JP2023505203A - Ｉｌｔ７結合タンパク質を使用した治療方法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、対象の自己免疫障害を治療する方法であって、Ｉ型インターフェロン遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）の上昇を示す対象に免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含む方法に関する。本開示はまた、組織中のｐＤＣを減少させる方法であって、ＩＬＴ７結合タンパク質をそれを必要としている対象に投与することを含む方法にも関する。TIFF2023505203000005.tif112159

Description

分野
本開示は、対象の自己免疫障害を治療する方法であって、Ｉ型インターフェロン遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）の上昇を示す対象に免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含む方法に関する。本開示はまた、組織中のｐＤＣを減少させる方法であって、ＩＬＴ７結合タンパク質をそれを必要としている対象に投与することを含む方法にも関する。
背景
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）軸は、ヒト疾患における極めて重要な経路の1つであり、その調節異常は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）など、多くの慢性自己免疫疾患の発生機序の中心をなす。ＳＬＥ及び他の自己免疫疾患の正確な病因は、十分に解明されているとは言えないが、環境因子と遺伝因子との組み合わせが、細胞残屑の蓄積と相まって、高レベルの循環自己反応性抗体を特徴とする末梢免疫寛容の破綻につながると考えられている。現在利用可能な方法は、自己免疫疾患の治療に向けたものであり、かかる疾患の予防に向けたものではない。更に、自己免疫疾患に対する従来の治療選択肢には免疫抑制薬が含まれるが、これは広範囲に及ぶ副作用を伴う。従って、自己免疫疾患を治療及び予防するための代替的な予防法及びより良好な治療法が必要とされている。本開示は、このような必要性に応えるものである。
概要
特定の実施形態において、本開示の方法は、それを必要としている対象のＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）を減少させるために使用することができる。本方法は、対象に薬学的に有効な量の免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含む。ＩＬＴ７結合タンパク質は、正常対象のＩ型ＩＦＮＧＳと比べて対象のＩ型ＩＦＮＧＳが上昇しているときに対象に投与される。具体的な実施形態において、ＩＬＴ７結合タンパク質は、正常対象のＩ型ＩＦＮＧＳと比べてベースラインＩ型ＩＦＮＧＳの上昇がある対象に投与されてもよく、こうした対象は、治療後にＩ型ＩＦＮＧＳの減少に関してモニタされる。ＩＬＴ７結合タンパク質は、配列番号１の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と同じＩＬＴ７エピトープに結合する。特定の態様において、対象は、治療後にＩ型ＩＦＮＧＳの減少に関してモニタされる。
特定の態様において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、対象から採取された検査生体試料で測定される。検査試料には、限定はされないが、血液、喀痰、唾液、皮膚細胞、皮膚生検試料、腎細胞、肺細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、神経組織、甲状腺細胞、眼細胞、骨格筋細胞、軟骨、骨組織、及び培養細胞が含まれる。
一部の態様において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、検査生体試料中では正常生体試料と比べて少なくとも約４倍に上昇している。特定の態様において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、２種以上のＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）誘導性遺伝子の集合的発現レベルを含む。一部の態様において、２種以上のＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）誘導性遺伝子は、ＳＰＡＴＳ２Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＬＹ６Ｅ、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＰＬＳＣＲ１、ＲＳＡＤ２、ＲＴＰ４、ＳＩＧＬＥＣ１、及びＵＳＰ１８からなる群から選択される。特定の態様において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、ＳＰＡＴＳ２Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＬＹ６Ｅ、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＰＬＳＣＲ１、ＲＳＡＤ２、ＲＴＰ４、ＳＩＧＬＥＣ１、及びＵＳＰ１８の全ての集合的発現レベルを含む。
一部の態様において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、検査生体試料中の２種以上のＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）誘導性遺伝子のｍＲＮＡレベルをアッセイすることにより決定される。詳細な態様において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、検査生体試料中の２１種のＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）誘導性遺伝子のｍＲＮＡレベルをアッセイすることにより決定される。
一部の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質を投与すると、対象において形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）の減少が生じる。特定の態様において、ｐＤＣは、循環ｐＤＣである。詳細な態様において、ｐＤＣの減少は可逆的である。
一部の態様において、Ｉ型ＩＦＮＧＳを減少させることにより、対象の自己免疫疾患が治療される。特定の態様において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、シェーグレン症候群、炎症性筋炎、例えば、皮膚筋炎、封入体筋炎、若年性筋炎及び多発性筋炎など、全身性硬化症、糖尿病、橋本病、自己免疫性副腎不全、赤芽球ろう、多発性硬化症、リウマチ性心炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、慢性炎症、慢性リウマチ、白斑、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、セリアック病、急性及び慢性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、血管炎症、心筋梗塞、並びに１型インターフェロン症からなる群から選択される。一部の態様において、自己免疫疾患は、ＳＬＥ又はＣＬＥである。他の態様において、自己免疫疾患は、シェーグレン症候群である。更に他の態様において、自己免疫疾患は、皮膚筋炎である。他の態様において、自己免疫疾患は、多発性筋炎である。更に他の態様において、自己免疫疾患は、全身性硬化症である。更に他の態様において、自己免疫疾患は、化膿性汗腺炎である。他の態様において、自己免疫疾患は、白斑である。
一部の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質は、配列番号３、４、５、６、７、及び８のアミノ酸配列をそれぞれ含む、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＤＲ２、ＨＣＤＲ３並びに軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体である。詳細な態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質は、配列番号１と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一の可変重鎖（ＶＨ）及び／又は配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一の可変軽鎖（ＶＬ）を含む抗体である。特定の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質は、配列番号１の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体である。一部の態様において、抗体はアフコシル化されている。
一部の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質の薬学的に有効な量は、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲である。特定の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質の薬学的に有効な量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇである。一部の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質は皮下注射によって投与される。
一部の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質を投与すると、ＩＬＴ７結合タンパク質の投与前のＩ型ＩＦＮＧＳと比較して、対象のＩ型ＩＦＮＧＳの少なくとも約５０％の減少につながる。特定の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質は、ｐＤＣに対する抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性を誘導する。一部の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質は、ｐＤＣからのＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）の放出を抑制する。特定の態様において、Ｉ型ＩＦＮは、ＩＦＮαである。一部の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質は、ＩＬＴ７に特異的に結合する。一部の態様において、ＩＬＴ７はｐＤＣ上にある。
他の実施形態において、本開示の方法は、活性化したｐＤＣを特徴とする病態の治療の有効性をモニタするために使用することができる。本方法は、（ａ）Ｉ型ＩＦＮＧＳのベースライン値を入手するために、対象から採取された生体試料中のＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）を測定するステップ；及び（ｂ）治療を施した後に対象から採取された生体試料中のＩ型ＩＦＮＧＳを測定するステップを含み、ここで治療は、免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を含む。一部の態様において、ベースライン値と比較してステップ（ｂ）のＩ型ＩＦＮＧＳが低下していれば、治療が有効であることを示している。ＩＬＴ７結合タンパク質は、配列番号１の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と同じＩＬＴ７エピトープに結合する。
更なる実施形態において、本開示の方法は、それを必要としている対象の組織中の形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）を減少させるために使用することができる。本方法は、対象に薬学的に有効な量の免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含む。特定の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質は、配列番号３、４、５、６、７、及び８のアミノ酸配列をそれぞれ含む、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＤＲ２、ＨＣＤＲ３並びに軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体である。
一部の態様において、組織は、皮膚細胞、皮膚生検試料、腎細胞、肺細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、神経組織、甲状腺細胞、眼細胞、骨格筋細胞、軟骨、骨組織、及び気道細胞からなる群から選択される。特定の態様において、組織は皮膚細胞である。一部の態様において、組織は皮膚生検試料である。
一部の態様において、本方法は、ベースライン値と比較した組織中のｐＤＣの低下をもたらす。特定の態様において、ベースライン値と比較した組織中のｐＤＣの低下は、約１％～約９９％の範囲である。一部の態様において、ベースライン値と比較した組織中のｐＤＣの低下は、少なくとも約５０％である。
一部の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質は、配列番号３、４、５、６、７、及び８のアミノ酸配列をそれぞれ含む、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＤＲ２、ＨＣＤＲ３及び軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体である。
更なる実施形態において、本開示の方法は、それを必要としている対象の自己免疫障害を治療するために使用することができる。本方法は、対象に薬学的に有効な量の免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含む。一部の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質の薬学的に有効な量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇである。一部の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質の薬学的に有効な量は、約５０ｍｇである。特定の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質の薬学的に有効な量は、約１５０ｍｇである。
特定の実施形態において、本開示の方法は、それを必要としている対象の自己免疫障害を治療するために使用することができ、本方法は、対象に薬学的に有効な量の免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含み、ここでＩＬＴ７結合タンパク質の薬学的に有効な量は、約５０ｍｇである。
他の実施形態において、本開示の方法は、それを必要としている対象の自己免疫障害を治療するために使用することができ、本方法は、対象に薬学的に有効な量の免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含み、ここでＩＬＴ７結合タンパク質の薬学的に有効な量は、約１５０ｍｇである。
更なる実施形態において、本開示の方法は、それを必要としている対象の組織中の形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）を減少させるために使用することができ、本方法は、対象に薬学的に有効な量の免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含む。ＩＬＴ７結合タンパク質の薬学的に有効な量は、約５０ｍｇである。
更なる実施形態において、本開示の方法は、それを必要としている対象の組織中の形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）を減少させるために使用することができ、本方法は、対象に薬学的に有効な量の免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含む。ＩＬＴ７結合タンパク質の薬学的に有効な量は、約１５０ｍｇである。
一部の態様において、ベースライン値と比較した組織中のｐＤＣの低下は、約１％～約９９％の範囲である。特定の態様において、ベースライン値と比較した組織中のｐＤＣの低下は、少なくとも約５０％である。
一部の態様において、対象は、ＩＬＴ７結合タンパク質の投与前に高値の血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベルを有する。詳細な態様において、対象は、ＩＬＴ７結合タンパク質の投与前に高値の組織生検材料中ｐＤＣレベルを有する。
一部の態様において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、シェーグレン症候群、炎症性筋炎、例えば、皮膚筋炎、封入体筋炎、若年性筋炎及び多発性筋炎など、全身性硬化症、糖尿病、橋本病、自己免疫性副腎不全、赤芽球ろう、多発性硬化症、リウマチ性心炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、慢性炎症、慢性リウマチ、白斑、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、セリアック病、急性及び慢性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、血管炎症、心筋梗塞、並びに１型インターフェロン症である。一部の態様において、自己免疫疾患は、ＳＬＥである。他の態様において、自己免疫疾患は、ＣＬＥである。一部の態様において、自己免疫疾患は、ループスである。特定の態様において、対象は、円板状エリテマトーデス（ＤＬＥ）を有しない。
一部の実施形態において、本開示の方法は、患者をＩＬＴ７結合タンパク質による治療用に選択するために使用することができ、本方法は、（ｉ）患者のベースライン血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベルを決定すること、及び（ｉｉ）ベースライン血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベルが高値の患者を、ＩＬＴ７結合タンパク質による治療用に選択することを含む。
特定の実施形態において、本開示の方法は、それを必要としている対象の自己免疫障害を治療することに関し、本方法は、対象に薬学的に有効な量の免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含み、ここで対象は、ＩＬＴ７結合タンパク質の投与前に高値の血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベルを有すると決定される。一部の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質は、配列番号３、４、５、６、７、及び８のアミノ酸配列をそれぞれ含む、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＤＲ２、ＨＣＤＲ３及び軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体である。一部の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質は、配列番号１と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一の可変重鎖（ＶＨ）及び／又は配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一の可変軽鎖（ＶＬ）を含む抗体である。特定の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質は、配列番号１の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体である。一部の態様において、抗体はアフコシル化されている。
以下の５つの自己免疫疾患：全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、多発性筋炎、又は全身性硬化症のうちの少なくとも１つに罹患している対象において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の単回漸増皮下投与の安全性及び忍容性を評価する第Ｉａ相無作為化盲検プラセボ対照研究の全体的な研究デザインを示す。 単回漸増投与研究デザインの詳細を示す。 以下の５つの自己免疫疾患：ＳＬＥ、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、多発性筋炎、又は全身性硬化症のうちの少なくとも１つに罹患している対象における、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の単回皮下投与に伴う平均血清濃度プロファイルを示す。 以下の５つの自己免疫疾患：ＳＬＥ、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、多発性筋炎、又は全身性硬化症のうちの少なくとも１つに罹患している対象における、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の単回皮下投与（１ｍｇ、５ｍｇ、１５ｍｇ、５０ｍｇ、又は１５０ｍｇ）に伴う経時的に見たｐＤＣレベル（％）をベースラインレベルに対する百分率（％末梢血単核球を用いた値）として示す。 以下の５つの自己免疫疾患：ＳＬＥ、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、多発性筋炎、又は全身性硬化症のうちの少なくとも１つに罹患している対象における、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の単回皮下投与（１ｍｇ、５ｍｇ、１５ｍｇ、５０ｍｇ、又は１５０ｍｇ）に伴う経時的に見たｐＤＣレベル（％）をベースラインレベルに対する百分率（絶対濃度を用いた値）として示す。 以下の５つの自己免疫疾患：ＳＬＥ、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、多発性筋炎、又は全身性硬化症のうちの少なくとも１つに罹患している対象における、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の単回皮下投与（１ｍｇ、５ｍｇ、１５ｍｇ、５０ｍｇ、又は１５０ｍｇ）に伴うｐＤＣレベル（絶対濃度；細胞／マイクロリットル）を示す。 本明細書に記載される方法で使用される１～１５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）で治療されるＩＦＮ高値の対象におけるＩ型ＩＦＮＧＳ変化倍率（ベースラインに対する％として測定される）を示す。Ｉ型ＩＦＮＧＳは、対象から採取した生体試料中の２１種のＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子の集合的ｍＲＮＡレベルをアッセイし、２１種のＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子の平均ｍＲＮＡレベルの値（平均値又は中央値）を決定し、その平均の値を３種のハウスキーピング遺伝子（１８Ｓ ｒＲＮＡ、βアクチン、及びグリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ））の平均ｍＲＮＡレベルで正規化して複合アウトカムを求めることにより決定した。Ｉ型ＩＦＮＧＳの上昇がある大多数の対象において、ｐＤＣレベルの減少（図７Ａ）は、Ｉ型ＩＦＮＧＳの減少（ベースラインに対する％変化倍率として報告される）（図７Ｂ）と相関した。 ベースラインＩ型ＩＦＮＧＳの上昇がある対象では、本明細書に記載される方法で使用される１５ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）によって治療されるとＩ型ＩＦＮＧＳが減少するが、ベースラインＩ型ＩＦＮＧＳが低値の対象では減少しないことを示す。Ｉ型ＩＦＮＧＳは、対象から採取した生体試料中の２１種のＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子の集合的ｍＲＮＡレベルをアッセイし、２１種のＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子の平均ｍＲＮＡレベルの値（平均値又は中央値）を決定し、その平均の値を３種のハウスキーピング遺伝子（１８Ｓ ｒＲＮＡ、βアクチン、及びＧＡＰＤＨ）の平均ｍＲＮＡレベルで正規化して複合アウトカムを求めることにより決定した。 以下の自己免疫疾患：全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、全身性硬化症、多発性筋炎、及び皮膚筋炎のうちの少なくとも１つを有する対象において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回漸増皮下投与の安全性及び忍容性を評価する第Ｉｂ相無作為化盲検プラセボ対照研究の全体的な研究デザインを示す。 複数回漸増投与（ＭＡＤ）研究の無作為化及び用量漸増スキームを示す。 本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）について、５ｍｇ（コホート１）又は５０ｍｇ（コホート２）のＶＩＢ７７３４の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う血清濃度プロファイルを示す。図１１Ａは、コホート２対象におけるＶＩＢ７７３４の血清濃度プロファイルを示す。図１１Ｂは、コホート１（塗り潰しの丸）及びコホート２（塗り潰しの四角）の対象におけるＶＩＢ７７３４の平均血清濃度プロファイルを示す。 以下の自己免疫疾患：ＳＬＥ、ＣＬＥ、全身性硬化症、多発性筋炎、及び皮膚筋炎のうちの少なくとも１つに罹患しているコホート１の対象の全血中における、本明細書に記載される方法で使用される５ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たｐＤＣレベル（％）をベースラインレベルに対する百分率（％末梢血単核球を用いた値）として示す。コホート１の対象には、プラセボ（図１２Ａ）又はＶＩＢ７７３４（図１２Ｂ）のいずれかを投与した。 以下の自己免疫疾患：ＳＬＥ、ＣＬＥ、全身性硬化症、多発性筋炎、及び皮膚筋炎のうちの少なくとも１つに罹患しているコホート１の対象の全血中における、本明細書に記載される方法で使用される５ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たｐＤＣレベル（％）をベースラインレベルに対する百分率（絶対濃度を用いた値）として示す。コホート１の対象には、プラセボ（図１３Ａ）又はＶＩＢ７７３４（図１３Ｂ）のいずれかを投与した。 以下の自己免疫疾患：ＳＬＥ、ＣＬＥ、全身性硬化症、多発性筋炎、及び皮膚筋炎のうちの少なくとも１つに罹患しているコホート１の対象の全血中における、本明細書に記載される方法で使用される５ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たｐＤＣレベル（絶対濃度；細胞／マイクロリットル）を示す。コホート１の対象には、プラセボ（図１４Ａ）又はＶＩＢ７７３４（図１４Ｂ）のいずれかを投与した。 ＳＬＥ又はＣＬＥに罹患しているコホート２及びコホート３の対象の全血中における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇ（コホート２）又は１５０ｍｇ（コホート３）のＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たｐＤＣレベル（％）をベースラインレベルに対する百分率（％末梢血単核球を用いた値）として示す。