CN111918645A - 稳定的糖皮质激素制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含糖皮质激素的水性药物制剂。这些制剂已被配制成含有高浓度的糖皮质激素和降低的水平的防腐剂。

Description

稳定的糖皮质激素制剂
领域
本发明涉及具有低浓度防腐剂的稳定的糖皮质激素制剂。更具体地，本发明涉及含有糖皮质激素的水性药物组合物的高浓度制剂，所述水性药物组合物被配制成含有低水平的抗氧化作用的防腐剂。已经发现，先前以高剂量水平配制的此类防腐剂与患者毒性相关联。因此，如本文所公开的在低水平抗氧化剂存在的情况下获得持续的药物稳定性和纯度的能力是高度期望的。
背景技术
报道了许多与通常添加到药物组合物中以维持稳定性的防腐剂和抗氧化剂的使用相关联的缺点。(American Hospital Formulary Service.第I和II卷。Washington,DC:American Society of Hospital Pharmacists，至1984年，第40:08页)。例如，儿科领域正在与液体制剂的有毒赋形剂进行斗争，以至于整个行业都在努力转向新的固体制剂形式(小片剂或口腔分散膜剂等；Thabet等人2018)。欧洲儿科制剂倡议(European PaediatricFormulation Initiative)正在开发“儿科赋形剂的安全性和毒性”(STEP)-数据库，所述数据库提供关于供儿科使用的选定药物赋形剂的毒理学信息(阈值等)。(参见http:// www.eupfi.org/step-database-info/)。迫切需要含有不存在于STEP数据库列表中或者没有设定阈值的赋形剂的新型液体制剂。
对羟基苯甲酸酯是化妆品和药品中广泛使用的一类防腐剂。有报道称，对羟基苯甲酸酯与毒副作用相关联——例如，对羟基苯甲酸丙酯在生殖毒性方面的争议性现状(Oishi等人，2002年)尚未解决(赋形剂不再包括在欧洲食品安全局(EFSA)的食品添加剂条目中；EFSA无法推荐具体的可接受日摄入量(ADI)。对羟基苯甲酸酯与空气过敏原致敏作用(Savage等人2012；Spanier等人2014)以及过敏性疾病潜在风险的增加相关联。特别是当由于复方制剂而作为高剂量大丸剂(升高的水平)施用时，对羟基苯甲酸酯可能成为过敏的危险诱因。
苯甲醇在许多静脉药物、化妆品和外用药物中以低浓度用作抑菌防腐剂。苯甲醇对新生儿的严重毒性已广为人知(Gershanik等人，1982；Hiller等人，1986；Benda等人，1986；Jardine和Rogers等人，1989)。由于其公认的毒性(神经、溶血性、粘膜刺激性)，世界卫生组织(粮农组织/世卫组织食品添加剂专家联合委员会；JECFA)将ADI阈值定为5mg/kg。
苄索氯铵在医药和化妆品中用作防腐剂。它为人的刺激性和过敏性敏化剂(Benjamin等人2011，Dao等人2012)。最近的数据表明，它可能会加剧炎性肠病和相关的结肠癌(Sanidad等人2018)。
丙二醇用作局部、口服和静脉药物制品的媒介物。它也可用作药品和化妆品中的防腐剂。以≥3g/天的量IV给予的丙二醇可以累积并导致乳酸性酸中毒、中枢神经系统抑制、昏迷、低血糖症、癫痫发作和溶血(Lim等人2014)。处于毒性风险中的患者包括婴儿、肾功能不全患者或癫痫患者。因此，人类医药产品委员会，EMA/CHMP/334655/2013(2014年11月)设定了1mg/kg(新生儿至28天)、50mg/kg(29天至4岁)、500mg/kg(5岁至17岁和成人)的阈值。
过去，肌酸酐已被用作高浓度、小体积地塞米松磷酸钠(DSP；已撤市)制剂的稳定赋形剂。由于分析上正确地测量了作为赋形剂添加的肌酸酐，这些制剂的静脉内施用导致人为升高的患者肌酸酐实验室结果(Darby等人2012)。
亚硫酸盐在制药工业中也被广泛用作防腐剂和抗氧化剂添加剂。据报道，暴露于此类亚硫酸盐中会在敏感个体中诱发从皮炎、荨麻疹、潮红、低血压和腹痛到危及生命的过敏和哮喘反应的一系列不良临床效应。亚硫酸盐诱发的症状在一些个体中从轻微到严重不等，在一些个体中，这种反应可以危及生命(参见，EFSA Journal 2016；14(4):4438；https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/4438)。
在不存在防腐剂和稳定剂的潜在毒副作用的情况下获得药物制剂的稳定性可能很难实现，并且很难防止不良和/或安全性问题的发生。更具体地，制剂稳定性所需的防腐剂浓度可能会产生潜在的毒理学效应。使用较低浓度的防腐剂可能有助于降低潜在的此类毒性副作用，但较低浓度的防腐剂也可能不足以达到所需的含量测定值(assay)水平。也就是说，使用较低浓度的防腐剂可能有助于降低潜在的此类毒性副作用，但较低浓度的防腐剂也可能不足以长期维持制剂所需的化学和物理稳定性水平。制剂随时间的稳定性可以例如通过测定制剂的定量化学属性(如活性药物成分(API)或其降解产物的水平)来确定。
如上所述，药物组合物通常需要添加防腐剂、稳定剂和抗氧化剂添加剂(诸如亚硫酸钠)以维持组合物的稳定性。此类药物组合物的实例包括注射到人体或其它哺乳动物体内的溶液和悬浮液。对于此类使用惰性气体和氮气作为注射剂用小瓶内的内部气体的肠胃外产品，制造商努力使小瓶顶部空间内的选定气体达到100％饱和水平，以便限制可导致API氧化降解的氧气量。然而，由于良好制造规范(GMP)的制造和灌装过程中的制造限制，微量氧气有可能被无意中引入，使得产品的保质期和稳定性与其注册标签相比降低。
此外，由于已知没有容器是完全气密的(例如，测试装有冻干产品的带塞小瓶：每年约1.3％的大气压的氧气渗入；Lighthouse Instru ments网络研讨会“Determining&Controlling Oxygen Levels in Sen sitive Formulations”-https:// www2.lighthouseinstruments.com/l/302881/2018-02-26/2nytk)，因此，随着时间的推移，氧气会渗透到小瓶中。渗透通过小瓶的橡胶塞材料发生，或者通过橡胶塞与小瓶颈界面之间的微通道发生。
因此，当规划新制剂时，需要考虑顶部空间氧气的阈值。对过量氧气影响的了解使得制造商能够计算出对药品稳定性的影响，并有可能减少制剂中使用的赋形剂的量。可制造具有递增量的以百分比表示的氧气含量的制剂用于实验(DoE)研究设计，以模拟最坏的情况。然后将具有不同水平的顶部空间氧气的制剂设置在稳定状态，并且最终针对递增的氧气水平来确定含量测定值(assay)和保质期。也就是说，然后测试具有不同水平的顶部空间氧气的制剂的稳定性，并针对递增的氧气水平确定定量化学属性(例如，API的量、降解产物的存在、pH等)的测定结果和保质期。
用于确定给定的顶部空间体积中的顶部空间氧气水平的方式是本领域技术人员公知的。例如，可以通过常规的破坏性技术，如电化学方法或气相色谱法，或者通过非破坏性方法，如基于激光的频率调制光谱学(Pharmaceutical Technology，2002年7月；Lighthouse Instruments Application Note102)来测量顶部空间氧气水平。
此类组合物和制剂一旦被包装，就可从制造过程中携带痕量的氧，从而降低组合物或制剂的稳定性。此外，除了降解氧化过程之外，水解还促使API降解，减少含量测定值并使不希望的杂质的累积增加至超过安全阈值。
因此，有必要采用防止这种降解发生的方式，所采用的方式可以是添加维持组合物的含量测定值的抗氧化剂、稳定剂和/或抗微生物化学剂(在本文中称为“防腐剂”)。
由Merck制造的DecadronTM(24mg/ml)(已撤市)的顶部空间体积与API的比率为0.0075并且“(亚硫酸盐:API)x顶部空间”值为0.03750，其中抗氧化剂(防腐剂)以1mg/ml亚硫酸氢钠、1.5mg/ml对羟基苯甲酸甲酯、0.2mg/ml对羟基苯甲酸丙酯、8mg/ml肌酸酐存在。由Hospira制造的DBLTM地塞米松磷酸钠(24mg/ml)(已撤市)的顶部空间体积与API的比率为0.0075，其中抗氧化剂(防腐剂)以8mg/ml肌酸酐和0.5mg/ml依地酸二钠存在。由FujiPharma(日本)制造的SolcortTM(24mg/ml)的顶部空间体积与API的比率为0.0075，其中抗氧化剂(防腐剂)以0.5mg/5ml苄索氯铵存在。
由Hameln Pharmaceuticals制造的地塞米松(10mg/ml)的顶部空间体积与API的比率为0.0075，其中丙二醇和依地酸二钠用作抗氧化剂(防腐剂)。由Physicians TotalCare,Inc.分销的地塞米松磷酸钠(10mg/ml)的顶部空间体积与API的比率为0.01920并且“(亚硫酸盐:API)x顶部空间”-值为0.19200，抗氧化剂(防腐剂)为1mg/ml焦亚硫酸钠和10mg/ml苯甲醇。由West-Ward Pharmaceuticals Corp.制造的地塞米松磷酸钠(10mg/ml)的顶部空间体积与API的比率为0.02并且“(亚硫酸盐:API)x顶部空间”-值为0.03，其中抗氧化剂(防腐剂)以1.5mg/ml亚硫酸钠和10.42mg/ml苯甲醇存在。由Mylan制造的地塞米松磷酸钠(10mg/ml)的顶部空间体积与API的比率为0.02，抗氧化剂(防腐剂)为1.5mg/ml对羟基苯甲酸甲酯、0.2mg/ml对羟基苯甲酸丙酯、0.11mg/ml依地酸二钠(0.11mg在1mL中)。由Fresenius制造的地塞米松磷酸钠(不含防腐剂)(10mg/ml)(总体积仅1ml)的顶部空间体积与API的比率为0.02。由Fresenius制造的地塞米松磷酸钠(防腐的)(10mg/ml)(总体积10ml)的顶部空间体积与API的比率为0.0404，并抗氧化剂(防腐剂)以10mg/ml苯甲醇存在。
由West-Ward Pharmaceuticals Corp制造的地塞米松磷酸钠(4mg/ml)的顶部空间体积与API的比率为0.0375，并且“(亚硫酸盐:API)x顶部空间”-比率为0.1875，其中抗氧化剂(防腐剂)以1mg/ml无水亚硫酸钠、10.42mg/ml苯甲醇存在。由Hospira制造的地塞米松(4mg/ml)(总体积为2ml)的顶部空间体积与API的比率为0.05，并且“(亚硫酸盐:API)x顶部空间”-比率为0.007，其中抗氧化剂(防腐剂)以0.5mg/ml依地酸二钠、0.07mg/ml无水亚硫酸钠存在。
由Henry Schein Animal Health制造的Dexaject SP(3.66mg/ml)的顶部空间体积与API的比率为0.04918并且“(亚硫酸盐:API)x顶部空间”-比率为9.836，其中抗氧化剂(防腐剂)以2mg/ml亚硫酸氢钠、1.5％苯甲醇存在。
这些和其它含地塞米松的制剂描述于补充表A-F中。
因此，需要维持药物环境的稳定性的方式，以便可以使用非常低的浓度的防腐剂，而不会将产品的保质期缩短到不能再被安全施用的程度。
需要以低浓度防腐剂来维持包含糖皮质激素的水性药物制剂的稳定性的方式。需要包含糖皮质激素和少量防腐剂或不含防腐剂而不降低稳定性或缩短保质期的水性药物制剂。
发明内容
以下简要概述无意包括本发明的所有特征和方面，也不意味着本发明必须包括本概述中讨论的所有特征和方面。
本公开涉及含有高浓度糖皮质激素的药物组合物，其包含降低的水平的抗氧化剂作用防腐剂。更具体地，本公开涉及包含糖皮质激素的水性药物制剂。与已知的含糖皮质激素的制剂相比，本文公开的药物制剂包含降低的水平的防腐剂和/或螯合剂。
本公开基于这样的发现，即在将制剂灌装到小瓶中的过程中使用限定的顶部空间体积与API的比率能导致组合物的稳定性在降低水平的抗氧化防腐剂的存在下被维持在接近刚制造后的状态。
也就是说，本公开基于这样的发现，即在将含有糖皮质激素的制剂包装到容器(例如小瓶)中的过程中，使用限定的顶部空间体积(ml)与糖皮质激素(mg)的比率能导致制剂的稳定性被维持在接近其刚制造后的状态。令人惊讶的是，即使当制剂包含减少量的防腐剂(例如抗氧化剂)或者不包含防腐剂(例如抗氧化剂)时，也能观察到这种效应。本文公开的限定的顶部空间体积(ml)与糖皮质激素(mg)的比率低于已知糖皮质激素制剂中使用的所述比率(参见实施例1，表1)。
不受理论的约束，据认为，使用本文公开的限定的顶部空间体积(ml)与糖皮质激素(mg)的比率(并且其低于已知糖皮质激素制剂中使用的比率)能导致每个给定的糖皮质激素分子存在较少的氧气分子。因此，给定量的糖皮质激素分子与较少的氧气分子一起存在，从而导致氧化降解(和杂质随时间推移的累积)较少。
更具体地说，本发明基于这样的发现，即超出典型制造(参见表1)的降低的顶部空间体积与API的比率允许亚硫酸盐防腐剂为35ppm或更低，以及螯合剂(依地酸二钠)为500ppm或更低(实施例2)，以在2℃与30℃之间获得至少24个月的保质期(表4，图1-26)。
也就是说，本发明的作者已经证明，这种降低的顶部空间体积(ml)与糖皮质激素(mg)的比率的使用允许亚硫酸盐防腐剂以0.035mg/ml(35ppm)或更少的量，以及螯合剂(依地酸二钠)以0.5mg/ml(500ppm)或更少的量存在于在25℃/60％RH下储存时具有长达48个月的保质期的制剂中(参见实施例2)。
此外，本发明另外基于这样的发现，即溶液中较高浓度的地塞米松磷酸钠(DSP)作为API(浓度依赖性在业内是未知的)具有越来越强的对抗像水解和氧化的降解过程的自我保护作用，从而使得亚硫酸盐防腐剂能够在0-35ppm的上述范围内，螯合剂(依地酸二钠)能够在0-500ppm的上述范围内。
也就是说，本公开还基于意外发现，即糖皮质激素地塞米松磷酸钠(DSP)当在水性制剂中以高浓度存在时，具有越来越强的对抗像水解和氧化的降解过程的自我保护作用。这种浓度依赖的自我保护，以前没有报道过，也有助于所公开的水性制剂的稳定性。
本作者的这些出乎意料的发现允许制造包含糖皮质激素和少量防腐剂和/或螯合剂或者不含防腐剂和/或螯合剂的水性药物制剂，所述制剂的保质期与已知的含防腐剂的糖皮质激素的制剂的保质期相当或比其更长。也就是说，本发明的组合物和制剂允许含有少量防腐剂和/或螯合剂或者不含防腐剂和/或螯合剂的糖皮质激素溶液长期储存。
因此，在第一方面，本发明提供了药物组合物，其包含(i)以0-0.00588的顶部空间(体积；[ml])与糖皮质激素(重量[mg])的比率包装的糖皮质激素，以及(ii)浓度低于70ppm的防腐剂。
本发明的药物组合物具有优于现有制剂的几个优势。鉴于已发现抗氧化防腐剂与患者的敏感性和毒性相关联，因此高度期望这样的药物组合物，其包含较低水平的此类防腐剂，同时保留了组合物的稳定性。在本发明的具体实施方案中，抗氧化剂是亚硫酸钠(无水的)，一种不存在于STEP数据库中的赋形剂，该数据库监测儿科群体中使用的有毒赋形剂(Thabet等人2018；Nellis等人2015；Turner等人2014)。在本发明的具体实施方案中，AVM0703是指DoE研究的初始目标制剂(见表4-7中的制剂2、4、6、8、12)。
在第二方面，本发明提供了生产具有低浓度防腐剂的药物组合物的方法，所述方法基于以0-0.00588的顶部空间(体积；[ml])与糖皮质激素(重量[mg])的比率包装所述药物组合物。
如上所概述的，本公开还涉及生产含有高浓度糖皮质激素的药物组合物的方法，所述药物组合物包含降低的水平的抗氧化防腐剂。此类方法包括混合组合物的组分以及将所述组合物包装在其中顶部空间体积与API的比率以及抗氧化剂与总API的比率降低的环境中的步骤。
在第三方面，本发明提供了治疗需要糖皮质激素治疗的宿主的方法，所述方法包括施用本发明的药物组合物。也就是说，本公开还涉及本文公开的药物组合物用于治疗需要糖皮质激素药物的患者的用途。此类治疗宿主的方法包括对例如以下有需要的患者施用组合物：抗炎，免疫抑制，淋巴细胞清除(lymphoablation)，生发中心消除，IL-2、IL-7、IL-12和/或IL-15升高，间充质干细胞升高，G-CSF增加，嗜中性粒细胞增加，肿瘤/癌症杀伤，或基于细胞的疗法之前进行的淋巴细胞耗竭(lymphodepletion)(预处理)，FGF-18升高，软骨生成，造血干细胞升高和/或嗜中性粒细胞产生，或患有包括但不限于癌症和自身免疫性疾病的患者的体力状态的改善。
在第四方面，本发明提供了包含地塞米松和防腐剂的水性药物制剂，其中所述制剂以0.007或更小的顶部空间体积(ml)与地塞米松含量(mg)的比率被包装在容器中，并且其中防腐剂的浓度为约0.1mg/ml或小于约0.1mg/ml。本发明人已经发现，在将含有糖皮质激素的制剂包装到容器(例如小瓶)中的过程中，使用限定的顶部空间体积(ml)与糖皮质激素(mg)的比率能导致制剂的稳定性被维持在接近其刚制造后的状态。令人惊讶的是，即使当制剂包含减少量的防腐剂(例如抗氧化剂)或者不包含防腐剂(例如抗氧化剂)时，也能观察到这种效应。
在一些实施方案中，地塞米松是地塞米松磷酸钠。在一些实施方案中，制剂中地塞米松磷酸酯的浓度为至少24mg/ml。在一些实施方案中，顶部空间体积(ml)与地塞米松含量(mg)的比率为0.00588或更小。在一些实施方案中，顶部空间体积包含小于约10％的氧气，更优选小于约5％的氧气。
在一些实施方案中，防腐剂的浓度为约0.035mg/ml或小于约0.035mg/ml。在一些实施方案中，防腐剂是亚硫酸盐、对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、苄索氯铵、丙二醇和/或肌酸酐。在一些实施方案中，亚硫酸盐是亚硫酸钠(无水)、亚硫酸氢钠和/或焦亚硫酸钠。在一些特别优选实施方案中，制剂不包含防腐剂。本发明人已经证明，本发明的限定的顶部空间体积(ml)与糖皮质激素(mg)的比率的使用使得本发明的制剂能够在制造后保持稳定达29个月(并且预测达48个月),即使在使用少量防腐剂或不使用防腐剂的情况下亦如此。
在一些实施方案中，制剂包含一种或多种螯合剂。在一些实施方案中，螯合剂的浓度为约0.50mg/ml或小于约0.50mg/ml。在一些实施方案中，螯合剂为依地酸二钠(EDTA二钠)。在一些特别优选实施方案中，制剂不包含螯合剂。本发明人已经证明，本发明的限定的顶部空间体积(ml)与糖皮质激素(mg)的比率的使用使得本发明的制剂能够在不使用螯合剂的情况下保持稳定。
在一些实施方案中，地塞米松选自由地塞米松碱、地塞米松磷酸钠和醋酸地塞米松组成的组。在一些优选实施方案中，地塞米松是地塞米松磷酸钠。
在一些实施方案中，当在2℃与40℃之间储存时，制剂的保质期为至少约18、24、36或48个月。在一些实施方案中，当在2℃与40℃之间储存时至少约18、24、36或48个月时，制剂保持稳定。
在一些实施方案中，当将制剂在2℃与40℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，制剂中糖皮质激素的量与制造日期相比维持在±5.0％之间。在一些实施方案中，当在2℃与40℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，制剂表现出小于±0.5的pH变化。
在一些实施方案中，当在2℃与40℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，制剂表现出小于约0.50％的杂质A的累积。在一些实施方案中，当在2℃与40℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，制剂表现出小于约0.50％的杂质B的累积。在一些实施方案中，当在2℃与40℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，制剂表现出小于约0.50％的杂质G的累积。在一些实施方案中，当在2℃与40℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，制剂表现出小于约0.20％的非特定杂质的累积。在一些实施方案中，当在2℃与40℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，制剂表现出小于约3.0％的总杂质的累积。
在第五方面，本发明提供了用于治疗方法的如本文定义的水性药物制剂。
在第六方面，本发明提供了如本文定义的水性药物制剂用于制备用于治疗方法的药剂的用途。
在第七方面，本发明提供治疗方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文定义的水性药物制剂。
在第八方面，本发明提供了用于稳定包含地塞米松和防腐剂的水性药物制剂的方法，所述方法包括将如本文定义的水性药物制剂以0.007或更小的顶部空间体积(ml)与地塞米松含量(mg)的比率包装到容器中。
本发明包括所描述的方面和优选特征的组合，除非这种组合是明显不允许的或明确避免的。
表格的简要说明
表1显示，AVM0703低于通常在业内制造的地塞米松磷酸钠制剂中发现的值，其涉及顶部空间体积[ml]与总API(地塞米松磷酸酯当量)[mg]的比率、总亚硫酸盐[mg]与总API(地塞米松磷酸酯当量)[mg]的比率，以及最低的“(亚硫酸盐/API)x顶部空间体积”值之一。此外，该比较显示了对市场上选定的(商购可得的)地塞米松磷酸钠溶液(小瓶或安瓿)与AVM0703的估计/测量的顶部空间体积、API浓度和含量、亚硫酸盐浓度和含量以及它们的经计算的比率的比较。
表2显示了以mg/ml表示的实验设计的目标点(中心点)制剂的组成。
表3显示以重量百分比表示的实验设计的目标点制剂的组成。
表4显示了针对长期储存(25℃/60％RH)进行监测的16种制剂中的10种的组成。这些制剂是第一实验研究设计的一部分。
表5显示了含有不同水平的亚硫酸钠(无水)和顶部空间氧气的6种制剂，测试所述制剂在18个月(25℃/60％RH)时是否能维持含量测定值。除了F15(大气氧气水平为20.9％)之外，所有其它5种制剂(F2、F4、F9、F10和F11)都在要求的API含量测定值或杂质阈值范围内。这6种制剂选自为DoE研究而制造的用于评估这2个因素的16种制剂：14种制剂(F1-F13)用于评估在0至0.07mg/ml的范围内的亚硫酸钠(无水)和在0至10％的范围内的顶部空间氧气，而2种另外的制剂(F15、F16)分别使用0.035或0.07mg/ml亚硫酸钠(无水)制造，用于评估在大气氧气(20.9％)下的稳定性。
表6显示了含有不同水平的亚硫酸钠(无水)和顶部空间氧气的9种制剂，在24个月时对所述制剂的稳定性进行了测试。除了F15(大气氧气水平为20.9％)之外，所有其它8种制剂(F2、F4、F6、F8、F9、F10、F11和F12)都在要求的API含量测定值或杂质阈值范围内。这9种制剂选自为DoE研究而制造的用于评估这2个因素的15种制剂：13种制剂(F1-F13)用于评估在0至0.07mg/ml的范围内的亚硫酸钠(无水)和在0至10％的范围内的顶部空间氧气，而2种另外的制剂(F15、F16)分别使用0.035或0.07mg/ml亚硫酸钠(无水)制造，用于评估在大气氧气(20.9％)下的稳定性。
表7显示了含有不同水平的亚硫酸钠(无水)和顶部空间氧气的9种制剂，在29个月时对所述制剂的稳定性进行了测试。除了F15(大气氧气水平为20.9％)之外，所有其它8种制剂(F2、F4、F6、F8、F9、F10、F11和F12)都在要求的API含量测定值或杂质阈值范围内。这9种制剂选自为DoE研究而制造的用于评估这2个因素的15种制剂：13种制剂(F1-F13)用于评估在0至0.07mg/ml的范围内的亚硫酸钠(无水)和在0至10％的范围内的顶部空间氧气，而2种另外的制剂(F15、F16)分别使用0.035或0.07mg/ml亚硫酸钠(无水)制造，用于评估在大气氧气(20.9％)下的稳定性。
