JP2023116498A - 安定なグルココルチコイド製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】保存剤の濃度が低い安定なグルココルチコイドを含む水性医薬製剤を提供する。【解決手段】高濃度のグルココルチコイドおよび低減されたレベルの保存剤を含有するように製剤化されたグルココルチコイドを含む水性医薬製剤を提供する。バイアルへの製剤の充填の際に規定されたヘッドスペース体積対ＡＰＩ比を使用することにより、低減されたレベルの抗酸化保存剤の存在下で、製造直後の状態に近い組成物の維持された安定性がもたらされる。【選択図】図１
Description
本発明は、保存剤の濃度が低い安定なグルココルチコイド製剤に関する。より具体的に
は、本発明は、低いレベルの抗酸化作用性保存剤と共に製剤化された、グルココルチコイ
ド含有水性医薬組成物の高濃度製剤に関する。過去に高用量レベルで製剤化されていたそ
のような保存剤は、患者毒性と関連することが見出されている。従って、本明細書に開示
されるように、低いレベルの抗酸化剤の存在下で継続的な薬物安定性および純度を達成す
る能力は非常に望ましい。
は、本発明は、低いレベルの抗酸化作用性保存剤と共に製剤化された、グルココルチコイ
ド含有水性医薬組成物の高濃度製剤に関する。過去に高用量レベルで製剤化されていたそ
のような保存剤は、患者毒性と関連することが見出されている。従って、本明細書に開示
されるように、低いレベルの抗酸化剤の存在下で継続的な薬物安定性および純度を達成す
る能力は非常に望ましい。
安定性を維持するために医薬組成物に典型的に添加される保存剤および抗酸化剤の使用
に関連する、多数の報告された欠点がある（American Hospital Formulary Service. Vol
umes I and II. Washington, DC: American Society of Hospital Pharmacists, to 1984
., p. 40:08）。例えば、小児科の分野は、液体製剤の有害な賦形剤に苦慮しており、業
界全体が新しい固形製剤 （ミニタブレット、口腔内分散フィルムなど。Thabet et al. 2
018）に切り替えようと努力しているほどである。European Paediatric Formulation Ini
tiativeでは、「小児科のための賦形剤の安全性と毒性（Safety and Toxicity of Excipi
ents for Paediatrics）」（STEP）データベースに取り組んでおり、このデータベースは
、小児科用の特定の医薬賦形剤に関する毒性情報（閾値等）を提供している（http://www
.eupfi.org/step-database-info/ 参照）。STEPデータベースリストにないかまたは定め
られた閾値を伴わない賦形剤を含む、新しい液体製剤が切に求められている。
に関連する、多数の報告された欠点がある（American Hospital Formulary Service. Vol
umes I and II. Washington, DC: American Society of Hospital Pharmacists, to 1984
., p. 40:08）。例えば、小児科の分野は、液体製剤の有害な賦形剤に苦慮しており、業
界全体が新しい固形製剤 （ミニタブレット、口腔内分散フィルムなど。Thabet et al. 2
018）に切り替えようと努力しているほどである。European Paediatric Formulation Ini
tiativeでは、「小児科のための賦形剤の安全性と毒性（Safety and Toxicity of Excipi
ents for Paediatrics）」（STEP）データベースに取り組んでおり、このデータベースは
、小児科用の特定の医薬賦形剤に関する毒性情報（閾値等）を提供している（http://www
.eupfi.org/step-database-info/ 参照）。STEPデータベースリストにないかまたは定め
られた閾値を伴わない賦形剤を含む、新しい液体製剤が切に求められている。
パラベンは、化粧品と医薬品の両方で広く使用されている保存剤の一類である。パラベ
ン類は毒性副作用と関連しているという報告がある。例えば、生殖毒性に関してプロピル
パラベンが論争の的となっている状況（Oishi et al., 2002）は未だ解決されていない（
賦形剤は欧州食品安全機関（EFSA）の食品添加物登録対象外となった；EFSAは特定の1日
許容摂取量（ADI: acceptable daily intake）を推奨できないでいる）。パラベン類は、
空気アレルゲン感作（Savage et al.2012；Spanier et al. 2014）およびアレルギー疾患
の潜在的リスクの増加と関連付けられた。特に、配合製剤（レベル増加）のために高用量
ボーラスとして投与された場合には、パラベンはアレルギーに対する危険なトリガーとな
る可能性がある。
ン類は毒性副作用と関連しているという報告がある。例えば、生殖毒性に関してプロピル
パラベンが論争の的となっている状況（Oishi et al., 2002）は未だ解決されていない（
賦形剤は欧州食品安全機関（EFSA）の食品添加物登録対象外となった；EFSAは特定の1日
許容摂取量（ADI: acceptable daily intake）を推奨できないでいる）。パラベン類は、
空気アレルゲン感作（Savage et al.2012；Spanier et al. 2014）およびアレルギー疾患
の潜在的リスクの増加と関連付けられた。特に、配合製剤（レベル増加）のために高用量
ボーラスとして投与された場合には、パラベンはアレルギーに対する危険なトリガーとな
る可能性がある。
ベンジルアルコールは、静菌保存剤として低濃度で多くの静注薬、化粧品、外用薬に使
用されている。新生児に対するベンジルアルコールの重度の毒性はよく知られている（Ge
rshanik et al., 1982; Hiller et al., 1986; Benda et al., 1986; Jardine and Roger
s et al., 1989）。一般に認識されているその毒性（神経性、溶血性、粘膜刺激性）のた
めに、世界保健機関（食品添加物に関するFAO/WHO合同専門家委員会；JECFA）はADI閾値
を5 mg/kgに設定した。
用されている。新生児に対するベンジルアルコールの重度の毒性はよく知られている（Ge
rshanik et al., 1982; Hiller et al., 1986; Benda et al., 1986; Jardine and Roger
s et al., 1989）。一般に認識されているその毒性（神経性、溶血性、粘膜刺激性）のた
めに、世界保健機関（食品添加物に関するFAO/WHO合同専門家委員会；JECFA）はADI閾値
を5 mg/kgに設定した。
塩化ベンゼトニウムは、医薬品や化粧品において保存剤として用いられている。ヒトに
おいてそれは刺激性でありアレルギー感作性物質である（Benjamin et al. 2011, Dao et
al. 2012）。ごく最近のデータは、それが炎症性腸疾患および関連する結腸癌を増悪さ
せる可能性があることを示唆している（Sanidad et al., 2018）。
おいてそれは刺激性でありアレルギー感作性物質である（Benjamin et al. 2011, Dao et
al. 2012）。ごく最近のデータは、それが炎症性腸疾患および関連する結腸癌を増悪さ
せる可能性があることを示唆している（Sanidad et al., 2018）。
プロピレングリコールは、局所用、経口用、および静脈内用の医薬製剤のためのビヒク
ルとして使用される。また、医薬品や化粧品の保存剤としても用いられ得る。プロピレン
グリコールを3 g/日以上の量で静注すると、蓄積して乳酸アシドーシス、中枢神経系の抑
制、昏睡、低血糖、痙攣発作、および溶血を引き起こし得る（Lim et al., 2014）。毒性
のリスクがある患者としては、乳児、腎不全患者、てんかん患者などが挙げられる。その
ため、ヒト医薬品委員会EMA/CHMP/334655/2013（2014年11月）では、閾値を1 mg/kg（生
後28日までの新生児）、50 mg/kg（29日から4歳まで）、500 mg/kg（5歳から17歳までお
よび成人）と定めている。
ルとして使用される。また、医薬品や化粧品の保存剤としても用いられ得る。プロピレン
グリコールを3 g/日以上の量で静注すると、蓄積して乳酸アシドーシス、中枢神経系の抑
制、昏睡、低血糖、痙攣発作、および溶血を引き起こし得る（Lim et al., 2014）。毒性
のリスクがある患者としては、乳児、腎不全患者、てんかん患者などが挙げられる。その
ため、ヒト医薬品委員会EMA/CHMP/334655/2013（2014年11月）では、閾値を1 mg/kg（生
後28日までの新生児）、50 mg/kg（29日から4歳まで）、500 mg/kg（5歳から17歳までお
よび成人）と定めている。
クレアチニンは、過去において、高濃度・低容積のリン酸デキサメタゾンナトリウム（
DSP；撤退）製剤のための安定化賦形剤として使用されてきた。これらの製剤の静脈内投
与は、賦形剤として添加されたクレアチニンの分析的に正しい測定のために、人工的に上
昇された患者クレアチニン検査結果をもたらす（Darby et al. 2012）。
DSP；撤退）製剤のための安定化賦形剤として使用されてきた。これらの製剤の静脈内投
与は、賦形剤として添加されたクレアチニンの分析的に正しい測定のために、人工的に上
昇された患者クレアチニン検査結果をもたらす（Darby et al. 2012）。
亜硫酸塩もまた、製薬産業において保存剤および抗酸化添加剤として広く使用されてい
る。このような亜硫酸塩への暴露は、感受性の個体において、皮膚炎、蕁麻疹、潮紅、低
血圧、腹痛から命に関わるアナフィラキシー反応や喘息反応まで、さまざまな有害な臨床
作用を引き起こすことが報告されている。亜硫酸塩が誘発する症状は、人によっては軽度
であるが、他の人では重度であり、一部の人では、その反応は生命を脅かす可能性がある
（EFSA Journal 2016; 14(4): 4438; https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/
4438 参照）。
る。このような亜硫酸塩への暴露は、感受性の個体において、皮膚炎、蕁麻疹、潮紅、低
血圧、腹痛から命に関わるアナフィラキシー反応や喘息反応まで、さまざまな有害な臨床
作用を引き起こすことが報告されている。亜硫酸塩が誘発する症状は、人によっては軽度
であるが、他の人では重度であり、一部の人では、その反応は生命を脅かす可能性がある
（EFSA Journal 2016; 14(4): 4438; https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/
4438 参照）。
保存剤および安定剤の潜在的な毒性学的副作用なしに製剤の安定性を得ることは達成困
難であり得、有害問題および／または安全性の問題の発生を防止することは難しい。より
具体的には、製剤の安定性のために必要な保存剤の濃度が、毒性学的影響の可能性を創出
し得る。より低い濃度の保存剤を使用することは、そのような毒性学的副作用の可能性を
低減するのに役立つかもしれないが、より低い濃度の保存剤はまた、所望のアッセイ水準
を達成するためには不十分となり得る。すなわち、より低い濃度の保存剤を使用すること
は、そのような毒性学的副作用の可能性を減少させるのに役立つかもしれないが、より低
い濃度の保存剤はまた、経時的に製剤の化学的および物理的安定性の必要レベルのを維持
するためには不十分となり得る。製剤の経時的安定性は、例えば、活性医薬成分（API: a
ctive pharmaceutical ingredient）またはその分解生成物のレベルなどの、製剤の定量
的化学特性をアッセイすることによって決定され得る。
難であり得、有害問題および／または安全性の問題の発生を防止することは難しい。より
具体的には、製剤の安定性のために必要な保存剤の濃度が、毒性学的影響の可能性を創出
し得る。より低い濃度の保存剤を使用することは、そのような毒性学的副作用の可能性を
低減するのに役立つかもしれないが、より低い濃度の保存剤はまた、所望のアッセイ水準
を達成するためには不十分となり得る。すなわち、より低い濃度の保存剤を使用すること
は、そのような毒性学的副作用の可能性を減少させるのに役立つかもしれないが、より低
い濃度の保存剤はまた、経時的に製剤の化学的および物理的安定性の必要レベルのを維持
するためには不十分となり得る。製剤の経時的安定性は、例えば、活性医薬成分（API: a
ctive pharmaceutical ingredient）またはその分解生成物のレベルなどの、製剤の定量
的化学特性をアッセイすることによって決定され得る。
上述したように、医薬組成物は、典型的には、組成物の安定性を維持するために、保存
剤、安定剤、および亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤添加剤の添加を必要とする。その
ような医薬組成物の例には、ヒトまたは他の哺乳動物の体内に注射される溶液および懸濁
液が含まれる。そのような非経口製品に関しては、注射剤のバイアル内の内部ガスとして
不活性ガスや窒素が使用されるが、製造業者は、APIの酸化的分解に寄与し得る酸素の量
を制限するために、バイアルのヘッドスペース内の選定ガスの100%飽和レベルを達成する
よう努力する。しかしながら、適正製造基準（GMP: good manufacturing practice）の製
造および充填の際の製造上制約のために、微量の酸素が意図せずに導入されることが可能
であり、登録表示と比べて製品の貯蔵寿命（shelf-life）および安定性を低下させる。
剤、安定剤、および亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤添加剤の添加を必要とする。その
ような医薬組成物の例には、ヒトまたは他の哺乳動物の体内に注射される溶液および懸濁
液が含まれる。そのような非経口製品に関しては、注射剤のバイアル内の内部ガスとして
不活性ガスや窒素が使用されるが、製造業者は、APIの酸化的分解に寄与し得る酸素の量
を制限するために、バイアルのヘッドスペース内の選定ガスの100%飽和レベルを達成する
よう努力する。しかしながら、適正製造基準（GMP: good manufacturing practice）の製
造および充填の際の製造上制約のために、微量の酸素が意図せずに導入されることが可能
であり、登録表示と比べて製品の貯蔵寿命（shelf-life）および安定性を低下させる。
さらに、いかなる容器も完全には気密でないことが知られているので（例えば、凍結乾
燥製品を含む閉栓バイアルについてのテストでは、約1.3% atm／年の酸素透過がある。Li
ghthouse Instrumentsウェビナー「Determining & Controlling Oxygen Levels in Sensi
tive Formulations」 -https://www2.lighthouseinstruments.com/l/302881/2018-02-26/
2nytk）、酸素は時間と共にバイアル中に浸透する。浸透は、バイアルのゴム栓材料を通
して、または、ゴム栓とバイアル首部間相の間のマイクロチャネルを通して起こる。
燥製品を含む閉栓バイアルについてのテストでは、約1.3% atm／年の酸素透過がある。Li
ghthouse Instrumentsウェビナー「Determining & Controlling Oxygen Levels in Sensi
tive Formulations」 -https://www2.lighthouseinstruments.com/l/302881/2018-02-26/
2nytk）、酸素は時間と共にバイアル中に浸透する。浸透は、バイアルのゴム栓材料を通
して、または、ゴム栓とバイアル首部間相の間のマイクロチャネルを通して起こる。
従って、新しい製剤を計画する場合、ヘッドスペース酸素の閾値を検討する必要がある
。過剰な酸素の影響を知ることにより、製造業者は製剤の安定性に及ぼす影響を計算する
ことができ、製剤に使用される賦形剤の量を削減できる可能性がある。最悪のシナリオを
シミュレートするための実験計画法（DoE: Design of Experiment）研究のために、酸素
のパーセント含有量を増やしていった製剤を製造することができる。それで、ヘッドスペ
ース酸素のレベルを変化させた製剤が安定性試験に付され、最終的には、増加していく酸
素レベルについてアッセイ値および貯蔵寿命が決定される。すなわち、ヘッドスペース酸
素のレベルを変化させた製剤の安定性を試験して、酸素レベルの増加について定量的な化
学的特性（例えば、API量、分解産物の存在、pH等）のアッセイ値および貯蔵寿命が決定
される。
。過剰な酸素の影響を知ることにより、製造業者は製剤の安定性に及ぼす影響を計算する
ことができ、製剤に使用される賦形剤の量を削減できる可能性がある。最悪のシナリオを
シミュレートするための実験計画法（DoE: Design of Experiment）研究のために、酸素
のパーセント含有量を増やしていった製剤を製造することができる。それで、ヘッドスペ
ース酸素のレベルを変化させた製剤が安定性試験に付され、最終的には、増加していく酸
素レベルについてアッセイ値および貯蔵寿命が決定される。すなわち、ヘッドスペース酸
素のレベルを変化させた製剤の安定性を試験して、酸素レベルの増加について定量的な化
学的特性（例えば、API量、分解産物の存在、pH等）のアッセイ値および貯蔵寿命が決定
される。
所与のヘッドスペース体積内のヘッドスペース酸素レベルを測定するための手段は、当
業者によく知られている。例えば、ヘッドスペース酸素レベルは、電気化学的方法もしく
はガスクロマトグラフィーのような従来の破壊的技術によって、またはレーザーベースの
周波数変調分光法（Pharmaceutical Technology, July 2002; Lighthouse Instruments A
pplication Note 102）のような非破壊的方法によって測定することができる。
業者によく知られている。例えば、ヘッドスペース酸素レベルは、電気化学的方法もしく
はガスクロマトグラフィーのような従来の破壊的技術によって、またはレーザーベースの
周波数変調分光法（Pharmaceutical Technology, July 2002; Lighthouse Instruments A
pplication Note 102）のような非破壊的方法によって測定することができる。
このような組成物および製剤はしたがって、一旦封入（包装）されると、製造プロセス
由来の微量の酸素を同伴し得、それによって組成物または製剤の安定性が低下する。さら
に、酸化プロセスの分解とは別に、加水分解がAPIの分解に寄与して、アッセイ値を減少
させ、安全な閾値を超える望ましくない不純物の蓄積を増加させる。
由来の微量の酸素を同伴し得、それによって組成物または製剤の安定性が低下する。さら
に、酸化プロセスの分解とは別に、加水分解がAPIの分解に寄与して、アッセイ値を減少
させ、安全な閾値を超える望ましくない不純物の蓄積を増加させる。
従って、このような分解の発生を防止するための手段を使用することが必要であり、使
用される手段は、組成物のアッセイ値を維持する抗酸化剤、安定剤、および／または抗菌
性化学剤（本明細書では「保存剤」と呼ぶ）の添加であり得る。
用される手段は、組成物のアッセイ値を維持する抗酸化剤、安定剤、および／または抗菌
性化学剤（本明細書では「保存剤」と呼ぶ）の添加であり得る。
Merck社が製造していたデカドロン（商標）24 mg/ml（撤退）は、APIに対するヘッドス
ペース体積の比が0.0075であり、「(亜硫酸塩:API) xヘッドスペース」値が0.03750であ
り、抗酸化剤（保存剤）を、亜硫酸水素ナトリウム1 mg/ml、メチルパラベン1.5 mg/ml、
プロピルパラベン0.2 mg/ml、クレアチニン8 mg/mlにて有していた。Hospira社が製造し
ていたDBL（商標）リン酸デキサメタゾンナトリウム24 mg/ml（撤退）は、APIに対するヘ
ッドスペース体積の比が0.0075で、抗酸化剤（保存剤）としてクレアチニン8 mg/mlとエ
デト酸二ナトリウム0.5 mg/mlを有していた。富士製薬工業（日本）製ソルコート（商標
）24 mg/mlは、APIに対するヘッドスペース体積の比が0.0075であり、酸化防止剤（保存
剤）として塩化ベンゼトニウム0.5 mg/5 mlを有する。
ペース体積の比が0.0075であり、「(亜硫酸塩:API) xヘッドスペース」値が0.03750であ
り、抗酸化剤（保存剤）を、亜硫酸水素ナトリウム1 mg/ml、メチルパラベン1.5 mg/ml、
プロピルパラベン0.2 mg/ml、クレアチニン8 mg/mlにて有していた。Hospira社が製造し
ていたDBL（商標）リン酸デキサメタゾンナトリウム24 mg/ml（撤退）は、APIに対するヘ
ッドスペース体積の比が0.0075で、抗酸化剤（保存剤）としてクレアチニン8 mg/mlとエ
デト酸二ナトリウム0.5 mg/mlを有していた。富士製薬工業（日本）製ソルコート（商標
）24 mg/mlは、APIに対するヘッドスペース体積の比が0.0075であり、酸化防止剤（保存
剤）として塩化ベンゼトニウム0.5 mg/5 mlを有する。
Hameln Pharmaceuticals社が製造するデキサメタゾン10 mg/mlは、プロピレングリコー
ルおよびエデト酸二ナトリウムを抗酸化剤（保存剤）として伴い、APIに対するヘッドス
ペース体積の比0.0075を有する。Physicians Total Care社によって販売されているリン
酸デキサメタゾンナトリウム10 mg/mlは、APIに対するヘッドスペース体積の比が0.01920
であり、「(亜硫酸塩:API) xヘッドスペース」値が0.19200であり、メタ重亜硫酸ナトリ
ウム1 mg/mlとベンジルアルコール10 mg/mlの抗酸化剤（保存剤）を有する。West-Ward P
harmaceuticals社によって製造されたリン酸デキサメタゾンナトリウム10 mg/mlは、API
に対するヘッドスペース体積の比0.02、および「(亜硫酸塩:API) xヘッドスペース」値0.
03を有し、1.5 mg/mlの亜硫酸ナトリウム、10.42 mg/mlのベンジルアルコールとして抗酸
化剤（保存剤）が存在している。Mylan社が製造しているリン酸デキサメタゾンナトリウ
ム10 mg/mlは、APIに対するヘッドスペース体積の比が0.02であり、メチルパラベン1.5 m
g/ml、プロピルパラベン0.2 mg/ml、エデト酸二ナトリウム0.11 mg/mlという抗酸化剤（1
mL中0.11 mg）を有している。Fresenius社製のリン酸デキサメタゾンナトリウム（保存
剤不使用）10 mg/ml（総体積わずか1 ml）は、APIに対するヘッドスペース体積の比が0.0
2である。Fresenius社製のリン酸デキサメタゾンナトリウム（保存剤入り）10 mg/ml（総
体積10 ml）は、APIに対するヘッドスペース体積の比が0.0404であり、10 mg/mlのベンジ
ルアルコールとして抗酸化剤（保存剤）が存在している。
ルおよびエデト酸二ナトリウムを抗酸化剤（保存剤）として伴い、APIに対するヘッドス
ペース体積の比0.0075を有する。Physicians Total Care社によって販売されているリン
酸デキサメタゾンナトリウム10 mg/mlは、APIに対するヘッドスペース体積の比が0.01920
であり、「(亜硫酸塩:API) xヘッドスペース」値が0.19200であり、メタ重亜硫酸ナトリ
ウム1 mg/mlとベンジルアルコール10 mg/mlの抗酸化剤（保存剤）を有する。West-Ward P
harmaceuticals社によって製造されたリン酸デキサメタゾンナトリウム10 mg/mlは、API
に対するヘッドスペース体積の比0.02、および「(亜硫酸塩:API) xヘッドスペース」値0.
03を有し、1.5 mg/mlの亜硫酸ナトリウム、10.42 mg/mlのベンジルアルコールとして抗酸
化剤（保存剤）が存在している。Mylan社が製造しているリン酸デキサメタゾンナトリウ
ム10 mg/mlは、APIに対するヘッドスペース体積の比が0.02であり、メチルパラベン1.5 m
g/ml、プロピルパラベン0.2 mg/ml、エデト酸二ナトリウム0.11 mg/mlという抗酸化剤（1
mL中0.11 mg）を有している。Fresenius社製のリン酸デキサメタゾンナトリウム（保存
剤不使用）10 mg/ml（総体積わずか1 ml）は、APIに対するヘッドスペース体積の比が0.0
2である。Fresenius社製のリン酸デキサメタゾンナトリウム（保存剤入り）10 mg/ml（総
体積10 ml）は、APIに対するヘッドスペース体積の比が0.0404であり、10 mg/mlのベンジ
ルアルコールとして抗酸化剤（保存剤）が存在している。
West-Ward Pharmaceuticals社によって製造されたリン酸デキサメタゾンナトリウム4 m
g/mlは、APIに対するヘッドスペース体積の比0.0375及び「(亜硫酸塩:API) xヘッドスペ
ース」比0.1875を有し、無水亜硫酸ナトリウム1 mg/ml、ベンジルアルコール10.42 mg/ml
として抗酸化剤（保存剤）を有する。Hospira社が製造しているデキサメタゾン4 mg/ml（
総体積2 ml）は、APIに対するヘッドスペース体積の比が0.05であり、「(亜硫酸塩:API)
xヘッドスペース」比が0.007であり、0.5 mg/mlのエデト酸二ナトリウム、0.07 mg/mlの
無水亜硫酸ナトリウムとして抗酸化剤（保存剤）が存在する。
g/mlは、APIに対するヘッドスペース体積の比0.0375及び「(亜硫酸塩:API) xヘッドスペ
ース」比0.1875を有し、無水亜硫酸ナトリウム1 mg/ml、ベンジルアルコール10.42 mg/ml
として抗酸化剤（保存剤）を有する。Hospira社が製造しているデキサメタゾン4 mg/ml（
総体積2 ml）は、APIに対するヘッドスペース体積の比が0.05であり、「(亜硫酸塩:API)
xヘッドスペース」比が0.007であり、0.5 mg/mlのエデト酸二ナトリウム、0.07 mg/mlの
無水亜硫酸ナトリウムとして抗酸化剤（保存剤）が存在する。
Henry Schein Animal Healthによって製造されたデキサジェクト（Dexaject）SP 3.66
mg/mlは、APIに対するヘッドスペース体積の比が0.04918であり、「(亜硫酸塩:API) xヘ
ッドスペース」比が9.836であり、2 mg/ml重亜硫酸ナトリウム、1.5%ベンジルアルコール
として抗酸化剤（保存剤）が存在している。
mg/mlは、APIに対するヘッドスペース体積の比が0.04918であり、「(亜硫酸塩:API) xヘ
ッドスペース」比が9.836であり、2 mg/ml重亜硫酸ナトリウム、1.5%ベンジルアルコール
として抗酸化剤（保存剤）が存在している。
これらおよびその他のデキサメタゾン含有製剤を補足表A～Fに記載する。
したがって、製品がもはや安全に投与されない程度まで製品の貯蔵寿命を短縮すること
なく、非常に低濃度の保存剤だけを利用することができるように、製薬環境の安定性を維
持する手段についてのニーズが存在する。
なく、非常に低濃度の保存剤だけを利用することができるように、製薬環境の安定性を維
持する手段についてのニーズが存在する。
低い保存剤濃度でグルココルチコイドを含む水性医薬製剤の安定性を維持する手段につ
いてのニーズが存在する。グルココルチコイドを含み、保存剤の量が低いかまたは無しで
あり、安定性あるいは貯蔵寿命が低減していない水性医薬製剤が望まれる。
いてのニーズが存在する。グルココルチコイドを含み、保存剤の量が低いかまたは無しで
あり、安定性あるいは貯蔵寿命が低減していない水性医薬製剤が望まれる。
概要
以下の簡潔な要約は、本発明の全ての特徴および態様を含むことを意図したものではな
く、また、本発明が、この要約で議論される全ての特徴および態様を含まなければならな
いことを暗示するものでもない。
以下の簡潔な要約は、本発明の全ての特徴および態様を含むことを意図したものではな
く、また、本発明が、この要約で議論される全ての特徴および態様を含まなければならな
いことを暗示するものでもない。
本開示は、低減されたレベルの抗酸化作用性保存剤を含む高濃度グルココルチコイド含
有医薬組成物に関する。より詳細には、本開示は、グルココルチコイドを含む水性医薬製
剤に関する。本明細書に開示される医薬製剤は、既知のグルココルチコイド含有製剤と比
較して、低減されたレベルの保存剤および／またはキレート剤を含む。
有医薬組成物に関する。より詳細には、本開示は、グルココルチコイドを含む水性医薬製
剤に関する。本明細書に開示される医薬製剤は、既知のグルココルチコイド含有製剤と比
較して、低減されたレベルの保存剤および／またはキレート剤を含む。
本開示は、バイアルへの製剤の充填の際に規定されたヘッドスペース体積対API比を使
用することにより、低減されたレベルの抗酸化保存剤の存在下で、製造直後の状態に近い
組成物の維持された安定性がもたらされるという発見に基づいている。
用することにより、低減されたレベルの抗酸化保存剤の存在下で、製造直後の状態に近い
組成物の維持された安定性がもたらされるという発見に基づいている。
すなわち、本開示は、容器（例えばバイアル）へとグルココルチコイド含有製剤を封入
する際に、グルココルチコイド(mg) に対する規定されたヘッドスペース体積(ml) の比を
使用すると、製剤の安定性が製造直後の状態に近い状態に維持されることがもたらされる
という発見に基づいている。驚くべきことに、この効果は、製剤が、低減された量の保存
剤（例えば抗酸化剤）を含むかまたは保存剤（例えば抗酸化剤）を含まない場合でも観察
される。本明細書に開示される、規定されたヘッドスペース体積(ml) 対グルココルチコ
イド(mg) 比は、公知のグルココルチコイド製剤で使用されるものよりも低い（実施例1、
表1参照）。
する際に、グルココルチコイド(mg) に対する規定されたヘッドスペース体積(ml) の比を
使用すると、製剤の安定性が製造直後の状態に近い状態に維持されることがもたらされる
という発見に基づいている。驚くべきことに、この効果は、製剤が、低減された量の保存
剤（例えば抗酸化剤）を含むかまたは保存剤（例えば抗酸化剤）を含まない場合でも観察
される。本明細書に開示される、規定されたヘッドスペース体積(ml) 対グルココルチコ
イド(mg) 比は、公知のグルココルチコイド製剤で使用されるものよりも低い（実施例1、
表1参照）。
理論に縛られるものではないが、本明細書に開示されているような規定の（そして既知
のグルココルチコイド製剤で使用されているものよりも低い）ヘッドスペース体積(ml)
対グルココルチコイド(mg) 比を使用すると、所与のグルココルチコイド分子当たりに存
在する酸素分子が少なくなると考えられる。従って、与えられた量のグルココルチコイド
分子が、より少ない酸素分子とともに提供され、酸化分解（および経時的な不純物の蓄積
）がより少なくなる。
のグルココルチコイド製剤で使用されているものよりも低い）ヘッドスペース体積(ml)
対グルココルチコイド(mg) 比を使用すると、所与のグルココルチコイド分子当たりに存
在する酸素分子が少なくなると考えられる。従って、与えられた量のグルココルチコイド
分子が、より少ない酸素分子とともに提供され、酸化分解（および経時的な不純物の蓄積
）がより少なくなる。
より具体的には、本発明は、典型的な製造（表1参照）を超えて低減されたヘッドスペ
ース体積対API比により、亜硫酸塩保存剤を35 ppm以下とし、キレート剤（エデト酸二ナ
トリウム）を500 ppm以下とし（実施例2）、2℃から30℃の間で少なくとも最短24ヶ月の
貯蔵寿命を達成することを可能にする（表4、図1～26）という発見に基づいている。
ース体積対API比により、亜硫酸塩保存剤を35 ppm以下とし、キレート剤（エデト酸二ナ
トリウム）を500 ppm以下とし（実施例2）、2℃から30℃の間で少なくとも最短24ヶ月の
貯蔵寿命を達成することを可能にする（表4、図1～26）という発見に基づいている。
すなわち、本発明者らは、そのような低減されたヘッドスペース体積(ml) 対 グルココ
ルチコイド(mg) 比の使用が、25℃/60% RHで保存した場合に48ヵ月までの貯蔵寿命を有す
る製剤中に存在する亜硫酸塩保存剤を0.035 mg/ml (35 ppm) 以下としキレート剤（エデ
ト酸二ナトリウム）を0.5 mg/ml (500 ppm) 以下とすることを可能にすることを実証した
（実施例２参照）。
ルチコイド(mg) 比の使用が、25℃/60% RHで保存した場合に48ヵ月までの貯蔵寿命を有す
る製剤中に存在する亜硫酸塩保存剤を0.035 mg/ml (35 ppm) 以下としキレート剤（エデ
ト酸二ナトリウム）を0.5 mg/ml (500 ppm) 以下とすることを可能にすることを実証した
（実施例２参照）。
さらに、本発明は、溶液中でより高濃度のリン酸デキサメタゾンナトリウム（DSP：Dex
amethasone Sodium Phosphate）が、加水分解や酸化のような分解プロセスに対してAPIと
しての自己保護性を増進的に高め（当業界で知られていない濃度依存性）、亜硫酸塩保存
剤については0～35 ppm、キレート剤（エデト酸二ナトリウム）については0～500 ppmの
上記範囲を可能にするという発見にさらに基づいている。
amethasone Sodium Phosphate）が、加水分解や酸化のような分解プロセスに対してAPIと
しての自己保護性を増進的に高め（当業界で知られていない濃度依存性）、亜硫酸塩保存
剤については0～35 ppm、キレート剤（エデト酸二ナトリウム）については0～500 ppmの
上記範囲を可能にするという発見にさらに基づいている。
すなわち、本開示は、グルココルチコイドであるリン酸デキサメタゾンナトリウム（DS
P）が、水性製剤中に高濃度で存在する場合、加水分解および酸化のような分解プロセス
に対して増進的に自己保護的となるという予想外の発見にも基づいている。この濃度依存
的な自己保護性も、これまでに報告されていなかったものであるが、開示された水性製剤
の安定性に寄与する。
P）が、水性製剤中に高濃度で存在する場合、加水分解および酸化のような分解プロセス
に対して増進的に自己保護的となるという予想外の発見にも基づいている。この濃度依存
的な自己保護性も、これまでに報告されていなかったものであるが、開示された水性製剤
の安定性に寄与する。
本発明者らのこれらの予想外の発見は、グルココルチコイドを含み保存剤および／また
はキレート剤の量が少なく、または無く、公知の保存剤含有グルココルチコイド製剤のも
のと同等またはそれより長い貯蔵寿命を有する、水性医薬製剤の製造を可能にする。すな
わち、本発明の組成物および製剤は、保存剤および／またはキレート剤の含有量が低いか
または含有が無いグルココルチコイド溶液の長期保存を可能にする。
はキレート剤の量が少なく、または無く、公知の保存剤含有グルココルチコイド製剤のも
のと同等またはそれより長い貯蔵寿命を有する、水性医薬製剤の製造を可能にする。すな
わち、本発明の組成物および製剤は、保存剤および／またはキレート剤の含有量が低いか
または含有が無いグルココルチコイド溶液の長期保存を可能にする。
従って、第1の態様では、本発明は、(i) グルココルチコイド（重量 [mg]）に対するヘ
ッドスペース（体積；[ml]）の比が0～0.00588で封入された、グルココルチコイドと、(i
i) 70 ppm未満の濃度の保存剤とを含む医薬組成物を提供する。
ッドスペース（体積；[ml]）の比が0～0.00588で封入された、グルココルチコイドと、(i
i) 70 ppm未満の濃度の保存剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、既存の製剤と比べていくつかの利点を提供する。抗酸化保存剤
が患者の感受性および毒性と関連することが見出されていることを考慮すると、そのよう
な保存剤をより低レベルの含みながら組成物の安定性を維持する医薬組成物は非常に望ま
しい。本発明の特定の実施形態では、酸化防止剤は、小児集団での使用のための毒性賦形
剤を監視しているSTEPデータベース（Thabet et al. 2018; Nellis et al. 2015; Turner
et al. 2014）には存在しない賦形剤である亜硫酸ナトリウム（無水）である。本発明の
特定の実施形態において、AVM0703は、DoE試験の初期標的製剤を指す（表4～7の製剤2、4
、6、8、12参照）。
が患者の感受性および毒性と関連することが見出されていることを考慮すると、そのよう
な保存剤をより低レベルの含みながら組成物の安定性を維持する医薬組成物は非常に望ま
しい。本発明の特定の実施形態では、酸化防止剤は、小児集団での使用のための毒性賦形
剤を監視しているSTEPデータベース（Thabet et al. 2018; Nellis et al. 2015; Turner
et al. 2014）には存在しない賦形剤である亜硫酸ナトリウム（無水）である。本発明の
特定の実施形態において、AVM0703は、DoE試験の初期標的製剤を指す（表4～7の製剤2、4
、6、8、12参照）。
第2の態様では、本発明は、保存剤の濃度が低い医薬組成物を製造するための方法であ
って、グルココルチコイド（重量[mg]）に対するヘッドスペース（体積；[ml]）の比が0
～0.00588である前記医薬組成物の充填に基づく方法を提供する。
って、グルココルチコイド（重量[mg]）に対するヘッドスペース（体積；[ml]）の比が0
～0.00588である前記医薬組成物の充填に基づく方法を提供する。
上記で概説したように、本開示はまた、低減されたレベルの抗酸化保存剤を含む高濃度
グルココルチコイド含有医薬組成物の製造方法にも関する。このような方法は、組成物の
成分を混合し、ヘッドスペース体積対API比ならびに抗酸化剤対総API比が低減される環境
で該組成物を封入する工程を含む。
グルココルチコイド含有医薬組成物の製造方法にも関する。このような方法は、組成物の
成分を混合し、ヘッドスペース体積対API比ならびに抗酸化剤対総API比が低減される環境
で該組成物を封入する工程を含む。
第3の態様において、本発明は、本発明の医薬組成物を投与することを含む、グルココ
ルチコイド治療を必要とする宿主を治療する方法を提供する。すなわち、本開示は、さら
に、グルココルチコイド薬を必要とする患者の治療のための、本明細書に開示された医薬
組成物の使用に関する。宿主を治療するこのような方法は、例えば、抗炎症、免疫抑制、
リンパ球除去、胚中心除去、IL-2 IL-7 IL-12および／またはIL-15の上昇、間葉系幹細胞
の上昇、G-CSFの増加、好中球の増加、腫瘍／癌の殺傷もしくは細胞療法前のリンパ球枯
渇（プレコンディショニング）、FGF-18の上昇、軟骨の産生、造血幹細胞の上昇および/
または好中球の産生、または、癌および自己免疫疾患を含むがこれらに限定されない疾患
を有する患者におけるパフォーマンスステータスの改善、を必要とする患者への該組成物
の投与を含む。
ルチコイド治療を必要とする宿主を治療する方法を提供する。すなわち、本開示は、さら
に、グルココルチコイド薬を必要とする患者の治療のための、本明細書に開示された医薬
組成物の使用に関する。宿主を治療するこのような方法は、例えば、抗炎症、免疫抑制、
リンパ球除去、胚中心除去、IL-2 IL-7 IL-12および／またはIL-15の上昇、間葉系幹細胞
の上昇、G-CSFの増加、好中球の増加、腫瘍／癌の殺傷もしくは細胞療法前のリンパ球枯
渇（プレコンディショニング）、FGF-18の上昇、軟骨の産生、造血幹細胞の上昇および/
または好中球の産生、または、癌および自己免疫疾患を含むがこれらに限定されない疾患
を有する患者におけるパフォーマンスステータスの改善、を必要とする患者への該組成物
の投与を含む。
第4の態様において、本発明は、デキサメタゾンと保存剤とを含む水性医薬製剤であっ
て、該製剤が、デキサメタゾン含量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比が0.007
以下で容器に封入され、かつ保存剤の濃度が約0.1 mg/ml以下である、水性医薬製剤を提
供する。本発明者らは、グルココルチコイド含有製剤を容器（例えばバイアル）に封入す
る際に、規定されたヘッドスペース体積(ml)対グルココルチコイド(mg)比を使用すると、
製剤の安定性が、製造直後の状態に近く維持されることを見出した。驚くべきことに、こ
の効果は、製剤が含む保存剤（例えば抗酸化物質）の量が低減されているかまたは無い場
合でも観察される。
て、該製剤が、デキサメタゾン含量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比が0.007
以下で容器に封入され、かつ保存剤の濃度が約0.1 mg/ml以下である、水性医薬製剤を提
供する。本発明者らは、グルココルチコイド含有製剤を容器（例えばバイアル）に封入す
る際に、規定されたヘッドスペース体積(ml)対グルココルチコイド(mg)比を使用すると、
製剤の安定性が、製造直後の状態に近く維持されることを見出した。驚くべきことに、こ
の効果は、製剤が含む保存剤（例えば抗酸化物質）の量が低減されているかまたは無い場
合でも観察される。
ある態様において、デキサメタゾンは、リン酸デキサメタゾンナトリウムである。ある
態様において、製剤中のリン酸デキサメタゾンの濃度は、少なくとも24 mg/mlである。あ
る態様において、デキサメタゾン含量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比は、0.
