JP2023140460A - 抗炎症成分を配合した乳化組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、グリチルレチン酸を含有し、グリチルレチン酸の析出を生じない塗り広げやすい乳化組成物を提供することを課題とする。本発明はまた、グリチルレチン酸とその他の疎水性有効成分を含有し、グリチルレチン酸の析出を生じない塗り広げやすい乳化組成物を提供することを課題とする。【解決手段】本発明の発明者らは、乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHを、pH 7.9以上とした場合において、グリチルレチン酸を溶解したまま析出を生じない乳化組成物を調製することができ、上記課題を解決することができることを見出した。【選択図】なし

Description

本発明は、抗炎症成分であるグリチルレチン酸を配合した乳化組成物を提供することに関する。本発明はまた、抗炎症成分であるグリチルレチン酸を他の抗炎症成分とともに配合した乳化組成物を提供することに関する。

グリチルレチン酸は、抗炎症成分として皮膚用薬に使用されているが、難水溶性成分であるため、エタノール、ブチレングリコール（BG）、ジプロピレングリコール（DPG）、ペンチレングリコール、プロパンジオールなどの多価アルコール、低分子量のエステル油、イソステアリルアルコール、セタノール，ステアリルアルコールなどの高級アルコールに溶解可能であり、これらの溶媒に溶解して使用されることが一般的である。

しかしながら、グリチルレチン酸は、油に対する溶解性も高くはなく、流動パラフィンやワセリンなどの炭化水素、シリコン油などの極性が低い油分成分の比率を高めると溶解しにくくなる傾向がある。このような特徴があるため、油相を構成する油の種類によっては、組成物中で析出しやすいという性質がある。

逆に、セタノールやステアリルアルコールなどの高級アルコールを添加して、油相の極性を大きくすることで、グリチルレチン酸は、油相に対して溶解することができる。しかしながら、これらの油性成分を使用して乳化組成物を調製しようとすると、添加量に依存して乳化組成物の粘度が増し、固いクリーム状となることが一般的に知られており、このような特徴のため、高級アルコールは、乳化組成物の製造のため溶剤として使用するには適していない。

また、グリチルレチン酸を含む乳化組成物を調製しようとする場合、油性成分と水性成分とを混和して乳化させるが、低分子量のエステル油などの油性成分は、そもそも乳化を阻害する性質があり、乳化組成物を調製する際には少量にとどめるのが一般的であり、グリチルレチン酸の溶解には不十分である。また、エタノールやブチレングリコール（BG）、ジプロピレングリコール（DPG）などの多価アルコールは、水と混和して乳化させる際に、グリチルレチン酸を溶解させておくことができずに、乳化組成物中に析出することが知られている。

このように、これまでの知見に基づいて、グリチルレチン酸を含む乳化組成物を調製しようとしても、既存の油相成分の組み合わせを使用した場合には、グリチルレチン酸を溶解したままで乳化組成物を形成できないという問題があった。

さらに、皮膚用薬を調製する際、有効成分としてグリチルレチン酸だけでなく、その他の疎水性有効成分を組み合わせて使用することが望まれる。例えば、そのような疎水性有効成分の一つであるウフェナマートは、抗炎症成分として皮膚用薬に使用されているが、常温で液体の非水溶性成分であり、油相に混和して乳化組成物として使用されることが多い物質である。このウフェナマートは、皮膚用薬として使用する場合に、優れた抗炎症効果を得るために5％程度配合することが一般的であるが、乳化するために一定量の油性成分を必要とし、この油性成分によりグリチルレチン酸の溶解性が低下し、析出しやすいという問題があり、安定に溶解状態を維持できる乳化組成物を形成することはできなかった。

このように、グリチルレチン酸を有効成分として含有する乳液状の乳化組成物は、広範囲の皮膚炎に用いるなど、塗り広げやすい薬剤として提供することが求められているが、上記の理由から、グリチルレチン酸を含有する乳液状の乳化組成物の製品化は困難であった。

第十八改正日本薬局方

本発明は、グリチルレチン酸を含有し、グリチルレチン酸の析出を生じない塗り広げやすい乳化組成物を提供することを課題とする。本発明はまた、グリチルレチン酸とその他の疎水性有効成分を含有し、グリチルレチン酸の析出を生じない塗り広げやすい乳化組成物を提供することを課題とする。

本発明の発明者らは、乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHを、pH 7.9以上とした場合において、グリチルレチン酸を溶解したまま析出を生じない乳化組成物を調製することができ、上記課題を解決することができることを見出した。