表8显示了用于实验系列设计(在40℃/75％RH下长达6个月)的10种制剂的组成，所述实验系列设计用于评估在递增的顶部空间氧气水平(＝HO：0％、5％、10％和15％)下无亚硫酸钠或EDTA存在的制剂的稳定性：制造了10种规格如表中所示的制剂(GLP级)并测试了其稳定性。26.23mg/ml DSP相当于24mg/ml地塞米松磷酸酯。
表9显示了用于扩展的DoE研究的10种另外制造的制剂，所述研究旨在评估在不存在亚硫酸钠(无水)和/或依地酸二钠的情况下在不同的顶部空间氧气水平(0％、5％、10％、15％)下制剂的保质期。储存条件为40℃/75％RH(倒置的小瓶位置)，取样在0、1、3和6个月时进行。
表10显示了用于扩展的DoE研究的4种另外制造的含有2种不同水平的DSP(10和30mg/ml)的制剂，所述研究旨在评估在依地酸二钠(0.5mg/ml)存在或不存在的情况下，所述制剂的保存期随着DSP浓度增加的变化。所有四种制剂均含有5％的顶部空间氧气(95％的氮气)，并且缺乏亚硫酸盐。储存条件为40℃/75％RH(倒置的小瓶位置)，取样在0、1、3和6个月时进行。
表11显示了用于扩展的DoE研究的2种另外制造的含有45mg/ml DSP的制剂，所述研究旨在评估在依地酸二钠(0.5mg/ml)存在或不存在的情况下，所述制剂的保质期随着DSP浓度增加的变化。这两种制剂均含有5％的顶部空间氧气(95％的氮气)，并且缺乏亚硫酸盐。储存条件为40℃/75％RH(倒置的小瓶位置)，取样在0、1、3和6个月时进行。
表12显示了增加地塞米松磷酸钠(DSP)浓度的附加实验设计的结果。制造了分别含有3种不同水平的DSP(10mg/ml、30mg/ml和45mg/ml，相当于9.15、27.45和41.17地塞米松磷酸酯(DP))且含有或不含0.5mg/ml EDTA的6种制剂(如表10和表11所示)，并将所述制剂置于稳定状态(50ml琥珀小瓶；在40℃/75％RH下储存0、1、3、6个月)。所有6种制剂均含有5％的顶部空间氧气(95％的氮气)，并且缺乏亚硫酸盐。结果表明，随着时间的推移，DSP浓度增加的制剂形成的总杂质更少。
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补充表A显示了可商购的美国人用地塞米松磷酸钠注射剂的赋形剂概述、强度和小瓶容积。
补充表B显示了地塞米松磷酸钠制剂的实例(包括其赋形剂概述(美国市场))。
补充表C显示了地塞米松磷酸钠制剂的实例(包括其赋形剂概述(美国兽医市场))。
补充表D显示了高剂量地塞米松磷酸钠制剂(注射剂)的实例(包括其赋形剂概述(国际市场))。
补充表E显示了公开具有高得多的亚硫酸盐含量的地塞米松制剂的先前专利的实例。
补充表F显示了制造商公开的地塞米松制剂的实例(包括其保质期)。
附图简述
现在将参照附图论述举例说明本发明原理的实施方案和实验，其中:
图1显示了含有不同水平的亚硫酸钠(无水)和顶部空间氧气的6种制剂，测试该制剂在25℃/60％RH(29个月)下是否能维持含量测定值。制剂2和4(F2、F4)是具有0.035mg/ml亚硫酸钠(无水)和5％的顶部空间氧气(95％的氮气)的目标点制剂。结果表明，对于在5％(F2、F4、F9、F10)、10％(F11)和20.90％(F15)的顶部空间氧气下为0mg/ml(F10)、0.035mg/ml(F2、F4、F11、F15)和0.07mg/ml(F9)的亚硫酸钠(无水)的测试值，制剂的DSP含量在95-105％的范围内，对于任何测试的制剂，DSP含量都未降至低于95％。
图2显示除制剂15(大气顶部空间氧气)外，所有测试的制剂的游离地塞米松在初始NMT(不超过)0.5％的范围内(后来变为1％；Imp A)。亚硫酸钠(无水)的测试值为在5％(F2、F4、F9、F10)、10％(F11)和20.90％(F15)的顶部空间氧气下的0mg/ml(F10)、0.035mg/ml(F2、F4、F11、F15)和0.07mg/ml(F9)。游离的地塞米松由于来自DSP(25℃/60％RH；29个月)的酸水解而累积。
图3显示所有测试的制剂的尚未鉴定杂质在NMT(不超过)0.2％的范围内。亚硫酸钠(无水)的测试值为在5％(F2、F4、F9、F10)、10％(F11)和20.90％(F15)的顶部空间氧气下的0mg/ml(F10)、0.035mg/ml(F2、F4、F11、F15)和0.07mg/ml(F9)。只有制剂F15(在大气氧气水平下)在18个月及以后(25℃/60％RH；29个月)的时间点高于阈值。
图4显示所有测试制剂的总杂质在NMT(不超过)3％的范围内(符合USP)。亚硫酸钠(无水)的测试值为在5％(F2、F4、F9、F10)、10％(F11)和20.90％(F15)的顶部空间氧气(25℃/60％RH，29个月)下的0mg/ml(F10)、0.035mg/ml(F2、F4、F11、F15)和0.07mg/ml(F9)。
图5显示了预计目标点制剂2和4(F2、F4：0.035mg/ml无水亚硫酸钠、5.4％的氧气顶部空间)的地塞米松磷酸钠含量在48个月内具有高于95％的测定值(利用6个测量的数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图6显示了预计制剂9(F9：0.07mg/ml无水亚硫酸钠，5.1％的氧气顶部空间)的地塞米松磷酸钠含量在48个月内具有高于95％的测定值(利用6个测量的数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图7显示了预计制剂10(F10：0mg/ml无水亚硫酸钠，5.1％的氧气顶部空间)的地塞米松磷酸钠含量在48个月内具有高于95％的测定值(利用6个测量的数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图8显示了预计制剂11(F11：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，10.4％的氧气顶部空间)的地塞米松磷酸钠含量在48个月内具有高于95％的测定值(利用6个测量的数据点进行的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图9显示了预计制剂15(F15：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，20.9％的氧气顶部空间)的地塞米松磷酸钠含量在48个月内具有高于95％的测定值(利用6个测量的数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图10显示了预计制剂2和4(F2，F4：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，5.4％的氧气顶部空间)的杂质A含量在48个月内低于0.5％(利用6个测量的数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图11显示了预计制剂9(F9：0.07mg/ml无水亚硫酸钠，5.1％的氧气顶部空间)的杂质A含量在48个月内低于0.5％(利用6个测量的数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图12显示了预计制剂10(F10：0mg/ml无水亚硫酸钠，5.1％的氧气顶部空间)的杂质A含量在48个月内低于0.5％(利用6个测量的数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图13显示了预计制剂11(F11：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，10.4％的氧气顶部空间)的杂质A含量在48个月内低于0.5％(利用6个测量的数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图14显示了制剂15(F15：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，20.9％的氧气顶部空间；大气的)的杂质A含量在24个月时超过0.5％。预测显示杂质A预计在48个月内低于1％(利用6个测量的数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图15显示了制剂2(F2：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，5.4％的顶部空间氧气)的非特定杂质含量在29个月时达到0.2％，但预计在48个月内低于0.5％(利用6个测量的数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图16显示了制剂4(F4：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，5.4％的顶部空间氧气。)在29个月时达到0.2％，但预计在48个月内低于0.5％(预测有6个测量的数据点；长达29个月，25℃/60％RH)。
图17显示了制剂9(F9：0.07mg/ml无水亚硫酸钠，5.1％的氧气顶部空间。)预计在约32个月时超过0.2％，但在48个月内将低于0.5％(利用6个测量的数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图18显示了制剂10(F10：0mg/ml无水亚硫酸钠，5.1％的氧气顶部空间。)预计在约32个月时超过0.2％，但在48个月内将低于0.5％(利用6个测量的数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图19显示了制剂11(F11：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，10.4％的氧气顶部空间。)预计在约31个月时超过0.2％，但在48个月内将低于0.5％(利用6个测量的数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图20显示了制剂15(F15：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，20.9％的氧气顶部空间；大气的)在10个月时超过0.2％，并且预计在30个月时超过0.5％(6个测量的数据点；长达29个月，25℃/60％RH)。
图21显示了制剂2(F2：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，5.4％的氧气顶部空间。)的总杂质含量预计在48个月内低于3％(利用6个测量数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图22显示了制剂4(F4：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，5.4％的氧气顶部空间。)的总杂质含量预计在48个月内低于3％(利用6个测量的数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图23显示了制剂9(F9：0.07mg/ml无水亚硫酸钠，5.1％的氧气顶部空间。)的总杂质含量预计在48个月内低于3％(利用6个测量的数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图24显示了制剂10(F10：0mg/ml无水亚硫酸钠，5.1％的氧气顶部空间。)的总杂质含量预计在48个月内低于3％(利用6个测量的数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图25显示了制剂11(F11：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，10.4％的顶部空间氧气)的总杂质含量预计在48个月内低于3％(利用6个测量的数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图26显示了制剂15(F15：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，20.9％的氧气顶部空间；大气的)的总杂质含量预计在48个月内低于3％(利用6个测量数据点的预测；长达29个月，25℃/60％RH)。
图27显示了在储存期间从地塞米松磷酸钠(地塞米松磷酸钠(DSP；9-氟-11b,17,21-三羟基-16a-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮21-(磷酸二氢)二钠盐)溶液衍生的已知杂质(杂质A、B、C、D、E、F、G)的标识和结构。杂质A：(9-氟-11β,17,21-三羟基-16α-甲基孕甾-3,20-二酮(地塞米松)；杂质B：(9-氟-11β,17-二羟基-16β-甲基-3,20-二氧代孕甾-1,4-二烯-21-基二氢磷酸酯(磷酸倍他米松)；杂质C、D、E、F：对于每种杂质，(9-氟-11β,17a-二羟基-16-甲基-3,17-二氧代-D-高-雄甾-1,4-二烯-17a-基)甲基二氢磷酸酯(在C-16和C-17a处的未确定的立体化学)或(9-氟-11β,17-二羟基-16α-甲基-3,17a-二氧代-D-高-雄甾-1,4-二烯-17-基)甲基二氢磷酸酯(C-17处的未限定的立体化学)中的一种或多种非对映异构体；杂质G：9-氟-11β,17-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸。概述了等同的USP杂质名称。
图28显示了针对DSP含量测定(在40℃/75％RH下长达6个月；26.23mg/ml DSP＝24mg/ml DP)对10种制剂进行了测试，以评估在递增的顶部空间氧气水平(＝HO：0％、5％、10％和15％)下无亚硫酸钠或EDTA存在的制剂的稳定性：所有10种制剂均含有26.23mg/mlDSP，其相当于24mg/ml的地塞米松磷酸酯(DP)。虽然所有10种制剂在3个月时都通过了描述，但只有以下制剂在6个月的稳定性时间点时作为澄清溶液通过了描述：(批号-制剂号)2-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)、2-2(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)。所有其它制剂在6个月时均显示出沉淀。结果表明，制剂2-1在6个月的时间点时显示出在所有制剂中最少的降解，同时仍能通过描述(无沉淀)。
图29显示了针对在递增的顶部空间氧气水平(＝HO:0％、5％、10％和15％)下无亚硫酸钠和/或EDTA存在的制剂的杂质A的实验结果的附加设计(在40℃/75％RH下长达6个月；26.23mg/ml DSP＝24mg/ml DP)：虽然所有10种制剂在3个月时都通过了描述，但只有以下制剂在6个月的稳定性时间点时作为澄清溶液通过了描述:(批号-制剂号)2-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)、2-2(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)。所有其它制剂在6个月时均显示出沉淀。结果表明，制剂2-1在6个月的时间点时显示出在所有制剂中最低的杂质A(地塞米松)的累积。
图30显示了针对在递增的顶部空间氧气水平(＝HO:0％、5％、10％和15％)下无亚硫酸钠和/或EDTA存在的制剂的杂质B的实验结果的附加设计(在40℃/75％RH下长达6个月；26.23mg/ml DSP＝24mg/ml DP)：虽然所有10种制剂在3个月时都通过了描述，但只有以下制剂在6个月的稳定性时间点时作为澄清溶液通过了描述:(批号-制剂号)2-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)、2-2(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)。杂质B在任何制剂中均未增加。
图31显示了针对在递增的顶部空间氧气水平(＝HO:0％、5％、10％和15％)下无亚硫酸钠和/或EDTA存在的制剂的杂质C的实验结果的附加设计(在40℃/75％RH下长达6个月；26.23mg/ml DSP＝24mg/ml DP)：虽然所有10种制剂在3个月时都通过了描述，但只有以下制剂在6个月的稳定性时间点时作为澄清溶液通过了描述:(批号-制剂号)2-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)、2-2(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)。所有其它制剂在6个月时均显示出沉淀。结果表明，具有最高顶部空间氧气值的制剂在6个月的时间点时显示出在所有制剂中最低的杂质C的累积。
图32显示了针对在递增的顶部空间氧气水平(＝HO:0％、5％、10％和15％)下无亚硫酸钠和/或EDTA存在的制剂的杂质D的实验结果的附加设计(在40℃/75％RH下长达6个月；26.23mg/ml DSP＝24mg/ml DP)：虽然所有10种制剂在3个月时都通过了描述，但只有以下制剂在6个月的稳定性时间点时作为澄清溶液通过了描述:(批号-制剂号)2-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)、2-2(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)。所有其它制剂在6个月时均显示出沉淀。对于所有制剂，杂质D从3个月的时间点至6个月的时间点增加最多。在0％的顶部空间氧气(HO)下有亚硫酸盐和EDTA存在的制剂3-1在6个月时具有在这3种通过无沉淀的描述的制剂中最低的值。
图33显示了针对在递增的顶部空间氧气水平(＝HO:0％、5％、10％和15％)下无亚硫酸钠和/或EDTA存在的制剂的杂质F的实验结果的附加设计(在40℃/75％RH下长达6个月；26.23mg/ml DSP＝24mg/ml DP)：虽然所有10种制剂在3个月时都通过了描述，但只有以下制剂在6个月的稳定性时间点时作为澄清溶液通过了描述:(批号-制剂号)2-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)、2-2(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)。所有其它制剂在6个月时均显示出沉淀。结果表明，所有制剂中的杂质F均未增加至超过0.2％阈值。
图34显示了针对在递增的顶部空间氧气水平(＝HO:0％、5％、10％和15％)下无亚硫酸钠和/或EDTA存在的制剂的杂质G的实验结果的附加设计(在40℃/75％RH下长达6个月；26.23mg/ml DSP＝24mg/ml DP)：虽然所有10种制剂在3个月时都通过了描述，但只有以下制剂在6个月的稳定性时间点时作为澄清溶液通过了描述:(批号-制剂号)2-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)、2-2(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)。所有其它制剂在6个月时均显示出沉淀。结果表明，对于质质G，制剂2-1在6个月的时间点时显示出在所有制剂中最低的累积。
图35显示了未鉴定杂质的实验结果的附加设计(在40℃/75％RH下长达6个月；26.23mg/ml DSP＝24mg/ml DP):虽然所有10种制剂在3个月时都通过了描述，但只有以下制剂在6个月的稳定性时间点时作为澄清溶液通过了描述:(批号-制剂号)2-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)、2-2(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)。所有其它制剂在6个月时均显示出沉淀。结果表明，两种缺乏EDTA的亚硫酸盐制剂(2-1、2-2)(在所有三种在6个月时无沉淀的制剂中)显示出最高未鉴定杂质的最低值。
图36显示了总杂质的实验结果的附加设计(在40℃/75％RH下长达6个月；26.23mg/ml DSP＝24mg/ml DP):虽然所有10种制剂在3个月时都通过了描述，但只有以下制剂在6个月的稳定性时间点时作为澄清溶液通过了描述:(批号-制剂号)2-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)、2-2(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)。所有其它制剂在6个月时均显示出沉淀。总杂质是所有先前的杂质(A、B、C、D、F、G、最高未鉴定杂质)以及另外所有其它具有较低值的未鉴定杂质(具有不同的保留时间)的总和。结果表明，两种缺乏EDTA的亚硫酸盐制剂(2-1、2-2)(在所有三种在6个月时无沉淀的制剂中)显示出总杂质的最低值最低量。因此，对于这种制剂，在0％或5％的顶部空间氧气下的40℃/75％RH的储存条件下，不需要EDTA
图37显示了以下实验制剂的附加设计的DSP结果和预测：2-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和0％的氧气顶部空间)、2-2(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA和0％的顶部空间氧气)。利用4个测量(长达6个月)的数据点的预测显示对于所述制剂而言，预计制剂2-1的地塞米松磷酸钠含量在12个月(40℃/75％RH)内为95％，而2-2和3-1预计分别处于约93％和93.5％的水平。结果表明，EDTA并不是获得更好的制剂稳定性所必须的。
图38显示了以下实验制剂的附加设计的杂质A结果和预测：2-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和0％的氧气顶部空间)、2-2(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/mlEDTA和5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA和0％的顶部空间氧气)。利用4个测量(长达6个月)的数据点的预测显示对于所述制剂而言，预计制剂2-1和2-2的杂质A水平在12个月(40℃/75％RH)内低于1％，而预计制剂3-1的杂质A水平预计在约9个月达到1％。结果表明，EDTA并不是获得更好的制剂稳定性所必须的。
图39显示了以下实验制剂的附加设计的杂质C结果和预测：2-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和0％的氧气顶部空间)、2-2(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/mlEDTA和5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA和0％的顶部空间氧气)。利用4个测量(长达6个月)的数据点的预测显示对于所述制剂而言，预计制剂2-1的杂质C水平在12个月(40℃/75％RH)内为0.5％，而在这个时间点，制剂2-2和3-1的杂质C水平略低于0.5％。
图40显示了以下实验制剂的附加设计的杂质D结果和预测：2-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和0％的氧气顶部空间)、2-2(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/mlEDTA和5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA和0％的顶部空间氧气)。利用4个测量(长达6个月)的数据点的预测显示，预计所有3种制剂的杂质D水平在12个月(40℃/75％RH)时都低于0.5％。
