JP2023167656A - 吸引チップおよび生体対象物移動装置 - Google Patents

Abstract

【課題】微小サイズの生体対象物の吸引に適し、且つ、その製作が容易な吸引チップを提供する。【解決手段】吸引チップ１は、細胞等の生体対象物を吸引するチップである。吸引チップ１は、先端開口２３Ｔを有する第１先端部２３と、先端開口２３Ｔに連なる管状通路２Ｈとを含むベースチップ２と、生体対象物を吸引する吸引口３３Ｔと、吸引口３３Ｔに連なる一端３ＨＡとベースチップ２の第１先端部２３を受け入れる他端３ＨＢとを有するガイド通路３Ｈと、を含むサブチップ２と、を備える。ベースチップ２とサブチップ３とは、第１先端部２３にガイド通路３Ｈの他端３ＨＢが外嵌されることで連結一体化され、前記一体化により管状通路２Ｈとガイド通路３Ｈとが連通した一つの吸引路１Ｈが構成される。吸引口３３Ｔのサイズは、先端開口２３Ｔのサイズよりも小さく設定されている。【選択図】図１

Description

本発明は、生体対象物を吸引する吸引チップ、および前記吸引チップを用いた生体対象物移動装置に関する。

例えば医療や生物学的な研究の分野では、シングル細胞や細胞コロニー等の生体対象物（本明細書では、これを単に「細胞」ということがある）を培養する培養容器から、検査や観察等を行う作業容器へ前記細胞を移動する作業が行われることがある。この作業のために、吸引チップが装着されたヘッドにて、前記培養容器から所要の細胞をピッキングして保持し、保持した細胞を前記作業容器へリリースする動作を行う細胞移動装置が知られている。

上記の吸引チップとして、特許文献１には、チップ本体の先端開口に細径のガラスチューブを挿入してなる複合式の吸引チップが開示されている。この吸引チップによれば、挿入されたチューブの外周とチップ本体との間の空間が、吸引動作でオーバーフローした液体の収容部として利用される。

特開２００７－３１５７９３号公報

例えばシングル細胞のような、サイズが１０μｍクラスの微小細胞を選択的に吸引するには、吸引チップの先端部を相応の微小サイズに成型する必要がある。基端部がヘッドに装着可能なサイズを有する一方で、先端部が上述の微小サイズを有するような吸引チップの製作は、非常に困難性が高い。例えば、特許文献１の複合式の吸引チップの形式で製作しようとしても、前記微小サイズに対応したガラスチューブを、位置決めして折損させることなくチップ本体の先端開口に挿入するのは困難である。

本発明の目的は、微小サイズの生体対象物の吸引に適し、且つ、その製作が容易な吸引チップ、および当該吸引チップを用いた生体対象物移動装置を提供することにある。

本発明の一局面に係る吸引チップは、生体対象物を吸引する吸引チップであって、先端開口を有する先端部と、前記先端開口に連なる管状通路とを含むベースチップと、前記生体対象物を吸引する吸引口と、前記吸引口に連なる一端と前記ベースチップの前記先端部を受け入れる他端とを有するガイド通路と、を含むサブチップと、を備え、前記ベースチップと前記サブチップとは、前記先端部に前記ガイド通路の前記他端が外嵌されることで連結一体化され、前記一体化により前記管状通路と前記ガイド通路とが連通した一つの吸引路が構成され、前記吸引口のサイズが、前記先端開口のサイズよりも小さい。

この吸引チップによれば、ベースチップとサブチップとの組み合わせにより吸引チップが構成される。チップ長に対して吸引口を有する先端部分が極めて小さいような、アスペクト比が非常に大きくなる吸引チップを、単一の部材で製作することは困難である。しかし、二分割型の吸引チップとすれば、アスペクト比が過大にならない範囲でベースチップおよびサブチップを各々製作し、両者を連結して一つの吸引チップを得ることができ、その製作を容易化できる。つまり、吸引口の小サイズ化が図り易くなる。

また、ベースチップの先端部にサブチップのガイド通路の他端が外嵌される構成である。このため、吸引口に連なる一端側は極小サイズとしても、前記他端側は相応のサイズを有する形態のサブチップとすることができ、組み立て作業性に優れる。さらに、サブチップの吸引口のサイズを、ベースチップの先端開口のサイズよりも小さくすることで、微小な生体対象物を選択的に精度良く吸引させることができる。当然、吸引口の小サイズ化により、当該吸引口を有する吸引チップの先端部分も小サイズ化が可能となる。

上記の吸引チップにおいて、前記ベースチップの先端部は、断面円形の第１先端部であり、前記吸引口は、前記サブチップの断面円形の第２先端部に設けられた開口であり、前記第２先端部の外径は、前記第１先端部の外径よりも小さいことが望ましい。

この態様によれば、サブチップの吸引口だけでなく、当該吸引口を有する第２先端部の外径も、ベースチップの第１先端部よりも小径とされる。従って、ターゲットとする生体対象物を、その周囲に存在する周辺生体対象物に対する選択性を良好として、吸引チップ内に吸引させることができる。また、吸引動作時に前記第２先端部が、前記周辺生体対象物に対してダメージを与え難くすることができる。

上記の吸引チップにおいて、前記ベースチップと前記サブチップとが連結一体化された状態では、前記先端部の外周面が、前記ガイド通路の前記他端の内周面に密着することが望ましい。

この態様によれば、生体対象物と共に吸引された培養液等の液体が、ベースチップとサブチップとの間の界面に進入しない。従って、吸引された前記液体および生体対象物の全てを、吸引路内に保持することができる。

上記の吸引チップにおいて、前記先端部の外周面が、前記先端開口へ向かうに連れて外径が小さくなる第１テーパ面であり、前記ガイド通路の前記内周面が、前記吸引口に向かうに連れて内径が小さくなる第２テーパ面であって、前記連結一体化の状態において、前記第１テーパ面と前記第２テーパ面とが密着することが望ましい。

この態様によれば、ベースチップの先端部の外周面と、サブチップのガイド通路の内周面とが、テーパ面同士の嵌め合いで連結されるので、より密着状態を構成し易いと共に、密着性を向上させることができる。