コホート２の対象には、プラセボ（図１５Ａ）又はＶＩＢ７７３４（図１５Ｂ）のいずれかを投与した。コホート３の対象には、プラセボ（図１５Ｃ）又はＶＩＢ７７３４（図１５Ｄ）のいずれかを投与した。 コホート２及びコホート３の対象の全血中における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇ（コホート２）又は１５０ｍｇ（コホート３）のＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たｐＤＣレベル（％）をベースラインレベルに対する百分率（絶対濃度を用いた値）として示す。コホート２の対象には、プラセボ（図１６Ａ）又はＶＩＢ７７３４（図１６Ｂ）のいずれかを投与した。コホート３の対象には、プラセボ（図１６Ｃ）又はＶＩＢ７７３４（図１６Ｄ）のいずれかを投与した。 コホート２及びコホート３の対象の全血中における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇ（コホート２）又は１５０ｍｇ（コホート３）のＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たｐＤＣレベル（絶対濃度；細胞／マイクロリットル）を示す。コホート２の対象には、プラセボ（図１７Ａ）又はＶＩＢ７７３４（図１７Ｂ）のいずれかを投与した。コホート３の対象には、プラセボ（図１７Ｃ）又はＶＩＢ７７３４（図１７Ｄ）のいずれかを投与した。 コホート２及びコホート３の対象の全血中における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇ（コホート２）又は１５０ｍｇ（コホート３）のＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たｐＤＣレベルを末梢血単核球中の百分率として示す。コホート２の対象には、プラセボ（図１８Ａ）又はＶＩＢ７７３４（図１８Ｂ）のいずれかを投与した。コホート３の対象には、プラセボ（図１８Ｃ）又はＶＩＢ７７３４（図１８Ｄ）のいずれかを投与した。 コホート２の対象の全血中における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）又はプラセボの複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たｐＤＣレベルの中央値を示す。図１９Ａ：ベースラインレベルに対する百分率（絶対濃度を用いた値）としての、経時的に見た血中のｐＤＣ絶対レベルの中央値。図１９Ｂ：ベースラインレベルに対する百分率（％末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を用いた値）としての、経時的に見た血中のｐＤＣレベル（％）の中央値。図１９Ｃ：ＰＢＭＣ中の百分率としての、経時的に見た血中のｐＤＣレベルの中央値。図１９Ｄ：経時的に見た血中のｐＤＣ絶対レベル（細胞／μＬ）の中央値。 コホート３の対象の全血中における、本明細書に記載される方法で使用される１５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）又はプラセボの複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たｐＤＣレベルの中央値を示す。図２０Ａ：ベースラインレベルに対する百分率（絶対濃度を用いた値）としての、経時的に見た血中のｐＤＣ絶対レベルの中央値。図２０Ｂ：ベースラインレベルに対する百分率（％ＰＢＭＣを用いた値）としての、経時的に見た血中ｐＤＣレベル（％）の中央値。図２０Ｃ：ＰＢＭＣ中の百分率としての、経時的に見た血中ｐＤＣレベル（％）の中央値。図２０Ｄ：経時的に見た血中のｐＤＣ絶対レベル（細胞／μＬ）の中央値。 本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）によって治療したコホート２の対象の全血中における経時的に見たＩ型ＩＦＮＧＳレベル（変化倍率（図２１Ａ及び図２１Ｂ）又は絶対スコア（図２１Ｃ及び図２１Ｄ）として測定した）を示す。Ｉ型ＩＦＮＧＳスコアは、対象から採取された血中の２１種のＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子の集合的ｍＲＮＡレベルをアッセイし、２１種のＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子の平均ｍＲＮＡレベルの値（平均値又は中央値）を決定し、その平均の値を３種のハウスキーピング遺伝子（１８Ｓ ｒＲＮＡ、βアクチン、及びグリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ））の平均ｍＲＮＡレベルで正規化して複合アウトカムを求めることにより決定した。コホート２の対象には、ＶＩＢ７７３４（図２１Ａ及び図２１Ｃ）又はプラセボ（図２１Ｂ及び図２１Ｄ）のいずれかを投与した。 コホート２の対象の全血中における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）又はプラセボの複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＩ型ＩＦＮＧＳレベルの中央値を示す。図２２Ａ：経時的に見た血中のＩ型ＩＦＮＧＳレベル（変化倍率として測定される）の中央値。図２２Ｂ：経時的に見た血中のＩ型ＩＦＮＧＳレベル（中和率として測定される）の中央値。図２２Ｃ：経時的に見た血中のＩ型ＩＦＮＧＳレベル（絶対スコアとして測定される）の中央値。 コホート２の対象における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＣＬＡＳＩ活動性（ＣＬＡＳＩ－Ａ）スコア（ベースラインからの変化として測定される）を示す。コホート２の対象には、プラセボ（図２３Ａ）又はＶＩＢ７７３４（図２３Ｂ）のいずれかを投与した。 コホート２及びコホート３の対象における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇ（コホート２）又は１５０ｍｇ（コホート３）のＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（個別プロットとして測定される）を示す。コホート２の対象には、ＶＩＢ７７３４（図２４Ａ）又はプラセボ（図２４Ｂ）のいずれかを投与した。コホート３の対象には、ＶＩＢ７７３４（図２４Ｃ）又はプラセボ（図２４Ｄ）のいずれかを投与した。 図２４－１の説明を参照。 コホート２の対象における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（ベースラインから少なくとも４点の減少があった対象の割合として測定される）を、プラセボを投与した対象と比較して示す。 コホート３の対象における、本明細書に記載される方法で使用される１５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（ベースラインから少なくとも４点の減少があった対象の割合として測定される）を、プラセボを投与した対象と比較して示す。 コホート２及び３を合わせた対象における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇ（コホート２）又は１５０ｍｇ（コホート３）のＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（ベースラインから少なくとも４点の減少があった対象の割合として測定される）を、プラセボを投与したコホート２及び３の対象と比較して示す。 コホート２及び３における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇ（コホート２）又は１５０ｍｇ（コホート３）のＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴うＣＬＡＳＩ－Ａスコアレスポンダーの割合を、プラセボを投与したコホート２及び３の対象と比較して示す。比較データは、全ての対象、円板状エリテマトーデス（ＤＬＥ）の対象、及びＤＬＥでない対象について示す。 コホート２の対象における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（ベースラインから少なくとも５０％の減少があった対象の割合として測定される）を、プラセボを投与した対象と比較して示す。 コホート２の対象における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（図３０Ａ）、ｐＤＣ絶対血中レベル（ベースラインレベルに対する百分率として測定される）（図３０Ｂ）及びＩ型ＩＦＮＧＳレベル（絶対スコアとして測定される）（図３０Ｃ）の比較を示す。 コホート２の対象における、プラセボの複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（図３１Ａ）、ｐＤＣ絶対血中レベル（ベースラインレベルに対する百分率として測定される）（図３１Ｂ）及びＩ型ＩＦＮＧＳレベル（絶対スコアとして測定される）（図３１Ｃ）の比較を示す。 対象レベル探索的データ合成の概要を示す。 本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）を投与したコホート２及び３の対象（塗り潰しの丸）における経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア中央値を、プラセボを投与したコホート２及び３の対象（塗り潰しの三角）と比較して示す。図３３Ａ：コホート２の対象に、５０ｍｇのＶＩＢ７７３４又はプラセボの複数回皮下用量（４週間毎に３用量）を投与した。図３３Ｂ：コホート３の対象に、１５０ｍｇのＶＩＢ７７３４又はプラセボの複数回皮下用量（４週間毎に３用量）を投与した。８５日目におけるＣＬＡＳＩ－Ａスコアのベースラインからの変化の中央値は、予想外にも、コホート２対象と比較すると（プラセボ治療群の－２．５と比較して、５０ｍｇ ＶＩＢ７７３４治療群では－５）、コホート３対象の方が高かった（プラセボ治療群の－５と比較して、１５０ｍｇ ＶＩＢ７７３４治療群では－９．５）。コホート２対象について、８５日目のＶＩＢ７７３４とプラセボアームとの間の最小二乗平均差は、０．１４；９５％ＣＩ（－９．８６、１０．１４、ｐ＝０．９７７）であった。コホート３対象について、８５日目のＶＩＢ７７３４とプラセボアームとの間の最小二乗平均差は、－５．１２；９５％ＣＩ（－１１．４９、１．２４、ｐ＝０．１０８）であった。図３３Ｃ：コホート２及びコホート３の対象についての治療アーム別及び来院回数別のＣＬＡＳＩ－Ａスコア中央値のベースライン（ＢＬ）からの変化率。 図３３－１の説明を参照。 コホート２の対象の皮膚生検材料における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）（図３４Ｂ）又はプラセボ（図３４Ａ）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見た生検材料ｐＤＣ絶対数（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）を示す。 コホート２の対象の皮膚生検材料における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）（塗り潰しの丸）又はプラセボ（塗り潰しの三角）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見た生検材料ｐＤＣ数の中央値を示す。図３５Ａ：コホート２対象の皮膚生検材料ｐＤＣ数（１日目ベースラインに対する百分率として測定される）の中央値。図３５Ｂ：コホート２対象の皮膚生検材料ｐＤＣ数（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）の中央値。８５日目における皮膚生検材料ｐＤＣ数（１日目ベースラインに対する百分率並びに１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）の変化の減少中央値は、プラセボで治療したコホート２対象の４７％と比較して、ＶＩＢ７７３４治療のコホート２対象について８７％であった。 コホート２の対象の皮膚生検材料における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）（図３６Ｂ）又はプラセボ（図３６Ａ）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見た生検材料ミクソウイルスプロテインＡ（ＭｘＡ）（ＲＯＩ面積中の陽性％）を示す。 コホート２の対象の皮膚生検材料における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）（塗り潰しの丸）又はプラセボ（塗り潰しの三角）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見た生検材料ＭｘＡ（ＭｘＡ陽性面積の百分率として測定される；ＲＯＩ面積中の陽性％）の中央値を示す。 コホート２の対象における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（図３８Ａ）、ｐＤＣ絶対血中レベル（細胞／μＬとして測定される）（図３８Ｂ）、血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル（絶対スコアとして測定される）（図３８Ｃ）、皮膚生検材料ｐＤＣ数（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）（図３８Ｄ）、及び正規化後血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル（変化倍率として測定される）（図３８Ｅ）の比較を示す。 図３８－１の説明を参照。 コホート２の対象におけるプラセボの複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（図３９Ａ）、ｐＤＣ絶対血中レベル（細胞／μＬとして測定される）（図３９Ｂ）、血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル（絶対スコアとして測定される）（図３９Ｃ）、皮膚生検材料ｐＤＣ数（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）（図３９Ｄ）、及び正規化後血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル（変化倍率として測定される）（図３９Ｅ）の比較を示す。 図３９－１の説明を参照。 本明細書に記載される方法で使用される５ｍｇ（コホート１）、５０ｍｇ（コホート２）又は１５０ｍｇ（コホート３）のＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）又はプラセボの複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴うコホート１、２、及び３の対象で観察された有害作用（ＡＥ）の概要を提供する。 本明細書に記載される方法で使用される５ｍｇ（コホート１）、５０ｍｇ（コホート２）又は１５０ｍｇ（コホート３）のＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）又はプラセボの複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴うコホート１、２、及び３の対象で観察された特に注目すべき有害作用（ＡＥＳＩ）の概要を提供する。 コホート２及びコホート３の対象についての本明細書で用いた皮膚生検材料免疫組織化学（ＩＨＣ）分析方法の概要を提供する。各コホート２対象の皮膚から２つの４ｍｍパンチ生検材料、来院２回目（１日目）のベースライン生検材料と来院１１回目（８５日目）の反復生検材料とを採取した。生検材料は縦断方向に切片化した。各パネルを１生検材料につき３つの切片（左、中央及び右）で分析した。３ラウンドの染色を実施して、ｐＤＣ（ＢＤＣＡ＋／ＩＬＴ７＋細胞）、ＩＦＮ活性（ＭｘＡ＋ピクセル）及び炎症性浸潤（ＣＤ４５＋細胞）を判定した。 コホート２及びコホート３の対象についての皮膚生検材料ＩＨＣ分析方法を用いたｐＤＣ及びＣＤ４５＋細胞の定量化の分析戦略を示す。真皮・上皮接合部（ＤＥＪ）の近位にある５００ミクロンの真皮（赤色の輪郭、図４３Ａ）をｐＤＣ及びＣＤ４５＋細胞の分析領域として使用した。表皮の突出は、いずれも分析領域から除外した（図４３Ａ）。１平方ｍｍ当たりのｐＤＣ（ＢＤＣＡ＋／ＩＬＴ７＋細胞）及びＣＤ４５＋細胞の数を読取り値として測定した。一貫したＲＧＢ値を用いて陽性細胞を同定した（これらのセッティングでバックグラウンド染色が検出に影響したごく僅かな例を除く）。図４３Ｂは、陽性細胞検出アルゴリズムがない場合の分析領域を示す。図４３Ｃは、陽性細胞検出アルゴリズムがある場合の分析領域を示す。赤色が陽性細胞を示し；青色が陰性を示している。 コホート２及びコホート３の対象についての皮膚生検材料ＩＨＣ分析方法を用いたインターフェロン（ＩＦＮ）活性に関するミクソウイルスプロテインＡ（ＭｘＡ）の定量化の分析戦略を示す。表皮の全長（赤色の輪郭、図４４Ａ）をＭｘＡの分析領域として使用した。ＭｘＡ陽性面積の百分率（％ＲＯＩ ＭｘＡ＋）を読取り値として測定した。一貫したＲＧＢ値を用いて陽性ピクセルを同定した。図４４Ｂは、陽性ピクセル検出アルゴリズムがない場合の分析領域を示す。図４４Ｃは、陽性ピクセル検出アルゴリズムがある場合の分析領域を示す。赤色が陽性ピクセルを示し；青色が陰性を示している。 コホート２の各対象について、ｐＤＣ（ＢＤＣＡ＋／ＩＬＴ７＋細胞）、ＭｘＡ＋ピクセル及びＣＤ４５＋細胞のベースライン数の点で生検材料内でのばらつきが最小限であったことを示す。ベースライン時の各皮膚生検材料の範囲内で高度な一貫性が観察された。図４５Ａ：皮膚生検材料の中央部分からのｐＤＣ（ＢＤＣＡ＋／ＩＬＴ７＋細胞）。図４５Ｂ：皮膚生検材料の中央部分からのＭｘＡ＋ピクセル。図４５Ｃ：皮膚生検材料の中央部分からのＣＤ４５＋細胞。図４５Ｄ：皮膚生検材料の右側部分からのｐＤＣ（ＢＤＣＡ＋／ＩＬＴ７＋細胞）。図４５Ｅ：皮膚生検材料の右側部分からのＭｘＡ＋ピクセル。図４５Ｆ：皮膚生検材料の右側部分からのＣＤ４５＋細胞。図４５Ｇ：コホート２の各対象からの皮膚生検材料におけるベースラインｐＤＣ（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）。図４５Ｈ：コホート２の各対象からの皮膚生検材料におけるベースラインＭｘＡ＋ピクセル（％ＲＯＩ ＭｘＡ＋として測定される）。図４５Ｉ：コホート２の各対象からの皮膚生検材料におけるベースラインＣＤ４５＋細胞（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）。グラフ上の各点が（図４５Ｇ～図４５Ｉ）、個々の切片を表す（１生検材料につき２～３切片を分析した）。 コホート２の対象の範囲内において、ｐＤＣ、ＭｘＡ＋ピクセル及びＣＤ４５＋細胞のベースライン数の点で生検材料間でのばらつきが大きかったことを示す。ベースライン時の皮膚生検材料の間には、高度なばらつきが観察された。図４６Ａ：皮膚生検材料のｐＤＣ（ＢＤＣＡ＋／ＩＬＴ７＋細胞）高値。図４６Ｂ：皮膚生検材料のＭｘＡ＋ピクセル高値。図４６Ｃ：皮膚生検材料のＣＤ４５＋細胞高値。図４６Ｄ：皮膚生検材料のｐＤＣ（ＢＤＣＡ＋／ＩＬＴ７＋細胞）中間値。図４６Ｅ：皮膚生検材料のＭｘＡ＋ピクセル中間値。図４６Ｆ：皮膚生検材料のＣＤ４５＋細胞中間値。図４６Ｇ：皮膚生検材料のｐＤＣ（ＢＤＣＡ＋／ＩＬＴ７＋細胞）低値。図４６Ｈ：皮膚生検材料のＭｘＡ＋ピクセル低値。図４６Ｉ：皮膚生検材料のＣＤ４５＋細胞低値。図４６Ｊ：コホート２の各対象からの皮膚生検材料におけるベースラインｐＤＣ（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）。対象は、ベースラインｐＤＣ高値（ｎ＝５、＞１００個のｐＤＣ／ｍｍ２）、ベースラインｐＤＣ中間値（ｎ＝３、１０～１００個のｐＤＣ／ｍｍ２）、又はベースラインｐＤＣ低値（ｎ＝４、＜１０個のｐＤＣ／ｍｍ２）を示す。図４６Ｋ：コホート２の各対象からの皮膚生検材料におけるベースラインＭｘＡ＋ピクセル（％ＲＯＩ ＭｘＡ＋として測定される）。対象は、ベースラインＭｘＡ＋ピクセル高値（ｎ＝５、＞５０％のＭｘＡ＋）、ベースラインＭｘＡ＋ピクセル中間値（ｎ＝４、５～５０％のＭｘＡ＋）、又はベースラインＭｘＡ＋ピクセル低値（ｎ＝２、＜５％のＭｘＡ＋）を示す。図４６Ｌ：コホート２の各対象からの皮膚生検材料におけるベースラインＣＤ４５＋細胞（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）。対象は、ベースラインＣＤ４５＋細胞高値（ｎ＝３、＞２０００個のＣＤ４５＋細胞／ｍｍ２）、ベースラインＣＤ４５＋細胞中間値（ｎ＝４、５００～２０００個のＣＤ４５＋細胞／ｍｍ２）、又はベースラインＣＤ４５＋細胞低値（ｎ＝５、＜５００個のＣＤ４５＋細胞／ｍｍ２）を示す。 プラセボで治療したコホート２対象の皮膚生検材料には、ｐＤＣ（図４７Ａ）、ＭｘＡ＋ピクセル（図４７Ｂ）、及びＣＤ４５＋細胞（図４７Ｃ）の減少（ベースラインからの変化率によって測定される）の点で応答に大きいばらつきがあった一方、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）で治療したコホート２対象の皮膚生検材料では、ｐＤＣ、ＭｘＡ＋ピクセル、及びＣＤ４５＋細胞のより一貫性のある減少が観察されたことを示している。 皮膚生検材料ＩＨＣ分析方法に活性の閾値が含まれないことを示す。図４８Ａ：プラセボ又は本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）で治療したコホート２対象の皮膚生検材料におけるＭｘＡのベースラインからの変化率。灰色の輪郭は、ＭｘＡの実質的な数字上の倍率増加がある皮膚生検試料を示している。しかしながら、全体的に見ると、コホート２対象の皮膚生検試料では、極めて低いレベルのＭｘＡの維持が観察された。図４８Ｂ：プラセボの複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴うコホート２対象の皮膚生検材料で実施したＩＨＣ。図４８Ｃ：５０ｍｇのＶＩＢ７７３４の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴うコホート２対象の皮膚生検材料で実施したＩＨＣ。 コホート２対象の皮膚生検材料におけるベースラインｐＤＣ数／ＩＦＮ活性高値とＶＩＢ７７３４に対する応答との間の関係を示す。ＶＩＢ７７３４治療群：５０ｍｇのＶＩＢ７７３４の複数回皮下用量（４週間毎に３用量）を投与したコホート２対象、５例中４例のレスポンダーの皮膚生検材料でベースラインｐＤＣ数高値及びＩＦＮ活性高値が観察された。ノンレスポンダーでは、皮膚生検試料のベースラインｐＤＣ又はＩＦＮ活性は低値であった。プラセボ群：プラセボの複数回皮下用量（４週間毎に３用量）を投与したコホート２対象は、ｐＤＣ又はＩＦＮ活性と応答との間に識別し得るような関係を示さなかった。 図４９－１の説明を参照。 コホート２の対象における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（ベースラインから少なくとも７点の減少があった対象の割合として測定される）を、プラセボを投与した対象と比較して示す。 コホート３の対象における、本明細書に記載される方法で使用される１５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（ベースラインから少なくとも７点の減少があった対象の割合として測定される）を、プラセボを投与した対象と比較して示す。 コホート２及び３を合わせた対象における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇ（コホート２）又は１５０ｍｇ（コホート３）のＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（ベースラインから少なくとも７点の減少があった対象の割合として測定される）を、プラセボを投与したコホート２及び３の対象と比較して示す。 コホート３の対象における、本明細書に記載される方法で使用される１５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（ベースラインから少なくとも５０％の減少があった対象の割合として測定される）を、プラセボを投与した対象と比較して示す。 コホート２及び３を合わせた対象における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇ（コホート２）又は１５０ｍｇ（コホート３）のＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（ベースラインから少なくとも５０％の減少があった対象の割合として測定される）を、プラセボを投与したコホート２及び３の対象と比較して示す。 コホート３の対象の全血中における、本明細書に記載される方法で使用される１５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）又はプラセボの複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見た正規化後Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル（変化倍率として測定される）を示す。図５５Ａ：ＶＩＢ７７３４で治療したコホート３の対象の全血中における経時的に見た正規化後Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル。図５５Ｂ：プラセボで治療したコホート３の対象の全血中における経時的に見た正規化後Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル。図５５Ｃ：ＶＩＢ７７３４（塗り潰しの丸）又はプラセボ（塗り潰しの三角）で治療したコホート３の対象の全血中における経時的に見た正規化後Ｉ型ＩＦＮＧＳレベルの中央値。 コホート３の対象の皮膚生検材料における、本明細書に記載される方法で使用される１５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）（図５６Ｂ）又はプラセボ（図５６Ａ）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見た生検材料ｐＤＣ絶対数（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）を示す。 コホート３の対象の皮膚生検材料における、本明細書に記載される方法で使用される１５０ｍｇ（塗り潰しの丸）又はプラセボ（塗り潰しの三角）のＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見た生検材料ｐＤＣ数（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）の中央値を示す。８５日目の皮膚生検材料ｐＤＣ数（１日目ベースラインに対する百分率として測定される）の中央値は、ＶＩＢ７７３４で治療したコホート３の対象について９９％減少した。対照的に、８５日目の皮膚生検材料ｐＤＣ数（１日目ベースラインに対する百分率として測定される）の中央値は、プラセボで治療したコホート３の対象について１１％増加した。 コホート３の対象の皮膚生検材料における、本明細書に記載される方法で使用される１５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）（図５８Ｂ）又はプラセボ（図５８Ａ）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見た生検材料ミクソウイルスプロテインＡ（ＭｘＡ）（ＲＯＩ面積中の陽性％）を示す。 コホート３の対象の皮膚生検材料における、本明細書に記載される方法で使用される１５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）（塗り潰しの丸）又はプラセボ（塗り潰しの三角）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見た生検材料ＭｘＡ中央値（ＭｘＡ陽性面積の百分率として測定される；ＲＯＩ面積中の陽性％中央値）を示す。ＶＩＢ７７３４で治療したコホート３の対象については、皮膚生検材料ＭｘＡの中央値は、８９．