JP2023503320A - 肝臓ｘ受容体アゴニストとしての１，２，４－オキサジアゾール誘導体 - Google Patents

肝臓ｘ受容体アゴニストとしての１，２，４－オキサジアゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくは式（Ｉ’）の化合物、又は本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）を治療するのに有用な化合物及び医薬組成物が本明細書において提供される。【化１】TIFF2023503320000223.tif53170

Description

関連出願の相互参照
本出願は、それぞれ２０１９年１１月２５日及び２０２０年１０月２７日に出願された、米国仮特許出願第６２／９４０，０６１号及び同第６３／１０６，２９３号に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示内容は、全体が参照により本明細書に援用される。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、全体が参照により本明細書に援用される配列表を含む。２０２０年１１月１７日に作成されたＡＳＣＩＩコピーは、ＰＡＴ０５８６９７－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＱＬ＿ＳＴ２５と命名され、サイズが２，７２０バイトである。
肝臓Ｘ受容体アゴニストとして作用する新規な１，２，４－オキサジアゾール誘導体、並びにその医薬組成物、マイボーム腺機能不全の治療のための使用が、本明細書において提供される。
ヒトの涙液膜は、３つの層から構成される。粘液層は、涙液膜が眼に付着し得るように基礎を形成する角膜を被覆する。中間の水性層は、水分を提供し、酸素及び他の重要な栄養物を角膜に供給する。外側の脂質層は、眼の涙液膜をシールし、下の層の蒸発を防ぐのに役立つ油性膜である。
涙液膜に寄与する脂質の大部分は、瞼板内部の眼瞼の周縁にある全分泌型の外分泌腺であるマイボーム腺で作製される。マイボーム腺は、主に、脂質の生成に関与し、これらの腺からの異常な脂質分泌は、涙液膜に必要とされる様々な機能に影響を及ぼし得る。例えば、涙液膜の脂質層は、涙液の蒸発を防ぎ、涙液の表面張力を低下させ、それによって、眼瞼縁からの涙液の漏出を防ぎ、涙液膜脂質はまた、涙液膜が眼表面において広がる能力に役割を果たし、それによって、いずれかの表面に対する損傷を防ぐために眼瞼と眼表面との間の相互作用に影響を与える。涙液膜の全てのこれらの特性は、涙液膜に組み込まれるために眼表面にマイボーム腺によって提供される脂質によって影響される。
マイボーム腺の機能不全は、涙液膜を不安定にし、涙液膜破壊時間を減少させ、蒸発によるドライアイを引き起こす脂質不足をもたらし得る（例えば、Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９６６，２１１－２２２，２００２を参照）。マイボーム腺の後部眼瞼炎又は炎症であるマイボーム腺炎としても知られているマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）は、末端管閉塞及び／又は腺分泌物の定性的／定量的変化によって一般的に特徴付けられる、マイボーム腺の慢性の広範な異常である（Ｎｅｌｓｏｎ ＪＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２０１１；５２：１９３０－７）。ＭＧＤは、より高い粘度及び融解温度を有するマイバム、並びに涙液の蒸発を防ぐことができない、最適とは言えない涙液脂質層によってさらに特徴付けられる。それは、涙液膜の変化、眼刺激の症状、臨床的に明らかな炎症、及び眼表面疾患をもたらし得る。ＭＧＤは、ドライアイを引き起こすことが多く、眼瞼炎の一因となり得る。蒸発性ドライアイ疾患患者の最大で約７０％で現れる集団の約３．５％における症候性ＭＧＤに関する満たされていない高い医療ニーズがある。
ＭＧＤはまた、脂質の増加した融点によって特徴付けられ得、これは、脂質の凝固及びマイボーム腺分泌物の閉塞を引き起こす。これは、涙液における嚢胞、感染症及び減少した脂質含量をもたらし得る。
マイボーム腺機能不全を治療するための一般的に使用される方法は、眼瞼縁への温湿布又はマイボーム腺を絞るために熱及び圧力を加える機械的処置（例えば、ＬｉｐｉＦｌｏｗ）或いは瞼板管の機械的プロービングを含む。他の処置は、涙液脂質の融解及び分泌を誘発するための、眼瞼縁への、インテンス・パルス・ライト（ＩＰＬ）処置を提供する赤外線デバイス又は化学薬品を含む。炎症については、糖質コルチコイドが使用され得、ペニシリン、ドキシサイクリン、及びテトラサイクリンのような抗生物質が使用され得るが、糖質コルチコイドも抗生物質も、ＦＤＡによってこの用途について承認されていない。さらに、これらの治療法は、副作用又は実証された有効性の欠如のため、長期使用に適していない。脂質の質及び涙液膜を改善し得る、マイボーム腺機能不全の治療のための安全で有効な治療に対する長年にわたる満たされていないニーズがある。
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、核内受容体スーパーファミリーのリガンド活性化転写因子であり、Ｗｉｌｌｙ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，“ＬＸＲ，ａ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｈａｔ ｄｅｆｉｎｅｓ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｐａｔｈｗａｙ”，Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ９：１０３３－１０４５（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ）によって最初に記載された。ＬＸＲは、表皮において高度に発現される２つのアイソフォーム（ＬＸＲα及びＬＸＲβ）を含む。ＬＸＲは、コレステロール輸送及び脂肪酸合成を含む脂質の恒常性に関与するいくつかのプロセスを転写的に調節する。例えば、１価不飽和脂肪酸の生合成に必要な酵素であるステアロイル－補酵素Ａデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）が、ＬＸＲの直接の転写標的であることが報告されている。Ｓｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖ．２０００．１４：２８３１－２８３８を参照されたい。ＬＸＲのこれらの作用によって調節される他の生物学的経路は、表皮脂質合成の刺激を含み、これは、角質層における層状体の形成、分泌及びプロセシングを増加させ得、これが、角膜バリアの透過性を調節する層状膜の形成を引き起こす。ＬＸＲはまた、炎症経路との複雑な相互作用を有する。ＬＸＲは、いくつかの炎症性サイトカインを転写的に下方制御し得る一方、それ自体も、炎症経路によって下方制御され得る。炎症を軽減するＬＸＲの能力は、マクロファージが病理において役割を果たす、アテローム性動脈硬化症などの適応症において調査されている。
概して、マイボーム腺機能不全の現在の治療は、疾患の原因又は病理に薬理学的に十分に対処しておらず、新規な治療又は療法が依然として必要とされている。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物及びそれらの組合せを提供し、ここで、本発明の化合物は、皮膚細胞内のステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ－１（ＳＣＤ－１）を上方制御し、インビボでマイボーム腺の分泌物の融点を意外にも低下させ、それによって、潜在的に、マイボーム腺機能不全を軽減するＬＸＲアゴニストである。マイボーム腺機能不全を治療、予防、又は改善する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を投与することを含む方法が、本明細書においてさらに提供される。マイボーム腺機能不全を治療、予防、又は改善するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用も、本明細書において提供される。蒸発性ドライアイ疾患を治療、予防、又は改善する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を投与することを含む方法が、本明細書においてさらに提供される。蒸発性ドライアイ疾患を治療、予防、又は改善するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用も、本明細書において提供される。
マイボーム腺機能不全を治療、予防、又は改善する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を投与することを含む方法が、本明細書においてさらに提供される。マイボーム腺機能不全を治療、予防、又は改善するための、式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用も、本明細書において提供される。
蒸発性ドライアイ疾患を治療、予防、又は改善する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を投与することを含む方法が、本明細書においてさらに提供される。蒸発性ドライアイ疾患を治療、予防、又は改善するための、式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用も、本明細書において提供される。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2023503320000002
（式中：
Ｒ１が、
Figure 2023503320000003
、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、
フェニル、又は
環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、
ここで、フェニル及びヘテロアリールが、１つのＲ１０で任意に置換され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ又は２つの－ＣＦ３で置換され；
Ｒ２が、－ＣＦ３又はＣｌであり；
Ｒ３ａが、
Ｈ、又は
－ＯＨ及び－Ｎ（Ｒ１２）２からなる群から独立して選択される１、２、又は３つの置換基で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３ｂが、
Ｈ、又は
－ＯＨ及び－Ｎ（Ｒ１２）２からなる群から独立して選択される１、２、又は３つの置換基で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり；
又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒に、組み合わされて、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルを形成し得、ここで、シクロアルキルが、１つのＲ５で任意に置換され；
又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒に、組み合わされて、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し得、ここで、ヘテロシクロアルキルが、１つのＲ５で任意に置換され；
Ｒ４が、
Ｒ６、
Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、
環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、及び
Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル
から独立して選択される１つ又は２つの基で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここで、ヘテロシクロアルキルが、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され；
各Ｒ５が、独立して、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
Ｃ１～Ｃ３アルキル、
Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び
Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル
から選択され、
ここで、Ｃ１～Ｃ３アルキルが、１つのＲ９で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルが、１つのＣ１～Ｃ３アルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８で任意に置換され；
各Ｒ６が、独立して、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ７が、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、
－Ｎ（Ｒ１２）２、
Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、又は
Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ以上のＲ１１で任意に置換され、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルが、１つ以上の－ＯＨで任意に置換され；
Ｒ８が、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、
環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、又は
Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、ヘテロシクロアルキルが、１つのＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｒ１２）２、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ９が、
フェニル、
Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、
Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、又は
環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、
ここで、ヘテロアリールが、－ＯＨで任意に置換され、ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、フェニルが、１つ又は２つの－ＯＨで任意に置換され；
Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ１１が、独立して、
ハロゲン、
Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
－Ｎ（Ｒ１３）２、
－ＯＨ、及び
Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル
から選択され；
各Ｒ１２が、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ１３が、独立して、
Ｈ、及び
Ｃ１～Ｃ６アルキル
から選択され、
ここで、アルキルが、－ＯＨ又はＣ１～Ｃ６アルコキシで任意に置換される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体を提供する。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2023503320000004
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体であり、ここで、Ｘが、ＮＲ５、Ｏ又はＣＨ２であり、ｎが、０又は１であり、ｍが、０又は１であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７が、本明細書において定義されるとおりである。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
Figure 2023503320000005
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体であり、ここで、ｎが、０又は１であり、ｍが、０又は１であり、Ｒ２、Ｒ４及びＲ７が、本明細書において定義されるとおりである。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 2023503320000006
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体であり、ここで、ｎが、０又は１であり、ｍが、０又は１であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７が、本明細書において定義されるとおりである。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）：
Figure 2023503320000007
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体であり、ここで、ｎが、０又は１であり、ｍが、０又は１であり、Ｒ２、Ｒ４及びＲ７が、本明細書において定義されるとおりである。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）：
Figure 2023503320000008
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体であり、Ｒ２、Ｒ４及びＲ７が、本明細書において定義されるとおりである。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）：
Figure 2023503320000009
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体であり、Ｒ２及びＲ７が、本明細書において定義されるとおりである。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）：
Figure 2023503320000010
（式中：
Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ又は２つの－ＣＦ３で任意に置換され；
Ｘが、ＮＲ５、ＣＨ２、又はＯであり；
ｎが、０又は１であり、
ｍが、０又は１であり、
ここで、全ての他の置換基が、本明細書において定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ’）：
Figure 2023503320000011
（式中：
Ｒ１’が、
Figure 2023503320000012
、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、
フェニル又は
環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、
ここで、フェニル及びヘテロアリールが、１つのＲ１０’で任意に置換され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ又は２つの－ＣＦ３で任意に置換され；
Ｒ２’が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又はハロであり；
Ｒ４’が、
水素、又は
以下のもの：
Ｒ６、
Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、
環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、及び
Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル
から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここで、ヘテロシクロアルキルが、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され；
Ｒ８’が、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、
Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯＯＨ、
環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、又は
Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、ヘテロシクロアルキルが、１つのＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｒ１２’）２、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ１０’が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＳ－ＣＦ３であり；
各Ｒ１２’が、独立して、
水素、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び
－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８
から選択され；
ここで、全ての他の置換基が、本明細書において上に定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体を提供する。
一実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉａ’）：
Figure 2023503320000013
（式中、Ｘが、ＮＲ５、Ｏ又はＣＨ２であり、ｎが、０又は１であり、ｍが、０又は１であり、Ｒ２’、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ７が、本明細書において定義されるとおりである）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である。
一実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉｂ’）：
Figure 2023503320000014
（式中、ｎが、０又は１であり、ｍが、０又は１であり、Ｒ２’、Ｒ４’及びＲ７が、本明細書において定義されるとおりである）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である。
一実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉｃ’）：
Figure 2023503320000015
（式中、ｎが、０又は１であり、ｍが、０又は１であり、Ｒ２’、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ７が、本明細書において定義されるとおりである）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である。
一実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉｄ’）：
Figure 2023503320000016
（式中、ｎが、０又は１であり、ｍが、０又は１であり、Ｒ２’、Ｒ４’及びＲ７が、本明細書において定義されるとおりである）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である。
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉｅ’）：
Figure 2023503320000017
（式中、Ｒ２’、Ｒ４’及びＲ７が、本明細書において定義されるとおりである）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である。
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉｆ’）：
Figure 2023503320000018
（式中、Ｒ２’及びＲ７が、本明細書において定義されるとおりである）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である。
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉｇ’）：
Figure 2023503320000019
（式中：
Ｒ１’が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ又は２つの－ＣＦ３で任意に置換され；
Ｘが、ＮＲ５、ＣＨ２、又はＯであり；
ｎが、０又は１であり、
ｍが、０又は１であり、
ここで、全ての他の置換基が、本明細書において定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、マイボーム腺機能不全の治療のための方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与を含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、マイボーム腺機能不全の治療のための方法であって、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の、このような治療を必要とする患者への投与を含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、マイボーム腺機能不全の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、マイボーム腺機能不全の治療のための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、マイボーム腺機能不全の治療に使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、蒸発性ドライアイ疾患の治療のための方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与を含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、蒸発性ドライアイ疾患の治療のための方法であって、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の、このような治療を必要とする患者への投与を含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、蒸発性ドライアイ疾患の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、蒸発性ドライアイ疾患の治療のための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、蒸発性ドライアイ疾患の治療に使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、７．２±０．２、７．８±０．２、８．２±０．２、１０．７±０．２、１１．６±０．２、１２．５±０．２、１３．８±０．２、１４．５±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１７．７±０．２、１８．９±０．２、２０．７±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．１±０．２、及び２３．１±０．２から選択される２θ角における１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折によって特徴付けられる、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの結晶形態を提供する。
Ｘ軸において２θ°（２θ）及びＹ軸において強度を示す、本明細書において形態Ａと示される、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの結晶形態の例示的なＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を提供する。形態ＡについてのＸＲＰＤピークのより詳細な一覧が、表１に記載される。 本明細書において形態Ａと示される、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの結晶形態の例示的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを提供する。ＤＳＣグラフは、試料からの温度の関数としての熱流量をプロットし、温度変化速度は、約１０Ｋ／分である。 本明細書において形態Ａと示される、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの結晶形態の例示的な熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを提供する。ＴＧＡプロファイルは、温度の関数としての試料の重量損失パーセントのグラフを描いており、温度変化速度は、約１０Ｋ／分である。 １％の濃度で、ラットの眼への例示的な化合物（化合物５７及び化合物８）の投与後に測定されたマイバム融解温度の低下を実証する。
本発明の様々な列挙された実施形態が、本明細書に記載される。各実施形態に規定される特徴が、他の規定された特徴と組み合わされて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。
定義
本明細書において使用される際の「アルキル」という用語は、完全に飽和した分枝鎖状又は直鎖状炭化水素を指す。特定の実施形態において、アルキル基は、「Ｃ１～Ｃ２アルキル」、「Ｃ１～Ｃ３アルキル」、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」、「Ｃ１～Ｃ５アルキル」、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」、「Ｃ１～Ｃ７アルキル」、「Ｃ１～Ｃ８アルキル」、「Ｃ１～Ｃ９アルキル」又は「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」であり、ここで、本明細書において使用される際の「Ｃ１～Ｃ２アルキル」、「Ｃ１～Ｃ３アルキル」、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」、「Ｃ１～Ｃ５アルキル」、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」、「Ｃ１～Ｃ７アルキル」、「Ｃ１～Ｃ８アルキル」、「Ｃ１～Ｃ９アルキル」及び「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」という用語は、それぞれ、少なくとも１つ、及び２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシルが挙げられる。
本明細書において使用される際の「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキル又は－アルキル－Ｏ－を指し、ここで、「アルキル」基は、本明細書において定義されるとおりである。特定の実施形態において、アルコキシ基は、「Ｃ１～Ｃ２アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ５アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ７アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ８アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ９アルコキシ」又は「Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ」であり、ここで、本明細書において使用される際の「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ５アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ７アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ８アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ９アルコキシ」及び「Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ」という用語はそれぞれ、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ７アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ９アルキル又は－Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０アルキルを指す。「アルコキシ」基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノノキシ、デコキシなどが挙げられる。
本明細書において使用される際の「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」という用語は、環員として３～８個の炭素原子を有する、完全に飽和した単環式炭化水素環系を指す。このような「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル基が挙げられる。
本明細書において使用される際の「ハロアルキル」という用語は、アルキルの水素原子の少なくとも１つが、本明細書において定義されるハロ基で置換された、本明細書において定義されるアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、又はパーハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基中に１つのヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロを有し得る。ジハロアルキル及びポリハロアルキル基は、アルキル中に同じハロ原子の２つ以上又は異なるハロ基の組合せを有し得る。典型的に、ポリハロアルキルは、最大で６、又は４、又は３、又は２つのハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを指し、例えば、トリフルオロメチルである。代表的なハロアルキル基としては、特に規定されない限り、少なくとも１つの水素がハロゲンで置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチル、例えば、ハロゲンがフッ素である場合：ＣＦ３ＣＦ２－、（ＣＦ３）２ＣＨ－、ＣＨ３－ＣＦ２－、ＣＦ３ＣＦ２－、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ－、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨ（ＣＦ３）－又はＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２－が挙げられる。
本明細書において使用される際の「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」という用語は、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」の水素原子の少なくとも１つが、ハロ原子で置換された、本明細書において定義されるそれぞれの「Ｃ１～Ｃ６３アルキル」を指す。Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基は、モノＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり得、ここで、このようなＣ１～Ｃ６ハロアルキル基は、１つのヨード、１つのブロモ、１つのクロロ又は１つのフルオロを有する。さらに、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基は、ジＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり得、ここで、このようなＣ１～Ｃ６ハロアルキル基は、ヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロから独立して選択される２個のハロ原子を有し得る。さらに、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基は、ポリＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり得、ここで、このようなＣ１～Ｃ６ハロアルキル基は、同じハロ原子の２つ以上又は２つ以上の異なるハロ原子の組合せを有し得る。このようなポリＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、パーハロＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり得、ここで、それぞれのＣ１～Ｃ６アルキルの全ての水素原子が、ハロ原子で置換されており、ハロ原子は、同じであるか又は異なるハロ原子の組合せであり得る。「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」基の非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。
本明細書において使用される際の「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を指す。
本明細書において使用される際の「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上のヘテロ原子を含有する芳香環系を指す。２つ以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有し得る。ヘテロアリール基は、式（Ｉ）及び式（Ｉ’）において定義される１つ以上の置換基で任意に置換され得る。ヘテロアリール基は、単環系又は縮合二環系であり得る。単環式ヘテロアリール環は、５～６個の環原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、８～１０個の員原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、ヘテロアリール環が、フェニル環に縮合された環系を含む。本明細書において使用される際のヘテロアリール基の非限定的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、シンノリニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル（１，３，４－オキサジアゾリル及び１，２，４－オキサジアゾリルを含む）、プリニル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、ピリジニル（２－、３－、及び４－ピリジニルを含む）、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、テトラジニル、テトラゾリル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル（１，３，４－チアジアゾリルを含む）、チエニル、トリアジニル、及びトリアゾリルが挙げられる。
「環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール」という用語は、環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する芳香族、５～６員単環系を指す。
本明細書において使用される際の「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、又は硫黄原子を指す。
本明細書において使用される際の「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環構造中の１～２個の炭素原子が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ１２、Ｎ１２’、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの基で置換された、本明細書において定義されるシクロアルキル基を指し、ここで、Ｒ１２が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２’が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８’である。本明細書において使用される際の「Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、ＮＲ１２’、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、４～６環員を有する完全に飽和した単環式炭化水素環構造である４～６環員ヘテロシクロアルキルを指し、ここで、環員の１～２つが、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、ＮＲ１２’、Ｏ又は－Ｓ－から独立して選択され、ここで、Ｒ１２が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２’が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８’である。本明細書において使用される際のヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、アゼタジニル、アゼタジン－１－イル、アゼタジン－２－イル、アゼタジン－３－イル、オキセタニル、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキセタン－４－イル、チエタニル、チエタン－２－イル、チエタン－３－イル、チエタン－４－イル、ピロリジニル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピロリジン－４－イル、ピロリジン－５－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロフラン－４－イル、テトラヒドロフラン－５－イル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、テトラヒドロチエン－４－イル、テトラヒドロチエン－５－イル、ピペリジニル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－５－イル、ピペリジン－６－イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロピラン－５－イル、テトラヒドロピラン－６－イル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン－２－イル、テトラヒドロチオピラン－３－イル、テトラヒドロチオピラン－４－イル、テトラヒドロチオピラン－５－イル、テトラヒドロチオピラン－６－イル、ピペラジニル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル、ピペラジン－４－イル、ピペラジン－５－イル、ピペラジン－６－イル、モルホリニル、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、モルホリン－４－イル、モルホリン－５－イル、モルホリン－６－イル、チオモルホリニル、チオモルホリン－２－イル、チオモルホリン－３－イル、チオモルホリン－４－イル、チオモルホリン－５－イル、チオモルホリン－６－イル、オキサチアニル、オキサチアン－２－イル、オキサチアン－３－イル、オキサチアン－５－イル、オキサチアン－６－イル、ジチアニル、ジチアン－２－イル、ジチアン－３－イル、ジチアン－５－イル、ジチアン－６－イル、ジオキソラニル、ジオキソラン－２－イル、ジオキソラン－４－イル、ジオキソラン－５－イル、チオキサニル、チオキサン－２－イル、チオキサン－３－イル、チオキサン－４－イル、チオキサン－５－イル、ジチオラニル、ジチオラン－２－イル、ジチオラン－４－イル、ジチオラン－５－イル、ピラゾリジニル、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－２－イル、ピラゾリジン－３－イル、ピラゾリジン－４－イル及びピラゾリジン－５－イルが挙げられる。
本明細書において使用される際の「任意に置換される」という用語は、アルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルなどの基が、非置換であり得るか、又は基が、式（Ｉ）及び式（Ｉ’）において定義される１つ以上の置換基で置換され得ることを示す。
本明細書において使用される際の「非晶質」という用語は、結晶性でない分子、原子、及び／又はイオンの固体形態を指す。非晶質の固体は、決定的なＸ線回折パターンを示さない。
Ｘ線回折ピーク位置に関連する、本明細書において使用される際の「実質的に同じ」という用語は、典型的なピーク位置及び強度変動が考慮されることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（°２θ）が、典型的に±０．２°２θ程度のいくらかの装置間変動性を示すことを理解するであろう。さらに、当業者は、相対ピーク強度が、装置間変動性並びに結晶化度、選択配向、調製試料表面、及び当業者に公知の他の要因による変動性を示し、単なる定性的測定として解釈されるべきであることを理解するであろう。
本明細書において使用される際の「実質的に純粋な」という用語は、形態Ａなどの形態に関連して使用されるとき、化合物の重量を基準にして、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、及び９９重量％超を含み、さらには約１００重量％に等しい３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンも含む、９０重量％超の純度を有する化合物を意味する。残りの材料は、化合物の他の形態、及び／又はその調製から生じる反応不純物及び／若しくは処理不純物を含む。例えば、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの結晶形態は、それが、当該技術分野において現時点で公知の及び一般に認められる手段によって測定される際、９０重量％超の純度を有することから、実質的に純粋であると見なされ得、ここで、材料の残りの１０重量％未満は、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの他の形態及び／又は反応不純物及び／若しくは処理不純物を含む。
本明細書において使用される際の「多形」という用語は、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、及び／又はイオンの異なる空間配置を有する結晶形態を指す。
本明細書において使用される際の「眼科的に適合性の」という用語は、妥当なベネフィット・リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物を含む対象の眼組織と接触して使用するのに好適な製剤、ポリマー及び他の材料及び／又は剤形を指す。
本明細書において使用される際の「眼表面」という用語は、解剖学的に角膜（上皮、ボーマン膜、角膜実質、デスメ膜、内皮を有する）、結膜、及び強膜角膜連結部、すなわち、角膜縁を含む、眼の外表面を指す。
本明細書において使用される際の「投与」及び「投与すること」及び「投与する」という用語は、本明細書において提供される化合物（例えば、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉ’）で表される化合物）が対象に提供される方法を指す。
本明細書において使用される際の「対象」又は「患者」という用語は、本明細書に記載される医薬組成物の投与によって治療され得る本明細書に記載される疾患又は障害の１つ以上に罹患している生物を指す。対象の例としては、哺乳動物（例えば、ヒト並びに動物、例えば、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ブタ、モルモット、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、及びトランスジェニック非ヒト動物）が挙げられる。特定の実施形態において、対象は、霊長類である。特定の実施形態において、対象は、ヒト、例えば、本明細書に記載される疾患に罹患しているか、罹患するリスクがあるか、又は潜在的に罹患する可能性があるヒトである。特定の実施形態において、対象は、少なくとも約１８歳の成人である。特定の実施形態において、対象は、約１８～約７５歳の成人である。ある実施形態において、対象は、約１８歳以下のヒトの小児である。
本明細書において使用される際のいずれかの疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、対象における病態の少なくとも１つの症状又は兆候を軽減し、緩和し、遅延させ、減少させ、食い止め、又は改善することを指す。一実施形態において、「治療すること」という用語は、異常なマイボーム腺分泌、マイボーム腺機能不全、ドライアイ、マイボーム腺分泌、眼瞼縁の発赤、対象の眼における灼熱感及び／又は痒み、眼の不快感、角膜上皮びらん、眼及び結膜染色から選択される少なくとも１つの症状又は兆候を軽減し、緩和し、遅延させ、減少させ、食い止め、又は改善すること、並びにぼやけた及び／又はかすんだ視覚を軽減することを指す。「治療すること」という用語はまた、病態の発症を停止させ、発症（すなわち、疾患の臨床症状の前の期間）を遅延させるか及び／又は病態を発症するか若しくは悪化させるリスクを低下させることを意味し得る。
本明細書において使用される際のいずれかの疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、疾患若しくは障害の予防的処置；又は疾患若しくは障害の発症若しくは進行を遅延させることを指す。
本明細書において使用される際の「医薬組成物」という用語は、製薬学的用途に好適な形態で、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を伴う、本明細書において提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を指す。製薬学的用途に好適な組成物は、滅菌、均質、及び／又は等張性であり得る。医薬組成物は、特定の実施形態において、例えば、予め充填されたシリンジ又は他の単回又は複数回用量容器中で、水性形態で調製され得る。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、眼科的に適合性であり、例えば、（眼若しくは眼瞼への）局所若しくは局部適用又は薬物送達の他の公知の方法による、ヒト対象への眼内投与に好適である。
本明細書において使用される際の「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、当業者に公知であるように（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照）、例えば、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、酸化防止剤、保存料、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、甘味料、着香剤、染料、及びそれらの組合せを含む。
本明細書において使用される際の「プラセボ」という用語は、本明細書において提供される化合物なしで、投与される医薬組成物の成分の全てを含む眼用製剤を指す。
本明細書において使用される際の「治療有効量」という用語は、例えば、酵素若しくはタンパク質活性を増加させ、又は症状を改善し、病態を軽減し、疾患の進行を遅くするか若しくは遅らせ、又は疾患を予防するなどの、対象の生物学的又は医学的反応を引き起こす本発明の化合物の量を指す。一実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与されるとき、ＬＸＲにアゴニスト作用を及ぼし（ａｇｏｎｉｚｅ）、それによって、マイボーム腺機能不全を少なくとも部分的に緩和し、予防し、及び／又は改善するのに有効な、本発明の化合物の量を指す。別の実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞、又は組織、又は非細胞生物材料、又は培地に投与されるとき、ＬＸＲの活性を増加させるのに有効な、本明細書において提供される化合物の量を指す。
本明細書において使用される際の「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、所与の病態、症状、若しくは障害、又は疾患の軽減又は抑制、又は生物学的活性又は過程のベースライン活性の有意な減少を指す。
本明細書において使用される際の「肝臓Ｘ受容体」又は「ＬＸＲ」という用語は、コレステロール生合成に関与する核内受容体を指す。本明細書において使用される際、ＬＸＲという用語は、哺乳動物において見られるタンパク質のＬＸＲα及びＬＸＲβアイソフォームの両方及びそのフラグメントを指す。
「対象が、治療を必要としている」という用語は、このような対象が、このような治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において利益を得るであろう場合を指す。
特に規定されない限り、「本明細書において提供される化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｐｒｏｖｉｄｅｄ ｈｅｒｅｉｎ）」又は「本明細書において提供される化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｐｒｏｖｉｄｅｄ ｈｅｒｅｉｎ）」は、式（Ｉ）並びに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、及び（Ｉｇ）を含むその部分式の化合物、式（Ｉ’）並びに式（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｅ’）、（Ｉｆ’）、及び（Ｉｇ’）を含むその部分式の化合物、並びに任意の例示される化合物及びその塩、並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに本質的に形成された部分を指す。ある実施形態において、本明細書において提供される化合物は、多形形態Ａである。ある実施形態において、形態Ａは、７．２、８．２、１０．７、１４．５、１５．０、２０．７、２１．８±０．２°２θから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ａは、７．２、８．２、１０．７、１４．５、１５．０、２０．７、２１．８±０．２°２θから選択される２、３、又は４つの代表的なピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。他の実施形態において、形態Ａは、表１に示されるように、図１から選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
本明細書において使用される際の（特に、特許請求の範囲の文脈における）「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び同様の用語は、本明細書に特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。
本発明の化合物
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023503320000020
（式中：
Ｒ１が、
Figure 2023503320000021
、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、
フェニル、又は
環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、
ここで、フェニル及びヘテロアリールが、１つのＲ１０で任意に置換され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ又は２つの－ＣＦ３で置換され；
Ｒ２が、－ＣＦ３又はＣｌであり；
Ｒ３ａが、
Ｈ、又は
－ＯＨ及び－Ｎ（Ｒ１２）２からなる群から独立して選択される１、２、又は３つの置換基で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３ｂが、
Ｈ、又は
－ＯＨ及び－Ｎ（Ｒ１２）２からなる群から独立して選択される１、２、又は３つの置換基で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり；
又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒に、組み合わされて、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルを形成し得、ここで、シクロアルキルが、１つのＲ５で任意に置換され；
又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒に、組み合わされて、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し得、ここで、ヘテロシクロアルキルが、１つのＲ５で任意に置換され；
Ｒ４が、
Ｒ６、
Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、
環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、及び
Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル
から独立して選択される１つ又は２つの基で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここで、ヘテロシクロアルキルが、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され；
各Ｒ５が、独立して、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
Ｃ１～Ｃ３アルキル、
Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び
Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル
から選択され、
ここで、Ｃ１～Ｃ３アルキルが、１つのＲ９で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルが、１つのＣ１～Ｃ３アルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８で任意に置換され；
各Ｒ６が、独立して、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ７が、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、
－Ｎ（Ｒ１２）２、
Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、又は
Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ以上のＲ１１で任意に置換され、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルが、１つ以上の－ＯＨで任意に置換され；
Ｒ８が、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、
環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、又は
Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、ヘテロシクロアルキルが、１つのＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｒ１２）２、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ９が、
フェニル、
Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、
Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、又は
環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、
ここで、ヘテロアリールが、－ＯＨで任意に置換され、ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、フェニルが、１つ又は２つの－ＯＨで任意に置換され；
Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ１１が、独立して、
ハロゲン、
Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
－Ｎ（Ｒ１３）２、
－ＯＨ、及び
Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル
から選択され；
各Ｒ１２が、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ１３が、独立して、
Ｈ、及び
Ｃ１～Ｃ６アルキル
から選択され、
ここで、アルキルが、－ＯＨ又はＣ１～Ｃ６アルコキシで任意に置換される）
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ’）：
Figure 2023503320000022
（式中：
Ｒ１’が、
Figure 2023503320000023
Ｃ１～Ｃ６アルキル、
フェニル又は
環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、
ここで、フェニル及びヘテロアリールが、１つのＲ１０’で任意に置換され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ又は２つの－ＣＦ３で任意に置換され；
Ｒ２’が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又はハロであり；
Ｒ４’が、
水素、又は
以下のもの：
Ｒ６、
Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、
環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、及び
Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル
から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここで、ヘテロシクロアルキルが、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され；
Ｒ８’が、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、
Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯＯＨ、
環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、又は
Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、ヘテロシクロアルキルが、１つのＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｒ１２’）２、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ１０’が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＳ－ＣＦ３であり；
各Ｒ１２’が、独立して、
水素、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び
－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８
から選択され；
ここで、全ての他の置換基が、本明細書において上に定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体を提供する。
本発明の化合物の様々な実施形態が、本明細書に記載される。各実施形態に規定される特徴が、他の規定された特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。以下の列挙される実施形態は、本発明の式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ’）の化合物の代表例である：
実施形態１．
Ｒ１が、
Figure 2023503320000024
