JP2023173641A - 内臓脂肪低減剤およびその用途 - Google Patents

Abstract

【課題】食事制限および運動をせずに内臓脂肪を低減できる内臓脂肪低減剤を提供する。【解決手段】内臓脂肪低減剤の有効成分をＲ－３－ヒドロキシ酪酸および／またはその塩とする。前記Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸および／またはその塩の割合は、８０質量％以上であってもよい。前記有効成分は、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸とＲ－３－ヒドロキシ酪酸の塩との混合物であってもよい。内臓脂肪低減用組成物に、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸および／またはその塩を有効成分として含有させてもよい。この組成物は、運動および食事制限することなく、内臓脂肪を低減するための組成物であってもよい。前記組成物は、皮下脂肪の低減を抑制し、かつ内臓脂肪を低減するための組成物であってもよい。【選択図】なし

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り ２０２１年（令和３年）９月１日にＵＭＩＮ（大学病院医療情報ネットワーク＝Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｎｅｔｗｏｒｋ）のウェブサイト（ＵＲＬ：ｈｔｔｐｓ：／／ｃｅｎｔｅｒ６．ｕｍｉｎ．ａｃ．ｊｐ／ｃｇｉ－ｏｐｅｎ－ｂｉｎ／ｃｔｒ／ｃｔｒ＿ｖｉｅｗ．ｃｇｉ？ｒｅｃｐｔｎｏ＝Ｒ００００５１７５８）で発表

本発明は、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸および／またはその塩を有効成分とする内臓脂肪低減剤およびその用途に関する。

近年、生活習慣病の増加が社会問題としてクローズアップされている。生活習慣病とは、食事、運動、喫煙、飲酒、ストレスなどの生活習慣が発症や進行に関与する疾患群のことを指す。このような生活習慣病には、日本人の三大死因である癌、脳血管疾患および心疾患に加えて、脳血管疾患および心疾患の危険因子となる動脈硬化症、糖尿病、高血圧症および脂質異常症なども含まれる。これらの危険因子に肥満が悪影響を及ぼすのは広く知られているが、日本では体格指数（ＢＭＩ）が２５以上の場合「肥満」と判定される。肥満は体脂肪が多すぎる状態であるが、表１に示すように、体脂肪には内臓脂肪と皮下脂肪とがあり、それぞれ以下のような特徴を有している。

すなわち、肥満は、内臓の周りに脂肪が過剰に蓄積する「内臓脂肪型肥満」と、皮膚と筋肉との間に脂肪が蓄積する「皮下脂肪型肥満」とに大きく分類され、内臓脂肪型の肥満は皮下脂肪型に比べ、動脈硬化や様々な生活習慣病の原因となる。その理由は、脂肪細胞はアディポサイトカインと総称される様々な生理活性物質を産生・分泌することで、脂質代謝や糖代謝を円滑にする役割を有しているが、内臓脂肪が増加すると、このアディポサイトカインの分泌異常が起こるためである。従って、生活習慣病の予防という観点からは、内臓脂肪の蓄積を抑制することが重要である。内臓脂肪を減らすためには、一般的に食習慣の改善と運動の継続により、摂取エネルギーよりも消費エネルギーを多くすることが重要とされている。しかし、食習慣の改善と運動の継続には、意志の継続が必要であり、一般的に内臓脂肪が減少するまで両者を同時に継続して実施するのは困難である。

一方、最近、肥満に対する食事療法として、ケトジェニックダイエットが注目を浴びている。このダイエット方法は、摂取する糖質を削減し、低糖質・高脂肪な食事をすることで、身体のエネルギー源を糖質からケトン体に切り替え、効率的な脂肪燃焼を目指すダイエット方法である。ケトン体は、アセト酢酸、３－ヒドロキシ酪酸（以下、単に「３ＨＢ」と称する場合がある）、アセトンの総称であるが、ケトジェニックダイエットにおいて、身体のエネルギー源を糖質からケトン体に切り替えるためには、血中のケトン体濃度を上げてケトーシス（病理的ケトーシスではなく、生理的または栄養的ケトーシス）状態に移行させ、脂質代謝を亢進させる必要がある。そのため、米国を中心に、ケトジェニックダイエットを目的として、運動やケトジェニック食と合わせて服用するための３ＨＢサプリメント（例えば、ＲＳＰ社製「ＫＥＴＯ ＢＨＢ ＣＡＰＳＵＬＥＳ」）が販売されている。

血中のケトン体濃度を上げる薬剤としては、特開２００４－３５４１７号公報（特許文献１）には、血中総ケトン体濃度を上昇させることにより、脂質代謝を亢進させる薬剤として、非重合体カテキン類（Ａ）を有効成分とする血中総ケトン体濃度上昇剤が開示されている。また、特表２０１６－５１４７２５号公報（特許文献２）には、食事制限の有無に拘わらず、ケトーシスを導入し、血中ケトン値を２～７ｍｍｏｌ／Ｌとするための組成物として、少なくとも１個の中鎖脂肪酸またはそのエステルと、少なくとも１個のベータヒドロキシ酪酸化合物とを含む組成物が開示されている。

一方、Caminhotto et al. Nutrition ＆ Metabolism (2017)（非特許文献１）には、ラットを用いて、β－ヒドロキシ酪酸（３ＨＢ）がケトーシスを亢進させ、内臓脂肪細胞の体積を減少させ、血清脂質プロファイルを改善する方法が記載されている。この文献では、β－ヒドロキシ酪酸ナトリウムとβ－ヒドロキシ酪酸カリウムとの混合物をラット体重１００ｇ当たり３ＨＢ量３００ｍｇの量でラットに強制的に経口投与しており、内臓脂肪細胞の体積の減少結果を示す実験データについて、３ＨＢを投与しないラットに対して、減少傾向は見られたものの、ｐ＝０．０５２９であり、統計的に有意な差はなかったと記載されている。

特開２００４－３５４１７号公報 特表２０１６－５１４７２５号公報

Caminhotto, R.D., Komino, A.C.M, de Fatima Silva, F. et al. Nutrition ＆ Metabolism, "Oral β-hydroxybutyrate increases ketonemia, decreases visceral adipocyte volume and improves serum lipid profile in Wistar rats" Nutr Metab (Lond) 14, 31 (2017), https://doi.org/10.1186/s12986-017-0184-4 Ross R, Influence of diet and exercise on skeletal muscle and visceral adipose tissue in men., J Appl Physiol,1996 Dec;81(6):2445-55