より具体的には、本件出願は、前述した課題を解決するため、以下の態様を提供する：
［1］： 乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHを、pH 7.9以上とすることを特徴とする、グリチルレチン酸を含有する、乳化組成物；
［2］： 有効成分として、グリチルレチン酸以外の疎水性有効成分をさらに含む、［1］に記載の乳化組成物；
［3］： 油相成分の構成成分であるジイソプロパノールアミンの添加により、または油相成分の構成成分であるジイソプロパノールアミンとグリチルレチン酸以外の疎水性有効成分との添加により、乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHをpH 7.9以上とする、［1］または［2］に記載の乳化組成物；
［4］： グリチルレチン酸以外の疎水性有効成分が、ウフェナマート、トコフェロール酢酸エステル、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン、リドカイン、ベンゼトニウム塩化物およびl-メントールからなる群から選択される1または複数の有効成分から構成される、［2］または［3］に記載の乳化組成物；
［5］： グリチルレチン酸以外の疎水性有効成分としてウフェナマートを含む、［2］～［4］のいずれかに記載の乳化組成物；
［6］： グリチルレチン酸以外の疎水性有効成分として、ジフェンヒドラミン、およびリドカインからなる群から選択される1または複数の有効成分を含む、［2］～［5］のいずれかに記載の乳化組成物；
［7］： 乳化組成物中に含まれるグリチルレチン酸が乳化組成物の0.3％である場合、油相成分の量が乳化組成物の22.0％以上である、［1］～［6］のいずれかに記載の乳化組成物；
［8］： カルボキシビニルポリマー及び乳酸をさらに含有する、［1］～［7］のいずれかに記載の乳化組成物；
［9］： 乳液状である、［1］～［8］のいずれかに記載の乳化組成物。

本発明の乳化組成物は、有効成分としてのグリチルレチン酸を溶解したままその析出を生じない塗り広げやすいものとして、提供することができる。本発明の乳化組成物はまた、本発明はまた、有効成分としてグリチルレチン酸とその他の疎水性有効成分を溶解したまま含有し、グリチルレチン酸の析出を生じない塗り広げやすいものとして提供することができる。これにより、グリチルレチン酸を含有する乳化組成物の多様性を実現することができる。

図1は、実施例1の各種組成物（比較例2～4、製造例1～3）について、乳化組成物を調製した翌日に、乳化組成物中におけるグリチルレチン酸の析出結晶の有無を、顕微鏡を用いて観察した像を示す図である。 図2は、実施例2の各種組成物（比較例5～8、製造例4～5）について、乳化組成物を調製した翌日に、乳化組成物中におけるグリチルレチン酸の析出結晶の有無を、顕微鏡を用いて観察した像を示す図である。 図3は、実施例3の各種組成物（製造例6～8）について、乳化組成物を調製した翌日に、乳化組成物中におけるグリチルレチン酸の析出結晶の有無を、顕微鏡を用いて観察した像を示す図である。

本発明の発明者らは、鋭意検討を行った結果、乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHを、pH 7.9以上とした場合において、グリチルレチン酸を溶解したまま析出を生じない乳化組成物を調製することができることを示した。すなわち、本発明は、乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHを、pH 7.9以上とすることを特徴とする、グリチルレチン酸を含有する、乳化組成物を提供することができる。

本発明において、乳化組成物という場合、日本薬局方にいう「皮膚などに適用する製剤」のうちの「外用液剤」に分類される「ローション剤」の一形態のことを意味する。「ローション剤」は、「有効成分を水性の液に溶解又は乳化若しくは微細に分散した外用液剤」と定義される剤形である。本発明において提供することができる乳化組成物は、これらのうち、油性成分を含む「乳剤型ローション」（いわゆる乳液剤、以下これを単に「乳液剤」という）に分類されるものであり、流動性のある乳液状のものとすることができる。乳液剤は、クリーム剤と同様に、軟膏と比べて伸びがよく、べとつかず、水で洗い流せることが特徴である。

本発明において乳化組成物を調製する場合、乳化組成物全量に対して10％～60％の油相成分を、90％～40％の水相成分に対して乳化することにより調製することができる。油相成分の量は、調製する乳化組成物の形態によって変更することができ、粘度が低くサラサラな使用感の乳化組成物を調製する場合には、乳化組成物中の油相成分の割合を相対的に低くし（例えば、油相成分の割合を30％以下とするなど）、粘度が高く油っぽく重めな使用感の乳化組成物を調製する場合には、乳化組成物中の油相成分の割合を相対的に高くすること（例えば、油相成分の割合を30％以上とするなど）により、目的とする乳化組成物とすることができる。

