KR20240059836A - 신규 옥사디아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 인지기능 개선용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 옥사디아졸 유도체 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 인지기능개선용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 신규한 옥사디아졸 유도체는 아세틸콜린에스테라제 저해 효능뿐만 아니라 부티릴콜린에스테라제 저해 효능을 나타내는 것으로 확인되어, 치매 환자들에게서 나타나는 뇌조직 내의 아세틸콜린 수준 저하 및 혈중 부티릴콜린 수준 저하를 동시에 개선시킬 수 있으며, 이에 따라, 각각의 약물 복용양을 감소시켜 치매 치료시의 부작용을 낮출 수 있다.
따라서, 본 발명의 신규한 옥사디아졸 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 조성물은 아세틸콜린에스테라제 및 부티릴콜린에스테라제를 동시에 저해하는 물질로 의약 및 건강기능식품 분야에서 인지기능 개선 물질로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 신규한 옥사디아졸 유도체는 아세틸콜린에스테라제 저해 효능뿐만 아니라 부티릴콜린에스테라제 저해 효능을 나타내는 것으로 확인되어, 치매 환자들에게서 나타나는 뇌조직 내의 아세틸콜린 수준 저하 및 혈중 부티릴콜린 수준 저하를 동시에 개선시킬 수 있으며, 이에 따라, 각각의 약물 복용양을 감소시켜 치매 치료시의 부작용을 낮출 수 있다.
따라서, 본 발명의 신규한 옥사디아졸 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 조성물은 아세틸콜린에스테라제 및 부티릴콜린에스테라제를 동시에 저해하는 물질로 의약 및 건강기능식품 분야에서 인지기능 개선 물질로서 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규 옥사디아졸 유도체 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 인지기능개선용 조성물에 관한 것이다.
고령화 사회에 접어들게 됨에 따라 치매 환자가 증가하면서 이에 따른 건강 및 사회적 비용이 증가하고 있다. 따라서, 점차적으로 치매는 개인의 문제가 아닌 국가적인 과제로 대두되고 있는 실정이다. 치매(dementia)는 정상적인 노화와는 구분해야 할 병적인 현상이며, 그 원인에 따라 알츠하이머성 치매(Alzheimer's disease), 혈관성 치매(vascular dementia), 기타 알콜 중독, 외상, 파킨슨병의 후유증으로 오는 치매 등으로 구별되며, 60% 이상이 알츠하이머성 치매인 것으로 알려져 있다. 치매 환자에서는 기억·판단·언어 능력 등의 지적인 기능이 감퇴하거나, 일상생활 능력이 저하되고, 인격 또는 행동 장애 등의 임상적인 특징이 나타난다.
치매 분류 중, 알츠하이머성 치매의 발병 기전은 명확히 알려져 있지 않으나, 신경독성단백질인 베타-아밀로이드(β-amyloid protein)의 독성이 가장 중요한 원인으로 제시되고 있다. 이 물질은 아밀로이드 전구단백질(APP: amyloid precursor protein)의 잘못된 대사로 인해 생성되는 것으로 알려져 있고, APP의 정상 대사물은 신경세포 보호작용이 있는 것으로 보고되고 있다. 최근 유전공학적 방법을 이용한 연구 결과에서는 베타아밀로이드(β-amyloid) 등의 독성 단백질이 세포와 혈관에 쌓여 신경세포에 독성을 미침으로써 결과적으로 뇌기능에 장애가 초래된다는 사실이 밝혀졌다.
현재까지 치매 치료를 위한 약물 치료는 아세틸콜린 전구체를 투여하거나 아세틸콜린의 분해를 저해하는 약물을 투여하여 뇌의 아세틸콜린 농도를 높여 주는 치료 방법이 사용되어 왔다. 대표적인 약물로는 타크린(tacrine), 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine) 등이 있다.
현재 사용되고 있는 상기와 같은 치매 치료 약물은 아세틸콜린에스테라제 저해제 기반의 화합물로서, 오심, 구토, 식욕감퇴, 복통 등 소화기 계통의 부작용이 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 알츠하이머성 치매에서는 상대적으로 부티릴콜린에스테라제의 활동성이 비약적으로 증가됨에 따라 알츠하이머성 치매를 보다 효과적으로 치료하기 위하여는 아세틸콜린에스테라제 활성의 저해뿐만 아니라 부티릴콜린에스테라제 활성도 저해하는 동시 저해제 개발이 절실하게 요구된다.
이에 본 발명자들은 아세틸콜린에스테라제 활성과 부티릴콜린에스테라제 활성을 동시에 억제하여 보다 효과적으로 알츠하이머성 치매 등의 인지기능 장애를 개선시키는 화합물을 제공하자 연구 노력한 결과, 신규한 옥사디아졸 유도체를 합성함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 신규 옥사디아졸 유도체, 이의 제조방법 및 인지기능 개선 목적으로 사용할 수 있는 약학 조성물 또는 식품 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 옥사디아졸 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, C1 ~ C6 의 알킬 또는 C1 ~ C6의 할로알킬이고,
R2는 수소, C1 ~ C6 의 알킬, C1 ~ C6의 할로알킬 또는 C6 ~ C20의 아릴이고,
상기 아릴은 적어도 하나의 수소가 할로겐, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 니트로, C1 ~ C6 의 알킬, C1 ~ C6의 할로알킬, C1 ~ C6 의 알콕시, C1 ~ C6 의 알케닐 또는 C1 ~ C6 의 알키닐로 치환되거나 비치환된다.
바람직하게는, 상기 R1은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고,
상기 R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 치환 또는 비치환된 페닐이며,
상기 치환된 페닐은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 트리플루오로메틸 또는 에티닐로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물로서 바람직한 옥사디아졸 유도체 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
1) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-페닐-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-phenyl-1,2,4-oxadiazole))
2) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(p-tolyl)-1,2,4-oxadiazole)
3) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-에틸-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-ethyl-1,2,4-oxadiazole)
4) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-(트리플로오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazole-2-yl)phenyl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
5) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-플로오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole)
6) 5-(2-클로로페닐)-3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(2-chlorophenyl)-3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
7) 5-(3-클로로페닐)-3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(3-chlorophenyl)-3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
8) 5-(4-클로로페닐)-3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-chlorophenyl)-3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
9) 5-(4-브로모페닐)-3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-bromophenyl)-3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
10) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(2-아이오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(2-iodophenyl)-1,2,4-oxadiazole)
11) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-아이오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-iodophenyl)-1,2,4-oxadiazole)
12) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-에티닐페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-ethynylphenyl)-1,2,4-oxadiazole)
13) 4-(3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴 (4-(3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzonitrile)
14) 4-(3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-메틸아닐린 (4-(3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-methylaniline)
15) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazole)
16) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazole)
17) 3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-phenyl-1,2,4-oxadiazole)
18) 3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(p-tolyl)-1,2,4-oxadiazole)
19) 3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-(트리플로오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
20) 5-(3-플루오로페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(3-fluorophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
21) 5-(4-플루오로페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-fluorophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
22) 5-(2-클로로페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(2-chlorophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
23) 5-(4-클로로페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-chlorophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
24) 5-(2-브로로페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(2-bromophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
25) 5-(2-아이오도페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(2-iodophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
26) 5-(4-아이오도페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-iodophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
27) 4-(3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴 (4-(3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzonitrile)
28) 5-(3-메톡시페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(3-methoxyphenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
29) 5-(4-메톡시페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-methoxyphenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 염으로는 무기산 또는 유기산염을 포함한 항진균제 기술분야에서 공지되어 사용할 수 있는 염을 사용할 수 있으며, 이는 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 구체적인 예로는 염산, 질산 등의 무기산; 메탄설폰산 등의 설폰산; 또는 옥살산 등의 유기 카본산 등에 의해 형성된 산부가염을 들 수 있다.