しかし、ケトジェニックダイエットに対しては、標準的な食事と大きく異なり、脂質が多い肉の摂取による中性脂肪値の上昇や、継続した糖質除去生活による脳への悪影響等が指摘されている。また、研究の歴史が浅く、具体的なエビデンスが少ないのが現状であるため、ケトジェニックダイエットに対する信頼性が高いとまでは云えない。特に、日本などの東アジアの諸国では、食文化の違いもあり、欧米諸国以上に普及のためのハードルは高いと考えられる。また、ケトーシス状態への移行を前提とした厳しい食事制限が必要なダイエット方法であるため、身体的・精神的な厳しさが要求され、継続すること自体も容易でない。

また、米国を中心に流通している３ＨＢサプリメントについても、ダイエットを目的とし、主として体重を低減させるために配合されているため、ケトジェニック食を実施する必要があり、ケトジェニックダイエットと同様の問題点を有している。また、ダイエット目的であるため、食事制限に加えて、運動も併用することが前提となる。

さらに、３ＨＢサプリメントの配合自体も、血中濃度のケトン体濃度を上昇させ、主として体重を減少させる目的で配合されているため、ダイエットによる派生効果ではなく、生活習慣病を予防するための内臓脂肪の低減効果のみを目的とすることは想定されていない。このような目的が想定されていない点については、特許文献１の薬剤および特許文献２の組成物についても同様である。すなわち、特許文献１および２にも３ＨＢと内臓脂肪との関係については記載されていない。

一方、非特許文献１には、３ＨＢをラットに経口摂取させることにより、内臓脂肪細胞の体積を減少できたことが開示されている。しかし、非特許文献１でも、ケトーシスを亢進させることを目的とし、ケトジェニックダイエットの延長線上にある発明が開示されているにすぎない上に、内臓脂肪細胞が減少する傾向が見られたと記載されてはいるが、実験データについて統計的に有意な差としては示されていない。さらに、ラットでの評価から容易にヒトでの評価を予測できないことも明らかである。すなわち、ラットは常時激しい運動をし、かつ体重の変動も大きいため、食事制限およびダイエットのための運動をしない状態でのヒトでの評価に参考にならないことは明らかである。特に、非特許文献１では、内臓脂肪細胞の減少について有意差が見られないこと、激しい運動をし、体重が大きく変動していることを考慮すると、ラットにおいてさえ、３ＨＢの経口摂取と内臓脂肪との関係は解明されているとは云えない。

すなわち、従来技術では、ヒトにおける３ＨＢと内臓脂肪との関係については知られておらず、食事制限をせず、かつダイエットのための運動も必要としない内臓脂肪低減方法は知られていなかった。

従って、本発明の目的は、食事制限および運動をせずに内臓脂肪を低減できる内臓脂肪低減剤およびその用途を提供することにある。

本発明者等は、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸および／またはその塩を有効成分としてヒトが経口摂取すると、食事制限および運動をしなくても内臓脂肪を低減できることを見出し、発明を完成した。

すなわち、本発明の態様［１］としての内臓脂肪低減剤は、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸および／またはその塩を有効成分とする。

本発明の態様［２］は、前記態様［１］において、前記Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸および／またはその塩の割合が８０質量％以上である態様である。

本発明の態様［３］は、前記態様［１］または［２］において、前記有効成分がＲ－３－ヒドロキシ酪酸とＲ－３－ヒドロキシ酪酸の塩との混合物である態様である。

本発明には、態様［４］として、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸および／またはその塩を有効成分として含有する内臓脂肪低減用組成物も含まれる。

本発明の態様［５］は、前記態様［４］において、前記有効成分がＲ－３－ヒドロキシ酪酸を含み、かつ液状組成物である態様である。

本発明の態様［６］は、前記態様［４］において、前記有効成分がＲ－３－ヒドロキシ酪酸の塩を含み、かつ固形状または半固形状組成物である態様である。

本発明の態様［７］は、前記態様［４］～［６］のいずれかの態様の組成物が、さらに糖類を含む態様である。

本発明の態様［８］は、前記態様［４］～［７］のいずれかの態様の組成物が、さらに酸味剤を含む態様である。

本発明の態様［９］は、前記態様［４］～［８］のいずれかの態様の組成物が、油脂類を含まない態様である。

本発明の態様［１０］は、前記態様［４］～［９］のいずれかの態様の組成物が、ヒトが経口摂取するための機能性食品組成物または医薬組成物である態様である。

本発明の態様［１１］は、前記態様［４］～［１０］のいずれかの態様の組成物が、運動および食事制限することなく、内臓脂肪を低減するための組成物である態様である。

本発明の態様［１２］は、前記態様［４］～［１１］のいずれかの態様の組成物が、皮下脂肪の低減を抑制し、かつ内臓脂肪を低減するための組成物である態様である。

本発明の態様［１３］は、前記態様［４］～［１２］のいずれかの態様の組成物が、生活習慣病を予防または改善するための組成物である態様である。

本発明の態様［１４］は、前記態様［４］～［１３］のいずれかの態様の組成物が、１日当たり、体重１ｋｇに対して２ｇ以下の服用量で経口摂取するための組成物である態様である。

本発明には、態様［１５］として、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸とアルカリ成分とを混合して内臓脂肪低減用液状組成物を製造する方法も含まれる。

本発明には、態様［１６］として、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸および／またはその塩を有効成分として経口摂取することにより内臓脂肪を低減する方法も含まれる。

本発明の態様［１７］は、前記態様［１６］において、運動および食事制限することなく、内臓脂肪を低減する態様である。

本発明の態様［１８］は、前記態様［１６］または［１７］において、皮下脂肪の低減を抑制し、かつ内臓脂肪を低減する態様である。

本発明では、内臓脂肪低減剤の有効成分をＲ－３－ヒドロキシ酪酸［（Ｒ）３ＨＢ］および／またはその塩とするため、食事制限および運動をしなくても内臓脂肪を低減できる。

なお、ケトジェニックダイエットなどの従来のダイエットでは、美容の観点からのダイエットが多く、主として、体重の減少や、目につきやすい皮下脂肪量の低減が注目される。一方で、美容の観点を重視せず、生活習慣病の予防や身体機能のみを重視する場合は、皮下脂肪は落とさずに、内臓脂肪のみを落とすのが望ましい。しかし、このような観点は、ケトジェニックダイエットに代表される従来のダイエット方法にはなく、前記文献のいずれにも記載されていない。

また、非特許文献２（Ross R, Influence of diet and exercise on skeletal muscle and visceral adipose tissue in men., J Appl Physiol,1996 Dec;81(6):2445-55）には、食事制限するダイエット、食事制限と有酸素運動とを併用するダイエット、食事制限と無酸素運動とを併用するダイエットの全てにおいて皮下脂肪と内臓脂肪とが同時に減少したことが報告されているように、ダイエットにおいて、皮下脂肪を大きく低減させることなく、内臓脂肪のみを選択的に減少させるのは容易ではない。

