JP2023099217A - プリナブリン組成物及びその使用 - Google Patents
プリナブリン組成物及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023099217A JP2023099217A JP2023078735A JP2023078735A JP2023099217A JP 2023099217 A JP2023099217 A JP 2023099217A JP 2023078735 A JP2023078735 A JP 2023078735A JP 2023078735 A JP2023078735 A JP 2023078735A JP 2023099217 A JP2023099217 A JP 2023099217A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- inhibitor
- inhibitors
- plinabulin
- immunotherapy
- subject
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- UNRCMCRRFYFGFX-TYPNBTCFSA-N plinabulin Chemical compound N1C=NC(\C=C/2C(NC(=C\C=3C=CC=CC=3)/C(=O)N\2)=O)=C1C(C)(C)C UNRCMCRRFYFGFX-TYPNBTCFSA-N 0.000 title claims abstract description 141
- 229950011498 plinabulin Drugs 0.000 title claims abstract description 139
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 109
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims abstract description 98
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims abstract description 45
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 96
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 64
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 64
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 59
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 49
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 34
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 33
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 claims description 29
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 claims description 29
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 29
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 claims description 28
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 25
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 25
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 claims description 22
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 22
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 10
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 claims description 10
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 9
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 9
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 9
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000012272 PD-L2 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 8
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 8
- 229940121654 pd-l2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 8
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 claims description 7
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 7
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 6
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 6
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 6
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 claims description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 4
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 claims description 4
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001380 Diabetic Ketoacidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 3
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004339 autoimmune neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004526 exfoliative dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 3
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims description 3
- 208000019198 Abducens Nerve disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012441 Dermatitis bullous Diseases 0.000 claims description 2
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims description 2
- 208000022021 abducens nerve palsy Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 claims 2
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 claims 2
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims 1
- 229940125563 LAG3 inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 claims 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 claims 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 claims 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 claims 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 16
- -1 Li + Chemical class 0.000 description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 23
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 23
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 19
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 18
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 18
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 17
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 14
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 12
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 11
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 10
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 10
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 10
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 9
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 9
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 8
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 8
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 7
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 7
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 7
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 7
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 6
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 description 6
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 6
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 5
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 238000011224 anti-cancer immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 5
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 5
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 5
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 5
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 4
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 4
- 206010044223 Toxic epidermal necrolysis Diseases 0.000 description 4
- 231100000087 Toxic epidermal necrolysis Toxicity 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 4
- 102000048119 human PDCD1LG2 Human genes 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- UGDAWAQEKLURQI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethanol;hydrate Chemical compound O.OCCOCCO UGDAWAQEKLURQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILCOCZBHMDEIAI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-octadecoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCO ILCOCZBHMDEIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 3
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 3
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000032818 Microsatellite Instability Diseases 0.000 description 3
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 3
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 3
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 3
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLCFQKXOQDQJFZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC GLCFQKXOQDQJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010000748 Acute febrile neutrophilic dermatosis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 101000703500 Homo sapiens Alpha-sarcoglycan Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010028424 Myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 2
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000010265 Sweet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 2
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 2
- 229950007919 egtazic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 2
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N palmityl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000002719 stereotactic radiosurgery Methods 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 2
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N tetradecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100617 topical lotion Drugs 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- JLNROMXHWGJKNH-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethyl-4-phenylheptan-4-yl)-dimethyl-(2-phenoxyethoxy)azanium Chemical class C=1C=CC=CC=1OCCO[N+](C)(C)C(CC(C)C)(CC(C)C)C1=CC=CC=C1 JLNROMXHWGJKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZXUJWPHOPHHZLR-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2-fluoroethane Chemical compound FCC(Cl)(Cl)Cl ZXUJWPHOPHHZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRUQARLMFOLRDN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,5-Trihydroxyphenyl)-1-butanone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(O)=C(O)C=C1O SRUQARLMFOLRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 1-hexadecanoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KHIKGIMTAWBGOC-UHFFFAOYSA-N 11-methyldodecyl benzoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 KHIKGIMTAWBGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHGBAFGZLVRESL-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C DHGBAFGZLVRESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFOQWQKDSMIPHT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=N1 XFOQWQKDSMIPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKBFXZQXUZAMV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO MOKBFXZQXUZAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICIDSZQHPUZUHC-UHFFFAOYSA-N 2-octadecoxyethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCO ICIDSZQHPUZUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical group CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- ODJQKYXPKWQWNK-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Thiobispropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSCCC(O)=O ODJQKYXPKWQWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- BUFHUWCYNTVDHM-UHFFFAOYSA-N 4-octadecanoyloxy-4-oxobutanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCC(O)=O BUFHUWCYNTVDHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000006667 Aleurites moluccana Nutrition 0.000 description 1
- 244000136475 Aleurites moluccana Species 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000003538 Chamaemelum nobile Species 0.000 description 1
- 235000007866 Chamaemelum nobile Nutrition 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007516 Chrysanthemum Nutrition 0.000 description 1
- 244000189548 Chrysanthemum x morifolium Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000640882 Condea Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 description 1
- 235000010799 Cucumis sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 240000004784 Cymbopogon citratus Species 0.000 description 1
- 235000017897 Cymbopogon citratus Nutrition 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- GHKOFFNLGXMVNJ-UHFFFAOYSA-N Didodecyl thiobispropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)CCSCCC(=O)OCCCCCCCCCCCC GHKOFFNLGXMVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003508 Dilauryl thiodipropionate Substances 0.000 description 1
- 244000281702 Dioscorea villosa Species 0.000 description 1
- 235000000504 Dioscorea villosa Nutrition 0.000 description 1