또한 본 발명은, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 것을 하기 화학식 1로 표시되는 옥사디아졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 1]
상기 화학식 1, 2에서,
R1은 수소, C1 ~ C6 의 알킬 또는 C1 ~ C6의 할로알킬이고,
상기 화학식 1, 3에서,
R2는 수소, C1 ~ C6 의 알킬, C1 ~ C6의 할로알킬 또는 C6 ~ C20의 아릴이고,
상기 아릴은 적어도 하나의 수소가 할로겐, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 니트로, C1 ~ C6 의 알킬, C1 ~ C6의 할로알킬, C1 ~ C6 의 알콕시, C1 ~ C6 의 알케닐 또는 C1 ~ C6 의 알키닐로 치환되거나 비치환된다.
상기 반응은 유기 용매내에서 이루어지며, 상기 반응물질을 용해시키고 반응을 저해하지 않는 용매라면 특별히 제한되지 않는다. 바람직하기로, 다이메틸설폭사이드, 다이옥신, 나이트로메탄, 클로로벤젠, 다이클로로에탄, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N'-다이메틸포름아마이드, N,N'-다이메틸아세트아마이드 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하고, 더욱 바람직하기로는 반응 시간, 반응물의 용해성 및 제거의 용이성을 고려할 때 다이메틸설폭사이드를 사용한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 옥사디아졸 유도체를 제공한다.
[화학식 4]
상기 화학식 4에서,
R3은 수소, C1 ~ C6 의 알킬 또는 C1 ~ C6의 할로알킬이고,
R4는 수소, C1 ~ C6 의 알킬, C1 ~ C6의 할로알킬 또는 C6 ~ C20의 아릴이고,
상기 아릴은 적어도 하나의 수소가 할로겐, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 니트로, C1 ~ C6 의 알킬, C1 ~ C6의 할로알킬, C1 ~ C6 의 알콕시, C1 ~ C6 의 알케닐 또는 C1 ~ C6 의 알키닐로 치환되거나 비치환된다.
바람직하게는, 상기 R3은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고,
상기 R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 치환 또는 비치환된 페닐이며,
상기 치환된 페닐은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 트리플루오로메틸 또는 에티닐로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물로서 바람직한 옥사디아졸 유도체 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
1) 3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(p-tolyl)-1,2,4-oxadiazole)
2) 3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-에틸-1,2,4-옥사디아졸 (3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-ethyl-1,2,4-oxadiazole)
3) 3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole)
4) 5-(2-클로로페닐)-3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(2-chlorophenyl)-3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
5) 5-(4-프로모페닐)-3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-bromophenyl)-3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
6) 3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-아이오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-iodophenyl)-1,2,4-oxadiazole)
7) 4-(3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸)벤조니트릴 (4-(3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzonitrile)
8) 3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazole)
9) 3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazole)
10) 5-(2-클로로페닐)-3-(3-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(2-chlorophenyl)-3-(3-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
11) 4-(3-(3-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸)벤조니트릴 (4-(3-(3-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzonitrile)
12) 5-(4-아이오도페닐)-3-(3-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-iodophenyl)-3-(3-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
본 발명의 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 염으로는 무기산 또는 유기산염을 포함한 항진균제 기술분야에서 공지되어 사용할 수 있는 염을 사용할 수 있으며, 이는 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 구체적인 예로는 염산, 질산 등의 무기산; 메탄설폰산 등의 설폰산; 또는 옥살산 등의 유기 카본산 등에 의해 형성된 산부가염을 들 수 있다.
또한 본 발명은, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물과 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 것을 하기 화학식 4로 표시되는 옥사디아졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 4]
상기 화학식 4에서,
R3은 수소, C1 ~ C6 의 알킬 또는 C1 ~ C6의 할로알킬이고,
R4는 수소, C1 ~ C6 의 알킬, C1 ~ C6의 할로알킬 또는 C6 ~ C20의 아릴이고,
상기 아릴은 적어도 하나의 수소가 할로겐, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 니트로, C1 ~ C6 의 알킬, C1 ~ C6의 할로알킬, C1 ~ C6 의 알콕시, C1 ~ C6 의 알케닐 또는 C1 ~ C6 의 알키닐로 치환되거나 비치환된다.
상기 반응은 유기 용매내에서 이루어지며, 상기 반응물질을 용해시키고 반응을 저해하지 않는 용매라면 특별히 제한되지 않는다. 바람직하기로, 다이메틸설폭사이드, 다이옥신, 나이트로메탄, 클로로벤젠, 다이클로로에탄, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N'-다이메틸포름아마이드, N,N'-다이메틸아세트아마이드 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하고, 더욱 바람직하기로는 반응 시간, 반응물의 용해성 및 제거의 용이성을 고려할 때 다이메틸설폭사이드를 사용한다.
또한 본 발명은 상기 옥사디아졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 치매 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
상기 옥사디아졸 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 우수한 아세틸콜린에스테라제 및 부티릴콜린에스테라제 저해 활성을 갖기 때문에, 인지기능 개선 용도로 사용될 수 있으며, 특히, 치매 치료 또는 예방 용도로 유용하게 사용될 수 있다. 이에 따라 본 발명의 화합물은 치매 환자들에게서 나타나는 뇌조직 내의 아세틸콜린 수준 저하 및 혈중 부티릴콜린 수준 저하를 동시에 개선시킬 수 있어, 각각의 약물 복용양을 감소시켜 치매 치료시의 부작용을 낮출 수 있는 효과가 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있으며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함한다. 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 크림제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함한다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 피부, 복강, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 옥사디어졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인지기능 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 신규한 옥사디아졸 유도체는 아세틸콜린에스테라제 저해 효능뿐만 아니라 부티릴콜린에스테라제 저해 효능을 나타내는 것으로 확인되어, 치매 환자들에게서 나타나는 뇌조직 내의 아세틸콜린 수준 저하 및 혈중 부티릴콜린 수준 저하를 동시에 개선시킬 수 있으며, 이에 따라, 각각의 약물 복용양을 감소시켜 치매 치료시의 부작용을 낮출 수 있다.
