JP2023502785A - ヒトグリア細胞をニューロンに変換するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
グリア細胞をニューロンにリプログラミングするための組成物および方法が提供される。本方法は、インスリンおよびフォルスコリンの組み合わせを使用してニューロンを生成することを伴う。ニューロンは、グリア細胞をニューロンに変換することによって生成され得る。組成物および方法は、ビタミンＣ（ＶＣ）およびクリゾチヌブ（Ｃｒｉ）のうちの１つまたは両方も含み得る。少なくとも１つの医薬製剤、パッケージ、ならびに記載の化合物を使用するための指示および／または説明書を提供する印刷物を含む製品が提供される。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／９３９，９６４号の優先権を主張し、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年１１月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／９３９，９６４号の優先権を主張し、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、概して、神経学的状態を治療し、グリア細胞をニューロンに変換するための組成物および方法に関する。
機能的ニューロンの生成が望ましい様々な障害および状態の予防および／または療法に使用することができる代替組成物および方法に対する継続的な必要性が存在する。本開示は、この必要性に適用可能である。
一実施形態では、本開示は、ニューロンを生成するための方法であって、グリア細胞を、フォルスコリンおよびインスリンを含む化合物の組み合わせと接触させることを含み、フォルスコリンおよびインスリンの組み合わせは、グリア細胞からニューロンを生成するのに十分である、方法を含む。一実施形態では、本開示は、フォルスコリンおよびインスリンの組み合わせを含む医薬組成物、ならびに任意選択で、ビタミンＣ（ＶＣ）およびクリゾチヌブ（Ｃｒｉ）のうちの１つまたは両方をさらに含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本開示は、フォルスコリンおよびインスリンの組み合わせを含む医薬組成物を含む製品を提供し、製品は、組み合わせが機能的ニューロンの必要性に関連する状態の治療において使用するためであることの指示を提供する印刷物をさらに含む。したがって、グリア細胞をニューロンにリプログラミングするための組成物および方法が提供される。本開示は、インスリンおよびフォルスコリンの組み合わせが、ニューロンを生成するのに十分であることを実証する。インスリンおよびフォルスコリンの組み合わせは、本明細書では「ＩＦｓｋ」とも称される。したがって、実施形態では、本開示は、ニューロンの生成に対する細胞非含有、ウイルス非含有、および発現ベクター非含有アプローチを提供する。実施形態では、ニューロンの生成は、グリア細胞をニューロンに変換することを含む。
実施形態では、組成物は、ビタミンＣ（ＶＣ）およびクリゾチヌブ（Ｃｒｉ）など、記載のニューロン生成を増強するための追加の薬剤を含み得る。本開示において提示されるデータは、ニューロンを生成するための記載の化合物の組み合わせのインビボでの使用を必要とする対象において、ニューロンを生成するための記載の化合物の組み合わせのインビボでの使用を支持し、該必要性は、詳細な説明にさらに記載されるように、ニューロンの生成の必要性を作り出す広範囲の障害、状態、および損傷のうちのいずれかから生じる。
本明細書で別途定義されない限り、本開示で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が関連する技術分野の当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。
選択肢の群化が提示される場合、その選択肢の群化を構成するメンバーの任意の組み合わせおよびすべての組み合わせが具体的に想定される。例えば、ある項目が、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤからなる群から選択される場合、本発明者らは、それぞれの選択肢を主観的に（例えば、Ａ単独、Ｂ単独など）、ならびにＡ、Ｂ、およびＤ；ＡおよびＣ；ＢおよびＣなどの組み合わせを具体的に想定する。「および／または」という用語は、２つ以上の項目のリストで使用される場合、それ自体、または他の列挙された項目のうちのいずれか１つ以上と組み合わせた、列挙された項目のうちのいずれか１つを意味する。例えば、「Ａおよび／またはＢ」という表現は、ＡおよびＢのいずれかまたは両方、すなわち、Ａ単独、Ｂ単独、またはＡおよびＢの組み合わせを意味するように意図される。「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」という表現は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡおよびＢの組み合わせ、ＡおよびＣの組み合わせ、ＢおよびＣの組み合わせ、またはＡ、Ｂ、およびＣの組み合わせを意味することを意図している。
本明細書全体を通して与えられるすべての数値範囲は、その上限値および下限値、ならびにその範囲内にあるすべての狭い数値範囲がすべて本明細書に明示的に記載されているかのようにかかる狭い数値範囲を含む。数値の範囲が本明細書で提供される場合、範囲は、範囲の縁および定義された範囲の縁の間の任意の数字を含むと理解される。例えば、「１～１０」は、１～１０の任意の数字、ならびに数字１および数字１０を含む。
「約」という用語が数字に関連して使用される場合、それは、プラスまたはマイナス１０％を意味すると理解される。例えば、「約１００」には、９０～１１０が含まれる。
「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」という単数形の用語は、明確に別途示されない限り、または文脈が明確に別途示さない限り、限定することを意図せず、複数の指示対象を含む。
本明細書に記載の方法または組成物を使用して得られた任意の結果は、既知の値、または対照の試料もしくは対照の値などの任意の好適な参照と比較することができ、その好適な例は、本開示の利益を考慮すれば、当業者には明らかであろう。
本開示は、ヒトグリア細胞を機能的ニューロンに変換するように設計された組成物および方法を含む。実施形態では、本方法は、グリア細胞を、有効量のインスリンおよびフォルスコリンの組み合わせと接触させることを含む。実施形態では、グリア細胞を記載の組み合わせと接触させることは、有効量のインスリンおよびフォルスコリンの組み合わせを必要とする対象に、有効量のインスリンおよびフォルスコリンの組み合わせを投与することを含む。
フォルスコリンは、市販されており、その構造は、当技術分野で既知である。フォルスコリンの構造およびその分子式は、ＰｕｂＣｈｅｍＩＤ４７９３６として入手可能である。Ｃｒｉは、市販されており、その構造は、当技術分野で既知である。Ｃｒｉの構造およびその分子式は、ＰｕｂＣｈｅｍＩＤ１１６２６５６０として入手可能である。本開示は、記載の化合物の各々の薬学的に許容可能な塩を含む。
インスリンも、市販されており、その構造およびアミノ酸配列は、当技術分野で既知である。実施形態では、インスリンは、動物由来または合成形態のインスリンを含む。実施形態では、インスリンは、様々な供給源から市販されている組換えヒトインスリンを含む。実施形態では、インスリンは、２つのジスルフィド結合によって一緒に連結されたＡ鎖およびＢ鎖を含む二量体を含む。Ａ鎖は２１個のアミノ酸を含み、Ｂ鎖は３０個の残基を含む。Ｃｒｉは、市販されており、その構造は既知である。実施形態では、インスリンおよびフォルスコリンは、グリア細胞をニューロンに変換するために対象に投与される唯一の２つの化合物であり得る。したがって、本開示は、非限定的な実施形態において、投与を必要とする対象に、インスリンおよびフォルスコリンからなる化合物の組み合わせを投与して、記載のニューロン生成を産生することを含む。しかしながら、本開示は、他の化合物を投与することを含む。例えば、インスリンおよびフォルスコリン投与へのＶＣおよびＣｒｉの追加は、インスリンおよびフォルスコリンの組み合わせのニューロン生成特性を増強することが本明細書で実証される。したがって、実施形態では、本開示は、投与を必要とする対象に、インスリン、フォルスコリン、ならびにＶＣおよびＣｒｉのうちの１つまたは両方を含むか、またはそれらからなる組み合わせを投与して、記載されているニューロン生成を産生することを含む。実施形態では、記載の化合物の組み合わせの投与を必要とする対象に記載の化合物の組み合わせを投与は、対象における少なくともいくつかのグリア細胞のニューロンへの変換がもたらされることが予想される。実施形態では、記載の化合物の組み合わせの投与を必要とする対象に記載の化合物の組み合わせを投与は、対象における少なくとも１つのグリア細胞のニューロンへの変換がもたらされることが予想される。実施形態では、ニューロンへの変換は、およそ７～１４日間の期間にわたって行われる。実施形態では、ニューロンへの変換は、７日間～８日間、７日間～９日間、７日間～１０日間、８日間～９日間、８日間～１０日、８日間～１１日間、９日間～１０日間、９日間～１１日間、９日間～１２日間、１０日間～１１日間、１０日間～１２日間、１０日間～１３日間、１１日間～１２日間、１１日間～１３日間、１１日間～１４日間、１２日間～１３日間、１２日間～１４日間、または１３日間～１４日間で行われる。実施形態では、ニューロンへの変換は、７日間超、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、または２１日間行わない。