- 208000019872 Drug Eruptions Diseases 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol distearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241001427367 Gardena Species 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 241000147041 Guaiacum officinale Species 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 101000656751 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 30S ribosomal protein S24e Proteins 0.000 description 1
- 235000019487 Hazelnut oil Nutrition 0.000 description 1
- CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N Hexyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCC CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000687911 Homo sapiens Transcription factor SOX-3 Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 244000165082 Lavanda vera Species 0.000 description 1
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019493 Macadamia oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000060 Malva neglecta Nutrition 0.000 description 1
- 240000000982 Malva neglecta Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000007232 Matricaria chamomilla Nutrition 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical class SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003102 Methocel™ E4M Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100091501 Mus musculus Ros1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699700 Ondatra zibethicus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 240000004371 Panax ginseng Species 0.000 description 1
- 235000002789 Panax ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 235000011925 Passiflora alata Nutrition 0.000 description 1
- 235000000370 Passiflora edulis Nutrition 0.000 description 1
- 235000011922 Passiflora incarnata Nutrition 0.000 description 1
- 240000002690 Passiflora mixta Species 0.000 description 1
- 235000013750 Passiflora mixta Nutrition 0.000 description 1
- 235000013731 Passiflora van volxemii Nutrition 0.000 description 1
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 244000234609 Portulaca oleracea Species 0.000 description 1
- 235000001855 Portulaca oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010037868 Rash maculo-papular Diseases 0.000 description 1
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007238 Secale cereale Nutrition 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000004433 Simmondsia californica Nutrition 0.000 description 1
- 244000044822 Simmondsia californica Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 235000019887 Solka-Floc® Nutrition 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 1
- 239000004163 Spermaceti wax Substances 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001833 Succinylated monoglyceride Substances 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCO WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 239000003490 Thiodipropionic acid Substances 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 102100024276 Transcription factor SOX-3 Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 241001135917 Vitellaria paradoxa Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M [(2r)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-aminoethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCCN CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- OCRUMFQGIMSFJR-FSAWCSQFSA-N [(2s,3s,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-[(z)-octadec-9-enoyl]oxy-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC OCRUMFQGIMSFJR-FSAWCSQFSA-N 0.000 description 1
- XKMYWNHZAQUEPY-YZGJEOKZSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)C1 XKMYWNHZAQUEPY-YZGJEOKZSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XGKPLOKHSA-N [2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XGKPLOKHSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- GYGAZRPDUOHMAF-UHFFFAOYSA-N acetic acid elaidylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(C)=O GYGAZRPDUOHMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045942 acetone sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940108929 alfalfa oil Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000010477 apricot oil Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 208000003464 asthenopia Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000008163 avocado oil Substances 0.000 description 1
- 235000021302 avocado oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- ZWYAVGUHWPLBGT-UHFFFAOYSA-N bis(6-methylheptyl) decanedioate Chemical compound CC(C)CCCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCCCC(C)C ZWYAVGUHWPLBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094199 black currant oil Drugs 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000027503 bloody stool Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010376 calcium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 description 1
- 229940047036 calcium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000026 common toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M decyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- AOIGFPGYIQYNPP-UHFFFAOYSA-N didodecyl sulfate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCCCCCCCC AOIGFPGYIQYNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019304 dilauryl thiodipropionate Nutrition 0.000 description 1
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- TWFQJFPTTMIETC-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[NH3+] TWFQJFPTTMIETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 229940068998 egg yolk phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000008524 evening primrose extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000010475 evening primrose oil Substances 0.000 description 1
- 229940089020 evening primrose oil Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000451 gelidium spp. gum Substances 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 229940091561 guaiac Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000010468 hazelnut oil Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- DWMMZQMXUWUJME-UHFFFAOYSA-N hexadecyl octanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC DWMMZQMXUWUJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100463 hexyl laurate Drugs 0.000 description 1
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- XSEOYPMPHHCUBN-FGYWBSQSSA-N hydroxylated lecithin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCC[C@@H](O)[C@H](O)CCCCCCCC XSEOYPMPHHCUBN-FGYWBSQSSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229940094506 lauryl betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 1
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000003290 leukocytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 235000011477 liquorice Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 150000002646 long chain fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010469 macadamia oil Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000012965 maculopapular rash Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000019713 millet Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000033607 mismatch repair Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940078812 myristyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-n,n-dimethylglycinate Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004967 non-hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- GYGAZRPDUOHMAF-KHPPLWFESA-N oleyl acetate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(C)=O GYGAZRPDUOHMAF-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000009958 panhypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008171 pumpkin seed oil Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000010493 quinoa oil Substances 0.000 description 1
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229940057910 shea butter Drugs 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003504 silicones Drugs 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AAYACJGHNRIFCT-YRJJIGPTSA-M sodium glycochenodeoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)CC1 AAYACJGHNRIFCT-YRJJIGPTSA-M 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- VMSNAUAEKXEYGP-YEUHZSMFSA-M sodium glycodeoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 VMSNAUAEKXEYGP-YEUHZSMFSA-M 0.000 description 1
- UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M sodium hexanoate Chemical compound [Na+].CCCCCC([O-])=O UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940079862 sodium lauryl sarcosinate Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940045845 sodium myristate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045870 sodium palmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- IJRHDFLHUATAOS-DPMBMXLASA-M sodium ricinoleate Chemical compound [Na+].CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O IJRHDFLHUATAOS-DPMBMXLASA-M 0.000 description 1
- 229940080352 sodium stearoyl lactylate Drugs 0.000 description 1
- ODFAPIRLUPAQCQ-UHFFFAOYSA-M sodium stearoyl lactylate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O ODFAPIRLUPAQCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 229940045946 sodium taurodeoxycholate Drugs 0.000 description 1
- 229960000776 sodium tetradecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- WDFRNBJHDMUMBL-OICFXQLMSA-M sodium;(4r)-4-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)CC1 WDFRNBJHDMUMBL-OICFXQLMSA-M 0.000 description 1
- WDFRNBJHDMUMBL-FUXQPCDDSA-M sodium;(4r)-4-[(3r,5s,7s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)CC1 WDFRNBJHDMUMBL-FUXQPCDDSA-M 0.000 description 1
- WYPBVHPKMJYUEO-NBTZWHCOSA-M sodium;(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound [Na+].CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WYPBVHPKMJYUEO-NBTZWHCOSA-M 0.000 description 1
- UNZSHUCNBUBSGW-IFNWOZJISA-M sodium;(9z,12z,15z)-octadeca-9,12,15-trienoate Chemical compound [Na+].CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O UNZSHUCNBUBSGW-IFNWOZJISA-M 0.000 description 1
- MULNDDKISACMFY-YSMBQZINSA-M sodium;(z)-tetradec-9-enoate Chemical compound [Na+].CCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O MULNDDKISACMFY-YSMBQZINSA-M 0.000 description 1
- YXHRQQJFKOHLAP-FVCKGWAHSA-M sodium;2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-3,12-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 YXHRQQJFKOHLAP-FVCKGWAHSA-M 0.000 description 1
- IYPNVUSIMGAJFC-HLEJRKHJSA-M sodium;2-[[(4r)-4-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 IYPNVUSIMGAJFC-HLEJRKHJSA-M 0.000 description 1
- ADWNFGORSPBALY-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[dodecyl(methyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCN(C)CC([O-])=O ADWNFGORSPBALY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxypropane-2-sulfonate Chemical compound [Na+].CC(C)(O)S([O-])(=O)=O YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OGRPJZFGZFQRHZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-octoxy-4-oxo-3-sulfobutanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCOC(=O)C(S(O)(=O)=O)CC([O-])=O OGRPJZFGZFQRHZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UPUIQOIQVMNQAP-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O UPUIQOIQVMNQAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 235000019385 spermaceti wax Nutrition 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940098760 steareth-2 Drugs 0.000 description 1