图41显示了以下实验制剂的附加设计的杂质F的结果和预测：2-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和0％的氧气顶部空间)、2-2(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/mlEDTA和5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA和0％的顶部空间氧气)。利用4个测量(长达6个月)的数据点的预测显示，预计所有3种制剂的杂质F水平在12个月(40℃/75％RH)时都低于0.5％。
图42显示了以下实验制剂的附加设计的杂质G结果和预测：2-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和0％的氧气顶部空间)、2-2(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/mlEDTA和5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA和0％的顶部空间氧气)。利用4个测量(长达6个月)的数据点的预测显示，预计所有3种制剂的杂质G水平在12个月(40℃/75％RH)时都低于0.5％。
图43显示了以下实验制剂的附加设计的未鉴定杂质结果和预测：2-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和0％的氧气顶部空间)、2-2(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA和0％的顶部空间氧气)。利用4个测量(长达6个月)的数据点的预测显示，预计所有3种制剂的未鉴定杂质水平在12个月(40℃/75％RH)时都低于0.5％。此外，两种缺乏EDTA的制剂(2-1和2-2)在12个月时显示出甚至低于0.2％的预期水平。
图44显示了以下实验制剂的附加设计的总杂质结果和预测：2-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和0％的氧气顶部空间)、2-2(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/mlEDTA和5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA和0％的顶部空间氧气)。利用4个测量(长达6个月)的数据点的预测显示，预计两种缺乏EDTA的制剂(2-1、2-2)的总杂质水平在12个月(40℃/75％RH)时低于3％，而有亚硫酸盐和EDTA存在的制剂3-1的总杂质水平则达到3％。结果表明，EDTA不是提高制剂的稳定性所必须的。
图45显示了增加地塞米松磷酸钠(DSP)浓度的附加实验设计的杂质A和C的结果。制造了分别含有3种不同水平的DSP(10mg/ml、30mg/ml和45mg/ml)的含有或不含0.5mg/mlEDTA的6种制剂，并将所述制剂置于稳定状态(50ml琥珀小瓶；在40℃/75％RH下储存0、1、3、6个月)。所有6种制剂均含有5％的顶部空间氧气(95％的氮气)，并且缺乏亚硫酸盐。尽管在6个月内，对于所有制剂而言，杂质C都有明显的减少，但在包含EDTA的制剂中，杂质A似乎没有明显的趋势。对于缺乏EDTA的制剂中的杂质A，可见的初始增加最终停滞，
图46显示了增加地塞米松磷酸钠(DSP)的浓度的附加实验设计的杂质D和G的结果。制造了分别含有3种不同水平的DSP(10mg/ml、30mg/ml和45mg/ml)的含有或不含0.5mg/ml EDTA的6种制剂，并将所述制剂置于稳定状态(50ml琥珀小瓶；在40℃/75％RH下储存0、1、3、6个月)。所有6种制剂均含有5％的顶部空间氧气(95％的氮气)，并且缺乏亚硫酸盐。尽管在6个月内，对于所有制剂而言，杂质G都有明显的减少，但在缺乏EDTA的制剂中，杂质D似乎没有明显的趋势。对于包含EDTA的制剂中的杂质D，随着时间的推移，有明显的增加，最高达到约0.2％。
图47显示了增加地塞米松磷酸钠(DSP)浓度的附加实验设计的总杂质的结果。制造了分别含有3种不同水平的DSP(10mg/ml、30mg/ml和45mg/ml)的含有或不含0.5mg/mlEDTA的6种制剂，并将所述制剂置于稳定状态(50ml琥珀小瓶；在40℃/75％RH下储存0、1、3、6个月)。所有6种制剂均含有5％的顶部空间氧气(95％的氮气)，并且缺乏亚硫酸盐。具有45mg/ml的最高DSP含量的制剂在3个月时仍然通过了描述，而所有其它制剂都未通过，并显示出了沉淀。结果表明，随着时间的推移，DSP浓度增加的制剂形成的总杂质更少，而与EDTA的存在与否无关。
具体实施方式
本公开涉及含有高浓度糖皮质激素的药物组合物，其包含降低水平的抗氧化作用的防腐剂。本公开基于这样的发现，即在将组合物分配到包装容器中的过程中，使用限定的顶部空间体积与API的比率能导致组合物的稳定性在降低水平的抗氧化防腐剂的存在下增加。本发明的药物组合物具有优于现有制剂的几个优势。鉴于已发现抗氧化防腐剂与患者的敏感性和毒性相关联，因此高度期望这样的药物组合物，其包含较低水平的此类防腐剂，同时保留了组合物在2℃至40℃下的稳定性。
也就是说，本公开涉及包含糖皮质激素的水性药物制剂。所述水性药物制剂包含降低水平的防腐剂，其可以是抗氧化作用的防腐剂。本发明的水性药物制剂具有优于现有制剂的几个优势。鉴于已经发现防腐剂与患者的敏感性和毒性相关联，因此高度期望这样的药物制剂，其包含较低水平的此类防腐剂，同时保留了制剂的稳定性。
本发明部分基于这样的发现，即在将制剂包装到容器中的过程中，使用限定的顶部空间体积(ml)与糖皮质激素(mg)的比率能导致制剂的稳定性增加，即使在防腐剂的量减少或没有防腐剂的情况下亦如此。因此，在包含糖皮质激素的水性药物制剂的一些实施方案中，所述制剂以0.007或更小的顶部空间体积(ml)与总糖皮质激素含量(mg)的比率被包装到容器中。在一些实施方案中，顶部空间体积(ml)与总糖皮质激素含量(mg)的比率可以为0.0065或更小、0.0060或更小、0.00588或更小、0.0055或更小、0.0050或更小、0.0045或更小、0.0040或更小、0.0035或更小、0.0030或更小、0.0025或更小、0.0020或更小、0.0015或更小，或0.0010或更小。在一些优选实施方案中，顶部空间体积(ml)与总糖皮质激素含量(mg)的比率可以为0.00588或更小。
在包含糖皮质激素的水性药物制剂的一些实施方案中，所述制剂以介于约0.0046与约0.0099之间的顶部空间体积(ml)与总糖皮质激素含量(mg)的比率被包装在容器中。在一些实施方案中，顶部空间体积(ml)与总糖皮质激素含量(mg)的比率可以在约0.003与0.007之间，或者在约0.004与0.006之间。在一些实施方案中，顶部空间体积(ml)与总糖皮质激素含量(mg)的比率可以在约0.001与0.00588之间。
本领域技术人员可以容易地计算出给定糖皮质激素的地塞米松当量浓度，如下文详细描述的。因此，在一些情况下，顶部空间体积(ml)与总糖皮质激素含量(mg)的比率可以表示为顶部空间体积(ml)与糖皮质激素含量(mg)的比率，其中糖皮质激素含量表示为地塞米松当量含量(mg)。也就是说，在一些实施方案中，顶部空间体积(ml)与总糖皮质激素含量(mg)的比率可以是或可以表示为顶部空间体积(ml)与地塞米松含量(mg)的比率。
用于确定容器中的顶部空间体积的方式是本领域技术人员公知的。例如，在包装过程中，可以通过以下计算来测量顶部空间体积:(瓶子最大容积(vial brim volume)-塞子体积-流体填充体积)；或者，通过添加液体并当所有气体都被替换时测量体积来测量顶部空间体积。
在包含糖皮质激素的水性药物制剂的一些实施方案中，所述制剂可以以0.0040或更小、0.0035或更小、0.0030或更小、0.0025或更小、0.0020或更小、0.0015或更小、0.00146或更小，或0.0010或更小的总亚硫酸盐含量(mg)与总糖皮质激素含量(mg)的比率被包装在容器中。在一些优选实施方案中，所述制剂可以以0.00150或更小的总亚硫酸盐含量(mg)与总糖皮质激素含量(mg)的比率被包装在容器中。在一些特别优选实施方案中，所述制剂可以以0.00146或更小的总亚硫酸盐含量(mg)与总糖皮质激素含量(mg)的比率被包装在容器中。
在包含糖皮质激素的水性药物制剂的一些实施方案中，所述制剂可以以0.000203或更小的亚硫酸盐含量(mg):糖皮质激素含量(mg):顶部空间体积(mg)的比率被包装在容器中。
在包含糖皮质激素的水性药物制剂的一些实施方案中，所述制剂可以以0.01050或更小的((亚硫酸盐(mg):糖皮质激素含量(mg))x顶部空间体积(mg))值被包装在容器中。
在一些实施方案中，顶部空间体积可以为约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1ml。在一些实施方案中，顶部空间体积可以小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1ml。在一些优选实施方案中，顶部空间体积可以为约8ml或可以小于约8ml。在其它优选实施方案中，顶部空间体积可以为约7.2ml或可以小于约7.2ml。
在一些实施方案中，顶部空间体积可以为容器总容积的约16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施方案中，顶部空间体积可以小于容器总容积的约16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。
在一些实施方案中，顶部空间体积可包含约21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的氧气。在一些实施方案中，顶部空间体积可包含小于约21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的氧气。在一些优选实施方案中，顶部空间体积可包含约5％的氧气或者可包含小于约5％的氧气。在其它优选实施方案中，顶部空间体积可包含约0％的氧气。
用于确定给定顶部空间体积中的顶部空间氧气水平的方式是本领域技术人员公知的。例如，可通过常规的破坏性技术，诸如电化学方法或气相色谱法，或者通过非破坏性方法，诸如基于激光的频率调制光谱学(Pharmaceutical Technology,July 2002；Lighthouse Instruments Application Note 102)来测量顶部空间氧气水平。
与已知的糖皮质激素制剂相比，本发明的水性药物制剂有利地包含较低量的防腐剂(诸如抗氧化剂或抗微生物剂)。因此，在一些实施方案中，所述制剂可以(或可以不)包含药学上可接受的防腐剂。在一些实施方案中，所述制剂可以包含以小于约1mg/ml的浓度存在的亚硫酸盐防腐剂；以小于约0.2mg/ml的浓度存在的对羟基苯甲酸酯防腐剂；以小于约8mg/ml的浓度存在的肌酸酐；和/或以小于约0.1mg/ml的浓度存在的苄索氯铵。在一些优选实施方案中，制剂中防腐剂的总浓度可以小于约0.1mg/ml。
在一些实施方案中，防腐剂的浓度可以为约0.09mg/ml、约0.08mg/ml、约0.07mg/ml、约0.06mg/ml、约0.05mg/ml、约0.04mg/ml、约0.035mg/ml、约0.03mg/ml、约0.02mg/ml或约0.01mg/ml。在一些实施方案中，防腐剂的浓度可以小于约0.09mg/ml、小于约0.08mg/ml、小于约0.07mg/ml、小于约0.06mg/ml、小于约0.05mg/ml、小于约0.04mg/ml、小于约0.035mg/ml、小于约0.03mg/ml、小于约0.02mg/ml或小于约0.01mg/ml。在一些优选实施方案中，防腐剂的浓度可以为约0.07mg/ml，或者可以小于约0.07mg/ml。在其它优选实施方案中，防腐剂的浓度可以为约0.035mg/ml，或者可以小于约0.035mg/ml。
在一些特别优选实施方案中，防腐剂的浓度可以为0mg/ml。也就是说，在一些特别优选实施方案中，制剂不包含防腐剂。
如上所概述，本发明的药物制剂可以(或可以不)包含药学上可接受的防腐剂(诸如抗氧化剂或抗微生物剂)添加剂，以维持制剂的稳定性。抗氧化剂的添加量与已知含糖皮质激素的制剂中通常使用的水平相比降低，从而降低了与使用此类抗氧化防腐剂相关联的毒性和不良副作用。
如本文中所用，抗氧化剂(抗氧化防腐剂)是本领域技术人员已知的能延迟或抑制分子的氧化过程，从而增加组合物的稳定性的那些赋形剂。此类抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、丁基羟基茴香醚、半胱氨酸盐酸盐、连二亚硫酸钠、龙胆酸、谷氨酸单钠、谷胱甘肽、甲醛次硫酸氢钠、甲硫氨酸、一硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸盐、巯基乙酸钠、α-硫代甘油、生育酚α、α-生育酚琥珀酸氢酯、维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、硒、锰、玉米黄质、类黄酮、黄酮、儿茶素、多酚和植物雌激素以及巯基乙酸钠。在一些情况下，抗氧化剂(抗氧化防腐剂)是亚硫酸盐。此类亚硫酸盐涉及但不限于亚硫酸钠(无水)(Na2SO3)、亚硫酸氢钠(NaHSO3)、亚硫酸氢钾(KHSO3)、焦亚硫酸钾(K2S2O5)和焦亚硫酸钠(Na2S2O5)。
因此，在本发明药物制剂的一些实施方案中，防腐剂可以是亚硫酸盐、对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、苄索氯铵、丙二醇和/或肌酸酐。在一些实施方案中，亚硫酸盐可以是亚硫酸钠(无水)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钾和/或焦亚硫酸钾。在一些实施方案中，对羟基苯甲酸酯可以是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯和/或对羟基苯甲酸异丁酯。在一些实施方案中，对羟基苯甲酸酯可以是对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯。
在一些实施方案中，亚硫酸盐防腐剂的浓度可以为约1mg/ml或小于约1mg/ml。在一些实施方案中，亚硫酸盐防腐剂的浓度可以为约0.9mg/ml、约0.8mg/ml、约0.7mg/ml、约0.6mg/ml、约0.5mg/ml、约0.4mg/ml、约0.3mg/ml、约0.2mg/ml或约0.1mg/ml。在一些实施方案中，亚硫酸盐防腐剂的浓度可以小于约0.9mg/ml、小于约0.8mg/ml、小于约0.7mg/ml、小于约0.6mg/ml、小于约0.5mg/ml、小于约0.4mg/ml、小于约0.3mg/ml、小于约0.2mg/ml或小于约0.1mg/ml。在一些实施方案中，亚硫酸盐防腐剂的浓度可以为约0.09mg/ml、约0.08mg/ml、约0.07mg/ml、约0.06mg/ml、约0.05mg/ml、约0.04mg/ml、约0.03mg/ml、约0.02mg/ml或约0.01mg/ml。在一些实施方案中，亚硫酸盐防腐剂的浓度可以小于约0.09mg/ml、小于约0.08mg/ml、小于约0.07mg/ml、小于约0.06mg/ml、小于约0.05mg/ml、小于约0.04mg/ml、小于约0.03mg/ml、小于约0.02mg/ml或小于约0.01mg/ml。在一些优选实施方案中，亚硫酸盐防腐剂的浓度可以为0mg/ml。也就是说，在一些优选实施方案中，制剂不包含亚硫酸盐防腐剂。
在一些实施方案中，对羟基苯甲酸酯防腐剂的浓度可以为为0.2mg/ml或小于约0.2mg/ml。在一些实施方案中，对羟基苯甲酸酯防腐剂的浓度可以为约0.1mg/ml或小于约0.1mg/ml。在一些实施方案中，对羟基苯甲酸酯防腐剂的浓度可以为约0.09mg/ml、约0.08mg/ml、约0.07mg/ml、约0.06mg/ml、约0.05mg/ml、约0.04mg/ml、约0.03mg/ml、约0.02mg/ml或约0.01mg/ml。在一些实施方案中，对羟基苯甲酸酯防腐剂的浓度可以小于约0.09mg/ml、小于约0.08mg/ml、小于约0.07mg/ml、小于约0.06mg/ml、小于约0.05mg/ml、小于约0.04mg/ml、小于约0.03mg/ml、小于约0.02mg/ml或小于约0.01mg/ml。在一些优选实施方案中，对羟基苯甲酸酯防腐剂的浓度可以为0mg/ml。也就是说，在一些优选实施方案中，制剂不包含对羟基苯甲酸酯防腐剂。
在一些实施方案中，肌酸酐的浓度可以为约8mg/ml，或者可以小于约8mg/ml。在一些实施方案中，肌酸酐的浓度可以为约7mg/ml、约6mg/ml、约5mg/ml、约4mg/ml、约3mg/ml、约2mg/ml或约1mg/ml。在一些实施方案中，肌酸酐的浓度可以小于约7mg/ml、小于约6mg/ml、小于约5mg/ml、小于约4mg/ml、小于约3mg/ml、小于约2mg/ml或小于约1mg/ml。在一些实施方案中，肌酸酐的浓度可以为约0.9mg/ml、约0.8mg/ml、约0.7mg/ml、约0.6mg/ml、约0.5mg/ml、约0.4mg/ml、约0.3mg/ml、约0.2mg/ml或约0.1mg/ml。在一些实施方案中，肌酸酐的浓度可以小于约0.9mg/ml、小于约0.8mg/ml、小于约0.7mg/ml、小于约0.6mg/ml、小于约0.5mg/ml、小于约0.4mg/ml、小于约0.3mg/ml、小于约0.2mg/ml或小于约0.1mg/ml。在一些实施方案中，肌酸酐的浓度可以为约0.09mg/ml、约0.08mg/ml、约0.07mg/ml、约0.06mg/ml、约0.05mg/ml、约0.04mg/ml、约0.03mg/ml、约0.02mg/ml或约0.01mg/ml。在一些实施方案中，肌酸酐的浓度可以小于约0.09mg/ml、小于约0.08mg/ml、小于约0.07mg/ml、小于约0.06mg/ml、小于约0.05mg/ml、小于约0.04mg/ml、小于约0.03mg/ml、小于约0.02mg/ml或小于约0.01mg/ml。在一些优选实施方案中，肌酸酐的浓度可以为0mg/ml。也就是说，在一些优选的实施方案中，制剂不包含肌酸酐。
在一些实施方案中，苄索氯铵的浓度可以为约0.1mg/ml或小于约0.1mg/ml。在一些实施方案中，苄索氯铵的浓度可以为约0.09mg/ml、约0.08mg/ml、约0.07mg/ml、约0.06mg/ml、约0.05mg/ml、约0.04mg/ml、约0.03mg/ml、约0.02mg/ml或约0.01mg/ml。在一些实施方案中，苄索氯铵的浓度可以小于约0.09mg/ml、小于约0.08mg/ml、小于约0.07mg/ml、小于约0.06mg/ml、小于约0.05mg/ml、小于约0.04mg/ml、小于约0.03mg/ml、小于约0.02mg/ml或小于约0.01mg/ml。在一些优选实施方案中，苄索氯铵的浓度可以为0mg/ml。也就是说，在一些优选的实施方案中，制剂不包含苄索氯铵。
与已知的糖皮质激素制剂相比，本发明的水性药物制剂可以有利地包含较低量的螯合剂。螯合剂通常包含在药物制剂中，以螯合制剂中可能存在的金属离子并降低制剂中可能存在的金属离子的反应性。
因此，在一些实施方案中，本发明的制剂可以(或可以不)包含螯合剂。在一些实施方案中，制剂可包含螯合剂，其中螯合剂的浓度为约0.50mg/ml或小于约0.50mg/ml。在一些实施方案中，螯合剂的浓度可以为约0.45mg/ml、约0.40mg/ml、约0.35mg/ml、约0.30mg/ml、约0.25mg/ml、约0.20mg/ml、约0.15mg/ml、约0.10mg/ml或约0.05mg/ml。在一些实施方案中，螯合剂的浓度可以小于约0.45mg/ml、小于约0.40mg/ml、小于约0.35mg/ml、小于约0.30mg/ml、小于约0.25mg/ml、小于约0.20mg/ml、小于约0.15mg/ml、小于约0.10mg/ml或小于约0.05mg/ml。在一些优选实施方案中，螯合剂的浓度可以为0mg/ml。也就是说，在一些优选的实施方案中，制剂不包含螯合剂。在一些优选实施方案中，制剂不包含依地酸二钠(EDTA二钠)。
可能的螯合剂包括但不限于EDTA二钠钙0.01-0.1％(EDTA＝乙二胺四乙酸或依地酸根)、EDTA二钠0.01-0.11％、EDTA钠0.20％、维塞胺钙钠2.84％，钙立醇0.023％和DTPA0.04-1.2％(二亚乙基三胺五乙酸)。其它螯合剂包括但不限于乙酸、柠檬酸、抗坏血酸、乳酸、依地酸、次氮基乙酸(nitriloacetic acid,)、吡啶二羧酸、钆特酸、喷替酸、葡萄糖酸、L-酒石酸、硫代硫酸、艾美酰胺(emeramide)、聚氨葡糖、阿克替甙、噻吩甲酰三氟丙酮、塔格糖、四硫代钼酸盐、阿拉诺新、二巯基丙醇、三乙基四胺、去铁酮、乙酸钙、琥巯酸(succimer)、司维拉姆、去铁胺、青霉胺、托来伐姆、去铁斯若、1,10-菲咯啉和二硫代氨基甲酸盐(ditiocarb)。在一些实施方案中，螯合剂可以是这些中的一种或多种。在一些实施方案中，螯合剂可以是乙二胺、乙二胺四乙酸(EDTA)、依地酸钠、依地酸二钠、依地酸四钠、依地酸二钠钙、维塞胺钙钠、钙立醇和/或二亚乙基三胺五乙酸(DPTA)。在一些优选实施方案中，螯合剂可以是依地酸二钠(EDTA二钠)。
如本文中所用，术语糖皮质激素包括糖皮质激素受体激动剂和与糖皮质激素受体结合的任何化合物。此类化合物涉及但不限于地塞米松、含地塞米松的剂、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松、泼尼松龙、泼尼立定、可的松、布地奈德、倍他米松和倍氯米松。其它糖皮质激素包括莫美他松糠酸酯、曲安奈德(Triamcinolone Acetonide)和甲基泼尼松龙。糖皮质激素还包括糖皮质激素受体调节激动剂。另外，选择性糖皮质激素受体激动剂或调节剂可用于本文公开的药物制剂中。此类激动剂或调节剂包括例如选择性糖皮质激素受体调节剂(SEGRM)和选择性糖皮质激素受体激动剂(SEGRA)。可用于本文公开的制剂和方法中的糖皮质激素、糖皮质激素受体调节剂和选择性糖皮质激素受体激动剂(SEGRA)是本领域技术人员公知的。
本文使用的术语糖皮质激素受体调节剂非排它性地涉及糖皮质激素受体激动剂或糖皮质激素受体调节剂，包括但不限于：化合物A[CpdA；(2-((4-乙酰苯基)-2-氯-N-甲基)乙基氯化铵)]和N-(4-甲基-1-氧代-1H-2,3-苯并噁嗪-6-基)-4-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-2(三氟甲基)-4-甲基戊酰胺(ZK216348)、AL-438、Mapracorat、LGD-5552、RU24858、Fosdagrocorat、PF-802、化合物10、MK5932、C108297、LGD5552和ORG 214007-0。
糖皮质激素和糖皮质激素受体(GR)调节剂通过激活或阻抑基因表达的膜糖皮质激素受体和细胞质GR发挥它们的作用。糖皮质激素和GR调节剂的一些理想的淋巴清除效应似乎是经由膜GR或其它非基因组效应，外加它们的基因组效应来介导的。有趣的是，与地塞米松的联合治疗已被证明能够降低糖皮质激素耐药性(Serafin等人，2017)。