上記の吸引チップにおいて、前記ガイド通路の前記他端には、前記外嵌の際に前記先端部を前記他端へ誘導する誘導テーパ面が連設されていることが望ましい。

この態様によれば、サブチップをベースチップに外嵌させる際、当該ベースチップの先端部が誘導テーパ面で案内させることが可能となる。従って、前記外嵌の際、両者の精密な位置合わせを要せず、前記先端部を前記ガイド通路へ挿入させ得る。

上記の吸引チップにおいて、前記サブチップは、前記ガイド通路の延伸方向の位置決めを可能とする第１ストッパ部を備えていても良い。

この態様によれば、第１ストッパ部を何らかの治具で保持させた状態で、サブチップをベースチップに外嵌させることができる。このため、前記外嵌の作業性が良好となる。

この場合、前記ベースチップは、前記管状通路の延伸方向の位置決めを可能とする第２ストッパ部を備えることが望ましい。

この態様によれば、第２ストッパ部を、ベースチップの先端部の外嵌深さの位置決め部として活用できる。例えば、ベースチップの先端部を、第１ストッパ部で位置決めされた状態のサブチップのガイド通路に挿入するに際し、所要の挿入深さに相当する位置に、前記第２ストッパ部が当接する何らかの治具を配置する。これにより、再現性良くサブチップをベースチップに外嵌させることができる。

上記の吸引チップにおいて、前記ベースチップおよび前記サブチップは共に樹脂製であり、前記ベースチップの前記先端部は、接着剤を介することなく前記ガイド通路の前記他端に挿入される挿入嵌合部であることが望ましい。

この態様によれば、樹脂が具備する弾性により、ガラス等の易破壊性の材料を用いる場合に比べて、吸引チップの組立時や吸引動作時における破損を抑制できる。また、外嵌された状態において、接着剤を用いることなくベースチップに対するサブチップの結合性を確保できる一方で、サブチップをベースチップから容易に取り外すこともできる。

この場合、前記ベースチップと前記サブチップとは、同一素材の樹脂であることが望ましい。

この態様によれば、ベースチップとサブチップとの親和性を良好とすることができる。また、両者の成形の条件や、毒性の評価などを共通化し易く、吸引チップの製作の容易化に寄与できる。

上記の吸引チップにおいて、前記ベースチップの前記管状通路内に摺動可能に収容され、前記吸引口に負圧を発生させるプランジャをさらに備えていて良い。この態様によれば、プランジャを進退移動させる簡易な機構で、吸引口に負圧を発生させ得る。

本発明の他の局面に係る生体対象物移動装置は、上記の吸引チップが取り付けられ、前記吸引口に吸引力および吐出力を発生させる機構を備えたヘッドと、前記ヘッドを水平移動および昇降移動させる移動機構と、を備える。

この生体対象物移動装置によれば、微小サイズの生体対象物の吸引を行える吸引チップがヘッドに装着される。従って、微小サイズの生体対象物を吸引し、これを所要の場所まで移動し、吐出させる生体対象物移動装置を提供できる。

上記の生体対象物移動装置において、前記サブチップが装着された前記ベースチップを、前記管状通路が上方を向いた状態でストックするストック部と、前記ヘッドの前記先端部に、前記ストック部において前記ベースチップを外嵌させるよう前記移動機構を制御する制御部と、をさらに備えていて良い。

この態様によれば、ベースチップとサブチップとの二分割型の吸引チップであっても、ヘッドのストック部への立ち寄りにより、吸引チップを容易にヘッドへ装着させることが可能となる。

本発明によれば、微小サイズの生体対象物の吸引に適し、且つ、その製作が容易な吸引チップ、および当該吸引チップを用いた生体対象物移動装置を提供することができる。

図１は、本発明の実施形態に係る吸引チップの外観を示す斜視図である。 図２は、図１に示す吸引チップのベースチップの断面図である。 図３は、前記吸引チップのサブチップの断面図である。 図４は、前記吸引チップの要部断面図である。 図５は、前記吸引チップの使用した細胞移動工程Ａ～Ｄを示す図である。 図６（Ａ）～（Ｃ）は、サブチップのベースチップへの外嵌手順の一例を示す断面図である。 図７は、細胞移動装置に組み付けられる細胞移動ラインの一例を示す斜視図である。 図８は、吸引チップへのプランジャおよびヘッドの取り付け例を示す断面図である。 図９は、細胞移動装置の電気的構成を示すブロック図である。

以下、本発明の実施形態を、図面に基づいて詳細に説明する。本発明に係る吸引チップおよび生体対象物移動装置は、各種の生体由来の細胞、細菌、染色体などの生体対象物を吸引および移動対象とすることができる。とりわけ本発明は、サイズが１０μｍクラスの生体対象物の移動に好適である。生体由来の細胞は、例えば血球系細胞やシングル化細胞などのシングル細胞、Ｈｉｓｔｏｃｕｌｔｕｒｅなどの組織小片、スフェロイドやオルガノイドなどの細胞凝集塊、ゼブラフィッシュ、線虫、受精卵などの個体、２Ｄまたは３Ｄの細胞コロニー等である。

［吸引チップの構造］
図１は、本発明の実施形態に係る吸引チップ１の外観を示す斜視図である。吸引チップ１は、上掲の生体対象物を吸引および吐出することが可能なチップであって、ベースチップ２とサブチップ３との連結体からなる。図２はベースチップ２の断面図、図３はサブチップ３の断面図である。これらの図には、後述する図７および図８の方向表示にマッチするよう、上下方向に対応する＋Ｚ、－Ｚの方向表示が付されている。

ベースチップ２およびサブチップ３の構成材料は特に制限はなく、例えば樹脂、ガラス、セラミックあるいは金属などを前記構成材料とすることができる。これらの中でも、吸引チップ１の組立時や吸引動作時における破損を抑制する観点から、ベースチップ２およびサブチップ３は、共に所定の弾性を有する樹脂材料を用いることが望ましい。この場合、ベースチップ２およびサブチップ３は、金型および中子を用いた樹脂成型により製作することができる。