- 229940100458 steareth-21 Drugs 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000019327 succinylated monoglyceride Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229940104261 taurate Drugs 0.000 description 1
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 description 1
- 235000019281 tert-butylhydroquinone Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- BORJONZPSTVSFP-UHFFFAOYSA-N tetradecyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)O BORJONZPSTVSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N tetradecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCC DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGUNWDMROKIFJ-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;2-[2-[[8-[bis(carboxylatomethyl)amino]-6-methoxyquinolin-2-yl]methoxy]-n-(carboxylatomethyl)-4-methylanilino]acetate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].C1=CC2=CC(OC)=CC(N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)=C2N=C1COC1=CC(C)=CC=C1N(CC([O-])=O)CC([O-])=O XAGUNWDMROKIFJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 235000019303 thiodipropionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 1
- AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;bromide Chemical compound Br.CN(C)C AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004711 α-olefin Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
Abstract
【課題】プリナブリン、プリナブリンを含有する組成物及びプリナブリンの類似体を含有する組成物、並びに使用を提供することを課題とする。【解決手段】プリナブリンの投与により、免疫療法介在性有害事象を予防及び/又は治療若しくは抑制できることを見出し、またプリナブリンの投与による免疫療法関連炎症を治療できることやプリナブリンの投与による乾癬及び/又は炎症を治療できることを見出した。【選択図】図1
Description
本発明は化学と医学の分野に関する。より具体的には本願はプリナブリン、プリナブリンを含有する組成物及びプリナブリンの類似体を含有する組成物、並びに使用に関する。
免疫療法関連有害事象(IRAE)は頻繁に見られる免疫刺激性抗体療法の帰結である。IRAEは重篤であり得、生命に関わることすらあり得る。IRAEには自己免疫反応、例えば下痢、小腸結腸炎、皮膚炎、下垂体炎、汎下垂体機能低下症、発疹、掻痒症、及び他の炎症反応が含まれる。重篤なIRAEのために薬品投与量を変更することになったり治療があまり効果的ではないものになったりするか、又は癌の治療を中止することになることすらあり得る。IRAEの効果的な治療法の開発が必要である。
ホスホジエステラーゼ(PDE)はcAMPを加水分解及び分解する酵素である。PDE4は造血細胞(例えば骨髄性造血細胞、リンパ性造血細胞)、非造血細胞(例えば平滑筋細胞、ケラチノサイト、内皮細胞)、及び感覚/記憶神経細胞において広く発現されるcAMPホスホジエステラーゼである。4種類のPDE4遺伝子(a、b、c、及びd)は異なる標的と調節特性を示す。これらの遺伝子の各々がmRNAスプライシング変異体のために複数のタンパク質産物を産生することができ、結果として短鎖アイソフォームカテゴリーか長鎖アイソフォームカテゴリーのどちらかに分類される約19種類の異なるPDE4タンパク質が生じる。cAMP活性の制御は多数の生物学的過程において重要であり、様々な疾患を治療するために使用可能な効果的なPDE4阻害剤を開発することが必要である。
幾つかの実施形態は膵炎、肺臓炎、大腸炎、肝炎、腎炎と腎機能不全、甲状腺機能低下症と甲状腺機能亢進症、ぶどう膜炎、脱髄、自己免疫性ニューロパチー、副腎不全、顔面及び外転神経麻痺、下垂体炎、糖尿病性ケトアシドーシス、下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、筋無力症候群、下垂体炎、甲状腺炎、1型糖尿病、関節炎、剥脱性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、筋炎、重症筋無力症、血管炎、溶血性貧血、脳実質内に炎症巣を有する患者に起こる部分発作、皮膚炎、発疹、掻痒症、髄膜炎、サルコイドーシス、心膜炎、致死的心筋炎、脈管症、側頭動脈炎、血管炎、リウマチ性筋痛、結膜炎、眼瞼炎、上強膜炎、強膜炎、虹彩炎、白血球破壊性血管炎、多型性紅斑、乾癬、関節炎、自己免疫性甲状腺炎、神経感覚聴力低下症、自己免疫性中枢神経障害(脳炎)、筋炎、多発性筋炎、及び外眼筋炎、及び溶血性貧血からなる群より選択される免疫療法介在性有害事象を対象において予防及び/又は治療する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。
幾つかの実施形態はPD-1阻害剤とCTLA-4阻害剤を投与することを含む免疫療法が介在する膵炎を対象において治療又は改善する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。
幾つかの実施形態は炎症性皮膚又は関節疾患を対象において治療する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を局所的に投与することを含む前記方法に関する。
幾つかの実施形態は慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、喘息、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、及
び多発性硬化症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択される炎症性疾患を対象において治療する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。
び多発性硬化症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択される炎症性疾患を対象において治療する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。
幾つかの実施形態は慢性閉塞性肺疾患又は喘息を対象において治療する方法であって、必要とする前記対象に吸入器を介してプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。
幾つかの実施形態は1種類以上の免疫チェックポイント阻害剤が投与されている対象において免疫療法誘発性炎症を治療する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。
幾つかの実施形態は血管の増殖又は密度を低下させることなくPDE4活性を阻害するために有効である濃度でプリナブリンを含む局所製剤に関する。
幾つかの実施形態は製剤全体の重量に対して約0.1%~約10%の範囲内の濃度でプリナブリンを含む局所製剤に関する。
プリナブリン、すなわち(3Z,6Z)-3-ベンジリデン-6-{[5-(2-メチル-2-プロパニル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチレン}-2,5-ピペラジンジオンは天然化合物フェニルアヒスチンの合成類似体である。プリナブリンは、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第7064201号明細書及び第7919497号明細書に詳細に説明されている方法と手順に従って容易に調製可能である。幾つかの実施形態ではプリナブリンはPED4活性を効率的に阻害することができる。プリナブリンには本明細書に記載されるようにその薬学的に許容可能な塩、ポリモルフ、及び溶媒和化合物が含まれる。
プリナブリンはIRAEの発生率と重症度の低下に有効であり得、抗癌免疫療法と併用されるとより効果的で安全な治療の達成に役立ち得る。IRAEの治療と予防に加え、プリナブリンは免疫療法治療中に免疫応答を増強し、相乗的な効果を達成することもできる。プリナブリンは癌細胞を標的とし、抗癌/抗腫瘍免疫増強作用を促進する癌細胞及び/又は腫瘍微小環境の免疫調節を介して腫瘍サイズを低下させ、且つ、免疫療法と相乗的に作用することが可能である。したがって、プリナブリンは免疫療法関連有害事象のリスクを低下させ、且つ、その治療法の安全性を改善するばかりかその抗癌免疫療法の有効性を高めもする。
ホスホジエステラーゼ4(PDE4)は環状アデノシン一リン酸の分解における重要な酵素であり、炎症細胞のサイトカイン生産、血管形成、及びケラチノサイトなどの他の細胞種の機能特性に関与する。プリナブリンはPDE4活性を阻害し、且つ、抗炎症特性を有することができる。プリナブリンは免疫療法介在性炎症並びに乾癬及び乾癬性関節炎などの他のヒト慢性炎症性疾患をはじめとする炎症性疾患の治療に有効であり得る。プリナブリンは皮膚及び関節の炎症性疾患などの慢性炎症性疾患の治療に使用可能である。
定義
別途定義されない限り本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は本開
示が属する技術分野の当業者が共通して理解するものと同じ意味を有する。全ての特許、特許出願、特許出願公開、及び他の刊行物の全体が参照により援用される。本明細書において一つの用語に複数の定義が存在する場合、別段の記述がない限りこの節の定義が優先する。
別途定義されない限り本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は本開
示が属する技術分野の当業者が共通して理解するものと同じ意味を有する。全ての特許、特許出願、特許出願公開、及び他の刊行物の全体が参照により援用される。本明細書において一つの用語に複数の定義が存在する場合、別段の記述がない限りこの節の定義が優先する。
本明細書において使用される「対象」はヒト又は非ヒト哺乳類動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類動物、又は鳥類、例えばニワトリ、並びに他のあらゆる脊椎動物又は非脊椎動物を意味する。
「哺乳類動物」という用語はその通常の生物学的意味で使用される。したがって、その用語は具体的にはサル(チンパンジー、類人猿、猿)及びヒトを含む霊長類動物、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、げっ歯類動物、ラット、マウス、モルモット等を含むがこれらに限定されない。
本明細書において使用される「有効量」又は「治療有効量」は疾患又は体調の症状のうちの1つ以上をある程度まで軽減するため、又はそれらの症状のうちの1つ以上が発症する可能性を低くするために有効である治療薬の量を意味し、疾患又は体調の治癒を包含する。
本明細書において使用される場合、「処置する」、「処置」、又は「処置すること」は予防目的又は治療目的のために化合物又は医薬組成物を対象に投与することを指す。「予防的処置」という用語は疾患又は体調の症状を未だに示していないが特定の疾患又は体調になりやすいか、そうでなければそのリスクを有する対象を治療してその患者がその疾患又は体調を発症する可能性を低下させるその治療のことをいう。「治療的処置」という用語は既に疾患又は体調に苦しんでいる対象に治療を行うことをいう。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、且つ、医薬としての使用にとって生物学又は他の面で不適当ということがない塩を指す。多くの事例で本明細書において開示される化合物はアミノ基及び/又はカルボキシル基、又はそれらに類似の基が存在することで酸性塩及び/又は塩基性塩を形成することが可能である。薬学的に許容可能な酸付加塩は無機酸及び有機酸を使用して形成可能である。塩を誘導することができる無機酸には例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。塩を誘導することができる有機酸には例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。薬学的に許容可能な塩は無機塩基及び有機塩基を使用しても形成可能である。塩を誘導することができる無機塩基には例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等を含有する塩基が含まれ、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が特に好ましい。幾つかの実施形態では本明細書において開示される化合物の無機塩基との処理によってその化合物から不安定水素がなくなってLi+、Na+、K+、Mg2+、及びCa2+等のような無機カチオンを含む塩形態が産生される。塩を誘導することができる有機塩基には例えば一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等が含まれ、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンなどが含まれる。Johnstonらによる1987年9月11日に公開された国際公開87/05297号パンフレット(全体が参照により本明細書に援用される)に記載されているように多数のそのような塩が当技術分野において知られている。
「局所投与」又は「局所的に投与する」という用語は医薬品が皮膚、爪、毛髪、手、又は足の外表面に行き渡り、下にある組織に入りこむようにその医薬品を皮膚、爪、毛髪、手、又は足の外表面に適用することを指す。局所投与には無傷の皮膚、爪、毛髪、手、又は足への前記組成物の適用、又は皮膚、爪、毛髪、手、若しくは足の破損による生傷若しくは開放傷への前記組成物の適用が含まれる。医薬品の局所投与によってその薬品は皮膚及び周囲の組織へ限定的に分布するか、又は血流によってその薬品がその治療領域から移動するとその薬品は全身的に分布することができる。
PD-1は活性化T細胞及び活性化B細胞が発現する重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を仲介する。PD-1はCD28受容体ファミリーのメンバーであり、その受容体ファミリーにはCD28、CTLA-4、ICOS、PD-1、及びBTLAが含まれる。本明細書において使用される「PD-1」という用語にはヒトPD-1(hPD-1)、hPD-1の変異体、アイソフォーム、及び種間ホモログ、及びhPD-1と共通の少なくとも1つのエピトープを有する類似体が含まれる。
PD-1の様々な細胞表面糖タンパク質リガンドが特定されており、それらのリガンドには抗原提示細胞並びに多くのヒト癌で発現し、且つ、PD-1に結合するとT細胞活性化及びサイトカイン分泌を下方制御することが示されているPD-L1、PD-L2、PD-L3、及びPD-L4が含まれる。本明細書において使用される「PD-L1」という用語にはヒトPD-L1(hPD-Ll)、hPD-Llの変異体、アイソフォーム、及び種間ホモログ、及びhPD-Llと共通の少なくとも1つのエピトープを有する類似体が含まれる。本明細書において使用される「PD-L2」という用語にはヒトPD-L2(hPD-L2)、hPD-L2の変異体、アイソフォーム、及び種間ホモログ、及びhPD-L2と共通の少なくとも1つのエピトープを有する類似体が含まれる。本明細書において使用される「PD-L3」という用語にはヒトPD-L3(hPD-L3)、hPD-L3の変異体、アイソフォーム、及び種間ホモログ、及びhPD-L3と共通の少なくとも1つのエピトープを有する類似体が含まれる。本明細書において使用される「PD-L4」という用語にはヒトPD-L4(hPD-L4)、hPD-L4の変異体、アイソフォーム、及び種間ホモログ、及びhPD-L4と共通の少なくとも1つのエピトープを有する類似体が含まれる。
CTLA-4(細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4)は免疫チェックポイントとして機能すると免疫系を下方制御するタンパク質受容体である。CTLA4はT細胞の表面に認められ、免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーのメンバーでもあり、CTLA-4は単一の細胞外Igドメインを含む。CTLA-4転写物は細胞傷害性活性を有するT細胞集団に見つかっており、このことはCTLA-4が細胞溶解反応において機能する可能性があることを示唆している。
治療方法
幾つかの実施形態は1種類以上の免疫チェックポイント阻害剤が投与されている対象において免疫療法関連有害事を治療又は予防する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態では前記免疫療法は抗癌免疫療法である。幾つかの実施形態では前記対象はその抗癌免疫療法に加えて放射線療法も受ける。
幾つかの実施形態は1種類以上の免疫チェックポイント阻害剤が投与されている対象において免疫療法関連有害事を治療又は予防する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態では前記免疫療法は抗癌免疫療法である。幾つかの実施形態では前記対象はその抗癌免疫療法に加えて放射線療法も受ける。
幾つかの実施形態は1種類以上の免疫チェックポイント阻害剤が投与されている対象において免疫療法誘発性炎症を治療又は予防する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態では前記免疫療法は抗癌免疫療法である。
幾つかの実施形態は免疫療法介在性有害事象を対象において治療、予防、又は改善する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。免疫療法介在性有害事象は本目的のために全体が参照により本明細書に援用されているペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、イピリムマブ及びトレメリムマブの添付文書において開示されている有害事象又は状態を包含することができるがこれらに限定されない。
幾つかの実施形態では前記免疫療法介在性有害事象は膵炎、肺臓炎、大腸炎、肝炎、腎炎と腎機能不全、甲状腺機能低下症と甲状腺機能亢進症、ぶどう膜炎、脱髄、自己免疫性ニューロパチー、副腎不全、顔面及び外転神経麻痺、下垂体炎、糖尿病性ケトアシドーシス、下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、筋無力症候群、下垂体炎、甲状腺炎、1型糖尿病、関節炎、剥脱性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、筋炎、重症筋無力症、血管炎、溶血性貧血、脳実質内に炎症巣を有する患者に起こる部分発作、皮膚炎、発疹、掻痒症、髄膜炎、サルコイドーシス、心膜炎、致死的心筋炎、脈管症、側頭動脈炎、血管炎、リウマチ性筋痛、結膜炎、眼瞼炎、上強膜炎、強膜炎、虹彩炎、白血球破壊性血管炎、多型性紅斑、乾癬、関節炎、自己免疫性甲状腺炎、神経感覚聴力低下症、自己免疫性中枢神経障害(脳炎)、筋炎、多発性筋炎、及び外眼筋炎、及び溶血性貧血からなる群より選択される。幾つかの実施形態では前記免疫療法介在性有害事象は膵炎、肺臓炎、大腸炎、肝炎、腎炎、腎機能不全、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、及びぶどう膜炎からなる群より選択される。幾つかの実施形態では前記免疫療法介在性有害事象は膵炎である。幾つかの実施形態では前記免疫療法は1種類以上のチェックポイント阻害剤の投与である。
幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象は疲労、発疹、筋骨格痛、掻痒症、下痢、吐き気、無力症、咳、呼吸困難、便秘、食欲減退、背部痛、関節痛、上気道感染症、発熱、頭痛、腹痛から選択される。
幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象は肺臓炎、大腸炎、肝炎、内分泌障害、腎炎と腎機能不全、皮膚有害反応、及び脳炎からなる群より選択される。幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象は輸液反応、同種間造血幹細胞移植(HSCT)の合併症、胚胎児毒性から選択される。免疫関連肺臓炎:幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象は肺臓炎である。幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象は大腸炎である。幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象は肝炎である。幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象はトランスアミナーゼ又は総ビリルビンの増加である。幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象は内分泌障害である。幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象は下垂体炎である。幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象は副腎不全である。幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象は甲状腺機能の変化である。幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象は高血糖症である。幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象は腎炎と腎機能不全である。幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象は血清中クレアチニンの増加である。幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象は皮膚有害反応である。幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象は発疹である。幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象はスティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)と中毒性表皮壊死症である。幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象は脳炎である。幾つかの実施形態では前記免疫療法関連有害事象は神経機能の変化である。幾つかの実施形態では前記有害事象はグレード2である。幾つかの実施形態では前記有害事象はグレード3又は4である。幾つかの実施形態では前記有害事象はグレード3である。幾つかの実施形態では前記有害事象はグレード4である。幾つかの実施形態では前記有害事象は重篤であるか、又は生命に関わるものである。
幾つかの実施形態は免疫療法介在性膵炎を対象において治療、予防、又は改善する方法
であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は免疫療法介在性肺臓炎を対象において治療、予防、又は改善する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は免疫療法介在性大腸炎を対象において治療、予防、又は改善する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は免疫療法介在性肝炎を対象において治療、予防、又は改善する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は免疫療法介在性内分泌障害を対象において治療、予防、又は改善する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は免疫療法介在性腎炎と腎機能不全を対象において治療、予防、又は改善する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は免疫療法介在性皮膚有害反応を対象において治療、予防、又は改善する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は免疫療法介在性脳炎を対象において治療、予防、又は改善する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態では前記免疫療法はPD-1阻害剤とCTLA-4阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では前記免疫療法はPD-1阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では前記免疫療法はニボルマブを投与することを含む。幾つかの実施形態では前記免疫療法はペムブロリズマブを投与することを含む。幾つかの実施形態では前記免疫療法はイピリムマブと組み合わせてニボルマブを投与することを含む。
であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は免疫療法介在性肺臓炎を対象において治療、予防、又は改善する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は免疫療法介在性大腸炎を対象において治療、予防、又は改善する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は免疫療法介在性肝炎を対象において治療、予防、又は改善する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は免疫療法介在性内分泌障害を対象において治療、予防、又は改善する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は免疫療法介在性腎炎と腎機能不全を対象において治療、予防、又は改善する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は免疫療法介在性皮膚有害反応を対象において治療、予防、又は改善する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は免疫療法介在性脳炎を対象において治療、予防、又は改善する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態では前記免疫療法はPD-1阻害剤とCTLA-4阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では前記免疫療法はPD-1阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では前記免疫療法はニボルマブを投与することを含む。幾つかの実施形態では前記免疫療法はペムブロリズマブを投与することを含む。幾つかの実施形態では前記免疫療法はイピリムマブと組み合わせてニボルマブを投与することを含む。
幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は重篤な免疫療法関連有害事象を有するリスクがある患者を特定することをさらに含む。幾つかの実施形態では重篤な免疫療法関連有害事象を有するリスクがある患者の特定は患者の病歴(及び家族の病歴)、全身健康状態、自己免疫疾患、ベースラインにおける臨床検査値、及び放射線検査値(ほとんどが胸部、腹部/骨盤のコンピュータートモグラフィー(CT)スキャンであり、しばしば脳磁気共鳴画像法(MRI))を評価すること含む。幾つかの実施形態では重篤な免疫療法関連有害事象を有するリスクがある患者の特定は自己免疫疾患の病歴を有する、又は自己免疫疾患について積極的に治療を受けている患者を特定することを含む。幾つかの実施形態では重篤な免疫療法関連有害事象を有するリスクがある患者の特定はそれまでの免疫療法治療の基勧誘にIRAEがあった患者を特定することを含む。
幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は重篤な免疫療法関連有害事象を有する患者を特定することを含む。幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法はグレード3又は4の免疫療法関連有害事象を有する患者を特定することを含む。幾つかの実施形態では重篤な免疫療法関連有害事象を有する患者の特定は粘膜領域を含む皮膚の注意深く徹底的な健康診断による評価、患者の全般的な状態(発熱、リンパ節肥大等)の評価、並びに必要であれば血液細胞数、肝臓の検査、及び腎臓の検査を含む生物学的検査を介して皮膚AEの重症度を評価することを含む。幾つかの実施形態では重篤な免疫療法関連有害事象を有する患者の特定は好酸球増加症及び全身性症状を伴う薬疹(DRESS)、急性発熱性好中球性皮膚症(スイート症候群)、スティーブンス・ジョンソン症候群、又は中毒性表皮壊死症(TEN)などの皮膚科の有事の可能性を除外することを含む。幾つかの実施形態では前記IRAEのグレードは全体が参照により援用される米国国立癌研究所共通毒性基準第4.0版を使用して評価され得る。幾つかの実施形態では前記IRAEのグレードは全体が参照により援用されるアメリカ臨床腫瘍学会治療ガイドラインを使用して評価され得る。幾つかの実施形態では前記IRAEのグレードは全体が参照により援用されるアメリカ臨床腫瘍学会治療ガイドライン(免疫療法由来の中毒の管理:EMSO治療ガイドライン:Ann Oncol誌(2017年)第28巻(増刊第4号):iv119~iv142頁)を使用して評価され得る。
幾つかの実施形態では皮膚AEの重症度を正確に測定するために全体が参照により援用される有害事象共通用語基準(CTCAE)分類が使用され得る。チェックポイント阻害剤の使用による最も頻繁に起こる事象である斑状丘疹状皮疹に関し、第4版のCTCAEには次の分類が含まれる。グレード1では症状(例えば掻痒感、灼熱感、締め付け感)を有する、又は有しない斑点/丘疹が体表面積(BSA)の10%未満を覆い、グレード2では症状(例えば掻痒感、灼熱感、締め付け感)を有する、又は有しない斑点/丘疹がBSAの10%~30%を覆い、手段的日常生活動作(ADL)の制限があり、グレード3では関連症状を有する、又は有しない斑点/丘疹がBSAの30%超を覆い、自己管理ADLの制限があり、グレード4ではBSAの30%超を覆い、且つ、集中治療室(ICU)への入室を必要とする生命に関わる重複感染に関連する丘疹膿疱性発疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、TEN、及び水疱性皮膚炎が存在する。
幾つかの実施形態では重篤な免疫療法関連有害事象を有する患者の特定は患者の甲状腺刺激ホルモン(TSH)、トリヨードサイロニン、及びサイロキシン(FT3、FT4)のレベル、及び抗甲状腺抗体(Ab)レベルを測定することを含む。幾つかの実施形態では重篤な免疫療法関連有害事象を有する患者の特定はDMの有事を検出するために患者の血中グルコースレベルをモニターすることを含む。幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は抗CTLA4(抗PD-1との組合せを含む)について第4サイクル(すなわち、CTの再実行を含むサイクル)後の4~6週間のornTFTのサイクル毎にTFTを治療中にモニターすることを含む。幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は抗PD-1/抗PD-L1が使用されるとき、最初の3か月にわたってサイクル毎に、その後に(2週間毎のスケジュールの場合に)2サイクル毎にTFTを治療中にモニターすることを含む。
幾つかの実施形態では重篤な免疫療法関連有害事象を有する患者の特定は重篤な圧迫効果症状、すなわち重篤な頭痛、あらゆる視覚障害、又は重篤な副腎機能低下症、すなわち低血圧症、重篤な電解質異常を評価することを含む。幾つかの実施形態では重篤な免疫療法関連有害事象を有する患者の特定は中程度の症状、すなわち頭痛であるが視覚障害が無く、又は疲労/気分の変化があるが血行動態的に安定であり、電解質異常が無いことを評価することを含む。幾つかの実施形態では重篤な免疫療法関連有害事象を有する患者の特定はMRI脳下垂体プロトコルに従うことを含み、又は脳転移を除外し、(異常を有する患者であるか情報を免許証発行機関に提供するための)正式な視野評価を考慮する。
幾つかの実施形態では重篤な免疫療法関連有害事象を有する患者の特定はICPi関連毒性、すなわち肝炎の管理を評価することを含む。幾つかの実施形態では有害事象の重症度を正確に測定するために以下の規準が使用され得る。すなわちグレード1はALT又はASTがULN超~3×ULNであり、グレード2はALT又はASTが3~5×ULNであり、グレード3はALT又はASTが5~20×ULNであり、グレード4はALT又はASTが20×ULN超である。
幾つかの実施形態では重篤な免疫療法関連有害事象を有する患者の特定はICPi関連毒性、すなわち下痢及び大腸炎の管理を評価することを含む。幾つかの実施形態では重度の(グレード3/4の)有害事象はベースラインを超えて、又はエピソードが食事から1時間以内である場合に一日に6回を超える液状便の排泄を含む。幾つかの実施形態では中程度の(グレード2の)有害事象はベースラインを超えて一日に4~6回の液状便の排泄、又は腹痛、又は血便、又は吐き気、又は夜間エピソードを含む。幾つかの実施形態では低度の(グレード1の)有害事象はベースラインを超える4回未満の液状便の排泄を含む。
幾つかの実施形態では重篤な免疫療法関連有害事象を有する患者の特定はICPi関連毒性、すなわち肺臓炎の管理を評価することを含む。幾つかの実施形態では低度の(グレード1の)有害事象はレントゲン写真の変化のみを含む。幾つかの実施形態では中程度の(グレード2の)有害事象は低度/中程度の新しい症状、呼吸困難、咳、胸部痛を含む。幾つかの実施形態では重度の(グレード3/4の)有害事象は重度の新しい症状、新規の/悪化する低酸素症、生命に関わる呼吸困難、ARDSを含む。
幾つかの実施形態では前記1種類以上のチェックポイント阻害剤はPD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PD-L2阻害剤、PD-L3阻害剤、PD-L4阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、B7-H3阻害剤、B7-H4阻害剤、KIR阻害剤、及びTIM3阻害剤からなる群より選択される。幾つかの実施形態では前記免疫チェックポイント阻害剤はPD-1阻害剤である。幾つかの実施形態では前記免疫チェックポイント阻害剤はPD-L1阻害剤である。幾つかの実施形態では前記免疫チェックポイント阻害剤はCTLA-4阻害剤である。
幾つかの実施形態では第1免疫チェックポイント阻害剤と第2免疫チェックポイント阻害剤が前記対象に投与され、前記第1免疫チェックポイント阻害剤が前記第2免疫チェックポイント阻害剤と異なるものである。幾つかの実施形態では前記第1及び第2免疫チェックポイント阻害剤は独立してPD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PD-L2阻害剤、PD-L3阻害剤、PD-L4阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、B7-H3阻害剤、B7-H4阻害剤、KIR阻害剤、及びTIM3阻害剤からなる群より選択される阻害剤である。幾つかの実施形態では前記第1チェックポイント阻害剤はPD-1阻害剤又はPD-L1阻害剤であり、且つ、前記第2チェックポイント阻害剤はCTLA-4阻害剤である。
幾つかの実施形態では前記免疫療法は単剤療法であり、前記単剤療法はPD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PD-L2阻害剤、PD-L3阻害剤、PD-L4阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、B7-H3阻害剤、B7-H4阻害剤、KIR阻害剤、及びTIM3阻害剤からなる群より選択される単一のチェックポイント阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では前記チェックポイント阻害剤はPD-1阻害剤である。幾つかの実施形態では前記チェックポイント阻害剤はPD-L1阻害剤である。幾つかの実施形態では前記チェックポイント阻害剤はCTLA-4阻害剤である。
幾つかの実施形態では前記免疫療法は併用療法であり、前記併用療法はPD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PD-L2阻害剤、PD-L3阻害剤、PD-L4阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、B7-H3阻害剤、B7-H4阻害剤、KIR阻害剤、及びTIM3阻害剤からなる群より選択される2種類以上のチェックポイント阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では前記併用療法はPD-L1阻害剤とCTLA-4阻害剤を投与することを含む。
幾つかの実施形態では前記PD-1又はPD-L1阻害剤はペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブからなる群より選択される。幾つかの実施形態では前記PD-1阻害剤はニボルマブ又はペムブロリズマブである。幾つかの実施形態では前記PD-L1阻害剤はアテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はアベルマブである。幾つかの実施形態では前記CTLA-4阻害剤はイピリムマブ又はトレメリムマブである。幾つかの実施形態では前記チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブである。幾つかの実施形態では前記チェックポイント阻害剤はニボルマブである。
幾つかの実施形態では本明細書に記載される適応症を治療するために使用されるプリナブリンの量は血管の増殖又は密度を低下させることなくPDE4活性を阻害するために有
効である。
効である。
幾つかの実施形態では前記免疫療法は黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頚部扁平上皮癌(HNSCC)、古典的ホジキンリンパ腫(cHL)、尿路上皮癌、高マイクロサテライト不安定性癌(MSI-H癌)、胃癌、進行腎細胞癌、転移性頭頚部扁平上皮癌(SCCHN)、転移性大腸癌、肝細胞癌(HCC)、又は高マイクロサテライト不安定性(MSI-H)又はミスマッチ修復欠損性(dMMR)転移性大腸癌(CRC)を治療又は予防するために使用される。幾つかの実施形態では前記免疫療法は黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頚部扁平上皮癌(HNSCC)、古典的ホジキンリンパ腫(cHL)、尿路上皮癌、高マイクロサテライト不安定性癌(MSI-H癌)、又は胃癌を治療又は予防するために使用される。
幾つかの実施形態は対象における炎症性疾患又は炎症症状の治療であって、前記炎症性疾患又は炎症症状がリウマチ性関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症、新生血管緑内障、未熟児網膜症、黄斑変性、角膜移植後拒絶反応、後水晶体線維形成、皮膚潮紅、動脈硬化巣における毛細血管増殖、又は骨粗鬆症ではないことを条件として必要とする前記対象にプリナブリンを投与することを含む前記治療に関する。
幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約1~50mg/m2の範囲内の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約5~約50mg/m2の範囲内の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約20~約40mg/m2の範囲内の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約15~約30mg/m2の範囲内の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約0.5~1、0.5~2、0.5~3、0.5~4、0.5~5、0.5~6、0.5~7、0.5~8、0.5~9、0.5~10、0.5~11、0.5~12、0.5~13、0.5~13.75、0.5~14、0.5~15、0.5~16、0.5~17、0.5~18、0.5~19、0.5~20、0.5~22.5、0.5~25、0.5~27.5、0.5~30、1~2、1~3、1~4、1~5、1~6、1~7、1~8、1~9、1~10、1~11、1~12、1~13、1~13.75、1~14、1~15、1~16、1~17、1~18、1~19、1~20、1~22.5、1~25、1~27.5、1~30、1.5~2、1.5~3、1.5~4、1.5~5、1.5~6、1.5~7、1.5~8、1.5~9、1.5~10、1.5~11、1.5~12、1.5~13、1.5~13.75、1.5~14、1.5~15、1.5~16、1.5~17、1.5~18、1.5~19、1.5~20、1.5~22.5、1.5~25、1.5~27.5、1.5~30、2.5~2、2.5~3、2.5~4、2.5~5、2.5~6、2.5~7、2.5~8、2.5~9、2.5~10、2.5~11、2.5~12、2.5~13、2.5~13.75、2.5~14、2.5~15、2.5~16、2.5~17、2.5~18、2.5~19、2.5~20、2.5~22.5、2.5~25、2.5~27.5、2.5~30、2.5~7.5、3~4、3~5、3~6、3~7、3~8、3~9、3~10、3~11、3~12、3~13、3~13.75、3~14、3~15、3~16、3~17、3~18、3~19、3~20、3~22.5、3~25、3~27.5、3~30、3.5~6.5、3.5~13.75、3.5~15、2.5~17.5、4~5、4~6、4~7、4~8、4~9、4~10、4~11、4~12、4~13、4~13.75、4~14、4~15、4~16、4~17、4~18、4~19、4~20、4~22.5、4~25、4~27.5、4~30、5~6、5~7、5~8、5~9、5~10、5~11、5~12、5~13、5~13.75、5~14、5~15、5~16、5~17、5~18、5~19、5~20、5~22.5、5~25、5~27.5、5~30、6~7、6~8、6~9、6~10、6~11、6~12、6~13、6~13.75、6~14、6~15、6~1
6、6~17、6~18、6~19、6~20、6~22.5、6~25、6~27.5、6~30、7~8、7~9、7~10、7~11、7~12、7~13、7~13.75、7~14、7~15、7~16、7~17、7~18、7~19、7~20、7~22.5、7~25、7~27.5、7~30、7.5~12.5、7.5~13.5、7.5~15、8~9、8~10、8~11、8~12、8~13、8~13.75、8~14、8~15、8~16、8~17、8~18、8~19、8~20、8~22.5、8~25、8~27.5、8~30、9~10、9~11、9~12、9~13、9~13.75、9~14、9~15、9~16、9~17、9~18、9~19、9~20、9~22.5、9~25、9~27.5、9~30、10~11、10~12、10~13、10~13.75、10~14、10~15、10~16、10~17、10~18、10~19、10~20、10~22.5、10~25、10~27.5、10~30、11.5~15.5、12.5~14.5、7.5~22.5、8.5~32.5、9.5~15.5、15.5~24.5、5~35、17.5~22.5、22.5~32.5、25~35、25.5~24.5、27.5~32.5、2~20、t2.5~22.5、又は9.5~21.5mg/m2の範囲内の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m2の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m2より少ない用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50mg/m2を超える用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約10、13.5、20、又は30mg/m2の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約20mg/m2の用量で投与される。
6、6~17、6~18、6~19、6~20、6~22.5、6~25、6~27.5、6~30、7~8、7~9、7~10、7~11、7~12、7~13、7~13.75、7~14、7~15、7~16、7~17、7~18、7~19、7~20、7~22.5、7~25、7~27.5、7~30、7.5~12.5、7.5~13.5、7.5~15、8~9、8~10、8~11、8~12、8~13、8~13.75、8~14、8~15、8~16、8~17、8~18、8~19、8~20、8~22.5、8~25、8~27.5、8~30、9~10、9~11、9~12、9~13、9~13.75、9~14、9~15、9~16、9~17、9~18、9~19、9~20、9~22.5、9~25、9~27.5、9~30、10~11、10~12、10~13、10~13.75、10~14、10~15、10~16、10~17、10~18、10~19、10~20、10~22.5、10~25、10~27.5、10~30、11.5~15.5、12.5~14.5、7.5~22.5、8.5~32.5、9.5~15.5、15.5~24.5、5~35、17.5~22.5、22.5~32.5、25~35、25.5~24.5、27.5~32.5、2~20、t2.5~22.5、又は9.5~21.5mg/m2の範囲内の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m2の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m2より少ない用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50mg/m2を超える用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約10、13.5、20、又は30mg/m2の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約20mg/m2の用量で投与される。
幾つかの実施形態では前記プリナブリン用量は約5mg~100mg又は約10mg~80mgである。幾つかの実施形態では前記プリナブリン用量は約15mg~100mg又は約20mg~80mgである。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは約15mg~60mgの範囲内の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリン用量は約0.5mg~3mg、0.5mg~2mg、0.75mg~2mg、1mg~10mg、1.5mg~10mg、2mg~10mg、3mg~10mg、4mg~10mg、1mg~8mg、1.5mg~8mg、2mg~8mg、3mg~8mg、4mg~8mg、1mg~6mg、1.5mg~6mg、2mg~6mg、3mg~6mg、又は約4m