00588以下である。ある実施形態では、ヘッドスペース体積は、約10%未満、より好ましく
は約5%未満の酸素を含む。
態様において、製剤中のリン酸デキサメタゾンの濃度は、少なくとも24 mg/mlである。あ
る態様において、デキサメタゾン含量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比は、0.
00588以下である。ある実施形態では、ヘッドスペース体積は、約10%未満、より好ましく
は約5%未満の酸素を含む。
ある態様において、保存剤の濃度は、約0.035 mg/ml以下である。ある態様において、
保存剤は、亜硫酸塩、パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンゼトニウム、プロピレン
グリコール、および／またはクレアチニンである。いくつかの実施態様において、亜硫酸
塩は、亜硫酸ナトリウム（無水）、亜硫酸水素ナトリウム、および／またはメタ重亜硫酸
ナトリウムである。いくつかの特に好ましい態様において、製剤は保存剤を含まない。本
発明者らは、本発明の規定されたヘッドスペース体積(ml) 対グルココルチコイド(mg) 比
を使用することにより、本発明の製剤が、保存剤が少量であってもまたは全くなくても、
製造後29ヶ月に至っても（そして推定で48ヶ月後に至るまで）安定であり続けることがで
きることを実証した。
保存剤は、亜硫酸塩、パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンゼトニウム、プロピレン
グリコール、および／またはクレアチニンである。いくつかの実施態様において、亜硫酸
塩は、亜硫酸ナトリウム（無水）、亜硫酸水素ナトリウム、および／またはメタ重亜硫酸
ナトリウムである。いくつかの特に好ましい態様において、製剤は保存剤を含まない。本
発明者らは、本発明の規定されたヘッドスペース体積(ml) 対グルココルチコイド(mg) 比
を使用することにより、本発明の製剤が、保存剤が少量であってもまたは全くなくても、
製造後29ヶ月に至っても（そして推定で48ヶ月後に至るまで）安定であり続けることがで
きることを実証した。
ある態様において、製剤は、1種以上のキレート剤を含む。ある態様において、キレー
ト剤の濃度は、約0.50 mg/ml以下である。ある態様において、キレート剤は、エデト酸二
ナトリウム（EDTA二ナトリウム）である。いくつかの特に好ましい態様において、製剤は
キレート剤を含まない。本発明者らは、本発明の規定されたヘッドスペース体積(ml) 対
グルココルチコイド(mg) 比の使用により、本発明の製剤がキレート剤の使用なしで安定
なままでいられることを実証した。
ト剤の濃度は、約0.50 mg/ml以下である。ある態様において、キレート剤は、エデト酸二
ナトリウム（EDTA二ナトリウム）である。いくつかの特に好ましい態様において、製剤は
キレート剤を含まない。本発明者らは、本発明の規定されたヘッドスペース体積(ml) 対
グルココルチコイド(mg) 比の使用により、本発明の製剤がキレート剤の使用なしで安定
なままでいられることを実証した。
ある態様において、デキサメタゾンは、デキサメタゾン塩基、リン酸デキサメタゾンナ
トリウム、および酢酸デキサメタゾンからなる群より選択される。いくつかの好ましい態
様において、デキサメタゾンは、リン酸デキサメタゾンナトリウムである。
トリウム、および酢酸デキサメタゾンからなる群より選択される。いくつかの好ましい態
様において、デキサメタゾンは、リン酸デキサメタゾンナトリウムである。
いくつかの実施形態では、製剤の貯蔵寿命は、2℃から40℃の間で貯蔵した場合、少な
くとも約18、24、36、または48ヶ月である。いくつかの実施形態では、製剤は、2℃から4
0℃の間で貯蔵した場合、少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間に渡り安定なままで
ある。
くとも約18、24、36、または48ヶ月である。いくつかの実施形態では、製剤は、2℃から4
0℃の間で貯蔵した場合、少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間に渡り安定なままで
ある。
いくつかの実施形態において、製剤中のグルココルチコイドの量は、製剤が2℃から40
℃の間で少なくとも約18、24、36、または48ヵ月間保存された場合において、製造日と比
較して±5.0%の間に維持される。いくつかの実施形態では、製剤は、2℃から40℃の間で
少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存された場合に、±0.5未満のpH変化を示す
。
℃の間で少なくとも約18、24、36、または48ヵ月間保存された場合において、製造日と比
較して±5.0%の間に維持される。いくつかの実施形態では、製剤は、2℃から40℃の間で
少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存された場合に、±0.5未満のpH変化を示す
。
いくつかの実施態様において、製剤は、2℃から40℃の間で少なくとも約18、24、36、
または48ヵ月間保存された場合において、約0.50%未満の不純物Aの蓄積を示す。いくつか
の実施態様において、製剤は、2℃から40℃の間で少なくとも約18、24、36、または48ヵ
月間保存された場合において、約0.50%未満の不純物Bの蓄積を示す。いくつかの実施態様
において、製剤は、2℃から40℃の間で少なくとも約18、24、36、または48ヵ月間保存さ
れた場合において、約0.50%未満の不純物Gの蓄積を示す。いくつかの実施態様において、
製剤は、2℃から40℃の間で少なくとも約18、24、36、または48ヵ月間保存された場合に
おいて、約0.20%未満の未特定不純物の蓄積を示す。いくつかの実施態様において、製剤
は、2℃から40℃の間で少なくとも約18、24、36、または48ヵ月間保存された場合におい
て、約3.0%未満の総不純物の蓄積を示す。
または48ヵ月間保存された場合において、約0.50%未満の不純物Aの蓄積を示す。いくつか
の実施態様において、製剤は、2℃から40℃の間で少なくとも約18、24、36、または48ヵ
月間保存された場合において、約0.50%未満の不純物Bの蓄積を示す。いくつかの実施態様
において、製剤は、2℃から40℃の間で少なくとも約18、24、36、または48ヵ月間保存さ
れた場合において、約0.50%未満の不純物Gの蓄積を示す。いくつかの実施態様において、
製剤は、2℃から40℃の間で少なくとも約18、24、36、または48ヵ月間保存された場合に
おいて、約0.20%未満の未特定不純物の蓄積を示す。いくつかの実施態様において、製剤
は、2℃から40℃の間で少なくとも約18、24、36、または48ヵ月間保存された場合におい
て、約3.0%未満の総不純物の蓄積を示す。
第5の態様において、本発明は、治療方法で使用するための、本明細書に定義される水
性医薬製剤を提供する。
性医薬製剤を提供する。
第6の態様において、本発明は、治療方法に使用するための医薬の調製のための、本明
細書に定義される水性医薬製剤の使用を提供する。
細書に定義される水性医薬製剤の使用を提供する。
第7の態様において、本発明は、本明細書に定義される水性医薬製剤の治療有効量を、
それを必要とする対象に投与することを含む、治療方法を提供する。
それを必要とする対象に投与することを含む、治療方法を提供する。
第8の態様において、本発明は、デキサメタゾンおよび保存剤を含む水性医薬製剤を安
定化させるための方法を提供し、該方法は、本明細書に定義される水性医薬製剤を、デキ
サメタゾン含量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比を0.007以下として容器に封
入することを含む。
定化させるための方法を提供し、該方法は、本明細書に定義される水性医薬製剤を、デキ
サメタゾン含量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比を0.007以下として容器に封
入することを含む。
本発明は、記述された態様および好ましい特徴の組合せを含むが、ただしそのような組
合せが明らかに許容不可能であるかまたは明示的に回避されている場合を除く。
合せが明らかに許容不可能であるかまたは明示的に回避されている場合を除く。
［表の簡単な説明］
表1は、AVM0703が、ヘッドスペース体積 [ml] 対 総API（リン酸デキサメタゾン当量）
[mg] 比、総亜硫酸 [mg] 対 総API（リン酸デキサメタゾン当量）[mg] 比に関して、業界
で製造されたリン酸デキサメタゾンナトリウム製剤において典型的に見られる値よりも低
く、また、「(亜硫酸塩/API) × ヘッドスペース体積」値が最も低いものの１つでもある
ことを示している。さらに、この比較は、AVM0703と比べた、市場からの選ばれた（市販
の）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液（バイアルまたはアンプル）の推定／測定のヘ
ッドスペース体積、API濃度および含有量、亜硫酸塩濃度および含有量、並びにそれらの
計算された比を示している。
表1は、AVM0703が、ヘッドスペース体積 [ml] 対 総API（リン酸デキサメタゾン当量）
[mg] 比、総亜硫酸 [mg] 対 総API（リン酸デキサメタゾン当量）[mg] 比に関して、業界
で製造されたリン酸デキサメタゾンナトリウム製剤において典型的に見られる値よりも低
く、また、「(亜硫酸塩/API) × ヘッドスペース体積」値が最も低いものの１つでもある
ことを示している。さらに、この比較は、AVM0703と比べた、市場からの選ばれた（市販
の）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液（バイアルまたはアンプル）の推定／測定のヘ
ッドスペース体積、API濃度および含有量、亜硫酸塩濃度および含有量、並びにそれらの
計算された比を示している。
表2は、実験計画法の目標点（中心点）製剤の組成をmg/mlで示している。
表3は、実験計画法の目標点製剤の組成を重量パーセントで示している。
表4は、長期保存（25℃/60% RH）についてモニターされた16製剤のうち10製剤の組成を
示す。これらの製剤は最初の実験計画法研究の一部であった。
示す。これらの製剤は最初の実験計画法研究の一部であった。
表5は、18ヵ月（25℃/60% RH）の時点でアッセイ値を維持することについて試験された
、様々なレベルの亜硫酸ナトリウム（無水）およびヘッドスペース酸素を有する6つの製
剤を示す。F15（大気酸素レベルの20.9%）を除き、他の5つの製剤（F2、4、9、10および1
1）はすべて、要求されるAPIアッセイ値または不純物閾値の範囲内であった。これら6つ
は、DoE研究のために製造された16の製剤のなかから、これら2つの因子を評価するために
選ばれた：14の製剤（F1～F13）が、亜硫酸ナトリウム（無水）が0～0.07 mg/mLの範囲内
でありヘッドスペース酸素が0～10%の範囲内である場合を評価するため、そして2つのさ
らなる製剤（F15、F16）が、亜硫酸ナトリウム（無水）をそれぞれ0.035または0.07 mg/m
l用いた場合の大気酸素（20.9%）での安定性を評価するために製造された。
、様々なレベルの亜硫酸ナトリウム（無水）およびヘッドスペース酸素を有する6つの製
剤を示す。F15（大気酸素レベルの20.9%）を除き、他の5つの製剤（F2、4、9、10および1
1）はすべて、要求されるAPIアッセイ値または不純物閾値の範囲内であった。これら6つ
は、DoE研究のために製造された16の製剤のなかから、これら2つの因子を評価するために
選ばれた：14の製剤（F1～F13）が、亜硫酸ナトリウム（無水）が0～0.07 mg/mLの範囲内
でありヘッドスペース酸素が0～10%の範囲内である場合を評価するため、そして2つのさ
らなる製剤（F15、F16）が、亜硫酸ナトリウム（無水）をそれぞれ0.035または0.07 mg/m
l用いた場合の大気酸素（20.9%）での安定性を評価するために製造された。
表6は、24ヶ月における安定性について試験された、様々なレベルの亜硫酸ナトリウム
（無水）およびヘッドスペース酸素を有する9つの製剤を示す。F15（大気酸素レベルの20
.9%）を除き、他の8製剤（F2、4、6、8、9、10、11、および12）はすべて、要求されるAP
Iアッセイ値または不純物閾値の範囲内であった。これら9つは、DoE研究のために製造さ
れた15の製剤のなかから、これら2つの因子を評価するために選ばれた：13の製剤（F1～F
13）が、亜硫酸ナトリウム（無水）が0～0.07 mg/mLの範囲内でありヘッドスペース酸素
が0～10%の範囲内である場合を評価するため、そして2つのさらなる製剤（F15、F16）が
、亜硫酸ナトリウム（無水）をそれぞれ0.035または0.07 mg/ml用いた場合の大気酸素（2
0.9%）での安定性を評価するために製造された。
（無水）およびヘッドスペース酸素を有する9つの製剤を示す。F15（大気酸素レベルの20
.9%）を除き、他の8製剤（F2、4、6、8、9、10、11、および12）はすべて、要求されるAP
Iアッセイ値または不純物閾値の範囲内であった。これら9つは、DoE研究のために製造さ
れた15の製剤のなかから、これら2つの因子を評価するために選ばれた：13の製剤（F1～F
13）が、亜硫酸ナトリウム（無水）が0～0.07 mg/mLの範囲内でありヘッドスペース酸素
が0～10%の範囲内である場合を評価するため、そして2つのさらなる製剤（F15、F16）が
、亜硫酸ナトリウム（無水）をそれぞれ0.035または0.07 mg/ml用いた場合の大気酸素（2
0.9%）での安定性を評価するために製造された。
表7は、29ヵ月における安定性について試験された、様々なレベルの亜硫酸ナトリウム
（無水）およびヘッドスペース酸素を有する9つの製剤を示す。F15（大気酸素レベルの20
.9%）を除き、他の8製剤（F2、4、6、8、9、10、11、および12）はすべて、要求されるAP
Iアッセイ値または不純物閾値の範囲内であった。これら9つは、DoE研究のために製造さ
れた15の製剤のなかから、これら2つの因子を評価するために選ばれた：13の製剤（F1～F
13）が、亜硫酸ナトリウム（無水）が0～0.07 mg/mLの範囲内でありヘッドスペース酸素
が0～10%の範囲内である場合を評価するため、そして2つのさらなる製剤（F15、F16）が
、亜硫酸ナトリウム（無水）をそれぞれ0.035または0.07 mg/ml用いた場合の大気酸素（2
0.9%）での安定性を評価するために製造された。
（無水）およびヘッドスペース酸素を有する9つの製剤を示す。F15（大気酸素レベルの20
.9%）を除き、他の8製剤（F2、4、6、8、9、10、11、および12）はすべて、要求されるAP
Iアッセイ値または不純物閾値の範囲内であった。これら9つは、DoE研究のために製造さ
れた15の製剤のなかから、これら2つの因子を評価するために選ばれた：13の製剤（F1～F
13）が、亜硫酸ナトリウム（無水）が0～0.07 mg/mLの範囲内でありヘッドスペース酸素
が0～10%の範囲内である場合を評価するため、そして2つのさらなる製剤（F15、F16）が
、亜硫酸ナトリウム（無水）をそれぞれ0.035または0.07 mg/ml用いた場合の大気酸素（2
0.9%）での安定性を評価するために製造された。
表8は、ヘッドスペース酸素（headspace oxygen＝HO）のレベルを増加させて（0%、5%
、10%、および15%）亜硫酸ナトリウムまたはEDTAの非存在下で製剤の安定性を評価するた
めの実験計画法シリーズ（40℃/75%RHで6ヶ月まで）において使用された10の製剤の組成
を示す。表に示される仕様を有する10の製剤を製造し（GLP等級）、安定性について試験
した。26.23 mg/ml DSPは24 mg/mlリン酸デキサメタゾンに相当する。
、10%、および15%）亜硫酸ナトリウムまたはEDTAの非存在下で製剤の安定性を評価するた
めの実験計画法シリーズ（40℃/75%RHで6ヶ月まで）において使用された10の製剤の組成
を示す。表に示される仕様を有する10の製剤を製造し（GLP等級）、安定性について試験
した。26.23 mg/ml DSPは24 mg/mlリン酸デキサメタゾンに相当する。
表9は、異なるレベルのヘッドスペース酸素（0、5、10、15%）において亜硫酸ナトリウ
ム（無水）および／またはエデト酸二ナトリウムの非存在下で、製剤の貯蔵寿命を評価す
るために実施された拡大DoE試験のために追加的に製造された10の製剤を示す。保存条件
は40℃/75% RH（反転（inverted）バイアル位）であり、0、1、3および6ヶ月目にサンプ
リングを実施した。
ム（無水）および／またはエデト酸二ナトリウムの非存在下で、製剤の貯蔵寿命を評価す
るために実施された拡大DoE試験のために追加的に製造された10の製剤を示す。保存条件
は40℃/75% RH（反転（inverted）バイアル位）であり、0、1、3および6ヶ月目にサンプ
リングを実施した。
表10は、エデト酸二ナトリウム（0.5 mg/ml）の存在下または非存在下でのDSP濃度の増
加による製剤の貯蔵寿命を評価するために実施された拡大DoE試験のための、2つの異なる
レベルのDSP（10および30 mg/ml）を有する、追加的に製造された4つの製剤を示す。4つ
すべての製剤は5%ヘッドスペース酸素（95%窒素）を含み亜硫酸塩を欠いた。保存条件は4
0℃/75% RH（反転バイアル位）であり、0、1、3および6ヶ月目にサンプリングを実施した
。
加による製剤の貯蔵寿命を評価するために実施された拡大DoE試験のための、2つの異なる
レベルのDSP（10および30 mg/ml）を有する、追加的に製造された4つの製剤を示す。4つ
すべての製剤は5%ヘッドスペース酸素（95%窒素）を含み亜硫酸塩を欠いた。保存条件は4
0℃/75% RH（反転バイアル位）であり、0、1、3および6ヶ月目にサンプリングを実施した
。
表11は、エデト酸二ナトリウム（0.5 mg/ml）の存在下または非存在下で、増加するDSP
濃度の製剤の貯蔵寿命を評価するために実施された拡大DoE試験のための、45 mg/ml DSP
を有する2つの追加的に製造された製剤を示している。両製剤とも5%ヘッドスペース酸素
（95%窒素）を含み亜硫酸塩を欠いた。保存条件は40℃/75% RH（反転バイアル位）であり
、0、1、3および6ヶ月目にサンプリングを実施した。
濃度の製剤の貯蔵寿命を評価するために実施された拡大DoE試験のための、45 mg/ml DSP
を有する2つの追加的に製造された製剤を示している。両製剤とも5%ヘッドスペース酸素
（95%窒素）を含み亜硫酸塩を欠いた。保存条件は40℃/75% RH（反転バイアル位）であり
、0、1、3および6ヶ月目にサンプリングを実施した。
表12は、リン酸デキサメタゾンナトリウム（DSP）の濃度を増加させる追加的な実験計
画法の結果を示している。それぞれ0.5 mg/mlのEDTAを伴ってまたは伴わないで3つの異な
るレベルのDSP（10、30、および45 mg/ml、9.15、27.45、および41.17のリン酸デキサメ
サゾン（DP）に相当）を有する6つの製剤（表10および表11に示す）を製造し、安定性評
価のために置いた（50 mlアンバーバイアル；40℃/75% RHで0、1、3、6ヶ月）。6つ全て
の製剤が5%ヘッドスペース酸素（95%窒素）を含み亜硫酸塩を欠いた。結果は、DSP濃度を
増加させた製剤は経時的な総不純物の形成がより少ないことを実証している。
画法の結果を示している。それぞれ0.5 mg/mlのEDTAを伴ってまたは伴わないで3つの異な
るレベルのDSP（10、30、および45 mg/ml、9.15、27.45、および41.17のリン酸デキサメ
サゾン（DP）に相当）を有する6つの製剤（表10および表11に示す）を製造し、安定性評
価のために置いた（50 mlアンバーバイアル；40℃/75% RHで0、1、3、6ヶ月）。6つ全て
の製剤が5%ヘッドスペース酸素（95%窒素）を含み亜硫酸塩を欠いた。結果は、DSP濃度を
増加させた製剤は経時的な総不純物の形成がより少ないことを実証している。
補足表Aは、米国において市販されているヒト使用のためのリン酸デキサメタゾンナト
リウム注射剤の賦形剤プロファイル、強度およびバイアル容量を示す。
リウム注射剤の賦形剤プロファイル、強度およびバイアル容量を示す。
補足表Bは、リン酸デキサメタゾンナトリウム製剤の例をそれらの賦形剤プロファイル
と共に示している（米国市場）。
と共に示している（米国市場）。
補足表Cは、リン酸デキサメタゾンナトリウム製剤の例をそれらの賦形剤プロファイル
と共に示している（米国獣医科市場）。
と共に示している（米国獣医科市場）。
補足表Dは、高用量リン酸デキサメタゾンナトリウム製剤（注射剤）の例をそれらの賦
形剤プロファイルと共に示している（国際市場）。
形剤プロファイルと共に示している（国際市場）。
補足表Eは、はるかに高い亜硫酸塩含有量を有するデキサメタゾン製剤を開示している
先行特許の例を示す。
先行特許の例を示す。
補足表Fは、デキサメタゾン製剤の例を、製造業者によって開示されたそれらの貯蔵寿
命と共に示している。
命と共に示している。
次に、添付の図面を参照しながら、本発明の原理を例示する実施形態および実験につい
て説明する。図面の説明は以下の通りである。
て説明する。図面の説明は以下の通りである。
本開示は、低減されたレベルの抗酸化作用性保存剤を含む高濃度グルココルチコイド含
有医薬組成物に関する。本開示は、組成物を封入容器に分配する際に、規定されたヘッド
スペース体積対API比を使用すると、低減されたレベルの抗酸化保存剤のもとで組成物の
安定性の上昇がもたらされるという発見に基づく。本発明の医薬組成物は、既存の製剤と
比べていくつかの利点を有する。抗酸化保存剤が患者の感受性および毒性と関連すること
が見出されていることを考慮すると、より低いレベルのそのような保存剤を含みながら20
℃～40℃で組成物の安定性を維持する医薬組成物が非常に望ましい。
有医薬組成物に関する。本開示は、組成物を封入容器に分配する際に、規定されたヘッド
スペース体積対API比を使用すると、低減されたレベルの抗酸化保存剤のもとで組成物の
安定性の上昇がもたらされるという発見に基づく。本発明の医薬組成物は、既存の製剤と
比べていくつかの利点を有する。抗酸化保存剤が患者の感受性および毒性と関連すること
が見出されていることを考慮すると、より低いレベルのそのような保存剤を含みながら20
℃～40℃で組成物の安定性を維持する医薬組成物が非常に望ましい。
すなわち、本開示は、グルココルチコイドを含む水性医薬製剤に関する。この水性医薬
製剤は低減されたレベルの保存剤を含み、それは抗酸化作用保存剤であり得る。本発明の
水性医薬製剤は、既存の製剤と比べていくつかの利点を有する。保存剤が患者の感受性お
よび毒性と関連することが見出されていることを考慮すると、より低いレベルのそのよう
な保存剤を含みながら組成物の安定性を維持する医薬組成物が非常に望ましい。
製剤は低減されたレベルの保存剤を含み、それは抗酸化作用保存剤であり得る。本発明の
水性医薬製剤は、既存の製剤と比べていくつかの利点を有する。保存剤が患者の感受性お
よび毒性と関連することが見出されていることを考慮すると、より低いレベルのそのよう
な保存剤を含みながら組成物の安定性を維持する医薬組成物が非常に望ましい。
本発明は、製剤を容器に封入する際に、規定されたヘッドスペース体積 (ml) 対グルコ
コルチコイド (mg) 比を使用すると、保存剤の量が低減されていたり無かったりしていて
も、製剤の安定性の増大がもたらされるという発見に部分的に基づいている。従って、グ
ルココルチコイドを含む水性医薬製剤のいくつかの実施形態では、製剤は、総グルココル
チコイド含有量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比を0.007以下にして容器に封
入される。いくつかの実施形態において、総グルココルチコイド含有量(mg) に対するヘ
ッドスペース体積(ml) の比は、0.0065以下、0.0060以下、0.00588以下、0.0055以下、0.
0050以下、0.0045以下、0.0040以下、0.0035以下、0.0030以下、0.0025以下、0.0020以下
、0.0015以下、または0.0010以下であり得る。いくつかの好ましい態様において、総グル
ココルチコイド含有量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比は、0.00588以下であ
り得る。
コルチコイド (mg) 比を使用すると、保存剤の量が低減されていたり無かったりしていて
も、製剤の安定性の増大がもたらされるという発見に部分的に基づいている。従って、グ
ルココルチコイドを含む水性医薬製剤のいくつかの実施形態では、製剤は、総グルココル
チコイド含有量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比を0.007以下にして容器に封
入される。いくつかの実施形態において、総グルココルチコイド含有量(mg) に対するヘ
ッドスペース体積(ml) の比は、0.0065以下、0.0060以下、0.00588以下、0.0055以下、0.
0050以下、0.0045以下、0.0040以下、0.0035以下、0.0030以下、0.0025以下、0.0020以下
、0.0015以下、または0.0010以下であり得る。いくつかの好ましい態様において、総グル
ココルチコイド含有量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比は、0.00588以下であ
り得る。
グルココルチコイドを含む水性医薬製剤のいくつかの実施形態では、製剤は、総グルコ
コルチコイド含有量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比が約0.0046から約0.0099
の間で容器に封入される。いくつかの実施形態において、総グルココルチコイド含有量(m
g) に対するヘッドスペース体積(ml) の比は、約0.003と0.007との間、または約0.004と0
.006との間であり得る。いくつかの実施形態において、総グルココルチコイド含有量(mg)
に対するヘッドスペース体積(ml) の比は、約0.001～0.00588であり得る。
コルチコイド含有量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比が約0.0046から約0.0099
の間で容器に封入される。いくつかの実施形態において、総グルココルチコイド含有量(m
g) に対するヘッドスペース体積(ml) の比は、約0.003と0.007との間、または約0.004と0
.006との間であり得る。いくつかの実施形態において、総グルココルチコイド含有量(mg)
に対するヘッドスペース体積(ml) の比は、約0.001～0.00588であり得る。
当業者は、以下に詳細に概説するように、所与のグルココルチコイドに対するデキサメ
タゾンの等価濃度を容易に計算することができる。従って、いくつかの場合において、総
グルココルチコイド含量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比は、グルココルチコ
イド含量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比として表され得るが、ここでグルコ
コルチコイド含量は、デキサメタゾン(mg) の等価含量として表される。すなわち、いく
つかの実施形態において、総グルココルチコイド含量(mg) に対するヘッドスペース体積(
ml) の比は、デキサメタゾン含量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比であり得、
または、デキサメタゾン含量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比として表され得
る。
タゾンの等価濃度を容易に計算することができる。従って、いくつかの場合において、総
グルココルチコイド含量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比は、グルココルチコ
イド含量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比として表され得るが、ここでグルコ
コルチコイド含量は、デキサメタゾン(mg) の等価含量として表される。すなわち、いく
つかの実施形態において、総グルココルチコイド含量(mg) に対するヘッドスペース体積(
ml) の比は、デキサメタゾン含量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比であり得、
または、デキサメタゾン含量(mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比として表され得
る。
容器内のヘッドスペース体積を決定するための手段は、当業者によく知られている。例
えば、封入の際に、ヘッドスペース体積を、（バイアル縁容積－ストッパー体積－液体充
填体積）という計算によって測定することができる。または、液体を加えて、すべてのガ
スが置き換えられたときのその体積を測定する。
えば、封入の際に、ヘッドスペース体積を、（バイアル縁容積－ストッパー体積－液体充
填体積）という計算によって測定することができる。または、液体を加えて、すべてのガ
スが置き換えられたときのその体積を測定する。
グルココルチコイドを含む水性医薬製剤のいくつかの実施形態では、製剤は、総グルコ
コルチコイド含量(mg) に対する総亜硫酸塩含量(mg) の比が0.0040以下、0.0035以下、0.
0030以下、0.0025以下、0.0020以下、0.0015以下、0.00146以下、または0.0010以下で容
器に封入され得る。いくつかの好ましい態様において、製剤は、総グルココルチコイド含
量(mg)に対する総亜硫酸塩含量(mg) の比が0.00150以下で容器に封入され得る。いくつか
の特に好ましい実施形態では、製剤は、総グルココルチコイド含量(mg) に対する総亜硫
酸塩含量(mg)比が0.00146以下で容器に封入され得る。
コルチコイド含量(mg) に対する総亜硫酸塩含量(mg) の比が0.0040以下、0.0035以下、0.