、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル又は環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニル及びヘテロアリールが、１つのＲ１０で任意に置換され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ又は２つの－ＣＦ３で置換される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態２．
Ｒ１が、
Figure 2023503320000025
、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はフェニルであり、ここで、フェニルが、１つのＲ１０で任意に置換され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ又は２つの－ＣＦ３で置換される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態３．Ｒ１が、
Figure 2023503320000026
である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態４．Ｒ１が、１つ又は２つの－ＣＦ３で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態５．Ｒ１が、１つのＲ１０で置換されるフェニルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態６．Ｒ１が、
Figure 2023503320000027
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態７．
Ｒ３ａが、Ｈ又は－ＯＨ若しくは－Ｎ（Ｒ１２）２で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３ｂが、Ｈ又は－ＯＨ若しくは－Ｎ（Ｒ１２）２で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態８．
Ｒ３ａが、Ｈ又は－ＯＨ若しくは－Ｎ（Ｒ１２）２で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３ｂが、Ｈ又は－ＯＨ若しくは－Ｎ（Ｒ１２）２で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態９．
Ｒ３ａが、－ＯＨ又は－Ｎ（Ｒ１２）２で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３ｂが、－ＯＨ又は－Ｎ（Ｒ１２）２で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１０．
Ｒ３ａが、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３ｂが、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１１．Ｒ３ａが、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ｂが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１２．Ｒ３ａが、Ｈ、ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ又は
Figure 2023503320000028
であり、Ｒ３ｂが、Ｈ、ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、又は
Figure 2023503320000029
である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１３．Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒に、組み合わされて、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルを形成し、ここで、シクロアルキルが、１つのＲ５で任意に置換される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１４．Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒に、組み合わされて、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルが、１つのＲ５で任意に置換される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１５．
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、一緒に、組み合わされて、
Figure 2023503320000030
から選択される基を形成する、実施形態１～６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１６．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）：
Figure 2023503320000031
（式中：
Ｘが、ＮＲ５、ＣＨ２、又はＯであり；
ｎが、０又は１であり、
ｍが、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１７．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）：
Figure 2023503320000032
（式中：
ｎが、０又は１であり、
ｍが、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１８．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）：
Figure 2023503320000033
（式中：
ｎが、０又は１であり、
ｍが、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１９．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｄ）：
Figure 2023503320000034
（式中：
ｎが、０又は１であり、
ｍが、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態２０．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｆ）：
Figure 2023503320000035
（式中、Ｒ２及びＲ７が、本明細書において定義されるとおりである）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態２１．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｇ）：
Figure 2023503320000036
（式中：
Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ又は２つの－ＣＦ３で任意に置換され；
Ｘが、ＮＲ５、ＣＨ２、又はＯであり；
ｎが、０又は１であり、
ｍが、０又は１であり、
ここで、全ての他の置換基が、本明細書において定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態２２．ＸがＣＨ２である、実施形態１６に記載の、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態２３．ＸがＯである、実施形態１６に記載の、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態２４．ＸがＮＲ５である、実施形態１６に記載の、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態２５．各Ｒ５が、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＮ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ３アルキルが、１つのＲ９で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルが、１つのＣ１～Ｃ３アルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８で任意に置換され、
ここで、Ｒ８が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、又はＮ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルが、１つのＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｒ１２）２、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態２６．Ｒ９が、フェニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、又は環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールが、－ＯＨで任意に置換され、ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、フェニルが、１つ又は２つの－ＯＨで任意に置換される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態２７．各Ｒ５が、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ３アルキルが、１つのＲ９で任意に置換され、ここで、Ｒ９が、フェニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、又は環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールが、－ＯＨで任意に置換され、ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、フェニルが、１つ又は２つの－ＯＨで任意に置換される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態２８．Ｒ５が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、ここで、Ｒ８が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、又はＮ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルが、１つのＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｒ１２）２、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態２９．各Ｒ５が、１つのＲ９で任意に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ９が、フェニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、又は環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールが、－ＯＨで任意に置換され、ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、フェニルが、１つ又は２つの－ＯＨで任意に置換される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態３０．各Ｒ５が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態３１．各Ｒ５が、独立して、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2023503320000037
から選択される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態３２．ｎが、０又は１である、実施形態１６～３１のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態３３．ｎが０である、実施形態１６～３１のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態３４．ｎが１である、実施形態１６～３１のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態３５．ｍが、０又は１である、実施形態１６～３４のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態３６．ｍが０である、実施形態１６～３４のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態３７．ｍが１である、実施形態１６～３４のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態３８．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｅ）：
Figure 2023503320000038
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態３９．
Ｒ７が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、又はＮ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ以上のＲ１１で任意に置換され；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルが、１つ以上の－ＯＨで任意に置換される、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態４０．
Ｒ７が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｒ１２）２又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ以上のＲ１１で任意に置換され；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルが、１つ以上の－ＯＨで任意に置換される、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態４１．
Ｒ７が、１つ以上のＲ１１で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各Ｒ１１が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｎ（Ｒ１３）２、－ＯＨ、及びＮ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルから選択される、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態４２．Ｒ７が、Ｃ－Ｎ（Ｒ１２）２であり、ここで、各Ｒ１２が、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態４３．Ｒ７が、１つ以上の－ＯＨで任意に置換されるＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態４４．Ｒ７が、－ＣＨ３、
Figure 2023503320000039
から選択される、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態４５．Ｒ２が、ハロ又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態４６．Ｒ２がハロである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態４７．Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態４８．Ｒ２が、－ＣＦ３である、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態４９．Ｒ２が、－Ｃｌである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態５０．
Ｒ４が、Ｒ６、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルが、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換される、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態５１．
Ｒ４が、Ｒ６、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルが、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され、各Ｒ６が、独立して、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態５２．
Ｒ４が、Ｒ６、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり、各Ｒ６が、独立して、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態５３．Ｒ４が、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルで置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態５４．Ｒ４が、環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールで置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態５５．Ｒ４が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態５６．Ｒ４が、
Figure 2023503320000040
から選択される、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態５７．
Ｒ１’が、
Figure 2023503320000041
、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル又は環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニル及びヘテロアリールが、１つのＲ１０’で任意に置換され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ又は２つの－ＣＦ３で任意に置換される、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態５８．
Ｒ１’が、
Figure 2023503320000042
、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はフェニルであり、ここで、フェニルが、１つのＲ１０’で任意に置換され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ又は２つの－ＣＦ３で置換される、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態５９．Ｒ１’が、
Figure 2023503320000043
である、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態６０．Ｒ１’が、１つ又は２つの－ＣＦ３で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態６１．Ｒ１’が、１つのＲ１０’で置換されるフェニルである、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態６２．Ｒ１’が、環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、１つのＲ１０’で置換される、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態６３．Ｒ１’が、
Figure 2023503320000044
からなる群から選択される、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態６４．
Ｒ３ａが、水素又は－ＯＨ若しくは－Ｎ（Ｒ１２’）２で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３ｂが、水素又は－ＯＨ若しくは－Ｎ（Ｒ１２’）２で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態５７～６３のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態６５．
Ｒ３ａが、水素又は－ＯＨ若しくは－Ｎ（Ｒ１２’）２で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３ｂが、水素又は－ＯＨ若しくは－Ｎ（Ｒ１２’）２で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態５７～６３のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態６６．
Ｒ３ａが、－ＯＨ又は－Ｎ（Ｒ１２’）２で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３ｂが、－ＯＨ又は－Ｎ（Ｒ１２’）２で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態５７～６３のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態６７．
Ｒ３ａが、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３ｂが、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態５７～６３のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態６８．Ｒ３ａが、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ｂが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態５７～６３のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態６９．Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素である、実施形態５７～６３のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態７０．Ｒ３ａが、水素、ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ又は
Figure 2023503320000045
であり、Ｒ３ｂが、水素、ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、又は
Figure 2023503320000046
である、実施形態５７～６３のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態７１．Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒に、組み合わされて、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルを形成し、ここで、シクロアルキルが、１つのＲ５で任意に置換される、実施形態５７～６３のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態７２．Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒に、組み合わされて、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルが、１つのＲ５で任意に置換される、実施形態５７～６３のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態７３．
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、一緒に、組み合わされて、
Figure 2023503320000047
から選択される基を形成する、実施形態５７～６３のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態７４．式（Ｉ’）の化合物が、式（Ｉａ’）：
Figure 2023503320000048
（式中：
Ｘが、ＮＲ５、ＣＨ２、又はＯであり；
ｎが、０又は１であり、
ｍが、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である、実施形態５７～６３のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態７５．式（Ｉ’）の化合物が、式（Ｉｂ’）：
Figure 2023503320000049
（式中：
ｎが、０又は１であり、
ｍが、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である、実施形態５７～６３のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態７６．式（Ｉ’）の化合物が、式（Ｉｃ’）：
Figure 2023503320000050
（式中：
ｎが、０又は１であり、
ｍが、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である、実施形態５７～６３のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態７７．式（Ｉ’）の化合物が、式（Ｉｄ’）：
Figure 2023503320000051
（式中：
ｎが、０又は１であり、
ｍが、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である、実施形態５７～６３のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態７８．式（Ｉ’）の化合物が、式（Ｉｆ’）：
Figure 2023503320000052
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である、実施形態５７～６３のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態７９．式（Ｉ’）の化合物が、式（Ｉｇ’）：
Figure 2023503320000053
（式中：
Ｒ１’が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ又は２つの－ＣＦ３で任意に置換され；
Ｘが、ＮＲ５、ＣＨ２、又はＯであり；
ｎが、０又は１であり、
ｍが、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である、実施形態５７～６３のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態８０．ＸがＣＨ２である、実施形態７４に記載の、式（Ｉａ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態８１．ＸがＯである、実施形態７４に記載の、式（Ｉａ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態８２．ＸがＮＲ５である、実施形態７４に記載の、式（Ｉａ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態８３．各Ｒ５が、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８’、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＮ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１～Ｃ３アルキルが、１つのＲ９で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルが、１つのＣ１～Ｃ３アルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８’で任意に置換され、
ここで、Ｒ８’が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯＯＨ、環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、又はＮ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、ヘテロシクロアルキルが、１つのＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｒ１２’）２、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、実施形態５７～８２のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態８４．Ｒ９が、フェニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、又は環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、
ここで、ヘテロアリールが、－ＯＨで任意に置換され、ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、フェニルが、１つ又は２つの－ＯＨで任意に置換される、実施形態５７～８２のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態８５．各Ｒ５が、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８’、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１～Ｃ３アルキルが、１つのＲ９で任意に置換され、
ここで、Ｒ９が、フェニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、又は環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、
ここで、ヘテロアリールが、－ＯＨで任意に置換され、ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、フェニルが、１つ又は２つの－ＯＨで任意に置換される、実施形態５７～８２のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態８６．Ｒ５が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８’であり、
ここで、Ｒ８’が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、又はＮ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、ヘテロシクロアルキルが、１つのＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｒ１２’）２、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、実施形態５７～８２のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態８７．各Ｒ５が、１つのＲ９で任意に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルであり、
ここで、Ｒ９が、フェニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、又は環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、
ここで、ヘテロアリールが、－ＯＨで任意に置換され、ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、フェニルが、１つ又は２つの－ＯＨで任意に置換される、実施形態５７～８２のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態８８．各Ｒ５が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである、実施形態５７～８２のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態８９．各Ｒ５が、独立して、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2023503320000054
から選択される、実施形態５７～８２のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態９０．ｎが、０又は１である、実施形態７４～８９のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態９１．ｎが０である、実施形態７４～８９のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態９２．ｎが１である、実施形態７４～８９のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態９３．ｍが、０又は１である、実施形態７４～８９のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態９４．ｍが０である、実施形態７４～８９のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態９５．ｍが１である、実施形態７４～８９のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態９６．式（Ｉ’）の化合物が、式（Ｉｅ’）：
Figure 2023503320000055
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である、実施形態５７～９５のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態９７．
Ｒ７が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｒ１２’）２、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、又はＮ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ以上のＲ１１で任意に置換され、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルが、１つ以上の－ＯＨで任意に置換される、実施形態５７～９６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態９８．
Ｒ７が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｒ１２’）２又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ以上のＲ１１で任意に置換され、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルが、１つ以上の－ＯＨで任意に置換される、実施形態５７～９６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態９９．
Ｒ７が、１つ以上のＲ１１で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここで、各Ｒ１１が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｎ（Ｒ１３）２、－ＯＨ、及びＮ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルから選択される、実施形態５７～９６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１００．Ｒ７が、Ｃ－Ｎ（Ｒ１２’）２であり、
ここで、各Ｒ１２’が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８’から選択される、実施形態５７～９６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１０１．Ｒ７が、１つ以上の－ＯＨで任意に置換されるＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、実施形態５７～９６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１０２．Ｒ７が、－ＣＨ３、
Figure 2023503320000056
から選択される、実施形態５７～９６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１０３．Ｒ２’が、ハロ又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態５７～１０２のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１０４．Ｒ２’がハロである、実施形態５７～１０２のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１０５．Ｒ２’が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態５７～１０２のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１０６．Ｒ２’が、－ＣＦ３である、実施形態５７～１０２のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１０７．Ｒ２’が、－Ｃｌである、実施形態５７～１０２のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１０８．
Ｒ４’が、水素、Ｒ６、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここで、ヘテロシクロアルキルが、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換される、実施形態５７～１０７のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１０９．
Ｒ４’が、Ｒ６、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルが、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され、各Ｒ６が、独立して、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、実施形態５７～１０７のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１１０．
Ｒ４’が、Ｒ６、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり、各Ｒ６が、独立して、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、実施形態５７～１０７のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１１１．Ｒ４’が、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルで置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態５７～１０７のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１１２．Ｒ４’が、環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールで置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態５７～１０７のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１１３．Ｒ４’が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルで置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態５７～１０７のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１１４．Ｒ４’が水素である、実施形態５７～１０７のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１１５．Ｒ４’が、水素、
Figure 2023503320000057
から選択される、実施形態５７～１０７のいずれか１つに記載の、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
実施形態１１６．
５，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－モルホリノエチル）－５－プロピルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
２－（４－（５－（（４，４－ジメチル－２，５－ジオキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）イミダゾリジン－１－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド；
１－（２－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－シクロブチル－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－メチル－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
２－（４－（５－（（８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド；
８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－シクロブチル－３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－シクロブチル－３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－（４－ヒドロキシベンジル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－（３，５－ジヒドロキシベンジル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－エチル－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－８－（ピリダジン－３－イルメチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－（シクロプロピルメチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－（２－シクロプロピルアセチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－８－（ピリミジン－５－カルボニル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
１－（２－モルホリノエチル）－８－（ピリミジン－５－カルボニル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－（ピリミジン－５－カルボニル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－（３－（ジメチルアミノ）プロパノイル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－８－（ピリミジン－４－カルボニル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－ブチリル－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（ピラジン－２－カルボニル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（ピリミジン－５－カルボニル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（（３－ヒドロキシシクロブチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（２－（ピロリジン－１－イル）プロピル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
７－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－（２－モルホリノエチル）－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６，８－ジオン；
５－（ヒドロキシメチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
３－（（３－（３－クロロ－４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（（２－ヒドロキシプロピル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
１－（シクロプロピルメチル）－３－（（３－（４－（２－（（２－メトキシエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
５，５－ジメチル－３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（（２－メトキシエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
５，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（（２－（ビス（２－メトキシエチル）アミノ）エチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（（２－（ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
（Ｒ又はＳ）５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン、及び
（Ｒ又はＳ）５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１７．
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－シクロブチル－３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－シクロブチル－３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
２－（４－（５－（（８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド；
８－シクロブチル－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
２－（４－（５－（（４，４－ジメチル－２，５－ジオキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）イミダゾリジン－１－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド、及び
８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１８．
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン、
５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン、
５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン、
６－（３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－オキソヘキサン酸、
４－（３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソブタン酸、
６－（１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－オキソヘキサン酸、
５，５－ジメチル－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（（トリフルオロメチル）チオ）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン、
５，５－ジメチル－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン、及び
１，５，５－トリメチル－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン
からなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
出発材料及び手順の選択に応じて、式（Ｉ）で表される化合物及び式（Ｉ’）で表される化合物は、可能な立体異性体の１つの形態で、又はその混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、又は不斉炭素原子の数に応じてラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの立体異性体混合物として存在し得る。本明細書において提供される式（Ｉ）で表される化合物及び式（Ｉ’）で表される化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物及び光学的に純粋な形態を含む、全てのこのような可能な立体異性体を含むことが意図される。光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製され得、又は従来の技術を用いて分割され得る。化合物が、二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が、二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス－又はトランス－配置を有し得る。全ての互変異性体も、含まれることが意図される。
式（Ｉ）で表される化合物及び式（Ｉ’）で表される化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）が、ラセミ体又は鏡像異性体的に濃縮された、例えば、（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ，Ｓ）－配置で存在し得る。特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置で、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能であれば、シス－（Ｚ）－又はトランス－（Ｅ）－形態で存在し得る。
したがって、本明細書において提供される化合物は、可能な立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物のうちの１つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何（シス若しくはトランス）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はそれらの混合物としてのものであり得る。
立体異性体のいずれの得られた混合物も、成分の物理化学的相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、純粋な又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉ’）で表される化合物又はその中間体のいずれの得られたラセミ体も、公知の方法によって、例えば、光学活性酸又は塩基により得られるそのジアステレオマー塩の分離、及び光学活性酸性又は塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割され得る。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー－１０－スルホン酸により形成された塩の分別結晶によって、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉ’）で表される化合物を、それらの光学対掌体に分割するのに用いられ得る。式（Ｉ）で表されるラセミ化合物、式（Ｉ’）で表される化合物又はラセミ中間体も、キラル吸着剤を用いて、キラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割され得る。
本明細書において使用される際、「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配置及び立体配置が異なる、式（Ｉ）で表される異なる化合物を指す。
本明細書において使用される際、「光学異性体」又は「立体異性体」という用語は、本明細書において提供される所与の化合物について存在し得る様々な立体異性体配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基が、炭素原子の不斉中心において結合され得ることが理解される。したがって、本明細書において提供される化合物は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー又はラセミ体を含む。
本明細書において使用される際の「塩（ｓａｌｔ）」又は「塩（ｓａｌｔｓ）」という用語は、本明細書において提供される化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。本明細書において使用される際の「薬学的に許容される塩」は、典型的に生物学的に又は他の形で有害でない、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉ’）で表される化合物の生物学的効果及び特性を保持する塩を指す。多くの場合、式（Ｉ）で表される化合物及び式（Ｉ’）で表される化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基又はそれに類似の基の存在によって、酸塩及び／又は塩基塩を形成することが可能である。当業者は、式（Ｉ）で表される化合物及び式（Ｉ’）で表される化合物の、薬学的に許容される塩を含む塩が調製され得ることを理解するであろう。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製中にインサイチュで、又は遊離酸若しくは遊離塩基形態の精製された化合物を、それぞれ好適な塩基若しくは酸と別々に反応させることによって、調製され得る。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得る。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、カルボン酸塩、スルホン酸塩及びリン酸塩など、無機塩基及び有機塩基とともに形成され得る。
特定の実施形態において、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェナテート、トリフェニル酢酸塩又はキシナホ酸塩形態における式（Ｉ）で表される化合物及び式（Ｉ’）で表される化合物が、本明細書において提供される。
他の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物及び式（Ｉ’）で表される化合物の塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
本明細書に示される任意の式はまた、化合物の非標識形態並びに同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子で置換されることを除いて、本明細書に示される式によって示される構造を有する。式（Ｉ）で表される化合物及び式（Ｉ’）で表される化合物に取り込まれ得る同位体としては、例えば、水素の同位体が挙げられる。
さらに、特定の同位体、特に、重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）の取り込みは、より高い代謝的安定性、例えば増加した生体内半減期又は減少した投与必要量又は治療指数若しくは忍容性の改善から得られる特定の治療上の利点を提供し得る。この文脈における重水素が、本明細書において提供される化合物の置換基と見なされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書において使用される際の「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比率を意味する。本明細書において提供される化合物中の置換基が、重水素であることが示される場合、このような化合物は、少なくとも３５００の各指定重水素原子についての同位体濃縮係数（各指定重水素原子における５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）を有する。「同位体濃縮係数」という用語は、重水素について記載されるのと同じように任意の同位体に適用され得ることが理解されるべきである。
例えば、式（Ｉ）は、式（Ｉｈ）：
Figure 2023503320000058
に示されるように重水素化され得、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ４が、式（Ｉ）において定義されるとおりであり；ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、及びＲＤ５のそれぞれが、独立して、Ｄ又は水素である。
例えば、式（Ｉ’）は、式（Ｉｈ’）：
Figure 2023503320000059
に示されるように重水素化され得、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体であり、式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ４’が、式（Ｉ’）において定義されるとおりであり；ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、及びＲＤ５のそれぞれが、独立して、Ｄ又は水素である。
式（Ｉ）で表される化合物及び式（Ｉ’）で表される化合物に取り込まれ得る同位体の他の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体（それぞれ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなど）が挙げられる。したがって、式（Ｉ）で表される化合物及び式（Ｉ’）で表される化合物が、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が中に存在するものを含む、上記の同位体のいずれかの１つ以上を取り込む化合物を含むことが理解されるべきである。このような同位体標識化合物は、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物又は基質組織分布アッセイを含む検出又はイメージング技術（ポジトロン放出型断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放出型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など）、又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいことがある。式（Ｉ）で表される同位体標識化合物及び式（Ｉ’）で表される化合物は、当業者に公知の従来の技術によって、又は以前に用いられた非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いて、添付の実施例及び調製に記載されるものに類似の方法によって、一般に調製され得る。
本明細書全体を通して及び後続の特許請求の範囲において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、記載される整数若しくは工程又は整数若しくは工程群の包含を示唆するが、任意の他の整数若しくは工程又は整数若しくは工程群の除外を示唆しないことが理解されるべきである。
示される構造とその構造に与えられる化学名との間に不一致がある場合、示される構造が、より重視されるべきである。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されない場合、構造又は構造の一部は、構造又は構造の一部の全ての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で行われ得る。本明細書において提供されるあらゆる例、又は例示的な用語（例えば、「など」）の使用は、本発明をよりよく例示することが意図されるに過ぎず、特に権利請求されていない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。
一般的な合成手順
一般に、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ’）で表される化合物は、以下の実施例に記載される経路によって合成され得る。当業者は、以下に詳述される一般的な合成経路が、必要に応じて出発材料を変換するための一般的な反応を示すことを理解するであろう。具体的な反応条件は、提供されないが、これらは、当業者に周知であり、当業者の共通の一般的な知識の範囲内にある適切な条件が考えられる。出発材料は、市販の化合物又は公知の化合物のいずれかであり、有機化学分野において記載される手順から調製され得る。
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ’）で表される化合物は、例えば、以下及び実施例に記載される反応及び技術を用いて調製され得る。反応は、用いられる試薬及び材料に適した、及び行われる変換に適した溶媒中で行われ得る。分子上に存在する官能基が、提供される変換と合致しているべきであることが、有機合成の当業者によって理解されるであろう。これは、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修正するか、又は別のプロセススキームより１つの特定のプロセススキームを選択する判断を必要とすることがあるであろう。
以下の反応スキームに示される合成中間体及び最終生成物における様々な置換基は、当業者によって理解されるように必要な場合好適な保護基を有するそれらの完全に合成された形態で、又は当業者に周知の方法によってそれらの最終形態へと後に合成され得る前駆体形態で存在し得る。置換基はまた、合成シーケンスを通して様々な段階で、又は合成シーケンスの完了後に加えられ得る。多くの場合、一般的に使用される官能基の操作を用いて、１つの中間体を別の中間体に、又は式（Ｉ）の１つの化合物を式（Ｉ）の別の化合物に、又は式（Ｉ’）の１つの化合物を式（Ｉ’）の別の化合物に変換することができる。このような操作の例は、エステル又はケトンの、アルコールへの転化；エステルの、ケトンへの転化；エステル、酸及びアミドの相互転化；アルコール及びアミンのアルキル化、アシル化及びスルホニル化；及び多くのその他のものである。置換基はまた、アルキル化、アシル化、ハロゲン化又は酸化などの一般的な反応を用いて加えられ得る。このような操作は、当該技術分野において周知であり、多くの参考文献が、このような操作の手順及び方法を要約している。多くの官能基操作のための有機合成、並びに有機合成の技術分野において一般的に使用される他の変換の例及び一次情報の参照を示すいくつかの参考文献は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｄｓ．（２００１）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，Ｅｄ．，ＶＣＨ（１９８９）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．（ｓｅｒｉｅｓ ｅｄｉｔｏｒｓ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ（１９９５）；及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｆｌｅｍｉｎｇ（ｓｅｒｉｅｓ ｅｄｉｔｏｒｓ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ（１９９１）である。この分野における任意の合成経路の計画における別の重要な考慮事項が、本発明において記載される化合物中に存在する反応性官能基の保護のために使用される保護基の慎重な選択であることも認識されるであろう。同じ分子中の複数の保護基は、これらの保護基のそれぞれが、同じ分子中の他の保護基の除去なしで除去され得るか、又はいくつかの保護基が、所望の結果に応じて、同じ反応工程を用いて除去され得るように選択され得る。熟練した実施者への多くの代替例を記載している信頼できる記述は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）である。