g~6mgである。幾つかの実施形態では投与される前記プリナブリンは約2mg~6mg又は2mg~4.5mgである。幾つかの実施形態では投与される前記プリナブリンは約5mg~7.5mg、5mg~9mg、5mg~10mg、5mg~12mg、5mg~14mg、5mg~15mg、5mg~16mg、5mg~18mg、5mg~20mg、5mg~22mg、5mg~24mg、5mg~26mg、5mg~28mg、5mg~30mg、5mg~32mg、5mg~34mg、5mg~36mg、5mg~38mg、5mg~40mg、5mg~42mg、5mg~44mg、5mg~46mg、5mg~48mg、5mg~50mg、5mg~52mg、5mg~54mg、5mg~56mg、5mg~58mg、5mg~60mg、7mg~7.7mg、7mg~9mg、7mg~10mg、7mg~12mg、7mg~14mg、7mg~15mg、7mg~16mg、7mg~18mg、7mg~20mg、7mg~22mg、7mg~24mg、7mg~26mg、7mg~28mg、7mg~30mg、7mg~32mg、7mg~34mg、7mg~36mg、7mg~38mg、7mg~40mg、7mg~42mg、7mg~44mg、7mg~46mg、7mg~48mg、7mg~50mg、7mg~52mg、7mg~54mg、7mg~56mg、7mg~58mg、7mg~60mg、9mg~10mg、9mg~12mg、9mg~14mg、9mg~15mg、9mg~16mg、9mg~18mg、9mg~20mg、9mg~22mg、9mg~24mg、9mg~26mg、9mg~28mg、9mg~30mg、9mg~32mg、9mg~34mg、9mg~36mg、9mg~38mg、9mg~40mg、9mg~42mg、9mg~44mg、9mg~46mg、9mg~48mg、9mg~50mg、9mg~52mg、9mg~54mg、9mg~56mg、9mg~58mg、9mg~60mg、10mg~12mg、10mg~14mg、10mg~15mg、10mg~16mg、10mg~18mg、10mg~20mg、10mg~22mg、10mg~24mg、10mg~26mg、10mg~28mg、10mg~30mg、10mg~32mg、10mg~34mg、10mg~36mg、10mg~38mg、10mg~40mg、10mg~42mg、10mg~44mg、10mg~46mg、10mg~48mg、10mg~50mg、10mg~52mg、10mg~54mg、10mg~56mg、10mg~58mg、10mg~60mg、12mg~14mg、12mg~15mg、12mg~16mg、12mg~18mg、12mg~20mg、12mg~22mg、12mg~24mg、12mg~26mg、12mg~28mg、12mg~30mg、12mg~32mg、12mg~34mg、12mg~36mg、12mg~38mg、12mg~40mg、12mg~42mg、12mg~44mg、12mg~46mg、12mg~48mg、12mg~50mg、12mg~52mg、12mg~54mg、12mg~56mg、12mg~58mg、12mg~60mg、15mg~16mg、15mg~18mg、15mg~20mg、15mg~22mg、15mg~24mg、15mg~26mg、15mg~28mg、15mg~30mg、15mg~32mg、15mg~34mg、15mg~36mg、15mg~38mg、15mg~40mg、15mg~42mg、15mg~44mg、15mg~46mg、15mg~48mg、15mg~50mg、15mg~52mg、15mg~54mg、15mg~56mg、15mg~58mg、15mg~60mg、17mg~18mg、17mg~20mg、17mg~22mg、17mg~24mg、17mg~26mg、17mg~28mg、17mg~30mg、17mg~32mg、17mg~34mg、17mg~36mg、17mg~38mg、17mg~40mg、17mg~42mg、17mg~44mg、17mg~46mg、17mg~48mg、17mg~50mg、17mg~52mg、17mg~54mg、17mg~56mg、17mg~58mg、17mg~60mg、20mg~22mg、20mg~24mg、20mg~26mg、20mg~28mg、20mg~30mg、20mg~32mg、20mg~34mg、20mg~36mg、20mg~38mg、20mg~40mg、20mg~42mg、20mg~44mg、20mg~46mg、20mg~48mg、20mg~50mg、20mg~52mg、20mg~54mg、20mg~56mg、20mg~58mg、20mg
~60mg、22mg~24mg、22mg~26mg、22mg~28mg、22mg~30mg、22mg~32mg、22mg~34mg、22mg~36mg、22mg~38mg、22mg~40mg、22mg~42mg、22mg~44mg、22mg~46mg、22mg~48mg、22mg~50mg、22mg~52mg、22mg~54mg、22mg~56mg、22mg~58mg、22mg~60mg、25mg~26mg、25mg~28mg、25mg~30mg、25mg~32mg、25mg~34mg、25mg~36mg、25mg~38mg、25mg~40mg、25mg~42mg、25mg~44mg、25mg~46mg、25mg~48mg、25mg~50mg、25mg~52mg、25mg~54mg、25mg~56mg、25mg~58mg、25mg~60mg、27mg~28mg、27mg~30mg、27mg~32mg、27mg~34mg、27mg~36mg、27mg~38mg、27mg~40mg、27mg~42mg、27mg~44mg、27mg~46mg、27mg~48mg、27mg~50mg、27mg~52mg、27mg~54mg、27mg~56mg、27mg~58mg、27mg~60mg、30mg~32mg、30mg~34mg、30mg~36mg、30mg~38mg、30mg~40mg、30mg~42mg、30mg~44mg、30mg~46mg、30mg~48mg、30mg~50mg、30mg~52mg、30mg~54mg、30mg~56mg、30mg~58mg、30mg~60mg、33mg~34mg、33mg~36mg、33mg~38mg、33mg~40mg、33mg~42mg、33mg~44mg、33mg~46mg、33mg~48mg、33mg~50mg、33mg~52mg、33mg~54mg、33mg~56mg、33mg~58mg、33mg~60mg、36mg~38mg、36mg~40mg、36mg~42mg、36mg~44mg、36mg~46mg、36mg~48mg、36mg~50mg、36mg~52mg、36mg~54mg、36mg~56mg、36mg~58mg、36mg~60mg、40mg~42mg、40mg~44mg、40mg~46mg、40mg~48mg、40mg~50mg、40mg~52mg、40mg~54mg、40mg~56mg、40mg~58mg、40mg~60mg、43mg~46mg、43mg~48mg、43mg~50mg、43mg~52mg、43mg~54mg、43mg~56mg、43mg~58mg、42mg~60mg、45mg~48mg、45mg~50mg、45mg~52mg、45mg~54mg、45mg~56mg、45mg~58mg、45mg~60mg、48mg~50mg、48mg~52mg、48mg~54mg、48mg~56mg、48mg~58mg、48mg~60mg、50mg~52mg、50mg~54mg、50mg~56mg、50mg~58mg、50mg~60mg、52mg~54mg、52mg~56mg、52mg~58mg、又は52mg~60mgである。幾つかの実施形態では前記プリナブリン用量は約0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、約10mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、又は約40mgを超える。幾つかの実施形態では前記プリナブリン用量は約1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、約10mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、約40mg、又は約50mgより少ない。
g~6mgである。幾つかの実施形態では投与される前記プリナブリンは約2mg~6mg又は2mg~4.5mgである。幾つかの実施形態では投与される前記プリナブリンは約5mg~7.5mg、5mg~9mg、5mg~10mg、5mg~12mg、5mg~14mg、5mg~15mg、5mg~16mg、5mg~18mg、5mg~20mg、5mg~22mg、5mg~24mg、5mg~26mg、5mg~28mg、5mg~30mg、5mg~32mg、5mg~34mg、5mg~36mg、5mg~38mg、5mg~40mg、5mg~42mg、5mg~44mg、5mg~46mg、5mg~48mg、5mg~50mg、5mg~52mg、5mg~54mg、5mg~56mg、5mg~58mg、5mg~60mg、7mg~7.7mg、7mg~9mg、7mg~10mg、7mg~12mg、7mg~14mg、7mg~15mg、7mg~16mg、7mg~18mg、7mg~20mg、7mg~22mg、7mg~24mg、7mg~26mg、7mg~28mg、7mg~30mg、7mg~32mg、7mg~34mg、7mg~36mg、7mg~38mg、7mg~40mg、7mg~42mg、7mg~44mg、7mg~46mg、7mg~48mg、7mg~50mg、7mg~52mg、7mg~54mg、7mg~56mg、7mg~58mg、7mg~60mg、9mg~10mg、9mg~12mg、9mg~14mg、9mg~15mg、9mg~16mg、9mg~18mg、9mg~20mg、9mg~22mg、9mg~24mg、9mg~26mg、9mg~28mg、9mg~30mg、9mg~32mg、9mg~34mg、9mg~36mg、9mg~38mg、9mg~40mg、9mg~42mg、9mg~44mg、9mg~46mg、9mg~48mg、9mg~50mg、9mg~52mg、9mg~54mg、9mg~56mg、9mg~58mg、9mg~60mg、10mg~12mg、10mg~14mg、10mg~15mg、10mg~16mg、10mg~18mg、10mg~20mg、10mg~22mg、10mg~24mg、10mg~26mg、10mg~28mg、10mg~30mg、10mg~32mg、10mg~34mg、10mg~36mg、10mg~38mg、10mg~40mg、10mg~42mg、10mg~44mg、10mg~46mg、10mg~48mg、10mg~50mg、10mg~52mg、10mg~54mg、10mg~56mg、10mg~58mg、10mg~60mg、12mg~14mg、12mg~15mg、12mg~16mg、12mg~18mg、12mg~20mg、12mg~22mg、12mg~24mg、12mg~26mg、12mg~28mg、12mg~30mg、12mg~32mg、12mg~34mg、12mg~36mg、12mg~38mg、12mg~40mg、12mg~42mg、12mg~44mg、12mg~46mg、12mg~48mg、12mg~50mg、12mg~52mg、12mg~54mg、12mg~56mg、12mg~58mg、12mg~60mg、15mg~16mg、15mg~18mg、15mg~20mg、15mg~22mg、15mg~24mg、15mg~26mg、15mg~28mg、15mg~30mg、15mg~32mg、15mg~34mg、15mg~36mg、15mg~38mg、15mg~40mg、15mg~42mg、15mg~44mg、15mg~46mg、15mg~48mg、15mg~50mg、15mg~52mg、15mg~54mg、15mg~56mg、15mg~58mg、15mg~60mg、17mg~18mg、17mg~20mg、17mg~22mg、17mg~24mg、17mg~26mg、17mg~28mg、17mg~30mg、17mg~32mg、17mg~34mg、17mg~36mg、17mg~38mg、17mg~40mg、17mg~42mg、17mg~44mg、17mg~46mg、17mg~48mg、17mg~50mg、17mg~52mg、17mg~54mg、17mg~56mg、17mg~58mg、17mg~60mg、20mg~22mg、20mg~24mg、20mg~26mg、20mg~28mg、20mg~30mg、20mg~32mg、20mg~34mg、20mg~36mg、20mg~38mg、20mg~40mg、20mg~42mg、20mg~44mg、20mg~46mg、20mg~48mg、20mg~50mg、20mg~52mg、20mg~54mg、20mg~56mg、20mg~58mg、20mg
~60mg、22mg~24mg、22mg~26mg、22mg~28mg、22mg~30mg、22mg~32mg、22mg~34mg、22mg~36mg、22mg~38mg、22mg~40mg、22mg~42mg、22mg~44mg、22mg~46mg、22mg~48mg、22mg~50mg、22mg~52mg、22mg~54mg、22mg~56mg、22mg~58mg、22mg~60mg、25mg~26mg、25mg~28mg、25mg~30mg、25mg~32mg、25mg~34mg、25mg~36mg、25mg~38mg、25mg~40mg、25mg~42mg、25mg~44mg、25mg~46mg、25mg~48mg、25mg~50mg、25mg~52mg、25mg~54mg、25mg~56mg、25mg~58mg、25mg~60mg、27mg~28mg、27mg~30mg、27mg~32mg、27mg~34mg、27mg~36mg、27mg~38mg、27mg~40mg、27mg~42mg、27mg~44mg、27mg~46mg、27mg~48mg、27mg~50mg、27mg~52mg、27mg~54mg、27mg~56mg、27mg~58mg、27mg~60mg、30mg~32mg、30mg~34mg、30mg~36mg、30mg~38mg、30mg~40mg、30mg~42mg、30mg~44mg、30mg~46mg、30mg~48mg、30mg~50mg、30mg~52mg、30mg~54mg、30mg~56mg、30mg~58mg、30mg~60mg、33mg~34mg、33mg~36mg、33mg~38mg、33mg~40mg、33mg~42mg、33mg~44mg、33mg~46mg、33mg~48mg、33mg~50mg、33mg~52mg、33mg~54mg、33mg~56mg、33mg~58mg、33mg~60mg、36mg~38mg、36mg~40mg、36mg~42mg、36mg~44mg、36mg~46mg、36mg~48mg、36mg~50mg、36mg~52mg、36mg~54mg、36mg~56mg、36mg~58mg、36mg~60mg、40mg~42mg、40mg~44mg、40mg~46mg、40mg~48mg、40mg~50mg、40mg~52mg、40mg~54mg、40mg~56mg、40mg~58mg、40mg~60mg、43mg~46mg、43mg~48mg、43mg~50mg、43mg~52mg、43mg~54mg、43mg~56mg、43mg~58mg、42mg~60mg、45mg~48mg、45mg~50mg、45mg~52mg、45mg~54mg、45mg~56mg、45mg~58mg、45mg~60mg、48mg~50mg、48mg~52mg、48mg~54mg、48mg~56mg、48mg~58mg、48mg~60mg、50mg~52mg、50mg~54mg、50mg~56mg、50mg~58mg、50mg~60mg、52mg~54mg、52mg~56mg、52mg~58mg、又は52mg~60mgである。幾つかの実施形態では前記プリナブリン用量は約0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、約10mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、又は約40mgを超える。幾つかの実施形態では前記プリナブリン用量は約1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、約10mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、約40mg、又は約50mgより少ない。
本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の実際の用量はその特定の化合物、及び治療する症状に依存し、適切な用量を選択することは十分に当業者の知識の範囲内にある。幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は体重に対して約0.01mg/kg~約250mg/kg、体重に対して約0.1mg/kg~約200mg/kg、体重に対して約0.25mg/kg~約120mg/kg、体重に対して約0.5mg/kg~約70mg/kg、体重に対して約1.0mg/kg~約50mg/kg、体重に対して約1.0mg/kg~約15mg/kg、体重に対して約2.0mg/kg~約15mg
/kg、体重に対して約3.0mg/kg~約12mg/kg、又は体重に対して約5.0mg/kg~約10mg/kgの範囲内にある用量でチェックポイント阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は体重に対して0.5~1、0.5~2、0.5~3、0.5~4、0.5~5、0.5~6、0.5~7、0.5~8、0.5~9、0.5~10、1~2、1~3、1~4、1~5、1~6、1~7、1~8、1~9、1~10、1~20、1~30、1~40、1~50、1~60、1~70、1~80、1~90、1~100、2.5~5、2.5~10、2.5~20、2.5~30、2.5~40、2.5~50、2.5~60、2.5~70、2.5~80、2.5~90、2.5~100、3~5、3~10、3~20、3~30、3~40、3~50、3~60、3~70、3~80、3~90、3~100、5~10、5~20、5~30、5~40、5~50、5~60、5~70、5~80、5~90、5~100、7.5~10、7.5~20、7.5~30、7.5~40、7.5~50、7.5~60、7.5~70、7.5~80、7.5~90、7.5~100、10~10、10~20、10~30、10~40、10~50、10~60、10~70、10~80、10~90、10~100、10~150、10~200、20~30、20~40、20~50、20~60、20~70、20~80、20~90、20~100、20~150、20~200、30~40、30~50、30~60、30~70、30~80、30~90、30~100、30~150、30~200、40~50、40~60、40~70、40~80、40~90、40~100、40~150、40~200、40~300、50~60、50~70、50~80、50~90、50~100、50~150、50~200、50~250、50~300、60~80、60~100、60~150、60~200、70~100、70~150、70~200、70~250、70~300、80~100、80~150、80~200、80~250、80~300、90~100、90~150、90~200、90~250、90~300、90~350、90~400、100~150、100~200、100~250、100~300、100~350、又は100~400mg/kgの範囲内の用量でチェックポイント阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では本明細書に記載される前記チェックポイント阻害剤は体重に対して約0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22.5、25、27.5、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、又は100mg/kgの用量で投与されてもよい。幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は約3mg/kgの用量でチェックポイント阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は3週間毎に約3mg/kgの用量で合計4用量分のチェックポイント阻害剤を投与することを含む。
/kg、体重に対して約3.0mg/kg~約12mg/kg、又は体重に対して約5.0mg/kg~約10mg/kgの範囲内にある用量でチェックポイント阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は体重に対して0.5~1、0.5~2、0.5~3、0.5~4、0.5~5、0.5~6、0.5~7、0.5~8、0.5~9、0.5~10、1~2、1~3、1~4、1~5、1~6、1~7、1~8、1~9、1~10、1~20、1~30、1~40、1~50、1~60、1~70、1~80、1~90、1~100、2.5~5、2.5~10、2.5~20、2.5~30、2.5~40、2.5~50、2.5~60、2.5~70、2.5~80、2.5~90、2.5~100、3~5、3~10、3~20、3~30、3~40、3~50、3~60、3~70、3~80、3~90、3~100、5~10、5~20、5~30、5~40、5~50、5~60、5~70、5~80、5~90、5~100、7.5~10、7.5~20、7.5~30、7.5~40、7.5~50、7.5~60、7.5~70、7.5~80、7.5~90、7.5~100、10~10、10~20、10~30、10~40、10~50、10~60、10~70、10~80、10~90、10~100、10~150、10~200、20~30、20~40、20~50、20~60、20~70、20~80、20~90、20~100、20~150、20~200、30~40、30~50、30~60、30~70、30~80、30~90、30~100、30~150、30~200、40~50、40~60、40~70、40~80、40~90、40~100、40~150、40~200、40~300、50~60、50~70、50~80、50~90、50~100、50~150、50~200、50~250、50~300、60~80、60~100、60~150、60~200、70~100、70~150、70~200、70~250、70~300、80~100、80~150、80~200、80~250、80~300、90~100、90~150、90~200、90~250、90~300、90~350、90~400、100~150、100~200、100~250、100~300、100~350、又は100~400mg/kgの範囲内の用量でチェックポイント阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では本明細書に記載される前記チェックポイント阻害剤は体重に対して約0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22.5、25、27.5、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、又は100mg/kgの用量で投与されてもよい。幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は約3mg/kgの用量でチェックポイント阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は3週間毎に約3mg/kgの用量で合計4用量分のチェックポイント阻害剤を投与することを含む。
幾つかの実施形態では前記チェックポイント阻害剤は一用量当たり約0.5~1、0.5~2、0.5~3、0.5~4、0.5~5、0.5~6、0.5~7、0.5~8、0.5~9、0.5~10、.2.5~3、2.5~4、2.5~5、2.5~6、2.5~7、2.5~8、2.5~9、2.5~10、3~10、5~10、1~10、1~20、1~30、1~40、1~50、1~60、1~70、1~80、1~90、1~100、2.5~10、2.5~20、2.5~30、2.5~40、2.5~50、2.5~60、2.5~70、2.5~80、2.5~90、2.5~100、5~10、5~20、5~30、5~40、5~50、5~60、5~70、5~80、5~90、5~100、7.5~10、7.5~20、7.5~30、7.5~40、7.5~50、7.5~60、7.5~70、7.5~80、7.5~90、7.5~100、10~10、10~20、10~30、10~40、10~50、10~60、10~70、10~80、10~90、10~100、10~150、10~200、20~30、20~40、20~50、20~60、20~70、20~80、20~90、20~100、20~150、20~200、30~40、30~50、30~60、30~70、3
0~80、30~90、30~100、30~150、30~200、40~50、40~60、40~70、40~80、40~90、40~100、40~150、40~200、40~300、50~60、50~70、50~80、50~90、50~100、50~150、50~200、50~250、50~300、60~80、60~100、60~150、60~200、70~100、70~150、70~200、70~250、70~300、70~500、70~750、70~1000、70~1500、70~2000、70~3000、80~100、80~150、80~200、80~250、80~300、80~500、80~750、80~1000、80~1500、80~2000、80~3000、90~100、90~150、90~200、90~250、90~300、90~350、90~400、90~500、90~750、90~1000、90~1500、90~2000、90~3000、100~150、100~200、100~250、100~300、100~350、100~400、100~500、100~600、100~700、100~800、100~900、100~1000、100~1500、100~2000、100~2500、100~3000、100~3500、100~4000、200~500、200~700、200~1000、200~1500、200~2000、200~2500、200~3000、200~3500、200~4000、500~1000、500~1500、500~2000、500~2500、500~3000、500~3500、又は500~4000mgの量で投与される。幾つかの実施形態では前記チェックポイント阻害剤は一用量当たり約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、1000、1100、1200、1250、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、又は5000mgの量で投与される。幾つかの実施形態では前記チェックポイント阻害剤は一用量当たり約25mg、50mg、又は100mgの量で投与される。