따라서, 본 발명의 신규한 옥사디아졸 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 조성물은 아세틸콜린에스테라제 및 부티릴콜린에스테라제를 동시에 저해하는 물질로 의약 및 건강기능식품 분야에서 인지기능 개선 물질로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
합성예 1 : (4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴) ((4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)benzonitrile)) [화합물 1a]
[반응식 1]
1L 둥근 플라스크에 4-formylbenzonitrile (22.9 mmol, 3.0 g)을 CH2Cl2 (300 mL)로 용해시킨 0 ℃ 에서 ethylenediamine(25.2 mmol, 1.7 ml)을 첨가 하였다. 20분 후 N-Bromosuccinimide (NBS)(24 mmol, 4.3 g)를 첨가하고 상온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 수용액을 넣어 반응을 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1a 를 얻었다. (실리카겔, MeOH/ CH2Cl2 = 1 : 10, v/v) (노란색 고체, 2.9 g, 75 % 수율).
합성예 2 : (4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-yl)benzonitrile) ((4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)benzonitrile)) [화합물 1b]
[반응식 1b]
500 mL 둥근 플라스크에 4-formylbenzonitrile (10.0 mmol, 1.3 g)을 CH2Cl2 (100 mL)로 용해시킨 0 ℃ 에서 1,2-diaminopropane (10.5 mmol, 0.8 ml)을 첨가 하였다. 20분 후 N-Bromosuccinimide (NBS) (10.5 mmol, 1.8 g)를 첨가하고 상온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 수용액을 넣어 반응을 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1b 를 얻었다. (실리카겔, MeOH/ CH2Cl2 = 1 : 10, v/v) (흰색 고체, 1.3 g, 70 % 수율).
합성예 3 : 3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴 (3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)benzonitrile) [화합물 1c]
[반응식 1c]
1L 둥근 플라스크에 3-formylbenzonitrile (22.9 mmol, 3.0 g)을 CH2Cl2 (300 mL)로 용해시킨 0 ℃ 에서 ethylenediamine(25.2 mmol, 1.7 ml)을 첨가 하였다. 20분 후 N-Bromosuccinimide (NBS)(24 mmol, 4.3 g)를 첨가하고 상온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 수용액을 넣어 반응을 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1c 를 얻었다. (실리카겔, MeOH/ CH2Cl2 = 1 : 10, v/v) (노란색 고체, 2.9 g, 75 % 수율).
합성예 4 : 3-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴 (3-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)benzonitrile) [화합물 1d]
[반응식 1d]
1L 둥근 플라스크에 3-formylbenzonitrile (22.9 mmol, 3.0 g)을 CH2Cl2 (300 mL)로 용해시킨 0 ℃ 에서 1,2-diaminopropane (26.2 mmol, 1.8 ml)을 첨가 하였다. 20분 후 N-Bromosuccinimide (NBS) (26 mmol, 5.0 g)를 첨가하고 상온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 수용액을 넣어 반응을 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1d 를 얻었다. (실리카겔, MeOH/ CH2Cl2 = 1 : 10, v/v) (노란색 고체, 3.5 g, 82 % 수율).
합성예 5 : (Z)-4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드 ((Z)-4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-N'-hydroxybenzimidamide) [화합물 2a]
[반응식 2a]
100 ml 둥근 플라스크에 화합물 1a (7.5 mmol, 1.3 g)와 NH2OH·HCl (9.0 mmol, 625.4 mg), EtOH (13 ml)로 용해시킨 후 NaHCO3 (9.0 mmol, 756 mg)를 첨가하여 환류냉각한다. 6시간 뒤 반응물을 식혀준 후 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 820 mg, 60 % 수율).
합성예 6 : (Z)-N'-하이드록시-4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤즈이미드아마이드 ((Z)-N'-hydroxy-4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)benzimidamide) [화합물 2b]
[반응식 2b]
100 ml 둥근 플라스크에 화합물 1b (6.5 mmol, 1.3 g)와 NH2OH·HCl (7.8 mmol, 542.0 mg), EtOH (9 ml)로 용해시킨 후 NaHCO3 (7.8 mmol, 655.3 mg)를 첨가하여 환류냉각한다. 6시간 뒤 반응물을 식혀준 후 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출 시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 851.2 mg, 60 % 수율).
합성예 7 : (Z)-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-N-하이드록시벤즈이미드아마이드 ((Z)-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-N'-hydroxybenzimidamide) [화합물 2c]
[반응식 2c]
100 ml 둥근 플라스크에 화합물1c (8.0 mmol, 1.4 g)와 NH2OH·HCl (10.4 mmol, 722.7 mg), EtOH (15 ml)로 용해시킨 후 NaHCO3 (9.0 mmol, 739 mg)를 첨가하여 환류냉각한다. 6시간 뒤 반응물을 식혀준 후 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 1.48g, 80 % 수율).
합성예 8 : (Z)-3-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-N-하이드록시벤즈이미드아마이드 ((Z)-3-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-N'-hydroxybenzimidamide) [화합물 2d]
100 ml 둥근 플라스크에 화합물 1d (8.0 mmol, 1.49 g)와 NH2OH·HCl (10.4 mmol, 722.7 mg), EtOH (15 ml)로 용해시킨 후 NaHCO3 (9.0 mmol, 739 mg)를 첨가하여 환류냉각한다. 6시간 뒤 반응물을 식혀준 후 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 1.58g, 85 % 수율).
[반응식 2d]
합성예 9 : 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-페닐-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-phenyl-1,2,4-oxadiazole)) [화합물 3a, 화학식 7]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2a (1.2 mmol, 245 mg)를 (DMSO 2.5ml)에 용해시킨 뒤 methyl benzoate (1.8 mmol, 245.07 mg)와 NaOH(1.8 mmol, 72 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 7시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (연노란색 고체, 145 mg, 42 % 수율).
[화학식 7]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23-8.20 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.71-7.67(m, 2H), 3.68 (s, 4H).
합성예 10 : 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(p-tolyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3b, 화학식 8]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2a (0.8 mmol, 163.4 mg)를 (DMSO 1.0ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-methylbenzoate (1.6 mmol, 240.3 mg)와 NaOH(1.6 mmol, 64 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 8시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 112.6 mg, 46 % 수율).
[화학식 8]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 7.07 (br s, 1H), 3.85 (t, J = 6.54 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 10.46 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).