これに対して、本願発明では、意外なことに、皮下脂肪が低減するような食事や運動をすることなく、内臓脂肪を選択的に低減できる。そのため、本発明の内臓脂肪低減剤は、体重や皮下脂肪量を低減させるためのダイエット目的ではなく、食事制限や強度の運動によって皮下脂肪を大きく低減させないで、内臓脂肪を低減でき、健康的に生活習慣病を予防できる。

また、非特許文献１では、ラットなどの小動物では３ＨＢに対する分解速度が速いためか、３ＨＢは大量に投与されている。これに対して、３ＨＢは、酸の形態では、極めて酸味が強く、服用が困難である反面、中和塩の形態では、酸味の問題は解消されるものの、塩分を摂取することになり、生活習慣病の動脈硬化や高血圧に悪影響を及ぼす。すなわち、３ＨＢは、機能性食品などの有効成分として経口摂取するためには、扱いが困難な物質である。例えば、非特許文献１では、３ＨＢは、ナトリウム塩およびカリウム塩の形態で使用されているため、非特許文献１の投与量では塩分過多になり易い。さらに、３ＨＢが生体内で十分な生理活性を示すためにはＲ体である必要があるが、非特許文献１では、光学活性について記載されていない。化学合成品であれば、Ｒ体とＳ体との混合物であるため、必要以上に投与されている可能性も高い。

これに対して、本願発明では、３ＨＢのＲ体［（Ｒ）３ＨＢ］を用いるため、効率的に内臓脂肪を低減でき、投与量が少量であっても内臓脂肪を低減できる。

特に、内臓脂肪低減剤を含む液状組成物を調製する場合、（Ｒ）３ＨＢが酸の形態となるため、酸味が強くなる。これに対して、本発明では、少量でも内臓脂肪を低減でき、さらにＲ体で構成することにより、３ＨＢの投与量を抑制できるため、服用性を向上できる。

さらに、内臓脂肪低減剤を含む固形状または半固形状組成物を調製する場合、（Ｒ）３ＨＢが塩の形態を含むため、塩分が過剰摂取となり易い。特に、粉末状などの固形状組成物に調製する場合は、完全中和するために、アルカリ成分を過剰に配合する必要があり、より塩分過剰となり易い。これに対して、本発明では、少量でも内臓脂肪を低減でき、さらにＲ体で構成することにより、塩分を低減できる上に、（Ｒ）３ＨＢの投与量も抑制できるため、塩分の摂取を抑制でき、生活習慣病を予防できる。

図１は、実施例１で得られたドリンク剤を経口摂取した前後の生理的な変化を示すグラフである。 図２は、実施例１で得られたドリンク剤を経口摂取した被験者の摂取前の腹部のＣＴ（Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：コンピュータ断層撮影）写真である。 図３は、実施例１で得られたドリンク剤を経口摂取した被験者の摂取後の腹部のＣＴ写真である。

［内臓脂肪低減剤］
本発明の内臓脂肪低減剤は、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸および／またはその塩［以下「（Ｒ）３ＨＢ（塩）」と総称する場合がある］を有効成分とする。

（有効成分としての（Ｒ）３ＨＢ（塩））
（Ｒ）３ＨＢ（塩）は、結晶形であってもよく、非晶形であってもよい。これらのうち、固形状組成物または半固形状組成物中における（Ｒ）３ＨＢ（塩）は結晶形であってもよい。

塩の種類としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。これらの（Ｒ）３ＨＢの塩は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩が好ましく、アルカリ金属塩がさらに好ましく、塩の過剰摂取を抑制できる点から、カリウム塩が特に好ましく、諸特性のバランスを容易に調整できる点から、ナトリウム塩が特に好ましい。

内臓脂肪低減剤としての（Ｒ）３ＨＢ（塩）は、（Ｒ）３ＨＢ単独、（Ｒ）３ＨＢと（Ｒ）３ＨＢの塩との混合物、（Ｒ）３ＨＢの塩単独のいずれであってもよい。液状組成物に内臓脂肪低減剤（有効成分）を配合する場合は、（Ｒ）３ＨＢを含んでいてもよく、固形状組成物または半固形状組成物に内臓脂肪低減剤（有効成分）を配合する場合は、（Ｒ）３ＨＢの塩を含んでいてもよい。

（Ｒ）３ＨＢ（塩）は、酸の形態では、強い酸味を呈し、服用性が低いのに対して、塩の形態では、服用性は優れるものの、塩分を摂取することになるため、高血圧などの生活習慣病の予防や治療の点からは、塩分の摂取を控えるのが望ましい。そこで、使用形態や用途に応じて、（Ｒ）３ＨＢの形態を調整するのが好ましい。

高血圧などの生活習慣病の予防や治療に利用する場合など、塩分の摂取を抑制することが要求される用途では、有効成分［（Ｒ）３ＨＢ（塩）］は、（Ｒ）３ＨＢの塩の割合を低減し、主成分として（Ｒ）３ＨＢを含むのが好ましい。具体的には、（Ｒ）３ＨＢの割合は、有効成分中５０質量％以上であってもよく、好ましくは８０質量％以上、さらに好ましくは９０質量％以上、より好ましくは９５質量％以上、最も好ましくは１００質量％である。

服用性が重視される用途では、有効成分は、（Ｒ）３ＨＢの割合を低減し、主成分として（Ｒ）３ＨＢの塩を含むのが好ましい。具体的には、（Ｒ）３ＨＢの塩の割合は、有効成分中５０質量％以上であってもよく、好ましくは８０質量％以上、さらに好ましくは９０質量％以上、より好ましくは９５質量％以上、最も好ましくは１００質量％である。

一方、本発明の内臓脂肪低減剤は、ケトジェニックダイエットとは異なり、糖質を低減する必要はないため、糖類と組み合わせることにより、服用性を調整し易い上に、少量の服用で内臓脂肪を低減できる。そのため、本発明の内臓脂肪低減剤では、酸の形態であっても、極端な酸味を抑制し易い。さらに、少量の服用で内臓脂肪を低減できるため、塩の形態であっても、塩分を少量に抑制できる。このような観点から、本発明の内臓脂肪低減剤は、酸の形態と塩の形態との組み合わせが好ましい。（Ｒ）３ＨＢと（Ｒ）３ＨＢの塩との質量比は、前者／後者＝９９／１～１／９９、好ましくは９０／１０～５／９５、さらに好ましくは８０／２０～１０／９０、より好ましくは７０／３０～２０／８０、最も好ましくは５０／５０～３０／７０である。（Ｒ）３ＨＢの割合が少なすぎると、塩分の摂取量が多すぎる虞があり、逆に多すぎると、服用性が低下する虞がある。特に、液状組成物に本発明の内臓脂肪低減剤を配合する場合は、酸の形態と塩の形態との組み合わせが好ましい。