前記樹脂材料には、適宜な添加物が含まれていても良い。例えば、吸引チップ１の画像をカメラで撮像する場合にコントラストが際立ち易い色となるよう、前記樹脂材料に顔料を含ませても良い。また、吸引対象の細胞への毒性の無い樹脂材料を選定することが望ましい。前記樹脂材料の一例として、ポリプロピレン、ポリスチレン等を例示することができる。ベースチップ２とサブチップ３とは、同一素材の樹脂材料としても良いし、異なる樹脂材料としても良い。同一素材の樹脂材料を用いれば、ベースチップ２とサブチップ３との親和性を良好とすることができる。また、両者の成形の条件や、毒性の評価などを共通化し易く、吸引チップ１の製作の容易化に寄与できる。ベースチップ２およびサブチップ３の硬度は同一としても良いし、異ならせても良い。例えば、サブチップ３をベースチップ２よりも柔らかい樹脂材料で構成しても良い。

＜ベースチップ＞
ベースチップ２は、第１基端部２１、第１本体部２２および第１先端部２３（挿入嵌合部）を含む。第１基端部２１は、内部に中空部２１Ｈを備えた大径の円筒体からなる。第１基端部２１の－Ｚ側（図２の左方側）には、テーパ筒部２４を介して第１本体部２２が連なり、＋Ｚ側には前記円筒体の開口端である第１基端開口２１Ｔが設けられている。第１基端開口２１Ｔには、後述のヘッド１０の端部が挿入される（図８）。

第１本体部２２は、第１基端部２１に比較して細径で長尺の円筒体からなる。第１先端部２３は、第１本体部２２の－Ｚ側に位置する断面円形の先端部であり、円形の先端開口２３Ｔを有している。第１先端部２３は、第１本体部２２におけるサブチップ３が外嵌される領域である。第１本体部２２の内部には、－Ｚ側が先端開口２３Ｔに連なり、＋Ｚ側が第１基端開口２１Ｔに連なる管状通路２Ｈが構成されている。

第１本体部２２の外周面は、先端開口２３Ｔに向かうに連れて外径が小さくなる第１テーパ面Ｔ１とされている。管状通路２Ｈもまた、第１先端部２３の領域を除き、先端開口２３Ｔに向かうに連れて内径が小さくなるテーパ面とされている。第１本体部２２および管状通路２Ｈのテーパ角度は、金型の抜き勾配程度の緩やかな角度である。第１本体部２２の外周面は、テーパが存在しない面としても良いし、第１先端部２３の外周面だけに第１テーパ面Ｔ１を設けても良い。なお、図２では、第１本体部２２の肉厚が、＋Ｚ側の基端部が厚肉で、先端開口２３Ｔに向かうに連れて薄肉となる例が示されている。この図例に代えて、第１本体部２２の肉厚を一定にしても良い。

テーパ筒部２４は、第１基端部２１と第１本体部２２とを繋ぐ部分であり、第１基端部２１と第１本体部２２との径差を埋めるよう、外径が－Ｚ側に向けて縮径するテーパ形状を有している。テーパ筒部２４の＋Ｚ側端部には、第１フランジ部２５（第２ストッパ部）が設けられている。第１フランジ部２５は、管状通路２Ｈの延伸方向であるＺ方向の位置決めを可能とするために設けられた、Ｚ方向と直交する方向に延びる環状の平坦面である。

管状通路２Ｈにおける第１先端部２３の領域には、内径が一定である先端ストレート部２ＨＳが設けられる。先端ストレート部２ＨＳは、ベースチップ２の樹脂成形時において管状通路２Ｈの形成用に用いる中子の位置決めのため、当該中子の先端に外径が一定の領域を具備させる必要が有ることから、結果的に作製される部分である。図２に示すように、先端ストレート部２ＨＳの軸方向の長さをｄ１、先端ストレート部２ＨＳにおける管状通路２Ｈの内径をｄ２とするとき、ｄ１／ｄ２を、ここではアスペクト比と呼ぶものとする。先端ストレート部２ＨＳのアスペクト比は、当該ベースチップ２を樹脂金型成型で製作可能な範囲とすることが望ましい。先端ストレート部２ＨＳに対してベースチップ２の全長が長くなると、金型の加工性や樹脂注入時の流動性の問題により、先端ストレート部２ＨＳのアスペクト比を大きくすることが困難となる。例えば、ベースチップ２の長さｄ３が２０ｍｍ～４０ｍｍ程度、先端開口２３Ｔの内径ｄ２が０．１ｍｍ～０．３ｍｍ程度である場合、先端ストレート部２ＨＳのアスペクト比は、１．５～４の範囲から選択することができ、特に２～３の範囲から選択することが望ましい。なお、本実施形態では、ベースチップ２のアスペクト比を大きく設定せずとも、サブチップ３の連結にて先端開口２３Ｔよりも小口径の吸引口を吸引チップ１に具備させることができる。

＜サブチップ＞
サブチップ３は、第２基端部３１、第２本体部３２および第２先端部３３を含む。第２基端部３１は、サブチップ３における＋Ｚ側の端部領域であり、比較的径の大きい円筒部分である。第２基端部３１の－Ｚ側に、第２本体部３２が連設されている。第２本体部３２は、－Ｚ側に向けて細径となる円錐の外形形状を備えている。第２先端部３３は、第２本体部３２の－Ｚ側に位置する断面円形の先端部であり、円形の吸引口３３Ｔを有している。吸引口３３Ｔは、吸引チップ１において細胞を吸引し、且つ、吸引した細胞を吐出するための開口である。

吸引口３３Ｔのサイズは、ベースチップ２の先端開口２３Ｔよりも小さい。すなわち、吸引口３３Ｔの口径は、先端開口２３Ｔの口径よりも径小である。また、第２先端部３３の外径は、ベースチップ２の第１先端部２３の外径よりも小さい。すなわち、サブチップ３の連結により、ベースチップ２単体では製作が困難な、外径の小さい第２先端部３３および口径の小さい吸引口３３Ｔを、吸引チップ１に具備させることができる。