在包含糖皮质激素的水性药物制剂的一些实施方案中，糖皮质激素选自由以下组成的组：地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松、泼尼松龙、泼尼立定、可的松、布地奈德、倍他米松和倍氯米松。在一些优选实施方案中，糖皮质激素包括地塞米松，其可选自由以下组成的组：地塞米松碱、地塞米松磷酸钠、地塞米松半琥珀酸酯、地塞米松琥珀酸钠、地塞米松琥珀酸酯和地塞米松醋酸酯。在一些优选实施方案中，糖皮质激素是地塞米松磷酸钠。在一些优选实施方案中，糖皮质激素是具有下式的地塞米松(地塞米松磷酸酯(如钠盐))：
Figure BDA0002568584110000341
地塞米松磷酸酯(如钠盐)是一种白色或微黄色的吸湿性很强的结晶粉末。它没有气味或有轻微的醇气味。地塞米松磷酸酯(如钠盐)可以以1:2溶于水，微溶于醇，几乎不溶于氯仿和醚，极微溶于二噁烷。
本发明部分基于这样的发现，即当糖皮质激素地塞米松磷酸钠(DSP)以高浓度存在于水性制剂中时，它具有越来越强的对抗像水解和氧化的降解过程的自我保护作用。因此，在包含糖皮质激素的水性药物制剂的一些实施方案中，糖皮质激素的浓度可为约10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、26mg/ml、26.23mg/ml、27mg/ml、28mg/ml、29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml、35mg/ml、36mg/ml、37mg/ml、38mg/ml、39mg/ml、40mg/ml、41mg/ml、42mg/ml、43mg/ml、44mg/ml或45mg/ml。在一些实施方案中，糖皮质激素的浓度可为至少约10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、26mg/ml、27mg/ml、28mg/ml、29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml、35mg/ml、36mg/ml、37mg/ml、38mg/ml、39mg/ml、40mg/ml、41mg/ml、42mg/ml、43mg/ml、44mg/ml或45mg/ml。在一些特别优选实施方案中，糖皮质激素的浓度可为约24mg/ml，或者可为至少约24mg/ml。在其它优选实施方案中，糖皮质激素的浓度可为约26.23mg/ml，或者可为至少约26.23mg/ml。在其它优选实施方案中，糖皮质激素的浓度可为约30mg/ml，或者可为至少约30mg/ml。在其它优选实施方案中，糖皮质激素的浓度可为约45mg/ml，或者可为至少约45mg/ml。
在包含糖皮质激素的水性药物制剂的一些实施方案中，糖皮质激素的浓度可小于约500mg/ml、457mg/ml、450mg/ml、400mg/ml、350mg/ml、300mg/ml、250mg/ml、200mg/ml、150mg/ml或100mg/ml。在一些优选实施方案中，糖皮质激素的浓度可小于约457mg/ml。在其它优选实施方案中，糖皮质激素的浓度可小于约250mg/ml。
本领域技术人员可以例如使用公开可用的皮质激素转换算法容易地计算出糖皮质激素或糖皮质激素受体调节剂的当量浓度。本领域技术人员知道，例如，10mg/ml、26.23mg/ml、30mg/ml和45mg/ml的地塞米松磷酸钠(DSP)分别相当于9.15mg/ml、24mg/ml、27.45mg/ml和41.17mg/ml的地塞米松磷酸酯(DP)。类似地，26.23mg/ml和45mg/ml的地塞米松磷酸钠(DSP)分别相当于19.94mg/ml和34.2mg/ml的地塞米松。因此，在一些情况下，糖皮质激素的浓度可以表示为与给定浓度的另一种糖皮质激素相当的浓度—例如，“与给定浓度的地塞米松相当的浓度”。例如，9.15mg/ml的地塞米松磷酸酯可替换地表示为“相当于10mg/ml地塞米松磷酸钠的地塞米松磷酸酯的浓度”，反之亦然。作为另一个实例，34.2mg/ml的地塞米松也可替换地表示为“相当于45mg/ml地塞米松磷酸钠的地塞米松的浓度”。
在一些实施方案中，糖皮质激素的浓度可以在约4.4mg/ml与约1000mg/ml之间。在一些实施方案中，糖皮质激素是浓度在约4.4mg/ml与约457mg/ml DP(地塞米松磷酸酯)之间，更优选在约24mg/ml与约457mg/ml DP之间)的地塞米松磷酸酯。在一些实施方案中，糖皮质激素是浓度在约24mg/ml与约450mg/ml DP之间、在约24mg/ml与约400mg/ml DP之间、在约24mg/ml与约350mg/ml DP之间、在约24mg/ml与约300mg/ml DP之间，更优选在约24mg/ml与约250mg/ml DP之间的地塞米松磷酸酯。
在一些实施方案中，制剂的pH可在约7.0至约8.2、约7.2至约8.0、约7.3至约7.9，或约7.4至约7.8之间。在一些优选实施方案中，制剂的pH可在约7.4至约7.8之间。在一些优选实施方案中，制剂的pH可为约7.6。
除了上面概述的糖皮质激素、防腐剂(其可以是抗氧化防腐剂)和螯合剂以外，本领域技术人员熟知的其它组分也可包含在本发明的药物制剂中。可使用由被认为安全且有效的材料组成的药学上可接受的“载体”来制备药物制剂。“药学上可接受的”是指这样的分子实体和组合物，所述分子实体和组合物“一般被认为是安全的”，例如，当施用于人时，所述分子实体和组合物在生理上是可耐受的，并且通常不会产生过敏或类似的不良反应，诸如胃部不适等。在一些实施方案中，该术语是指这样的分子实体和组合物，所述分子实体和组合物被美国联邦或州政府的监管机构批准在《联邦食品、药物和化妆品法》第204(s)和409条下的GRAS清单(其须经FDA上市前审查和批准)或类似清单、美国药典或另外普遍认可的用于动物，尤其是用于人的药典中列出。
术语“载体”涉及但不限于稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂。本领域技术人员熟悉此类药物载体以及使用此类载体复配药物组合物和制剂的方法。
本发明的药物制剂可以(或可以不)包含一种或多种赋形剂，例如溶剂、溶解度增强剂、助悬剂、缓冲剂、等渗剂、稳定剂和抗氧化剂或抗微生物防腐剂。IID列出了每种使用赋形剂的剂型中每单位剂量的最高赋形剂量。针对最大效力示出的量并不反映赋形剂的最大日摄入量(MDI)，除非作为列表基础的产品的最大日剂量仅为单一单位。当使用时，组合物的赋形剂不会对制剂中使用的活性成分(即，糖皮质激素)的稳定性、生物利用度、安全性和/或功效产生不利影响。因此，提供了其中剂型的任何组分之间不存在不相容性的制剂。赋形剂可选自由以下组成的组：缓冲剂、增溶剂、张度剂、螯合剂、抗氧化剂、抗微生物剂和防腐剂。在一些实施方案中，药物制剂可以包含缓冲剂(缓冲试剂)。在一些实施方案中，缓冲剂可以是柠檬酸钠。在一些优选实施方案中，缓冲剂的浓度可以为约10mg/ml。
本公开部分基于这样的发现，即在将制剂包装到容器中的过程中，使用限定的顶部空间体积(ml)与糖皮质激素(mg)的比率能导致制剂的稳定性被维持在接近其刚生产后的状态。在一些实施方案中，容器可以是小瓶、安瓿、溶剂储存器、储存瓶、医用瓶、注射器或瓶子。
本领域技术人员将会理解，以较小体积包装的制剂更容易稳定，因此需要较少的防腐剂。例如，以较小体积包装的制剂更容易在存在氧气(氧化降解)的情况下保持稳定。令人惊讶的是，使用本发明的限定的顶部空间体积(ml)与糖皮质激素(mg)的比率能导致水性制剂的稳定性在使用减少量的防腐剂或不使用防腐剂的情况下增加，甚至在大容积容器中亦是如此。因此，在一些实施方案中，容器的容积可以为约1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml、20ml、25ml、30ml、35ml、40ml、45ml、50ml、51ml、55ml、60ml、65ml、70ml、75ml、80ml、85ml、90ml、95ml或100ml。在一些实施方案中，容器的容积可为至少约1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml、20ml、25ml、30ml、35ml、40ml、45ml、50ml、51ml、55ml、60ml、65ml、70ml、75ml、80ml、85ml、90ml、95ml或100ml。在一些优选实施方案中，容器的容积可为约59ml，或者可为至少约59ml。在一些优选实施方案中，容器的容积可为约51ml，或者可为至少约51ml。在其它优选实施方案中，容器的容积可为约50ml，或者可为至少约50ml。在一些实施方案中，包装在容器中的药物制剂的体积可为至少约1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml、20ml、25ml、30ml、35ml、40ml、45ml、50ml、55ml、60ml、65ml、70ml、75ml、80ml、85ml、90ml、95ml或100ml。在一些优选实施方案中，包装在容器中的药物制剂的体积可为约43ml，或者可为至少约43ml。在一些优选实施方案中，包装在容器中的药物制剂的体积可为约50ml，或者可为至少约50ml。在一些优选实施方案中，包装在容器中的药物制剂的体积可为约51ml，或者可为至少约51ml。
本发明的水性药物制剂有利地包含少量防腐剂和/或螯合剂或者不包含防腐剂和/或螯合剂，同时保留了与已知的含防腐剂的糖皮质激素制剂相当的稳定性。
因此，在一些实施方案中，本发明的水性药物制剂在制造后至少约18、24、36或48个月内保持稳定。在一些实施方案中，水性药物制剂在制造后的至少约18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47或48个月内保持稳定。因此，可以在制造后18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47或48个月评估制剂的稳定性。在一些优选实施方案中，可以在制造后18、24、36或48个月评估制剂的稳定性。
在一些实施方案中，水性药物制剂在制造后具有至少约18、24、36或48个月的保质期。在一些实施方案中，水性药物制剂在制造后具有至少约18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47或48个月的保质期。
用于确定包含糖皮质激素的水性药物制剂的稳定性和保质期的方式是本领域技术人员公知的。例如，可以通过测定制剂的定量化学属性(诸如糖皮质激素API或其降解产物的水平)来确定制剂的稳定性和保质期。
在一些实施方案中，在制剂于2℃与40℃之间储存后确定稳定性。在一些实施方案中，在制剂于15℃与40℃之间储存后确定稳定性。在一些优选实施方案中，在制剂于20℃与40℃之间储存后确定稳定性。在一些优选实施方案中，在制剂于15℃与20℃之间储存后确定稳定性。在一些优选实施方案中，在制剂于室温下储存后确定稳定性。在一些优选实施方案中，在制剂于25℃下储存后确定稳定性。在一些优选实施方案中，在制剂于40℃下储存后确定稳定性。
在一些实施方案中，在制剂于40％-80％的相对湿度(RH)之间储存后确定稳定性。在一些实施方案中，在制剂储于50％与70％RH之间储存后确定稳定性。在一些优选的实施方案中，在制剂于60％RH下储存后确定稳定性。在一些优选实施方案中，在制剂于75％RH下储存后确定稳定性。在一些优选实施方案中，在制剂于25℃、60％RH下储存后确定稳定性。在一些优选实施方案中，在制剂于40℃、75％RH下储存后确定稳定性。
在一些实施方案中，通过确定制剂中糖皮质激素API的降解程度来确定稳定性。用于确定制剂中的糖皮质激素API的量的方式是本领域技术人员所公知的-例如，与UV光谱测定法耦合的高效液相色谱(HPLC-UV)法或超高效液相色谱(UPLC)法。在一些实施方案中，制剂表现出小于约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2.0％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％、3.0％、3.2％、3.4％、3.6％、3.8％、4.0％、4.2％、4.4％、4.6％、4.8％、5.0％的糖皮质激素API降解。在一些优选实施方案中，制剂显示出小于约5.0％的糖皮质激素API的降解。
在一些实施方案中，制剂中糖皮质激素的量与制造日期相比维持在约95.0％、95.2％、95.4％、95.6％、96.0％、96.2％、96.4％、96.6％、96.8％、97.0％、97.2％、97.4％、97.6％、98.0％、98.2％、98.4％、98.6％、98.8％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％以上。在一些优选实施方案中，与制造日期相比，制剂中糖皮质激素的量维持在约95.0％以上。
在一些实施方案中，与制造日期相比，制剂中糖皮质激素的量维持在约±1.0％、±1.2％、±1.4％、±1.6％、±1.8％、±2.0％、±2.2％、±2.4％、±2.6％、±2.8％、±3.0％、±3.2％、±3.4％、±3.6％、±3.8％、±4.0％、±4.2％、±4.4％、±4.6％、±4.8％或±5.0％之间。在一些优选实施方案中，与制造日期相比，制剂中糖皮质激素的量维持在约±5.0％之间。
在一些实施方案中，通过确定制剂的pH变化程度来确定稳定性。用于确定制剂的pH的方式是本领域技术人员所公知的。在一些实施方案中，制剂显示出小于约±0.1、±0.2、±0.3、±0.4、±0.5、±0.6、±0.7、±0.8、±0.9、±1.0、±1.2、±1.4、±1.6、±1.8，或±2.0的pH变化。在一些优选实施方案中，制剂显示出小于约±0.5的pH变化。在一些优选实施方案中，制剂显示出小于约±0.2的pH变化。
在一些实施方案中，糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且通过确定制剂中杂质A(9-氟-11β,17,21-三羟基-16α-甲基孕甾-1,4-3,20-二酮(地塞米松))的累积程度来确定稳定性。用于确定制剂中杂质A的量的方式是本领域技术人员所公知的。在一些实施方案中，制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质A的累积。在一些优选实施方案中，制剂表现出小于约0.50％的杂质A的累积。在其它优选实施方案中，制剂表现出小于约1.0％的杂质A的累积。
在一些实施方案中，糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且通过确定制剂中杂质B(9-氟-11β,17-二羟基-16β-甲基-3,20-二氧代孕甾-1,4-二烯-21-基二氢磷酸酯(磷酸倍他米松))的累积程度来确定稳定性。用于确定制剂中杂质B的量的方式是本领域技术人员所公知的。在一些实施方案中，制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质B的累积。在一些优选实施方案中，制剂表现出小于约0.50％的杂质B的累积。
在一些实施方案中，糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且通过确定制剂中杂质C的累积程度来确定稳定性。确定制剂中杂质C的量的方式是本领域技术人员所公知的。在一些实施方案中，制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质C的累积。在一些优选实施方案中，该制剂表现出小于约0.50％的杂质C的累积。
在一些实施方案中，糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且通过确定制剂中杂质D的累积程度来确定稳定性。用于确定制剂中杂质D的量的方式是本领域技术人员所公知的。在一些实施方案中，制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质D的累积。在一些优选实施方案中，制剂表现出小于约0.50％的杂质D的累积。
在一些实施方案中，糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且通过确定制剂中杂质E的累积程度来确定稳定性。用于确定制剂中杂质E的量的方式是本领域技术人员所公知的。在一些实施方案中，制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质E的累积。在一些优选的实施方案中，制剂表现出小于约0.50％的杂质E的累积。
在一些实施方案中，糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且通过确定制剂中杂质F的累积程度来确定稳定性。用于确定制剂中杂质F的量的方式是本领域技术人员所公知的。在一些实施方案中，制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质F的累积。在一些优选实施方案中，制剂表现出小于约0.50％的杂质F的累积。
在一些实施方案中，糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且通过确定制剂中杂质G的累积程度来确定稳定性。用于确定制剂中杂质G(9-氟-11β,17-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸)的量的方法是本领域技术人员所公知的。在一些实施方案中，制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质G的累积。在一些优选实施方案中，制剂表现出小于约0.50％的杂质G的累积。
在一些实施方案中，通过确定制剂中非特定杂质的累积程度来确定稳定性。用于确定制剂中非特定杂质的量的方式是本领域技术人员所公知的。在一些实施方案中，制剂表现出小于约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.190.20％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％、0.25％、0.26％、0.27％、0.28％、0.29％或0.30％的非特定杂质的累积。在一些优选实施方案中，制剂表现出小于约0.20％的非特定杂质的累积。
在一些实施方案中，通过确定制剂中总杂质的累积程度来确定稳定性。用于确定制剂中总杂质的量的方式是本领域技术人员所公知的。在一些实施方案中，制剂表现出小于约约0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2.0％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％、3.0％、3.2％、3.4％、3.6％、3.8％、4.0％、4.2％、4.4％、4.6％、4.8％或5.0％的总杂质的累积。在一些优选实施方案中，制剂表现出小于约3.0％的总杂质的累积。
本发明的水性药物制剂的一些具体实施方案如下。
在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在25摄氏度和60％RH下储存24个月或29个月后，DSP含量测定值维持在94％或更高，优选97％或更高。在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在40摄氏度和75％RH下储存6个月后，DSP含量测定值维持在94％或更高，优选96％或更高，更优选97％或更高。在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在25摄氏度和60％RH下储存24个月或29个月后，杂质A的水平保持不超过0.35％，优选低于0.25％，更优选低于0.20％。
在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在40摄氏度和75％RH下储存6个月后，杂质A(杂质A(地塞米松))的水平保持不高于2.0％且低于1.5％，优选低于0.9％，更优选低于0.8％。
在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在25摄氏度和60％RH下储存24个月或29个月后，杂质B(倍他米松磷酸钠)的水平保持不超过0.3％，优选低于0.2％，更优选低于0.1％。在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在40摄氏度和75％RH下储存6个月后，杂质B的水平保持不超过0.3％，优选低于0.2％，更优选低于0.07％。
在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在25摄氏度和60％RH下储存24个月或29个月后，杂质C的水平保持不超过0.3％，优选低于0.2％，更优选低于0.11％。在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在40摄氏度和75％RH下储存6个月后，杂质C的水平保持不超过0.3％，优选低于0.26％，更优选低于0.25％。
在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在25摄氏度和60％RH下储存24个月或29个月后，杂质D的水平保持不超过0.2％，优选低于0.1％，更优选低于0.05％。在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在40摄氏度和75％RH下储存6个月后，杂质D的水平保持低于0.3％，优选低于0.2％，更优选低于0.18％。
在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在25摄氏度和60％RH下储存24个月或29个月后，杂质F的水平保持低于0.3％，优选低于0.11％，更优选低于0.05％。在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在40摄氏度和75％RH下储存6个月后，杂质F的水平保持低于0.3％，优选低于0.11％，更优选低于0.05％。
在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在25摄氏度和60％RH下储存24个月或29个月后，杂质G的水平保持低于0.3％，优选低于0.11％，更优选低于0.05％。在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在40摄氏度和75％RH下储存6个月后，杂质G的水平保持低于0.3％，优选低于0.11％，更优选低于0.05％。
在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在25摄氏度和60％RH下储存24个月或29个月后，亚硫酸盐加合物的水平保持低于0.21％，优选低于0.1％，更优选低于0.05％。在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在40摄氏度和75％RH下储存6个月后，亚硫酸盐加合物的水平保持低于0.21％，优选低于0.1％，更优选低于0.05％。
在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在25摄氏度和60％RH下储存24个月或29个月后，非特定杂质的水平保持低于0.21％，优选低于0.17％，更优选低于0.14％。在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在40摄氏度和75％RH下储存6个月后，非特定杂质的水平保持低于0.21％，优选低于0.16％，更优选低于0.11％。