乳化組成物中の油相成分の量はまた、調製する乳化組成物中に含有されるグリチルレチン酸の量によって変更することもでき、乳化組成物中に含まれるグリチルレチン酸の量が多くなればそれだけ、油相成分の最小量を多く設定することが必要になる。例えば、
・乳化組成物中に含まれるグリチルレチン酸の量が0.2％の場合には、乳化組成物中の油相成分の量を14.7％以上、
・乳化組成物中に含まれるグリチルレチン酸の量が0.3％の場合には、乳化組成物中の油相成分の量を22.0％以上、
・乳化組成物中に含まれるグリチルレチン酸の量が0.5％の場合には、乳化組成物中の油相成分の量を36.7％以上、
・乳化組成物中に含まれるグリチルレチン酸の量が0.8％の場合には、乳化組成物中の油相成分の量を58.7％以上
とすることができる。

本発明における乳化組成物は、水中油型の乳化組成物として提供することができる。本発明の乳化組成物の有効成分であるグリチルレチン酸およびそれ以外の疎水性有効成分を含む油相成分をすべて混和し、必要に応じて加温して、攪拌混合することにより、有効成分を油相成分中に溶解する。一方、水相成分のすべての成分を混和し、必要に応じて加温して、攪拌混合することにより、水相成分からなる水溶液を調製する。この水相成分からなる水溶液中に、攪拌しながら油相成分を徐々に添加することで乳化させながら混和して、乳化組成物を得ることができる。乳化組成物の乳化を安定化させるため、水相成分として、親水性の増粘剤を添加してもよい。

本発明において、乳化組成物の有効成分として使用するグリチルレチン酸は、生薬であるカンゾウから得られるグリチルリチン酸の加水分解によって得られる物質である。グリチルレチン酸は、抗炎症作用、抗アレルギー作用、細菌発育阻止作用（黄色ブドウ球菌、ジフテリア菌、サルモネラ菌など）を有し、特に急性や慢性の皮膚炎に対して著しい効果があることから、炎症やかぶれを抑えるための外用薬として用いられている。

また、グリチルレチン酸は、連続使用してもほとんど副作用がなく、高級アルコールに溶けやすいことなどから、広く化粧品に用いられている（基礎化粧品、メイクアップ化粧品、歯みがきなど）。グリチルレチン酸を化粧品として使用する場合には、配合上限があり、化粧石鹸、シャンプー、リンス、洗顔料はグリチルリチン酸として0.8％、そのほかの化粧品には0.2％とされている。

本発明において、乳化組成物の有効成分として、グリチルレチン酸以外に、他の疎水性有効成分をさらに含むことができる。本発明の乳化組成物の有効成分として使用することができる他の疎水性有効成分としては、皮膚塗布用に使用される組成物中で一般的に使用される疎水性有効成分（すなわち、非水溶性有効成分）であればどのようなものであってもよく、特定のものに限定されない。このような他の疎水性有効成分としては、ウフェナマート、トコフェロール酢酸エステル、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン、リドカイン、ベンゼトニウム塩化物およびl-メントールなどを使用することができる。

本発明において、乳化組成物の有効成分として使用できるウフェナマートは、アントラニール酸系の非ステロイド性抗炎症剤であり、メタノール、アセトン、ジエチルエーテルと混和する性質を有し、エタノールに溶けやすく、水にはほとんど溶解しない性質を有する。ウフェナマートは、炎症部位に直接作用し、炎症の原因物質の生成を抑え、患部の炎症や痛みを抑える効果を有する。

本発明において、乳化組成物の有効成分として使用できるトコフェロール酢酸エステルは、ビタミンE剤であり、エタノール（99.5）、アセトン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ヘキサン又は植物油と混和する性質を有し、エタノール（95）に溶けやすく、水にほとんど溶解しない性質を有する。トコフェロール酢酸エステルは、抗酸化作用（フリーラジカルを消去することによって生体膜中に存在する多不飽和脂肪酸の過酸化反応を防止し、膜の構造や透過性維持に関与し、さらに、-SH化合物やビタミンA等の酸化も防止する）や、微小循環改善作用（毛細血管抵抗性を上昇させるとともに皮膚血流量を増加させて皮膚温の上昇や寒冷負荷後の皮膚温回復を促進し、また、抗凝固作用、線溶促進作用により循環動態を改善する）を有する。

