「３回のポンピングおよび３回のチャージ」操作（すなわち、水封式真空ポンプにより約３分間反応系から空気をポンピングする－水素をチャージする－水素をポンピングする－水素をチャージする－水素をポンピングする－水素をチャージする）を行い、次いで得られた溶液を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。生成物２６－２２１を１００％の収率で得た。
２６－２２２
Figure 2023505509000207
 化合物２６－２１８（６．０ｇ、１４．７６８ｍｍｏｌ）、化合物２６－２２１（７．０２７６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８．０ｇ、２１．０８２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．８５ｇ、２１．０８２８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、次いで適量のＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加し、混合溶液を－５℃で３０分間撹拌して反応させた。次いで、ＤＩＥＡ（１０．４５ｍＬ、６３．２４８４ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくりと滴下した。反応溶液をまず－５℃で１時間撹拌して反応させ、次いで室温で一晩さらに撹拌して反応させた。反応終了後、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、次いで反応溶液を振とうし、上清を廃棄し；上記の操作を３回繰り返した。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８０ｍＬ）および少量のｎ－ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうし、上清を廃棄し；上記の操作を３回繰り返した。反応溶液を沈殿させて粉末状固体を得；吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで回収し、真空オーブンで乾燥させた。粗生成物２６－２２２を１００％の収率で得た。
２６－２２７
Figure 2023505509000208
 化合物２６－２２２（９．１ｇ、７．０２７６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでジクロロメタン（８ｍＬ）およびＴＦＡ（７．８ｍＬ、１０５．４１４ｍｍｏｌ）で溶解し、混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させて油性生成物を得た。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６０ｍＬ）を添加し；反応溶液を沈殿させて粉末状固体を得；吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで収集し、メタノール／ジクロロメタン（１：４）溶液（１００ｍＬ）で溶解し；次いで得られた溶液にシリカゲル粉末（２０ｇ）を添加し、溶液を蒸発させて粉末にし；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（３％～６％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行い；溶出した生成物を収集し、濃縮し、真空オーブンで乾燥させた。４．３ｇの生成物２６－２２７を５２％の収率で得た。
２６－２２９
Figure 2023505509000209
 生成物１４－１６３（０．８９６１ｇ、０．８８６２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を水素化反応器に入れ、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解し；次いで水素化反応器を密閉して、水素化反応器の圧力が０．１８ＭＰａとなるように「３回のポンピングおよび３回のチャージ」操作（すなわち、水封式真空ポンプにより約３分間反応系から空気をポンピングする－水素をチャージする－水素をポンピングする－水素をチャージする－水素をポンピングする－－－水素をチャージする）を行い、次いで得られた溶液を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。生成物２６－２２９を１００％の収率で得た。
２６－２３０
Figure 2023505509000210
 化合物２６－２２７（４．３ｇ、３．６３３３ｍｍｏｌ）、化合物２６－２２９（０．８８６２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．０１６５ｇ、５．３１７１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．７１８５ｇ、５．３１７１ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、次いで適量のＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加し、混合溶液を－５℃で３０分間撹拌して反応させた。次いで、ＤＩＥＡ（１０．４５ｍＬ、６３．２４８４ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくりと滴下した。反応溶液をまず－５℃で１時間撹拌して反応させ、次いで室温で一晩さらに撹拌して反応させた。反応終了後、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、次いで反応溶液を振とうし、上清を廃棄し；上記の操作を３回繰り返した。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８０ｍＬ）および少量のｎ－ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうし、上清を廃棄し；上記の操作を３回繰り返した。反応溶液を沈殿させて粉末状固体を得；吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで収集し、真空オーブンで乾燥させた。粗生成物２６－２３０を１００％の収率で得た。
２６－２４０
Figure 2023505509000211
 化合物２６－２３０（４．７ｇ、０．８８６２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでジクロロメタン（８ｍＬ）およびＴＦＡ（０．９８７２ｍＬ、１３．２９３ｍｍｏｌ）で溶解し、混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させて油性生成物を得た。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６０ｍＬ）を添加し；反応溶液を沈殿させて粉末状固体を得；吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで収集し、メタノール／ジクロロメタン（１：４）溶液（１００ｍＬ）で溶解し；次いで得られた溶液にシリカゲル粉末（２０ｇ）を添加し、溶液を蒸発させて粉末にし；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（４％～８％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行い；溶出した生成物を収集し、濃縮し、真空オーブンで乾燥させた。３．３ｇの生成物２６－２４０を７２％の収率で得た。
４０－５
Figure 2023505509000212
 化合物３－１６（２．０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．１５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．２７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．４５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いで適量のＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解し、混合溶液を０℃で３０分間撹拌して反応させた。次いで、ＤＩＥＡ（１．６７ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくりと滴下した。反応溶液を０℃で一晩さらに撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、純水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出して有機相を得；水相を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（７０ｍＬ×３）で洗浄し；次いで得られた溶液を濃縮し、蒸発乾固させ、真空オーブンで乾燥させた。粗生成物４０－５を１００％の収率で得た。
４０－６
Figure 2023505509000213
 化合物４０－５（３．０１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解し、次いで得られた溶液にモルホリン（３．９ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合溶液を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、純水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出して有機相を得；水相を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（７０ｍＬ×３）で洗浄し；次いで得られた溶液を濃縮し、蒸発乾固させ、真空オーブンで乾燥させた。粗生成物４０－６を１００％の収率で得た。
４０－７
Figure 2023505509000214
 化合物４０－６（２．５１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解し、次いでＤＩＥＡ（１．４８ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）とスクシノシド（succinoside）（０．６７ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して反応させ、反応物を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、次いで反応溶液を振とうし、上清を廃棄し；上記の操作を３回繰り返した。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８０ｍＬ）および少量のｎ－ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうし、上清を廃棄し；上記の操作を３回繰り返した。反応溶液を沈殿させて粉末状固体を得；次いで、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで収集し、メタノール／ジクロロメタン（１：４）溶液（１００ｍＬ）で溶解し；次いで得られた溶液にシリカゲル粉末（８ｇ）を添加し、溶液を蒸発させて粉末にし；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（１％アンモニア水／５％～７％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行い；溶出した生成物を収集し、濃縮し、真空オーブンで乾燥させた。１．２ｇの生成物４０－７を４８％の収率で得た。
２６－２４２
Figure 2023505509000215
 化合物４０－７（０．６ｇ、０．５２７６ｍｍｏｌ）、化合物２６－２４０（２．５ｇ、０．４７９６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．２７２８ｇ、０．７１９４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１ｇ、０．７１９４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いで適切な量のＤＭＦ（５０ｍＬ）で溶解し、混合溶液を－５℃で３０分間撹拌して反応させた。次いで、ＤＩＥＡ（０．３５７３ｍＬ、２．１５８３ｍｍｏｌ）を２分間かけてゆっくりと滴下した。反応溶液をまず－５℃で１時間撹拌して反応させ、次いで室温で一晩さらに撹拌して反応させた。反応終了後、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、次いで反応溶液を振とうし、上清を廃棄し；上記の操作を３回繰り返した。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８０ｍＬ）および少量のｎ－ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうし、上清を廃棄し；上記の操作を３回繰り返した。反応溶液を沈殿させて粉末状固体を得；吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで収集し、真空オーブンで乾燥させた。粗生成物２６－２４２を１００％の収率で得た。
２６－２４８
Figure 2023505509000216
 化合物２６－２４２（３．２ｇ、０．５２７６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでジクロロメタン（８ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５８７７ｍＬ、７．９１４ｍｍｏｌ）で溶解し、混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させて油性生成物を得た。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６０ｍＬ）を添加し；反応溶液を沈殿させて粉末状固体を得；吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで収集し、メタノール／ジクロロメタン（１：４）溶液（１００ｍＬ）で溶解し；次いで得られた溶液にシリカゲル粉末（２０ｇ）を添加し、溶液を蒸発させて粉末にし；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（３％～８％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行い；溶出した生成物を収集し、濃縮し、真空オーブンで乾燥させた。１．７ｇの生成物２６－２４８を５５％の収率で得た。
２６－２５６
Figure 2023505509000217
 化合物２６－２４２（０．２１１０ｇ、０．３５７１ｍｍｏｌ）、Ｍ－ＣＭ－４０Ｋ（ＪｅｎＫｅｍから購入、１．５ｇ、０．３７５２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．２０３１ｇ、０．５３５７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０７２ｇ、０．５３５７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いで適量のＤＭＦ（４０ｍＬ）で溶解し、混合溶液を０℃で３０分間撹拌して反応させた。次いで、ＤＩＥＡ（０．５３１２ｍＬ、３．２１３９ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくりと滴下した。次いで、反応溶液を室温の暗所で１週間ゆっくりと撹拌して反応させた。反応終了後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）を添加し、次いで反応溶液を振とうし、次いで沈殿させて固体生成物を得；次いで吸引濾過を行い、得られた濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、メタノール／ジクロロメタン（１：４）溶液（１００ｍＬ）で溶解し、得られた溶液にシリカゲル粉末（８ｇ）を添加し、次いで溶液を蒸発乾固させて粉末状固体を得；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（５％～９％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行い；次いで溶出した生成物を収集し、濃縮し、蒸発させて固体にし、固体を真空オーブンで乾燥させて粗生成物を得；次いで粗生成物を無水エタノール（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×３）を添加し、次いで粉末状固体を沈殿させ；吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させた。１．２ｇの生成物２６－２４２を７１％の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 6H), 8.45-8.30 (m, 13H), 8.25 - 8.02 (m, 23H), 7.76-7.68 (m, 9H), 7.35 - 7.15 (m, 22H), 6.10 (s, 10H), 5.46-5.32 (m, 14H), 4.61 - 4.07 (m, 70H), 3.50 (s,3747H), 3.26 - 2.64 (m, 65H), 2.37 - 1.17 (m,137H), 1.08-0.82(m, 34H).