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ’）の化合物の合成のための一般的な方法が、スキームＩ～ＶＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ７が、本明細書に記載されるとおりであり、Ｘａ、Ｘｂ及びＸがそれぞれ、独立して、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される）において以下に提供される。さらに、Ｘａ及びＸｂは、同じ構造上に一緒に存在する場合、異なる。
以下のスキームＩは、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物を得るための合成手法を示す。工程１において、ヒダントイン部分が、中間体（Ｉａ）に加えられて、中間体（Ｉｂ）が得られ、次に、工程２において、Ｒ１基が、中間体（Ｉｂ）に加えられて、中間体（Ｉｃ）が得られる。工程３において、ヒダントイン部分のアルキル化により、Ｒ４基を中間体（Ｉｃ）に加え、それによって、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物を得る。
Figure 2023503320000060
以下のスキームＩＩは、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物を得るための別の合成手法を示し、ここで、工程１において、Ｒ１基が、中間体（ＩＩａ）に加えられて、中間体（ＩＩｂ）が得られ、続いて、ヒドロキシルアミン、次にクロロアセチルクロリドによるニトリルの処理によるオキサジアゾール部分の形成を伴う工程２により、中間体（ＩＩｃ）が得られる。工程３ａにおいて、次に、ヒダントイン部分が、中間体（ＩＩｃ）に加えられて、中間体（ＩＩｄ）が得られる。工程４において、ヒダントイン部分のアルキル化により、Ｒ４基を中間体（ＩＩｃ）に加え、それによって、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物を得る。或いは、工程３ａにおいて、Ｒ４基を含むヒダントイン部分が、中間体（ＩＩｃ）に加えられて、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物が得られる。
Figure 2023503320000061
以下のスキームＩＩＩは、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物を得るための別の合成手法を示す。工程１において、Ｒ４基を含むヒダントイン部分が、中間体（ＩＩＩａ）に加えられ、続いて、工程２においてＲ１基が中間体（ＩＩＩｂ）に加えられ、それによって、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物が得られる。
Figure 2023503320000062
以下のスキームＩＶは、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物を得るための別の合成手法を示し、ここで、工程１において、Ｒ１基が、ＳｎＡｒカップリングによって中間体（ＩＶａ）に加えられて、中間体（ＩＶｂ）が得られ、続いて、ヒドロキシルアミン、次にクロロアセチルクロリドによるニトリルの処理によるオキサジアゾール部分の形成を伴う工程２により、中間体（ＩＶｃ）が得られる。工程３ａにおいて、次に、ヒダントイン部分が、中間体（ＩＶｃ）に加えられて、中間体（ＩＶｄ）が得られる。工程４において、ヒダントイン部分のアルキル化により、Ｒ４基を中間体（ＩＶｃ）に加え、それによって、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物が得られ、
式中、Ｒ１が、
Figure 2023503320000063
である。或いは、工程３ｂにおいて、Ｒ４基を含むヒダントイン部分が、中間体（ＩＶｃ）に加えられて、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物が得られ、式中、Ｒ１が、
Figure 2023503320000064
である。
Figure 2023503320000065
以下のスキームＶは、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物を得るための別の合成手法を示し、ここで、工程１において、Ｒ１基が、ＳｎＡｒカップリングによって中間体（Ｖａ）に加えられて、中間体（Ｖｂ）が得られ、続いて、ヒドロキシルアミン、次にクロロアセチルクロリドによるニトリルの処理によるオキサジアゾール部分の形成を伴う工程２により、中間体（Ｖｃ）が得られる。工程３における中間体（Ｖｃ）中の硫黄の酸化により、中間体（Ｖｄ）が得られ、それによって、工程４ａにおいて、次に、ヒダントイン部分が、中間体（Ｖｄ）に加えられて、中間体（Ｖｅ）が得られる。工程５において、ヒダントイン部分のアルキル化により、Ｒ４基を中間体（Ｖｅ）に加え、それによって、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物が得られ、式中、Ｒ１が、
Figure 2023503320000066
である。或いは、工程４ｂにおいて、Ｒ４基を含むヒダントイン部分が、中間体（Ｖｄ）に加えられて、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物が得られ、式中、Ｒ１が、
Figure 2023503320000067
である。
Figure 2023503320000068
以下のスキームＶＩは、式（Ｉ）の特定の化合物又は式（Ｉ’）の化合物を得るための合成手法を示す。工程１において、中間体（ＶＩａ）へのヒダントイン部分の添加の後、工程２においてＳｎＡｒカップリングによる中間体（ＶＩｂ）へのＲ１の添加が続いて、中間体（ＶＩｃ）が得られる。工程３において、Ｒ４基が、中間体（ＶＩｃ）中のヒダントイン部分のアルキル化によって加えられて、中間体（ＶＩｄ）が得られる。工程４ｂにおける中間体（ＶＩｄ）中の硫黄基のその後の酸化により、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物が得られ、式中、Ｒ１が、
Figure 2023503320000069
である。或いは、工程４ａにおける中間体（ＶＩｃ）中の硫黄の酸化、続いて、工程５における中間体（ＶＩｅ）中のヒダントイン部分のアルキル化により、Ｒ４基を加えて、同様に式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物が得られ、式中、Ｒ１が、
Figure 2023503320000070
である。
Figure 2023503320000071
以下のスキームＶＩＩは、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物を得るための別の合成手法を示す。工程１において、Ｒ４基を含むヒダントイン部分が、中間体（ＶＩＩａ）に加えられた後、工程２におけるＳｎＡｒカップリングによる中間体（ＶＩＩｂ）へのＲ１基の添加が続き、中間体（ＶＩＩｃ）が得られる。工程３における中間体（ＶＩＩｃ）中の硫黄基のその後の酸化により、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物が得られ、式中、Ｒ１が、
Figure 2023503320000072
である。
Figure 2023503320000073
以下のスキームＶＩＩＩは、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物を得るための別の合成手法を示す。工程１において、Ｒ４基を含むヒダントイン部分が、中間体（ＶＩＩＩａ）に加えられた後、工程２におけるＳｎＡｒカップリングによる中間体（ＶＩＩＩｂ）へのＲ１基の添加が続き、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物が得られ、式中、Ｒ１が、
Figure 2023503320000074
である。
Figure 2023503320000075
医薬組成物
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ’）、及びその部分式の化合物は、単独で又は医薬組成物の有効成分として投与され得る。したがって、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が、本明細書において提供される。
様々な医薬組成物を調製する方法が、当業者に公知であり、例えば、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｄｉｔｏｒｓ）ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、並びにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌ，ｅｄｉｔｏｒ），１５５３－１５９３（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）に記載され得る。
投与の方法及び医薬組成物は、所与の治療用途に望ましい及び有効である、化合物又は組成物の治療量に密接に関連している。本明細書において提供される医薬組成物は、眼科的（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ）、眼内（ｏｃｕｌａｒ）、局所、及び経皮投与のために製剤化され得る。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、眼内投与に好適である。医薬組成物を調製するために、有効成分は、従来の医薬品配合技術にしたがって、１つ以上の薬学的に許容される担体と混合され得る。担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて、多種多様な形態を取り得る。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、液剤、懸濁液、ゲル、クリーム、軟膏、リポソーム、眼内挿入物（ｏｃｕｌａｒ ｉｎｓｅｒｔ）又は他の好適な医薬組成物として、特定の実施形態において、組成物をマイボーム腺に送達するために、眼表面、角膜、眼瞼、眼瞼縁、睫毛及び／又は眼瞼縁への局所投与のために、製剤化される。ある実施形態において、液体（水性若しくは非水性）溶液が、使用され得る。特定の実施形態において、医薬組成物は、組成物をマイボーム腺に送達するために、眼表面、角膜、眼瞼、眼瞼縁、睫毛及び／又は眼瞼縁への局所投与のための点眼剤として製剤化される。医薬組成物の適用は、アプリケータ、例えば、対象の指、Ｗｅｃｋ－Ｃｅｌ（登録商標）、Ｑ－ｔｉｐ（登録商標）、又は製剤をマイボーム腺に送達するために、眼瞼、睫毛及び／若しくは眼瞼縁に製剤を送達することが可能な他のデバイスを用いて行われ得る。本明細書において提供される医薬組成物は、薬物の適用部位、用量、溶解度、及び当業者によって考えられる様々な他の要因に応じて、粘性若しくは半粘性；液体、固体、若しくは半固体；水性若しくは非水性であり得る。
様々な担体のいずれかが、本明細書において提供される医薬組成物において使用され得る。一実施形態において、薬学的に許容される担体は、約５０ｃｐｓ～約１０００ｃｐｓ、約５０ｃｐｓ～約５００ｃｐｓ、約５０ｃｐｓ～約２００ｃｐｓ、又は約６０ｃｐｓ～約１２０ｃｐｓの範囲の粘度を有する非水性担体（例えば、油、又は油混合物）である。特定の実施形態において、非水性担体は、油、例えば、植物油、シリコーン油、鉱油又はそれらの任意の組合せを含む。ある実施形態において、担体は、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン、ゲル化炭化水素、ポリエチレングリコール、親水軟膏基剤、白色軟膏基剤、吸水軟膏基剤、マクロゴール軟膏基剤、単軟膏基剤などであり得る。特定の実施形態において、医薬組成物は、モノマーポリオール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及びエチレングリコール、ポリマーポリオール、例えば、ポリエチレングリコール、セルロースエステル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロース；デキストラン、例えば、デキストラン７０；水溶性タンパク質、例えば、ゼラチン、ポリマー、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びポビドン；カルボマー、例えば、カルボマー９３４Ｐ．カルボマー９４１、カルボマー９４０及びカルボマー９７４Ｐ；及びガム、例えば、ＨＰ－グアーを含み得る。
さらなる賦形剤が、任意に、本明細書において提供される医薬組成物に含まれ得る。さらなる賦形剤の例としては、例えば、張性促進剤、保存料、可溶化剤、非毒性賦形剤、粘滑剤（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ）、金属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤、共溶媒、粘度増強剤、及びそれらの組合せが挙げられる。
例えば、生理学的ｐＨへの、ｐＨの調整のために、緩衝液が使用され得る。特定の実施形態において、医薬組成物のｐＨは、約４．０～約８．０、例えば、約４．０～約６．０、例えば、約６．５～約７．８の範囲内に維持される。例えば、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、炭酸水素ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、及び様々な混合リン酸緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４及びＫＨ２ＰＯ４の組合せを含む）並びにそれらの混合物などの好適な緩衝液が加えられ得る。一般に、緩衝液は、約０．０５～約２．５重量パーセント、例えば、約０．１～約１．５重量パーセントの範囲の量で使用され得る。
張性は、張性促進剤の使用によって、必要に応じて調整され得る。このような薬剤は、例えば、イオン性及び／又は非イオン性のものであり得る。イオン性張性促進剤の例としては、例えば、アルカリ金属又は土類金属ハロゲン化物、例えば、ＣａＣｌ２、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒ又はＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ４又はホウ酸が挙げられる。非イオン性張性促進剤としては、例えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、又はデキストロースが挙げられる。一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約２２５～約４００ミリオスモル／キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）のオスモル濃度を有し得る。一実施形態において、約２８０～約３２０ｍＯｓｍのオスモル濃度が得られる。
さらなる実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物、例えば、局所組成物は、保存料をさらに含み得る。保存料は、典型的に、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム（例えば、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（Ｃ８～Ｃ１８ジメチルアンモニウムクロリド）などから選択され得る。第四級アンモニウム塩と異なる保存料の例としては、例えば、チオサリチル酸のアルキル－水銀塩、例えば、チオメルサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀又はホウ酸フェニル水銀、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、パラベン、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン、アルコール、例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコール又はフェニルエタノール、グアニジン誘導体、例えば、クロロヘキシジン若しくはポリヘキサメチレンビグアナイド、過ホウ酸ナトリウム、又はソルビン酸が挙げられる。必要に応じて、十分な量の保存料が、本明細書において提供される医薬組成物に加えられて、細菌及び真菌によって引き起こされる、使用中の二次汚染からの保護を確実にし得る。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物、例えば、局所組成物は、Ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）をさらに含み得る。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、保存料を含まない。
本明細書において提供される医薬組成物は、可溶化剤をさらに含み得る。好適な可溶化剤としては、限定はされないが、チロキサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテル、又はシクロデキストリンが挙げられる。
本明細書において提供される医薬組成物は、非毒性賦形剤、例えば、乳化剤、湿潤剤又は充填剤、例として、２００、３００、４００及び６００と示されるポリエチレングリコール、又は１０００、１５００、４０００、６０００及び１００００と示されるカルボワックスをさらに含み得る。加えられる賦形剤の量及びタイプは、具体的な要件に応じて決まり、一般に、約０．０００１～約９０重量％の範囲である。他の化合物はまた、担体の粘度を調整する（例えば、増加させる）ために、本明細書において提供される医薬組成物に加えられ得る。粘度促進剤の例としては、限定はされないが、多糖類、例えば、ヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマー、ビニルポリマー、及びアクリル酸ポリマーが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体及び１つ以上の薬学的に許容される担体の投与量は、例えば、治療される具体的な病態、所望される効果及び投与の方法に応じて変化するであろう。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、約０．１％～約５．０％ ｗ／ｖの濃度で、局所投与用の医薬組成物中に存在する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、約０．０１％ ｗ／ｗ～約５％ ｗ／ｗ、又は約０．０５％～約３％ ｗ／ｗ、又は約０．０５％ ｗ／ｗ～約０．５％ ｗ／ｗ、又は約０．１５％ ｗ／ｗ、約０．１％ ｗ／ｗ、約０．５％ ｗ／ｗ、約１．０％ ｗ／ｗ 約１．５％ ｗ／ｗ又は約２．０％ ｗ／ｗの濃度で、局所投与用の医薬組成物中に存在する。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、少なくとも約０．５％ ｗ／ｗ、少なくとも約１．０％ ｗ／ｗ、少なくとも約１．５％ ｗ／ｗ、少なくとも約２．０％ ｗ／ｗ、少なくとも約２．５％ ｗ／ｗ、約３．０％ ｗ／ｗ、約３．５％ ｗ／ｗ、約４．０％ ｗ／ｗ、約４．５％ ｗ／ｗ、約５．０％ ｗ／ｗ、約５．５％ ｗ／ｗ、又は約６．０％ ｗ／ｗの濃度で、局所投与用の医薬組成物中に存在する。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、約６．０％ ｗ／ｗ以下、約４．５％ ｗ／ｗ以下、約４．０％ ｗ／ｗ以下、約３．５％ ｗ／ｗ以下、又は約３．０％ｗ／ｗ以下の濃度で、局所投与用の医薬組成物中に存在する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、約０．５％ ｗ／ｗ、約１．０％ ｗ／ｗ、約１．５％ ｗ／ｗ、約２．０％ ｗ／ｗ、約２．５％ ｗ／ｗ、約３．０％ ｗ／ｗ、約３．５％ ｗ／ｗ、約４．０％ ｗ／ｗ、約４．５％ ｗ／ｗ、約５．０％ ｗ／ｗ、約５．５％ ｗ／ｗ、又は約６．０％ ｗ／ｗの濃度で、局所投与用の医薬組成物中に存在する。
式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体及び１つ以上の薬学的に許容される担体の投与量は、例えば、治療される具体的な病態、所望される効果及び投与の方法に応じて変化するであろう。特定の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、約０．１％～約５．０％ ｗ／ｖの濃度で、局所投与用の医薬組成物中に存在する。特定の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、約０．０１％ ｗ／ｗ～約５％ ｗ／ｗ、又は約０．０５％～約３％ ｗ／ｗ、又は約０．０５％ ｗ／ｗ～約０．５％ ｗ／ｗ、又は約０．１５％ ｗ／ｗ、約０．１％ ｗ／ｗ、約０．５％ ｗ／ｗ、約１．０％ ｗ／ｗ 約１．５％ ｗ／ｗ又は約２．０％ ｗ／ｗの濃度で、局所投与用の医薬組成物中に存在する。ある実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、少なくとも約０．５％ ｗ／ｗ、少なくとも約１．０％ ｗ／ｗ、少なくとも約１．５％ ｗ／ｗ、少なくとも約２．０％ ｗ／ｗ、少なくとも約２．５％ ｗ／ｗ、約３．０％ ｗ／ｗ、約３．５％ ｗ／ｗ、約４．０％ ｗ／ｗ、約４．５％ ｗ／ｗ、約５．０％ ｗ／ｗ、約５．５％ ｗ／ｗ、又は約６．０％ ｗ／ｗの濃度で、局所投与用の医薬組成物中に存在する。ある実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、約６．０％ ｗ／ｗ以下、約４．５％ ｗ／ｗ以下、約４．０％ ｗ／ｗ以下、約３．５％ ｗ／ｗ以下、又は約３．０％ｗ／ｗ以下の濃度で、局所投与用の医薬組成物中に存在する。特定の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、約０．５％ ｗ／ｗ、約１．０％ ｗ／ｗ、約１．５％ ｗ／ｗ、約２．０％ ｗ／ｗ、約２．５％ ｗ／ｗ、約３．０％ ｗ／ｗ、約３．５％ ｗ／ｗ、約４．０％ ｗ／ｗ、約４．５％ ｗ／ｗ、約５．０％ ｗ／ｗ、約５．５％ ｗ／ｗ、又は約６．０％ ｗ／ｗの濃度で、局所投与用の医薬組成物中に存在する。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が、本明細書において提供される。他の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、対象への眼内投与に好適である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、組成物を、対象のマイボーム腺に送達するために、眼表面、角膜、眼瞼、眼瞼縁、睫毛及び／又は眼瞼縁への局所投与に好適である。ある実施形態において、液体（水性又は非水性）溶液が、使用され得る。医薬組成物の適用は、アプリケータ、例えば、対象の指、Ｗｅｃｋ－Ｃｅｌ（Ｒ）、Ｑ－ｔｉｐ、又は製剤をマイボーム腺に送達するために、眼瞼、睫毛及び／又は眼瞼縁に製剤を送達することが可能な他のデバイスを用いて行われ得る。本明細書において提供される医薬組成物は、薬物の適用部位、用量、溶解度、及び当業者によって考えられる様々な他の要因に応じて、粘性若しくは半粘性；液体、固体、若しくは半固体；水性若しくは非水性であり得る。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、対象の眼への送達のための、眼科的に適合性の組成物である。
他の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、水性、滅菌眼用懸濁液又は溶液を形成するために、眼科的に許容される保存料、界面活性剤、粘度促進剤、浸透促進剤、緩衝液、塩化ナトリウム、及び水を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、さらなる治療剤をさらに含み得る。さらなる治療剤は、例えば、眼疾患を治療するのに有用な他の化合物及び抗体を含み得る。このような薬剤の非限定的なリストとしては、レチノイドＸ受容体アゴニスト、例えば、ビタミンＡ、レチノイン酸、フィタン酸、リトコール酸、ベキサロテン、ドコサヘキサエン酸、又はフルオロベキサロテン（ｆｌｕｒｏｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）が挙げられる。他のさらなる治療剤としては、眼用ステロイド、例えば、デキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リメキソロン、又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。さらに、他のさらなる治療剤としては、ドライアイ疾患などの眼表面疾患障害を標的とするのに使用されるものが挙げられる。このようなさらなる治療剤の非限定的な例としては、Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）（リフィテグラスト）、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（シクロスポリン）、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、又は他のテトラサイクリン抗生物質が挙げられる。他の例としては、角質溶解薬、例えば、二硫化セレン、サリチル酸、グリコール酸など、又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
特定の好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、熟練した臨床医の日常的な裁量に応じて、１日に１～４回、眼の表面又は眼瞼に送達される。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、１日に１、２、３、又は４回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、少なくとも１週間、４週間、又はそれ以上にわたって投与され得る。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、最大で約１２週間、若しくは約１２週間超、又は長期間にわたって投与され得る。
ある実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物は、対象の眼に投与される。ある実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物は、対象の眼に投与される。眼への投与は、角膜、結膜、及び強膜角膜連結部、すなわち、角膜縁などの眼表面の全ての部分を含む眼の全ての部分への投与を含む。ある実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、対象の眼瞼に投与される。眼瞼への投与は、個別に、上眼瞼若しくは下眼瞼、又は両方への投与を含む。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物の投与は、マイボーム腺機能不全の兆候及び／又は症状を軽減する。したがって、ある実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物の投与は、眼の乾燥、眼の不快感若しくは疼痛、眼の痒み、かすみ目、重眼若しくは眼精疲労、涙目、眼の充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明若しくは光への過敏症、硬直又は充血又は腫脹した眼瞼若しくは眼瞼縁、風若しくは低い湿度などの環境因子に対する過敏症、又はコンタクトレンズ使用に対する耐性の低下の１つ以上を含む、マイボーム腺機能不全の症状及び／又は兆候の少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、若しくは少なくとも約３０％の軽減をもたらす。
特定の実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物の投与は、マイボーム腺機能不全の兆候及び／又は症状を軽減する。したがって、ある実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物の投与は、眼の乾燥、眼の不快感若しくは疼痛、眼の痒み、かすみ目、重眼若しくは眼精疲労、涙目、眼の充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明若しくは光への過敏症、硬直又は充血又は腫脹した眼瞼若しくは眼瞼縁、風若しくは低い湿度などの環境因子に対する過敏症、又はコンタクトレンズ使用に対する耐性の低下の１つ以上を含む、マイボーム腺機能不全の症状及び／又は兆候の少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、若しくは少なくとも約３０％の軽減をもたらす。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物の投与は、プラセボと比較した際に、最良矯正視力、細隙灯生体顕微鏡検査、拡張瞳孔検査、又は眼圧の１つ以上の変化をもたらさない（例えば、５％未満の差、４％未満の差、又は３％未満の差）。
特に規定されない限り、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の本明細書において提供される化合物について本明細書に言及される重量又は投与量は、意図される治療効果を達成するために異なり得る、化合物自体の重量又は投与量であり、その塩の重量又は投与量ではない。例えば、本明細書に開示される方法、組成物、又は組合せに好適な式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物の対応する塩の重量又は投与量は、塩及び化合物自体の分子量の比率に基づいて計算され得る。
ある実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの結晶形態を含む。
本明細書において提供される３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの結晶形態の実施形態は、形態Ａと示される形態を含む。特定の形態、例えば「形態Ａ」などを特定するために本明細書において使用される名称は、同様又は同一の物理的及び化学的特性を有する任意の他の物質に対する限定と見なされるべきではなく、これらの表示が、本明細書に同様に示される特性評価情報にしたがって解釈されるべきである単なる識別子であることが理解されるべきである。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、図１に示されるＸＲＰＤと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する形態Ａを含む。他の実施形態において、医薬組成物は、７．２±０．２、７．８±０．２、８．２±０．２、１０．７±０．２、１１．６±０．２、１２．５±０．２、１３．８±０．２、１４．５±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１７．７±０．２、１８．９±０．２、２０．７±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．１±０．２、及び２３．１±０．２から選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる形態Ａを含む。したがって、形態ＡについてのＸＲＰＤパターンは、１、２、３、又は４つの代表的なピークを含み得る。他の実施形態において、医薬組成物は、表１に示されるように、図１から選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる形態Ａを含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、図２に示されるＤＳＣプロファイルと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを有する形態Ａを含む。特定の実施形態において、ＤＳＣプロファイルは、１０Ｋ／分の加熱速度で、約１１８．６℃の溶融開始を有する化合物の溶融を表す単一の吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態において、ＤＳＣプロファイルは、化合物の溶融を表す１０Ｋ／分の加熱速度で、約１２１．５℃における単一の吸熱事象によって特徴付けられる。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、図３に示されるＴＧＡプロファイルと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを有する形態Ａを含む。特定の実施形態において、重量減少は、温度が約３０℃から約１５０℃に変化するにつれて試料の約０．０４％の損失を表す。特定の実施形態において、重量減少は、温度が約３０℃から約１５０℃に変化するにつれて試料の約０．５％未満の損失を表す。
他の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの非晶質形態を含む。特定の実施形態において、形態Ａは、実質的に純粋である。
ＸＲＰＤスペクトル又はパターンにおいて、例えば、機器変動（機器間の相違を含む）の結果として、２θ度（°２θ）で測定される値の固有変動性があることが理解されるべきである。したがって、ＸＲＰＤピーク測定において最大で±０．２°２θの変動性があり、さらにこのようなピーク値が、本明細書に記載される結晶性材料の特定の固体形態を表すとまだ考えられることが理解されるべきである。相対強度及び含水量などの、ＸＲＰＤ実験及びカール・フィッシャー分析からの他の測定値が、例えば、試料調製及び／又は貯蔵及び／又は環境条件の結果として変化し得、さらには測定値が、本明細書に記載される結晶性材料の特定の固体形態を表すとまだ考えられることも理解されるべきである。
薬理学及び有用性
特定の実施形態において、眼疾患又は障害を治療するための方法であって、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の他の実施形態において、眼疾患又は障害を治療するための方法であって、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、眼疾患又は障害は、マイボーム腺機能不全、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼瞼炎（前部、後部、ニキビダニ）、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、又は神経栄養性角膜炎から回復している患者から選択される。他の実施形態において、眼疾患又は障害は、脂質欠乏ドライアイ、涙液膜脂質欠乏、眼型酒さ、霰粒腫、及び麦粒腫からなる群から選択される。
特定の実施形態において、マイボーム腺機能不全を治療するための方法であって、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、マイボーム腺機能不全を治療するための方法であって、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
特定の実施形態において、眼疾患又は障害の兆候及び／又は症状を治療するための方法であって、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、眼疾患又は障害の兆候及び／又は症状を治療するための方法であって、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、眼疾患又は障害は、マイボーム腺機能不全、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼瞼炎（前部、後部、ニキビダニ）、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、又は神経栄養性角膜炎から回復している患者から選択される。他の実施形態において、眼疾患又は障害は、脂質欠乏ドライアイ、涙液膜脂質欠乏、眼型酒さ、霰粒腫、及び麦粒腫からなる群から選択される。
特定の実施形態において、マイボーム腺機能不全の兆候及び／又は症状を治療するための方法であって、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、マイボーム腺機能不全の兆候及び／又は症状を治療するための方法であって、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
特定の実施形態において、眼疾患又は障害を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、眼疾患又は障害を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、眼疾患又は障害は、マイボーム腺機能不全、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼瞼炎（前部、後部、ニキビダニ）、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、又は神経栄養性角膜炎から回復している患者から選択される。他の実施形態において、眼疾患又は障害は、脂質欠乏ドライアイ、涙液膜脂質欠乏、眼型酒さ、霰粒腫、及び麦粒腫からなる群から選択される。
特定の実施形態において、マイボーム腺機能不全を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、マイボーム腺機能不全を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
特定の実施形態において、眼疾患又は障害の兆候及び／又は症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、眼疾患又は障害の兆候及び／又は症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、眼疾患又は障害は、マイボーム腺機能不全、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼瞼炎（前部、後部、ニキビダニ）、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、又は神経栄養性角膜炎から回復している患者から選択される。他の実施形態において、眼疾患又は障害は、脂質欠乏ドライアイ、涙液膜脂質欠乏、眼型酒さ、霰粒腫、及び麦粒腫からなる群から選択される。
特定の実施形態において、マイボーム腺機能不全の兆候及び／又は症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、マイボーム腺機能不全の兆候及び／又は症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体、又は本明細書において提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
特定の実施形態において、マイボーム腺機能不全の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用が、本明細書において提供される。他の実施形態において、マイボーム腺機能不全の治療のための、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用が、本明細書において提供される。他の実施形態において、マイボーム腺機能不全の治療に使用するための、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、マイボーム腺機能不全の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用が、本明細書において提供される。他の実施形態において、マイボーム腺機能不全の治療のための、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用が、本明細書において提供される。他の実施形態において、マイボーム腺機能不全の治療に使用するための、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体が、本明細書において提供される。
特定の実施形態において、治療を必要とする対象を治療するための方法であって、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、マイボーム腺機能不全を治療するための方法であって、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。特定の実施形態において、治療を必要とする対象を治療するための方法であって、式（Ｉ’）若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、マイボーム腺機能不全を治療するための方法であって、式（Ｉ’）若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。
ある実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、対象の眼に投与される。ある実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を含む医薬組成物は、対象の眼に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、対象への眼内投与に好適である。ある実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、対象の眼瞼に投与される。ある実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、対象の眼瞼に投与される。ある実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を含む医薬組成物は、対象の眼瞼に投与される。眼への投与は、角膜、結膜、及び強膜角膜連結部、すなわち、角膜縁などの眼表面の全ての部分を含む眼の全ての部分への投与を含む。眼瞼への投与は、個別に、上眼瞼若しくは下眼瞼、又は両方への投与を含む。ある実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、対象の眼に投与される。ある実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を含む医薬組成物は、対象の眼に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、対象への眼内投与に好適である。ある実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、対象の眼瞼に投与される。ある実施形態において、治療有効量の式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、対象の眼瞼に投与される。ある実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を含む医薬組成物は、対象の眼瞼に投与される。眼への投与は、角膜、結膜、及び強膜角膜連結部、すなわち、角膜縁などの眼表面の全ての部分を含む眼の全ての部分への投与を含む。眼瞼への投与は、個別に、上眼瞼若しくは下眼瞼、又は両方への投与を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、眼科的に適合性の医薬組成物中における、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の、それを必要とする対象への投与を提供し、ここで、前記化合物は、約０．０１％ ｗ／ｗ～約５％ ｗ／ｗ、又は約０．０５％～約３％ ｗ／ｗ、又は約０．０５％ ｗ／ｗ～約０．５％ ｗ／ｗ、又は約０．１５％ ｗ／ｗ、約０．１％ ｗ／ｗ、約０．５％ ｗ／ｗ、約１．０％ ｗ／ｗ 約１．５％ ｗ／ｗ又は約２．０％ ｗ／ｗの濃度で存在する。ある実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、少なくとも約０．５％ ｗ／ｗ、少なくとも約１．０％ ｗ／ｗ、少なくとも約１．５％ ｗ／ｗ、少なくとも約２．０％ ｗ／ｗ、少なくとも約２．５％ ｗ／ｗ、約３．０％ ｗ／ｗ、約３．５％ ｗ／ｗ、約４．０％ ｗ／ｗ、約４．５％ ｗ／ｗ、約５．０％ ｗ／ｗ、約５．５％ ｗ／ｗ、又は約６．０％ ｗ／ｗの濃度で存在する。ある実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、約６．０％ ｗ／ｗ以下、約４．５％ ｗ／ｗ以下、約４．０％ ｗ／ｗ以下、約３．５％ ｗ／ｗ以下、又は約３．０％ｗ／ｗ以下の濃度で存在する。特定の実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、約０．５％ ｗ／ｗ、約１．０％ ｗ／ｗ、約１．５％ ｗ／ｗ、約２．０％ ｗ／ｗ、約２．５％ ｗ／ｗ、約３．０％ ｗ／ｗ、約３．５％ ｗ／ｗ、約４．０％ ｗ／ｗ、約４．５％ ｗ／ｗ、約５．０％ ｗ／ｗ、約５．５％ ｗ／ｗ、又は約６．０％ ｗ／ｗの濃度で存在する。
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、眼科的に適合性の医薬組成物中における、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の、それを必要とする対象への投与を提供し、ここで、前記化合物は、約０．０１％ ｗ／ｗ～約５％ ｗ／ｗ、又は約０．０５％～約３％ ｗ／ｗ、又は約０．０５％ ｗ／ｗ～約０．５％ ｗ／ｗ、又は約０．１５％ ｗ／ｗ、約０．１％ ｗ／ｗ、約０．５％ ｗ／ｗ、約１．０％ ｗ／ｗ 約１．５％ ｗ／ｗ又は約２．０％ ｗ／ｗの濃度で存在する。ある実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、少なくとも約０．５％ ｗ／ｗ、少なくとも約１．０％ ｗ／ｗ、少なくとも約１．５％ ｗ／ｗ、少なくとも約２．０％ ｗ／ｗ、少なくとも約２．５％ ｗ／ｗ、約３．０％ ｗ／ｗ、約３．５％ ｗ／ｗ、約４．０％ ｗ／ｗ、約４．５％ ｗ／ｗ、約５．０％ ｗ／ｗ、約５．５％ ｗ／ｗ、又は約６．０％ ｗ／ｗの濃度で存在する。ある実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、約６．０％ ｗ／ｗ以下、約４．５％ ｗ／ｗ以下、約４．０％ ｗ／ｗ以下、約３．５％ ｗ／ｗ以下、又は約３．０％ｗ／ｗ以下の濃度で存在する。特定の実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、約０．５％ ｗ／ｗ、約１．０％ ｗ／ｗ、約１．５％ ｗ／ｗ、約２．０％ ｗ／ｗ、約２．５％ ｗ／ｗ、約３．０％ ｗ／ｗ、約３．５％ ｗ／ｗ、約４．０％ ｗ／ｗ、約４．５％ ｗ／ｗ、約５．０％ ｗ／ｗ、約５．５％ ｗ／ｗ、又は約６．０％ ｗ／ｗの濃度で存在する。
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を含む医薬組成物の、それを必要とする対象への投与を提供し、ここで、前記医薬組成物は、眼科的に適合性の組成物であり、前記化合物は、約０．０１％ ｗ／ｗ～約５％ ｗ／ｗ、又は約０．０５％～約３％ ｗ／ｗ、又は約０．０５％ ｗ／ｗ～約０．５％ ｗ／ｗ、又は約０．１５％ ｗ／ｗ、約０．１％ ｗ／ｗ、約０．５％ ｗ／ｗ、約１．０％ ｗ／ｗ 約１．５％ ｗ／ｗ又は約２．０％ ｗ／ｗの濃度で存在する。ある実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、少なくとも約０．５％ ｗ／ｗ、少なくとも約１．０％ ｗ／ｗ、少なくとも約１．５％ ｗ／ｗ、少なくとも約２．０％ ｗ／ｗ、少なくとも約２．５％ ｗ／ｗ、約３．０％ ｗ／ｗ、約３．５％ ｗ／ｗ、約４．０％ ｗ／ｗ、約４．５％ ｗ／ｗ、約５．０％ ｗ／ｗ、約５．５％ ｗ／ｗ、又は約６．０％ ｗ／ｗの濃度で医薬組成物中に存在する。ある実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、約６．０％ ｗ／ｗ以下、約４．５％ ｗ／ｗ以下、約４．０％ ｗ／ｗ以下、約３．５％ ｗ／ｗ以下、又は約３．０％ｗ／ｗ以下の濃度で医薬組成物中に存在する。特定の実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、約０．５％ ｗ／ｗ、約１．０％ ｗ／ｗ、約１．５％ ｗ／ｗ、約２．０％ ｗ／ｗ、約２．５％ ｗ／ｗ、約３．０％ ｗ／ｗ、約３．５％ ｗ／ｗ、約４．０％ ｗ／ｗ、約４．５％ ｗ／ｗ、約５．０％ ｗ／ｗ、約５．５％ ｗ／ｗ、又は約６．０％ ｗ／ｗの濃度で医薬組成物中に存在する。
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を含む医薬組成物の、それを必要とする対象への投与を提供し、ここで、前記医薬組成物は、眼科的に適合性の組成物であり、前記化合物は、約０．０１％ ｗ／ｗ～約５％ ｗ／ｗ、又は約０．０５％～約３％ ｗ／ｗ、又は約０．０５％ ｗ／ｗ～約０．５％ ｗ／ｗ、又は約０．１５％ ｗ／ｗ、約０．１％ ｗ／ｗ、約０．５％ ｗ／ｗ、約１．０％ ｗ／ｗ 約１．５％ ｗ／ｗ又は約２．０％ ｗ／ｗの濃度で存在する。ある実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、少なくとも約０．５％ ｗ／ｗ、少なくとも約１．０％ ｗ／ｗ、少なくとも約１．５％ ｗ／ｗ、少なくとも約２．０％ ｗ／ｗ、少なくとも約２．５％ ｗ／ｗ、約３．０％ ｗ／ｗ、約３．５％ ｗ／ｗ、約４．０％ ｗ／ｗ、約４．５％ ｗ／ｗ、約５．０％ ｗ／ｗ、約５．５％ ｗ／ｗ、又は約６．０％ ｗ／ｗの濃度で医薬組成物中に存在する。ある実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、約６．０％ ｗ／ｗ以下、約４．５％ ｗ／ｗ以下、約４．０％ ｗ／ｗ以下、約３．５％ ｗ／ｗ以下、又は約３．０％ｗ／ｗ以下の濃度で医薬組成物中に存在する。特定の実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、約０．５％ ｗ／ｗ、約１．０％ ｗ／ｗ、約１．５％ ｗ／ｗ、約２．０％ ｗ／ｗ、約２．５％ ｗ／ｗ、約３．０％ ｗ／ｗ、約３．５％ ｗ／ｗ、約４．０％ ｗ／ｗ、約４．５％ ｗ／ｗ、約５．０％ ｗ／ｗ、約５．５％ ｗ／ｗ、又は約６．０％ ｗ／ｗの濃度で医薬組成物中に存在する。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、熟練した臨床医の日常的な裁量に応じて、１日に１～６回、眼の表面に送達される。特定の実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、１日に１、２、３、又は４回投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、少なくとも１週間、４週間、又はそれ以上にわたって投与され得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、最大で約１２週間、若しくは約１２週間超、又は長期間にわたって投与され得る。
特定の実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、熟練した臨床医の日常的な裁量に応じて、１日に１～６回、眼の表面に送達される。特定の実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、１日に１、２、３、又は４回投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、少なくとも１週間、４週間、又はそれ以上にわたって投与され得る。特定の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、最大で約１２週間、若しくは約１２週間超、又は長期間にわたって投与され得る。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を含む医薬組成物は、熟練した臨床医の日常的な裁量に応じて、１日に１～６回、眼の表面に送達される。特定の実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を含む医薬組成物は、１日に１、２、３、又は４回投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を含む医薬組成物は、少なくとも１週間、４週間、又はそれ以上にわたって投与され得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を含む医薬組成物は、最大で約１２週間、又は約１２週間超にわたって投与され得る。
特定の実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を含む医薬組成物は、熟練した臨床医の日常的な裁量に応じて、１日に１～６回、眼の表面に送達される。特定の実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を含む医薬組成物は、１日に１、２、３、又は４回投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を含む医薬組成物は、少なくとも１週間、４週間、又はそれ以上にわたって投与され得る。特定の実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体を含む医薬組成物は、最大で約１２週間、又は約１２週間超にわたって投与され得る。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、さらなる治療剤とともに投与され得る。特定の実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体は、さらなる治療剤とともに投与され得る。さらなる治療剤は、例えば、眼疾患を治療するのに有用な他の化合物及び抗体を含み得る。このような薬剤の非限定的なリストとしては、レチノイドＸ受容体アゴニスト、例えば、ビタミンＡ、レチノイン酸、フィタン酸、リトコール酸、ベキサロテン、ドコサヘキサエン酸、又はフルオロベキサロテンが挙げられる。他のさらなる治療剤としては、眼用ステロイド、例えば、デキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リメキソロン、又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。さらに、他のさらなる治療剤としては、ドライアイ疾患などの眼表面疾患障害を標的とするのに使用されるものが挙げられる。このようなさらなる治療剤の非限定的な例としては、Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）（リフィテグラスト）、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（シクロスポリン）、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、又は他のテトラサイクリン抗生物質が挙げられる。他の例としては、角質溶解薬、例えば、二硫化セレン、サリチル酸、グリコール酸など、又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本明細書に記載される方法の特定の実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与は、マイボーム腺機能不全の兆候及び／又は症状を軽減する。本明細書に記載される方法の特定の実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与は、マイボーム腺機能不全の兆候及び／又は症状を軽減する。特定の実施形態において、マイボーム腺機能不全は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼瞼炎（前部、後部、ニキビダニ）、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ以上に関連している。他の実施形態において、マイボーム腺機能不全は、脂質欠乏ドライアイ、涙液膜脂質欠乏、眼型酒さ、霰粒腫、及び麦粒腫の１つ以上に関連している。
したがって、ある実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与は、眼の乾燥、眼の不快感若しくは疼痛、眼の痒み、かすみ目、重眼若しくは眼精疲労、涙目、眼の充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明若しくは光への過敏症、硬直又は充血又は腫脹した眼瞼若しくは眼瞼縁、風若しくは低い湿度などの環境因子に対する過敏症、コンタクトレンズ使用に対する耐性の低下の１つ以上を含む、マイボーム腺機能不全の兆候及び／又は症状の少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％の軽減をもたらす。本明細書に記載される方法の特定の実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与は、プラセボと比較した際に、最良矯正視力、細隙灯生体顕微鏡検査、拡張瞳孔検査、及び眼圧の１つ以上の変化をもたらさない（例えば、５％未満の差、４％未満の差、又は３％未満の差）。ある実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与は、眼の乾燥、眼の不快感若しくは疼痛、眼の痒み、かすみ目、重眼若しくは眼精疲労、涙目、眼の充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明若しくは光への過敏症、硬直又は充血又は腫脹した眼瞼若しくは眼瞼縁、風若しくは低い湿度などの環境因子に対する過敏症、コンタクトレンズ使用に対する耐性の低下の１つ以上を含む、マイボーム腺機能不全の兆候及び／又は症状の少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％の軽減をもたらす。本明細書に記載される方法の特定の実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与は、プラセボと比較した際に、最良矯正視力、細隙灯生体顕微鏡検査、拡張瞳孔検査、及び眼圧の１つ以上の変化をもたらさない（例えば、５％未満の差、４％未満の差、又は３％未満の差）。
本明細書に記載される方法の特定の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与は、マイボーム腺機能不全の兆候及び／又は症状を軽減する。本明細書に記載される方法の特定の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与は、マイボーム腺機能不全の兆候及び／又は症状を軽減する。特定の実施形態において、マイボーム腺機能不全は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼瞼炎（前部、後部、ニキビダニ）、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ以上に関連している。他の実施形態において、マイボーム腺機能不全は、脂質欠乏ドライアイ、涙液膜脂質欠乏、眼型酒さ、霰粒腫、及び麦粒腫の１つ以上に関連している。
したがって、ある実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与は、眼の乾燥、眼の不快感若しくは疼痛、眼の痒み、かすみ目、重眼若しくは眼精疲労、涙目、眼の充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明若しくは光への過敏症、硬直又は充血又は腫脹した眼瞼若しくは眼瞼縁、風若しくは低い湿度などの環境因子に対する過敏症、又はコンタクトレンズ使用に対する耐性の低下の１つ以上を含む、マイボーム腺機能不全の兆候及び／又は症状の少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％の軽減をもたらす。本明細書に記載される方法の特定の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与は、プラセボと比較した際に、最良矯正視力、細隙灯生体顕微鏡検査、拡張瞳孔検査、及び眼圧の１つ以上の変化をもたらさない（例えば、５％未満の差、４％未満の差、又は３％未満の差）。
したがって、ある実施形態において、治療有効量の式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与は、眼の乾燥、眼の不快感若しくは疼痛、眼の痒み、かすみ目、重眼若しくは眼精疲労、涙目、眼の充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明若しくは光への過敏症、硬直又は充血又は腫脹した眼瞼若しくは眼瞼縁、風若しくは低い湿度などの環境因子に対する過敏症、又はコンタクトレンズ使用に対する耐性の低下の１つ以上を含む、マイボーム腺機能不全の兆候及び／又は症状の少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％の軽減をもたらす。本明細書に記載される方法の特定の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与は、プラセボと比較した際に、最良矯正視力、細隙灯生体顕微鏡検査、拡張瞳孔検査、及び眼圧の１つ以上の変化をもたらさない（例えば、５％未満の差、４％未満の差、又は３％未満の差）。
ある実施形態において、患者の症状は、患者に一連の質問をすることによって評価される。質問票は、眼の不快感に関連する様々な症状の評価を可能にする。ある実施形態において、質問票は、ＳＰＥＥＤ質問票である。ＳＰＥＥＤ質問票は、患者のドライアイ症状の頻度及び重症度を評価する。それは、当日、過去７２時間及び過去３か月の症状の発現を調査するものである。ＳＰＥＥＤスコアは、質問に対する患者の回答に基づいて集計されて、患者の症状の様々な重症度が得られる。ＳＰＥＥＤ質問票は、以下のものなどの質問を含む：１）どのようなドライアイ症状を生じているか、いつそれが生じたか？２）どのくらいの頻度で眼の乾燥、ざらつき、又は引っ掻き感（ｓｃｒａｔｃｈｉｎｅｓｓ）を生じるか？３）どのくらいの頻度で眼の痛み又は刺激を生じるか？４）どのくらいの頻度で眼の灼熱感又は流涙を生じるか？５）どのくらいの頻度で眼精疲労を生じるか？及び６）症状の重症度はどのくらいか？ある実施形態において、質問票は、ＩＤＥＥＬ質問票であり、これは、上述されるＳＰＥＥＤ質問票と類似している。
マイボーム腺圧出（ｅｘｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）は、任意に、マイボーム腺機能を評価するために決定される。正常な患者では、マイバムは、透明ないし淡黄色の油である。マイバムは、指圧が腺にかけられたときに腺から排出される。マイボーム腺圧出の変化は、ＭＧＤの１つの潜在的な指標である。ある実施形態において、圧出の間、圧出中にかけられる物理的な力の量の定量が、脂質体積及び脂質量の評価に加えて、監視される。
涙液安定性破壊時間（ｔｅａｒ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｂｒｅａｋ ｕｐ ｔｉｍｅ）（ＴＢＵＴ）は、涙液安定性の代理マーカーである。涙液膜の不安定性は、ドライアイ及びＭＧＤにおける中心機構である。低いＴＢＵＴは、脂質層の障害（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）及びＭＧＤの可能性を示唆する。ＴＢＵＴは、まばたきの後の涙液膜の最初の破壊までの時間として定義されるように、フルオレセイン破壊時間を調査することによって任意に測定される。フルオレセインは、市販のフルオレセイン含浸ストリップを、生理食塩水で湿らせることによって任意に適用され、下結膜円蓋又は眼球結膜に適用される。次に、患者は、数回まばたきし、眼を動かすよう求められる。次に、破壊が、細隙灯、コバルトブルーフィルタ、及び４ｍｍのビーム幅で分析される。患者は、まばたきするよう指示され、最後のまばたきの上昇運動から最初の涙液膜破壊又はドライスポット形成までの時間が、測定値として記録される。
ＭＧＤ兆候及び／又は症状を評価するための他の方法としては、限定はされないが、シルマー試験、眼表面染色、眼瞼の形態分析、マイボグラフィー、マイボメトリー、インターフェロメトリー、エバポリメトリー、涙の脂質組成分析、蛍光分析、メニスコメトリー、脂質層厚さ、マイバム不飽和化指数（ｄｅｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）、マイボーム腺損失オスモル濃度分析、涙液膜動態の指標、読む速度、蒸発及び涙液のターンオーバーが挙げられる。ＭＧＤ兆候及び／又は症状の分析は、当業者に公知の一般的に理解される方法によって行われる。
本発明のある実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与は、本明細書において定義されるようにインビトロで測定した際、約１０％～約２００％、約１０％～約１５０％、約１０％～約１００％だけ、ヒト皮脂腺細胞系（ＳＺ９５）細胞によって生成される非極性脂質の不飽和化指数の増加をもたらす。本発明のある実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与は、本明細書において定義されるようにインビトロで測定した際、約１０％～約２００％、約１０％～約１５０％、約１０％～約１００％だけ、ヒト皮脂腺細胞系（ＳＺ９５）細胞によって生成される非極性脂質の不飽和化指数の増加をもたらす。特定の実施形態において、不飽和化指数は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、又は約２００％だけ増加される。