本発明において、乳化組成物の有効成分として使用できるイソプロピルメチルフェノール（IPMP）は、唇形科植物の揮発油の主成分である「チモール」の異性体であり、エタノール、ベンゼンおよび酢酸に溶けやすく、水に溶解し溶けにくい性質を有する。イソプロピルメチルフェノールは広範囲の殺菌性を持っており、細菌、酵母、カビに対して効果を有し、例えば、ニキビの原因となるアクネ菌を抑制するためニキビケア商品に配合したり、臭いの元になる細菌の繁殖を抑制するため制汗剤に配合したり、薬用ハンドソープの殺菌成分としても使用される。イソプロピルメチルフェノールを化粧品として使用する場合には、配合上限があり、「粘膜に使用されることがない化粧品のうち、洗い流さないもの」及び「粘膜に使用されることがある化粧品」については、100g中に0.10gまでとされている。

本発明において、乳化組成物の有効成分として使用できるジフェンヒドラミンは、ヒスタミンの神経受容体（H1受容体）拮抗薬のうち、第一世代抗ヒスタミン薬に属する化合物のひとつであり、メタノールまたは酢酸（100）に極めて溶解しやすく、水またはエタノール（95）に溶解しやすく、無水酢酸にやや溶解しにくく、ジエチルエーテルにほとんど溶解しない性質を有する。ジフェンヒドラミンは、ヒスタミンH1受容体に対するアンタゴニストであり、外用薬としては、じん麻疹、湿疹、小児ストロフルス、皮膚そう痒症、虫さされに用いられる。

本発明において、乳化組成物の有効成分として使用できるリドカインは、局所麻酔作用のある成分であり、メタノール、エタノール、クロロホルムに極めて溶解しやすく、酢酸あるいはジエチルエーテルに溶解しやすく、水に溶解しない性質を有する。リドカインは、ヒスタミンの作用を抑制してかゆみや痛み、過敏になっている知覚をやわらげる作用を有する。

本発明は、本発明の乳化組成物の一態様として、
・有効成分としてグリチルレチン酸とウフェナマートを含有し、乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHを、pH 7.9以上とすることを特徴とする、乳化組成物；
・有効成分としてグリチルレチン酸、ジフェンヒドラミン、リドカインを含有し、乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHを、pH 7.9以上とすることを特徴とする、乳化組成物；
・有効成分としてグリチルレチン酸、ウフェナマート、ジフェンヒドラミン、およびリドカインを含有し、乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHを、pH 7.9以上とすることを特徴とする、乳化組成物；
・有効成分としてグリチルレチン酸、ウフェナマート、トコフェロール酢酸エステル、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン、およびリドカインを含有し、乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHを、pH 7.9以上とすることを特徴とする、乳化組成物；
などを提供することができる。これらの乳化組成物はいずれも、グリチルレチン酸を溶解したまま析出を生じないものとして提供することができる。

本発明において、乳化組成物のpHは、乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHとして計測した数値で示されるものである。本発明の発明者らは、この方法で示される本発明の乳化組成物のpHが、pH 7.9以上である場合に、乳化組成物中に含有されるグリチルレチン酸が、溶解されたまま、析出されずに乳化組成物中に存在することができることを明らかにした。

本発明において、乳化組成物のpHは、乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHを調整する方法として、乳化組成物のpHを上昇させる働きを有する油相構成成分を添加することによりpHを調整する方法、乳化組成物のpHを上昇させる働きを有する水相構成成分を添加することによりpHを調整する方法、乳化組成物のpHを上昇させる働きを有する有効成分を添加することによりpHを調整する方法、などが考えられるが、いずれかの方法によりpHを調整しても、これらの方法を組み合わせることでpHを調整してもよい。

本発明において、乳化組成物のpHは、乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHを調整するために使用することができる成分として、
・油相構成成分としてはジイソプロパノールアミンを挙げることができ、
・水相構成成分としては水溶性のアルカリ性成分、例えばトリエタノールアミン、水酸化ナトリウムなどを挙げることができ、
・有効成分としてはジフェンヒドラミン、リドカインなどを挙げることができる。

本発明において、乳化組成物のpHは、乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHを調整する方法として、乳化組成物のpHを上昇させる働きを有する油相構成成分を添加することによりpHを調整する方法を利用する場合、油相構成成分の一つであるジイソプロパノールアミンを添加することにより、乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHをpH 7.9以上とすることができる。