実施例８：化合物２８－２２９の合成
２２－２６２
Figure 2023505509000218
 生成物２５－２５４（化合物３０－３３の合成方法に従って合成、３．８６ｇ、４．６９５４ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（２ｇ、４．２６８６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．４３ｇ、６．４０２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．８７ｇ、６．４０２９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、２０ｍＬのＤＭＦで溶解し；得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌して反応させ、次いでＤＩＥＡ（３．２ｍＬ、１９．２０８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し；得られた溶液を１時間さらに反応させ、次いで室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ×３）を添加して沈殿させ、下層の油性固体を少量のジクロロメタンで溶解し；メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、固体生成物を沈殿させ、次いでオーブンで乾燥させた。９．１ｇの生成物２２－２６２を１００％の収率で得た。
２２－２６３
Figure 2023505509000219
 生成物２２－２６２（９．１ｇ、４．２６８６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解し、得られた溶液にモルホリン（３．７２ｍＬ、４２．６８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合溶液を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ×３）を添加して沈殿させ、下層の油性固体を少量のジクロロメタンで溶解し；メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、固体生成物を沈殿させ；濾過ケーキをメタノール／ジクロロメタン（１：５）溶液で溶解し、得られた溶液にシリカゲル粉末４０ｍＬを添加し、次いで溶液を蒸発乾固させ；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび溶離液（０％～０．５％アンモニア水：２％～４％メタノール：９８％～９５．５％ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行い；次いで濾液を収集し、濃縮し、蒸発乾固させた。５．８ｇの生成物２２－２６３を１００％の収率で得た。
MALDI-TOF MS：[M+Na+]1072.45
２２－２６７
Figure 2023505509000220
 化合物２２－２６３（５．８ｇ、４．２６８６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いで２０ｍＬのジクロロメタンで溶解し、次いでトリエチルアミン（３ｍＬ、２１．３４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を０℃で２０～３０分間撹拌し、反応溶液にクロロギ酸フェニル（１．６ｍＬ、１２．８０５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。クロロギ酸フェニルを完全に滴下した後、溶液を０℃で２～３時間反応させた。反応終了後、ロータリーエバポレーターにより反応溶液が元の容量の半分まで蒸発した時点で、１００ｍＬのｎ－ヘキサンおよび２００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、固体生成物を沈殿させ；濾過ケーキをメタノール／ジクロロメタン（１：５）溶液で溶解し、得られた溶液にシリカゲル粉末６０ｍＬを添加し、溶液を蒸発乾固させ；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび溶離液（１％～４％メタノール：９９％～９６％ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行い；次いで濾液を収集し、濃縮し、蒸発乾固させた。５．７ｇの生成物２２－２６７を１００％の収率で得た。
２２－２７３
Figure 2023505509000221
 化合物２２－２６７（４．９９ｇ、４．２６８６ｍｍｏｌ）および化合物２２－２７２（化合物３－１６の合成方法に従って合成、３．８ｇ、４．２６８６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解し、混合溶液を４５～８０℃の油浴中で３～４時間撹拌して反応させた。反応終了後、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ×３）を添加して沈殿させ、下層の油性固体を少量のジクロロメタンで溶解し；メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、固体生成物を沈殿させ；濾過ケーキをメタノール／ジクロロメタン（１：５）溶液で溶解し、得られた溶液にシリカゲル粉末４０ｍＬを添加し、溶液を蒸発乾固させ；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび溶離液（０．５％アンモニア水：１％～５％メタノール：９８．５％～９４．５％ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行い；次いで濾液を収集し、濃縮し、蒸発乾固させた。７．５ｇの生成物２２－２７３を８９．３％の収率で得た。
MALDI-TOF MS： [M+Na+] 1988.92
２２－２７７
Figure 2023505509000222
 生成物２２－２７３（７．５ｇ、３．８１１５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、次いでＴＦＡ（２．８ｍＬ、３８．１１４８ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を１０ｍＬに濃縮し、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を添加し、粉末状の生成物を沈殿させ；次いで吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで２００ｍＬの混合溶液（２０％メタノール：８０％ジクロロメタン）で溶解し；シリカゲル粉末（６０ｇ）を添加し、得られた溶液を蒸発乾固させて粉末状固体を得；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（１％アンモニア水：４％～７％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行い；次いで溶出した生成物を収集し、濃縮し、蒸発乾固させた。２．４ｇの生成物２２－２７７を３４％の収率で得た。
MALDI-TOF MS： [M+H+]1966.72, [M+Na+]1988.67
２８－２１１
Figure 2023505509000223
 化合物２５－７５（０．１８３９ｇ、０．１８１９ｍｍｏｌ、化合物１４－１６３の合成方法に従って合成）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１００ｇ）を水素化反応器に順次入れ、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解し、次いで反応器に水素ガス（Ｐａ＝１．６ＭＰａ）を導入し、得られた溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応器を取り出し、反応溶液を珪藻土で濾過し、ＤＭＦ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。０．１１８３ｇの生成物２８－２１１を１００％の収率で得た。
２８－２１２
Figure 2023505509000224
 化合物２８－２１１（０．１１８３ｇ、０．１８１９ｍｍｏｌ）、化合物２２－２７７（１．５６ｇ、０．８３５３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４１３９ｇ、１．０９１４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１４７５ｇ、１．０９１４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、混合溶液を－５℃で約１０分間撹拌して反応させ；次いでＤＩＥＡ（０．５４ｍＬ、３．２７４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、得られた溶液を－５℃で１時間さらに反応させ；溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ）を添加して沈殿させ、上清を廃棄し、下層の油性溶液にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ）を添加し；そのような操作を４回繰り返して粘稠な油性生成物を得；メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して固体生成物を沈殿させ；次いで吸引濾過を行い、濾過ケーキをメタノール（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（１６０ｍＬ）の混合溶液で溶解し、得られた溶液にシリカゲル粉末（１５ｇ）を添加し、次いで溶液を蒸発乾固させて粉末状固体を得；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（１％アンモニア水：５～７％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行い；次いで溶出した生成物を収集し、濃縮し、蒸発乾固させた。１．１ｇの生成物２８－２１２を収率７５％で得た。
２８－２１８
Figure 2023505509000225
 生成物２８－２１２（１．１ｇ、０．１３６７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでジクロロメタン（１５ｍＬ）で溶解し、次いでＴＦＡ（２．０１５２ｍＬ、１３．６７ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を少量に濃縮し、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）を添加し、粉末状の生成物を沈殿させ；次いで吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、次いでメタノール（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（１２０ｍＬ）の混合溶液で溶解し；シリカゲル粉末（１５ｇ）を添加し、次いで得られた溶液を蒸発乾固させて粉末状固体を得；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（１％アンモニア水：６％～８％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行い；次いで溶出した生成物を収集し、濃縮し、蒸発乾固させた。０．７５ｇの生成物２８－２１８を６９％の収率で得た。
２８－２２９
Figure 2023505509000226
 化合物２８－２１８（０．３７７１ｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬに入れ、次いでＤＭＦ（２５ｍＬ）で溶解し；次いで混合溶液にＹ－ＳＣＭ－４０Ｋ（１．８７４８ｇ、０．０４３１ｍｍｏｌ）を添加し、超音波で溶解し；得られた溶液をゆっくりと室温の暗所で７日間撹拌して反応させた。反応終了後、溶液にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、上清を廃棄し、下層の液体にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し；そのような操作を４回繰り返して粘稠な油性生成物を得；次いで粘稠な油性生成物をメタノール（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（１２０ｍＬ）の混合溶液で溶解し；得られた溶液にシリカゲル粉末（２５ｇ）を添加し、次いで溶液を蒸発乾固させて粉末状固体を得；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（１％アンモニア水：６％～８％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行い；次いで溶出した生成物を収集し、濃縮し、蒸発乾固させて固体を得、固体を真空オーブンで１時間乾燥させ；生成物を無水エタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解し、得られた溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を添加して沈殿させて固体生成物を分離し；溶液を濾過し、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ×２）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させた。１．５３ｇの生成物２８－２２９を６８％の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 3H), 9.04 (s, 2H), 8.95 (s, 2H), 8.04 (m, 52H), 7.53 (m, 10H), 7.17 (m, 89H), 5.79 (m, 2H), 4.53 (s, 9H), 4.36 (s, 7H), 4.24 (s, 15H), 3.51 (s, 3976H), 2.89 (s, 6H), 2.73 (s, 12H), 2.41 (s, 12H), 2.30 (s, 23H), 2.03 - 1.82 (m, 5H), 1.49 (s, 33H), 1.34 (m, 56H), 1.23 (m, 116H), 0.86 (m, 67H), 0.49 (s, 6H).
実施例９：化合物４３－８の合成
２８－２５２
Figure 2023505509000227
 Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－（ＯＨ）（ＯＢｎ）（５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ｇｌｕ－（ＯＢｎ）２（７．４０ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８．４３ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３．０ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、次いでＤＭＦ（５５ｍＬ）で溶解し；得られた溶液を－５℃で約３０分間撹拌して反応させ、次いでＤＩＥＡ（１３．４７ｍＬ、８１．５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し；次いで得られた溶液を－５℃で１時間さらに撹拌して反応させ、次いで室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮し、蒸発乾固させ、真空オーブンで乾燥させた。９．５ｇの生成物２８－２５２を１００％の収率で得た。
２８－２５３
Figure 2023505509000228
 化合物２８－２５２（９．５８ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、次いでジクロロメタン（３０ｍＬ）で溶解し、次いで撹拌しながらＴＦＡ（１３．６８ｍＬ、１４８．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を濃縮し、次いで１Ｌの分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し；次いで得られた溶液を振とうし、抽出して有機相を得；水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で洗浄し、得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し；次いで得られた溶液を濃縮し、蒸発乾固させ、真空オーブンで乾燥させた。８．１ｇの生成物２８－２５３を１００％の収率で得た。
２８－２５４
Figure 2023505509000229
 Ｂｏｃ－ＬＣ－ＯＨ（３．５５ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ、化合物２４－３６の合成方法に従って合成）、化合物２８－２５３（８．１ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７．６１ｇ、２０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．７３ｇ、２０．２１ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で溶解し、得られた溶液を－５℃で約３０分間撹拌し；次いで、ＤＩＥＡ（１０．０２ｍＬ、６０．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し；得られた溶液を－５℃で１時間さらに撹拌し、次いで反応溶液を室温で一晩さらに撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮し、蒸発乾固させ、真空オーブンで乾燥させた。１０．７ｇの生成物２８－２５４を１００％の収率で得た。
２８－２５６
Figure 2023505509000230
 化合物２８－２５４（１０．６６ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、次いでジクロロメタン（３０ｍＬ）で溶解し、次いで撹拌しながらＴＦＡ（１５ｍＬ、２０２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を濃縮し、次いで１Ｌの分液漏斗に移し；次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうし、抽出して有機相を得；水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで濃縮し、蒸発乾固させ；次いで固体生成物をメタノール（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（１２０ｍＬ）で溶解し、得られた溶液にシリカゲル粉末（２５ｇ）を添加し、次いで溶液を蒸発乾固させて粉末状固体を得；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（０．５％アンモニア水：３％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行った。７．８ｇの生成物２８－２５６を８４％の収率で得た。
２８－２６３
Figure 2023505509000231
 Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．７６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、化合物２８－２５６（２．６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．１４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．７６ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、次いでＤＭＦ（５０ｍＬ）で溶解し、得られた溶液を－５℃で約３０分間撹拌し；次いでＤＩＥＡ（２．８ｍＬ、１６．９２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し；得られた溶液を－５℃で３時間さらに撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、脱イオン水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮し、蒸発乾固させ、真空オーブンで乾燥させた。４．２ｇの生成物２８－２６３を１００％の収率で得た。
３７－３
Figure 2023505509000232
 化合物２８－２６３（５．７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解し；得られた溶液にモルホリン（８．６９ｍＬ、９９．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、脱イオン水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出して有機相を得；水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で洗浄し、得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで濃縮し、蒸発乾固させ；次いで固体生成物をメタノール（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（１２０ｍＬ）で溶解し、得られた溶液にシリカゲル粉末（２０ｇ）を添加し、次いで溶液を蒸発乾固させて粉末状固体を得；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（０．５％アンモニア水：３％メタノール／ジクロロメタン）による溶出の操作を行った。２．７ｇの生成物３７－３を５８％の収率で得た。
２８－２６２
Figure 2023505509000233
 化合物２８－２５６（５．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いで超音波でジクロロメタン（１５ｍＬ）で溶解し；次いで得られた溶液にＴＥＡ（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで得られた溶液を０℃で３０分間撹拌して反応させた。次いで、クロロギ酸フェニル（０．９４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、得られた溶液を低温で反応させた。２時間後、反応を終了させ、反応溶液を溶解し、ジクロロメタンおよび飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、次いで有機相を蒸発乾固させた。５ｇの生成物を８３％の収率で得た。
３７－８
Figure 2023505509000234
 化合物３７－３（２．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および化合物２８－２６２（２．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでＤＭＦ（３５ｍＬ）で溶解し；得られた溶液を８０℃で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で抽出して有機相を得；水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で洗浄し；次いで得られた溶液にシリカゲル粉末（２０ｇ）を添加し、次いで溶液を蒸発乾固させて粉末状固体を得；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（０．５％アンモニア水：１％メタノール／ジクロロメタン）による溶出の操作を行った。１．３ｇの生成物３７－８を２８％の収率で得た。
４３－１
Figure 2023505509000235
 化合物３７－８（１．３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．０３００ｇ）を水素化反応器に順次添加し、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解し、反応器に水素ガス（Ｐａ＝１．８ＭＰａ）を導入し、得られた溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応器を取り出し、反応溶液を珪藻土で濾過し、ＤＭＦ（２０ｍＬ×３）で洗浄して、次の反応工程の原材料となる生成物を得た。
４３－２
Figure 2023505509000236
 Ｇ－ＳＮ３８－ＴＢＤＰＳ（３．３１４ｇ、４．８１９ｍｍｏｌ）、化合物４３－１（０．８６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．７ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．９６ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、混合溶液を０℃で約３０分間撹拌して反応させ；次いでＤＩＥＡ（３．５ｍＬ、２１．３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、得られた溶液を０℃で３時間さらに反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出して有機相を得；水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×１）で洗浄し、得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×１）で洗浄し、次いで濃縮し、蒸発乾固させ；次いで固体生成物をメタノール（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）で溶解し、得られた溶液にシリカゲル粉末（１５ｇ）を添加し、次いで溶液を蒸発乾固させて粉末状固体を得；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（４％～５％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行った。２．１ｇの生成物４３－２を５３％の収率で得た。
４３－４
Figure 2023505509000237
 化合物４３－２（２．１ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解し、次いで撹拌しながらＴＦＡ（９．３ｍＬ、１２５．５５４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合溶液を室温で撹拌して反応させた。反応終了後、まず反応溶液を少量に濃縮し、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）で沈殿させて粉末状固体を得；次いで濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。次いで、濾過ケーキをメタノール（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）で溶解し、次いで得られた溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を添加し、次いで溶液を蒸発乾固させて粉末状固体を得；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（６％メタノール／ジクロロメタン）による溶出の操作を行い；次いで溶出した生成物を収集し、濃縮し、蒸発乾固させ、真空オーブンで乾燥させた。１．３ｇの生成物４３－４を６２％の収率で得た。
４３－６
Figure 2023505509000238
 化合物４３－４（１．３ｇ、０．２５９２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解し、次いで得られた溶液に４ＡＲＭ－ＣＭ－４０Ｋ（２．５５１２ｇ、０．０６４２ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入）、ＨＢＴＵ（０．２１９１ｇ、０．５７７８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０７８１ｇ、０．５７７８ｍｍｏｌ）を添加し；溶液を－５℃で２０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（０．４９３ｍＬ、２．９８５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して滴定し；３０分間反応させた後、反応溶液を取り出し、次いで室温の暗所で１週間ゆっくりと撹拌して反応させた。反応終了後、溶液にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ）を添加し、上清を廃棄し；このような操作を４回繰り返して粘稠な油性生成物を得、次いで粘稠な油性生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し；反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）を添加して固体生成物を得；次いで吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次いでメタノール（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）で溶解し、次いで得られた溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を添加し、次いで溶液を蒸発乾固させて粉末状固体を得；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび混合溶液（６％～７％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行い；次いで溶出した生成物を収集し、濃縮し、蒸発乾固させ、真空オーブンで乾燥させた。２．８ｇの生成物４３－６を７５％の収率で得た。
４３－８
Figure 2023505509000239
 化合物４３－６（２．８ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で溶解し、次いでフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ、０．０４１８ｇ、０．１３２５ｍｍｏｌ）および希塩酸溶液（４５ｍＬ、０．０５ｍｏｌ／Ｌ）を順次添加し、次いで混合溶液を室温の暗所で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、まず反応溶液を蒸発乾固させ、次いでエタノール（２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を蒸発乾固させ、次いでエタノール（２０ｍＬ）を添加し；そのような操作を３回繰り返して最終的に固体粉末を得；次いで、固体粉末をＤＭＦ（５ｍＬ）で溶解し、次いで得られた溶液にイソプロパノール（５０ｍＬ）を添加して沈殿させて固体生成物を得；次いで、濾過を行い、濾過ケーキをＤＭＦ（３．０ｍＬ）で再度溶解し、次いで得られた溶液にイソプロパノール（５０ｍＬ）を添加して沈殿させて固体生成物を得；次いで濾過を行い、濾過ケーキをイソプロパノール（１０ｍＬ×３）で３回洗浄して固体生成物を得；次いで固体生成物をジクロロメタン（６ｍＬ）で溶解し、次いで得られた溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を添加してて沈殿させて固体生成物を得；次いで濾過を行い、濾過ケーキをジクロロメタン（６ｍＬ）で再度溶解し、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を添加して沈殿させて固体生成物を得；次いで、濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで乾燥させた。２．２６ｇの生成物４３－８を９０％の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.34 (s, 18H), 8.74 - 8.15 (m, 33H), 8.13 - 7.86 (m, 22H), 7.71 - 7.44 (m, 11H), 7.22 (m, 46H), 7.09 - 6.77 (m, 19H), 6.42 (m, 3H), 5.56 - 5.04 (m, 87H), 4.25 - 3.80 (m, 96H), 3.64 - 3.32 (m, 3570H), 3.20 - 3.01 (m, 93H), 2.68 (m, 25H), 2.26 - 2.03 (m, 70H), 1.72 (m, 32H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 64H), 1.15 - 1.04 (m, 14H), 0.95 - 0.73 (m, 68H).