ある実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与は、対象におけるマイバムの融解温度の低下をもたらす。ある実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与は、対象におけるマイバムの融解温度の低下をもたらす。特定の実施形態において、マイバムの融解温度は、約５、約４、約３、約２、又は約１℃だけ低下される。
本発明のある実施形態において、対象は、マイボーム腺機能不全又はドライアイ疾患又は眼表面疾患と診断される。ある実施形態において、投与は、マイボーム腺機能不全又はドライアイ疾患又は眼表面疾患の兆候及び／又は症状を軽減する。特定の実施形態において、式（Ｉ）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与は、以下（又は同様若しくは同等の試験）の１つ以上をもたらす：
ｉ）少なくとも約２、３、４、若しくは５秒の増加した涙液膜破壊時間；
ｉｉ）１若しくは２若しくは３グレードのマイボーム腺発現等級付けの改善；
ｉｉｉ）少なくとも約１０％の増加した涙液メニスカス；
ｉｖ）少なくとも約１０％の減少した角膜フルオレセイン染色、又は
ｖ）少なくとも約２ｍｍの増加したシルマー試験スコア。
ある実施形態において、投与は、マイボーム腺機能不全又はドライアイ疾患又は眼表面疾患の兆候及び／又は症状を軽減する。特定の実施形態において、式（Ｉ’）、若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の投与は、以下（又は同様若しくは同等の試験）の１つ以上をもたらす：
ｖｉ）少なくとも約２、３、４、若しくは５秒の増加した涙液膜破壊時間；
ｖｉｉ）１若しくは２若しくは３グレードのマイボーム腺発現等級付けの改善；
ｖｉｉｉ）少なくとも約１０％の増加した涙液メニスカス；
ｉｘ）少なくとも約１０％の減少した角膜フルオレセイン染色、又は
ｘ）少なくとも約２ｍｍの増加したシルマー試験スコア。
本明細書において使用される際、「マイボーム腺発現等級付け」は、例えば、Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ａｌａｎ，ｅｔ ａｌ．．（２０１１），“Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ Ｇｌａｎｄ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ”，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．５２，ｎｏ．４，ｐｐ．２００６－２０４９に記載されるように、マイボーム腺機能不全の重症度を評価するための尺度を指す。
参照による援用
本明細書に引用される特許文献及び科学論文のそれぞれの全開示内容は、あらゆる目的のために参照により援用される。
以下の実施例は、本発明を例示することが意図され、本発明に対する限定であると解釈されるべきではない。温度は、℃で示される。特に記載されない場合、全ての蒸発は、減圧下、好ましくは、約１５ｍｍ Ｈｇ～１００ｍｍ Ｈｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）で行われる。最終生成物、中間体及び出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析及び分光的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、及びＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当該技術分野において通常のものである。定義されていない場合、用語は、それらの一般的に認められる意味を有する。
略語：
使用される略語は、当該技術分野において通常のものであるか、又は以下のものである。
Figure 2023503320000076
分析方法
ＬＣＭＳ方法１：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラムＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ；５．２分の実行時間、０～５．１５分間で２→９８％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、５．１５～５．２０分間で９８％の溶媒Ｂ。溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭの水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中５ｍＭの水酸化アンモニウム。ＵＶ検出アレイ２１０～４００；質量検出１２０～１２５０；５０℃におけるカラム；流量１．０ｍＬ／分；ｐＨ１０．２。
ＬＣＭＳ方法２：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×３０ｍｍ；２分の実行時間、０～０．１分間で２％の溶媒Ｂ、０．１～１．８分間で２→９８％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、０．２分間にわたって９８％の溶媒Ｂ。溶媒：溶媒Ａ＝水（ｖ／ｖ）中０．１％のギ酸、溶媒Ｂ＝アセトニトリル（ｖ／ｖ）中０．１％のギ酸。ＵＶ検出アレイ２１０～４００；質量検出１２０～１２５０；５０℃におけるカラム；流量１．０ｍＬ／分；ｐＨ２．６。
ＬＣＭＳ方法３：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×３０ｍｍ；２分の実行時間、０～０．１分間で２％の溶媒Ｂ、０．１～１．８分間で２→９８％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、０．２分間にわたって９８％の溶媒Ｂ。溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭの水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中５ｍＭの水酸化アンモニウム。ＵＶ検出アレイ２１０～４００；質量検出１２０～１２５０；５０℃におけるカラム；流量１．０ｍＬ／分；ｐＨ１０．２。
ＬＣＭＳ方法４：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラムＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ；５．２分の実行時間、０～５．１５分間で２→９８％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、５．１５～５．２０分間で９８％の溶媒Ｂ。溶媒：溶媒Ａ＝水（ｖ／ｖ）中０．１％のギ酸、溶媒Ｂ＝アセトニトリル（ｖ／ｖ）中０．１％のギ酸。ＵＶ検出アレイ２１０～４００；質量検出１２０～１２５０；５０℃におけるカラム；流量１．０ｍＬ／分；ｐＨ２．６。
ＬＣＭＳ方法５：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラムＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ；５．２分の実行時間、０～５．１５分間で２→９８％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、５．１５～５．２０分間で９８％の溶媒Ｂ。溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭの水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中５ｍＭの水酸化アンモニウム。ＵＶ検出アレイ２１０～４００；質量検出１２０～１６００；５０℃におけるカラム；流量１．０ｍＬ／分；ｐＨ１０．２。
ＬＣＭＳ方法６：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラムＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ；５．２分の実行時間、０～５．１５分間で２→９８％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、５．１５～５．２０分間で９８％の溶媒Ｂ。溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭの水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中５ｍＭの水酸化アンモニウム。ＵＶ検出アレイ２１０～４００；質量検出１２０～２８５０；５０℃におけるカラム；流量１．０ｍＬ／分；ｐＨ１０．２。
ＬＣＭＳ方法７：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＲＲＬＣ及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｍａｓｓ及びダイオードアレイ検出器；カラムＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ；８分の実行時間、０～７分間で２→９５％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、７．０１～８分間で９８％の溶媒Ａ。溶媒：溶媒Ａ＝５ｍＭの酢酸アンモニウム及び水中０．１％のギ酸、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．１％のギ酸。周囲温度におけるカラム；流量０．４５ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法８：
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ Ｈｉｇｈ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ ＵＨＰＬＣ及びＬＣＭＳ－２０２０；カラムＸ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６×５０ｍｍ；１０分の実行時間、０～７．２分間で５→９５％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、７．２１～１０分間で９５％の溶媒Ａ。溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭの重炭酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝１００％のアセトニトリル。周囲温度におけるカラム；流量１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法９：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×３０ｍｍ；１．１５分の実行時間、０～０．１分間で５％の溶媒Ｂ、０．１～０．９分間で５→９５％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、０．２５分間にわたって９５％の溶媒Ｂ。溶媒：溶媒Ａ＝水（ｖ／ｖ）中０．０５％のギ酸、溶媒Ｂ＝メタノール（ｖ／ｖ）中０．０４％のギ酸。５５℃におけるカラム；流量１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法１０：
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ Ｈｉｇｈ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ ＵＨＰＬＣ及びＬＣＭＳ－２０２０；カラムＳｙｎｅｒｇｉ ２．５μｍ ＭＡＸ－ＲＰ １００Ａ Ｍｅｒｃｕｒｙ；５分の実行時間、０～０．５分間で５％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、０．５～１．０分間で５→９５％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、１．０～１．５分間で９５％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、１．５～２．０分間で９５→５％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、２．０～３．０分間で５％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ。溶媒：溶媒Ａ＝水中０．１％のギ酸、溶媒Ｂ＝１００％のアセトニトリル。４０℃におけるカラム；流量２．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法１１：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣＭＳ；カラムＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ２．６μｍ １００Ａ ４．６×３０ｍｍ；５分の実行時間、０～１．５分間で５→９０％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、１．５～４．０分間で９０％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、４．０～４．１分間で９０→５％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ。溶媒：溶媒Ａ＝水中０．１％のギ酸、溶媒Ｂ＝１００％のアセトニトリル。周囲温度におけるカラム；流量１．０ｍＬ／分。
以下の実施例を参照して、好ましい実施形態の化合物を、本明細書に記載される方法、又は当該技術分野において公知の他の方法を用いて合成した。
好ましい実施形態の様々な出発材料、中間体、及び化合物は、必要に応じて、沈殿、ろ過、結晶化、蒸発、蒸留、及びクロマトグラフィーなどの従来の技術を用いて単離及び精製され得る。特に記載しない限り、全ての出発材料は、商業的な供給業者から得られ、さらに精製せずに使用される。塩は、公知の塩形成手順によって、化合物から調製され得る。
好ましい実施形態に係る有機化合物が、互変異性の現象を示し得ることが理解されるべきである。本明細書中の化学構造が、可能な互変異性体の１つのみを表し得る際、好ましい実施形態が、描かれる構造の任意の互変異性形態を包含することが理解されるべきである。
中間体の合成
Ａ）タイプ１：
２－（イソブチルチオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ１）の合成
Figure 2023503320000077
２－メルカプトフェノール（８．００ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（２００ｍＬ）中の炭酸カリウム（２１．９１ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。１０分後、１－ブロモ－２－メチルプロパン（９．４８ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる分量の０．３当量の１－ブロモ－２－メチルプロパン及び０．５当量の炭酸カリウムを加え、混合物を、もう１日さらに撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＤＣＭに溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過して、固体炭酸カリウムを除去した。ろ液を、カラムクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２－（イソブチルチオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ ｐｐｍ ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．７０、１．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．２５－７．３２（ｍ，１Ｈ）６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．１３、１．１６Ｈｚ、１Ｈ）６．９０（ｔｄ，Ｊ＝７．５２、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）２．６４（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ、２Ｈ）１．７２－１．８８（ｍ，１Ｈ）１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ、６Ｈ）．
２－（（２－メトキシエチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ２）の合成
Figure 2023503320000078
ブロモ－２－メチルプロパンを、１－ブロモ－２－メトキシエタンで置き換え、炭酸カリウムを、炭酸セシウムで置き換えたことを除いて、２－（イソブチルチオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ１）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、２－（（２－メトキシエチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ２）を得た。ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ．＝０．８０分；ｍ／ｚ １５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ３）の合成
Figure 2023503320000079
ブロモ－２－メチルプロパンを、３－ブロモテトラヒドロフランで置き換え、炭酸カリウムを、炭酸セシウムで置き換えたことを除いて、２－（イソブチルチオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ１）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ３）を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝０．７４分；ｍ／ｚ １９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ４）の合成
Figure 2023503320000080
ブロモ－２－メチルプロパンを、３－（ブロモメチル）テトラヒドロフランで置き換えたことを除いて、２－（イソブチルチオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ１）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、２－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ４）を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）７．４９－７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．３０－７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、６．９１－６．８５（１Ｈ、ｍ）、３．９０－３．８５（２Ｈ、ｍ）、３．７７－３．６９（１Ｈ、ｍ）、３．５６－３．５１（１Ｈ、ｍ）、２．７６－２．７３（２Ｈ、ｄ）、２．４１－２．３２（１Ｈ、ｍ）、２．１４－２．０３（１Ｈ、ｍ）、１．７０－１．５６（１Ｈ、ｍ）．
２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ５）の合成
Figure 2023503320000081
ブロモ－２－メチルプロパンを、３－（ブロモメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランで置き換えたことを除いて、２－（イソブチルチオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ１）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ５）を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）７．４６－７．４３（１Ｈ、ｍ）、７．２６－７．２１（１Ｈ、ｍ）、７．０１－６．９７（１Ｈ、ｍ）、６．８９－６．８７（１Ｈ、ｍ）、３．９６－３．８９（１Ｈ、ｍ）、３．８４－３．８０（１Ｈ、ｍ）、３．４４－３．３６（１Ｈ、ｍ）、３．２２－３．１５（１Ｈ、ｍ）、２．９５－２．８８（１Ｈ、ｄ）、２．６１－２．５８（２Ｈ、ｍ）、１．９７－１．９４（１Ｈ、ｍ）、１．７３－１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．６４－１．５９（１Ｈ、ｍ）、１．３４－１．２５（１Ｈ、ｍ）．
２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ６）の合成
Figure 2023503320000082
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－メルカプトフェノール（３ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８．２２ｇ、５９．５２ｍｍｏｌ）、続いて２，２，２－トリフルオロエチル４－メチルベンゼンスルホネート（６．０５ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で３時間、次に、４０℃で４時間、及び最後に、５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を、水（２４０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを、２０℃で希ＨＣｌを用いてｐＨ３に調整した。得られた混合物をトルエン（１００ｍＬ）で抽出した。トルエン層を、１０％のＫＯＨ溶液（５０ｍＬ）とともに撹拌した。水性層を分離し、再度、ｐＨを、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２に調整した。得られた混合物をトルエン（１００ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ６）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３４－７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１－７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６－６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６－６．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８－３．８６（ｍ，２Ｈ）．
２－（（３－ヒドロキシシクロブチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ７）の合成
Figure 2023503320000083
工程１：０℃に冷却されたＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３－ブロモシクロブタノン（１５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）及び２－メルカプトフェノール（８．０３ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５０．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。次に、水（２５０ｍＬ）及び酢酸エチルを加え、層を分離し、水性層を酢酸エチル（３回）で抽出した。組み合わされた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルで洗浄しながらシリカパッドに通してろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃで溶離しながらフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（（２－ヒドロキシフェニル）チオ）シクロブタノンを得た。
工程２：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の３－（（２－ヒドロキシフェニル）チオ）シクロブタノン（２ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．７７９ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ）で処理し、２時間にわたって室温に温めた。１０％のクエン酸水溶液（５ｍＬ）をゆっくりと加え、泡立ちが停止した後、混合物を蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル（３回）で抽出し、次に、組み合わされた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃで溶離しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（（３－ヒドロキシシクロブチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ７）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３９－７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０７－６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｔｔ，Ｊ＝７．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｔｔ，Ｊ＝９．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３－２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．９３－１．７９（ｍ，２Ｈ）．
２－（（２－（ピロリジン－１－イル）プロピル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ８）の合成
Figure 2023503320000084
ブロモ－２－メチルプロパンを、１－（１－クロロプロパン－２－イル）ピロリジンで置き換え、炭酸セシウムで置き換えたことを除いて、２－（イソブチルチオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ１）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、２－（（２－（ピロリジン－１－イル）プロピル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ８）を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝０．８７分；ｍ／ｚ ２３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（（（１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ９）の合成
Figure 2023503320000085
２－ヒドロキシチオフェノール（０．８６２ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、炭酸カリウム（２．４１０ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、次に、２－（ブロモメチル）－１，３－ジオキソラン（０．９０３ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、一晩、９０℃に加熱した。次に、反応混合物を、溶離剤ヘプタン：ＤＣＭ（０～３０％）を用いたＩＳＣＯにおいて精製し、生成物画分を組み合わせて、減圧下で濃縮して、２－（（（１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ９）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３２－７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７－４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．０４－３．９１（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）．
Ｂ）タイプ２：
２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉｎｔ－Ｂ１）の合成
Figure 2023503320000086
工程１：０℃でジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ－メチルプロパン－２－アミン（０．６５５ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３４９ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、混合物を、３時間にわたって室温に温めた。水を加え、層を分離した。有機層を、１ＮのＨＣｌ及び塩水で連続して洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて、Ｎ－イソプロピル－２－メトキシ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミドを油として得た。
工程２：乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＮ－イソプロピル－２－メトキシ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ、９．０４ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。激しい反応が停止するまで氷水を滴下して加え、次に、さらなる水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて、２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉｎｔ－Ｂ１）を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝０．７１分；ｍ／ｚ ２２８．２［Ｍ－Ｈ］－。
２－（イソブチルスルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ２）の合成
Figure 2023503320000087
工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－メトキシベンゼンチオール（３ｍＬ、２４．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、次に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．０８３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次に、懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。泡立ちが停止した後、１－ブロモ－２－メチルプロパン（４．０１ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を、２０分間にわたって加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、室温に温め、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、イソブチル（２－メトキシフェニル）スルファンを得た。得られた粗材料を、精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ ｐｐｍ １．０５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３９、６．６９Ｈｚ、１Ｈ）２．７７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）６．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．５８、１．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．１０－７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２０－７．２９（ｍ，１Ｈ）．
工程２：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のイソブチル（２－メトキシフェニル）スルファン（４．７６ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１３．５９ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。２ＮのＮａＯＨ水溶液及びＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、有機層を２ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－（イソブチルスルホニル）－２－メトキシベンゼンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ ｐｐｍ １．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．６９、１．５２Ｈｚ、６Ｈ）２．１７－２．２８（ｍ，１Ｈ）３．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．５１、１．４５Ｈｚ、２Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ、３Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ、１Ｈ）７．５１－７．６２（ｍ，１Ｈ）７．９１－８．０１（ｍ，１Ｈ）．
工程３：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１－（イソブチルスルホニル）－２－メトキシベンゼン（４．５０ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分間にわたって三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ、２３．６５ｍＬ、２３．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷をゆっくりと加え、水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（イソブチルスルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ ｐｐｍ １．０７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ、７Ｈ）２．２８（ｄｔ，Ｊ＝１３．２６、６．６３Ｈｚ、１Ｈ）３．０４（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）６．９５－７．１０（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５３、７．２０、１．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１５、１．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．９７（ｓ，１Ｈ）．
２－（（２－ヒドロキシプロピル）スルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ３）の合成
Figure 2023503320000088
１－ブロモ－２－メチルプロパンを、１－ブロモプロパン－２－オールで置き換えたことを除いて、２－（イソブチルスルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ２）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、２－（（２－ヒドロキシプロピル）スルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ３）を得た。ＬＣＭＳ方法１１：Ｒｔ．＝１．６７分；ｍ／ｚ ２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ４）の合成
Figure 2023503320000089
１－ブロモ－２－メチルプロパンを、２－（ブロモメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランで置き換えたことを除いて、２－（イソブチルスルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ２）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ４）を得た。ＬＣＭＳ方法１１：Ｒｔ．＝１．８９分；２５７．１ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（（２－メトキシエチル）スルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ５）の合成
Figure 2023503320000090
１－ブロモ－２－メチルプロパンを、１－ブロモ－２－メトキシエタンで置き換えたことを除いて、２－（イソブチルスルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ２）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、２－（（２－メトキシエチル）スルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ５）を得た。ＬＣＭＳ方法１１：Ｒｔ．＝１．６６分；ｍ／ｚ ２１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ６）の合成
Figure 2023503320000091
１－ブロモ－２－メチルプロパンを、２－（ブロモメチル）テトラヒドロフランで置き換えたことを除いて、２－（イソブチルスルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ２）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ６）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ．＝０．６９分；ｍ／ｚ ２４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ）タイプ３：
５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ１）の合成
Figure 2023503320000092
工程１：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－（イソブチルチオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ１）（１０．７ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２４．８６ｇ、７６ｍｍｏｌ）、続いて４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７．２２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。次に、水（３００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。組み合わされた有機層を０．５ＭのＬｉＣｌ（２×４００ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて、４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得て、それを直接次の工程に使用した。
工程２：エタノール（１３０ｍＬ）中の４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１２．９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドロキシルアミン（９．９４ｍＬ、３６７ｍｍｏｌ）で処理し、２時間にわたって４５℃に温め、次に、一晩、室温に冷ました。混合物を、高真空下で蒸発乾固させ、次に、残渣をトルエン（１３０ｍＬ）に溶解させ、クロロアセチルクロリド（４．４１ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で撹拌し、次に、２４時間にわたって１１０℃に加熱した。さらなるクロロアセチルクロリド（４．４１ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、３時間にわたってさらに還流させた。次に、混合物を、室温に冷まし、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）中で懸濁させ、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣を、ヘプタン中０～２０％の酢酸エチルで溶離しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２、７．５、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３－７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．９６－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ２）の合成
Figure 2023503320000093
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ１）（１２．２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ｍＣＰＢＡ（１８．５２ｇ、８３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、１時間撹拌した。層を分離し、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて、５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０６－６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８－１．７４（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）
３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ３）の合成
Figure 2023503320000094
２－（イソブチルチオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ１）を、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノールで置き換えたことを除いて、５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ１）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１３－８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１８－７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．９１－６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６－６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）．
２－（４－（５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉｎｔ－Ｃ４）の合成
Figure 2023503320000095
２－（イソブチルチオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ１）を、２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉｎｔ－Ｂ１）で置き換えたことを除いて、５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ１）の合成について工程１～２に記載される手順と同様の手順を用いて、２－（４－（５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉｎｔ－Ｃ４）を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．３５分；ｍ／ｚ ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（クロロメチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ５）の合成
Figure 2023503320000096
２－（イソブチルチオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ１）を、２－（トリフルオロメチル）フェノールで置き換えたことを除いて、５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ１）の合成について工程１～２に記載される手順と同様の手順を用いて、５－（クロロメチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ５）を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．１７分；ｍ／ｚ ４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（クロロメチル）－３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ６）の合成
Figure 2023503320000097
２－（イソブチルチオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ１）を、３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロパン－１－オールで置き換えたことを除いて、５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ１）の合成のための手順と同様の手順を用いて、５－（クロロメチル）－３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ６）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ．＝１．２８分；ｍ／ｚ ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
３－（３－クロロ－４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）フェニル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ７）の合成
Figure 2023503320000098
工程１：炭酸セシウム（４０２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（イソブチルチオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ１）（７５ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（６４．０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた懸濁液を、３０分間にわたってマイクロ波照射下で１６０℃に加熱した。反応物をろ過し、トルエン（３回）と共沸させて、３－クロロ－４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）ベンゾニトリルを得た。材料を、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝３．２９分；ｍ／ｚ ３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９－１．７５（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）．
工程２：ヒドロキシルアミン（０．１２１ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の３－クロロ－４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を４５℃に加熱した。２時間後、反応物を減圧下で濃縮した。材料をトルエン（１．５ｍＬ）に取り込んだ。２－クロロアセチルクロリド（０．０３６ｍＬ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、一晩、１００℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗材料を、ヘプタン中０～４０％のＥｔＯＡｃで溶離しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を収集し、組み合わせて、濃縮して、３－（３－クロロ－４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）フェニル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ７）を得た。ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝３．６１分；ｍ／ｚ ４０９．１［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．００－６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２－１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）．
５－（クロロメチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ８）の合成
Figure 2023503320000099
工程１：５００ｍＬの３つ口フラスコ中で、メタノール（１５０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５．０ｇ、７９．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水中５０重量％のヒドロキシルアミン溶液（５２．４ｍＬ、７９３．２ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮し、残渣を、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、４－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドを得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝０．９７分；ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．０２－８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．５１－７．５６（ｍ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，２Ｈ）．
工程２：５００ｍＬの３つ口フラスコ中で、トルエン（１６０ｍＬ）中の４－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（１６．０ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロアセチルクロリド（１７．２ｍＬ、２１６．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。添加の完了後、濁った黄色の反応混合物を、６時間にわたって加熱還流させた。次に、透明な反応溶液を室温に冷まし、氷冷水でクエンチした。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し；硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、３～６％の酢酸エチル－ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（クロロメチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ８）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ８．３８－８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．２５－８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．７３－７．７８（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）．
５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ９）の合成
Figure 2023503320000100
工程１：２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ６）（２．５６ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２１．１５ｍＬ）に溶解させ、次に、炭酸セシウム（６．８９ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温め、次に、７２時間撹拌した。次に、反応混合物を、１００ｍＬの水に加え、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次に、溶離剤ヘプタン：ＥｔＯＡｃ０～１００％を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を組み合わせて、減圧下で濃縮して、４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．０５分；ｍ／ｚ ４２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ヒドロキシルアミン（３．１８ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２９．２ｍＬ）中の４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）に加え、次に、反応混合物を４５℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ’－ヒドロキシ－４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドを得て、それを精製せずに引き継いだ。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝０．８５分；ｍ／ｚ ４４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：クロロアセチルクロリド（０．７０３ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１１．７０ｍＬ）中のＮ’－ヒドロキシ－４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（２．６ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次に、反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離剤ヘプタン：ＥｔＯＡｃ０～１００％を用いたＩＳＣＯにおいて精製した。画分を組み合わせて、減圧下で濃縮して、５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ９）を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．２１分；ｍ／ｚ ５２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ）タイプ４：
２－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（ｉｎｔ－Ｄ１）の合成
Figure 2023503320000101
工程１：水素化アルミニウムリチウム（１．２５０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中で懸濁させ、０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のエチル２－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセテート（６．２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を、一晩、室温に温めた。５０％のＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ）を加え、混合物を超音波処理し、次に、ろ過した。有機層を収集し、固体をＤＣＭで洗浄した。さらなる２０ｍＬの５０％のＮａＯＨ水溶液を、固体残渣に加え、得られた水性層をＤＣＭ（２回）で抽出した。組み合わされた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて、４－（２－ヒドロキシエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールを得た。
工程２：ピリジン（１５ｍＬ）中の４－（２－ヒドロキシエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（１．７ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（２．４３９ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を蒸発乾固させ、残渣を、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶離しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（ｉｎｔ－Ｄ１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８１－７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７－３．６２（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６、１０．５、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２－１．４２（ｍ，２Ｈ）．
Ｅ）タイプ５：
５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｅ１）の合成
Figure 2023503320000102
工程１：２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．８３ｍＬ、１０．３０ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって少しずつ０℃でＤＣＭ（８ｍＬ）中のジメチルヒダントイン（１．１ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．５０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を、１ＭのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶離しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５，５－ジメチル－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．９３（ｓ，２Ｈ）、３．６７－３．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、０．９９－０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．００（ｓ，９Ｈ）．
工程２：炭酸セシウム（３．５８ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５，５－ジメチル－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（０．９５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及び４－（２－ブロモエチル）モルホリン（１．２１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、水及び塩水で連続して洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。材料を、ヘプタンと数回共沸させて、一晩、高真空下に置いて、５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．９２（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，４Ｈ）、３．６６－３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、２．６７－２．４４（ｍ，６Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、０．９９－０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．００（ｓ，９Ｈ）．
工程３：トリフルオロ酢酸（５．１８ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（１．２５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で撹拌した。４時間後、反応物を減圧下で濃縮し、トルエン（３回）と共沸させた。粗残渣を、４８時間にわたって高真空下で乾燥させた。次に、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に取り込み、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。材料をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．３６２ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、固体が溶液から沈殿した。反応物をろ過し、固体を収集して、５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｅ１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ １０．７６（ｓ，１Ｈ）、３．５８－３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．４７－２．３８（ｍ，６Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）．
５－（ヒドロキシメチル）－５－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｅ２）の合成
Figure 2023503320000103