７％のベースライン値が８５日目に１．１％に減少した。対照的に、プラセボ治療のコホート３対象については、皮膚生検材料ＭｘＡの中央値は、１．９％のベースライン値が８５日目に１７．７％に増加した。 コホート２の対象の皮膚生検材料における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）（図６０Ｂ）又はプラセボ（図６０Ａ）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見た生検材料ＣＤ４５絶対数（１平方ｍｍ当たりのＣＤ４５＋細胞の数として測定される）を示す。 コホート２の対象の皮膚生検材料における、本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）（塗り潰しの丸）又はプラセボ（塗り潰しの三角）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見た生検材料ＣＤ４５数（１平方ｍｍ当たりのＣＤ４５＋細胞の数として測定される）の中央値を示す。皮膚生検材料ＣＤ４５数の中央値は、ＶＩＢ７７３４で治療したコホート２の対象について、１日目の１１１９のベースライン値が８５日目に２８０に減少した。対照的に、皮膚生検材料ＣＤ４５数の中央値は、プラセボで治療したコホート２の対象について、１日目の５３７のベースライン値が８５日目に４９２に減少した。 コホート３の対象の皮膚生検材料における、本明細書に記載される方法で使用される１５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）（図６２Ｂ）又はプラセボ（図６２Ａ）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見た生検材料ＣＤ４５絶対数（１平方ｍｍ当たりのＣＤ４５＋細胞の数として測定される）を示す。 コホート３の対象の皮膚生検材料における、本明細書に記載される方法で使用される１５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）（塗り潰しの丸）又はプラセボ（塗り潰しの三角）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見た生検材料ＣＤ４５数（１平方ｍｍ当たりのＣＤ４５＋細胞の数として測定される）の中央値を示す。皮膚生検材料ＣＤ４５数の中央値は、ＶＩＢ７７３４で治療したコホート３の対象について、７０７のベースライン値が８５日目に５１３に減少した。対照的に、皮膚生検材料ＣＤ４５数は、プラセボで治療したコホート３の対象について、８９７のベースライン値が８５日目に６６６に低下した。 コホート３の対象についての、本明細書に記載される方法で使用される１５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（図６４Ａ）、ｐＤＣ絶対血中レベル（細胞／μＬとして測定される）（図６４Ｂ）、正規化後血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル（変化倍率として測定される）（図６４Ｃ）及び皮膚生検材料ｐＤＣ数（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）（図６４Ｄ）の比較を示す。 図６４－１の説明を参照。 コホート３の対象におけるプラセボの複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（図６５Ａ）、ｐＤＣ絶対血中レベル（細胞／μＬとして測定される）（図６５Ｂ）、正規化後血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル（変化倍率として測定される）（図６５Ｃ）及び皮膚生検材料ｐＤＣ数（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）（図６５Ｄ）の比較を示す。 図６５－１の説明を参照。 それぞれ５０ｍｇ及び１５０ｍｇのＶＩＢ７７３４で治療したコホート２及びコホート３の両方の対象で皮膚のｐＤＣ（１日目ベースラインからの細胞数の変化率として測定される）が減少したが、ｐＤＣ枯渇はコホート３の対象の方が一貫性が高かったことを示す。図６６Ａ：ＶＩＢ７７３４治療のコホート２及びＶＩＢ７７３４治療のコホート３対象の皮膚生検材料におけるｐＤＣの減少の比較。ベースライン時に１０個のｐＤＣ／ｍｍ２超であった皮膚試料におけるベースラインからのｐＤＣの平均減少率は、ＶＩＢ７７３４治療のコホート２対象の８５．４５％と比較して、ＶＩＢ７７３４治療のコホート３対象について９６．３１％であった。図６６Ｂ：ＶＩＢ７７３４治療のコホート２及びＶＩＢ７７３４治療のコホート３対象の皮膚生検材料におけるＭｘＡ＋ピクセル（１日目ベースラインからの変化率として測定される）の減少の比較。ベースライン時に５％超のＭｘＡ＋であった皮膚試料における１日目ベースラインからのＭｘＡ＋ピクセルの平均減少率は、ＶＩＢ７７３４治療のコホート２対象の６７．４４％と比較して、ＶＩＢ７７３４治療のコホート３対象について７６．８４％であった。 コホート３対象の皮膚生検材料におけるベースラインｐＤＣ数高値とＶＩＢ７７３４に対する応答との間の関係を示す。図６７Ａ：ＶＩＢ７７３４治療群：１５０ｍｇのＶＩＢ７７３４を複数回皮下用量（４週間毎に３用量）で投与したコホート３対象。図６７Ｂ：プラセボ群：プラセボを複数回皮下用量（４週間毎に３用量）で投与したコホート３対象。ＶＩＢ７７３４により、コホート３対象の皮膚のｐＤＣレベルが減少した。 図６７Ａの説明を参照。 コホート３の対象における、本明細書に記載される方法で使用される１５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たＣＬＡＳＩ活動性（ＣＬＡＳＩ－Ａ）スコア（１日目ベースラインからの変化として測定される）を示す。コホート３の対象には、プラセボ（図６８Ａ）又はＶＩＢ７７３４（図６８Ｂ）のいずれかを投与した。 コホート３の各対象について、ｐＤＣ（ＢＤＣＡ＋／ＩＬＴ７＋細胞）、ＭｘＡ＋ピクセル及びＣＤ４５＋細胞のベースライン数の点で生検材料内でのばらつきが最小限であったことを示す。ベースライン時の各皮膚生検材料の範囲内で高度な一貫性が観察された。図６９Ａ：皮膚生検材料の中央部分からのｐＤＣ（ＢＤＣＡ＋／ＩＬＴ７＋細胞）。図６９Ｂ：皮膚生検材料の中央部分からのＭｘＡ＋ピクセル。図６９Ｃ：皮膚生検材料の中央部分からのＣＤ４５＋細胞。図６９Ｄ：皮膚生検材料の右側部分からのｐＤＣ（ＢＤＣＡ＋／ＩＬＴ７＋細胞）。図６９Ｅ：皮膚生検材料の右側部分からのＭｘＡ＋ピクセル。図６９Ｆ：皮膚生検材料の右側部分からのＣＤ４５＋細胞。図６９Ｇ：コホート３の各対象からの皮膚生検材料におけるベースラインｐＤＣ（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）。図６９Ｈ：コホート３の各対象からの皮膚生検材料におけるベースラインＭｘＡ＋ピクセル（％ＲＯＩ ＭｘＡ＋として測定される）。図６９Ｉ：コホート３の各対象からの皮膚生検材料におけるベースラインＣＤ４５＋細胞（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）。グラフ上の各点（図６９Ｇ～図６９Ｉ）が、個々の切片を表す（１生検材料につき２～３切片を分析した）。 コホート３の対象の範囲内において、ｐＤＣ、ＭｘＡ＋ピクセル及びＣＤ４５＋細胞のベースライン数の点で生検材料間でのばらつきが大きかったことを示す。図７０Ａ：皮膚生検材料のｐＤＣ（ＢＤＣＡ＋／ＩＬＴ７＋細胞）高値。図７０Ｂ：皮膚生検材料のＭｘＡ＋ピクセル高値。図７０Ｃ：皮膚生検材料のＣＤ４５＋細胞高値。図７０Ｄ：皮膚生検材料のｐＤＣ（ＢＤＣＡ＋／ＩＬＴ７＋細胞）中間値。図７０Ｅ：皮膚生検材料のＭｘＡ＋ピクセル中間値。図７０Ｆ：皮膚生検材料のＣＤ４５＋細胞中間値。図７０Ｇ：皮膚生検材料のｐＤＣ（ＢＤＣＡ＋／ＩＬＴ７＋細胞）低値。図７０Ｈ：皮膚生検材料のＭｘＡ＋ピクセル低値。図７０Ｉ：皮膚生検材料のＣＤ４５＋細胞低値。コホート３の対象では、コホート２の対象と比較してやや増加したベースラインｐＤＣ及びＭｘＡシグナルが観察された。図７０Ｊ：コホート２及びコホート３の各対象からの皮膚生検材料におけるベースラインｐＤＣ（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）。コホート２の対象は、ベースラインｐＤＣ高値（ｎ＝５、＞１００個のｐＤＣ／ｍｍ２）、ベースラインｐＤＣ中間値（ｎ＝３、１０～１００個のｐＤＣ／ｍｍ２）、又はベースラインｐＤＣ低値（ｎ＝４、＜１０個のｐＤＣ／ｍｍ２未満）を示す。コホート３の対象は、ベースラインｐＤＣ高値（ｎ＝５、＞１００個のｐＤＣ／ｍｍ２）、ベースラインｐＤＣ中間値（ｎ＝３、１０～１００個のｐＤＣ／ｍｍ２）、又はベースラインｐＤＣ低値（ｎ＝２、＜１０個のｐＤＣ／ｍｍ２）を示す。図７０Ｋ：コホート２及びコホート３の各対象からの皮膚生検材料におけるベースラインＭｘＡ＋ピクセル（％ＲＯＩ ＭｘＡ＋として測定される）。コホート２の対象は、ベースラインＭｘＡ＋ピクセル高値（ｎ＝５、＞５０％のＭｘＡ＋）、ベースラインＭｘＡ＋ピクセル中間値（ｎ＝４、５～５０％のＭｘＡ＋）、又はベースラインＭｘＡ＋ピクセル低値（ｎ＝２、＜５％のＭｘＡ＋）を示す。コホート３の対象は、ベースラインＭｘＡ＋ピクセル高値（ｎ＝６、＞５０％のＭｘＡ＋）又はベースラインＭｘＡ＋ピクセル低値（ｎ＝４、＜５％のＭｘＡ＋）を示す。図７０Ｌ：コホート２及びコホート３の各対象からの皮膚生検材料におけるベースラインＣＤ４５＋細胞（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）。コホート２の対象は、ベースラインＣＤ４５＋細胞高値（ｎ＝３、＞２０００個のＣＤ４５＋細胞／ｍｍ２）、ベースラインＣＤ４５＋細胞中間値（ｎ＝５、５００～２０００個のＣＤ４５＋細胞／ｍｍ２）、又はベースラインＣＤ４５＋細胞低値（ｎ＝４、＜５００個のＣＤ４５＋細胞／ｍｍ２）を示す。コホート３の対象は、ベースラインＣＤ４５＋細胞高値（ｎ＝２、＞２０００個のＣＤ４５＋細胞／ｍｍ２）、ベースラインＣＤ４５＋細胞中間値（ｎ＝４、５００～２０００個のＣＤ４５＋細胞／ｍｍ２）、又はベースラインＣＤ４５＋細胞低値（ｎ＝４、＜５００個のＣＤ４５＋細胞／ｍｍ２）を示す。 コホート３の対象について、プラセボが８５日目に生検材料マーカーに及ぼす明らかな影響は観察されなかったことを示す。図７１Ａ：ｐＤＣ細胞（ベースラインからの変化率として測定される）。図７１Ｂ：ＭｘＡ＋ピクセル（ベースラインからの変化率として測定される）。図７１Ｃ：ＣＤ４５＋細胞（ベースラインからの変化率として測定される）。 本明細書に記載される方法で使用される１５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）で治療したコホート３のほとんどの対象について、８５日目に、プラセボ治療のコホート３対象と比較してｐＤＣ細胞（ベースラインからの変化率として測定される；図７２Ａ）及びＩＦＮ活性（ＭｘＡ＋ピクセル；ベースラインからの変化率として測定される；図７２Ｂ）の著明な減少並びに炎症性浸潤（ＣＤ４５＋細胞；ベースラインからの変化率として測定される；図７２Ｃ）の僅かな減少が観察されたことを示す。図７２Ａ：プラセボ治療のコホート３対象における１２．２４±３７．６９（平均値±ＳＥＭ）のｐＤＣ増加平均値と比較して、ＶＩＢ７７３４治療のコホート３対象について、８０．９８±１２．１２（平均値±ＳＥＭ）のｐＤＣ減少平均値が観察された。図７２Ｂ：プラセボ治療のコホート３対象における７７３．６±８６６．３３（平均値±ＳＥＭ）のＭｘＡ＋ピクセル増加平均値と比較して、ＶＩＢ７７３４治療のコホート３対象について、５８．２９±１７．８８（平均値±ＳＥＭ）のＭｘＡ＋ピクセル減少平均値が観察された。 本明細書に記載される方法で使用される１５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）で治療したコホート３の（ベースライン時のシグナルが中間値又は高値であった）ほぼ全ての対象について、８５日目に、コホート３のプラセボ治療の対象と比較してｐＤＣ細胞（１日目ベースラインに対する百分率として測定される；図７３Ａ）及びＩＦＮ活性（ＭｘＡ＋ピクセル；１日目ベースラインに対する百分率として測定される；図７３Ｂ）の著明な減少並びに炎症性浸潤（ＣＤ４５＋細胞；１日目ベースラインに対する百分率として測定される；図７３Ｃ）の減少が観察されたことを示す。丸の囲みは、ベースライン活性が低値のコホート３対象からの試料を示している。 本明細書に記載される方法で使用される１５０ｍｇのＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）又はプラセボで治療したコホート３の各対象についてのｐＤＣのベースライン（ＢＬ）からの８５日目（ｄ８５）における変化を示す。図７４Ａ：プラセボで治療したコホート３の対象（ｎ＝２；１００３００４４及び１００１００５２）についての皮膚生検材料ＩＨＣ分析方法を用いたｐＤＣ（ＢＤＣＡ２＋／ＩＬＴ７＋細胞として測定される）の変化。図７４Ｂ：１５０ｍｇのＶＩＢ７７３４で治療したコホート３の対象（ｎ＝８；３００１００４７、１０１２００６１、２００７００４８、２０００２００４０、１００１００５６、１０１２００５５、２００６００３８、及び１０１４００５９）についての皮膚生検材料ＩＨＣ分析方法を用いたｐＤＣ（ＢＤＣＡ２＋／ＩＬＴ７＋細胞として測定される）の変化。図７４Ｃ：ベースラインと比較した８５日目におけるＶＩＢ７７３４治療のコホート３対象の各々及びプラセボ治療のコホート３対象の各々の皮膚生検材料中のｐＤＣ（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）の変化。 本明細書に記載される方法で使用される５０ｍｇ（コホート２）又は１５０ｍｇ（コホート３）のＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）で治療したコホート２及びコホート３の対象についての組み合わせデータを示す。ＶＩＢ７７３４により、プラセボで治療したコホート２及び３の対象と比較して、ＶＩＢ７７３４で治療したコホート２及び３の対象の皮膚のｐＤＣが有意に減少する。図７５Ａ：コホート２及び３のプラセボ治療対象（ｎ＝６）についての、コホート２及び３のＶＩＢ７７３４治療対象（ｎ＝１６）と比較したｐＤＣの変化（１日目ベースラインに対する百分率として測定される）。ｐＤＣの減少平均値及び中央値は、コホート２及び３のＶＩＢ７７３４治療対象についてのそれぞれ７１．８２％及び９５．３％のｐＤＣの減少平均値及び中央値と比較して、コホート２及び３のプラセボ治療対象について、それぞれ、１１．３８％及び１２．７３％であった。図７５Ｂ：コホート２及び３のプラセボ治療対象（ｎ＝６）についての、コホート２及び３のＶＩＢ７７３４治療対象（ｎ＝１６）と比較したＭｘＡ＋ピクセルの変化（１日目ベースラインに対する百分率として測定される）。ＭｘＡ＋ピクセルの増加平均値及び中央値は、コホート２及び３のＶＩＢ７７３４治療対象についてのそれぞれ５２．９％及び８４．４８％のｐＤＣの減少平均値及び中央値と比較して、コホート２及び３のプラセボ治療対象について、それぞれ、２６９．３％及び３８．８％であった。図７５Ｃ～図７５Ｄ：ベースライン時の皮膚において２個のｐＤＣ／ｍｍ２以上であった全てのＶＩＢ７７３４治療対象において、皮膚生検材料におけるベースラインから８５日目までのｐＤＣの変化率とＭｘＡ（図７５Ｃ）又はＣＤ４５＋細胞（図７５Ｄ）との間の相関が示された。スピアマンの相関を示す。 それぞれ５０ｍｇ及び１５０ｍｇのＶＩＢ７７３４で治療したコホート２及びコホート３の両方の対象について皮膚のｐＤＣ（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）が減少したが、ｐＤＣ枯渇はコホート３の対象の方が一貫性が高かったことを示す。図７６Ａ：１日目ベースラインと比較した８５日目における全てのＶＩＢ７７３４治療のコホート２対象（ｎ＝８）の皮膚生検材料中のｐＤＣの減少。図７６Ｂ：１日目ベースラインと比較した８５日目における全てのＶＩＢ７７３４治療のコホート３対象（ｎ＝８）の皮膚生検材料中のｐＤＣの減少。図７６Ｃ：１日目ベースラインと比較した８５日目の皮膚生検試料（ｎ＝６）におけるベースラインｐＤＣ又はＩＦＮ活性が低値でないＶＩＢ７７３４治療のコホート２対象の皮膚生検材料中のｐＤＣの減少。図７６Ｄ：１日目ベースラインと比較した８５日目の皮膚生検試料（ｎ＝６）におけるベースラインｐＤＣ又はＩＦＮ活性が低値でないＶＩＢ７７３４治療のコホート３対象の皮膚生検材料中のｐＤＣの減少。 本明細書に記載される方法で使用される５ｍｇ（コホート１）、５０ｍｇ（コホート２）、又は１５０ｍｇ（コホート３）のＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）で治療したコホート１、コホート２及びコホート３の対象の全血中における循環ｐＤＣレベル（％ＰＢＭＣ細胞として測定される）の中央値を示す。第１週で循環ｐＤＣレベルの中央値の減少が明らかとなり、プラセボ治療対象の循環ｐＤＣレベルの中央値と比較して、コホート１、コホート２及びコホート３のＶＩＢ７７３４治療対象では、これが少なくとも８５日目まで持続した。 皮膚ループスを有する対象の皮膚では、組織常在性ｐＤＣの枯渇がＩ型ＩＦＮ活性の減少を促進することを示す。図７８Ａ～図７８Ｃ：ベースライン時及び研究８５日目の皮膚パンチ生検材料において、関心領域面積中のＭｘＡ陽性率として定義されるＭｘＡ染色を定量化した。各線が個々の対象を表す。グラフ上の各点が、生検材料内での連続切片からのＭｘＡ＋率平均値を表す。 ベースライン血中Ｉ型ＩＦＮ活性高値が、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）に対するより高い応答率に関連することを示す。図７９Ａ：ベースラインＩ型ＩＦＮＧＳスコアの上昇（健常ドナーの平均値の４倍以上として定義される）があった（コホート１、２、及び３の）プラセボ治療及びＶＩＢ７７３４治療対象について、示されている時点における全血Ｉ型ＩＦＮＧＳの変化率を示す。ベースラインＩＦＮ活性の上昇があった対象の数を、各群についてグラフの上に示す（コホート１、ｎ＝３；コホート２、ｎ＝６；コホート３、ｎ＝８）。中央値及び四分位範囲を示す。図７９Ｂ：ベースラインＩＦＮαレベルの上昇（健常ドナー平均値を２標準偏差上回るとして定義される）があったプラセボ及びＶＩＢ７７３４治療対象について、血清ＩＦＮαレベルの変化率を示す。中央値及び四分位範囲を示す。図７９Ｃ：ＶＩＢ７７３４治療対象におけるベースライン全血Ｉ型ＩＦＮＧＳと血清ＩＦＮαタンパク質レベルとの間の相関。黒色の点は、ＣＬＡＳＩレスポンダー（ＣＬＡＳＩの４点以上の減少として定義される）を示し、赤色の点は、ＣＬＡＳＩノンレスポンダーを示している。点線は、Ｉ型ＩＦＮＧＳについては健常ドナー平均値の４倍の変化倍率（ＨＤ平均値からのＦＣ）及びＩＦＮαタンパク質については健常ドナー平均値を２標準偏差上回る値を表す。
発明の詳細な説明
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本主題が関連する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書において言及される刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は全て、明示的に全体として参照により援用される。矛盾がある場合、定義を含め、本明細書が優先するものとする。加えて、本明細書に記載される材料、方法、及び例は例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上特に明確に指示されない限り複数の指示対象を含む。
範囲は、本明細書では、「約」ある特定の値から、及び／又は「約」別の特定の値までと表現され得る。このような範囲が表現されるとき、別の実施形態は、その一方の特定の値から、及び／又はその他方の特定の値までを含む。同様に、先行する「約」を用いることによって値が近似値として表現されるとき、その特定の値が別の実施形態をなすことが理解されるであろう。更に、範囲の各々の端点は、他方の端点に対しても、他方の端点と独立にも、両方で有意であることが理解されるであろう。用語「約」は、本明細書で使用されるとき、特定の用法の文脈内では、記載されている数値±１５％の範囲を指す。例えば、約１０であれば、８．５～１１．５の範囲を含むことになる。用語「約」はまた、値の測定における典型的な誤差又は不正確さも考慮する。
本開示は、ＩＬＴ７結合タンパク質によって対象の自己免疫障害を治療する方法を提供する。特定の態様において、本方法は、それを必要としている対象の自己免疫障害を治療することを提供し、ここで対象は、高値の血中Ｉ型インターフェロン遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）レベルを有すると決定される。本開示はまた、それを必要としている対象のＩＦＮＧＳを減少させる方法も提供する。一部の態様において、本方法は、対象に薬学的に有効な量の免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含む。一部の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質は、正常対象のＩ型ＩＦＮＧＳと比べて対象のＩ型ＩＦＮＧＳが上昇しているときに対象に投与される。具体的な実施形態において、例えば、ＩＬＴ７結合タンパク質は、正常対象のＩ型ＩＦＮＧＳと比べてベースラインＩ型ＩＦＮＧＳの上昇がある対象に投与される。特定の態様において、本方法は、患者をＩＬＴ７結合タンパク質による治療用に選択することを提供し、この方法は、（ｉ）患者のベースライン血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベルを決定すること、及び（ｉｉ）ベースライン血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベルが高値の患者を、ＩＬＴ７結合タンパク質による治療用に選択することを含む。詳細な態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質は抗体である。特定の態様において、抗体はＶＩＢ７７３４である。
特定の実施形態において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、２１の遺伝子シグネチャである。一部の実施形態において、対象のＩ型ＩＦＮＧＳは、治療前に正常スコアと比べて少なくとも１．５倍に上昇している。一部の実施形態において、対象のＩ型ＩＦＮＧＳは、治療前に正常スコアと比べて少なくとも２倍に上昇している。特定の実施形態において、治療前にＩ型ＩＦＮＧＳの上昇がある対象は、本治療に対する応答性がより高い。一部の実施形態において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質による治療前に正常スコアと比べて少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１１倍、少なくとも約１２倍又はそれ以上である。詳細な実施形態において、組織中Ｉ型ＩＦＮＧＳは、皮膚生検材料から決定される。他の実施形態において、組織中Ｉ型ＩＦＮＧＳは、ＩＦＮ誘導性ミクソウイルスプロテインＡ（ＭｘＡ）免疫組織化学（ＩＨＣ）検査を用いて決定される。更なる実施形態において、表皮のＩＦＮ誘導性遺伝子発現が、皮膚テープストリッピング、ＲＮＡ単離及び遺伝子発現プロファイリングを用いて決定される（ｈｔｔｐｓ：／／ｄｅｒｍｔｅｃｈ．ｃｏｍ／ｗｐ－ｃｏｎｔｅｎｔ／ｕｐｌｏａｄｓ／Ｌｕｐｕｓ－Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ．ｐｄｆ）。
本明細書で使用されるとき、用語「高値」又は「上昇している」は、ＩＦＧＮＳと併せて使用されるとき、Ｉ型ＩＦＮＧＳが正常Ｉ型ＩＦＮＧＳと比較して少なくとも約１．１～約１０００の変化倍率であることを意味する。「正常Ｉ型ＩＦＮＧＳ」とは、正常対象から入手されたＩ型ＩＦＮＧＳが意図される。用語「高値」又は「上昇している」は、Ｉ型ＩＦＮＧＳと併せて使用されるとき、同義的に使用される。一部の実施形態において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、正常対象のＩ型ＩＦＮＧＳと比べて本明細書に記載される方法で使用されるＩ型ＩＦＮＧＳが少なくとも約１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００倍であるとき、「高値」である、又は「上昇している」。具体的な実施形態において、本明細書に記載される治療方法は、正常Ｉ型ＩＦＮＧＳと比べてＩ型ＩＦＮＧＳが少なくとも約４倍に上昇しているときに適用される。
ある種の疾患（例えば、自己免疫疾患）では、活性化したｐＤＣが有意な量のＩ型及びＩＩＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）を分泌する。Ｉ型ＩＦＮは、免疫系の調節を助ける大規模な一群のＩＦＮタンパク質である。哺乳類のＩＦＮは、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮω、ＩＦＮε、ＩＦＮκ、ＩＦＮτ、ＩＦＮδ、ＩＦＮζ、及びＩＦＮυと呼ばれている。具体的な実施形態において、Ｉ型ＩＦＮＧＳを生成するＩ型ＩＦＮは、ＩＦＮαである。Ｉ型ＩＦＮタンパク質レベルを直接測定することのできる信頼性のある方法はない；しかしながら、ＩＦＮ誘導性遺伝子の測定が、１型ＩＦＮタンパク質レベルのロバストな代用となる。これらのＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子の発現レベルは、生体試料（例えば、血液、皮膚、骨格筋等）で測定し、「Ｉ型インターフェロン遺伝子シグネチャ」又は「Ｉ型ＩＦＮＧＳ」又は「ＩＦＮＧＳ」と称される複合アウトカムとして分析することができる。
特定の実施形態において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、生体試料中の全てのＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子の発現レベルを含む。他の実施形態において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、生体試料中の一部のＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子の発現レベルを含む。
特定の実施形態において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、生体試料中の少なくとも２、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、又は少なくとも５００種のＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子の発現レベルをアッセイすることにより決定される。一部の実施形態において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、２種以上のＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子の集合的発現レベルを含む。特定の実施形態において、２種以上のＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）誘導性遺伝子としては、限定はされないが、ＳＰＡＴＳ２Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＬＹ６Ｅ、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＰＬＳＣＲ１、ＲＳＡＤ２、ＲＴＰ４、ＳＩＧＬＥＣ１、又はＵＳＰ１８から選択される２種以上の遺伝子が挙げられる。特定の場合には、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、ＳＰＡＴＳ２Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＬＹ６Ｅ、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＰＬＳＣＲ１、ＲＳＡＤ２、ＲＴＰ４、ＳＩＧＬＥＣ１、及びＵＳＰ１８の集合的発現レベルをアッセイすることにより決定される。これらの遺伝子記号は当該技術分野において周知であり、挙げられる遺伝子のヒト及び非ヒトオルソログを指す。