在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在25摄氏度和60％RH下储存24个月或29个月后，总杂质的水平保持低于2.9％，优选低于1％，更优选低于0.6％。在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在40摄氏度和75％RH下储存6个月后，总杂质的水平保持低于2.9％，优选低于2％，更优选低于1.7％。
在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在25摄氏度和60％RH下储存24个月或29个月后，pH的水平保持在7.4-7.8的范围内，优选在7.5-7.7的范围内。在一些实施方案中，组合物达到的稳定性可使得在40摄氏度和75％RH下储存6个月后，pH的水平保持在7.4-7.8的范围内，优选在7.5-7.7的范围内。
在一些实施方案中，当亚硫酸钠是抗氧化防腐剂时，亚硫酸钠(无水)的浓度在0ppm与70ppm之间。在本发明的具体实施方案中，含有0mg/ml无水亚硫酸钠、5.1％的顶部空间氧气和约6至9ml的顶部空间体积的被称为制剂10(F10)的制剂显示出就地塞米松磷酸酯当量含量而言在约906mg与1306mg之间的稳定含量测定值分布(持续29个月，预计到约48个月)以及可接受的杂质分布，即使在不存在任何亚硫酸盐的情况下亦能如此。
本公开涉及具有降低的抗氧化剂水平的含有糖皮质激素的药物组合物。降低抗氧化剂水平的能力(其导致与使用此类抗氧化剂相关的毒副作用的减少)是由于使顶部空间体积与总API的比率减小到超出行业中通常使用的水平(表1)而导致的。因此，在本发明的特定方面，顶部空间体积[ml]与总API(地塞米松磷酸酯当量)[mg]的比率在0与约0.00588之间。在优选实施方案中，“亚硫酸盐:API”x顶部空间体积”-值在0与约0.05之间。在最优选实施方案中，“(亚硫酸盐:API)x顶部空间体积”-值在0与约0.02之间。
在40℃(75％的相对湿度-RH)的加速储存条件下，在顶部空间体积在约6ml与9ml之间的情况下在两种不同的顶部空间氧气水平(0％，5％)下消除依地酸二钠仍能维持稳定性至约12个月(测量6个月，预计到约12个月)，减小的顶部空间体积与API的比率在约0.0046与约0.0099之间。后者构成了仅由GRAS赋形剂制成的制剂。在加速储存条件(40℃/75％RH)下，在顶部空间体积与API的比率在约0.0046与约0.0099之间的情况下，亚硫酸钠(无水)和依地酸二钠的消除也可使得稳定性得以维持至约3个月。F10(在25℃/60％RH下)的结果表明，在没有任何抗氧化剂存在的情况下，保质期可以达到至少29个月或更长时间。此外，在ICH定义的40℃/75％RH的加速储存条件下(测试长达6个月)，当缺乏依地酸二钠时，增加地塞米松磷酸钠的浓度(10-40mg/ml或10-200mg/ml)会导致总杂质减少。如本文中所详细公开的使用降低水平的抗氧化剂的能力是由于当组合物被分配到包装容器中时，顶部空间体积与API的比率减小而引起的，并且归因于地塞米松磷酸钠在溶液中浓度越高，就越能自我保护(对抗降解)的发现。
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本公开还涉及本文公开的药物组合物用于治疗需要糖皮质激素药物的患者的用途。此种治疗包括对例如以下有需要的患者施用所述组合物：抗炎，免疫抑制，淋巴细胞清除(lymphoablation)，生发中心消除，IL-2、IL-7、IL-12和/或IL-15升高，间充质干细胞升高，G-CSF增加，嗜中性粒细胞增加，肿瘤/癌症杀伤或在基于细胞的疗法之前进行的淋巴细胞耗竭(lymphodepletion)(预处理)。
因此，本发明还提供了如本文公开的用于治疗方法的水性药物制剂。
本发明还提供了如本文公开的水性药物制剂在制备用于治疗方法的药剂中的用途。
本发明还提供了治疗方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文公开的水性药物制剂。
在一些实施方案中，所述方法是减少受试者脾脏中干细胞累积的方法，所述方法包括在干细胞治疗之前向受试者施用制剂。例如WO 2012/024519中公开了此类方法。在一些实施方案中，所述方法是增强受试者的过继细胞疗法(ACT)的方法，该方法包括在过继细胞疗法之前向受试者施用制剂。例如WO 2018/183927中公开了此类方法。在一些实施方案中，所述方法是治疗受试者的淋巴细胞介导的疾病的方法，该方法包括向受试者施用制剂。例如，PCT/US2019/054395中公开了此类方法。
如本文中所用，“有需要的患者”和“有需要的受试者”可包括已被诊断患有炎症性病症、免疫抑制病症或癌症病症的个体，例如，诸如人、犬科动物、猫科动物、猪(porcine)等哺乳动物。“治疗(Treating)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”可指以下情况：减轻患者的疾病或疾患的临床症状或者延迟患者的疾病或疾患的临床症状的出现，所述患者可能患有所述疾病或疾患或者有患所述疾病或疾患的倾向，但尚未经历或表现出所述疾病或疾患的临床或亚临床症状。
在某些实施方案中，“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”可指防止患者出现疾病或疾患的临床症状，所述患者可能患有所述疾病或疾患或者有患所述疾病或疾患的倾向，但尚未经历或表现出所述疾病或疾患的临床或亚临床症状。“治疗(Treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”还指抑制疾病或疾患，例如遏制或减少其发展或其至少一种临床或亚临床症状。“治疗(Treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”还指缓解疾病或疾患，例如导致疾病或疾患或其临床或亚临床症状中的至少一者消退。对要治疗的患者的益处可以是统计学上显著的、数学上显著的，或者至少是患者和/或医生可察觉的。尽管如此，防治性(预防性(preventive))治疗和治疗性(治愈性)治疗是本文公开的两个独立实施方案。
所述组合物的其它用途包括干细胞制品和抑制干细胞与淋巴样组织内生发中心结合的治疗剂在制造用于使由于癌症疗法、非清髓性疗法或清髓性疗法(包括化学疗法、辐照和联合治疗)而不需要血液学恢复(hematological recovery)的受试者中的受损组织或器官再生的药剂中的用途，其中所述治疗剂不阻断干细胞与受损器官或组织的结合，从而增加可被吸引至靶组织或器官以再生受损器官或组织的循环干细胞的数量。
“施用”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一种将剂物理地引入到受试者中。本文公开的制剂的示例性施用途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊髓或其它肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。如本文使用的短语“肠胃外施用”是指除经肠施用和局部施用以外的通常通过注射进行的施用方式，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、角质层下、关节内、囊下、蛛网膜下、椎管内、硬膜外和胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。在一些实施方案中，所述制剂通过非肠胃外途径(例如口服)施用。其它非肠胃外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或局部施用。
如本文使用的术语“注射部位”非排它性地涉及肿瘤内或器官内(诸如肾或肝脏或胰腺或心脏或肺或脑或脾或眼)、肌内、眼内、纹状体内、真皮内、通过真皮贴剂、通过皮肤贴剂、通过贴剂、进入脑脊液、进入大脑等等。
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本公开还涉及生产含有高浓度糖皮质激素的药物组合物的方法，所述药物组合物包含降低水平的抗氧化防腐剂。此类方法包括将组合物的组分混合以及将所述组合物包装在顶部空间体积与API的比率减小的环境中的步骤。
在本发明的具体方面，顶部空间体积与API的比率为0-0.00588。在此类情况下，在包装过程中利用这样的比率允许使用降低浓度的防腐剂，例如降低水平的亚硫酸盐。在一个方面，亚硫酸盐的浓度为0-70ppm。对于包装，可通过计算(瓶子最大容积-塞子体积-流体填充体积)或通过添加液体并在所有气体都被替换时测量体积来测量顶部空间体积。
还公开了用于稳定包含糖皮质激素的水性药物制剂的方法，所述方法包括将本文公开的水性药物制剂以0.007或更小的顶部空间体积(ml)与总糖皮质激素含量(mg)的比率包装到容器中。在一些优选实施方案中，顶部空间体积(ml)与总糖皮质激素含量(mg)的比率为0.00588或更小。
考虑到本说明书和本文公开的本发明的实践，本发明的其它实施方案对于本领域技术人员来说将是显而易见的。本说明书和实例旨在仅被认为是示例性的，本发明的真实范围和精神由所附权利要求书及其等同物指示。
定义
如本文中所用，“维持含量测定值”意指与制造时的值相比，将制剂的定量化学属性维持在可接受的限度内。这可例如通过测定制剂的定量化学属性并将这些属性与制造时测得的相同属性进行比较来确定。在特定情况下，这指的是测定制剂中活性药物成分(API)的水平/量，并将其与制造时的水平/量进行比较。在其它情况下，这也可以指测定活性药物成分(API)的降解产物的水平/量，或制剂中未知杂质的水平/量。在其它情况下，这也可以指测定制剂中总杂质的水平/量。
本文使用的术语“和/或”将被视为两个指定的特征或组分中的每一个在另一个存在或不存情况下的具体公开。因此，如本文中在诸如“A和/或B”这样的短语中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独的)和“B”(单独的)。类似地，如在诸如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下每一个方面：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独的)；B(单独的)和C(单独的)。
可替代物(例如，“或”)的使用应理解为意指可替代物中的一个、两个或其任意组合。如本文中所用，不定冠词“一个/种(a)”或“一个/种(an)”应该被理解为指任何所叙述或列举的组分中的“一种或多种”。
如本文中所述，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数的值，以及在适当时包括其分数(诸如整数的十分之一和百分之一)，除非另有说明。
当提及诸如量或时间持续时间等的可测量值时，术语“约”是指+/-20％或+/-10％或+/-5％的变化。也就是说，术语“约”是指本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受的误差范围内的值或组成，其将部分取决于如何测量或测定该值或组成，即测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”可表示在1个或多于1个标准偏差内。可替代地，“约”可以表示高达20％的范围(即，±20％)。例如，约3mg可包括介于2.3mg与3.6mg之间的任何数值(针对20％而言)。此外，特别是对于生物系统或过程，所述术语可以表示高达一个数量级或高达一个值的5倍。当在本申请和权利要求书中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则“约”的含义应该被假定在该特定值或成分的可接受的误差范围内，诸如十分之一。
在本公开中，浓度可以表示为例如克/升(g/l)或毫克/毫升(mg/ml)。浓度还可表示为百万分率(ppm)。每1000ml含1克(1g/l)相当于1000ppm。因此，每1000ml含1毫克(1mg/l)是1ppm，每1ml含1毫克(1mg/ml)是1000ppm。类似地，0.1mg/ml是100ppm，0.07mg/ml是70ppm，0.01mg/ml是10ppm。本领域技术人员可以容易地在以mg/ml和ppm表示的浓度之间转换。
提供以下实施例以进一步举例说明本发明的选定的实施方案。
实施例
实施例方法
针对地塞米松磷酸酯注射液的含量测定和相关物质分析(UPLC)。用于测定药物制剂中的地塞米松磷酸酯及相关物质的UPLC方法的详细说明。
Figure BDA0002568584110000511
实施例1
表1给出了市场中选定的地塞米松磷酸钠溶液(小瓶或安瓿)与AVM0703在估计/测量的顶部空间体积、API浓度和含量、亚硫酸盐浓度和含量以及挑选的计算出的比率方面的比较：AVM0703的有关以下的值低于通常在行业中制造的地塞米松磷酸钠制剂中发现的该值：顶部空间体积[ml]与总API(地塞米松磷酸酯当量)[mg]的比率、总亚硫酸盐[mg]与总API(地塞米松磷酸酯当量)[mg]的比率以及关于“(亚硫酸盐/API)x顶部空间体积”值的最低值之一。
Figure BDA0002568584110000521
Figure BDA0002568584110000531
Figure BDA0002568584110000541
实施例2
以mg/ml表示的DoE实验的目标点制剂的组成。
表2–AVM0703目标点制剂，实验设计
Figure BDA0002568584110000551
以重量百分比(浓度)表示的DoE实验的目标点(中心点)制剂的组成。
表3
组分 浓度(％) 类型
地塞米松磷酸钠 2.53 活性的
柠檬酸钠 0.96 缓冲剂
依地酸二钠 0.048 螯合剂
亚硫酸钠(无水) 0.0034 抗氧化剂
注射用水 96.45 溶剂
实验研究制剂设计：对16种制剂中的10种的长期储存(25℃/60％RH)进行监测。作为在25℃/60％RH下被监测29个月的实验研究的设计的一部分，制备了16种制剂。表4给出了16种制剂中的10种的规格/组成。制剂14意外暴露于大气中，未用于本研究。所有制剂都被描述为澄清的微黄色溶液。所有制剂均含有26.23mg/ml的DSP(其相当于24mg/ml的地塞米松磷酸酯(DP))，以及0.05mg/ml的EDTA二钠和10mg/ml的柠檬酸钠。所有制剂都利用表1中概述的AVM0703顶部空间体积(ml)与地塞米松含量(mg)的比率进行包装(24mg/ml地塞米松磷酸酯；51ml小瓶；7.2ml顶部空间体积；顶部空间体积(ml)与地塞米松含量(mg)的比率为约0.00588)。
表4
Figure BDA0002568584110000561
AVM0703–实验设计–对6种制剂进行了18个月(25℃/60％RH)的监测。在18个月时针对稳定性对6种具有不同水平的亚硫酸钠(无水)和顶部空间氧气的制剂进行了测试。除了F15(大气氧气水平为20.9％)之外，所有其它5种制剂(F2、F4、F9、F10和F11)都在要求的API含量测定值或杂质阈值范围内。这6种制剂选自为DoE研究而制造的用于评估这2个因素的15种制剂：13种制剂(F1-F13)用于评估在0至0.07mg/mL的范围内的亚硫酸钠(无水)和在0至10％的范围内的顶部空间氧气，而2种另外的制剂(F15、F16)分别使用0.035mg/ml或0.07mg/ml制造，用于评估在大气氧气(20.9％)下的稳定性。结果如表5所示。
表5–18个月的稳定性
Figure BDA0002568584110000562
Figure BDA0002568584110000571
NMT＝不超过(阈值)
AVM0703–实验设计–对9种制剂进行24个月(25℃/60％RH)的监测。在24个月时针对稳定性对9种具有不同水平的亚硫酸钠(无水)和顶部空间氧气的制剂进行了测试。除了F15(大气氧气水平为20.9％)之外，所有其它8种制剂(F2、F4、F6、F8、F9、F10、F11和F12)都在要求的API含量测定值或杂质阈值范围内。这9种制剂选自为DoE研究而制造的用于评估这2个因素的15种制剂：13种制剂(F1-F13)用于评估在0至0.07mg/mL的范围内的亚硫酸钠(无水)和在0至10％的范围内的顶部空间氧气，而2种另外的制剂(F15、F16)分别使用0.035mg/ml或0.07mg/ml制造，用于评估在大气氧气(20.9％)下的稳定性。结果如表6所示。
表6–24个月的稳定性
Figure BDA0002568584110000581
NMT＝不超过(阈值)
AVM0703–实验设计–对9种制剂进行29个月(25℃/60％RH)的监测。在29个月时针对稳定性对9种具有不同水平的亚硫酸钠(无水)和顶部空间氧气的制剂进行了测试。除了F15(大气氧气水平为20.9％)之外，所有其它8种制剂(F2、F4、F6、F8、F9、F10、F11和F12)都在要求的API含量测定值或杂质阈值范围内。这9种制剂选自为DoE研究而制造的用于评估这2个因素的15种制剂：13种制剂(F1-F13)用于评估在0至0.07mg/mL的范围内的亚硫酸钠(无水)和在0至10％的范围内的顶部空间氧气，而2种另外的制剂(F15、F16)分别使用0.035或0.07mg/ml亚硫酸钠(无水)制造，用于评估在大气氧气(20.9％)下的稳定性。结果如表7所示。
表7–29个月的稳定性
Figure BDA0002568584110000591
NMT＝不超过(阈值)
针对AVM0703制剂中活性药物成分API的29个月实验结果的设计。(图1)地塞米松磷酸钠(DSP)。针对稳定性对6种含有不同水平的亚硫酸钠(无水)和顶部空间氧气的制剂进行了测试。制剂2和4(F2、F4)是具有0.035mg/ml亚硫酸钠(无水)和5％的顶部空间氧气(95％的氮气)的目标点制剂。结果表明，对于在5％(F2、F4、F9、F10)、10％(F11)和20.90％(F15)的顶部空间氧气下的0mg/ml(F10)、0.035mg/ml(F2、F4、F11、F15)和0.07mg/ml(F9)的亚硫酸钠(无水)的测试值，制剂的DSP含量在95-105％的范围内，对于任何测试的制剂(25℃/60％RH)，DSP含量都没有下降至低于95％。
针对AVM0703制剂中“杂质A”(游离地塞米松)的29个月实验结果的设计。(图2)结果表明，所有测试制剂中的游离地塞米松(ImpA)在NMT(不超过)1％(最初为0.5％，然后增加到1％)的范围内。亚硫酸钠(无水)的测试值为在5％(F2、F4、F9、F10)、10％(F11)和20.90％(F15)的顶部空间氧气下的0mg/ml(F10)、0.035mg/ml(F2、F4、F11、F15)和0.07mg/ml(F9)。DSP(25℃/60％RH)的酸水解导致游离地塞米松累积。
针对AVM0703制剂中“任何非特定杂质”的29个月实验结果的设计。(图3)结果表明，所有测试制剂中的尚未鉴定的杂质都在NMT(不超过)0.2％的范围内。亚硫酸钠(无水)的测试值为在5％(F2、F4、F9、F10)、10％(F11)和20.90％(F15)的顶部空间氧气下的0mg/ml(F10)、0.035mg/ml(F2、F4、F11、F15)和0.07mg/ml(F9)。只有制剂F15(在大气氧气水平下)在最后一个时间点(25℃/60％RH)高于阈值。
针对AVM0703制剂中“总杂质”的29个月实验结果的设计。(图4).结果表明，所有测试制剂都在NMT(不超过)3％的范围内。亚硫酸钠(无水)的测试值为在5％(F2、F4、F9、F10)、10％(F11)和20.90％(F15)顶部空间氧气(25℃/60％RH)下的0mg/ml(F10)、0.035mg/ml(F2、F4、F11、F15)和0.07mg/ml(F9)。
图5：实验目标点制剂2和4(F2、F4)的设计：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，5.4％的顶部空间氧气。利用6个测量(长达29个月)的数据点的预测显示，对于这两种制剂而言，预计地塞米松磷酸钠含量在48个月(25℃/60％RH)内高于95％。
图6:实验制剂9(F9)的设计：0.07mg/ml无水亚硫酸钠，5.1％的顶部空间氧气。利用6个测量(长达29个月)的数据点的预测显示，对于该制剂而言，预计地塞米松磷酸钠含量在48个月(25℃/60％RH)内高于95％。
图7:实验制剂10(F10)的设计：0mg/ml无水亚硫酸钠，5.1％的顶部空间氧气。利用6个测量的数据点(长达29个月)的预测显示，对于该制剂而言，预计地塞米松磷酸钠含量在48个月(25℃/60％RH)内高于95％。
图8:实验制剂11(F11)的设计：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，10.4％的顶部空间氧气。利用6个测量的数据点(长达29个月)的预测显示，对于该制剂而言，预计地塞米松磷酸钠含量在36个月(25℃/60％RH)内高于95％。
图9:实验制剂15(F15)的设计：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，20.9％的顶部空间氧气。利用6个测量的数据点(长达29个月)的预测显示，对于该制剂而言，预计地塞米松磷酸钠含量在48个月(25℃/60％RH)内高于95％。
图10:实验目标点制剂2和4(F2，F4)的设计：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，5.4％的顶部空间氧气。利用6个测量的数据点(长达29个月)的预测显示，对于这两种制剂而言，预计杂质A在48个月(25℃/60％RH)内低于0.5％。
图11:实验制剂9(F9)的设计：0.07mg/ml无水亚硫酸钠，5.1％的顶部空间氧气。利用6个测量的数据点(长达29个月)的预测显示，对于该制剂而言，预计杂质A在48个月(25℃/60％RH)内低于0.5％。
图12:实验制剂10(F10)的设计：0mg/ml无水亚硫酸钠，5.1％的顶部空间氧气。利用6个测量的数据点(长达29个月)的预测显示，对于该制剂而言，预计杂质A在48个月(25℃/60％RH)内低于0.5％。
图13:实验制剂11(F11)的设计：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，10.4％的顶部空间氧气。利用6个测量的数据点(长达29个月)的预测显示，对于该制剂而言，预计杂质A在48个月(25℃/60％RH)内低于0.5％。
图14:实验制剂15(F15)的设计：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，20.9％的顶部空间氧气(大气)。利用6个测量的数据点(长达29个月)的预测显示，对于该制剂而言，杂质A在24个月时超过0.5％，而预测显示，预计该杂质在48个月(25℃/60％RH)内小于1％。
图15:实验制剂2(F2)的设计：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，5.4％的顶部空间氧气。利用6个测量的数据点(长达29个月)的预测显示，对于该制剂而言，非特定杂质在29个月时达到0.2％，但预计在48个月(25℃/60％RH)内低于0.5％。
图16:实验制剂4(F4)的设计：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，5.4％的顶部空间氧气。利用6个测量的数据点的预测显示，对于该制剂而言，非特定杂质在29个月时已达到0.2％，但预计在48个月(25℃/60％RH)内低于0.5％。