実施例１０：化合物２２－２７８の合成
２２－２７８
Figure 2023505509000240
 化合物２２－２７７（０．５ｇ、０．２６７７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、次いで１０ｍＬのＤＭＦで溶解し、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌し、次いでＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５３５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し；次いで、４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（２．２５ｇ）を添加し、得られた溶液を室温でゆっくりと１週間撹拌して反応させた。反応終了後、まずｎ－ヘキサン（５０ｍＬ×３）を添加し；油性生成物がほとんどなくなった時点でメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）を添加して沈殿させ、固体生成物を沈殿させ；次いで、濾過ケーキをメタノール／ジクロロメタン（１：５）溶液で溶解し、次いで得られた溶液に３０ｍＬのシリカゲル粉末を添加し、次いで溶液を蒸発乾固させ；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび溶離液（０．５％～１％アンモニア水：４％～６％メタノール：９５．５％～９３％ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行；次いで濾液を収集し、濃縮し、蒸発乾固させた。１．７４５ｇの生成物２２－２７８を６７％の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 4H), 8.96 (s, 4H), 7.99 (m, 44H), 7.65 (s, 5H), 7.50 (s, 10H), 7.20 (s,71H), 6.49 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 5.79 (m, 6H), 4.53 (s, 8H), 3.84 (s, 19H), 3.69 (s, 52H), 3.51 (s, 3719H), 3.06 (s, 49H), 2.89 (s, 4H), 2.76 (m, 31H), 2.42 (s, 19H), 2.31 (s, 37H), 1.82 (m, 26H), 1.28 (m, 124H), 0.84 (m, 60H), 0.50 (s, 9H).
実施例１１：化合物２２－２８４の合成
２２－２７９
Figure 2023505509000241
 ４ＡＲＭ－ＮＨ２・ＨＣｌ－４０Ｋ（２．９７ｇ、０．０７５８５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、次いで２０ｍＬのジクロロメタンで溶解し、次いでトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８１７７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応溶液を０℃で２０～３０分間撹拌し、次いで反応溶液にクロロギ酸フェニル（０．０５ｍＬ、０．３７９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。クロロギ酸フェニルを完全に滴下した後、溶液を０℃で２～３時間反応させた。反応終了後、ロータリーエバポレーターにより反応溶液が元の容量の半分まで蒸発した時点で、２００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、固体生成物を沈殿させ；固体生成物を１００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２回洗浄し、次いで乾燥させた。２．９ｇの生成物２２－２７９を９６．７％の収率で得た。
２２－２８４
Figure 2023505509000242
 化合物２２－２７９（１．９２５ｇ、０．０４８６８ｍｍｏｌ）および化合物２２－２７７（０．４ｇ、０．２１４２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに入れ、次いで１０ｍＬのＤＭＦで溶解した。得られた溶液を７０℃の暗所で１週間ゆっくりと撹拌した。反応終了後、まずｎ－ヘキサン（５０ｍＬ×３）を添加し；油性生成物がほとんどなくなった時点でメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）を添加して沈殿させ、固体生成物を沈殿させ；次いで濾過ケーキをメタノール／ジクロロメタン（１：５）溶液で溶解し、次いで得られた溶液に３０ｍＬのシリカゲル粉末を添加し、次いで溶液を蒸発乾固させ；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび溶離液（１％アンモニア水：５％～８％メタノール：９４％～９１％ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行った。次いで、濾液を収集し、濃縮し、蒸発乾固させた。１ｇの生成物２２－２８４を４４％の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 3H), 8.09 (s, 10H), 7.87 (s, 2H), 7.52 (s, 56H), 7.26 (m, 77H), 6.26 (s, 4H), 5.17 (s, 2H), 4.47 (s, 45H), 3.68 (s, 130H), 3.51 (s, 3167H), 3.15 (m, 174H), 2.87 (s, 15H), 2.67 (s, 15H), 2.31 (m, 18H), 1.31 (m, 100H), 1.17 (m, 117H), 0.99 (s, 9H), 0.85 (s, 34H), 0.50 (s, 3H).
実施例１２：化合物４４－１０の合成
２５－２２９
Figure 2023505509000243
 Ｂｏｃ－Ａｓｐ－ＯＨ（６．０ｇ、２５．７２６８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２９．２６９９ｇ、７７．１８０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０．４２８６ｇ、７７．１８０３ｍｍｏｌ）およびＨ－Ｇｌｙ－ＯＢｎ・ＴｏｓＯＨ（１７．３５９９ｇ、５１．４５３６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（１００ｍＬ）で溶解し、得られた溶液を－５℃で約３０分間撹拌し；次いで、ＤＩＥＡ（３８．３ｍＬ、２３１．５４１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し；得られた溶液を－５℃で１時間さらに撹拌し、次いで反応溶液を室温で２時間さらに撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。有機相に飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）をさらに添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。次いで、有機相を蒸発乾固させ、次いで真空オーブンで乾燥させた。１３．５７２７ｇの生成物２５－２２９を１００％の収率で得た。
２５－２３０
Figure 2023505509000244
 化合物２５－２２９（１３．５７２７ｇ、２５．７２６８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、次いで撹拌しながらＴＦＡ（１９．１ｍＬ、２５７．２６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、まず反応溶液を濃縮し、蒸発させてジクロロメタンを除去した。次いで、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。有機相に飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）をさらに添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。次いで、有機相を蒸発乾固させ、次いで真空オーブンで乾燥させた。９．３ｇの生成物２５－２３０を８４．５７％の収率で得た。
２５－２３１
Figure 2023505509000245
 化合物２５－２３０（９．３ｇ、２１．７５６９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１１．２５１５ｇ、２９．６６８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４．００８８ｇ、２９．６６８５ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（８．４１５４ｇ、１９．７７９０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で溶解し、得られた溶液を－５℃で約３０分間撹拌し；次いで、ＤＩＥＡ（１９．６ｍＬ、１１８．６７４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し；次いで、反応溶液を－５℃で３時間さらに撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、飽和塩化ナトリウム溶液（４００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。有機相に飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）をさらに添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。次いで、有機相を蒸発乾固させ、次いで真空オーブンで乾燥させた。１６．５１３７ｇの生成物２５－２３１を１００％の収率で得た。
２５－２３２
Figure 2023505509000246
 化合物２５－２３１（１６．５１３７ｇ、１９．７７９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解し、次いで撹拌しながらモルホリン（２５．８ｍＬ、２９６．６８５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合溶液を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、まず反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。有機相に飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）をさらに添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。次いで、脱イオン水（３００ｍＬ）を有機相に添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。最後に、有機相を濃縮し、蒸発乾固させ、次いで真空オーブンで乾燥させた。１２．１３０３ｇの生成物２５－２３２を１００％の収率で得た。
２５－２４６
Figure 2023505509000247
 化合物２５－２３２（１２．１３０３ｇ、１９．７７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）で溶解し、得られた溶液を－５℃で約１０分間撹拌して反応させ；次いで、ＤＩＥＡ（１９．６ｍＬ、１１８．６７４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し；次いで反応溶液を－５℃で３０分間さらに撹拌して反応させ；次いで反応溶液を取り出し、次いで溶液に無水コハク酸（５．９３７９ｇ、５９．３３７ｍｍｏｌ）を添加して室温で３時間反応させた。反応終了後、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、飽和塩化ナトリウム溶液（４００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。有機相に飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）をさらに添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。次いで、有機相を蒸発乾固させ、次いで真空オーブンで乾燥させた。１４．０９７３ｇの生成物２５－２４６を１００％の収率で得た。
２５－２４９
Figure 2023505509000248
 化合物２５－２４６（１４．０９７３ｇ、１９．７７９０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１１．２５１５ｇ、２９．６６８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４．００８８ｇ、２９．６６８５ｍｍｏｌ）およびＨ－Ｇｌｙ－ＯＢｎ・ＴｏｓＯＨ（６．９４０２ｇ、２０．５７０２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（１００ｍＬ）で溶解し、得られた溶液を－５℃で約３０分間撹拌し；次いで、ＤＩＥＡ（１９．６ｍＬ、１１８．６７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し；得られた溶液を－５℃で１時間さらに撹拌し、次いで反応溶液を室温で一晩さらに撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。有機相に飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）をさらに添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。有機相を蒸発乾固させた。次いで、固体生成物を混合溶媒（１００ｍＬ）（２０％メタノール／ジクロロメタン）で溶解し、次いで８０ｍＬのシリカゲル粉末を添加し、次いで得られた溶液を蒸発乾固させた。乾燥試料充填およびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。次いで、溶離液（１％～３％メタノール：９９％～９７％酢酸エチル）による溶出を行い、溶出液を収集し、濃縮し、蒸発乾固させた。９．８ｇの生成物２５－２４９を７３．５２％の収率で得た。
２５－２５８
Figure 2023505509000249
 化合物２５－２４９（４．０４８２ｇ、５．００６１ｍｍｏｌ）および０．１ｍｇのＰｄ／Ｃを水素化反応器に順次添加し、次いでＤＭＦ（４０ｍＬ）で溶解し、最後に反応器に水素ガス（Ｐａ＝１．６ＭＰａ）を導入し；得られた溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応器を取り出し、反応溶液を珪藻土で濾過し、次いで反応器をＤＭＦ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。次いで、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）を添加して濾液を３回沈殿させ、下層の油性生成物を蒸発乾固させ、真空オーブンで乾燥させた。２．９５１３ｇの生成物２５－２５８を１００％の収率で得た。
２５－２５９
Figure 2023505509000250
 化合物２５－２５８（０．９９２１ｇ、１．６８２８ｍｍｏｌ）、Ｇ－ＳＮ３８－ＴＢＤＰＳ（３．５ｇ、５．５５３４ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．１２３４ｇ、１．００９７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ）で溶解し；反応溶液を０℃で約３０分間撹拌し、次いで反応溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、２．０８３３ｇ、１０．０９６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合溶液を０℃で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、まず反応溶液を濾過してＤＣＣを除去し、次いで濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回洗浄した。シリカゲル粉末（５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を蒸発乾固させ；乾燥試料充填およびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。溶出液（３％～７％メタノール：９３％～９７％ジクロロメタン）による溶出を行った。１．５１９１ｇの生成物２５－２５９を３７．１８％の収率で得た。
MALDI-TOF MS: [M+Na+] 2449.34.
２５－２８０
Figure 2023505509000251
 化合物２５－２５９（１．５１ｇ、０．６２１９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解し、次いで撹拌しながらＴＦＡ（０．７ｍＬ、９．３２９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、まず反応溶液を濃縮し、蒸発させてジクロロメタンを除去した。まず、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。有機相に飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）をさらに添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。次いで、有機相に脱イオン水（３００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を振とうして抽出した。最後に、有機相を濃縮し、蒸発乾固させた。次いで、固体生成物を混合溶媒（３０ｍＬ）（２０％メタノール／ジクロロメタン）で溶解し、次いで３０ｍＬのシリカゲル粉末を添加し、次いで得られた溶液を蒸発乾固させた。乾燥試料充填およびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。次いで、溶離液（１％～８％メタノール：９９％～９２％ジクロロメタン）による溶出を行い、溶出液を収集し、濃縮し、蒸発乾固させた。０．７５８６ｇの生成物２５－２８０を５１．４３％の収率で得た。
MALDI-TOF MS: [M+H+] 2372.83.
