JP2023504493A - 個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する組成物及び使用 - Google Patents

Abstract

【要約】本発明は、個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する組成物を開示し、該組成物は脾の機能を高めて気を補う成分と、除湿活血成分と、腸内細菌エネルギー源とを含む。前記脾の機能を高めて気を補う成分はオタネニンジン、オタネニンジン抽出物、アメリカニンジン、アメリカニンジン抽出物のうちの一種又は複数種を含み、前記除湿活血成分は除湿成分及び活血成分を含み、そのうち除湿成分はブクリョウ、ブクリョウ抽出物のうちの一種又は複数種の混合物を含み、前記活血成分はナットウキナーゼ、納豆、納豆抽出物のうちの一種又は複数種の混合物を含み、前記腸内細菌エネルギー源は水溶性食物繊維、非水溶性食物繊維又は両者の任意の組み合わせを含む。【選択図】なし

Description

本発明は薬物、健康食品又は食品組成物等の技術分野に関し、具体的には個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する組成物及び使用に関する。

ポスト抗生物質時代における医療の最先端として、ここ１０年の最も重要な科学技術成果の一つは、腸内細菌叢と人体との相利、片利、又は寄生の相関関係や、宿主人体の生理学的機能の恒常性維持に対する腸内細菌叢の重要な役割が明確に解明されたことである。代謝性、免疫性、および精神神経系疾患を含む現代の医療で治癒できない多くの疾患は、腸内細菌叢の不均衡と密接に関連している。

腸内細菌叢は宿主人体との共生関係を通して、その多様性で人体における物質及び機能の不足を補う。人体には２０,０００～２５,０００個ほどの遺伝子があるが、人体内外に共生する微生物には少なくとも３００万個以上の遺伝子がある。言い換えれば、人体自体が有する遺伝子は１％未満であるのに対して、人体の内表面及び外表面に生息する微生物の遺伝子が９９％以上を占める。腸内細菌叢はそのうち最大の集団であり、その膨大な遺伝子の種類は宿主人体に多方面の機能補助を提供する。人体の健康に対するその有用性は、以下のように簡単にまとめることができる。栄養を供給し、有害な外来病原体の侵襲を防御することに役立ち、免疫システムの成熟を促進してその正常な機能を維持し、様々な生理機能（精神、神経などの様々な生理活動を含む）の恒常性を維持するのを助ける、などである。これらの進歩は、代謝性、免疫機能性、及び精神神経系疾患についての医学における伝統的な知識を刷新し、腸内細菌叢の科学は研究レベルから治療応用段階に入りつつある（Ｓｃｈｉｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ２０１８）。

しかし残念なことに、人体と共生する腸内細菌叢の生態は急激に悪化している。第二次大戦の時期に発明された抗生物質をはじめとして、公衆衛生の進歩、農薬及び化学的医薬品の広範な応用、環境汚染、食事バランスの変化、帝王切開の普及は、腸内細菌の継承及び維持に危機をもたらしている。腸内細菌叢の多様性は、複数の劣勢菌の存在に現れる。しかし劣勢菌は競争においてしばしば不利な状態にあり、環境要因に対する耐性が低い。その機能の低下ひいては消失により、少数の優勢菌群の機能がより強くなり、腸内細菌叢はディスバイオシス（ｄｙｓｂｉｏｓｉｓ）状態に陥る。これに伴い、代謝性、免疫性、及び精神神経系疾患の発生率は数倍、さらには数十倍にも急速に増加する。例えば代謝異常の典型的な疾患であるＩＩ型糖尿病について、２０１７年には中国の患者数が１．１４億に達すると推定された（「中国成人の糖尿病流行と制御の現状」）。また自閉症は、本来非常に稀な疾患であるが、２０１９「中国自閉症教育リハビリテーション発展報告３」は、中国における患者が１０００万人を超えている可能性があることを示した。代謝性疾患は主にＩＩ型糖尿病、肥満、心血管疾患、脳血管疾患、脂質異常症、高血圧、高尿酸などを含む。免疫疾患は主に食物／薬物／異物アレルギー、湿疹、Ｉ型糖尿病、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、リウマチ、喘息、がんなどを含む。精神神経系疾患は主に自閉症、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病などを含む。これらの疾患は様々な系に関与しており、表面的には関連性がそれほどないように見えても、病理学的な共通の基礎として、いずれも腸内細菌叢の機能の不均衡と関連している可能性がある。ニューヨーク大学のマーティン・J・ブレイザー教授はその「失われてゆく、我々の内なる細菌」という本の中で、これらの疾患を現代流行病と称し、その流行原因はいずれも腸内細菌叢の不均衡に由来する可能性があるとした。

腸内細菌叢の特徴は個別化であり、健康的な微生物生態のパラメーターとなるのは多様性である。個別化とは、個人が保持する腸内菌種の特異性を指し、遺伝、文化及び環境等の背景因子に関連する。一般的には３歳前後で形成され、基本的に一生涯維持される。血縁関係が最も近い人（一卵性双生児）の間でも、同一性は５０％を下回ることが多く、そのため科学者は腸内細菌叢を指紋に例えている。この点は非常に重要であり、個別化腸内細菌叢という前提があってはじめて、腸内細菌叢の多様性を強化及び維持し、微生物生態の平衡を維持するという目的が達成される。

善玉菌、悪玉菌とは、ここ数十年にわたって流行している概念である。しかしこの概念は簡略され過ぎており、腸内細菌叢の機能を適切に示しておらず、誤解を与えるものでさえある。大部分の腸内細菌は両面性を有しており、一定の条件下で宿主に役立つが、別の条件下では、宿主人体を傷つけるからである。例えばヘリコバクター・ピロリは、胃潰瘍及び胃がんを引き起こす病原菌であるが、多くの研究データが示すところによると、ヘリコバクター・ピロリの消失は肥満、喘息、アレルギー、食道がん等の様々な疾患が発生する危険性を大幅に高める（Ｌｉ Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｒｅｚ－Ｐｅｒｅｚ，ＧＩ２０１８）。またクロストリジウム・ディフィシルは、通常は無害な常在菌であるが、腸内細菌叢の微生物生態が抗生物などにより平衡を失うと、クロストリジウム・ディフィシルの異常な増加により生じる偽膜性大腸炎は、致命的な疾患となる。アメリカでは、２０１１年だけでも偽膜性大腸炎と診断された２９,０００人が診断されてから３０日以内にこの病気で死亡した（アメリカ合衆国保健福祉省プレースリリース、２０１５．２．２５）。従って、有益菌及び有害菌という限定を越えて、特定の菌種が強過ぎたり弱過ぎたりすることなく、菌叢機能全体の平衡を調整することは、腸内菌叢の多様性を健全化し維持するためのキーポイントである。学術界はこの点に注目し始め、各種の腸内細菌の相互依存、相互抑制のメカニズムにより、調和の取れた微生物生態を維持し、それにより人体の健康を維持し、関連する慢性疾患を予防及び治療することを強調している（Ｃｈｏ ａｎｄ Ｂｌａｓｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ２０１２）。

プロバイオティクスを利用して腸内細菌叢の不均衡を改善することには、長い歴史がある。その有用性を否定するものではないが、個性化及び多様性の観点から見ると、プロバイオティクスには三つの課題点がある。第一に、プロバイオティクスは通過菌であり、複数の臨床試験はプロバイオティクスが腸管内に定着できないことを証明している（Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ ２０１６）。第二に、プロバイオティクスが提供する菌種類が限られており、多様性の要件を満たすことができない。第三に、通過菌として、プロバイオティクスは体内常在菌の競合対象である。プロバイオティクスは個別化された常在細菌叢の回復を阻害して、常在菌の平衡を破壊する危険因子となることができる（Ｓｕｅｚ Ｊ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ，２０１８）。

多くの腸内細菌は人間が消化吸収できない成分を発酵させて自身の栄養源とし、このような栄養源はプレバイオティクスと呼ばれる。プレバイオティクスは個人特有の腸内細菌に栄養を供給し、個別化された腸内細菌叢を整え且つ維持し、理論的にはプロバイオティクスより優れている。しかしながら、これまでの研究は一般的に、ある特定の有益菌の増加、または有害菌の減少に着目してきた。現在でも、腸内細菌叢の構造、機能の全体に対するプロバイオティクスの研究は欠如している（Ｓａｎｄｅｒｓ ＭＥ ｅｔ ａｌ． ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． ２０１９）。

本発明は漢方医学における後天の本（脾）を強化し、脾の機能を高めて気を補い、除湿活血する漢方薬と、複数の腸内細菌叢エネルギー源を配合することにより、腸内細菌叢の個別化及び多様性を整え且つ維持し、上記の課題を解決する。

検索調査によれば、類似の特許文献や論文文献は存在しない。調査した中国大陸及び台湾地域における関連特許文献は以下のとおりである。ＣＮ２０１５１００３６３００，ＣＮ２０１５１０３４４５９１，ＣＮ２０１５１０４１７９９７，ＣＮ２０１５１０４７１０７７，ＣＮ２０１６１０１８９９３６，ＣＮ２０１８１０７２２６９７，ＣＮ１０５５０５９９２Ａ，ＣＮ１０５５３２９０４Ａ，ＣＮ１０５５３５５８０Ａ，ＣＮ１０５６４１５２１Ａ，ＣＮ１０５６７００４７，ＣＮ１０５６８５８６８Ａ，ＣＮ１０５７０７６２８Ａ，ＣＮ１０５７４９０９９Ａ，ＣＮ１０５７９７００３Ａ，ＣＮ１０６０３６８５６Ａ，ＣＮ１０６９４３４２３Ａ，ＣＮ１０７１１５３６４Ａ，ＣＮ１０７４６８７１６Ａ，ＣＮ１０７４９５０４９Ａ，ＣＮ１０８１５９０９０Ａ，ＣＮ１０８１５９２０１Ａ，ＣＮ１０８６８５００５Ａ，ＣＮ１０８７９５８２３，ＣＮ１０９９８８７２５Ａ，ＴＷ２０１６４１０２１Ａ，ＴＷ２０１７２６１５２Ａ，ＴＷ２０１９１４４３２Ａ，ＣＮ２０１７１１０３３０７７，ＣＮ２０１８１０７１９７９８，ＣＮ１０５５９６４４５Ａ，ＣＮ１０５９６２０８６Ａ，ＣＮ１０５７７９３４３Ａ，ＣＮ１０５９６２０８６Ａ，ＣＮ１０５９６９６８０Ａ，ＴＷ２０１７０３７７８Ａ，ＴＷ２０１９１４５９６Ａ，ＣＮ１０８７４１０３６Ａ，ＣＮ１０６９４２７２４Ａ，ＣＮ１１０２１４８１６Ａ，ＣＮ１０８０７７９１２Ａ。

本発明は漢方医学における後天の本理論を利用して個別化腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持する介入方法と、このような介入方法に基づいて創造された個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する組成物、及び組成物から得られた薬物又は食品に関する。

本発明はまず腸内細菌叢の遺伝子解析技術によって、個別化腸内細菌叢の多様性に対するその有用性を証明する。ここ１０年の腸内細菌叢のハイスループット遺伝子解析技術の進歩は、分子レベルによる腸内細菌の遺伝子解析、機能遺伝子の占有率の濃縮予測、及び代謝経路の解析に技術的手段を提供している。群集の種構造は、１６Ｓ／ＩＴＳシーケンスによって正確に知ることができる。１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子は、原核生物のリボソーム小サブユニットをコードする遺伝子であり、細菌系統分類学の研究において最も一般的に使用され、最も有用なマーカーである。その遺伝子配列は９個の可変領域及び１０個の保存領域を含み、保存領域配列は種間の近縁関係を反映し、可変領域配列は種間の差異を反映する。該発明はｖ４可変領域に対して増幅及び配列決定を行うことにより、ＯＴＵｓ（Ｏｐｅｒａｔｉｏｎａｌ Ｔａｘｏｎｏｍｉｃ Ｕｎｉｔｓ）解析を行う。ＰＩＣＲＵＳｔは、１６ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列に基づいて微生物群集の機能を予測する最初に開発されたツールであり、既存の配列決定された微生物ゲノムの遺伝子機能の構成を分析した後、１６ｓ配列決定で得られた種の構成によって、サンプル中の機能遺伝子の構成を予測することができる。１６Ｓ ｒＤＮＡ配列に基づくＰＩＣＲＵＳｔ機能予測により、様々なレベル（１～３）の遺伝子予測および代謝経路予測を得る。

腸内細菌叢の遺伝子解析技術は長足の進歩を遂げているが、腸内細菌叢の全容をすべて説明することは不可能であり、腸内細菌叢に対する理解はいまだ氷山の一角に過ぎない。系統表現型レベルの解析と組み合わせることで、腸内細菌叢の遺伝子解析における細菌叢全体の機能理解に対する限界を補うことができる。該発明は、腸内細菌叢の多様性及び健康状態の総合指標としてブリストル・スケールを利用する。その根拠は、第一に、プロバイオティクスの命名者である、日本の理化学研究所の光岡知足教授が、その生涯にわたる研究における経験と成果から、大便の形状と臭いは、腸内細菌叢が健康であるかどうかの最も優れた指標であると指摘したことによる（光岡知足教授へのインタビューレポート，２０１５）。第二に、これまでに最大のヒト腸内細菌叢解析の一つが、ブリストル・スケールは、腸内細菌叢の多様性に反応する最も優れた総合的指標であることを発見したことである（Ｆａｌｏｎｙ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６）。

本発明は、該組成物の腸内細菌叢に対する改善作用により身体機能にもたらされる改善作用をさらに証明するために、関連疾患の実験室における代表的な検査指標について測定を行う。これらの指標は、脂質異常症に対する改善作用（血清総コレステロール、血清トリグリセリド、血清低比重リポタンパク質コレステロール、血清高比重リポタンパク質コレステロール）、血糖異常に対する改善作用（空腹時血糖、糖負荷試験）、高尿酸血症に対する改善作用（血清尿酸）、腎機能指標に対する改善作用（血清クレアチニン、推算糸球体濾過量）、及び肝機能指標に対する改善作用（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）を含む。

本発明の核心は、個々の菌種の増加又は減少に拘泥せず、有害菌及び有益菌の認識の限界を突破して、腸内細菌叢の全体的な機能平衡に着目し、個別化腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持するという目標を達成することである。本発明は分子、機能及び系統という三つのレベルから、組成物が腸内細菌叢、及び機能ゲノムに対して二方向の調節を行うことにより、個別化腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持する有用性を証明する。これらの作用は漢方医学が述べる人体における後天の本の強化を助けることができ、すなわち人体の発育、成長に寄与し、且つ成人後の生理系の恒常性を維持し、腸内細菌叢の不均衡に関連する疾患の予防、又は治療し、又は治療を補助する。関連疾患の実験室における代表的なデータを測定することにより、該発明組成物が個別化腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持することにより、関連疾患、特に代謝機能異常性疾患、免疫機能異常性疾患、皮膚疾患、精神神経系疾患に対して、予防及び治療作用を果たすことができることを第４レベルにおいて、すなわち疾患レベルから証明する。