サブチップ３の内部には、ガイド通路３Ｈが設けられている。ガイド通路３Ｈは、吸引口３３Ｔに連なる－Ｚ側の一端３ＨＡと、ベースチップ２の第１先端部２３を受け入れる＋Ｚ側の他端３ＨＢとを有する。ガイド通路３Ｈの内周面は、吸引口３３Ｔに向かうに連れて内径が小さくなる第２テーパ面Ｔ２とされている。図３では、第２本体部３２の肉厚が、吸引口３３Ｔに向かうに連れて薄肉となる例を示しているが、同一肉厚としても良い。また、ガイド通路３Ｈは、テーパ型とせず、内径が均一な通路としても良い。

第２基端部３１と第２本体部３２との境界部には、第２フランジ部３４（第１ストッパ部）が設けられている。第２フランジ部３４は、ガイド通路３Ｈの延伸方向であるＺ方向の位置決めを可能とするために設けられた、Ｚ方向と直交する方向に延びる環状の平坦面である。第１フランジ部２５および第２フランジ部３４の役目については、図６に基づいて後述する。

ガイド通路３Ｈの他端３ＨＢには、ベースチップ２へのサブチップ３の外嵌の際に、第１先端部２３を他端３ＨＢへ誘導する誘導テーパ面３５が連設されている。誘導テーパ面３５は、ガイド通路３Ｈにおいて最も内径の大きい他端３ＨＢから、＋Ｚ向けてさらに拡径するテーパ面からなる。誘導テーパ面３５は、前記外嵌の際、ベースチップ２の第１先端部２３を案内させ、ベースチップ２とサブチップ３との連結を容易とすることを企図して設けられている。例えば、ベースチップ２とサブチップ３とのＺ軸上の位置合わせを精密に行える機構が別途利用できるのであれば、誘導テーパ面３５を省いたサブチップ３としても良い。

［ベースチップとサブチップとの連結構造］
図４は、ベースチップ２へのサブチップ３の外嵌部分を示す、吸引チップ１の要部断面図である。ベースチップ２とサブチップ３とは、第１先端部２３にガイド通路３Ｈの他端３ＨＢが外嵌されることで連結一体化される。換言すると、ベースチップ２の第１先端部２３が、他端３ＨＢからガイド通路３Ｈへ挿入されることで、ベースチップ２とサブチップ３とが一体化される。前記挿入の際、誘導テーパ面３５が存在するので、ベースチップ２とサブチップ３とに少々の芯ズレが生じていても、第１先端部２３はガイド通路３Ｈ内へ容易に進入できる。

上記の連結一体化により、ベースチップ２の管状通路２Ｈとサブチップ３のガイド通路３Ｈとが連通した一つの吸引路１Ｈが構成される。つまり、ベースチップ２の先端開口２３Ｔがガイド通路３Ｈ内の空間に臨むことで、管状通路２Ｈとガイド通路３Ｈとが連通状態となる。管状通路２Ｈおよびガイド通路３Ｈの各内周面に、吸引される液体に対して撥水性を持つよう撥水処理を施しても良い。

両チップ２、３が連結一体化された状態では、第１先端部２３の外周面が、ガイド通路３Ｈの他端３ＨＢの内周面に密着した状態となる。換言すると、第１テーパ面Ｔ１と第２テーパ面Ｔ２との界面同士が密着する。このため、前記界面がシール性を有する状態となる。従って、前記連結一体化状態で、ベースチップ２の＋Ｚ端に位置する中空部２１Ｈに負圧または正圧を作用させれば、吸引路１Ｈを通して吸引口３３Ｔに負圧または正圧を発生させることができる。なお、前記シール性を良好とするために、第１テーパ面Ｔ１と第２テーパ面Ｔ２とは、同一または類似のテーパ角を持つテーパ面とすることが望ましい。

第１先端部２３の外周面と、ガイド通路３Ｈの内周面との嵌め合い面には、接着剤等の接合剤を介在させても良いし、介在させなくても良い。但し、接着剤を介在させず、第１先端部２３がガイド通路３Ｈの他端３ＨＢへ単純挿入される挿入嵌合部とすれば、ベースチップ２とサブチップ３との連結一体化、取り外しの工程を簡素化出来るので好ましい。ベースチップ２およびサブチップ３として、適宜な弾性を有する樹脂材料で構成すれば、その弾性変形力で前記一体化の結合力を確保することが可能である。なお、前記嵌め合い面を、加熱処理や超音波処理等により融着させても良い。

以上の通り本実施形態の吸引チップ１は、ベースチップ２とサブチップ３との組み合わせからなる二分割型の吸引チップである。チップ長に対して吸引口を有する先端部分が極めて小さくなるような、アスペクト比が非常に大きくなる吸引チップを、単一の部材で製作することは困難である。しかし、本実施形態のように二分割型の吸引チップ１とすれば、アスペクト比が過大にならない範囲でベースチップ２およびサブチップ３を各々製作し、両者を連結して一つの吸引チップ１を得ることができ、その製作を容易化できる。つまり、細胞を吸引する吸引口３３Ｔの小サイズ化が図り易くなる。

また、ベースチップ２の第１先端部２３にサブチップ３のガイド通路３Ｈの他端３ＨＢが外嵌される構成である。このため、吸引口３３Ｔに連なる第２先端部３３を極小サイズとしても、第２基端部３１は相応のサイズを有する形態のサブチップ３とすることができる。特許文献１の吸引チップのように、サブチップに相当するチューブをベースチップ２の先端開口２３Ｔに挿入する形態では、前記チューブの微小化が求められる場合は、前記挿入の作業が非常に困難となる。しかし、サブチップ３をベースチップ２へ外嵌させる本実施形態の形態によれば、両者を連結一体化する組み立て作業を容易化できる。

さらに、サブチップ３の吸引口３３Ｔのサイズを、ベースチップ２の先端開口２３Ｔのサイズよりも小さくすることで、微小な細胞を選択的に精度良く吸引させることができる。例えば、ディッシュの底面にランダムに存在している細胞群の中からターゲットとする細胞を、その周囲に存在する周辺細胞に対して選択性を良好として、吸引チップ１内に吸引させることができる。また、吸引動作時に第２先端部３３が、前記周辺細胞に対してダメージを与え難くすることができる。