２５－２８３
Figure 2023505509000252
 化合物２５－２８０（０．７４９７ｇ、０．３１６１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．２４５１ｇ、０．６４６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０８７３ｇ、０．６４６２ｍｍｏｌ）および４ＡＲＭ－ＮＨ２・ＨＣｌ－４０Ｋ（２．８１５３ｇ、０．０７１８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解し、得られた溶液を－５℃で約３０分間撹拌し；次いで、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．９４３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し；得られた溶液を－５℃で１０分間さらに撹拌して反応させ、次いで反応溶液を室温環境に移して１週間反応させた。反応終了後、反応溶液をｎ－ヘキサン（６０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）で３回沈殿させ、次いで上清を廃棄した。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６０ｍＬ）を添加して沈殿させ、粉末状固体を得、濾過を行った。濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。次いで、濾過ケーキを混合溶媒（３０ｍＬ）（２０％メタノール／ジクロロメタン）で溶解し、次いで３０ｍＬのシリカゲル粉末を添加し、次いで得られた溶液を蒸発乾固させた。乾燥試料充填およびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。次いで、溶離液（１％～１２％メタノール：９９％～８８％ジクロロメタン）による溶出を行い、溶出液を収集し、濃縮し、蒸発乾固し、真空オーブンで乾燥させた。１．９７５２ｇの生成物２５－２８３を５６．７４％の収率で得た。
４４－１０
Figure 2023505509000253
 化合物２５－２８３（１．９７５２ｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）で溶解し；フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ、０．３０８２ｇ、０．９７６８ｍｍｏｌ）を得、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し；化合物２５－２８３を含むＴＨＦ溶液にＴＢＡＦを含むＴＨＦ溶液を添加し、得られた混合溶液に一定量の希塩酸溶液（４５ｍＬ、０．０５ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、次いで溶液を室温の暗所で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、まず反応溶液を蒸発乾固させ、次いで無水エタノール（２０ｍＬ×３）を添加して水を除去し、得られた溶液を再度蒸発乾固させ；次いで得られた固体生成物をＤＭＦ（１．０ｍＬ）で溶解し、次いで得られた溶液にイソプロパノール（５０ｍＬ）を添加して沈殿させて粉末状固体生成物を得；次いで、濾過を行い、濾過ケーキをＤＭＦ（３．０ｍＬ）で再度溶解し、次いで得られた溶液にイソプロパノール（５０ｍＬ）を添加して沈殿させて粉末状固体生成物を得；次いで、濾過を行い、濾過ケーキをイソプロパノール（１０ｍＬ×３）で３回洗浄して固体生成物を得；次いで得られた固体生成物をジクロロメタン（２．０ｍＬ）で溶解し、次いで得られた溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を添加して沈殿させて固体生成物を得；次いで、濾過を行い、濾過ケーキをジクロロメタン（２．０ｍＬ）で再度溶解し、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を添加して沈殿させて粉末状固体生成物を得；次いで、濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで乾燥させた。１．１２５ｇの生成物４４－１０を６０．５２％の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 42H), 8.62 - 7.63 (m, 69H), 7.40 (m, 31H), 7.15 - 6.89 (m, 19H), 5.96 - 4.99 (m, 81H), 4.53 (m, 24H), 4.35 - 3.28 (m, 3319H), 3.22 - 2.80 (m, 80H), 2.80 - 2.61 (m, 24H), 2.34 (s, 25H), 2.22 - 1.50 (m, 77H), 1.45 - 0.62 (m, 115H).
実施例１３：化合物４２－７の合成
２５－２５６
Figure 2023505509000254
 化合物２８－６５（１．８７８４ｇ、１．３７９６ｍｍｏｌ、化合物３１－１４９の合成方法に従って合成）および１００ｍｇのＰｄ／Ｃを水素化反応器に順次添加し、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解し、次いで反応器に水素ガス（Ｐａ＝１．６ＭＰａ）を導入し、得られた溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応器を取り出し、反応溶液を珪藻土で濾過し、次いで反応器をＤＭＦ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。１．３８５２ｇの生成物２５－２５６を１００％の収率で得た。
２５－２５７
Figure 2023505509000255
 化合物２５－２５６（１．３８５２ｇ、１．３７９６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３．１３９０ｇ、８．２７７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．１１８０ｇ、８．２７７６ｍｍｏｌ）および化合物２５－２５４（５．８ｇ、７．０５６２ｍｍｏｌ、化合物３０－３３の合成方法に従って合成）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（６０ｍＬ）で溶解し、得られた溶液を－５℃で約３０分間撹拌し；次いで、ＤＩＥＡ（４．１ｍＬ、２４．８３２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し；次いで反応溶液を－５℃で３時間さらに撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）で５回沈殿させ、次いで上清を廃棄した。次いで、下層の油性生成物をジクロロメタンで溶解し、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して沈殿させて粉末状固体を得；次いで濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで真空オーブンで乾燥させた。５．８ｇの生成物２５－２５７を１００％の収率で得た。
２５－２６７
Figure 2023505509000256
 化合物２５－２５７（５．８１７６ｇ、１．３７９６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解し、次いで撹拌しながらモルホリン（１．８ｍＬ、２０．６９４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合溶液を室温で３時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）で５回沈殿させ、次いで上清を廃棄した。次いで、下層の油性生成物をジクロロメタンで溶解し、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して沈殿させて粉末状固体を得；次いで濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで真空オーブンで乾燥させた。３．１ｇの生成物２５－２６７を５６．２６％の収率で得た。
２５－２７０
Figure 2023505509000257
 化合物２５－２６７（３．１ｇ、０．７７６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解し、混合溶液にトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．８８００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を－５℃で約２０分間撹拌して反応させ；次いで、クロロギ酸フェニル（０．３ｍＬ、２．３２８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し；次いで反応溶液を－５℃で３時間さらに撹拌して反応させた。反応終了後、まず反応溶液からほとんどのジクロロメタンを蒸発させ；次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して沈殿させて粉末状固体を得：次いで濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）で３回洗浄し、次いで真空オーブンで乾燥させた。３．１９３４ｇの生成物２５－２７０を１００％の収率で得た。
２５－２７７
Figure 2023505509000258
 化合物２５－２７０（３．１ｇ、０．７７６１ｍｍｏｌ）および化合物２５－１３２（０．６９１９ｇ、０．７７６１ｍｍｏｌ、化合物３－１６の合成法に従って合成）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解し、得られた溶液を８０℃の油浴中で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）で５回沈殿させ、次いで上清を廃棄した。次いで、下層の油性生成物をジクロロメタンで溶解し、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して沈殿させて粉末状固体を得：次いで濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。次いで、濾過ケーキを混合溶媒（６０ｍＬ）（２０％メタノール／ジクロロメタン）で溶解し、次いで４０ｍＬのシリカゲル粉末を添加し、次いで得られた溶液を蒸発乾固させた。乾燥試料充填およびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。次いで、溶離液（１％アンモニア水：１％～８％メタノール：９８％～９１％ジクロロメタン）による溶出を行い、溶出液を収集し、濃縮し、蒸発乾固させた。２．０２４５ｇの生成物２５－２７７を８０．７６％の収率で得た。
４２－５
Figure 2023505509000259
 化合物２５－２７７（２．０２４５ｇ、０．４１２１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、次いで撹拌しながらＴＦＡ（０．６ｍＬ、６．１８２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、まず反応溶液を濃縮し、蒸発させてジクロロメタンを除去した。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して沈殿させ、粉末状固体を得；次いで濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ３×）で洗浄した。次いで、濾過ケーキを混合溶媒（６０ｍＬ）（２０％メタノール／ジクロロメタン）で溶解し、次いで４０ｍＬのシリカゲル粉末を添加し、次いで得られた溶液を蒸発乾固させた。乾燥試料充填およびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。次いで、溶離液（１％アンモニア水：１％～８％メタノール：９８％～９１％ジクロロメタン）による溶出を行い、溶出液を収集し、濃縮し、蒸発乾固させた。１．３５６８ｇの生成物４２－５を６８．４１％の収率で得た。
４２－７
Figure 2023505509000260
 化合物４２－５（０．９９９５ｇ、０．２０７７ｍｍｏｌ）およびＭ－ＳＣＭ－２０Ｋ（２．０ｇ、０．１８８８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解し、得られた溶液を室温の暗所で１週間反応させた。反応終了後、反応溶液をｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）で３回沈殿させ、次いで上清を廃棄した。次いで、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）を添加し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６０ｍＬ）を添加して沈殿させ、粉末状固体を得、濾過を行った。濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）で３回洗浄した。次いで、濾過ケーキを混合溶媒（５０ｍＬ）（２０％メタノール／ジクロロメタン）で溶解し、次いで４０ｍＬのシリカゲル粉末を添加し、次いで得られた溶液を蒸発乾固させた。乾燥試料充填およびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。次いで、溶離液（１％アンモニア水：４％～１０％メタノール：９５％～８９％ジクロロメタン）による溶出を行い、溶出液を収集し、濃縮し、蒸発乾固させた。１．３４５４ｇの生成物４２－７を４６．６６％の収率で得た。
実施例１４：化合物２４－２６６の合成
３３－１２４
Figure 2023505509000261
 化合物１９－１０７（１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、化合物３０－３３（０．７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解し、混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（０．５９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して反応させ、２時間後、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を取り出し、反応溶液に脱イオン水（２００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせ、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で２回洗浄し；次いで得られた溶液を濃縮乾固させ；乾燥試料充填、カラムクロマトグラフィーおよび溶離液（１％メタノール水：３％メタノール／ジクロロメタン－１％アンモニア水：５％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行い；生成物を濃縮し、蒸発乾固させて最終生成物を得た。最終生成物の実際の収量は０．８ｇであり、収率は５０％であった。
３３－１２７
Figure 2023505509000262
 化合物３３－１２４（０．８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解し、次いでモルホリン（１．０１ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を添加して反応溶液を沈殿させ、次いで粉末生成物を得た。生成物の実際の収量は０．５ｇであり、収率は７１．４％であった。
３３－１３０
Figure 2023505509000263
 化合物３３－１２７（０．５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（０．０４９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０５４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解し、混合溶液を－５℃で３０分間撹拌して反応させた。次いで、ＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して反応させ、２時間後、反応溶液を室温で一晩さらに撹拌して反応させた。反応終了後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を添加して反応溶液を沈殿させ、次いで粉末生成物を得た。生成物の実際の収量は０．６ｇであり、収率は１００％であった。
３３－１３１
Figure 2023505509000264
 化合物３３－１３０（０．５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解し、次いでＴＦＡ（０．６ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、蒸発乾固させ；次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を添加して沈殿させ、次いで粉末生成物を得た。生成物の実際の収量は０．５ｇであり、収率は１００％であった。
２４－２６２
Figure 2023505509000265
 化合物３３－１３１（０．５ｇ、０．２６５７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いで超音波でジクロロメタン（１５ｍＬ）で溶解し；次いで得られた溶液にＴＥＡ（０．１４９４ｍＬ、１．０６２８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで得られた溶液を０℃で３０分間撹拌して反応させた。次いで、クロロギ酸フェニル（０．０６６８ｍＬ、０．５３１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、得られた溶液を低温で反応させた。２時間後、反応を終了させ、反応溶液を蒸発乾固させ、ジクロロメタンを除去し；メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２分間超音波処理し；次いでｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を吸引濾過して０．５ｇの生成物を１００％の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 9.60 (s,2H),8.94(s,1H),8.22-8.03 (m, 6H), 7.89 (s, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 2H),7.21-7.04 (m, 14H), 5.74 (s, 3H), 4.55-4.41 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.08 - 3.83 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 6H), 3.04 (s, 18H), 2.78-2.70(m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 7H), 2.14 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 1.82 -1.78(m, 5H), 1.52-1.49 (m, 5H), 1.20 -1.18(m,27H), 0.94-0.77 (m, 12H), 0.50 (s, 3H).
２４－２０５
Figure 2023505509000266
 反応物の化合物１５－９１（化合物３１－１４９の合成方法に従って合成、０．３３ｇ、０．１５０３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）をマイクロリアクターに入れ、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解し；反応器にＨ２（２０ｐｓｉ）を導入し、混合溶液を撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を濾過ケーキである珪藻土を用いて吸引濾過してＰｄ／Ｃを除去し；珪藻土をＤＭＦで４回洗浄して化合物２４－２０５のＤＭＦ溶液を得、次の反応工程に供した。
４１－７
Figure 2023505509000267
 化合物４１－６（０．８４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、化合物２４－２０５（０．０９１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０７ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．２ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解し、混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（０．２７ｍＬ、１．６３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して反応させ、２時間後、反応溶液を室温で一晩撹拌した。
４１－９
Figure 2023505509000268
 反応物の化合物４１－７（０．７ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解し、モルホリン（０．２１４ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を撹拌して反応させた。反応終了後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を添加して反応溶液を沈殿させ、粉末状生成物を得た。カラムクロマトグラフィー、乾燥試料充填および１％アンモニア水：５％メタノール／ジクロロメタン～１％アンモニア水：１２％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行った。０．５ｇの生成物を得た。
２４－２６１
Figure 2023505509000269
 化合物４１－９（０．５ｇ、０．０６０２ｍｍｏｌ）および化合物２４－２６２（０．１４４６ｇ、０．０７２２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を順次添加し、混合溶液を１００℃で撹拌して最後まで反応させた。反応終了後、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を５分間超音波処理し、次いで吸引濾過し、得られた生成物を乾燥させて０．５ｇの最終生成物を１００％の収率で得た。
２４－２６４
Figure 2023505509000270
 化合物２４－２６１（０．５ｇ、０．０４８９ｍｍｏｌ）を秤量し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．４６５４ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた溶液を化合物２４－２６１が完全に溶解するまで超音波処理し；すりガラス栓を用いて、混合溶液を室温で撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を直接添加し、得られた溶液を吸引濾過し；得られた固体生成物を超音波で２０％メタノール／ジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解し、次いでシリカゲル粉末（３ｇ）を添加し、得られた溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、次いでカラムクロマトグラフィーに供した。１％アンモニア水＋７％～１０％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行った。０．２ｇの生成物を４６％の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 6H), 8.95 (s, 6H),8.31-8.20 (m, 10H), 8.07 (s, 13H), 7.89 (m, 14H), 7.72 (s, 3H), 7.50 (m, 5H), 7.25-7.09 (m, 64H), 5.76 (s, 6H), 4.56-4.28 (m, 18H), 3.96 -3.90(m, 25H), 3.58-3.53 (m, 83H), 3.18-3.02 (m, 58H), 2.76-2.72 (s, 20H), 2.42 (s, 27H), 2.35 - 2.01 (m, 97H), 1.83-1.75 (m, 46H), 1.55-1.50 (m, 50H), 1.38-1.23 (m, 44H), 0.87-0.82(m, 62H).