工程１：炭酸アンモニウム（２１．９１ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を、エタノール（４５．０ｍＬ）及び水（４５．０ｍＬ）に溶解させ、次に、１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－オン（９ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、シアン化カリウム（７．４２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、２時間にわたって６０℃に加熱した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、エタノールを除去し、次に、ろ過した。次に、ろ液を、４０℃で、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）でスラリー化し、ろ過した。次に、ろ液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、次に、調整剤として０．１％のＴＥＡとともにＤＣＭ：ＭｅＯＨ（０～３０％）を用いたＩＳＣＯによって精製した。次に、生成物画分を組み合わせて、減圧下で濃縮して、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンを得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝０．５７分；ｍ／ｚ ２３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：エタノール（４０ｍＬ）中の５－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（６．５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で脱気し、次に、１０％のパラジウム（２．９５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）／炭素を加え、混合物を、７２時間にわたってＰａｒｒ水素化装置（Ｈ２：５０ｐｓｉ）を用いて水素化した。部分的な転化が得られた。さらなるパラジウムを加え（（２．９５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ））、反応を、４日間にわたってＰａｒｒ水素化装置（Ｈ２：５０ｐｓｉ）を用いて繰り返した。次に、反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄して、５－（ヒドロキシメチル）－５－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｅ２）を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝０．５３分；ｍ／ｚ ２５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（（４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（ｉｎｔ－Ｅ３）の合成
Figure 2023503320000104
エタノール（７０ｍＬ）及び水（７０．０ｍＬ）中の２－（２－オキソプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（１４．２ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（２３．５０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（６．８３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、７５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。反応混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とに分けた。水性相をｐＨ７に調整し、さらなる酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物２－（（４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（ｉｎｔ－Ｅ３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０１－７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６４－７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６２－３．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）．
Ｆ）タイプ６：
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ１）の合成
Figure 2023503320000105
工程１：ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解された３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ３）（１．０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．５０４ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．６５６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次に、室温に冷まし、砕いた氷の上に注いだ。沈殿した生成物をろ過によって収集し、水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた固体生成物を、ろ過された固体生成物と組み合わせて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート）（０．５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．０６－８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６－７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．９０（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｂｓ、２Ｈ）、３．２５－３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．０６－２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート）（０．６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．０９３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）及び４－（２－ブロモエチル）モルホリン臭化水素酸塩（０．３０８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、砕いた氷の上に注いだ。沈殿した生成物をろ過によって収集し、水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を冷水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた固体生成物を、ろ過された固体生成物と組み合わせて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ１）を得た。ＬＣＭＳ方法１１：Ｒｔ．＝２．２５分；ｍ／ｚ ７５８．７［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．０６－８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ），７．１７－７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．８５－６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．１１－４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．４２（ｍ，４Ｈ）、２．５４－２．６２（ｍ，６Ｈ）、１．９４－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）の合成
Figure 2023503320000106
３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ３）を、５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ２）で置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ１）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）を得た。ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝３．１６分；ｍ／ｚ ８２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ３）の合成
Figure 2023503320000107
３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ３）を、５－（クロロメチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ５）で置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ１）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ３）を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．３８分；ｍ／ｚ ７６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルスルファモイル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ４）の合成
Figure 2023503320000108
３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ３）を、２－（４－（５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉｎｔ－Ｃ４）で置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ１）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルスルファモイル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ４）を得た。ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝３．２０分；ｍ／ｚ ８３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ５）の合成
Figure 2023503320000109
３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ３）を、５－（クロロメチル）－３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ６）で置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ１）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ５）を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．３６分、ｍ／ｚ ８０３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）の合成
Figure 2023503320000110
工程１：ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解された３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ３）（１．０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．５０４ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．６５６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次に、室温に冷まし、砕いた氷の上に注いだ。沈殿した生成物をろ過によって収集し、水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた固体生成物を、ろ過された固体生成物と組み合わせて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート）（０．５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．０６－８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６－７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．９０（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｂｓ、２Ｈ）、３．２５－３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．０６－２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート）（０．５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．８８６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、続いて４－（２－ブロモエチル）テトラヒドロ２Ｈ－ピラン（０．１８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、砕いた氷の上に注いだ。沈殿した生成物をろ過によって収集し、水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた固体生成物を、ろ過された固体生成物と組み合わせて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を得た。ＬＣＭＳ方法１１：Ｒｔ．＝２．４９分；ｍ／ｚ ７００．６［Ｍ＋Ｈ－５６］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ７）の合成
Figure 2023503320000111
３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ３）を、５－（クロロメチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ５）で置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ７）を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．４１分；ｍ／ｚ ７６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ８）の合成
Figure 2023503320000112
３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ３）を、５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ２）で置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ８）を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．３８分；ｍ／ｚ ８２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ９）の合成
Figure 2023503320000113
工程１：炭酸セシウム（４３１５ｍｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｇ１）（１７００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、及び４－（２－ブロモエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（７６７ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、次に、濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２６．２。
工程２：カリウム２－メチルプロパン－２－オレート（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．４９４ｍＬ、２．４９４ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロパン－１－オール（０．４１４ｇ、２．１１０ｍｍｏｌ）に加えた。５分後、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．２ｇ、１．９１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、次に、濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ９）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：８０２．３。
Ｇ）タイプ７：
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｇ１）の合成
Figure 2023503320000114
２５０ｍＬの３つ口フラスコ中で、乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５－（クロロメチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ８）（５．０ｇ、１７．８１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４．７９ｇ、１７．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．６９ｇ、２６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、次に、室温に冷まし、１５分間撹拌しながら、砕いた氷の上に注いだ。形成された固体沈殿物を、真空ろ過によって単離し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｇ１）を得た。ＬＣＭＳ方法７：Ｒｔ．＝１．９０分；ｍ／ｚ ５１２．４［Ｍ－Ｈ］－；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｍ，１Ｈ）、８．２２－８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．７２－７．７７（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、３．８１－３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、１．７６－１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）．
３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｇ２）の合成
Figure 2023503320000115
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５－（クロロメチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ８）（４．３５ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２．９８ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．２８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次に、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、一晩冷蔵した。沈殿物を収集し、氷水で洗浄して、３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｇ２）を得た。ＬＣＭＳ方法２：ｍ／ｚ ３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４、４．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．２７（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，６Ｈ）．
Ｈ）タイプ８：
３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｈ１）の合成
Figure 2023503320000116
３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｇ２）（２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及び４－（２－ブロモエチル）モルホリン．ＨＢｒ（１．６２５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で組み合わせて、一晩、室温で、炭酸セシウム（７．００ｇ、２１．４９ｍｍｏｌ）で処理した。次に、水を加え、得られた沈殿物を収集し、次に、水性ろ液を酢酸エチル（２回）で抽出した。組み合わされた有機物及び沈殿物を、０．５ＭのＬｉＣｌで洗浄し、次に、組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨで溶離するＩＳＣＯ １２０ｇカートリッジにおけるクロマトグラフィーによって精製して、３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｈ１）を得た。ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．３４分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８６．５。
Ｉ）タイプ９：
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｉ１）の合成
Figure 2023503320000117
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（メチルチオ）フェノール（０．３ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２．０９ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｇ１）（１．０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、連続して撹拌しながら、砕いた氷の上に注いだ。形成された固体沈殿物を、真空ろ過によって単離し、減圧下で乾燥させた。粗生成物を、ヘキサン中３５～５５％の酢酸エチルで生成物を溶離しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物画分を組み合わせて、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（メチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ方法１１：Ｒｔ．＝２．１４分；ｍ／ｚ ６３２．５［Ｍ－Ｈ］－；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１６－８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６－７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７－６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．８１－３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．１９－３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．７６－１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ＤＭＦ（５．５ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（メチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート）（０．５５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．８４８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、続いて４－（２－ブロモエチル）テトラヒドロ２Ｈ－ピラン（０．２０１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、砕いた氷の上に注いだ。水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（メチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ方法１１：Ｒｔ．＝２．３３分；ｍ／ｚ ６９０．５［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程３：ジクロロメタン（１８．６ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（メチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート）（０．６２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－クロロ過安息香酸（０．４３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中８０～１００％の酢酸エチルで生成物を溶離しながら、カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を組み合わせて、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｉ１）を得た。ＬＣＭＳ方法８：Ｒｔ．＝３．８３分；ｍ／ｚ ７２２．２［Ｍ＋Ｈ－５６］。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｉ２）の合成
Figure 2023503320000118
４－（２－ブロモエチル）テトラヒドロ２Ｈ－ピランを、４－（２－ブロモエチル）モルホリンで置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｉ１）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｉ２）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法８：Ｒｔ．＝３．５９分；ｍ／ｚ ７７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｉ３）の合成
Figure 2023503320000119
２－（メチルチオ）フェノールを、２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ６）で置き換え、４－（２－ブロモエチル）テトラヒドロ２Ｈ－ピランを、４－（２－ブロモエチル）モルホリンで置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｉ１）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｉ３）を得た。ＬＣ／ＭＳ 方法７：Ｒｔ．＝１．９５分；ｍ／ｚ ８１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｉ４）の合成
Figure 2023503320000120
２－（メチルチオ）フェノールを、２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ６）で置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｉ１）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｉ４）を得た。ＬＣＭＳ方法７：Ｒｔ．＝１．９６分；ｍ／ｚ ７９２．８［Ｍ＋Ｈ－５６］。
ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｉ５）の合成
Figure 2023503320000121
２－（メチルチオ）フェノールを、２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ６）で置き換え、４－（２－ブロモエチル）テトラヒドロ２Ｈ－ピランを、４－（２－ブロモエチル）モルホリンで置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｉ１）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｉ５）を得た。ＬＣＭＳ方法７：Ｒｔ．＝１．６４分；ｍ／ｚ ８４９．８［Ｍ＋Ｈ］。
Ｊ）タイプ１０：
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾの合成
２－（（２－（４－（５－（（４，４－ジメチル－３－（２－モルホリノエチル）－２，５－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）チオ）アセトアルデヒド（ｉｎｔ－Ｊ１）の合成
Figure 2023503320000122
工程１：２－（（（１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ９）（１．３７９１ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解させ、次に、炭酸セシウム（４．２３ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｇ２）（２．４１９ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加え、次に、混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に加え、次に、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次に、有機物を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次に、溶離剤ヘプタン：ＥｔＯＡｃ０～１００％を用いたＩＳＣＯを用いて精製した。生成物画分を組み合わせて、減圧下で濃縮して、３－（（３－（４－（２－（（（１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンを得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．１４分；ｍ／ｚ ５６３．３［Ｍ－Ｈ］－；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０－５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３－４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．００－３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．８７－３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｓ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．３１－１．１５（ｍ，３Ｈ）、０．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）．）
工程２：３－（（３－（４－（２－（（（１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１ｇ、１．７７１ｍｍｏｌ）及び４－（２－ブロモエチル）モルホリン（０．５８５ｇ、２．１２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、炭酸セシウム（１．７３１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、溶離剤ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（０～３０％）を用いたＩＳＣＯを用いて精製した。次に、生成物画分を組み合わせて、減圧下で濃縮して、３－（（３－（４－（２－（（（１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンを得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．１８分；ｍ／ｚ ６７８．６［Ｍ－Ｈ］－。
工程３：３－（（３－（４－（２－（（（１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（９００ｍｇ、１．３２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次に、酢酸（０．３０４ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（０．２２１ｍＬ、１．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。さらなるＨＣｌ（０．２２１ｍＬ、１．３２８ｍｍｏｌ）を加え、次に、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離剤ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（０～３０％）を用いたＩＳＣＯによって精製した。次に、生成物画分を組み合わせて、減圧下で濃縮して、２－（（２－（４－（５－（（４，４－ジメチル－３－（２－モルホリノエチル）－２，５－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）チオ）アセトアルデヒド（ｉｎｔ－Ｊ１）を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．１５分；ｍ／ｚ ６３２．３［Ｍ－Ｈ］－。
Ｋ）タイプ１１：
５，５－ジメチル－３－（（３－（４－（２－（（２－（ピロリジン－１－イル）プロピル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｋ１）の合成
Figure 2023503320000123
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｇ２）（１．３９ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及び２－（（２－（ピロリジン－１－イル）プロピル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ８）（０．８８３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７７１ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、一晩、９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に、水を加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、組み合わされた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次に、ＥｔＯＡｃ中０～２０％のＭｅＯＨで溶離しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５，５－ジメチル－３－（（３－（４－（２－（（２－（ピロリジン－１－イル）プロピル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｋ１）を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．２７分；ｍ／ｚ ５９０．３［Ｍ－Ｈ］－。
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｋ２）の合成
Figure 2023503320000124
炭酸カリウム（９４ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のイミダゾリジン－２，４－ジオン（２７．１ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ２）（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（０～３０％）を用いたＩＳＣＯを用いて精製して、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｋ２）を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ，＝１．２６分；ｍ／ｚ ５０５．４［Ｍ－Ｈ］－。
２－（（１－（（３－（４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（ｉｎｔ－Ｋ３）の合成
Figure 2023503320000125
イミダゾリジン－２，４－ジオンを、２－（（４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（ｉｎｔ－Ｅ３）で置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｋ２）の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、２－（（１－（（３－（４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（ｉｎｔ－Ｋ３）を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．３５分；ｍ／ｚ ６８０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
例示的な化合物の合成
実施例１：５，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（１）の合成
Figure 2023503320000126
工程１：５－（クロロメチル）－３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ６）（２１０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（８８ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２７ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）で処理した。次に、反応混合物を、２時間にわたって６０℃に加熱し、次に、室温に冷まし、氷水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を、一晩、冷蔵庫に入れておいた。沈殿物を収集し、氷水で洗浄し、粗生成物５，５－ジメチル－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンを、精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．２１分、ｍ／ｚ ５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４－（２－ブロモエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（７０．４ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５，５－ジメチル－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１７８ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で連続して洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次に、０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（１）を得た。ＬＣＭＳ方法２Ｒｔ．＝１．３５分、ｍ／ｚ ６６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、４００ＭＨｚ）δ ８．２１－８．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．８０－４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．２１－３．５２（ｍ，４Ｈ）、２．１１－２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．６１－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．５９（ｍ，５Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．２０－１．４０（ｍ，２Ｈ）．
実施例２：３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－モルホリノエチル）－５－プロピルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２）
Figure 2023503320000127
５－（クロロメチル）－３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ６）を、５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ２）で置き換え、５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンを、５－メチル－５－プロピルイミダゾリジン－２，４－ジオンで置き換え、４－（２－ブロモエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランを、４－（２－ブロモエチル）モルホリンで置き換えたことを除いて、５，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（１）の合成について実施例１に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－モルホリノエチル）－５－プロピルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１７－８．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４－８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６－７．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２－７．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４－７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．７３－３．７５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．５３－３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．４０（ｍ，３Ｈ）、２．６３－２．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｂｓ、４Ｈ）、２．２６－２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．６９－１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．３２－１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．０９－１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、０．９５－０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法７：Ｒｔ．＝４．６３分、ｍ／ｚ ７０８．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３：３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３）
Figure 2023503320000128
工程１：５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ１）（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（０．５５１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（０．０７６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、砕いた氷の上に注ぎ、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をろ過し、収集し、次に、水で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオンを得た。ＬＣＭＳ方法１１：Ｒｔ．＝２．２４分；ｍ／ｚ ５７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１１－８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．５３－７．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、２．７６－２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｄ，６Ｈ）．
工程２：ジクロロメタン（９．３ｍＬ）中の３－（（３－（４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（０．３１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－クロロ過安息香酸（０．２７８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に、反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×５）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（０．３２５ｇ、９９．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ方法１１：Ｒｔ．＝２．３０分；ｍ／ｚ ６０５［Ｍ－Ｈ］－；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２２－８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．００－８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８０－７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．５４－７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３３－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．１５（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｄ，２Ｈ）、１．９８－２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．７５（ｍ，８Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｄ，６Ｈ）．
工程３：ＤＭＦ（３．２ｍＬ）に溶解された３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（０．３２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．３４８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び４－（２－ブロモエチル）モルホリン．ＨＢｒ（０．１６２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、砕いた氷の上に注ぎ、１５分間撹拌した。形成された沈殿物をろ過し、収集し、次に、水で洗浄した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物画分を組み合わせて、凍結乾燥させて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３）を得た。ＬＣＭＳ方法７：Ｒｔ．＝４．６９分；ｍ／ｚ ７２０．４［Ｍ＋Ｈ］、ＬＣＭＳ方法８：Ｒｔ．＝５．２５分；ｍ／ｚ ７２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１４－８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．６６－７．７０（ｔ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．４６（ｔ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３－７．０７（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｂｓ、４Ｈ）、３．４４－３．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ），３．３８－３．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３－２．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｂｓ、４Ｈ）、２．２６－２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０８－２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．６６－１．９１（ｍ，７Ｈ）、１．２１－１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．０９－１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）．
実施例４：３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４）
Figure 2023503320000129
５－（クロロメチル）－３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ６）を、５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ２）で置き換え、４－（２－ブロモエチル）モルホリンを、４－（２－ブロモエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランで置き換えたことを除いて、５，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（１）の合成について実施例１に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８－８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６－７．００（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、４．０２－３．８９（ｍ，３Ｈ）、３．４６－３．２７（ｍ，７Ｈ）、２．９７（ｓ，１Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４－２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．７２－１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６８－１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，４Ｈ）、１．４０（ｓ，２Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝３．０１分、ｍ／ｚ ６７９．７［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５：２－（４－（５－（（４，４－ジメチル－２，５－ジオキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）イミダゾリジン－１－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（５）
Figure 2023503320000130
５－（クロロメチル）－３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ６）を、２－（４－（５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉｎｔ－Ｃ４）で置き換えたことを除いて、５，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（１）の合成について実施例１に記載される手順と同様の手順を用いて、２－（４－（５－（（４，４－ジメチル－２，５－ジオキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）イミダゾリジン－１－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、７．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４－６．８２（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．１９－４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．５、４．８、２．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．３６－３．１９（ｍ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、１．６４－１．４５（ｍ，７Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｂｒｓ、６Ｈ）．；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝３．１５分、ｍ／ｚ ６９４．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６：１－（２－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（６）
Figure 2023503320000131
５－（クロロメチル）－３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ６）を、５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ２）で置き換え、４－（２－ブロモエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランを、２－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（ｉｎｔ－Ｄ１）で置き換えたことを除いて、５，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（１）の合成について実施例１に記載される手順と同様の手順を用いて、１－（２－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（６）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７、８．３、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、７．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８－６．９９（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．８４－３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．５９－３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｄｐ、Ｊ＝１３．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５、１０．４、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４－１．５４（ｍ，８Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ．＝４．６９分、ｍ／ｚ ６９５．５［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７：３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）
Figure 2023503320000132
工程１：ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）（０．６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．０ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、ＨＣｌを除去した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×１５ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオンを得た。ＬＣＭＳ方法１１：Ｒｔ．＝１．８７分；ｍ／ｚ ６５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ジクロロメタン（５．６ｍＬ）中の（３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン）（０．４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．４ｍＬ）を滴下して加えた後、シクロブタノン（０．１２８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３８８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチした。水性層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥させて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）を得た。ＬＣＭＳ方法７：Ｒｔ．＝５．３３分；ｍ／ｚ ７１０．４［Ｍ＋Ｈ］、ＬＣＭＳ方法８：Ｒｔ．＝５．３３分；ｍ／ｚ ７１０．４［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１７－８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２－７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９７－６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７－６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．９２－３．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，５Ｈ）、３．３２（ｍ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．１３－２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．８４－１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．７４（ｍ，５Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．２５－１．３０（ｍ，４Ｈ）．
実施例８：８－シクロブチル－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（８）
Figure 2023503320000133
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）で置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、８－シクロブチル－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（８）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７、７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．７１－３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７－２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．６７－２．４８（ｍ，８Ｈ）、２．２４－２．０４（ｍ，５Ｈ）、１．９９－１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．８１－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝３．０７分、ｍ／ｚ ７７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９．３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（９）
Figure 2023503320000134
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）で置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７の工程１に記載される手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（９）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ８．２９－８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．０４－８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８５－７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３６－７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２９－７．１０（ｍ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．３７－３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９－２．３９（ｍ，６Ｈ）、２．０５（ｔｑ、Ｊ＝１３．３、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８－１．９６（２Ｈ、ｍ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．６４分、ｍ／ｚ ７２１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０．３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－メチル－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１０）