１０μｍクラスの微小細胞を吸引対象とする場合の、サイズの一例を挙げておく。ベースチップ２の第１先端部２３の外径を０．３ｍｍ、先端開口２３Ｔの内径ｄ２を０．１８ｍｍ、ベースチップ２のＺ方向の長さｄ３を３０ｍｍ、先端ストレート部２ＨＳのＺ方向の長さｄ１を０．５ｍｍとする。先端ストレート部２ＨＳのアスペクト比ｄ１／ｄ２は、０．５／０．１８＝２．８である。サブチップ３の第２先端部３３の外径を０．１ｍｍ、吸引口３３Ｔの内径を０．０５ｍｍ、サブチップ３のＺ方向の長さを９．０ｍｍとする。ｄ３＝１７．５ｍｍクラスで、且つ、先端部の外径が０．１ｍｍクラスの吸引チップを単一の部材で成型することは困難である。しかし、本実施形態のように二分割型の吸引チップ１とすれば、吸引口３３Ｔが開口する第２先端部３３の外径を０．１ｍｍクラスに設定できる。

［吸引チップの使用例］
続いて、上述の吸引チップ１の使用例を説明する。図５は、吸引チップ１の使用した細胞移動の工程Ａ～Ｄを示す図である。吸引チップ１に対して負圧供給機構１００が付設される。負圧供給機構１００は、負圧または正圧を供給することで、吸引口３３Ｔに負圧または正圧を発生させる機構である。負圧供給機構１００としては、吸引ポンプや、プランジャ等を用いたピストン機構を用いることができる。

工程Ａは、吸引チップ１の位置決め工程である。移動すべき細胞Ｃは、移動元の第１容器Ｄ１に貯留されている細胞培養液Ｌｍ１中で培養されているものとする。吸引チップ１を吸引対象とする細胞Ｃの真上に移動させる。つまり、吸引口３３Ｔとターゲットとする細胞Ｃとが同軸上に配置されるよう位置合わせを行う。

工程Ｂは、吸引チップ１に細胞Ｃを吸引させる工程である。吸引チップ１を全体的に下降させ、吸引口３３Ｔを第１容器Ｃ１の細胞培養液Ｌｍ１中に突入させる。このとき、なるべく吸引口３３Ｔをターゲットの細胞Ｃに接近させる。そして、負圧供給機構１００に負圧を発生させ、吸引口３３Ｔに吸引力を生じさせる。この動作により、細胞Ｃと一部の細胞培養液Ｌｍ１とが、吸引チップ１の吸引路１Ｈ内に吸引される。工程Ｃは、細胞Ｃの移動工程である。吸引路１Ｈ内に吸引された細胞Ｃを保持した状態で、移動先の第２容器Ｄ２へ吸引チップ１を移動させる。

工程Ｄは、吸引チップ１から細胞Ｃを吐出させる工程である。吸引チップ１を下降させ、吸引口３３Ｔを第２容器Ｄ２の細胞培養液Ｌｍ２に接近もしくは細胞培養液Ｌｍ２中に突入させる。そして、負圧供給機構１００に正圧を発生させ、吸引口３３Ｔに吐出力を生じさせる。この動作により、吸引チップ１の吸引路１Ｈ内に保持されていた細胞Ｃが、第２容器Ｄ２の細胞培養液Ｌｍ２内に吐出される。以上の工程Ａ～Ｄの実行により、細胞Ｃが、第１容器Ｄ１から第２容器Ｄ２へ移動される。

［サブチップのベースチップへの外嵌方法］
図６（Ａ）～（Ｃ）は、サブチップ３をベースチップ２へ外嵌する手順の一例を示す断面図である。この例では、装着治具７を用いる例を示す。装着治具７は、サブチップ３およびベースチップ２が挿入されるガイド孔７０を有する。ガイド孔７０は、＋Ｚ側（上側）の第１孔７１と、この第１孔７１よりも内径の小さい第２孔７２とを含む。第１孔７１と第２孔７２との境界には、両者の内径差に基づく段差部である第１係止部７３が設けられている。

第１孔７１の内径は、ベースチップ２の第１基端部２１よりもやや大きい。第２孔７２の内径は、第１基端部２１よりもやや小さい一方、サブチップ３の第２基端部３１よりも大きい。このため、ガイド孔７０の＋Ｚ端からベースチップ２を第１先端部２３側から挿入すると、第１フランジ部２５が第１係止部７３に係止される。一方、サブチップ３をガイド孔７０に挿入すると、第１係止部７３を通過して第２孔７２へ至る。第２孔７２のＺ方向の長さは、ベースチップ２の第１本体部２２よりも長く設定されている。

ガイド孔７０の－Ｚ端付近には、受け筒７４が挿入されている。受け筒７４は、サブチップ３の第２基端部３１よりも径小である一方、第２本体部３２を受け入れ可能な断面円形の中空部７４Ｈを有している。第２孔７２と中空部７４Ｈとの境界には、両者の内径差に基づく段差部である第２係止部７５が設けられている。ガイド孔７０に挿入されたサブチップ３は、第２係止部７５において第２フランジ部３４が係止されることになる。

前記外嵌の手順を説明する。まず図６（Ａ）に示すように、サブチップ３をガイド孔７０に挿入し、第２フランジ部３４を第２係止部７５に当接させて位置決めする。なお、受け筒７４をガイド孔７０に対して着脱自在とし、受け筒７４にサブチップ３をセットした状態で、当該受け筒７４をガイド孔７０の－Ｚ端から挿入しても良い。

次いで図６（Ｂ）に示すように、ベースチップ２をガイド孔７０の＋Ｚ端から挿入する。ベースチップ２の第１基端部２１が第１孔７１の内壁でガイドされるので、ベースチップ２は鉛直に近い姿勢をもって、ガイド孔７０内を下降できる。このため、第１先端部２３を、サブチップ３のガイド通路３Ｈへ挿入できる。仮に、少々ベースチップ２の鉛直姿勢が乱れても、第１先端部２３は誘導テーパ面３５に誘導されてガイド通路３Ｈへ入り込める。従って、第１先端部２３がサブチップ３の管壁に衝突して変形、折損することを抑止できる。