本発明は以下の技術的解決手段によって実現される。新たな介入手段であって、漢方医学における後天の本を強化する理論を利用し、脾の機能を高めて気を補い、除湿活血する漢方薬を選択し、個別化された、多様性ある腸内細菌に必要なエネルギー源を複合的に配合し、有害菌及び有益菌の限界を突破して、腸内細菌叢の全体的な機能平衡及び多様性に着目し、腸内細菌叢の不均衡による疾患の予防、又は治療、又は治療を補助する。該組成物は腸内菌種、及び腸内細菌の予測される機能ゲノムに対して明確な二方向調節作用を示し、それは腸内細菌叢の構造及び多様性に対して良好な調節作用を有することを明らかにしている。同時に、該組成物はブリストル・スケールに対して優れた二方向調節作用を示し、系統表現型レベルから見ても、腸内細菌叢の構造及び多様性に対する該組成物の有効性を支持している。関連疾患の実験室における代表的なデータ測定により、該組成物が血糖、血中脂質、血清尿酸、腎機能、及び肝機能異常に対して良好な改善作用を有し、個別化腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持し、関連疾患に対する有用性があることをさらに証明する。要約すると、該発明は分子レベル、機能レベル、人体全体のレベル、及び代表的な疾患という４つのレベルから、該介入手段及び組成物が個別化腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持する有益な効果を備えることを証明する。

本発明は以下の技術的解決手段によって実現される。介入手段に基づく組成物および応用は以下のとおりである。その配合は、脾の機能を高めて気を補い、除湿活血する漢方薬と、複数種類の腸内細菌叢エネルギー源（水溶性及び非水溶性の食物繊維）を含む。全ての漢方薬又は漢方薬抽出物は、医薬会社又はメーカーから購入することができ、製品はいずれも国家品質基準に適合している。食物繊維は、いずれも国家食品グレードの基準に適合している。

本発明は、個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する組成物を提供し、該組成物を服用すると、人体の腸内細菌叢の機能を効果的に改善することができる。
個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する組成物であって、脾の機能を高めて気を補う成分と、除湿活血成分と、腸内細菌エネルギー源を含む。

好ましくは、前記脾の機能を高めて気を補う成分はオタネニンジン、オタネニンジン抽出物、アメリカニンジン、アメリカニンジン抽出物のうちの一種又は複数種を含むがこれらに限定されない。オタネニンジン、オタネニンジン抽出物、アメリカニンジン、アメリカニンジン抽出物は気を大量に補い、脾の機能を高めて肺の働きを助ける。前記オタネニンジンはオタネニンジン生薬、又は簡単な前処理を経た後のオタネニンジン中間生成物、又は破砕又は粉砕加工を経た後のオタネニンジン粉末又はオタネニンジン顆粒等を含む。アメリカニンジンはアメリカニンジン生薬、又は簡単な前処理を経た後のアメリカニンジン中間生成物、又は破砕又は粉砕加工を経た後のアメリカニンジン粉末又はアメリカニンジン顆粒等を含む。前記オタネニンジン抽出物は従来の抽出方法でオタネニンジンから抽出された初期抽出物又は簡単な前処理を経た後の抽出物等であり、主な活性成分はジンセノサイドであり、さらにニンジン多糖類、ポリペプチド類、アミノ酸類、揮発油類、無機元素等であり、通常の含有量は０．０００１～１０％程度である。前記アメリカニンジン抽出物は従来の抽出方法でアメリカニンジンから抽出された初期抽出物又は簡単な前処理を経た後の抽出物等であり、主な活性成分はジンセノサイドであり、さらに揮発油類、アミノ酸類、多糖類、フラボノイド類、無機元素等であり、通常の含有量は０．０００１～１０％程度である。前記オタネニンジン抽出物又はアメリカニンジン抽出物は従来の方法に従って自ら抽出してもよく、又は既存の市販品をそのまま用いてもよい。

好ましくは、前記除湿活血成分は除湿成分及び活血成分を含み、そのうち除湿成分はブクリョウ、ブクリョウ抽出物のうちの一種又は複数種の混合物を含むがこれらに限定されない。活血成分はナットウキナーゼ、納豆、納豆抽出物のうちの一種又は複数種の混合を含むがこれらに限定されない。前記ブクリョウはブクリョウ生薬、又は処理して得られたブクリョウ塊、ブクリョウブロック体又はブクリョウスライスのうちの一種又は複数種の組み合わせを含み、処理されたブクリョウ粉末又はブクリョウ顆粒等も含む。前記ブクリョウ抽出物は従来の抽出方法によってブクリョウから抽出された総抽出物、又はブクリョウ多糖等の分離後の抽出物であり、自ら抽出してもよく、又は市販品を用いてもよい。納豆キナーゼは既存の市販品をそのまま用いてもよく、納豆、納豆粉末、又は納豆抽出物でナットウキナーゼを代替してもよい。最終的に必要とされる納豆、納豆粉末、納豆抽出物の用量は、摂取が必要な活性単位に基づき決定することができる。該解決手段において、ナットウキナーゼは、直接および間接的な経路の両方によって血栓を溶解する。それは血管内皮細胞を刺激して組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ－ＰＡ）を生成することができ、ｔ－ＰＡはプラスミノーゲンをプラスミンに活性化し、フィブリンを溶解させて、血栓を直接溶解する。同時に体内のプロウロキナーゼをウロキナーゼに活性化し、ウロキナーゼはｔ－ＰＡと共にプラスミノーゲンを活性化し、血栓を間接的に溶解する。
好ましくは、前記腸内細菌エネルギー源は水溶性食物繊維、非水溶性食物繊維又は両者の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない。

前記水溶性食物繊維はコンニャク粉、グルコマンナン、ラミナラン、ペクチン、アルギン酸、デキストラン、グアーガム、イヌリン、チンピのうちの一種又は複数種、又は上記の成分を含有する食材又は薬材のうちの一種又は複数種を含むがこれらに限定されない。例えばチンピをペクチンの代替又は補充として選択することができる。

好ましくは、前記非水溶性食物繊維はセルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヘミセルロース（ｈｅｍｉｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、リグノセルロース（Ｍｅｔｈｙｌ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）のうちの一種又は複数種を含む。セルロースは、植物の細胞壁に含まれるグルコースが直線状に結合した高分子多糖である。各セルロース分子は一つに集合（結晶化）してミクロフィブリルを形成し、その特徴は、隣接するミクロフィブリルは同じ方向にあり強固な結合束を形成し、非水溶性であることである。ヘミセルロースは、植物の細胞壁に含まれる、セルロース以外の非水溶性の多糖類の総称である。その特徴として、様々な糖（キシロース、マンノース、グルコース、アラビノース等）が不規則に結合したヘテロポリマーである。リグノセルロースは天然木材を加工して得られる有機綿状繊維物質である。例えば一般的な非水溶性食物繊維はレイシ、黒キクラゲ、白キクラゲ、シイタケ、チョレイ、ヤマブシタケ、テンマ、ソウオウ、ブクリョウ、プシリウム種皮（Ｐｓｙｌｌｉｕｍ ｓｅｅｄ ｈｕｓｋ）等を含むがこれらに限定されず、これらはいずれも良質なヘミセルロース及びセルロースを含有する代表的な食品又は漢方薬である。これらの材料は、市場または薬店でいずれも入手可能である。

好ましくは、さらにラカンカ、ラカンカ抽出物、キョウニン、キョウニン抽出物、シソシ、シソシ抽出物のうちの一種又は複数種を含む。ラカンカは脾と大腸の経に薬を到達させるだけでなく、天然の健康甘味料とすることができ、組成物中で同時に口当たりを改善する作用を果たす。組成物には、さらにキョウニン、キョウニン抽出物、シソシ、シソシ抽出物を加えることもできる。キョウニンは食物繊維の含有量が１０％を超え、豊富に含有する不飽和脂肪酸は整腸作用を有する。シソシは、不飽和脂肪酸（＞５０％）および必須アミノ酸を豊富に含む。すなわち腸内細菌叢にエネルギー基質を供給することができ、腸を整えて便通を促す作用も有する。

上記成分のうち、ある成分は二種類又はそれ以上の効能を兼ねる可能性があり、例えばブクリョウ又はブクリョウ抽出物は、脾の機能を高めて除湿する作用を有して該組成物の臣薬に属し、同時に９０％以上の非水溶性食物繊維を含有しているため、補佐する役割も兼ねる。例えばプシリウム種皮については、該成分は水溶性食物繊維を含むだけでなく、非水溶性食物繊維も豊富であるため、可溶性食物繊維と非水溶性食物繊維の効能を兼ね備えている。

好ましい解決手段として、前記脾の機能を高めて気を補う成分はオタネニンジン、オタネニンジン抽出物、アメリカニンジン、アメリカニンジン抽出物のうちの一種又は複数種である。前記除湿活血成分は除湿成分及び活血成分を含み、そのうち除湿成分はブクリョウ、ブクリョウ抽出物のうちの一種又は複数種の混合物を含むがこれらに限定されない。活血成分はナットウキナーゼ、納豆、納豆抽出物のうちの一種又は複数種の混合を含むがこれらに限定されず、１日量の主な成分は以下のとおりである。

表１

前記ナットウキナーゼの添加量は、それが必要とする活性単位に基づいて直接換算して得られる。前記納豆、納豆抽出物の添加量はその中に含まれるナットウキナーゼの酵素活性の単位に基づき計算する。
本発明において、１日量は１回または２回以上に分けて服用することができる。
より好ましい解決手段として、１日量の主な成分は以下のとおりである。

表2

前記ナットウキナーゼの添加量は、それが必要とする活性単位に基づいて直接換算して得られる。前記納豆、納豆抽出物の添加量はその中に含まれるナットウキナーゼの酵素活性度に基づき計算する。

好ましい解決手段として、さらにラカンカ０．１～３ｇ（さらに好ましくは０．３～１．５ｇ）又はラカンカ抽出物０．００１～０．５ｇ（さらに好ましくは０．００１～０．２ｇである）を含む。又はキョウニン（０．２５～１ｇ）及び／又はシソシ０．２５～１ｇを同時に又は単独で含む。該解決手段は便秘の人に対する治療又は緩和作用を有する。

上記組成において、除湿成分としてブクリョウを選択する場合、必要な添加量はブクリョウ生薬０．１～５ｇである。ブクリョウ抽出物を選択する場合、０．００１～２ｇのブクリョウ抽出物を加える必要がある。

前記水溶性食物繊維、非水溶性食物繊維はそれぞれ単独でさらに好ましくは、水溶性食物繊維は配合総量の２０％～６０％を占め、非水溶性食物繊維は配合総量の２０％～６０％を占める。１日量で計算すると、水溶性食物繊維、非水溶性食物繊維の総添加量は１～１０ｇである。

具体的な好ましい解決手段として、１日量で計算し、脾の機能を高めて気を補う成分は０．１～１．２ｇのオタネニンジン又は／及びアメリカニンジンを選択することができ、又は０．００５～０．０５ｇのオタネニンジン抽出物又は／及びアメリカニンジン抽出物を選択することができ、又は上記二種類の解決手段の配合である。

具体的な好ましい解決手段として、１日量で計算し、除湿成分は０．２～４ｇのブクリョウ又は０．００１～２ｇのブクリョウ抽出物を選択することができ、活血成分は５００～４０００Ｆｕのナットウキナーゼ又は１０～１００ｇの新鮮な納豆を選択することができ、さらに好ましくは１０～５０ｇ、又は５～５０ｇの乾燥納豆粉末、又は納豆粗抽出物である。ブクリョウ又は／及びブクリョウ抽出物は臣薬として脾の機能を高めて気を補う成分に対して補助的な作用を果たすだけでなく、同時に非水溶性食物繊維として、補佐する役割も有する。
具体的な好ましい解決手段として、１日量で計算し、前記組成物は以下の成分を含む。
オタネニンジン又はアメリカニンジンのうちの一種又は複数種の混合物０．１～１ｇ
ブクリョウ ０．５～４ｇ
納豆キナーゼ ５００～４０００Ｆｕ
グアーガム ０．０５～０．４ｇ
アルギン酸 ０．０５～０．４ｇ
ラミナラン ０．０５～０．４ｇ
チンピ ０．０５～０．４ｇ
グルコマンナン ０．１～０．８ｇ
プシリウム種皮 ０．２５～２ｇ
ラカンカ０．３５～１．４ｇ。
具体的な好ましい解決手段として、１日量で計算し、前記組成物は以下の成分を含む。
オタネニンジン抽出物又はアメリカニンジン抽出物のうちの一種又は二種の混合物 ０．０１～０．０４ｇ
ブクリョウ ０．５～４ｇ
ナットウキナーゼ ５００～４０００Ｆｕ
グアーガム ０．０５～０．４ｇ
アルギン酸 ０．０５～０．４ｇ
ラミナラン ０．０５～０．４ｇ
チンピ ０．０５～０．４ｇ
グルコマンナン ０．１～０．８ｇ
プシリウム種皮 ０．２５～２ｇ
ラカンカ０．３５～１．４ｇ。

本発明は同時に上記いずれかの技術的解決手段に記載の組成物の、個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する薬物、食品又は健康食品の製造における応用を提供する。

本発明は同時に上記いずれかの技術的解決手段に記載の組成物の、腸内細菌叢の不均衡に関連する疾患の予防、又は治療、又は治療補助における応用を提供する。

本発明は漢方医学における後天の本理論を利用して個別化腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持する介入方法を提供し、この解決手段は漢方医学の脾の機能を高め除湿活血する漢方薬を応用し、複合型腸内細菌エネルギー源を配合し、腸内細菌叢機能に対する二方向の調節により、個別化腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持する。

好ましくは、前記薬物は腸内細菌叢の不均衡に関連する疾患の予防、又は治療、又は治療を補助する薬物である。前記食品又は健康食品は腸内細菌叢の不均衡を改善する機能を有する健康食品又は食品である。

本発明は同時に、上記いずれかの技術的解決手段に記載の組成物の、個別化腸内細菌叢の多様性を整えるための応用に用いられることを開示する。例えば、医薬、食品又は健康食品の形態として、個別化腸内細菌叢の多様性を整えるための応用に用いることができる。さらに、本発明は腸内細菌叢の不均衡に関連する疾患の予防、又は治療、又は治療補助における応用を提供する。
好ましくは、前記腸内細菌叢の不均衡は腸内細菌叢の種類及び機能の多様性の低下を含む。

好ましくは、優勢な腸内細菌叢の種類及び機能ゲノムが相対的に強く、劣勢の腸内細菌叢の種類及び機能ゲノムが相対的に弱いことを含むがそれらに限定されない。

好ましくは、前記腸内細菌叢の不均衡に関連する疾患は腸内細菌叢の不均衡に関連する代謝性疾患、免疫疾患、皮膚系疾患、精神神経系疾患、消化器系疾患、及び性ホルモン低下関連疾患のうちの一種又は複数種を含む。
好ましくは、前記代謝機能異常性疾患は境界型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、心血管疾患、脳血管疾患、脂質異常症、高血圧、高尿酸、腎機能障害を含む。