実施形態では、本開示は、内因性グリア細胞からの新たなニューロンの生成を含むが、必ずしもこれに限定されず、示された化合物を使用して中枢神経系または末梢神経系における損傷または疾患状態に起因して作成されたグリア様細胞からの新たなニューロンの生成を含み得、様々な療法、脳および脊髄の修復を含む非限定的な実施形態に有用であると期待される。
記載の組成物および方法を使用して生成されるニューロンは、概して機能的ニューロンであり、したがって、シナプス形成、軸索形成、樹状突起形成、または神経伝達物質放出のうちの少なくとも１つの非限定的な例を可能にする。記載の方法および組成物によって産生される生成されたニューロンの非限定的な例は、単極性、双極性、または多極性ニューロンである。ニューロンの非限定的な例は、バスケット細胞、ルガロ細胞、中型有棘ニューロン、プルキンエ細胞、または紡錘細胞などの任意の種類のニューロンを含む。実施形態では、ニューロンは、コリン作動性ニューロン、ＧＡＢＡ作動性ニューロン、グルタミン酸作動性ニューロン、ドーパミン作動性ニューロン、エピネフリン作動性ニューロン、運動ニューロン、ペプチド作動性ニューロン、およびセロトニン作動性ニューロンからなる群から選択される。したがって、実施形態では、星状細胞などのグリア細胞は、機能的ニューロンに変換されるようにリプログラミングされる。機能的ニューロンは、反復活動電位の発火、複数の樹状枝の発達、ならびにグルタミネート（グルタミン酸）、ドーパミン、アセチルコリン、セロトニン、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、およびγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含むが必ずしもこれらに限定されない神経伝達物質の放出を含み得るが、これらに限定されない特性を示し得る。したがって、本開示は、本開示の利益を考慮すると明らかになるであろう手法における当業者によって必要に応じて適合される本明細書に記載の方法および組成物を使用することによって、新たな皮質前脳ニューロン、または中脳ニューロン、もしくは後脳ニューロン、もしくは脊髄ニューロン、もしくは末梢ニューロン、またはそれらの組み合わせの開発を促進することが期待される。実施形態では、グリア細胞は、ニューロンマーカーのＮｅｕＮ（ＮＥＵＮとも称される）または微小管関連タンパク質２（ＭＡＰ－２）のうちの１つまたは両方を発現するニューロンに変換される。実施形態では、生成されたニューロンは、Ｄｃｘを発現する。実施形態では、生成されたニューロンは、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）を発現しない。
実施形態では、グリア細胞は、ニューロンを形成するようにリプログラミングされる。ニューロンに変換されたグリア細胞は、任意の種類のグリア細胞であり得る。実施形態では、グリア細胞は、脳を含むが必ずしもそれに限定されない中枢神経系中に存在する非ニューロン細胞であり、したがって、記載の化合物の組み合わせと接触させる前に、電気的インパルスを生成しない。実施形態では、グリア細胞は、星状細胞を含む。実施形態では、星状細胞は、原形質性または線維性星状細胞である。実施形態では、グリア細胞は、グリア瘢痕の主要な細胞構成要素である反応性星状細胞を含む。実施形態では、グリア細胞は、ＮＧ２グリアである。実施形態では、グリア細胞は、ミクログリアである。実施形態では、グリア細胞は、放射状グリアである。実施形態では、グリア細胞は、ＧＦＡＰ、アクアポリン－４（ＡＱＰ４）、グルタミン合成酵素、１０－ホルミルテトラヒドロ葉酸脱水素酵素（ＡＬＤＨ１Ｌ１）、およびそれらの組み合わせから選択される１つ以上のマーカーを発現する。実施形態では、グリア細胞は、ＧＦＡＰを発現する。実施形態では、グリア細胞は、ＡＱＰ４を発現する。実施形態では、グリア細胞は、グルタミン合成酵素を発現する。実施形態では、グリア細胞は、ＡＬＤＨ１Ｌ１を発現する。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、任意の動物対象を指す。動物対象の非限定的な例としては、ヒト、実験動物（例えば、非ヒト霊長類、ラット、マウス）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シチメンチョウ、ニワトリ）、および家庭用ペット（例えば、イヌ、ネコ、げっ歯類など）が挙げられる。
実施形態では、本開示は、ニューロン生成を必要とする任意のヒト対象の療法に広く適用可能であると期待される。実施形態では、ニューロン生成を必要とする対象は、神経学的状態を有する。ニューロン生成の必要性は、対象におけるニューロンの機能に影響を及ぼす、および／または機能的ニューロンの数を低減させる、様々な状態、障害または損傷のうちのいずれかの結果として生じる。したがって、本開示は、脳卒中、低酸素症もしくは他の脳外傷よって引き起こされるものなどの虚血性脳損傷、またはグリア瘢痕、または神経変性、または加齢、または小頭症、またはニューロン喪失を引き起こす重度の発作を含むが必ずしも限定されない状態の予防および／または療法に適用可能である。実施形態では、神経学的状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、てんかん、物理的損傷、脳卒中、脳動脈瘤、外傷性脳損傷、震盪、腫瘍、炎症、感染症、運動失調、脳萎縮、脊髄萎縮、多発性硬化症、外傷性脊髄損傷、虚血性または出血性脊髄症（脊髄症）、全身性虚血、低酸素性虚血性脳症、塞栓症、線維軟骨塞栓症脊髄症、血栓症、腎症、慢性炎症性疾患、髄膜炎、および脳静脈洞血栓症からなる群から選択される。
実施形態では、本開示は、神経変性障害の治療を必要とする対象における神経変性障害の治療に適用可能である。実施形態では、本開示は、神経学的状態の治療を必要とする対象における神経学的状態の治療に適用可能である。実施形態では、対象は、アルツハイマー病、認知症を呈する別の状態、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および脳卒中からなる群から選択される状態の治療を必要とする。実施形態では、対象は、アルツハイマー病を有する。実施形態では、対象は、認知症を呈する第２の状態を有する。実施形態では、対象は、ＣＴＥを有する。実施形態では、対象は、パーキンソン病を有する。実施形態では、対象は、ハンチントン病を有する。実施形態では、対象は、多発性硬化症を有する。実施形態では、対象は、脊髄損傷を有する。実施形態では、対象は、筋萎縮を有している。実施形態では、対象は、ＡＬＳを有する。実施形態では、対象は、脳卒中を有する。
実施形態では、それを必要とする対象は、雄である。実施形態では、それを必要とする対象は、雌である。実施形態では、それを必要とする対象は、性別が中性である。実施形態では、それを必要とする対象は、未熟な新産児（ｎｅｗｂｏｒｎ）である。実施形態では、未熟な新産児（ｎｅｗｂｏｒｎ）は、妊娠３６週より前に生まれる。実施形態では、それを必要とする対象は、正期産新産児（ｎｅｗｂｏｒｎ）である。実施形態では、正期産新産児（ｎｅｗｂｏｒｎ）は、約２ヶ月齢未満である。実施形態では、それを必要とする対象は、新生児（ｎｅｏｎａｔｅ）である。実施形態では、新生児（ｎｅｏｎａｔｅ）は、約１ヶ月齢未満である。実施形態では、それを必要とする対象は、乳児である。実施形態では、乳児は、２ヶ月～２４ヶ月齢である。実施形態では、乳児は、２ヶ月～３ヶ月齢、２ヶ月～４ヶ月齢、２ヶ月～５ヶ月齢、３ヶ月～４ヶ月齢、３ヶ月～５ヶ月齢、３ヶ月～６ヶ月齢、４ヶ月～５ヶ月齢、４ヶ月～６ヶ月齢、４ヶ月～７ヶ月齢、５ヶ月～６ヶ月齢、５ヶ月～７ヶ月齢、５ヶ月～８ヶ月齢、６ヶ月～７ヶ月齢、６ヶ月～８ヶ月齢、６ヶ月～９ヶ月齢、７ヶ月～８ヶ月齢、７ヶ月～９ヶ月齢、７ヶ月～１０ヶ月齢、８ヶ月～９ヶ月齢、８ヶ月～１０ヶ月齢、８ヶ月～１１ヶ月齢、９ヶ月～１０ヶ月齢、９ヶ月～１１ヶ月齢、９ヶ月～１２ヶ月齢、１０ヶ月～１１ヶ月齢、１０ヶ月～１２ヶ月齢、１０ヶ月～１３ヶ月齢、１１ヶ月～１２ヶ月齢、１１ヶ月～１３ヶ月齢、１１ヶ月～１４ヶ月齢、１２ヶ月～１３ヶ月齢、１２ヶ月～１４ヶ月齢、１２ヶ月～１５ヶ月齢、１３ヶ月～１４ヶ月齢、１３ヶ月～１５ヶ月齢、１３ヶ月～１６ヶ月齢、１４ヶ月～１５ヶ月齢、１４ヶ月～１６ヶ月齢、１４ヶ月～１７ヶ月齢、１５ヶ月～１６ヶ月齢、１５ヶ月～１７ヶ月齢、１５ヶ月～１８ヶ月齢、１６ヶ月～１７ヶ月齢、１６ヶ月～１８ヶ月齢、１６ヶ月～１９ヶ月齢、１７ヶ月～１８ヶ月齢、１７ヶ月～１９ヶ月齢、１７ヶ月～２０ヶ月齢、１８ヶ月～１９ヶ月齢、１８ヶ月～２０ヶ月齢、１８ヶ月～２１ヶ月齢、１９ヶ月～２０ヶ月齢、１９ヶ月～２１ヶ月齢、１９ヶ月～２２ヶ月齢、２０ヶ月～２１ヶ月齢、２０ヶ月～２２ヶ月齢、２０ヶ月～２３ヶ月齢、２１ヶ月～２２ヶ月齢、２１ヶ月～２３ヶ月齢、２１ヶ月～２４ヶ月齢、２２ヶ月～２３ヶ月齢、２２ヶ月～２４ヶ月齢、および２３ヶ月～２４ヶ月齢である。