最後に、図６（Ｃ）に示すように、押下ロッド７６を用いてベースチップ２を押下し、第１先端部２３を所定深さだけガイド通路３Ｈへ押し込み、サブチップ３がベースチップ２に外嵌される。押下ロッド７６は、第１基端部２１の中空部２１Ｈ（図２参照）に入り込み、テーパ筒部２４の＋Ｚ側端面を押圧する。押下が進行すると、やがてベースチップ２の第１フランジ部２５が第１係止部７３に当接するので、第１先端部２３は一定の押し込み深さでガイド通路３Ｈに挿入される。

［吸引チップが適用される細胞移動装置］
続いて、本実施形態に係る吸引チップ１が好適に適用される細胞移動装置５（生体対象物移動装置）を例示する。図７は、細胞移動装置５の構成例を示す斜視図である。細胞移動装置５は、細胞移動ライン５０、ヘッドユニット６１、照明ユニット６２および撮像ユニット６３を含む。図７では、細胞移動ライン５０を支持する基台や、各ユニットの移動機構の記載が省かれている。

ヘッドユニット６１は、上述の吸引チップ１が取り付けられる複数のヘッド１０を含む。ヘッド１０には、装着された吸引チップ１の吸引口３３Ｔに吸引力および吐出力を発生させる機構が備えられている。ヘッドユニット６１は、Ｘ方向およびＹ方向に移動自在であり、細胞移動ライン５０上を所定の移動経路に沿って移動することができる。また、ヘッド１０はＺ方向に昇降できる。

細胞移動ライン５０は、移動元の容器（ディッシュ６４）に収容されている細胞をピッキングし、移動先の容器（マイクロプレート６５）へ移動させる一連の細胞移動工程の実施に必要なエレメントが、Ｘ方向に配列されてなる。細胞移動ライン５０は、－Ｘ端からから順に、分注チップストック部５２、対象物ストック部５１、チップストック部５４、チップ撮像部５５、細胞選別部５３、ブラックカバー載置部５７、細胞移載部５６およびチップ廃棄部５８が一列に配列されてなる。

対象物ストック部５１は、分注元となる、多量の細胞が分散された細胞培養液を貯留する部位である。対象物ストック部５１は、上面が開口した円筒状容器からなるチューブ５１１を含む。チューブ５１１には、細胞を含む細胞培養液が貯留される。分注チップストック部５２は、複数個の分注チップ１５を保管する部位である。分注チップストック部５２には、立設状態でマトリクス状に整列された分注チップ１５を保持するホルダー５２１が備えられている。

細胞選別部５３は、各種サイズの細胞を含む細胞培養液から、所望のサイズの細胞を選別するための部位である。細胞選別部５３は、細胞培養液を収容するディッシュ６４と、ディッシュ６４を位置決めして保持する保持テーブル５３１と、ディッシュ６４の上面を覆うテーブル蓋部材５３２とを含む。ディッシュ６４は、上面側に細胞を担持するための複数の凹部を備えたプレートを含む。ここでは、ディッシュ６４が移動元の細胞を保持する容器となる。前記凹部に担持された状態の細胞の画像が、照明ユニット６２の点灯下で撮像ユニット６３にて撮像される。これにより、吸引すべき細胞の位置が特定される。

チップストック部５４（ストック部）は、上述した吸引チップ１の多数個をマトリクス状に整列して保持する保持ボックス５４１を含む。吸引チップ１は、ヘッドユニット６１のヘッド１０に対して装着および取り外しが可能である。吸引チップ１は、ディッシュ６４に担持された細胞を吸引し、ヘッドユニット６１の移動に伴い該細胞を運搬し、これを細胞移載部５６へ吐出する機能を果たす。

保持ボックス５４１は、予めサブチップ３が装着されたベースチップ２を、管状通路２Ｈが上方を向いた状態でストックしている。つまり、吸引チップ１は、Ｚ方向に移動するヘッド１０に対して装着が容易に行い得る状態で、保持ボックス５４１に保持されている。なお、ベースチップ２とサブチップ３とを別個にストックし、ヘッド１０に先ずベースチップ２を装着させた後に、図６に示した装着治具７を用いてサブチップ３をさらに装着させるようにしても良い。なお、チップストック部５４には、吸引チップ１の吸引口３３Ｔを湿潤させる含浸液を貯留するリザーバー５４２も配置されている。

チップ撮像部５５は、ヘッド１０に装着された吸引チップ１の画像が撮像される位置を提供するピットである。前記撮像は、撮像ユニット６３によって行われる。吸引チップ１の画像並びに撮像時における焦点位置情報に基づき、当該吸引チップ１の吸引口３３ＴのＸＹＺ座標位置が求められる。当該座標位置と、予め定められた基準位置との差分から補正値が導出され、ヘッド１０の移動制御の際の補正値として利用される。

細胞移載部５６は、細胞選別部５３のディッシュ６４から吸引チップ１で吸引された細胞の移動先となる部位である。細胞移載部５６は、マイクロプレート６５と、マイクロプレート６５を位置決めして保持する保持テーブル５６１とを含む。マイクロプレート６５は、上面が開口した多数の小さなウェル６６が、マトリクス状に配列されたプレートである。これらウェル６６に、吸引チップ１に保持された細胞が吐出される。

ブラックカバー載置部５７は、細胞移載部５６に被せられる第１ブラックカバー５７１と、細胞選別部５３に被せられる第２ブラックカバー５７２とが載置される部位である。第１、第２ブラックカバー５７１、５７２は、細胞の蛍光観察のため、遮光された状態で、ディッシュ６４またはマイクロプレート６５に担持された細胞凝集塊を撮像する際に用いられる。チップ廃棄部５８は、細胞の吸引および吐出動作を終えた使用後の吸引チップ１および分注チップ１５が廃棄される部位である。

照明ユニット６２は、専ら細胞選別部５３および細胞移載部５６を上方から照明するために、細胞移動ライン５０の上方に移動可能に配置されている。前記照明は、細胞選別部５３または細胞移載部５６に保持されている細胞を撮像ユニット６３にて撮像する際に、透過照明として使用される。照明ユニット６２は、Ｘ方向およびＹ方向に移動可能である。