（表１）遺伝子記号及びそれと相互関係のある名称
Figure 2023505203000002
特定の実施形態において、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）誘導性遺伝子の発現レベルは、生体試料中のＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）誘導性遺伝子のＤＮＡレベル（例えば、相補的ＤＮＡ即ちｃＤＮＡレベル）を測定することによって決定される。特定の実施形態において、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）誘導性遺伝子の発現レベルは、生体試料中のＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）誘導性遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）レベルを測定することによって決定される。特定の態様において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、生体試料中の全てのＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子のｍＲＮＡレベルを含む。他の態様において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、疾患、例えば自己免疫疾患に罹患している、罹患し易い、又は罹患している疑いがある対象から採取された生体試料中の一部のＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子のｍＲＮＡレベルを含む。特定の態様において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、生体試料中の２種以上のＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）誘導性遺伝子のｍＲＮＡレベルをアッセイすることにより決定される。具体的な態様において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、生体試料中の２１種のＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）誘導性遺伝子のｍＲＮＡレベルをアッセイすることにより決定される。特定の実施形態において、生体試料は検査生体試料である。他の実施形態において、生体試料は正常生体試料である。
特定の態様において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、対象から採取された検査生体試料で測定される。他の態様において、ｐＤＣは、対象から採取された検査生体試料で測定される。生体試料には、限定はされないが、血液、喀痰、唾液、皮膚細胞、皮膚生検試料、腎細胞、肺細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、神経組織、甲状腺細胞、眼細胞、骨格筋細胞、軟骨、骨組織、気道細胞、及び培養細胞が含まれる。特定の実施形態において、生体試料は血液である。他の実施形態において、生体試料は組織である。より具体的な実施形態において、試料は、皮膚細胞を含む組織である。他の態様において、試料は皮膚生検試料である。
「検査生体試料」とは、自己免疫障害など、疾患又は病態に罹患している、罹患し易い、又は罹患している疑いがある個体から、及び／又は限定はされないがＩ型ＩＦＮＧＳの上昇など、その１つ以上の症状を呈する個体から入手された任意の生体試料が意図される。
「正常生体試料」とは、正常対象から入手された任意の生体試料が意図される。
本明細書で使用されるとき、用語「対象」は、診断、予後判定、又は治療法が所望される任意の個体、例えば、ヒト又は非ヒト哺乳類を指す。用語「対象」は、疾患、例えば、自己免疫疾患又は病態に罹患している、罹患し易い、又は罹患している疑いがあるヒト又は非ヒト哺乳類を意味し得る。用語「対象」及び「患者」は、本明細書では同義的に使用される。本明細書に提供されるＩＬＴ７結合タンパク質組成物は、主としてヒトへの投与に好適な組成物に関するが、当業者は、かかる組成物が、概してあらゆる種類の対象への投与に好適であることを理解するであろう。特定の態様において、対象は哺乳類である。哺乳類には、霊長類、例えば、ヒト、サル、チンパンジー、及び類人猿など、並びに非霊長類、例えば、実験動物（ウサギ及びげっ歯類、例えば、モルモット、ラット、又はマウスなど）及び家庭内のペット及び農業動物（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）を含めた飼育動物、及び野生生物などの非飼育動物など、鳥類、爬虫類；魚類などが含まれる。
本明細書で使用されるとき、用語「それを必要としている対象」には、本明細書に記載される方法から利益を得る可能性がある又は得ることになるであろう対象が含まれる。治療を必要としている対象には、限定なしに、病態又は障害を既に有する対象、病態又は障害を有する傾向がある対象、病態又は障害が疑われる対象、並びに病態又は障害を予防し、改善し、又は好転させるべき対象が含まれる。
本明細書で使用されるとき、用語「正常対象」は、いかなる疾患にも罹患していない、又は疾患若しくは病態に罹患している疑いがない任意の健常な個体、例えば、ヒト又は非ヒト哺乳類を指す。用語「正常対象」はまた、Ｉ型ＩＦＮＧＳの上昇など、自己免疫障害に関連する任意の症状を呈する前の個体、例えば、ヒト又は非ヒト哺乳類も指す。正常対象は、治療を必要としている対象と同じであって、その対象が、限定はされないが、Ｉ型ＩＦＮＧＳの上昇など、自己免疫障害の任意の症状を呈する前の対象であってもよい。他の実施形態において、正常対象と治療を必要としている対象とは、異なる２個体である。
本開示は、Ｉ型ＩＦＮＧＳの上昇がある対象を治療する方法であって、本明細書に記載されるＩＬＴ７結合タンパク質を投与することを含む方法を提供する。患者は、自己免疫障害に罹患しているとき、Ｉ型ＩＦＮＧＳの上昇を呈し得る。従って、本開示は、対象がＩ型ＩＦＮＧＳの上昇を呈しているとき自己免疫障害を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、自己免疫障害は、他の点では無症候性である。特定の態様において、本方法は、患者をＩＬＴ７結合タンパク質による治療用に選択することを提供し、この方法は、（ｉ）患者のベースライン血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベルを決定すること、及び（ｉｉ）ベースライン血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベルが高値の患者を、ＩＬＴ７結合タンパク質による治療用に選択することを含む。
本明細書で使用されるとき、「治療すること」又は「治療する」は、疾患、病態、又は障害と闘うことを目的とする対象の管理及びケアを表し、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の投与による疾患、病態若しくは障害の症状若しくは合併症の軽減、又は疾患、病態若しくは障害の除去を含む。従って、用語「治療する」又は「治療すること」は、治療的手段及び予防的又は防御的手段の両方を指し、その目的は、疾患（例えば、自己免疫疾患）の進行を防ぐこと、遅らせること（減らすこと）、又は改善することである。有益な又は所望の臨床結果としては、限定はされないが、症状の軽減、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化（即ち、悪化させないこと）、疾患進行の遅延又は減速、疾患状態の改善又は緩和、及び疾患の好転（部分的であれ全面的であれ）が挙げられる。用語「治療する」にはまた、インビトロ又は動物モデルでの細胞の治療も含まれ得る。
一部の実施形態において、治療は、それを必要としている対象若しくはその治療が必要である疑いのある対象への、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の適用若しくは投与、又は対象から単離された組織若しくは細胞株への、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の適用若しくは投与を含み、ここで対象は、疾患（例えば、自己免疫疾患）、疾患の症状、又は疾患に罹り易い素因を有する。対象が過度のｐＤＣ数又は活性によって病態又は疾患の症状を呈しているとき、正式な診断、例えば、対象がＳＬＥ又はＣＬＥを有するという診断が確定していなくても、その対象は本明細書に記載される治療が必要である疑いがあり得る。特定の態様において、治療が必要である疑いのある対象は、高値のベースライン血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベルを有する。他の実施形態において、治療にはまた、それを必要としている対象若しくはその治療が必要である疑いのある対象への、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質を含む医薬組成物の適用若しくは投与、又は疾患（例えば、自己免疫疾患）、疾患の症状、若しくは疾患に罹り易い素因を有する対象から単離された組織若しくは細胞株への、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質を含む医薬組成物の適用、若しくは投与も含まれることが意図される。
対象がＩ型ＩＦＮＧＳの上昇を呈しているときに治療され得る自己免疫障害の例としては、限定はされないが、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、シェーグレン症候群、炎症性筋炎、例えば、皮膚筋炎、封入体筋炎、若年性筋炎及び多発性筋炎など、全身性硬化症、糖尿病、橋本病、自己免疫性副腎不全、赤芽球ろう、多発性硬化症、リウマチ性心炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、慢性炎症、慢性リウマチ、白斑、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、セリアック病、急性及び慢性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、血管炎症、心筋梗塞、並びに１型インターフェロン症が挙げられる。特定の態様において、自己免疫疾患は、ＳＬＥである。更なる態様において、自己免疫疾患は、ＣＬＥである。特定の態様において、自己免疫疾患はループスであるが、円板状エリテマトーデス（ＤＬＥ）ではない。他の態様において、自己免疫疾患は、シェーグレン症候群である。更なる態様において、自己免疫疾患は、皮膚筋炎である。更に他の態様において、自己免疫疾患は、多発性筋炎である。更に他の態様において、自己免疫疾患は、全身性硬化症である。更なる他の態様において、自己免疫疾患は、化膿性汗腺炎である。なおも更なる他の態様において、自己免疫疾患は、白斑である。
なおも更なる実施形態において、本開示の方法は、Ｉ型ＩＦＮＧＳ及び／又は活性化ｐＤＣのレベルをモニタすることにより、病態又は障害の治療の有効性をモニタするために用いることができる。上述のとおり、自己免疫性病態はＩ型ＩＦＮＧＳの上昇及び／又はｐＤＣの上昇を特徴とすることが多いため、治療の有効性をモニタすることには、Ｉ型ＩＦＮＧＳ及び／又はｐＤＣレベルをモニタすることが含まれ得る。
従って、特定の実施形態において、本開示は、自己免疫障害又は病態の治療の有効性をモニタする方法であって、（ａ）Ｉ型ＩＦＮＧＳのベースライン値を入手するために、対象から採取された生体試料中のＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）を測定するステップ；及び（ｂ）治療を施した後に対象から採取された生体試料中のＩ型ＩＦＮＧＳを測定するステップを含む方法を提供し、ここで治療は、ＩＬＴ７結合タンパク質を投与することを含み、ここでベースライン値と比較してステップ（ｂ）のＩ型ＩＦＮＧＳが低下していれば、対象において治療が有効であることを示している。
特定の実施形態において、治療の結果、ベースライン値と比較したＩ型ＩＦＮＧＳの低下が生じる。特定の実施形態において、ベースライン値と比較したＩ型ＩＦＮＧＳの低下は、約１％～約９９％の範囲である。特定の態様において、ベースライン値と比較したＩ型ＩＦＮＧＳの低下は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％である。一部の態様において、ベースライン値と比較したＩ型ＩＦＮＧＳの低下は、少なくとも約３０％である。具体的な態様において、ベースライン値と比較したＩ型ＩＦＮＧＳの低下は、少なくとも約５０％である。
特定の実施形態において、正常生体試料と比べた検査生体試料の、又は正常対象と比べたＩＬＴ７結合タンパク質による治療を必要としている対象のＩ型ＩＦＮＧＳの上昇は、少なくとも約１．１～約１０００の変化倍率である。従って、一部の実施形態において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、正常生体試料と比べて検査生体試料で、又は正常対象と比べてＩＬＴ７結合タンパク質による治療を必要としている対象で少なくとも約１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００倍に上昇している。具体的な実施形態において、Ｉ型ＩＦＮＧＳは、正常生体試料と比べて検査生体試料、又は正常対象と比べてＩＬＴ７結合タンパク質による治療を必要としている対象で少なくとも約４倍に上昇している。
概して、用語「ＩＬＴ７結合タンパク質」、「ＩＬＴ７結合分子」、及び「本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質」は、免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）に特異的に結合するタンパク質又は分子を指して同義的に使用される。タンパク質及びペプチドという用語は、本明細書では同義的に使用することができる。一部の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質は、完全長ＩＬＴ７に結合する。他の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質は、ＩＬＴ７の断片に結合する。特定の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質が結合するＩＬＴ７の断片は、ＩＬＴ７の細胞外ドメインを含む。
特定の実施形態において、本明細書に開示される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質は、任意の哺乳類ＩＬＴ７に結合する。具体的な態様において、本明細書に開示される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質は、ヒトＩＬＴ７又はその断片、例えばヒトＩＬＴ７の細胞外部分に結合する。他の態様において、本明細書に開示される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質は、カニクイザルＩＬＴ７又はその断片、例えばカニクイザルＩＬＴ７の細胞外部分に結合する。
ＩＬＴ７結合タンパク質の例は、国際公開第２０１７／１５６２９８号パンフレット（これは参照により全体として本明細書に援用される）に開示及び記載されている。特定の態様において、ＩＬ７Ｔ結合タンパク質が結合するＩＬＴ７は、ｐＤＣ上に位置する。具体的な実施形態において、ＩＬＴ７結合タンパク質は、ＶＩＢ７７３４抗体又はその断片である。ＶＩＢ７７３４については、国際公開第２０１７／１５６２９８号パンフレット（これは全体として参照により援用される）に記載されている。具体的には、ＶＩＢ７７３４は、国際公開第２０１７／１５６２９８号パンフレットのクローンＩＬＴ７０１３７として特定される。別の実施形態において、ＶＩＢ７７３４はまた、配列番号１の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体でもある。
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質は、配列番号１の重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。他の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質は、配列番号２の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。特定の態様において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質は、配列番号１の重鎖可変領域（ＶＨ）と配列番号２の軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。他の態様において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質は、配列番号１と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一のＶＨ及び／又は配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一のＶＬを含む。
より具体的な実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質は、配列番号３、４、５、６、７、及び８のアミノ酸配列をそれぞれ有する重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）、ＨＣＤＲ１、ＨＤＲ２、ＨＣＤＲ３、及び軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。他の態様において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質は、それぞれ、配列番号３、４、５、６、７、及び８と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）、ＨＣＤＲ１、ＨＤＲ２、ＨＣＤＲ３、及び軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質はフコース部分を含有してもよく、又はそれはアフコシル化されていてもよい。
理論によって拘束される必要はないが、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質は、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）に対する抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性を誘導し、それによってｐＤＣを枯渇させる。特定の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質媒介性ＡＤＣＣは、循環ｐＤＣの減少を引き起こす。特定の態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質媒介性ＡＤＣＣは、局所的又は組織中ｐＤＣの減少を引き起こす。特定の実施形態において、ｐＤＣが減少する組織には、限定はされないが、皮膚細胞、皮膚生検試料、腎細胞、肺細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、神経組織、甲状腺細胞、眼細胞、骨格筋細胞、軟骨、骨組織、及び気道細胞が含まれる。一部の態様において、組織は皮膚生検試料である。より具体的な態様において、ＩＬＴ７結合タンパク質を投与すると、皮膚ｐＤＣの減少が引き起こされることになる。
通常、ｐＤＣは皮膚組織に存在せず、未熟ｐＤＣは、典型的には、血液、胸腺リンパ系組織、扁桃腺及び肺組織のみに見られる。従って皮膚生検試料中のｐＤＣの存在は、ｐＤＣが皮膚に動員されている異常な状態を示すものである。従って、本開示の方法は、対象の皮膚中のｐＤＣの存在を特徴とする病態の治療を必要としている対象にＩＬＴ７結合タンパク質を投与することを含む。本開示の方法は、ＩＬＴ７結合タンパク質をその治療を必要としている対象に投与することによって対象の皮膚中のｐＤＣレベルを減少させることを含む。
一部の実施形態において、対象は、治療前に皮膚組織中のｐＤＣレベルの上昇又は高値を示す。特定の実施形態において、治療前に皮膚組織中のｐＤＣレベルが高値の対象は、本治療に対する応答性がより高い。特定の態様において、皮膚組織中のｐＤＣレベルが高値の対象は、少なくとも約５０個のｐＤＣ／ｍｍ２皮膚組織、少なくとも約６０個のｐＤＣ／ｍｍ２皮膚組織、少なくとも約７０個のｐＤＣ／ｍｍ２皮膚組織、少なくとも約８０個のｐＤＣ／ｍｍ２皮膚組織、少なくとも約９０個のｐＤＣ／ｍｍ２皮膚組織、少なくとも約１００個のｐＤＣ／ｍｍ２皮膚組織、少なくとも約１１０個のｐＤＣ／ｍｍ２皮膚組織、少なくとも約１２０個のｐＤＣ／ｍｍ２皮膚組織、少なくとも約１２５個のｐＤＣ／ｍｍ２皮膚組織、少なくとも約１５０個のｐＤＣ／ｍｍ２皮膚組織、少なくとも約１７５個のｐＤＣ／ｍｍ２皮膚組織、少なくとも約２００個のｐＤＣ／ｍｍ２皮膚組織、又はそれ以上のｐＤＣレベルを有する。特定の実施形態において、皮膚組織中のｐＤＣレベル低値は、約１０個のｐＤＣ／ｍｍ２皮膚組織未満と考えられる。具体的な実施形態において、皮膚組織中のｐＤＣレベル高値は、少なくとも約１００個のｐＤＣ／ｍｍ２皮膚組織と考えられる。
他の実施形態において、本開示の方法は、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質を投与することにより、ｐＤＣがどの部位にあるかに関わらず、ｐＤＣからのＩ型ＩＦＮの放出を抑制することを含む。他の実施形態において、本開示の方法は、ＩＬＴ７結合タンパク質を投与することにより、血中又は循環中のｐＤＣからのＩ型ＩＦＮの放出を抑制することを含む。他の実施形態において、本開示の方法は、ＩＬＴ７結合タンパク質を投与することにより、局所的ｐＤＣからのＩ型ＩＦＮの放出を抑制することを含む。他の実施形態において、本開示の方法は、ＩＬＴ７結合タンパク質を投与することにより、対象の皮膚にあるｐＤＣからのＩ型ＩＦＮの放出を抑制することを含む。特定の実施形態において、その放出が抑制されるＩ型ＩＦＮは、ＩＦＮαである。特定の態様において、ｐＤＣからのＩ型ＩＦＮの放出がＩＬＴ７結合タンパク質の媒介で抑制されると、Ｉ型ＩＦＮＧＳの減少が引き起こされる。
用語「減少させる」、「減少させること」、又は「減少」は、程度、レベル、量、活性、又は度合いを初期値と比較して小さくすることを意味する。減少は、ある値から次の値にかけて統計的に有意である必要はない。
用語「投与する」、「投与」、「投与すること」などは、これらが、例えば、対象、細胞、組織、器官、又は生体試料に適用されるとき、対象、細胞、組織、器官、又は生体試料への化合物又は試薬の接触を指す。細胞の文脈では、投与は、細胞への試薬の（例えば、インビトロ又はエキソビボでの）接触、並びに体液への試薬の接触（ここで体液は細胞と接触している）を含む。本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質は、当該技術分野において公知の種々の経路で対象に投与されてもよい。本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質を投与する例示的経路としては、限定はされないが、非経口、経口、粘膜、局所、経皮、吸入、舌下、頬側、直腸、膣、及び鼻腔内が挙げられる。非経口という用語には、本明細書で使用されるとき、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技法が含まれる。特定の態様において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質は、静脈内投与される。具体的な態様において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質は、皮下注射によって投与される。用語「投与する」、「投与」、又は「投与すること」には、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の単回投与又は複数回投与が関わり得る。例えば、複数回投与には、対象への本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の少なくとも２回の（即ち、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、又はそれ以上の）投与が関わる。
化合物（例えば、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質）の「治療有効量」、又は「薬学的に有効な量」、又は「有効量」は、対象に所望の予防、治療又は改善につながる応答を生じさせるのに十分な量、又は疾患又は病態の１つ以上の症状の予防又は改善を統計的に有意な形でもたらすのに十分な量を指す。単独で投与される個々の活性成分に言及するとき、治療有効用量とは、当該の成分単独を指す。組み合わせに言及するとき、治療有効用量とは、順次投与されるか、それとも同時に投与されるかに関わらず、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせの量を指す。本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質が、処方又は指導どおりに使用したときに、プラセボと比較すると、医学的に有益な効果を発揮する（例えば、それを必要としている対象における上昇したＩ型ＩＦＮＧＳの減少及び／又はｐＤＣの減少を引き起こす）ことが可能であることを意味する。治療有効量は、投与される対象の種及び体重によって変わることになるが、標準的な技法を用いて確定され得る。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量は、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲である。他の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの範囲である。特定の態様において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量としては、限定はされないが、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約１０００ｍｇが挙げられる。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量は、単回用量で約５ｍｇである。他の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量は、単回用量で約５０ｍｇである。更に他の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量は、単回用量で約１５０ｍｇである。本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量は、それを必要としている対象に単回用量又は複数回用量で投与され得る。
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量をそれを必要としている対象に投与すると、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の投与前のＩ型ＩＦＮＧＳと比較して、対象のＩ型ＩＦＮＧＳの約１％～約１００％の減少につながる。特定の態様において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量をそれを必要としている対象に投与すると、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の投与前のＩ型ＩＦＮＧＳと比較して、対象のＩ型ＩＦＮＧＳの少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％の減少につながる。具体的な実施形態において、ＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量を投与すると、対象のＩ型ＩＦＮＧＳの少なくとも約５０％の減少につながる。