图17:实验制剂9(F9)的设计：0.070mg/ml无水亚硫酸钠，5.1％的顶部空间氧气。利用6个测量的数据点的预测显示，对于该制剂而言，预计非特定杂质在约32个月时超过0.2％，但在48个月(25℃/60％RH)内低于0.5％。
图18:实验制剂10(F10)的设计：0mg/ml无水亚硫酸钠，5.1％的顶部空间氧气。利用6个测量的数据点的预测显示，对于该制剂而言，预计非特定杂质在32个月时超过0.2％，但在48个月(25℃/60％RH)内低于0.5％。
图19:实验制剂11(F11)的设计：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，10.4％的顶部空间氧气。利用6个测量的数据点的预测显示，对于该制剂而言，预计非特定杂质在约31个月时超过0.2％，但在48个月(25℃/60％RH)内低于0.5％。
图20:实验制剂15(F15)的设计：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，20.9％的顶部空间氧气(大气)。6个测得的数据点显示，对于该制剂而言，非特定杂质在约10个月时超过0.2％，预计在约30个月(25℃/60％RH)时超过0.5％。
图21:实验制剂2(F2)的设计：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，5.4％的顶部空间氧气。利用6个测量的数据点的预测显示，对于该制剂而言，预计总杂质在48个月(25℃/60％RH)内低于3％。
图22:实验制剂4(F4)的设计：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，5.4％的顶部空间氧气。利用6个测量的数据点的预测显示，对于该制剂而言，预计总杂质在48个月(25℃/60％RH)内低于3％。
图23：实验制剂9(F9)的设计：0.07mg/ml无水亚硫酸钠，5.1％的顶部空间氧气。利用6个测量的数据点的预测显示，对于该制剂而言，预计总杂质在48个月(25℃/60％RH)内低于3％。
图24:实验制剂10(F10)的设计：0mg/ml无水亚硫酸钠，5.1％的顶部空间氧气。利用6个测量的数据点的预测显示，对于该制剂而言，预计总杂质在48个月(25℃/60％RH)内低于3％。
图25:实验制剂11(F11)的设计：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，10.4％的顶部空间氧气。利用6个测量的数据点的预测显示，对于该制剂而言，预计总杂质在48个月(25℃/60％RH)内低于3％。
图26:实验制剂15(F15)的设计：0.035mg/ml无水亚硫酸钠，20.9％的顶部空间氧气(大气)。利用6个测量的数据点的预测显示，对于该制剂而言，预计总杂质在48个月(25℃/60％RH)内低于3％。
实施例3
扩展的DoE–不含亚硫酸钠/依地酸二钠的制剂的稳定性。用于评估在递增的顶部空间氧气水平(0％、5％、10％和15％)下无亚硫酸钠或EDTA存在的制剂的稳定性的实验系列设计(在40℃/75％RH下长达6个月)：制造了10种规格如表8所示的制剂(GLP级)并对其稳定性进行了测试。26.23mg/ml DSP等同于24mg/ml地塞米松磷酸酯。所有制剂都利用表1中概述的AVM0703顶部空间体积(ml)与地塞米松含量(mg)的比率进行包装(24mg/ml地塞米松磷酸酯；51ml小瓶；7.2ml顶部空间体积；顶部空间体积(ml)与地塞米松含量(mg)的比率为约0.00588)。
表8
Figure BDA0002568584110000641
Figure BDA0002568584110000651
*相当于19.94mg地塞米松和24mg地塞米松磷酸酯
表9–1个月稳定性数据(40℃/75％RH–倒置的小瓶)；全部：地塞米松磷酸酯24mg/ ml，柠檬酸钠10mg/ml
Figure BDA0002568584110000652
缺乏亚硫酸钠或依地酸二钠或两者的1个月实验(扩展的DoE)结果的设计(表9)。针对稳定性(40℃/75％RH)，对具有两种不同水平(0或0.035mg/ml)的亚硫酸钠(无水)、两种不同水平的依地酸二钠(0或0.5mg/ml)和四种不同水平的顶部空间氧气(0％、5％、10％、15％)的10种(全部：按地塞米松磷酸酯当量计为24mg/ml，对应于26.23 DSP mg/ml；10mg/ml柠檬酸钠)制剂进行了测试。制剂1-1、1-2、1-3和1-4缺乏亚硫酸钠(无水)，含有0.5mg/ml依地酸二钠和递增量的顶部空间氧气(1-1:0％，1-2：5％，1-3：10％，1-4：15％)。制剂2-1、2-2、2-3和2-4缺乏依地酸二钠，含有0.035mg/ml亚硫酸钠(无水)和递增量的顶部空间氧气(2-1：0％，2-2：5％，2-3：10％，2-4：15％)。制剂3-1含有0.035mg/ml亚硫酸钠(无水)和0.5mg/ml依地酸二钠，但缺乏顶部空间氧气。制剂4-1缺乏亚硫酸钠(无水)和依地酸二钠，并含有5％的顶部空间氧气。结果表明，所有10种制剂的DSP含量都在95-105％的范围内，并且在已知杂质的设定阈值(A：不超过1％；B、C、D、F和G：不超过0.5％)和未知杂质的设定阈值(不超过0.2％)内，其中“总杂质”值远低于3％的阈值(储存条件为40℃/75％RH，倒置的)。
缺乏亚硫酸钠或依地酸二钠或两者的1、3和6个月的实验(扩展的DoE)结果设计(图28-44)。虽然所有10种制剂在3个月时都通过了描述，但只有以下制剂在6个月的稳定性时间点时作为澄清溶液通过了描述:(批号-制剂号)2-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/mlEDTA、0％的顶部空间氧气)、2-2(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)。所有其它制剂在6个月时均显示出沉淀。这三种制剂(2-1、2-2和3-1)都在DSP含量测定值的接受标准(95-105％)之内。
图28:用于评估在递增的顶部空间氧气水平(＝HO:0％、5％、10％和15％)下无亚硫酸钠或EDTA存在的制剂的稳定性的DSP含量测定的实验结果设计(在40℃/75％RH下长达6个月；26.23mg/ml DSP＝24mg/ml DP)：所有10种制剂均含有26.23mg/ml DSP，其相当于24mg/ml的地塞米松磷酸酯(DP)。虽然所有10种制剂在3个月时都通过了描述，但只有以下制剂在6个月的稳定性时间点时作为澄清溶液通过了描述：(批号-制剂号)2-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)、2-2(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)。所有其它制剂在6个月时均显示出沉淀。上面的图表利用以百分比表示的绝对值示出了DSP含量测定的结果，而下面的图表描绘了从0个月值(制造)中减去1、3和6个月时的百分比的差值。结果表明，制剂2-1在6个月的时间点时显示出在所有制剂中最少的降解，同时仍能通过描述(无沉淀)。
图29和30：杂质A和B的实验结果设计(在40℃/75％RH下长达6个月；26.23mg/mlDSP＝24mg/ml DP)：虽然所有10种制剂在3个月时都通过了描述，但只有以下制剂在6个月的稳定性时间点时作为澄清溶液通过了描述：(批号-制剂号)2-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)、2-2(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)。所有其它制剂在6个月时均显示出沉淀。图29示出了杂质A的结果，而图30描绘了杂质B。结果显示，制剂2-1在6个月的时间点时显示出在所有制剂中最低的杂质A(地塞米松)累积。杂质B在任何制剂中均未增加。
图31和32：杂质C和D的实验结果设计(在40℃/75％RH下长达6个月；26.23mg/mlDSP＝24mg/ml DP)：虽然所有10种制剂在3个月时都通过了描述，但只有以下制剂在6个月的稳定性时间点时作为澄清溶液通过了描述:(批号-制剂号)2-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)、2-2(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)。所有其它制剂在6个月时均显示出沉淀。图31示出了杂质C的结果，而图32描绘了杂质D。结果显示，具有最高顶部空间氧气值的制剂在6个月的时间点时显示出在所有制剂中最低的杂质C累积。对于所有制剂，杂质D从3个月的时间点至6个月的时间点增加最多。在0％的顶部空间氧气(HO)下有亚硫酸盐和EDTA存在的制剂3-1在6个月时具有在这3种通过无沉淀的描述的制剂中最低的值。
图33和34：杂质F和G的实验结果设计(在40℃/75％RH下长达6个月；26.23mg/mlDSP＝24mg/ml DP)：虽然所有10种制剂在3个月时都通过了描述，但只有以下制剂在6个月的稳定性时间点时作为澄清溶液通过了描述:(批号-制剂号)2-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)、2-2(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)。所有其它制剂在6个月时均显示出沉淀。图33示出了杂质F的结果，而图34描绘了杂质G。结果显示所有制剂中的杂质F均未增加超过0.2％阈值。关于杂质G，制剂2-1在6个月的时间点时显示出在所有制剂中最低的累积。
图35和36：具有最高值的未鉴定杂质以及总杂质的实验结果设计(在40℃/75％RH下长达6个月；26.23mg/ml DSP＝24mg/ml DP)：虽然所有10种制剂在3个月时都通过了描述，但只有以下制剂在6个月的稳定性时间点时作为澄清溶液通过了描述：(批号-制剂号)2-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)、2-2(0.035mg/ml亚硫酸钠、0mg/ml EDTA、5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA、0％的顶部空间氧气)。所有其它制剂在6个月时均显示出沉淀。图35示出了具有最高值的未鉴定杂质的结果，而图36描绘了总杂质，其为所有先前杂质(A、B、C、D、F、G、最高未鉴定杂质)以及另外所有其它具有较低值的未鉴定杂质(具有不同保留时间)的总和。结果表明，两种缺乏EDTA的亚硫酸盐制剂(2-1、2-2)(在所有三种在6个月时无沉淀的制剂中)显示出最高未鉴定杂质的最低值。同样，这两种制剂(2-1和2-2)的特征在于总杂质的量最低。因此，对于这种制剂，在0％或5％的顶部空间氧气下的40℃/75％RH储存条件下，不需要EDTA。
图37：以下实验制剂的附加设计的DSP结果和预测：2-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和0％的氧气顶部空间)、2-2(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA和0％的顶部空间氧气)。利用4个测量(长达6个月)的数据点的预测显示对于所述制剂而言，预计制剂2-1的地塞米松磷酸钠含量在12个月(40℃/75％RH)内为95％，而2-2和3-1预计分别处于约93％和93.5％的水平。结果表明，EDTA并不是获得更好的制剂稳定性所必须的。
图38：以下实验制剂的附加设计的杂质A结果和预测：2-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和0％的氧气顶部空间)、2-2(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA和0％的顶部空间氧气)。利用4个测量(长达6个月)的数据点的预测显示对于所述制剂而言，预计制剂2-1和2-2的杂质A水平在12个月(40℃/75％RH)内低于1％，而预计制剂3-1的杂质A水平预计在约9个月时达到1％。结果表明，EDTA并不是获得更好的制剂稳定性所必须的。
图39：以下实验制剂的附加设计的杂质C结果和预测：2-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和0％的氧气顶部空间)、2-2(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA和0％的顶部空间氧气)。利用4个测量(长达6个月)的数据点的预测显示对于所述制剂而言，预计制剂2-1的杂质C水平在12个月(40℃/75％RH)内为0.5％，而在这个时间点，制剂2-2和3-1的杂质C水平略低于0.5％。
图40：以下实验制剂的附加设计的杂质D结果和预测：2-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和0％的氧气顶部空间)、2-2(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA和0％的顶部空间氧气)。利用4个测量(长达6个月)的数据点的预测显示，预计所有3种制剂的杂质D水平在12个月(40℃/75％RH)时都低于0.5％。
图41：以下实验制剂的附加设计的杂质F结果和预测：2-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和0％的氧气顶部空间)、2-2(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA和0％的顶部空间氧气)。利用4个测量(长达6个月)的数据点的预测显示，预计所有3种制剂的杂质F水平在12个月(40℃/75％RH)时都低于0.5％。
图42:以下实验制剂的附加设计的杂质G结果和预测：2-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和0％的氧气顶部空间)、2-2(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA和0％的顶部空间氧气)。利用4个测量(长达6个月)的数据点的预测显示，预计所有3种制剂的杂质G水平在12个月(40℃/75％RH)时都低于0.5％。
图43:以下实验制剂的附加设计的未鉴定杂质结果和预测：2-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和0％的氧气顶部空间)、2-2(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/mlEDTA和5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA和0％的顶部空间氧气)。利用4个测量(长达6个月)的数据点的预测显示，预计所有3种制剂的未鉴定杂质水平在12个月(40℃/75％RH)时都低于0.5％。此外，两种缺乏EDTA的制剂(2-1和2-2)在12个月时显示出甚至低于0.2％的预期水平。
图44：以下实验制剂的附加设计的总杂质结果和预测：2-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和0％的氧气顶部空间)、2-2(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0mg/ml EDTA和5％的顶部空间氧气)和3-1(0.035mg/ml无水亚硫酸钠、0.5mg/ml EDTA和0％的顶部空间氧气)。利用4个测量(长达6个月)的数据点的预测显示，预计两种缺乏EDTA的制剂(2-1、2-2)的总杂质水平在12个月(40℃/75％RH)时低于3％，而有亚硫酸盐和EDTA存在的制剂3-1的总杂质水平则达到3％。结果表明，EDTA不是提高制剂的稳定性所必须的。
实施例4
制造了分别含有3种不同水平的DSP(10mg/ml、30mg/ml和45mg/ml，相当于9.15、27.45和41.17地塞米松磷酸酯(DP))的含有或不含0.5mg/ml EDTA的6种制剂。表10和表11中概述了这6种制剂的组成。批次1和批次2(表10)中的制剂以0.01543的顶部空间体积(ml)与地塞米松含量(mg)的比率进行包装(10mg/ml地塞米松磷酸钠，相当于9.15mg/ml地塞米松磷酸酯；51ml小瓶；7.2ml顶部空间体积；顶部空间体积(ml)与地塞米松含量(mg)的比率为约0.01543)。批次3和批次4(表10)中的制剂以0.0514的顶部空间体积(ml)与地塞米松含量(mg)的比率进行包装(30mg/ml地塞米松磷酸钠，相当于27.45mg/ml地塞米松磷酸酯；51ml小瓶；7.2ml顶部空间体积；顶部空间体积(ml)与地塞米松含量(mg)的比率为约0.00514)。批次1和批次2(表11)中的制剂以0.00343的顶部空间体积(ml)与地塞米松含量(mg)的比率进行包装(45mg/ml地塞米松磷酸钠，相当于41.17mg/ml地塞米松磷酸酯；51ml小瓶；7.2ml顶部空间体积；顶部空间体积(ml)与地塞米松含量(mg)的比率为约0.00343)。
表10
Figure BDA0002568584110000711
表11
Figure BDA0002568584110000721
*相当于34.20mg地塞米松和41.17mg地塞米松磷酸酯
增加地塞米松磷酸钠(DSP)浓度的实验的附加设计的结果。制造了分别含有3种不同水平的DSP(分别为10mg/ml、30mg/ml和45mg/ml，相当于9.15、27.45和41.17地塞米松磷酸酯(DP))的含有或不含0.5mg/ml EDTA的6种制剂，并将所述制剂置于稳定状态(50ml琥珀小瓶；在40℃/75％RH下储存0、1、3、6个月)。所有6种制剂均含有5％的顶部空间氧气(95％的氮气)，并且缺乏亚硫酸盐。结果表明，随着时间的推移，DSP浓度增加的制剂形成的总杂质更少。这些结果的概述如表12所示。
Figure BDA0002568584110000731
Figure BDA0002568584110000741
Figure BDA0002568584110000751
图45和图46：增加AVM0703制剂中的活性药物成分(API)：地塞米松磷酸钠(DSP)的浓度的附加实验设计的结果。制造了分别含有3种不同水平的DSP(10mg/ml、30mg/ml和45mg/ml)的含有或不含0.5mg/ml EDTA的6种制剂，并将所述制剂置于稳定状态(50ml琥珀小瓶；在40℃/75％RH下储存0、1、3、6个月)。所有6种制剂均含有5％的顶部空间氧气(95％的氮气)，并且缺乏亚硫酸盐。尽管在6个月内，所有制剂中的杂质C和G都有明显的减少，但是含有EDTA的制剂中的杂质A或缺乏EDTA的制剂中的杂质D也没有明显的趋势。对于缺乏EDTA的制剂中的杂质A，可见的初始增加最终停滞，而对于含有EDTA的制剂中的杂质D，随着时间的推移，可见的增加高达约0.2％。
图47：增加AVM0703制剂中活性药物成分(API)：地塞米松磷酸钠(DSP)的浓度的实验结果设计(在40℃/75％RH下0、1、3、6个月)。针对稳定性，对含有3种不同水平的DSP(10mg/ml、30mg/ml和45mg/ml，相当于9.15、27.45和41.17地塞米松磷酸酯)的含有或不含0.5mg/ml EDTA的6种制剂(每种制剂均含有5％的顶部空间氧气(95％的氮气))进行了测试。所有六种制剂均缺乏亚硫酸盐。顶部的图表纳入了所有制剂，而中间图表和底部图表各自描述了3种含有EDTA的制剂(中间图表)或不含EDTA的制剂(底部图表)。具有45mg/ml的最高DSP含量的制剂在3个月时仍然通过了描述，而所有其它制剂都未通过，并显示出了沉淀。结果表明，随着时间的推移，DSP浓度增加的制剂形成的总杂质更少，而与EDTA的存在与否无关。
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参考资料
上面引用了许多出版物，以便更全面地描述和公开本发明以及本发明所属的现有技术水平。下面提供这些参考文献的完整引用：
American Hospital Formulary Service.Volumes I and II.Washington，DC：American Society of Hospital Pharmacists，to 1984.，p.40：08
Thabet et al.2018；J Clin Pharmacol.2018Oct；58Suppl 10：S26-S35
Oishi et al 2002；Food Chem Toxicol.2002Dec；40(12)：1807-13.
Savage et al.2012；J Allergy Clin Immunol.2012Aug；130(2)：453-60.e7.
Spanier et al.2014；Allergy Asthma Proc.2014Nov-Dec；35(6)：475-81.
Gershanik et al.，1982；N Engl J Med.1982Nov 25；307(22)：1384-8.
Hiller et al.，1986；Pediatrics.1986Apr；77(4)：500-6.
Benda et al.，1986；Pediatrics.1986Apr；77(4)：507-12.
Jardine and Rogers，1989；Pediatrics.1989Feb；83(2)：153-60.
Benjamin et al.2011；Skin Res Technol.2012Aug；18(3)：272-7
Dao et al.2012；Dermatitis.2012Jul-Aug；23(4)：162-6
Sanidad et al.2018；Toxicol Sci.2018Jun 1；163(2)：490-499
Lim et al.2014；J Pediatr Pharmacol Ther.2014Oct-Dec；19(4)：277-282.
Darby et al.2012；Ann Clin Biochem.2012May；49(Pt 3)：292-4
EFSA Journal 2016；14(4)：4438
Nellis et al.2015；Arch Dis Child.2015Jul；100(7)：694-9
Turner et al.2014；Adv Drug Deliv Rev.2014Jun；73：89-101
Serafin et al.，2017；Blood.2017Dec 21；130(25)：2750-2761
WO 2012/024519
WO 2018/183927
PCT/US2019/054395
WO 2017/097432 A1
CN 107375200 A
CN 101623291 A
EP 2735305 A
发明声明
101.一种药物组合物，其包含(i)以0-0.00588的顶部空间(体积；[ml])与糖皮质激素(重量[mg])的比率包装的糖皮质激素，和(ii)浓度低于70ppm的防腐剂。
102.如声明101所述的药物组合物，其中所述糖皮质激素是地塞米松。
103.如声明101所述的药物组合物，其中所述防腐剂是亚硫酸盐。
104.如声明103所述的药物组合物，其中所述亚硫酸盐是亚硫酸钠。
105.如声明101所述的药物组合物，其中所述防腐剂的浓度为0ppm。
106.如声明101所述的药物组合物，其还包含螯合剂。
107.如声明106所述的药物组合物，其中所述螯合剂是依地酸二钠。
108.如声明101所述的药物组合物，其中所述螯合剂依地酸二钠的浓度为0ppm。