0030以下、0.0025以下、0.0020以下、0.0015以下、0.00146以下、または0.0010以下で容
器に封入され得る。いくつかの好ましい態様において、製剤は、総グルココルチコイド含
量(mg)に対する総亜硫酸塩含量(mg) の比が0.00150以下で容器に封入され得る。いくつか
の特に好ましい実施形態では、製剤は、総グルココルチコイド含量(mg) に対する総亜硫
酸塩含量(mg)比が0.00146以下で容器に封入され得る。
グルココルチコイドを含む水性医薬製剤のいくつかの実施形態では、製剤は、亜硫酸塩
含量(mg) ：グルココルチコイド含量(mg) ：ヘッドスペース体積(mg) の比が0.000203以
下で容器に封入されてもよい。
含量(mg) ：グルココルチコイド含量(mg) ：ヘッドスペース体積(mg) の比が0.000203以
下で容器に封入されてもよい。
グルココルチコイドを含む水性医薬製剤のいくつかの実施形態では、製剤は、（（亜硫
酸塩(mg) ：グルココルチコイド含量(mg)）×ヘッドスペース体積(mg)）の値が0.01050以
下で容器に封入されてもよい。
酸塩(mg) ：グルココルチコイド含量(mg)）×ヘッドスペース体積(mg)）の値が0.01050以
下で容器に封入されてもよい。
いくつかの実施形態では、ヘッドスペース体積は、約20、19、18、17、16、15、14、13
、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1 mlであり得る。いくつかの実施形態で
は、ヘッドスペース体積は、約20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7
、6、5、4、3、2、または1 ml未満であり得る。いくつかの好ましい実施形態では、ヘッ
ドスペース体積は、約8 ml、または約8 ml未満であってもよい。他の好ましい実施形態で
は、ヘッドスペース体積は、約7.2 ml、または約7.2 ml未満であってもよい。
、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1 mlであり得る。いくつかの実施形態で
は、ヘッドスペース体積は、約20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7
、6、5、4、3、2、または1 ml未満であり得る。いくつかの好ましい実施形態では、ヘッ
ドスペース体積は、約8 ml、または約8 ml未満であってもよい。他の好ましい実施形態で
は、ヘッドスペース体積は、約7.2 ml、または約7.2 ml未満であってもよい。
いくつかの実施形態では、ヘッドスペース体積は、総容器容積の約16、15、14、13、12
、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1%であり得る。いくつかの実施形態では、ヘ
ッドスペース体積は、総容器容積の約16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、
3、2または1%未満であり得る。
、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1%であり得る。いくつかの実施形態では、ヘ
ッドスペース体積は、総容器容積の約16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、
3、2または1%未満であり得る。
いくつかの実施形態では、ヘッドスペース体積は、約21、20、19、18、17、16、15、14
、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1%の酸素を含み得る。いくつかの実
施形態では、ヘッドスペース体積は、約21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、
10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1%未満の酸素を含み得る。いくつかの好ましい実施
形態では、ヘッドスペース体積は、約5%の酸素を含んでもよく、または約5%未満の酸素を
含んでもよい。他の好ましい実施形態では、ヘッドスペース体積は、約0%の酸素を含み得
る。
、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1%の酸素を含み得る。いくつかの実
施形態では、ヘッドスペース体積は、約21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、
10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1%未満の酸素を含み得る。いくつかの好ましい実施
形態では、ヘッドスペース体積は、約5%の酸素を含んでもよく、または約5%未満の酸素を
含んでもよい。他の好ましい実施形態では、ヘッドスペース体積は、約0%の酸素を含み得
る。
所与のヘッドスペース体積内のヘッドスペース酸素レベルを測定するための手段は、当
業者によく知られている。例えば、ヘッドスペース酸素レベルは、電気化学的方法または
ガスクロマトグラフィーのような従来型の破壊的技術によって、またはレーザーベース周
波数変調分光法のような非破壊的方法によって測定することができる（Pharmaceutical T
echnology, July 2002; Lighthouse Instruments Application Note 102）。
業者によく知られている。例えば、ヘッドスペース酸素レベルは、電気化学的方法または
ガスクロマトグラフィーのような従来型の破壊的技術によって、またはレーザーベース周
波数変調分光法のような非破壊的方法によって測定することができる（Pharmaceutical T
echnology, July 2002; Lighthouse Instruments Application Note 102）。
本発明の水性医薬製剤は、有利なことに、公知のグルココルチコイド製剤よりも少量の
（例えば抗酸化剤や抗微生物剤のような）保存剤を含む。従って、いくつかの態様におい
て、製剤は、薬学的に許容される保存剤を含み得る（含んでいなくてもよい）。ある態様
において、製剤は、約1 mg/ml未満の濃度で存在する亜硫酸塩保存剤、約0.2 mg/ml未満の
濃度で存在するパラベン保存剤、約8 mg/ml未満の濃度で存在するクレアチニン、および
／または約0.1 mg/ml未満の濃度で存在する塩化ベンゼトニウムを含み得る。いくつかの
好ましい態様において、製剤中の保存剤の合計濃度は、約0.1 mg/ml未満であり得る。
（例えば抗酸化剤や抗微生物剤のような）保存剤を含む。従って、いくつかの態様におい
て、製剤は、薬学的に許容される保存剤を含み得る（含んでいなくてもよい）。ある態様
において、製剤は、約1 mg/ml未満の濃度で存在する亜硫酸塩保存剤、約0.2 mg/ml未満の
濃度で存在するパラベン保存剤、約8 mg/ml未満の濃度で存在するクレアチニン、および
／または約0.1 mg/ml未満の濃度で存在する塩化ベンゼトニウムを含み得る。いくつかの
好ましい態様において、製剤中の保存剤の合計濃度は、約0.1 mg/ml未満であり得る。
ある態様において、保存剤の濃度は、約0.09 mg/ml、約0.08 mg/ml、約0.07 mg/ml、約
0.06 mg/ml、約0.05 mg/ml、約0.04 mg/ml、約0.035 mg/ml、約0.03 mg/ml、約0.02 mg/m
l、または約0.01 mg/mlであり得る。ある態様において、保存剤の濃度は、約0.09 mg/ml
未満、約0.08 mg/ml未満、約0.07 mg/ml未満、約0.06 mg/ml未満、約0.05 mg/ml未満、約
0.04 mg/ml未満、約0.035 mg/ml未満、約0.03 mg/ml未満、約0.02 mg/ml未満、または約0
.01 mg/ml未満であり得る。いくつかの好ましい態様において、保存剤の濃度は、約0.07
mg/mlであってもよく、または約0.07 mg/ml未満であってもよい。他の好ましい態様にお
いて、保存剤の濃度は、約0.035 mg/mlであってもよく、または約0.035 mg/ml未満であっ
てもよい。
0.06 mg/ml、約0.05 mg/ml、約0.04 mg/ml、約0.035 mg/ml、約0.03 mg/ml、約0.02 mg/m
l、または約0.01 mg/mlであり得る。ある態様において、保存剤の濃度は、約0.09 mg/ml
未満、約0.08 mg/ml未満、約0.07 mg/ml未満、約0.06 mg/ml未満、約0.05 mg/ml未満、約
0.04 mg/ml未満、約0.035 mg/ml未満、約0.03 mg/ml未満、約0.02 mg/ml未満、または約0
.01 mg/ml未満であり得る。いくつかの好ましい態様において、保存剤の濃度は、約0.07
mg/mlであってもよく、または約0.07 mg/ml未満であってもよい。他の好ましい態様にお
いて、保存剤の濃度は、約0.035 mg/mlであってもよく、または約0.035 mg/ml未満であっ
てもよい。
いくつかの特に好ましい態様において、保存剤の濃度は0 mg/mlであり得る。すなわち
、いくつかの特に好ましい態様において、製剤は保存剤を含まない。
、いくつかの特に好ましい態様において、製剤は保存剤を含まない。
上記で概説したように、本発明の薬学的製剤は、製剤の安定性を維持するために、（例
えば抗酸化剤や抗微生物剤のような）薬学的に許容される保存剤添加剤を含んでもよい（
含まなくてもよい）。抗酸化剤は、公知のグルココルチコイド含有製剤で通常使用される
レベルと比較して低減された量で添加され、それにより、そのような抗酸化保存剤の使用
に関連する毒性および有害な副作用を低減する。
えば抗酸化剤や抗微生物剤のような）薬学的に許容される保存剤添加剤を含んでもよい（
含まなくてもよい）。抗酸化剤は、公知のグルココルチコイド含有製剤で通常使用される
レベルと比較して低減された量で添加され、それにより、そのような抗酸化保存剤の使用
に関連する毒性および有害な副作用を低減する。
本明細書中で使用される場合、抗酸化剤（抗酸化保存剤）とは、分子の酸化プロセスを
遅延または阻害し、それにより組成物の安定性を増加させるための、当業者に公知の賦形
剤である。そのような抗酸化剤としては、アスコルビン酸、アセチルシステイン、ブチル
ヒドロキシアニソール、システイン塩酸塩、ジチオナイトナトリウム、ゲンチシン酸、グ
ルタミン酸モノナトリウム、グルタチオン、ホルムアルデヒドスルホキシレートナトリウ
ム、メチオニン、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸塩、チオグリコール
酸ナトリウム、α-チオグリセロール、トコフェロールアルファ、アルファトコフェロー
ルコハク酸水素、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、β-カロテン、リコペン、ルテイン
、セレン、マンガン、ゼアキサンチン、フラボノイド、フラボン、カテキン、ポリフェノ
ール、およびフィトエストロゲン、およびチオグリコール酸ナトリウムが挙げられるが、
これらに限定されない。ある場合には、抗酸化剤（抗酸化保存剤）は亜硫酸塩である。こ
のような亜硫酸塩は、亜硫酸ナトリウム（無水）（Na2SO3）、亜硫酸水素ナトリウム（Na
HSO3）、亜硫酸水素カリウム（KHSO3）、メタ重亜硫酸カリウム（K2S2O5）およびメタ重
亜硫酸ナトリウム（Na2S2O5）に関連するが、これらに限定されない。
遅延または阻害し、それにより組成物の安定性を増加させるための、当業者に公知の賦形
剤である。そのような抗酸化剤としては、アスコルビン酸、アセチルシステイン、ブチル
ヒドロキシアニソール、システイン塩酸塩、ジチオナイトナトリウム、ゲンチシン酸、グ
ルタミン酸モノナトリウム、グルタチオン、ホルムアルデヒドスルホキシレートナトリウ
ム、メチオニン、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸塩、チオグリコール
酸ナトリウム、α-チオグリセロール、トコフェロールアルファ、アルファトコフェロー
ルコハク酸水素、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、β-カロテン、リコペン、ルテイン
、セレン、マンガン、ゼアキサンチン、フラボノイド、フラボン、カテキン、ポリフェノ
ール、およびフィトエストロゲン、およびチオグリコール酸ナトリウムが挙げられるが、
これらに限定されない。ある場合には、抗酸化剤（抗酸化保存剤）は亜硫酸塩である。こ
のような亜硫酸塩は、亜硫酸ナトリウム（無水）（Na2SO3）、亜硫酸水素ナトリウム（Na
HSO3）、亜硫酸水素カリウム（KHSO3）、メタ重亜硫酸カリウム（K2S2O5）およびメタ重
亜硫酸ナトリウム（Na2S2O5）に関連するが、これらに限定されない。
したがって、本発明の薬学的製剤のいくつかの態様において、保存剤は、亜硫酸塩、パ
ラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンゼトニウム、プロピレングリコール、および／ま
たはクレアチニンであり得る。ある態様において、亜硫酸塩は、亜硫酸ナトリウム (無水
) 、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、および／ま
たはメタ重亜硫酸カリウムであり得る。ある態様において、パラベンは、メチルパラベン
、プロピルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、イソプロピルパラベンおよび／
またはイソブチルパラベンであり得る。ある態様において、パラベンは、メチルパラベン
および／またはプロピルパラベンであり得る。
ラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンゼトニウム、プロピレングリコール、および／ま
たはクレアチニンであり得る。ある態様において、亜硫酸塩は、亜硫酸ナトリウム (無水
) 、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、および／ま
たはメタ重亜硫酸カリウムであり得る。ある態様において、パラベンは、メチルパラベン
、プロピルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、イソプロピルパラベンおよび／
またはイソブチルパラベンであり得る。ある態様において、パラベンは、メチルパラベン
および／またはプロピルパラベンであり得る。
ある態様において、亜硫酸塩保存剤の濃度は、約1 mg/mlまたは約1 mg/ml未満であり得
る。ある態様において、亜硫酸塩保存剤の濃度は、約0.9 mg/ml、約0.8 mg/ml、約0.7 mg
/ml、約0.6 mg/ml、約0.5 mg/ml、約0.4 mg/ml、約0.3 mg/ml、約0.2 mg/ml、または約0.
1 mg/mlであり得る。ある態様において、亜硫酸塩保存剤の濃度は、約0.9 mg/ml未満、約
0.8 mg/ml未満、約0.7 mg/ml未満、約0.6 mg/ml未満、約0.5 mg/ml未満、約0.4 mg/ml未
満、約0.3 mg/ml未満、約0.2 mg/ml未満、または約0.1 mg/ml未満であり得る。ある態様
において、亜硫酸塩保存剤の濃度は、約0.09 mg/ml、約0.08 mg/ml、約0.07 mg/ml、約0.
06 mg/ml、約0.05 mg/ml、約0.04 mg/ml、約0.03 mg/ml、約0.02 mg/ml、または約0.01 m
g/mlであり得る。ある態様において、亜硫酸塩保存剤の濃度は、約0.09 mg/ml未満、約0.
08 mg/ml未満、約0.07 mg/ml未満、約0.06 mg/ml未満、約0.05 mg/ml未満、約0.04 mg/ml
未満、約0.03 mg/ml未満、約0.02 mg/ml未満、または約0.01 mg/ml未満であり得る。いく
つかの好ましい態様において、亜硫酸塩保存剤の濃度は0 mg/mlであり得る。すなわち、
いくつかの好ましい態様において、製剤は亜硫酸塩保存剤を含まない。
る。ある態様において、亜硫酸塩保存剤の濃度は、約0.9 mg/ml、約0.8 mg/ml、約0.7 mg
/ml、約0.6 mg/ml、約0.5 mg/ml、約0.4 mg/ml、約0.3 mg/ml、約0.2 mg/ml、または約0.
1 mg/mlであり得る。ある態様において、亜硫酸塩保存剤の濃度は、約0.9 mg/ml未満、約
0.8 mg/ml未満、約0.7 mg/ml未満、約0.6 mg/ml未満、約0.5 mg/ml未満、約0.4 mg/ml未
満、約0.3 mg/ml未満、約0.2 mg/ml未満、または約0.1 mg/ml未満であり得る。ある態様
において、亜硫酸塩保存剤の濃度は、約0.09 mg/ml、約0.08 mg/ml、約0.07 mg/ml、約0.
06 mg/ml、約0.05 mg/ml、約0.04 mg/ml、約0.03 mg/ml、約0.02 mg/ml、または約0.01 m
g/mlであり得る。ある態様において、亜硫酸塩保存剤の濃度は、約0.09 mg/ml未満、約0.
08 mg/ml未満、約0.07 mg/ml未満、約0.06 mg/ml未満、約0.05 mg/ml未満、約0.04 mg/ml
未満、約0.03 mg/ml未満、約0.02 mg/ml未満、または約0.01 mg/ml未満であり得る。いく
つかの好ましい態様において、亜硫酸塩保存剤の濃度は0 mg/mlであり得る。すなわち、
いくつかの好ましい態様において、製剤は亜硫酸塩保存剤を含まない。
ある態様において、パラベン保存剤の濃度は、約0.2 mg/mlまたは約0.2 mg/ml未満であ
り得る。ある態様において、パラベン保存剤の濃度は、約0.1 mg/mlまたは約0.1 mg/ml未
満であり得る。ある態様において、パラベン保存剤の濃度は、約0.09 mg/ml、約0.08 mg/
ml、約0.07 mg/ml、約0.06 mg/ml、約0.05 mg/ml、約0.04 mg/ml、約0.03 mg/ml、約0.02
mg/ml、または約0.01 mg/mlであり得る。ある態様において、パラベン保存剤の濃度は、
約0.09 mg/ml未満、約0.08 mg/ml未満、約0.07 mg/ml未満、約0.06 mg/ml未満、約0.05 m
g/ml未満、約0.04 mg/ml未満、約0.03 mg/ml未満、約0.02 mg/ml未満、または約0.01 mg/
ml未満であり得る。いくつかの好ましい態様において、パラベン保存剤の濃度は0 mg/ml
であり得る。すなわち、いくつかの好ましい態様において、製剤はパラベン保存剤を含ま
ない。
り得る。ある態様において、パラベン保存剤の濃度は、約0.1 mg/mlまたは約0.1 mg/ml未
満であり得る。ある態様において、パラベン保存剤の濃度は、約0.09 mg/ml、約0.08 mg/
ml、約0.07 mg/ml、約0.06 mg/ml、約0.05 mg/ml、約0.04 mg/ml、約0.03 mg/ml、約0.02
mg/ml、または約0.01 mg/mlであり得る。ある態様において、パラベン保存剤の濃度は、
約0.09 mg/ml未満、約0.08 mg/ml未満、約0.07 mg/ml未満、約0.06 mg/ml未満、約0.05 m
g/ml未満、約0.04 mg/ml未満、約0.03 mg/ml未満、約0.02 mg/ml未満、または約0.01 mg/
ml未満であり得る。いくつかの好ましい態様において、パラベン保存剤の濃度は0 mg/ml
であり得る。すなわち、いくつかの好ましい態様において、製剤はパラベン保存剤を含ま
ない。
ある態様において、クレアチニンの濃度は、約8 mg/mlであり得、または約8 mg/ml未満
であり得る。ある態様において、クレアチニンの濃度は、約7 mg/ml、約6 mg/ml、約5 mg
/ml、約4 mg/ml、約3 mg/ml、約2 mg/ml、または約1 mg/mlであり得る。ある態様におい
て、クレアチニンの濃度は、約7 mg/ml未満、約6 mg/ml未満、約5 mg/ml未満、約4 mg/ml
未満、約3 mg/ml未満、約2 mg/ml未満、または約1 mg/ml未満であり得る。ある態様にお
いて、クレアチニンの濃度は、約0.9 mg/ml、約0.8 mg/ml、約0.7 mg/ml、約0.6 mg/ml、
約0.5 mg/ml、約0.4 mg/ml、約0.3 mg/ml、約0.2 mg/ml、または約0.1 mg/mlであり得る
。ある態様において、クレアチニンの濃度は、約0.9 mg/ml未満、約0.8 mg/ml未満、約0.
7 mg/ml未満、約0.6 mg/ml未満、約0.5 mg/ml未満、約0.4 mg/ml未満、約0.3 mg/ml未満
、約0.2 mg/ml未満、または約0.1 mg/ml未満であり得る。ある態様において、クレアチニ
ンの濃度は、約0.09 mg/ml、約0.08 mg/ml、約0.07 mg/ml、約0.06 mg/ml、約0.05 mg/ml
、約0.04 mg/ml、約0.03 mg/ml、約0.02 mg/ml、または約0.01 mg/mlであり得る。ある態
様において、クレアチニンの濃度は、約0.09 mg/ml未満、約0.08 mg/ml未満、約0.07 mg/
ml未満、約0.06 mg/ml未満、約0.05 mg/ml未満、約0.04 mg/ml未満、約0.03 mg/ml未満、
約0.02 mg/ml未満、または約0.01 mg/ml未満であり得る。いくつかの好ましい態様におい
て、クレアチニンの濃度は0 mg/mlであり得る。すなわち、いくつかの好ましい態様にお
いて、製剤はクレアチニンを含まない。
であり得る。ある態様において、クレアチニンの濃度は、約7 mg/ml、約6 mg/ml、約5 mg
/ml、約4 mg/ml、約3 mg/ml、約2 mg/ml、または約1 mg/mlであり得る。ある態様におい
て、クレアチニンの濃度は、約7 mg/ml未満、約6 mg/ml未満、約5 mg/ml未満、約4 mg/ml
未満、約3 mg/ml未満、約2 mg/ml未満、または約1 mg/ml未満であり得る。ある態様にお
いて、クレアチニンの濃度は、約0.9 mg/ml、約0.8 mg/ml、約0.7 mg/ml、約0.6 mg/ml、
約0.5 mg/ml、約0.4 mg/ml、約0.3 mg/ml、約0.2 mg/ml、または約0.1 mg/mlであり得る
。ある態様において、クレアチニンの濃度は、約0.9 mg/ml未満、約0.8 mg/ml未満、約0.
7 mg/ml未満、約0.6 mg/ml未満、約0.5 mg/ml未満、約0.4 mg/ml未満、約0.3 mg/ml未満
、約0.2 mg/ml未満、または約0.1 mg/ml未満であり得る。ある態様において、クレアチニ
ンの濃度は、約0.09 mg/ml、約0.08 mg/ml、約0.07 mg/ml、約0.06 mg/ml、約0.05 mg/ml
、約0.04 mg/ml、約0.03 mg/ml、約0.02 mg/ml、または約0.01 mg/mlであり得る。ある態
様において、クレアチニンの濃度は、約0.09 mg/ml未満、約0.08 mg/ml未満、約0.07 mg/
ml未満、約0.06 mg/ml未満、約0.05 mg/ml未満、約0.04 mg/ml未満、約0.03 mg/ml未満、
約0.02 mg/ml未満、または約0.01 mg/ml未満であり得る。いくつかの好ましい態様におい
て、クレアチニンの濃度は0 mg/mlであり得る。すなわち、いくつかの好ましい態様にお
いて、製剤はクレアチニンを含まない。
ある態様において、塩化ベンゼトニウムの濃度は、約0.1 mg/mlまたは約0.1 mg/ml未満
であり得る。 態様において、塩化ベンゼトニウムの濃度は、約0.09 mg/ml、約0.08 mg/
ml、約0.07 mg/ml、約0.06 mg/ml、約0.05 mg/ml、約0.04 mg/ml、約0.03 mg/ml、約0.02
mg/ml、または約0.01 mg/mlであり得る。ある態様において、塩化ベンゼトニウムの濃度
は、約0.09 mg/ml未満、約0.08 mg/ml未満、約0.07 mg/ml未満、約0.06 mg/ml未満、約0.
05 mg/ml未満、約0.04 mg/ml未満、約0.03 mg/ml未満、約0.02 mg/ml未満、または約0.01
mg/ml未満であり得る。いくつかの好ましい態様において、塩化ベンゼトニウムの濃度は
0 mg/mlであり得る。すなわち、いくつかの好ましい態様において、製剤は塩化ベンゼト
ニウムを含まない。
であり得る。 態様において、塩化ベンゼトニウムの濃度は、約0.09 mg/ml、約0.08 mg/
ml、約0.07 mg/ml、約0.06 mg/ml、約0.05 mg/ml、約0.04 mg/ml、約0.03 mg/ml、約0.02
mg/ml、または約0.01 mg/mlであり得る。ある態様において、塩化ベンゼトニウムの濃度
は、約0.09 mg/ml未満、約0.08 mg/ml未満、約0.07 mg/ml未満、約0.06 mg/ml未満、約0.
05 mg/ml未満、約0.04 mg/ml未満、約0.03 mg/ml未満、約0.02 mg/ml未満、または約0.01
mg/ml未満であり得る。いくつかの好ましい態様において、塩化ベンゼトニウムの濃度は
0 mg/mlであり得る。すなわち、いくつかの好ましい態様において、製剤は塩化ベンゼト
ニウムを含まない。
本発明の水性医薬製剤は、有利なことに、公知のグルココルチコイド製剤と比べてより
少量のキレート剤を含み得る。キレート剤は、製剤中に存在し得る金属イオンを隔離しそ
の反応性を低下させるために、医薬製剤中に一般に含まれる。
少量のキレート剤を含み得る。キレート剤は、製剤中に存在し得る金属イオンを隔離しそ
の反応性を低下させるために、医薬製剤中に一般に含まれる。
従って、いくつかの態様において、本発明の製剤は、キレート剤を含んでもよい（含ま
なくてもよい）。いくつかの態様において、製剤はキレート剤を含み得、ここで、キレー
ト剤の濃度は、約0.50 mg/mlであるかまたはそれ未満である。ある態様において、キレー
ト剤の濃度は、約0.45 mg/ml、約0.40 mg/ml、約0.35 mg/ml、約0.30 mg/ml、約0.25 mg/
ml、約0.20 mg/ml、約0.15 mg/ml、約0.10 mg/ml、または約0.05 mg/mlであり得る。ある
態様において、キレート剤の濃度は、約0.45 mg/ml未満、約0.40 mg/ml未満、約0.35 mg/
ml未満、約0.30 mg/ml未満、約0.25 mg/ml未満、約0.20 mg/ml未満、約0.15 mg/ml未満、
約0.10 mg/ml未満、または約0.05 mg/ml未満であり得る。いくつかの好ましい態様におい
て、キレート剤の濃度は0 mg/mlであり得る。すなわち、いくつかの好ましい態様におい
て、製剤はキレート剤を含まない。いくつかの好ましい態様において、製剤はエデト酸二
ナトリウム（EDTA二ナトリウム）を含まない。
なくてもよい）。いくつかの態様において、製剤はキレート剤を含み得、ここで、キレー
ト剤の濃度は、約0.50 mg/mlであるかまたはそれ未満である。ある態様において、キレー
ト剤の濃度は、約0.45 mg/ml、約0.40 mg/ml、約0.35 mg/ml、約0.30 mg/ml、約0.25 mg/
ml、約0.20 mg/ml、約0.15 mg/ml、約0.10 mg/ml、または約0.05 mg/mlであり得る。ある
態様において、キレート剤の濃度は、約0.45 mg/ml未満、約0.40 mg/ml未満、約0.35 mg/
ml未満、約0.30 mg/ml未満、約0.25 mg/ml未満、約0.20 mg/ml未満、約0.15 mg/ml未満、
約0.10 mg/ml未満、または約0.05 mg/ml未満であり得る。いくつかの好ましい態様におい
て、キレート剤の濃度は0 mg/mlであり得る。すなわち、いくつかの好ましい態様におい
て、製剤はキレート剤を含まない。いくつかの好ましい態様において、製剤はエデト酸二
ナトリウム（EDTA二ナトリウム）を含まない。
可能なキレート剤としては、EDTA二ナトリウムカルシウム0.01～0.1%（EDTA=エチレン
ジアミン四酢酸あるいはエデト酸）、EDTA二ナトリウム0.01～0.11%、EDTAナトリウム0.2
0%、ベルセタミドナトリウムカルシウム2.84%、カルテリドール0.023%およびDTPA 0.04～
1.2%（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）が挙げられるが、これらに限定されない。他の
キレート剤としては、酢酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、エデト酸、ニトリロ酢酸
、ジピコリン酸、ガドリック酸、ペンテト酸、グルコン酸、L-酒石酸、チオ硫酸、エメラ
ミド、ポリグルサム、アクテオシド、テノイルトリフルオロアセトン、タガトース、テト
ラチオモリブデン酸、アラノシン、ジメルカプロール、トリエチルテトラミン、デフェリ
プロン、酢酸カルシウム、サクシマー、セベラマー、デフェロキサミン、ペニシラミン、
トレバマー、デフェラシロクス、1,10-フェナントロリン、およびジチオカルブが挙げら
れるが、これらに限定されない。ある態様において、キレート剤は、これらのうちの1つ
または複数であり得る。ある態様において、キレート剤は、エチレンジアミン、エチレン
ジアミン四酢酸 ( EDTA ) 、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナ
トリウム、エデト酸二ナトリウムカルシウム、ベルセタミドナトリウムカルシウム、カル
テリドール、および／またはジエチレントリアミンペンタ酢酸 ( DPTA ) であり得る。い
くつかの好ましい態様において、キレート剤は、エデト酸二ナトリウム (EDTA二ナトリウ
ム) であり得る。
ジアミン四酢酸あるいはエデト酸）、EDTA二ナトリウム0.01～0.11%、EDTAナトリウム0.2
0%、ベルセタミドナトリウムカルシウム2.84%、カルテリドール0.023%およびDTPA 0.04～
1.2%（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）が挙げられるが、これらに限定されない。他の
キレート剤としては、酢酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、エデト酸、ニトリロ酢酸
、ジピコリン酸、ガドリック酸、ペンテト酸、グルコン酸、L-酒石酸、チオ硫酸、エメラ
ミド、ポリグルサム、アクテオシド、テノイルトリフルオロアセトン、タガトース、テト
ラチオモリブデン酸、アラノシン、ジメルカプロール、トリエチルテトラミン、デフェリ
プロン、酢酸カルシウム、サクシマー、セベラマー、デフェロキサミン、ペニシラミン、
トレバマー、デフェラシロクス、1,10-フェナントロリン、およびジチオカルブが挙げら
れるが、これらに限定されない。ある態様において、キレート剤は、これらのうちの1つ
または複数であり得る。ある態様において、キレート剤は、エチレンジアミン、エチレン
ジアミン四酢酸 ( EDTA ) 、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナ
トリウム、エデト酸二ナトリウムカルシウム、ベルセタミドナトリウムカルシウム、カル
テリドール、および／またはジエチレントリアミンペンタ酢酸 ( DPTA ) であり得る。い
くつかの好ましい態様において、キレート剤は、エデト酸二ナトリウム (EDTA二ナトリウ
ム) であり得る。
本明細書中で使用される場合、グルココルチコイドという用語は、グルココルチコイド
受容体アゴニスト、およびグルココルチコイド受容体に結合するあらゆる化合物を包含す
る。かかる化合物は、デキサメタゾン、デキサメタゾン含有剤、ヒドロコルチゾン、メチ
ルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニリデン、コルチゾン、ブデ
ソニド、ベタメタゾンおよびベクロメタゾンに関連するが、これらに限定されない。その
他のグルココルチコイドとしては、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニド
、およびメチルプレドニゾンが挙げられる。グルココルチコイドはさらに、グルココルチ
コイド受容体調節アゴニストを含む。さらに、選択的グルココルチコイド受容体アゴニス
トまたはモジュレーターが、本明細書に開示されている医薬製剤において使用され得る。
このようなアゴニストまたはモジュレーターとしては、例えば、選択的グルココルチコイ
ド受容体モジュレーター（SEGRM：selective glucocorticoid receptor modulator）およ
び選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（SEGRA：selective glucocorticoid rece
ptor agonist）が挙げられる。本明細書に開示される製剤および方法において利用され得
るグルココルチコイド、グルココルチコイド受容体モジュレーターおよび選択的グルココ
ルチコイド受容体アゴニスト（SEGRA）は、当業者によく知られている。
受容体アゴニスト、およびグルココルチコイド受容体に結合するあらゆる化合物を包含す
る。かかる化合物は、デキサメタゾン、デキサメタゾン含有剤、ヒドロコルチゾン、メチ
ルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニリデン、コルチゾン、ブデ
ソニド、ベタメタゾンおよびベクロメタゾンに関連するが、これらに限定されない。その
他のグルココルチコイドとしては、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニド
、およびメチルプレドニゾンが挙げられる。グルココルチコイドはさらに、グルココルチ
コイド受容体調節アゴニストを含む。さらに、選択的グルココルチコイド受容体アゴニス
トまたはモジュレーターが、本明細書に開示されている医薬製剤において使用され得る。
このようなアゴニストまたはモジュレーターとしては、例えば、選択的グルココルチコイ
ド受容体モジュレーター（SEGRM：selective glucocorticoid receptor modulator）およ
び選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（SEGRA：selective glucocorticoid rece
ptor agonist）が挙げられる。本明細書に開示される製剤および方法において利用され得
るグルココルチコイド、グルココルチコイド受容体モジュレーターおよび選択的グルココ
ルチコイド受容体アゴニスト（SEGRA）は、当業者によく知られている。
本明細書で使用されるグルココルチコイド受容体調節剤という用語は、非限定的に、化
合物A［CPDA；(2-((4-アセトフェニル)-2-クロロ-N-メチル)エチルアンモニウムクロリド
)］およびN-(4-メチル-1-オキソ-1H-2,3-ベンゾオキサジン-6-イル)-4-(2,3-ジヒドロベ
ンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-2(トリフルオロメチル)-4-メチルペンタンアミド（ZK
216348）、AL-438、マプラコラット、LGD-5552、RU 24858、フォスダグロコラット、PF-8
02、化合物10、MK5932、C108297、LGD5552、およびORG 214007-0を含むがこれらに限定さ
れないグルココルチコイド受容体アゴニストまたはグルココルチコイド受容体調節因子に
関するものである。
合物A［CPDA；(2-((4-アセトフェニル)-2-クロロ-N-メチル)エチルアンモニウムクロリド
)］およびN-(4-メチル-1-オキソ-1H-2,3-ベンゾオキサジン-6-イル)-4-(2,3-ジヒドロベ
ンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-2(トリフルオロメチル)-4-メチルペンタンアミド（ZK
216348）、AL-438、マプラコラット、LGD-5552、RU 24858、フォスダグロコラット、PF-8
02、化合物10、MK5932、C108297、LGD5552、およびORG 214007-0を含むがこれらに限定さ
れないグルココルチコイド受容体アゴニストまたはグルココルチコイド受容体調節因子に
関するものである。
グルココルチコイドおよびグルココルチコイド受容体（GR：glucocorticoid-receptor
）調節剤は、遺伝子発現を活性化または抑制する膜グルココルチコイド受容体と細胞質GR
の両方を介して効果を発揮する。グルココルチコイドおよびGR調節剤の望ましいリンパ枯
渇効果のいくらかは、それらのゲノム性作用に加えて、膜GRまたは他の非ゲノム性作用を
通して媒介されると見られる。興味深いことに、デキサメタゾンとの共処置が、グルココ
ルチコイド耐性を低減させることができたことが示されている（Serafin et al., 2017）
。
）調節剤は、遺伝子発現を活性化または抑制する膜グルココルチコイド受容体と細胞質GR
の両方を介して効果を発揮する。グルココルチコイドおよびGR調節剤の望ましいリンパ枯
渇効果のいくらかは、それらのゲノム性作用に加えて、膜GRまたは他の非ゲノム性作用を
通して媒介されると見られる。興味深いことに、デキサメタゾンとの共処置が、グルココ
ルチコイド耐性を低減させることができたことが示されている（Serafin et al., 2017）
。
グルココルチコイドを含む水性医薬製剤のいくつかの実施形態において、グルココルチ
コイドは、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、
プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニリデン、コルチゾン、ブデソニド、ベタメタゾ
ン、およびベクロメタゾンからなる群より選択される。いくつかの好ましい態様において
、グルココルチコイドは、デキサメタゾンを含み、これは、デキサメタゾン塩基、リン酸
デキサメタゾンナトリウム、ヘミコハク酸デキサメタゾン、コハク酸デキサメタゾンナト
リウム、コハク酸デキサメタゾン、および酢酸デキサメタゾンからなる群より選択され得
る。いくつかの好ましい態様において、グルココルチコイドは、リン酸デキサメタゾンナ
トリウムである。いくつかの好ましい態様において、グルココルチコイドは、以下の式を
有するデキサメタゾンである（リン酸デキサメタゾン（ナトリウムとして））:
コイドは、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、
プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニリデン、コルチゾン、ブデソニド、ベタメタゾ
ン、およびベクロメタゾンからなる群より選択される。いくつかの好ましい態様において
、グルココルチコイドは、デキサメタゾンを含み、これは、デキサメタゾン塩基、リン酸
デキサメタゾンナトリウム、ヘミコハク酸デキサメタゾン、コハク酸デキサメタゾンナト
リウム、コハク酸デキサメタゾン、および酢酸デキサメタゾンからなる群より選択され得
る。いくつかの好ましい態様において、グルココルチコイドは、リン酸デキサメタゾンナ