実施形態では、それを必要とする対象は、幼児である。実施形態では、幼児は、１歳～４歳である。実施形態では、幼児は、１歳～２歳、１歳～３歳、１歳～４歳、２歳～３歳、２歳～４歳、および３歳～４歳である。実施形態では、それを必要とする対象は、小児である。実施形態では、小児は、２歳～５歳である。実施形態では、小児は、２歳～３歳、２歳～４歳、２歳～５歳、３歳～４歳、３歳～５歳、および４歳～５歳である。実施形態では、それを必要とする対象は、子供である。実施形態では、子供は、６歳～１２歳である。実施形態では、子供は、６歳～７歳、６歳～８歳、６歳～９歳、７歳～８歳、７歳～９歳、７歳～１０歳、８歳～９歳、８歳～１０歳、８歳～１１歳、９歳～１０歳、９歳～１１歳、９歳～１２歳、１０歳～１１歳、１０歳～１２歳、および１１歳～１２歳である。実施形態では、それを必要とする対象は、青年である。実施形態では、青年は、１３歳～１９歳である。実施形態では、青年は、１３歳～１４歳、１３歳～１５歳、１３歳～１６歳、１４歳～１５歳、１４歳～１６歳、１４歳～１７歳、１５歳～１６歳、１５歳～１７歳、１５歳～１８歳、１６歳～１７歳、１６歳～１８歳、１６歳～１９歳、１７歳～１８歳、１７歳～１９歳、および１８歳～１９歳である。実施形態では、それを必要とする対象は、小児科の対象である。実施形態では、小児科の対象は、１日齢～１８歳である。実施形態では、小児科の対象は、１日齢～１歳、１日齢～２歳、１日齢～３歳、１歳～２歳、１歳～３歳、１歳～４歳、２歳～３歳、２歳～４歳、２歳～５歳、３歳～４歳、３歳～５歳、３歳～６歳、４歳～５歳、４歳～６歳、４歳～７歳、５歳～６歳、５歳～７歳、５歳～８歳、６歳～７歳、６歳～８歳、６歳～９歳、７歳～８歳、７歳～９歳、７歳～１０歳、８歳～９歳、８歳～１０歳、８歳～１１歳、９歳～１０歳、９歳～１１歳、９歳～１２歳、１０歳～１１歳、１０歳～１２歳、１０歳～１３歳、１１歳～１２歳、１１歳～１３歳、１１歳～１４歳、１２歳～１３歳、１２歳～１４歳、１２歳～１５歳、１３歳～１４歳、１３歳～１５歳、１３歳～１６歳、１４歳～１５歳、１４歳～１６歳、１４歳～１７歳、１５歳～１６歳、１５歳～１７歳、１５歳～１８歳、１６歳～１７歳、１６歳～１８歳、および１７歳～１８歳である。実施形態では、それを必要とする対象は、高齢者の対象である。実施形態では、高齢者の対象は、６５歳～９５歳、またはそれ以上の年齢である。実施形態では、高齢者の対象は、６５歳～７０歳、６５歳～７５歳、６５歳～８０歳、７０歳～７５歳、７０歳～８０歳、７０歳～８５歳、７５歳～８０歳、７５歳～８５歳、７５歳～９０歳、８０歳～８５歳、８０歳～９０歳、８０歳～９５歳、８５歳～９０歳、および８５歳～９５歳である。実施形態では、それを必要とする対象は、成人である。実施形態では、成人の対象は、２０歳～９５歳、またはそれ以上の年齢である。実施形態では、成人の対象は、２０歳～２５歳、２０歳～３０歳、２０歳～３５歳、２５歳～３０歳、２５歳～３５歳、２５歳～４０歳、３０歳～３５歳、３０歳～４０歳、３０歳～４５歳、３５歳～４０歳、３５歳～４５歳、３５歳～５０歳、４０歳～４５歳、４０歳～５０歳、４０歳～５５歳、４５歳～５０歳、４５歳～５５歳、４５歳～６０歳、５０歳～５５歳、５０歳～６０歳、５０歳～６５歳、５５歳～６０歳、５５歳～６５歳、５５歳～７０歳、６０歳～６５歳、６０歳～７０歳、６０歳～７５歳、６５歳～７０歳、６５歳～７５歳、６５歳～８０歳、７０歳～７５歳、７０歳～８０歳、７０歳～８５歳、７５歳～８０歳、７５歳～８５歳、７５歳～９０歳、８０歳～８５歳、８０歳～９０歳、８０歳～９５歳、８５歳～９０歳、および８５歳～９５歳である。実施形態では、それを必要とする対象は、１歳～５歳、２歳～１０歳、３歳～１８歳、２１歳～５０歳、２１歳～４０歳、２１歳～３０歳、５０歳～９０歳、６０歳～９０歳、７０歳～９０歳、６０歳～８０歳、または６５歳～７５歳である。実施形態では、それを必要とする対象は、前期高齢者の対象（６５～７４歳）である。実施形態では、それを必要とする対象は、中期高齢者の対象（７５～８４歳）である。実施形態では、それを必要とする対象は、後期高齢者の対象（８５歳を超える）である。
実施形態では、本開示の方法に従って治療される対象は、ニューロン生成の必要性以外の状態のためにインスリンで治療されていない。実施形態では、対象は、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病を有しない。実施形態では、本開示の方法に従って治療される対象は、ニューロン生成の必要性以外の状態のためにインスリンで治療されている。実施形態では、対象は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病を有する。
実施形態では、対象は、当技術分野で既知のいくつかの原因に起因し得、典型的には、脳および脊髄を含む中枢神経系、ならびに末梢神経系における損傷または疾患プロセス後のアストログリオーシスを伴う損傷の結果として記載の療法を必要とする。
概して、本開示の方法は、対象におけるニューロンの数が増加するように、有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与することを含む。化合物は、ＦＤＡの承認がすでに得られているものと同一または類似の量で投与され得る。ＦＤＡが承認した薬剤の各々の投薬量は、例えば、ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ／に見出すことができ、記載の化合物に関する開示は、参照により本明細書に組み込まれ、本出願または特許の有効な出願日に存在する。したがって、化合物の適切な投薬は、本開示の利益を考慮して、当業者の知識と併せて決定され得る。実施形態では、対象の体重および年齢、ニューロン損傷もしくは疾患の個人的な病歴、および同じニューロン損傷を経験するリスク、またはグリア瘢痕もしくは反応性グリア症の存在は、活性成分の有効量および投薬レジメンを決定する場合に考慮され得る。実施形態では、化合物は、使用される送達方法に応じて、１日当たり約０．０１ｎｍｏｌ～約５００ｎｍｏｌの間のすべての整数および範囲を含む量で投与される。実施形態では、化合物は、約０．０１ｎｍｏｌ～約２５ｎｍｏｌ、約０．０１ｎｍｏｌ～約５０ｎｍｏｌ、約０．０１ｎｍｏｌ～約７５ｎｍｏｌ、約２５ｎｍｏｌ～約５０ｎｍｏｌ、約２５ｎｍｏｌ～約７５ｎｍｏｌ、約２５ｎｍｏｌ～約１００ｎｍｏｌ、約、約５０ｎｍｏｌ～約７５ｎｍｏｌ、約５０ｎｍｏｌ～約１００ｎｍｏｌ、約５０ｎｍｏｌ～約１２５ｎｍｏｌ、約７５ｎｍｏｌ～約１００ｎｍｏｌ、～約７５ｎｍｏｌ～約１２５ｎｍｏｌ、～約７５ｎｍｏｌ～約１５０ｎｍｏｌ、～約１００ｎｍｏｌ～約１２５ｎｍｏｌ～約１００ｎｍｏｌ～約１５０ｎｍｏｌ、～約１００ｎｍｏｌ～約１７５ｎｍｏｌ、１２５ｎｍｏｌ～約１５０ｎｍｏｌ、約１２５ｎｍｏｌ～約１７５ｎｍｏｌ、約１２５ｎｍｏｌ～約２００ｎｍｏｌ、約１５０ｎｍｏｌ～約１７５ｎｍｏｌ、約１５０ｎｍｏｌ～約２００ｎｍｏｌ、約１５０ｎｍｏｌ～約２２５ｎｍｏｌ、約１７５ｎｍｏｌ～約２００ｎｍｏｌ、～約１７５ｎｍｏｌ～約２２５ｎｍｏｌ、～約１７５ｎｍｏｌ～約２５０ｎｍｏｌ、～約２００ｎｍｏｌ～約２２５ｎｍｏｌ～約２００ｎｍｏｌ～約２５０ｎｍｏｌ、～約２００ｎｍｏｌ～約２７５ｎｍｏｌ、２２５ｎｍｏｌ～約２５０ｎｍｏｌ、約２２５ｎｍｏｌ～約２７５ｎｍｏｌ、約２２５ｎｍｏｌ～約３００ｎｍｏｌ、約２５０ｎｍｏｌ～約２７５ｎｍｏｌ、約２５０ｎｍｏｌ～約３００ｎｍｏｌ、約２５０ｎｍｏｌ～約３２５ｎｍｏｌ、約２７５ｎｍｏｌ～約３００ｎｍｏｌ、～約２７５ｎｍｏｌ～約３２５ｎｍｏｌ、～約２７５ｎｍｏｌ～約３５０ｎｍｏｌ、～約３００ｎｍｏｌ～約３２５ｎｍｏｌ～約３００ｎｍｏｌ～約３５０ｎｍｏｌ、～約３００ｎｍｏｌ～約３７５ｎｍｏｌ、３２５ｎｍｏｌ～約３５０ｎｍｏｌ、約３２５ｎｍｏｌ～約３７５ｎｍｏｌ、約３２５ｎｍｏｌ～約４００ｎｍｏｌ、約３５０ｎｍｏｌ～約３７５ｎｍｏｌ、約３５０ｎｍｏｌ～約４００ｎｍｏｌ、約３５０ｎｍｏｌ～約４２５ｎｍｏｌ、約３７５ｎｍｏｌ～約４００ｎｍｏｌ、～約３７５ｎｍｏｌ～約４２５ｎｍｏｌ、～約３７５ｎｍｏｌ～約４５０ｎｍｏｌ、～約４００ｎｍｏｌ～約３２５ｎｍｏｌ～約４００ｎｍｏｌ～約４５０ｎｍｏｌ、～約４００ｎｍｏｌ～約４７５ｎｍｏｌ、～約４２５ｎｍｏｌ～約４５０ｎｍｏｌ、～約４２５ｎｍｏｌ～約４７５ｎｍｏｌ、～約４２５ｎｍｏｌ～約５００ｎｍｏｌ、～約４５０ｎｍｏｌ～約４７５ｎｍｏｌ、または約４５０ｎｍｏｌ～約５００ｎｍｏｌ日の量で投与される。実施形態では、化合物は、単回、複数回、または制御放出の用量レジメンで提供される。実施形態では、化合物は、同時に投与される。実施形態では、化合物は、連続して投与される。実施形態では、少なくとも２つの化合物のすべては、同じ医薬製剤の構成要素として投与される。実施形態では、組み合わせにおける唯一の活性成分は、フォルスコリンおよびインスリンである。実施形態では、組み合わせにおける唯一の活性成分は、フォルスコリンおよびインスリン、ならびにＶＣまたはＣｒｉのうちの少なくとも１つである。実施形態では、組み合わせにおける唯一の活性成分は、フォルスコリン、インスリン、ＶＣおよびＣｒｉである。