합성예 11 : 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-에틸-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-ethyl-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3c, 화학식 9]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2a (0.8 mmol, 163.4 mg)를 (DMSO 1.0ml)에 용해시킨 뒤 methyl propionate (1.6 mmol, 0.15 ml)와 NaOH(1.6 mmol, 64 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 5시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 68 mg, 35 % 수율).
[화학식 9]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dd, J = 6.68, 1.84 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 6.76, 1.88 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.99 (q, J = 7.63 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.63, 3H)
합성예 12 : 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-(트리플로로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3d, 화학식 10]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2a (0.5 mmol, 102.1 mg)를 (DMSO 1.0ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-(trifluoromethyl)benzoate (0.75 mmol, 0.1 ml)와 NaOH(0.75 mmol, 30 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 9시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 42 mg, 23 % 수율).
[화학식 10]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 8.07-8.04 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (s, 2H).
합성예 13 : 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-플로오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3e, 화학식 11]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물2a (0.8 mmol, 163.5 mg)를 (DMSO 1.0ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-fluorobenzoate (1.6 mmol, 0.21 ml)와 NaOH(1.6 mmol, 64 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 8시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 120.5 mg, 49 % 수율).
[화학식 11]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30-8.27 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.84 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 13.22 Hz, 4H).
합성예 14 : 5-(2-클로로페닐)-3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(2-chlorophenyl)-3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3f, 화학식 12]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2a (0.6 mmol, 122.5 mg)를 (DMSO 1.0ml)에 용해시킨 뒤 methyl 2-chlorobenzoate (1.08 mmol, 0.15 ml)와 NaOH(1.2 mmol, 48 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 7시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (노란색 고체, 45 mg, 23 % 수율).
[화학식 12]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.38 Hz, 2H), 3.65 (s, 4H), 2.55 (s, 1H).
합성예 15 : 5-(3-클로로페닐)-3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(3-chlorophenyl)-3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3g, 화학식 13]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2a (0.6 mmol, 122.5 mg)를 (DMSO 1.0ml)에 용해시킨 뒤 methyl 3-chlorobenzoate (1.08 mmol, 0.15 ml)와 NaOH(1.2 mmol, 48 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 4시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (갈색 고체, 34 mg, 35 % 수율).
[화학식 13]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21-5.15 (m, 4H), 8.05 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.04, 1.08 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.94 Hz, 1H), 3.66 (s, 4H).
합성예 16 : 5-(4-클로로페닐)-3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-chlorophenyl)-3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3h, 화학식 14]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2a (0.5 mmol, 102.1 mg)를 (DMSO 0.5ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-chlorobenzoate (0.75 mmol, 127.9 mg)와 NaOH(0.75 mmol, 30 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 4시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 91 mg, 56 % 수율).
[화학식 14]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.43 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 8.45 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.57 Hz, 2H), 3.61 (s, 4H).
합성예 17 : 5-(4-브로모페닐)-3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-bromophenyl)-3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3i, 화학식 15]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2a (0.9 mmol, 183 mg)를 (DMSO 1.0ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-bromobenzoate (1.35 mmol, 290 mg)와 NaOH(1.35 mmol, 54 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 8시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (연노란색 고체, 105 mg, 32 % 수율).
[화학식 15]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 8.45 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.49 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 3.82 (s, 4H).
합성예 18 : 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(2-아이오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(2-iodophenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3j, 화학식 16]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2a (1.0 mmol, 204.23 mg)를 (DMSO 1.0ml)에 용해시킨 뒤 methyl 2-iodobenzoate (1.35 mmol, 0.22 ml)와 NaOH(1.5 mmol, 60 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 7시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 50 mg, 12 % 수율).
[화학식 16]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24-8.21 (m, 2H), 8.17 (dd, J = 8.04, 0.84 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 3.81 (s, 4H).
합성예 19 : 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-아이오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-iodophenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3k, 화학식 17]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2a (0.75 mmol, 153.17 mg)를 (DMSO 1.0ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-iodobenzoate (1.13 mmol, 294.8 mg)와 NaOH(1.13 mmol, 45 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 6시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (오렌지색 고체, 146 mg, 47 % 수율).
[화학식 17]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 3.85 (s, 4H).
합성예 20 : 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-에티닐페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-ethynylphenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3l, 화학식 18]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2a (0.9 mmol, 183.8 mg)를 (DMSO 1.0ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-ethynylbenzoate (1.35 mmol, 216.2 mg)와 NaOH(1.35 mmol, 54 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 7시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (갈색 고체, 125.8 mg, 44 % 수율).
[화학식 18]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.38 Hz, 2H), 3.65 (s, 4H), 2.55 (s, 1H).
합성예 21 : 4-(3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴 (4-(3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzonitrile) [화합물 3m, 화학식 19]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2a (0.8 mmol, 163.38 mg)를 (DMSO 1.0ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-cyanobenzoate (1.6 mmol, 257.88 mg)와 NaOH(1.6 mmol, 64 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 8시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (연노란색 고체, 200 mg, 79 % 수율).
[화학식 19]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.44 (t, J = 10.46 Hz, 2H).
합성예 22 : 4-(3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-메틸아닐린 (4-(3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-methylaniline) [화합물 3n, 화학식 20]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2a (1.2 mmol, 245.1 mg)를 (DMSO 1.5ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-(methylamino)benzoate (1.8 mmol, 165.19 mg)와 NaOH(1.8 mmol, 72 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 7시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (노란색 고체, 29.5 mg, 8 % 수율).
[화학식 20]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.49 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 6.83-6.82 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 3.72 (s, 4H), 2.78 (d, J = 4.94 Hz, 3H).
합성예 23 : 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3o, 화학식 21]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2a (0.8 mmol, 163.38 mg)를 (DMSO 1.0ml)에 용해시킨 뒤 methyl 3-methoxybenzoate (1.6 mmol, 265.88 mg)와 NaOH(1.6 mmol, 64 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 26시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 117.8 mg, 46 % 수율).
[화학식 21]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.08 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (t, J = 9.74 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 10.35 Hz, 2H).
합성예 24 : 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3p, 화학식 22]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2a (0.5 mmol, 102.12 mg)를 (DMSO 1.0ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-methoxybenzoate (0.75 mmol, 124.63 mg)와 NaOH(0.75 mmol, 30 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 6시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (노란색 고체, 42 mg, 27 % 수율).
[화학식 22]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (t, J = 8.45 Hz, 4H), 8.02 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (d, J = 9.68 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 9.82 Hz, 2H)
합성예 25 : 3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-phenyl-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3q, 화학식 23]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2b (0.8 mmol, 174.6 mg)를 (DMSO 1.0 ml)에 용해시킨 뒤 methyl benzoate (0.8 mmol, 109 mg)와 NaOH (1.2 mmol, 48.0 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 8시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 123.1 mg, 51 % 수율).