トリウムである。いくつかの好ましい態様において、グルココルチコイドは、以下の式を
有するデキサメタゾンである（リン酸デキサメタゾン（ナトリウムとして））:
リン酸デキサメタゾン（ナトリウムとして）は、白色あるいはわずかに黄色の、著しく
吸湿性である結晶性粉末である。本品は無臭であるかまたはわずかにアルコール臭を有す
る。リン酸デキサメタゾン（ナトリウムとして）は水中に1対2で可溶であり、アルコール
にわずかに可溶であり、クロロホルムおよびエーテルには実質的に不溶であり、ジオキサ
ンにはごくわずかに可溶である。
吸湿性である結晶性粉末である。本品は無臭であるかまたはわずかにアルコール臭を有す
る。リン酸デキサメタゾン（ナトリウムとして）は水中に1対2で可溶であり、アルコール
にわずかに可溶であり、クロロホルムおよびエーテルには実質的に不溶であり、ジオキサ
ンにはごくわずかに可溶である。
本発明は、グルココルチコイドであるリン酸デキサメタゾンナトリウム ( DSP ) が、
水性製剤中に高濃度で存在する場合、加水分解や酸化のような分解プロセスに対して増加
的に自己保護性となるという発見に部分的に基づいている。従って、グルココルチコイド
を含む水性医薬製剤のいくつかの実施形態において、グルココルチコイドの濃度は、約10
、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、26.23、27、28
、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45 mg/ml
であり得る。ある態様において、グルココルチコイドの濃度は、少なくとも約10、11、12
、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32
、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45 mg/mlであり得る。いく
つかの特に好ましい態様において、グルココルチコイドの濃度は、約24 mg/mlであっても
よく、または少なくとも約24 mg/mlであってもよい。他の好ましい態様において、グルコ
コルチコイドの濃度は、約26.23 mg/mlであってもよく、または少なくとも約26.23 mg/ml
であってもよい。他の好ましい態様において、グルココルチコイドの濃度は、約30 mg/ml
であってもよく、または少なくとも約30 mg/mlであってもよい。他の好ましい態様におい
て、グルココルチコイドの濃度は、約45 mg/mlであってもよく、または少なくとも約45 m
g/mlであってもよい。
水性製剤中に高濃度で存在する場合、加水分解や酸化のような分解プロセスに対して増加
的に自己保護性となるという発見に部分的に基づいている。従って、グルココルチコイド
を含む水性医薬製剤のいくつかの実施形態において、グルココルチコイドの濃度は、約10
、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、26.23、27、28
、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45 mg/ml
であり得る。ある態様において、グルココルチコイドの濃度は、少なくとも約10、11、12
、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32
、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45 mg/mlであり得る。いく
つかの特に好ましい態様において、グルココルチコイドの濃度は、約24 mg/mlであっても
よく、または少なくとも約24 mg/mlであってもよい。他の好ましい態様において、グルコ
コルチコイドの濃度は、約26.23 mg/mlであってもよく、または少なくとも約26.23 mg/ml
であってもよい。他の好ましい態様において、グルココルチコイドの濃度は、約30 mg/ml
であってもよく、または少なくとも約30 mg/mlであってもよい。他の好ましい態様におい
て、グルココルチコイドの濃度は、約45 mg/mlであってもよく、または少なくとも約45 m
g/mlであってもよい。
グルココルチコイドを含む水性医薬製剤のいくつかの態様において、グルココルチコイ
ドの濃度は、約500、457、450、400、350、300、250、200、150、または100 mg/ml未満で
あり得る。いくつかの好ましい態様において、グルココルチコイドの濃度は、約457 mg/m
l未満であり得る。他の好ましい態様において、グルココルチコイドの濃度は、約250 mg/
ml未満であり得る。
ドの濃度は、約500、457、450、400、350、300、250、200、150、または100 mg/ml未満で
あり得る。いくつかの好ましい態様において、グルココルチコイドの濃度は、約457 mg/m
l未満であり得る。他の好ましい態様において、グルココルチコイドの濃度は、約250 mg/
ml未満であり得る。
当業者は、例えば公的に利用可能なコルチコイド変換アルゴリズムを用いて、グルココ
ルチコイドまたはグルココルチコイド受容体調節剤の等価濃度を容易に計算することがで
きる。当業者は、例えば、10、26.23、30および45 mg/mlのリン酸デキサメタゾンナトリ
ウム（DSP）が、それぞれ、9.15、24、27.45および41.17 mg/mlのリン酸デキサメタゾン
（DP）と等価であることを知っている。同様に、リン酸デキサメタゾンナトリウム（DSP
）26.23 mg/mlおよび45 mg/mlは、それぞれデキサメタゾン19.94 mg/mlおよび34.2 mg/ml
と等価である。従って、ある場合には、グルココルチコイドの濃度は、別のグルココルチ
コイドの所定の濃度と等価である濃度、例えば「デキサメタゾンの所定の濃度と等価であ
る濃度」として表され得る。例えば、9.15 mg/mlのリン酸デキサメタゾンは、代替的に、
「10 mg/mlのリン酸デキサメタゾンナトリウムと等価であるリン酸デキサメタゾンの濃度
」と表され得、その逆もしかりである。別の例として、34.2 mg/mlのデキサメタゾンは代
替的に「45 mg/mlのリン酸デキサメタゾンナトリウムと等価であるデキサメタゾンの濃度
」として表わされ得る。
ルチコイドまたはグルココルチコイド受容体調節剤の等価濃度を容易に計算することがで
きる。当業者は、例えば、10、26.23、30および45 mg/mlのリン酸デキサメタゾンナトリ
ウム（DSP）が、それぞれ、9.15、24、27.45および41.17 mg/mlのリン酸デキサメタゾン
（DP）と等価であることを知っている。同様に、リン酸デキサメタゾンナトリウム（DSP
）26.23 mg/mlおよび45 mg/mlは、それぞれデキサメタゾン19.94 mg/mlおよび34.2 mg/ml
と等価である。従って、ある場合には、グルココルチコイドの濃度は、別のグルココルチ
コイドの所定の濃度と等価である濃度、例えば「デキサメタゾンの所定の濃度と等価であ
る濃度」として表され得る。例えば、9.15 mg/mlのリン酸デキサメタゾンは、代替的に、
「10 mg/mlのリン酸デキサメタゾンナトリウムと等価であるリン酸デキサメタゾンの濃度
」と表され得、その逆もしかりである。別の例として、34.2 mg/mlのデキサメタゾンは代
替的に「45 mg/mlのリン酸デキサメタゾンナトリウムと等価であるデキサメタゾンの濃度
」として表わされ得る。
ある態様において、グルココルチコイドの濃度は、約4.4 mg/ml～約1000 mg/mlであり
得る。ある実施態様では、グルココルチコイドは、約4.4 mg/ml～約457 mg/ml DP（リン
酸デキサメタゾン）、より好ましくは約24 mg/ml～約457 mg/ml DPの濃度のリン酸デキサ
メタゾンである。ある実施態様では、グルココルチコイドは、約24 mg/ml～約450 mg/ml
DP、約24 mg/ml～約400 mg/ml DP、約24 mg/ml～約350 mg/ml DP、約24 mg/ml～約300 mg
/ml DP、より好ましくは約24 mg/ml～約250 mg/ml DPの濃度のリン酸デキサメタゾンであ
る。
得る。ある実施態様では、グルココルチコイドは、約4.4 mg/ml～約457 mg/ml DP（リン
酸デキサメタゾン）、より好ましくは約24 mg/ml～約457 mg/ml DPの濃度のリン酸デキサ
メタゾンである。ある実施態様では、グルココルチコイドは、約24 mg/ml～約450 mg/ml
DP、約24 mg/ml～約400 mg/ml DP、約24 mg/ml～約350 mg/ml DP、約24 mg/ml～約300 mg
/ml DP、より好ましくは約24 mg/ml～約250 mg/ml DPの濃度のリン酸デキサメタゾンであ
る。
いくつかの実施形態では、製剤のpHは、約7.0～約8.2、約7.2～約8.0、約7.3～約7.9、
または約7.4～約7.8であり得る。いくつかの好ましい実施形態では、製剤のpHは、約7.4
～約7.8であり得る。いくつかの好ましい態様において、製剤のpHは約7.6であり得る。
または約7.4～約7.8であり得る。いくつかの好ましい実施形態では、製剤のpHは、約7.4
～約7.8であり得る。いくつかの好ましい態様において、製剤のpHは約7.6であり得る。
上記で概説したグルココルチコイド、保存剤（抗酸化性保存剤であり得る）、およびキ
レート剤に加えて、当業者に周知のさらなる成分を本発明の医薬製剤に含めることができ
る。医薬製剤は、安全かつ有効であると考えられる材料から構成される、薬学的に許容さ
れる「担体」を用いて調製され得る。「薬学的に許容される」とは、「一般に安全と見な
される」、例えば、生理学的に許容され、ヒトに投与された場合に、胃の不調等のような
アレルギー性または同様の不快な反応を典型的に生じない分子実体および組成物をいう。
いくつかの実施形態において、この用語は、FDAにより販売前のレビューおよび承認を受
ける米国食品医薬品化粧品法の第204(s)条および第409条に基づくGRASリストまたは同様
のリスト、米国薬局方、または動物、特にヒトにおける使用に関する他の一般認知された
薬局方のような、米国連邦政府または州政府の規制機関によって承認された分子実体およ
び組成物を指す。
レート剤に加えて、当業者に周知のさらなる成分を本発明の医薬製剤に含めることができ
る。医薬製剤は、安全かつ有効であると考えられる材料から構成される、薬学的に許容さ
れる「担体」を用いて調製され得る。「薬学的に許容される」とは、「一般に安全と見な
される」、例えば、生理学的に許容され、ヒトに投与された場合に、胃の不調等のような
アレルギー性または同様の不快な反応を典型的に生じない分子実体および組成物をいう。
いくつかの実施形態において、この用語は、FDAにより販売前のレビューおよび承認を受
ける米国食品医薬品化粧品法の第204(s)条および第409条に基づくGRASリストまたは同様
のリスト、米国薬局方、または動物、特にヒトにおける使用に関する他の一般認知された
薬局方のような、米国連邦政府または州政府の規制機関によって承認された分子実体およ
び組成物を指す。
用語「担体」は、希釈剤、結合剤、潤滑剤、および崩壊剤に関するが、これらに限定さ
れない。当業者は、そのような医薬担体、およびそのような担体を用いて医薬組成物およ
び製剤を配合する方法に精通している。
れない。当業者は、そのような医薬担体、およびそのような担体を用いて医薬組成物およ
び製剤を配合する方法に精通している。
本発明の医薬製剤は、1以上の賦形剤、例えば、溶媒、溶解性増強剤、懸濁剤、緩衝剤
、等張剤、安定剤、および抗酸化剤または抗微生物性保存剤を含んでもよい（含まなくて
もよい）。IIDは、賦形剤が使用される各剤形における単位用量当たりの賦形剤の最高量
を記載している。最大力価として示された量は、記載の根拠となる製品の最大1日用量が
単一ユニットに限る場合を除き、その賦形剤の最大1日摂取量（MDI：maximum daily inta
ke）を反映してはいない。使用される場合、組成物の賦形剤は、製剤に使用される活性成
分すなわちグルココルチコイドの安定性、バイオアベイラビリティ、安全性および／また
は有効性に悪影響を及ぼさない。したがって、剤形の成分のいずれかの間にも不和合性が
ない製剤が提供される。賦形剤は、緩衝剤、可溶化剤、浸透圧調整剤、キレート剤、酸化
防止剤、抗微生物剤、および保存剤からなる群から選択され得る。ある態様において、医
薬製剤は、バッファー（緩衝剤）を含み得る。いくつかの態様において、バッファーはク
エン酸ナトリウムであり得る。いくつかの好ましい態様において、バッファーの濃度は、
約10 mg/mlであり得る。
、等張剤、安定剤、および抗酸化剤または抗微生物性保存剤を含んでもよい（含まなくて
もよい）。IIDは、賦形剤が使用される各剤形における単位用量当たりの賦形剤の最高量
を記載している。最大力価として示された量は、記載の根拠となる製品の最大1日用量が
単一ユニットに限る場合を除き、その賦形剤の最大1日摂取量（MDI：maximum daily inta
ke）を反映してはいない。使用される場合、組成物の賦形剤は、製剤に使用される活性成
分すなわちグルココルチコイドの安定性、バイオアベイラビリティ、安全性および／また
は有効性に悪影響を及ぼさない。したがって、剤形の成分のいずれかの間にも不和合性が
ない製剤が提供される。賦形剤は、緩衝剤、可溶化剤、浸透圧調整剤、キレート剤、酸化
防止剤、抗微生物剤、および保存剤からなる群から選択され得る。ある態様において、医
薬製剤は、バッファー（緩衝剤）を含み得る。いくつかの態様において、バッファーはク
エン酸ナトリウムであり得る。いくつかの好ましい態様において、バッファーの濃度は、
約10 mg/mlであり得る。
本開示は、製剤を容器に封入する際に、規定されたヘッドスペース体積(ml) 対グルコ
コルチコイド(mg) 比を使用すると、製造直後の状態に近い製剤の安定性の維持がもたら
されるという発見に部分的に基づいている。ある態様において、容器は、バイアル、アン
プル、溶媒リザーバ、貯蔵ボトル、医療用ボトル、シリンジ、またはボトルであり得る。
コルチコイド(mg) 比を使用すると、製造直後の状態に近い製剤の安定性の維持がもたら
されるという発見に部分的に基づいている。ある態様において、容器は、バイアル、アン
プル、溶媒リザーバ、貯蔵ボトル、医療用ボトル、シリンジ、またはボトルであり得る。
当業者であれば、より小容量で封入された製剤は安定化がより容易であり、したがって
より少ない保存剤を必要とすることを理解するであろう。例えば、より小容量で封入され
た製剤は、酸素（酸化分解）に対して安定化させやすい。驚くべきことに、本発明の規定
されたヘッドスペース体積(ml) 対グルココルチコイド(mg) 比の使用は、大容量の容器に
おいてでも、保存剤の量が低減されているかまたは全くない状態で、水性製剤の安定性の
増加をもたらす。従って、ある態様では、容器の容積は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9
、10、15、20、25、30、35、40、45、50、51、55、60、65、70、75、80、85、90、95、ま
たは100 mlであり得る。いくつかの実施形態では、容器の容積は、少なくとも約1、2、3
、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、51、55、60、65、70、75、
80、85、90、95または100 mlであり得る。いくつかの好ましい態様において、容器の容積
は、約59 mlであってもよく、または少なくとも約59 mlであってもよい。いくつかの好ま
しい態様において、容器の容積は、約51 mlであってもよく、または少なくとも約51 mlで
あってもよい。他の好ましい態様において、容器の容積は、約50 mlであってもよく、ま
たは少なくとも約50 mlであってもよい。ある態様において、容器に封入された薬学的製
剤の容量は、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、4
5、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95または100 mlであり得る。いくつかの好ま
しい態様において、容器に封入された薬学的製剤の容量は、約43 mlであってもよく、ま
たは少なくとも約43 mlであってもよい。いくつかの好ましい態様において、容器に封入
された医薬製剤の容量は、約50 mlであってもよく、または少なくとも約50 mlであっても
よい。いくつかの好ましい態様において、容器に封入された薬学的製剤の容量は、約51 m
lであってもよく、または少なくとも約51 mlであってもよい。
より少ない保存剤を必要とすることを理解するであろう。例えば、より小容量で封入され
た製剤は、酸素（酸化分解）に対して安定化させやすい。驚くべきことに、本発明の規定
されたヘッドスペース体積(ml) 対グルココルチコイド(mg) 比の使用は、大容量の容器に
おいてでも、保存剤の量が低減されているかまたは全くない状態で、水性製剤の安定性の
増加をもたらす。従って、ある態様では、容器の容積は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9
、10、15、20、25、30、35、40、45、50、51、55、60、65、70、75、80、85、90、95、ま
たは100 mlであり得る。いくつかの実施形態では、容器の容積は、少なくとも約1、2、3
、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、51、55、60、65、70、75、
80、85、90、95または100 mlであり得る。いくつかの好ましい態様において、容器の容積
は、約59 mlであってもよく、または少なくとも約59 mlであってもよい。いくつかの好ま
しい態様において、容器の容積は、約51 mlであってもよく、または少なくとも約51 mlで
あってもよい。他の好ましい態様において、容器の容積は、約50 mlであってもよく、ま
たは少なくとも約50 mlであってもよい。ある態様において、容器に封入された薬学的製
剤の容量は、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、4
5、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95または100 mlであり得る。いくつかの好ま
しい態様において、容器に封入された薬学的製剤の容量は、約43 mlであってもよく、ま
たは少なくとも約43 mlであってもよい。いくつかの好ましい態様において、容器に封入
された医薬製剤の容量は、約50 mlであってもよく、または少なくとも約50 mlであっても
よい。いくつかの好ましい態様において、容器に封入された薬学的製剤の容量は、約51 m
lであってもよく、または少なくとも約51 mlであってもよい。
本発明の水性医薬製剤は、有利なことに、公知の保存剤含有グルココルチコイド製剤に
匹敵する安定性を維持しながら、保存剤および／またはキレート剤を含む量が少ない、ま
たは無い。
匹敵する安定性を維持しながら、保存剤および／またはキレート剤を含む量が少ない、ま
たは無い。
従って、いくつかの実施形態において、本発明の水性医薬製剤は、製造後少なくとも約
18、24、36、または48ヶ月間安定である。いくつかの実施形態では、水性医薬製剤は、製
造後少なくとも約18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、
34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、または48ヶ月間安定である
。従って、製剤の安定性は、製造から18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29
、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47又は48ヶ
月後の時点で評価され得る。いくつかの好ましい態様において、製剤の安定性は、製造か
ら18、24、36、または48ヶ月後の時点で評価され得る。
18、24、36、または48ヶ月間安定である。いくつかの実施形態では、水性医薬製剤は、製
造後少なくとも約18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、
34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、または48ヶ月間安定である
。従って、製剤の安定性は、製造から18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29
、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47又は48ヶ
月後の時点で評価され得る。いくつかの好ましい態様において、製剤の安定性は、製造か
ら18、24、36、または48ヶ月後の時点で評価され得る。
ある態様において、水性医薬製剤は、製造後少なくとも約18、24、36または48ヶ月の貯
蔵寿命を有する。いくつかの実施態様において、水性医薬製剤は、製造後少なくとも約18
、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38
、39、40、41、42、43、44、45、46、47又は48ヶ月の貯蔵寿命を有する。
蔵寿命を有する。いくつかの実施態様において、水性医薬製剤は、製造後少なくとも約18
、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38
、39、40、41、42、43、44、45、46、47又は48ヶ月の貯蔵寿命を有する。
グルココルチコイドを含む水性医薬製剤の安定性および貯蔵寿命を決定する手段は、当
業者にはよく知られている。例えば、製剤の安定性および貯蔵寿命は、グルココルチコイ
ドAPIまたはその分解生成物のレベルのような、製剤の定量的化学的特性をアッセイする
ことによって決定することができる。
業者にはよく知られている。例えば、製剤の安定性および貯蔵寿命は、グルココルチコイ
ドAPIまたはその分解生成物のレベルのような、製剤の定量的化学的特性をアッセイする
ことによって決定することができる。
いくつかの実施形態において、安定性は、2℃～40℃の間で製剤を保存した後に決定さ
れる。いくつかの実施形態において、安定性は、15℃～40℃の間で製剤を保存した後に決
定される。いくつかの好ましい実施形態において、安定性は、20℃～40℃の間で製剤を保
存した後に決定される。いくつかの好ましい実施形態において、安定性は、15℃～20℃の
間で製剤を保存した後に決定される。いくつかの好ましい実施形態において、安定性は、
室温で製剤を保存した後に決定される。いくつかの好ましい態様において、安定性は、製
剤を25℃で保存した後に決定される。いくつかの好ましい態様において、安定性は、製剤
を40℃で保存した後に決定される。
れる。いくつかの実施形態において、安定性は、15℃～40℃の間で製剤を保存した後に決
定される。いくつかの好ましい実施形態において、安定性は、20℃～40℃の間で製剤を保
存した後に決定される。いくつかの好ましい実施形態において、安定性は、15℃～20℃の
間で製剤を保存した後に決定される。いくつかの好ましい実施形態において、安定性は、
室温で製剤を保存した後に決定される。いくつかの好ましい態様において、安定性は、製
剤を25℃で保存した後に決定される。いくつかの好ましい態様において、安定性は、製剤
を40℃で保存した後に決定される。
いくつかの実施形態では、安定性は、製剤を40～80%の相対湿度（RH：relative humidi
ty）で保存した後に決定される。いくつかの実施形態では、安定性は、製剤を50～70% RH
で保存した後に決定される。いくつかの好ましい実施形態では、安定性は、製剤を60% RH
で保存した後に決定される。いくつかの好ましい実施形態では、安定性は、製剤を75% RH
で保存した後に決定される。いくつかの好ましい実施形態では、安定性は、製剤を25℃、
60% RHで保存した後に決定される。いくつかの好ましい実施形態では、安定性は、製剤を
40℃、75% RHで保存した後に決定される。
ty）で保存した後に決定される。いくつかの実施形態では、安定性は、製剤を50～70% RH
で保存した後に決定される。いくつかの好ましい実施形態では、安定性は、製剤を60% RH
で保存した後に決定される。いくつかの好ましい実施形態では、安定性は、製剤を75% RH
で保存した後に決定される。いくつかの好ましい実施形態では、安定性は、製剤を25℃、
60% RHで保存した後に決定される。いくつかの好ましい実施形態では、安定性は、製剤を
40℃、75% RHで保存した後に決定される。
ある態様において、安定性は、製剤中のグルココルチコイドAPIの分解の程度を決定す
ることによって決定される。製剤中のグルココルチコイドAPIの量を測定する手段は、当
業者にはよく知られており、例えば、UV分光分析にカップリングされた高速液体クロマト
グラフィー(HPLC-UV) 法、または超高速液体クロマトグラフィー (UPLC) 法がある。いく
つかの実施形態では、製剤は、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、
1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、
4.4、4.6、4.8、5.0%未満のグルココルチコイドAPIの分解を示す。いくつかの好ましい実
施形態では、製剤は、グルココルチコイドAPIの約5.0%未満の分解を示す。
ることによって決定される。製剤中のグルココルチコイドAPIの量を測定する手段は、当
業者にはよく知られており、例えば、UV分光分析にカップリングされた高速液体クロマト
グラフィー(HPLC-UV) 法、または超高速液体クロマトグラフィー (UPLC) 法がある。いく
つかの実施形態では、製剤は、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、
1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、
4.4、4.6、4.8、5.0%未満のグルココルチコイドAPIの分解を示す。いくつかの好ましい実
施形態では、製剤は、グルココルチコイドAPIの約5.0%未満の分解を示す。
いくつかの実施形態において、製剤中のグルココルチコイドの量は、製造日と比較して
、約95.0、95.2、95.4、95.6、96.0、96.2、96.4、96.6、96.8、97.0、97.2、97.4、97.6
、98.0、98.2、98.4、98.6、98.8、99.0、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、
99.8、または99.9%超で維持される。いくつかの好ましい態様において、製剤中のグルコ
コルチコイドの量は、製造日と比較して約95.0%超で維持される。
、約95.0、95.2、95.4、95.6、96.0、96.2、96.4、96.6、96.8、97.0、97.2、97.4、97.6
、98.0、98.2、98.4、98.6、98.8、99.0、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、
99.8、または99.9%超で維持される。いくつかの好ましい態様において、製剤中のグルコ
コルチコイドの量は、製造日と比較して約95.0%超で維持される。
いくつかの実施形態において、製剤中のグルココルチコイドの量は、製造日と比較して
、約±1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8
、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、または5.0%の間に維持される。いくつかの好ましい態様に
おいて、製剤中のグルココルチコイドの量は、製造日と比較して約±5.0%の間に維持され
る。
、約±1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8
、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、または5.0%の間に維持される。いくつかの好ましい態様に
おいて、製剤中のグルココルチコイドの量は、製造日と比較して約±5.0%の間に維持され
る。
ある態様において、安定性は、製剤のpHの変化の程度を決定することによって決定され
る。製剤のpHを測定する手段は、当業者によく知られている。いくつかの実施形態では、
製剤は、約±0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8
、または2.0未満のpH変化を示す。いくつかの好ましい実施形態では、製剤は、約±0.5未
満のpH変化を示す。いくつかの好ましい実施形態では、製剤は、約±0.2未満のpH変化を
示す。
る。製剤のpHを測定する手段は、当業者によく知られている。いくつかの実施形態では、
製剤は、約±0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8
、または2.0未満のpH変化を示す。いくつかの好ましい実施形態では、製剤は、約±0.5未
満のpH変化を示す。いくつかの好ましい実施形態では、製剤は、約±0.2未満のpH変化を
示す。
ある態様において、グルココルチコイドはリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、安
定性は、製剤中の不純物A（9-フルオロ-11β,17,21-トリヒドロキシ-16α-メチルプレグ
ナ-1,4-3,20-ジオン(デキサメタゾン)）の蓄積の程度を決定することによって決定される
。製剤中の不純物Aの量を決定する手段は、当業者にはよく知られている。いくつかの実
施形態において、製剤は、約0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、
0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純
物Aの蓄積を示す。いくつかの好ましい実施形態において、製剤は、約0.50%未満の不純物
Aの蓄積を示す。他の好ましい実施形態において、製剤は、約1.0%未満の不純物Aの蓄積を
示す。
定性は、製剤中の不純物A（9-フルオロ-11β,17,21-トリヒドロキシ-16α-メチルプレグ
ナ-1,4-3,20-ジオン(デキサメタゾン)）の蓄積の程度を決定することによって決定される
。製剤中の不純物Aの量を決定する手段は、当業者にはよく知られている。いくつかの実
施形態において、製剤は、約0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、
0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純
物Aの蓄積を示す。いくつかの好ましい実施形態において、製剤は、約0.50%未満の不純物
Aの蓄積を示す。他の好ましい実施形態において、製剤は、約1.0%未満の不純物Aの蓄積を
示す。
ある態様において、グルココルチコイドはリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、安
定性は、製剤中の不純物B（9-フルオロ-11β,17-ジヒドロキシ-16β-メチル-3,20-ジオキ
ソプレグナ-1,4-ジエン-21-イルリン酸二水素(リン酸ベタメタゾン)）の蓄積の程度を決
定することによって決定される。製剤中の不純物Bの量を測定する手段は、当業者にはよ
く知られている。いくつかの実施形態では、製剤は、約0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、
0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.
95、または1.0%未満の不純物Bの蓄積を示す。いくつかの好ましい実施形態では、製剤は
、約0.50%未満の不純物Bの蓄積を示す。
定性は、製剤中の不純物B（9-フルオロ-11β,17-ジヒドロキシ-16β-メチル-3,20-ジオキ
ソプレグナ-1,4-ジエン-21-イルリン酸二水素(リン酸ベタメタゾン)）の蓄積の程度を決
定することによって決定される。製剤中の不純物Bの量を測定する手段は、当業者にはよ
く知られている。いくつかの実施形態では、製剤は、約0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、
0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.
95、または1.0%未満の不純物Bの蓄積を示す。いくつかの好ましい実施形態では、製剤は
、約0.50%未満の不純物Bの蓄積を示す。
ある態様において、グルココルチコイドはリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、安
定性は、製剤中の不純物Cの蓄積の程度を決定することによって決定される。製剤中の不
純物Cの量を測定する手段は、当業者にはよく知られている。いくつかの実施形態では、
製剤は、約0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60
、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Cの蓄積を示す
。いくつかの好ましい実施形態では、製剤は、約0.50%未満の不純物Cの蓄積を示す。
定性は、製剤中の不純物Cの蓄積の程度を決定することによって決定される。製剤中の不
純物Cの量を測定する手段は、当業者にはよく知られている。いくつかの実施形態では、
製剤は、約0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60
、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Cの蓄積を示す
。いくつかの好ましい実施形態では、製剤は、約0.50%未満の不純物Cの蓄積を示す。
ある態様において、グルココルチコイドはリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、安
定性は、製剤中の不純物Dの蓄積の程度を決定することによって決定される。製剤中の不
純物Dの量を測定する手段は、当業者にはよく知られている。いくつかの実施形態では、
製剤は、約0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60
、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Dの蓄積を示す
。いくつかの好ましい実施形態では、製剤は、約0.50%未満の不純物Dの蓄積を示す。
定性は、製剤中の不純物Dの蓄積の程度を決定することによって決定される。製剤中の不
純物Dの量を測定する手段は、当業者にはよく知られている。いくつかの実施形態では、
製剤は、約0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60
、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Dの蓄積を示す
。いくつかの好ましい実施形態では、製剤は、約0.50%未満の不純物Dの蓄積を示す。
ある態様において、グルココルチコイドはリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、安
定性は、製剤中の不純物Eの蓄積の程度を決定することによって決定される。製剤中の不
純物Eの量を測定する手段は、当業者にはよく知られている。いくつかの実施形態では、
製剤は、約0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60
、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Eの蓄積を示す
。いくつかの好ましい実施形態では、製剤は、約0.50%未満の不純物Eの蓄積を示す。
定性は、製剤中の不純物Eの蓄積の程度を決定することによって決定される。製剤中の不
純物Eの量を測定する手段は、当業者にはよく知られている。いくつかの実施形態では、
製剤は、約0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60
、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Eの蓄積を示す
。いくつかの好ましい実施形態では、製剤は、約0.50%未満の不純物Eの蓄積を示す。
ある態様において、グルココルチコイドはリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、安
定性は、製剤中の不純物Fの蓄積の程度を決定することによって決定される。製剤中の不
純物Fの量を決定する手段は、当業者にはよく知られている。いくつかの実施形態では、
製剤は、約0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60
、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Fの蓄積を示す
。いくつかの好ましい実施形態では、製剤は、約0.50%未満の不純物Fの蓄積を示す。
定性は、製剤中の不純物Fの蓄積の程度を決定することによって決定される。製剤中の不
純物Fの量を決定する手段は、当業者にはよく知られている。いくつかの実施形態では、
製剤は、約0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60
、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Fの蓄積を示す
。いくつかの好ましい実施形態では、製剤は、約0.50%未満の不純物Fの蓄積を示す。
ある態様において、グルココルチコイドはリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、安
定性は、製剤中の不純物Gの蓄積の程度を決定することによって決定される。製剤中の不
純物G（9-フルオロ-11β,17-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエ
ン-17β-カルボン酸）の量を測定する手段は、当業者にはよく知られている。いくつかの
実施形態では、製剤は、約0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.
50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物
Gの蓄積を示す。いくつかの好ましい実施形態では、製剤は、約0.50%未満の不純物Gの蓄
積を示す。
定性は、製剤中の不純物Gの蓄積の程度を決定することによって決定される。製剤中の不
純物G（9-フルオロ-11β,17-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエ
ン-17β-カルボン酸）の量を測定する手段は、当業者にはよく知られている。いくつかの
実施形態では、製剤は、約0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.