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質をそれを必要としている対象に投与すると、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の投与前のＩ型ＩＦＮＧＳと比較して、対象のＩ型ＩＦＮＧＳの少なくとも約５０％の減少につながる。特定の態様において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量をそれを必要としている対象に投与すると、ＩＬＴ７結合タンパク質の投与後約８時間、約１２時間、約２４時間、又は約４８時間の時点で対象のＩ型ＩＦＮＧＳの少なくとも約５０％の減少につながる。
具体的な実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量を投与された対象は、ＩＬＴ７結合タンパク質の投与前の対象のＩ型ＩＦＮＧＳと比較して、ＩＬＴ７結合タンパク質の投与後約２４時間の時点でＩ型ＩＦＮＧＳの少なくとも約５０％の減少を示す。
特定の実施形態において、Ｉ型ＩＦＮＧＳの減少は、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量をそれを必要としている対象に投与した後に少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約１４日間、少なくとも約２１日間、少なくとも約２８日毎間、少なくとも約３０日間、少なくとも約４５日間、少なくとも約６０日間、少なくとも約９０日間、又は少なくとも約１８０日間又はそれより長期にわたって続く。一部の態様において、Ｉ型ＩＦＮＧＳの減少は、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量をそれを必要としている対象に投与した後に最長約３０日間にわたって続く。更なる態様において、Ｉ型ＩＦＮＧＳの減少は、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量をそれを必要としている対象に投与した後に最長約６０日間にわたって続く。従って、一部の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量は、それを必要としている対象に少なくとも月１回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量は、対象に少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８ ３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、又は５２週間に１回投与される。一部の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量は、対象に少なくとも４週間に１回投与される。更なる実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量は、対象に少なくとも８週間に１回又は少なくとも１２週間に１回投与される。更なる実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量は、対象に少なくとも２又は３ヵ月に１回投与される。なおも更なる実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量は、対象に少なくとも１年に１回又は少なくとも２年に１回投与される。
本明細書で使用されるとき、用語「ｐＤＣの減少」又は「ｐＤＣを減少させること」は、対象における、又は対象から採取された生体試料（例えば、血液及び／又はその他の、皮膚細胞、皮膚生検試料等の組織）中の活性化ｐＤＣのレベル低下、対象における、又は対象から採取された生体試料中の、又は両方のｐＤＣの総数のレベル低下を指す。一部の実施形態において、対象におけるｐＤＣの減少は、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の投与前の対象におけるｐＤＣと比較して約１％～約１００％である。特定の態様において、対象におけるｐＤＣの減少は、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の投与前の対象におけるｐＤＣと比較して少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％である。具体的な実施形態において、対象におけるｐＤＣの減少は、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の投与前の対象におけるｐＤＣと比較して少なくとも約５０％である。従って、特定の実施形態において、ＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量を投与すると、対象におけるｐＤＣの総数の少なくとも約１０％の減少につながる。更なる実施形態において、ＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量を投与すると、対象における活性化ｐＤＣの少なくとも約１０％の減少につながる。特定の態様において、ｐＤＣは、対象から採取された検査生体試料で測定される。従って、特定の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量をそれを必要としている対象に投与すると、対象から採取された検査生体試料中のｐＤＣの減少につながる。具体的な実施形態において、対象から採取された検査生体試料中のｐＤＣの減少は、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の投与前の検査生体試料中のｐＤＣと比較して少なくとも約１０％である。特定の態様において、検査生体試料は血液である。具体的な態様において、検査生体試料は、限定はされないが、皮膚細胞及び皮膚生検材料標本を含めた組織である。特定の態様において、ｐＤＣは、循環ｐＤＣである。他の態様において、ｐＤＣは、皮膚のｐＤＣである。更なる態様において、ｐＤＣの減少は可逆的である。
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量をそれを必要としている対象に投与すると、ＩＬＴ７結合タンパク質の投与後約５分の時点、約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、又は約４８時間の時点で対象におけるｐＤＣの少なくとも約１０％の減少が引き起こされる。他の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量をそれを必要としている対象に投与すると、ＩＬＴ７結合タンパク質の投与後約５分の時点、約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、又は約４８時間の時点で、対象から採取された検査生体試料中のｐＤＣの少なくとも約１０％の減少が引き起こされる。
特定の実施形態において、ｐＤＣの減少は、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量をそれを必要としている対象に投与した後に少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約１４日間、少なくとも約２１日間、少なくとも約２８日毎間、少なくとも約３０日間、少なくとも約４５日間、少なくとも約６０日間、少なくとも約９０日間、又は少なくとも約１８０日間又はそれより長期にわたって続く。一部の態様において、ｐＤＣの減少は、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量をそれを必要としている対象に投与した後に少なくとも約３０日間にわたって続く。更なる態様において、ｐＤＣの減少は、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の治療有効量をそれを必要としている対象に投与した後に少なくとも約６０日間にわたって続く。
他の実施形態において、本開示の方法は、それを必要としている対象の組織における皮膚エリテマトーデス疾患活動性及び重症度指数（Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ：ＣＬＡＳＩ）を減少させるために使用することができる。本方法は、対象に薬学的に有効な量のＩＬＴ７結合タンパク質を投与することを含む。
本明細書で使用されるとき、用語「ＣＬＡＳＩ」は、皮膚エリテマトーデス疾患活動性及び重症度指数を指す。ＣＬＡＳＩは、ＣＬＥの皮膚所見を測定するための有効なインスツルメントである。ＣＬＡＳＩは、２つのスコアからなる：１つ目は、疾患の炎症活動性を要約する；２つ目は、疾患によって起こる慢性病変（ｄａｍａｇｅ）の尺度である。活動性スコアには、紅斑（０～３）、鱗屑／肥厚（０～２）、粘膜病変（０～１）、最近の脱毛（０～１）及び非瘢痕性脱毛症（０～３）が含まれる。慢性病変スコアは、色素異常沈着（０～１）、瘢痕／萎縮／脂肪織炎（０～２）、及び頭皮の瘢痕化（０～６）を表す。患者は、その色素異常沈着が１２ヵ月以上続いているかどうか質問を受け、続いている場合、色素異常沈着スコアは２倍にされる。上記のパラメータの各々が、ＣＬＥに関わることが最も多いという理由で具体的に含められる１３ヵ所の異なる解剖学的部位で測定される。各領域内で最も重症度の高い病変が測定される。
本明細書で使用されるとき、用語「ＣＬＡＳＩの減少」は、対象における、又は対象から採取された生体試料（例えば、皮膚細胞、皮膚生検試料等の組織（ｉｓｓｕｅｓ））中のＣＬＡＳＩ活動性（ＣＬＡＳＩ－Ａ）スコアのレベル低下、又は対象における、又は対象から採取された生体試料中の、又は両方のＣＬＡＳＩ慢性病変（ＣＬＡＳＩ－Ｄ）スコアのレベル低下を指す。
従って、特定の態様において、本開示の方法は、対象において減少したＣＬＡＳＩ－Ａスコアをもたらす。特定の態様において、対象のＣＬＡＳＩ－Ａスコアの減少は、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアのベースライン値からの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０点の減少を伴う。一部の実施形態において、対象のＣＬＡＳＩ－Ａスコアの減少は、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアのベースライン値からの少なくとも４点の減少を伴う。具体的な実施形態において、対象のＣＬＡＳＩ－Ａスコアの減少は、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアのベースライン値からの少なくとも７点の減少を伴う。他の実施形態において、対象のＣＬＡＳＩ－Ａスコアの減少は、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアのベースライン値からの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％の減少を伴う。具体的な実施形態において、対象のＣＬＡＳＩ－Ａスコアの減少は、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアのベースライン値からの少なくとも５０％の減少を伴う。特定の態様において、ベースライン値は、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質による治療前の対象におけるＣＬＡＳＩ－Ａスコアの値である。他の態様において、本開示の方法は、対象において減少したＣＬＡＳＩ－Ｄスコアをもたらす。更なる態様において、本開示の方法は、対象において減少したＣＬＡＳＩ－Ａスコア及び減少したＣＬＡＳＩ－Ｄスコアをもたらす。
医薬組成物
本開示はまた、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質を含む医薬組成物にも関する。特定の実施形態において、本開示は、対象の治療用医薬の製造における本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の使用を提供する。
一部の実施形態において、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるＩＬＴ７結合タンパク質と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む。これに関連して、「薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤」には、限定はされないが、米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によってヒト又は飼育動物への使用が許容されるとして承認されていても、又は承認されていなくてもよい任意の補助剤、担体、賦形剤、流動化剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色料、風味強化剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤が含まれる。例えば、適切な担体は当業者に公知であり、安定剤、希釈剤、及び緩衝剤が挙げられる。好適な安定剤としては、ソルビトール、ラクトース、マンニトール、デンプン、スクロース、デキストラン、及びグルコースなどの炭水化物、並びにアルブミン又はカゼインなどのタンパク質が挙げられる。好適な希釈剤としては、生理食塩水、ハンクス平衡塩類、及びリンゲル溶液が挙げられる。好適な緩衝剤としては、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属炭酸塩、又はアルカリ土類金属炭酸塩が挙げられる。
特定の態様において、本開示の医薬組成物は、１つ以上の脂質、リン脂質、炭水化物、及びリポ多糖類など、１つ以上の補助物質を更に含有し得る。一部の実施形態において、本開示の医薬組成物は、任意選択で、１つ以上の追加的な活性物質を含む。
特定の場合には、本開示の医薬組成物は、当業者に公知の技法によって調製することができる。医薬組成物の製剤化及び／又は製造における概論については、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５（全体として参照により本明細書に援用される）を参照し得る。概して、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質又はその断片を担体と混合して溶液、懸濁液、又はエマルションを形成する。本明細書で考察される添加剤の１つ以上を担体に加えてもよく、又は後に加えてもよい。本開示の医薬組成物は、水溶液、エマルション若しくは懸濁液であってもよく、又は乾燥製剤であってもよい。特定の態様において、本開示の医薬組成物は、貯蔵又は製剤化のため、例えばフリーズドライ法又は噴霧乾燥法によって脱水乾燥されるか、又は凍結乾燥されてもよい。これは続いて、適切な液体担体を加えることにより液体組成物へと再構成されるか、又は当業者に公知の方法を用いて乾燥製剤で投与され得る。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質は凍結乾燥粉末として貯蔵され、続いてそれを必要としている対象への投与前に液体組成物へと再構成される。
医薬組成物の投与の選択は、選択される製剤に依存することになる。本開示の医薬組成物は、投薬製剤と適合性のある方法で、且つ治療上有効となるような量で投与される。特定の態様において、本開示の医薬組成物は、限定はされないが、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、軟膏、溶液、坐薬、注射、吸入剤、ゲル、マイクロスフェア、及びエアロゾルを含めた、固体、半固体、液体又はガス状の形態の製剤に製剤化される。
特定の例では、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質を含む医薬組成物は、固体又は液体の形態であってもよい。一部の態様において、１つ又は複数の担体は粒状であり、従って組成物は、例えば、錠剤又は散剤の形態である。他の態様において、１つ又は複数の担体は液体であり、ここでは組成物は、例えば、経口シロップ、注射液、又は例えば吸入投与に有用なエアロゾルである。経口投与が意図されるとき、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質を含む医薬組成物は固体又は液体のいずれかの形態であり、ここで、本明細書において固体又は液体のいずれかと見なされる形態の範囲内には、半固体、半液体、懸濁液及びゲルの形態が含まれる。
特定の態様において、経口投与用の固体組成物としては、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質を含む医薬組成物は、散剤、顆粒、圧縮錠、丸薬、カプセル、チューインガム、オブラートなどの形態に製剤化されてもよい。一部の例では、かかる固体組成物は、典型的には１つ以上の不活性希釈剤又は食用担体を含有することになる。特定の実施形態において、以下のうちの１つ以上が追加的に存在し得る：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトース又はデキストリンなどの賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｘなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動化剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香味料などの香味剤；及び着色剤。
一部の態様において、本開示の医薬組成物がカプセル、例えば、ゼラチンカプセルの形態であるとき、それは、本明細書に開示される材料に加えて、ポリエチレングリコール又は油などの液体担体を含有し得る。経口製剤はまた、通常利用される賦形剤（ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ）、例えば、医薬品グレードのサッカリン、セルロース及び炭酸マグネシウムなども含み得る。
他の態様において、本開示の医薬組成物は、液体、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、溶液、エマルション又は懸濁液の形態である。特定の実施形態において、液体は、経口投与用又は注射による送達用であり得る。特定の実施形態において、経口投与が意図されるとき、本開示の医薬組成物は、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質に加えて、甘味剤、保存剤、色素／着色料及び風味強化剤のうちの１つ以上を含有する。特定の態様において、注射によって投与されることが意図される医薬組成物では、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤及び等張剤のうちの１つ以上が含まれ得る。特定の態様において、本開示の医薬組成物は、それを必要としている対象に静脈内投与される。具体的な態様において、本開示の医薬組成物は、それを必要としている対象に皮下注射によって投与される。
特定の場合には、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質を含む液体医薬組成物は、それが溶液か、懸濁液か、それとも他の同様の形態かに関わらず、以下の成分のうちの１つ以上を含み得る：注射用水、食塩溶液、例えば、生理的食塩水、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウムなどの滅菌希釈剤、溶媒又は懸濁媒として働き得る合成モノグリセリド又はジグリセリドなどの固定油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗細菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの浸透圧調整用の剤。場合によっては、製剤化は、ガラス又はプラスチックで作られているアンプル、使い捨てシリンジ又は複数回用量バイアルに封入され得る。一部の実施形態において、注射用医薬組成物は、好ましくは無菌である。
他の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質を含む医薬組成物は、局所投与が意図されてもよく、その場合、担体は、好適には、溶液、エマルション、軟膏又はゲル基剤を含み得る。特定の態様において、基剤は、例えば、以下のうちの１つ以上を含み得る：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、蜜蝋、鉱油、水及びアルコールなどの希釈剤、並びに乳化剤及び安定剤。他の態様において、局所投与用の医薬組成物中には増粘剤が存在し得る。特定の実施形態において、経皮投与が意図される場合、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の医薬組成物は、経皮パッチ又はイオントフォレシス装置で含められ得る。
更に他の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質を含む医薬組成物は、例えば坐薬の形態での、直腸投与が意図される。坐薬には、結合剤及び担体として、例えば、ポリアルキレングリコール類（ｐｏｌｙａｌｋａｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌｓ）又はトリグリセリド類が含まれ得る。特定の例では、直腸投与用の組成物は、好適な非刺激性賦形剤として油脂性基剤を含有する。かかる基剤としては、限定なしに、ラノリン、ココアバター又はポリエチレングリコールが挙げられる。
他の態様において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質を含む医薬組成物は、エアロゾルとして投与することのできる投薬量単位を含む。用語のエアロゾルは、コロイド的性質のものから、加圧パッケージからなるシステムに及ぶ範囲の種々のシステムを指して使用される。特定の実施形態において、送達は、液化若しくは圧縮ガスによるか、又は活性成分を分注する好適なポンプシステムによって達成される。一部の実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質のエアロゾルは、１つ又は複数の活性成分を送達するために、単相系、二相系、又は三相系で送達されてもよい。他の実施形態において、エアロゾルの送達には、必要となる容器、起動部材、弁、サブ容器などが含まれ、これらが一緒になってキットを形成し得る。当業者は、具体的なエアロゾル製剤化及び送達様式を容易に決定することができる。
本開示の医薬組成物は、好適な非毒性医薬担体で投与されてもよく、マイクロカプセル、マイクロビーズに含まれてもよく、及び／又は徐放性インプラントに含まれてもよい。
一部の態様において、本開示の医薬組成物は、活性成分の周りにコーティングシェルを形成する材料を含む。一部の例では、コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、糖、シェラック、及び他の腸溶性コーティング剤から選択され得る。
更に他の態様において、固体又は液体形態の本開示の医薬組成物は、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質に結合する、それによって本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の送達を助ける剤を含む。特定の場合には、この能力で働く好適な剤には、タンパク質又はリポソームが含まれる。
特定の態様において、対象に投与されることになる医薬組成物は、１つ以上の投薬量単位の形態をとり、ここで、例えば、錠剤は単一の投薬量単位であってもよく、エアロゾル形態の本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の容器は複数の投薬量単位を保持してもよい。かかる投薬形態の実際の調製方法は公知であり、又は当業者には明らかであろう；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照のこと。投与される組成物は、いずれにしろ、本明細書の教示に従い目的の疾患又は病態の治療を助けるため、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質、又はその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を含有することになる。
特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、１つ以上の追加的な治療活性物質を含む。他の実施形態において、治療有効用量の本開示の医薬組成物が、それを必要としている対象に、１つ以上の追加的な治療活性物質と組み合わせて投与される。本明細書で使用されるとき、「組み合わせ」は、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質と、１つ以上の追加的な治療活性物質とを含む組み合わせを指し、その各々は、連続的に（逐次的に）、一斉に又は同時に投与され得る。
本開示の医薬組成物は、望ましくは、治療的レベルを持続させるため、数回の間隔を置いて投与され得る。本開示の医薬組成物は、他の殺菌又は静菌方法と併せて使用されてもよい。
本明細書に提供される医薬組成物の説明は、主としてヒトへの投与に好適な医薬組成物に関するが、当業者は、かかる組成物があらゆる種類の対象への投与に一般に好適であることを理解するであろう。特定の態様において、対象は哺乳類である。特定の態様において、哺乳類には、霊長類、例えば、ヒト、サル及び類人猿など、並びに非霊長類、例えば、実験動物及び家庭内のペット及び農業動物（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）を含めた飼育動物、及び野生生物などの非飼育動物など、鳥類などが含まれる。
自己免疫疾患では、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）は、自己核酸に対する免疫複合体によって活性化されると、有意な量のＩ型及びＩＩＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）を分泌する。ｐＤＣは、循環白血球細胞の約０．４％を占め、他のタンパク質又は免疫グロブリンに結合していることが多いウイルス核酸を認識することができる。この応答が、抗ウイルス防御に寄与すると考えられているが、ｐＤＣ及びＩ型ＩＦＮもまた数多くの自己免疫疾患の発生機序に寄与するというエビデンスが蓄積されつつある。Ｉ型ＩＦＮレベルを直接測定することのできる信頼性のある方法はない；しかしながら、Ｉ型ＩＦＮによるその受容体への結合は、Ｉ型ＩＦＮ誘導性遺伝子の局所的及び全身的な上方制御につながる。これらのＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子のメッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）レベルは、血中で測定し、「Ｉ型インターフェロン遺伝子シグネチャ」（ＩＦＮＧＳ）と称される複合アウトカムとして分析することができる。Ｉ型ＩＦＮＧＳの検査を開発し、これらのシグネチャを「ＩＦＮ検査－高値」及び「ＩＦＮ検査－低値」としてスコア化するためのカットオフ値を確立した。この特異的遺伝子シグネチャを使用した研究では、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｍａｔｏｓｕｓ）、皮膚筋炎、多発性筋炎、全身性硬化症、及びシェーグレン症候群において、Ｉ型ＩＦＮシグネチャの上昇がある一部の患者を同定可能であることが分かった。
単回漸増投与（ＳＡＤ）研究
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、多発性筋炎（ＰＭ）、又は全身性硬化症（ＳＳｃ）を有する患者の５連続コホートで、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質の単回漸増皮下投与の第１ａ相無作為化施設盲検化／治験依頼者非盲検化プラセボ対照試験を行った。この試験は、本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）の安全性、薬物濃度、ｐＤＣレベル、抗薬物抗体（ＡＤＡ）、及び２１遺伝子Ｉ型ＩＦＮＧＳに与える影響について評価するものであった。