「活性成分」とは、グリア細胞をニューロンになるように変換するためにグリア細胞に対して作用する化合物を意味する。したがって、「活性成分」は、例えば、緩衝剤、塩、薬学的に好適な賦形剤、担体などを含むが、必ずしもこれらに限定されない薬剤など、活性成分のグリア細胞への送達を含むために、またはそうでなければ促進するために、医薬製剤に追加される薬剤を含まない。したがって、実施形態では、本開示は、医薬製剤および該製剤を使用する方法を含み、医薬製剤における唯一の活性成分は、インスリンおよびフォルスコリン、インスリン、フォルスコリンおよびＶＣ、またはインスリン、フォルスコリン、ＶＣおよびＣｒｉからなる。それにもかかわらず、実施形態では、記載の方法は、細胞および組換えポリヌクレオチド組成物を含有しないという条件で、他の好適なニューロン生成組成物および方法と組み合わせることができる。
実施形態では、「治療有効用量」または「薬学的に活性な用量」という用語は、単独で、またはグリア細胞をニューロンに変換する組み合わせのいずれかでのインスリン、フォルスコリン、ＶＣ、およびＣｒｉの量を指す。実施形態では、治療有効用量は、神経学的状態を治療する。
実施形態では、インスリンの治療有効用量は、５ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである。実施形態では、インスリンの治療有効用量は、５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～９５ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ～９５ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～９５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、または９５ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである。
実施形態では、フォルスコリンの治療有効用量は、０．１μＭ～２０μＭである。実施形態では、フォルスコリンの治療有効用量は、０．１μＭ～１μＭ、０．１μＭ～５μＭ、０．１μＭ～１０μＭ、１μＭ～５μＭ、１μＭ～１０μＭ、１μＭ～１５μＭ、５μＭ～１０μＭ、５μＭ～１５μＭ、５μＭ～２０μＭ、１０μＭ～１５μＭ、１０μＭ～２０μＭ、または１５μＭ～２０μＭである。
実施形態では、Ｃｒｉの治療有効用量は、０．１μＭ～１μＭである。実施形態では、Ｃｒｉの治療有効用量は、０．１μＭ～０．２μＭ、０．１μＭ～０．３μＭ、０．１μＭ～０．４μＭ、０．２μＭ～０．３μＭ、０．２μＭ～０．４μＭ、０．２μＭ～０．５μＭ、０．３μＭ～０．４μＭ、０．３μＭ～０．５μＭ、０．３μＭ～０．６μＭ、０．４μＭ～０．５μＭ、０．４μＭ～０．６μＭ、０．４μＭ～０．７μＭ、０．５μＭ～０．６μＭ、０．５μＭ～０．７μＭ、０．５μＭ～０．８μＭ、０．６μＭ～０．７μＭ、０．６μＭ～０．８μＭ、０．６μＭ～０．９μＭ、０．７μＭ～０．８μＭ、０．７μＭ～０．９μＭ、０．７μＭ～１．０μＭ、０．８μＭ～０．９μＭ、０．８～１．０μＭ、または０．９μＭ～１μＭである。
実施形態では、ＶＣの治療有効用量は、１μｇ／ｍＬ～１０μｇ／ｍＬである。実施形態では、ＶＣの治療有効用量は、１μｇ／ｍＬ～２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ～３μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ～４μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ～３μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ～４μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ～５μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ～４μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ～５μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ～６μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ～５μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ～６μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ～７μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ～６μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ～７μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ～８μｇ／ｍＬ、６μｇ／ｍＬ～７μｇ／ｍＬ、６μｇ／ｍＬ～８μｇ／ｍＬ、６μｇ／ｍＬ～９μｇ／ｍＬ、７μｇ／ｍＬ～８μｇ／ｍＬ、７μｇ／ｍＬ～９μｇ／ｍＬ、７μｇ／ｍＬ～１０μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬ～９μｇ／ｍＬ、８～１．０μｇ／ｍＬ、または９μｇ／ｍＬ～１．０μｇ／ｍＬである。
実施形態では、治療有効用量は、少なくとも連続した２日間または２週間、少なくとも１日に１回、または少なくとも１週間に１回、必要な対象に送達される。実施形態では、治療有効用量は、治療有効用量を必要とする対象に、少なくとも連続した３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日間または週間、少なくとも１日に１回、または少なくとも１週間に１回、送達される。実施形態では、治療有効用量は、治療有効用量を必要とする対象に、少なくとも連続した１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間、少なくとも１日に１回、または少なくとも１週間に１回、送達される。実施形態では、治療有効用量は、治療有効用量を必要とする対象に、最大で連続した４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０日間または週間、少なくとも１日に１回、または少なくとも１週間に１回、送達される。実施形態では、治療有効用量は、治療有効用量を必要とする対象に、最大で連続した１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間またはヶ月間、少なくとも１日に１回、または少なくとも１週間に１回、送達される。実施形態では、治療有効用量は、治療有効用量を必要とする対象に、少なくとも連続した１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヶ月間もしくは年間、対象の全寿命において慢性的に、または無期限の期間、少なくとも１回投与される。実施形態では、治療有効用量は、治療有効用量を必要とする対象に、連続した２年間、連続した３年間、または連続した５年間、年に１回送達される。実施形態では、治療有効用量は、治療有効用量を必要とする対象に、連続した２年間、年に１回送達される。実施形態では、治療有効用量は、治療有効用量を必要とする対象に、連続した３年間、年に１回送達される。実施形態では、治療有効用量は、治療有効用量を必要とする対象に、連続した５年間、年に１回送達される。
実施形態では、本明細書で提供される組成物は、本質的に、フォルスコリンおよびインスリンからなる。実施形態では、本明細書で提供される組成物は、本質的に、フォルスコリン、インスリン、およびＶＣからなる。実施形態では、本明細書で提供される組成物は、本質的に、フォルスコリン、インスリン、ＶＣ、およびＣｒｉからなる。