前記高尿酸により引き起こされる疾患は主に痛風、高尿酸により引き起こされる急性／慢性関節炎、尿酸由来腎結石、尿酸により引き起こされる急性又は慢性腎機能異常性疾患を含むがこれらに限定されない。

好ましくは、前記免疫疾患は食物／薬物／異物アレルギー、湿疹、Ｉ型糖尿病、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、リウマチ、慢性疲労症候群、喘息、がんを含む。
好ましくは、前記皮膚系疾患は腸内細菌叢の不均衡に関連するアトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、ざ瘡、肌荒れ、皮膚老化を含む。
好ましくは、前記精神神経系疾患はうつ病、双極性障害、自閉症、統合失調症、筋線維痛症、不眠症、パーキンソン病、アルツハイマー病を含む。
好ましくは、前記消化器系疾患は便秘、下痢、脂肪肝、肝硬変を含む。

好ましくは、前記性ホルモン低下関連疾患は小児及び青少年の一次及び二次性徴発育遅延、女性の生理周期及び妊娠期の関連異常及び疾患、閉経後の女性のエストロゲン欠乏による骨粗鬆症、男女の性機能低下、及び更年期障害を含む。

好ましくは、前記薬物は外因性有毒物質に対する体の生分解機能を向上させることができる。外因性有毒物質は、農薬、除草剤、食品添加物、プラスチック残留物、ゴム残留物、環境汚染物質、重金属、および他の有害化学物質を含む。

具体的に好ましくは、前記外因性有毒物質はハロゲン化安息香酸、ハロゲン化シクロヘキサン、ハロゲン化ベンゼン、カプロラクタム、２－クロロ－４－エチルアミノ－６－イソプロピルアミノ－１、３、５－トリアジン、ジオキシン、アミノ安息香酸エチル、キシレンのうちの一種又は複数種を含む。

本発明は該組成物が優勢菌及びその機能ゲノムを抑制し、劣勢菌及びその機能ゲノムを増強し、体の表現型を中間型に収束させ、腸内細菌叢に対して良好な二方向調節様作用を有することを証明する。組成物は、個別化腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持し、代謝性、免疫機能性、及び精神神経系などの腸内細菌叢の不均衡に関連する疾患を予防又は治療する役割を果たすことができる。

図１はブリストル・スケール（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｓｔｏｏｌ Ｃｈａｒｔ）である。 図２ａは各細菌門の相対存在量の増加と服用前の相対存在量との負の相関関係である（左図は服用１４日後の結果図であり、右図は服用３０日後の結果図である）。 図２ｂは各細菌網の相対存在量の増加と服用前の相対存在量との負の相関関係である（左図は服用１４日後の結果図であり、右図は服用３０日後の結果図である）。 図２ｃは各細菌目の相対存在量の増加と服用前の相対存在量との負の相関関係である（左図は服用１４日後の結果図であり、右図は服用３０日後の結果図である）。 図２ｄは各細菌科の相対存在量の増加と服用前の相対存在量との負の相関関係である（左図は服用１４日後の結果図であり、右図は服用３０日後の結果図である）。 図３は実施例が提供する解決手段の最優勢菌門であるファーミキューテス門の相対存在量に対する抑制作用の結果図である（左図は服用１４日後の結果図であり、右図は服用３０日後の結果図である）。 図４は実施例が提供する解決手段が二番目の優勢菌門であるバクテロイデス門の相対存在量を顕著に向上させた結果図である（左図は服用１４日後の結果図であり、右図は服用３０日後の結果図である）。 図５は実施例が提供する解決手段が三番目の優勢菌門であるプロテオバクテリア門の相対存在量を顕著に向上させた結果図である（左図は服用１４日後の結果図であり、右図は服用３０日後の結果図である）。 図６は実施例が提供する解決手段を１４日間服用した後の、劣勢菌門の相対存在量に対する影響の結果図である。 図７は実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、劣勢菌門の相対存在量に対する影響の結果図である。 図８は実施例が提供する解決手段を１４日間服用した後の、ファーミキューテス門／バクテロイデス門の比率に対する影響の結果図である。 図９ａ～図９ｃはそれぞれ実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、ラクノスピラ科細菌、パラバクテロイデス ディスタソニス、バクテロイデスの相対存在量に対する影響の結果図である。 図１０は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、全予測代謝経路（計２１３）の変化と投与前の相対存在量との相関分析結果図である。 図１１は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、細胞プロセスに関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図１２は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、転写に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図１３ａは実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、細胞膜輸送に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図１３ｂは実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、電子伝達キャリアに関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図１３ｃは実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、無機イオン輸送に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図１３ｄは実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、イオンチャネルに関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図１４は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、細胞の再生及び修復に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図１５は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、細胞の増殖と死亡に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図１６は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、アポトーシスに関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図１７は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、ユビキチン系関連ゲノムの相対存在量の変化である。 図１８は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、グリカンの生合成と代謝に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図１９は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、生体異物分解関連ゲノムの相対存在量の変化である。 図２０ａと図２０ｂはそれぞれ実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、薬物代謝シトクロムＣｙｐ４５０及び生体異物代謝シトクロムＣｙｐ４５０の相対存在量の変化である。 図２１ａは実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、テルペノイド及びポリケチド化合物の生合成に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図２１ｂは実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、ＩＩ型ポリケチド化合物生合成関連ゲノムの相対存在量の変化である。 図２２は実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、補酵素及びビタミンの生合成に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図２３ａは実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、ビタミンｂ１及びｂ２の合成に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図２３ｂは実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、ビタミンｂ６及び葉酸の合成に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図２３ｃは実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、ビタミンｂ１２の合成に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図２４は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、リポ酸の代謝に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図２５は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、炭水化物の代謝に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図２６ａは実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、脂質の代謝に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図２６ｂは実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、胆汁の分泌に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図２７は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、α－リノレン酸の代謝に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図２８は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、アミノ酸の代謝に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図２９は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、トリプトファンに関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図３０の左図は実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、セロトニンの生合成に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図３０の右図は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、相対的に合成能が低い集団におけるセロトニンの生合成に関連するゲノムの相対存在量の変化である 図３１は実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、リシンの生合成及び代謝に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図３２は実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、酢酸、プロピオン酸、酪酸の生合成に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図３３ａは実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、内分泌系に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図３３ｂは実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、ステロイドホルモンの生合成及び代謝に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図３４ａは実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、リポ多糖の合成に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図３４ｂは実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、リポ多糖生合成タンパク質に関連するゲノムの相対存在量の変化である。 図３５は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、パントエア属腸内細菌の相対存在量の変化である。 図３６は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、ＲＩＧ－Ｉ様受容体シグナル伝達関連ゲノムの相対存在量の変化である。 図３７は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、ブリストル・スケールの指数変化である。 図３８は実施例が提供する解決手段を１４日間／３０日間服用した後の、修正クリーブランドクリニック便秘スコアによる指数の変化である。 図３９ａは実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、血清総コレステロールの服用前後の変化である。 図３９ｂは実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、血清低比重リポタンパク質コレステロールの服用前後の変化である。 図３９ｃは実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、血清高比重リポタンパク質コレステロールの服用前後の変化である。 図４０は実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、血清トリグリセリドの服用前後の変化である。 図４１は実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、空腹時血糖の服用前後の変化である。 図４２は実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、経口ブドウ糖負荷試験の改善効果である。 図４３は実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、血清尿酸の服用前後の変化である。 図４４は実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、血清尿酸の服用前後の変化である。 図４５は実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、血清クレアチニンの服用前の濃度と服薬後の変化率の相関関係である。 図４６は実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、血清クレアチニンが著しく低い治験ボランティアの服用前後の変化である。 図４７は実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、推算糸球体濾過量の服薬前後の改善である。 図４８は実施例が提供する解決手段を３０日間服用した後の、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ及びグルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼの服薬前後の改善である。

実施例１～実施例７における組成物の説明は以下のとおりである。組成物はオタネニンジンを君薬として選択する。オタネニンジンは、甘味か、わずかに苦味であり、性質は温性、平性である。脾、肺、心に帰経する。気を大量に補い、脾の機能を高めて肺の働きを助け、のどの渇きを取り、精神を安定させる。組成物はオタネニンジンを脾の機能を高めて気を補う代表薬として選択し、それは脾の運化に作用し、後天の本を助け、脾気を整えて気血が巡り、活力を満たす。脾気が弱ると、運化機能が働かず、湿邪が停滞し血流が滞る。脾は喜燥悪湿であり、寒湿で機能が低下すると、運化に異常をきたす。ブクリョウは、甘味か、淡味であり、性質は平性である。心、肺、脾、腎に帰経し、利尿作用があり、脾の機能を高めて、精神を安定させる。組成物はブクリョウを脾の機能を高め除湿する代表薬として選択し、それは該組成物の臣薬である。ナットウキナーゼは、大豆の発酵過程において納豆菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓｌ ｎａｔｔｏ）により生成されるセリンプロテアーゼであり、日本の須貝洋行博士により発見され命名された。ナットウキナーゼは、直接および間接的な経路の両方によって血栓を溶解する。それは血管内皮細胞を刺激して組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ－ＰＡ）を生成することができ、ｔ－ＰＡはプラスミノーゲンをプラスミンに活性化し、フィブリンを溶解させて、血栓を直接溶解する。同時に体内のプロウロキナーゼをウロキナーゼに活性化し、ウロキナーゼはｔ－ＰＡと共にプラスミノーゲンを活性化し、血栓を間接的に溶解する。従ってその血栓溶解酵素活性はプラスミンの約４倍である。組成物はナットウキナーゼを血流改善の代表薬として選択し、それは該処方におけるもう一つの臣薬である。組成物は複数種類の腸内細菌エネルギー源を組み合わせる。基本的には植物の異なる主な構造に由来するペクチン、グルコマンナン、アルギン酸及びグアーガムを含む水溶性食物繊維を含む。ペクチンは、果物に豊富に含まれる水溶性食物繊維であり、カルボキシル基を有するガラクツロン酸と、カルボキシル基がメチルエステル化されたガラクツロン酸メチルエステルとが直鎖状に連結している。該組成物は複数種類のペクチンを豊富に含むチンピ（総ペクチン約３３％）（川端晶子ら、栄養学雑誌、１９７４）を選択し、同時にチンピは温性で、肺、脾に帰経し、気を整えて脾の機能を高め、燥湿化痰作用を有する。グルコマンナンは、コンニャク類植物に豊富に含まれる水溶性食物繊維である。主にグルコースおよびそのジアステレオマーからなり、β（１－４）結合で主鎖を形成し、一部はβ（１－３）結合またはβ（１－６）結合で側鎖を形成する。アルギン酸は褐藻に含まれる水溶性食物繊維で、線状高分子であり、β－Ｄ－マンヌロン酸（Ｍ）とＣ－５エピマーα－Ｌ－グルロン酸（Ｇ）（いずれもカルボキシル基を有する単糖）（１－４）の２種類に分けられる。ラミナラン（Ｌａｍｉｎａｒｉｎ）は海藻多糖、褐藻デンプンとも呼ばれ、主にアルギン、海藻多糖、フコイダン等の成分を有し、β（１－３）－グルカンといくつかのβ（１－６）－グリコシド結合がつながって構成され、中性グルカンである。グアーガムは、バキスタン及びインドで栽培される一年生マメ科植物の種子から誘導された水溶性食物繊維であり、繰り返し単位で構成された多糖であり、主鎖はマンノースで構成され、側鎖はガラクトースで構成される。プシリウム種皮は約９０％の食物繊維を含み、不溶性と水溶性の食物繊維の混合物である。それに含まれるヘテロ多糖キシランは約１８％であり、水溶性食物繊維に属する。以上の複合種類の水溶性食物繊維は、異なる種類の腸内細菌のために、それぞれが必要なエネルギー基質を提供する。非水溶性食物繊維は主にセルロース、ヘミセルロース、及びリグノセルロースを含む。ブクリョウは、サルノコシカケ科Ｐｏｒｉａ ｃｏｃｏｓ（Ｓｃｈｗ．）Ｗｏｌｆの乾燥菌核であり、脾の機能を高めて除湿する作用を有し該組成物の臣薬に属し、同時に９０％以上の非水溶性食物繊維を含有しているため、補佐する役割も兼ねる。プシリウム種皮は約７２％の非水溶性食物繊維を含む。非水溶性食物繊維はわずかな腸内細菌にエネルギー基質を提供できるが、より重要なこととして便の水分を数倍から数百倍増加させて、便の体積を増加させ、排便を助けることである。以上の水溶性及び非水溶性食物繊維は該組成物の佐薬を構成する。ラカンカは、脾と大腸の経に薬を到達させ、使薬となる。それに含まれるモグロシド（Ｍｏｇｍｓｉｄｅ）は、ショ糖より３００倍甘く、カロリーがなく、甘味度が高く、甘味が純粋で、安全性が高い等の特徴を有し、現在最も優れた天然健康甘味料の一つであり、組成物中で同時に口当たりを改善する作用を果たす。

実施例１：組成物１
表３

上記各成分を粉砕し、篩にかけ、均一に混合した後、本発明に記載の組成物１の単位用量（すなわち下記の「１包」の用量）が得られる。該組成物は、腸内細菌叢の種類及び機能に対して二方向調節作用を果たし、個別化腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持することができる。健康維持に対して、及び慢性疾患、特に代謝性疾患、免疫疾患、及び精神神経系疾患など今のところ治療が難しい疾患に対して治療又は予防する役割を果たす。毎回１包を、毎日１回又は２回お湯に溶かして服用する。

実施例２：組成物２
表４

本実施例の配合は初期用量として処方することができ、又は組成物１を使用した後に持続的な腹部膨満、又は腹痛等を伴う不適応者に処方してもよい。該組成物は、腸内細菌叢の種類及び機能に対して二方向調節作用を果たし、個別化腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持することができる。健康維持に対して、及び慢性疾患、特に代謝性疾患、免疫疾患、及び精神神経系疾患など今のところ治療が難しい疾患に対して治療又は予防する役割を果たす。毎回１包（すなわち上記対応表に示す成分および含有量）を、毎日１回又は２回お湯に溶かして服用する。

実施例３：組成物３
表５

本実施例における配合は実施例１の組成物１を服用した後、大便のブリストル・スケールの中間型（第４タイプ）への改善が明らかではない人、又は改善が遅い人に適している。上記各成分を粉砕し、篩にかけ、均一に混合した後、本発明に記載の組成物の３単位用量を得る。該組成物は、腸内細菌叢の種類及び機能に対して二方向調節作用を果たし、個別化腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持することができる。健康維持に対して、及び慢性疾患、特に代謝性疾患、免疫疾患、及び精神神経系疾患など今のところ治療が難しい疾患に対して治療又は予防する役割を果たす。毎回１包を、毎日１回から２回お湯に溶かして服用する。