[화학식 23]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.22 (m, 4H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 2H) 4.18 (br s, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.45 (br s, 1H), 1.34 - 1.33 (m, 3H).
합성예 26 : 3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐-5-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(p-tolyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3r, 화학식 24]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2b (0.6 mmol, 130.9 mg)를 (DMSO 1.0 ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-methylbenzoate (0.9 mmol, 135.1 mg)와 NaOH (0.9 mmol, 36.0 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 7시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 27.4 mg, 15 % 수율).
[화학식 24]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.09 (t, J = 11.26 Hz, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 7.17 (br s, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.80 (br s, 1H), 3.23 (br s, 1H), 1.36 (d, J = 6.33, 3H).
합성예 27 : 3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-(트리플로오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3s, 화학식 25]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2b (0.7 mmol, 148.4 mg)를 (DMSO 1.0 ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-(trifluoromethyl)benzoate (1.4 mmol, 1.2 ml)와 NaOH (1.4 mmol, 54.40 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 7시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (연노란색 고체, 219.8 mg, 87 % 수율).
[화학식 25]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 8.07-8.04 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (s, 2H).
합성예 28 : 5-(3-플루오로페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(3-fluorophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3t, 화학식 26]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2b (0.8 mmol, 174.6 mg)를 (DMSO 1.3 ml)에 용해시킨 뒤 methyl 3-fluorobenzoate (1.7 mmol, 1.8 ml)와 NaOH (1.4 mmol, 40.00 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 24시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (연노란색 고체, 97.4 mg, 41 % 수율).
[화학식 26]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.16 (dd, J = 6.68, 1.72 Hz, 2H), 8.07 (td, J = 7.68, 1.12 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 6.80, 1.80 Hz, 2H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.27 (br s, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.81 (t, J = 11.06 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H).
합성예 29 : 5-(4-플루오로페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-fluorophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3u, 화학식 27]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물2b (0.8 mmol, 174.6 mg)를 (DMSO 1.3 ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-fluorobenzoate (1.7 mmol, 1.8 ml)와 NaOH (1.6 mmol, 64.00 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 7시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (연노란색 고체, 97.4 mg, 41 % 수율).
[화학식 27]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30-8.26 (m, 2H), 8.20-8.17 (m, 2H), 8.11 (dd, 7.8, 1.76 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
합성예 30 : 5-(2-클로로페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(2-chlorophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3v, 화학식 28]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2b (0.4 mmol, 87.3 mg)를 (DMSO 1.0 ml)에 용해시킨 뒤 methyl 2-chlorobenzoate (0.6 mmol, 102.3 mg)와 NaOH (0.6 mmol, 24.0 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 7시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 20.3 mg, 15 % 수율).
[화학식 28]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (dd, J = 6.72, 1.48 Hz, 1H), 8.15-8.14 (m, 2H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.28, 1.52 Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.80 (br s, 1H), 3.23 (br s, 1H), 1.95 (d, J = 6.31, 3H).
합성예 31 : 5-(4-클로로페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-chlorophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3w, 화학식 29]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2b (0.8 mmol, 175 mg)를 (DMSO 1.0 ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-chlorobenzoate (1.44 mmol, 245.6 mg)와 NaOH (1.6 mmol, 64.0 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 5시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 211.3 mg, 78 % 수율).
[화학식 29]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (dd, J = 6.76, 1.76 Hz, 2H), 8.17 (dd, J = 4.24, 2.36 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 6.80, 1.80, 2H), 7.55 (dd, J = 6.76, 1.88 Hz, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 1.34 (d, J = 6.16 Hz, 3H).
합성예 32 : 5-(2-브로로페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(2-bromophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3x, 화학식 30]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물2b (0.7 mmol, 152.7 mg)를 (DMSO 1.0 ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-bromobenzoate (1.1 mmol, 102.3 mg)와 NaOH (1.1 mmol, 44.0 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 7시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 189.4 mg, 71 % 수율).
[화학식 30]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15-8.12 (m, 4H), 8.03 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 6.72, 1.88 Hz, 2H), 4.01 (br s, 1H), 3.80 (br s, 1H), 3.23 (br s, 1H), 1.20 (d, J = 6.34, 3H).
합성예 33 : 5-(2-아이오도페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(2-iodophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3y, 화학식 31]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2b (0.8 mmol, 174.6 mg)를 (DMSO 1.0 ml)에 용해시킨 뒤 methyl 2-iodobenzoate (1.2 mmol, 314.4 mg)와 NaOH (1.6 mmol, 64.0 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 6시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (연노란색 고체, 71.4 mg, 21 % 수율).
[화학식 31]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 6.64, 1.76 Hz, 2H), 8.12 (dd, J = 8.00, 1.04 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.84, 1.64, 1H), 7.93 (dd, J = 6.68, 1.72, 2H), 7.54 (td, J = 7.63, 1.13 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.43, (s, 1H), 1.34 (d, J = 6.27 Hz, 3H).
합성예 34 : 5-(4-아이오도페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-iodophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3z, 화학식 32]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2b (0.8 mmol, 174.6 mg)를 (DMSO 1.0 ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-iodobenzoate (0.8 mmol, 209.6 mg)와 NaOH (1.2 mmol, 48.0 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 5시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (오랜지색 고체, 241.2 mg, 70 % 수율).
[화학식 32]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 6.64, 1.76 Hz, 2H), 8.12 (dd, J = 8.00, 1.04 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.84, 1.64, 1H), 7.93 (dd, J = 6.68, 1.72, 2H), 7.54 (td, J = 7.63, 1.13 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.43, (s, 1H), 1.34 (d, J = 6.27 Hz, 3H).
합성예 35 : 4-(3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴 (4-(3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzonitrile) [화합물 3aa, 화학식 33]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2b (0.6 mmol, 130.9 mg)를 (DMSO 1.0 ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-cyanobenzoate (0.9 mmol, 145.0 mg)와 NaOH (0.9 mmol, 36.0 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 7시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 71.5 mg, 36 % 수율).
[화학식 33]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80-8.77 (m, 2H), 8.57-8.55 (m, 4H), 8.46-8.44 (m, 2H), 7.57 (br s, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.23 (br s, 1H), 3.76 (br s, 1H), 1.61 (d, J = 5.97, 3H).
합성예 36 : 5-(3-메톡시페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(3-methoxyphenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3ab, 화학식 34]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2b (0.5 mmol, 130.9 mg)를 (DMSO 1.0 ml)에 용해시킨 뒤 methyl 3-methoxybenzoate (0.8 mmol, 132.9 mg)와 NaOH (0.8 mmol, 32.0 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 7시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 57.8 mg, 35 % 수율).
[화학식 34]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.68, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.28, 1.52 Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.80 (br s, 1H), 3.23 (br s, 1H), 1.95 (d, J = 6.31, 3H).