本開示の化合物を含む組成物は、医薬製剤で提供され得る。医薬調製物の形態は、特に限定されないが、概して、これらの活性成分および少なくとも１つの不活性成分を含む。実施形態では、好適な医薬組成物は、化合物のうちの任意の１つまたは組み合わせを薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することによって調製され得、好適なかかる構成要素は、当技術分野で周知である。かかる担体、希釈剤、および賦形剤のいくつかの例は、以下に見出され得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ。実施形態では、医薬製剤は、血液脳関門を横断して、および／または脊髄もしくは中枢神経系の他の構成要素に活性成分を送達するのに好適である。かかる組成物は、例えば、脂質製剤または他のナノ粒子ベースの送達系を含み得る。
実施形態では、医薬製剤は、経口投与に好適であり、したがって、エアロゾル化剤形、液体剤形、または固体剤形で提供され得る。固体剤形には、嚥下または経口溶解のための錠剤、カプセル剤、カプレット剤、およびストリップ剤が含まれるが、必ずしもこれらに限定されず、急速もしくは持続的な放出のため、または一定期間にわたって望ましい系列の異なる化合物を放出するために提供され得る。化合物のうちの１つまたは任意の組み合わせを含む別個の医薬組成物も使用され得る。
医薬製剤の投与に関して、投与経路は、任意の好適な経路であり得る。実施形態では、化合物を含む組成物は、経口的に送達される。他の非限定的な実施形態では、組成物は、静脈内、非経口、皮下、腹腔内、経皮、鼻腔内滴下によって、移植によって、動脈内、または髄腔内投与によって投与される。実施形態では、浸透圧ポンプを含むが、これらに限定されないポンプなどの移植可能な医療デバイスが使用され得る。実施形態では、化合物を含む組成物は、頭蓋内経路を介して送達される。
実施形態では、本開示は、ニューロンの健康および／または機能の改善に関連する有益な効果を対象に与えるように設計された栄養補助食品組成物を含む。特定の実施形態では、記載の組成物を使用して、記憶の改善または記憶の維持などのために、対象の一般的な健康な状態、または対象の認知能力を改善し得る。実施形態では、組成物は、短期記憶、長期記憶、または全体的および微細な運動技能を含むが必ずしもこれらに限定されない運動技能のうちのいずれかまたはすべてを改善するのに有用である。したがって、本明細書に記載の小分子を含む栄養補助剤の使用は、本開示によって包含される。
実施形態では、本開示の治療有効用量は、少なくとも約５０％の神経学的状態の寛解、治癒、応答率、または解決率を達成する。実施形態では、治療有効用量は、１つ以上の神経学的状態の症状を除去、低減、緩慢、または遅延させる。神経学的状態の症状の非限定的な例としては、振戦、緩慢な動作（動作緩慢）、硬直した筋肉、姿勢およびバランスの障害、自動動作の喪失、不協調動作、制御不能な動作、自発的な痙動、発話の変化、しびれ、ならびに書き方の変化が挙げられる。実施形態では、神経学的状態の症状は、動作症状である。動作症状の非限定的な例としては、不随意動作の障害または自発動作の障害が挙げられる。実施形態では、神経学的状態の症状は、認知症状である。認知症状の非限定的な例としては、微細運動技能、振戦、発作、舞踏病、ジストニア、ジスキネジア、緩慢または異常な眼球運動、歩行障害、姿勢障害、平衡障害、発話の困難さ、嚥下の困難さ、組織化の困難さ、優先付けの困難さ、タスクへの集中の困難さ、柔軟性の欠如、衝動制御の欠如、爆発、自身の行動および／または能力の認識の欠如、思考の処理の緩慢、新しい情報の学習の困難さ、物事の記憶の困難さ、コミュニケーションの困難さ、命令に従う困難さ、タスクの実行の困難さが挙げられる。
実施形態では、神経学的状態の症状は、精神症状である。精神症状の非限定的な例としては、うつ病、興奮性、悲しみまたは無関心、社会的離脱、不眠症、倦怠感、エネルギーの欠如、強迫性障害、躁病、双極性障害、および体重減少が挙げられる。実施形態では、神経学的状態の症状は、少なくとも１つの損傷した血管である。実施形態では、神経学的状態の症状は、損傷した血液脳関門である。実施形態では、神経学的状態の症状は、損傷した血流である。神経学的状態の症状の除去、低減、緩慢、または遅延を評価するための試験の非限定的な例としては、統一されたハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）スコア、ＵＨＤＲＳ総機能容量（ＴＦＣ）、ＵＨＤＲＳ機能評価、ＵＨＤＲＳ歩行スコア、ＵＨＤＲＳ総運動スコア（ＴＭＳ）、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）、モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）、改変されたランキンスケール（ｍＲＳ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈの脳卒中尺度（ＮＩＨＳＳ）、およびバートヘル指数（ＢＩ）、タイムアップゴー試験（ＴＵＧ）、Ｃｈｅｄｏｋｅ Ａｒｍ ａｎｄ Ｈａｎｄ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＣＡＨＡＩ）、シンボルデジットモダリティ試験、コントロールオーラルワードアソシエーションタスク、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、および陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャニングが挙げられる。
実施形態では、治療有効用量は、約１０％～約１００％またはそれ以上の治療有効用量の寛解、治癒、応答率、または解決率を達成する。実施形態では、治療有効用量は、神経学的状態の寛解、治癒、応答率、または解決率を、１０％～１５％、１０％～２０％、１０％～２５％、１５％～２０％、１５％～２５％、１５％～３０％、２０％～２５％、２０％～３０％、２０％～３５％、２５％～３０％、２５％～３５％、２５％～４０％、３０％～３５％、３０％～４０％、３５％～４５％、３５％～５０％、４０％～４５％、４０％～５０％、４０％～５５％、４５％～５０％、４５％～５５％、４５％～６０％、５０％～５５％、５０％～６０％、５０％～６５％、５５％～６０％、５５％～６５％、５５％～７０％、６０％～６５％、６０％～７０％、６０％～７５％、６５％～７０％、６５％～７５％、６５％～８０％、７０％～７５％、７０％～８０％、７０％～８５％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、または９５％～１００％など１０％～１００％達成する。
実施形態では、治療有効用量は、１つ以上の神経学的状態を、１０％～約１５％、１０％～２０％、１０％～２５％、１５％～２０％、１５％～２５％、１５％～３０％、２０％～２５％、２０％～３０％、２０％～３５％、２５～３０％、２５％～３５％、２５％～４０％、３０％～３５％、３０％～４０％、３５％～４５％、３５％～５０％、４０％～４５％、４０％～５０％、４０％～５５％、４５％～５０％、４５％～５５％、４５％～６０％、５０％～５５％、５０％～６０％、５０％～６５％、５５％～６０％、５５％～６５％、５５％～７０％、６０％～６５％、６０％～７０％、６０％～７５％、６５％～７０％、６５％～７５％、６５％～８０％、７０％～７５％、７０％～８０％、７０％～８５％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、または９５％～１００％など１０％～１００％除去、低減、緩慢、または遅延させる。
実施形態では、神経学的状態の症状は、治療当日、治療の１日後、治療の３ヶ月後、治療の６ヶ月後、治療の１年後、および治療の後毎年に評価される。
実施形態では、神経学的状態の症状は、治療の１日後～治療の７日後に評価される。実施形態では、症状は、治療の１日後～治療の２日後、治療の１日後～治療の３日後、治療の１日後～治療の４日後、治療の２日後～治療の３日後、治療の２日後～治療の４日後、治療の２日後～治療の５日後、治療の３日後～治療の４日後、治療の３日後～治療の５日後、治療の３日後～治療の６日後、治療の４日後～治療の５日後、治療の４日後～治療の６日後、治療の４日後～治療の７日後、治療の５日後～治療の６日後、治療の５日後～治療の７日後、または治療の６日後～治療の７日後に評価され得る。実施形態では、症状は、治療の１週後～治療の４週後に評価され得る。実施形態では、症状は、治療の１週間後～治療の２週間後、治療の１週間後～治療の３週間後、治療の１週間後～治療の４週間後、治療の２週間後～治療の３週間後、治療の２週間後～治療の４週間後、または治療の３週間後～治療の４週間後に評価され得る。実施形態では、症状は、治療の１ヶ月後～治療の１２ヶ月後に評価され得る。実施形態では、症状は、治療の１ヶ月後～治療の２ヶ月後、治療の１ヶ月後～治療の３ヶ月後、治療の１ヶ月後～治療の４ヶ月後、治療の２ヶ月後～治療の３ヶ月後、治療の２ヶ月後～治療の４ヶ月後、治療の２ヶ月後～治療の５ヶ月後、治療の３ヶ月後～治療の４ヶ月後、治療の３ヶ月後～治療の５ヶ月後、治療の３ヶ月後～治療の６ヶ月後、治療の４ヶ月後～治療の５ヶ月後、治療の４ヶ月後～治療の６ヶ月後、治療の４ヶ月後～治療の７ヶ月後、治療の５ヶ月後～治療の６ヶ月後、治療の５ヶ月後～治療の７ヶ月後、治療の５ヶ月後～治療の８ヶ月後、治療の６ヶ月後～治療の７ヶ月後、治療の６ヶ月後～治療の８ヶ月後、治療の６ヶ月後～治療の９ヶ月後、治療の７ヶ月後～治療の８ヶ月後、治療の７ヶ月後～治療の９ヶ月後、治療の７ヶ月後～治療の１０ヶ月後、治療の８ヶ月後～治療の９ヶ月後、治療の８ヶ月後～治療の１０ヶ月後、治療の８ヶ月後～治療の１１ヶ月後、治療の９ヶ月後～治療の１０ヶ月後、治療の９ヶ月後～治療の１１ヶ月後、治療の９ヶ月後～治療の１２ヶ月後、治療の１０ヶ月後～治療の１１ヶ月後、治療の１０ヶ月後～治療の１２ヶ月後、または治療の１１ヶ月後～治療の１２ヶ月後に評価され得る。実施形態では、症状は、治療の１年後～治療の約２０年後に評価され得る。実施形態では、症状は、治療の１年後～治療の５年後、治療の１年後～治療の１０年後、治療の１年後～治療の１５年後、治療の５年後～治療の１０年後、治療の５年後～治療の１５年後、治療の５年後～治療の２０年後、治療の１０年後～治療の１５年後、治療の１０年後～治療の２０年後、または治療の１５年後～治療の２０年後に評価され得る。