0~80、30~90、30~100、30~150、30~200、40~50、40~60、40~70、40~80、40~90、40~100、40~150、40~200、40~300、50~60、50~70、50~80、50~90、50~100、50~150、50~200、50~250、50~300、60~80、60~100、60~150、60~200、70~100、70~150、70~200、70~250、70~300、70~500、70~750、70~1000、70~1500、70~2000、70~3000、80~100、80~150、80~200、80~250、80~300、80~500、80~750、80~1000、80~1500、80~2000、80~3000、90~100、90~150、90~200、90~250、90~300、90~350、90~400、90~500、90~750、90~1000、90~1500、90~2000、90~3000、100~150、100~200、100~250、100~300、100~350、100~400、100~500、100~600、100~700、100~800、100~900、100~1000、100~1500、100~2000、100~2500、100~3000、100~3500、100~4000、200~500、200~700、200~1000、200~1500、200~2000、200~2500、200~3000、200~3500、200~4000、500~1000、500~1500、500~2000、500~2500、500~3000、500~3500、又は500~4000mgの量で投与される。幾つかの実施形態では前記チェックポイント阻害剤は一用量当たり約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、1000、1100、1200、1250、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、又は5000mgの量で投与される。幾つかの実施形態では前記チェックポイント阻害剤は一用量当たり約25mg、50mg、又は100mgの量で投与される。
幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は体重に対して約0.5~1、0.5~2、0.5~3、0.5~4、0.5~5、0.5~6、0.5~7、0.5~8、0.5~9、0.5~10、1~2、1~3、1~4、1~5、1~6、1~7、1~8、1~9、1~10、1~20、1~30、1~40、1~50、1~60、1~70、1~80、1~90、1~100、2~3、2~4、2~5、2~6、2~7、2~8、2~9、2~10、2~20、2~30、2~40、2~50、2~60、2~70、2~80、2~90、2~100、2.5~3、2.5~3.5、2.5~4、2.5~5、2.5~6、2.5~7、2.5~9、2.5~10、3~4、3~5、3~6、3~7、3~8、3~9、3~10、5~10、5~20、5~30、5~40、5~50、5~60、5~70、5~80、5~90、5~100、7.5~10、7.5~20、7.5~30、7.5~40、7.5~50、7.5~60、7.5~70、7.5~80、7.5~90、7.5~100、10~10、10~20、10~30、10~40、10~50、10~60、10~70、10~80、10~90、10~100、10~150、10~200、20~30、20~40、20~50、20~60、20~70、20~80、20~90、20~100、20~150、20~200、30~40、30~50、30~60、30~70、30~80、30~90、30~100、30~
150、30~200、40~50、40~60、40~70、40~80、40~90、40~100、40~150、40~200、40~300、50~60、50~70、50~80、50~90、50~100、50~150、50~200、50~250、50~300、60~80、60~100、60~150、60~200、70~100、70~150、70~200、70~250、70~300、80~100、80~150、80~200、80~250、80~300、90~100、90~150、90~200、90~250、90~300、90~350、90~400、100~150、100~200、100~250、100~300、100~350、又は100~400mg/kgの範囲内の用量でPD-1の阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は体重に対して約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、40、50、60、70、80、90、又は100mg/kgの用量で前記PD-1阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では前記PD-1阻害剤は約3mg/kgの用量で投与される。幾つかの実施形態では前記PD-1阻害剤は約2mg/kgの用量で投与される。
150、30~200、40~50、40~60、40~70、40~80、40~90、40~100、40~150、40~200、40~300、50~60、50~70、50~80、50~90、50~100、50~150、50~200、50~250、50~300、60~80、60~100、60~150、60~200、70~100、70~150、70~200、70~250、70~300、80~100、80~150、80~200、80~250、80~300、90~100、90~150、90~200、90~250、90~300、90~350、90~400、100~150、100~200、100~250、100~300、100~350、又は100~400mg/kgの範囲内の用量でPD-1の阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は体重に対して約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、40、50、60、70、80、90、又は100mg/kgの用量で前記PD-1阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では前記PD-1阻害剤は約3mg/kgの用量で投与される。幾つかの実施形態では前記PD-1阻害剤は約2mg/kgの用量で投与される。
幾つかの実施形態では前記PD-1阻害剤は一用量当たり約1~10、1~20、1~30、1~40、1~50、1~60、1~70、1~80、1~90、1~100、1~150、1~200、1~250、1~300、1~500、2.5~3、2.5~4、2.5~5、2.5~6、2.5~7、2.5~8、2.5~9、2.5~10、2.5~20、2.5~30、2.5~40、2.5~50、2.5~60、2.5~70、2.5~80、2.5~90、2.5~100、2.5~200、2.5~250、2.5~300、2.5~500、3~10、3~20、3~30、3~40、3~50、3~60、3~70、3~80、3~90、3~100、3~200、3~250、3~300、3~500、5~10、5~10、5~20、5~30、5~40、5~50、5~60、5~70、5~80、5~90、5~100、7.5~10、7.5~20、7.5~30、7.5~40、7.5~50、7.5~60、7.5~70、7.5~80、7.5~90、7.5~100、10~10、10~20、10~30、10~40、10~50、10~60、10~70、10~80、10~90、10~100、10~150、10~200、20~30、20~40、20~50、20~60、20~70、20~80、20~90、20~100、20~150、20~200、30~40、30~50、30~60、30~70、30~80、30~90、30~100、30~150、30~200、40~50、40~60、40~70、40~80、40~90、40~100、40~150、40~200、40~300、50~60、50~70、50~80、50~90、50~100、50~150、50~200、50~250、50~300、60~80、60~100、60~150、60~200、70~100、70~150、70~200、70~250、70~300、70~500、70~750、70~1000、70~1500、70~2000、70~3000、80~100、80~150、80~200、80~250、80~300、80~500、80~750、80~1000、80~1500、80~2000、80~3000、90~100、90~150、90~200、90~250、90~300、90~350、90~400、90~500、90~750、90~1000、90~1500、90~2000、90~3000、100~150、100~200、100~250、100~300、100~350、100~400、100~500、100~600、100~700、100~800、100~900、100~1000、100~1500、100~2000、100~2500、100~3000、100~3500、100~4000、200~500、200~700、200~1000、200~1500、200~2000、200~2500、200~3000、200~3500、200~400
0、500~1000、500~1500、500~2000、500~2500、500~3000、500~3500、又は500~4000mgの量で投与される。幾つかの実施形態では前記PD-1阻害剤は一用量当たり約10~30、10~50、10~80、10~100、10~125、10~150、10~175、10~200、10~250、10~300、10~400、20~50、20~100、20~125、20~150、20~175、20~200、20~250、20~300、20~400、30~50、30~80、30~100、30~125、30~150、30~175、30~200、30~250、30~300、30~400、40~50、40~80、40~100、40~125、40~150、40~175、40~200、40~250、40~300、40~400、50~80、50~100、50~125、50~150、50~175、50~200、50~250、50~300、又は50~400mgの量で投与される。幾つかの実施形態では前記PD-1阻害剤(例えば、ニボルマブ又はペムブロリズマブ)は一用量当たり約50~350mg、一用量当たり約100~300mg、又は一用量当たり約150~250mgの量で投与される。幾つかの実施形態では前記PD-1阻害剤(例えば、ニボルマブ又はペムブロリズマブ)は一用量当たり約200mgの量で投与される。幾つかの実施形態では前記PD-1阻害剤(例えば、ニボルマブ又はペムブロリズマブ)は一用量当たり約240mgの量で投与される。
0、500~1000、500~1500、500~2000、500~2500、500~3000、500~3500、又は500~4000mgの量で投与される。幾つかの実施形態では前記PD-1阻害剤は一用量当たり約10~30、10~50、10~80、10~100、10~125、10~150、10~175、10~200、10~250、10~300、10~400、20~50、20~100、20~125、20~150、20~175、20~200、20~250、20~300、20~400、30~50、30~80、30~100、30~125、30~150、30~175、30~200、30~250、30~300、30~400、40~50、40~80、40~100、40~125、40~150、40~175、40~200、40~250、40~300、40~400、50~80、50~100、50~125、50~150、50~175、50~200、50~250、50~300、又は50~400mgの量で投与される。幾つかの実施形態では前記PD-1阻害剤(例えば、ニボルマブ又はペムブロリズマブ)は一用量当たり約50~350mg、一用量当たり約100~300mg、又は一用量当たり約150~250mgの量で投与される。幾つかの実施形態では前記PD-1阻害剤(例えば、ニボルマブ又はペムブロリズマブ)は一用量当たり約200mgの量で投与される。幾つかの実施形態では前記PD-1阻害剤(例えば、ニボルマブ又はペムブロリズマブ)は一用量当たり約240mgの量で投与される。
幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は体重に対して約0.5~1、0.5~2、0.5~3、0.5~4、0.5~5、0.5~6、0.5~7、0.5~8、0.5~9、0.5~10、1~2、1~3、1~4、1~5、1~6、1~7、1~8、1~9、1~10、1~20、1~30、1~40、1~50、1~60、1~70、1~80、1~90、1~100、2~3、2~4、2~5、2~6、2~7、2~8、2~9、2~10、2~20、2~30、2~40、2~50、2~60、2~70、2~80、2~90、2~100、2.5~3、2.5~3.5、2.5~4、2.5~5、2.5~6、2.5~7、2.5~9、2.5~10、3~4、3~5、3~6、3~7、3~8、3~9、3~10、5~10、5~20、5~30、5~40、5~50、5~60、5~70、5~80、5~90、5~100、7.5~10、7.5~20、7.5~30、7.5~40、7.5~50、7.5~60、7.5~70、7.5~80、7.5~90、7.5~100、10~10、10~20、10~30、10~40、10~50、10~60、10~70、10~80、10~90、10~100、10~150、10~200、20~30、20~40、20~50、20~60、20~70、20~80、20~90、20~100、20~150、20~200、30~40、30~50、30~60、30~70、30~80、30~90、30~100、30~150、30~200、40~50、40~60、40~70、40~80、40~90、40~100、40~150、40~200、40~300、50~60、50~70、50~80、50~90、50~100、50~150、50~200、50~250、50~300、60~80、60~100、60~150、60~200、70~100、70~150、70~200、70~250、70~300、80~100、80~150、80~200、80~250、80~300、90~100、90~150、90~200、90~250、90~300、90~350、90~400、100~150、100~200、100~250、100~300、100~350、又は100~400mg/kgの範囲内の用量でPD-L1の阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は体重に対して約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、40、50、60、70、80、90、又は100mg/kgの用量で前記PD-L1阻害剤を投与することを含む。
幾つかの実施形態では前記PD-L1阻害剤(例えば、アテゾリズマブ)は一用量当たり約1~10、1~20、1~30、1~40、1~50、1~60、1~70、1~80、1~90、1~100、1~150、1~200、1~250、1~300、1~500、2.5~3、2.5~4、2.5~5、2.5~6、2.5~7、2.5~8、2.5~9、2.5~10、2.5~20、2.5~30、2.5~40、2.5~50、2.5~60、2.5~70、2.5~80、2.5~90、2.5~100、2.5~200、2.5~250、2.5~300、2.5~500、3~10、3~20、3~30、3~40、3~50、3~60、3~70、3~80、3~90、3~100、3~200、3~250、3~300、3~500、5~10、5~10、5~20、5~30、5~40、5~50、5~60、5~70、5~80、5~90、5~100、7.5~10、7.5~20、7.5~30、7.5~40、7.5~50、7.5~60、7.5~70、7.5~80、7.5~90、7.5~100、10~10、10~20、10~30、10~40、10~50、10~60、10~70、10~80、10~90、10~100、10~150、10~200、20~30、20~40、20~50、20~60、20~70、20~80、20~90、20~100、20~150、20~200、30~40、30~50、30~60、30~70、30~80、30~90、30~100、30~150、30~200、40~50、40~60、40~70、40~80、40~90、40~100、40~150、40~200、40~300、50~60、50~70、50~80、50~90、50~100、50~150、50~200、50~250、50~300、60~80、60~100、60~150、60~200、70~100、70~150、70~200、70~250、70~300、70~500、70~750、70~1000、70~1500、70~2000、70~3000、80~100、80~150、80~200、80~250、80~300、80~500、80~750、80~1000、80~1500、80~2000、80~3000、90~100、90~150、90~200、90~250、90~300、90~350、90~400、90~500、90~750、90~1000、90~1500、90~2000、90~3000、100~150、100~200、100~250、100~300、100~350、100~400、100~500、100~600、100~700、100~800、100~900、100~1000、100~1500、100~2000、100~2500、100~3000、100~3500、100~4000、200~500、200~700、200~1000、200~1500、200~2000、200~2500、200~3000、200~3500、200~4000、500~1000、500~1500、500~2000、500~2500、500~3000、500~3500、又は500~4000mgの量で投与される。幾つかの実施形態では前記PD-L1阻害剤は一用量当たり約500~1500、600~1500、700~1500、800~1500、900~1500、1000~1500、又は1100~1300mgの量で投与される。幾つかの実施形態では前記PD-L1阻害剤は一用量当たり約1200mgの量で投与される。
幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は体重に対して約0.5~1、0.5~2、0.5~3、0.5~4、0.5~5、0.5~6、0.5~7、0.5~8、0.5~9、0.5~10、1~2、1~3、1~4、1~5、1~6、1~7、1~8、1~9、1~10、1~20、1~30、1~40、1~50、1~60、1~70、1~80、1~90、1~100、2~3、2~4、2~5、2~6、2~7、2~8、2~9、2~10、2~20、2~30、2~40、2~50、2~60、2~70、2~80、2~90、2~100、2.5~3、2.5~3.5、2.5~4、2.5~5、2.5~6、2.5~7、2.5~9、2.5~10、3~4、3~5、3~6、3~7、3~8、3~9、3~10、5~10、5~20、5~30、5~40、5~50、5~60、5~70、5~80、5~90、5~100、7.5~10、7.5~20、7.5~30、7.5~40、7.5~50、7.5~60、7.5~70、7.5~80
、7.5~90、7.5~100、10~10、10~20、10~30、10~40、10~50、10~60、10~70、10~80、10~90、10~100、10~150、10~200、20~30、20~40、20~50、20~60、20~70、20~80、20~90、20~100、20~150、20~200、30~40、30~50、30~60、30~70、30~80、30~90、30~100、30~150、30~200、40~50、40~60、40~70、40~80、40~90、40~100、40~150、40~200、40~300、50~60、50~70、50~80、50~90、50~100、50~150、50~200、50~250、50~300mg/kgの範囲内の用量でCTLA-4の阻害剤(例えば、イピリムマブ)を投与することを含む。幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は体重に対して約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、40、50、60、70、80、90、又は100mg/kgの用量で前記CTLA-4阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では前記CTLA-4阻害剤は約3mg/kgの用量で投与される。幾つかの実施形態では前記CTLA-4阻害剤は3mg/kgより低い用量で投与される。幾つかの実施形態では前記CTLA-4阻害剤は約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、又は4mg/kgの用量で投与される。幾つかの実施形態では前記CTLA-4阻害剤(例えば、イピリムマブ)は約3mg/kgの用量で投与される。
、7.5~90、7.5~100、10~10、10~20、10~30、10~40、10~50、10~60、10~70、10~80、10~90、10~100、10~150、10~200、20~30、20~40、20~50、20~60、20~70、20~80、20~90、20~100、20~150、20~200、30~40、30~50、30~60、30~70、30~80、30~90、30~100、30~150、30~200、40~50、40~60、40~70、40~80、40~90、40~100、40~150、40~200、40~300、50~60、50~70、50~80、50~90、50~100、50~150、50~200、50~250、50~300mg/kgの範囲内の用量でCTLA-4の阻害剤(例えば、イピリムマブ)を投与することを含む。幾つかの実施形態では本明細書に記載される方法は体重に対して約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、40、50、60、70、80、90、又は100mg/kgの用量で前記CTLA-4阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では前記CTLA-4阻害剤は約3mg/kgの用量で投与される。幾つかの実施形態では前記CTLA-4阻害剤は3mg/kgより低い用量で投与される。幾つかの実施形態では前記CTLA-4阻害剤は約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、又は4mg/kgの用量で投与される。幾つかの実施形態では前記CTLA-4阻害剤(例えば、イピリムマブ)は約3mg/kgの用量で投与される。
幾つかの実施形態では前記CTLA-4阻害剤は一用量当たり約1~10、1~20、1~30、1~40、1~50、1~60、1~70、1~80、1~90、1~100、1~150、1~200、1~250、1~300、1~500、2.5~3、2.5~4、2.5~5、2.5~6、2.5~7、2.5~8、2.5~9、2.5~10、2.5~20、2.5~30、2.5~40、2.5~50、2.5~60、2.5~70、2.5~80、2.5~90、2.5~100、2.5~200、2.5~250、2.5~300、2.5~500、3~10、3~20、3~30、3~40、3~50、3~60、3~70、3~80、3~90、3~100、3~200、3~250、3~300、3~500、5~10、5~10、5~20、5~30、5~40、5~50、5~60、5~70、5~80、5~90、5~100、7.5~10、7.5~20、7.5~30、7.5~40、7.5~50、7.5~60、7.5~70、7.5~80、7.5~90、7.5~100、10~10、10~20、10~30、10~40、10~50、10~60、10~70、10~80、10~90、10~100、10~150、10~200、20~30、20~40、20~50、20~60、20~70、20~80、20~90、20~100、20~150、20~200、30~40、30~50、30~60、30~70、30~80、30~90、30~100、30~150、30~200、40~50、40~60、40~70、40~80、40~90、40~100、40~150、40~200、40~300、50~60、50~70、50~80、50~90、50~100、50~150、50~200、50~250、50~300、60~80、60~100、60~150、60~200、70~100、70~150、70~200、70~250、70~300、70~500、70~750、70~1000、70~1500、70~2000、70~3000、80~100、80~150、80~200、80~250、80~300、80~500、80~750、80~1000、80~1500、80~2000、80~3000、90~100、90~150、90~200、90~250、90~300、90~350、90~400、90~500、90~750、90~1000、90~1500、90~2000、90~3000、100~150、100~200、100~250、100~300、100~350、100~400、100~500、100~600、10