２４－２６６
Figure 2023505509000271
 化合物２４－２６４（０．２ｇ、０．０１９８ｍｍｏｌ）を秤量し、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解し、次いでＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（０．７９９ｇ、０．０１８９ｍｍｏｌ）を添加し、超音波で溶解した。得られた溶液を暗所で低速撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（７０ｍＬ）で沈殿させ、次いで吸引濾過して固体生成物を得；得られた固体生成物を２０％メタノール／ジクロロメタンに溶解し、次いでシリカゲル粉末（３ｇ）を添加し、得られた溶液を蒸発乾固させ、次いでカラムクロマトグラフィーに供した。１％アンモニア水＋７％メタノール／ジクロロメタンによる溶出を行い、生成物を収集して蒸発乾固させ、得られた生成物を超音波で無水エタノール（３ｍＬ）で完全に溶解し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）を順次添加し；吸引濾過を行い；得られた生成物を無水エタノール（３ｍＬ）で溶解し、得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルおよびｎ－ヘキサンで沈殿させ；溶解および沈殿のプロセスを３回繰り返し、吸引濾過を行い、得られた生成物をオーブンで乾燥させた。０．５４ｇの生成物を５６％の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 5H), 8.96 (s, 9H), 8.40-7.82 (s, 47H), 7.75-7.44 (m, 56H), 7.30-7.14 (m, 38H), 5.86 (s, 2H),4.57-4.28 (m, 32H), 4.18-3.98 (m, 32H), 3.51 (s, 3781H), 2.88-2.66 - 2.64 (m, 82H), 2.32-2.10 (m,78H),1.87-1.61 (m, 55H), 1.61-1.47(m, 42H), 1.30-1.17 (m, 150H), 0.88-0.77 (34H).
実験例１ ヒト結腸癌ＣＯＬＯ－２０５細胞のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス皮下移植腫瘍モデルにおける本開示の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効果試験
Ｉ．実験目的
ヒト結腸癌ＣＯＬＯ－２０５細胞のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス皮下移植腫瘍モデルを確立して、皮下移植腫瘍に対する試験試料の抗腫瘍効果を調べた。
ＩＩ．試験試料およびコントロールの情報
１．試験試料
化合物２２－２７８
２．コントロール
成分１：ＳＢ７ ＨＣＬ（PharmaBlock Sciences (Nanjing), Inc.）
成分２：パルボシクリブ（ＰＣＢ、純度：９９．５％、Tianjin Pharmacn Medical Technology Co., Ltd）
３．溶媒／ネガティブコントロール
塩化ナトリウム注射液（Shandong Qidu Pharmaceutical Co., Ltd.、バッチ番号：４Ｂ１９０３０８０３、濃度：０．９％、仕様：１００ｍＬ：０．９ｇ）
ＩＩＩ．試験試料／コントロールの調製
１．試験試料：
適量の化合物２２－２７８を秤量し、適量の生理食塩水を化合物２２－２７８に添加して、９．４７ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液を調製した。
３．小分子コントロール：
適量のＳＢ７（変換係数：９３．４％）を秤量し、一定量のエタノール（５％、Ｖ／Ｖ）で溶解し；ＳＢ７が完全に溶解した後、適量の塩化ナトリウム注射液を添加して、濃度０．４ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。
適量のＰＣＢを秤量し、一定量の０．５％ＣＭＣ－Ｎａ溶液を添加し；次いで得られた溶液をマグネチックスターラーで十分に撹拌して、濃度０．３５ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。
４．ネガティブコントロール：通常の生理食塩水をそのまま用いた。
ＩＶ．実験系
１．腫瘍細胞株の情報
ヒト結腸癌細胞ＣＯＬＯ－２０５：Cell Resource Center, Institute of Basic Medical Sciences, Chinese Academy of Medical Sciencesから提供されたものであり、培養条件はＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ、３７℃、５％ＣＯ２であった。
２．実験動物
ＳＰＦレベルの雄ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、４週齢、体重１１．０～１４．９ｇ
実験動物の由来：Beijing Vitalstar Biotechnology Co., Ltd、製造ライセンス番号：ＳＣＸＫ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）２０１６－００１１、証明書番号：Ｎｏ．１１００１１１９１１０４９６４０。
３．飼育および管理
飼育環境：ＳＰＦレベルの環境動物施設
動物使用許可番号：ＳＹＸＫ（北京）２０１６－００２９
飼料：動物には適格な飼料（Beijing Keao Xieli Feed Co., Ltd.から提供、バッチ番号：１９０６３１１３、１９０６３１２３、１９０７３１１３、生産ライセンス番号：ＳＣＸＫ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）２０１４－００１０）を与え、動物に自由に摂食させた。
飲料水：隔離および試験プロセス中、動物には精製水（二次逆浸透ＲＯ膜で濾過）を摂水ボトルで供給した。動物に自由に摂水させた。
飼育条件：動物は独立した換気システム（ＩＶＣ）で飼育され、各ケージに３～５匹の動物が飼育された。環境条件温度：２０～２６℃；相対湿度：４０～７０％；実際の温度：２２～２６℃：実際の相対湿度：４２～５９％。動物を明所と暗所とで交互に約１２時間飼育された。
Ｖ．実験計画
ＣＯＬＯ－２０５細胞を解凍して継代培養および増殖を行った。細胞が十分な数まで増殖した時点で、対数増殖期の細胞を細胞接種のために収集した。細胞濃度を５×１０７細胞／ｍＬに調整し、細胞をマウスの右腋窩に０．２ｍＬ／マウスの用量で皮下接種した。動物に接種した後、腫瘍増大を観察し、１６２．９６ｍｍ３～４７０．５６ｍｍ３の範囲の腫瘍体積の３０匹の適格な担癌マウスをスクリーニングし、腫瘍の大きさに従ってランダムに群分けした。
腫瘍の大きさに応じて、マウスをランダムに各群６匹の５つの群に分けた。各群の投与量および動物数を表１に示す。ネガティブコントロール、ＳＢ７および試験試料を静脈内注射し、ＰＣＢを胃内投与により投与した。投与は週１回、２週間連続で行った。
Figure 2023505509000272
ＶＩ．指標の測定
１．投与期間中、一般的な臨床観察を１日２回行い、体重および腫瘍径の測定を週２回行った。動物を安楽死させた後、腫瘍を取り出し、重量を測定した。動物を安楽死させた後、肉眼解剖学（gross anatomy）を行って、主要な臓器の変化を観察した。
２．腫瘍径の測定
腫瘍の直径は、群分けの日（最初の投与の日、Ｄ１と見なした）、最初の投与の１週間後および安楽死の前日にノギスを用いてすべての動物において測定し；腫瘍の長短径を記録し、腫瘍体積を算出し、腫瘍体積に従って腫瘍増殖曲線を作成した。腫瘍体積を、以下のようにして算出した：
Ｖ＝１／２×長径×短径２
３．腫瘍体積に基づく治療効果の評価
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）および相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ％を、以下のように算出した：
ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０
Ｖｔ：毎日腫瘍を測定して得られる腫瘍体積
Ｖ０：初期腫瘍体積（投与前）
Ｔ／Ｃ％＝治療群の平均ＲＴＶ／対照群の平均ＲＴＶ×１００％
実験群のＲＴＶおよびモデル群のＲＴＶにおいて統計上Ｔ／Ｃ％≦４０％でありＰ≦０．０５である場合、腫瘍増殖阻害に効果的であることを意味し；一方、Ｔ／Ｃ％＞４０％である場合、腫瘍増殖阻害には効果的でないことを意味する。
４．腫瘍重量に基づく治療効果の評価
Ｄ１６の実験の最後に、腫瘍結節を採取して秤量し、群間の腫瘍重量の差を比較して、腫瘍阻害率ＩＲＴＷをさらに算出した。ＩＲＴＷ≧６０％を有効性の参照指標として用いた。計算式は以下の通りである：
ＩＲＴＷ（％）＝（Ｗモデル群－Ｗ治療群）／Ｗモデル群×１００％
ＶＩＩ．統計分析
統計ソフトウェアＳＰＳＳ１３．０を用いてデータを処理し、測定データを「平均±標準誤差」の形式で表した。具体的な分析プロセスは以下の通りである：統計分析には一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用い、ＡＮＯＶＡが統計的に有意（Ｐ≦０．０５）であり分散が均一である場合、群間の比較分析のためにＴｕｋｅｙ検定を行い；分散が均一でない場合は、群間の比較分析のためにＤｕｎｎｅｔｔのＴ３検定を行った。
ＶＩＩＩ．結果
１．体重および臨床観察：
実験中、動物は明らかな異常を示さなかった。実験を通して、ネガティブコントロール群のマウスの体重は群分け前のマウスの体重よりも有意に低く、他の群の動物の体重は群分け前のマウスの体重よりわずかに高かった。各群の動物の体重を表２に示す。
Figure 2023505509000273
２．腫瘍体積
Ｄ１における群分けでは、群間で腫瘍体積に有意差はなかった（Ｐ＞０．０５）。群２～１０の平均腫瘍体積および平均ＲＴＶは、投与後の各時点においてネガティブコントロール群よりも低かった。ネガティブコントロール群の腫瘍結節は安定した増殖を維持した。各群の腫瘍体積およびＲＴＶは時間とともに変化した。群間の変化および統計的差異を表３に示す。各群の平均腫瘍体積の増大の傾向を図３に示す。
Figure 2023505509000274
表３および図１から、ＳＢ７＋ＰＣＢおよび２２－２７８は腫瘍増殖に対して明らかな阻害効果を有していることが分かる。２２－２７８の抗腫瘍効果は、ＳＢ７＋ＰＣＢの組み合わせよりも優れている。
３．相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ％
腫瘍Ｔ／Ｃ％およびＩＲＴＶ％の統計データを表４および表５に示す。
Figure 2023505509000275
Figure 2023505509000276
表４および表５から、Ｄ１５（安楽死の前日）において、３７－２６群、２８－１２６群および２８－２０６群のＴ／Ｃ％値はそれぞれ１７．２２％、２．８７％、６．４０％および９．５８％であり、それらのＩＲＴＶ％値はそれぞれ８２．７８％、９７．１３％、９３．６０％および９０．４２％であったことが分かる。Ｄ１５における２８－２０６群のＴ／Ｃ％、Ｄ８～Ｄ１５の期間中の３７－２６群のＴ／Ｃ％、ならびにＤ８およびＤ１５における２８－１２６群のＴ／Ｃ％は４０％未満に低下し、それらの平均ＲＴＶ値はネガティブコントロール群の平均ＲＴＶよりも有意に低かった（Ｐ≦０．０５）。
４．腫瘍重量
Ｄ１６において動物を安楽死させ、腫瘍重量を測定した。腫瘍重量および阻害率の統計データを表６に示し、腫瘍重量阻害率の概略図を図６に示す。
Figure 2023505509000277
表６および図２から、ＳＢ７＋ＰＣＢ群および２２－２７８群の腫瘍重量はネガティブコントロール群の腫瘍重量よりも有意に低く、ＩＲＴＷ％は６０％を超えていることが分かる。
結論：実験条件下で、尾静脈注射によって９４．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与された化合物２２－２７８は、ヒト結腸癌細胞ＣＯＬＯ－２０５の皮下移植腫瘍モデルに対して有意な腫瘍増殖阻害効果を有していた。胃内投与による３．５ｍｇ／ｋｇの用量のＰＣＢと尾静脈注射によって投与された４．０ｍｇ／ｋｇの用量のＳＢ７との組み合わせも、腫瘍モデルに対して有意な増殖阻害効果を有していた。化合物２２－２７８の抗腫瘍効果は、ＳＢ７＋ＰＣＢ組み合わせ群の抗腫瘍効果よりも優れていた。
本開示の特定の実施形態を詳細に説明してきたが、当業者は、開示されたすべての教示に従って詳細に様々な修正および変更を加えることができ、これらの変更は本開示の保護範囲内にあることを理解する。本開示の全範囲は、添付の特許請求の範囲およびその同等物によって与えられる。
一つの態様において、本開示は、式（Ｉ）のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩に関する；
Figure 2023505509000395
 ［式中、ＰＥＧは単一アームまたはマルチアームのポリエチレングリコール部分であり、ｊはＰＥＧのアームの数を表し、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｗ１およびＷ２は下記のように定義される。］。
１．ポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩
一つの態様において、本開示は、式（Ｉ）のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を提供する；
Figure 2023505509000396
 ［式中、
ＰＥＧは単一アームまたはマルチアームのポリエチレングリコール部分であり；ｊはＰＥＧのアームの数（例えば、１、２、４または８）を表し；
Ｘ１は
Figure 2023505509000397
から選択され；ｊが１より大きい場合（２、４または８等）、同時に複数（２、４または８等）のＸ１が存在してもよく、この場合Ｘ１は同じであってもよくまたは異なっていてもよく；
ＹはＬｙｓ（リジン残基）またはＧｌｕ（グルタミン酸残基）を表し；ｊが１より大きい場合（２、４または８等）、同時に複数（２、４または８等）のＹが存在し、この場合Ｙは同じであるかまたは異なり；
Ｘ２は
Figure 2023505509000398

から選択され；ｊが１より大きい場合（２、４または８等）、同時に複数（２、４または８等）のＸ２が存在してもよく、この場合Ｘ２は同じであってもよくまたは異なっていてもよく；
Ｗ１は
Figure 2023505509000399
から選択され；ｊが１より大きい場合（２、４または８等）、同時に複数（２、４または８等）のＷ１が存在してもよく、この場合Ｗ１は同じであってもよくまたは異なっていてもよく；
Ｑは
Figure 2023505509000400
を表し；
Ｚ０、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、
Figure 2023505509000401
から選択され；
Ｚ０、Ｚ１およびＺ２は同じであってもよくまたは異なっていてもよく、複数のＺ０、複数のＺ１または複数のＺ２が同時に存在する場合、Ｚ０は同じであるかまたは異なり、Ｚ１は同じであるかまたは異なり、またはＺ２が同じであるかまたは異なり；
Ｎ１、Ｎ２およびＮ３はそれぞれ独立して、Ｇ（グリシン残基）またはＧＦＬＧ（グリシン－フェニルアラニン－ロイシン－グリシン）であってよく；Ｎ１、Ｎ２およびＮ３は同じであってもよくまたは異なっていてもよく、複数のＮ１、複数のＮ２または複数のＮ３が同時に存在する場合、Ｎ１は同じであるかまたは異なり、Ｎ２は同じであるかまたは異なり、またはＮ３は同じであるかまたは異なり；
ＡＣ１、ＡＣ２およびＡＣ３は薬物分子（例えば、抗腫瘍活性を有する薬物分子）であり；ＡＣ１、ＡＣ２およびＡＣ３は同じであってもよくまたは異なっていてもよく、複数のＡＣ１、複数のＡＣ２または複数のＡＣ３が同時に存在する場合、ＡＣ１は同じであるかまたは異なり、ＡＣ２は同じであるかまたは異なり、またはＡＣ３は同じであるかまたは異なり；
Ｗ２は
Figure 2023505509000402
から選択され；ｊが１より大きい場合（２、４または８等）、同時に複数（２、４または８等）のＷ２が存在してもよく、この場合Ｗ２は同じであってもよくまたは異なっていてもよく；
Ｑ’は
Figure 2023505509000403
を表し；
Ｚ０’、Ｚ１’およびＺ２’はそれぞれ独立して、