50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物
Gの蓄積を示す。いくつかの好ましい実施形態では、製剤は、約0.50%未満の不純物Gの蓄
積を示す。
ある態様において、安定性は、製剤中の未特定不純物の蓄積の程度を決定することによ
って決定される。製剤中の未特定さ不純物の量を測定する手段は、当業者にはよく知られ
ている。いくつかの実施形態において、製剤は、約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06
、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、
0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、または0.30%未満の未
特定不純物の蓄積を示す。いくつかの好ましい態様において、製剤は、約0.20%未満の未
特定不純物の蓄積を示す。
って決定される。製剤中の未特定さ不純物の量を測定する手段は、当業者にはよく知られ
ている。いくつかの実施形態において、製剤は、約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06
、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、
0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、または0.30%未満の未
特定不純物の蓄積を示す。いくつかの好ましい態様において、製剤は、約0.20%未満の未
特定不純物の蓄積を示す。
いくつかの実施態様において、安定性は、製剤中の総不純物の蓄積の程度を決定するこ
とによって決定される。製剤中の総不純物の量を測定する手段は、当業者にはよく知られ
ている。いくつかの実施形態では、製剤は、約0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6
、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8
、または5.0%未満の総不純物の蓄積を示す。いくつかの好ましい態様において、製剤は、
約3.0%未満の総不純物の蓄積を示す。
とによって決定される。製剤中の総不純物の量を測定する手段は、当業者にはよく知られ
ている。いくつかの実施形態では、製剤は、約0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6
、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8
、または5.0%未満の総不純物の蓄積を示す。いくつかの好ましい態様において、製剤は、
約3.0%未満の総不純物の蓄積を示す。
本発明の水性医薬製剤のいくつかの特定の態様は、以下の通りである。
いくつかの態様において、組成物によって達成される安定性は、25℃および60% RHで24
ヵ月間、または29ヵ月間保存された後に、DSPアッセイ値が94%以上、好ましくは97%以上
に維持されるものであり得る。いくつかの実施形態において、組成物によって達成される
安定性は、40℃およびRH 75%で6ヵ月間保存された後にDSPアッセイ値が、94%以上、好ま
しくは96%以上、より好ましくは97%以上に維持されるものであり得る。いくつかの実施形
態において、組成物によって達成される安定性は、25℃および60% RHで24ヶ月間、または
29ヶ月間保存された後に、不純物Aのレベルが0.35%以下、好ましくは0.25%未満、より好
ましくは0.20%未満のままとなるものであり得る。
ヵ月間、または29ヵ月間保存された後に、DSPアッセイ値が94%以上、好ましくは97%以上
に維持されるものであり得る。いくつかの実施形態において、組成物によって達成される
安定性は、40℃およびRH 75%で6ヵ月間保存された後にDSPアッセイ値が、94%以上、好ま
しくは96%以上、より好ましくは97%以上に維持されるものであり得る。いくつかの実施形
態において、組成物によって達成される安定性は、25℃および60% RHで24ヶ月間、または
29ヶ月間保存された後に、不純物Aのレベルが0.35%以下、好ましくは0.25%未満、より好
ましくは0.20%未満のままとなるものであり得る。
いくつかの実施形態では、組成物によって達成される安定性は、40℃およびRH 75%で6
ヶ月間保存された後に、不純物A（不純物A(デキサメタゾン)）のレベルが2.0%以下および
1.5%未満、好ましくは0.9%未満、より好ましくは0.8%未満に留まるものであり得る。
ヶ月間保存された後に、不純物A（不純物A(デキサメタゾン)）のレベルが2.0%以下および
1.5%未満、好ましくは0.9%未満、より好ましくは0.8%未満に留まるものであり得る。
いくつかの実施形態において、組成物によって達成される安定性は、25℃およびRH 60%
で24ヶ月間または29ヶ月間保存された後に、不純物B（リン酸ベタメタゾンナトリウム）
のレベルが、0.3%以下、好ましくは0.2%未満、より好ましくは0.1%未満に留まるものであ
り得る。いくつかの実施形態において、組成物によって達成される安定性は、40℃および
75% RHで6ヶ月間保存された後に、不純物Bのレベルが0.3%以下、好ましくは0.2%未満、よ
り好ましくは0.07%未満に留まるものであり得る。
で24ヶ月間または29ヶ月間保存された後に、不純物B（リン酸ベタメタゾンナトリウム）
のレベルが、0.3%以下、好ましくは0.2%未満、より好ましくは0.1%未満に留まるものであ
り得る。いくつかの実施形態において、組成物によって達成される安定性は、40℃および
75% RHで6ヶ月間保存された後に、不純物Bのレベルが0.3%以下、好ましくは0.2%未満、よ
り好ましくは0.07%未満に留まるものであり得る。
いくつかの実施形態において、組成物によって達成される安定性は、25℃および60% RH
で24ヵ月または29ヵ月間保存した後に、不純物Cのレベルが0.3%以下、好ましくは0.2%未
満、より好ましくは0.11%未満にとどまるものであり得る。いくつかの実施形態では、組
成物によって達成される安定性は、40℃および75% RHで6ヶ月間保存した後に、不純物Cの
レベルが0.3%以下、好ましくは0.26%未満、より好ましくは0.25%未満に留まるものであり
得る。
で24ヵ月または29ヵ月間保存した後に、不純物Cのレベルが0.3%以下、好ましくは0.2%未
満、より好ましくは0.11%未満にとどまるものであり得る。いくつかの実施形態では、組
成物によって達成される安定性は、40℃および75% RHで6ヶ月間保存した後に、不純物Cの
レベルが0.3%以下、好ましくは0.26%未満、より好ましくは0.25%未満に留まるものであり
得る。
いくつかの実施形態において、組成物によって達成される安定性は、25℃および60% RH
で24ヵ月または29ヵ月間保存した後に、不純物Dのレベルが0.2%以下、好ましくは0.1%未
満、より好ましくは0.05%未満にとどまるものであり得る。いくつかの実施形態では、組
成物によって達成される安定性は、40℃およびRH 75%で6ヶ月間保存した後に、不純物Dの
レベルが0.3%未満、好ましくは0.2%未満、より好ましくは0.18%未満にとどまるようなも
のであり得る。
で24ヵ月または29ヵ月間保存した後に、不純物Dのレベルが0.2%以下、好ましくは0.1%未
満、より好ましくは0.05%未満にとどまるものであり得る。いくつかの実施形態では、組
成物によって達成される安定性は、40℃およびRH 75%で6ヶ月間保存した後に、不純物Dの
レベルが0.3%未満、好ましくは0.2%未満、より好ましくは0.18%未満にとどまるようなも
のであり得る。
いくつかの実施形態において、組成物によって達成される安定性は、25℃および60% RH
で24ヵ月または29ヵ月間保存した後に、不純物Fのレベルが0.3%未満、好ましくは0.11%未
満、より好ましくは0.05%未満にとどまるものであり得る。いくつかの実施形態では、組
成物によって達成される安定性は、40℃およびRH 75%で6ヶ月間保存した後に、純度Fのレ
ベルが0.3%未満、好ましくは0.11%未満、より好ましくは0.05%未満にとどまるものであり
得る。
で24ヵ月または29ヵ月間保存した後に、不純物Fのレベルが0.3%未満、好ましくは0.11%未
満、より好ましくは0.05%未満にとどまるものであり得る。いくつかの実施形態では、組
成物によって達成される安定性は、40℃およびRH 75%で6ヶ月間保存した後に、純度Fのレ
ベルが0.3%未満、好ましくは0.11%未満、より好ましくは0.05%未満にとどまるものであり
得る。
いくつかの実施形態において、組成物によって達成される安定性は、25℃および60% RH
で24ヵ月または29ヵ月間保存した後に、不純物Gのレベルが0.3%未満、好ましくは0.11%未
満、より好ましくは0.05%未満にとどまるものであり得る。いくつかの実施形態では、組
成物によって達成される安定性は、40℃およびRH 75%で6ヶ月間保存した後に、不純物Gの
レベルが0.3%未満、好ましくは0.11%未満、より好ましくは0.05%未満にとどまるものであ
り得る。
で24ヵ月または29ヵ月間保存した後に、不純物Gのレベルが0.3%未満、好ましくは0.11%未
満、より好ましくは0.05%未満にとどまるものであり得る。いくつかの実施形態では、組
成物によって達成される安定性は、40℃およびRH 75%で6ヶ月間保存した後に、不純物Gの
レベルが0.3%未満、好ましくは0.11%未満、より好ましくは0.05%未満にとどまるものであ
り得る。
いくつかの態様において、組成物によって達成される安定性は、25℃および60% RHで24
ヶ月または29ヶ月保存した後に、亜硫酸イオン付加物のレベルが0.21%未満、好ましくは0
.1%未満、より好ましくは0.05%未満にとどまるものであり得る。いくつかの実施形態にお
いて、組成物によって達成される安定性は、40℃およびRH 75%で6ヶ月間保存した後に、
亜硫酸イオイ付加物のレベルが0.21%未満、好ましくは0.1%未満、より好ましくは0.05%未
満にとどまるものであり得る。
ヶ月または29ヶ月保存した後に、亜硫酸イオン付加物のレベルが0.21%未満、好ましくは0
.1%未満、より好ましくは0.05%未満にとどまるものであり得る。いくつかの実施形態にお
いて、組成物によって達成される安定性は、40℃およびRH 75%で6ヶ月間保存した後に、
亜硫酸イオイ付加物のレベルが0.21%未満、好ましくは0.1%未満、より好ましくは0.05%未
満にとどまるものであり得る。
いくつかの実施形態において、組成物によって達成される安定性は、25℃および60% RH
で24ヶ月または29ヶ月保存した後に、未特定不純物のレベルが0.21%未満、好ましくは0.1
7%未満、より好ましくは0.14%未満に留まるものであり得る。いくつかの実施形態では、
組成物によって達成される安定性は、40℃およびRH 75%で6ヶ月間保存した後に、未特定
不純物のレベルが0.21%未満、好ましくは0.16%未満、より好ましくは0.11%未満のままと
するものであり得る。
で24ヶ月または29ヶ月保存した後に、未特定不純物のレベルが0.21%未満、好ましくは0.1
7%未満、より好ましくは0.14%未満に留まるものであり得る。いくつかの実施形態では、
組成物によって達成される安定性は、40℃およびRH 75%で6ヶ月間保存した後に、未特定
不純物のレベルが0.21%未満、好ましくは0.16%未満、より好ましくは0.11%未満のままと
するものであり得る。
いくつかの実施態様において、組成物によって達成される安定性は、25℃及び60% RHで
24ヶ月又は29ヶ月保存した後に、総不純物のレベルが2.9%未満、好ましくは1%未満、より
好ましくは0.6%未満にとどまるものであり得る。いくつかの実施形態では、組成物によっ
て達成される安定性は、40℃および75% RHで6ヶ月間保存した後に、総不純物のレベルが2
.9%未満、好ましくは2%未満、より好ましくは1.7%未満にとどまるものであり得る。
24ヶ月又は29ヶ月保存した後に、総不純物のレベルが2.9%未満、好ましくは1%未満、より
好ましくは0.6%未満にとどまるものであり得る。いくつかの実施形態では、組成物によっ
て達成される安定性は、40℃および75% RHで6ヶ月間保存した後に、総不純物のレベルが2
.9%未満、好ましくは2%未満、より好ましくは1.7%未満にとどまるものであり得る。
いくつかの実施形態において、組成物によって達成される安定性は、25℃および60% RH
で24ヶ月間または29ヶ月間保存した後、pHのレベルが7.4～7.8の範囲内、好ましくは7.5
～7.7の範囲内にとどまるものであり得る。いくつかの実施形態において、組成物によっ
て達成される安定性は、40℃および75% RHで6ヵ月間保存した後、pHのレベルが7.4～7.8
の範囲内、好ましくは7.5～7.7の範囲内にとどまるものであり得る。
で24ヶ月間または29ヶ月間保存した後、pHのレベルが7.4～7.8の範囲内、好ましくは7.5
～7.7の範囲内にとどまるものであり得る。いくつかの実施形態において、組成物によっ
て達成される安定性は、40℃および75% RHで6ヵ月間保存した後、pHのレベルが7.4～7.8
の範囲内、好ましくは7.5～7.7の範囲内にとどまるものであり得る。
いくつかの実施態様において、亜硫酸ナトリウムが抗酸化保存剤である場合、濃度は、
亜硫酸ナトリウム (無水物) 0～70 ppmである。本発明の具体的な実施形態において、0 m
g/ml亜硫酸ナトリウム無水物、5.1%ヘッドスペース酸素、および約6～9 mlヘッドスペー
ス体積を含有する、製剤10（F10）と呼ばれる製剤は、亜硫酸ナトリウムの非存在下であ
っても、約906～1306 mgのリン酸デキサメタゾン等価含有量に関して、安定したアッセイ
プロファイル（29ヶ月間に渡り、48ヶ月間に至る投影を伴う）、および許容可能な不純物
プロファイルを示した。
亜硫酸ナトリウム (無水物) 0～70 ppmである。本発明の具体的な実施形態において、0 m
g/ml亜硫酸ナトリウム無水物、5.1%ヘッドスペース酸素、および約6～9 mlヘッドスペー
ス体積を含有する、製剤10（F10）と呼ばれる製剤は、亜硫酸ナトリウムの非存在下であ
っても、約906～1306 mgのリン酸デキサメタゾン等価含有量に関して、安定したアッセイ
プロファイル（29ヶ月間に渡り、48ヶ月間に至る投影を伴う）、および許容可能な不純物
プロファイルを示した。
本開示は、抗酸化剤のレベルが低減されたグルココルチコイド含有医薬組成物に関する
。抗酸化剤のレベルを低減させる能力は、そのような抗酸化剤の使用に関連する毒性副作
用の低減につながるが、これは、総APIに対するヘッドスペース体積の比を、業界で一般
的に使用されているもの（表1）を超えて低減させる結果である。従って、本発明の特定
の態様では、総API（リン酸デキサメタゾン等価量）[mg] に対するヘッドスペース体積[m
l] の比は、0～約0.00588の間である。好ましい実施形態では、「(亜硫酸塩：API) × ヘ
ッドスペース体積」の値は0～約0.05の間である。最も好ましい実施形態では、「(亜硫酸
塩：API)×ヘッドスペース体積」の値は0から～約0.02の間である。
。抗酸化剤のレベルを低減させる能力は、そのような抗酸化剤の使用に関連する毒性副作
用の低減につながるが、これは、総APIに対するヘッドスペース体積の比を、業界で一般
的に使用されているもの（表1）を超えて低減させる結果である。従って、本発明の特定
の態様では、総API（リン酸デキサメタゾン等価量）[mg] に対するヘッドスペース体積[m
l] の比は、0～約0.00588の間である。好ましい実施形態では、「(亜硫酸塩：API) × ヘ
ッドスペース体積」の値は0～約0.05の間である。最も好ましい実施形態では、「(亜硫酸
塩：API)×ヘッドスペース体積」の値は0から～約0.02の間である。
40℃（相対湿度75% RH）の加速保存条件において、2つの異なるヘッドスペース酸素レ
ベル（0%、5%）、約6～9 mlのヘッドスペース体積での、エデト酸二ナトリウムの除去は
、約0.0046～約0.0099の間の低減されたヘッドスペース体積対API比のもとで、約12ヶ月
（6ヶ月間に渡り測定され、12ヶ月に至る投影を伴う）まで安定性を維持する。後者はGRA
S賦形剤のみで作られた製剤である。亜硫酸ナトリウム（無水物）とエデト酸ナトリウム
の両方の除去もまた可能であり、加速保存条件（40℃/75% RH）で約0.0046～約0.0099の
間のヘッドスペース体積対API比で3ヶ月間に至って安定性を維持する。F10（25℃/60% RH
）の結果は、いかなる抗酸化剤も存在しなくても少なくとも29ヶ月以上の貯蔵寿命を達成
できることを示している。さらに、エデト酸二ナトリウムを欠きながらの、ICHで規定さ
れた40℃/75% RHの加速保存条件（6ヶ月まで検査された）において、リン酸デキサメタゾ
ンナトリウムの濃度を増加（10～40 mg/mlまたは10～200 mg/ml）させると、総不純物の
減少がもたらされる。本明細書で詳細に開示されているように、低減されたレベルの抗酸
化剤を使用する能力は、組成物が封入容器内に分配される際のヘッドスペース体積対API
比の低減、並びに、リン酸デキサメタゾンナトリウムは溶液中の濃度が高くなると（分解
に対する）自己保護性が増大するという知見によりもたらされる。
ベル（0%、5%）、約6～9 mlのヘッドスペース体積での、エデト酸二ナトリウムの除去は
、約0.0046～約0.0099の間の低減されたヘッドスペース体積対API比のもとで、約12ヶ月
（6ヶ月間に渡り測定され、12ヶ月に至る投影を伴う）まで安定性を維持する。後者はGRA
S賦形剤のみで作られた製剤である。亜硫酸ナトリウム（無水物）とエデト酸ナトリウム
の両方の除去もまた可能であり、加速保存条件（40℃/75% RH）で約0.0046～約0.0099の
間のヘッドスペース体積対API比で3ヶ月間に至って安定性を維持する。F10（25℃/60% RH
）の結果は、いかなる抗酸化剤も存在しなくても少なくとも29ヶ月以上の貯蔵寿命を達成
できることを示している。さらに、エデト酸二ナトリウムを欠きながらの、ICHで規定さ
れた40℃/75% RHの加速保存条件（6ヶ月まで検査された）において、リン酸デキサメタゾ
ンナトリウムの濃度を増加（10～40 mg/mlまたは10～200 mg/ml）させると、総不純物の
減少がもたらされる。本明細書で詳細に開示されているように、低減されたレベルの抗酸
化剤を使用する能力は、組成物が封入容器内に分配される際のヘッドスペース体積対API
比の低減、並びに、リン酸デキサメタゾンナトリウムは溶液中の濃度が高くなると（分解
に対する）自己保護性が増大するという知見によりもたらされる。
本開示はまた、グルココルチコイド薬を必要とする患者の治療のための、本明細書に開
示された医薬組成物の使用に関する。そのような治療は、例えば、抗炎症、免疫抑制、リ
ンパ球除去、胚中心除去、IL-2、IL-7、IL-12および／またはIL-15の上昇、間葉幹細胞の
上昇、G-CSFの増加、好中球の増加、腫瘍／癌の殺傷、または細胞ベースの治療に先立つ
リンパ球枯渇（プレコンディショニング）を必要とする患者への組成物の投与を含む。
示された医薬組成物の使用に関する。そのような治療は、例えば、抗炎症、免疫抑制、リ
ンパ球除去、胚中心除去、IL-2、IL-7、IL-12および／またはIL-15の上昇、間葉幹細胞の
上昇、G-CSFの増加、好中球の増加、腫瘍／癌の殺傷、または細胞ベースの治療に先立つ
リンパ球枯渇（プレコンディショニング）を必要とする患者への組成物の投与を含む。
従って、本発明はまた、治療方法における使用のための、本明細書に開示された水性医
薬製剤を提供する。
薬製剤を提供する。
本発明はまた、治療方法における使用のための医薬の調製用の、本明細書に開示された
水性医薬製剤の使用を提供する。
水性医薬製剤の使用を提供する。
本発明はまた、それを必要とする対象に、本明細書に開示される水性医薬製剤の治療的
有効量を投与することを含む、治療方法を提供する。
有効量を投与することを含む、治療方法を提供する。
いくつかの態様において、本方法は、対象における脾臓への幹細胞の蓄積を低減させる
方法であって、幹細胞治療に先立って対象に該製剤を投与することを含む方法である。そ
のような方法は、例えば、WO 2012/024519に開示されている。ある態様において、本方法
は、対象における養子細胞療法（ACT：adoptive cellular therapy）を増強する方法であ
って、養子細胞療法に先立って対象に該製剤を投与することを含む方法である。そのよう
な方法は、例えば、WO 2018/183927に開示されている。或る実施態様では、該方法は、対
象におけるリンパ球媒介性疾患の治療方法であって、対象に該製剤を投与することを含む
方法である。そのような方法は、例えば、PCT/US 2019/054395に開示されている。
方法であって、幹細胞治療に先立って対象に該製剤を投与することを含む方法である。そ
のような方法は、例えば、WO 2012/024519に開示されている。ある態様において、本方法
は、対象における養子細胞療法（ACT：adoptive cellular therapy）を増強する方法であ
って、養子細胞療法に先立って対象に該製剤を投与することを含む方法である。そのよう
な方法は、例えば、WO 2018/183927に開示されている。或る実施態様では、該方法は、対
象におけるリンパ球媒介性疾患の治療方法であって、対象に該製剤を投与することを含む
方法である。そのような方法は、例えば、PCT/US 2019/054395に開示されている。
本明細書中で使用される、「それを必要とする患者」および「それを必要とする対象」
は、炎症性、免疫抑制性または癌性疾患と診断された、例えばヒト、イヌ、ネコ、ブタな
どの哺乳動物である個体を含み得る。「治療すること（treating）」、「治療（treatmen
t）」または「治療する（treat）」とは、以下のことを表し得る：疾患もしくは状態に罹
患しているか、またはその臨床的もしくは前臨床的な症状をまだ経験もしくは呈示してい
ないがその疾患もしくは状態に罹患しやすくなっている可能性がある患者において、疾患
または状態の臨床的症状の出現を軽減または遅延させること。
は、炎症性、免疫抑制性または癌性疾患と診断された、例えばヒト、イヌ、ネコ、ブタな
どの哺乳動物である個体を含み得る。「治療すること（treating）」、「治療（treatmen
t）」または「治療する（treat）」とは、以下のことを表し得る：疾患もしくは状態に罹
患しているか、またはその臨床的もしくは前臨床的な症状をまだ経験もしくは呈示してい
ないがその疾患もしくは状態に罹患しやすくなっている可能性がある患者において、疾患
または状態の臨床的症状の出現を軽減または遅延させること。
特定の実施形態において、「治療すること」、「治療する」または「治療」とは、疾患
または状態に罹患しているか、またはその臨床的もしくは前臨床的な症状をまだ経験もし
くは呈示していないがその疾患もしくは状態に罹患しやすくなっている可能性がある患者
において、疾患または状態の臨床的症状の出現を防止することを表し得る。「治療するこ
と」、「治療する」または「治療」はまた、疾患または状態を阻害すること、例えば、そ
の発生または少なくとも1つのその臨床的もしくは前臨床的な症状を停止または低減する
ことも指す。「治療すること」、「治療する」または「治療」は、さらに、疾患または状
態の緩和、例えば、疾患もしくは状態またはその少なくとも1つの臨床的もしくは前臨床
的な症状の退縮を引き起こすことを表す。治療される患者に対する利益は、統計学的に有
意であるか、数学的に有意であるか、または少なくとも患者および／または医師にとって
知覚可能である。いずれにしても、予防的（防止的）処置および治療的（治癒的）処置は
、本明細書における開示の2つの別個の実施形態である。
または状態に罹患しているか、またはその臨床的もしくは前臨床的な症状をまだ経験もし
くは呈示していないがその疾患もしくは状態に罹患しやすくなっている可能性がある患者
において、疾患または状態の臨床的症状の出現を防止することを表し得る。「治療するこ
と」、「治療する」または「治療」はまた、疾患または状態を阻害すること、例えば、そ
の発生または少なくとも1つのその臨床的もしくは前臨床的な症状を停止または低減する
ことも指す。「治療すること」、「治療する」または「治療」は、さらに、疾患または状
態の緩和、例えば、疾患もしくは状態またはその少なくとも1つの臨床的もしくは前臨床
的な症状の退縮を引き起こすことを表す。治療される患者に対する利益は、統計学的に有
意であるか、数学的に有意であるか、または少なくとも患者および／または医師にとって
知覚可能である。いずれにしても、予防的（防止的）処置および治療的（治癒的）処置は
、本明細書における開示の2つの別個の実施形態である。
組成物の他の使用には、癌治療、非骨髄除去的療法または骨髄除去的療法（化学療法、
放射線療法、および併用療法を含む）のための血液学的回復を必要としない対象における
損傷された組織または臓器を再生させるための医薬の製造における、幹細胞調製物と、リ
ンパ組織内の胚中心へのその幹細胞の結合を阻害する治療剤との使用が含まれ、その治療
剤は、損傷された臓器または組織への幹細胞の結合を阻害せず、それによって標的組織ま
たは臓器に引き付けられて損傷臓器または組織を再生させることができる循環幹細胞の数
を増加させる。
放射線療法、および併用療法を含む）のための血液学的回復を必要としない対象における
損傷された組織または臓器を再生させるための医薬の製造における、幹細胞調製物と、リ
ンパ組織内の胚中心へのその幹細胞の結合を阻害する治療剤との使用が含まれ、その治療
剤は、損傷された臓器または組織への幹細胞の結合を阻害せず、それによって標的組織ま
たは臓器に引き付けられて損傷臓器または組織を再生させることができる循環幹細胞の数
を増加させる。
投与することとは、当業者に知られる種々の方法および送達システムのいずれかを使用
して、対象に薬剤を物理的に導入することを表す。本明細書に開示される製剤のための例
示的な投与経路には、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経口投与経路、
例えば注射または注入による投与が含まれる。本明細書中で使用される場合、「非経口投
与」という語句は、通常は注射による、腸内投与および局所投与以外の投与モードを意味
し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ節内、病巣内
、被膜内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、クチクラ内、関節内、被膜下
、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内の注射および注入、ならびにインビボ電気穿孔
を含む。いくつかの態様において、製剤は非経口経路、例えば経口経路を介して投与され
る。他の非経口経路としては、例えば鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または局所的投与のよ
うな、局所、表皮または粘膜投与経路が挙げられる。
して、対象に薬剤を物理的に導入することを表す。本明細書に開示される製剤のための例
示的な投与経路には、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経口投与経路、
例えば注射または注入による投与が含まれる。本明細書中で使用される場合、「非経口投
与」という語句は、通常は注射による、腸内投与および局所投与以外の投与モードを意味
し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ節内、病巣内
、被膜内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、クチクラ内、関節内、被膜下
、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内の注射および注入、ならびにインビボ電気穿孔
を含む。いくつかの態様において、製剤は非経口経路、例えば経口経路を介して投与され
る。他の非経口経路としては、例えば鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または局所的投与のよ
うな、局所、表皮または粘膜投与経路が挙げられる。
本明細書で使用される用語「注射部位」は、非限定的に、腫瘍内、または腎臓、肝臓、
膵臓、心臓、肺、脳、脾臓、もしくは眼のような臓器内、筋肉内、眼内、線条体内、皮内
、真皮パッチによるもの、皮膚パッチによるもの、パッチによるもの、脳脊髄液中へのも
の、脳中へのもの、その他に関係する。
膵臓、心臓、肺、脳、脾臓、もしくは眼のような臓器内、筋肉内、眼内、線条体内、皮内
、真皮パッチによるもの、皮膚パッチによるもの、パッチによるもの、脳脊髄液中へのも
の、脳中へのもの、その他に関係する。
本開示はまた、低減されたレベルの抗酸化保存剤を含む高濃度グルココルチコイド含有
医薬組成物の製造方法に関する。このような方法は、組成物の成分を混合し、APIに対す
るヘッドスペース体積の比が低減される環境で該組成物を封入する工程を含む。
医薬組成物の製造方法に関する。このような方法は、組成物の成分を混合し、APIに対す
るヘッドスペース体積の比が低減される環境で該組成物を封入する工程を含む。
本発明の特定の態様では、ヘッドスペース体積対API比は0～0.00588である。そのよう
な場合には、封入の際にこのような比率を利用することにより、例えば亜硫酸塩のレベル
を低減させるなど、低減された保存剤濃度の使用が可能になる。一態様では、亜硫酸塩の
濃度は0～70 ppmである。パッケージングについて、ヘッドスペース体積は、計算（バイ
アル縁容積－ストッパー体積－液体充填体積）によって、または、液体を加えて、全ての
ガスが置き換えられたときのその体積を測定することによって、測定することができる。
な場合には、封入の際にこのような比率を利用することにより、例えば亜硫酸塩のレベル
を低減させるなど、低減された保存剤濃度の使用が可能になる。一態様では、亜硫酸塩の
濃度は0～70 ppmである。パッケージングについて、ヘッドスペース体積は、計算（バイ
アル縁容積－ストッパー体積－液体充填体積）によって、または、液体を加えて、全ての
ガスが置き換えられたときのその体積を測定することによって、測定することができる。
また、グルココルチコイドを含む水性医薬製剤を安定化させる方法も開示され、この方
法は、本明細書に開示されている水性医薬製剤を、総グルココルチコイド含量(mg) に対
するヘッドスペース体積(ml) の比を0.007以下として容器に封入することを含む。いくつ
かの好ましい態様において、総グルココルチコイド含量(mg) に対するヘッドスペース体
積(ml) の比は、0.00588以下である。
法は、本明細書に開示されている水性医薬製剤を、総グルココルチコイド含量(mg) に対
するヘッドスペース体積(ml) の比を0.007以下として容器に封入することを含む。いくつ
かの好ましい態様において、総グルココルチコイド含量(mg) に対するヘッドスペース体
積(ml) の比は、0.00588以下である。
本発明の他の実施形態は、本明細書の考慮および本明細書に開示された発明の実施から
当業者には明らかであろう。本明細書および実施例は例示としてのみ考慮され、本発明の
真の範囲および趣旨は下記の特許請求の範囲およびその均等物によって示されることが意
図される。
当業者には明らかであろう。本明細書および実施例は例示としてのみ考慮され、本発明の
真の範囲および趣旨は下記の特許請求の範囲およびその均等物によって示されることが意
図される。
定義
本明細書で使用される「アッセイ値の維持」とは、製造時の値と比較して、製剤の定量
的化学的特性を許容限度内に維持することを意味する。これは、例えば、製剤の定量的な
化学的特性を分析し、製造時に測定されたその同じ特性とそれらを比較することによって
、決定することができる。具体的なケースにおいて、これは、製剤中の活性医薬成分（AP
I）のレベル／量をアッセイし、それを製造時のレベル／量と比較することを表す。他の
場合ではこれは、活性医薬成分（API）の分解生成物のレベル／量、または製剤中の未知
不純物のレベル／量をアッセイすることも表し得る。他の場合には、これは、製剤中の総
不純物のレベル／量をアッセイすることも表し得る。
本明細書で使用される「アッセイ値の維持」とは、製造時の値と比較して、製剤の定量
的化学的特性を許容限度内に維持することを意味する。これは、例えば、製剤の定量的な
化学的特性を分析し、製造時に測定されたその同じ特性とそれらを比較することによって
、決定することができる。具体的なケースにおいて、これは、製剤中の活性医薬成分（AP
I）のレベル／量をアッセイし、それを製造時のレベル／量と比較することを表す。他の
場合ではこれは、活性医薬成分（API）の分解生成物のレベル／量、または製剤中の未知
不純物のレベル／量をアッセイすることも表し得る。他の場合には、これは、製剤中の総
不純物のレベル／量をアッセイすることも表し得る。
本明細書で使用される場合、用語「および／または」は、その2つの特定された特徴ま
たは成分のそれぞれの、他方を伴うまたは伴わない具体的な開示として解釈されるべきで
ある。したがって、本明細書で「Aおよび／またはB」というような語句で使用される用語
「および／または」は、「AおよびB」、「AまたはB」 「A」（単独）と「B」（単独）を
含むことを意図している。同様に、「A、B、および／またはC」というような語句におい
て使用される用語「および／または」は、以下の各側面を包含することを意図している：
A、B、およびC；A、B、またはC；AまたはC；AまたはB；BまたはC；AおよびC；AおよびB；
BおよびC；A（単独）；B（単独）；C（単独）。
たは成分のそれぞれの、他方を伴うまたは伴わない具体的な開示として解釈されるべきで
ある。したがって、本明細書で「Aおよび／またはB」というような語句で使用される用語
「および／または」は、「AおよびB」、「AまたはB」 「A」（単独）と「B」（単独）を
含むことを意図している。同様に、「A、B、および／またはC」というような語句におい
て使用される用語「および／または」は、以下の各側面を包含することを意図している：
A、B、およびC；A、B、またはC；AまたはC；AまたはB；BまたはC；AおよびC；AおよびB；
BおよびC；A（単独）；B（単独）；C（単独）。
代替的記載（例えば「または」）の使用は、代替物の一方、両方、またはそれらのいず
れかの組合せを意味すると理解されるべきである。本明細書で使用される場合、不定冠詞
「a」または「an」は、列記または列挙された成分の「一つ以上」を表すと理解されるべ
きである。
れかの組合せを意味すると理解されるべきである。本明細書で使用される場合、不定冠詞
「a」または「an」は、列記または列挙された成分の「一つ以上」を表すと理解されるべ
きである。
本明細書に記載される場合、濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲
は、別段の指定がない限り、記載された範囲内のあらゆる整数の値、および適切な場合に
は、その分数（たとえば整数の10分の1と100分の1）を含むと理解されるべきである。
は、別段の指定がない限り、記載された範囲内のあらゆる整数の値、および適切な場合に
は、その分数（たとえば整数の10分の1と100分の1）を含むと理解されるべきである。
量または持続時間などの測定可能な値を表す場合の用語「約」は、 +/- 20%または +/-
10%または +/- 5%の変動を表す。すなわち、用語「約」は、その特定の値または組成に
ついての、当業者によって決定される許容可能な誤差範囲内にある値または組成を表し、
これは、その値または組成がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システ
ムの制約に部分的に依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における実務に従って、
1標準偏差内または1超の標準偏差内を意味し得る。あるいは、「約」は、20%までの範囲
（すなわち、±20%）を意味することができる。例えば、約3 mgは、2.3 mg～3.6 mgの間
の任意の数値（20%について）を含むことができる。さらに、特に生物学的なシステムま
たはプロセスに関して、この用語は、値から1桁以内までまたは値の5倍以内までを意味し
得る。特定の値または組成が本願および特許請求の範囲に記載される場合、別段の記載が
ない限り、「約」の意味は、その特定の値または組成についての許容される誤差範囲内、
例えば10分の1の誤差範囲内にあると推定されるべきである。
10%または +/- 5%の変動を表す。すなわち、用語「約」は、その特定の値または組成に
ついての、当業者によって決定される許容可能な誤差範囲内にある値または組成を表し、
これは、その値または組成がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システ
ムの制約に部分的に依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における実務に従って、
1標準偏差内または1超の標準偏差内を意味し得る。あるいは、「約」は、20%までの範囲
（すなわち、±20%）を意味することができる。例えば、約3 mgは、2.3 mg～3.6 mgの間
の任意の数値（20%について）を含むことができる。さらに、特に生物学的なシステムま
たはプロセスに関して、この用語は、値から1桁以内までまたは値の5倍以内までを意味し
得る。特定の値または組成が本願および特許請求の範囲に記載される場合、別段の記載が
ない限り、「約」の意味は、その特定の値または組成についての許容される誤差範囲内、
例えば10分の1の誤差範囲内にあると推定されるべきである。
本開示において、濃度は、例えば、グラム／リットル（g/l）またはミリグラム／ミリ
リットル（mg/ml）として表され得る。濃度は百万分率（ppm）として表すこともできる。
1000 ml中の1 g（1 g/l）は1000 ppmに相当する。したがって、1000 ml中の1ミリグラム
（1 mg/L）は1 ppmであり、1 ml中の1ミリグラム（1 mg/ml）は1000 ppmである。同様に
、0.1 mg/mlは100 ppm、0.07 mg/mlは70 ppm、0.01 mg/mlは10 ppmである。当業者は、mg
/mlおよびppmで表される濃度の間で容易に変換を行うことができる。
リットル（mg/ml）として表され得る。濃度は百万分率（ppm）として表すこともできる。
1000 ml中の1 g（1 g/l）は1000 ppmに相当する。したがって、1000 ml中の1ミリグラム
（1 mg/L）は1 ppmであり、1 ml中の1ミリグラム（1 mg/ml）は1000 ppmである。同様に
、0.1 mg/mlは100 ppm、0.07 mg/mlは70 ppm、0.01 mg/mlは10 ppmである。当業者は、mg
/mlおよびppmで表される濃度の間で容易に変換を行うことができる。
以下の実施例は、本発明の選択された実施形態をさらに例証するために提示される。
実施例の方法
リン酸デキサメタゾン注射液についてのアッセイおよび関連物質（UPLC）。医薬製剤中
のリン酸デキサメタゾンおよび関連物質を定量するためのUPLC法の詳細。
リン酸デキサメタゾン注射液についてのアッセイおよび関連物質（UPLC）。医薬製剤中
のリン酸デキサメタゾンおよび関連物質を定量するためのUPLC法の詳細。
実施例１
表1は、選択された市販のリン酸デキサメタゾンナトリウム溶液（バイアルまたはアン
プル）とAVM0703との比較を、推定／測定ヘッドスペース体積、API濃度および含量、亜硫
酸塩濃度および含量、並びに選択された計算比率に関して示している：AVM0703は、ヘッ
ドスペース体積[ml] 対総API（リン酸デキサメタゾン当量）[mg] 比、総亜硫酸塩[mg] 対
総API（リン酸デキサメタゾン当量）[mg] 比に関して、業界における製造されたリン酸デ
キサメタゾンナトリウム製剤で通常見られる値を下回っており、また、「(亜硫酸塩／API
) ×ヘッドスペース体積」値に関して最も低いものの一つである。
表1は、選択された市販のリン酸デキサメタゾンナトリウム溶液（バイアルまたはアン
プル）とAVM0703との比較を、推定／測定ヘッドスペース体積、API濃度および含量、亜硫
酸塩濃度および含量、並びに選択された計算比率に関して示している：AVM0703は、ヘッ
ドスペース体積[ml] 対総API（リン酸デキサメタゾン当量）[mg] 比、総亜硫酸塩[mg] 対
総API（リン酸デキサメタゾン当量）[mg] 比に関して、業界における製造されたリン酸デ
キサメタゾンナトリウム製剤で通常見られる値を下回っており、また、「(亜硫酸塩／API
) ×ヘッドスペース体積」値に関して最も低いものの一つである。
実施例２
DoE試験のターゲットポイント製剤の組成 (mg/ml) 。
DoE試験のターゲットポイント製剤の組成 (mg/ml) 。
重量パーセント（濃度）で表された、DoE試験のターゲットポイント（センターポイン
ト）製剤の組成。
ト）製剤の組成。
実験計画法試験製剤：16製剤中10製剤を長期保存（25℃/60% RH）についてモニターし
た。25℃/60% RHで29ヶ月間モニターした実験計画法研究の一部として、16製剤を調製し
た。表4は、16製剤中10製剤の規格・組成を示す。製剤14は事故により大気暴露を経てし
まい、試験には用いられなかった。すべての製剤は透明で黄色がかった溶液と記載（desc
ribed）された。全ての製剤は、24 mg/mlのリン酸デキサメタゾン(DP) と等価である26.2
3 mg/mlのDSP、ならびに0.05 mg/ml EDTA二ナトリウムおよび10 mg/mlクエン酸ナトリウ
ムを含有した。全ての製剤を、表1に概説するAVM0703ヘッドスペース体積(ml) 対デキサ
メタゾン含量(mg) 比を用いて封入した（24 mg/mlリン酸デキサメタゾン；51 mlバイアル
；7.2 mlヘッドスペース体積；約0.00588のヘッドスペース体積(ml) 対デキサメタゾン含
量(mg) 比）。