データは全て、コホート別、治療別、及び対象数別に整理した一覧表の形態で提示した。収集したデータの要約表は、治療群別に提示した。カテゴリー型データは、各カテゴリー内の対象の頻度数及び割合によってまとめた。割合は、適用可能な場合、欠測値でない観測値に基づき計算した。連続型変数は、観測値の数、平均値、標準偏差、中央値、最小値、及び最大値を含む記述統計量によってまとめた。一般に、特に明記しない限り、「ベースライン」は、ＶＩＢ７７３４の初回投与前の最後の値として定義した。
実施例１：ＳＡＤ研究デザイン
本研究には、合計３６例の対象が登録した。登録した対象は、以下の診断を有した：ＳＬＥ １９例（５３％）、ＳＳ １６例（４４％）、ＳＳｃ ３例（８％）、ＰＭ ２例（６％）、及びＤＭ ２例（６％）。ベースライン人口統計学的特性は、均衡が良くとれており、概して全ＶＩＢ７７３４群とプラセボ群との間で同様であった。大多数の対象は白人であり、且つ女性であった（３２例［８８．９％］）。登録した対象は、以下のとおりＶＩＢ７７３４又は対応するプラセボの単回皮下投与を受けるように５コホート内で３：１の比で無作為化した：
コホート１：１ｍｇ ＶＩＢ７７３４（ｎ＝３）又はプラセボ（ｎ＝１）；
コホート２：５ｍｇ ＶＩＢ７７３４（ｎ＝６）又はプラセボ（ｎ＝２）；
コホート３：１５ｍｇ ＶＩＢ７７３４（ｎ＝６）又はプラセボ（ｎ＝２）；
コホート４：５０ｍｇ ＶＩＢ７７３４（ｎ＝６）又はプラセボ（ｎ＝２）；
コホート５：１５０ｍｇ ＶＩＢ７７３４（ｎ＝６）又はプラセボ（ｎ＝２）。
図１及び図２に、本研究の図式的表現を提供する。投与前４２日間のうちにスクリーニング来院を実施した。対象は１日目にＶＩＢ７７３４を投与され、安全性への懸念がないかを一晩（施設にて）観察された。対象は２日目、全ての研究手順が完了し、安全性の問題がないことが確実になった後に退院した。この後、８５日間の治療フォローアップ期間が続いた。この期間中、対象は、４、８、１５、２９、５７、及び８５日目に研究施設に再来院した。対象は、ｐＤＣ過多に関して評価された。ｐＤＣレベルが対象のベースライン値の５０％以上であった場合、又はｐＤＣレベルが実験マニュアルに定義されるとおりの標準範囲の下限より高かった場合、ｐＤＣ過多判定基準に適合した。８５日目にｐＤＣ過多判定基準に適合しなかった場合、更に２５２日間（研究３３７日目まで）フォローアップした。３３７日目の来院までにｐＤＣ過多判定基準に適合しなかった場合、メディカルモニターが、治験責任医師と協議の上で、更なるフォローアップの必要性について決定した。
対象は、本研究中、ＶＩＢ７７３４を１用量のみ投与された。図２に示されるとおり、次の用量レベル（コホート）に進む前に安全性及び忍容性データをレビューする時間を与えるため、コホートは用量漸増方式で登録された。次の用量設定コホートへの漸増の決断は、用量漸増委員会（Ｄｏｓｅ Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ：ＤＥＣ）によって下された。
各コホートにおいて、１例目及び２例目の対象間及び２例目及び３例目の対象間の投与には、少なくとも４８時間の間隔があった。各コホートの３例目の対象から始まる後続の対象間の投与には、少なくとも２４時間の間隔があった。コホート２、３、４、及び５の投与は、前のコホートの全ての対象の無作為化及びＶＩＢ７７３４の投与が終わり、評価可能な全ての対象が少なくとも１５日目の来院（来院６回目）を完了し、曝露した全ての対象の累積安全性データがＤＥＣによってレビューされ、ＤＥＣが許容できる安全性プロファイルであることに合意した後に開始した。
実施例２：ＳＡＤ研究：有害反応の評価
ＶＩＢ７７３４ １５ｍｇ群の１例の対象（大腸炎）及びプラセボ群の１例の対象（脳出血が原因の死亡）に重篤有害事象が起こった。ＶＩＢ７７３４治療対象の６９％、及びプラセボ治療対象の８０％に、少なくとも１つの有害事象（ＡＥ）が報告された。ＶＩＢ７７３４治療対象に最も多く報告されたＡＥは、下痢（１２％）及び上気道感染症（１２％）であった。注射部位反応又は過敏性反応の発生はなかった。
実施例３：ＳＡＤ研究：免疫原性評価
１、２、４、８、１５、２９、５７、及び８５日目に血液試料を採取して、ヒト血清中のＶＩＢ７７３４に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）応答を評価した。これらの評価は、検出には、有効な電気化学発光イムノアッセイ法、並びにヒト血清中のＶＩＢ７７３４に対する抗薬物抗体の確認及び滴定を利用して実施した。スクリーニングが陰性であると判明した試料は、３０未満の力価を有すると報告された。
全ＩＬＴ７結合タンパク質群の２６例全ての対象及びプラセボ群の９例の対象について、ベースライン及びベースライン後ＡＤＡ結果を記録した。いずれの治療群にも、陽性結果は観察されなかった。いずれの治療群にも、持続性のＡＤＡ陽性又は一過性のＡＤＡ陽性の発生は観察されなかった。従って、全体的に見て、ＶＩＢ７７３４の１～１５０ｍｇの範囲の用量での皮下注射について、安全性、忍容性、又は免疫原性の問題は特定されなかった。
実施例４：ＳＡＤ研究：薬物動態学的評価
１、２、４、８、１５、２９、５７、及び８５日目に血液試料を採取して、血清中のＶＩＢ７７３４のＰＫを評価した。有効な酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）イムノアッセイ方法を利用することにより、ヒト血清試料中のＶＩＢ７７３４の濃度を測定した。このアッセイの有効な測定範囲は、０．０２５μｇ／ｍＬ～２５．６０μｇ／ｍＬであった。定量下限（ＬＬＯＱ）を下回る結果は、＜０．１０μｇ／ｍＬとして報告した。
いずれかの用量のＶＩＢ７７３４を投与された２６例全ての対象からのＶＩＢ７７３４濃度の時系列データに関してＰＫ分析を実施した。１、５、１５、５０、又は１５０ｍｇの単回皮下投与に伴うＶＩＢ７７３４の平均血清濃度－時間プロファイルを図３に示す。１ｍｇの投与後、濃度は全て定量限界未満（ＢＬＱ）であったため、従って全ての要約ＰＫパラメータは、５～１５０ｍｇ用量レベルを基準とする。ＶＩＢ７７３４のＰＫ曝露量は、ほぼ用量比例的に増加した。１日目の単回皮下注射後、投与後５～８日でピーク濃度が観察された。曝露量は、用量レベルの増加に伴いほぼ用量比例的に増加した。推定半減期は全用量レベルで１３～２０日の範囲であった。血管外クリアランス平均値は、４６８～１０３０ｍＬ／日の範囲であった。血管外分布容積平均値は、９．９～１９．０Ｌの範囲であった。
実施例５：ＳＡＤ研究：薬力学的評価（血中ｐＤＣレベル）
１、２、４、８、１５、２９、５７、及び８５日目にｐＤＣレベル用の全血試料を採取した。ベースラインｐＤＣレベルは、来院１回目及び２回目に測定したレベルの平均値として定義した。スクリーニング（来院１回目）試料が技術的理由で採取されなかった又は失敗した場合、これを繰り返すものとし、対象が全ての組入れ／除外基準に適合するかを決定するのに結果が必要であったため、対象を無作為化できるようになる前に結果が利用可能とならなければならなかった。１日目（来院２回目）試料が技術的理由で採取されなかった又は失敗した場合、来院１回目試料の値をベースラインと見なすものとした。研究施設はベースライン後ｐＤＣレベルに対して盲検化した。
本研究中、ｐＤＣレベルは２通りに、即ち、１）ＣＤ４５＋末梢血単核球のパーセンテージとして（ＰＢＭＣ、一次方法）、及び２）１μＬ当たりのｐＤＣ濃度として（二次方法）定量化した。一次ｐＤＣ測定値は、それが本研究に用いられるフローサイトメトリーアッセイによって直接測定されるものであるため、ＣＤ４５＋ ＰＢＭＣの％としてのｐＤＣである。
ベースライン時、血中の平均ｐＤＣレベルは、ＶＩＢ７７３４治療対象においてＰＢＭＣの０．１３％（ＳＤ：０．０５６％）であった。ＶＩＢ７７３４治療対象におけるベースライン時のｐＤＣの平均濃度は、２．５３細胞／μＬ（ＳＤ：１．２４％）であった。経時的に見たｐＤＣ（ＣＤ４５＋細胞の％）のレベル及びベースラインからの変化を図４に提示する。経時的に見たｐＤＣの絶対濃度のレベル及びベースラインからの変化を図５に提示する。経時的に見たｐＤＣ絶対レベルの変化を図６に提示する。
試験した全ての用量のＶＩＢ７７３４のＳＣ投与後に、血中ｐＤＣレベルが低下した。全てのＶＩＢ７７３４用量群において、投与後２４時間（投与後最初に行われた採血）で、ＶＩＢ７７３４治療対象のｐＤＣレベルの少なくとも５０％の減少中央値が明らかであり、減少最大値は９０％であった。用量の増加は、ｐＤＣ減少の非線形的増加を伴った。１５日目、ＶＩＢ７７３４治療コホートについて、ｐＤＣレベル中央値は以下のとおり変化した：１ｍｇ：－５７％、５ｍｇ：－６６％、１５ｍｇ：－７０％、５０ｍｇ：－８２％、及び１５０ｍｇ：－９０％、対照的にプラセボ治療群については＋７．５％であった。
用量の増加は、概してｐＤＣ減少期間の長期化を伴った。いずれの場合にも、効果は可逆的であった。図４～図６に示されるとおり、ｐＤＣレベル中央値は、各コホートについて以下の時点でベースラインの５０％を上回るまでに戻った：１ｍｇ：２９日目、５ｍｇ：５７日目、１５ｍｇ：５７日目、５０ｍｇ：８５日目、１５０ｍｇ：１１３日目。従って、ＶＩＢ７７３４の１～１５０ｍｇの範囲の用量での皮下注射は、循環ｐＤＣレベルの可逆的で用量依存的な減少を引き起こした。
ｐＤＣレベル中央値のベースラインからの減少幅の最大値は－９０％であった。枯渇最大値の増加は、１５～１５０ｍｇの用量でほぼプラトーに達するように見えることから、１５０ｍｇより高い用量が更に程度の大きい最大枯渇を引き起こす可能性は低いことが示唆される。
実施例６：ＳＡＤ研究：薬力学的評価（Ｉ型ＩＦＮＧＳ）
スクリーニング時、並びに１、２、４、８、１５、２９、５７、及び８５日目に全血を採取し、２１遺伝子アッセイを用いて特定の種類のＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子に関するｍＲＮＡの発現を測定した。Ｉ型ＩＦＮＧＳは、対象から採取した生体試料中の２１種のＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子のｍＲＮＡレベルをアッセイし、２１種のＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子の平均ｍＲＮＡレベルの値（平均値又は中央値）を決定し、その平均の値を３種のハウスキーピング遺伝子（１８Ｓ ｒＲＮＡ、βアクチン、及びＧＡＰＤＨ）の平均ｍＲＮＡレベルで正規化して複合アウトカムを求めることにより決定した。Ｉ型ＩＦＮＧＳは、２つの方法、「変化倍率中央値」及び「標的中和中央値」によって報告した。「変化倍率中央値」と呼ばれる第１の方法は、１となるように正規化した健常対照と比較したときの遺伝子産物レベルの倍率差である。従って、対象について、４の変化倍率中央値は、Ｉ型ＩＦＮ誘導性遺伝子産物が健常対照よりも４倍多いことを指し示している。各コホートの来院毎の変化倍率中央値を表２に提示する。
（表２）バイオマーカー結果―治療集団として（Ｉ型ＩＦＮＧＳ変化倍率）
Figure 2023505203000003
第２のメトリック、「標的中和中央値」は、１００％となるように正規化したベースライン結果と比較した、遺伝子産物レベルの割合の尺度である。これは、経時的に見た変化の比較に有用である。例えば、来院時における３０％の標的中和率中央値は、Ｉ型ＩＦＮ誘導性遺伝子産物が、それがベースライン時にあったときのそれのレベルの３０％であることを意味する。
表３は、ベースラインＩ型ＩＦＮシグネチャの上昇を示した対象のサブ群についてのコホート別及び来院回数別の標的中和率中央値を示す。ＩＦＮ－高値サブ群の中和率中央値は、プラセボ群の１００％と比較して、全てのＶＩＢ７７３４治療群について４日目（投与後最初の測定時点）に１００％未満であった。ＩＦＮ－高値サブ群の中和率中央値は、８日目来院時にその最低値となった（全てのＶＩＢ７７３４治療の３７．９％対プラセボの１１８％。ＩＦＮ－高値サブ群の標的中和中央値は、全てのＶＩＢ７７３４治療コホートについて全ての時点で１００％未満のままであり、但し、例外で、最も低い用量のコホート（１ｍｇ）については、８、２９、及び５７日目来院時にベースラインの１００％を超えた。
（表３）バイオマーカー結果―治療集団として（Ｉ型ＩＦＮシグネチャの中和率）
Figure 2023505203000004
図７は、ベースライン１型ＩＦＮＧＳの上昇があるコホート内の各対象についての経時的に見たベースラインＩＦＮシグネチャ変化倍率の％を示す。Ｉ型ＩＦＮＧＳの上昇がある大多数の対象において、ｐＤＣレベルの減少（図７Ａ）は、Ｉ型ＩＦＮＧＳの減少（ベースラインに対する％変化倍率として報告される）（図７Ｂ）と相関した。
複数回漸増投与（ＭＡＤ）研究
以下の自己免疫疾患：全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、全身性硬化症、多発性筋炎、及び皮膚筋炎のうちの少なくとも１つを有する対象において標準治療に加えたときのＶＩＢ７７３４の複数回漸増皮下（ＳＣ）投与の安全性及び忍容性を評価するため、第１ｂ相無作為化二重盲検（治験依頼者及び施設薬剤師は盲検化した）プラセボ対照研究を行った（図９）。本研究ではまた、皮膚ループス活動性に対するＶＩＢ７７３４の有効性も評価した。本研究の理論的根拠は、（１）関連性のある対象集団におけるＶＩＢ７７３４の複数回投与の安全性、ＰＫ、ＰＤ、及び免疫原性を評価すること、（２）ＶＩＢ７７３４がループスの皮膚所見を改善できるかどうかを評価すること、及び（３）ＶＩＢ７７３４が皮膚のｐＤＣ及びＩ型ＩＦＮＧＳレベルに及ぼす効果を評価することであった。本研究には、ＳＣ製剤を使用することになる将来の研究に向けて最も関連性の高い情報が提供されるように、ＳＣ投与経路を選択した。試験した用量レジメンは、ＶＩＢ７７３４ ５ｍｇ、５０ｍｇ、又は１５０ｍｇ ＳＣ ｑ４週又はプラセボ ＳＣ ｑ４週であった。単回投与研究からのＰＫ／ＰＤモデルは、５０～１００ｍｇ ＳＣ、４週間毎の範囲の用量が、継続的なほぼ最大限のｐＤＣ減少をもたらすのに最低限必要な用量であることを示している。５ｍｇ ＳＣ ｑ４週（コホート１）の用量では準最大のＰＤ効果がもたらされると予想され、これが、この薬物が最適ＰＤ効果を実現するのに最低限必要な用量を定義する助けとなるはずであった。予想目標用量の範囲での用量の評価には、５０ｍｇ ＳＣ ｑ４週の用量（コホート２）を選択した。コホート１と２との間での１０倍の用量増加は、（ａ）これら２つの用量コホート間のｐＤＣ減少最大値の予測される差が比較的小さいこと（－７８％対－８７％）、（ｂ）ＶＩＢ７７３４による単回投与研究では、試験した全ての用量（最高用量１５０ｍｇ ＳＣ）について、安全性への懸念は何ら実証されなかったこと、及び（ｃ）本研究で試験した全ての用量について安全域が高いことによって正当化される。１５０ｍｇ ＳＣ ｑ４週の用量が、標的組織中のｐＤＣを枯渇させるのに循環中よりも高い用量が必要となる場合に特に必要となる可能性のある、ＶＩＢ７７３４の用量候補範囲の上限を試験した。本研究により、ＰＫ／ＰＤモデルを精緻化することが可能となり、及び後続相の治験の中で試験すべき１つ以上の用量を選択することが可能となった。
実施例７：ＭＡＤ研究デザイン
３つの連続コホートに合計３１例の成人対象が登録し、８例がコホート１の対象、１２例がコホート２の対象、及び１１例がコホート３の対象であった。対象にはその標準ケア治療を継続し、その治療に加えて、ＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）又はプラセボ投与を実施した。無作為化は層別化しなかった。コホートは順次登録して（図１０）、次のコホートに進む前に安全性及び忍容性データをレビューする余裕を与えた。コホート１では、対象は３：１の比で無作為化し、ＶＩＢ７７３４又は対応するプラセボをＳＣ注射によって４週間毎に合計３用量投与した。投与したＶＩＢ７７３４の用量は、５ｍｇ ＳＣ ｑ４週、３用量であった。コホート２及び３では、対象は２：１の比で無作為化し、ＶＩＢ７７３４ ５０ｍｇ（コホート２）又は１５０ｍｇ（コホート３）又は対応するプラセボをＳＣ注射によってｑ４週、３用量で投与した。
コホート１：ＶＩＢ７７３４、５ｍｇ（ｎ＝６）又はプラセボ（ｎ＝２）ＳＣ注射２８日毎×３用量；
コホート２：ＶＩＢ７７３４、５０ｍｇ（ｎ＝８）又はプラセボ（ｎ＝４）ＳＣ注射２８日毎×３用量；
コホート３：ＶＩＢ７７３４、１５０ｍｇ（ｎ＝８）又はプラセボ（ｎ＝３）ＳＣ注射２８日毎×３用量。
コホート１には、最小限の疾患活動性要件なしに、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）又はシェーグレン症候群を有する対象を含む混合疾患集団を登録し、様々なｐＤＣ駆動型適応疾患にわたる対象でのＶＩＢ７７３４の複数回投与の安全性プロファイルを評価した。コホート２及び３には、ＣＬＡＳＩ活動性スコア（ＣＬＡＳＩ－Ａ）が８以上の活動性ＳＬＥ又は皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）患者を募集し、これらのコホートで試験した用量における有効性を探索することができ、且つ皮膚生検材料標本に対する効果を調べることができるようにした。熟練した内科医－治験責任医師又は被指名者がＣＬＡＳＩ－Ａ判定を実施した。可能な限り常に、研究全体を通じて同じ評価者が対象を評価した。施設はまた、各対象についての予備評価者も指名した。
コホート２及び３のスクリーニング手順には、２９、５７及び８５日目に既存の皮膚病変のデジタル写真を撮ることが含まれる。皮膚の写真を撮影する目的は、１）スクリーニング手順の一環として、対象にループスと一致する皮膚病変があることを確認すること、及び２）皮膚病変に対する薬物の効果の視覚的エビデンスを提供することであった。スクリーニング時に患者を診察した治験責任医師又は副治験責任医師が、病変の位置に基づき、写真を撮影すべき解剖学的領域を判断した。それらの解剖学的領域は、別の時点で（１１３及び１４５日目に）同じ領域の写真を撮影できるように、十分な詳細をもってスクリーニングｅＣＲＦの中に文書として記録した。全ての写真撮影来院において、可能な限り一貫した照明を維持した。写真はアップロードされ、中央レビューアがレビューして、ループスと一致する皮膚病変が存在することを確認した。
複数回投与研究には、３つの研究期間：スクリーニング、治療期間、及びｐＤＣ過多に関する延長フォローアップがあった（図９）。投与前２８日間のうちにスクリーニング来院を実施した。無作為化された対象に、１、２９、及び５７日目にＶＩＢ７７３４を投与した。全ての投与について、ＶＩＢ７７３４は診療所で投与し、対象を投与後少なくとも９０分間観察した。対象を少なくとも１４１日目までフォローした。１４１日目の来院後、対象が十分なｐＤＣレベルについてのプロトコル定義に適合したかどうかを対象に知らせた。十分なｐＤＣレベルについてのプロトコル定義は、対象のベースライン値の５０％より高いか、又は末梢血単核球（ＰＢＭＣ）中の０．０３６％より高いかのいずれかである。対象のｐＤＣレベルが十分なレベルの判定基準に適合している場合、その対象は研究を終了した。対象が１４１日目の来院時に十分なｐＤＣレベルの判定基準に適合していなかった場合、その対象はその旨を知らされ、対象が十分なｐＤＣレベルのプロトコル定義に適合するまで、又は３３７日目の来院に達するまでｐＤＣフォローアップへの再来院を継続するよう求められた。ｐＤＣフォローアップ来院は、対象が受けた投与がＶＩＢ７７３４か、それともプラセボかに関わらず行われ、研究が終了するまで対象及び施設の盲検は解除されなかった。
非盲検化された用量漸増委員会（Ｄｏｓｅ Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ：ＤＥＣ）が、予め指定された判定基準に従い各用量コホートの安全性をレビューして、次の用量設定コホートに漸増させることが安全かどうかを決定した。コホート１から２への漸増については、ＤＥＣは、コホート１の８例目の対象が１５日目の来院を完了した後に（又は８例目の対象が１５日目より前に離脱した場合には、最後の評価可能なコホート１対象が１５日目に達したときに）累積安全性データをレビューした。コホート２から３への漸増については、ＤＥＣは、９例のコホート２対象が１５日目の来院を完了次第、累積安全性データをレビューした。任意のコホートのデータが、次のコホートに漸増させることの安全性に関して判断するのに不十分であった場合、そのときは、後の時点でのそのコホートの再評価の結果がでるまで治験依頼者が漸増の保留を選ぶことができた。
実施例８：有害反応の評価
ＶＩＢ７７３４の安全性及び忍容性を、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）、及び治療中に発生した重篤有害事象（ＴＥＳＡＥ）の発生率により測定した。安全性の一環として、検査室測定値、バイタルサイン測定値、及びＥＣＧパラメータもまた評価した。有害事象（ＡＥ）及び重篤有害事象（ＳＡＥ）の収集は、対象がインフォームドコンセントの文書に署名した後から開始し、最終回の来院まで継続した。ＴＥＡＥは、投与以降又はＶＩＢ７７３４の初回投与日の後からフォローアップ終了までに起こる任意のＡＥとして定義された。ＡＥは全て、国際医薬用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ：ＭｅｄＤＲＡ）によってコード化する必要があった。ＳＡＥは全て、ＶＩＢ７７３４と、又は研究手順と因果関係があると考えられるかどうかに関わらず、報告する必要があった。ＴＥＡＥ、ＴＥＳＡＥ、及びＴＥＡＥＳＩは、総合的に要約するとともに、ＭｅｄＤＲＡ器官別大分類及び基本語別、重症度別、及びＶＩＢ７７３４との関係別に分類する必要があった。ＡＥＳＩもまた、その事象が重篤でないとしても、事象が分かってから２４時間以内にｅＣＲＦに記録する必要があった。コホート１、２、及び３のＶＩＢ７７３４治療対象において、ＡＥ（図４０）又はＡＥＳＩ（図４１）は観察されなかった。有害事象があった対象の割合は、ＶＩＢ７７３４群とプラセボ群とで同程度であった（それぞれ、約７３％対約６７％；図４１）。
実施例９：免疫原性評価
１、２９、５７、８５、１１３、及び１４１日目、及び該当する場合には１９７、２５３、及び３０９日目に血液試料を採取して、ヒト血清中のＶＩＢ７７３４に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）応答を評価した。ＡＤＡ状態及び力価は、治療群別に要約した。これらの評価は、有効なイムノアッセイ方法を利用して実施した。コホート１、２又は３の対象において、ヒト血清中のＶＩＢ７７３４に対するＡＤＡ応答は観察されなかった（データは示さず）。
実施例１０：薬物動態学的評価
１、８、１５、２９、３６、４３、５７、６４、７１、８５、１１３、及び１４１日目、及び該当する場合には１６９、１９７、２２５、及び２５３日目に血液試料を採取して、ヒト血清中のＶＩＢ７７３４のＰＫを評価した。血清中のＶＩＢ７７３４のＰＫは、有効なイムノアッセイ方法を利用して測定した。試料採取、処理、貯蔵、及び発送の具体的な手順については、施設に提供された個別の実験マニュアルを参照することができる。ＶＩＢ７７３４治療対象について、ノンコンパートメント解析を実施した。ＶＩＢ７７３４濃度－時間プロファイルを作成した。
図１１は、５ｍｇ（コホート１）又は５０ｍｇ（コホート２）のＶＩＢ７７３４の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴うＶＩＢ７７３４の血清濃度プロファイルを示す。図１１Ａは、コホート２対象におけるＶＩＢ７７３４の血清濃度プロファイルを示す。図１１Ｂは、コホート１（塗り潰しの丸）及びコホート２（塗り潰しの四角）の対象におけるＶＩＢ７７３４の平均血清濃度プロファイルを示す。図１１Ｂに示されるとおり、ＶＩＢ７７３４の平均血清濃度は、コホート１対象と比較してコホート２対象では１１２日目まで増加した。
実施例１１：薬力学的評価：循環ｐＤＣレベル
ＶＩＢ７７３４が循環ｐＤＣレベルに及ぼす効果について、フローサイトメトリーを用いて血中で評価した。ベースラインからの変化を記述し、ベースラインに対する百分率としてのレベルを要約した。１、８、１５、２９、３６、４３、５７、６４、７１、８５、１１３、及び１４１日目に、ｐＤＣレベル用（全ての対象）及びＣＤ１９＋ Ｂ細胞用（スクリーニング時、以前にリツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、又は実験的Ｂ細胞枯渇ｍＡｂが投与された対象について）の全血試料を採取した。ベースラインｐＤＣレベルは、スクリーニング来院時に測定されたレベル及び１日目（投与前）レベルの平均として定義した。スクリーニング（来院１回目）の試料が技術的理由で採取されない又は失敗する場合、これを繰り返さなければならず、対象が全ての組入れ／除外基準に適合するかを決定するのに結果が必要であるため、対象を無作為化できるようになる前に結果が利用可能とならなければならない。１つの値のみ利用可能であった場合、このときはその値をベースラインとして使用した。
コホート１の対象の全血中における経時的に見たｐＤＣ（ＰＢＭＣ細胞中の％）のレベル及びベースラインからの変化を図１２に提示する。コホート１の対象の全血中における経時的に見たｐＤＣの絶対濃度のレベル及びベースラインからの変化を図１３に提示する。コホート１の対象の全血中における経時的に見たｐＤＣ絶対レベルの変化を図１４に提示する。単回漸増投与研究の結果と一致して、複数回ＳＣ用量（４週間毎に３用量）の５ｍｇのＶＩＢ７７３４で治療したコホート１の対象では（図１２Ｂ、図１３Ｂ及び図１４Ｂ）、プラセボで治療した対象（図１２Ａ、図１３Ａ及び図１４Ａ）と比較して、ｐＤＣの血中レベルの低下があった。
コホート２及びコホート３の対象の全血中におけるベースラインレベルに対する百分率（％末梢血単核球を用いた値）としての経時的に見たｐＤＣレベル（％）の変化を図１５に提示する。コホート２及びコホート３の対象の全血中における経時的に見たｐＤＣの絶対濃度のレベル及びベースラインからの変化を図１６に提示する。コホート２及びコホート３の対象の全血中における経時的に見たｐＤＣ絶対レベルの変化を図１７に提示する。コホート２及びコホート３の対象の全血中における経時的に見たｐＤＣのレベル及びベースラインからの変化（ＰＢＭＣ細胞中の％として）を図１８に提示する。コホート１の対象と同様に、５０ｍｇのＶＩＢ７７３４の複数回ＳＣ投与（４週間毎に３用量）で治療したコホート２の対象では（図１５Ｂ、図１６Ｂ、図１７Ｂ及び図１８Ｂ）、プラセボで治療した対象と比較して（図１５Ａ、図１６Ａ、図１７Ａ及び図１８Ａ）、血中ｐＤＣレベルの低下があった。同様に、１５０ｍｇのＶＩＢ７７３４の複数回ＳＣ投与（４週間毎に３用量）で治療したコホート３のほとんどの対象では（図１５Ｄ、図１６Ｄ、図１７Ｄ及び図１８Ｄ）、プラセボで治療した対象と比較して（図１５Ｃ、図１６Ｃ、図１７Ｃ及び図１８Ｃ）、血中ｐＤＣレベルの低下があった。加えて、図１９Ａ～図１９Ｄに示されるとおり、コホート２の対象の全血中における５０ｍｇのＶＩＢ７７３４の複数回ＳＣ投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見たｐＤＣレベルの中央値は、プラセボで治療したコホート２対象の全血中における経時的に見たｐＤＣレベルの中央値と比較して、著しい低下を示した。同様に、図２０Ａ～図２０Ｄに示されるとおり、１５０ｍｇのＶＩＢ７７３４の複数回ＳＣ投与で治療したコホート３の対象の全血中における経時的に見たｐＤＣレベルの中央値は、プラセボで治療したコホート３対象の全血中における経時的に見たｐＤＣレベルの中央値と比較して、著しい低下を示した。更に図７７に示されるとおり、コホート１（５ｍｇのＶＩＢ７７３４で治療した）、コホート２（５０ｍｇのＶＩＢ７７３４で治療した）及びコホート３（１５０ｍｇのＶＩＢ７７３４で治療した）のＶＩＢ７７３４治療対象では、プラセボ治療対象の循環ｐＤＣレベルの中央値と比較して、第１週目に循環ｐＤＣレベル（％ＰＢＭＣ細胞として測定される）の中央値の減少が明らかであり、これが少なくとも８５日目まで続いた。
実施例１２：薬力学的評価：血中のＩ型ＩＦＮシグネチャ
２１遺伝子検査を用いて皮膚及び血中のＩ型ＩＦＮＧＳを測定した。ＶＩＢ７７３４が血中のＩ型ＩＦＮＧＳに及ぼす効果をコホート１、２、及び３で評価した。１、８、１５、２９、４３、５７、７１、８５、１１３、及び１４１日目にＰＡＸｇｅｎｅ採血管に全血を採取し、特定の種類のＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子に関してｍＲＮＡの過剰発現を測定した。試料から単離したＲＮＡの残留分があれば、遺伝子発現の変化に関する追加の分析的研究に使用した。ベースライン時、コホート２及び３の２３例中１８例の対象（７８％）の全血に高値のＩ型ＩＦＮＧＳレベルが存在した。