実施例４：組成物４
本実施例において、オタネニンジン総抽出物は市販のオタネニンジン抽出物又はオタネニンジン初期抽出物をそのまま用いることができる。
表６

上記各成分を粉砕し、篩にかけ、均一に混合した後、本発明に記載の組成物４の単位用量が得られる。組成物１の代替とすることができる。該組成物は、腸内細菌叢の種類及び機能に対して二方向調節作用を果たし、個別化腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持することができる。健康維持に対して、及び慢性疾患、特に代謝性疾患、免疫疾患、及び精神神経系疾患など今のところ治療が難しい疾患に対して治療又は予防する役割を果たす。毎回１包を、毎日１回又は２回お湯に溶かして服用する。

実施例５：組成物５
表７

本実施例が提供する配合は初期用量として処方することができ、又は実施例１が提供する組成物１又は実施例４が提供する組成物４を使用した後に、持続的な腹部膨満、又は腹痛等を伴う不適応者に処方することができる。実施例２が提供する組成物２の代替とすることができる。該組成物は、腸内細菌叢の種類及び機能に対して二方向調節作用を果たし、個別化腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持することができる。健康維持に対して、及び慢性疾患、特に代謝性疾患、免疫疾患、及び精神神経系疾患など今のところ治療が難しい疾患に対して治療又は予防する役割を果たす。毎回１包を、毎日１回又は２回お湯に溶かして服用する。

実施例６：組成物６
表８

実施例１が提供する組成物１又は実施例４が提供する組成物４を服用した後、大便のブリストル・スケールの中間型（第４タイプ）への改善が明らかではない人、又は改善が遅い人に適している。実施例３が提供する組成物３の代替とすることができる。上記各成分を粉砕し、篩にかけ、均一に混合した後、本発明に記載の組成物６の単位用量が得られる。該組成物は、腸内細菌叢の種類及び機能に対して二方向調節作用を果たし、個別化腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持することができる。健康維持に対して、及び慢性疾患、特に代謝性疾患、免疫疾患、及び精神神経系疾患など今のところ治療が難しい疾患に対して治療又は予防する役割を果たす。毎回１包を、毎日１回から２回お湯に溶かして服用する。

実施例７：組成物７
組成物の説明は以下のとおりである。組成物１～６に、キョウニン（０．２５～１ｇ）及びシソシ（０．２５～１ｇ）を加えて佐薬とする。腸内細菌叢の不均衡に漢方医による腸燥便秘の診断が伴う人に適する。漢方医の診断に基づいて、柔軟に使用する。キョウニンは食物繊維の含有量が１０％を超え、豊富に含まれる不飽和脂肪酸は整腸作用を有する。シソシは、不飽和脂肪酸（＞５０％）および必須アミノ酸を豊富に含む。すなわち腸内細菌叢にエネルギー基質を供給することができ、腸燥便秘に対して腸を整えて便通を促す作用も有する。

上記各成分を粉砕し、篩にかけ、均一に混合した後、本発明に記載の組成物７の単位用量が得られる。便秘を伴う人に適する。該組成物は、腸内細菌叢の種類及び機能に対して二方向調節作用を果たし、個別化腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持することができる。健康維持に対して、及び慢性疾患、特に代謝性疾患、免疫疾患、及び精神神経系疾患など今のところ治療が難しい疾患に対して治療又は予防する役割を果たす。毎回１包を、毎日１回又は２回お湯に溶かして服用する。

ここで、脾の機能を高めて気を補う成分はオタネニンジン及び／又はアメリカニンジンの生薬又は抽出物を含むがこれらに限定されない。
ここで、除湿成分はブクリョウの生薬又は抽出物を含むがこれらに限定されない。
ここで、活血成分はナットウキナーゼ、納豆の生薬又は抽出物を含むがこれらに限定されない。

ここで、水溶性食物繊維はグルコマンナン、ペクチン、アルギン酸、β－グルカン、イヌリンのうちの一種又は複数種を含むがこれらに限定されない。もちろん、これらの成分を抽出できる食材または薬材などを選択してもよい。
ここで、非水溶性食物繊維はセルロース、ヘミセルロース、リグノセルロースのうちの一種又は複数種を含むがこれらに限定されない。

組成物の１日量について、そのうち水溶性食物繊維、非水溶性食物繊維を組成物の総重量パーセントで計算し、オタネニンジン及びアメリカニンジンの生薬０．０１～２ｇ、又はオタネニンジン及びアメリカニンジンの抽出物０．００１～０．２ｇであり、ブクリョウ生薬０．１～５ｇ、又はブクリョウ抽出物０．００１～２ｇであり、納豆粉末１０～５０ｇ、又はナットウキナーゼ５００～４０００Ｆｕであり、水溶性食物繊維は配合総量の１０％～７０％を占め、非水溶性食物繊維は配合総量の１０％～７０％を占め、ラカンカ生薬０．１～３ｇ、又はラカンカ抽出物０．００１～０．２ｇである。

本発明は以下の技術的解決手段によって実現される。分子（腸内菌種遺伝子解析）、機能（機能ゲノム解析）、系統表現型（ブリストル・スケール）、及び脂質（総コレステロール、トリグリセリド、低比重コレステロール、高比重コレステロール）、血糖（空腹時血糖、経口ブドウ糖負荷試験）、血清尿酸、腎機能指標（血清クレアチニン、推算糸球体濾過量）、及び肝機能指標（グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）を含む実験室におけるいくつかの代表的な検出指標により、四つのレベルで本発明の技術的解決手段を証明し、その組成物は腸内細菌叢に対する二方向調節作用により、個別化された腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持し、腸内細菌叢の機能不均衡に関連する様々な疾患を予防又は治療する役割を果たす。

分子レベル解析は、ＯＴＵクラスタリングおよび種推定によって行った。（ＯＴＵ）分析はＶｓｅａｒｃｈｖ２．４．４を使用し、重複排除配列（－－ｄｅｒｅｐ＿ｆｕｌｌｌｅｎｇｔｈ）、クラスタリング（－－ｃｌｕｓｔｅｒ＿ｆａｓｔ、－ｉｄ ０．９７）、キメラ除去（－ｕｃｈｉｍｅ＿ｒｅｆ）（Ｒｏｇｎｅｓ２０１６）を経て、デフォルトでは９７％の類似度で配列をＯＴＵｓにクラスタリングする。デフォルトパラメータを用いてＯＴＵの代表配列を選択し、ＶＳＥＡＲＣＨによりＳＩＬＶＡ１２８データベース（Ｑｕａｓｔｅｔ ａｌ．２０１３）に基づいて代表配列に対して種推定を行い、ＯＴＵリストを生成し、ｐｈｙｌｕｍ（門）、ｃｌａｓｓ（綱）、ｏｒｄｅｒ（目）、ｆａｍｉｌｙ（科）、ｇｅｎｕｓ（属）、ｓｐｅｃｉｅｓ（種）の各サンプルの群集組成、及び各サンプルにおける全てのＯＴＵｓの存在量及び分類を得る。オリジナル配列決定データの品質制御については、まずオフラインデータｔａｇｓ及び有効データｃｌｅａｎ ｔａｇｓのデータ量が配列決定の要件を満たすか否かを判断し、一般的には、オフラインデータ量が３万本のｒｅａｄｓ以上であれば配列決定の要件を満たす。本試験の１６ｓサンプルにおけるｃｌｅａｎ ｔａｇｓのｒｅａｄｓは平均で１０７６７０．０８であり、配列決定の要件を完全に満たす。サンプル中で含有量が総配列の０．００１％未満のＯＴＵｓは、現在の検出感度に制限され、本実験では採用しない。

機能ゲノム解析は、まずオリジナルの１６ｓ配列決定データの種属数を標準化する。次いで、最も早く開発され、成熟した１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列に基づく微生物群集機能予測ツールであるＰＩＣＲＵＳｔ（ＰＩＣＲＵＳｔ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１－１０．８ ２０１３）を利用して、ゲノムの予測機能を得る。

系統表現型の解析については、ブリストル・スケール（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｓｔｏｏｌ Ｃｈａｒｔ，図１に示す）を腸内細菌叢の多様性の総合的な指標として用いて解析を行い、ブリストル・スケール指数（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｓｔｏｏｌ Ｓｃｏｒｅ）を得る。その判断方法は、タイプ４（普通便）が１点、タイプ３と５が２点、タイプ２と６が４点、タイプ１と７が６点である。点数が大きいほど、便は異常である。ブリストル・スケールは、腸内細菌叢の微生物生態における正常性を身体表現型レベルで最もよく反映する検出指標である（Ｆａｌｏｎｙ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６）。本発明の目的は、該組成物が二方向調節作用により、腸内細菌叢の構造を組み換えて、ブリストル・スケールにおける中間表現型（タイプ４）への変化を促進できることを証明することである。すなわち、単純な便秘の改善又は下痢の改善ではなく、便秘なら便秘を解消し、下痢なら下痢を改善することができる。

修正クリーブランドクリニック便秘スコア（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｓｔｏｏｌ Ｓｃｏｒｅ）を排便の補助指標とし、本発明においても採用する。その方法はブリストル・スケールの点数に、下表に列挙された各指標をさらに加えるものであり、便秘改善作用に対してより優れた総合分析を行うことができる。

表９

以下に投与方法、投与時間、検出方法、統計学的処理についてまとめて説明する。

表１０

^＊服用方法及び時間の説明：１）最初に、組成物１または４から服用を開始する（本実施例において、後続の検出データは組成物１を初期配合として服用し、一日２回、２５０～３００ミリリットルのお湯で服用する）。服用後に一部の人には腹部膨満さらには腹痛の現象が現れるが、通常は２、３日以内に改善又は消失し、服用を継続することができる。２）腹部膨満、さらには腹痛の反応が１週間程度続く場合は、組成物２又は５に変更する（本実施例において、後続の検出データは組成物２を調整配合として服用する）。１週間服用して順応した後、便の状態（ブリストル・スケール）の反応が良好であれば、該組成物２又は５を継続処方とすることができる。便の状態（ブリストル・スケール）の反応が不明確で、腹部膨満や腹痛の反応がいったん改善または消失したら、組成物１又は４の服用を再開する。３）組成物１又は４を１週間服用しても、便の状態（ブリストル・スケール）に明らかな反応がない場合は、組成物３または６に変更し（本実施例において、後続の検出データは組成物３を調整配合成分として服用する）、便の状態（ブリストル・スケール）の反応が良好であれば、組成物１または４の継続処方に戻す。４）便秘を伴う人には、組成物７から服用を開始する。服用で便秘が改善した後、組成物１又は４の継続処方に戻す。

なお、上の表において、服薬１４日と３０日は同一グループの服用者である。便を２回検出して、腸内細菌叢に対する組成物の亜急性（１４日）および長期（３０日）の介入効果を確認する。同時に、２回の検出結果を比較することにより薬物作用の再現可能性も検証する。

該組成物は門（Ｐｈｙｌｕｍ）、綱（Ｃｌａｓｓ）、目（Ｏｒｄｅｒ）、科（Ｆａｍｉｌｙ）に対して優れた二方向調節作用を有する。二方向調節作用とは、主に本組成物が投与前の比較的劣勢の腸内菌種、又は劣勢の腸内菌機能ゲノムを選択的に増強できることを指す。それは、服用前の菌種、又は機能ゲノムの相対存在量が少ないほど、服用により、菌種又は機能ゲノムの相対存在量が増加することを示す。劣勢菌種又は機能ゲノムの増加は、強勢菌種又は機能ゲノムを相対的に弱め、腸内細菌叢における微生物生態の平衡を強化及び維持することができる。本発明の内容のこの後の説明では、単に二方向調節作用と称し、説明を繰り返さない。

図２ａ～２ｄはそれぞれ各細菌の門綱目科レベルにおける服用前後の相対存在量の相関関係図を示す。ここで（横座標は服用前の相対存在量であり、縦座標は服用後の相対存在量の変化倍率であり、すなわち以下のとおりである。服用後の相対存在量／服用前の相対存在量が「１」であれば服用後の相対存在量に変化がないことを示し、１より大きいことは服用後の相対存在量が増加したことを示し、１より小さいことは服用後の相対存在量が減少したことを示し、黒点は各細菌の門、綱、目、科の平均値を表す）。左図は服用１４日後の相関関係図である。右図は服用３０日後の相関関係図である。

図２ａに示すように、門（Ｐｈｙｌｕｍ）レベルでは、劣勢菌門ほど、服用後の増加程度が高い。１４日間投与した後、明らかな負の相関関係を示し（図２ａの左図）、顕著な統計学的有意性を有し、３０日間投与した後（図２ａの右図）に統計学的な有意差がさらに大きくなる。綱（Ｃｌａｓｓ）（図２ｂ）、目（Ｏｒｄｅｒ）（図２ｃ）、科（Ｆａｍｉｌｙ）（図２ｄ）レベルでは、服用１４日（図中の左図に対応）又は服用３０日（図中の右図に対応）に、いずれも非常に明らかな負の相関関係を有し、顕著な統計学的有意性を有する。該組成物は門綱目科レベルで、いずれも良好な二方向調節作用を有し、優勢菌の相対存在量を抑制し、劣勢菌の相対存在量を向上させ、それにより腸内細菌叢の機能の平衡及び多様性を向上させることができる。

門レベルでは、組成物は最優勢菌門であるファーミキューテス門（Ｂａｃ＿Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）の相対存在量に対して阻害効果を有する。図３に示すとおりである（縦座標は相対存在量である。箱ひげ図における横線は中央値を示し、Ｘは平均値を示し、両端の直線は７５％の範囲を示す。この後の図４、図５、図８、図９ａ、図９ｂ、図９ｃ、図１２、図１３ｂ、図１３ｃ、図１３ｄ、図１６、図１７、図１８、図２０ａ、図２０ｂ、図２１ｂ、図２４、図２６ｂ、図２７、図２９、図３１、図３３ｂ、図３４ａ、図３４ｂ、図３５、図３６における座標又はグラフの意味は図３と同じである）。１４日間投与した後、ファーミキューテス門の相対存在量（Ｒｅｌａｔｉｖｅ＿Ａｂｕｎｄａｎｃｅ）は１４．５％減少し、統計学的に有意であった。３０日間投与した後、相対存在量は１５％を超えて減少し続け、統計学的有意差は投与１４日より大きかった。これは該組成物の有効性、および長期介入効果を示している。肥満患者においてファーミキューテス門はいずれも上昇しており、最も効果的な肥満減量手術（Ｂａｒｉａｔｒｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ）はファーミキューテス門の存在量を低下させることができ（Ｍｕｓｃｏｇｉｕｒｉ ｅｔ ａｌ．２０１９；Ｅｊｔａｈｅｄ ｅｔ ａｌ．２０１８）、該組成物により侵襲性の高い手術が不要になる可能性を示しており、ファーミキューテス門の相対存在量を低下させることにより、患者の体重過多、及びそれに頻繁に伴うメタボリックシンドローム、２型糖尿病（又はＩＩ型糖尿病）、脂肪肝等を改善する。現在の研究では、ファーミキューテス門はヒトが消化できない食物繊維を発酵させ、人類に付加的なエネルギーを提供できると考えられている。食糧危機の時代であれば、これは人間が飢餓を乗り越えることに腸内細菌叢が貢献するという重要な意味を持つが、飽食、過食の時代に、この作用は栄養過剰というマイナスの効果をもたらす。