撮像ユニット６３は、細胞選別部５３および細胞移載部５６に保持されている細胞を下方から撮像するために、細胞移動ライン５０の下方においてＸＹ方向に移動可能に配置されている。本実施形態では、撮像ユニット６３は、チップ撮像部５５において吸引チップ１のヘッド１０への装着状態を観察するためにも用いられる。

図８は、吸引チップ１の吸引口３３Ｔに吸引力および吐出力を発生させる機構の一例を示す断面図である。前記機構は、ヘッド１０と、ヘッド１０に取り付けられるプランジャ４とを含む。プランジャ４は、吸引チップ１の吸引路１Ｈ内に摺動可能に収容され、吸引口３３Ｔに負圧および正圧を発生させるために、当該吸引路１Ｈ内を進退移動する。プランジャ４は、円筒体からなるプランジャ基端部４１と、針状のプランジャ本体部４２と、プランジャ基端部４１とプランジャ本体部４２とを繋ぐ半球部４３とを含む。

プランジャ基端部４１の外径は、ベースチップ２の中空部２１Ｈの内径よりも所定長だけ小さく設定されている。プランジャ本体部４２の外径は、吸引路１Ｈの内径よりも僅かに小さく設定されている。半球部４３の外周面の曲面形状は、テーパ筒部２４の内周面の形状に合致している。プランジャ基端部４１が中空部２１Ｈ内に収容され、プランジャ本体部４２が吸引路１Ｈに挿通される態様で、吸引チップ１に対してプランジャ４が組み付けられている。図８では、プランジャ本体部４２が吸引チップ１に最も深く挿通されている状態を示しており、プランジャ先端部４４がベースチップ２の先端開口２３Ｔから突出している。

プランジャ４は、図８の状態から、吸引チップ１に対して＋Ｚ方向へ移動することができる。所定長だけ＋Ｚ方向にプランジャ４が移動すると、プランジャ先端部４４はベースチップ２の管状通路２Ｈの内部に没する。この際、吸引口３３Ｔに吸引力を発生させ、該吸引口３３Ｔの周囲の細胞を含む液体を吸引路１Ｈ内へ吸引することができる。この吸引の後、プランジャ４を－Ｚ方向へ移動させると、吸引路１Ｈ内へ吸引された液体を吸引口３３Ｔから吐出させることができる。

ヘッド１０は、その－Ｚ端に吸引チップ１が取り付けられ、当該吸引チップ１に対象物の吸引および吐出動作を行わせる。ヘッド１０は、Ｚ方向に移動する第１筒状ロッド１１と、第１筒状ロッド１１をＺ方向に移動可能に収容する不動の第２筒状ロッド１２と、第１筒状ロッド１１内に収容される吐出ロッド１３とを含む。吐出ロッド１３も、第１筒状ロッド１１とは独立してＺ方向に移動可能である。

プランジャ基端部４１には、＋Ｚ方向の端面に開口を有する、円筒状の中空空間からなる装着孔４１Ｈが備えられている。装着孔４１Ｈには、吐出ロッド１３の－Ｚ端部が圧入される。プランジャ基端部４１の＋Ｚ端面は、第１筒状ロッド１１の－Ｚ端面と対向している。ベースチップ２の第１基端部２１が備える中空部２１Ｈには、不動の第２筒状ロッド１２の－Ｚ端部が圧入される。吐出ロッド１３がＺ方向への移動によってプランジャ４が進退移動を行い、吸引チップ１に上述の液体の吸引および吐出を実行させることができる。また、吸引チップ１の使用後に第１筒状ロッド１１を－Ｚ方向に移動させることで、プランジャ４を吐出ロッド１３から押し外し、併せて吸引チップ１を第２筒状ロッド１２から取り外すことができる。

図９は、細胞移動装置５の電気的構成を示すブロック図である。細胞移動装置５は、ヘッド１０に水平移動および昇降移動を行わせる移動機構として、Ｘ軸モータ８１、Ｙ軸モータ８２、Ｚ軸モータ８３、プランジャモータ８４、軸制御部８５およびコントローラ８０（制御部）を備えている。

Ｘ軸モータ８１およびＹ軸モータ８２は、ヘッド１０を備えたヘッドユニット６１を、それぞれＸ方向、Ｙ方向に移動させるモータである。Ｚ軸モータ８３は、ヘッド１０を全体的に昇降移動（Ｚ方向移動）させるモータである。プランジャモータ８４は、吐出ロッド１３を介したプランジャ４のＺ方向移動と、第１筒状ロッド１１のＺ方向移動とを行うモータである。軸制御部８５は、Ｘ軸モータ８１、Ｙ軸モータ８２、Ｚ軸モータ８３およびプランジャモータ８４を駆動させる。

コントローラ８０は、軸制御部８５にコマンドを与えてＸ軸モータ８１およびＹ軸モータ８２を駆動させ、ヘッドユニット６１のＸ方向およびＹ方向への移動を制御する。また、コントローラ８０は、Ｚ軸モータ８３を駆動させて、ヘッド１０のＺ方向の移動を制御する。ヘッド１０のＺ方向への移動は、吸引チップ１のディッシュ６４やマイクロプレート６５等への接近動作、ヘッド１０への吸引チップ１の装着動作を実現する。されに、コントローラ８０は、軸制御部８５を介してプランジャモータ８４を制御することで、吸引チップ１への細胞の吸引および吐出の動作、並びに吸引チップ１のヘッド１０からの離脱動作を制御する。

コントローラ８０は、大別して分注チップ１５による分注動作と、吸引チップ１を用いた細胞移動動作とを細胞移動装置５に実行させる。コントローラ８０は、前記分注動作において、次の制御１～４を順次実行させる。
［制御１］ヘッドユニット６１を分注チップストック部５２上に移動させ、ヘッドユニット６１に搭載された図略の分注ノズルに分注チップ１５を装着させる。
［制御２］ヘッドユニット６１を対象物ストック部５１上に移動させ、チューブ５１１に貯留された、細胞凝集塊を含む細胞培養液を所定の分注量だけ分注チップ１５内に吸引させる。
［制御３］ヘッドユニット６１を細胞選別部５３上に移動させ、分注チップ１５内の前記細胞培養液をディッシュ６４に吐出させる。
［制御４］ヘッドユニット６１をチップ廃棄部５８上に移動させ、使用済みの分注チップ１５を前記分注ノズルから取り外し、廃棄部５８内に廃棄させる。