た。25℃/60% RHで29ヶ月間モニターした実験計画法研究の一部として、16製剤を調製し
た。表4は、16製剤中10製剤の規格・組成を示す。製剤14は事故により大気暴露を経てし
まい、試験には用いられなかった。すべての製剤は透明で黄色がかった溶液と記載（desc
ribed）された。全ての製剤は、24 mg/mlのリン酸デキサメタゾン(DP) と等価である26.2
3 mg/mlのDSP、ならびに0.05 mg/ml EDTA二ナトリウムおよび10 mg/mlクエン酸ナトリウ
ムを含有した。全ての製剤を、表1に概説するAVM0703ヘッドスペース体積(ml) 対デキサ
メタゾン含量(mg) 比を用いて封入した（24 mg/mlリン酸デキサメタゾン；51 mlバイアル
；7.2 mlヘッドスペース体積；約0.00588のヘッドスペース体積(ml) 対デキサメタゾン含
量(mg) 比）。
AVM0703 ― 実験計画法 ― 6つの製剤を18ヶ月以上に渡りモニターした (25℃/60% RH)
。様々なレベルの亜硫酸ナトリウム (無水物) およびヘッドスペース酸素を有する6つの
製剤について、18ヶ月の時点での安定性を試験した。F15（20.9%の大気性酸素レベル）を
除いて、他の5つの製剤（F2、4、9、10および11）はいずれも、要求されるAPIアッセイ値
または不純物の閾値の範囲内であった。これら6つは、これら2つの因子を評価するための
DoE研究のために製造された15の製剤から選択された：13の製剤（F1～F13）は、0から0.0
7 mg/mLの範囲の亜硫酸ナトリウム (無水物) および0から10%の範囲のヘッドスペース酸
素を評価するため、2つの追加の製剤（F15、F16）は、それぞれ0.035または0.07 mg/mlを
用いて大気酸素(20.9%) での安定性を評価するために製造された。結果を表5に示す。
。様々なレベルの亜硫酸ナトリウム (無水物) およびヘッドスペース酸素を有する6つの
製剤について、18ヶ月の時点での安定性を試験した。F15（20.9%の大気性酸素レベル）を
除いて、他の5つの製剤（F2、4、9、10および11）はいずれも、要求されるAPIアッセイ値
または不純物の閾値の範囲内であった。これら6つは、これら2つの因子を評価するための
DoE研究のために製造された15の製剤から選択された：13の製剤（F1～F13）は、0から0.0
7 mg/mLの範囲の亜硫酸ナトリウム (無水物) および0から10%の範囲のヘッドスペース酸
素を評価するため、2つの追加の製剤（F15、F16）は、それぞれ0.035または0.07 mg/mlを
用いて大気酸素(20.9%) での安定性を評価するために製造された。結果を表5に示す。
AVM0703 ― 実験計画法 ― 9つの製剤を24ヶ月以上に渡りモニターした (25℃/60% RH)
。様々なレベルの亜硫酸ナトリウム (無水物) およびヘッドスペース酸素を有する9つの
製剤について、24ヶ月の時点での安定性を試験した。F15（20.9%の大気性酸素レベル）を
除き、他の8製剤（F2、4、6、8、9、10、11、および12）はすべて、要求されるAPIアッセ
イ値または不純物の閾値の範囲内であった。これらの9つは、これら2つの因子を評価する
ためのDoE研究のために製造された15の製剤から選択された：13の製剤（F1～F13）は、0
から0.07 mg/mLの範囲の亜硫酸ナトリウム (無水物) および0から10%の範囲のヘッドスペ
ース酸素を評価するため、2つの追加の製剤（F15、F16）は、それぞれ0.035または0.07 m
g/mlを用いて大気酸素(20.9%) での安定性を評価するために製造された。結果を表6に示
す。
。様々なレベルの亜硫酸ナトリウム (無水物) およびヘッドスペース酸素を有する9つの
製剤について、24ヶ月の時点での安定性を試験した。F15（20.9%の大気性酸素レベル）を
除き、他の8製剤（F2、4、6、8、9、10、11、および12）はすべて、要求されるAPIアッセ
イ値または不純物の閾値の範囲内であった。これらの9つは、これら2つの因子を評価する
ためのDoE研究のために製造された15の製剤から選択された：13の製剤（F1～F13）は、0
から0.07 mg/mLの範囲の亜硫酸ナトリウム (無水物) および0から10%の範囲のヘッドスペ
ース酸素を評価するため、2つの追加の製剤（F15、F16）は、それぞれ0.035または0.07 m
g/mlを用いて大気酸素(20.9%) での安定性を評価するために製造された。結果を表6に示
す。
AVM0703 ― 実験計画法 ― 9つの製剤を29ヶ月以上モニターした（25℃/60% RH）。様
々なレベルの亜硫酸ナトリウム (無水物) およびヘッドスペース酸素を有する9つの製剤
について、29ヶ月の時点での安定性を試験した。F15（20.9%の大気性酸素レベル）を除き
、他の8製剤（F2、4、6、8、9、10、11、および12）はすべて、要求されるAPIアッセイ値
または不純物の閾値の範囲内であった。これらの9つは、これら2つの因子を評価するため
のDoE研究のために製造された15の製剤から選択された：13の製剤（F1～F13）は、0から0
.07 mg/mLの範囲の亜硫酸ナトリウム (無水物) および0から10%の範囲のヘッドスペース
酸素を評価するため、2つの追加の製剤（F15、F16）は、それぞれ0.035または0.07 mg/ml
の亜硫酸ナトリウム (無水物)を用いて大気酸素(20.9%) での安定性を評価するために製
造された。結果を表7に示す。
々なレベルの亜硫酸ナトリウム (無水物) およびヘッドスペース酸素を有する9つの製剤
について、29ヶ月の時点での安定性を試験した。F15（20.9%の大気性酸素レベル）を除き
、他の8製剤（F2、4、6、8、9、10、11、および12）はすべて、要求されるAPIアッセイ値
または不純物の閾値の範囲内であった。これらの9つは、これら2つの因子を評価するため
のDoE研究のために製造された15の製剤から選択された：13の製剤（F1～F13）は、0から0
.07 mg/mLの範囲の亜硫酸ナトリウム (無水物) および0から10%の範囲のヘッドスペース
酸素を評価するため、2つの追加の製剤（F15、F16）は、それぞれ0.035または0.07 mg/ml
の亜硫酸ナトリウム (無水物)を用いて大気酸素(20.9%) での安定性を評価するために製
造された。結果を表7に示す。
AVM0703製剤中の活性医薬成分APIについての29ヶ月間の実験計画法結果。(図1) リン
酸デキサメタゾンナトリウム（DSP）。様々なレベルの亜硫酸ナトリウム（無水物）およ
びヘッドスペース酸素を有する6つの製剤を、安定性について試験している。製剤2および
4（F2、4）は、0.035 mg/mlの亜硫酸ナトリウム（無水）および5%ヘッドスペース酸素（9
5%窒素）を有するターゲットポイント製剤である。この結果は、5%（F2、4、9、10）、10
%（F11）および20.90%（F15）のヘッドスペース酸素における0（F10）、0.035（F2、4、1
1、15）および0.07 mg/ml（F9）の亜硫酸ナトリウム（無水）の試験値について製剤は95
～105%DSP含有量の範囲内にあり、試験したいずれの製剤についても95%未満には低下して
いないことを実証している（25℃/60% RH）。
酸デキサメタゾンナトリウム（DSP）。様々なレベルの亜硫酸ナトリウム（無水物）およ
びヘッドスペース酸素を有する6つの製剤を、安定性について試験している。製剤2および
4（F2、4）は、0.035 mg/mlの亜硫酸ナトリウム（無水）および5%ヘッドスペース酸素（9
5%窒素）を有するターゲットポイント製剤である。この結果は、5%（F2、4、9、10）、10
%（F11）および20.90%（F15）のヘッドスペース酸素における0（F10）、0.035（F2、4、1
1、15）および0.07 mg/ml（F9）の亜硫酸ナトリウム（無水）の試験値について製剤は95
～105%DSP含有量の範囲内にあり、試験したいずれの製剤についても95%未満には低下して
いないことを実証している（25℃/60% RH）。
AVM0703製剤中の「不純物A」（遊離デキサメタゾン）についての29ヶ月間の実験計画法
結果。(図2) 結果は、試験された全ての製剤が、遊離デキサメタゾン（不純物A）につい
てNMT（not more than：～以下）1%の範囲内にあることを示す（最初は0.5%、後に1%に増
加）。5%（F2、4、9、10）、10%（F11）および20.90%（F15）のヘッドスペース酸素にお
いて、亜硫酸ナトリウム（無水）の試験値は、0（F10）、0.035（F2、4、11、15）および
0.07 mg/ml（F9）であった。遊離デキサメタゾンはDSPからの酸加水分解により蓄積する
（25℃/60% RH）。
結果。(図2) 結果は、試験された全ての製剤が、遊離デキサメタゾン（不純物A）につい
てNMT（not more than：～以下）1%の範囲内にあることを示す（最初は0.5%、後に1%に増
加）。5%（F2、4、9、10）、10%（F11）および20.90%（F15）のヘッドスペース酸素にお
いて、亜硫酸ナトリウム（無水）の試験値は、0（F10）、0.035（F2、4、11、15）および
0.07 mg/ml（F9）であった。遊離デキサメタゾンはDSPからの酸加水分解により蓄積する
（25℃/60% RH）。
AVM0703製剤中の「未特定不純物」についての29ヶ月間の実験計画法結果。(図3) 結果
は、試験された全ての製剤が、未同定不純物についてNMT（～以下）0.2%の範囲内にある
ことを示す。5%（F2、4、9、10）、10%（F11）および20.90%（F15）のヘッドスペース酸
素において、亜硫酸ナトリウム（無水）の試験値は、0（F10）、0.035（F2、4、11、15）
および0.07 mg/ml（F9）であった。製剤F15（大気酸素レベル）のみが、最終時点につい
て閾値を超えていた（25℃/60% RH）。
は、試験された全ての製剤が、未同定不純物についてNMT（～以下）0.2%の範囲内にある
ことを示す。5%（F2、4、9、10）、10%（F11）および20.90%（F15）のヘッドスペース酸
素において、亜硫酸ナトリウム（無水）の試験値は、0（F10）、0.035（F2、4、11、15）
および0.07 mg/ml（F9）であった。製剤F15（大気酸素レベル）のみが、最終時点につい
て閾値を超えていた（25℃/60% RH）。
AVM0703製剤中の「総不純物」についての29ヶ月間の実験計画法結果。(図4) 結果は、
試験された全ての製剤が、NMT（～以下）3%の範囲内にあることを示す。5%（F2、4、9、1
0）、10%（F11）および20.90%（F15）のヘッドスペース酸素において、亜硫酸ナトリウム
（無水）の試験値は0（F10）、0.035（F2、4、11、15）および0.07 mg/ml（F9）であった
（25℃/60% RH）。
試験された全ての製剤が、NMT（～以下）3%の範囲内にあることを示す。5%（F2、4、9、1
0）、10%（F11）および20.90%（F15）のヘッドスペース酸素において、亜硫酸ナトリウム
（無水）の試験値は0（F10）、0.035（F2、4、11、15）および0.07 mg/ml（F9）であった
（25℃/60% RH）。
図5：実験計画法ターゲットポイント製剤2および4（F2、F4）：0.035 mg/ml亜硫酸ナト
リウム無水物、5.4%酸素ヘッドスペース。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、
両方の製剤について、リン酸デキサメタゾンナトリウム含有量は48ヶ月（Months）に渡り
95%（Percent）超であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
リウム無水物、5.4%酸素ヘッドスペース。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、
両方の製剤について、リン酸デキサメタゾンナトリウム含有量は48ヶ月（Months）に渡り
95%（Percent）超であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
図6：実験計画法製剤9（F9）：0.07 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、5.1%酸素ヘッドス
ペース）。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、この製剤について、リン酸デキ
サメタゾンナトリウム含有量が48ヶ月間に渡り95%超であると予測されることを示す（25
℃/60% RH）。
ペース）。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、この製剤について、リン酸デキ
サメタゾンナトリウム含有量が48ヶ月間に渡り95%超であると予測されることを示す（25
℃/60% RH）。
図7：実験計画法製剤10（F10）：0 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、5.1%酸素ヘッドス
ペース）。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、この製剤について、リン酸デキ
サメタゾンナトリウム含有量が48ヶ月間に渡り95%超であると予測されることを示す（25
℃/60% RH）。
ペース）。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、この製剤について、リン酸デキ
サメタゾンナトリウム含有量が48ヶ月間に渡り95%超であると予測されることを示す（25
℃/60% RH）。
図8：実験計画法製剤11（F11）：0.035 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、10.4%酸素ヘッ
ドスペース。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、この製剤について、リン酸デ
キサメタゾンナトリウム含有量が36ヶ月間に渡り95%超であると予測されることを示す（2
5℃/60% RH）。
ドスペース。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、この製剤について、リン酸デ
キサメタゾンナトリウム含有量が36ヶ月間に渡り95%超であると予測されることを示す（2
5℃/60% RH）。
図9：実験計画法製剤15（F15）：0.035 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、20.9%酸素ヘッ
ドスペース）。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、この製剤について、リン酸
デキサメタゾンナトリウム含有量が48ヶ月間に渡り95%超であると予測されることを示す
（25℃/60% RH）。
ドスペース）。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、この製剤について、リン酸
デキサメタゾンナトリウム含有量が48ヶ月間に渡り95%超であると予測されることを示す
（25℃/60% RH）。
図10：実験計画法製剤2および4（F2、F4）：0.035 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、5.4
%酸素ヘッドスペース。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、両方の製剤について
、不純物Aが48ヶ月間に渡り0.5%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
%酸素ヘッドスペース。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、両方の製剤について
、不純物Aが48ヶ月間に渡り0.5%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
図11：実験計画法製剤9（F9）：0.07 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、5.1%酸素ヘッド
スペース）。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、この製剤について、不純物Aが
48ヶ月間に渡り0.5%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
スペース）。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、この製剤について、不純物Aが
48ヶ月間に渡り0.5%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
図12：実験計画法製剤10（F10）：0 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、5.1%酸素ヘッドス
ペース）。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、この製剤について、不純物Aが48
ヶ月間に渡り0.5%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
ペース）。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、この製剤について、不純物Aが48
ヶ月間に渡り0.5%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
図13：実験計画法製剤11（F11）：0.035 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、10.4%酸素ヘ
ッドスペース。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、この製剤について、不純物A
が48ヶ月間に渡り0.5%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
ッドスペース。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、この製剤について、不純物A
が48ヶ月間に渡り0.5%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
図14：実験計画法製剤15（F15）：0.035 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、20.9%酸素ヘ
ッドスペース（大気性）。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、この製剤につい
て、不純物Aが24ヵ月の時点で0.5%を超えたことを示す一方、この不純物が48ヶ月間に渡
り1%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
ッドスペース（大気性）。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、この製剤につい
て、不純物Aが24ヵ月の時点で0.5%を超えたことを示す一方、この不純物が48ヶ月間に渡
り1%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
図15：実験計画法製剤2（F2）：0.035 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、5.4%ヘッドスペ
ース酸素。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、この製剤について、未特定不純
物が29ヵ月の時点で0.2%に達したが、48ヶ月間に渡り0.5%未満であると予測されることを
示す（25℃/60% RH）。
ース酸素。測定データ6点（29ヶ月まで）による投影は、この製剤について、未特定不純
物が29ヵ月の時点で0.2%に達したが、48ヶ月間に渡り0.5%未満であると予測されることを
示す（25℃/60% RH）。
図16：実験計画法製剤4（F4）：0.035 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、5.4%ヘッドスペ
ース酸素）。測定データ6点による投影は、この製剤について、未特定不純物が29ヵ月の
時点で0.2%に達したが、48ヶ月間に渡り0.5%未満であると予測されることを示す（25℃/6
0% RH）。
ース酸素）。測定データ6点による投影は、この製剤について、未特定不純物が29ヵ月の
時点で0.2%に達したが、48ヶ月間に渡り0.5%未満であると予測されることを示す（25℃/6
0% RH）。
図17：実験計画法製剤9（F9）：0.07 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、5.1%ヘッドスペ
ース酸素）。測定データ6点による投影は、この製剤について、未特定不純物が約32ヵ月
で0.2%を超えるが、48ヶ月間に渡り0.5%未満であると予測されることを示す（25℃/60% R
H）。
ース酸素）。測定データ6点による投影は、この製剤について、未特定不純物が約32ヵ月
で0.2%を超えるが、48ヶ月間に渡り0.5%未満であると予測されることを示す（25℃/60% R
H）。
図18：実験計画法製剤10（F10）：0 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、5.1%ヘッドスペー
ス酸素）。測定データ6点による投影は、この製剤について、未特定不純物が32ヵ月で0.2
%を超えるが、48ヶ月間に渡り0.5%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
ス酸素）。測定データ6点による投影は、この製剤について、未特定不純物が32ヵ月で0.2
%を超えるが、48ヶ月間に渡り0.5%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
図19：実験計画法製剤11（F11）：0.035 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、10.4%ヘッド
スペース酸素）。測定データ6点による投影は、この製剤について、未特定不純物が約31
ヵ月で0.2%を超えるが、48ヶ月間に渡り0.5%未満であると予測されることを示す（25℃/6
0% RH）。
スペース酸素）。測定データ6点による投影は、この製剤について、未特定不純物が約31
ヵ月で0.2%を超えるが、48ヶ月間に渡り0.5%未満であると予測されることを示す（25℃/6
0% RH）。
図20：実験計画法製剤15（F15）：0.035 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、20.9%酸素ヘ
ッドスペース（大気性）。測定データ6点は、この製剤について、未特定不純物が約10ヵ
月で0.2%を超え、約30ヵ月では0.5%を超えると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
ッドスペース（大気性）。測定データ6点は、この製剤について、未特定不純物が約10ヵ
月で0.2%を超え、約30ヵ月では0.5%を超えると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
図21：実験計画法製剤2（F2）：0.035 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、5.4%酸素ヘッド
スペース）。測定データ6点による投影は、この製剤について、総不純物が48ヶ月間に渡
り3%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
スペース）。測定データ6点による投影は、この製剤について、総不純物が48ヶ月間に渡
り3%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
図22：実験計画法製剤4（F4）：0.035 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、5.4%酸素ヘッド
スペース。測定データ6点による投影は、この製剤について、総不純物が48ヶ月間に渡り3
%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
スペース。測定データ6点による投影は、この製剤について、総不純物が48ヶ月間に渡り3
%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
図23：実験計画法製剤9（F9）：0.07 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、5.1%酸素ヘッド
スペース）。測定データ6点による投影は、この製剤について、総不純物が48ヶ月間に渡
り3%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
スペース）。測定データ6点による投影は、この製剤について、総不純物が48ヶ月間に渡
り3%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
図24：実験計画法製剤10（F10）：0 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、5.1%酸素ヘッドス
ペース。測定データ6点による投影は、この製剤について、総不純物が48ヶ月間に渡り3%
未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
ペース。測定データ6点による投影は、この製剤について、総不純物が48ヶ月間に渡り3%
未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
図25：実験計画法製剤11（F11）：0.035 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、10.4%ヘッド
スペース酸素。測定データ6点による投影は、この製剤について、総不純物が48ヶ月間に
渡り3%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
スペース酸素。測定データ6点による投影は、この製剤について、総不純物が48ヶ月間に
渡り3%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
図26：実験計画法製剤15（F15：0.035 mg/ml亜硫酸ナトリウム無水物、20.9%酸素ヘッ
ドスペース；大気性）。測定データ6点による投影は、この製剤について、総不純物が48
ヶ月間に渡り3%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
ドスペース；大気性）。測定データ6点による投影は、この製剤について、総不純物が48
ヶ月間に渡り3%未満であると予測されることを示す（25℃/60% RH）。
実施例３
拡張DoE ― 亜硫酸ナトリウム／エデト酸二ナトリウムを含まない製剤の安定性。増加
するヘッドスペース酸素のレベル（0%、5%、10%、および15%）における、亜硫酸ナトリウ
ムまたはEDTAのいずれかの不存在下での製剤の安定性を評価するための一連の実験計画法
（40℃/75% RHで6ヶ月まで）：表8に示す仕様を有する10種類の製剤を製造し（GLP等級）
、安定性について試験した。26.23 mg/ml DSPは24 mg/mlリン酸デキサメタゾンに相当す
る。全ての製剤を、表1に概説したAVM0703ヘッドスペース体積(ml) 対デキサメタゾン含
量 (mg)比を用いて封入した（24 mg/mlリン酸デキサメタゾン；51 mlバイアル；7.2 mlヘ
ッドスペース体積；約0.00588のヘッドスペース体積(ml) 対デキサメタゾン含量 (mg) 比
）。
拡張DoE ― 亜硫酸ナトリウム／エデト酸二ナトリウムを含まない製剤の安定性。増加
するヘッドスペース酸素のレベル（0%、5%、10%、および15%）における、亜硫酸ナトリウ
ムまたはEDTAのいずれかの不存在下での製剤の安定性を評価するための一連の実験計画法
（40℃/75% RHで6ヶ月まで）：表8に示す仕様を有する10種類の製剤を製造し（GLP等級）
、安定性について試験した。26.23 mg/ml DSPは24 mg/mlリン酸デキサメタゾンに相当す
る。全ての製剤を、表1に概説したAVM0703ヘッドスペース体積(ml) 対デキサメタゾン含
量 (mg)比を用いて封入した（24 mg/mlリン酸デキサメタゾン；51 mlバイアル；7.2 mlヘ
ッドスペース体積；約0.00588のヘッドスペース体積(ml) 対デキサメタゾン含量 (mg) 比
）。
亜硫酸ナトリウムもしくはエデト酸二ナトリウムのいずれかまたは両方を欠く、1ヵ月
間の実験計画法（拡張DoE）結果（表9）。2つの異なるレベル（0または0.035 mg/ml）の
亜硫酸ナトリウム（無水物）、2つの異なるレベルのエデト酸二ナトリウム（0または0.5
mg/ml）、および4つの異なるレベルのヘッドスペース酸素（0、5、10、15%）を有する10
種類の製剤（すべて、26.23 DSP mg/mlに相当するリン酸デキサメタゾン等価量として24
mg/ml；10 mg/mlクエン酸ナトリウム）を、安定性について試験した（40℃/75% RH）。製
剤1-1、1-2、1-3および1-4は亜硫酸ナトリウム (無水) を欠き、エデト酸二ナトリウムを
0.5 mg/ml含有し、増加する量のヘッドスペース酸素（1-1：0%、1-2：5%、1-3：10%、1-4
：15%）を有する。製剤2-1、2-2、2-3および2-4はエデト酸二ナトリウムを欠き、亜硫酸
ナトリウム (無水) を0.035 mg/ml含有し、増加する量のヘッドスペース酸素（2-1：0%、
2-2：5%、2-3：10%、2-4：15%）を有する。製剤3-1は0.035 mg/mlの亜硫酸ナトリウム (
無水) および0.5 mg/mlのエデト酸二ナトリウムを含むが、ヘッドスペース酸素を欠く。
製剤4-1は亜硫酸ナトリウム (無水) およびエデト酸二ナトリウムを欠き、5%のヘッドス
ペース酸素を含む。結果は、全10製剤がDSP含有量について95～105%の範囲内であり、既
知不純物（A：1%以下；B、C、D、F及びG：0.5%以下）及び未知不純物（0.2%以下）につい
て設定した閾値以内であり、「総不純物」値は3%の閾値よりはるかに低いことを示してい
る（保存条件は40℃/75% RH、反転）。
間の実験計画法（拡張DoE）結果（表9）。2つの異なるレベル（0または0.035 mg/ml）の
亜硫酸ナトリウム（無水物）、2つの異なるレベルのエデト酸二ナトリウム（0または0.5
mg/ml）、および4つの異なるレベルのヘッドスペース酸素（0、5、10、15%）を有する10
種類の製剤（すべて、26.23 DSP mg/mlに相当するリン酸デキサメタゾン等価量として24
mg/ml；10 mg/mlクエン酸ナトリウム）を、安定性について試験した（40℃/75% RH）。製
剤1-1、1-2、1-3および1-4は亜硫酸ナトリウム (無水) を欠き、エデト酸二ナトリウムを
0.5 mg/ml含有し、増加する量のヘッドスペース酸素（1-1：0%、1-2：5%、1-3：10%、1-4
：15%）を有する。製剤2-1、2-2、2-3および2-4はエデト酸二ナトリウムを欠き、亜硫酸
ナトリウム (無水) を0.035 mg/ml含有し、増加する量のヘッドスペース酸素（2-1：0%、
2-2：5%、2-3：10%、2-4：15%）を有する。製剤3-1は0.035 mg/mlの亜硫酸ナトリウム (
無水) および0.5 mg/mlのエデト酸二ナトリウムを含むが、ヘッドスペース酸素を欠く。
製剤4-1は亜硫酸ナトリウム (無水) およびエデト酸二ナトリウムを欠き、5%のヘッドス
ペース酸素を含む。結果は、全10製剤がDSP含有量について95～105%の範囲内であり、既
知不純物（A：1%以下；B、C、D、F及びG：0.5%以下）及び未知不純物（0.2%以下）につい
て設定した閾値以内であり、「総不純物」値は3%の閾値よりはるかに低いことを示してい
る（保存条件は40℃/75% RH、反転）。
亜硫酸ナトリウムもしくはエデト酸二ナトリウムのいずれかまたは両方を欠く、1、3、
および6ヵ月間の実験計画法（拡張DoE）結果（図28～44）。10の製剤は全て3ヶ月の時点
で記載をパスしたが、6ヶ月の安定性時点で透明な溶液として記載をパスしたのは以下の
製剤のみであった：（バッチ番号-製剤番号）2‐1（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA
0 mg/ml、ヘッドスペース酸素0%）、2‐2（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/m
l、ヘッドスペース酸素5%）および3‐1（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0.5 mg/ml
、ヘッドスペース酸素0%）。他のすべては6ヶ月において沈殿を示した。これらの3つの製
剤（2-1、2-2、3-1）はすべてDSPアッセイ値の合格基準内であった（95～105%）。
および6ヵ月間の実験計画法（拡張DoE）結果（図28～44）。10の製剤は全て3ヶ月の時点
で記載をパスしたが、6ヶ月の安定性時点で透明な溶液として記載をパスしたのは以下の
製剤のみであった：（バッチ番号-製剤番号）2‐1（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA
0 mg/ml、ヘッドスペース酸素0%）、2‐2（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/m
l、ヘッドスペース酸素5%）および3‐1（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0.5 mg/ml
、ヘッドスペース酸素0%）。他のすべては6ヶ月において沈殿を示した。これらの3つの製
剤（2-1、2-2、3-1）はすべてDSPアッセイ値の合格基準内であった（95～105%）。
図28：増加するレベルのヘッドスペース酸素（＝HO：0%、5%、10%、および15%）におい
て亜硫酸ナトリウム（Sulfite）またはEDTAのどちらかの非存在下での製剤の安定性を評
価するための、DSPアッセイ値についての実験計画法結果（40℃/75% RHで6ヶ月（Months
）まで；26.23 mg/ml DSP=24 mg/ml DP）：10種の製剤は全て26.23 mg/mlのDSPを含有し
、これは24 mg/mlのリン酸デキサメタゾン（DP）と等価である。10種の製剤は全て3ヶ月
においては記載（description）をパスしたが、透明な溶液という記載を6ヶ月の安定性時
点においてパスしたのは以下の製剤のみであった：（バッチ番号-製剤番号）2‐1（亜硫
酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘッドスペース酸素0%）、2‐2（亜硫酸ナト
リウム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘッドスペース酸素5%）および3‐1（亜硫酸ナトリ
ウム0.035 mg/ml、EDTA 0.5 mg/ml、ヘッドスペース酸素0%）。他のすべては6ヶ月におい
て沈殿を示した。上のチャートはDSPアッセイの結果をパーセント単位の絶対値で示し、
下のチャートは、0ヶ月値（製造時）から差し引いた1、3、および6ヶ月におけるパーセン
トの差を示す。結果は、製剤2‐1が6ヶ月時点で、記載（沈殿なし）を依然としてパスし
ながら、すべての製剤のなかで最も分解が少ないことを示している。
て亜硫酸ナトリウム（Sulfite）またはEDTAのどちらかの非存在下での製剤の安定性を評
価するための、DSPアッセイ値についての実験計画法結果（40℃/75% RHで6ヶ月（Months
）まで；26.23 mg/ml DSP=24 mg/ml DP）：10種の製剤は全て26.23 mg/mlのDSPを含有し
、これは24 mg/mlのリン酸デキサメタゾン（DP）と等価である。10種の製剤は全て3ヶ月
においては記載（description）をパスしたが、透明な溶液という記載を6ヶ月の安定性時
点においてパスしたのは以下の製剤のみであった：（バッチ番号-製剤番号）2‐1（亜硫
酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘッドスペース酸素0%）、2‐2（亜硫酸ナト
リウム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘッドスペース酸素5%）および3‐1（亜硫酸ナトリ
ウム0.035 mg/ml、EDTA 0.5 mg/ml、ヘッドスペース酸素0%）。他のすべては6ヶ月におい
て沈殿を示した。上のチャートはDSPアッセイの結果をパーセント単位の絶対値で示し、
下のチャートは、0ヶ月値（製造時）から差し引いた1、3、および6ヶ月におけるパーセン
トの差を示す。結果は、製剤2‐1が6ヶ月時点で、記載（沈殿なし）を依然としてパスし
ながら、すべての製剤のなかで最も分解が少ないことを示している。
図29および図30：不純物AおよびBについての実験計画法結果（40℃/75% RHで6ヶ月まで
；26.23 mg/ml DSP=24 mg/ml DP）：10種の製剤は全て3ヶ月においては記載をパスしたが
、透明な溶液という記載を6ヶ月の安定性時点においてパスしたのは以下の製剤のみであ
った：（バッチ番号-製剤番号）2‐1（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘ
ッドスペース酸素0%）、2‐2（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘッドス
ペース酸素5%）および3‐1（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0.5 mg/ml、ヘッドス
ペース酸素0%）。他のすべては6ヶ月において沈殿を示した。図29は不純物Aの結果を示し
、図30は不純物Bを記述する。結果は、すべての製剤のなかで製剤2‐1が6ヶ月の時点で不
純物A（デキサメタゾン）の蓄積が最も低かったことを示している。不純物Bはいずれの製
剤でも増加していなかった。
；26.23 mg/ml DSP=24 mg/ml DP）：10種の製剤は全て3ヶ月においては記載をパスしたが
、透明な溶液という記載を6ヶ月の安定性時点においてパスしたのは以下の製剤のみであ
った：（バッチ番号-製剤番号）2‐1（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘ
ッドスペース酸素0%）、2‐2（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘッドス
ペース酸素5%）および3‐1（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0.5 mg/ml、ヘッドス
ペース酸素0%）。他のすべては6ヶ月において沈殿を示した。図29は不純物Aの結果を示し
、図30は不純物Bを記述する。結果は、すべての製剤のなかで製剤2‐1が6ヶ月の時点で不
純物A（デキサメタゾン）の蓄積が最も低かったことを示している。不純物Bはいずれの製
剤でも増加していなかった。
図31および図32：不純物CおよびDについての実験計画法結果（40℃/75% RHで6ヶ月まで
；26.23 mg/ml DSP=24 mg/ml DP）：10種の製剤は全て3ヶ月においては記載をパスしたが
、透明な溶液という記載を6ヶ月の安定性時点においてパスしたのは以下の製剤のみであ
った：（バッチ番号-製剤番号）2‐1（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘ
ッドスペース酸素0%）、2‐2（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘッドス
ペース酸素5%）および3‐1（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0.5 mg/ml、ヘッドス
ペース酸素0%）。他のすべては6ヶ月において沈殿を示した。図31は不純物Cの結果を示し
、図32は不純物Dを記述する。結果は、すべての製剤のなかで、最も高いヘッドスペース
酸素値を有する製が6ヶ月の時点で不純物Cの蓄積が最も低かったことを示している。不純
物Dは全ての製剤で3ヶ月時点から6ヶ月時点までで最も増加した。0%ヘッドスペース酸素
（HO）において存在する亜硫酸塩とEDTAとを含む製剤3‐1は、沈殿なしで記載をパスした
3製剤のなかで、6ヶ月の時点で最も低い値を有していた。
；26.23 mg/ml DSP=24 mg/ml DP）：10種の製剤は全て3ヶ月においては記載をパスしたが
、透明な溶液という記載を6ヶ月の安定性時点においてパスしたのは以下の製剤のみであ
った：（バッチ番号-製剤番号）2‐1（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘ
ッドスペース酸素0%）、2‐2（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘッドス
ペース酸素5%）および3‐1（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0.5 mg/ml、ヘッドス
ペース酸素0%）。他のすべては6ヶ月において沈殿を示した。図31は不純物Cの結果を示し
、図32は不純物Dを記述する。結果は、すべての製剤のなかで、最も高いヘッドスペース
酸素値を有する製が6ヶ月の時点で不純物Cの蓄積が最も低かったことを示している。不純
物Dは全ての製剤で3ヶ月時点から6ヶ月時点までで最も増加した。0%ヘッドスペース酸素
（HO）において存在する亜硫酸塩とEDTAとを含む製剤3‐1は、沈殿なしで記載をパスした