（Ｒ）３ＨＢ（塩）としては、（Ｒ）３ＨＢ、（Ｒ）３ＨＢのナトリウム塩、（Ｒ）３ＨＢのカリウム塩、（Ｒ）３ＨＢのマグネシウム塩および（Ｒ）３ＨＢのカルシウム塩からなる群より選択された少なくとも１種が好ましく、（Ｒ）３ＨＢ単独、（Ｒ）３ＨＢと（Ｒ）３ＨＢのナトリウム塩との組み合わせ、（Ｒ）３ＨＢのカリウム塩単独が特に好ましい。さらに、有効成分は、取り扱い性などの点から、（Ｒ）３ＨＢの塩を含む形態が好ましく、諸特性のバランスを調整し易い点から、（Ｒ）３ＨＢと（Ｒ）３ＨＢのアルカリ金属塩との組み合わせが好ましく、諸特性のバランスを容易に調整できる点から、（Ｒ）３ＨＢと（Ｒ）３ＨＢのナトリウム塩との組み合わせが特に好ましい。

（Ｒ）３ＨＢ（塩）の割合は、内臓脂肪低減剤中１０質量％以上であってもよく、好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは８０質量％以上、より好ましくは９０質量％以上、最も好ましくは１００質量％である。

（（Ｓ）３ＨＢ（塩））
本発明の内臓脂肪低減剤は、Ｒ体である有効成分に加えて、Ｒ体の光学異性体であるＳ体、すなわちＳ－３－ヒドロキシ酪酸および／またはその塩［（Ｓ）３ＨＢ（塩）と総称する場合がある］をさらに含んでいてもよい。

本発明の内臓脂肪低減剤において、３ＨＢ（塩）は、（Ｒ）３ＨＢ（塩）を含んでいればよく、ラセミ体であってもよいが、（Ｓ）３ＨＢ（塩）の割合が多すぎると、生体的適合性が低下するため、（Ｓ）３ＨＢ（塩）の割合が少ない方が好ましく、不可避的に含まれる割合であるのが特に好ましい。３ＨＢ（塩）中のＲ体の質量割合は１０質量％以上であってもよく、好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは８０質量％以上、より好ましくは９０質量％以上、最も好ましくは１００質量％である。３ＨＢ（塩）中のＲ体の光学純度（鏡像体または光学異性体過剰率）は、例えば５０％ｅ．ｅ．以上（例えば８０％ｅ．ｅ．以上）、好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上（例えば９５～１００％ｅ．ｅ．）、さらに好ましくは９８～１００％ｅ．ｅ．（例えば９９～１００％ｅ．ｅ．、特に実質的に１００％ｅ．ｅ．）である。

（Ｒ）３ＨＢ（塩）を含む３ＨＢ（塩）は、市販品を用いてもよい。市販品としては、化学合成された３ＨＢ（塩）、微生物により発酵生産した３ＨＢ（塩）などが挙げられる。これらのうち、Ｒ体の純度が高い点から、発酵生産した３ＨＢ（塩）が好ましく、バイオマス原料（生物由来の資源）を用いて微生物により発酵生産した３ＨＢ（塩）が特に好ましい。

（３ＨＢのオリゴマー）
本発明の内臓脂肪低減剤は、３ＨＢのオリゴマーをさらに含んでいてもよい。３ＨＢオリゴマーの平均重合度は２以上であればよいが、例えば２～１００、好ましくは２～１０、さらに好ましくは２～５、より好ましくは２～４．５、最も好ましくは２～４である。３ＨＢのオリゴマーは、３ＨＢの製造過程などにおいて、不可避的に混入したオリゴマーであってもよい。

３ＨＢオリゴマーの割合は、有効成分１００質量部に対して１０質量部以下であってもよく、好ましくは５質量部以下、さらに好ましくは３質量部以下、最も好ましくは１質量部以下である。本発明の内臓脂肪低減剤は、３ＨＢのオリゴマーを実質的に含んでいなくてもよく、３ＨＢのオリゴマーを含んでいないのが特に好ましい。

（内臓脂肪低減剤の特性）
本発明の内臓脂肪低減剤は、ヒトなどの哺乳類の内臓脂肪を低減するために使用でき、中型または大型の哺乳類（特にヒト）の内臓脂肪を低減するために使用するのが好ましい。また、特に、本発明の内臓脂肪低減剤は、体温を維持したり、内臓や骨を保護する機能を有する皮下脂肪を保持したまま、内臓脂肪を低減できるため、ダイエット目的ではなく、ヒトの生活習慣病を予防または改善するために使用するのが好ましい。

本発明の内臓脂肪低減剤の摂取態様は、経口投与であってもよく、非経口投与であってもよい。経口投与としては、例えば、液剤、固形剤、半固形剤の形態での投与などが挙げられる。非経口投与としては、例えば、吸入投与、注射投与、経皮投与、経鼻投与などが挙げられる。これらのうち、経口投与が好ましい。

本発明の内臓脂肪低減剤は、ヒトなどの中型または大型の哺乳類に対して、少量の服用量であっても内臓脂肪を低減できる。特に、３ＨＢ（塩）としてＲ体を用いることにより、効率的に少量の服用量で内臓脂肪を低減できるとともに、従来のケトジェニックダイエットとは異なり、運動および食事制限することなく、内臓脂肪を低減できる。

本発明の内臓脂肪低減剤は、安全性が高く、比較的大量に服用してもよく、例えば、１日当たり、有効成分［（Ｒ）３ＨＢ（塩）］換算で、体重１ｋｇに対して２ｇ以上（例えば２～１０ｇ）の服用量で経口摂取してもよいが、少量であっても、内臓脂肪を低減できるため、１日当たりの服用量は、体重１ｋｇに対して２ｇ以下が好ましい。具体的に好ましい１日当たりの服用量としては、有効成分［（Ｒ）３ＨＢ（塩）］換算で、体重１ｋｇに対して０．００５～２ｇ（特に０．００５～１ｇ）程度の範囲から選択でき、例えば０．０１～０．５ｇ、好ましくは０．０１５～０．３ｇ、さらに好ましくは０．０２～０．１ｇ、より好ましくは０．０３～０．０８ｇ、最も好ましくは０．０４～０．０６ｇである。

本発明の内臓脂肪低減剤の投与スケジュール（１日当たりの摂取回数）は、特に限定されず、１日当たり１回であってもよく、複数回であってもよく、例えば１～５回、好ましくは１～３回、さらに好ましくは１～２回、より好ましくは１回である。１日当たり複数回摂取する場合、摂取回数に応じて、３時間、６時間、８時間または１２時間の間隔をおいて摂取するのが好ましい。