本発明において、乳化組成物のpHは、乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHを調整する方法として、乳化組成物のpHを上昇させる働きを有する有効成分を添加することによりpHを調整する方法を利用する場合、pHを上昇させる働きを有する疎水性有効成分として、ジフェンヒドラミン、およびリドカインからなる群から選択される1または複数の有効成分を添加することにより、乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHをpH 7.9以上とすることができる。

本発明の乳化組成物においては、さらに、外用用の乳化組成物において一般的に使用されている添加剤を添加することができる。半固形状のクリーム剤と比較して、低粘度の乳化組成物では、油相と水相とが分離するリスクが高いことから、高分子増粘剤を添加することで、乳化安定性を維持することが一般的に行われている。本発明の乳化組成物においても、高分子増粘剤を添加することができ、そのような高分子増粘剤として、カルボキシビニルポリマーを使用することができる。

本発明の乳化組成物においては、一般的に使用されている添加剤として、品質保持およびpH調整の目的で、乳酸をさらに含有することができる。

本発明の乳化組成物の提供形態としては、流動性のある乳液状の乳化組成物をプラスチック容器等に充填して提供することができる。プラスチック容器の形態は特に限定はない。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に示す。下記に示す実施例はいかなる方法によっても本発明を限定するものではない。

実施例1：グリチルレチン酸とウフェナマートを含む乳化組成物の製造例
本実施例においては、グリチルレチン酸とウフェナマートを含む乳化組成物を製造するための成分組成を検討した。

表1に示すように、5.0 gの1,3-ブチレングリコールに0.3 gのカルボキシビニルポリマー（AQUPEC HV-801EG（住友精化株式会社））を分散させた後、精製水（各組成物の欄に記載されている全量）を加えて、攪拌混合し、溶解した。その後、0.2 gの乳酸を加えて攪拌混合し、これを、液温70℃～80℃になるよう、水浴中で加温した。

一方、有効成分（0.3 gのグリチルレチン酸および5.0 gのウフェナマート）を、表1に示す油相成分、すなわち、2.0 gのポリオキシエチレンベヘニルエーテル（ベヘネス-20）、1.0 gのモノステアリン酸グリセリン、3.0 gのパルミチン酸セチル、2.0 gのセトステアリルアルコール、2.0 gのα-オレフィンオリゴマー、6.0 gのミリスチン酸イソプロピル、および0.0 g、0.2 g、0.4 g、0.6 g、0.7 g、0.8 g、または1.6 gのジイソプロパノールアミンと混合し、液温70℃～80℃になるよう、水浴中で加温して、内容物を溶融させ、攪拌混合した。

上記のように調製した水相および油相を、攪拌しながら水相に油相を徐々に添加することで乳化させながら混和した後、攪拌しながら冷却して乳化組成物を得た。

＜グリチルレチン酸の溶解＞
油相調製中の加温時に、油相中でのグリチルレチン酸の溶解を目視にて観察した。グリチルレチン酸の溶解については、溶解したか、しなかったか、に基づいて、以下の通り評価した：
〇：グリチルレチン酸が溶解し澄明な油相が得られた；
×：グリチルレチン酸が溶解しなかった。

この結果、油相にジイソプロパノールアミンを混合した場合（0.2 g、0.4 g、0.6 g、0.7 g、0.8 g、または1.6 g）には油相中にグリチルレチン酸が溶解し澄明な油相が得られたが、ジイソプロパノールアミンを混合しなかった場合（0.0 g）には油相中にグリチルレチン酸が溶解しなかった。なお、油相にグリチルレチン酸が溶解しなかった条件（ジイソプロパノールアミンを混合しなかった場合（0.0 g））については、以降の乳化組成物の性状についての検討対照とせず、評価なしとした。

＜析出の有無＞
次に、乳化組成物を調製した翌日に、乳化組成物中におけるグリチルレチン酸の析出結晶の有無を、顕微鏡を用いて観察した。顕微鏡で観察した像を、図1に示す。顕微鏡で観察した結果、グリチルレチン酸の溶解について、溶解したか、しなかったか、に基づいて、以下の通り評価した：
〇：析出結晶は認められなかった；
×：析出結晶が認められた；
－：評価なし。

この結果、0.2 g、0.4 g、または0.6 gのジイソプロパノールアミンを混合した場合には、乳化組成物を調製した翌日に、乳化組成物中においてグリチルレチン酸の析出結晶が発生したが、0.7 g、0.8 g、または1.6 gのジイソプロパノールアミンを混合した場合には、乳化組成物を調製した翌日においても、乳化組成物中においてグリチルレチン酸の析出結晶は発生しなかった。