합성예 37 : 5-(4-메톡시페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-methoxyphenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3ac, 화학식 35]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2b (0.8 mmol, 174.6 mg)를 (DMSO 1.0 ml)에 용해시킨 뒤 methyl 3-methoxybenzoate (0.8 mmol, 133 mg)와 NaOH (1.2 mmol, 40.0 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 8시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 57.8 mg, 35 % 수율).
[화학식 35]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.15 (m, 4H), 7.92 - 7.90 (m, 2H), 7.06 - 7.03 (m, 2H) 4.18 (br s, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.44 (br s, 1H), 1.34 - 1.33 (m, 3H).
합성예 38 : 3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(p-tolyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3ad, 화학식 36]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2c (0.4 mmol, 82.1 mg)를 (DMSO 0.4ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-methylbenzoate (0.6 mmol, 90 mg)와 NaOH(0.8 mmol, 32 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 7시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 55.5 mg, 46 % 수율).
[화학식 36]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (t, J = 1.52 Hz, 1H), 8.17 (td, J = 7.76, 1.24 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 8.04 (td, J = 7.80, 1.32 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 7.14 (br s, 1H), 3.84 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 2.45 (s, 3H).
합성예 39 : 3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-에틸-1,2,4-옥사디아졸 (3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-ethyl-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3ae, 화학식 37]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2c (0.4 mmol, 82.1 mg)를 (DMSO 0.4ml)에 용해시킨 뒤 methyl propionate (0.6 mmol, 0.06 ml)와 NaOH(0.6 mmol, 24 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 7시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (연노랑색 고체, 49.9 mg, 51 % 수율).
[화학식 37]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.49 (t, J = 1.52 Hz, 1H), 8.08 (td, J = 7.72, 1.20 Hz, 1H), 8.00 (td, J = 7.72, 1.28 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 3.83 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.04 (q, J = 7.56 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.56 Hz, 3H).
합성예 40 : 3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3af, 화학식 38]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2c (0.5 mmol, 102.6 mg)를 (DMSO 0.5ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-fluorobenzoate (0.75mmol, 0.1 ml)와 NaOH(0.75 mmol, 30 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 9시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 87 mg, 56 % 수율).
[화학식 38]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.59 (t, J = 1.53 Hz, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 2H), 8.18 (td, J = 7.76, 1.24 Hz, 1H), 8.04 (td, J = 7.84, 1.32 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.77 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.86 Hz, 2H), 7.15 (br s, 1H), 3.83 (brs, 2H), 3.48 (br s, 2H).
합성예 41 : 5-(2-클로로페닐)-3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(2-chlorophenyl)-3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3ag, 화학식 39]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2c (0.5 mmol, 102.6 mg)를 (DMSO 0.5ml)에 용해시킨 뒤 methyl 2-chlorobenzoate (0.75mmol, 128 mg)와 NaOH(0.75 mmol, 30 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 10시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 85.4 mg, 53 % 수율).
[화학식 39]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.59 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.05 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 4H), 7.16 (br s, 1H), 3.66 (br s, 4H)
합성예 42 : 5-(4-프로모페닐)-3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-bromophenyl)-3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3ah, 화학식 40]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물2c (0.6 mmol, 123.1 mg)를 (DMSO 0.6ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-bromobenzoate (0.9mmol, 193.5 mg)와 NaOH(0.9 mmol, 36 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 4시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 149.9 mg, 68 % 수율).
[화학식 40]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.59 (t, J = 1.51 Hz, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 3H), 8.04 (td, J = 7.80, 1.28 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.16 (br s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.67 (br s, 3H).
합성예 43 : 3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-아이오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-iodophenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3ai, 화학식 41]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물2c (0.5 mmol, 102.6 mg)를 (DMSO 0.8ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-iodomobenzoate (0.75mmol, 196.5 mg)와 NaOH (0.75 mmol, 30 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 3시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (연노란색 고체, 149.9 mg, 68 % 수율).
[화학식 41]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.58 (t, J = 1.52 Hz, 1H), 8.17 (td, J = 7.76, 1.24 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 6.64, 1.84 Hz, 2H), 8.04 (td, J = 7.80, 1.28 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 6.72, 1.96 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.77 Hz, 1H), 3.66 (s, 4H).
합성예 44 : 4-(3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸)벤조니트릴 (4-(3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzonitrile) [화합물 3aj, 화학식 42]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2c (0.5 mmol, 102.6 mg)를 (DMSO 0.5ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-cyanobenzoate (0.75mmol, 196.5 mg)와 NaOH (0.75 mmol, 30 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 8시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 122.4 mg, 78 % 수율).
[화학식 42]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.60 (t, J = 1.53 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 6.72, 1.92 Hz, 2H), 8.19 (td, J = 7.76, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 6.76, 1.92 Hz, 2H), 8.05 (td, J = 7.80, 1.28 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.77 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 3.86 (t, J = 9.80 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 9.84 Hz, 2H).
합성예 45 : 3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3ak, 화학식 43]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2c (0.5 mmol, 102.6 mg)를 (DMSO 1.0ml)에 용해시킨 뒤 methyl 2-methoxybenzoate (0.75mmol, 124.6 mg)와 NaOH (0.75 mmol, 30 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 9시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 97.4 mg, 61 % 수율).
[화학식 43]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (t, J = 1.53 Hz, 1H), 8.17 (td, J = 7.76, 1.24 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.76, 1.72 Hz, 1H), 8.03 (td, J = 7.78, 1.26 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.77 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.68, 0.88 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (br s, 2H), 3.51 (br s, 2H).
합성예 46 : 3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3al, 화학식 44]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2c (0.4 mmol, 82.0 mg)를 (DMSO 0.8ml)에 용해시킨 뒤 methyl 3-methoxybenzoate (0.6mmol, 99.7 mg)와 NaOH (0.6 mmol, 24 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 7시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 99.6 mg, 78 % 수율).
[화학식 44]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (t, J = 1.51 Hz, H), 8.19 (dt, J = 7.72, 1.20 Hz, H), 8.04 (dt, J = 7.80, 1.28 Hz, H), 7.81 (dt, J = 7.64, 1.00 Hz, H), 7.70-7.66 (m, H), 7.61 (t, 8.00 Hz, H), 7.35 - 7.32 (m, H), 7.15 (br s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (br s, 2H), 3.49 (br s, 2H).
합성예 47 : 5-(2-클로로페닐)-3-(3-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(2-chlorophenyl)-3-(3-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3am, 화학식 45]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2d (0.8 mmol, 174.6 mg)를 (DMSO 1.5ml)에 용해시킨 뒤 methyl 2-chlorobenzoate (1.2 mmol, 0.18 ml)와 NaOH(1.2 mmol, 48 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 5시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (노란색 액체, 49 mg, 45 % 수율).