門レベルでは、該組成物は、二番目の優勢菌門であるバクテロイデス門（Ｂａｃ＿Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ）の存在量を有意に増加させた。図４に示すように、１４日間投与した後、バクテロイデス門の相対存在量は１３．８％増加した。３０日間投与した後、相対存在量は１５％に増加し、統計学的に有意であった。これは該組成物の有効性、および長期介入効果を証明している。バクテロイデス門は、肥満患者における相対存在量はいずれも低下する。該組成物がバクテロイデス門の相対存在量を増加させることによって、患者の体重過多、およびそれに頻繁に伴うメタボリックシンドローム、または２型糖尿病、脂肪肝などを改善することが期待される（Ｍｕｓｃｏｇｉｕｒｉ ｅｔ ａｌ．２０１９）。また、炎症性腸疾患、クローン病患者のバクテロイデス門はいずれも顕著に低下しており、その腸内細菌叢の微生物生態における不均衡（Ｐｒｅｓｔｉ ａｔ ａｌ．２０１９）の原因の一つになっている。該組成物はバクテロイデス門の存在量を向上させることができ、医薬品又は健康食品又は食品に用いられ、このような免疫機能の異常による慢性炎症性腸管に対しても治療及び予防の効果が期待される。

門レベルでは、該組成物は、三番目の優勢菌門であるプロテオバクテリア門（Ｂａｃ＿Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ）の存在量を有意に増加させた。図５に示すように、１４日間投与した後、プロテオバクテリア門の相対存在量は２３．９％増加した。３０日間投与した後、相対存在量は４１％を越えて増加し、統計学的に有意であった。これは該組成物の有効性、および長期介入効果を証明している。

組成物は、他の劣勢菌門の存在量を増加させることができる。図６に示すように（横座標は相対存在量）、検出限界以上の劣勢菌門について、１４日間投与した後、大部菌門は、相対存在量が向上し、それは以下の菌門を含む。Ｂａｃ＿Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ（放線菌門） ２１４．１５％、Ｂａｃ＿Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａ（フソバクテリウム門） ２７６．８３％、Ｂａｃ＿Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ（ウェルコミクロビウム門） ２６４．６２％、Ｂａｃ＿Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｅｔｅｓ（シネルギステス門） １６９．６％、Ｂａｃ＿Ｅｐｓｉｌｏｎｂａｃｔｅｒａｅｏｔａ １５４．２５％、Ｂａｃ＿Ｐａｔｅｓｃｉｂａｃｔｅｒｉａ １３５．３６％、Ｂａｃ＿Ｌｅｎｔｉｓｐｈａｅｒａｅ （レンティスファエラ門） １４０．６７％。以上の劣勢菌門のうち、放線菌門、フソバクテリウム門の相対存在量は、免疫機能の向上又は抗がん剤の治療効果の増強を助けることができる（Ｈｅｌｍｉｎｋ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１９）。該組成物は、これらの劣勢菌門を増強することにより、免疫機能を向上させるか、または抗がん剤に対する宿主人体の感受性を増強することができる。

図７に示すように（横座標は相対存在量）、３０日間投与した後、同様の傾向が維持された。 Ｂａｃ＿Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ（放線菌門） １５２，１４％、Ｂａｃ＿Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａ（フソバクテリウム門） ２７１．６５％、Ｂａｃ＿Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ（ウェルコミクロビウム門） ２５１．０６％、Ｂａｃ＿Ｔｅｎｅｒｉｃｕｔｅｓ（テネリクテス門） １３１．０５％、Ｂａｃ＿Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｅｔｅｓ （シネルギステス門）１３８．４６％。以上の結果は該組成物の劣勢菌門に対する有効性、および長期介入効果を証明している。

以上の作用を総合すると、該組成物は優勢菌門を抑制し、劣勢菌門（又は相対的に劣勢な優勢菌門）の相対存在量を増加させ、良好な二方向調節作用を呈することができる。劣勢菌門が増強されることは、組成物が低存在量の菌種の繁殖及び維持を助け、それにより腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持に寄与し、腸内細菌叢における微生物生態の健全な状態を維持できることを示している。

図８に示すように（縦座標はバクテロイデス門／ファーミキューテス門の割合である）、該組成物はバクテロイデス門／ファーミキューテス門の割合を向上させた。１４日間投与した後、該組成物はバクテロイデス門／ファーミキューテス門の割合の中央値を５％向上させた。３０日間投与した後、その中央値はさらに１０％に増加し、統計学的に有意であった。これは該組成物の有効性、および長期介入効果を証明している。バクテロイデス門／ファーミキューテス門の割合の上昇は、宿主の代謝機能の改善、特に肥満及び糖尿病に対して果たし得る有益な作用であり、複数の研究及び臨床観察により証明されている（Ｑｉｎ Ｊ．ａｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１０；Ｋａｒｌｓｓｏｎ ＦＨ，Ｎａｔｕｒｅ ２０１３）。該組成物は、バクテロイデス門／ファーミキューテス門の割合を調整することにより、代謝性疾患を改善することができる。

腸脳軸は従来の概念であり、腸内細菌叢の研究が進み、この概念に新たな内容が導入されている。例えば自閉症は、しばしば便秘や偏食等の消化管症状を伴い、近年では腸内細菌叢との関連が注目されている。最近の驚くべき発見は、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、パラバクテロイデス（Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）の減少、およびラクノスピラ科細菌（Ｌａｃｈｎｏｓｐｒｉｒａｃｅａｅ）を含むいくつかの特定の菌種の増加が、自閉症の異常行動を招く原因であることが証明されたことである（Ｓｈａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ２０１９）。該組成物は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｒｉｒａｃｅａｅの相対存在量を有意に減少させると同時に（図９ａ）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ（図９ｂ）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ（図９ｃ）の相対存在量を増加させることができた。これは該組成物に、自閉症の症状を病因から改善するという希望があることを示している。該組成物は医薬品又は健康食品又は食品に用いられ、自閉症、及び他の腸脳軸の機能異常による疾患に対して治療及び予防の効果を有する可能性がある。

研究によると、菌種構成に比較して、微生物の機能構成は一般的に個体間の差異がより小さく、腸内細菌叢の微生物生態の健康状態をよりよく反映することができる。本発明は腸内細菌叢の機能ゲノムを解析することにより、機能性レベルから組成物の作用をさらに明らかにした。図１０（横座標は服用前の相対存在量、縦座標は服用後の相対存在量の変化倍率、図中の黒丸は各代謝経路の平均値）は、投与後（左図は１４日間投与した後の結果、右図は３０日間投与した後の結果）の全機能代謝経路（計２１３）の変化と投与前の相対存在量との相関分析結果を示しており、図中の破線はその線形傾向を示す。図に示すように、本発明の組成物は優れた二方向調節機能を示し、その相関係数は約－０．９であり、極めて顕著な負の相関関係を有する（ｐ＝０．０００）。この結果は、該組成物が全代謝経路に対して二方向調節様作用を有することを実証し、全体的なレベルから、腸内細菌叢の機能平衡および多様性を整え、強化且つ維持する面におけるその有用性を示している。

本発明はさらに、以下の４つの面から組成物の有用性を鋭意検討した。まず、腸内細菌叢の核心機能、即ち細菌が自身の生存及び繁殖を維持する角度から、図１１から図１８は該組成物の腸内細菌叢自身の生存能力に対する促進作用を説明する。第二に、図１９から図２０は、該組成物が腸内細菌叢の外来有害物質に対する分解代謝を強化し、宿主人体の健康を助け又は促進できることを説明する。第三に、図２１から図３３ｂは該組成物が腸内細菌叢の宿主人体に有益な代謝産物の増加を促進できることを説明する。最後に、図３４ａから図３８は該組成物が腸内細菌叢の代謝性ゲノムを調整でき、免疫代謝機能に対して果たす促進作用を説明する。

図１１（横座標は服用前の相対存在量、縦座標は服用後の相対存在量の変化倍率、図中の黒丸は関連ゲノムの相対存在量の平均値である。破線は指数傾向を示す）の細胞プロセス（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｃｅｓｓ）は、腸内細菌の生存を発現する基本的な機能を要約している。遺伝子の転写、細胞シグナル伝達、ミトコンドリアの機能および代謝などが含まれる。服用１４日後（左図）に一定の負の相関が表れ、服用３０日後（右図）では、相関関係がより顕著であり、顕著な統計学的有意性を有する。図中の破線は、その指数傾向を示す。服用１４日又は３０日にかかわらず、服用前の最も劣勢のゲノム機能腸内細菌叢に対して強い促進作用を有する。これは該組成物が細胞プロセスに対して二方向性の調節作用を有することを示している。

図１２（縦座標は相対存在量を示す）は、該組成物が細胞プロセス（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｃｅｓｓ）の下位概念である細胞核の遺伝子転写に対して促進作用を有することを示す。服用１４日後（左図）には、細胞核遺伝子転写関連タンパク質ゲノム（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｇｅｎｅ Ｇｒｏｕｐ）の相対存在量に対して促進傾向を有し、服用３０日後、この促進作用は統計学的に有意に達し、これは該組成物の有効性、特に長期服用における有効性を示している。

図１３ａ～図１３ｄ（図１３ａの縦座標は服用前後の相対存在量の変化倍率であり、横座標は服用前の相対存在量を示し、破線は線形傾向を示す。図１３ｂ～図１３ｄの縦座標は相対存在度である）は、該組成物の、細胞プロセス（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｃｅｓｓ）の下位概念である細胞膜情報伝達機能に対する促進作用を示し、１４日間又は３０日間投与すると、投与前の最も劣勢の細胞膜情報伝達機能遺伝子腸内細菌叢（Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｇｅｎｅ Ｇｒｏｕｐ）に対して強い増強作用を有する。これは該組成物が細胞膜情報伝達機能に対して二方向性の調節作用を有することを示している。関連する解析は、該組成物が細胞膜情報伝達機能に対して二方向調節作用を有し、主に相対的に劣勢な電子伝達キャリア（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｃａｒｒｉｅｒｓ）ゲノム、無機イオン伝達（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）ゲノム及びイオンチャネル（ｐｏｒｅｓ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ）ゲノムに対して優れた強化作用を表すことを示している。投与１４日間および３０日間のいずれも増強傾向、または統計学的に有意な増強を示した。この作用は劣勢菌種、又は菌群の細胞情報伝達を強化し、それらの生存繁殖能力を強化することができる。

細胞プロセスには、ＤＮＡの修復（Ｒｅｐａｉｒ）および複製（Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）機能が含まれる。図１４に示すように（横座標は服用前の相対存在量、縦座標は服用後の相対存在量の変化倍率、図中の黒丸は関連ゲノムの平均値である。破線は指数傾向を示す）、統計学的な相関分析では、弱い負の相関しか示さなかったが、図からは最も劣勢の機能ゲノム（非相同末端結合（Ｎｏｎ－ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｅｎｄ－ｊｏｉｎｉｎｇ））について、１４日間又は３０日間服薬すると、相対存在量が約６０％増加したことが分かる。これは該組成物の、劣勢の機能性ゲノムに対する有効性を示す。非相同末端結合は、真核生物細胞がＤＮＡの相同性に依存せずに、２つのＤＮＡ切断を互いに連結するＤＮＡ二重鎖切断の特殊な修復メカニズムである。該組成物は、非相同末端結合の修復メカニズムを使用する腸内細菌を含む真核生物におけるＤＮＡの修復および複製を促進できることが示された。

図１５に示すように（横座標は服用前の相対存在量、縦座標は服用後の相対存在量の変化倍率、図中の黒丸は関連ゲノムの相対存在量の平均値である。破線は線形傾向を示す）、該組成物は腸内細菌の生命維持機能ゲノム（Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｅａｔｈ Ｇｅｎｅ Ｇｒｏｕｐ、細胞の増殖と死亡に関連するゲノム）に対しても良好な負の相関関係を示し、二方向調節作用を有する。

細胞プロセスは、アポトーシス及びユビキチン系（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｓｙｓｔｅｍ）によるタンパク質分解を含む。図１６に示すように（縦座標は相対存在量を示す）、本発明の組成物はアポトーシスのプロセスを促進することができる。アポトーシスは、内部環境を安定して維持するために遺伝子により制御された自発的なプログラム細胞死である。アポトーシス機能の不全により多くの病変、典型的にはがんなどの細胞の異常増殖が生じる。該組成物のアポトーシスに対する促進作用により、細胞の正常な新陳代謝を維持することができる。

ユビキチン系（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｓｙｓｔｅｍ）は別の細胞タンパク質分解連鎖反応である。ユビキチン系は、ほとんどの短周期のタンパク質分解に関与し、細胞内タンパク質の新陳代謝を調節することによって、細胞の様々な生命プロセスに関与する。図１７（縦座標は相対存在量を示す）は該組成物を１４日間服用したことで、ユビキチン系関連ゲノムを向上させたことを示し、本発明の組成物がユビキチン系に対して機能促進傾向を有し、３０日間服用した後にその作用がさらに強化され、服用前と比べて統計学的に有意差があることを示す。これは該組成物の長期介入効果を説明している。

ペプチドグリカンは細菌細胞壁の重要な成分であり、該組成物はペプチドグリカンの生合成（Ｇｌｙｃａｎ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に対して一定の二方向調節作用を表す。図１８に示すように（縦座標は相対存在量を示す）、１４日間及び３０日間投与した後、グリカン生合成関連ゲノムの相対存在量が増加し、本発明の組成物を服用すると、ペプチドグリカン生合成は増加傾向を示す。

生体異物に対する生分解（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）は腸内細菌叢の重要な機能である。生体異物は薬物、農薬、プラスチック又はゴム残留物、環境汚染物質、食品添加物などを含み、多くは人体の健康に有害な物質である。図１９に示すように（横座標は服用前の相対存在量、縦座標は服用後の相対存在量の変化倍率、図中の黒丸は関連ゲノムの平均値である。破線は指数傾向を示す）、該組成物は腸内細菌叢の生体異物に対する生分解を二方向調節することができる。統計学的に、１４日間又は３０日間服用すると、いずれも有意な負の相関関係を有することが示された。細い点線は、劣勢の機能ゲノム細菌叢に対する組成物の促進作用を示す。このような選択的な促進作用は、人体の健康に対して重要な意義を有する。

以下の表は、いくつかの重要な生体異物生分解機能ゲノムに対する該組成物の促進作用を要約する。これらの異種物質には、殺虫剤（ＤＤＴ）の原料、一次発がん物質ダイオキシン、世界で最も広く使用されている除草剤であるアトラジンなどが含まれる。

表１１

注：上の表において、各生分解関連ゲノムの増加率の計算方法は以下のとおりである。［（１４日間又は３０日間服用後のゲノム相対存在量／服用前のゲノム相対存在量）×１００］