＜流動性＞
乳化組成物50 gを100 mLビーカーに入れ、ビーカーを横倒しにして、乳化組成物が流れ出るか否かに基づいて、流動性を以下の通り評価した：
○：流動性あり（ビーカーから流れ出る場合）；
×：流動性なし（ビーカーから流れ出ない場合）。

この結果、ジイソプロパノールアミンを混合した場合（0.2 g、0.4 g、0.6 g、0.7 g、0.8 g、または1.6 g）には、いずれの乳化組成物も、乳化組成物としての使用に適した流動性を有していた。

＜pH＞
容量50 mLの遠沈管に、乳化組成物1 gをはかり、水30 mLを添加し、目視で半固形物を認めなくなるまで、手で振り混ぜたのち、振り混ぜた液のpHを、pHメーターを用いて測定した。それぞれの乳化組成物のpHは、表1にまとめた。

この結果、混合するジイソプロパノールアミンが、0.2 g、0.4 g、0.6 g、0.7 g、0.8 g、1.6 gと増加するにしたがってpH値は高くなることが明らかになった。

これらの結果を総合すると、混合するジイソプロパノールアミンが、0.7 g、0.8 g、または1.6 gの場合に、乳化組成物を調製した翌日においても、乳化組成物中においてグリチルレチン酸の析出結晶は発生せず、乳化組成物としての流動性も維持していた。この結果から、0.7 g以上（乳化組成物の全体に対して0.7％以上）のジイソプロパノールアミンを含む場合、あるいはpH値が7.91以上の場合、乳化組成物中におけるグリチルレチン酸の析出を起こさず、好ましい乳化組成物を提供できることが明らかになった。

実施例2：グリチルレチン酸を含む乳化組成物の製造例
本実施例においては、グリチルレチン酸を含む乳化組成物を製造するための成分組成を検討した。

表2に示すように、5.0 gの1,3-ブチレングリコールに0.3 gのカルボキシビニルポリマー（AQUPEC HV-801EG（住友精化株式会社））を分散させた後、精製水（各組成物の欄に記載されている全量）を加えて、攪拌混合し、溶解した。その後、0.2 gの乳酸を加えて攪拌混合し、これを、液温70℃～80℃になるよう、水浴中で加温した。

一方、有効成分（0.3 gのグリチルレチン酸）を、表2に示す油相成分、すなわち、2.0 gのポリオキシエチレンベヘニルエーテル（ベヘネス-20）、1.0 gのモノステアリン酸グリセリン、3.0 gのパルミチン酸セチル、2.0 gのセトステアリルアルコール、2.0 gまたは7.0 gのα-オレフィンオリゴマー、6.0 gまたは11.0 gのミリスチン酸イソプロピル、および0.7 gまたは0.8 gのジイソプロパノールアミンと混合し、液温70℃～80℃になるよう、水浴中で加温して、内容物を溶融させ、攪拌混合した。

上記のように調製した水相および油相を、攪拌しながら水相に油相を徐々に添加することで乳化させながら混和した後、攪拌しながら冷却して乳化組成物を得た。

＜グリチルレチン酸の溶解＞
油相調製中の加温時に、油相中でのグリチルレチン酸の溶解を目視にて観察した。グリチルレチン酸の溶解については、溶解したか、しなかったか、に基づいて、以下の通り評価した：
〇：グリチルレチン酸が溶解し澄明な油相が得られた；
×：グリチルレチン酸が溶解しなかった；
△：グリチルレチン酸が溶解したがその直後に白濁した。

この結果、油相にジイソプロパノールアミンを混合した場合（0.7 gまたは0.8 g）には油相中にグリチルレチン酸が溶解し澄明な油相が得られたが、α-オレフィンオリゴマーを増加することにより油相成分量を調整した比較例7においては、グリチルレチン酸が溶解したものの、その直後に白濁した。

＜析出の有無＞
次に、乳化組成物を調製した翌日に、乳化組成物中におけるグリチルレチン酸の析出結晶の有無を、顕微鏡を用いて観察した。顕微鏡で観察した像を、図2に示す。顕微鏡で観察した結果、グリチルレチン酸の溶解について、溶解したか、しなかったか、に基づいて、以下の通り評価した：
〇：析出結晶は認められなかった；
×：析出結晶が認められた；
－：評価なし。

この結果、油相成分の量が乳化組成物量の17％程度であった比較例5および比較例8では、0.7 g、または0.8 gのジイソプロパノールアミンを混合したものの、油相成分量が0.3 gのグリチルレチン酸を析出させないためには十分ではなく、乳化組成物を調製した翌日に、乳化組成物中においてグリチルレチン酸の析出結晶が発生した。