Figure 2023505509000404
から選択され；
Ｚ０’、Ｚ１’およびＺ２’は同じであってもよくまたは異なっていてもよく、複数のＺ０、複数のＺ１または複数のＺ２が同時に存在する場合、Ｚ０は同じであるかまたは異なり、Ｚ１は同じであるかまたは異なり、またはＺ２同じであるかまたは異なり；
Ｎ１’、Ｎ２’およびＮ３’はそれぞれ独立して、ＧまたはＧＦＬＧであってよく；Ｎ１’、Ｎ２’およびＮ３’は同じであってもよくまたは異なっていてもよく、複数のＮ１、複数のＮ２または複数のＮ３が同時に存在する場合、Ｎ１は同じであるかまたは異なり、Ｎ２は同じであるかまたは異なり、またはＮ３は同じであるかまたは異なり；
ＡＣ１’、ＡＣ２’およびＡＣ３’は薬物分子（例えば、抗腫瘍活性を有する薬物分子）であり；ＡＣ１’、ＡＣ２’およびＡＣ３’は同じであってもよくまたは異なっていてもよく、複数のＡＣ１、複数のＡＣ２または複数のＡＣ３が同時に存在する場合、ＡＣ１は同じであるかまたは異なり、ＡＣ２は同じであるかまたは異なり、またはＡＣ３は同じであるかまたは異なる。］。
ＶＩＩＩ．結果
１．体重および臨床観察：
実験中、動物は明らかな異常を示さなかった。実験を通して、ネガティブコントロール群のマウスの体重は群分け前のマウスの体重よりも有意に低く、他の群の動物の体重は群分け前のマウスの体重よりわずかに高かった。各群の動物の体重を表２に示す。
Figure 2023505509000405
２．腫瘍体積
Ｄ１における群分けでは、群間で腫瘍体積に有意差はなかった（Ｐ＞０．０５）。群２～１０の平均腫瘍体積および平均ＲＴＶは、投与後の各時点においてネガティブコントロール群よりも低かった。ネガティブコントロール群の腫瘍結節は安定した増殖を維持した。各群の腫瘍体積およびＲＴＶは時間とともに変化した。群間の変化および統計的差異を表３に示す。各群の平均腫瘍体積の増大の傾向を図３に示す。
Figure 2023505509000406
３．相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ％
腫瘍Ｔ／Ｃ％およびＩＲＴＶ％の統計データを表４および表５に示す。
Figure 2023505509000407
Figure 2023505509000408
表４および表５から、Ｄ１５（安楽死の前日）において、２２－２７８群のＴ／Ｃ％値は２０．８３％であり、そのＩＲＴＶ％値は７９．１７％であったことが分かる。Ｄ１５における２２－２７８群のＴ／Ｃ％は４０％未満に低下し、その平均ＲＴＶ値はネガティブコントロール群の平均ＲＴＶよりも有意に低かった（Ｐ≦０．０５）。
４．腫瘍重量
Ｄ１６において動物を安楽死させ、腫瘍重量を測定した。腫瘍重量および阻害率の統計データを表６に示し、腫瘍重量阻害率の概略図を図６に示す。
Figure 2023505509000409

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩
    Figure 2023505509000278
     ［式中、
    ＰＥＧは単一アームまたはマルチアームのポリエチレングリコール部分であり；ｊはＰＥＧ１のアームの数（例えば、１、２、４または８）を表し；
    Ｘ１は
    Figure 2023505509000279
     から選択され；ｊが１より大きい場合（２、４または８等）、同時に複数（２、４または８等）のＸ１が存在し、この場合Ｘ１は同じであるかまたは異なり；
    ＹはＬｙｓ（リジン残基）またはＧｌｕ（グルタミン酸残基）を表し；ｊが１より大きい場合（２、４または８等）、同時に複数（２、４または８等）のＹが存在し、この場合Ｙは同じであるかまたは異なり；
    Ｘ２は
    Figure 2023505509000280
     から選択され；ｊが１より大きい場合（２、４または８等）、同時に複数（２、４または８等）のＸ２が存在し、この場合Ｘ２は同じであるかまたは異なり；
    Ｗ１は
    Figure 2023505509000281
     から選択され；ｊが１より大きい場合（２、４または８等）、同時に複数（２、４または８等）のＷ１が存在し、この場合Ｗ１は同じであるかまたは異なり；
    Ｑは
    Figure 2023505509000282
     を表し；
    Ｚ０、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、
    Figure 2023505509000283
     から選択され；
    Ｚ０、Ｚ１およびＺ２は同じであるかまたは異なり、複数のＺ０、複数のＺ１または複数のＺ２が同時に存在する場合、Ｚ０は同じであるかまたは異なり、Ｚ１は同じであるかまたは異なり、またはＺ２が同じであるかまたは異なり；
    Ｎ１、Ｎ２およびＮ３はそれぞれ独立して、Ｇ（グリシン残基）またはＧＦＬＧ（グリシン－フェニルアラニン－ロイシン－グリシン）であり；Ｎ１、Ｎ２およびＮ３は同じであるかまたは異なり、複数のＮ１、複数のＮ２または複数のＮ３が同時に存在する場合、Ｎ１は同じであるかまたは異なり、Ｎ２は同じであるかまたは異なり、またはＮ３は同じであるかまたは異なり；
    ＡＣ１、ＡＣ２およびＡＣ３は薬物分子（例えば、抗腫瘍活性を有する薬物分子）であり；ＡＣ１、ＡＣ２およびＡＣ３は同じであるかまたは異なり、複数のＡＣ１、複数のＡＣ２または複数のＡＣ３が同時に存在する場合、ＡＣ１は同じであるかまたは異なり、ＡＣ２は同じであるかまたは異なり、またはＡＣ３は同じであるかまたは異なり；
    Ｗ２は
    Figure 2023505509000284
     から選択され；ｊが１より大きい場合（２、４または８等）、同時に複数（２、４または８等）のＷ２が存在し、この場合Ｗ２は同じであるかまたは異なり；
    Ｑ’は
    Figure 2023505509000285
     を表し；
    Ｚ０’、Ｚ１’およびＺ２’はそれぞれ独立して、
    Figure 2023505509000286
     から選択され；
    Ｚ０’、Ｚ１’およびＺ２’は同じであるかまたは異なり、複数のＺ０、複数のＺ１または複数のＺ２が同時に存在する場合、Ｚ０は同じであるかまたは異なり、Ｚ１は同じであるかまたは異なり、またはＺ２同じであるかまたは異なり；
    Ｎ１’、Ｎ２’およびＮ３’はそれぞれ独立して、ＧまたはＧＦＬＧであり；Ｎ１’、Ｎ２’およびＮ３’は同じであるかまたは異なり、複数のＮ１、複数のＮ２または複数のＮ３が同時に存在する場合、Ｎ１は同じであるかまたは異なり、Ｎ２は同じであるかまたは異なり、またはＮ３は同じであるかまたは異なり；
    ＡＣ１’、ＡＣ２’およびＡＣ３’は薬物分子（例えば、抗腫瘍活性を有する薬物分子）であり；ＡＣ１’、ＡＣ２’およびＡＣ３’は同じであるかまたは異なり、複数のＡＣ１、複数のＡＣ２または複数のＡＣ３が同時に存在する場合、ＡＣ１は同じであるかまたは異なり、ＡＣ２は同じであるかまたは異なり、またはＡＣ３は同じであるかまたは異なる。］。
  2. 下記の１つ以上の特徴を有する、請求項１に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩：
    （１）ＰＥＧが単一アームまたは４アームのポリエチレングリコール部分である；
    （２）ＰＥＧの数平均分子量が５ｋ～１０ｋ、１０ｋ～２０ｋまたは２０ｋ～４０ｋである；
    （３）ＡＣ１、ＡＣ２、ＡＣ３、ＡＣ１’、ＡＣ２’、ＡＣ３’がそれぞれ独立して、ＬＰＴ、ＰＣＢ、ＳＢ７、ＰＫＡ、ＡＢＲおよびＳＮ３８から選択され；
    （４）ＹがＬｙｓを表す場合、Ｘ１がＬｙｓのα－アミノ基に結合している；
    （５）ＹがＬｙｓを表す場合、Ｘ１がＬｙｓのε－アミノ基に結合している；
    （６）ＹがＧｌｕを表す場合、Ｘ１がＬｙｓのα－カルボキシル基に結合している；
    （７）ＹがＧｌｕを表す場合、Ｘ１がＬｙｓのγ－カルボキシル基に結合している；
    （８）Ｎ１およびＮ２が両方ともＧＦＬＧである；
    （９）Ｎ１、Ｎ２およびＮ３がすべてＧＦＬＧである；
    （１０）Ｎ１およびＮ２が両方ともＧである；
    （１１）Ｎ１、Ｎ２およびＮ３がすべてＧである；
    （１２）Ｎ１’およびＮ２’が両方ともＧＦＬＧである；
    （１３）Ｎ１’、Ｎ２’およびＮ３’がすべてＧＦＬＧである；
    （１４）Ｎ１’およびＮ２’が両方ともＧである；および
    （１５）Ｎ１’、Ｎ２’およびＮ３’がすべてＧである。
  3. 下記の１つ以上の特徴を有する、請求項１または２に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩：
    （１）ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＰＣＢである；
    （２）ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＬＰＴである；
    （３）ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＳＮ３８である；
    （４）ＡＣ１’およびＡＣ２’が両方ともＬＰＴである；
    （５）ＡＣ１’がＳＢ７であり、ＡＣ２’がＬＰＴである；
    （６）ＡＣ１’およびＡＣ２’が両方ともＰＣＢである；および
    （７）ＡＣ１’およびＡＣ２’が両方ともＡＢＲである。
  4. 下記の１つ以上の特徴を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩：
    （１）ＡＣ１、ＡＣ２およびＡＣ３がすべてＳＮ３８である；および
    （２）ＡＣ１’、ＡＣ２’およびＡＣ３’がすべてＳＮ３８である。
  5. 下記の１つ以上の特徴を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩：
    （１）Ｎ１がＧＦＬＧであり、ＡＣ１がＳＢ７である；
    （２）Ｎ１およびＮ２が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＬＰＴである；
    （３）Ｎ１およびＮ２が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＰＣＢである；
    （４）Ｎ１、Ｎ２およびＮ３がすべてＧであり、ＡＣ１、ＡＣ２およびＡＣ３がすべてＳＮ３８である；
    （５）Ｎ１がＧＦＬＧであり、ＡＣ１がＰＣＢである；
    （６）Ｎ１’およびＮ２’が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’およびＡＣ２’が両方ともＬＰＴである；
    （７）Ｎ１’およびＮ２’が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’がＳＢ７であり、ＡＣ２’がＬＰＴである；
    （８）Ｎ１’およびＮ２’が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’およびＡＣ２’が両方ともＰＣＢである；
    （９）Ｎ１’がＧＦＬＧであり、ＡＣ１’がＰＫＡである；
    （１０）Ｎ１’およびＮ２’が両方ともＧであり、ＡＣ１’およびＡＣ２’が両方ともＡＢＲである；
    （１１）Ｎ１’、Ｎ２’およびＮ３’がすべてＧであり、ＡＣ１’、ＡＣ２’およびＡＣ３’がすべてＳＮ３８である；
    （１２）Ｎ１’およびＮ２’が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’がＳＢ７であり、ＡＣ２’がＰＣＢである；
    （１３）Ｎ１およびＮ２が両方ともＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＳＮ３８である；および
    （１４）Ｎ１’がＧであり、ＡＣ１’がＳＮ３８である。
  6. ＰＥＧが単一アームのポリエチレングリコール部分である場合、Ｘ１がＰＥＧの末端またはＰＥＧ内で結合しており；
    好ましくはＸ１がＰＥＧ内で結合している場合、Ｘ１が
    Figure 2023505509000287
     を表す、請求項１～５のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩
  7. ＹがＬｙｓを表す、請求項１～６のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. 請求項７に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    Ｘ２が
    Figure 2023505509000288
     を表し；
    Ｘ１が
    Figure 2023505509000289
     から選択され；
    Ｗ１が
    Figure 2023505509000290
     から選択され；
    Ｗ２が
    から選択され；
    好ましくはＰＥＧが数平均分子量１０ｋ～２０ｋまたは２０ｋ～４０ｋの単一アームのポリエチレングリコール部分であり；
    好ましくはＷ１が：
    （１）
    Figure 2023505509000291
     であり、式中、Ｚ１が
    Figure 2023505509000292
     であり、Ｚ０が
    Figure 2023505509000293
     であり；好ましくはＮ１およびＮ２が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＬＰＴである；
    （２）
    Figure 2023505509000294
     であり、式中、Ｚ２が
    Figure 2023505509000295
     であり、Ｚ１が
    Figure 2023505509000296
     であり、Ｚ０が
    Figure 2023505509000297
     であり；好ましくはＮ１およびＮ２が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＬＰＴである；および
    （３）
    Ｎ１－ＡＣ１であり、式中、Ｎ１がＧＦＬＧであり；好ましくはＡＣ１がＳＢ７である
    から選択され、
    好ましくはＷ２が：
    （１）
    Figure 2023505509000298
     であり、式中、Ｚ１’が
    Figure 2023505509000299
     であり、Ｚ０’が
    Figure 2023505509000300
     であり；好ましくはＮ１’およびＮ２’が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’およびＡＣ２’が両方ともＬＰＴである；
    （２）
    Ｑ’であり、式中、Ｚ０’が
    Figure 2023505509000301
     であり；好ましくはＮ１’およびＮ２’が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’がＳＢ７であり、ＡＣ２’がＬＰＴである；
    （３）
    Figure 2023505509000302
     であり、式中、Ｚ２’が
    Figure 2023505509000303
     であり、Ｚ１’が
    Figure 2023505509000304
     であり、Ｚ０’が
    Figure 2023505509000305
     であり；好ましくはＮ１’およびＮ２’が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’およびＡＣ２’が両方ともＬＰＴである；および
    （４）
    Figure 2023505509000306
     であり、式中、Ｚ２’が
    Figure 2023505509000307
     であり、Ｚ１’が
    Figure 2023505509000308
     であり、Ｚ０’が
    Figure 2023505509000309
     であり；好ましくはＮ１’およびＮ２’が両方ともＧであり、ＡＣ１’およびＡＣ２’が両方ともＡＢＲである
    から選択され；
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬が、
    Figure 2023505509000310
    Figure 2023505509000311
    Figure 2023505509000312