本明細書で使用される場合、「生存率」という用語は、神経学的状態の診断後の所与の期間後も依然生存している治療群における対象のコホートを指す。
実施形態では、治療有効用量は、約１０％～１００％またはそれ以上の生存率の増加を達成する。実施形態では、治療有効用量は、１０％～１５％、１０％～２０％、１０％～２５％、１５％～２０％、１５％～２５％、１５％～３０％、２０％～２５％、２０％～３０％、２０％～３５％、２５％～３０％、２５％～３５％、２５％～４０％、３０％～３５％、３０％～４０％、３５％～４５％、３５％～５０％、４０％～４５％、４０％～５０％、４０％～５５％、４５％～５０％、４５％～５５％、４５％～６０％、５０％～５５％、５０％～６０％、５０％～６５％、５５％～６０％、５５％～６５％、５５％～７０％、６０％～６５％、６０％～７０％、６０％～７５％、６５％～７０％、６５％～７５％、６５％～８０％、７０％～７５％、７０％～８０％、７０％～８５％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、または９５％～１００％など１０％～１００％の生存率の増加を達成する。
本明細書で使用される場合、「平均余命」という用語は、対象が生存すると予想される期間を指す。実施形態では、平均余命は、性別によって決定される。実施形態では、平均余命は、遺伝学によって決定される。実施形態では、平均余命は、病気によって決定される。実施形態では、平均余命は、教育によって決定される。実施形態では、平均余命は、精神的健康によって決定される。実施形態では、平均余命は、国の人口によって決定される。
実施形態では、治療有効用量は、約１０％～１００％またはそれ以上の平均余命を増加させる。実施形態では、治療有効用量は、１０％～１５％、１０％～２０％、１０％～２５％、１５％～２０％、１５％～２５％、１５％～３０％、２０％～２５％、２０％～３０％、２０％～３５％、２５％～３０％、２５％～３５％、２５％～４０％、３０％～３５％、３０％～４０％、３５％～４５％、３５％～５０％、４０％～４５％、４０％～５０％、４０％～５５％、４５％～５０％、４５％～５５％、４５％～６０％、５０％～５５％、５０％～６０％、５０％～６５％、５５％～６０％、５５％～６５％、５５％～７０％、６０％～６５％、６０％～７０％、６０％～７５％、６５％～７０％、６５％～７５％、６５％～８０％、７０％～７５％、７０％～８０％、７０％～８５％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、または９５％～１００％など１０％～１００％の平均余命を増加させる。
実施形態では、治療有効用量は、萎縮の量の低減を必要とする対象の脳内の萎縮の量を、約１０％～１００％またはそれ以上、低減させる。実施形態では、治療有効用量は、萎縮の量の低減を必要とする対象の脳内の萎縮の量を、１０％～１５％、１０％～２０％、１０％～２５％、１５％～２０％、１５％～２５％、１５％～３０％、２０％～２５％、２０％～３０％、２０％～３５％、２５％～３０％、２５％～３５％、２５％～４０％、３０％～３５％、３０％～４０％、３５％～４５％、３５％～５０％、４０％～４５％、４０％～５０％、４０％～５５％、４５％～５０％、４５％～５５％、４５％～６０％、５０％～５５％、５０％～６０％、５０％～６５％、５５％～６０％、５５％～６５％、５５％～７０％、６０％～６５％、６０％～７０％、６０％～７５％、６５％～７０％、６５％～７５％、６５％～８０％、７０％～７５％、７０％～８０％、７０％～８５％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、または９５％～１００％など１０％～１００％低減させる。
実施形態では、必要とする対象の脳内の萎縮の量は、治療当日、治療の１日後、治療の３ヶ月後、治療の６ヶ月後、治療の１年後、および治療の後毎年に評価される。
実施形態では、必要とする対象の脳内の萎縮の量は、治療の１日後～治療の７日後に評価される。実施形態では、症状は、治療の１日後～治療の２日後、治療の１日後～治療の３日後、治療の１日後～治療の４日後、治療の２日後～治療の３日後、治療の２日後～治療の４日後、治療の２日後～治療の５日後、治療の３日後～治療の４日後、治療の３日後～治療の５日後、治療の３日後～治療の６日後、治療の４日後～治療の５日後、治療の４日後～治療の６日後、治療の４日後～治療の７日後、治療の５日後～治療の６日後、治療の５日後～治療の７日後、または治療の６日後～治療の７日後に評価され得る。実施形態では、症状は、治療の１週後～治療の４週後に評価され得る。実施形態では、症状は、治療の１週間後～治療の２週間後、治療の１週間後～治療の３週間後、治療の１週間後～治療の４週間後、治療の２週間後～治療の３週間後、治療の２週間後～治療の４週間後、または治療の３週間後～治療の４週間後に評価され得る。実施形態では、症状は、治療の１ヶ月後～治療の１２ヶ月後に評価され得る。実施形態では、症状は、治療の１ヶ月後～治療の２ヶ月後、治療の１ヶ月後～治療の３ヶ月後、治療の１ヶ月後～治療の４ヶ月後、治療の２ヶ月後～治療の３ヶ月後、治療の２ヶ月後～治療の４ヶ月後、治療の２ヶ月後～治療の５ヶ月後、治療の３ヶ月後～治療の４ヶ月後、治療の３ヶ月後～治療の５ヶ月後、治療の３ヶ月後～治療の６ヶ月後、治療の４ヶ月後～治療の５ヶ月後、治療の４ヶ月後～治療の６ヶ月後、治療の４ヶ月後～治療の７ヶ月後、治療の５ヶ月後～治療の６ヶ月後、治療の５ヶ月後～治療の７ヶ月後、治療の５ヶ月後～治療の８ヶ月後、治療の６ヶ月後～治療の７ヶ月後、治療の６ヶ月後～治療の８ヶ月後、治療の６ヶ月後～治療の９ヶ月後、治療の７ヶ月後～治療の８ヶ月後、治療の７ヶ月後～治療の９ヶ月後、治療の７ヶ月後～治療の１０ヶ月後、治療の８ヶ月後～治療の９ヶ月後、治療の８ヶ月後～治療の１０ヶ月後、治療の８ヶ月後～治療の１１ヶ月後、治療の９ヶ月後～治療の１０ヶ月後、治療の９ヶ月後～治療の１１ヶ月後、治療の９ヶ月後～治療の１２ヶ月後、治療の１０ヶ月後～治療の１１ヶ月後、治療の１０ヶ月後～治療の１２ヶ月後、または治療の１１ヶ月後～治療の１２ヶ月後に評価され得る。実施形態では、症状は、治療の１年後～治療の約２０年後に評価され得る。実施形態では、症状は、治療の１年後～治療の５年後、治療の１年後～治療の１０年後、治療の１年後～治療の１５年後、治療の５年後～治療の１０年後、治療の５年後～治療の１５年後、治療の５年後～治療の２０年後、治療の１０年後～治療の１５年後、治療の１０年後～治療の２０年後、または治療の１５年後～治療の２０年後に評価され得る。
必要とする対象の脳内の萎縮の量を評価するための試験の非限定的な例としては、ニッスル染色、ＭＲＩ、機能的磁気共鳴ｆＭＲＩ、およびＰＥＴスキャニングが挙げられる。
実施形態では、本開示は、製品を含む。特定の態様では、製品は、別個の錠剤、カプセルなどにおける本明細書に記載の化合物のうちの１つまたは組み合わせを含有する密閉された、または密封されたパッケージを含む。パッケージは、密閉された、または密封されたバイアル、ボトル、ブリスター（気泡）パック、または医薬剤の販売、配布、もしくは使用のための任意の他の好適なパッケージングなどの１つ以上の容器を含み得る。したがって、パッケージは、インスリン、フォルスコリンを含み、ＶＣおよび／またはＣｒｉをさらに含み得る医薬組成物を含有し得る。これらの化合物のうちのいずれか１つまたはすべてを含むことができ、各々は、それらを同時にまたは連続して送達することができるように、同じまたは異なる投薬製剤中に、他のうちの１つ以上と別々にまたは組み合わせて提供することができる。