Figure 2023503320000135
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）で置き換え、シクロブタノンを、ホルムアルデヒドで置き換え、還元剤として使用されるシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－メチル－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、４．４、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｔｔ，Ｊ＝７．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１－７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０１－６．８８（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、３．６７－３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、２．２１（ｍ，３Ｈ）、１．８６－１．７８（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．７５分、ｍ／ｚ ７３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：２－（４－（５－（（８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（１１）
Figure 2023503320000136
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルスルファモイル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ４）で置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、２－（４－（５－（（８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（１１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ８．２７－８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｍ，６Ｈ）、２．４３（ｍ，８Ｈ）、２．０５－１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．８２－１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．６１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝３．０７分、ｍ／ｚ ７９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１２）
Figure 2023503320000137
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ７）で置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ８．２８－８．１８（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２－７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５４－７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．８４－３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．２８－３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４－２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．０４－１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６－１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝３．４０分、ｍ／ｚ ７２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１３）
Figure 2023503320000138
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ３）で置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ８．２８－８．１８（ｍ，２Ｈ）、７．９３－７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、９Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｓ，２Ｈ）、１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１９．６、１１．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．６６－１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝３．１８分、ｍ／ｚ ７２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１４）
Figure 2023503320000139
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ５）で置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、４００ＭＨｚ）δ ７．９０－８．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２２－７．４５（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．５１－３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．６８－２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３５－２．５１（ｍ，６Ｈ）、１．９８－２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．６５－１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．５５－１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４７－１．５２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ方法６：Ｒｔ．＝３．２２分、ｍ／ｚ ７５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：８－シクロブチル－３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１５）
Figure 2023503320000140
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｉ２）で置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、８－シクロブチル－３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２３－８．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０－８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７－７．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１－７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、３．６８－３．７０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．４６－３．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６９（ｍ，３Ｈ）、２．９１－２．９９（ｍ，３Ｈ）、２．６２－２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｂｓ、４Ｈ）、２．１２－２．１４（ｍ，４Ｈ）、１．８７－１．９６（ｍ，４Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ方法７：Ｒｔ．＝３．７５分、ｍ／ｚ ７３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１６）
Figure 2023503320000141
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ１）で置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１６）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１６－８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１－７．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９－７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．９６－６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７－６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、３．６８－３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．４６－３．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６－２．９４（ｍ，３Ｈ）、２．５６－２．６７（ｍ，８Ｈ）、２．１６（ｍ，４Ｈ）、１．９（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ方法７：Ｒｔ．＝４．４９分、ｍ／ｚ ７１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：８－シクロブチル－３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１７）
Figure 2023503320000142
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｉ１）で置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、８－シクロブチル－３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１７）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２２－８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１－８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０－７．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３－７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４－７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、３．８０－３．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１－３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．７７－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６９－２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．３３－２．４２（ｍ，４Ｈ）、１．９６－１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．７１－１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６０－１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１２０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ方法８：Ｒｔ．＝３．６８分、ｍ／ｚ ７３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１８）
Figure 2023503320000143
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｉ５）で置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１８）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２２－８．２５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６－８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．７９（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．５３（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８－７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｂｒ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．６４（ｍ，８Ｈ）、２．１１－２．１３（ｍ，５Ｈ）、１．８６－１．９５（ｍ，６Ｈ）、１．６８－１．７６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法７：Ｒｔ．＝３．８８分、ｍ／ｚ ８０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１９）
Figure 2023503320000144
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｉ４）で置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２３－８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６－８．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８－７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０－７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．９５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３３－３．４４（ｍ，５Ｈ），２．８７－２．９４（ｍ，３Ｈ）、２．５７－２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１－２．１３（ｍ，５Ｈ）、１．８６－１．９５（ｍ，６Ｈ）、１．６４－１．７６（ｍ，８Ｈ）、１．３１－１．３４（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法８：Ｒｔ．＝４．１０分、ｍ／ｚ ８０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：８－（４－ヒドロキシベンジル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２０）
Figure 2023503320000145
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）で置き換え、シクロブタノンを、４－ヒドロキシベンズアルデヒドで置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、８－（４－ヒドロキシベンジル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、７．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３－６．７３（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、３．７３－３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．５２－３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６－２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．８８－２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．７１－２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６０－２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．２５－２．１１（ｍ，３Ｈ）、１．９１－１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．７９分、ｍ／ｚ ８２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：８－（３，５－ジヒドロキシベンジル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２１）
Figure 2023503320000146
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）で置き換え、シクロブタノンを、３，５－ジヒドロキシベンズアルデヒドで置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、８－（３，５－ジヒドロキシベンジル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、３．７４－３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５４－３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６－２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．８５－２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６８－２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６０－２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．２７－２．１１（ｍ，３Ｈ）、１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．５７分、ｍ／ｚ ８４３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２２）
Figure 2023503320000147
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）で置き換え、シクロブタノンを、１－メチルピペリジン－４－オンで置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、３．７４－３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５３－３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８－２．９２（ｍ，６Ｈ）、２．７０－２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６２－２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．５１－２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２７－２．０２（ｍ，５Ｈ）、１．９８－１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．７１－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．７６分；ｍ／ｚ ８１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２３）
Figure 2023503320000148
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）で置き換え、シクロブタノンを、１－メチルピロリジン－３－オンで置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．７５－３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８－３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０５－２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９２－２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．７１－２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６２－２．４８（ｍ，５Ｈ）、２．４７－２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２８－２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．９６－１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．７２分、ｍ／ｚ ８０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：８－エチル－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２４）
Figure 2023503320000149
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）で置き換え、シクロブタノンを、アセトアルデヒドで置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、８－エチル－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３－８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．８４－７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．７１－３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．５６－３．４３（ｍ，６Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０－３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．６８－２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６０－２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．４８－２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２４－２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．４１－１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．８８分、ｍ／ｚ ７４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－８－（ピリダジン－３－イルメチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２５）
Figure 2023503320000150
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）で置き換え、シクロブタノンを、ピリダジン－３－カルバルデヒドで置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－８－（ピリダジン－３－イルメチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１－７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．７０－３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１－２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．９０－２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６６－２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．５７－２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．２５－２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．８８－１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．６２分、ｍ／ｚ ８１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２６）
Figure 2023503320000151
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）で置き換え、シクロブタノンを、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒドで置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２６）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３８－８．３４（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．９７－３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７０－３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．５１－３．３３（ｍ，６Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔｄ，Ｊ＝１２．２、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６－２．５０（ｍ，６Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２－２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．９０－１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．７６－１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．９７分、ｍ／ｚ ８１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：８－（シクロプロピルメチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２７）
Figure 2023503320000152
ｔｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ６）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）で置き換え、シクロブタノンを、シクロプロパンカルバルデヒドで置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（７）の合成について実施例７に記載される手順と同様の手順を用いて、８－（シクロプロピルメチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２７）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．７１－３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．４９－３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９－３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．８４－２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．６７－２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５８－２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２－２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．９１－１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、０．９６－０．８６（ｍ，１Ｈ）、０．６２－０．４９（ｍ，２Ｈ）、０．２３－０．１１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝３．０７分、ｍ／ｚ ７７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：８－（２－シクロプロピルアセチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２８）
Figure 2023503320000153
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）（１．７８ｇ、２．１６８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＤＣＭ（２１．７ｍＬ）、続いてＴＦＡ（８．３５ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、窒素下で、室温で撹拌させた。４５分後、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＦＡを除去した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（４×５ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオンを得た。生成物を精製せずに直接次の工程に使用した。
工程２：３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、２－シクロプロピル酢酸（１０．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、及び（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（４７．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６ｉＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一晩、室温で撹拌させ、次に、減圧下で濃縮し、残渣を、逆相ＩＳＣＯ、０．１％の水酸化アンモニウムを含む水中１０～１００％のアセトニトリルにおいて精製した。純粋な画分を組み合わせて、凍結乾燥させて、８－（２－シクロプロピルアセチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２８）を得た。ＬＣＭＳ方法１：Ｒｔ．２．８６分、ｍ／ｚ ８０３．３。［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、７．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．６４－４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．０３－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８３－３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６９－３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．４９－３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４－３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．６３－２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．５４－２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．４５－２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２４－１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．９６－１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．０３－０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．６２－０．４７（ｍ，２Ｈ）、０．２７－０．１３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２９：３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－８－（ピリミジン－５－カルボニル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２９）
Figure 2023503320000154
２－シクロプロピル酢酸を、ピリミジン－５－カルボン酸で置き換えたことを除いて、８－（２－シクロプロピルアセチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２８）の合成について実施例２８に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－８－（ピリミジン－５－カルボニル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２９）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．７７－４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．０２－３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７０－３．５５（ｍ，５Ｈ）、３．５５－３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５－２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５８－２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．２６－２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９３－１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．５９分、ｍ／ｚ ８２７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：１－（２－モルホリノエチル）－８－（ピリミジン－５－カルボニル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３０）
Figure 2023503320000155
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）を、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ５）で置き換え、２－シクロプロピル酢酸を、ピリミジン－５－カルボン酸で置き換えたことを除いて、８－（２－シクロプロピルアセチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２８）の合成について実施例２８に記載される手順と同様の手順を用いて、１－（２－モルホリノエチル）－８－（ピリミジン－５－カルボニル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、４００ＭＨｚ）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，２Ｈ）、８．１９－８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１９－７．４５（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．７５－３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．６０－３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．４１（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．３５－２．６５（ｍ，７Ｈ）、２．２０－２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．０６－２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法１：Ｒｔ．＝２．７３分、ｍ／ｚ ８０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：８－（ピリミジン－５－カルボニル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３１）
Figure 2023503320000156
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）を、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ９）で置き換え、２－シクロプロピル酢酸を、ピリミジン－５－カルボン酸で置き換えたことを除いて、８－（２－シクロプロピルアセチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２８）の合成について実施例２８に記載される手順と同様の手順を用いて、８－（ピリミジン－５－カルボニル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、４００ＭＨｚ）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，２Ｈ）、８．１１－８．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．５１（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．５２－４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．７１－３．９２（ｍ，３Ｈ）、３．６１－３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．４１－３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．２１－３．３０（ｍ，４Ｈ）、１．５１－１．６３（ｍ，８Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１．１９－１．２２（ｍ，４Ｈ）、０．７１－０．８９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ方法１：Ｒｔ．＝２．８８分、ｍ／ｚ ８０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：８－（３－（ジメチルアミノ）プロパノイル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３２）
Figure 2023503320000157
２－シクロプロピル酢酸を、３－（ジメチルアミノ）プロパン酸で置き換えたことを除いて、８－（２－シクロプロピルアセチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２８）の合成について実施例２８に記載される手順と同様の手順を用いて、８－（３－（ジメチルアミノ）プロパノイル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．６７－４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．１０－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．５５－３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９－２．４８（ｍ，９Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、２．２８－１．８７（ｍ，５Ｈ）、１．７７－１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．８１分、ｍ／ｚ ８２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３３）
Figure 2023503320000158
２－シクロプロピル酢酸を、１－メチルピペリジン－４－カルボン酸で置き換えたことを除いて、８－（２－シクロプロピルアセチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２８）の合成について実施例２８に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．６３－４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８７－３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６９－３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．４９－３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４－３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９７－２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７５－２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５－２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２２－２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．０４－１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．８０－１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．８２分、ｍ／ｚ ８４６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－８－（ピリミジン－４－カルボニル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３４）
Figure 2023503320000159
２－シクロプロピル酢酸を、ピリミジン－４－カルボン酸で置き換えたことを除いて、８－（２－シクロプロピルアセチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２８）の合成について実施例２８に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－８－（ピリミジン－４－カルボニル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、７．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．７４－４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．９０－３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７１－３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｔｄ，Ｊ＝１３．２、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７－２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．５６－２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３５－２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．６０分、ｍ／ｚ ８２７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：８－ブチリル－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３５）
Figure 2023503320000160
２－シクロプロピル酢酸を、酪酸で置き換えたことを除いて、８－（２－シクロプロピルアセチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２８）の合成について実施例２８に記載される手順と同様の手順を用いて、８－ブチリル－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．６３－４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．０７－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８４－３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．７０－３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．５０－３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２－３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５－２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．４７－２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２５－２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０５－１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｄ，６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．９９（ｔ，７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．８５分、ｍ／ｚ ７９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（ピラジン－２－カルボニル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３６）
Figure 2023503320000161
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ８）で置き換え、２－シクロプロピル酢酸を、ピラジン－２－カルボン酸で置き換えたことを除いて、８－（２－シクロプロピルアセチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２８）の合成について実施例２８に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（ピラジン－２－カルボニル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３６）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．７７－４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．０１－３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．６３－３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４４－３．３３（ｍ，６Ｈ）、２．３２－２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．０８－１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．４２－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法１：Ｒｔ．＝２．８７分、ｍ／ｚ ８２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（ピリミジン－５－カルボニル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３７）
Figure 2023503320000162
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ８）で置き換え、２－シクロプロピル酢酸を、ピリミジン－５－カルボン酸で置き換えたことを除いて、８－（２－シクロプロピルアセチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２８）の合成について実施例２８に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（ピリミジン－５－カルボニル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３７）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、７．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９－３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．７８－３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６５－３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４４－３．３２（ｍ，６Ｈ）、２．２５－２．０７（ｍ，３Ｈ）、２．０６－１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８９－１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４－１．５４（ｍ，３Ｈ）、１．３６－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．７６分、ｍ／ｚ ８２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８：５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（３８）
Figure 2023503320000163
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ４）（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、続いて３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｈ１）（３０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物を、水でクエンチし、次に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンを得て、それを精製せずに次の工程に送った。ＬＣＭＳ方法１０：Ｒｔ．＝１．３９６分；ｍ／ｚ ６７６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：氷水浴で０℃に冷却された純粋なトリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ）中の５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素（２１μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を単離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ；移動相：水及びアセトニトリル中０．１％のＨＣＯＯＨによって精製して、５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（３８）を得た。ＬＣＭＳ方法９：Ｒｔ．＝０．５５分；ｍ／ｚ ７０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．８２－３．４８（ｍ，１０Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、２．４８－２．３５（ｍ，３Ｈ）、１．９８（ｄｑ，Ｊ＝１０．５、３．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６－１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）．
実施例３９：３－（（３－（４－（２－（（３－ヒドロキシシクロブチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（３９）
Figure 2023503320000164
２－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ４）を、２－（（３－ヒドロキシシクロブチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ７）で置き換えたことを除いて、５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（３８）の合成について実施例３８に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（（３－ヒドロキシシクロブチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（３９）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ ８．４６－８．４１（ｍ，１Ｈ）、８．２５－８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．１４－８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｐ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６－２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．４１－２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝１．５９分；ｍ／ｚ ６９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４０）
Figure 2023503320000165
２－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ４）を、２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ５）で置き換えたことを除いて、５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（３８）の合成について実施例３８に記載される手順と同様の手順を用いて、５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、７．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、３．８５－３．３８（ｍ，１０Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、８．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、２．０９－１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８６－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．２０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ方法９：Ｒｔ．＝０．６０分；ｍ／ｚ ７２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１：５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４１）
Figure 2023503320000166
２－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ４）を、２－（トリフルオロメチル）フェノールで置き換えたことを除いて、５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（３８）の合成について実施例３８の工程１に記載される手順と同様の手順を用いて、５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３３－７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、３．６７－３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２－２．４５（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．９１分；ｍ／ｚ ６２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４２）
Figure 2023503320000167
３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロパン－１－オール（４０４ｍｇ、２．０６０ｍｍｏｌ）を、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．６１８ｍＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）、及び次に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｈ１）（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７２時間撹拌し、次に、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、水中０～１００％のＭｅＣＮで溶離しながら、逆相フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４２）を得た。ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ．＝２．９６分；ｍ／ｚ ６６２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８－２．４１（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）．
実施例４３：５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（２－（ピロリジン－１－イル）プロピル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４３）
Figure 2023503320000168
工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５，５－ジメチル－３－（（３－（４－（２－（（２－（ピロリジン－１－イル）プロピル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｋ１）（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（１３８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）及び４－（２－ブロモエチル）モルホリン（５１．３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５日間撹拌した。水を加え、次に、混合物を酢酸エチル（２回）で抽出した。組み合わされた有機層を０．５ＭのＬｉＣｌで洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～２０％のメタノールで溶離しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（２－（ピロリジン－１－イル）プロピル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの溶液を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．３１ ｍ／ｚ ７０３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ＴＦＡ（２ｍＬ）中の５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（２－（ピロリジン－１－イル）プロピル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（２４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、過酸化水素（５．２３μｌ、０．０５１ｍｍｏｌ）で滴下処理し、２時間にわたって室温に温めた。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＦＡを除去し、残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出し、組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～３０％のＭｅＯＨで溶離しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を収集し、組み合わせて、濃縮して、５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（２－（ピロリジン－１－イル）プロピル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４３）を得た。ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．２．７３分；ｍ／ｚ ７３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．０、８．３、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、７．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９－６．８８（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、３．８０－３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６６－３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．６、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ，４Ｈ）、２．４９－２．４２（ｍ，５Ｈ）、２．４１－２．３２（ｍ，３Ｈ）、１．５６－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例４４：３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４４）