    Figure 2023505509000313
     から選択される構造を有する、ポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. 請求項７に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    Ｘ２が
    Figure 2023505509000314
     を表し；
    Ｘ１が
    Figure 2023505509000315
     から選択され；
    Ｗ１が
    Figure 2023505509000316
     から選択され；
    Ｗ２が
    Figure 2023505509000317
     から選択され；
    好ましくはＰＥＧが数平均分子量５ｋ～２０ｋまたは２０ｋ～４０ｋの単一アームまたは４アームのポリエチレングリコール部分であり；
    好ましくはＷ１が
    （１）
    Ｑであり、式中、Ｚ０が
    Figure 2023505509000318
     であり；好ましくはＮ１およびＮ２が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＰＣＢである；
    （２）
    Figure 2023505509000319
     であり、式中、Ｚ１が
    Figure 2023505509000320
     であり、Ｚ０が
    Figure 2023505509000321
     であり；好ましくはＮ１、Ｎ２およびＮ３がすべてＧであり、ＡＣ１、ＡＣ２およびＡＣ３がすべてＳＮ３８である；
    （３）
    Ｎ１－ＡＣ１であり、式中、Ｎ１がＧＦＬＧであり；好ましくはＡＣ１がＰＣＢである；
    （４）
    Figure 2023505509000322
     であり、式中、Ｚ１が
    Figure 2023505509000323
     であり、Ｚ０が
    Figure 2023505509000324
     であり；好ましくはＮ１およびＮ２が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＰＣＢである；および
    （５）
    Figure 2023505509000325
     であり、式中、Ｚ２およびＺ０が両方とも
    Figure 2023505509000326
     であり、Ｚ１が
    Figure 2023505509000327
     であり；好ましくはＮ１およびＮ２が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＰＣＢである
    から選択され；
    好ましくはＷ２が
    （１）
    Ｎ１’－ＡＣ１’であり、式中、Ｎ１’がＧＦＬＧであり；好ましくはＡＣ１’がＰＫＡである；
    （２）
    Figure 2023505509000328
     であり、式中、Ｚ１’が
    Figure 2023505509000329
     であり、Ｚ０’が
    Figure 2023505509000330
     であり；好ましくはＮ１’、Ｎ２’およびＮ３’がすべてＧであり、ＡＣ１’、ＡＣ２’およびＡＣ３’がすべてＳＮ３８である；
    （３）
    Ｎ１’－ＡＣ１’であり、式中、Ｎ１’がＧＦＬＧであり；好ましくはＡＣ１’がＳＢ７である；および
    （４）
    Ｑ’であり、式中、Ｚ０’が
    Figure 2023505509000331
     であり；好ましくはＮ１’およびＮ２’が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’がＳＢ７であり、ＡＣ２’がＰＣＢである
    から選択され；
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬が、
    Figure 2023505509000332
    Figure 2023505509000333
    Figure 2023505509000334
    Figure 2023505509000335
    Figure 2023505509000336
     から選択される構造を有する、ポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. ＹがＧｌｕを表す、請求項１～６のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. 請求項１０に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    Ｘ２が
    Figure 2023505509000337
     を表し；Ｘ１が－ＮＨ－を表し；Ｗ１がＮ１－ＡＣ１を表し；Ｗ２が
    Figure 2023505509000338
     を表し；
    好ましくはＰＥＧが数平均分子量１０ｋ～２０ｋの単一アームのポリエチレングリコール部分であり；
    好ましくはＮ１がＧＦＬＧであり、ＡＣ１がＳＢ７であり；
    好ましくはＺ２’が
    Figure 2023505509000339
     を表し、Ｚ１’が
    Figure 2023505509000340
     を表し、Ｚ０’が
    Figure 2023505509000341
     を表し；
    好ましくはＮ１’およびＮ２’が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’およびＡＣ２’が両方ともＬＰＴであり；
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬が下記の構造を有する、ポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩
    Figure 2023505509000342
  12. 請求項１０に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    Ｘ２が
    Figure 2023505509000343
     を表し；Ｘ１が－ＮＨ－を表し；Ｗ１がＮ１－ＡＣ１を表し；Ｗ２が
    Figure 2023505509000344
     を表し；
    好ましくはＰＥＧが数平均分子量１０ｋ～２０ｋの単一アームのポリエチレングリコール部分であり；
    好ましくはＮ１がＧＦＬＧであり、ＡＣ１がＳＢ７であり；
    好ましくはＺ２’およびＺ０’が両方とも
    Figure 2023505509000345
     を表し、Ｚ１’が
    Figure 2023505509000346
     を表し；
    好ましくはＮ１’およびＮ２’が両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１’およびＡＣ２’が両方ともＰＣＢであり；
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬が下記の構造を有する、ポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩
    Figure 2023505509000347
  13. 請求項１０に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    Ｘ２が
    Figure 2023505509000348
     を表し；Ｘ１が－ＮＨ－を表し；Ｗ１がＱを表し；Ｗ２がＮ１’－ＡＣ１’を表し；
    好ましくはＰＥＧが数平均分子量２０ｋ～４０ｋの４アームのポリエチレングリコール部分であり；
    好ましくはＮ１およびＮ２が両方ともＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＳＮ３８であり；
    好ましくはＮ１’がＧであり、ＡＣ１’がＳＮ３８であり；
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬が下記の構造を有する、ポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩
    Figure 2023505509000349
  14. ポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    Figure 2023505509000350
    Figure 2023505509000351
    Figure 2023505509000352
    Figure 2023505509000353
    Figure 2023505509000354
    Figure 2023505509000355
    Figure 2023505509000356
    Figure 2023505509000357
    Figure 2023505509000358
     から選択される、ポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩。
  15. 治療的および／または予防的に有効量である請求項１～１４のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって；好ましくは前記組成物は１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み；
    好ましくは前記医薬組成物は注射製剤とされる、
    医薬組成物。
  16. 疾患（癌等）を治療および／または予防するための薬物の調製における、請求項１～１４のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記疾患が、前記ポリエチレングリコール複合薬の有効成分によって治療される疾患であり；
    好ましくは、前記癌が結腸癌、白血病、リンパ腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、髄芽細胞腫、神経膠腫、乳癌、腺腫／カルチノイド、副腎皮質癌、膵島細胞癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、結腸直腸癌、皮膚癌、食道癌、眼癌、胆嚢癌、胃癌、頭頸部癌、肝癌、メラノーマ、カポジ肉腫、腎臓癌、口腔癌、肺癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、陰茎癌、前立腺癌、尿道癌、膣癌、外陰癌、肛門癌および肉腫、ならびにこれらの癌の転移から選択される、使用。
  17. 請求項１～１４のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項１５に記載の医薬組成物を含む注射液であって；好ましくは生理食塩水が担体として用いられる、注射液。
  18. 請求項１～１３のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、下記の：
    工程１：中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２［式中、Ｙは遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基を有する。］を準備する工程；および
    工程２：アミノ基を有するＰＥＧと前記中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２のＹとが結合するようにアミド化反応を行って、式（Ｉ）のポリエチレングリコール複合薬
    ［式中、アミノ基の数はｊで表され；アミノ基は遊離アミノ基または活性化アミノ基であり；
    ＰＥＧ、Ｘ２、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２およびｊは請求項１～１３のいずれか一項に記載されている通りである。］
    を得る工程
    を含み、
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬において、ＹがＧｌｕを表し、Ｘ１が－ＮＨ－を表し、Ｗ１がＮ１－ＡＣ１を表し、Ｗ２は
    Figure 2023505509000359
     を表す、方法。
  19. 前記中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２が下記の工程：
    工程１：中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２および中間体Ｗ２［式中、Ｘ２は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基を有し、Ｙは保護されたカルボキシル基を有し、Ｗ２は遊離アミノ基または活性化アミノ基を有する。］をそれぞれ準備する工程；
    工程２：Ｘ２の遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基とＷ２の遊離アミノ基または活性化アミノ基とを反応させて、Ｗ１－Ｙ－Ｘ２とＷ２とを結合させる工程；および
    工程３：Ｙの保護されたカルボキシル基を脱保護し、任意に活性化して中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２を得る工程
    を含む方法によって調製される、請求項１８に記載の方法。
  20. 請求項１～１３のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、下記の工程：
    工程１：中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２［式中、Ｙは遊離アミノ基または活性化アミノ基を有する。］を準備する工程；および
    工程２：カルボキシル基を有するＰＥＧと前記中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２のＹとが結合するようにアミド化反応を行って、式（Ｉ）のポリエチレングリコール複合薬
    ［式中、カルボキシル基の数はｊで表され；カルボキシル基は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基であり；
    ＰＥＧ、Ｘ２、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２およびｊは、請求項１～１３のいずれか一項に記載されている通りである。］
    を得る工程
    を含み、
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬においてＹがＬｙｓを表す、方法。
  21. 前記中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２が下記の工程：
    工程１：中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２および中間体Ｗ２［式中、Ｙは保護されたアミノ基を有し、Ｘ２は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基を有し、Ｗ２は遊離アミノ基または活性化アミノ基を有する。］をそれぞれ準備する工程；
    工程２：Ｘ２の遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基とＷ２の遊離アミノ基または活性化アミノ基とを反応させて、Ｗ１－Ｙ－Ｘ２とＷ２とを結合させる工程；および
    工程３：Ｙの保護されたアミノ基を脱保護し、任意に活性化して中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２を得る工程
    を含む方法によって調製され；
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬において、ＹがＬｙｓを表し、Ｘ１およびＸ２が両方とも
    Figure 2023505509000360
     を表し；
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬において、ＹがＬｙｓを表し、Ｘ１が
    Figure 2023505509000361
     であり、Ｘ２が
    Figure 2023505509000362
     であり；