医薬組成物に加えて、パッケージは印刷された情報を含み得る。印刷された情報は、ラベル上、もしくは紙の挿入物上に提供され得るか、またはパッケージング材料自体に印刷され得る。印刷された情報は、パッケージ内の活性剤を同定する情報、不活性成分の量および種類、医薬組成物がどのような状態を治療することを意図しているかの表示、ならびに所与の期間にわたって服用する用量の数、組成物を服用する順序などの医薬組成物を服用するための説明書を含み得る。実施形態では、本開示は、パッケージング材料にパッケージされ、印刷物中、パッケージング材料上またはパッケージング材料中で同定される本発明の医薬組成物を含み、組成物が、ニューロンの劣化、ニューロンの欠乏、またはニューロンの機能の欠陥に関連する任意の疾患、状態または障害の治療または予防に使用するためのものである。実施形態では、医薬組成物の代わりに、本開示は、栄養補助食品製剤を含み、印刷物は、神経学的状態の症状を改善するためのかかる製剤の使用についての情報を提供する。神経学的状態の症状の非限定的な例としては、認知機能、記憶、運動機能、全体的な健康状態などが挙げられる。
以下の実施例は、本発明を例示するために提供されるが、いかなる方法によっても制限することを意図するものではない。
本実施例は、図１に示されるように、フォルスコリンおよびインスリンの組み合わせが、ヒト星状細胞をニューロンにリプログラミングするのに十分であることを実証する。さらに、図２に示すように、フォルスコリンおよびインスリンの組み合わせにＶＣおよびクリゾチニブを追加すると、ニューロン生成が改善される。図１および２の結果は、以下の材料および方法を使用して産生された。
細胞培養。ヒト星状細胞（ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ、１８００）を、ダルベッコ改変イーグル培地／栄養混合物Ｆ－１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）、Ｂ２７補充物（Ｇｉｂｃｏ）、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ）、３．５ｍＭのグルコース（Ｓｉｇｍａ）、１０ｎｇ／ｍＬの上皮増殖因子（ＥＧＦ、Ａｌｏｍｏｎｅ ｌａｂｓ）、１０ｎｇ／ｍＬの線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２、Ａｌｏｍｏｎｅ ｌａｂｓ）、およびペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を含有する培地中で、実験前に、少なくとも１０回継代培養した。次いで、ヒト星状細胞を、細胞密度が約９０％のコンフルエンスに達するまで、２４ウェルプレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中のポリ－Ｄ－リジン（Ｓｉｇｍａ）コーティングされたガラスカバースリップに播種した。培地の半分を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２およびペニシリン／ストレプトマイシンのみを含有する変換培地に変更した。
化合物処理
０．２５μＭのクリゾチニブ（Ｃ）、５０ｍｇ／Ｌのインスリン（Ｉ）、１０μＭのフォルスコリン（Ｆｓｋ）、および５０μｇ／ｍＬのビタミンＣ（ＶＣ）が、ＩＦｓｋまたはＣＩＦｓｋＶのいずれかの組み合わせで一緒にヒト星状細胞に提供された。クリゾチニブおよびフォルスコリンを溶解するために使用された対応する量のＤＭＳＯが対照として機能した。薬物処理は１２日間続き、薬物は３日ごとに新たにした。１２日目に、変換培地および薬物を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｂ２７補充物、Ｎ２補充物（Ｇｉｂｃｏ）、０．５％のＦＢＳ、５ｍｇ／ｍＬのＶＣ、１μＭのＹ－２７６３２（Ｔｏｃｒｉｓ）、およびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するニューロン分化培地に変更した。
０．２５μＭのクリゾチニブ（Ｃ）、５０ｍｇ／Ｌのインスリン（Ｉ）、１０μＭのフォルスコリン（Ｆｓｋ）、および５０μｇ／ｍＬのビタミンＣ（ＶＣ）が、ＩＦｓｋまたはＣＩＦｓｋＶのいずれかの組み合わせで一緒にヒト星状細胞に提供された。クリゾチニブおよびフォルスコリンを溶解するために使用された対応する量のＤＭＳＯが対照として機能した。薬物処理は１２日間続き、薬物は３日ごとに新たにした。１２日目に、変換培地および薬物を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｂ２７補充物、Ｎ２補充物（Ｇｉｂｃｏ）、０．５％のＦＢＳ、５ｍｇ／ｍＬのＶＣ、１μＭのＹ－２７６３２（Ｔｏｃｒｉｓ）、およびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するニューロン分化培地に変更した。
免疫細胞化学
細胞を、まず、４％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）で１２分間カバースリップ上に固定し、次いで、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ＿で３回洗浄した。固定後、細胞を、室温で、ＰＢＳ中２．５％の正常ロバ血清（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）、２．５％の正常ヤギ血清（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）、０．１％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で１時間ブロッキングした。ブロッキング中、カバースリップを保持するプレートを低速シェーカー上に置いた。ブロッキング後、同じブロッキング緩衝液中の一次抗体ポリクローナル抗ＮＥＵＮ（ウサギ、１：１０００、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＡＢＮ７８）およびポリクローナル抗ＭＡＰ２（ニワトリ、１：２０００、Ａｂｃａｍ、ＡＢ５３９２）を、細胞を保持するカバースリップに適用した。一次抗体のインキュベーションを４℃で一晩実施した。翌日、一次抗体をＰＢＳで洗い流した。次いで、細胞を対応する二次抗体（１：８００、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）とともに室温でさらに１時間インキュベーションし、その後、二次抗体をＰＢＳで３回洗い流した。カバースリップ上の細胞をガラススライド上で計数した。細胞を有するカバースリップを、ＤＡＰＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有する取り付け溶液を有するガラススライド上に取り付けた。共焦点顕微鏡ＺＥＩＳＳ ＬＳＭ８００で免疫染色の結果の画像を撮影した。
細胞を、まず、４％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）で１２分間カバースリップ上に固定し、次いで、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ＿で３回洗浄した。固定後、細胞を、室温で、ＰＢＳ中２．５％の正常ロバ血清（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）、２．５％の正常ヤギ血清（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）、０．１％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で１時間ブロッキングした。ブロッキング中、カバースリップを保持するプレートを低速シェーカー上に置いた。ブロッキング後、同じブロッキング緩衝液中の一次抗体ポリクローナル抗ＮＥＵＮ（ウサギ、１：１０００、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＡＢＮ７８）およびポリクローナル抗ＭＡＰ２（ニワトリ、１：２０００、Ａｂｃａｍ、ＡＢ５３９２）を、細胞を保持するカバースリップに適用した。一次抗体のインキュベーションを４℃で一晩実施した。翌日、一次抗体をＰＢＳで洗い流した。次いで、細胞を対応する二次抗体（１：８００、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）とともに室温でさらに１時間インキュベーションし、その後、二次抗体をＰＢＳで３回洗い流した。カバースリップ上の細胞をガラススライド上で計数した。細胞を有するカバースリップを、ＤＡＰＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有する取り付け溶液を有するガラススライド上に取り付けた。共焦点顕微鏡ＺＥＩＳＳ ＬＳＭ８００で免疫染色の結果の画像を撮影した。
一実施形態では、本開示は、ニューロンを生成するための方法であって、グリア細胞を、フォルスコリンおよびインスリンを含む化合物の組み合わせと接触させることを含み、フォルスコリンおよびインスリンの組み合わせは、グリア細胞からニューロンを生成するのに十分である、方法を含む。