図２０ａ、図２０ｂ（縦座標は相対存在量を示す）は、該組成物のシトクロムｐ４５０（Ｃｙｐ４５０）に対する促進作用を示す。シトクロムｐ４５０は、生体異物の生物学的活性を低下または排除し、それらを体外に排除するように促すことができる。薬物代謝（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、図２０ａ）及び生体異物代謝（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、図２０ｂ）機能を有するシトクロムｐ４５０機能ゲノムを解析すると、１４日間服用した後、促進傾向があり、３０日間服用した後、その作用がより強化され、顕著な統計学的有意性を有する。シトクロムｐ４５０に対する促進作用は、薬物、農薬、環境汚染物質、食品添加物などを含む上記生体異物に対する代謝促進作用の主な機序である可能性がある。

図２１ａ（横座標は服用前の相対存在量、縦座標は服用後の相対存在量の変化倍率、破線は指数傾向を示す）及び図２１ｂ（縦座標は相対存在量）は、ポリケチド（Ｐｏｌｙｋｅｔｉｄｅｓ）およびテルペノイド化合物（Ｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ）の生合成に対する該組成物の二方向調節作用を示す。３０日間服用した後の相関係数の低下は、ＩＩ型ポリケチド生成物（Ｔｙｐｅ ＩＩ Ｐｏｌｙｋｅｔｉｄｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）の急激な上昇（＞１１００％）が、変動（Ｖａｒｉａｔｉｏｎ）係数の増加をもたらすためである。ポリケチド（Ｐｏｌｙｋｅｔｉｄｅｓ）は細菌、真菌、植物及び動物により生産された二次代謝産物（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）であり、その重要な生物学的活性のため、臨床応用においては抗生物質（エリスロマイシンなど）、抗真菌剤（アムホテリシンなど）、抗がん剤（ドキソルビシンなど）、免疫抑制剤（ラパマイシンなど）、及び抗寄生虫剤等とすることができる。テルペノイド（Ｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ）は一連のテルペン類化合物の総称であり、現在既知のテルペン類化合物の総数は２２０００種類を超える。多くのテルペン類化合物は重要な生理活性を有し、漢方薬における重要な化合物でもあり、例えばタンシノン、トリプトリド、ステビオシド、アンドログラホリド（Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｏｌｉｄｅ）等である。また、Ｙｕａｎｈｕａｃｉｎｅ、ｙｕａｎｈｕａｄｉｎｅ等の抗がん活性を有するジテルペンラクトン系成分もある。これらの生成物は、腸内細菌叢自体に対して保護作用を有するだけでなく、宿主の人体を保護する有益な生物活性成分を供給することができる。重要なことに、図２１ａに破線で示すように、該組成物は、劣勢のゲノムを選択的に増強する傾向を有し、比較的希少なポリケチドおよびテルペノイド化合物の合成を促進することができる。

図２２（横座標は服用前の相対存在量、縦座標は服用後の相対存在量の変化倍率、図中の黒丸は関連ゲノムの平均値である。破線は指数傾向を示す）は、該組成物が補酵素（Ｃｏｆａｃｔｏｒ）及びビタミン（Ｖｉｔａｍｉｎ）に対して二方向調節作用を有し、劣勢ビタミン及び補酵素ゲノムに対してより強力な促進作用を有することを示す。相対的に欠乏する補酵素およびビタミンを調節することによって、宿主の身体の生理学的機能を促進および維持することが期待される。

図２３ａ～２３ｃに示すように（横座標は服用前の相対存在量、縦座標は服用後の相対存在量の変化、破線は線形傾向を示す）、該組成物はビタミンＢ１（図２３ａ左図）、Ｂ２（図２３ａ右図）、Ｂ６（図２３ｂ左図）、葉酸（Ｂ９）（図２３ｂ右図）、Ｂ１２（図２３ｃ）を含むビタミンＢ族合成関連機能ゲノムに対して、良好な二方向調節機能を有する。ビタミンＢ群は、単一ではなく相乗的に作用する必要がある。従って該組成物は相対的に劣勢の機能ゲノムの全体的な向上において、ビタミンＢ族全体の生理学的機能を維持し向上させることに重要な意義を有する。

図２４（縦座標はリポ酸の合成代謝（Ｌｉｐｏｉｃ Ａｃｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）に関連するゲノムの相対存在量）は、該組成物が補酵素リポ酸に対して促進効果を有することを示す。１４日間服用した後に改善傾向を示し、３０日間服用した後に統計学的に有意に達した。リポ酸は強力な抗酸化作用を有し、脂肪肝、脂質異常症の危険性、及びその他の補酵素に対する重金属の毒性を低下させることができる。

図２５に示すように（横座標は服用前の相対存在量、縦座標は服用後の相対存在量の変化、図中の黒丸は関連ゲノムの平均値である。破線は指数傾向を示す）、該組成物は炭水化物代謝関連機能ゲノム（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｇｅｎｅ Ｇｒｏｕｐ）に対して二方向調節作用を有し、機能が劣勢のゲノムに対する増強作用を示す。

図２６ａ（横座標は服用前の相対存在量、縦座標は服用後の相対存在量の変化倍率、図中の黒丸は関連ゲノムの平均値である。破線は指数傾向を示す）は、脂質代謝（Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）に対する該組成物の二方向調節作用を示す。統計学的な解析は、１４日間又は３０日間服用すると、いずれも負の相関関係の傾向を有することを示す。破線によって示される傾向において、該組成物は、いくつかの極めて劣勢の機能ゲノムに対して強い促進作用を有する。脂質は細胞膜の重要な成分（リン脂質）、重要な生理学的調節物質（脂溶性ビタミンを含む）、及び生物代謝の重要な中間物質などを含み、生命活動に重要な物質の基礎を提供する。箱ひげ図（２６ｂ）に示すように、該組成物の組織代謝に対する調節作用は、その一部は胆汁分泌（Ｂｉｌｅ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）を増加させることにより実現する可能性がある。

図２７に示すように（縦座標は相対存在量を示す）、該組成物はリノレン酸の合成代謝（Ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）機能ゲノムの存在量を有意に増加させた。１４日間服用した後に増加傾向を示し、３０日間服用した後に統計学的に有意差に達し、これは該組成物の長期有効性を示す。リノレン酸はω－３系ポリエン脂肪酸に属し、人体の組織細胞を構成する主要成分であり、体に必要なＤＨＡ及びＥＰＡを合成し、代謝し、変換することができる。それは体内で合成することができず、腸内細菌叢の合成はその供給源の一つである。人体で不足すると、脂質代謝異常を誘発し、免疫力の低下、健忘、疲労、視力低下、心血管・脳血管疾患などを引き起こす。リノレン酸は重要な美容関連薬品でもある。

図２８に示すように（横座標は服用前の相対存在量、縦座標は服用後の相対存在量の変化倍率、図中の黒丸は関連ゲノムの平均値である。破線は指数傾向を示す）、本発明の技術的解決手段はアミノ酸の合成代謝に関連する機能ゲノムに対して顕著な二方向調節作用を有する。１４日間及び３０日間投与することで、いずれもアミノ酸合成代謝の劣勢の機能ゲノムに対してより強い作用を有する。

図２９に示すように（縦座標は相対存在量を示す）、該組成物はトリプトファン合成代謝（Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）に関連する機能ゲノムの相対存在量に対して一定の促進作用を有する。トリプトファンは、神経伝達物質セロトニンの前駆体である。セロトニン自体は血液脳関門を通過できないので、末梢血から脳に入る前駆体を用いて合成しなければならない。トリプトファンの欠乏は、脳内のセロトニンの不足につながる。大脳のセロトニンは、欲求（食欲、睡眠、性）および意欲を維持する重要な神経伝達物質である。セロトニンレベルの低下は意欲の低下、うつ病、双極性障害の主な原因であり、慢性疲労症候群、線維筋痛症等と密接な関係を有する可能性がある。

図２９に示す前駆体以外に、組成物はセロトニン（５－ＨＴ）自体の関連機能ゲノムに対しても一定の二方向調節機能を有する。図３０に示すように、左図の横座標は服用前のセロトニン生合成機能に関連するゲノムの相対存在量であり、縦座標は服用後の相対存在量の変化倍率であり、破線は線形傾向を示す。右図の横座標は服用前及び３０日間服用したグループの相対存在量の変化であり、縦座標は相対存在量である。右図の各線は一人の服用者の服用前後の相対存在量の変化を示し、Ｐｒｅは服用前の相対存在量を示し、右側は服用後の増加を示す。図３０の右側の表から分かるように、服用前の相対存在量が小さい服用者（相対指数≦１６）について、投与後に極めて有意な改善がある（図３０右側）。セロトニン自体は血液脳関門を通過することができず、腸内細菌叢によって合成されたセロトニンは、主に末梢臓器、特に消化器系に作用する。現在セロトニンは胃腸の蠕動や感受性及び分泌の制御に関連し、胃腸消化系の機能に対して調整作用を果たすことができることが知られている。

リシン（Ｌｙｓｉｎｅ）はヒト及び哺乳動物の必須アミノ酸の一つであり、生体自身で合成することができず、外部から補充しなければならない。腸内細菌は、リシンを合成する遺伝子を有する。図３１に示すように（縦座標は相対存在量を示す）、１４日間又は３０日間服用すると、該組成物はリシン合成代謝機能ゲノムの相対存在量を増加させることができる。リシンは破壊され欠損しやすいため、第一制限アミノ酸とも呼ばれる。リシンは人体の成長と発育を促進し、免疫力を強化し、ウイルスに対抗し、脂肪酸化を促進し、不安な感情を緩和する等の面でいずれも重要な栄養学的意義を有する。

図３２に示すように（横座標は服用前の相対存在量、縦座標は３０日間服用した後の相対存在量の変化倍率。破線は線形傾向を示す）、３０日間服用すると、該組成物は短鎖脂肪酸の合成代謝機能ゲノムに対して二方向調節作用を有する。短鎖脂肪酸は主に酢酸、プロピオン酸及び酪酸を含む。該組成物は酢酸及び酪酸の合成及び代謝機能ゲノムに対して良好な二方向調節作用を有する。プロピオン酸の合成代謝機能ゲノムに対しても一定の二方向調節作用を有する。酢酸はＧＰＲ４３受容体の最も有効なアゴニストであり、腸管内分泌細胞であるＬ細胞によるグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）の分泌を促進し、炎症反応を制御するなど、多方面の生理活性を有する。強調すべきは、ＧＰＲ４３に対する酢酸のＥＣ５０は約２５０～５００μＭであり、一方、結腸腔内の酢酸の平均濃度は１０～１００ｍＭの範囲であり、酢酸の平均濃度をから計算すると、ＧＰＲ４３はリガンドと常に飽和しているはずである。しかし、図３２に示すように、相対存在量が０に近い人は、結腸が非常に厚い粘液層を有し、粘液の連続的な流動および蠕動が酢酸濃度勾配をもたらし、これらの人々の酢酸濃度はＧＰＲ４３受容体を活性化するには不十分である。これは、該組成物が相対的に劣勢の機能ゲノムを増強することができる重要な生理学的意義である。酪酸の主な機能は、結腸の上皮細胞へのエネルギー供給、ＨＤＡＣ（ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ，ＨＤＡＣｓ）の阻害、抗炎症または免疫調節機能を含む（Ｍａｋｋｉ Ｋ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ．２０１８；Ｋｏｈ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ２０１６）。該組成物は、相対存在量が少ないグループの酪酸が欠乏するという問題に対処するために重要な意義を有する。

図３３ａ（横座標は服用前の相対存在量、縦座標は服用後の相対存在量の変化、図中の黒丸は関連ゲノムの平均値である。破線は指数傾向を示す）は、内分泌機能ゲノムに対する該組成物の二方向調節作用を示す。１４日間および３０日間服用した効果は統計学的に有意であり、特に極めて劣勢の細胞メラニン形成（Ｍｅｌａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）機能ゲノムにおいて、その相対存在量が１．６倍～１．７倍増加した。皮膚中のメラニンは、紫外線を吸収することができる。それは深部への浸透及び組織細胞への損傷を防止し、保護の役割を果たす。

図３３ｂ（縦座標は相対存在量）は、該組成物のステロイドホルモン（Ｓｔｅｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ）生合成に対する促進作用を示す。ステロイドホルモンは糖質コルチコイド、鉱質コルチコイド、及び性ホルモンであるエストロゲン、プロゲステロン、アンドロゲンの大きく５種類に分けられる。糖質コルチコイドと鉱質コルチコイドは、炎症抑制、炭水化物代謝、タンパク質分解代謝、血液電解質レベルおよび免疫応答などの広範な生理系に関与する。性ホルモンの低下は、小児及び青少年の一次及び二次性徴発育遅延、女性の生理周期及び妊娠期の異常、閉経後の女性の骨粗鬆症、男女の性機能低下、及び更年期障害などの関連疾患を引き起こす。

腸内細菌叢は、宿主人体の免疫システムの成熟、機能維持に対して決定的な作用を有する。腸内細菌叢は、異物として免疫システムの監視を受ける必要があるが、共生する集団として、ヒトの免疫細胞はそれらを過度に攻撃することができない。この平衡は、実際にはヒトの免疫システムをトレーニングして有害及び無害の外因性物質を認識させる役割を果たし、米国スタンフォード大学の教授Ｊｕｓｔｉｎ Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇは、腸内細菌叢は宿主の人体免疫系を制御するアクセルとブレーキであるとイメージしている。現在最も問題となっているのはブレーキ機能の低下であり、軽い人には食物、花粉のアレルギーが表れ、重い人は免疫細胞が自身の組織を攻撃する。リポ多糖（ＬＰＳ）は、宿主のヒト免疫システムに対する腸内細菌叢の相互作用において、アクセルおよびブレーキのいずれにも重要な役割を果たす。リポ多糖は、ＴＬＲｓ（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）というパターン認識受容体に作用する。標的細胞に存在するＴＬＲ４受容体により、宿主人体の免疫システムの発育を促進し、成熟させて、アクセルのような役割を果たす。同時に、腸内細菌叢が有するリポ多糖は免疫システムのブレーキ機能を調節する上でも重要な役割を果たす。この役割は主に、制御性Ｔ細胞を活性化して免疫システムの活性を制御することによって達成される（Ｂｅｌｋａｉｄ Ｙ ｅｔ ａｌ．、 Ｃｅｌｌ, ２０１４；Ｔｏｋｕｈａｒａ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙ Ｉｎｔ．２０１９）。調節機能が一旦低下すると、免疫機能の異常を招き、様々なアレルギー性疾患、例えば食物／薬物／異物アレルギーや湿疹、及び自己免疫疾患、例えばＩ型糖尿病、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、リウマチ、喘息、がんなどの発症と密接に関係する。図３４ａ及び図３４ｂ（縦座標は相対存在量）は、該組成物がリポ多糖生合成機能ゲノム（ＬＰＳ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｇｅｎｅ Ｇｒｏｕｐ）の相対存在量、及びリポ多糖タンパク質（ＬＰＳ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）関連機能ゲノムの相対存在量を顕著に向上させることができ、宿主人体の免疫機能を正常範囲に維持するように調整するのに役立つことを示す。