0~700、100~800、100~900、100~1000、100~1500、100~2000、100~2500、100~3000、100~3500、100~4000、200~500、200~700、200~1000、200~1500、200~2000、200~2500、200~3000、200~3500、200~4000、500~1000、500~1500、500~2000、500~2500、500~3000、500~3500、又は500~4000mgの量で投与される。幾つかの実施形態では前記CTLA-4阻害剤は一用量当たり約10~30、10~50、10~80、10~100、10~125、10~150、10~175、10~200、10~250、10~300、10~400、20~50、20~100、20~125、20~150、20~175、20~200、20~250、20~300、20~400、30~50、30~80、30~100、30~125、30~150、30~175、30~200、30~250、30~300、30~400、40~50、40~80、40~100、40~125、40~150、40~175、40~200、40~250、40~300、40~400、50~80、50~100、50~125、50~150、50~175、50~200、50~250、50~300、又は50~400mgの量で投与される。
0~700、100~800、100~900、100~1000、100~1500、100~2000、100~2500、100~3000、100~3500、100~4000、200~500、200~700、200~1000、200~1500、200~2000、200~2500、200~3000、200~3500、200~4000、500~1000、500~1500、500~2000、500~2500、500~3000、500~3500、又は500~4000mgの量で投与される。幾つかの実施形態では前記CTLA-4阻害剤は一用量当たり約10~30、10~50、10~80、10~100、10~125、10~150、10~175、10~200、10~250、10~300、10~400、20~50、20~100、20~125、20~150、20~175、20~200、20~250、20~300、20~400、30~50、30~80、30~100、30~125、30~150、30~175、30~200、30~250、30~300、30~400、40~50、40~80、40~100、40~125、40~150、40~175、40~200、40~250、40~300、40~400、50~80、50~100、50~125、50~150、50~175、50~200、50~250、50~300、又は50~400mgの量で投与される。
幾つかの実施形態ではプリナブリンの使用によってグレード3/4の免疫療法関連有害事象の発生率が少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%、50%、52.5%、55%、57.5%、60%、62.5%、65%、67.5%、70%、72.5%、75%、77.5%、80%、82.5%、85%、87.5%、90%、95%、又は100%低下し得る。幾つかの実施形態ではプリナブリンの使用によってグレード3/4の免疫療法関連有害事象の発生率が少なくとも約5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%、50%、52.5%、55%、57.5%、60%、62.5%、65%、67.5%、70%、72.5%、75%、77.5%、80%、82.5%、85%、87.5%、90%、95%、又は100%低下し得る。幾つかの実施形態ではプリナブリンの使用によってグレード3/4の免疫療法関連有害事象の発生率が約5%未満、10%未満、12.5%未満、15%未満、17.5%未満、20%未満、22.5%未満、25%未満、27.5%未満、30%未満、32.5%未満、35%未満、37.5%未満、40%未満、42.5%未満、45%未満、47.5%未満、50%未満、52.5%未満、55%未満、57.5%未満、60%未満、62.5%未満、65%未満、67.5%未満、70%未満、72.5%未満、75%未満、77.5%未満、80%未満、82.5%未満、85%未満、87.5%未満、90%未満、95%未満、又は100%未満の割合だけ低下し得る。幾つかの実施形態ではプリナブリンの使用によってグレード3/4の免疫療法関連有害事象の発生率が約1%~5%、1%~10%、1%~15%、1%~20%、1%~30%、1%~40%、1%~50%、2.5%~10%、2.5%~15%、2.5%~20%、2.5%~30%、5%~10%、5%~15%、5%~20%、5%~30%、5%~40%、10%~40%、12.5%~40%、5%~50%、10%~50%、12.5%~50%、15%~50%、17.5%~50%、20%~50%、25%~50%、27.5%~50%、30%~50%、5%~60%、10%~60%、12.5%~60%、15%~60%、17.5%~60%、20%~60%、25%~60%、27.5%~60%、30%~60%、35%~60%、37.5%~60%、40%~60%、45%~70%、又は50%~80%の範囲内の割合だけ低下し得る。
幾つかの実施形態ではプリナブリンの使用によってグレード3/4の免疫療法関連有害事象の期間が約1%、2%、3%、4%、5%、10%、12.5%、15%、17.5
%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%、50%、52.5%、55%、57.5%、60%、62.5%、65%、67.5%、70%、72.5%、75%、77.5%、80%、82.5%、85%、87.5%、90%、95%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、225%、250%、275%、300%、350%400%、450%、500%、600%、700%、800%、900%、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、又は16倍の割合だけ減少し得る。幾つかの実施形態ではプリナブリンの使用によってグレード3/4の免疫療法関連有害事象の期間が約1%超、2%超、3%超、4%超、5%超、10%超、12.5%超、15%超、17.5%超、20%超、22.5%超、25%超、27.5%超、30%超、32.5%超、35%超、37.5%超、40%超、42.5%超、45%超、47.5%超、50%超、52.5%超、55%超、57.5%超、60%超、62.5%超、65%超、67.5%超、70%超、72.5%超、75%超、77.5%超、80%超、82.5%超、85%超、87.5%超、90%超、95%超、100%超、110%超、120%超、130%超、140%超、150%超、160%超、170%超、180%超、190%超、200%超、225%超、250%超、275%超、300%超、350%400%超、450%超、500%超、600%超、700%超、800%超、900%超、10倍超、11倍超、12倍超、13倍超、14倍超、15倍超、又は16倍超の割合だけ減少し得る。幾つかの実施形態ではプリナブリンの使用によってグレード3/4の免疫療法関連有害事象の期間が約5%未満、10%未満、12.5%未満、15%未満、17.5%未満、20%未満、22.5%未満、25%未満、27.5%未満、30%未満、32.5%未満、35%未満、37.5%未満、40%未満、42.5%未満、45%未満、47.5%未満、50%未満、52.5%未満、55%未満、57.5%未満、60%未満、62.5%未満、65%未満、67.5%未満、70%未満、72.5%未満、75%未満、77.5%未満、80%未満、82.5%未満、85%未満、87.5%未満、90%未満、95%未満、100%未満、110%未満、120%未満、130%未満、140%未満、150%未満、160%未満、170%未満、180%未満、190%未満、200%未満、225%未満、250%未満、275%未満、300%未満、350%400%未満、450%未満、500%未満、600%未満、700%未満、800%未満、900%未満、10倍未満、11倍未満、12倍未満、13倍未満、14倍未満、15倍未満、又は16倍未満の割合だけ減少し得る。幾つかの実施形態ではプリナブリンの使用によってグレード3/4の免疫療法関連有害事象の期間が約5%~10%、5%~20%、5%~30%、5%~40%、5%~50%、5%~60%、5%~70%、5%~80%、5%~100%、5%~2倍、5%~5倍、5%~15倍、20%~10倍、又は50%~500%の範囲内の割合だけ減少し得る。
%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%、50%、52.5%、55%、57.5%、60%、62.5%、65%、67.5%、70%、72.5%、75%、77.5%、80%、82.5%、85%、87.5%、90%、95%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、225%、250%、275%、300%、350%400%、450%、500%、600%、700%、800%、900%、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、又は16倍の割合だけ減少し得る。幾つかの実施形態ではプリナブリンの使用によってグレード3/4の免疫療法関連有害事象の期間が約1%超、2%超、3%超、4%超、5%超、10%超、12.5%超、15%超、17.5%超、20%超、22.5%超、25%超、27.5%超、30%超、32.5%超、35%超、37.5%超、40%超、42.5%超、45%超、47.5%超、50%超、52.5%超、55%超、57.5%超、60%超、62.5%超、65%超、67.5%超、70%超、72.5%超、75%超、77.5%超、80%超、82.5%超、85%超、87.5%超、90%超、95%超、100%超、110%超、120%超、130%超、140%超、150%超、160%超、170%超、180%超、190%超、200%超、225%超、250%超、275%超、300%超、350%400%超、450%超、500%超、600%超、700%超、800%超、900%超、10倍超、11倍超、12倍超、13倍超、14倍超、15倍超、又は16倍超の割合だけ減少し得る。幾つかの実施形態ではプリナブリンの使用によってグレード3/4の免疫療法関連有害事象の期間が約5%未満、10%未満、12.5%未満、15%未満、17.5%未満、20%未満、22.5%未満、25%未満、27.5%未満、30%未満、32.5%未満、35%未満、37.5%未満、40%未満、42.5%未満、45%未満、47.5%未満、50%未満、52.5%未満、55%未満、57.5%未満、60%未満、62.5%未満、65%未満、67.5%未満、70%未満、72.5%未満、75%未満、77.5%未満、80%未満、82.5%未満、85%未満、87.5%未満、90%未満、95%未満、100%未満、110%未満、120%未満、130%未満、140%未満、150%未満、160%未満、170%未満、180%未満、190%未満、200%未満、225%未満、250%未満、275%未満、300%未満、350%400%未満、450%未満、500%未満、600%未満、700%未満、800%未満、900%未満、10倍未満、11倍未満、12倍未満、13倍未満、14倍未満、15倍未満、又は16倍未満の割合だけ減少し得る。幾つかの実施形態ではプリナブリンの使用によってグレード3/4の免疫療法関連有害事象の期間が約5%~10%、5%~20%、5%~30%、5%~40%、5%~50%、5%~60%、5%~70%、5%~80%、5%~100%、5%~2倍、5%~5倍、5%~15倍、20%~10倍、又は50%~500%の範囲内の割合だけ減少し得る。
幾つかの実施形態は炎症性の皮膚症状又は関節症状を対象において治療又は予防する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を局所投与することを含む前記方法に関する。
幾つかの実施形態では前記皮膚又は関節疾患は乾癬である。幾つかの実施形態では前記皮膚又は関節疾患は関節炎である。幾つかの実施形態では前記皮膚又は関節疾患はリウマチ性関節炎である。幾つかの実施形態では前記皮膚又は関節疾患は強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、又はアトピー性皮膚炎から選択される。
幾つかの実施形態は慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、喘息、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、及び多発性硬化症からなる群より選択される炎症性疾患を対象において治療又は予防
する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。
する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。
幾つかの実施形態では前記プリナブリンは非経口的に投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは経口的に投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは局所的に投与される。
幾つかの実施形態は慢性閉塞性肺疾患又は喘息を対象において治療又は予防する方法であって、必要とする前記対象に吸入器を介してプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法に関する。
組成物及び投与
本明細書に記載される方法はプリナブリンを含む組成物を投与することを含み得る。幾つかの実施形態では本明細書に記載される前記組成物は1種類以上の薬学的に許容可能な希釈剤を含み得る。幾つかの実施形態では前記薬学的に許容可能な希釈剤はコリフォール(登録商標)HS15(ポリエチレングリコール(15)-ヒドロキシステアレート)を含み得る。幾つかの実施形態では前記薬学的に許容可能な希釈剤はコリフォール(登録商標)EL、コリフォール(登録商標)RH40、コリフォール(登録商標)P188、コリフォール(登録商標)P407、及びコリフォール(登録商標)F-68を含み得る。幾つかの実施形態では前記薬学的に許容可能な希釈剤はプロピレングリコールを含み得る。幾つかの実施形態では前記薬学的に許容可能な希釈剤はコリフォールとプロピレングリコールを含み得る。幾つかの実施形態では前記薬学的に許容可能な希釈剤はコリフォールとプロピレングリコールを含む場合があり、その場合にその希釈剤の総重量に対してそのコリフォールは約40重量%であり、プロピレングリコールは約60重量%である。幾つかの実施形態では前記組成物は1種類以上の他の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。
本明細書に記載される方法はプリナブリンを含む組成物を投与することを含み得る。幾つかの実施形態では本明細書に記載される前記組成物は1種類以上の薬学的に許容可能な希釈剤を含み得る。幾つかの実施形態では前記薬学的に許容可能な希釈剤はコリフォール(登録商標)HS15(ポリエチレングリコール(15)-ヒドロキシステアレート)を含み得る。幾つかの実施形態では前記薬学的に許容可能な希釈剤はコリフォール(登録商標)EL、コリフォール(登録商標)RH40、コリフォール(登録商標)P188、コリフォール(登録商標)P407、及びコリフォール(登録商標)F-68を含み得る。幾つかの実施形態では前記薬学的に許容可能な希釈剤はプロピレングリコールを含み得る。幾つかの実施形態では前記薬学的に許容可能な希釈剤はコリフォールとプロピレングリコールを含み得る。幾つかの実施形態では前記薬学的に許容可能な希釈剤はコリフォールとプロピレングリコールを含む場合があり、その場合にその希釈剤の総重量に対してそのコリフォールは約40重量%であり、プロピレングリコールは約60重量%である。幾つかの実施形態では前記組成物は1種類以上の他の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。
幾つかの実施形態は血管の増殖又は密度を低下させることなくPDE4活性を阻害するために有効である濃度でプリナブリンを含む局所製剤に関する。
皮膚、爪、毛髪、手、又は足に適用される場合に前記局所製剤中のプリナブリンの量は適用部位について局所的に、又はその物質中の有効成分の経皮移行の結果として全身的に所望の薬理学的成果を生じるのに充分である。
幾つかの実施形態は製剤全体の重量に対して約0.1%~約10%の範囲内の濃度でプリナブリンを含む局所製剤に関する。幾つかの実施形態ではプリナブリンは前記製剤全体の重量に対して約0.05%~0.1%、0.05%~0.2%、0.05%~0.3、0.05%~0.4%、0.05%~0.5%、0.05%~1%、0.05%~2%、0.05%~3%、0.05%~4%、0.05%~5%、0.05%~6%、0.05%~7%、0.05%~8%、0.05%~9%、0.05%~10%、0.1%~0.2%、0.1%~0.3、0.1%~0.4%、0.1%~0.5%、0.1%~1%、0.1%~2%、0.1%~3%、0.1%~4%、0.1%~5%、0.1%~6%、0.1%~7%、0.1%~8%、0.1%~9%、0.1%~10%、0.5%~1%、0.5%~2%、0.5%~3%、0.5%~4%、0.5%~5%、0.5%~6%、0.5%~7%、0.5%~8%、0.5%~9%、0.1%~0.2%、1%~2%、1%~3%、1%~4%、1%~5%、1%~6%、1%~7%、1%~8%、1%~9%、1%~10%、2%~3%、2%~4%、2%~5%、2%~6%、2%~7%、2%~8%、2%~9%、2%~10%、3%~4%、3%~5%、3%~6%、3%~7%、3%~8%、3%~9%、3%~10%、4%~5%、4%~6%、4%~7%、4%~8%、4%~9%、4%~10%、5%~6%、5%~7%、5%~8%、5%~
9%、5%~10%、6%~7%、6%~8%、6%~9%、6%~10%、7%~8%、7%~9%、7%~10%、8%~9%、9%~10%、1%~20%、又は5%~20%の範囲内の濃度である。幾つかの実施形態ではプリナブリンの濃度は前記製剤全体の重量に対して約0.5%~2.5%、1%~3%、又は2%~4%の範囲内にある。幾つかの実施形態ではプリナブリンは前記製剤全体の重量に対して約0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%、又は10%の濃度を有する。幾つかの実施形態ではプリナブリンは前記製剤全体の重量に対して約0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%、又は10%を超える濃度を有する。幾つかの実施形態ではプリナブリンは前記製剤全体の重量に対して約2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%、又は10%より低い濃度を有する。幾つかの実施形態ではプリナブリンは前記製剤全体の重量に対して約0.1%、0.2%、0.3%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%、又は10%の濃度を有する。
9%、5%~10%、6%~7%、6%~8%、6%~9%、6%~10%、7%~8%、7%~9%、7%~10%、8%~9%、9%~10%、1%~20%、又は5%~20%の範囲内の濃度である。幾つかの実施形態ではプリナブリンの濃度は前記製剤全体の重量に対して約0.5%~2.5%、1%~3%、又は2%~4%の範囲内にある。幾つかの実施形態ではプリナブリンは前記製剤全体の重量に対して約0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%、又は10%の濃度を有する。幾つかの実施形態ではプリナブリンは前記製剤全体の重量に対して約0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%、又は10%を超える濃度を有する。幾つかの実施形態ではプリナブリンは前記製剤全体の重量に対して約2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%、又は10%より低い濃度を有する。幾つかの実施形態ではプリナブリンは前記製剤全体の重量に対して約0.1%、0.2%、0.3%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%、又は10%の濃度を有する。
幾つかの実施形態では前記局所製剤は白色ワセリン、プロピレングリコール、モノグリセリドとジグリセリド、パラフィン、ブチル化ヒドロキシトルエン、又はエデト酸カルシウム二ナトリウムから選択される1種類以上の成分を含む。幾つかの実施形態では前記局所製剤はポリオキシル15ヒドロキシステアレートを含む。
前記局所製剤は、限定されないが、重合体、増粘剤、緩衝剤、中和剤、キレート剤、保存剤、界面活性剤又は乳化剤、抗酸化剤、ワックス又はオイル、軟化剤、日焼け止め剤、及び溶媒又は混合溶媒系を含む場合がある液体又は半固体のベヒクルを含み得る。その溶媒又は混合溶媒系は主に前記薬品を溶解する役を担っているために製剤にとって重要である。最も好適な溶媒又は混合溶媒系は貧溶媒の前記製剤への添加にも関わらず溶液中の前記薬品の臨床的に適切なレベルを維持することもできる。本対象の発明において有用な前記局所組成物は様々なタイプの製品にされ得る。これらには何よりもパッチ剤、外用水薬、クリーム剤、ゲル剤、スティック剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、フォーム剤、ムース剤、マスク剤、眼軟膏、点眼剤又は点耳剤、含浸包帯、ワイプ、石鹸を含むクレンザー、ボディウォッシュとシャンプー、並びに化粧下地、チークカラー、リップスティック、及びアイシャドウなどの化粧品が含まれるがこれらに限定されない。これらのタイプの製品は粒子、ナノ粒子、及びリポソームを含むがこれらに限定されない数種類の担体系を含み得る。前記製剤は身体の所望の標的部位への送達を最大化するように選択され得る。前記製剤は様々な従来の着色料、芳香剤、増粘剤、保存剤、保水剤、軟化剤、粘滑剤、可溶化賦形剤、分散剤、浸透増強剤、可塑剤、保存剤、安定化剤、抗乳化剤、湿潤剤、日焼け止め剤、乳化剤、保湿剤、収斂剤、防臭剤等を含むこともでき、それらの薬剤は例えば前記局所調製の触感や外観の改善などの付加的な利益を加えるために添加され得る。
幾つかの実施形態では前記製剤は外用水薬、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、乳剤、又は懸濁剤の形態である。
外用水薬は皮膚、爪、毛髪、かぎ爪、又は蹄の表面に摩擦なく適用される製剤であり、液体製剤、又は細かく分割された固形物、ワックス、又は液体が中に分散している半液体製剤であることが典型的である。外用水薬は典型的にはより良い分散体を作製するための懸濁剤並びに皮膚、爪、毛髪、かぎ爪、又は蹄に前記活性薬剤を局在させて保持するために有用な化合物、例えば、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等を含むことになる。
本発明に従う送達のための前記活性薬剤を含有するクリーム剤は粘性のある液体又は半固体の水中油型乳剤又は油中水型乳剤である。クリーム剤の基剤は水洗可能であり、且つ
、油相、乳化剤、及び水相を含む。その油相は概してワセリン又はセチルアルコール若しくはステアリルアルコールなどの脂肪族アルコールから構成され、その水相は必ずというわけではないが油相よりも体積が大きいことが通常であり、概して保水剤を含む。
、油相、乳化剤、及び水相を含む。その油相は概してワセリン又はセチルアルコール若しくはステアリルアルコールなどの脂肪族アルコールから構成され、その水相は必ずというわけではないが油相よりも体積が大きいことが通常であり、概して保水剤を含む。