［内臓脂肪低減用組成物］
本発明の内臓脂肪低減用組成物は、有効成分として（Ｒ）３ＨＢ（塩）を含有する。内臓脂肪低減用組成物は、液状組成物（液剤）、固形状組成物（固形剤）、半固形状組成物（半固形剤）のいずれであってもよい。すなわち、本発明の内臓脂肪低減用組成物では、（Ｒ）３ＨＢ（塩）が前述の内臓脂肪低減剤として液状組成物、固形状組成物または半固形状組成物に配合される。組成物中の有効成分は、好ましい態様も含めて、前記内臓脂肪低減剤として記載されている有効成分と同様である。

有効成分［（Ｒ）３ＨＢ（塩）］の割合は、組成物中０．０１～９９質量％程度の範囲から選択でき、好ましくは０．１～９５質量％、さらに好ましくは０．５～９０質量％である。有効成分の割合は、組成物の形態に応じて選択してもよい。

本発明の内臓脂肪低減用組成物が液状組成物である場合、有効成分の割合は、液状組成物中０．０１～５０質量％程度の範囲から選択でき、例えば０．０５～３０質量％、好ましくは０．１～２０質量％、さらに好ましくは０．５～１０質量％、より好ましくは１～８質量％、最も好ましくは２～５質量％である。有効成分の割合が多すぎると、酸味が強くなり、服用性が低下する虞があり、少なすぎると、液状組成物の体積や質量が大きくなって、服用性や運搬性が低下する虞がある。

本発明の内臓脂肪低減用組成物が固形状組成物または半固形状組成物である場合、有効成分の割合は、固形状組成物または半固形状組成物中０．１～９９質量％程度の範囲から選択でき、例えば１～９０質量％、好ましくは３～８０質量％、さらに好ましくは５～７０質量％、より好ましくは８～５０質量％、最も好ましくは１０～３０質量％である。有効成分の割合が多すぎると、服用性が低下する虞があり、少なすぎると、組成物の体積や質量が大きくなって、服用性や運搬性が低下する虞がある。

（糖類）
本発明の内臓脂肪低減用組成物は、さらに糖類を含んでいてもよい。（Ｒ）３ＨＢは、もともとヒトの体内に存在する物質であり、糖質に代わる画期的なエネルギー源として期待されている。そのため、前述のように、ケトジェニックダイエットでは、３ＨＢをエネルギー源として利用することに主眼が置かれているため、体内でエネルギー源として脂肪に容易に変換されて体重の増加につながる糖質の摂取は制限することを目的としている。これに対して、本発明の内臓脂肪低減剤は、ケトジェニックダイエットとは異なり、糖質を低減する必要はないため、糖類と組み合わせてもよく、甘味剤としても機能する糖類と組み合わせることにより、服用性を調整し易い。特に、組成物が飲料などの液状組成物である場合、強い酸味を抑制し、服用性を向上させるために、糖類を含むのが好ましい。また、（Ｒ）３ＨＢ（塩）は、内臓脂肪低減機能に加えてエネルギー源としても機能するが、本発明の組成物におけるエネルギー源としての機能を強化するために、エネルギー源として糖類を配合してもよい。

糖類としては、例えば、アラビノース、キシロースなどのペントース；ブドウ糖（グルコース）、果糖（フルクトース）、ガラクトース、マンノース、ソルボースなどのヘキソース、プシコースに代表される希少糖、蜂蜜などの単糖；ショ糖（例えば、白糖や精製白糖、粉糖、グラニュー糖、きび糖、黒糖、三温糖など）、乳糖（ラクトース）、異性化乳糖（ラクチュロース）、麦芽糖（マルトース）、イソマルトース、トレハロースなどの二糖；マルトトリオース、イソマルトトリオース、パノース、澱粉分解物（デキストリン）などのオリゴ糖（三糖以上のオリゴ糖）；キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、還元澱粉糖化物、還元パラチノース、還元乳糖（ラクチトール）などの糖アルコール類などが挙げられる。

これらの糖類は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、グルコース、フルクトースなどの単糖；ショ糖（スクロース）、ラクトースなどの二糖；キシリトール、エリスリトールなどの糖アルコールが好ましい。さらに、主として服用性を改善するために糖類を配合する場合、エリスリトールなどの糖アルコールが好ましく、服用性に加えて、エネルギー源として糖類を配合する場合は、単糖や二糖が好ましい。

糖類の割合は、有効成分１００質量部に対して１０００質量部以下であってもよく、例えば１０～１０００質量部、好ましくは３０～５００質量部、さらに好ましくは５０～３００質量部、より好ましくは１００～２５０質量部、最も好ましくは１５０～２００質量部である。糖類の割合が少なすぎると、糖類の機能が発現しない虞があり、多すぎると、組成物の体積や質量が大きくなりすぎ、服用性や運搬性が低下する虞がある。

（甘味剤）
本発明の内臓脂肪低減用組成物は、服用性を改善させるために、甘味剤としても機能する前記糖類に加えてまたは前記糖類に代えて、さらに甘味剤（非糖質甘味料）を含んでいてもよい。

甘味剤としては、例えば、ステビア、カンゾウ、アマチャなどの天然甘味料；サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ネオテームなどの人工甘味料などが挙げられる。これらの甘味剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、服用性を改善し易い点から、アセスルファムカリウム、スクラロースなどの人工甘味料が好ましい。さらに、前記甘味剤は、服用性を調整し易い点から、前記糖類と組み合わせて使用するのが好ましい。

甘味剤の割合は、有効成分１００質量部に対して、例えば０．０１～２０質量部、好ましくは０．１～１５質量部、さらに好ましくは０．５～１０質量部、より好ましくは１～８質量部、最も好ましくは２～５質量部である。甘味剤の割合が少なすぎると、服用性を改善する効果が発現しない虞があり、多すぎると、甘味が強すぎて服用性が低下する虞がある。

（酸味剤）
本発明の内臓脂肪低減用組成物は、さらに酸味剤（酸味料）を含んでいてもよい。有効成分である（Ｒ）３ＨＢは、酸味が極めて強いため、前記糖類および／または甘味剤だけでなく、さらに酸味剤と組み合わせて酸味を調整してもよい。特に、液状組成物の場合は、酸味剤としてアルカリ成分を用いることにより、ｐＨを調整したり、（Ｒ）３ＨＢの少なくとも一部を塩の形態に変化させることにより、酸味を調整してもよい。

酸味剤としては、通常、有機酸が使用される。有機酸としては、例えば、酢酸などの飽和モノカルボン酸；マロン酸、コハク酸、無水コハク酸、グルタル酸などの飽和ジカルボン酸；マレイン酸、フマル酸などの不飽和多価カルボン酸；乳酸などのヒドロキシモノカルボン酸；リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などのヒドロキシポリカルボン酸；アスコルビン酸、グルコン酸などが挙げられる。これらの有機酸は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。

これらの有機酸は、塩の形態であってもよい。塩の種類としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。これらの塩は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。