一方、油相成分の量が乳化組成物量の22％以上であった場合（比較例6、比較例7、製造例4、製造例5）には、pH値が7.91を下回る場合（本実施例においては、0.7 gのジイソプロパノールアミンを混合した場合）（比較例6、比較例7）には、乳化組成物を調製した翌日に、乳化組成物中においてグリチルレチン酸の析出結晶が発生したが、pH値が7.91以上の場合（本実施例においては、0.8 gのジイソプロパノールアミンを混合した場合）（製造例4、製造例5）には、乳化組成物を調製した翌日においても、乳化組成物中においてグリチルレチン酸の析出結晶は発生しなかった。

＜流動性＞
乳化組成物50 gを100 mLビーカーに入れ、ビーカーを横倒しにして、乳化組成物が流れ出るか否かに基づいて、流動性を以下の通り評価した：
○：流動性あり（ビーカーから流れ出る場合）；
×：流動性なし（ビーカーから流れ出ない場合）。

この結果、ジイソプロパノールアミンを混合した場合（0.7 gまたは0.8 g）には、いずれの乳化組成物も、乳化組成物としての使用に適した流動性を有していた。

＜pH＞
容量50 mLの遠沈管に、乳化組成物1 gをはかり、水30 mLを添加し、目視で半固形物を認めなくなるまで、手で振り混ぜたのち、振り混ぜた液のpHを、pHメーターを用いて測定した。それぞれの乳化組成物のpHは、表2にまとめた。

これらの結果を総合すると、油相成分の量が乳化組成物量の17％程度であった場合には、油相成分量が0.3 gのグリチルレチン酸を析出させないためには十分ではなく、一方、油相成分の量が乳化組成物量の22％以上と十分であった場合には、実施例1において閾値となっていたpH値が7.91以上の場合（本実施例においては、0.8 gのジイソプロパノールアミンを混合した場合）には、乳化組成物を調製した翌日においても、乳化組成物中においてグリチルレチン酸の析出結晶は発生せず、乳化組成物としての流動性も維持していた。この結果から、グリチルレチン酸を析出させずに乳化組成物中に含ませるためには乳化組成物中にグリチルレチン酸の濃度に相応の量の油相成分が含まれることが必要であり、pH値が7.91以上の場合、乳化組成物中におけるグリチルレチン酸の析出を起こさず、好ましい乳化組成物を提供できることが明らかになった。

実施例3：グリチルレチン酸とウフェナマートを含み、それ以外の有効成分も含む乳化組成物の製造例
本実施例においては、グリチルレチン酸とウフェナマートを含み、それ以外の有効成分も含む化組成物を製造するための成分組成を検討した。

表3に示すように、5.0 gの1,3-ブチレングリコールに0.3 gのカルボキシビニルポリマー（AQUPEC HV-801EG（住友精化株式会社））を分散させた後、精製水（各組成物の欄に記載されている全量）を加えて、攪拌混合し、溶解した。その後、0.2 gの乳酸を加えて攪拌混合し、これを、液温70℃～80℃になるよう、水浴中で加温した。

一方、有効成分（表3のそれぞれの組成物に対して規定されている量の、グリチルレチン酸、ウフェナマート、トコフェロール酢酸エステル、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン、およびリドカイン）を、表3に示す油相成分、すなわち、2.0 gのポリオキシエチレンベヘニルエーテル（ベヘネス-20）、1.0 gのモノステアリン酸グリセリン、3.0 gのパルミチン酸セチル、2.0 gのセトステアリルアルコール、2.0 gのα-オレフィンオリゴマー、6.0 gのミリスチン酸イソプロピル、および0.4 g、または0.8 gのジイソプロパノールアミンと混合し、液温70℃～80℃になるよう、水浴中で加温して、内容物を溶融させ、攪拌混合した。

上記のように調製した水相および油相を、攪拌しながら水相に油相を徐々に添加することで乳化させながら混和した後、攪拌しながら冷却して乳化組成物を得た。

＜グリチルレチン酸の溶解＞
油相調製中の加温時に、油相中でのグリチルレチン酸の溶解を目視にて観察した。グリチルレチン酸の溶解については、溶解したか、しなかったか、に基づいて、以下の通り評価した：
〇：グリチルレチン酸が溶解し澄明な油相が得られた；
×：グリチルレチン酸が溶解しなかった。