図３３ｂ（縦座標は相対存在量）は、極めて劣勢の菌Ｐａｎｔｏｅａ（パントエア、属レベル）に対する該組成物の促進作用を示す。現在、Ｐａｎｔｏｅａ菌由来リポ多糖の経口又は皮膚外用は、体内のマクロファージを活性化することができ、脂質異常症、糖尿病、アトピー性皮膚炎を含む様々な疾患に対して、いずれも良好な作用を有することが知られている（Ｎａｋａｔａ Ｋ ｅｔ ａｌ．Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ Ｎｕｔｒ．２０１４）。該組成物のＰａｎｔｏｅａ菌に対する促進作用は、さらに免疫機能に対するその調節作用、及び免疫疾患に対する有用性を示している。

自然免疫システムは、病原体の侵入に対抗する身体の重要な防御線である。自然免疫には上述のＴＬＲｓ（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）というパターン認識受容体以外に、ＲＬＲｓ（ＲＩＧ－Ｉ ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）がある。ＲＩＧ－ＩはＲＬＲｓに属し、ウイルス由来の細胞内の５’－三リン酸二本鎖ＲＮＡ（５’ｐｐｐ－ｄｓＲＮＡ）を検出した後にインターフェロンの発現をトリガし、ウイルス感染を抑制する。図３６（縦座標は相対存在量）は、ＲＬＲｓに対する該組成物の作用を示す。該組成物は１４日間服用するとＲＬＲｓの活性に関連する機能ゲノムに対して改善傾向を示し、３０日間服用すると、統計学的に有意性を達成し、これは該基本配合の長期的な介入効果を説明している。

該発明は、腸内細菌叢の多様性の総合指標としてブリストル・スケール（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｓｔｏｏｌ Ｓｃｏｒｅ）を利用し、該組成物の作用を系統レベルから解析した。人体を観察して、該組成物は顕著な二方向調節作用を有することが発見された。図３７（縦座標はブリストル・スケールの指数変化を示す）に示すように、ブリストル・スケールのタイプは、該組成物が便のタイプ４への収束を促進し得ることを示している。１４日間服用した後に改善傾向が現れ、３０日間服用した後に統計学的に有意差が現れた。該組成物は腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持することができ、長期間の介入効果を有することが、表現型レベルから証明された。排便を体の症状とすると、該組成物は便秘又は下痢を含む便症状に対しても二方向性改善作用を有することを示している。

ブリストル・スケールを基に修正されたクリーブランドクリニック便秘スコア（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｓｔｏｏｌ Ｓｃｏｒｅ）も、明確な改善効果を示している。図３８（縦座標は修正クリーブランドクリニック便秘スコアの指数の変化）に示すように、１４日間の投与で統計学的に有意差が現れ、３０日間の投与後に、その顕著な治療効果が持続した。該組成物は腸内細菌叢の多様性を整え且つ維持することができ、長期間の介入効果を有することが、表現型レベルからさらに証明された。

該組成物の生体機能に対する改善作用をさらに証明するために、高血糖、脂質異常症、又は高血清尿酸の治験ボランティアに対して、実験室における代表的な検査指標の測定を行った。指標には、脂質（総コレステロール、トリグリセリド、低比重コレステロール、高比重コレステロール）、血糖（空腹時血糖、経口ブドウ糖負荷試験）、血清尿酸、腎機能指標（血清クレアチニン、推算糸球体濾過量）、及び肝機能指標（グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）を含む。

服用方法は前述の腸内細菌検査の治験ボランティアと同じである。以下にそれを簡単に説明する。１）最初に、組成物１または４から服用を開始する（本実施例において、後続の検出データは組成物１を初期配合として服用し、一日二回、２５０～３００ミリリットルのお湯で服用する）。服用後に一部の人には腹部膨満さらには腹痛の現象が現れるが、通常は２、３日以内に改善又は消失し、服用を継続することができる。２）腹部膨満、さらには腹痛の反応が１週間程度続く場合は、組成物２又は５に変更する（本実施例において、後続の検出データは組成物２を調整配合として服用する）。１週間服用して順応した後、便の状態（ブリストル・スケール）の反応が良好であれば、該組成物２又は５を継続処方とすることができる。便の状態（ブリストル・スケール）の反応が不明確で、腹部膨満や腹痛の反応がいったん改善または消失したら、組成物１又は４の服用を再開する。３） 組成物１又は４を１週間服用しても、便の状態（ブリストル・スケール）に明らかな反応がない場合は、組成物３または６に変更し（本実施例において、後続の検出データは組成物３を調整配合成分として服用する）、便の状態（ブリストル・スケール）の反応が良好であれば、組成物１または４の継続処方に戻す。４）便秘を伴う人には、組成物７から服用を開始する。服用で便秘が改善した後、組成物１又は４の継続処方に戻す。服用期間は１か月であり、経口ブドウ糖負荷試験を１４日間の服用後及び３０日間の服用後にそれぞれ一回行う以外、他の各指標はいずれも３０日間の服用後に測定する。

統計学的処理について、相関関係にはピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ）の相関係数を用い、対応のあるｔ検定を利用して非相関性を排除する。グループ間の比較は、対応のあるｔ検定を使用して服用前および服用後の変化を比較する（ｐ＜０．０５を有意差があるものとする）。

＜脂質異常症の改善作用＞
試験方法：
米国国立コレステロール教育プログラム（Ｔｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ （ＮＣＥＰ），ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０２－５２１５）に基づいて、治験ボランティアを正常群と異常群に分ける。服用前および３０日間の服用後に血液検査を受ける。検査前日の夜９時以降は、飲用水を除き、如何なる食物の摂取も禁止である。血清コレステロールはコレステロールオキシダーゼ法を用い、トリグリセリドはＧＰＯ－ＰＡＰ酵素法を用いて病院分析室で通常の測定を行う。
正常及び異常な血液検出指標はそれぞれ以下の表に示すとおりである。

表１２

＜血清総コレステロールに対する作用＞
正常群１６名、異常群１４名の合計３０名の治験ボランティアの基本的な状況及び投薬前後のデータ変化リストは以下のとおりである。

表１３

図３９ａは総コレステロールに対する組成物の効果を示す。縦座標は血清総コレステロール濃度である。左側の図は総コレステロール異常群に対する該組成物の作用を示す。該組成物は血清総コレステロールの濃度を顕著に低下させることができ、統計学的に有意差がある（ｐ＝０．００５８）。右側の図は該組成物が総コレステロール正常群に対して明らかな作用がないことを示す。血清コレステロールの異常な上昇は、動脈硬化症、心臓病、脳卒中および他のタイプの心血管・脳血管疾患と密接に関連している（Ｓｔａｍｌｅｒ， Ｊ．ｅｔ ａｌ． ＪＡＭＡ， １９８６； Ｋｅｙｓ Ａ． ｅｔ ａｌ． Ａｍ． Ｊ． Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ． １９８６）。同時にコレステロールは副腎皮質ホルモン、性ホルモン等の重要なホルモンを合成し、脂肪を消化、吸収するために必要な胆汁酸及びビタミンＤ等の生理活性物質の重要な原料であり、細胞膜を構成する主な成分であり、人体臓器の組織、機能を維持する重要な生理活性物質でもある。該組成物の作用の特徴は、異常に上昇した総コレステロールを特異的に減少させるが、正常な生理学的レベルのコレステロール濃度には影響を及ぼさないことである。

＜低比重リポタンパク質コレステロール及び高比重リポタンパク質コレステロールに対する作用＞
血清総コレステロールは血液中のリポタンパク質に含まれるコレステロールの和であり、低比重リポタンパク質コレステロール及び高比重リポタンパク質コレステロールはその主要な成分である。該発明は、低比重リポタンパク質コレステロールが正常である治験ボランティア１２名、異常である治験ボランティア１８名、合計３０名の治療効果を観察した。治験ボランティアの基本的な状況及び投薬前後のデータ変化リストは以下のとおりである。

表１４

図３９ｂは低比重リポタンパク質コレステロールに対する該組成物の作用を示す。縦座標は血清低比重リポタンパク質コレステロールの濃度である。左側の図は異常群に対する該組成物の作用を示す。該組成物は血清低比重リポタンパク質コレステロールの濃度を顕著に低下させることができ、統計学的に有意差がある（ｐ＝０．００５）。右側の図は正常群に対する該組成物の作用を示す。該組成物は、正常群の血清低比重リポタンパク質コレステロールに対しても低下傾向を示した（ｐ＝０．０６４）。

以上の結果が示すように、該組成物の特徴は低比重リポタンパク質コレステロールを低下させる良好な作用を有することである。低比重リポタンパク質はコレステロールと結合して、コレステロールを末梢組織細胞に運ぶ。血液中の低比重リポタンパク質の含有量が多すぎると、残留粒子が形成され、血管内皮下の血管壁内に蓄積する。これは、アテローム性動脈硬化症の病変形成における重要な第一段階であり、血管内皮バリアの完全性を破壊し、炎症性サイトカインおよびケモカインを活性化し、活性酸素種（ＲＯＳ）の生成を促進し（Ｗｅｂｅｒ, Ｃ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２０１１）、最終的に狭心症、心臓発作および脳卒中などの生命に影響を及ぼす重大な疾患を引き起こす。従って低比重リポタンパク質コレステロールは一般的に悪玉コレステロールと呼ばれる。該発明物は高すぎる低比重リポタンパク質コレステロールを顕著に低下させることができ、心血管・脳血管疾患の発症を予防し、及びその進行を防止することに重要な意義を有する。

図３９ｃは高比重リポタンパク質コレステロールに対する該発明物の作用を示す。該組成物は、高比重リポタンパク質コレステロールが正常レベルにある治験ボランティアに対して如何なる影響も及ぼさない。しかし、高比重リポタンパク質コレステロールが低下した患者に対しては、統計的有意性はないが、一部の患者で大きな改善があった。

現在臨床で一般的に使用される脂質異常症治療薬には、主にＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン系薬）、陽イオン交換樹脂製剤、及び小腸コレステロールトランスポーター酵素阻害剤がある。これらの治療薬は横紋筋融解や、肝臓、腎臓の機能が損なわれる等の副作用を有するだけでなく、過剰な使用はコレステロールの生理学的機能にも影響する。該組成物は薬食同源の食物からなり、副作用の可能性が小さく、低比重リポタンパク質コレステロール（悪玉コレステロール）を顕著に低下させ、高コレステロール血症を特異的に改善し、コレステロールの生理学的レベルに影響を与えることなく、大きな臨床的意義を有する。
＜トリグリセリドに対する作用＞

該発明のトリグリセリドに対する作用を測定した。正常群９名、異常群２１名の合計３０名の治験ボランティアの基本的な状況及び投薬前後のデータ変化リストは以下のとおりである。

表15

図４０は、トリグリセリドに対する該組成物の作用を示す。縦座標は血清トリグリセリド濃度である。左側の図は血清トリグリセリド異常群に対する該組成物の作用を示す。該組成物は異常に上昇した血清トリグリセリド濃度を顕著に低下させることができ、統計学的に有意差がある（ｐ＝０．００４４）。右側の図は該組成物が血清トリグリセリド正常群に対して有意に作用しないことを示す。トリグリセリドレベルの異常な上昇は、アテローム性動脈硬化症、心血管・脳血管疾患の独立したリスク因子である（Ｓａｎｄｅｓａｒａ Ｐ．Ｂ．， Ｅｎｄｏｃｒ． Ｒｅｖ． ２０１９）。しかし同時に生理学的レベルのトリグリセリドは人体のエネルギー代謝において重要な役割を果たす。該組成物は異常に上昇したトリグリセリド濃度を選択的に低下させることができ、その正常な生理学的レベルに影響せず、虚血性心疾患、心筋梗塞、心不全、脳卒中等の発生及び進行を効果的に予防又は制御することができる。
＜空腹時血糖の改善作用＞
試験方法：

米国糖尿病学会（ＡＤＡ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の基準に基づき、境界型又は発症初期の糖尿病治験ボランティア（空腹時血糖＞５．５６－＜７．５ｍｍｏｌ／Ｌ）を選択して空腹時血糖異常群とし、空腹時血糖≦５．５６ｍｍｏｌ／Ｌを正常群とする。服用前および３０日間の服用後に血液検査を受ける。検査前日の夜９時以降は、飲用水を除き、如何なる食物の摂取も禁止である。空腹時血糖は、病院分析室でグルコースオキシダーゼ－ペルオキシダーゼカップリング法を用いて測定した。正常群１３名、異常群１９名の合計３２名の治験ボランティアの基本的な状況及び投薬前後の空腹時血糖値のデータ変化リストは以下のとおりである。

表16

図４１は、空腹時血糖に対する該組成物の作用を示す。縦座標は血糖濃度である。左側の図は、該組成物が血糖異常群において血糖を有意に低下させることができ、統計学的に有意差がある（ｐ＝０．００４８）ことを示す。右側の図は該組成物が血糖正常群に対して有意に作用しないことを示す。

該発明はさらに、経口ブドウ糖負荷試験を利用して８名の境界型糖尿病または糖尿病の治験ボランティアにおけるインスリン抵抗性の改善作用を観察した。治験ボランティアは服用前、および１４日間の服用後と３０日間の服用後に血液検査を受ける。検査前日の夜９時以降は、飲用水を除き、如何なる食物の摂取も禁止である。次の日の朝、０分（ブドウ糖投与前）と、ブドウ糖７５ｇを含む溶液を経口投与してから３０分、１時間、２時間後にそれぞれ静脈血を採取して血糖レベルを測定した。図４２の左側は、該組成物を１４日間服用後および３０日間服用後の経口ブドウ糖負荷試験に対する作用を示す。図から分かるように該発明物はブドウ糖溶液を経口投与した後の血糖上昇に対して抑制作用を有し、３０日間服薬した後の作用がより顕著であり、これは該薬の長期治療効果を示す。図４２の右側は、経口ブドウ糖負荷試験における３０分間と１時間の２つの時点で行った統計学的解析である。３０日間服用した後、３０分間（ｐ＝０．０４４）及び１時間（ｐ＝０．０１９）の２つの時点でいずれも統計学的に有意差があり、これは該発明組成物がインスリン抵抗性を改善し、生体組織細胞のインスリンに対する感受性を強化できることを示す。糖尿病は発症前に、往々にしてインスリン抵抗性がまず発生するため、組織器官のインスリンに対する感受性を早期に改善することで、糖尿病の発生を予防することができる。糖尿病が発症すると、現在は対症治療のみであるため、生涯服薬する必要があるだけでなく、最終的に、心血管・脳血管疾患、慢性腎機能障害、及び神経末梢神経損傷等の深刻な合併症が発生する。該組成物のインスリン抵抗性に対する改善作用は、糖尿病の発症及びその進行を予防することができる。