[화학식 45]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (t, J = 1.52 Hz, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 8.05 (td, J = 7.80, 1.28 Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.70-7.36 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 8.81 (t, J = 10.80 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.32 Hz, 3H).
합성예 48 : 4-(3-(3-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸)벤조니트릴 (4-(3-(3-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzonitrile) [화합물 3an, 화학식 46]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물 2d (0.8 mmol, 174.6 mg)를 (DMSO 1.5ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-cyanobenzoate (1.2 mmol, 193.4 mg)와 NaOH(1.2 mmol, 48 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 6시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (흰색 고체, 72 mg, 61 % 수율).
[화학식 46]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.59 (t, J = 1.47 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 6.72, 1.84 Hz, 2H), 8.20-8.15(m, 3H), 8.04 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.29-7.11 (m, 1H), 4.14-3.95 (m, 1H), 3.03 (br s, 1H), 1.20 (s, 3H).
합성예 49 : 5-(4-아이오도페닐)-3-(3-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-iodophenyl)-3-(3-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole) [화합물 3ao, 화학식 47]
10 ml 둥근 플라스크에 화합물2d (0.8 mmol, 174.6 mg)를 (DMSO 1.0ml)에 용해시킨 뒤 methyl 4-iodobenzoate (1.2 mmol, 314.5 mg)와 NaOH(1.2 mmol, 48 mg)를 첨가하여 상온 교반한다. 6시간 뒤 차가운 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 혼합물을 물로 여과한 후 건조시킨다. (연노란색 고체, 55 mg, 39 % 수율).
[화학식 47]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (t, J = 1.47 Hz, 1H), 8.17 (td, J = 7.72, 1.84 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 6.64, 1.84 Hz, 2H), 8.04 (td, J = 7.76, 1.24 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 6.72, 1.92 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.80 (br s, 1H), 3.21 (br s, 1H), 1.20 (d, J = 6.18 Hz, 3H).
실험예 1 : 아세틸콜린에스테라제 및 부티릴콜린에스테라제 저해 효능 평가
합성한 화합물의 농도가 0, 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200 μM이 되도록 인산염 완충액으로 희석하여 시료를 준비하고 50 μl를 96-웰 플레이트에 분주하였다. 아세틸콜린에스테라제 또는 부티릴콜린에스테라제를 0.5 U/ml로 제조하고, 50 μl를 96-웰 플레이트에 첨가하여 분주된 화합물과 혼합하고 10분간 방치하였다. 기질 물질인 아세틸티오콜린 또는 부티릴티오콜린을 0.4 mg/ml로 제조한 다음 96-웰 플레이트에 50 μl를 첨가하고 20분간 방치하였다. 디티오니트로벤조산(dithionitrobenzoic acid, DTNB)을 1.2 mg/ml로 제조한 다음 96-웰 플레이트에 50 μl를 첨가하고 10분간 방치하였다. 흡광도 공실험(blank)를 위해 아세틸티오콜린 또는 부티릴티오콜린 대신 인산염 완충액(phosphate buffer)을 첨가하여 화합물에 의한 흡광값을 보정하였다.
실험예 2 : 모노아민옥시다아제(MAO)-B 저해 효능 평가
135 μL 인산염 완충액(0.1 M, pH 7.4, made isotonic with KCl)과 기질물질인 kynuramine 10 μl를 최종농도 5 μM이 되도록 96-well plate에 분주하였다. 합성한 화합물의 농도가 0, 0.02, 005, 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2 μM이 되도록 인산염 완충액으로 희석하여 시료를 준비하고, 5 μl를 혼합용액에 첨가한 다음 15분간 상온에서 방치하였다. 다음 모노아민옥시다아제(monoamine oxidase-B) 용액 50 μl를 최종 농도 10 ㎍/mL 가 되도록 혼합용액에 첨가한 다음 20분간 방치하였다. 이후 효소 반응을 종결시키기 위해 2N NaOH용액 75 μl 를 첨가한 다음 5분간 방치하고 형광강도를 측정하였다. 흡광도 공실험(blank)를 위해 모노아민옥시다아제 대신 인산염 완충액(phosphate buffer)을 첨가하여 화합물에 의한 흡광값을 보정하였다.
상기와 같이 측정한 아세틸콜린에스테라제(AChE), 부티릴콜린에스테라제(BuChE) 및 모노아민옥시다아제-B(MAO-B) 저해 효능을 하기 표 1에 각 화합물의 IC50 값으로 나타내었다.
| 화합물 | IC50 for AChE (μM) |
IC50 for BuChE (μM) |
IC50 for MAO-B (nM) |
| 3a | 3.3 | 23.5 | 70.11 |
| 3b | 3.8 | 1.9 | 74.87 |
| 3c | 7.1 | 107.3 | 237.7 |
| 3d | 6.8 | 40.60 | 23.25 |
| 3e | 4.3 | 11.2 | 160.5 |
| 3f | 4.4 | 12.2 | 19.07 |
| 3g | 4.1 | 14.8 | 17.8 |
| 3h | 14.5 | N.D. | 37.27 |
| 3i | N.D. | N.D. | 53.18 |
| 3j | 5.5 | 14.2 | 6.91 |
| 3k | 9.3 | 28.4 | 182.07 |
| 3l | 4.4 | 9.7 | 47.07 |
| 3m | 2 | 13.2 | 31.32 |
| 3n | 3.8 | 10.1 | 19.22 |
| 3o | 3.7 | 19.1 | 39.13 |
| 3p | 2.2 | 24.7 | 32.44 |
| 3q | 2.9 | 6.8 | 151.9 |
| 3r | 5.3 | 6.3 | 326.7 |
| 3s | 3.8 | 14.5 | 670.05 |
| 3t | 3.4 | 16.1 | 96.9 |
| 3u | 3.1 | 10.9 | 138.52 |
| 3v | 7.2 | 7.1 | 25.6 |
| 3w | 1.9 | 6.9 | 199.6 |
| 3x | 3.6 | 5.7 | 1744.3 |
| 3y | 4.7 | 7.3 | 6.87 |
| 3z | 3.7 | 5.3 | 1423 |
| 3aa | 0.8 | 12.4 | 508.9 |
| 3ab | 3.3 | 16.9 | 682.2 |
| 3ac | 2.3 | 8.6 | 447.3 |
| 3ad | 7.6 | 3.1 | 33.3 |
| 3ae | 14.7 | N.D. | N.D. |
| 3af | 6.3 | 14.6 | 38.8 |
| 3ag | 8.2 | 9.3 | 28.8 |
| 3ah | 6.4 | 9.1 | 107.8 |
| 3ai | 4.7 | 3.8 | 54.4 |
| 3aj | 4.4 | 20.3 | 198.9 |
| 3ak | 6.3 | 18.6 | 57.7 |
| 3al | 7.3 | 25.2 | 18.8 |
| 3am | 6.4 | 3.2 | 112.2 |
| 3an | 4.4 | 20.3 | 113.3 |
| 3ao | 4.1 | 2.6 | 243.3 |
상기 표 1에 기재된 바와 같이, 합성된 옥사디아졸 유도체는 아세틸콜린에스테라제, 부티릴콜린에스테라제 및 모노아민옥시다아제-B 저해 효능을 나타내어 인지기능 개선 물질로 유용하게 사용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 표시되는 옥사디아졸 유도체.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, C1 ~ C6 의 알킬 또는 C1 ~ C6의 할로알킬이고,
R2는 수소, C1 ~ C6 의 알킬, C1 ~ C6의 할로알킬 또는 C6 ~ C20의 아릴이고,
상기 아릴은 적어도 하나의 수소가 할로겐, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 니트로, C1 ~ C6 의 알킬, C1 ~ C6의 할로알킬, C1 ~ C6 의 알콕시, C1 ~ C6 의 알케닐 또는 C1 ~ C6 의 알키닐로 치환되거나 비치환된다.