一実施形態では、方法は、グリア細胞を、ビタミンＣ（ＶＣ）、クリゾチヌブ（Ｃｒｉ）、またはそれらの組み合わせと接触させることをさらに含む。一実施形態では、方法は、グリア細胞を、ＶＣおよびＣｒｉの組み合わせと接触させて、グリア細胞をフォルスコリンおよびインスリンの組み合わせだけと接触させることによって産生されるニューロン生成に対して、ニューロン生成を増強することをさらに含む。一実施形態では、フォルスコリンは、少なくとも１つの医薬製剤によって含まれる。
一実施形態では、インスリンは、少なくとも１つの医薬製剤によって含まれる。前述の実施形態では、フォルスコリンおよびインスリンの組み合わせは、同じ医薬製剤によって含まれる。前述の実施形態では、フォルスコリンおよびインスリンは、少なくとも１つの医薬製剤における活性成分である。前述の実施形態では、フォルスコリンおよびインスリンは、少なくとも１つの医薬製剤における唯一の活性成分である。前述の実施形態では、ＶＣは、少なくとも１つの医薬製剤によって含まれる。前述の実施形態では、Ｃｒｉは、少なくとも１つの医薬製剤によって含まれる。前述の実施形態では、ＶＣおよびＣｒｉは、少なくとも１つの医薬製剤によって含まれる。前述の実施形態では、フォルスコリン、インスリン、ＶＣおよびＣｒｉは、少なくとも１つの医薬製剤によって含まれる。
前述の実施形態では、グリア細胞は、ニューロン生成を必要とする対象中に存在する。前述の実施形態では、ニューロン生成を必要とする対象は、神経変性障害を有する。前述の実施形態では、対象が、アルツハイマー病、認知症を呈する別の状態、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および脳卒中からなる群から選択されるニューロン状態を有するための治療を必要とする。一実施形態では、対象は、アルツハイマー病を有する。一実施形態では、対象は、ハンチントン病を有する。
一実施形態では、本開示は、フォルスコリンおよびインスリンの組み合わせを含む医薬組成物、ならびに任意選択で、ビタミンＣ（ＶＣ）およびクリゾチヌブ（Ｃｒｉ）のうちの１つまたは両方をさらに含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本開示は、フォルスコリン、インスリン、ＶＣ、およびＣｒｉを含む医薬ａを提供する。一実施形態では、フォルスコリンおよびインスリンは、活性成分であり、医薬製剤における唯一の活性成分である。一実施形態では、フォルスコリン、インスリン、ＶＣ、およびＣｒｉは、活性成分であり、医薬製剤における唯一の活性成分である。
別の実施形態では、本開示は、フォルスコリンおよびインスリンの組み合わせを含む医薬組成物を含む製品を提供し、製品は、組み合わせが機能的ニューロンの必要性に関連する状態の治療において使用するためであることの指示を提供する印刷物をさらに含む。一実施形態では、製品において、フォルスコリンおよびインスリンは、活性成分であり、医薬製剤における唯一の活性成分である。一実施形態では、製品において、医薬製剤は、ビタミンＣ（ＶＣ）またはクリゾチヌブ（Ｃｒｉ）のうちの１つをさらに含む。一実施形態では、製品において、ＶＣおよびＣｒｉは、医薬製剤中に存在し、ＶＣおよびＣｒｉは、活性成分であり、フォルスコリン、インスリン、ＶＣおよびＣｒｉは、医薬製剤における唯一の活性成分である。
本発明は、特定の実施形態を通じて説明されてきたが、日常的な修正は、当業者には明白であり、かかる修正は、本発明の範囲内であることが意図される。
Claims (26)
- ニューロンを生成するための方法であって、グリア細胞を、フォルスコリンおよびインスリンを含む化合物の組み合わせと接触させることを含み、フォルスコリンおよびインスリンの前記組み合わせは、前記グリア細胞から前記ニューロンを生成するのに十分である、方法。
- 前記グリア細胞を、ビタミンＣ（ＶＣ）、クリゾチヌブ（Ｃｒｉ）、またはそれらの組み合わせと接触させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
- 前記グリア細胞を、前記ＶＣおよび前記Ｃｒｉの組み合わせと接触させて、前記グリア細胞をフォルスコリンおよびインスリンの組み合わせだけと接触させることによって産生されるニューロン生成に対して、ニューロン生成を増強することを含む、請求項２に記載の方法。
- 前記フォルスコリンが、少なくとも１つの医薬製剤によって含まれる、請求項１に記載の方法。
- 前記インスリンが、少なくとも１つの医薬製剤によって含まれる、請求項１または４に記載の方法。
- フォルスコリンおよびインスリンの前記組み合わせが、同じ医薬製剤によって含まれる、請求項１、４、および５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フォルスコリンおよびインスリンが、前記少なくとも１つの医薬製剤における活性成分である、請求項１および４～６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フォルスコリンおよびインスリンが、前記少なくとも１つの医薬製剤における唯一の活性成分である、請求項１および４～７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＣが、前記少なくとも１つの医薬製剤によって含まれる、請求項１および４～８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Ｃｒｉが、前記少なくとも１つの医薬製剤によって含まれる、請求項１および４～９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＶＣおよび前記Ｃｒｉが、前記少なくとも１つの医薬製剤によって含まれる、請求項１および４～１０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フォルスコリン、前記インスリン、前記ＶＣ、および前記Ｃｒｉが、前記少なくとも１つの医薬製剤によって含まれる、請求項１および４～１１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フォルスコリン、前記インスリン、前記ＶＣ、および前記Ｃｒｉが、活性成分であり、前記少なくとも１つの医薬製剤における唯一の活性成分である、請求項１および４～１２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリア細胞が、ニューロン生成を必要とする対象中に存在する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ニューロン生成を必要とする前記対象が、神経変性障害を有する、請求項１４に記載の方法。
- 前記対象が、アルツハイマー病、認知症を呈する別の状態、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および脳卒中からなる群から選択されるニューロン状態を有するための治療を必要とする、請求項１４に記載の方法。
- 前記対象が、アルツハイマー病を有する、請求項１６に記載の方法。
- 前記対象が、ハンチントン病を有する、請求項１６に記載の方法。
- フォルスコリンおよびインスリンの組み合わせを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が、任意選択で、ビタミンＣ（ＶＣ）およびクリゾチヌブ（Ｃｒｉ）のうちの１つまたは両方をさらに含む、医薬組成物。
- 前記フォルスコリン、前記インスリン、前記ＶＣ、および前記Ｃｒｉを含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
- 前記フォルスコリンおよび前記インスリンが、活性成分であり、医薬製剤における唯一の活性成分である、請求項１９に記載の医薬組成物。
- 前記フォルスコリン、前記インスリン、前記ＶＣ、および前記Ｃｒｉが、活性成分であり、医薬製剤における唯一の活性成分である、請求項１９に記載の医薬組成物。
- フォルスコリンおよびインスリンの組み合わせを含む医薬組成物を含む製品であって、前記製品が、組み合わせが機能的ニューロンの必要性に関連する状態の治療において使用するためであることの指示を提供する印刷物をさらに含む、製品。
- 前記フォルスコリンおよび前記インスリンが、活性成分であり、医薬製剤における唯一の活性成分である、請求項２３に記載の製品。
- 前記医薬製剤が、ビタミンＣ（ＶＣ）またはクリゾチヌブ（Ｃｒｉ）のうちの１つをさらに含む、請求項２４に記載の製品。
- 前記ＶＣおよび前記Ｃｒｉが、前記医薬製剤中に存在し、前記ＶＣおよび前記Ｃｒｉが、活性成分であり、前記フォルスコリン、前記インスリン、前記ＶＣおよび前記Ｃｒｉが、前記医薬製剤における唯一の活性成分である、請求項２５に記載の製品。
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