この結果、油相にジイソプロパノールアミンを混合した本実施例のすべての組成物において、油相中にグリチルレチン酸が溶解し澄明な油相が得られた。

＜析出の有無＞
次に、乳化組成物を調製した翌日に、乳化組成物中におけるグリチルレチン酸の析出結晶の有無を、顕微鏡を用いて観察した。顕微鏡で観察した像を、図2に示す。顕微鏡で観察した結果、グリチルレチン酸の溶解について、溶解したか、しなかったか、に基づいて、以下の通り評価した：
〇：析出結晶は認められなかった；
×：析出結晶が認められた；
－：評価なし。

この結果、油相にジイソプロパノールアミンを混合した本実施例のすべての組成物において、乳化組成物を調製した翌日においても、乳化組成物中においてグリチルレチン酸の析出結晶は発生しなかった。

＜流動性＞
乳化組成物50 gを100 mLビーカーに入れ、ビーカーを横倒しにして、乳化組成物が流れ出るか否かに基づいて、流動性を以下の通り評価した：
○：流動性あり（ビーカーから流れ出る場合）；
×：流動性なし（ビーカーから流れ出ない場合）。

この結果、油相にジイソプロパノールアミンを混合した本実施例のすべての乳化組成物とも、乳化組成物としての使用に適した流動性を有していた。

＜pH＞
容量50 mLの遠沈管に、乳化組成物1 gをはかり、水30 mLを添加し、目視で半固形物を認めなくなるまで、手で振り混ぜたのち、振り混ぜた液のpHを、pHメーターを用いて測定した。それぞれの乳化組成物のpHは、表3にまとめた。

この結果、油相に混合されるジイソプロパノールアミンの量にかかわらず、本実施例のすべての組成物において、pHが8以上となっていることが明らかになった。

これらの結果を総合すると、製造例7および8において、混合するジイソプロパノールアミンが、実施例1の境界値であった0.8 g（製造例1）よりも低い0.4 gの場合でも、乳化組成物を調製した翌日において、乳化組成物中においてグリチルレチン酸の析出結晶は発生せず、乳化組成物としての流動性も維持していた。

この結果から、ジイソプロパノールアミンの添加量（添加％）のみが決定的な要因ではないことが明らかになった。一方、ジイソプロパノールアミンを含む各種成分の添加に伴いpH値が7.91以上の場合、乳化組成物中におけるグリチルレチン酸の析出を起こさず、好ましい乳化組成物を提供できることが明らかになった。

本発明の乳化組成物は、有効成分としてのグリチルレチン酸を溶解したままその析出を生じない塗り広げやすいものとして、提供することができる。本発明の乳化組成物はまた、本発明はまた、有効成分としてグリチルレチン酸とその他の疎水性有効成分を溶解したまま含有し、グリチルレチン酸の析出を生じない塗り広げやすいものとして提供することができる。これにより、グリチルレチン酸を含有する乳化組成物の多様性を実現することができる。

Claims (9)

1. 乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHを、pH 7.9以上とすることを特徴とする、グリチルレチン酸を含有する、乳化組成物。
2. 有効成分として、グリチルレチン酸以外の疎水性有効成分をさらに含む、請求項1に記載の乳化組成物。
3. 油相成分の構成成分であるジイソプロパノールアミンの添加により、または油相成分の構成成分であるジイソプロパノールアミンとグリチルレチン酸以外の疎水性有効成分との添加により、乳化組成物1 gに水30 mLを加えて懸濁させた場合のpHをpH 7.9以上とする、請求項1または2に記載の乳化組成物。
4. グリチルレチン酸以外の疎水性有効成分が、ウフェナマート、トコフェロール酢酸エステル、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン、リドカイン、ベンゼトニウム塩化物およびl-メントールからなる群から選択される1または複数の有効成分から構成される、請求項2または3に記載の乳化組成物。
5. グリチルレチン酸以外の疎水性有効成分としてウフェナマートを含む、請求項2～4のいずれか1項に記載の乳化組成物。
6. グリチルレチン酸以外の疎水性有効成分として、ジフェンヒドラミン、およびリドカインからなる群から選択される1または複数の有効成分を含む、請求項2～5のいずれか1項に記載の乳化組成物。
7. 乳化組成物中に含まれるグリチルレチン酸が乳化組成物の0.3％である場合、油相成分の量が乳化組成物の22.0％以上である、請求項1～6のいずれか1項に記載の乳化組成物。
8. カルボキシビニルポリマー及び乳酸をさらに含有する、請求項1～7のいずれか1項に記載の乳化組成物。
9. 乳液状である、請求項1～8のいずれか1項に記載の乳化組成物。