Figure 2023503320000169
５，５－ジメチル－３－（（３－（４－（２－（（２－（ピロリジン－１－イル）プロピル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｋ１）を、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｋ２）で置き換えたことを除いて、５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（２－（ピロリジン－１－イル）プロピル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４３）の合成について実施例４３に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９－７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４６－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．７４－３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｄｑ，Ｊ＝１３．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．１３分；ｍ／ｚ ６５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５：７－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－（２－モルホリノエチル）－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６，８－ジオン（４５）
Figure 2023503320000170
１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオンを、５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６，８－ジオンで置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３）の合成について実施例３に記載される手順と同様の手順を用いて、７－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－（２－モルホリノエチル）－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６，８－ジオン（４４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１４－８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．６６－７．６９（ｔ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．４６（ｔ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４－７．０７（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．７４－３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．６１－３．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ），３．３８－３．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９－２．７１（ｍ，９Ｈ）、２．２７－２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９２－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．２６－１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．０９－１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法７：Ｒｔ．＝４．４８分；ｍ／ｚ ６９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６：５－（ヒドロキシメチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４６）
Figure 2023503320000171
１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオンを、５－（ヒドロキシメチル）－５－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｅ２）で置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（３）の合成について実施例３に記載される手順と同様の手順を用いて、５－（ヒドロキシメチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４６）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３３－８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．０９－８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．６１－７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３８－７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．００－６．８９（ｍ，２Ｈ）、５．０１－４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｓ，４Ｈ）、１．５２（ｓ，６Ｈ）、１．３５（ｓ，２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、５Ｈ）；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．６４分；ｍ／ｚ ６９６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７：８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（４７）
Figure 2023503320000172
工程１：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｇ１）（１．５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ６）（０．７３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次に、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソ－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ方法１１：Ｒｔ．＝２．１１分；ｍ／ｚ ７００．３［Ｍ－Ｈ］－、．；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１８－８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１－６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．９７－４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８１－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５６－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解されたｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソ－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．２ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．６７ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、続いて４－（２－ブロモエチル）モルホリン（０．３９６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、混合物を冷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を冷水（５×５０ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ方法１１：Ｒｔ．＝２．２１分；ｍ／ｚ ８１４．６［Ｍ＋Ｈ］。
工程３：ジクロロメタン（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１１ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮し、ｎ－ペンタンで研和した。得られた固体材料をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×２５ｍＬ）、水、及び塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオンを得た。ＬＣＭＳ方法１１：Ｒｔ．＝１．７６分；ｍ／ｚ ７１４．５［Ｍ＋Ｈ］。
工程４：１－２－ジクロロエタン（８．５ｍＬ）に溶解された１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（０．８５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロブタノン（０．２５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．７５７ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオンを得た。ＬＣＭＳ方法８：Ｒｔ．＝４．３３分；ｍ／ｚ ７６８．３［Ｍ＋Ｈ］。
工程５：ジクロロメタン（８．５ｍＬ）中の８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（０．７２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－クロロ過安息香酸（０．４８６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、混合物を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）を用い、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物画分を組み合わせて、凍結乾燥させて、８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（４７）を得た。ＬＣＭＳ方法７：Ｒｔ．＝４．０１分；ｍ／ｚ ８００．７［Ｍ＋Ｈ］、ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ．＝３．９７分；ｍ／ｚ ８００．３［Ｍ＋Ｈ］、Ｒｔ．＝３．０７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ８．２７（ｓ，２Ｈ）、７．９４－７．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９－７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．０１－４．２０（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．６２－３．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４－２．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，４Ｈ）、１．９７－２．０９（ｍ，４Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）．
実施例４８：８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（４８）
Figure 2023503320000173
４－（２－ブロモエチル）モルホリンを、４－（２－ブロモエチル）テトラヒドロ２Ｈ－ピランで置き換えたことを除いて、８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（４７）の合成について実施例４７に記載される手順と同様の手順を用いて、８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（４８）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３１－８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００－８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８－７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７－７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２－７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９２－４．０５（ｍ，５Ｈ）、３．７５－３．８０（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１－３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．１２－３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８４－２．８９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９－２．６４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８８－１．９１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ），１．６８－１．８２（ｍ，７Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ方法８：Ｒｔ．＝４．０１分；ｍ／ｚ ８００．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９：３－（（３－（３－クロロ－４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４９）
Figure 2023503320000174
工程１：炭酸セシウム（１１９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液３－（３－クロロ－４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）フェニル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ７）（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及び５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｅ１）（２９．５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をろ過し、トルエン（３回）と共沸させ、粗材料を、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶離しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を収集し、組み合わせて、濃縮して、３－（（３－（３－クロロ－４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンを得た。ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝３．３０分；ｍ／ｚ ６１４．３［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ，４Ｈ）、１．７７－１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）．
工程２：過酸化水素（７．３２μｌ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）中の３－（（３－（３－クロロ－４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。層を分離し、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩水で連続して洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３－（（３－（３－クロロ－４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４９）を得た。ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．７１分；ｍ／ｚ ６４６．３［Ｍ＋Ｈ］、Ｒｔ．＝２．７１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１－７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，４Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ，４Ｈ）、２．１４－２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）．
実施例５０：３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（５０ａ）、及び３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５０ｂ）
Figure 2023503320000175
工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－（イソブチルスルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ２）（１．７５ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）及び３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｇ２）（３．０４ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．２５７ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１６時間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に、水を加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、組み合わされた有機層を、０．５ＭのＬｉＣｌ（１００ｍＬ）及び塩水で洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次に、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶離しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（５０ａ）を得た。ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ．２．６７分、ｍ／ｚ ５６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）．
工程２：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（５０ａ）（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、１－（３－ブロモプロピル）ピロリジン（１６１ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３４５ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）で処理し、次に、反応混合物を、８時間にわたって６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、生成物を、ＨＰＬＣ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５０ｂ）による後処理なしで単離した。ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ．＝２．０４分；ｍ／ｚ ６７７．９ ＭＨ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．５４－３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８－２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６－２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．１２－１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｓ，６Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．
実施例５１：３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５１）
Figure 2023503320000176
１－（３－ブロモプロピル）ピロリジンを、２－（ブロモメチル）ピリジンで置き換え、工程２を室温で行ったことを除いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５０ｂ）の合成について実施例５０に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５１）を得た。ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝３．１０分；ｍ／ｚ ６５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．５９－８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０－８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．７４－７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４８－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６、４．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８－７．００（ｍ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５－２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）．．
実施例５２：３－（（３－（４－（２－（（２－ヒドロキシプロピル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５２）
Figure 2023503320000177
２－（イソブチルスルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ２）を、２－（（２－ヒドロキシプロピル）スルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ３）で置き換え、１－（３－ブロモプロピル）ピロリジンを、４－（２－ブロモエチル）モルホリンで置き換え、工程２を室温で行ったことを除いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５０ｂ）の合成について実施例５０に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（（２－ヒドロキシプロピル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５２）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ．＝０．８１分；ｍ／ｚ ６８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９－６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、３．６５－３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３－３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例５３：５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５３）
Figure 2023503320000178
２－（イソブチルスルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ２）を、２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ４）で置き換え、１－（３－ブロモプロピル）ピロリジンを、４－（２－ブロモエチル）モルホリンで置き換え、工程２を室温で行ったことを除いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５０ｂ）の合成について実施例５０に記載される手順と同様の手順を用いて、５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５３）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ．＝０．９５分；ｍ／ｚ ７２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３４－７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９９－６．８９（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、３．８６－３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７３－３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６６－３．５６（ｍ，５Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｔｄ，Ｊ＝１１．３、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．７４（ｑ，Ｊ＝４．４、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．２２（ｍ，１１Ｈ）．
実施例５４：１－（シクロプロピルメチル）－３－（（３－（４－（２－（（２－メトキシエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（５４）
Figure 2023503320000179
２－（イソブチルスルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ２）を、２－（（２－メトキシエチル）スルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ５）で置き換え、１－（３－ブロモプロピル）ピロリジンを、（ブロモメチル）シクロプロパンで置き換え、工程２を室温で行ったことを除いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５０ｂ）の合成について実施例５０に記載される手順と同様の手順を用いて、１－（シクロプロピルメチル）－３－（（３－（４－（２－（（２－メトキシエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（５４）を得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．１９分；ｍ／ｚ ６２３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３７－７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９９－６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６－３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．０７－０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．５８－０．４７（ｍ，２Ｈ）、０．３２－０．２４（ｍ，２Ｈ）．
実施例５５：５，５－ジメチル－３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５５）
Figure 2023503320000180
２－（イソブチルスルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ２）を、２－（メチルスルホニル）フェノールで置き換え、１－（３－ブロモプロピル）ピロリジンを、４－（２－ブロモエチル）モルホリンで置き換え、工程２を室温で行ったことを除いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５０ｂ）の合成について実施例５０に記載される手順と同様の手順を用いて、５，５－ジメチル－３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５５）を得た。ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ．＝１．６０分；ｍ／ｚ ６３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１－８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００－６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．２０－３．３０（ｍ，６Ｈ）、２．６０－２．４０（ｍ，６Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、９Ｈ）．
実施例５６：１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（５６）
Figure 2023503320000181
工程１：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５－（クロロメチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ８）（１８１ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）及び８－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２０３ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、層を分離し、水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、０．５ＭのＬｉＣｌ（１５ｍＬ）及び塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％の酢酸エチルで溶離しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７、４．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｄｔ，Ｊ＝１２．２、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４、９．７、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９、９．７、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．７、４．８、３．０、１．３Ｈｚ、２Ｈ）．
工程２：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ６）（１０５ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（１８９ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。次に、３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１２０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、７２時間にわたって９０℃に加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水及び酢酸エチルを加えた。水性層を酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機層を、０．５ＭのＬｉＣｌ及び塩水で洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて、３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオンを得た。粗材料を、直接次の工程に使用した。
工程３：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（５９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液を、４－（２－ブロモエチル）モルホリンＨＢｒ塩（３８．２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、及び次に、炭酸セシウム（９１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）で処理した。次に、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。組み合わされた有機層を、０．５ＭのＬｉＣｌ溶液及び塩水で洗浄し、次に、組み合わされた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ中０～２０％のＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ３添加剤とともに）で溶離しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得て、それを、ＨＰＬＣを用いてさらに精製して、１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（５６）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｔｔ、Ｊ＝８．３、６．４、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７－６．９３（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．４２－４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４－３．６２（ｍ，６Ｈ）、３．５６－３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．６６－２．５６（ｍ，６Ｈ）、２．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．９、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９－１．６１（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ．＝１．７６分；ｍ／ｚ ７５０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７：３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５７）
Figure 2023503320000182
工程１：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｇ２）（７．２６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（イソブチルチオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ１）（４．９４ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．５０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩、９０℃で加熱し、次に、室温に冷まし、次に、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３－（（３－（４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンを得た。ＬＣＭＳ方法５：ｍ／ｚ［Ｍ＋］＝５３５．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．８、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１３－６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｄｈ、Ｊ＝１３．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｓ，６Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．
工程２：ｍＣＰＢＡ（８．４３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の３－（（３－（４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（６．７ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（５０ａ）を得た。ＬＣＭＳ方法５：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）．
工程３：４－（２－ブロモエチル）モルホリン（７．０９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（５０ａ）（７．３ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４．６９ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を一晩撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、次に、水及び塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次に、ＥｔＯＡｃ中１％のトリエチルアミン）によって精製して、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５７）を得た。ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．８１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８０．５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０－８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、７．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４－６．９７（ｍ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，４Ｈ）、２．２６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｓ，６Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）．
実施例５８：３－（（３－（４－（２－（（２－メトキシエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５８）
Figure 2023503320000183
２－（イソブチルチオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ１）を、２－（（２－メトキシエチル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ２）で置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５７）の合成について実施例５７に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（（２－メトキシエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５８）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｍ，Ｊ＝８．２－１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、３．７４－３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．４５－２．３９（ｍ，６Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）．；ＬＣＭＳ方法４：Ｒｔ．＝１．６４分；ｍ／ｚ ６８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９：５，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５９）
Figure 2023503320000184
工程１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）フェノール（ｉｎｔ－Ａ３）（１．０５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）及び３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｇ２）（１．９９２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．１０９ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、一晩、９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出し、組み合わされた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＭｅＯＨ中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶離しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５，５－ジメチル－３－（（３－（４－（２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンを得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．１５分；［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４９．３。
工程２：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５，５－ジメチル－３－（（３－（４－（２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１１９ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）及び４－（２－ブロモエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（３８．７ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わされた有機層を０．５ＭのＬｉＣｌ溶液で洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶離しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンを得た。
工程３：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（１２１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（１８１ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水性層をジクロロメタンで２回抽出した。組み合わされた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶離しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５９）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４、８．３、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８－７．００（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄｄｔ，Ｊ＝９．８、８．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７－３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５、７．２、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３－３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｓ，１Ｈ）、１．７３－１．５９（ｍ，５Ｈ）、１．５２（ｓ，６Ｈ）、１．４３－１．２２（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．５９分；ｍ／ｚ ６９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０：５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（６０）
Figure 2023503320000185
工程１：炭酸セシウム（７２．９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（（１－（（３－（４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（ｉｎｔ－Ｋ３）（７６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及び４－（２－ブロモエチル）モルホリン（４６．１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を０．５ＭのＬｉＣｌで洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中５０～１００％のＥｔＯＡｃで溶離しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（（１－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－４－メチル－３－（２－モルホリノエチル）－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンを得た。ＬＣＭＳ方法１：Ｒｔ．＝３．３６分、ｍ／ｚ ７９３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：エタノール（３ｍＬ）中の２－（（１－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－４－メチル－３－（２－モルホリノエチル）－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２１０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ヒドラジン水和物（０．０３７ｍＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、１時間にわたって６０℃に加熱した。次に、混合物を、一晩、室温に冷ました。混合物を蒸発乾固させ、残渣を、水中０～１００％のアセトニトリルで溶離しながら、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（アミノメチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンを得た。
工程３：メタノール（２ｍＬ）中の５－（アミノメチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．９５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０２１ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）で処理し、次に、０℃に冷却した。１０分後、メタノール（１ｍＬ）中のホルマリン（０．０６４ｍＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌し、次に、飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。混合物を蒸発乾固させて、残渣を、水とＤＣＭとに分け、水性層をＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（６０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｔ，Ｊ＝８．６、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９９－４．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７３－３．６０（ｍ，６Ｈ）、３．３５－３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４、８．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４、８．７、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９－２．４４（ｍ，６Ｈ）、２．１７（ｓ，６Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．ＬＣＭＳ方法１：Ｒｔ．＝２．８０分；ｍ／ｚ ７２３．３［Ｍ－Ｈ］－。
実施例６１：３－（（３－（４－（２－（（２－（ビス（２－メトキシエチル）アミノ）エチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（６１）
Figure 2023503320000186
工程１：１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）中の２－（（２－（４－（５－（（４，４－ジメチル－３－（２－モルホリノエチル）－２，５－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）チオ）アセトアルデヒド（ｉｎｔ－Ｊ１）（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（２－メトキシエチル）アミン（１２．６１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６．８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及び酢酸（９．０３μｌ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、次に、水溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。次に、有機物を組み合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、３－（（３－（４－（２－（（２－（ビス（２－メトキシエチル）アミノ）エチル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンを得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．２２分；ｍ／ｚ ７５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＴＦＡ（１ｍＬ）中の３－（（３－（４－（２－（（２－（ビス（２－メトキシエチル）アミノ）エチル）チオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（６０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（３０％の水溶液）（１２μｌ、０．１１７ｍｍｏｌ）で処理し、次に、２時間にわたって室温に温めた。ＴＦＡを減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分けた。組み合わされた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。有機物を、ＳＦＣ質量指向性分取を用いて精製した。画分を組み合わせて、減圧下で濃縮して、３－（（３－（４－（２－（（２－（ビス（２－メトキシエチル）アミノ）エチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（６１）を得た。ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝２．４６分；ｍ／ｚ ７８３．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４３－８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．２０－８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．７４－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４８－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１０－６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５－３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｓ，１Ｈ）、３．５２－３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４２－３．２３（ｍ，８Ｈ）、３．１０（ｓ，１Ｈ）、２．７３－２．５９（ｍ，５Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，１Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，６Ｈ）．．
実施例６２：３－（（３－（４－（２－（（２－（ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（６２）
Figure 2023503320000187
ビス（２－メトキシエチル）アミンを、２，２’－アザンジイルビス（エタン－１－オール）で置き換えたことを除いて、３－（（３－（４－（２－（（２－（ビス（２－メトキシエチル）アミノ）エチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（６１）の合成について実施例６１に記載される手順と同様の手順を用いて、３－（（３－（４－（２－（（２－（ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（６２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４９－７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１３－６．９９（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０－２．６１（ｍ，５Ｈ）、２．６０－２．５３（ｍ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，４Ｈ）、１．５３（ｓ，６Ｈ）．；ＬＣＭＳ方法５：Ｒｔ．＝１．９６分；ｍ／ｚ ７５５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３：８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（６３）
Figure 2023503320000188
工程１：ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．１８ｍＬ、１２．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ９）（１．７ｇ、２．１２０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に、濃縮して、粗製の１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオンを塩化水素塩として得て、それを、精製せずに次の工程に送った。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：７０２．９
工程２：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．０２９ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（１．５７ｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（０．４７７ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、次に、濃縮乾固させた。残渣を、逆相－Ｃ１８クロマトグラフィー（１０～１００％、ＡＣＮ／水中０．１％のＮＨ４ＯＨ）により精製して、８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（６３）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ．＝１．０８；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７５６．４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、４００ＭＨｚ）δ ８．１５－８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．６９－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．２１－３．４３（ｍ，４Ｈ）、２．７１－３．０２（ｍ，３Ｈ）、２．３－２．６（ｍ，２Ｈ）、１．９８－２．１２（ｍ，４Ｈ）、１．６９－１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．６１－１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５１－１．５５（ｍ，５Ｈ）、１．１１－１．２８（ｍ，３Ｈ）．
実施例６４：５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（６４）
Figure 2023503320000189
工程１：炭酸カリウム（０．６４６ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７．７９ｍＬ）中の５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．５９９ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、５－（クロロメチル）－３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（ｉｎｔ－Ｃ９）（１．９６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、水（３０ｍＬ）に加え、次に、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、次に、有機物を組み合わせて、減圧下で濃縮し、次に、溶離剤ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（０～１００％）を用いたＩＳＣＯを用いて精製した。次に、画分を組み合わせて、減圧下で濃縮して、５，５－ジメチル－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンを得た。ＬＣＭＳ方法３：Ｒｔ．＝１．１０分；ｍ／ｚ ５９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：炭酸セシウム（６０３ｍｇ、１．８５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．３６４ｍＬ）中の５，５－ジメチル－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５００ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、４－（２－クロロエチル）モルホリン（３４７ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる２２０ｍｇの炭酸セシウムを加え、反応混合物を、再度、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、ＩＳＣＯカラムを用いて精製し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１０％のＮＨ４）（０～２０％）を用いて溶離した。生成物画分を組み合わせて、減圧下で濃縮して、５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（６４）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ．＝０．９０分；ｍ／ｚ ７０８．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１－８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．６１－７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９８－６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．３５－４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、５Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．０９－１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９０－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）、１．１９（ｓ，１Ｈ）．