コントローラ８０は、前記細胞移動動作において、次の制御５～８を順次実行させる。
［制御５］ヘッドユニット６１をチップストック部５４上に移動させ、ヘッド１０の先端部に、サブチップ３が装着されたベースチップ２（吸引チップ１）を外嵌装着させる。
［制御６］ヘッドユニット６１を細胞選別部５３上に移動させ、ディッシュ６４に貯留された細胞を吸引チップ１内に吸引させる。
［制御７］ヘッドユニット６１を細胞移載部５６上に移動させ、吸引チップ１内の細胞をマイクロプレート６５に吐出させる。
［制御８］ヘッドユニット６１をチップ廃棄部５８上に移動させ、使用済みの吸引チップ１をヘッド１０から取り外し、チップ廃棄部５８に廃棄させる。

以上説明した細胞移動装置５によれば、１０μｍクラスの微小サイズの細胞の吸引を行える吸引チップ１がヘッド１０に装着される。従って、細胞移動装置５は、微小サイズの細胞をディッシュ６４から吸引し、これをマイクロプレート６５の場所まで移動し、吐出させることが可能となる。また、サブチップ３が予め装着されたベースチップ２を、管状通路２Ｈが上方を向いた状態としてチップストック部５４でストックさせ、上記「制御５」の通り、チップストック部５４においてヘッド１０に当該ベースチップ２を外嵌させる。このため、吸引チップ１がベースチップ２とサブチップ３との二分割型であっても、ヘッド１０のチップストック部５４への立ち寄りにより、吸引チップ１を容易にヘッド１０へ装着させることができる。

１ 吸引チップ
１Ｈ 吸引路
１０ ヘッド
２ ベースチップ
２Ｈ 管状通路
２１ 第１基端部
２３ 第１先端部（挿入嵌合部）
２３Ｔ 先端開口
２５ 第１フランジ部（第２ストッパ部）
３ サブチップ
３Ｈ ガイド通路
３ＨＡ 一端
３ＨＢ 他端
３３ 第２先端部
３３Ｔ 吸引口
３４ 第２フランジ部（第１ストッパ部）
３５ 誘導テーパ面
４ プランジャ
５ 細胞移動装置（生体対象物移動装置）
５０ 細胞移動ライン
５４ チップストック部（ストック部）
８０ コントローラ（制御部）
８１ Ｘ軸モータ（移動機構）
８２ Ｙ軸モータ（移動機構）
８３ Ｚ軸モータ（移動機構）
Ｃ 細胞（生体対象物）
Ｔ１ 第１テーパ面
Ｔ２ 第２テーパ面

Claims (12)

1. 生体対象物を吸引する吸引チップであって、
   先端開口を有する先端部と、前記先端開口に連なる管状通路とを含むベースチップと、
   前記生体対象物を吸引する吸引口と、前記吸引口に連なる一端と前記ベースチップの前記先端部を受け入れる他端とを有するガイド通路と、を含むサブチップと、を備え、
   前記ベースチップと前記サブチップとは、前記先端部に前記ガイド通路の前記他端が外嵌されることで連結一体化され、前記一体化により前記管状通路と前記ガイド通路とが連通した一つの吸引路が構成され、
   前記吸引口のサイズが、前記先端開口のサイズよりも小さい、吸引チップ。
2. 請求項１に記載の吸引チップにおいて、
   前記ベースチップの先端部は、断面円形の第１先端部であり、
   前記吸引口は、前記サブチップの断面円形の第２先端部に設けられた開口であり、
   前記第２先端部の外径は、前記第１先端部の外径よりも小さい、吸引チップ。
3. 請求項１に記載の吸引チップにおいて、
   前記ベースチップと前記サブチップとが連結一体化された状態では、前記先端部の外周面が、前記ガイド通路の前記他端の内周面に密着する、吸引チップ。
4. 請求項３に記載の吸引チップにおいて、
   前記先端部の外周面が、前記先端開口へ向かうに連れて外径が小さくなる第１テーパ面であり、
   前記ガイド通路の前記内周面が、前記吸引口に向かうに連れて内径が小さくなる第２テーパ面であって、
   前記連結一体化の状態において、前記第１テーパ面と前記第２テーパ面とが密着する、吸引チップ。
5. 請求項１に記載の吸引チップにおいて、
   前記ガイド通路の前記他端には、前記外嵌の際に前記先端部を前記他端へ誘導する誘導テーパ面が連設されている、吸引チップ。
6. 請求項１に記載の吸引チップにおいて、
   前記サブチップは、前記ガイド通路の延伸方向の位置決めを可能とする第１ストッパ部を備える、吸引チップ。
7. 請求項６に記載の吸引チップにおいて、
   前記ベースチップは、前記管状通路の延伸方向の位置決めを可能とする第２ストッパ部を備える、吸引チップ。
8. 請求項１に記載の吸引チップにおいて、
   前記ベースチップおよび前記サブチップは共に樹脂製であり、
   前記ベースチップの前記先端部は、接着剤を介することなく前記ガイド通路の前記他端に挿入される挿入嵌合部である、吸引チップ。
9. 請求項８に記載の吸引チップにおいて、
   前記ベースチップと前記サブチップとは、同一素材の樹脂からなる、吸引チップ。
10. 請求項１に記載の吸引チップにおいて、
    前記ベースチップの前記管状通路内に摺動可能に収容され、前記吸引口に負圧を発生させるプランジャをさらに備える、吸引チップ。
11. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の吸引チップが取り付けられ、前記吸引口に吸引力および吐出力を発生させる機構を備えたヘッドと、
    前記ヘッドを水平移動および昇降移動させる移動機構と、
    を備える生体対象物移動装置。
12. 請求項１１に記載の生体対象物移動装置において、
    前記サブチップが装着された前記ベースチップを、前記管状通路が上方を向いた状態でストックするストック部と、
    前記ヘッドの先端部に、前記ストック部において前記ベースチップを外嵌させるよう前記移動機構を制御する制御部と、をさらに備える生体対象物移動装置。