前記酸味剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。前記酸味剤のうち、酢酸などの飽和カルボン酸またはその塩；リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などのヒドロキシポリカルボン酸またはその塩；アスコルビン酸またはその塩が好ましく、酢酸ナトリウムなどの飽和モノカルボン酸塩；酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどのヒドロキシポリカルボン酸塩がさらに好ましい。また、本発明の内臓脂肪低減用組成物が液状組成物である場合、酸味を調整できる点から、クエン酸ナトリウムなどの有機酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が好ましく、ヒドロキシポリカルボン酸のアルカリ金属塩が特に好ましい。

酸味剤の割合は、有効成分１００質量部に対して、例えば１～５０質量部、好ましくは３～４０質量部、さらに好ましくは５～３０質量部、より好ましくは８～２０質量部、最も好ましくは１０～１５質量部である。酸味剤の割合が少なすぎると、服用性を改善する効果が発現しない虞があり、多すぎると、組成物の体積や質量が大きくなり過ぎて服用性や運搬性が低下する虞がある。

（アミノ酸）
本発明の内臓脂肪低減用組成物は、エネルギー源として作用させたり、矯味性や機能性を付与するために、さらにアミノ酸を含んでいてもよい。

アミノ酸としては、例えば、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、グルタミンなどの中性アミノ酸；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸；リジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸などが挙げられる。

これらのアミノ酸は、塩の形態であってもよい。塩の種類としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。これらの塩は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。

これらのアミノ酸は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのアミノ酸のうち、エネルギー源として機能し、かつ矯味性にも優れる点から、アラニンなどの中性アミノ酸が好ましい。

アミノ酸の割合は、有効成分１００質量部に対して、例えば１～１００質量部、好ましくは５～８０質量部、さらに好ましくは１０～５０質量部、より好ましくは１５～４０質量部、最も好ましくは２０～３０質量部である。アミノ酸の割合が少なすぎると、アミノ酸による効果が発現しない虞があり、多すぎると、組成物の体積や質量が大きくなり過ぎて服用性や運搬性が低下する虞がある。

（香料）
本発明の内臓脂肪低減用組成物は、服用性を向上させるために、さらに香料を含んでいてもよい。香料は、天然香料であってもよく、合成香料であってもよい。

天然香料としては、例えば、ストロベリー、ブルーベリー、リンゴ、うめ、ライム、バニラ、ペッパーなどの果実系エッセンスまたはオイル；オレンジ、ホワイトグレープ、グレープフルーツ、レモンなどの果皮系エッセンスまたはオイル；ニッキ（シナモン）などの樹皮系エッセンスまたはオイル；シナモンパウダーなどの樹皮系パウダー；ジンジャーなどの根菜系エッセンスまたはオイル；ジンジャーパウダーなどの根菜系パウダー；バニラビーンズ、カカオ末などの種子系パウダー；ペパーミント、スペアミント、ローズマリーなどの枝葉系エッセンスまたはオイル；ペパーミントパウダーなどの枝葉系パウダー；ジャスミン、ラベンダー、ローズ、ローズマリー、ヒヤシンスなどの花系エッセンスまたはオイルなどが挙げられる。

合成香料としては、例えば、酢酸ベンジル、酢酸リナリル、シトラール、シトロネラール、シトロネロール、シスジャスミン、シス－３－ヘキセノール、メントールなどが挙げられる。

これらの香料は、用途に応じて、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。

香料の割合は、有効成分１００質量部に対して、例えば１～５０質量部、好ましくは３～４０質量部、さらに好ましくは５～３０質量部、より好ましくは８～２０質量部、最も好ましくは１０～１５質量部である。香料の割合が少なすぎると、服用性を改善する効果が発現しない虞があり、多すぎると、組成物の総体積や質量が大きくなり過ぎて服用性が低下する虞がある。

（油脂類）
本発明の内臓脂肪低減用組成物は、さらに油脂類を含んでいてもよい。油脂類は、食用油脂であれば特に限定されず、植物性油脂、動物性油脂、加工油脂のいずれであってもよい。

植物性油脂としては、例えば、大豆油、綿実油、あまに油、ひまし油、紅花油、米油、胚芽米油、コーン油、ゴマ油、向日葵油、米糖油、キャノーラ油などの菜種油、落花生油、パーム核油、オリーブ油、グレープシード油などの植物油（サラダ油、白絞油）；ヤシ油、カロチーノ油などのパーム油、カカオ脂などの植物脂（植物脂肪）などが挙げられる。

動物性油脂としては、例えば、バター、牛脂、乳脂肪、豚脂（ラード）、魚油などの動物脂が挙げられる。

加工油脂としては、例えば、マーガリン、ショートニング、ココナッツミルク、Ｃ_８－１０脂肪酸トリグリセリドなどの中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）などが挙げられる。

これらの油脂類は、分別油、エステル交換油、水素添加油であってもよい。これらの油脂類は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。

油脂類の割合は、有効成分１００質量部に対して１００質量部以下であってもよく、好ましくは３０質量部以下、さらに好ましくは１０質量部以下、より好ましくは５質量部以下、最も好ましくは１質量部以下である。

本発明の内臓脂肪低減用組成物は、油脂類を含んでいてもよいが、中性脂肪値の上昇も生活習慣病に悪影響を及ぼすため、生活習慣病の予防および治療の観点からは、油脂類の摂取は控えるのが好ましい。そのため本発明の内臓脂肪低減用組成物は、油脂類の割合は少ない方が好ましく、実質的に油脂類を含まないのがさらに好ましく、完全に油脂類を含まないのが最も好ましい。

（プロテイン）
本発明の内臓脂肪低減用組成物は、さらにプロテインを含んでいてもよい。プロテインとしては、例えば、ホエイプロテイン、カゼインプロテイン、ソイプロテイン（大豆プロテイン）、エンドウ豆プロテイン、小麦プロテイン、エッグプロテイン、ライスプロテインなどが挙げられる。これらのプロテインは、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。

プロテインの割合は、有効成分１００質量部に対して、例えば３０００質量部以下であってもよく、例えば１０００質量部以下（例えば１～１０００質量部）、好ましくは８００質量部以下（例えば１０～８００質量部）、さらに好ましくは５００質量部以下（例えば１００～５００質量部）である。プロテインの割合が少なすぎると、プロテインを配合する効果が発現しない虞があり、逆に多すぎると、組成物の体積や質量が大きくなり服用性や運搬性が低下する虞がある。