＜血清高尿酸の改善作用＞
試験方法：
血清尿酸≧４２０μｍｏｌ／Ｌ（男性）、≧３６０μｍｏｌ／Ｌ（女性）の治験ボランティアを血清尿酸異常群とし、該レベルより低いものを血清尿酸正常群とする（Ｌｉｕ ＡＤ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｅｒｏｍｂ． ２０１３）。以下の表は血清尿酸正常群（１５名）、血清尿酸異常群（１３名）の合計２８名の治験ボランティアの基本的な状況及び投薬前後の血清尿酸値の変化である。治験ボランティアには服用前と３０日間の服用後に血液検査を行う。検査前日の夜９時以降は、飲用水を除き、如何なる食物の摂取も禁止である。血清尿酸は酵素カップリング法で測定した。

表17

図４３は、血清尿酸に対する該組成物の作用を示す。縦座標は血清尿酸濃度である。右側の図は、該組成物が血清尿酸異常群において血糖を有意に低下させ、統計学的に有意差がある（ｐ＝０．００１）ことを示す。左側の図は該組成物が血清尿酸正常群に対して有意に作用しないことを示す。

これまでの認識では、血清尿酸レベルが高すぎることに関連する疾患には、主に、痛風、急性・慢性関節炎、尿酸に由来する腎結石、および急性または慢性の腎臓障害などの、尿酸の結晶化によって引き起こされる症候性高尿酸疾患が含まれる。近年、数多くの疫学、臨床及び実験研究により、集団の中で症状がない無症状高尿酸の人の割合がより高く、心血管、脳血管、中枢神経、免疫及び腎臓系、性機能障害疾患である勃起障害、性欲減退等の様々な全身性疾患の発症メカニズムと関連することが明らかになっている。可溶性高尿酸のこうした作用は人体に及ぼす健康被害の程度が痛風よりはるかに深刻で、医学、科学の分野で重要視されている。高尿酸血症は人体に対して大きく潜在的な危険性を有するが、尿酸自体は重要な生理活性物質であり、人体の健康に重要な意義を有する。尿酸は、強力な活性酸素種（ＲＯＳ）抗酸化剤およびペルオキシナイトライトスカベンジャーである。フリーラジカルを除去し、金属イオンをキレート化することができる（Ｆｒｅｉ Ｂ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １９８８； Ｇｌａｎｔｚｏｕｎｉｓ ＧＫ，ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ ２００５； Ｓａｕｔｉｎ ＹＹ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＲＪ． Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｎｕｃｌ Ａｃｉｄｓ ２００８；）。人体の血漿における抗酸化能力の半分以上は尿酸に由来し、この機能は葉酸より強い（Ｙｅｕｍ ＫＪ，ｅｔ ａｌ．，２００４）。生理学的レベルの尿酸は、血管内皮の完全性に対して保護作用を果たすことができ、人体の２型炎症反応の重要なメディエーターでもあり、ワクチンの保護的な抗体応答に対して重要な役割を果たす（Ｋｏｏｌ Ｍ，ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００８； Ｋｏｏｌ Ｍ，ｅｔ ａｌ． Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２０１１）。

該組成物は高尿酸血症を制御すると同時に、尿酸の正常な生理学的レベルに影響せず、尿酸の生理学的機能を維持するだけでなく、高尿酸関連疾患を予防又は治療することに重要な意義を有する。

＜腎機能の改善作用＞
試験方法：
血清クレアチニン及び糸球体濾過量は肝機能を測定するための基本的な方法である。該発明は血清クレアチニンレベルの検出及び糸球体濾過量の計算を利用して、該組成物の腎機能に対する改善作用を証明する。治験ボランティアには服用前と３０日間の服用後に血液検査を行う。検査前日の夜９時以降は、飲用水を除き、如何なる食物の摂取も禁止である。検査日の朝、クレアチニン酵素法を用い静脈から採取して血清クレアチニンレベルを通常通り測定する。下表は２３名の治験ボランティアの基本的な状況及び投薬前後の血清クレアチニンレベルの変化である。

表18

図４４は服用前の血清クレアチニンレベルと服用後の血清クレアチニン濃度変化の相関分析である。縦座標は血清クレアチニン濃度である。該組成物は血清クレアチニンに対して顕著な低下作用を有し、統計学的な有意差に達する（ｐ＝０．００１４）。血清クレアチニンは糸球体濾過機能に反応する最適な指標の一つである。該組成物の血清クレアチニン濃度の低下作用は、その腎機能に対する保護作用を反映する。高尿酸、高血糖、脂質異常症はいずれも腎機能障害を引き起こす。該組成物の腎機能に対する保護作用は、高尿酸、高血糖及び脂質異常症の改善作用に対する総合的な反応である可能性がある。

図４５は服用後の血清クレアチニン変化率と服用前の血清クレアチニンレベルの相関関係分析である。縦座標は血清クレアチニン濃度の変化率であり、横座標軸は服用前の血清クレアチニンレベルであり、図中の黒丸は各患者の検出データであり、曲線は線形傾向を示す。該組成物は血清クレアチニンレベルの低下程度と服用前の血清クレアチニンレベルに対して強い相関関係があり（Ｃｏｒｒｅｌ Ｒ＝－０．５９３６７）、統計学的に有意差がある（ｐ＝０．０００５４４）。これは該組成物が、治験ボランティアの服用前のクレアチニンレベルが高いほど、腎臓からのその排出を促進する能力が高くなることを示している。この作用形態は独特であり、腸内細菌叢に対する二方向調節作用に関連する可能性がある。

図４６は、服用前の血清クレアチニンレベルが６０μｍｏｌ／Ｌより低い一部のボランティアに対する該組成物の作用である。該組成物はこれらの治験ボランティアの血清クレアチニンに対して、逆に上昇作用を有し、統計学的に有意差がある（ｐ＝０．０１３）。正常値の血清クレアチニンは最適な腎機能検出指標であるのと同時に、筋肉の基礎代謝を反映する。そのレベルが高い、又は低い状態は筋肉量低下、るい痩、肝機能障害等の虚弱状態に多く見られる。該作用は、該組成物の強壮作用、および腸内細菌叢に対する二方向調節作用から生じ得る。この作用の特徴はさらに、該グループ及び該組成物の人体の生理学的機能に対する調節の特徴を示している。

＜推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の計算に対する作用＞
計算方法
上記血清クレアチニン測定値から、中国改良版法を用いて計算し、推算糸球体濾過量糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を得た。ｅＧＦＲ＜９０ｍｉ／Ｌは糸球体濾過量異常群である。下表は治験ボランティアの基本情報及び服用後のデータ変化である。

表19

図４７は服用後のｅＧＦＲの変化である。縦座標は推算糸球体濾過量である。左側の図は、該組成物が糸球体濾過量異常群に対する改善作用があり、統計学的に有意差があることを示す（ｐ＝０．０１０）。右側の図は、糸球体濾過量正常群に対する該組成物の作用であり、同様に統計学的に有意差があったことを示す（ｐ＝０．０３１）。ｅＧＦＲは、血清クレアチニンよりも良好に腎機能レベルを反映することができ、腎機能レベルを判断し、腎疾患の段階を決定する方法である。ｅＧＦＲ値が６０－８９ｍｌ／ｍｉｎである場合、腎臓の軽度の機能低下を示す。最も望ましいのは、この段階で治療を開始して、腎機能のさらなる低下を改善または制御することである。現在良好な薬物がないものの、該組成物であれば、この段階の患者に対して良好な改善作用を示す。ｅＧＦＲ値が９０以上であれば、生産機能は正常範囲にある。しかし高血糖、脂質異常症、高血圧、肥満等の生活習慣に関連する疾患を伴う場合、これらはいずれも腎機能障害の潜在的な危険因子である。該組成物は、このような患者の腎機能障害の危険性を低下させることができる。

＜肝機能の改善作用＞
試験方法：
該発明は、非アルコール性脂肪肝の研究で取得した肝細胞障害の指標閾値（Ｂｅｄｏｇｎｉ Ｇ ｅｔ ａｌ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００５）を用いて、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ又はグルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ＞３０Ｕ／Ｌの治験ボランティアを対象とし、服用前及び３０日間服用した後の変化を観察した。検査前日の夜９時以降は、飲用水を除き、如何なる食物の摂取も禁止である。検査日の朝、初速度分析法を用い、静脈血を採取してグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ又はグルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ活性を測定する。下表は１０名の治験ボランティアの基本的な状況及び服用前後のグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ又はグルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ活性の変化である。

表20

図４８の左側は該組成物のグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼに対する改善作用を示し、右側はグルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼに対する改善作用を示す（縦軸は肝機能単位）。組成物は両者をいずれも統計学的に有意に改善し（ｐ＝０．０２７、ｐ＝０．０３９）、有害な状態にある肝細胞に対する該組成物の保護作用を証明した。血糖上昇及び血液脂質異常は、複数の臓器の機能に影響を及ぼし、肝臓は全身代謝の重要な臓器として、高血糖又は血液脂質異常の場合に、しばしば機能異常が現れる。該組成物は肝機能に対する保護作用を有し、一部は血糖及び血中脂質を低下させる作用に由来する可能性がある。

Claims (25)

1. 脾の機能を高めて気を補う成分と、除湿活血成分と、腸内細菌エネルギー源と、を含むことを特徴とする、個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する組成物。
2. 前記脾の機能を高めて気を補う成分はオタネニンジン、オタネニンジン抽出物、アメリカニンジン、アメリカニンジン抽出物のうちの一種又は複数種を含むことを特徴とする、請求項１に記載の個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する組成物。
3. 前記除湿活血成分は除湿成分及び活血成分を含み、そのうち除湿成分はブクリョウ、ブクリョウ抽出物のうちの一種又は複数種の混合物を含み、活血成分はナットウキナーゼ、納豆、納豆抽出物のうちの一種又は複数種の混合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載の個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する組成物。
4. 前記腸内細菌エネルギー源は水溶性食物繊維、非水溶性食物繊維又は両者の任意の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１に記載の個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する組成物。
5. 前記水溶性食物繊維はコンニャク粉、グルコマンナン、ラミナラン、ペクチン、アルギン酸、デキストラン、グアーガム、イヌリン、チンピのうちの一種又は複数種、又は上記の成分を含有する食材又は薬材のうちの一種又は複数種を含むことを特徴とする、請求項４に記載の個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する組成物。
6. 前記非水溶性食物繊維はセルロース、ヘミセルロース、リグノセルロースのうちの一種又は複数種を含むことを特徴とする、請求項４に記載の個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する組成物。
7. さらにラカンカ、ラカンカ抽出物、キョウニン、キョウニン抽出物、シソシ、シソシ抽出物のうちの一種又は複数種を含むことを特徴とする、請求項１に記載の個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する組成物。
8. 前記脾の機能を高めて気を補う成分はオタネニンジン、オタネニンジン抽出物、アメリカニンジン、アメリカニンジン抽出物のうちの一種又は複数種であり、前記除湿活血成分は除湿成分及び活血成分を含み、そのうち除湿成分はブクリョウ、ブクリョウ抽出物のうちの一種又は複数種の混合物を含み、前記活血成分はナットウキナーゼ、納豆、納豆抽出物のうちの一種又は複数種の混合物を含み、１日量の主な成分は
   表21
   

   

   であり、
   ここで、納豆又は納豆抽出物の添加量はその中に含まれるナットウキナーゼの酵素活性の単位に基づき計算することを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する組成物。
9. １日量の主な成分は、
   表22
   

   

   であり、
   ここで、前記納豆、納豆抽出物の添加量はその中に含まれるナットウキナーゼの酵素活性の単位に基づき計算することを特徴とする、請求項８に記載の個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する組成物。
10. さらにラカンカ０．１～３ｇ又はラカンカ抽出物０．００１～０．５ｇを含み、又は杏仁０．２５～１ｇ及び／又はシソシ０．２５～１ｇを同時に又は単独で含むことを特徴とする、請求項８に記載の個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する組成物。
11. 水溶性食物繊維は配合総量の２０％～６０％を占め、非水溶性食物繊維は配合総量の２０％～６０％を占め、１日量で計算して、水溶性食物繊維又は非水溶性食物繊維の総添加量は１～１０ｇであることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する組成物。
12. １日量で計算して、前記組成物は成分として、
    表23
    

    

    を含むことを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する組成物。
13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物の、個別化腸内細菌叢の多様性を整える機能を有する薬物、健康食品又は食品の製造における使用、又は腸内細菌叢の不均衡に関連する疾患の予防、又は治療、又は治療補助における使用。
14. 前記薬物は腸内細菌叢の不均衡に関連する疾患の予防、又は治療、又は治療を補助する薬物であり、前記健康食品又は食品は腸内細菌叢の不均衡を改善する機能を有する健康食品又は食品であることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
15. 前記腸内細菌叢の不均衡は、腸内細菌叢の種類及び機能の多様性の低下を含むことを特徴とする、請求項１４に記載の使用。
16. 前記腸内細菌叢の不均衡は、優勢な腸内細菌叢の種類及び機能ゲノムが相対的に強く、劣勢の腸内細菌叢の種類及び機能ゲノムが相対的に弱いことを含むことを特徴とする、請求項１４に記載の使用。
17. 前記腸内細菌叢の不均衡に関連する疾患は腸内細菌叢の不均衡に関連する代謝機能異常性疾患、免疫機能異常性疾患、皮膚系疾患、精神神経系疾患、消化器系疾患、及び性ホルモン低下関連疾患のうちの一種又は複数種を含むことを特徴とする、請求項１４に記載の使用。
18. 前記代謝機能異常性疾患は境界型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、心血管疾患、脳血管疾患、脂質異常症、高血圧、高尿酸、腎機能障害のうちの一種又は複数種を含むことを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
19. 前記免疫機能性疾患は食物／薬物／異物アレルギー、湿疹、Ｉ型糖尿病、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、リウマチ、喘息、がんのうちの一種又は複数種を含むことを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
20. 前記皮膚疾患は腸内細菌叢の不均衡に関連するアトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、ざ瘡、肌荒れ、皮膚老化のうちの一種又は複数種を含むことを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
21. 前記精神神経系疾患はうつ病、双極性障害、自閉症、統合失調症、不眠症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋線維痛症のうちの一種又は複数種を含むことを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
22. 前記消化器系疾患は便秘、下痢、脂肪肝、肝硬変を含むことを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
23. 前記性ホルモン低下関連疾患は小児及び青少年の一次及び二次性徴発育遅延、女性の生理周期及び妊娠期の関連異常及び疾患、閉経後の女性のエストロゲン欠乏による骨粗鬆症、男女の性機能低下、及び更年期障害を含むことを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
24. 前記薬物、健康食品又は食品は身体の外因性有毒物質に対する生分解機能を向上させる機能を有する薬物、健康食品又は食品であり、前記外因性有毒物質は農薬、除草剤、食品添加物、プラスチック残留物、ゴム残留物、環境汚染物質、重金属、および他の有害化学物質のうちの一種又は複数種を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
25. 前記外因性有毒物質はハロゲン化安息香酸、ハロゲン化シクロヘキサン、ハロゲン化ベンゼン、カプロラクタム、２－クロロ－４－エチルアミノ－６－イソプロピルアミノ－１、３、５－トリアジン、ジオキシン、アミノ安息香酸エチル、キシレンのうちの一種又は複数種を含むことを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
    

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