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬において、ＹがＬｙｓを表し、Ｘ１が
    Figure 2023505509000363
     であり、Ｘ２が
    Figure 2023505509000364
     である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２が下記の工程：
    工程１：中間体Ｗ１－Ｙおよび中間体Ｘ２－Ｗ２［式中、Ｙは２つのアミノ基を有し、１つは遊離アミノ基または活性化アミノ基であり、もう１つは保護されたアミノ基であり、Ｘ２は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基である。］をそれぞれ準備する工程；
    工程２：Ｙの遊離アミノ基または活性化アミノ基とＸ２の遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基とを反応させて、Ｗ１－ＹとＸ２－Ｗ２とを結合させる工程；および
    工程３：Ｙの保護されたアミノ基を脱保護し、任意に活性化して中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２を得る工程
    を含む方法によって調製され；
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬において、ＹがＬｙｓを表し、Ｘ１が
    Figure 2023505509000365
     であり、Ｘ２が
    Figure 2023505509000366
     である、請求項２０に記載の方法。
  23. Ｗ１およびＷ２のＮ－ＡＣが同じであり；前記中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２が下記の工程：
    工程１：中間体Ｎ－ＡＣ、Ｗ１’－ＹおよびＸ２－Ｗ２’［式中、Ｙは２つのアミノ基を有し、１つは遊離アミノ基または活性化アミノ基であり、もう１つは保護されたアミノ基であり、Ｘ２は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基であり、Ｗ１’およびＷ２’はそれぞれＷ１およびＷ２の前駆体であり、Ｗ１’およびＷ２’はＮ－ＡＣと結合しておらず、Ｗ１’およびＷ２’はＮ－ＡＣと反応できる同じ基Ｍ（例えば、ヒドロキシル基）を有し、Ｍは保護されている。］をそれぞれ準備する工程；
    工程２：Ｙの遊離アミノ基または活性化アミノ基とＸ２の遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基とを反応させて中間体Ｗ１’－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２’を得る工程；
    工程３：Ｍを脱保護し、保護されたアミノ基を脱保護しない工程；
    工程４：Ｎ－ＡＣとＷ１’およびＷ２’とを結合する工程；および
    工程５：Ｙの保護されたアミノ基を脱保護し、任意に活性化して中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２を得る工程
    を含む方法で調製され；
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬において、ＹがＬｙｓを表し、Ｘ１が
    Figure 2023505509000367
     であり、Ｘ２が
    Figure 2023505509000368
     であり、ＰＥＧの構造が
    Figure 2023505509000369
     である、請求項２０に記載の方法。
  24. Ｗ１およびＷ２のＮ－ＡＣが同じであり；前記中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２が下記の工程：
    工程１：中間体Ｎ－ＡＣ、Ｗ１’－Ｙ－Ｘ２およびＷ２’［式中、Ｙは保護されたアミノ基を有し、Ｘ２は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基を有し、Ｗ２’は遊離アミノ基または活性化アミノ基を有し、Ｗ１’およびＷ２’はそれぞれＷ１およびＷ２の前駆体であり、前記Ｗ１’およびＷ２’はＮ－ＡＣと結合しておらず、Ｗ１’およびＷ２’はそれぞれＮ－ＡＣと反応できる基Ｍ（例えば、ヒドロキシル基）を有し、Ｍは保護されている。］をそれぞれ準備する工程；
    工程２：Ｗ２’の遊離アミノ基または活性化アミノ基とＸ２の遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基とを反応させて中間体Ｗ１’－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２’を得る工程；
    工程３：Ｍを脱保護し、保護されたアミノ基を脱保護しない工程；
    工程４：Ｎ－ＡＣとＷ１’およびＷ２’とを結合する工程；および
    工程５：Ｙの保護されたアミノ基を脱保護し、任意に活性化して中間体Ｗ１－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２を得る工程
    を含む方法で調製される、請求項２０に記載の方法。
  25. 請求項１～１３のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
    Ｗ１およびＷ２のＮ－ＡＣが同じであり、Ｘ１が
    Figure 2023505509000370
     を表し、下記の工程：
    工程１：中間体Ｎ－ＡＣ、Ｗ１’－Ｙ－Ｘ２およびＷ２’［式中、Ｘ２は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基を有し、Ｙは保護アミノ基を有し、Ｗ２’は遊離アミノ基または活性化アミノ基を有し；Ｗ１’およびＷ２’はそれぞれＷ１およびＷ２の前駆体であり、前記Ｗ１’およびＷ２’はＮ－ＡＣと結合しておらず、Ｗ１’およびＷ２’はそれぞれＮ－ＡＣと反応できる基Ｍ（例えば、ヒドロキシル基）を有し；Ｍは保護されている。］をそれぞれ準備する工程；
    工程２：Ｗ２’の遊離アミノ基または活性化アミノ基とＸ２の遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基とを反応させて中間体Ｗ１’－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２’を得る工程；
    工程３：Ｙのアミノ基を脱保護し、Ｍの保護された基を脱保護しない工程；
    工程４：Ｙのアミノ基とＢｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（保護されたアミノ基を有するグリシン）のカルボキシル基とを反応させて中間体
    Figure 2023505509000371
     ［式中、Ｘ１は保護されたアミノ基を有する。］
    を得る工程；
    工程５：Ｍを脱保護し、保護されたアミノ基を脱保護しない工程；
    工程６：Ｎ－ＡＣとＷ１’およびＷ２’とを結合する工程；
    工程７：Ｘ１の保護されたアミノ基を脱保護し、任意に活性化して中間体
    Figure 2023505509000372
     ［式中、Ｘ１は遊離アミノ基または活性化アミノ基を有する。］
    を得る工程；および
    工程８：カルボキシル基を有するＰＥＧと前記中間体
    Figure 2023505509000373
     のＸ１とが結合するようにアミド化反応を行って、式（Ｉ）のポリエチレングリコール複合薬
    ［式中、カルボキシル基の数はｊで表され、カルボキシル基は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基であり；
    ＰＥＧ、Ｘ２、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２およびｊは、請求項１～１３のいずれか一項に記載されている通りである。］
    を得る工程
    を含み、
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬においてＹがＬｙｓを表し；
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬においてＹがＬｙｓを表し、Ｘ１が
    Figure 2023505509000374
     であり、Ｘ２が
    Figure 2023505509000375
     である、方法。
  26. 請求項１～１３のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
    Ｗ１およびＷ２のＮ－ＡＣが同じであり、下記の工程：
    工程１：中間体Ｎ－ＡＣ’、Ｗ１’－Ｙ－Ｘ２およびＷ２’［式中、Ｘ２は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基を有し、Ｙは保護カルボキシル基を有し、Ｗ２’は遊離アミノ基または活性化アミノ基を有し；Ｗ１’およびＷ２’はそれぞれＷ１およびＷ２の前駆体であり、前記Ｗ１’およびＷ２’はＮ－ＡＣ’と結合しておらず、Ｗ１’およびＷ２’はそれぞれＮ－ＡＣ’と反応できる基Ｍ（例えば、ヒドロキシル基）を有し、Ｍは保護されており、ＡＣ’はＡＣの前駆体であり、前記ＡＣ’は保護基（例えば、ＴＢＤＰＳ）によって保護されている。］をそれぞれ準備する工程；
    工程２：Ｗ２’の遊離アミノ基または活性化アミノ基とＸ２の遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基とを反応させて中間体Ｗ１’－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２’を得る工程；
    工程３：Ｍを脱保護し、保護されたカルボキシル基を脱保護しない工程；
    工程４：Ｎ－ＡＣ’とＷ１’およびＷ２’とを結合する工程；
    工程５：Ｙの保護されたカルボキシル基を脱保護し、任意に活性化して中間体Ｗ１’’－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２’’［式中、Ｙは遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基を有し、Ｗ１’’はＷ１の前駆体であり、Ｗ１’’はＡＣ’の保護基が除去されていないものであり、Ｗ２’’はＷ２の前駆体であり、Ｗ２’’はＡＣ’の保護基が除去されていないものである。］を得る工程；
    工程６：アミノ基を有するＰＥＧと前記中間体Ｗ１’’－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２’’とが結合するようにアミド化反応行って、中間体
    Figure 2023505509000376
     を得る工程；および
    工程７：Ｗ１’’およびＷ２’’のＡＣの保護基を除去して、式（Ｉ）のポリエチレングリコール複合薬
    ［式中、ＰＥＧ、Ｘ１、Ｘ２、Ｗ１、Ｗ２およびＹは、請求項１～１３のいずれかで定義されている通りである。］
    を得る工程
    を含み、
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬において、ＹがＧｌｕを表し、Ｘ１が－ＮＨ－であり、Ｘ２が
    Figure 2023505509000377
     であり；
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬において、Ｗ１がＱであり、Ｗ２がＮ１’－ＡＣ１’であり；
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬において、ＡＣがＳＮ３８である、方法。
  27. 請求項１～１３のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
    Ｗ１およびＷ２のＮ－ＡＣが同じであり、下記の工程：
    工程１：中間体Ｎ－ＡＣ’、Ｗ１’－ＹおよびＸ２－Ｗ２’［式中、Ｘ２は遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基を有し、Ｙは２つのアミノ基を有し、１つは遊離アミノ基または活性化アミノ基であり、もう１つは保護されたアミノ基であり、Ｗ１’およびＷ２’はそれぞれＷ１およびＷ２の前駆体であり、前記Ｗ１’およびＷ２’はＮ－ＡＣ’と結合しておらず、Ｗ１’およびＷ２’はそれぞれＮ－ＡＣ’と反応できる基Ｍ（例えば、ヒドロキシル基）を有し、Ｍは保護されており、ＡＣ’はＡＣの前駆体であり、ＡＣ’は保護基（例えば、ＴＢＤＰＳ）によって保護されている。］をそれぞれ準備する工程；
    工程２：Ｘ２の遊離カルボキシル基または活性化カルボキシル基とＹの遊離アミノ基または活性化アミノ基とを反応させて中間体Ｗ１’－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２’を得る工程；
    工程３：Ｍを脱保護し、保護されたアミノ基を脱保護しない工程；
    工程４：Ｎ－ＡＣ’とＷ１’およびＷ２’とを結合する工程；
    工程５：Ｙの保護されたアミノ基を脱保護し、任意に活性化して中間体Ｗ１’’－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２’’［式中、Ｙは遊離アミノ基または活性化アミノ基を有し、Ｗ１’’はＷ１の前駆体であり、Ｗ１’’はＡＣ’の保護基が除去されていないものであり、Ｗ２’’はＷ２の前駆体であり、Ｗ２’’はＡＣ’の保護基が除去されていないものである。］を得る工程；
    工程６：カルボキシル基を有するＰＥＧと前記中間体Ｗ１’’－Ｙ－Ｘ２－Ｗ２’’のＹとが結合するようにアミド化反応を行って、中間体
    Figure 2023505509000378
     を得る工程；および
    工程７：Ｗ１’’およびＷ２’’のＡＣの保護基を除去して、式（Ｉ）のポリエチレングリコール複合薬
    ［式中、ＰＥＧ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｗ１およびＷ２は、請求項１～１３のいずれか一項に記載されている通りである。］
    を得る工程
    を含み、
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬において、ＹがＬｙｓを表し、Ｘ１およびＸ２は両方とも
    Figure 2023505509000379
     を表し；
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬において、Ｗ１は
    Figure 2023505509000380
     を表し、Ｗ２は
    Figure 2023505509000381
     を表し；
    好ましくはポリエチレングリコール複合薬において、ＡＣはＳＮ３８である、方法。
  28. 下記の構造を有する化合物：
    Figure 2023505509000382
     ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ１’、Ｗ２’、Ｗ１’、Ｗ２’およびＰＥＧは、請求項１～２７のいずれかで定義されている通りである。］。
  29. 下記から選択される構造：
    Figure 2023505509000383
    Figure 2023505509000384
    Figure 2023505509000385
    Figure 2023505509000386
    Figure 2023505509000387
    Figure 2023505509000388
    Figure 2023505509000389
    Figure 2023505509000390
    Figure 2023505509000391
     を有する化合物であって；
    任意に前記化合物中の遊離アミノ基または遊離カルボキシル基が保護または活性化されている、化合物。
  30. 請求項１～１４のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール複合薬またはその薬学的に許容可能な塩の調製における、請求項２８または２９に記載の化合物の使用。
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