- 제1항에 있어서,
상기 R1은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고,
상기 R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 치환 또는 비치환된 페닐이며,
상기 치환된 페닐은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 트리플루오로메틸 또는 에티닐로 치환된 것을 특징으로 하는 옥사디아졸 유도체.
- 제1항에 있어서,
하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 옥사디아졸 유도체.
1) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-페닐-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-phenyl-1,2,4-oxadiazole))
2) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(p-tolyl)-1,2,4-oxadiazole)
3) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-에틸-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-ethyl-1,2,4-oxadiazole)
4) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-(트리플로오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazole-2-yl)phenyl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
5) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-플로오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole)
6) 5-(2-클로로페닐)-3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(2-chlorophenyl)-3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
7) 5-(3-클로로페닐)-3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(3-chlorophenyl)-3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
8) 5-(4-클로로페닐)-3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-chlorophenyl)-3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
9) 5-(4-브로모페닐)-3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-bromophenyl)-3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
10) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(2-아이오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(2-iodophenyl)-1,2,4-oxadiazole)
11) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-아이오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-iodophenyl)-1,2,4-oxadiazole)
12) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-에티닐페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-ethynylphenyl)-1,2,4-oxadiazole)
13) 4-(3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴 (4-(3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzonitrile)
14) 4-(3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-메틸아닐린 (4-(3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-methylaniline)
15) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazole)
16) 3-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazole)
17) 3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-phenyl-1,2,4-oxadiazole)
18) 3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(p-tolyl)-1,2,4-oxadiazole)
19) 3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-(트리플로오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
20) 5-(3-플루오로페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(3-fluorophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
21) 5-(4-플루오로페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-fluorophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
22) 5-(2-클로로페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(2-chlorophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
23) 5-(4-클로로페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-chlorophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
24) 5-(4-브로로페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-bromophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
25) 5-(2-아이오도페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(2-iodophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
26) 5-(4-아이오도페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-iodophenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
27) 4-(3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴 (4-(3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzonitrile)
28) 5-(3-메톡시페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(3-methoxyphenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
29) 5-(4-메톡시페닐)-3-(4-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-methoxyphenyl)-3-(4-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
- 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 옥사디아졸 유도체의 제조방법.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 1]
상기 화학식 1, 2에서,
R1은 수소, C1 ~ C6 의 알킬 또는 C1 ~ C6의 할로알킬이고,
상기 화학식 1, 3에서,
R2는 수소, C1 ~ C6 의 알킬, C1 ~ C6의 할로알킬 또는 C6 ~ C20의 아릴이고,
상기 아릴은 적어도 하나의 수소가 할로겐, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 니트로, C1 ~ C6 의 알킬, C1 ~ C6의 할로알킬, C1 ~ C6 의 알콕시, C1 ~ C6 의 알케닐 또는 C1 ~ C6 의 알키닐로 치환되거나 비치환된다.
- 하기 화학식 4로 표시되는 옥사디아졸 유도체.
[화학식 4]
상기 화학식 4에서,
R3은 수소, C1 ~ C6 의 알킬 또는 C1 ~ C6의 할로알킬이고,
R4는 수소, C1 ~ C6 의 알킬, C1 ~ C6의 할로알킬 또는 C6 ~ C20의 아릴이고,
상기 아릴은 적어도 하나의 수소가 할로겐, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 니트로, C1 ~ C6 의 알킬, C1 ~ C6의 할로알킬, C1 ~ C6 의 알콕시, C1 ~ C6 의 알케닐 또는 C1 ~ C6 의 알키닐로 치환되거나 비치환된다.
- 제1항에 있어서,
상기 R3은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고,
상기 R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 치환 또는 비치환된 페닐이며,
상기 치환된 페닐은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 트리플루오로메틸 또는 에티닐로 치환된 것을 특징으로 하는 옥사디아졸 유도체.
- 제5항에 있어서,
하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 옥사디아졸 유도체.
1) 3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(p-tolyl)-1,2,4-oxadiazole)
2) 3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-에틸-1,2,4-옥사디아졸 (3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-ethyl-1,2,4-oxadiazole)
3) 3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole)
4) 5-(2-클로로페닐)-3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(2-chlorophenyl)-3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
5) 5-(4-프로모페닐)-3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-bromophenyl)-3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
6) 3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-아이오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(4-iodophenyl)-1,2,4-oxadiazole)
7) 4-(3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸)벤조니트릴 (4-(3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzonitrile)
8) 3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazole)
9) 3-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (3-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazole)
10) 5-(2-클로로페닐)-3-(3-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(2-chlorophenyl)-3-(3-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
11) 4-(3-(3-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸)벤조니트릴 (4-(3-(3-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzonitrile)
12) 5-(4-아이오도페닐)-3-(3-(5-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (5-(4-iodophenyl)-3-(3-(5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole)
- 하기 화학식 5로 표시되는 화합물과 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 4로 표시되는 옥사디아졸 유도체의 제조방법.
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 4]
상기 화학식 4에서,
R3은 수소, C1 ~ C6 의 알킬 또는 C1 ~ C6의 할로알킬이고,
R4는 수소, C1 ~ C6 의 알킬, C1 ~ C6의 할로알킬 또는 C6 ~ C20의 아릴이고,
상기 아릴은 적어도 하나의 수소가 할로겐, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 니트로, C1 ~ C6 의 알킬, C1 ~ C6의 할로알킬, C1 ~ C6 의 알콕시, C1 ~ C6 의 알케닐 또는 C1 ~ C6 의 알키닐로 치환되거나 비치환된다.
- 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제8항 중에서 선택된 어느 한 항의 옥사디아졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 치매 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제8항 중에서 선택된 어느 한 항의 옥사디아졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 인지 기능 개선용 식품 조성물.
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