3製剤のなかで、6ヶ月の時点で最も低い値を有していた。
図33および図34：不純物FおよびGについての実験計画法結果（40℃/75% RHで6ヶ月まで
；26.23 mg/ml DSP=24 mg/ml DP）：10種の製剤は全て3ヶ月においては記載をパスしたが
、透明な溶液という記載を6ヶ月の安定性時点においてパスしたのは以下の製剤のみであ
った：（バッチ番号-製剤番号）2‐1（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘ
ッドスペース酸素0%）、2‐2（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘッドス
ペース酸素5%）および3‐1（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0.5 mg/ml、ヘッドス
ペース酸素0%）。他のすべては6ヶ月において沈殿を示した。図33は不純物Fの結果を示し
、図34は不純物Gを記述する。結果は、いずれの製剤も不純物Fについて0.2%の閾値を超え
た増加はしないことを示している。不純物Gに関しては、製剤2‐1が6ヶ月時点で全て製剤
のなかで最も低い蓄積を示した。
；26.23 mg/ml DSP=24 mg/ml DP）：10種の製剤は全て3ヶ月においては記載をパスしたが
、透明な溶液という記載を6ヶ月の安定性時点においてパスしたのは以下の製剤のみであ
った：（バッチ番号-製剤番号）2‐1（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘ
ッドスペース酸素0%）、2‐2（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘッドス
ペース酸素5%）および3‐1（亜硫酸ナトリウム0.035 mg/ml、EDTA 0.5 mg/ml、ヘッドス
ペース酸素0%）。他のすべては6ヶ月において沈殿を示した。図33は不純物Fの結果を示し
、図34は不純物Gを記述する。結果は、いずれの製剤も不純物Fについて0.2%の閾値を超え
た増加はしないことを示している。不純物Gに関しては、製剤2‐1が6ヶ月時点で全て製剤
のなかで最も低い蓄積を示した。
図35および図36：最も高い値を有する未同定不純物および総不純物についての実験計画
法結果（40℃/75% RHで6ヶ月まで；26.23 mg/ml DSP=24 mg/ml DP）：10種の製剤は全て3
ヶ月においては記載をパスしたが、透明な溶液という記載を6ヶ月の安定性時点において
パスしたのは以下の製剤のみであった：（バッチ番号-製剤番号）2‐1（亜硫酸ナトリウ
ム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘッドスペース酸素0%）、2‐2（亜硫酸ナトリウム0.035
mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘッドスペース酸素5%）および3‐1（亜硫酸ナトリウム0.035 mg
/ml、EDTA 0.5 mg/ml、ヘッドスペース酸素0%）。他のすべては6ヶ月において沈殿を示し
た。図35は、最も高い値を有する未同定不純物についての結果を示す一方、図36は総不純
物を示している。総不純物とは、前述のすべての不純物（A、B、C、D、F、G、最も高い未
同定不純物）に加えて、より低値のすべての他の未同定不純物（保持時間が異なる）を合
計したものである。結果は、EDTAを欠く（6ヶ月時点で沈殿を示さない3種全てのうちの）
2種の亜硫酸塩製剤（2-1、2-2）は、最も高い未同定不純物の値が、最も低かった。同様
に、同じこれら2つの製剤（2-1および2-2）は、総不純物の量が最も少ないことで特徴付
けられる。したがって、この製剤については、0または5%のヘッドスペース酸素で40℃/75
% RHの保存条件でEDTAは必要とされない。
法結果（40℃/75% RHで6ヶ月まで；26.23 mg/ml DSP=24 mg/ml DP）：10種の製剤は全て3
ヶ月においては記載をパスしたが、透明な溶液という記載を6ヶ月の安定性時点において
パスしたのは以下の製剤のみであった：（バッチ番号-製剤番号）2‐1（亜硫酸ナトリウ
ム0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘッドスペース酸素0%）、2‐2（亜硫酸ナトリウム0.035
mg/ml、EDTA 0 mg/ml、ヘッドスペース酸素5%）および3‐1（亜硫酸ナトリウム0.035 mg
/ml、EDTA 0.5 mg/ml、ヘッドスペース酸素0%）。他のすべては6ヶ月において沈殿を示し
た。図35は、最も高い値を有する未同定不純物についての結果を示す一方、図36は総不純
物を示している。総不純物とは、前述のすべての不純物（A、B、C、D、F、G、最も高い未
同定不純物）に加えて、より低値のすべての他の未同定不純物（保持時間が異なる）を合
計したものである。結果は、EDTAを欠く（6ヶ月時点で沈殿を示さない3種全てのうちの）
2種の亜硫酸塩製剤（2-1、2-2）は、最も高い未同定不純物の値が、最も低かった。同様
に、同じこれら2つの製剤（2-1および2-2）は、総不純物の量が最も少ないことで特徴付
けられる。したがって、この製剤については、0または5%のヘッドスペース酸素で40℃/75
% RHの保存条件でEDTAは必要とされない。
図37：追加的実験計画法製剤2‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/m
l、ヘッドスペース酸素0%）、2‐2（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml
、ヘッドスペース酸素5%）および3‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA 0.5
mg/ml、ヘッドスペース酸素0%）のDSPの結果および投影。4つの測定された（6ヶ月（Mont
hs）までの）データポイントによる投影は、これらの製剤について、製剤2-1では12ヶ月
（40℃/75% RH）でリン酸デキサメタゾンナトリウム含量が95%（Percent）にあると予測
される一方、2-2および3-1はそれぞれ約93%および93.5%のレベルにあると予測されること
を示している。この結果は、これらの製剤について向上した安定性を達成するためにEDTA
は必要ではないことを示している。
l、ヘッドスペース酸素0%）、2‐2（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA 0 mg/ml
、ヘッドスペース酸素5%）および3‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA 0.5
mg/ml、ヘッドスペース酸素0%）のDSPの結果および投影。4つの測定された（6ヶ月（Mont
hs）までの）データポイントによる投影は、これらの製剤について、製剤2-1では12ヶ月
（40℃/75% RH）でリン酸デキサメタゾンナトリウム含量が95%（Percent）にあると予測
される一方、2-2および3-1はそれぞれ約93%および93.5%のレベルにあると予測されること
を示している。この結果は、これらの製剤について向上した安定性を達成するためにEDTA
は必要ではないことを示している。
図38：追加的な実験計画法製剤2‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA 0 mg
/ml、および0%酸素ヘッドスペース）、2‐2（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA
0 mg/ml、および5%酸素ヘッドスペース）および3‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg
/ml、EDTA 0.5 mg/ml、および0%酸素ヘッドスペース）の不純物A結果および投影。4つの
測定された（6ヶ月までの）データポイントによる投影は、これらの製剤について、製剤2
-1および2-2では12ヶ月（40℃/75% RH）で不純物Aレベルが1%未満にあると予測される一
方、製剤3-1では約9ヶ月で1%に達すると予測されることを示している。この結果は、これ
らの製剤について向上した安定性を達成するためにEDTAは必要ではないことを示している
。
/ml、および0%酸素ヘッドスペース）、2‐2（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA
0 mg/ml、および5%酸素ヘッドスペース）および3‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg
/ml、EDTA 0.5 mg/ml、および0%酸素ヘッドスペース）の不純物A結果および投影。4つの
測定された（6ヶ月までの）データポイントによる投影は、これらの製剤について、製剤2
-1および2-2では12ヶ月（40℃/75% RH）で不純物Aレベルが1%未満にあると予測される一
方、製剤3-1では約9ヶ月で1%に達すると予測されることを示している。この結果は、これ
らの製剤について向上した安定性を達成するためにEDTAは必要ではないことを示している
。
図39：追加的な実験計画法製剤2‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA 0 mg
/ml、および0%酸素ヘッドスペース）、2‐2（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA
0 mg/ml、および5%酸素ヘッドスペース）および3‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg
/ml、EDTA 0.5 mg/ml、および0%酸素ヘッドスペース）の不純物Cの結果および投影。4つ
の測定された（6ヶ月までの）データポイントによる投影は、これらの製剤について、製
剤2-1では12ヶ月（40℃/75% RH）で不純物Cレベルが0.5%にあると予測される一方、製剤2
-2および3-1ではその時点で0.5%を少し下回ることを示している。
/ml、および0%酸素ヘッドスペース）、2‐2（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA
0 mg/ml、および5%酸素ヘッドスペース）および3‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg
/ml、EDTA 0.5 mg/ml、および0%酸素ヘッドスペース）の不純物Cの結果および投影。4つ
の測定された（6ヶ月までの）データポイントによる投影は、これらの製剤について、製
剤2-1では12ヶ月（40℃/75% RH）で不純物Cレベルが0.5%にあると予測される一方、製剤2
-2および3-1ではその時点で0.5%を少し下回ることを示している。
図40：追加的な実験計画法製剤2‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA 0 mg
/ml、および0%酸素ヘッドスペース）、2‐2（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA
0 mg/ml、および5%酸素ヘッドスペース）および3‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg
/ml、EDTA 0.5 mg/ml、および0%酸素ヘッドスペース）の不純物Dの結果および投影。4つ
の測定された（6ヶ月までの）データポイントによる投影は、3つの製剤全てについて、12
ヶ月（40℃/75% RH）で不純物Dレベルが0.5%未満であると予測されることを示している。
/ml、および0%酸素ヘッドスペース）、2‐2（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA
0 mg/ml、および5%酸素ヘッドスペース）および3‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg
/ml、EDTA 0.5 mg/ml、および0%酸素ヘッドスペース）の不純物Dの結果および投影。4つ
の測定された（6ヶ月までの）データポイントによる投影は、3つの製剤全てについて、12
ヶ月（40℃/75% RH）で不純物Dレベルが0.5%未満であると予測されることを示している。
図41：追加的な実験計画法製剤2‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA 0 mg
/ml、および0%酸素ヘッドスペース）、2‐2（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA
0 mg/ml、および5%酸素ヘッドスペース）および3‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg
/ml、EDTA 0.5 mg/ml、および0%酸素ヘッドスペース）の不純物Fの結果および投影。4つ
の測定された（6ヶ月までの）データポイントによる投影は、3つの製剤全てについて、12
ヶ月（40℃/75% RH）で不純物Fレベルが0.5%未満であると予測されることを示している。
/ml、および0%酸素ヘッドスペース）、2‐2（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA
0 mg/ml、および5%酸素ヘッドスペース）および3‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg
/ml、EDTA 0.5 mg/ml、および0%酸素ヘッドスペース）の不純物Fの結果および投影。4つ
の測定された（6ヶ月までの）データポイントによる投影は、3つの製剤全てについて、12
ヶ月（40℃/75% RH）で不純物Fレベルが0.5%未満であると予測されることを示している。
図42：追加的な実験計画法製剤2‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA 0 mg
/ml、および0%酸素ヘッドスペース）、2‐2（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA
0 mg/ml、および5%酸素ヘッドスペース）および3‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg
/ml、EDTA 0.5 mg/ml、および0%酸素ヘッドスペース）の不純物Gの結果および投影。4つ
の測定された（6ヶ月までの）データポイントによる投影は、3つの製剤全てについて、12
ヶ月（40℃/75% RH）で不純物Gレベルが0.5%未満であると予測されることを示している。
/ml、および0%酸素ヘッドスペース）、2‐2（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA
0 mg/ml、および5%酸素ヘッドスペース）および3‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg
/ml、EDTA 0.5 mg/ml、および0%酸素ヘッドスペース）の不純物Gの結果および投影。4つ
の測定された（6ヶ月までの）データポイントによる投影は、3つの製剤全てについて、12
ヶ月（40℃/75% RH）で不純物Gレベルが0.5%未満であると予測されることを示している。
図43：追加的な実験計画法製剤2‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA 0 mg
/ml、および0%酸素ヘッドスペース）、2‐2（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA
0 mg/ml、および5%酸素ヘッドスペース）および3‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg
/ml、EDTA 0.5 mg/ml、および0%酸素ヘッドスペース）の未同定不純物の結果および投影
。4つの測定された（6ヶ月までの）データポイントによる投影は、3つの製剤全てについ
て、12ヶ月（40℃/75% RH）で未同定不純物のレベルが0.5%未満であると予測されること
を示している。さらに、EDTAを含まない2製剤（2-1および2-2）は、12ヵ月時点で0.2%を
さえも下回る予測レベルを示している。
/ml、および0%酸素ヘッドスペース）、2‐2（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA
0 mg/ml、および5%酸素ヘッドスペース）および3‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg
/ml、EDTA 0.5 mg/ml、および0%酸素ヘッドスペース）の未同定不純物の結果および投影
。4つの測定された（6ヶ月までの）データポイントによる投影は、3つの製剤全てについ
て、12ヶ月（40℃/75% RH）で未同定不純物のレベルが0.5%未満であると予測されること
を示している。さらに、EDTAを含まない2製剤（2-1および2-2）は、12ヵ月時点で0.2%を
さえも下回る予測レベルを示している。
図44：追加的な実験計画法製剤2‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA 0 mg
/ml、および0%酸素ヘッドスペース）、2‐2（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA
0 mg/ml、および5%酸素ヘッドスペース）および3‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg
/ml、EDTA 0.5 mg/ml、および0%酸素ヘッドスペース）の総不純物の結果および投影。4つ
の測定された（6ヶ月までの）データポイントによる投影は、EDTAを含まない2製剤（2-1
および2-2）では12ヶ月（40℃/75% RH）で総不純物のレベルが3%未満であると予測される
一方、亜硫酸塩およびEDTAを含む製剤3‐1では3%に達することを示している。この結果は
、これらの製剤の安定性を増加させるためにEDTAは必要ではないことを示している。
/ml、および0%酸素ヘッドスペース）、2‐2（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg/ml、EDTA
0 mg/ml、および5%酸素ヘッドスペース）および3‐1（亜硫酸ナトリウム無水物0.035 mg
/ml、EDTA 0.5 mg/ml、および0%酸素ヘッドスペース）の総不純物の結果および投影。4つ
の測定された（6ヶ月までの）データポイントによる投影は、EDTAを含まない2製剤（2-1
および2-2）では12ヶ月（40℃/75% RH）で総不純物のレベルが3%未満であると予測される
一方、亜硫酸塩およびEDTAを含む製剤3‐1では3%に達することを示している。この結果は
、これらの製剤の安定性を増加させるためにEDTAは必要ではないことを示している。
実施例４
それぞれ0.5 mg/mlのEDTAを伴ってまたは伴わないで、3つの異なるレベルのDSP（10、3
0、45 mg/ml、9.15、27.45、41.17のリン酸デキサメサゾン（DP）と等価）を有する6種類
の製剤を製造した。これらの6つの製剤の組成を表10および11に概説する。バッチ1および
2（表10）の製剤は、デキサメタゾン含量(mg)に対するヘッドスペース体積(ml)を0.05143
として封入された（10 mg/mlリン酸デキサメタゾンナトリウム、9.15 mg/mlリン酸デキサ
メタゾンに相当；51 mlバイアル；7.2 mlヘッドスペース体積；約0.01543のヘッドスペー
ス体積(ml) 対デキサメタゾン含量(mg) 比）。バッチ3および4（表10）における製剤は、
デキサメタゾン含量(mg)に対するヘッドスペース体積(ml) を0.0514として封入された（3
0 mg/mlリン酸デキサメタゾンナトリウム、27.45 mg/mlリン酸デキサメタゾンに相当）；
51 mlバイアル；7.2 mlヘッドスペース体積；約0.00514のヘッドスペース体積(ml) 対デ
キサメタゾン含量(mg) 比）。バッチ1および2（表11）の製剤は、デキサメタゾン含量(mg
) に対するヘッドスペース体積(ml)を0.00343として封入された（45 mg/mlリン酸デキサ
メタゾンナトリウム、41.17 mg/mlリン酸デキサメタゾンに相当；51 mlバイアル；7.2 ml
ヘッドスペース体積；約0.00343のヘッドスペース体積(ml) 対デキサメタゾン含量(mg)
比）。
それぞれ0.5 mg/mlのEDTAを伴ってまたは伴わないで、3つの異なるレベルのDSP（10、3
0、45 mg/ml、9.15、27.45、41.17のリン酸デキサメサゾン（DP）と等価）を有する6種類
の製剤を製造した。これらの6つの製剤の組成を表10および11に概説する。バッチ1および
2（表10）の製剤は、デキサメタゾン含量(mg)に対するヘッドスペース体積(ml)を0.05143
として封入された（10 mg/mlリン酸デキサメタゾンナトリウム、9.15 mg/mlリン酸デキサ
メタゾンに相当；51 mlバイアル；7.2 mlヘッドスペース体積；約0.01543のヘッドスペー
ス体積(ml) 対デキサメタゾン含量(mg) 比）。バッチ3および4（表10）における製剤は、
デキサメタゾン含量(mg)に対するヘッドスペース体積(ml) を0.0514として封入された（3
0 mg/mlリン酸デキサメタゾンナトリウム、27.45 mg/mlリン酸デキサメタゾンに相当）；
51 mlバイアル；7.2 mlヘッドスペース体積；約0.00514のヘッドスペース体積(ml) 対デ
キサメタゾン含量(mg) 比）。バッチ1および2（表11）の製剤は、デキサメタゾン含量(mg
) に対するヘッドスペース体積(ml)を0.00343として封入された（45 mg/mlリン酸デキサ
メタゾンナトリウム、41.17 mg/mlリン酸デキサメタゾンに相当；51 mlバイアル；7.2 ml
ヘッドスペース体積；約0.00343のヘッドスペース体積(ml) 対デキサメタゾン含量(mg)
比）。
それぞれ0.5 mg/mlのEDTAを伴ってまたは伴わないで、3つの異なるレベルのDSP（10、3
0、45 mg/ml、9.15、27.45、41.17のリン酸デキサメサゾン（DP）と等価）を有する6種類
の製剤を製造し、安定性試験に供した（50 mlアンバーバイアル；40℃/75% RH)0、1、3、
6ヶ月）。6製剤は全て5%ヘッドスペース酸素（95%窒素）を含み、亜硫酸塩を欠いていた
。結果は、DSP濃度を増加させた製剤は経時的に形成される総不純物より少ないことを示
している。これらの結果の概要を表12に示す。
0、45 mg/ml、9.15、27.45、41.17のリン酸デキサメサゾン（DP）と等価）を有する6種類
の製剤を製造し、安定性試験に供した（50 mlアンバーバイアル；40℃/75% RH)0、1、3、
6ヶ月）。6製剤は全て5%ヘッドスペース酸素（95%窒素）を含み、亜硫酸塩を欠いていた
。結果は、DSP濃度を増加させた製剤は経時的に形成される総不純物より少ないことを示
している。これらの結果の概要を表12に示す。
図45および図46：AVM0703製剤中の活性医薬成分（API）すなわちリン酸デキサメタゾン
ナトリウム（DSP）の濃度を増加させることについての追加的な実験計画法の結果。それ
ぞれ0.5 mg/ml EDTAを伴ってまたは伴わないで3つの異なるレベルのDSP（10、30および45
mg/ml）を有する、6種類の製剤を製造し、安定性試験に供した（50 mlアンバーバイアル
；40℃/75% RHで0、1、3、6ヶ月（Months））。全6製剤は5%ヘッドスペース酸素（95%窒
素）を含み、亜硫酸塩を欠いていた。6ヶ月にわたってすべての製剤で不純物CおよびGの
明らかな減少が存在するが、EDTAを含む製剤における不純物AあるいはEDTAを欠く製剤に
おける不純物Dについては明らかな傾向が存在しないと見られる。EDTAを欠く製剤におけ
る不純物Aについては、初期増加が認められるが最終的には停滞している一方、EDTAを含
む製剤における不純物Dについては、約0.2%に至る経時的な増加が見られる。
ナトリウム（DSP）の濃度を増加させることについての追加的な実験計画法の結果。それ
ぞれ0.5 mg/ml EDTAを伴ってまたは伴わないで3つの異なるレベルのDSP（10、30および45
mg/ml）を有する、6種類の製剤を製造し、安定性試験に供した（50 mlアンバーバイアル
；40℃/75% RHで0、1、3、6ヶ月（Months））。全6製剤は5%ヘッドスペース酸素（95%窒
素）を含み、亜硫酸塩を欠いていた。6ヶ月にわたってすべての製剤で不純物CおよびGの
明らかな減少が存在するが、EDTAを含む製剤における不純物AあるいはEDTAを欠く製剤に
おける不純物Dについては明らかな傾向が存在しないと見られる。EDTAを欠く製剤におけ
る不純物Aについては、初期増加が認められるが最終的には停滞している一方、EDTAを含
む製剤における不純物Dについては、約0.2%に至る経時的な増加が見られる。
図47：AVM0703製剤中の活性医薬成分（API）すなわちリン酸デキサメタゾンナトリウム
（DSP）の濃度を増加させることについての実験計画法の結果（40℃/75% RHで0、1、3、6
ヶ月）。それぞれ0.5 mg/ml EDTAを伴ってまたは伴わないで3つの異なるレベルのDSP（10
、30および45 mg/ml、9.15、27.45、および41.17のリン酸デキサメタゾンに相当）を有し
、それぞれ5%のヘッドスペース酸素（95%窒素）を含む、6種類の製剤を、安定性について
試験した。6つの製剤は全て亜硫酸塩を欠いていた。上のチャートにはすべての製剤が含
まれており、中央および下のチャートには、それぞれEDTAを含む（中央）または含まない
（下）3つの製剤が示されている。最も高い45 mg/mlのDSP含量を有する製剤は3ヶ月でま
だ記載をパスしたが、他の全ては不合格となり沈殿を示した。結果は、DSP濃度を増加さ
せた製剤は、EDTAの有無とは無関係に、経時的に形成される総不純物がより少ないことを
示している。
（DSP）の濃度を増加させることについての実験計画法の結果（40℃/75% RHで0、1、3、6
ヶ月）。それぞれ0.5 mg/ml EDTAを伴ってまたは伴わないで3つの異なるレベルのDSP（10
、30および45 mg/ml、9.15、27.45、および41.17のリン酸デキサメタゾンに相当）を有し
、それぞれ5%のヘッドスペース酸素（95%窒素）を含む、6種類の製剤を、安定性について
試験した。6つの製剤は全て亜硫酸塩を欠いていた。上のチャートにはすべての製剤が含
まれており、中央および下のチャートには、それぞれEDTAを含む（中央）または含まない
（下）3つの製剤が示されている。最も高い45 mg/mlのDSP含量を有する製剤は3ヶ月でま
だ記載をパスしたが、他の全ては不合格となり沈殿を示した。結果は、DSP濃度を増加さ
せた製剤は、EDTAの有無とは無関係に、経時的に形成される総不純物がより少ないことを
示している。
補足表
参考文献
本発明と、本発明が関係する技術水準とをより完全に記述し開示するために、多数の刊
行物が上記で引用されている。これらの参考文献の完全な引用を以下に示す。
本発明と、本発明が関係する技術水準とをより完全に記述し開示するために、多数の刊
行物が上記で引用されている。これらの参考文献の完全な引用を以下に示す。
発明の陳述
101. (i) グルココルチコイド（重量 [mg]）に対するヘッドスペース（体積 [ml]）の
比が0～0.00588で封入された、グルココルチコイドと、(ii) 70 ppm未満の濃度の保存剤
とを含む、医薬組成物。
102. グルココルチコイドがデキサメタゾンである、記載101の医薬組成物。
103. 保存剤が亜硫酸塩である、記載101の医薬組成物。
104. 亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウムである、記載103の医薬組成物。
105. 保存剤の濃度が0 ppmである、記載101の医薬組成物。
106. キレート剤をさらに含む、記載101
107. キレート剤がエデト酸二ナトリウムである、記載106の医薬組成物。
108. キレート剤エデト酸二ナトリウムの濃度が0 ppmである、記載101の医薬組成物。
109. グルココルチコイド（重量 [mg]）に対するヘッドスペース（体積 [ml]）の比を
0～0.00588として医薬組成物を封入することに基づく、保存剤の濃度が低い医薬組成物を
製造する方法。
110. 保存剤が亜硫酸塩である、記載109の方法。
111. 亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウムである、記載109の方法。
112. 保存剤の濃度が0 ppmである、記載109の方法。
113. キレート剤をさらに含む、記載109の方法。
114. キレート剤としてエデト酸二ナトリウムをさらに含む、記載109の方法。
115. キレート剤エデト酸二ナトリウムの濃度が0 ppmである、記載109の方法。
116. グルココルチコイド治療を必要とする宿主を治療する方法であって、クレーム記
載101の医薬組成物を投与することを含む方法。
117. グルココルチコイドがデキサメタゾンである、記載116の方法。
118. グルココルチコイドに対するヘッドスペースが0～0.00588である、記載116の方
法。
119. 保存剤が亜硫酸塩である、記載116の方法。
120. 亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウムである、記載116の方法。
121. 保存剤の濃度が0 ppmである、記載116の方法。
122. キレート剤をさらに含む、記載116の方法。
123. キレート剤としてエデト酸二ナトリウムをさらに含む、記載116の方法。
124. キレート剤エデト酸二ナトリウムの濃度が0 ppmである、記載116の方法。
101. (i) グルココルチコイド（重量 [mg]）に対するヘッドスペース（体積 [ml]）の
比が0～0.00588で封入された、グルココルチコイドと、(ii) 70 ppm未満の濃度の保存剤
とを含む、医薬組成物。
102. グルココルチコイドがデキサメタゾンである、記載101の医薬組成物。
103. 保存剤が亜硫酸塩である、記載101の医薬組成物。
104. 亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウムである、記載103の医薬組成物。
105. 保存剤の濃度が0 ppmである、記載101の医薬組成物。
106. キレート剤をさらに含む、記載101
107. キレート剤がエデト酸二ナトリウムである、記載106の医薬組成物。
108. キレート剤エデト酸二ナトリウムの濃度が0 ppmである、記載101の医薬組成物。
109. グルココルチコイド（重量 [mg]）に対するヘッドスペース（体積 [ml]）の比を
0～0.00588として医薬組成物を封入することに基づく、保存剤の濃度が低い医薬組成物を
製造する方法。
110. 保存剤が亜硫酸塩である、記載109の方法。
111. 亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウムである、記載109の方法。
112. 保存剤の濃度が0 ppmである、記載109の方法。
113. キレート剤をさらに含む、記載109の方法。
114. キレート剤としてエデト酸二ナトリウムをさらに含む、記載109の方法。
115. キレート剤エデト酸二ナトリウムの濃度が0 ppmである、記載109の方法。
116. グルココルチコイド治療を必要とする宿主を治療する方法であって、クレーム記
載101の医薬組成物を投与することを含む方法。
117. グルココルチコイドがデキサメタゾンである、記載116の方法。
118. グルココルチコイドに対するヘッドスペースが0～0.00588である、記載116の方
法。
119. 保存剤が亜硫酸塩である、記載116の方法。
120. 亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウムである、記載116の方法。
121. 保存剤の濃度が0 ppmである、記載116の方法。
122. キレート剤をさらに含む、記載116の方法。
123. キレート剤としてエデト酸二ナトリウムをさらに含む、記載116の方法。
124. キレート剤エデト酸二ナトリウムの濃度が0 ppmである、記載116の方法。
201. グルココルチコイドを含む水性医薬製剤であって、総グルココルチコイド含量 (
mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比が0.007以下で容器に封入されている、水性医
薬製剤。
mg) に対するヘッドスペース体積(ml) の比が0.007以下で容器に封入されている、水性医
薬製剤。
ヘッドスペース対API比
202. 総グルココルチコイド含量 (mg) に対するヘッドスペース体積 (ml) の比が、0.
0065以下、0.0060以下、0.00588以下、0.0055以下、0.0050以下、0.0045以下、0.0040以
下、0.0035以下、0.0030以下、0.0025以下、0.0020以下、0.0015以下、または0.0010以下
である、記載201の水性医薬製剤。
203. 総グルココルチコイド含量 (mg) に対するヘッドスペース体積 (ml) の比が0.00
588以下である、記載202の水性医薬製剤。
202. 総グルココルチコイド含量 (mg) に対するヘッドスペース体積 (ml) の比が、0.
0065以下、0.0060以下、0.00588以下、0.0055以下、0.0050以下、0.0045以下、0.0040以
下、0.0035以下、0.0030以下、0.0025以下、0.0020以下、0.0015以下、または0.0010以下
である、記載201の水性医薬製剤。
203. 総グルココルチコイド含量 (mg) に対するヘッドスペース体積 (ml) の比が0.00
588以下である、記載202の水性医薬製剤。
亜硫酸塩対API比
204. 総グルココルチコイド含量 (mg) に対する総亜硫酸塩含量 (mg) の比が0.0040以
下、0.0035以下、0.0030以下、0.0025以下、0.0020以下、0.0015以下、0.00146以下、ま
たは0.0010以下で容器に封入された、記載201～203のいずれか一項の水性医薬製剤。
205. 総亜硫酸塩含量 (mg) 対総グルココルチコイド含量 (mg) 比が0.00150以下、好
ましくは0.00146以下で容器に封入されている、記載204の水性医薬製剤。
204. 総グルココルチコイド含量 (mg) に対する総亜硫酸塩含量 (mg) の比が0.0040以
下、0.0035以下、0.0030以下、0.0025以下、0.0020以下、0.0015以下、0.00146以下、ま
たは0.0010以下で容器に封入された、記載201～203のいずれか一項の水性医薬製剤。
205. 総亜硫酸塩含量 (mg) 対総グルココルチコイド含量 (mg) 比が0.00150以下、好
ましくは0.00146以下で容器に封入されている、記載204の水性医薬製剤。
ヘッドスペース体積
206. ヘッドスペース体積が、約20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8
、7、6、5、4、3、2または1 ml以下である、記載201～205のいずれか一項の水性医薬製剤
。
207. ヘッドスペース体積が約8 ml以下である、記載206の水性医薬製剤。
206. ヘッドスペース体積が、約20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8
、7、6、5、4、3、2または1 ml以下である、記載201～205のいずれか一項の水性医薬製剤
。
207. ヘッドスペース体積が約8 ml以下である、記載206の水性医薬製剤。
ヘッドスペース酸素
208. ヘッドスペース体積が、約21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、
9、8、7、6、5、4、3、2または1%未満の酸素を含む、記載201～207のいずれか一項の水性
医薬製剤。
209. ヘッドスペース体積が約5%未満の酸素を含む、記載208の水性医薬製剤。
210. ヘッドスペース体積が0%の酸素を含む、記載201～207のいずれか一項の水性医薬
製剤。
208. ヘッドスペース体積が、約21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、
9、8、7、6、5、4、3、2または1%未満の酸素を含む、記載201～207のいずれか一項の水性
医薬製剤。
209. ヘッドスペース体積が約5%未満の酸素を含む、記載208の水性医薬製剤。
210. ヘッドスペース体積が0%の酸素を含む、記載201～207のいずれか一項の水性医薬
製剤。
保存剤濃度
211. 1種以上の保存剤を含み、保存剤の濃度が約0.1 mg/ml以下である、記載201～210
のいずれか一項の水性医薬製剤。
212. 保存剤の濃度が約0.09 mg/ml以下であるか、約0.08 mg/ml以下であるか、約0.07
mg/ml以下であるか、約0.06 mg/ml以下であるか、約0.05 mg/ml以下であるか、約0.04 m
g/ml以下であるか、約0.035 mg/ml以下であるか、約0.03 mg/ml以下であるか、約0.02 mg
/ml以下であるか、または約0.01 mg/ml以下である、記載211の水性医薬製剤。
213. 保存剤の濃度が約0.07 mg/ml以下であり、好ましくは保存剤の濃度が約0.035 mg
/ml以下である、記載212の水性医薬製剤。
214. 保存剤の濃度が0 mg/mlである、記載201～210のいずれか一項の水性医薬製剤。
215. 保存剤を含まない、記載201～210のいずれか一項の水性医薬製剤。
211. 1種以上の保存剤を含み、保存剤の濃度が約0.1 mg/ml以下である、記載201～210
のいずれか一項の水性医薬製剤。
212. 保存剤の濃度が約0.09 mg/ml以下であるか、約0.08 mg/ml以下であるか、約0.07
mg/ml以下であるか、約0.06 mg/ml以下であるか、約0.05 mg/ml以下であるか、約0.04 m
g/ml以下であるか、約0.035 mg/ml以下であるか、約0.03 mg/ml以下であるか、約0.02 mg
/ml以下であるか、または約0.01 mg/ml以下である、記載211の水性医薬製剤。
213. 保存剤の濃度が約0.07 mg/ml以下であり、好ましくは保存剤の濃度が約0.035 mg
/ml以下である、記載212の水性医薬製剤。
214. 保存剤の濃度が0 mg/mlである、記載201～210のいずれか一項の水性医薬製剤。
215. 保存剤を含まない、記載201～210のいずれか一項の水性医薬製剤。
保存剤のアイデンティティ
216. 保存剤が亜硫酸塩、パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンゼトニウム、プロ
ピレングリコール、および／またはクレアチニンである、記載211～215のいずれか一項の
水性医薬製剤。
217. 亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウム （無水物）、亜硫酸水素ナトリウム、および／ま
たはメタ重亜硫酸ナトリウムである、記載216の水性医薬製剤。
218. パラベンがメチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベ
ン、イソプロピルパラベンおよび／またはイソブチルパラベンであり、好ましくはパラベ
ンがメチルパラベンおよび／またはプロピルパラベンである、記載216の水性医薬製剤。
216. 保存剤が亜硫酸塩、パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンゼトニウム、プロ
ピレングリコール、および／またはクレアチニンである、記載211～215のいずれか一項の
水性医薬製剤。
217. 亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウム （無水物）、亜硫酸水素ナトリウム、および／ま
たはメタ重亜硫酸ナトリウムである、記載216の水性医薬製剤。
218. パラベンがメチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベ
ン、イソプロピルパラベンおよび／またはイソブチルパラベンであり、好ましくはパラベ
ンがメチルパラベンおよび／またはプロピルパラベンである、記載216の水性医薬製剤。
キレート剤濃度
219. 1種以上のキレート剤を含み、キレート剤の濃度が約0.50 mg/ml以下である、記
載201～219のいずれか一項の水性医薬製剤。
220. キレート剤の濃度が約0.45 mg/ml以下であるか、約0.40 mg/ml以下であるか、約
0.35 mg/ml以下であるか、約0.30 mg/ml以下であるか、約0.25 mg/ml以下であるか、約0.
20 mg/ml以下であるか、約0.15 mg/ml以下であるか、約0.10 mg/ml以下であるか、約0.10
mg/ml以下であるか、または約0.05 mg/ml以下である、記載219の水性医薬製剤。
221. キレート剤の濃度が0 mg/mlである、記載201～219のいずれか一項の水性医薬製
剤。
222. キレート剤を含まない、記載201～219のいずれか一項の水性医薬製剤。
219. 1種以上のキレート剤を含み、キレート剤の濃度が約0.50 mg/ml以下である、記
載201～219のいずれか一項の水性医薬製剤。
220. キレート剤の濃度が約0.45 mg/ml以下であるか、約0.40 mg/ml以下であるか、約
0.35 mg/ml以下であるか、約0.30 mg/ml以下であるか、約0.25 mg/ml以下であるか、約0.