（３ＨＢのオリゴマー）
本発明の内臓脂肪低減用組成物は、さらに３ＨＢのオリゴマーをさらに含んでいてもよい。３ＨＢオリゴマーの平均重合度は２以上であればよいが、例えば２～１００、好ましくは２～１０、さらに好ましくは２～５、より好ましくは２～４．５、最も好ましくは２～４である。３ＨＢのオリゴマーは、組成物の製造過程などにおいて、不可避的に混入したオリゴマーであってもよい。３ＨＢオリゴマーの割合は、有効成分１００質量部に対して１０質量部以下であってもよく、好ましくは５質量部以下、さらに好ましくは３質量部以下、最も好ましくは１質量部以下である。

（他の成分）
本発明の内臓脂肪低減用組成物は、さらに他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、健康食品（機能性食品）分野や医薬品分野で利用される慣用の添加剤などが挙げられる。

慣用の添加剤としては、例えば、ケトンエステル類（例えば、３ＨＢと１，３－ブタンジオールとのケトンエステルなど）、ビタミン類（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６、ビタミンＣ、ビタミンＢ_１２など）、食物繊維（例えば、小麦ふすま、コーンふすま、オーツブラン、コーンファイバー、大豆食物繊維、ビートファイバー、結晶セルロース、寒天、キトサン、キチン、ヘミセルロース、リグニン、グルカンなど）、着色料（食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素；ベンガラなど）、調味料、膨張剤または発泡剤（重曹など）、増粘安定剤または保水乳化安定剤（ペクチン、セルロースなどの増粘多糖類など）、ｐＨ調整剤（重曹、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウムなどの無機塩など）、保存料（防腐剤、抗菌剤など）、消泡剤、乳化剤、酸化防止剤、光安定剤、醸造用剤などが挙げられる。これらの添加剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。

他の成分の割合（合計割合）は、有効成分１００質量部に対して０．０１～５０質量部程度の範囲から選択でき、例えば０．０１～１０質量部、好ましくは０．１～５質量部、さらに好ましくは０．２～３質量部である。

（水）
本発明の内臓脂肪低減用組成物が液状組成物である場合、水をさらに含むのが好ましい。水の割合は、有効成分１００質量部に対して、例えば１００～１００００質量部、好ましくは５００～８０００質量部、さらに好ましくは１０００～５０００質量部、より好ましくは２０００～４０００質量部である。

（内臓脂肪低減用組成物の特性）
本発明の内臓脂肪低減用組成物は、ヒトなどの哺乳類の内臓脂肪を低減するための組成物であってもよく、中型または大型の哺乳類（特にヒト）の内臓脂肪を低減するための組成物であるのが好ましい。また、特に、本発明の内臓脂肪低減剤は、体温を維持したり、内臓や骨を保護する機能を有する皮下脂肪を保持したまま、内臓脂肪を低減できるため、ダイエット目的ではなく、ヒトの生活習慣病を予防または改善するための組成物であるのが特に好ましい。

本発明の内臓脂肪低減用組成物は、食品組成物、医薬組成物のいずれであってもよく、機能性食品組成物であるのが好ましい。

本発明の内臓脂肪低減用組成物の形態は、液状組成物、固形状組成物、半固形状組成物のいずれであってもよい。液状組成物（液剤）としては、例えば、ドリンク剤（飲料）、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤などが挙げられる。固形状組成物（固形剤）としては、例えば、粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、フレーク剤、ケーク剤、グミ剤、ヌガー剤、フィルム剤、カプセル剤などが挙げられる。半固形状組成物（半固形剤）としては、例えば、ゲル剤、クリーム剤、スラリー、ペーストなどが挙げられる。これらのうち、液状組成物、固形状組成物が好ましく、ドリンク剤などの液剤、粉末剤や錠剤などの固形剤が好ましく、ドリンク剤が特に好ましい。

本発明の内臓脂肪低減剤の摂取または投与方法としては、注射投与などの非経口の投与方法であってもよいが、ドリンク剤や粉末剤などの形態での経口での摂取（投与）方法が好ましい。

本発明の内臓脂肪低減用組成物が固形状組成物または半固形状組成物である場合、有効成分である（Ｒ）３ＨＢ（塩）は、塩の形態であってもよい。塩の形態である（Ｒ）３ＨＢ塩は粒状（または粉末状）であってもよい。粒状の３ＨＢ塩の形状としては、例えば、球状、楕円体状、多面体状、板状、繊維状、不定形状などが挙げられる。これらの形状のうち、略球状などの球状が好ましい。

粒状の（Ｒ）３ＨＢ塩の平均粒径（有効径）は、例えば０．１～１０００μｍ、好ましくは０．３～５００μｍ、さらに好ましくは０．５～１００μｍ、より好ましくは１～５０μｍである。粒状の３ＨＢ塩の平均粒径が小さすぎると、取り扱い性が低下する虞があり、逆に大きすぎると、生産性が低下する虞がある。

なお、本明細書および特許請求の範囲において、平均粒径（有効径）は、中心粒径（Ｄ_５０：粒度分布における積算値５０％の粒径の測定値）であり、粒度分布測定装置（日機装（株）製、装置名：Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ ＭＴ３３００ＥｘＩＩ）を用いて、体積基準で、レーザー回折散乱法（ＩＳＯ１３３２０１およびＩＳＯ９２７６－１）に準拠し、湿式測定によって測定できる。

本発明の内臓脂肪低減用組成物が液状組成物である場合、液状組成物は、（Ｒ）３ＨＢを含んでいてもよく、服用性を維持し、かつ塩の摂取を抑制できる点から、液状組成物中の有効成分は、（Ｒ）３ＨＢと（Ｒ）３ＨＢの塩との混合物が特に好ましい。液状組成物のｐＨは７以下であってもよく、例えば３～７であればよく、生産性などの点から、４．５以下であってもよく、好ましくは３～４．５、さらに好ましくは３～４である。液状組成物のｐＨが低すぎると、酸味が強すぎる虞がある。

なお、本明細書および特許請求の範囲において、ｐＨは、慣用の方法で測定でき、例えば、市販のｐＨメータを用いて測定できる。

本発明の内臓脂肪低減用組成物が液状組成物である場合、液状組成物の酸度（クエン酸の質量に換算）は、例えば１～２０質量％、好ましくは１～１０質量％、さらに好ましくは１～５質量％である。

（内臓脂肪低減用組成物の製造方法）
本発明の内臓脂肪低減用組成物は、形態に応じて慣用の製造方法で製造できる。本発明の内臓脂肪低減用組成物が液状組成物である場合、（Ｒ）３ＨＢ（塩）が酸の形態であると、酸味が強すぎるため、（Ｒ）３ＨＢとアルカリ成分とを混合して内臓脂肪低減用液状組成物を製造するのが好ましい。この製造方法では、原料としてアルカリ成分を用いることにより、液状組成物のｐＨを上昇させたり、（Ｒ）３ＨＢを塩の形態に変化させることにより、酸味を抑制できる。アルカリ成分としては、食品や医薬品で汎用されているアルカリ成分であれば特に限定されないが、アルカリ金属化合物、アルカリ土類金属化合物、塩基性アミノ酸などが汎用され、酸味剤またはｐＨ調整剤としてのアルカリ金属化合物またはアルカリ土類金属化合物が好ましく、酸味剤としてのアルカリ金属化合物が特に好ましい。