図２１は、５０ｍｇのＶＩＢ７７３４で治療したコホート２の対象の全血中における経時的に見たＩ型ＩＦＮＧＳレベル（変化倍率（図２１Ａ及び図２１Ｂ又は絶対スコア（図２１Ｃ及び図２１Ｄ）として測定した）を示す。５０ｍｇのＶＩＢ７７３４の複数回ＳＣ投与（４週間毎に３用量）で治療したコホート２の対象では（図２１Ａ及び図２１Ｃ）、プラセボで治療した対象と比較して（図２１Ｂ及び図２１Ｄ）、血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベルの低下があった。また、図２２Ａ及び図２２Ｃに示されるとおり、５０ｍｇのＶＩＢ７７３４の複数回ＳＣ投与（４週間毎に３用量）で治療したコホート２の対象の全血中における経時的に見たＩ型ＩＦＮＧＳレベル（それぞれ、変化倍率及び絶対スコアとして測定した）の中央値は、プラセボで治療したコホート２の対象の全血中における経時的に見たＩ型ＩＦＮＧＳレベルの中央値と比較して、著しい低下を示した。図２２Ｃに示されるとおり、ＶＩＢ７７３４治療のコホート２対象について、最初の時点から８５日目までに全Ｉ型ＩＦＮＧＳ（絶対スコアとして測定される）の５０％を超える減少があった。更に、予想どおり、５０ｍｇのＶＩＢ７７３４の複数回ＳＣ投与（４週間毎に３用量）で治療したコホート２の対象の全血中における経時的に見たＩ型ＩＦＮＧＳレベル（中和率として測定される）の中央値は、プラセボで治療したコホート２の対象の全血中における経時的に見たｐＤＣレベルの中央値と比較して増加した（図２２Ｂ）。
図５５は、コホート３の対象の全血中における１５０ｍｇのＶＩＢ７７３４又はプラセボの複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見た正規化後Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル（変化倍率として測定される）を示す。１５０ｍｇのＶＩＢ７７３４の複数回ＳＣ投与（４週間毎に３用量）で治療したコホート３の対象の全血中では（図５５Ａ）、プラセボで治療したコホート３対象と比較して（図５５Ｂ）、時間の経過（１日目～１１３日目）に伴う正規化後Ｉ型ＩＦＮＧＳレベルの血中レベルの低下があった。加えて、図５５Ｃに示されるとおり、１５０ｍｇのＶＩＢ７７３４の複数回ＳＣ用量（４週間毎に３用量）で治療したコホート３の対象の全血中における時間の経過（１日目～８５日目）に伴う正規化後Ｉ型ＩＦＮＧＳレベルの中央値（変化倍率として測定される）は、プラセボで治療したコホート３対象の全血中における同じ時間にわたるｐＤＣレベルの中央値と比較して低下した（図５５Ｃ）。８５日目における全血中のＩ型ＩＦＮＧＳレベルの変化中央値は、ＶＩＢ７７３４ ５０ｍｇ群では－５４％（コホート２；図２２Ｃ）、ＶＩＢ７７３４ １５０ｍｇ群では－８３％（コホート３；図５５Ｃ）、及びプラセボ群では＋８％であった。
ＶＩＢ７７３４が循環Ｉ型ＩＦＮ活性に与える影響を更に評価するため、全血のＲＮＡから遺伝子シグネチャを作成し、研究参加者及び健常ドナーからの血清中のＩＦＮαタンパク質レベルを様々な時点で測定した。大多数の対象は、高値の循環ベースラインＩ型ＩＦＮ活性を実証し、ここでＶＩＢ７７３４治療コホートの組み合わせにおける（即ち、コホート１（ｎ＝３）、２（ｎ＝６）、及び３（ｎ＝８）から組み合わせた対象における）７３％の対象及び４４％のプラセボ対象が、ベースライン時に健常対象よりも高いＩＦＮ誘導性遺伝子発現を有し、ベースラインＩ型ＩＦＮＧＳスコアとＩＦＮαタンパク質レベルとの間には強い相関が観察された（ｒ＝０．５７３；ｐ＝０．０２０３）。
図７９に示されるとおり、ベースライン血中ＩＦＮ活性の上昇がある対象の中では、ＶＩＢ７７３４による治療が、循環Ｉ型ＩＦＮＧＳスコアの減少（図７９Ａ）並びにＩＦＮαタンパク質レベルの減少（図７９Ｂ）の両方につながり、ここでこれらの計測値の最も著明で持続的な減少は、最も高用量のコホート、即ちコホート３の対象に観察された（図７９Ａ～図７９Ｂ）。治療後１ヵ月で（２９日目）、Ｉ型ＩＦＮＧＳスコアは、その時点でのプラセボ群における１１．１２％の増加と比較して、コホート３（１５０ｍｇ ＶＩＢ７７３４）の対象において７５．０７％減少した。循環ＩＦＮαタンパク質レベルもまた、ＶＩＢ７７３４によって劇的に減少し、２９日目に、プラセボ群における３３％の増加と比較して、最も高用量の群（コホート３）は血中ＩＦＮαの９５．０％の減少を達成した。
ＶＩＢ７７３４治療コホートの組み合わせにおいて、ベースライン循環Ｉ型ＩＦＮ活性とＶＩＢ７７３４に対する臨床応答との間の関係もまた判定した。図７９に示されるとおり、高値のベースライン血中Ｉ型ＩＦＮ活性は、ＶＩＢ７７３４に対する高い臨床応答率に関連する。ＶＩＢ７７３４治療に伴う臨床応答を実証する１２例の対象のうち１１例が、ベースライン時に、Ｉ型ＩＦＮＧＳスコア及びＩ型ＩＦＮタンパク質の両方に明らかとなる（図７９Ｃ、黒色の点）、高い循環Ｉ型ＩＦＮ活性を有した。他方で、ベースラインＩ型ＩＦＮ活性が低い対象ほど、ＣＬＡＳＩノンレスポンダーとなる傾向が強く、４例中３例のＣＬＡＳＩノンレスポンダーが、低いレベルのベースラインＩＦＮ活性の方に集まった（図７９Ｃ、赤色の点）。これらのデータは、血中のベースラインＩ型ＩＦＮ活性高値がｐＤＣ枯渇療法に対するより高い応答率に関連することを示している。
幾つもの臨床化合物が、この疾患の大きい不均一性の反映と思われる一貫性のない応答を実証することに伴い、ＳＬＥにおける臨床開発は困難となっている。本研究は、ベースライン血中Ｉ型ＩＦＮ活性がｐＤＣ枯渇に対する臨床応答の予測因子として働くことを指摘するものであり、ここではＩＦＮα又はＩ型ＩＦＮＧＳスコアのベースラインレベルが高値であるほど、臨床利益がより高い可能性のある患者が同定される。
実施例１３：薬力学的評価：有効性
有効性分析集団は、活動性皮膚病変のある、且つベースラインＣＬＡＳＩスコアが８の、ＳＬＥ又はＣＬＥを有する対象であった。ＣＬＡＳＩ活動性（ＣＬＡＳＩ－Ａ）スコアは０～７０の範囲であり、疾患活動性を軽度（０～９）、中等度（１０～２０）又は重度（２１～７０）に分類するために用いることができる。この集団では、ＶＩＢ７７３４がＳＬＥ又はＣＬＥの皮膚所見を減少させるという仮説の検証が可能である。臨床的有効性エンドポイントは、ＣＬＡＳＩの活動性スコアの変化である。ＣＬＡＳＩ－Ａスコア及びＣＬＡＳＩ慢性病変スコアの両方を、１、１５、２９、４３、５７、８５、１１３、及び１４１日目に計算した。プロトコルに反して経口又は局所コルチコステロイド薬又は免疫抑制薬のその用量を新しく開始した、又は増量した対象は、このレスポンダー分析ではノンレスポンダーと見なした。ＣＬＡＳＩ－Ａのベースラインからの変化は、治療、ベースラインＩ型ＩＦＮシグネチャ状態（低値と高値）、来院回数、及び来院回数と治療との間の相互作用を共変量とする反復測定混合効果モデルを用いて分析した。８５日目にＣＬＡＳＩ－Ａの４点の減少があった対象の割合及び８５日目にＣＬＡＳＩ－Ａの５０％の減少があった対象の割合を、治療及びベースラインＩ型ＩＦＮシグネチャ状態を共変量とするロジスティック回帰を用いて分析した。探索目的で、ベースラインＩ型ＩＦＮシグネチャ状態（低値と高値）によるサブ群分析を行った。
コホート２対象（図２３、図２４Ａ、図２４Ｂ及び図３３Ａ）及びコホート３対象（図６８、図２４Ｃ、図２４Ｄ、及び図３３Ｂ）について、観察されたＣＬＡＳＩ－Ａスコアを、そのベースラインからの変化と共に要約する。コホート２及びコホート３について、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアがベースラインから少なくとも４点減少した対象の割合もまた要約する（図２５～図２７）。加えて、コホート２及びコホート３について、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアがベースラインから少なくとも７点減少した対象の割合を要約する（図５０～図５２）。更に、コホート２及びコホート３について、ＣＬＡＳＩ－Ａがベースラインから少なくとも５０％減少したコホート２対象の割合もまた要約する（図２９、図５３及び図５４）。
コホート２の対象の多く（図２４Ａ）及びコホート３の対象全て（図２４Ｃ）が、ＶＩＢ７７３４の複数回ＳＣ投与後にＣＬＡＳＩ－Ａスコアの低下を示した。図３３に示されるとおり、コホート２については、８５日目に、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアのベースラインからの変化中央値は、ＶＩＢ７７３４治療対象が－５．０であったのに対し、プラセボ治療対象は－２．５であった（図３３Ａ）。８５日目におけるＣＬＡＳＩ－Ａスコアのベースラインからの変化中央値は、予想外にも、コホート２対象と比較すると、コホート３対象の方が高かった。図３３に示されるとおり、コホート３については、８５日目に、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアのベースラインからの変化中央値は、ＶＩＢ７７３４治療対象が－９．５でであったのに対し、プラセボ治療対象は－５．０であった（図３３Ｂ）。コホート２対象について、８５日目のＶＩＢ７７３４とプラセボアームとの間の最小二乗平均差は、０．１４；９５％Ｃｌ（－９．８６、１０．１４、ｐ＝０．９７７）であった。加えて、コホート３について、８５日目のＶＩＢ７７３４アームとプラセボアームとの間の最小二乗平均差は、－５．２４（９５％，Ｃｌ－１１．８、１．３、ｐ＝０．１１）であった（図３３Ｂ）。図３３Ｃは、コホート２及びコホート３の対象についての治療アーム別及び来院回数別のＣＬＡＳＩ－Ａスコア中央値のベースライン（ＢＬ）からの変化率を示す。
更に、１５、２９、８５及び１１３日目、コホート２のＶＩＢ７７３４治療対象の方が、プラセボ治療のコホート２対象と比較して、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアのベースラインからの少なくとも４点の減少を示した割合が高かった（図２５）。１５、２９、４３、５７、８５及び１１３日目、コホート３のＶＩＢ７７３４治療対象の方が、プラセボ治療のコホート３対象と比較して、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアのベースラインからの少なくとも４点の減少を示した割合が高かった（図２６）。コホート２及び３対象からのデータを組み合わせたときにも同じ傾向が観察された（図２７）。加えて、１５、２９、４３、５７、８５、１１３及び１４１日目、コホート２（図５０）及びコホート３（図５１）のＶＩＢ７７３４治療対象の方が、プラセボ治療のそれぞれコホート２対象（図５０）及びコホート３対象（図５１）と比較して、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアのベースラインからの少なくとも７点の減少を示した割合が高かった。コホート２及び３対象からのデータを組み合わせたときにも同じ傾向が観察された（図５２）。更に、コホート２及びコホート３からのデータを組み合わせたとき、プラセボで治療した対象（５７．１％）と比較して、ＶＩＢ７７３４治療対象（７５％）においてより高い割合のＣＬＡＳＩ－Ａスコアレスポンダーが観察された（図２８）。円板状エリテマトーデス（ＤＬＥ）のないコホート２及びコホート３の対象のサブセットを見ると、プラセボ治療対象（６６．７％）と比較して、ＶＩＢ７７３４治療対象（９１．７％）でＣＬＡＳＩ－Ａスコアレスポンダーの割合は更に増加した（図２８）。加えて、１５、２９、４３、５７、８５、１１３及び１４１日目、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアのベースラインからの少なくとも５０％の減少が観察された割合は、プラセボで治療したコホート２対象と比較して、ＶＩＢ７７３４治療のコホート２対象でより高かった（図２９）。同様に、２９、４３、５７、８５、１１３及び１４１日目、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアのベースラインからの少なくとも５０％の減少が観察された割合は、プラセボで治療したコホート３対象と比較して、ＶＩＢ７７３４治療のコホート３対象でより高かった（図５３）。コホート２及び３対象からのデータを組み合わせたときにも同じ傾向が観察された（図５４）。図５４に示されるとおり、８５日目、１６例中９例（約５６％）のＶＩＢ７７３４治療対象及び７例中２例（約２９％）のプラセボ治療対象に、ＣＬＡＳＩ－Ａの５０％以上の改善が観察された。図３０及び図３１は、ＶＩＢ７７３４で治療したコホート２の対象についての経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（図３０Ａ）、ｐＤＣ絶対血中レベル（図３０Ｂ）及び血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル（絶対スコアとして測定される）（図３０Ｃ）の観察された変化を、プラセボで治療したコホート２対象についての経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（図３１Ａ）、血中ｐＤＣ絶対レベル（図３１Ｂ）及び血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル（絶対スコアとして測定される）（図３１Ｃ）の変化と比較して要約する。プラセボ治療群と比較して、ＶＩＢ７７３４治療群ではＣＬＡＳＩ－Ａスコア及びｐＤＣ絶対血中レベルが低下し、血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベルの中和率が増加した。
実施例１４：薬力学的評価：皮膚ｐＤＣ及びＩＦＮ－１レベル
コホート２及び３の対象について皮膚生検材料を行い、ＶＩＢ７７３４が皮膚生検材料からのｐＤＣレベル及び１型インターフェロン（ＩＦＮ－１）活性（ミクソウイルスプロテインＡ（ＭｘＡ）レベルを測定することによってアッセイされる）に及ぼす効果を評価した。結果は図３４～図３７（コホート２）及び図５６～図５９（コホート３）に提示する。
各皮膚生検材料につき１つの４ｍｍパンチ生検材料が必要である。生検材料に選択した解剖学的部位は、紅斑又は鱗屑によって示されるとおりの活動性炎症領域であった。パンチ生検材料部位は一針縫合で閉鎖した。１日目の投与前又はスクリーニング期間中にベースライン皮膚生検材料を実施した。しかしながら、他のスクリーニング手順によって対象が本研究に適格であることを確認し終えるまで、ベースライン皮膚生検材料は実施しなかった。８５日目（±１４日）又は対象が８５日目の来院より前に研究を中止した場合には早期中止来院時に、反復生検材料を実施した。８５日目の生検材料は、ベースライン生検材料部位に隣接した同じ解剖学的部位から採取して、前回のパンチ生検材料の瘢痕組織化を回避した。薬物投与前及び投与後の皮膚生検試料中のｐＤＣ数／ｍｍ２を評価することにより、ＶＩＢ７７３４が皮膚病変中のｐＤＣに及ぼす効果を測定した。ｐＤＣは、抗ＩＬＴ７クローンを用いて同定した。患部皮膚のｐＤＣ密度の変化を測定することの理論的根拠は、ＶＩＢ７７３４が血中に加えて標的組織中のｐＤＣを枯渇させると確認すること、及び皮膚と比較したとき血中でｐＤＣ枯渇の目標レベルを達成するために必要な用量の間に差があるかどうかを決定することであった。これは、後の臨床試験のための用量選択の助けとなり得る。全ての炎症細胞の密度もまた測定した。これは、ｐＤＣレベルの減少が皮膚の他の炎症細胞の密度に対する下流効果につながるかどうかを実証した。観察されたｐＤＣレベル及びベースラインに対する百分率としてのレベルを要約した。
図３４は、コホート２の対象の皮膚生検材料における、５０ｍｇのＶＩＢ７７３４（図３４Ｂ）又はプラセボ（図３４Ａ）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見た生検材料ｐＤＣ絶対数（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）を示す。図３５に示されるとおり、コホート２の対象について、８５日目における皮膚生検材料ｐＤＣ数（１日目ベースラインに対する百分率（図３５Ａ）並びに１平方ｍｍ当たりの細胞の数（図３５Ｂ）として測定される）の変化の減少中央値は、プラセボで治療したコホート２対象の４７％と比較して、ＶＩＢ７７３４治療のコホート２対象について８７％であった。
図５６は、コホート３の対象の皮膚生検材料における、１５０ｍｇのＶＩＢ７７３４（図５６Ｂ）又はプラセボ（図５６Ａ）の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴う経時的に見た生検材料ｐＤＣ絶対数（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）を示す。図５７に示されるとおり、８５日目の皮膚生検材料ｐＤＣ数（１日目ベースラインに対する百分率として測定される）の中央値は、プラセボで治療したコホート３対象についてのベースラインからの１１％の増加と比較して、ＶＩＢ７７３４治療のコホート３対象について９９％減少した。コホート２及び３からのプラセボデータを組み合わせると、８５日目における皮膚生検材料ｐＤＣ密度の変化（１日目ベースラインに対する百分率として測定される）の中央値は、５０ｍｇ群（コホート２）について－８７％、１５０ｍｇ群（コホート３）について－９９％、及びプラセボ群について－１４％であった。
ＣＬＥ患者の皮膚病変では、１型インターフェロン（ＩＦＮ－１）活性が上方制御される。コホート２（図３７）及びコホート３（図５８）の対象からの皮膚生検材料で、インターフェロンによって調節されるタンパク質であるミクソウイルスプロテインＡ（ＭｘＡ）のレベルをアッセイすることにより、ＶＩＢ７７３４が皮膚病変のＩＦＮ－１活性に及ぼす効果もまた決定した。図３７に示されるとおり、コホート２のＶＩＢ７７３４治療対象については、生検材料ＭｘＡ（ＭｘＡ陽性面積の百分率として測定される；ＲＯＩ面積中の陽性％）の中央値は、１日目の５０．５％のベースライン値が８５日目に１．７％に減少した。対照的に、プラセボ治療のコホート２対象については、生検材料ＭｘＡ中央値は、１日目の４８．３のベースライン値が８５日目に３８．０に減少したに過ぎなかった。図５９に更に示されるとおり、コホート３のＶＩＢ７７３４治療対象については、皮膚生検材料ＭｘＡ（ＭｘＡ陽性面積の百分率として測定される；ＲＯＩ面積中の陽性％）の中央値は、８９．７％のベースライン値が８５日目に１．１％に減少した。対照的に、プラセボ治療のコホート３対象については、皮膚生検材料ＭｘＡの中央値は、事実上、１．９％のベースライン値が８５日目に１７．７％に増加した。コホート２及び３からのプラセボデータを組み合わせると、ＭｘＡ染色面積中央値はＶＩＢ７７３４治療で低下し、１日目（ベースライン）から８５日目に、５０ｍｇ群（コホート２）：５０％から１．７％の患部面積；１５０ｍｇ群（コホート３）：９０％から１．１％の患部面積；プラセボ群：５．４％から１８％の患部面積であった。
図３８及び図３９は、ＶＩＢ７７３４治療のコホート２対象についての経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（図３８Ａ）、ｐＤＣ絶対血中レベル（図３８Ｂ）、血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル（絶対スコアとして測定される）（図３８Ｃ）、皮膚生検材料ｐＤＣ数（図３８Ｄ）、及び正規化後血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル（変化倍率として測定される）（図３８Ｅ）の観察される変化を、プラセボ治療のコホート２対象についての経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（図３９Ａ）、血中ｐＤＣ絶対レベル（図３９Ｂ）、血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル（絶対スコアとして測定される）（図３９Ｃ）、皮膚生検材料ｐＤＣ数（図３９Ｄ）、及び正規化後血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル（変化倍率として測定される）（図３９Ｅ）の変化と比較して要約する。ＣＬＡＳＩ－Ａスコア、ｐＤＣ絶対血中レベル、血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル、及び皮膚生検材料ｐＤＣ数は全て、プラセボ治療コホート２群と比較して、ＶＩＢ７７３４治療コホート２群で低下した。
図６４及び図６５は、ＶＩＢ７７３４治療のコホート３対象についての経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（図６４Ａ）、ｐＤＣ絶対血中レベル（細胞／μＬとして測定される）（図６４Ｂ）、正規化後血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル（変化倍率として測定される）（図６４Ｃ）及び皮膚生検材料ｐＤＣ数（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）（図６４Ｄ）の観察される変化を、プラセボ治療のコホート３対象についての経時的に見たＣＬＡＳＩ－Ａスコア（図６５Ａ）、ｐＤＣ絶対血中レベル（細胞／μＬとして測定される）（図６５Ｂ）、正規化後血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル（変化倍率として測定される）（図６５Ｃ）及び皮膚生検材料ｐＤＣ数（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）（図６５Ｄ）の変化と比較して要約する。ＣＬＡＳＩ－Ａスコア、ｐＤＣ絶対血中レベル、血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベル、及び皮膚生検材料ｐＤＣ数は全て、プラセボ治療コホート３群と比較して、ＶＩＢ７７３４治療コホート３群で低下した。
ＣＬＥ患者の皮膚病変では、炎症性浸潤（ＣＤ４５＋細胞）が上方制御される。コホート２（図６０）及びコホート３（図６２）の対象からの皮膚生検材料における経時的に見た１平方ｍｍ当たりのＣＤ４５＋細胞のレベルをアッセイすることにより、ＶＩＢ７７３４が皮膚病変の炎症性浸潤に及ぼす効果もまた決定した。図６１に示されるとおり、コホート２のＶＩＢ７７３４治療対象については、皮膚生検材料ＣＤ４５数の中央値は、１日目の１１１９のベースライン値が８５日目に２８０に減少した。対照的に、プラセボ治療のコホート２対象については、皮膚生検材料ＣＤ４５数は、１日目の５３７のベースライン値が８５日目に４９２に減少したに過ぎなかった。また、図６３に示されるとおり、コホート３のＶＩＢ７７３４治療対象については、皮膚生検材料ＣＤ４５数の中央値は、７０７のベースライン値が８５日目に５１３に減少した。対照的に、プラセボ治療のコホート３対象については、皮膚生検材料ＣＤ４５数は８９７のベースライン値が８５日目に６６６に低下した。加えて、図７５Ｄは、ベースライン時の皮膚のｐＤＣ／ｍｍ２が２以上であったコホート２及びコホート３の組み合わせのＶＩＢ７７３４治療対象におけるｐＤＣとＣＤ４５＋細胞との間のベースラインから８５日目までの変化率の相関を示す。一部の対象では、ＶＩＢ７７３４による治療に伴うｐＤＣの減少は、皮膚の全ＣＤ４５＋細胞の劇的な低下によって達成された。全体で見ると、全てのＶＩＢ７７３４治療対象におけるＣＤ４５＋細胞の中央値の減少は５９．６９％であり、対してプラセボ群では－２３．９７％であった。
ＶＩＢ７７３４は、月１回の投与で循環ｐＤＣを可逆的に枯渇させる。加えて、ＶＩＢ７７３４は、投与の継続期間中にわたってＩ型ＩＦＮＧＳを減少させる。ＶＩＢ７７３４はまた、皮膚のＭｘＡレベル及び皮膚のＣＤ４５レベルも減少させる。ＶＩＢ７７３４による（特に１５０ｍｇ用量での）治療でＣＬＡＳＩスコアが改善した。３ヵ月間のＶＩＢ７７３４の投与で、対象に安全性の問題は特定されなかった。ＶＩＢ７７３４で治療した対象に、異常な又は臨床的に有意なＥＣＧは観察されなかった。更に、ＶＩＢ７７３４治療対象に、ＱＴ間隔が３０ｍｓｅｃを超えて増加した症例はなかった。
コホート２及びコホート３対象からの皮膚生検試料はまた、免疫組織化学（ＩＨＣ）及び他の分析が可能となるように、ホルマリン固定してパラフィン包埋した。図４２は、本明細書で用いた皮膚生検材料ＩＨＣ分析方法の概要を提供する。３ラウンドの染色を実施して、ｐＤＣ（ＢＤＣＡ＋／ＩＬＴ７＋細胞）、ＩＦＮ活性（ＭｘＡ＋ピクセル）及び炎症性浸潤（ＣＤ４５＋細胞）を判定した。皮膚生検材料ＩＨＣ分析方法を用いたｐＤＣ及びＣＤ４５＋細胞の分析的定量化戦略について、図４３Ａ～図４３Ｃに概要を示す。皮膚生検材料ＩＨＣ分析方法を用いたＩＦＮ活性の判定のためのＭｘＡの分析的定量化戦略について、図４４Ａ～図４４Ｃに概要を示す。
図４５Ａ～図４５Ｉに示されるとおり、コホート２の各対象について、ｐＤＣ、ＭｘＡ＋ピクセル及びＣＤ４５＋細胞のベースライン数の点で生検材料内でのばらつきは最小限であった。対照的に、コホート２の対象の範囲内では、ｐＤＣ、ＭｘＡ＋ピクセル及びＣＤ４５＋細胞のベースライン数の点で生検材料間でのばらつきが大きかった（図４６Ａ～図４６Ｌ）。図４６Ｊは、コホート２の各対象からの皮膚生検材料におけるベースラインｐＤＣを示す。対象は、ベースラインｐＤＣ高値（ｎ＝５、＞１００個のｐＤＣ／ｍｍ２）、ベースラインｐＤＣ中間値（ｎ＝３、１０～１００個のｐＤＣ／ｍｍ２）、又はベースラインｐＤＣ低値（ｎ＝４、＜１０個のｐＤＣ／ｍｍ２）を示す。図４６Ｋは、コホート２の各対象からの皮膚生検材料におけるベースラインＭｘＡ＋ピクセルを示す。対象は、ベースラインＭｘＡ＋ピクセル高値（ｎ＝５、＞５０％のＭｘＡ＋）、ベースラインＭｘＡ＋ピクセル中間値（ｎ＝４、５～５０％のＭｘＡ＋）、又はベースラインＭｘＡ＋ピクセル低値（ｎ＝２、＜５％のＭｘＡ＋）を示す。図４６Ｌは、コホート２の各対象からの皮膚生検材料におけるベースラインＣＤ４５＋細胞を示す。対象は、ベースラインＣＤ４５＋細胞高値（ｎ＝３、＞２０００個のＣＤ４５＋細胞／ｍｍ２）、ベースラインＣＤ４５＋細胞中間値（ｎ＝４、５００～２０００個のＣＤ４５＋細胞／ｍｍ２）、又はベースラインＣＤ４５＋細胞低値（ｎ＝５、＜５００個のＣＤ４５＋細胞／ｍｍ２）を示す。図４７は、プラセボ治療のコホート２対象からの皮膚生検材料において、ｐＤＣ（図４７Ａ）、ＭｘＡ＋ピクセル（図４７Ｂ）、及びＣＤ４５＋細胞（図４７Ｃ）の減少（ベースラインからの変化率によって測定される）の点で応答に大きいばらつきがあったことを示す。ＶＩＢ７７３４治療のコホート２対象からの皮膚生検材料では、ｐＤＣ、ＭｘＡ＋ピクセル、及びＣＤ４５＋細胞のより一貫性のある減少が観察された。
このように、コホート２のプラセボ群には、ベースライン時及び経時的に見た応答の両方において、皮膚におけるｐＤＣ数及びＩＦＮ活性の点で大きいばらつきがあった。対照的に、コホート２のＶＩＢ７７３４治療群では、皮膚におけるｐＤＣ数及びＩＦＮ活性のより一貫性のある減少が観察された。
図６９Ａ～図６９Ｉに示されるとおり、コホート３の各対象について、ｐＤＣ、ＭｘＡ＋ピクセル及びＣＤ４５＋細胞のベースライン数の点で生検材料内でのばらつきは最小限であった。ＶＩＢ７７３４治療コホート３群では、皮膚におけるｐＤＣ数の一貫性のある減少が観察された。
図７０に示されるとおり、コホート３の対象の範囲内では、ｐＤＣ、ＭｘＡ＋ピクセル及びＣＤ４５＋細胞のベースライン数の点で生検材料間でのばらつきが大きかった（図７０Ａ～図７０Ｌ）。コホート２の対象と比較して、コホート３の対象では、やや増加したベースラインｐＤＣ及びＭｘＡシグナルが観察された。図７０Ｊは、コホート２及びコホート３の各対象からの皮膚生検材料におけるベースラインｐＤＣ（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）を示す。コホート２の対象は、ベースラインｐＤＣ高値（ｎ＝５、＞１００個のｐＤＣ／ｍｍ２）、ベースラインｐＤＣ中間値（ｎ＝３、１０～１００個のｐＤＣ／ｍｍ２）、又はベースラインｐＤＣ低値（ｎ＝４、＜１０個のｐＤＣ／ｍｍ２）を示す。コホート３の対象は、ベースラインｐＤＣ高値（ｎ＝５、＞１００個のｐＤＣ／ｍｍ２）、ベースラインｐＤＣ中間値（ｎ＝３、１０～１００個のｐＤＣ／ｍｍ２）、又はベースラインｐＤＣ低値（ｎ＝２、＜１０個のｐＤＣ／ｍｍ２）を示す。図７０Ｋは、コホート２及びコホート３の各対象からの皮膚生検材料におけるベースラインＭｘＡ＋ピクセル（％ＲＯＩ ＭｘＡ＋として測定される）を示す。コホート２の対象は、ベースラインＭｘＡ＋ピクセル高値（ｎ＝５、＞５０％のＭｘＡ＋）、ベースラインＭｘＡ＋ピクセル中間値（ｎ＝４、５～５０％のＭｘＡ＋）、又はベースラインＭｘＡ＋ピクセル低値（ｎ＝２、＜５％のＭｘＡ＋）を示す。コホート３の対象は、ベースラインＭｘＡ＋ピクセル高値（ｎ＝６、＞５０％のＭｘＡ＋）又はベースラインＭｘＡ＋ピクセル低値（ｎ＝４、＜５％のＭｘＡ＋）を示す。図７０Ｌは、コホート２及びコホート３の各対象からの皮膚生検材料におけるベースラインＣＤ４５＋細胞（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）を示す。コホート２の対象は、ベースラインＣＤ４５＋細胞高値（ｎ＝３、＞２０００個のＣＤ４５＋細胞／ｍｍ２）、ベースラインＣＤ４５＋細胞中間値（ｎ＝５、５００～２０００個のＣＤ４５＋細胞／ｍｍ２）、又はベースラインＣＤ４５＋細胞低値（ｎ＝４、＜５００個のＣＤ４５＋細胞／ｍｍ２）を示す。コホート３の対象は、ベースラインＣＤ４５＋細胞高値（ｎ＝２、＞２０００個のＣＤ４５＋細胞／ｍｍ２）、ベースラインＣＤ４５＋細胞中間値（ｎ＝４、５００～２０００個のＣＤ４５＋細胞／ｍｍ２）、又はベースラインＣＤ４５＋細胞低値（ｎ＝４、＜５００個のＣＤ４５＋細胞／ｍｍ２）を示す。このように、コホート２対象と比較すると、コホート３対象の皮膚生検材料には、やや高値のベースラインｐＤＣ／ＩＦＮ活性があった。