実施例６５：５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（６５）
Figure 2023503320000190
２－（イソブチルスルホニル）フェノール（ｉｎｔ－Ｂ２）を、４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オールで置き換え、１－（３－ブロモプロピル）ピロリジンを、４－（２－ブロモエチル）モルホリンで置き換え、工程２を室温で行ったことを除いて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５０ｂ）の合成について実施例５０に記載される手順と同様の手順を用いて、５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（６５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．４０、１．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６８、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．６３－７．７４（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ、１Ｈ）５．０５（ｓ，２Ｈ）３．６４－３．６９（ｍ，４Ｈ）３．５２（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）２．６２（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）２．５１－２．５６（ｍ，４Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ．＝０．８９分；ｍ／ｚ ６２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６．５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（６６）
Figure 2023503320000191
３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロパン－１－オールを、３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オールで置き換えたことを除いて、５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４２）の合成について実施例４２に記載される手順と同様の手順を用いて、５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（６６）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７－２．４９（ｍ，５Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ５８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７．６－（３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－オキソヘキサン酸（６７）。
Figure 2023503320000192
２－シクロプロピル酢酸を、アジピン酸で置き換えたことを除いて、８－（２－シクロプロピルアセチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２８）の合成について実施例２８に記載される手順と同様の手順を用いて、６－（３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－オキソヘキサン酸（６７）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．６５－４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．０７－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７２－３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．５９－３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８－２．４９（ｍ，７Ｈ）、２．４６－２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．２３－１．８３（ｍ，５Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．４０－１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．ｍ／ｚ ８４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８．４－（３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソブタン酸（６８）。
Figure 2023503320000193
２－シクロプロピル酢酸を、コハク酸で置き換えたことを除いて、８－（２－シクロプロピルアセチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２８）の合成について実施例２８に記載される手順と同様の手順を用いて、４－（３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソブタン酸（６８）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．６２－４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１１－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８９－３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６９－３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８－２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．７０－２．４７（ｍ，９Ｈ）、２．３０－２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０８－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９５－１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）．ｍ／ｚ ８２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９．６－（１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－オキソヘキサン酸（６９）。
Figure 2023503320000194
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ２）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ｉｎｔ－Ｆ３）で置き換え、２－シクロプロピル酢酸を、アジピン酸で置き換えたことを除いて、８－（２－シクロプロピルアセチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２８）の合成について実施例２８に記載される手順と同様の手順を用いて、６－（１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－オキソヘキサン酸（６９）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０１（ｓ，１Ｈ）、８．２９－８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３－７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５５－７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３－３．４７（ｍ，５Ｈ）、３．１８－３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．４１－２．３６（ｍ，６Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｓ，２Ｈ）、１．５６－１．４８（ｍ，３Ｈ）、１．３０－１．２０（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ ７９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０．５，５－ジメチル－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（（トリフルオロメチル）チオ）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（７０）。
Figure 2023503320000195
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（ｉｎｔ－Ｇ２）（０．１０７ｍｍｏｌ）及び２－（（トリフルオロメチル）チオ）フェノール（０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９５℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）及び塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０～１００％の０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、５，５－ジメチル－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（（トリフルオロメチル）チオ）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（７０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２－７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．４３－７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２１－７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｓ，ＮＨ １Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１．５，５－ジメチル－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（７１ａ））及び１，５，５－トリメチル－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（７１ｂ））。
Figure 2023503320000196
工程１：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）フェノール（７１．５ｍｍｏｌ）及び４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９５℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷まし、次に、撹拌しながら氷の上に注ぎ、低温でろ過して、３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８－７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５１－７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：エタノール（２００ｍＭＬ）中の３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（３１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（３４．９ｍｍｏｌ、５０％ ｗ／ｗ）の水溶液を加え、得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣を最小量のエタノールに溶解させ、撹拌しながら氷水に注ぎ、低温でろ過して、（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズイミドアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ９．８３（ｓ，ＯＨ、１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０－７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．４０－７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｓ，ＮＨ、２Ｈ）．ｍ／ｚ ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズイミドアミド（０．４ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）酢酸（０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．０８４ｍＬ）を加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、９０℃で１５時間加熱し、直接ＨＰＬＣ精製（アセトニトリル中０．０３５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡ／水中０．０５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡ）に供して、５，５－ジメチル－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（７１ａ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３６－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液５，５－ジメチル－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（７１ａ）（０．０３９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．０５８ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に、直接ＨＰＬＣ精製（アセトニトリル中０．０３５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡ／水中０．０５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡ）に供して、１，５，５－トリメチル－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（７１ｂ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３６－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン形態Ａの特性評価
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５７）の調製
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５７）の１００ｍｇ／ｍＬの溶液を、５０℃で、エタノール溶液中で調製した。次に、透明な溶液を、ゆっくりと室温に冷却した。沈殿物の形成の完了後、得られた固体を、フィルタを用いて収集し、乾燥させて、形態Ａを得た。形態Ａの特性評価を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＣＡ）、及び熱重量分析（ＴＧＡ）技術を用いて行った。
Ｘ線粉末回折
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、室温でゲルマニウムモノクロメータを用いて、ＣｕＫα１線（１．５４０５６Å）を用いてＤ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計において収集した。データを、３～４５°２θから収集した。固体状態ＬｙｎｘＥｙｅ検出器における検出器走査を、１９．２秒／工程の走査速度で工程当たり０．０２°を用いて行った。試料を、ゼロバックグラウンドシリコンウエハーにおいて測定した。図１は、形態ＡのＸＲＰＤを示す。
Figure 2023503320000197
示差走査熱量測定
形態Ａの融解特性を、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｑ５０００（ＴｈｅｒｍｏＡｎａｌｙｔｉｃａｌ）を用いて記録される示差走査熱量測定（ＤＣＡ）サーモグラムから得た。試料を、標準的な４０μｌのアルミニウム鍋中に密閉し、ピンホールを開け、１０Ｋ／分の加熱速度で、３０℃～３００℃でＤＳＣにおいて加熱した。５０ｍＬ／分の流量で、乾燥Ｎ２ガスを用いて、測定中にＤＳＣ装置をパージした。図２は、形態ＡのＤＳＣプロファイルを示す。
形態ＡのＤＳＣ曲線（図２）は、試料の融解による、約１１８．６℃の開始温度及び約１２１．５℃のピーク温度を有する単一の吸熱ピークを示す。
熱重量分析
形態Ａを、熱重量分析（ＴＧＡ）を用いて分析した。乾燥減量を、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｑ２０００（ＴｈｅｒｍｏＡｎａｌｙｔｉｃａｌ）を用いてＴＧＡによって決定して、重量対温度曲線を得た。試料を、１００μＬのアルミニウムるつぼ中に量り入れ、密閉した。シールにピンホールを開け、るつぼを、１０Ｋ／分の加熱速度で、３０℃～３００℃でＴＧＡにおいて加熱した。乾燥Ｎ２ガスをパージに使用した。図３は、形態ＡのＴＧＡプロファイルを示す。
ＴＧＡ曲線（図３）は、試料が融解するまで顕著な質量損失を示さない。例えば、約１５０℃の温度まで約０．０４重量％のみの質量損失が観察された。
生物学的活性
本明細書において提供されるＬＸＲアゴニスト化合物は、ステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ－１（ＳＣＤ１）発現を誘導し、それによって、マイバムの脂質不飽和化を増加させ、マイバム融解温度を低下させ、これが、涙液膜蒸発の減少につながり得、マイボーム腺機能不全及び蒸発性ドライアイ疾患の症状を改善することが示された。本明細書において提供される化合物の効果を調べるために、本明細書において提供されるＬＸＲアゴニスト化合物による治療後のＳＣＤ１発現を評価した。本明細書において提供されるＬＸＲアゴニスト化合物の投与後のＳＺ９５脂腺細胞における全体的な不飽和化指数の変化も調べた。最後に、マイバム融解温度のインビボ測定を、本明細書において提供される特定の例示的なＬＸＲアゴニスト化合物について調べた。
ＳＺ９５－ＳＣＤ１－ＨｉＢｉｔ細胞におけるＳＣＤ１発現の測定
より大きいタンパク質（ＬｇＢｉＴ）を有する小さいペプチド配列（ＳｍＢｉＴ）がルシフェラーゼ活性を再構成し、定量のために使用される発光シグナルを生成し得るＨｉＢｉＴシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、ＳＺ９５細胞におけるＳＣＤ１発現レベルを定量した。ＳＺ９５細胞のＳＣＤ１遺伝子を編集して、ＳＣＤ１タンパク質のカルボキシ末端における８アミノ酸リンカー配列（ｇｓｓｇｇｓｓｇ、配列番号１）、続いて１１－アミノ酸ＳｍＢｉＴ配列（ｖｓｇｗｒｌｆｋｋｉｓ、配列番号２）の付加をもたらすことによって、ＳＺ９５－ＳＣＤ１－ＨｉＢｉｔ細胞を生成した。使用されるｇＲＮＡ標的化配列は、ａｃｔａｃａａｇａｇｔｇｇｃｔｇａｇｔｔ（配列番号３）であり、ＳｍＢｉＴ配列をコードするＳＣＤ１挿入オリゴヌクレオチドは、
Figure 2023503320000198
であった。
タンパク質のカルボキシ末端尾部においてリンカー及びＳｍＢｉＴタグを有するＳＣＤ１をコードするＤＮＡ配列は、
Figure 2023503320000199
である。
ＳＺ９５－ＳＣＤ１－ＨｉＢｉｔ細胞を、３０００個の細胞／３０μｌの密度で、３８４ウェル細胞培養白色プレートに播種した。蒸発を防ぐために、水をエッジウェル（ｅｄｇｅ ｗｅｌｌ）に加えた。細胞を、一晩３７℃で、５％のＣＯ２で、加湿されたインキュベータ中でインキュベートした。試験化合物を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＢＲＡＶＯ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｉｎｇ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて、ＤＭＳＯ中１：３の比率で希釈し、さらなる連続希釈の後、１８μＭから開始して最終濃度で細胞に加えた。２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）酢酸を、各プレートにおいて参照化合物として使用した。アッセイプレートにおける細胞を、４８時間にわたって３７℃で、５％のＣＯ２で、加湿されたインキュベータ中でインキュベートした。
アッセイプレートを、インキュベータから取り出し、室温になるまで平衡化した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ；製造業者の指示にしたがう、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ ＨｉＢｉＴ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ ＨｉＢｉＴ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ、及びＬｇＢｉＴタンパク質の混合物）を、各ウェルにおける細胞培養培地に等しい体積で、アッセイプレート中に加えた。プレートを、室温で１０分間にわたって３００～６００ｒｐｍの速度でオービタルシェーカーに入れ、１秒の読み出し時間で発光検出を用いて、ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで読み取った。
アッセイは、インビトロでのＳＣＤ１タンパク質産生の増加を測定する。結果が、以下の表２に示される。Ａｍａｘは、参照化合物、２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）酢酸と比較した、試験化合物のパーセントＥＣ５０を指す。
センチネル脂質アッセイ（ＳＬＡ）
センチネル脂質アッセイを用いて、本明細書において提供される特定のＬＸＲアゴニスト化合物の投与後のＳＺ９５脂腺細胞における全体的な不飽和化指数の変化を定量した。アッセイは、マイバム中の脂質分析物のより小さいサブセット（「センチネル脂質」と呼ばれる）を測定し、これは、細胞内の飽和及び不飽和化脂質の両方の集団の全体的な変化をモデル化するであろう。脂質のこのより小さいサブセットを定義するために、完全な脂質プロファイルを、化合物１～７２の用量反応曲線（４ｎＭ～１０ｕＭの８つのレベル）において記録した。エラスティックネット回帰モデルは、飽和及び不飽和化脂質の両方に別々に適用されて、係数及び分析物の最小の組合せを決定し、これを用いて、脂質の全集団を十分にモデル化することができる。エラスティックネットモデルは、４２５脂質の挙動を１１脂質に減少させることが可能であり、１１センチネル脂質からの脂質の完全なセットを用いて観察された不飽和化指数間の相関は、０．９６であった。
ミディアムスループットアッセイを、センチネル脂質のこの減少されたセットを用いて作成した。単一のバッチは、３つの独自のプレートの３連の例として定義される（すなわち、細胞の単一のバッチが、ＬＣ－ＭＳＭＳ分析のための９つのプレートを作成するのに使用される）。脂質存在量を定量するための内部標準として使用される１０ｎＭのトリグリセリドの重水素化標準を含有する塩化メチレン／メタノールの１：１混合物を用いて、脂質を細胞から抽出した。脂質を、５分間のＨＰＬＣ勾配を用いた質量分光分析の前に分離した。センチネル脂質及び内部標準の存在量を、トリプル四重極質量分析計において多重反応モニターモード（ＭＲＭ）を用いて測定した。データを、全イオン電流からナノモル／１０６個の細胞へと変換し、これに、エラスティックネットモデルからの係数を乗算して、有効な不飽和化及び飽和含量、及び投与された細胞の不飽和化指数を求めた。複数のバッチからの化合物を互いに比較するために、測定された未加工不飽和化指数を、それをＤＭＳＯ投与細胞の不飽和化指数で除算することによって正規化し、全てのデータを、化合物が不飽和化指数を１超に増加させる率として評価した。
ＳＺ９５（不死化ヒト皮脂腺細胞）細胞を、１０４個の細胞／１３５μｌの密度で、５０μｇ／ｍＬのヒト血漿フィブロネクチン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で前処理されたＧｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ－ｏｎｅ ９６ウェルポリプロピレンプレートに播種した。細胞を、一晩３７℃で、５％のＣＯ２で、加湿されたインキュベータ中でインキュベートした。試験化合物を、１：３の比率で希釈し、１０μＭから開始して最終濃度で細胞に加えた。２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）酢酸を、各プレートにおいて陽性対照参照化合物として使用した。アッセイプレートにおける細胞を、７２時間にわたって３７℃で、５％のＣＯ２で、加湿されたインキュベータ中でインキュベートした。
培養培地を、細胞から取り出し、培養プレートにおける細胞を、氷冷リン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄した。プレートを熱融着させ、センチネル脂質アッセイの前に－８０℃の冷凍庫中で貯蔵した。センチネル脂質アッセイからの結果が、表２に示される。Ａｍａｘ値は、参照化合物、２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）酢酸と比較して、試験化合物のパーセントＥＣ５０を指す。
Figure 2023503320000200
Figure 2023503320000201
このデータは、本明細書に開示される本発明の化合物が、ＳＺ９５細胞におけるＳＣＤ１タンパク質産生を確実に上方制御し、ひいてはこれらの細胞が産生する脂質の不飽和化指数を増加させることを示す。不飽和化指数を増加させることによって、マイバムの粘度が、低下されて、インビボでのより良好なマイバム流出をもたらし、マイボーム腺機能不全及び蒸発性ドライアイ疾患の兆候及び症状を改善し得る。これらのデータは、本明細書に開示される本発明の化合物が、インビボでマイバム融解温度を低下させ、それによって蒸発性ドライアイ疾患の症状を改善する可能性を示す。
低下されたマイバム融解温度のインビボ測定
化合物８及び５７について、ラットマイバム融解温度の低下が、未処置のスプラーグドーリーラットにおいて測定された。試験動物に、ビヒクル、又は１％の化合物８若しくは１％の化合物５７の懸濁液のいずれかを、１４日間にわたって１日２回、点眼剤として投与した。ラットマイバムを、化合物の投与後に収集し、示差走査熱量測定によって分析して、融点を測定した。化合物８又は化合物５７を投与されたラットにおけるマイバム融点の低下を、ビヒクルと比較した。
マイバムの融解特性を、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｑ５０００（ＴｈｅｒｍｏＡｎａｌｙｔｉｃａｌ）で記録される示差走査熱量測定サーモグラムを用いて得た。試料を、標準的な４０μｌアルミニウム鍋中に密閉し、第２の加熱ランプで記録される融解温度を用いて、加熱－冷却－加熱サイクルに供した。試料を、まず、３０Ｋ／分で１５０℃に加熱し、次に、３０Ｋ／分で－３０℃に冷却した。次に、試料を、２Ｋ／分の基本的な加熱速度、６０秒の変調（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）の期間及び１℃の温度振幅変調（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ａｍｐｌｉｔｕｄｅ ｏｆ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）で、７５℃に加熱した。５０ｍＬ／分の流量における乾燥Ｎ２ガスを用いて、測定中にＤＳＣ装置をパージした。融解の開始及びピーク温度を、融点として示されるピーク温度で記録した。
アッセイからの結果が、表３及び図４に示される。結果を、ウェルチの補正を用いた対応のないｔ検定を用いて分析した。
Figure 2023503320000202
本明細書に示される結果から分かるように、本明細書において提供される本発明の例示的な化合物は、インビボでのマイバム融解温度を低下させ、インビトロでのマイバム不飽和化指数を増加させた。

Claims (65)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023503320000203
    （式中：
    Ｒ１が、
    Figure 2023503320000204
    、
    Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    フェニル、又は
    環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、
    ここで、前記フェニル及びヘテロアリールが、１つのＲ１０で任意に置換され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ又は２つの－ＣＦ３で置換され；
    Ｒ２が、－ＣＦ３又はＣｌであり；
    Ｒ３ａが、
    Ｈ、又は
    －ＯＨ及び－Ｎ（Ｒ１２）２からなる群から独立して選択される１、２、又は３つの置換基で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３ｂが、
    Ｈ、又は
    －ＯＨ及び－Ｎ（Ｒ１２）２からなる群から独立して選択される１、２、又は３つの置換基で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒に、組み合わされて、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルを形成し得、ここで、前記シクロアルキルが、１つのＲ５で任意に置換され；
    又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒に、組み合わされて、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し得、ここで、前記ヘテロシクロアルキルが、１つのＲ５で任意に置換され；
    Ｒ４が、
    Ｒ６、
    Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、
    環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、及び
    Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル
    から独立して選択される１つ又は２つの基で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで、前記ヘテロシクロアルキルが、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され；
    各Ｒ５が、独立して、
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
    Ｃ１～Ｃ３アルキル、
    Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び
    Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル
    から選択され、
    ここで、前記Ｃ１～Ｃ３アルキルが、１つのＲ９で任意に置換され、前記ヘテロシクロアルキルが、１つのＣ１～Ｃ３アルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８で任意に置換され；
    各Ｒ６が、独立して、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ７が、
    Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    －Ｎ（Ｒ１２）２、
    Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、又は
    Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
    ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ以上のＲ１１で任意に置換され、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルが、１つ以上の－ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ８が、
    Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、又は
    Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
    ここで、前記ヘテロシクロアルキルが、１つのＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｒ１２）２、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
    Ｒ９が、
    フェニル、
    Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、
    Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、又は
    環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、
    ここで、前記ヘテロアリールが、－ＯＨで任意に置換され、前記ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、前記フェニルが、１つ又は２つの－ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
    各Ｒ１１が、独立して、
    ハロゲン、
    Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
    Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
    －Ｎ（Ｒ１３）２、
    －ＯＨ、及び
    Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２、Ｏ又はＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル
    から選択され；
    各Ｒ１２が、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    各Ｒ１３が、独立して、
    Ｈ、及び
    Ｃ１～Ｃ６アルキル
    から選択され、
    ここで、前記アルキルが、－ＯＨ又はＣ１～Ｃ６アルコキシで任意に置換される）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
  2. Ｒ１が、
    Figure 2023503320000205
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３ａ及びＲ３ｂがそれぞれ、独立して、Ｈ、ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、及び
    Figure 2023503320000206
    からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、一緒に、組み合わされて、：
    Figure 2023503320000207
    から選択される基を形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、式（Ｉａ）
    Figure 2023503320000208
    （式中：
    Ｘが、ＮＲ５、ＣＨ２、又はＯであり；
    ｎが、０又は１であり、
    ｍが、０又は１である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｘが、ＮＲ５、ＣＨ２、又はＯである、請求項５に記載の化合物。
  7. ＸがＣＨ２である、請求項５又は６に記載の化合物。
  8. ＸがＯである、請求項５又は６に記載の化合物。
  9. ＸがＮＲ５である、請求項５又は６に記載の化合物。
  10. Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 2023503320000209
    からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. ｎが、０又は１である、請求項５～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. ｎが０である、請求項５～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. ｎが１である、請求項５～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. ｍが、０又は１である、請求項５～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. ｍが１である、請求項５～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 前記化合物が、式（Ｉｅ）
    Figure 2023503320000210
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ７が、－ＣＨ３、
    Figure 2023503320000211
    からなる群から選択される、請求項５又は１６に記載の化合物。
  18. Ｒ２がＣＦ３である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ４が、
    Figure 2023503320000212
    からなる群から選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ５，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－モルホリノエチル）－５－プロピルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ２－（４－（５－（（４，４－ジメチル－２，５－ジオキソ－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）イミダゾリジン－１－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド；
    １－（２－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ８－シクロブチル－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－メチル－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ２－（４－（５－（（８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド；
    ８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ８－シクロブチル－３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ８－シクロブチル－３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ８－（４－ヒドロキシベンジル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ８－（３，５－ジヒドロキシベンジル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ８－エチル－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－８－（ピリダジン－３－イルメチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ８－（シクロプロピルメチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ８－（２－シクロプロピルアセチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－８－（ピリミジン－５－カルボニル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    １－（２－モルホリノエチル）－８－（ピリミジン－５－カルボニル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ８－（ピリミジン－５－カルボニル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ８－（３－（ジメチルアミノ）プロパノイル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－８－（ピリミジン－４－カルボニル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ８－ブチリル－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（ピラジン－２－カルボニル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－（ピリミジン－５－カルボニル）－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（（３－ヒドロキシシクロブチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（２－（ピロリジン－１－イル）プロピル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ７－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－（２－モルホリノエチル）－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６，８－ジオン；
    ５－（ヒドロキシメチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ８－シクロブチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（３－クロロ－４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（（２－ヒドロキシプロピル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    １－（シクロプロピルメチル）－３－（（３－（４－（２－（（２－メトキシエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ５，５－ジメチル－３－（（３－（４－（２－（メチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    １－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－８－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（（２－メトキシエチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ５，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（（２－（ビス（２－メトキシエチル）アミノ）エチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ３－（（３－（４－（２－（（２－（ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    ５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン；
    （Ｒ又はＳ）５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン、及び
    （Ｒ又はＳ）５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（４－（２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）スルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン
    からなる群から選択される化合物。
  21. 前記化合物が、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンである、請求項２０に記載の化合物。
  22. 前記化合物が、８－シクロブチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－３－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩である、請求項２０に記載の化合物。
  23. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  24. マイボーム腺機能不全の治療のための方法であって、治療有効量の請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の、その治療を必要とする患者への投与を含む方法。
  25. マイボーム腺機能不全の治療のための薬剤の製造における、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用。
  26. マイボーム腺機能不全の治療のための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用。
  27. マイボーム腺機能不全の治療に使用するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体。
  28. ７．２±０．２、７．８±０．２、８．２±０．２、１０．７±０．２、１１．６±０．２、１２．５±０．２、１３．８±０．２、１４．５±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１７．７±０．２、１８．９±０．２、２０．７±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．１±０．２、及び２３．１±０．２から選択される２θ角における１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの結晶形態。
  29. 式（Ｉ’）：
    Figure 2023503320000213
    （式中：
    Ｒ１’が、
    Figure 2023503320000214
    、
    Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    フェニル又は
    環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、
    ここで、前記フェニル及びヘテロアリールが、１つのＲ１０’で任意に置換され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ又は２つの－ＣＦ３で任意に置換され；
    Ｒ２’が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又はハロであり；
    Ｒ３ａが、
    水素又は
    －ＯＨ及び－Ｎ（Ｒ１２’）２からなる群から独立して選択される１、２、又は３つの置換基で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３ｂが、
    水素又は
    －ＯＨ及び－Ｎ（Ｒ１２’）２からなる群から独立して選択される１、２、又は３つの置換基で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒に、組み合わされて、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルを形成し得、ここで、前記シクロアルキルが、１つのＲ５で任意に置換され；
    又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒に、組み合わされて、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し得、ここで、前記ヘテロシクロアルキルが、１つのＲ５で任意に置換され；
    Ｒ４’が、
    水素、又は
    以下のもの：
    Ｒ６、
    Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、
    環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、及び
    Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル
    から独立して選択される１つ又は２つの基で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで、前記ヘテロシクロアルキルが、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され；
    各Ｒ５が、独立して、
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８’、
    Ｃ１～Ｃ３アルキル、
    Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び
    Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル
    から選択され、
    ここで、前記Ｃ１～Ｃ３アルキルが、１つのＲ９で任意に置換され、前記ヘテロシクロアルキルが、１つのＣ１～Ｃ３アルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８’で任意に置換され；
    各Ｒ６が、独立して、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ７が、
    Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    －Ｎ（Ｒ１２’）２、
    Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、又は
    Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
    ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１つ以上のＲ１１で任意に置換され、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルが、１つ以上の－ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ８’が、
    Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯＯＨ、
    環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、又は
    Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
    ここで、前記ヘテロシクロアルキルが、１つのＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｒ１２’）２、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
    Ｒ９が、
    フェニル、
    Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、
    Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル、又は
    環員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、
    ここで、前記ヘテロアリールが、－ＯＨで任意に置換され、前記ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、前記フェニルが、１つ又は２つの－ＯＨで任意に置換され；
    Ｒ１０’が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＳ－ＣＦ３であり；
    各Ｒ１１が、独立して、
    ハロゲン、
    Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
    Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
    －Ｎ（Ｒ１３）２、
    －ＯＨ、及び
    Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２’、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキル
    から選択され；
    各Ｒ１２’が、独立して、
    水素、
    Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８’
    から選択され；
    各Ｒ１３が、独立して、
    水素、及び
    Ｃ１～Ｃ６アルキル
    から選択され、
    ここで、前記アルキルが、－ＯＨ又はＣ１～Ｃ６アルコキシで任意に置換される）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体。
  30. Ｒ１’が、
    Figure 2023503320000215
    からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ１’が、１つ又は２つの－ＣＦ３で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項２９に記載の化合物。
  32. Ｒ３ａ及びＲ３ｂがそれぞれ、独立して、Ｈ、ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、及び
    Figure 2023503320000216
    からなる群から選択される、請求項２９又は３０に記載の化合物。
  33. Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、一緒に、組み合わされて、
    Figure 2023503320000217
    から選択される基を形成する、請求項２９又は３０に記載の化合物。
  34. 前記化合物が、式（Ｉａ’）
    Figure 2023503320000218
    （式中：
    Ｘが、ＮＲ５、ＣＨ２、又はＯであり；
    ｎが、０又は１であり、
    ｍが、０又は１である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である、請求項２９に記載の化合物。
  35. Ｘが、ＮＲ５、ＣＨ２、又はＯである、請求項３４に記載の化合物。
  36. ＸがＣＨ２である、請求項３４又は３５に記載の化合物。
  37. ＸがＯである、請求項３４又は３５に記載の化合物。
  38. ＸがＮＲ５である、請求項３４又は３５に記載の化合物。
  39. Ｒ５が、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 2023503320000219
    からなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
  40. ｎが、０又は１である、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. ｎが０である、請求項３４～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. ｎが１である、請求項３４～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  43. ｍが、０又は１である、請求項３４～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. ｍが１である、請求項３４～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. 前記化合物が、式（Ｉｅ’）
    Figure 2023503320000220
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体である、請求項２９に記載の化合物。
  46. Ｒ７が、－ＣＨ３、
    Figure 2023503320000221
    からなる群から選択される、請求項３４又は４５に記載の化合物。
  47. Ｒ２’がＣＦ３である、請求項２９～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ４’が、水素、
    Figure 2023503320000222
    からなる群から選択される、請求項２９～４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン、
    ５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン、
    ５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン、
    ６－（３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－オキソヘキサン酸、
    ４－（３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソブタン酸、
    ６－（１－（２－モルホリノエチル）－２，４－ジオキソ－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－オキソヘキサン酸、
    ５，５－ジメチル－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（（トリフルオロメチル）チオ）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン、
    ５，５－ジメチル－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン、及び
    １，５，５－トリメチル－３－（（３－（３－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン
    からなる群から選択される化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  50. 請求項２９～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、若しくは立体異性体と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  51. マイボーム腺機能不全の治療のための方法であって、治療有効量の請求項２９～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の、その治療を必要とする患者への投与を含む方法。
  52. マイボーム腺機能不全の治療のための薬剤の製造における、請求項２９～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用。
  53. マイボーム腺機能不全の治療のための、請求項２９～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用。
  54. マイボーム腺機能不全の治療に使用するための、請求項２９～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体。
  55. 蒸発性ドライアイ疾患の治療のための方法であって、治療有効量の請求項１～２２又は２９～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の、その治療を必要とする患者への投与を含む方法。
  56. 蒸発性ドライアイ疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１～２２又は２９～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用。
  57. 蒸発性ドライアイ疾患の治療のための、請求項１～２２又は２９～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用。
  58. 蒸発性ドライアイ疾患の治療に使用するための、請求項１～２２又は２９～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体。
  59. 眼疾患又は障害の治療のための方法であって、治療有効量の請求項１～２２又は２９～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の、その治療を必要とする患者への投与を含む方法。
  60. 前記眼疾患又は障害が、マイボーム腺機能不全、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼瞼炎（前部、後部、ニキビダニ）、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、又は神経栄養性角膜炎から回復している患者、脂質欠乏ドライアイ、涙液膜脂質欠乏、眼型酒さ、霰粒腫、及び麦粒腫からなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
  61. 眼疾患又は障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１～２２又は２９～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用。
  62. 眼疾患又は障害の治療のための、請求項１～２２又は２９～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体の使用。
  63. 前記眼疾患又は障害が、マイボーム腺機能不全、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼瞼炎（前部、後部、ニキビダニ）、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、又は神経栄養性角膜炎から回復している患者、脂質欠乏ドライアイ、涙液膜脂質欠乏、眼型酒さ、霰粒腫、及び麦粒腫からなる群から選択される、請求項６１又は６２に記載の使用。
  64. 眼疾患又は障害の治療に使用するための、請求項１～２２又は２９～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形若しくは立体異性体。
  65. 前記眼疾患又は障害が、マイボーム腺機能不全、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼瞼炎（前部、後部、ニキビダニ）、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、又は神経栄養性角膜炎から回復している患者、脂質欠乏ドライアイ、涙液膜脂質欠乏、眼型酒さ、霰粒腫、及び麦粒腫からなる群から選択される、請求項６４に記載の化合物。
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