アルカリ成分としてアルカリ金属化合物またはアルカリ土類金属化合物を用いた場合、（Ｒ）３ＨＢの少なくとも一部を塩の形態に変化させることにより、酸味を抑制できる反面、生活習慣病の原因となる塩分の摂取量は増加する。そのため、（Ｒ）３ＨＢと（Ｒ）３ＨＢの塩との質量比が前述の内臓脂肪低減剤の項で記載した範囲となるように、アルカリ成分の配合量を調整するのが好ましい。

以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。用いた原料および評価方法は以下の通りである。

［原料］
（（Ｒ）３ＨＢ）
結晶性（Ｒ）３ＨＢ：大阪ガスケミカル（株）製「ＯＫＥＴＯＡ（登録商標）」
（糖類）
エリスリトール
（アミノ酸）
アラニン
（酸味料）
クエン酸
クエン酸ナトリウム
（香料）
香料
（甘味料）
スクラロース
アセスルファムＫ。

［経口摂取した前後の生理的な変化］
ランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較にて１２週間、毎朝、３ＨＢを３ｇ含むドリンク剤（飲料）を摂取する試験を行った。中途脱落者を除外した４３名（被験食品群に２１名、プラセボ群に２２名）について解析を行った。試験者は、日本人男女、２０歳以上、健常者、ＢＭＩ値が２３ｋｇ／ｍ^２以上３０ｋｇ／ｍ^２未満であった。この臨床試験については、ＵＭＩＮ臨床試験登録システム（ＵＭＩＮ－ＣＴＲ）に登録した（ＵＭＩＮ登録番号：ＵＭＩＮ００００４５３２２）。

実施例１および参考例１
表２に示す実施例１のドリンク剤（被験食品群）および参考例１のドリンク剤（プラセボ群）を調製し、経口摂取した前後の生理的な変化について調査した。試験中の体調不良等に関する情報を表３に示す。

表３の結果から明らかなように、試験中の体調不良等に関し、本試験と因果関係のある事象は、参考例１（プラセボ群）、実施例１（被験食品群）ともになかった。

実施例１で得られたドリンク剤を経口摂取した前後の生理的な変化の評価結果（参考例１をブランクとして、実施例１の摂取前後の変化を群間比較した結果）について図１に示す。

なお、図１において、Ａ～Ｈの詳細は以下の通りである。

Ａ：内臓脂肪面積（ｃｍ^２），Ｂ：皮下脂肪面積（ｃｍ^２），Ｃ：総脂肪面積（ｃｍ^２），Ｄ：体重（ｋｇ），Ｅ：ＢＭＩ，Ｆ：ウエスト周囲径（ｃｍ），Ｇ：体脂肪率（％），Ｈ：脂肪量（ｋｇ）。

図１の結果から明らかなように、内臓脂肪面積は、実施例１と参考例１とを比較すると、参考例１に比べて実施例１では統計的に有意（Ｐ値＝０．０３７）に減少した。一方、皮下脂肪面積については、参考例１に比べて実施例１では増加した。また、総脂肪面積、体重、ＢＭＩ、ウエスト周囲径、体脂肪率に統計的に有意差はなかったが、減少傾向が見られた。脂肪量については、統計的に有意差はないものの、増加傾向が見られた。

実施例１で得られたドリンク剤を経口摂取した被験者について、同一被験者の摂取前後の腹部のＣＴ写真を図２および図３に示す。摂取前の図２のＣＴ写真に比べて、摂取後の図３のＣＴ写真では、総脂肪面積が減少したことが確認できる。

実施例１のドリンク剤のｐＨは３．８であり、酸味について官能評価した結果、３ＨＢ特有の強い酸味がマスクされ、甘味も加わることで、大変飲みやすい飲料であることが確認できた。

本発明の内臓脂肪低減剤は、内臓脂肪を低減するための機能性食品や医薬の分野で利用され、特に、高尿酸血症、動脈硬化症、虚血性心疾患（狭心症や心筋梗塞）、脳卒中、脳梗塞、心筋梗塞、腎障害、糖尿病、歯周病、睡眠時無呼吸症候群、月経異常、高血圧症、脂質異常症（高脂血症）、脂肪肝、肝硬変、癌、メタボリックシンドローム、肥満などの生活習慣病（特に、高トリグリセライド血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＬＤＬコレステロール血症などの脂質異常症）の予防および／または治療するための機能性食品や医薬品として好適である。

Claims (18)

1. Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸および／またはその塩を有効成分とする内臓脂肪低減剤。
2. 前記Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸および／またはその塩の割合が、８０質量％以上である請求項１記載の内臓脂肪低減剤。
3. 前記有効成分が、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸とＲ－３－ヒドロキシ酪酸の塩との混合物である請求項１または２記載の内臓脂肪低減剤。
4. Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸および／またはその塩を有効成分として含有する内臓脂肪低減用組成物。
5. 前記有効成分がＲ－３－ヒドロキシ酪酸を含み、かつ液状組成物である請求項４記載の組成物。
6. 前記有効成分がＲ－３－ヒドロキシ酪酸の塩を含み、かつ固形状または半固形状組成物である請求項４記載の組成物。
7. さらに糖類を含む請求項４～６のいずれか一項に記載の組成物。
8. さらに酸味剤を含む請求項４～６のいずれか一項に記載の組成物。
9. 油脂類を含まない請求項４～６のいずれか一項に記載の組成物。
10. ヒトが経口摂取するための機能性食品組成物または医薬組成物である請求項４～６のいずれか一項に記載の組成物。
11. 運動および食事制限することなく、内臓脂肪を低減するための組成物である請求項４～６のいずれか一項に記載の組成物。
12. 皮下脂肪の低減を抑制し、かつ内臓脂肪を低減するための組成物である請求項４～６のいずれか一項に記載の組成物。
13. 生活習慣病を予防または改善するための組成物である請求項４～６のいずれか一項に記載の組成物。
14. １日当たり、体重１ｋｇに対して２ｇ以下の服用量で経口摂取するための組成物である請求項４～６のいずれか一項に記載の組成物。
15. Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸とアルカリ成分とを混合して内臓脂肪低減用液状組成物を製造する方法。
16. Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸および／またはその塩を有効成分として経口摂取することにより内臓脂肪を低減する方法。
17. 運動および食事制限することなく、内臓脂肪を低減する請求項１６記載の方法。
18. 皮下脂肪の低減を抑制し、かつ内臓脂肪を低減する請求項１６または１７記載の方法。

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