図７４は、１５０ｍｇのＶＩＢ７７３４又はプラセボで治療したコホート３の各対象についてのベースライン（ＢＬ）からの８５日目（ｄ８５）におけるｐＤＣの変化を示す。図７４Ａは、プラセボで治療したコホート３の対象（ｎ＝２；１００３００４４及び１００１００５２）についての皮膚生検材料ＩＨＣ分析方法を用いたｐＤＣ（ＢＤＣＡ２＋／ＩＬＴ７＋細胞として測定される）の変化を示す。図７４Ｂは、１５０ｍｇのＶＩＢ７７３４で治療したコホート３の対象（ｎ＝８；３００１００４７、１０１２００６１、２００７００４８、２０００２００４０、１００１００５６、１０１２００５５、２００６００３８、及び１０１４００５９）についての皮膚生検材料ＩＨＣ分析方法を用いたｐＤＣ（ＢＤＣＡ２＋／ＩＬＴ７＋細胞として測定される）の変化を示す。図７４Ｃは、ベースラインと比較した８５日目のＶＩＢ７７３４治療のコホート３対象の各々及びプラセボ治療のコホート３対象の各々の皮膚生検材料中のｐＤＣ（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）の変化を示す。
組織中の局所的Ｉ型ＩＦＮ活性へのｐＤＣの寄与を調べるため、プラセボ又はＶＩＢ７７３４で治療した対象からの皮膚試料をまた、十分に特徴付けられたＩ型ＩＦＮ誘導性ＭｘＡタンパク質に関して染色した（図７８）。ループス対象の皮膚のＩ型ＩＦＮ活性はベースライン時のばらつきが大きく、大多数の対象が組織中ＭｘＡレベル高値を実証した一方、一部はＭｘＡシグナルをほとんど乃至全く有しなかった。プラセボ治療対象では、皮膚におけるＭｘＡ発現の経時的に見た変化もまたばらつきが大きく、ＭｘＡ染色面積の中央値は、ベースライン時の５．４％が８５日目に１８％に増加した（図７８Ａ）。ＶＩＢ７７３４による治療では、皮膚のＭｘＡレベルが減少し、ベースラインからの変化率中央値は、ＶＩＢ７７３４治療参加者について８５日目に－８４．５％であった（図７８Ｂ～図７８Ｃ）。
図７１は、コホート３の対象について８５日目に、皮膚生検材料マーカーのｐＤＣ（１日目ベースラインからの変化率として測定される；図７１Ａ）、ＭｘＡ＋ピクセル（１日目ベースラインからの変化率として測定される；図７１Ｂ）又はＣＤ４５＋細胞（１日目ベースラインからの変化率として測定される；図７１Ｃ）に対してプラセボの明白な影響は観察されなかったことを示す。対照的に、図７２及び図７３に示されるとおり、１５０ｍｇのＶＩＢ７７３４で治療したコホート３のほとんどの対象について、８５日目に、コホート３のプラセボ治療対象と比較すると、ｐＤＣ（１日目ベースラインからの変化率として測定される；図７２Ａ及び図７３Ａ）及びＭｘＡ＋ピクセル（１日目ベースラインからの変化率として測定される；図７２Ｂ及び図７３Ｂ）の著明な減少並びにＣＤ４５＋細胞（１日目ベースラインからの変化率として測定される；図７２Ｃ及び図７３Ｃ）の減少が観察された。図７２Ａに示されるとおり、プラセボ治療のコホート３対象における１２．２４±３７．６９（平均値±ＳＥＭ）のｐＤＣ増加平均値と比較して、ＶＩＢ７７３４治療のコホート３対象について、８０．９８±１２．１２（平均値±ＳＥＭ）のｐＤＣ減少平均値が観察された。図７２Ｂに示されるとおり、プラセボ治療のコホート３対象における７７３．６±８６６．３３（平均値±ＳＥＭ）のＭｘＡ＋ピクセル増加平均値と比較して、ＶＩＢ７７３４治療のコホート３対象について、５８．２９±１７．８８（平均値±ＳＥＭ）のＭｘＡ＋ピクセル減少平均値が観察された。
図７５は、コホート２及びコホート３の対象の組み合わせデータを示す。ＶＩＢ７７３４は、プラセボで治療したコホート２及び３の対象と比較して、ＶＩＢ７７３４で治療したコホート２及び３の対象の皮膚におけるｐＤＣを有意に減少させる。図７５Ａに示されるとおり、８５日目に、ｐＤＣの減少の平均値及び中央値は、コホート２及び３のＶＩＢ７７３４治療対象（ｎ＝１６）についてのそれぞれ７１．８２％及び９５．３％のｐＤＣの減少の平均値及び中央値と比較して、コホート２及び３のプラセボ治療対象（ｎ＝６）について、それぞれ、１１．３８％及び１２．７３％であった。図７５Ｂに示されるとおり、８５日目に、ＭｘＡ＋ピクセルの増加の平均値及び中央値は、コホート２及び３のＶＩＢ７７３４治療対象（ｎ＝１６）についてのそれぞれ５２．９％及び８４．４８％のｐＤＣの減少の平均値及び中央値と比較して、コホート２及び３のプラセボ治療対象（ｎ＝６）について、それぞれ、２６９．３％及び３８．８％であった。皮膚におけるｐＤＣの変化とＩ型ＩＦＮ活性の変化との間の関係をより良く理解するため、相関分析を実施した。皮膚生検試料中のｐＤＣの減少とＭｘＡ活性の減少との間には、高度に有意な相関があった（ｒ＝０．７７９３、図７５Ｃ）。組織中ｐＤＣの枯渇の度合いが最も大きかった対象では、ＭｘＡ活性の劇的な減少が観察された一方、不完全／部分的なｐＤＣ枯渇では、ＭｘＡの最小限の変化しか生じないことが多かった。このように、全てのプラセボ及び治療対象（コホート２及び３）を組み合わせると、組織中バイオマーカーに対するＶＩＢ７７３４の有意な効果が実証される。これらのデータは、ｐＤＣがループス皮膚におけるＩ型ＩＦＮの決定的に重要な供給源であり、組織中のこれらの細胞がほぼ完全に枯渇すると、局所的ＩＦＮ活性が弱まることを示唆している。
図７６は、コホート２及びコホート３の両方の対象について皮膚のｐＤＣ（１平方ｍｍ当たりの細胞の数として測定される）が減少したが、ｐＤＣ枯渇はコホート３の対象の方が一貫性が高かったことを示している。これは、コホート２（図７６Ａ）及びコホート３（図７６Ｂ）のＶＩＢ７７３４治療対象の全て、並びに皮膚生検試料中のベースラインｐＤＣ又はＩＦＮ活性低値のないＶＩＢ７７３４治療のコホート２（図７６Ｃ）及びコホート３（図７６Ｄ）の対象についても同じことが言える。
図６６は、ＶＩＢ７７３４で治療したコホート２及びコホート３の両方の対象で皮膚のｐＤＣ（１日目のベースラインからの細胞数の変化率として測定される）は減少したが、ｐＤＣ枯渇はコホート３の対象の方が一貫性が高かったことを示している。図６６Ａに示されるとおり、ベースライン時に１０個のｐＤＣ／ｍｍ２を超える皮膚試料におけるｐＤＣの１日目ベースラインからの平均減少率は、ＶＩＢ７７３４治療のコホート２対象についての８５．４５％と比較して、ＶＩＢ７７３４治療のコホート３対象について９６．３１％であった。加えて、図６６Ｂに示されるとおり、ベースライン時に５％を超えるＭｘＡ＋の皮膚試料におけるＭｘＡ＋ピクセルの１日目ベースラインからの平均減少率は、ＶＩＢ７７３４治療のコホート２対象の６７．４４％と比較して、ＶＩＢ７７３４治療のコホート３対象について７６．８４％であった。
図４８は、皮膚生検材料ＩＨＣ分析方法が活性の閾値を含まないことを示す。図４８Ａ：プラセボ又は本明細書に記載される方法で使用されるＩＬＴ７結合タンパク質（ＶＩＢ７７３４）で治療したコホート２対象の皮膚生検材料におけるＭｘＡのベースラインからの変化率。灰色の輪郭は、ＭｘＡの実質的な数字上の倍率増加がある皮膚生検試料を示している。しかしながら、全体的に見ると、コホート２対象の皮膚生検試料では、極めて低いレベルのＭｘＡの維持が観察された。図４８Ｂ：プラセボの複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴うコホート２対象の皮膚生検材料で実施したＩＨＣ。図４８Ｃ：５０ｍｇのＶＩＢ７７３４の複数回皮下投与（４週間毎に３用量）に伴うコホート２対象の皮膚生検材料で実施したＩＨＣ。
図４９は、コホート２対象の皮膚生検材料におけるベースラインｐＤＣ数／ＩＦＮ活性高値とＶＩＢ７７３４に対する応答との間の関係を示す。ＶＩＢ７７３４治療群では、５例中４例のレスポンダーの皮膚生検材料でベースラインｐＤＣ数高値及びＩＦＮ活性高値が観察された。ノンレスポンダーでは、皮膚生検試料のベースラインｐＤＣ又はＩＦＮ活性は低値であった。プラセボ群のコホート２対象は、ｐＤＣ又はＩＦＮ活性と応答との間に識別し得るような関係を示さなかった。このように、ＶＩＢ７７３４治療群のＣＬＡＳＩレスポンダーには、ベースライン時の皮膚における高値のｐＤＣ／ＩＦＮ活性及び血中ＩＦＮが大きく関連した。他方で、ＶＩＢ７７３４治療群のＣＬＡＳＩノンレスポンダーには、ベースライン時の皮膚における低値／中間値のｐＤＣ／ＩＦＮ活性が大きく関連した。
図６７は、コホート３対象の皮膚生検材料におけるベースラインｐＤＣ数高値とＶＩＢ７７３４に対する応答との間の関係を示す。ＶＩＢ７７３４は、コホート３対象の皮膚のｐＤＣレベルを減少させた（図６７Ａ）。
更に、ＶＩＢ７７３４治療のコホート３対象のＣＬＡＳＩレスポンダーには、ベースライン時の皮膚における中間値／高値のｐＤＣ／ＭｘＡレベル及び高値のＩＦＮが大きく関連したことが観察された（注記：コホート３のＶＩＢ７７３４治療対象の全てが、高値のベースライン血中ＩＦＮＧＳを有する）。ｐＤＣをＶＩＢ７７３４で枯渇させると、ＣＬＥ皮膚におけるＩ型ＩＦＮ活性の著明な減少が起こったことから、自己免疫組織のＩＦＮα産生におけるこれらの細胞の基本的な役割が実証される。

Claims (65)

  1. それを必要としている対象のＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）を減少させるための方法であって、前記方法が、前記対象に薬学的に有効な量の免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含み、ここで、正常対象の前記Ｉ型ＩＦＮＧＳと比べて前記対象の前記Ｉ型ＩＦＮＧＳが上昇しているときに、前記ＩＬＴ７結合タンパク質が前記対象に投与される、方法。
  2. 前記Ｉ型ＩＦＮＧＳが、前記対象から採取された検査生体試料で測定され、前記検査試料が、血液、喀痰、唾液、皮膚細胞、皮膚生検試料、腎細胞、肺細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、神経組織、甲状腺細胞、眼細胞、骨格筋細胞、軟骨、骨組織、及び培養細胞からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記検査生体試料が、血液、皮膚細胞又は皮膚生検試料である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記Ｉ型ＩＦＮＧＳが、前記検査生体試料中では、正常生体試料と比べて少なくとも約４倍に上昇している、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記Ｉ型ＩＦＮＧＳが、２種以上のＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）誘導性遺伝子の集合的発現レベルを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記２種以上のＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）誘導性遺伝子が、ＳＰＡＴＳ２Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＬＹ６Ｅ、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＰＬＳＣＲ１、ＲＳＡＤ２、ＲＴＰ４、ＳＩＧＬＥＣ１、及びＵＳＰ１８からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記Ｉ型ＩＦＮＧＳが、ＳＰＡＴＳ２Ｌ、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＬＹ６Ｅ、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＰＬＳＣＲ１、ＲＳＡＤ２、ＲＴＰ４、ＳＩＧＬＥＣ１、及びＵＳＰ１８の全ての集合的発現レベルを含む、請求項５に記載の方法。
  8. 前記Ｉ型ＩＦＮＧＳが、前記検査生体試料中の前記２種以上のＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）誘導性遺伝子のｍＲＮＡレベルをアッセイすることにより決定される、請求項５に記載の方法。
  9. 前記Ｉ型ＩＦＮＧＳが、前記検査生体試料中の２１種のＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）誘導性遺伝子のｍＲＮＡレベルをアッセイすることにより決定される、請求項７に記載の方法。
  10. 前記ＩＬＴ７結合タンパク質を投与すると、前記対象において形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）の減少が生じる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記ｐＤＣが、循環ｐＤＣである、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記ｐＤＣの前記減少が可逆的である、請求項１０又は１１に記載の方法。
  13. 前記Ｉ型ＩＦＮＧＳを減少させることにより、前記対象の自己免疫疾患が治療される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、シェーグレン症候群、炎症性筋炎、例えば、皮膚筋炎、封入体筋炎、若年性筋炎及び多発性筋炎など、全身性硬化症、糖尿病、橋本病、自己免疫性副腎不全、赤芽球ろう、多発性硬化症、リウマチ性心炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、慢性炎症、慢性リウマチ、白斑、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、セリアック病、急性及び慢性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、血管炎症、心筋梗塞、並びに１型インターフェロン症からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記自己免疫疾患が、ＳＬＥ又はＣＬＥである、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記自己免疫疾患が、シェーグレン症候群である、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記自己免疫疾患が、皮膚筋炎である、請求項１４に記載の方法。
  18. 前記自己免疫疾患が、多発性筋炎である、請求項１４に記載の方法。
  19. 前記自己免疫疾患が、全身性硬化症である、請求項１４に記載の方法。
  20. 前記自己免疫疾患が、化膿性汗腺炎である、請求項１４に記載の方法。
  21. 前記自己免疫疾患が、白斑である、請求項１４に記載の方法。
  22. 前記ＩＬＴ７結合タンパク質が、配列番号３、４、５、６、７、及び８のアミノ酸配列をそれぞれ含む、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＤＲ２、ＨＣＤＲ３並びに軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記ＩＬＴ７結合タンパク質が、配列番号１と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一の可変重鎖（ＶＨ）及び／又は配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一の可変軽鎖（ＶＬ）を含む抗体である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記ＩＬＴ７結合タンパク質が、配列番号１の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記抗体がアフコシル化されている、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記ＩＬＴ７結合タンパク質の前記薬学的に有効な量が、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記ＩＬＴ７結合タンパク質の前記薬学的に有効な量が、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇである、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記ＩＬＴ７結合タンパク質が皮下注射によって投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記ＩＬＴ７結合タンパク質を投与すると、前記ＩＬＴ７結合タンパク質の投与前の前記Ｉ型ＩＦＮＧＳと比較して、前記対象の前記Ｉ型ＩＦＮＧＳの少なくとも約５０％の減少につながる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記ＩＬＴ７結合タンパク質が、ｐＤＣに対する抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性を誘導する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記ＩＬＴ７結合タンパク質が、ｐＤＣからのＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）の放出を抑制する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記Ｉ型ＩＦＮが、ＩＦＮαである、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記ＩＬＴ７結合タンパク質がＩＬＴ７に特異的に結合する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記ＩＬＴ７がｐＤＣ上にある、請求項３３に記載の方法。
  35. 対象における活性化した形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）を特徴とする病態の治療の有効性をモニタする方法であって、
    （ａ）Ｉ型インターフェロン遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）のベースライン値を入手するために、前記対象から採取された生体試料中のＩ型ＩＦＮＧＳを測定するステップ；及び
    （ｂ）治療を施した後に前記対象から採取された生体試料中の前記Ｉ型ＩＦＮＧＳを測定するステップであって、前記治療が、免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、ステップ
    を含む、方法。
  36. それを必要としている対象の組織中の形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）を減少させる方法であって、前記対象に薬学的に有効な量の免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含む、方法。
  37. 前記組織が、皮膚細胞、皮膚生検試料、腎細胞、肺細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、神経組織、甲状腺細胞、眼細胞、骨格筋細胞、軟骨、骨組織、及び気道細胞からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記組織が皮膚細胞である、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記組織が皮膚生検試料である、請求項３７に記載の方法。
  40. ベースライン値と比較した前記組織中のｐＤＣの低下を生じさせる、請求項３６～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記ベースライン値と比較した前記組織中のｐＤＣの前記低下が、約１％～約９９％の範囲である、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記ベースライン値と比較した前記組織中のｐＤＣの前記低下が、少なくとも約５０％である、請求項４０又は４１に記載の方法。
  43. 前記ＩＬＴ７結合タンパク質が、配列番号３、４、５、６、７、及び８のアミノ酸配列をそれぞれ含む、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＤＲ２、ＨＣＤＲ３並びに軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体である、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. それを必要としている対象の自己免疫障害を治療する方法であって、前記方法が、前記対象に薬学的に有効な量の免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含み、前記ＩＬＴ７結合タンパク質の前記薬学的に有効な量が、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇである、方法。
  45. 前記ＩＬＴ７結合タンパク質の前記薬学的に有効な量が、約５０ｍｇである、請求項１～３４、又は４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記ＩＬＴ７結合タンパク質の前記薬学的に有効な量が、約１５０ｍｇである、請求項１～３４、又は４４のいずれか一項に記載の方法。
  47. それを必要としている対象の自己免疫障害を治療する方法であって、前記方法が、前記対象に薬学的に有効な量の免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含み、前記ＩＬＴ７結合タンパク質の前記薬学的に有効な量が、約５０ｍｇである、方法。
  48. それを必要としている対象の自己免疫障害を治療する方法であって、前記方法が、前記対象に薬学的に有効な量の免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含み、前記ＩＬＴ７結合タンパク質の前記薬学的に有効な量が、約１５０ｍｇである、方法。
  49. それを必要としている対象の組織中の形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）を減少させる方法であって、前記方法が、前記対象に薬学的に有効な量の免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含み、前記ＩＬＴ７結合タンパク質の前記薬学的に有効な量が、約５０ｍｇである、方法。
  50. それを必要としている対象の組織中の形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）を減少させる方法であって、前記方法が、前記対象に薬学的に有効な量の免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含み、前記ＩＬＴ７結合タンパク質の前記薬学的に有効な量が、約１５０ｍｇである、方法。
  51. 前記ベースライン値と比較した前記組織中のｐＤＣの前記低下が、約１％～約９９％の範囲である、請求項４９又は５０に記載の方法。
  52. 前記ベースライン値と比較した前記組織中のｐＤＣの前記低下が、少なくとも約５０％である、請求項４９又は５０に記載の方法。
  53. 前記対象が、前記ＩＬＴ７結合タンパク質の投与前に高値の血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベルを有する、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記対象が、前記ＩＬＴ７結合タンパク質の投与前に高値の組織生検材料中ｐＤＣレベルを有する、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、シェーグレン症候群、炎症性筋炎、例えば、皮膚筋炎、封入体筋炎、若年性筋炎及び多発性筋炎など、全身性硬化症、糖尿病、橋本病、自己免疫性副腎不全、赤芽球ろう、多発性硬化症、リウマチ性心炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、慢性炎症、慢性リウマチ、白斑、円形脱毛症、化膿性汗腺炎、セリアック病、急性及び慢性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、血管炎症、心筋梗塞、並びに１型インターフェロン症である、請求項４４～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記自己免疫疾患が、ＳＬＥである、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記自己免疫疾患が、ＣＬＥである、請求項５５に記載の方法。
  58. 前記自己免疫疾患が、ループスである、請求項４４～５４のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記対象が、円板状エリテマトーデス（ＤＬＥ）を有しない、請求項５６～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 患者をＩＬＴ７結合タンパク質による治療用に選択するための方法であって、
    （ｉ）前記患者のベースライン血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベルを決定すること、及び
    （ｉｉ）ベースライン血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベルが高値の患者を、前記ＩＬＴ７結合タンパク質による治療用に選択すること
    を含む、方法。
  61. それを必要としている対象の自己免疫障害を治療する方法であって、前記方法が、前記対象に薬学的に有効な量の免疫グロブリン様転写物７（ＩＬＴ７）結合タンパク質を投与することを含み、前記対象が、前記ＩＬＴ７結合タンパク質の投与前に高値の血中Ｉ型ＩＦＮＧＳレベルを有すると決定される、方法。
  62. 前記ＩＬＴ７結合タンパク質が、配列番号３、４、５、６、７、及び８のアミノ酸配列をそれぞれ含む、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＤＲ２、ＨＣＤＲ３並びに軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体である、請求項４４～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記ＩＬＴ７結合タンパク質が、配列番号１と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一の可変重鎖（ＶＨ）及び／又は配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一の可変軽鎖（ＶＬ）を含む抗体である、請求項４４～６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記ＩＬＴ７結合タンパク質が、配列番号１の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体である、請求項４４～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記抗体がアフコシル化されている、請求項６０～６４のいずれか一項に記載の方法。
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