109.一种生产具有低浓度防腐剂的药物组合物的方法，所述方法基于以0–0.00588的顶部空间(体积；[ml])与糖皮质激素(重量[mg])的比率包装所述药物组合物。
110.如声明109所述的方法，其中所述防腐剂是亚硫酸盐。
111.如声明109所述的方法，其中所述亚硫酸钠是亚硫酸钠。
112.如声明109所述的方法，其中所述防腐剂的浓度为0ppm。
113.如声明109所述的方法，其还包含螯合剂。
114.如声明109所述的方法，其还包含依地酸二钠作为螯合剂。
115.如声明109所述的方法，其中所述螯合剂依地酸二钠的浓度为0ppm。
116.一种治疗需要糖皮质激素治疗的宿主的方法，其包括施用如声明101所述的药物组合物。
117.如声明116所述的方法，其中所述糖皮质激素是地塞米松。
118.如声明116所述的方法，其中所述顶部空间与糖皮质激素的比率为0-0.00588。
119.如声明116所述的方法，其中所述防腐剂是亚硫酸盐。
120.如声明116所述的方法，其中所述亚硫酸盐是亚硫酸钠。
121.如声明116所述的方法，其中所述防腐剂的浓度为0ppm。
122.如声明116所述的方法，其还包含螯合剂。
123.如声明116所述的方法，其还包含依地酸二钠作为螯合剂。
124.如声明116所述的方法，其中所述螯合剂依地酸二钠的浓度为0ppm。
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201.一种包含糖皮质激素的水性药物制剂，其中所述制剂以0.007或更小的顶部空间体积(ml)与总糖皮质激素含量(mg)的比率被包装在容器中。
顶部空间与API的比率
202.如声明201所述的水性药物制剂，其中所述顶部空间体积(ml)与总糖皮质激素含量(mg)的比率为0.0065或更小、0.0060或更小、0.00588或更小、0.0055或更小、0.0050或更小、0.0045或更小、0.0040或更小、0.0035或更小、0.0030或更小、0.0025或更小、0.0020或更小、0.0015或更小，或0.0010或更小。
203.如声明202所述的水性药物制剂，其中所述顶部空间体积(ml)与总糖皮质激素含量(mg)的比率为0.00588或更小。
亚硫酸盐与API的比率
204.如声明201至203中任一项所述的水性药物制剂，其中所述制剂以0.0040或更小、0.0035或更小、0.0030或更小、0.0025或更小、0.0020或更小、0.0015或更小、0.00146或更小，或0.0010或更小的总亚硫酸盐含量(mg)与总糖皮质激素含量(mg)的比率被包装在容器中。
205.如声明204所述的水性药物制剂，其中所述制剂以0.00150或更小，优选0.00146或更小的总亚硫酸盐含量(mg)与总糖皮质激素含量(mg)的比率被包装在容器中。
顶部空间体积
206.如声明201至205中任一项所述的水性药物制剂，其中所述顶部空间体积为约或小于约20ml、19ml、18ml、17ml、16ml、15ml、14ml、13ml、12ml、11ml、10ml、9ml、8ml、7ml、6ml、5ml、4ml、3ml、2ml或1ml。
207.如声明206所述的水性药物制剂，其中所述顶部空间体积为约或小于约8ml。
顶部空间氧气
208.如声明201至207中任一项所述的水性药物制剂，其中所述顶部空间体积包含小于约21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的氧气。
209.如声明208所述的水性药物制剂，其中所述顶部空间体积包含小于约5％的氧气。
210.如声明201至207中任一项所述的水性药物制剂，其中所述顶部空间体积包含0％的氧气。
防腐剂浓度
211.如声明201至210中任一项所述的水性药物制剂，其中所述制剂包含一种或多种防腐剂，其中所述防腐剂的浓度为约或小于约0.1mg/ml。
212.如声明211所述的水性药物制剂，其中所述防腐剂的浓度为约或小于约0.09mg/ml，为约或小于约0.08mg/ml，为约或小于约0.07mg/ml，为约或小于约0.06mg/ml，为约或小于约0.05mg/ml，为约或小于约0.04mg/ml，为约或小于约0.035mg/ml，为约或小于约0.03mg/ml，为约或小于约0.02mg/ml，或者为约或小于约0.01mg/ml。
213.如声明212所述的水性药物制剂，其中所述防腐剂的浓度为约或小于约0.07mg/ml，优选其中所述防腐剂的浓度为约或小于约0.035mg/ml。
214.如声明201至210中任一项所述的水性药物制剂，其中所述防腐剂的浓度为0mg/ml。
215.如声明201至210中任一项所述的水性药物制剂，其中所述制剂不包含防腐剂。
防腐剂标识
216.如声明211至215中任一项所述的水性药物制剂，其中所述防腐剂是亚硫酸盐、对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、苄索氯铵、丙二醇和/或肌酸酐。
217.如声明216所述的水性药物制剂，其中所述亚硫酸盐是亚硫酸钠(无水)、亚硫酸氢钠和/或焦亚硫酸钠。
218.如声明216所述的水性药物制剂，其中所述对羟基苯甲酸酯是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯和/或对羟基苯甲酸异丁酯，优选其中所述对羟基苯甲酸酯是对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯。
螯合剂浓度
219.如声明201至219中任一项所述的水性药物制剂，其中所述制剂包含一种或多种螯合剂，其中所述螯合剂的浓度为约或小于约0.50mg/ml。
220.如声明219所述的水性药物制剂，其中所述螯合剂的浓度为约或小于约0.45mg/ml，为约或小于约0.40mg/ml，为约或小于约0.35mg/ml，为约或小于约0.30mg/ml，为约或小于约0.25mg/ml，为约或小于约0.20mg/ml，为约或小于约0.15mg/ml，为约或小于约0.10mg/ml，为约或小于约0.10mg/ml，或者为约或小于约0.05mg/ml。
221.如声明201至219中任一项所述的水性药物制剂，其中所述螯合剂的浓度为0mg/ml。
222.如声明201至219中任一项所述的水性药物制剂，其中所述制剂不包含螯合剂。
螯合剂标识
223.如声明201至222中任一项所述的水性药物制剂，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)、依地酸钠、依地酸二钠、依地酸四钠、依地酸二钠钙、维塞胺钙钠、钙立醇，和/或二亚乙基三胺五乙酸(DPTA)。
224.如声明223所述的水性药物制剂，其中所述螯合剂是依地酸二钠(EDTA二钠)。
糖皮质激素标识
225.如声明201至224中任一项所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素选自由以下组成的组：地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松、泼尼松龙、泼尼立定、可的松、布地奈德、倍他米松和倍氯米松。
226.如声明225所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素包含地塞米松，任选地其中所述地塞米松选自由以下组成的组：地塞米松碱、地塞米松磷酸钠、地塞米松半琥珀酸酯、地塞米松琥珀酸钠、地塞米松琥珀酸酯和地塞米松醋酸酯。
227.如声明226所述的水性药物制剂，其中所述地塞米松是地塞米松磷酸钠。
糖皮质激素浓度
228.如声明201至227中任一项所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素的浓度为约或为至少约10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、26mg/ml、27mg/ml、28mg/ml、29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml、35mg/ml、36mg/ml、37mg/ml、38mg/ml、39mg/ml、40mg/ml、41mg/ml、42mg/ml、43mg/ml、44mg/ml或45mg/ml。
229.如声明228所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素的浓度为约或为至少约24mg/ml。
230.如声明228所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素的浓度为约或为至少约30mg/ml。
231.如声明228所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素的浓度为约或为至少约45mg/ml。
制剂的pH
232.如声明201至231中任一项所述的水性药物制剂，其中所述制剂的pH为约7.0至约8.2、约7.2至约8.0、约7.3至约7.9，或约7.4至约7.8。
233.如声明232所述的水性药物制剂，其中所述制剂的pH为约7.4至约7.8，优选其中所述制剂的pH为约7.6。
制剂的其它组分
234.如声明201至233中任一项所述的水性药物制剂，其中所述制剂包含缓冲剂。
235.如声明234所述的水性药物制剂，其中所述缓冲剂是柠檬酸钠。
236.如声明234或235所述的水性药物制剂，其中所述缓冲剂的浓度为约10mg/ml。
容器类型及容积
237.如声明201至236中任一项所述的水性药物制剂，其中所述容器是小瓶、安瓿、溶剂储存器、储存瓶、医用瓶、注射器或瓶子，优选其中所述容器是小瓶、安瓿或瓶子。
238.如声明201至237中任一项所述的水性药物制剂，其中所述容器的容积为约或为至少约1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml、20ml、25ml、30ml、35ml、40ml、45ml、50ml、51ml、55ml、60ml、65ml、70ml、75ml、80ml、85ml、90ml、95ml或100ml。
239.如声明238所述的水性药物制剂，其中所述容器的容积为约或为至少约51ml。
240.如声明201至239中任一项所述的水性药物制剂，其中包装在所述容器中的糖皮质激素的体积为至少1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml、20ml、25ml、30ml、35ml、40ml、45ml、50ml、55ml、60ml、65ml、70ml、75ml、80ml、85ml、90ml、95ml或100ml。
功能特征
241.如声明201至240中任一项所述的水性药物制剂，其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存时，所述制剂的保质期为至少约18、24、36或48个月。
242.如声明201至240中任一项所述的水性药物制剂，其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂保持稳定。
243.如声明201至242中任一项所述的水性药物制剂，其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2.0％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％、3.0％、3.2％、3.4％、3.6％、3.8％、4.0％、4.2％、4.4％、4.6％、4.8％、5.0％的糖皮腩激素降解。
244.如声明201至242中任一项所述的水性药物制剂，其中当所述制剂在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂中糖皮质激素的量与制造日期相比维持在约95.0％、95.2％、95.4％、95.6％、96.0％、96.2％、96.4％、96.6％、96.8％、97.0％、97.2％、97.4％、97.6％、98.0％、98.2％、98.4％、98.6％、98.8％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％以上。
245.如声明201至242中任一项所述的水性药物制剂，其中当所述制剂在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂中糖皮质激素的量与制造日期相比维持在±1.0％、±1.2％、±1.4％、±1.6％、±1.8％、±2.0％、±2.2％、±2.4％、±2.6％、±2.8％、±3.0％、±3.2％、±3.4％、±3.6％、±3.8％、±4.0％、±4.2％、±4.4％、±4.6％、±4.8％或5.0％之间。
246.如声明201至245中任一项所述的水性药物制剂，其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于±0.1、±0.2、±0.3、±0.4、±0.5、±0.6、±0.7、±0.8、±0.9、±1.0、±1.2、±1.4、±1.6、±1.8或±2.0的pH变化。
247.如声明201至246中任一项所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且
其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质A的累积。
248.如声明201至247中任一项所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且
其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质B的累积。
249.如声明201至248中任一项所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且
其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质C的累积。
250.如声明201至249中任一项所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且
其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质D的累积。
251.如声明201至250中任一项所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且
其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质E的累积。
252.如声明201至251中任一项所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且
其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质F的累积。
253.如声明201至252中任一项所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且
其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质G的累积。
254.如声明201至253中任一项所述的水性药物制剂，其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.20％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％、0.25％、0.26％、0.27％、0.28％、0.29％或0.30％的非特定杂质的累积。
255.如声明201至254中任一项所述的水性药物制剂，其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2.0％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％、3.0％、3.2％、3.4％、3.6％、3.8％、4.0％、4.2％、4.4％、4.6％、4.8％或5.0％的总杂质的累积。
医疗用途
256.如声明201至255中任一项所述的水性药物制剂，其用于治疗方法。
257.如声明201至255中任一项所述的水性药物制剂在制备用于治疗方法的药剂中的用途。
258.一种治疗方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的声明201至255中任一项所述的水性药物制剂。
259.如声明256至258中任一项所述的使用的制剂、用途或方法，其中所述方法是减少受试者脾脏中干细胞累积的方法，所述方法包括在干细胞治疗之前向所述受试者施用所述制剂。
260.如声明256至258中任一项所述的使用的制剂、用途或方法，其中所述方法是增强受试者中的过继细胞疗法(ACT)的方法，所述方法包括在过继细胞疗法之前向所述受试者施用所述制剂。
261.如声明256至258中任一项所述的使用的制剂、用途或方法，其中所述方法是治疗受试者中的淋巴细胞介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用所述制剂。
制造方法
262.一种用于稳定包含糖皮质激素的水性药物制剂的方法，所述方法包括将声明201至255中任一项的水性药物制剂以0.007或更小的顶部空间体积(ml)与总糖皮质激素含量(mg)的比率包装到容器中。
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301.一种包含糖皮质激素和防腐剂的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素的浓度为至少约24mg/ml，并且所述防腐剂的浓度低于约0.1mg/ml。
302.一种包含糖皮质激素和防腐剂的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素的浓度为至少约24mg/ml，并且其中所述防腐剂包含:
以小于约1mg/ml的浓度存在的亚硫酸盐；
以小于约0.2mg/ml的浓度存在的对羟基苯甲酸酯；
以小于约8mg/ml的浓度存在的肌酸酐；和/或
以小于约0.1mg/ml的浓度存在的苄索氯铵。
303.如声明302所述的水性药物制剂，其中所述防腐剂的浓度小于约0.1mg/ml。
顶部空间与API的比率
304.如声明301至303中任一项所述的水性药物制剂，其中所述制剂以0.007或更小的顶部空间体积(ml)与总糖皮质激素含量(mg)的比率被包装在容器中。
305.如声明304所述的水性药物制剂，其中所述顶部空间体积(ml)与总糖皮质激素含量(mg)的比率为0.0065或更小、0.0060或更小、0.00588或更小、0.0055或更小、0.0050或更小、0.0045或更小、0.0040或更小、0.0035或更小、0.0030或更小、0.0025或更小、0.0020或更小、0.0015或更小，或0.0010或更小。
306.如声明305所述的水性药物制剂，其中所述顶部空间体积(ml)与总糖皮质激素含量(mg)的比率为0.00588或更小。
亚硫酸盐与API的比率
307.如声明301至306中任一项所述的水性药物制剂，其中所述制剂以0.0040或更小、0.0035或更小、0.0030或更小、0.0025或更小、0.0020或更小、0.0015或更小、0.00146或更小，或0.0010或更小的总亚硫酸盐含量(mg)与总糖皮质激素含量(mg)的比率被包装在容器中。
308.如声明307所述的水性药物制剂，其中所述制剂以0.00150或更小，优选0.00146或更小的总亚硫酸盐含量(mg)与总糖皮质激素含量(mg)的比率被包装在容器中。
顶部空间体积
309.如声明301至308中任一项所述的水性药物制剂，其中所述顶部空间体积为约或小于约20ml、19ml、18ml、17ml、16ml、15ml、14ml、13ml、12ml、11ml、10ml、9ml、8ml、7ml、6ml、5ml、4ml、3ml、2ml或1ml。
310.如声明309所述的水性药物制剂，其中所述顶部空间体积为约或小于约8ml。
顶部空间氧气
311.如声明301至310中任一项所述的水性药物制剂，其中所述顶部空间体积包含小于约21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的氧气。
312.如声明311所述的水性药物制剂，其中所述顶部空间体积包含小于约5％的氧气。
313.如声明301至312中任一项所述的水性药物制剂，其中所述顶部空间体积包含0％的氧气。
防腐剂浓度
314.如声明301至313中任一项所述的水性药物制剂，其中所述防腐剂的浓度为约或小于约0.09mg/ml，为约或小于约0.08mg/ml，为约或小于约0.07mg/ml，为约或小于约0.06mg/ml，为约或小于约0.05mg/ml，为约或小于约0.04mg/ml，为约或小于约0.035mg/ml，为约或小于约0.03mg/ml，为约或小于约0.02mg/ml，或者为约或小于约0.01mg/ml。
315.如声明314所述的水性药物制剂，其中所述防腐剂的浓度为约或小于约0.07mg/ml，优选其中所述防腐剂的浓度为约或小于约0.035mg/ml。
316.如声明301至313中任一项所述的水性药物制剂，其中所述防腐剂的浓度为0mg/ml。
317.如声明301至313中任一项所述的水性药物制剂，其中所述制剂不包含防腐剂。
防腐剂标识
318.如声明301至317中任一项所述的水性药物制剂，其中所述防腐剂是亚硫酸盐、对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、苄索氯铵、丙二醇和/或肌酸酐。
319.如声明318所述的水性药物制剂，其中所述亚硫酸盐是亚硫酸钠(无水)、亚硫酸氢钠和/或焦亚硫酸钠。
320.如声明318所述的水性药物制剂，其中所述对羟基苯甲酸酯是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯和/或对羟基苯甲酸异丁酯，优选其中所述对羟基苯甲酸酯是对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯。
螯合剂浓度
321.如声明301至321中任一项所述的水性药物制剂，其中所述制剂包含一种或多种螯合剂，其中所述螯合剂的浓度为约或小于约0.50mg/ml。
322.如声明321所述的水性药物制剂，其中所述螯合剂的浓度为约或小于约0.45mg/ml，为约或小于约0.40mg/ml，为约或小于约0.35mg/ml，为约或小于约0.30mg/ml，为约或小于约0.25mg/ml，为约或小于约0.20mg/ml，为约或小于约0.15mg/ml，为约或小于约0.10mg/ml，为约或小于约0.10mg/ml，或者为约或小于约0.05mg/ml。
323.如声明301至321中任一项所述的水性药物制剂，其中所述螯合剂的浓度为0mg/ml。
324.如声明301至321中任一项所述的水性药物制剂，其中所述制剂不包含螯合剂。
螯合剂标识
325.如声明301至324中任一项所述的水性药物制剂，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)、依地酸钠、依地酸二钠、依地酸四钠、依地酸二钠钙、维塞胺钙钠、钙立醇和/或二亚乙基三胺五乙酸(DPTA)。
326.如声明325所述的水性药物制剂，其中所述螯合剂是依地酸二钠(EDTA二钠)。
糖皮质激素标识