20 mg/ml以下であるか、約0.15 mg/ml以下であるか、約0.10 mg/ml以下であるか、約0.10
mg/ml以下であるか、または約0.05 mg/ml以下である、記載219の水性医薬製剤。
221. キレート剤の濃度が0 mg/mlである、記載201～219のいずれか一項の水性医薬製
剤。
222. キレート剤を含まない、記載201～219のいずれか一項の水性医薬製剤。
キレート剤のアイデンティティ
223. キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、エデト酸ナトリウム、エデト
酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、カルシウム
ベルセタミドナトリウム、カルテリドールおよび／またはジエチレントリアミン五酢酸（
DPTA）である、記載201～222のいずれか一項の水性医薬製剤。
224. キレート剤がエデト酸二ナトリウム（EDTA二ナトリウム）である、記載223の水
性医薬製剤。
223. キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、エデト酸ナトリウム、エデト
酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、カルシウム
ベルセタミドナトリウム、カルテリドールおよび／またはジエチレントリアミン五酢酸（
DPTA）である、記載201～222のいずれか一項の水性医薬製剤。
224. キレート剤がエデト酸二ナトリウム（EDTA二ナトリウム）である、記載223の水
性医薬製剤。
グルココルチコイドのアイデンティティ
225. グルココルチコイドが、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾ
ロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニリデン、コルチゾン、ブデソニド、ベタ
メタゾン、およびベクロメタゾンからなる群より選択される、記載201～224のいずれか一
項の水性医薬製剤。
226. グルココルチコイドがデキサメタゾンを含み、任意で、デキサメタゾンが、デキ
サメタゾン塩基、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ヘミコハク酸デキサメタゾン、コハ
ク酸デキサメタゾンナトリウム、コハク酸デキサメタゾン、および酢酸デキサメタゾンか
らなる群から選択される、記載225の水性医薬製剤。
227. デキサメタゾンがリン酸デキサメタゾンナトリウムである、記載226の水性医薬
製剤。
225. グルココルチコイドが、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾ
ロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニリデン、コルチゾン、ブデソニド、ベタ
メタゾン、およびベクロメタゾンからなる群より選択される、記載201～224のいずれか一
項の水性医薬製剤。
226. グルココルチコイドがデキサメタゾンを含み、任意で、デキサメタゾンが、デキ
サメタゾン塩基、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ヘミコハク酸デキサメタゾン、コハ
ク酸デキサメタゾンナトリウム、コハク酸デキサメタゾン、および酢酸デキサメタゾンか
らなる群から選択される、記載225の水性医薬製剤。
227. デキサメタゾンがリン酸デキサメタゾンナトリウムである、記載226の水性医薬
製剤。
グルココルチコイド濃度
228. グルココルチコイドの濃度が約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、
21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、
41、42、43、44、もしくは45 mg/mlであるか、または少なくともその濃度である、記載20
1～227のいずれか一項の水性医薬製剤。
229. グルココルチコイドの濃度が約24 mg/mlであるか、または少なくとも約24 mg/ml
である、記載228の水性医薬製剤。
230. グルココルチコイドの濃度が約30 mg/mlであるか、または少なくとも約30 mg/ml
である、記載228の水性医薬製剤。
231. グルココルチコイドの濃度が約45 mg/mlであるか、または少なくとも約45 mg/ml
である、記載228の水性医薬製剤。
228. グルココルチコイドの濃度が約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、
21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、
41、42、43、44、もしくは45 mg/mlであるか、または少なくともその濃度である、記載20
1～227のいずれか一項の水性医薬製剤。
229. グルココルチコイドの濃度が約24 mg/mlであるか、または少なくとも約24 mg/ml
である、記載228の水性医薬製剤。
230. グルココルチコイドの濃度が約30 mg/mlであるか、または少なくとも約30 mg/ml
である、記載228の水性医薬製剤。
231. グルココルチコイドの濃度が約45 mg/mlであるか、または少なくとも約45 mg/ml
である、記載228の水性医薬製剤。
製剤のpH
232. 製剤のpHが約7.0～約8.2、約7.2～約8.0、約7.3～約7.9、または約7.4～約7.8で
ある、記載201～231のいずれか一項の水性医薬製剤。
233. 製剤のpHが約7.4～約7.8であり、好ましくは製剤のpHが約7.6である、記載232の
水性医薬製剤。
232. 製剤のpHが約7.0～約8.2、約7.2～約8.0、約7.3～約7.9、または約7.4～約7.8で
ある、記載201～231のいずれか一項の水性医薬製剤。
233. 製剤のpHが約7.4～約7.8であり、好ましくは製剤のpHが約7.6である、記載232の
水性医薬製剤。
製剤の他成分
234. 製剤が緩衝剤を含む、記載201～233のいずれか一項の水性医薬製剤。
235. 緩衝剤がクエン酸ナトリウムである、記載234の水性医薬製剤。
236. 緩衝剤の濃度が約10 mg/mlである、記載234または235の水性医薬製剤。
234. 製剤が緩衝剤を含む、記載201～233のいずれか一項の水性医薬製剤。
235. 緩衝剤がクエン酸ナトリウムである、記載234の水性医薬製剤。
236. 緩衝剤の濃度が約10 mg/mlである、記載234または235の水性医薬製剤。
容器の種類および容積
237. 容器がバイアル、アンプル、溶媒リザーバ、貯蔵ボトル、医療用ボトル、シリン
ジ、またはボトルであり、好ましくは容器がバイアル、アンプル、またはボトルである、
記載201～236のいずれか一項の水性医薬製剤。
238. 容器の容積が、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、4
5、50、51、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100mlであるか、または少なく
ともその容積である、記載201～237のいずれか一項の水性医薬製剤。
239. 容器の容積が約51 mlであるか、または少なくとも約51 mlである、記載238の水
性医薬製剤。
240. 容器に封入されたグルココルチコイドの体積が、少なくとも1、2、3、4、5、6、
7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95
、または100 mlである、記載201～239のいずれか一項の水性医薬製剤。
237. 容器がバイアル、アンプル、溶媒リザーバ、貯蔵ボトル、医療用ボトル、シリン
ジ、またはボトルであり、好ましくは容器がバイアル、アンプル、またはボトルである、
記載201～236のいずれか一項の水性医薬製剤。
238. 容器の容積が、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、4
5、50、51、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100mlであるか、または少なく
ともその容積である、記載201～237のいずれか一項の水性医薬製剤。
239. 容器の容積が約51 mlであるか、または少なくとも約51 mlである、記載238の水
性医薬製剤。
240. 容器に封入されたグルココルチコイドの体積が、少なくとも1、2、3、4、5、6、
7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95
、または100 mlである、記載201～239のいずれか一項の水性医薬製剤。
機能的特徴
241. 20℃～40℃または15℃～20℃で保存された場合の貯蔵寿命が少なくとも約18、24
、36または48ヶ月である、記載201～240のいずれか一項の水性医薬製剤。
242. 20℃～40℃または15℃～20℃で保存された場合に少なくとも約18、24、36また
は48ヶ月間安定である、記載201～240のいずれか一項の水性医薬製剤。
243. 20℃～40℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存
された場合に、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6
、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8
、5.0%未満のグルココルチコイドの分解を示す、記載201～242のいずれか一項の水性医薬
製剤。
244. 製剤が20℃～40℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月
間保存された場合に、製剤中のグルココルチコイドの量が、製造日と比べて約95.0、95.2
、95.4、95.6、96.0、96.2、96.4、96.6、96.8、97.0、97.2、97.4、97.6、98.0、98.2、
98.4、98.6、98.8、99.0、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、または99
.9%超で維持される、記載201～242のいずれか一項の水性医薬製剤。
245. 製剤が20℃～40℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月
間保存された場合に、製剤中のグルココルチコイドの量が、製造日と比べて±1.0、1.2、
1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、
4.6、4.8または5.0%の間で維持される、記載201～242のいずれか一項の水性医薬製剤。
246. 20℃～40℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存
された場合に、±0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6
、1.8、または2.0未満のpH変化を示す、記載201～245のいずれか一項の水性医薬製剤。
247. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Aの蓄積を示す、記載201～24
6のいずれか一項の水性医薬製剤。
248. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Bの蓄積を示す、記載201～24
7のいずれか一項の水性医薬製剤。
249. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Cの蓄積を示す、記載201～24
8のいずれか一項の水性医薬製剤。
250. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Dの蓄積を示す、記載201～24
9のいずれか一項の水性医薬製剤。
251. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Eの蓄積を蓄積を示す、記載2
01～250のいずれか一項の水性医薬製剤。
252. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Fの蓄積を示す、記載201～25
1のいずれか一項の水性医薬製剤。
253. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Gの蓄積を示す、記載201～25
2のいずれか一項の水性医薬製剤。
254. 製剤が20℃～40℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月
間保存された場合に、約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10
、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、
0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、または0.30%未満の未特定不純物の蓄積を示す、
記載201～253のいずれか一項の水性医薬製剤。
255. 製剤が20℃～40℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月
間保存された場合に、約0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4
、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、または5.0%未満の総
不純物の蓄積を示す、記載201～254のいずれか一項の水性医薬製剤。
241. 20℃～40℃または15℃～20℃で保存された場合の貯蔵寿命が少なくとも約18、24
、36または48ヶ月である、記載201～240のいずれか一項の水性医薬製剤。
242. 20℃～40℃または15℃～20℃で保存された場合に少なくとも約18、24、36また
は48ヶ月間安定である、記載201～240のいずれか一項の水性医薬製剤。
243. 20℃～40℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存
された場合に、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6
、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8
、5.0%未満のグルココルチコイドの分解を示す、記載201～242のいずれか一項の水性医薬
製剤。
244. 製剤が20℃～40℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月
間保存された場合に、製剤中のグルココルチコイドの量が、製造日と比べて約95.0、95.2
、95.4、95.6、96.0、96.2、96.4、96.6、96.8、97.0、97.2、97.4、97.6、98.0、98.2、
98.4、98.6、98.8、99.0、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、または99
.9%超で維持される、記載201～242のいずれか一項の水性医薬製剤。
245. 製剤が20℃～40℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月
間保存された場合に、製剤中のグルココルチコイドの量が、製造日と比べて±1.0、1.2、
1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、
4.6、4.8または5.0%の間で維持される、記載201～242のいずれか一項の水性医薬製剤。
246. 20℃～40℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存
された場合に、±0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6
、1.8、または2.0未満のpH変化を示す、記載201～245のいずれか一項の水性医薬製剤。
247. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Aの蓄積を示す、記載201～24
6のいずれか一項の水性医薬製剤。
248. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Bの蓄積を示す、記載201～24
7のいずれか一項の水性医薬製剤。
249. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Cの蓄積を示す、記載201～24
8のいずれか一項の水性医薬製剤。
250. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Dの蓄積を示す、記載201～24
9のいずれか一項の水性医薬製剤。
251. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Eの蓄積を蓄積を示す、記載2
01～250のいずれか一項の水性医薬製剤。
252. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Fの蓄積を示す、記載201～25
1のいずれか一項の水性医薬製剤。
253. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Gの蓄積を示す、記載201～25
2のいずれか一項の水性医薬製剤。
254. 製剤が20℃～40℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月
間保存された場合に、約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10
、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、
0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、または0.30%未満の未特定不純物の蓄積を示す、
記載201～253のいずれか一項の水性医薬製剤。
255. 製剤が20℃～40℃または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月
間保存された場合に、約0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4
、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、または5.0%未満の総
不純物の蓄積を示す、記載201～254のいずれか一項の水性医薬製剤。
医学的使用
256. 治療方法における使用のための、記載201～255のいずれか一項の水性医薬製剤。
257. 治療方法における使用のための医薬の調製のための、記載201～255のいずれか一
項の水性医薬製剤の使用。
258. それを必要とする対象に記載201～255のいずれか一項の水性医薬製剤の治療的有
効量を投与することを含む、治療方法。
259. 前記方法は、対象における脾臓への幹細胞の蓄積を低減させる方法であって、該
方法は、幹細胞治療に先立って対象に該製剤を投与することを含む、記載256～258のいず
れか一項の製剤、使用、または方法。
260. 前記方法は、対象における養子細胞療法（ACT）を増強する方法であって、該方
法は、養子細胞療法に先立って対象に該製剤を投与することを含む、記載256～258のいず
れか一項の製剤、使用、または方法。
261. 前記方法は、対象におけるリンパ球媒介性疾患の治療方法であって、該方法は
、対象に該製剤を投与することを含む、記載256～258のいずれか一項の製剤、使用、また
は方法。
256. 治療方法における使用のための、記載201～255のいずれか一項の水性医薬製剤。
257. 治療方法における使用のための医薬の調製のための、記載201～255のいずれか一
項の水性医薬製剤の使用。
258. それを必要とする対象に記載201～255のいずれか一項の水性医薬製剤の治療的有
効量を投与することを含む、治療方法。
259. 前記方法は、対象における脾臓への幹細胞の蓄積を低減させる方法であって、該
方法は、幹細胞治療に先立って対象に該製剤を投与することを含む、記載256～258のいず
れか一項の製剤、使用、または方法。
260. 前記方法は、対象における養子細胞療法（ACT）を増強する方法であって、該方
法は、養子細胞療法に先立って対象に該製剤を投与することを含む、記載256～258のいず
れか一項の製剤、使用、または方法。
261. 前記方法は、対象におけるリンパ球媒介性疾患の治療方法であって、該方法は
、対象に該製剤を投与することを含む、記載256～258のいずれか一項の製剤、使用、また
は方法。
製造方法
262. グルココルチコイドを含む水性医薬製剤を安定化させるための方法であって、記
載201～255のいずれか一項の水性医薬製剤を、総グルココルチコイド含量(mg) に対する
ヘッドスペース体積(ml) の比を0.007以下として容器に封入することを含む、方法。
262. グルココルチコイドを含む水性医薬製剤を安定化させるための方法であって、記
載201～255のいずれか一項の水性医薬製剤を、総グルココルチコイド含量(mg) に対する
ヘッドスペース体積(ml) の比を0.007以下として容器に封入することを含む、方法。
301. グルココルチコイドおよび保存剤を含む水性医薬製剤であって、グルココルチコ
イドの濃度が少なくとも約24 mg/mlであり、保存剤の濃度が約0.1 mg/ml未満である、水
性医薬製剤。
302. グルココルチコイドおよび保存剤を含む水性医薬製剤であって、グルココルチコ
イドの濃度が少なくとも約24 mg/mlであり、保存剤が以下のものを含む、水性医薬製剤：
約1 mg/ml未満の濃度で存在する亜硫酸塩；
約0.2 mg/ml未満の濃度で存在するパラベン；
約8 mg/ml未満の濃度で存在するクレアチニン；および／または
約0.1 mg/ml未満の濃度で存在する塩化ベンゼトニウム。
303. 保存剤の濃度が約0.1 mg/ml未満である、記載302の水性医薬製剤。
イドの濃度が少なくとも約24 mg/mlであり、保存剤の濃度が約0.1 mg/ml未満である、水
性医薬製剤。
302. グルココルチコイドおよび保存剤を含む水性医薬製剤であって、グルココルチコ
イドの濃度が少なくとも約24 mg/mlであり、保存剤が以下のものを含む、水性医薬製剤：
約1 mg/ml未満の濃度で存在する亜硫酸塩；
約0.2 mg/ml未満の濃度で存在するパラベン；
約8 mg/ml未満の濃度で存在するクレアチニン；および／または
約0.1 mg/ml未満の濃度で存在する塩化ベンゼトニウム。
303. 保存剤の濃度が約0.1 mg/ml未満である、記載302の水性医薬製剤。
ヘッドスペース対API比
304. 総グルココルチコイド含量 (mg) に対するヘッドスペース体積 (ml) の比が0.00
7以下で容器内に封入されている、記載301～303のいずれか一項の水性医薬製剤。
305. 総グルココルチコイド含量 (mg) に対するヘッドスペース体積 (ml) の比が、0.
0065以下、0.0060以下、0.00588以下、0.0055以下、0.0050以下、0.0045以下、0.0040以
下、0.0035以下、0.0030以下、0.0025以下、0.0020以下、0.0015以下、または0.0010以下
である、記載304の水性医薬製剤。
306. 総グルココルチコイド含量 (mg) に対するヘッドスペース体積 (ml) の比が0.00
588以下である、記載305の水性医薬製剤。
304. 総グルココルチコイド含量 (mg) に対するヘッドスペース体積 (ml) の比が0.00
7以下で容器内に封入されている、記載301～303のいずれか一項の水性医薬製剤。
305. 総グルココルチコイド含量 (mg) に対するヘッドスペース体積 (ml) の比が、0.
0065以下、0.0060以下、0.00588以下、0.0055以下、0.0050以下、0.0045以下、0.0040以
下、0.0035以下、0.0030以下、0.0025以下、0.0020以下、0.0015以下、または0.0010以下
である、記載304の水性医薬製剤。
306. 総グルココルチコイド含量 (mg) に対するヘッドスペース体積 (ml) の比が0.00
588以下である、記載305の水性医薬製剤。
亜硫酸塩対API比
307. 総グルココルチコイド含量 (mg) に対する総亜硫酸塩含量 (mg) の比が0.0040以
下、0.0035以下、0.0030以下、0.0025以下、0.0020以下、0.0015以下、0.00146以下、ま
たは0.0010以下で容器に封入されている、記載301～306のいずれか一項の水性医薬製剤。
308. 総グルココルチコイド含量(mg) に対する総亜硫酸塩含量(mg) の比が0.00150以
下、好ましくは0.00146以下で容器に封入されている、記載307の水性医薬製剤。
307. 総グルココルチコイド含量 (mg) に対する総亜硫酸塩含量 (mg) の比が0.0040以
下、0.0035以下、0.0030以下、0.0025以下、0.0020以下、0.0015以下、0.00146以下、ま
たは0.0010以下で容器に封入されている、記載301～306のいずれか一項の水性医薬製剤。
308. 総グルココルチコイド含量(mg) に対する総亜硫酸塩含量(mg) の比が0.00150以
下、好ましくは0.00146以下で容器に封入されている、記載307の水性医薬製剤。
ヘッドスペース体積
309. ヘッドスペース体積が、約20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8
、7、6、5、4、3、2、または1 mlであるかまたはこれら未満である、記載301～308のいず
れか一項の水性医薬製剤。
310. ヘッドスペース体積が約8 ml以下である、記載309の水性医薬製剤。
309. ヘッドスペース体積が、約20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8
、7、6、5、4、3、2、または1 mlであるかまたはこれら未満である、記載301～308のいず
れか一項の水性医薬製剤。
310. ヘッドスペース体積が約8 ml以下である、記載309の水性医薬製剤。
ヘッドスペース酸素
311. ヘッドスペース体積が、約21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、
9、8、7、6、5、4、3、2または1%未満の酸素を含む、記載301～310のいずれか一項の水性
医薬製剤。
312. ヘッドスペース体積が約5%未満の酸素を含む記載311の水性医薬製剤。
313. ヘッドスペース体積が0%酸素を含む、記載301～312のいずれか一項の水性医薬製
剤。
311. ヘッドスペース体積が、約21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、
9、8、7、6、5、4、3、2または1%未満の酸素を含む、記載301～310のいずれか一項の水性
医薬製剤。
312. ヘッドスペース体積が約5%未満の酸素を含む記載311の水性医薬製剤。
313. ヘッドスペース体積が0%酸素を含む、記載301～312のいずれか一項の水性医薬製
剤。
保存剤濃度
314. 保存剤の濃度が約0.09 mg/ml以下であるか、約0.08 mg/ml以下であるか、約0.07
mg/ml以下であるか、約0.06 mg/ml以下であるか、約0.05 mg/ml以下であるか、約0.04 m
g/ml以下であるか、約0.035 mg/ml以下であるか、約0.03 mg/ml以下であるか、約0.02 mg
/ml以下であるか、約0.01 mg/ml以下である、記載301～313のいずれかの水性医薬製剤。
315. 保存剤の濃度が約0.07 mg/mlであるか、またはそれ未満であり、好ましくは保存
剤の濃度が約0.035 mg/mlであるかまたはそれ未満である、記載314の水性医薬製剤。
316. 保存剤の濃度が0 mg/mlである、記載301から313のいずれか一項の水性医薬製剤
。
317. 保存剤を含まない、記載301～313のいずれか一項の水性医薬製剤。
314. 保存剤の濃度が約0.09 mg/ml以下であるか、約0.08 mg/ml以下であるか、約0.07
mg/ml以下であるか、約0.06 mg/ml以下であるか、約0.05 mg/ml以下であるか、約0.04 m
g/ml以下であるか、約0.035 mg/ml以下であるか、約0.03 mg/ml以下であるか、約0.02 mg
/ml以下であるか、約0.01 mg/ml以下である、記載301～313のいずれかの水性医薬製剤。
315. 保存剤の濃度が約0.07 mg/mlであるか、またはそれ未満であり、好ましくは保存
剤の濃度が約0.035 mg/mlであるかまたはそれ未満である、記載314の水性医薬製剤。
316. 保存剤の濃度が0 mg/mlである、記載301から313のいずれか一項の水性医薬製剤
。
317. 保存剤を含まない、記載301～313のいずれか一項の水性医薬製剤。
保存剤のアイデンティティ
318. 保存剤が亜硫酸塩、パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンゼトニウム、プロ
ピレングリコール、および／またはクレアチニンである、記載301～317のいずれか一項の
水性医薬製剤。
319. 亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウム（無水物）、亜硫酸水素ナトリウム、および／また
はメタ重亜硫酸ナトリウムである記載318の水性医薬製剤。
320. パラベンがメチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベ
ン、イソプロピルパラベンおよび／またはイソブチルパラベンであり、好ましくはパラベ
ンがメチルパラベンおよび／またはプロピルパラベンである、記載318の水性医薬製剤。
318. 保存剤が亜硫酸塩、パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンゼトニウム、プロ
ピレングリコール、および／またはクレアチニンである、記載301～317のいずれか一項の
水性医薬製剤。
319. 亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウム（無水物）、亜硫酸水素ナトリウム、および／また
はメタ重亜硫酸ナトリウムである記載318の水性医薬製剤。
320. パラベンがメチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベ
ン、イソプロピルパラベンおよび／またはイソブチルパラベンであり、好ましくはパラベ
ンがメチルパラベンおよび／またはプロピルパラベンである、記載318の水性医薬製剤。
キレート剤濃度
321. 製剤が1つ以上のキレート剤を含み、キレート剤の濃度が約0.50 mg/ml以下であ
る、記載301～321のいずれか一項の水性医薬製剤。
322. キレート剤の濃度が約0.45 mg/ml以下であるか、約0.40 mg/ml以下であるか、約
0.35 mg/ml以下であるか、約0.30 mg/ml以下であるか、約0.25 mg/ml以下であるか、約0.
20 mg/ml以下であるか、約0.15 mg/ml以下であるか、約0.10 mg/ml以下であるか、約0.10
mg/ml以下であるか、または約0.05 mg/ml以下である、記載321の水性医薬製剤。
323. キレート剤の濃度が0 mg/mlである、記載301～321のいずれか一項の水性医薬製
剤。
324. 製剤がキレート剤を含まない、記載301～321のいずれか一項の水性医薬製剤。
321. 製剤が1つ以上のキレート剤を含み、キレート剤の濃度が約0.50 mg/ml以下であ
る、記載301～321のいずれか一項の水性医薬製剤。
322. キレート剤の濃度が約0.45 mg/ml以下であるか、約0.40 mg/ml以下であるか、約
0.35 mg/ml以下であるか、約0.30 mg/ml以下であるか、約0.25 mg/ml以下であるか、約0.
20 mg/ml以下であるか、約0.15 mg/ml以下であるか、約0.10 mg/ml以下であるか、約0.10
mg/ml以下であるか、または約0.05 mg/ml以下である、記載321の水性医薬製剤。
323. キレート剤の濃度が0 mg/mlである、記載301～321のいずれか一項の水性医薬製
剤。
324. 製剤がキレート剤を含まない、記載301～321のいずれか一項の水性医薬製剤。
キレート剤のアイデンティティ
325. キレート剤がエチレンジアミン四酢酸（EDTA）、エデト酸ナトリウム、エデト酸
二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、カルシウムベ
ルセタミドナトリウム、カルテリドールおよび／またはジエチレントリアミン五酢酸（DP
TA）である、記載301～324のいずれか一項の水性医薬製剤。
326. キレート剤がエデト酸二ナトリウム（EDTA二ナトリウム）である、記載325の水
性医薬製剤。
325. キレート剤がエチレンジアミン四酢酸（EDTA）、エデト酸ナトリウム、エデト酸
二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、カルシウムベ
ルセタミドナトリウム、カルテリドールおよび／またはジエチレントリアミン五酢酸（DP
TA）である、記載301～324のいずれか一項の水性医薬製剤。
326. キレート剤がエデト酸二ナトリウム（EDTA二ナトリウム）である、記載325の水
性医薬製剤。
グルココルチコイドのアイデンティティ
327. 前記グルココルチコイドが、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレド
ニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニリデン、コルチゾン、ブデソニド、
ベタメタゾン、およびベクロメタゾンからなる群より選択される、記載301～326のいずれ
か一項の水性医薬製剤。
328. グルココルチコイドがデキサメタゾンを含み、場合によりデキサメタゾンがデキ
サメタゾン塩基、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ヘミコハク酸デキサメタゾン、コハ
ク酸デキサメタゾンナトリウム、コハク酸デキサメタゾン、および酢酸デキサメタゾンか
らなる群から選択される、記載327の水性医薬製剤。
329. デキサメタゾンがリン酸デキサメタゾンナトリウムである、記載328の水性医薬
製剤。
327. 前記グルココルチコイドが、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレド
ニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニリデン、コルチゾン、ブデソニド、
ベタメタゾン、およびベクロメタゾンからなる群より選択される、記載301～326のいずれ
か一項の水性医薬製剤。
328. グルココルチコイドがデキサメタゾンを含み、場合によりデキサメタゾンがデキ
サメタゾン塩基、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ヘミコハク酸デキサメタゾン、コハ
ク酸デキサメタゾンナトリウム、コハク酸デキサメタゾン、および酢酸デキサメタゾンか
らなる群から選択される、記載327の水性医薬製剤。
329. デキサメタゾンがリン酸デキサメタゾンナトリウムである、記載328の水性医薬
製剤。
グルココルチコイド濃度
330. グルココルチコイド濃度が少なくとも約25、26、27、28、29、30、31、32、33、
34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45 mg/mlであるかまたはこれら以
上である、記載301～329のいずれか1つの水性医薬製剤。
331. グルココルチコイドの濃度が約30 mg/mlであるか、または少なくとも約30 mg/ml
である、記載330の水性医薬製剤。
332. グルココルチコイドの濃度が約45 mg/mlであるか、または少なくとも約45 mg/ml
である、記載330の水性医薬製剤。
330. グルココルチコイド濃度が少なくとも約25、26、27、28、29、30、31、32、33、
34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45 mg/mlであるかまたはこれら以
上である、記載301～329のいずれか1つの水性医薬製剤。
331. グルココルチコイドの濃度が約30 mg/mlであるか、または少なくとも約30 mg/ml
である、記載330の水性医薬製剤。
332. グルココルチコイドの濃度が約45 mg/mlであるか、または少なくとも約45 mg/ml
である、記載330の水性医薬製剤。
製剤のpH
333. 製剤のpHが約7.0～約8.2、約7.2～約8.0、約7.3～約7.9、または約7.4～約7.8で
ある、記載301～332のいずれか1つの水性医薬製剤
334. 製剤のpHが約7.4～約7.8であり、好ましくは製剤のpHが約7.6である、記載333の
水性医薬製剤。
333. 製剤のpHが約7.0～約8.2、約7.2～約8.0、約7.3～約7.9、または約7.4～約7.8で
ある、記載301～332のいずれか1つの水性医薬製剤
334. 製剤のpHが約7.4～約7.8であり、好ましくは製剤のpHが約7.6である、記載333の
水性医薬製剤。
製剤の他の成分
335. 製剤が緩衝剤を含む、記載301～334のいずれか1つの水性医薬製剤。
336. 緩衝剤がクエン酸ナトリウムである、記載335の水性医薬製剤。
337. 緩衝剤の濃度が約10 mg/mlである、記載335または336の水性医薬製剤。
335. 製剤が緩衝剤を含む、記載301～334のいずれか1つの水性医薬製剤。
336. 緩衝剤がクエン酸ナトリウムである、記載335の水性医薬製剤。
337. 緩衝剤の濃度が約10 mg/mlである、記載335または336の水性医薬製剤。
容器の種類と容積
338. 容器がバイアル、アンプル、溶媒リザーバ、貯蔵ボトル、医療用ボトル、シリン
ジ、またはボトルであり、好ましくは容器がバイアル、アンプル、またはボトルである、
記載301～337のいずれか一項の水性医薬製剤。
339. 容器の容積が、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、4
5、50、51、55、60、65、70、75、80、85、90、95、もしくは100 mlであるか、または少
なくともその容積である、記載301～338のいずれか1つの水性医薬製剤。
340. 容器の容量が約51 mlであるか、または少なくとも約51 mlである、記載339の水
性医薬製剤。
341. 容器に封入されたグルココルチコイドの体積が、少なくとも1、2、3、4、5、6、
7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95
、または100 mlである、記載301～340のいずれか1つの水性医薬製剤。
338. 容器がバイアル、アンプル、溶媒リザーバ、貯蔵ボトル、医療用ボトル、シリン
ジ、またはボトルであり、好ましくは容器がバイアル、アンプル、またはボトルである、
記載301～337のいずれか一項の水性医薬製剤。
339. 容器の容積が、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、4
5、50、51、55、60、65、70、75、80、85、90、95、もしくは100 mlであるか、または少
なくともその容積である、記載301～338のいずれか1つの水性医薬製剤。
340. 容器の容量が約51 mlであるか、または少なくとも約51 mlである、記載339の水
性医薬製剤。
341. 容器に封入されたグルココルチコイドの体積が、少なくとも1、2、3、4、5、6、
7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95
、または100 mlである、記載301～340のいずれか1つの水性医薬製剤。
機能的特徴
342. 製剤の貯蔵寿命が、20℃～40℃、または15℃～20℃で保存された場合に少なくと
も約18、24、36、または48ヶ月である、記載301～341のいずれか1つの水性医薬製剤。
343. 20℃～40℃、または15℃～20℃で保存された場合に少なくとも約18、24、36、ま
たは48ヶ月間に渡り安定である、記載301から341のいずれか1つの水性医薬製剤。
344. 20℃～40℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存さ
れた場合に、少なくとも約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1
.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4
.6、4.8、5.0%未満のグルココルチコイドの分解を示す、記載301～343のいずれか1つの水
性医薬製剤。
345. 20℃～40℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存さ
れた場合に、製剤中のグルココルチコイドの量が、製造日と比べて、約95.0、95.2、95.4
、95.6、96.0、96.2、96.4、96.6、96.8、97.0、97.2、97.4、97.6、98.0、98.2、98.4、
98.6、98.8、99.0、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、または99.9%超
で維持される、記載301～343のいずれか1つの水性医薬製剤。
346. 20℃～40℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存さ
れた場合に、製剤中のグルココルチコイドの量が、製造日と比べて、±1.0、1.2、1.4、1
.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4
.8、または5.0%の間で維持される、記載301～343のいずれか1つの水性医薬製剤。
347. 20℃～40℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存さ
れた場合に、製剤が示すpHの変化が±0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、1.0、1
.2、1.4、1.6、1.8、または2.0未満である、記載301～346のいずれか1つの水性医薬製剤
。
348. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Aの蓄積を示す、記載301～34
7のいずれか一項の水性医薬製剤。
349. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Bの蓄積を示す、記載301～34
8のいずれか一項の水性医薬製剤。
350. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Cの蓄積を示す、記載301～34
9のいずれか一項の水性医薬製剤。
351. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Dの蓄積を示す、記載301～35
0のいずれか一項の水性医薬製剤。
352. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Eの蓄積をを示す、記載301～
351のいずれか1つの水性医薬製剤。
353. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Fの蓄積を示す、記載301～35
2のいずれか一項の水性医薬製剤。
354. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Gの蓄積を示す、記載301～35
3のいずれか一項の水性医薬製剤。
355. 製剤が20℃～40℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月
保存された場合に、約、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10
、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、
0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、または3.0%未満の未特定不純物の蓄積を示す、記
載301～354のいずれか1つの水性医薬製剤。
356. 製剤が20℃～40℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月
保存された場合に、約0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、
2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、または5.0%未満の総不
純物の蓄積を示す、記載301～355のいずれか1つの水性医薬製剤。
342. 製剤の貯蔵寿命が、20℃～40℃、または15℃～20℃で保存された場合に少なくと
も約18、24、36、または48ヶ月である、記載301～341のいずれか1つの水性医薬製剤。
343. 20℃～40℃、または15℃～20℃で保存された場合に少なくとも約18、24、36、ま
たは48ヶ月間に渡り安定である、記載301から341のいずれか1つの水性医薬製剤。
344. 20℃～40℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存さ
れた場合に、少なくとも約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1
.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4
.6、4.8、5.0%未満のグルココルチコイドの分解を示す、記載301～343のいずれか1つの水
性医薬製剤。
345. 20℃～40℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存さ
れた場合に、製剤中のグルココルチコイドの量が、製造日と比べて、約95.0、95.2、95.4
、95.6、96.0、96.2、96.4、96.6、96.8、97.0、97.2、97.4、97.6、98.0、98.2、98.4、
98.6、98.8、99.0、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、または99.9%超
で維持される、記載301～343のいずれか1つの水性医薬製剤。
346. 20℃～40℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存さ
れた場合に、製剤中のグルココルチコイドの量が、製造日と比べて、±1.0、1.2、1.4、1
.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4
.8、または5.0%の間で維持される、記載301～343のいずれか1つの水性医薬製剤。
347. 20℃～40℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存さ
れた場合に、製剤が示すpHの変化が±0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、1.0、1
.2、1.4、1.6、1.8、または2.0未満である、記載301～346のいずれか1つの水性医薬製剤
。
348. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Aの蓄積を示す、記載301～34
7のいずれか一項の水性医薬製剤。
349. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Bの蓄積を示す、記載301～34
8のいずれか一項の水性医薬製剤。
350. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Cの蓄積を示す、記載301～34
9のいずれか一項の水性医薬製剤。
351. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Dの蓄積を示す、記載301～35
0のいずれか一項の水性医薬製剤。
352. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Eの蓄積をを示す、記載301～
351のいずれか1つの水性医薬製剤。
353. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Fの蓄積を示す、記載301～35
2のいずれか一項の水性医薬製剤。
354. グルココルチコイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、製剤が20℃～40
℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月保存された場合に、約0.
05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70
、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、または1.0%未満の不純物Gの蓄積を示す、記載301～35
3のいずれか一項の水性医薬製剤。
355. 製剤が20℃～40℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月
保存された場合に、約、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10
、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、
0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、または3.0%未満の未特定不純物の蓄積を示す、記
載301～354のいずれか1つの水性医薬製剤。
356. 製剤が20℃～40℃、または15℃～20℃で少なくとも約18、24、36、または48ヶ月
保存された場合に、約0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、
2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、または5.0%未満の総不
純物の蓄積を示す、記載301～355のいずれか1つの水性医薬製剤。
医学的使用
357. 治療方法に使用するための、記載301～356のいずれか1項の水性医薬製剤。
358. 治療方法に使用する医薬の調製のための、記載301～356のいずれか1つの水性医
薬製剤の使用。
359. それを必要とする対象に記載301～356のいずれか1つの水性医薬製剤の治療的有
効量を投与することを含む、治療方法。
360. 前記方法は対象の脾臓における幹細胞蓄積を低減させる方法であって、該方法は
、幹細胞治療に先立って対象に該製剤を投与することを含む、記載357～359のいずれか1
つの製剤、使用、または方法。
361. 前記方法は対象における養子細胞療法（ACT）を増強する方法であって、該方法
は、養子細胞療法に先立って対象に該製剤を投与することを含む、記載357～359のいずれ
か一項の製剤、使用、または方法。
362. 前記方法は対象におけるリンパ球媒介性疾患の治療方法であって、該方法は対象
に該製剤を投与することを含む、記載357～359のいずれか一項の製剤、使用、または方法
。
357. 治療方法に使用するための、記載301～356のいずれか1項の水性医薬製剤。
358. 治療方法に使用する医薬の調製のための、記載301～356のいずれか1つの水性医
薬製剤の使用。
359. それを必要とする対象に記載301～356のいずれか1つの水性医薬製剤の治療的有
効量を投与することを含む、治療方法。
360. 前記方法は対象の脾臓における幹細胞蓄積を低減させる方法であって、該方法は
、幹細胞治療に先立って対象に該製剤を投与することを含む、記載357～359のいずれか1
つの製剤、使用、または方法。
361. 前記方法は対象における養子細胞療法（ACT）を増強する方法であって、該方法
は、養子細胞療法に先立って対象に該製剤を投与することを含む、記載357～359のいずれ
か一項の製剤、使用、または方法。
362. 前記方法は対象におけるリンパ球媒介性疾患の治療方法であって、該方法は対象
に該製剤を投与することを含む、記載357～359のいずれか一項の製剤、使用、または方法
。
製造方法
363. グルココルチコイドを含む水性医薬製剤を安定化させるための方法であって、記
載301～356のいずれか1つの水性医薬製剤を、総グルココルチコイド含量(mg) に対するヘ
ッドスペース体積(ml) の比が0.007以下で容器に封入することを含む、方法。
363. グルココルチコイドを含む水性医薬製剤を安定化させるための方法であって、記
載301～356のいずれか1つの水性医薬製剤を、総グルココルチコイド含量(mg) に対するヘ
ッドスペース体積(ml) の比が0.007以下で容器に封入することを含む、方法。
Claims (30)
- デキサメタゾンおよび保存剤を含む水性医薬製剤であって、デキサメタゾン含量 (mg)
に対するヘッドスペース体積(ml) の比が0.007以下で容器に封入されており、保存剤の濃
度が約0.1 mg/ml以下である、水性医薬製剤。 - デキサメタゾンの濃度が少なくとも24 mg/mlである、請求項１に記載の水性医薬製剤。
- デキサメタゾン含量 (mg) に対するヘッドスペース体積 (ml) の比が0.00588以下であ
る、請求項１または２に記載の水性医薬製剤。 - ヘッドスペース体積が、約10%未満の酸素、より好ましくは約5%未満の酸素を含む、請
求項いずれかの請求項１～３のいずれかに記載の水性医薬製剤。 - 保存剤の濃度が約0.035 mg/mlである、または約0.035 mg/ml未満である、請求項１～４
のいずれかに記載の水性医薬製剤。 - 保存剤が亜硫酸塩、パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンゼトニウム、プロピレン
グリコール、および／またはクレアチニンである、請求項１～５のいずれかに記載の水性
医薬製剤。 - 亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウム（無水物）、亜硫酸水素ナトリウム、および／またはメタ
重亜硫酸ナトリウムである、請求項１～６のいずれかに記載の水性医薬製剤。 - 前記製剤が保存剤を含まない、請求項１～７のいずれかに記載の水性医薬製剤。
- 1種以上のキレート剤を含み、キレート剤の濃度が約0.50 mg/mlであるかまたは約0.50
mg/ml未満である、請求項１～８のいずれかに記載の水性医薬製剤。 - キレート剤がエデト酸二ナトリウム（EDTA二ナトリウム）である、請求項１～９のいず
れかに記載の水性医薬製剤。 - 前記製剤がキレート剤を含まない、請求項１～１０のいずれかに記載の水性医薬製剤。
- デキサメタゾンが、デキサメタゾン塩基、リン酸デキサメタゾンナトリウム、および酢
酸デキサメタゾンからなる群より選択される、請求項１～１１のいずれかに記載の水性医
薬製剤。 - デキサメタゾンがリン酸デキサメタゾンナトリウムである、請求項１２に記載の水性医
薬製剤。 - 2℃～40℃で保存された場合に前記製剤の貯蔵寿命が少なくとも約18、24、36または48
ヶ月である、請求項１～１３のいずれかに記載の水性医薬製剤。 - 前記製剤が、2℃～40℃で保存された場合に少なくとも約18、24、36、または48ヶ月間
に渡り安定である、請求項１～１４のいずれかに記載の水性医薬製剤。 - 2℃～40℃で少なくとも約18、24、36、または48ヵ月保存された場合に、製剤中のグル
ココルチコイドの量が、製造日と比較して±5.0%の間に維持される、請求項１～１５のい
ずれかに記載の水性医薬製剤。 - 2℃～40℃で少なくとも約18、24、36、または48ヵ月保存された場合に、前記製剤が示
すpH変化が±0.5未満である、請求項１～１６のいずれかに記載の水性医薬製剤。 - デキサメタゾンがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、前記製剤が、2℃～40℃で
少なくとも約18、24、36、または48ヵ月保存された場合に約0.50%未満の不純物Aの蓄積を
示す、請求項１～１７のいずれかに記載の水性医薬製剤。 - デキサメタゾンがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、前記製剤が、2℃～40℃で
少なくとも約18、24、36、または48ヵ月保存された場合に約0.50%未満の不純物Bの蓄積を
示す、請求項１～１８のいずれかに記載の水性医薬製剤。 - デキサメタゾンがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、前記製剤が、2℃～40℃で
少なくとも約18、24、36、または48ヵ月保存された場合に約0.50%未満の不純物Gの蓄積を
示す、請求項１～１９のいずれかに記載の水性医薬製剤。 - 前記製剤が、2℃～40℃で少なくとも約18、24、36、または48ヵ月保存された場合に約0
.20%未満の未特定不純物の蓄積を示す、請求項１～２０のいずれかに記載の水性医薬製剤
。 - 前記製剤が、2℃～40℃で少なくとも約18、24、36、または48ヵ月保存された場合に約3
.0%未満の総不純物の蓄積を示す、請求項１～２１のいずれかに記載の水性医薬製剤。 - デキサメタゾンおよび保存剤を含む水性医薬製剤であって、デキサメタゾンの濃度が少
なくとも約24 mg/mlであり、保存剤の濃度が約0.1 mg/ml未満である、水性医薬製剤。 - 保存剤の濃度が約0.035 mg/mlであるか、または約0.035 mg/ml未満である、請求項２３
に記載の水性医薬製剤。 - 前記製剤が保存剤を含まない、請求項２３に記載の水性医薬製剤。
- 請求項２３～２５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤であって、
(i) 前記製剤は1種以上のキレート剤を含み、キレート剤の濃度が約0.50 mg/ml以下で
あるか；または
(ii) 前記製剤はキレート剤を含まない、
水性医薬製剤。 - 治療方法における使用のための、請求項１～２６のいずれかに記載の水性医薬製剤。
- 治療方法における使用のための医薬の調製のための、請求項１～２７のいずれかに記載
の水性医薬製剤の使用。 - 請求項１～２７のいずれかに記載の水性医薬製剤の治療的有効量を、それを必要とする
対象に投与することを含む、治療方法。 - デキサメタゾンおよび保存剤を含む水性医薬製剤を安定化させるための方法であって、
請求項１～２７のいずれかに記載の水性医薬製剤を、デキサメタゾン含量(mg) に対する
ヘッドスペース体積(ml) の比が0.007以下で容器に封入することを含み、保存剤の濃度は
約0.1 mg/ml以下とする、方法。
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