327.如声明301至326中任一项所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素选自由以下组成的组：地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松、泼尼松龙、泼尼立定、可的松、布地奈德、倍他米松和倍氯米松。
328.如声明327所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素包含地塞米松，任选地其中所述地塞米松选自由以下组成的组：地塞米松碱、地塞米松磷酸钠、地塞米松半琥珀酸酯、地塞米松琥珀酸钠、地塞米松琥珀酸酯和地塞米松醋酸酯。
329.如声明328所述的水性药物制剂，其中所述地塞米松是地塞米松磷酸钠。
糖皮质激素浓度
330.如声明301至329中任一项所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素的浓度为约或为至少约25ml、26ml、27ml、28ml、29ml、30ml、31ml、32ml、33ml、34ml、35ml、36ml、37ml、38ml、39ml、40ml、41ml、42ml、43ml、44mg/ml或45mg/ml。
331.如声明330所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素的浓度为约或为至少约30mg/ml。
332.如声明330所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素的浓度为约或为至少约45mg/ml。
制剂的pH
333.如声明301至332中任一项所述的水性药物制剂，其中所述制剂的pH为约7.0至约8.2、约7.2至约8.0、约7.3至约7.9，或约7.4至约7.8。
334.如声明333所述的水性药物制剂，其中所述制剂的pH为约7.4至约7.8，优选其中所述制剂的pH为约7.6。
制剂的其它组分
335.如声明301至334中任一项所述的水性药物制剂，其中所述制剂包含缓冲剂。
336.如声明335所述的水性药物制剂，其中所述缓冲剂是柠檬酸钠。
337.如声明335或336所述的水性药物制剂，其中所述缓冲剂的浓度为约10mg/ml。
容器类型及容积
338.如声明301至337中任一项所述的水性药物制剂，其中所述容器是小瓶、安瓿、溶剂储存器、储存瓶、医用瓶、注射器或瓶子，优选其中所述容器是小瓶、安瓿或瓶子。
339.如声明301至338中任一项所述的水性药物制剂，其中所述容器的容积为约或为至少约1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml、20ml、25ml、30ml、35ml、40ml、45ml、50ml、51ml、55ml、60ml、65ml、70ml、75ml、80ml、85ml、90ml、95ml或100ml。
340.如声明339所述的水性药物制剂，其中所述容器的容积为约或为至少约51ml。
341.如声明301至340中任一项所述的水性药物制剂，其中包装在所述容器中的糖皮质激素的体积为至少1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml、20ml、25ml、30ml、35ml、40ml、45ml、50ml、55ml、60ml、65ml、70ml、75ml、80ml、85ml、90ml、95ml或100ml。
功能特征
342.如声明301至341中任一项所述的水性药物制剂，其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存时，所述制剂的保质期为至少约18、24、36或48个月。
343.如声明301至341中任一项所述的水性药物制剂，其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂保持稳定。
344.如声明301至343中任一项所述的水性药物制剂，其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2.0％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％、3.0％、3.2％、3.4％、3.6％、3.8％、4.0％、4.2％、4.4％、4.6％、4.8％、5.0％的糖皮质激素降解。
345.如声明301至343中任一项所述的水性药物制剂，其中当将制剂在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂中糖皮质激素的量与制造日期相比维持在约95.0％、95.2％、95.4％、95.6％、96.0％、96.2％、96.4％、96.6％、96.8％、97.0％、97.2％、97.4％、97.6％、98.0％、98.2％、98.4％、98.6％、98.8％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％以上。
346.如声明301至343中任一项所述的水性药物制剂，其中当所述制剂在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂中糖皮质激素的量与制造日期相比维持在±1.0％、±1.2％、±1.4％、±1.6％、±1.8％、±2.0％、±2.2％、±2.4％、±2.6％、±2.8％、±3.0％、±3.2％、±3.4％、±3.6％、±3.8％、±4.0％、±4.2％、±4.4％、±4.6％、±4.8％或5.0％之间。
347.如声明301至346中任一项所述的水性药物制剂，其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于±0.1、±0.2、±0.3、±0.4、±0.5、±0.6、±0.7、±0.8、±0.9、±1.0、±1.2、±1.4、±1.6、±1.8或±2.0的pH变化。
348.如声明301至347中任一项所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且
其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质A的累积。
349.如声明301至348中任一项所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且
其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质B的累积。
350.如声明301至349中任一项所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且
其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质C的累积。
351.如声明301至350中任一项所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且
其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质D的累积。
352.如声明301至351中任一项所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且
其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质E的累积。
353.如声明301至352中任一项所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且
其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质F的累积。
354.如声明301至353中任一项所述的水性药物制剂，其中所述糖皮质激素是地塞米松磷酸钠，并且
其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％或1.0％的杂质G的累积。
355.如声明301至354中任一项所述的水性药物制剂，其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.190.20％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％、0.25％、0.26％、0.27％、0.28％、0.29％或3.0％的非特定杂质的累积。
356.如声明301至355中任一项所述的水性药物制剂，其中当在20℃至40℃之间或在15℃至20℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2.0％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％、3.0％、3.2％、3.4％、3.6％、3.8％、4.0％、4.2％、4.4％、4.6％、4.8％或5.0％的总杂质的累积。
医疗用途
357.如声明301至356中任一项所述的水性药物制剂，其用于治疗方法。
358.如声明301至356中任一项所述的水性药物制剂在制备用于治疗方法的药剂中的用途。
359.一种治疗方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的声明301至356中任一项的水性药物制剂。
360.如声明357至359中任一项所述的使用的制剂、用途或方法，其中所述方法是减少受试者脾脏中干细胞累积的方法，所述方法包括在干细胞治疗之前向所述受试者施用所述制剂。
361.如声明357至359中任一项所述的使用的制剂、用途或方法，其中所述方法是增强受试者中的过继细胞疗法(ACT)的方法，所述方法包括在过继细胞疗法之前向所述受试者施用所述制剂。
362.如声明357至359中任一项所述的使用的制剂、用途或方法，其中所述方法是治疗受试者中的淋巴细胞介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用所述制剂。
制造方法
363.一种用于稳定包含糖皮质激素的水性药物制剂的方法，所述方法包括将声明301至356中任一项的水性药物制剂以0.007或更小的顶部空间体积(ml)与总糖皮质激素含量(mg)的比率包装到容器中。

Claims (30)

1.一种包含地塞米松和防腐剂的水性药物制剂，其中所述制剂以0.007或更小的顶部空间体积(ml)与地塞米松含量(mg)的比率被包装在容器中，并且其中所述防腐剂的浓度为约或小于约0.1mg/ml。
2.如权利要求1所述的水性药物制剂，其中所述地塞米松的浓度为至少24mg/ml。
3.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，其中所述顶部空间体积(ml)与地塞米松含量(mg)的比率为0.00588或更小。
4.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，其中所述顶部空间体积包含小于约10％的氧气，更优选小于约5％的氧气。
5.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，其中所述防腐剂的浓度为约或小于约0.035mg/ml。
6.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，其中所述防腐剂是亚硫酸盐、对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、苄索氯铵、丙二醇和/或肌酸酐。
7.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，其中所述亚硫酸盐是亚硫酸钠(无水)、亚硫酸氢钠和/或焦亚硫酸钠。
8.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，其中所述制剂不包含防腐剂。
9.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，其中所述制剂包含一种或多种螯合剂，其中所述螯合剂的浓度为约或小于约0.50mg/ml。
10.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，其中所述螯合剂是依地酸二钠(EDTA二钠)。
11.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，其中所述制剂不包含螯合剂。
12.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，其中所述地塞米松选自由以下组成的组：地塞米松碱、地塞米松磷酸钠和地塞米松醋酸酯。
13.如权利要求12所述的水性药物制剂，其中所述地塞米松是地塞米松磷酸钠。
14.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，其中当在2℃至40℃之间储存时，所述制剂的保质期为至少约18、24、36或48个月。
15.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，其中当在2℃至40℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂保持稳定。
16.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，其中当所述制剂在2℃至40℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂中的糖皮质激素的量与制造日期相比维持在±5.0％之间。
17.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，其中当在2℃至40℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于±0.5的pH变化。
18.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，其中所述地塞米松是地塞米松磷酸钠，并且当在2℃至40℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.50％的杂质A的累积。
19.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，其中所述地塞米松是地塞米松磷酸钠，并且当在2℃至40℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.50％的杂质B的累积。
20.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，其中所述地塞米松是地塞米松磷酸钠，并且当在2℃至40℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.50％的杂质G的累积。
21.如前述权利要求所述的水性药物制剂，其中当在2℃至40℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约0.20％的非特定杂质的累积。
22.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，其中当在2℃至40℃之间储存至少约18、24、36或48个月时，所述制剂表现出小于约3.0％的总杂质的累积。
23.一种包含地塞米松和防腐剂的水性药物制剂，其中所述地塞米松的浓度为至少约24mg/ml，并且所述防腐剂的浓度小于约0.1mg/ml。
24.如权利要求23所述的水性药物制剂，其中所述防腐剂的浓度为约或小于约0.035mg/ml。
25.如权利要求23所述的水性药物制剂，其中所述制剂不包含防腐剂。
26.如权利要求23至25中任一项所述的水性药物制剂，其中:
(i)所述制剂包含一种或多种螯合剂，其中所述螯合剂的浓度为约或小于约0.50mg/ml；或者
(ii)所述制剂不包含螯合剂。
27.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂，所述药物制剂用于治疗方法。
28.如前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂在制备用于治疗方法的药剂中的用途。
29.一种治疗方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂。
30.一种用于稳定包含地塞米松和防腐剂的水性药物制剂的方法，所述方法包括将前述权利要求中任一项所述的水性药物制剂以0.007或更小的顶部空间体积(ml)与地塞米松含量(mg)的比率包装到容器中，
其中所述防腐剂的浓度为约或小于约0.1mg/ml。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018183927A1 (en) * 2017-04-01 2018-10-04 Avm Biotechnology, Llc Replacement of cytotoxic preconditioning before cellular immunotherapy

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6136607A (en) * 1995-11-02 2000-10-24 Bayer Corporation Multi-analyte reference solutions with stable pO2 in zero headspace containers
US20040197333A1 (en) * 2000-02-10 2004-10-07 Cornell Research Foundation, Inc. Use of TGF-beta antagonists to inhibit tumor cell formation or progression
US9694103B2 (en) * 2003-04-16 2017-07-04 The Children's Hospital Of Philadelphia Photochemical activation of surfaces for attaching biomaterial
US20050244472A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods
US20080038316A1 (en) * 2004-10-01 2008-02-14 Wong Vernon G Conveniently implantable sustained release drug compositions
JP4598484B2 (ja) * 2004-11-11 2010-12-15 テルモ株式会社 塩酸リトドリン注射液製剤
CN101340916A (zh) * 2005-12-22 2009-01-07 兴和株式会社 类固醇的经时稳定性得到改善的外用制剂
AU2013200089B2 (en) * 2006-02-09 2016-03-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Stable formulations, and methods of their preparation and use
JP2011519347A (ja) * 2008-02-07 2011-07-07 アムジエン・インコーポレーテツド 安定化されたタンパク質組成物
CN101623291B (zh) 2008-07-07 2011-12-07 天津金耀集团有限公司 一种地塞米松磷酸钠注射液
WO2010054356A1 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 Nitric Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations for iontophoretic delivery of a corticosteroid
JP2011136973A (ja) * 2009-12-28 2011-07-14 Keiki Imoto 安定なエダラボン含有水性製剤
GB2477545B (en) * 2010-02-05 2011-12-21 Special Products Ltd A liquid morphine composition for buccal administration
ES2738115T3 (es) 2010-08-18 2020-01-20 Theresa Deisher Dexametasona para su uso en el tratamiento de osteoartritis, fallo hepático, diabetes mellitus tipo-2, ictus y enfermedad de Parkinson, en combinación con un tratamiento con células madre
ITMI20122002A1 (it) 2012-11-26 2014-05-27 Farmacologico Milanese Srl Lab Preparazioni farmaceutiche liquide stabilizzate
JP6741286B2 (ja) * 2013-03-28 2020-08-19 テルモ株式会社 包装されたアセトアミノフェン注射液製剤の製造方法
KR101485243B1 (ko) * 2013-05-08 2015-01-21 씨제이헬스케어 주식회사 안정화된 페메트렉시드 제제
GR1008921B (el) 2015-12-10 2017-01-12 Φαρματεν Ανωνυμος Βιομηχανικη Και Εμπορικη Εταιρεια Φαρμακευτικων Ιατρικων Και Καλλυντικων Προϊοντων Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση περιεχον δεξαμεθαζονη
CN107375200A (zh) 2017-06-16 2017-11-24 北京立时达药业有限公司 一种地塞米松磷酸钠注射液及其制备方法
EP3488851A1 (en) * 2018-10-03 2019-05-29 AVM Biotechnology, LLC Immunoablative therapies

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018183927A1 (en) * 2017-04-01 2018-10-04 Avm Biotechnology, Llc Replacement of cytotoxic preconditioning before cellular immunotherapy

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吴正红等: "《执业药师考试用书药师考试 复习精要 药学专业知识 1 11讲 第2版 2017版》", 28 February 2017 *
曹筱琛: "地塞米松磷酸钠注射液的杂质研究和制剂影响因素探讨", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士)医药卫生科技辑》 *

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