ゲル製剤も本発明に関連して使用可能である。局所薬品製剤分野の当業者が理解するように、ゲル剤は半固体である。単相ゲル剤は、典型的には水性であるが溶媒又は溶媒混合物でもよい液体担体に実質的に均一に分布した有機巨大分子を含有する。様々な実施形態において従来のゲル化剤が使用可能である。例となる実施形態ではセルロース又はその誘導体が使用される。例となる実施形態ではメトセルE4Mなどのヒドロキシプロピルメチルセルロースが使用される。他のゲル化剤にはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテート、エチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びセルロースガムが挙げられる。セルロースベースのゲル化剤、特にヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが幾つかの実施形態でも有用である。幾つかの実施形態ではカーボポールを含む架橋アクリル重合体を使用してもよい。
1つの実施形態では本発明の前記製剤はしっかりとしたゲルを形成するほど充分に粘性を有する。1つの実施形態ではその粘性はブルックフィールド(LV)分析に基づき25,000~300,000cps(センチポアズ)又は75,000~200,000cpsの範囲内である。
調製を簡単にするために局所投与用の最終組成物の製剤における他の構成成分に添加するために使用され得る本明細書においてスピードゲルと名付けられる第1ゲル組成物を調製することが便利であり得る。そのスピードゲルの製剤には幾つかの可能な製剤が存在する。例えば、スピードゲルはレシチンとミリスチン酸イソプロピルの1:1(質量/質量)混合物としてのレシチンオルガノゲル(L.O.)をLIDオイル(L.O.とドクサートナトリウムの1:1[質量/質量]混合物)と混合し、この混合物の中に追加のドクサートナトリウム粉末を溶解し、そして尿素水を添加することにより調製され得る。
軟膏は半固体の製剤であり、ワセリン又は他の石油は生物を基剤とすることが典型的である。当業者が理解するように、使用される前記特定の軟膏基剤は所与の製剤のために選ばれた前記活性薬剤の最適な送達を実現し、好ましくは同様に他の所望の特徴、例えばエモリエント性等を実現する基剤である。他の担体又はベヒクルと同様に軟膏基剤は不活性であり、安定であり、非刺激性であり、且つ、非増感性であるべきである。Remington著、The Science and Practice of Pharmacy、第19版(イーストン、ペンシルバニア州、Mack Publishing社、1995年)の1399~1404頁において説明されているように、軟膏基剤は4つのクラス、すなわち油性基剤、乳化性基剤、乳剤性基剤、及び水溶性基剤に分類され得る。油性軟膏基剤には例えば植物油、動物から得られる脂肪、及び石油から得られる半固体の炭化水素が含まれる。油性軟膏基剤の例には米国薬局方白色軟膏、米国国民医薬品集黄色軟膏、米国薬局方オレイン酸、米国薬局方オリーブ油、米国薬局方パラフィン、米国国民医薬品集ワセリン、米国薬局方白色ワセリン、米国薬局方鯨蝋ワックス、米国国民医薬品集合成鯨蝋、米国国民医薬品集グリセリン軟膏、米国薬局方白色ワックス、及び米国薬局方黄色ワックスが挙げられる。乳化性軟膏基剤は吸収性軟膏基剤としても知られており、水をほとんど含まないか、又は全く含まず、乳化性軟膏基剤には例えばヒドロキシステアリン硫酸、無水ラノリン、及び親水性ワセリンが含まれる。乳剤性軟膏基剤は油中水型(W/O)乳剤又は水中油型(O/W)乳剤のどちらかであり、乳剤性軟膏基剤には例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、及びステアリン酸が含まれる。好ましい水溶性軟膏基剤が様々な分子量のポリエチレングリコールから調製される。これ以上の情報については上掲のRemington著、The Science and
Practice of Pharmacyを再度参照されたい。
Practice of Pharmacyを再度参照されたい。
本発明の有用な製剤にはスプレー剤及びエアロゾル剤も含まれる。スプレー剤は送達のために皮膚、爪、毛髪、かぎ爪、又は蹄の上に噴霧することができる水性溶液及び/又はアルコール性溶液状の前記活性薬剤を出す。そのようなスプレー剤には投与とその後の送達の部位に濃い前記活性薬剤を供給するように製剤されているスプレー剤が挙げられ、例えば、前記スプレー液は前記薬品又は活性薬剤を溶かすことができるアルコール又は他の同様の揮発性液体から主に構成され得る。皮膚、爪、毛髪、かぎ爪、又は蹄に送達されると前記担体は蒸発し、濃縮された活性薬剤が投与部位に残る。エアロゾル技術の例は米国特許第6682716号明細書、第6716415号明細書、第6716417号明細書、第6783753号明細書、第7029658号明細書、及び7033575号明細書において開示されている。
前記局所医薬組成物は適切な固形担体又はゲル相担体を含んでもよい。そのような担体の例には炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどの重合体が挙げられるがこれらに限定されない。
前記局所医薬組成物は水中油型又は油中水型の混合及び懸濁を向上又は促進する薬剤である適切な乳化剤を含んでもよい。本発明において使用される乳化剤は単一の乳化剤から構成されてよく、又は非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、若しくは両性の界面活性剤、若しくはそのような2種類以上の界面活性剤の混合物であってよく、非イオン性又は陰イオン性の乳化剤が本発明において使用するのに好ましい。そのような表面活性剤は米国、07452、ニュージャージー州グレンロック、175 ロックロードのMC Publishing社のMcCutcheon Divisionにより刊行された1980年版の「McCutcheon’s Detergent and Emulsifiers」北米版に記載されている。
有用なイオン性界面活性剤の例にはカプロン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ミリストレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミチトレイン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル(ドデシル)硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ウルソデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム、グリコケノデオキシコール酸ナトリウム、コリルサルコシン酸ナトリウム、N-メチルタウロコール酸ナトリウム、卵黄リン脂質、水素添加大豆レシチン、ジミリストイルレシチン、レシチン、ヒドロキシル化レシチン、リソホスファチジルコリン、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ジエタノールアミン、リン脂質、ポリオキシエチレン-10オレイルエーテルリン酸、脂肪族アルコール又は脂肪族アルコールエトキシレートのリン酸又は無水物とのエステル化物、エーテルカルボン酸(脂肪族アルコールエトキシレートの末端OH基の酸化による)、サクシニル化モノグリセリド、フマル酸ステアリルナトリウム、コハク酸水素ステアロイルプロピレングリコール、モノグリセリド及びジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ/ジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリル-ラクトエステル、アシル乳酸塩、脂肪酸のラクチルエステル、ステアロイル-2-乳酸ナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール
、エトキシル化アルキル硫酸、アルキルベンゼンスルホン、α-オレフィンスルホン酸、アシルイセチオン酸塩、アシルタウレート、アルキルグリセリルエーテルスルホン酸、オクチルスルホコハク酸ナトリウム、ウンデシレンアミデオ-MEA-スルホコハク酸ナトリウム、臭化ヘキサデシルトリアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウム、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ベタイン(トリアルキルグリシン)、ラウリルベタイン(N-ラウリル-N,N-ジメチルグリシン)、及びエトキシル化アミン(ポリオキシエチレン-15ココナッツアミン)が挙げられる。簡単に言うと典型的な対イオンが上で挙げられている。しかしながら、どの生物学的に許容可能な対イオンも使用可能であることが当業者によって理解される。例えば、前記脂肪酸はナトリウム塩として示されているが例えばアルカリ金属カチオン又はアンモニウムなどの他のカチオン性対イオンも使用可能である。本発明の製剤は上記のイオン性界面活性剤のうちの1つ以上を含んでよい。
、エトキシル化アルキル硫酸、アルキルベンゼンスルホン、α-オレフィンスルホン酸、アシルイセチオン酸塩、アシルタウレート、アルキルグリセリルエーテルスルホン酸、オクチルスルホコハク酸ナトリウム、ウンデシレンアミデオ-MEA-スルホコハク酸ナトリウム、臭化ヘキサデシルトリアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウム、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ベタイン(トリアルキルグリシン)、ラウリルベタイン(N-ラウリル-N,N-ジメチルグリシン)、及びエトキシル化アミン(ポリオキシエチレン-15ココナッツアミン)が挙げられる。簡単に言うと典型的な対イオンが上で挙げられている。しかしながら、どの生物学的に許容可能な対イオンも使用可能であることが当業者によって理解される。例えば、前記脂肪酸はナトリウム塩として示されているが例えばアルカリ金属カチオン又はアンモニウムなどの他のカチオン性対イオンも使用可能である。本発明の製剤は上記のイオン性界面活性剤のうちの1つ以上を含んでよい。
幾つかの高分子量アルコールはセテアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、乳化ワックス、モノステアリン酸グリセリル、及びオレイルアルコールなどを含む。他の例はジステアリン酸エチレングリコール、トリステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン(SPAN60)、モノラウリン酸ジエチルグリコール、モノパルミチン酸ソルビタン、ショ糖ジオレエート、ショ糖ステアレート(クロデスタF-160)、ポリオキシエチレンラウリルエーテル(BRIJ30)、ポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル(BRIJ72)、ポリオキシエチレン(21)ステアリルエーテル(BRIJ721)、ポリオキシエチレンモノステアレート(Myrj45)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(TWEEN20、ポリソルベート20)、ポリオキシエチレン(20)モノパルミチン酸ソルビタン(TWEEN40、ポリソルベート40)、ポリオキシエチレン(20)モノステアリン酸ソルビタン(TWEEN60、ポリソルベート60)、ポリオキシエチレン(20)モノオレイン酸ソルビタン(TWEEN80、ポリソルベート80)、無水ヘキシトールの部分長鎖脂肪酸エステルの他の非イオン性ポリオキシアルキレン誘導体、及びオレイン酸ナトリウムである。例となる実施形態では前記乳化剤はオクチルドデカノールである。例となる実施形態ではキサンタンガム又はキサンタンガム混合物が使用される。外用乳剤中にはコレステロール及びコレステロール誘導体を使用してもよく、W/O型乳剤の形成が促進される。
幾つかの適切な非イオン性乳化剤は、ニューヨーク州ニューヨークのDekker社により1974年に刊行、Kenneth Lissantによって編集された「Emulsions and Emulsion」の188~190頁においてPaul L. Lindnerによって記載された方法によって判定されたW/O型系については約3~6、O/W型系については約8~18の親水性親油性バランス(HLB)を有する乳化剤である。約8~約18のHLBを有する系を作る1種類以上の非イオン性界面活性剤を本発明において使用するのがより好ましい。
そのような非イオン性乳化剤の例には4.9のHLBを有する「BRIJ72」の商標名のポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル、15.5のHLBを有する「BRIJ721」の商標名のポリオキシエチレン(21)ステアリルエーテル、9.7のHLBを有する「Brij30」の商標名のポリオキシエチレンラウリルエーテル、8.0のHLBを有する「Polawax」の商標名の乳化性ワックス、4.7のHLBを有する「Span60」の商標名のモノステアリン酸ソルビタン、14.5のHLBを有する「クロデスタF-160」の商標名のショ糖ステアレートが挙げられるがこれらに限定されない。これらの物質の全てがRuger Chemicals社、Croda社、ICI Americas社、Spectrum Chemicals社、及びBASF社から入
手可能である。本発明の局所製剤が少なくとも1種類の乳化剤を含有するとき、各乳化剤は約0.5~約2.5重量%、好ましくは0.5~2.0重量%、より好ましくは1.0重量%又は1.8重量%の量で存在する。前記乳化剤はステアレス21(約1.8%)とステアレス2(約1.0%)の混合物を含むことが好ましい。
手可能である。本発明の局所製剤が少なくとも1種類の乳化剤を含有するとき、各乳化剤は約0.5~約2.5重量%、好ましくは0.5~2.0重量%、より好ましくは1.0重量%又は1.8重量%の量で存在する。前記乳化剤はステアレス21(約1.8%)とステアレス2(約1.0%)の混合物を含むことが好ましい。
前記局所医薬組成物は適切な軟化剤を含んでもよい。軟化剤は乾燥状態の防止又は軽減のため、並びに皮膚、爪、毛髪、かぎ爪、又は蹄の保護のために使用される物質である。有用な軟化剤には炭化水素オイル、ワックス、シリコーン、セチルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルヒドロキシステアレート、グリセリン、最大で18個の炭素長を有する短鎖又は中鎖脂肪族アルコールを含む他の脂肪族アルコール、中鎖又は短鎖脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸エステルなどのエステル、レシチンとホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、リソホスファチジルコリン、リソホスファチジルエタノールアミン、及びスフィンゴミエリンなどの関連の極性化合物等が挙げられるがこれらに限定されない。他の適切な軟化剤には小麦胚芽油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、シアバター油、ヒマシ油、スイートアーモンド油、マカダミア油、あんず油、大豆油、綿実油、アルファルファ油、ケシ油、パンプキンシード油、ゴマ油、キューカンバー油、菜種油、アボカド油、ヘーゼルナッツ油、グレープシード油、カシスオイル、メマツヨイグサ油、キビ油、大麦油、キノア油、オリーブ油、ライムギ油、ベニバナ油、ククイ種子油、ダイズ油、パーム油、パッションフラワーオイル、又はムスクローズオイルなどの植物油のようなトリグリセリドオイル;MIGLYOL(登録商標)(Condea Chemie社、ドイツ)及びCRODAMOL(Croda、社、エジソン、ニュージャージー州)の商標名で販売されているようなカプリル酸/カプリン酸のトリグリセリド;カプリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、及びステアリルアルコールなどの脂肪族アルコール;及び酢酸オレイル、安息香酸イソトリデシル、セバシン酸ジイソオクチル、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、オクタン酸ヘキシルデシルジメチル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、コレステリル12-ヒドロキシステアレート、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、及びリンゴ酸イソステアリルなどの脂肪エステルが挙げられる。多種多様な適切な軟化剤が知られており、本明細書において使用可能である。例えば、両方とも全体が参照により本明細書に援用されるSagarin著、Cosmetics, Science and Technology、第2版、第1巻、32~43頁(1972年)及び1990年4月24日に登録されたDecknerらへの米国特許第4919934号の明細書を参照されたい。これらの物質はRuger Chemical社(アービントン、ニュージャージー州)から入手可能である。
本発明の局所製剤が少なくとも1種類の軟化剤を含有するとき、各軟化剤は約0.1~15重量%、好ましくは0.1~3.0重量%、より好ましくは0.5、1.0、又は2.5重量%の量で存在する。前記軟化剤は1/5/2の比率のセチルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル及びステアリルアルコールの混合物であることが好ましい。前記軟化剤は1/2の比率のセチルアルコールとステアリルアルコールの混合物であってもよい。
前記局所医薬組成物は酸化を抑制することが知られている物質である適切な抗酸化剤を含んでもよい。本発明に準拠する使用に適切な抗酸化剤にはブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、2,4,5-トリヒドロキシブチロフェノン、4-ヒドロキシメチル-2,6-ジ-tert-ブチルフェノールノール、エリソルビン酸、グアヤクガム、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン
酸ジラウリル、tert-ブチルヒドロキノン、及びビタミンEなどのトコフェロール類等、並びにこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩及びエステルが挙げられるがこれらに限定されない。前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、沒食子酸プロピル、アスコルビン酸、これらの薬学的に許容可能な塩又はエステル、又はこれらの混合物であることが好ましい。前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエンであることが最も好ましい。これらの物質はRuger Chemical社(アービントン、ニュージャージー州)から入手可能である。本発明の前記製剤に組み込まれ得る抗酸化剤にはアロエベラ、アボカド、カモミール、ムラサキバレンギク、イチョウ、オタネニンジン、緑茶、ギリュウモドキ、ホホバ、ラベンダー、レモングラス、リコリス、ゼニアオイ、オーツ麦、ペパーミント、セイヨウオトギリ、ヤナギ、ヒメコウジからの抽出物、ウィート・ワイルドヤム抽出物、海洋抽出物、及びそれらの混合物などの植物抽出物から調製された天然抗酸化剤が挙げられる。
酸ジラウリル、tert-ブチルヒドロキノン、及びビタミンEなどのトコフェロール類等、並びにこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩及びエステルが挙げられるがこれらに限定されない。前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、沒食子酸プロピル、アスコルビン酸、これらの薬学的に許容可能な塩又はエステル、又はこれらの混合物であることが好ましい。前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエンであることが最も好ましい。これらの物質はRuger Chemical社(アービントン、ニュージャージー州)から入手可能である。本発明の前記製剤に組み込まれ得る抗酸化剤にはアロエベラ、アボカド、カモミール、ムラサキバレンギク、イチョウ、オタネニンジン、緑茶、ギリュウモドキ、ホホバ、ラベンダー、レモングラス、リコリス、ゼニアオイ、オーツ麦、ペパーミント、セイヨウオトギリ、ヤナギ、ヒメコウジからの抽出物、ウィート・ワイルドヤム抽出物、海洋抽出物、及びそれらの混合物などの植物抽出物から調製された天然抗酸化剤が挙げられる。
本発明の局所製剤が少なくとも1種類の抗酸化剤を含有するとき、存在する抗酸化剤の合計量は約0.001~0.5重量%まで、好ましくは0.05~約0.5重量%まで、より好ましくは0.1%である。
前記局所医薬組成物は適切な保存剤を含んでもよい。保存剤は抗微生物剤として作用するように医薬製剤に添加される化合物である。非経口製剤で有効であり、且つ、許容可能なものとして当技術分野において知られている保存剤の中には塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、フェノール、m-クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン及び他のパラベン、クロロブタノール、o-クレゾール、p-クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸、及びそれらの様々な混合物が存在する。例えば、Wallhausser, K.-H.著、Develop. Biol. Standard誌、第24巻:9~28頁(1974年)(S.Krager社、バーゼル)を参照されたい。前記保存剤がメチルパラベン、プロピルパラベン及びそれらの混合物から選択されることが好ましい。これらの物質はInolex Chemical社(フィラデルフィア、ペンシルバニア州)又はSpectrum Chemicals社から入手可能である。
本発明の局所製剤が少なくとも1種類の保存剤を含有するとき、存在する保存剤の合計量は約0.01~約0.5重量%まで、好ましくは約0.1~0.5%まで、より好ましくは約0.03~約0.15までである。前記保存剤は5/1の比率のメチルパラベンとプロピルパラベン(proplybarben)の混合物であることが好ましい。保存剤としてアルコールを使用するとき、量は通常15~20%である。
前記局所医薬組成物は脂質二重層を通過しない金属カチオンと複合体を形成するための適切なキレート剤を含んでもよい。適切なキレート剤の例にはエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、エチレングリコールビス(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-テトラ酢酸(EGTA)、及び8-アミノ-2-[(2-アミノ-5-メチルフェノキシ)メチル]-6-メトキシキノリン-N,N,N’,N’-テトラ酢酸四カリウム塩(QUIN-2)が挙げられる。前記キレート剤はEDTA及びクエン酸であることが好ましい。キレート剤はエデト酸二ナトリウム等のような上記のものの塩を含み得る。これらの物質はSpectrum Chemicals社から入手可能である。
本発明の局所製剤が少なくとも1種類のキレート剤を含有するとき、存在するキレート剤の合計量は約0.005重量%~2.0重量%まで、好ましくは約0.05重量%~約0.5重量%まで、より好ましくは約0.1重量%である。
前記局所医薬組成物は前記製剤のpHを薬学的に許容可能な範囲内までに調節するため
に使用される適切な中和剤を含んでもよい。中和剤の例にはトロラミン、トロメタミン、水酸化ナトリウム、塩酸、炭酸ナトリウム、クエン酸、酢酸、及びそれらの対応する酸又は塩基が挙げられるがこれらに限定されない。そのような物質はSpectrum Chemicals社(ガーデナ、カリフォルニア州)から入手可能である。
に使用される適切な中和剤を含んでもよい。中和剤の例にはトロラミン、トロメタミン、水酸化ナトリウム、塩酸、炭酸ナトリウム、クエン酸、酢酸、及びそれらの対応する酸又は塩基が挙げられるがこれらに限定されない。そのような物質はSpectrum Chemicals社(ガーデナ、カリフォルニア州)から入手可能である。
本発明の局所製剤が少なくとも1種類の中和剤を含有するとき、存在する中和剤の合計量は約0.1~約10重量%、好ましくは0.1重量%~約5.0重量%、より好ましくは約1.0重量%である。前記中和剤は概して前記製剤を所望のpHにするために必要な量で添加される。1つの実施形態では前記pHは約6.0~約8.0である。1つの実施形態では前記pHは約3.0~約4.0である。
前記局所医薬組成物は適切な増粘剤又は粘度上昇剤を含んでもよい。これらの構成成分は重合体含有溶液の粘度をその重合体とその薬剤の相互作用により上昇させることができる分散可能な化合物である。例えば、カルボポールULTREZ10、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、及びフームドシリカが粘度上昇剤として使用可能である。これらの物質はオハイオ州クリーブランドのNoveon Chemicals社から入手可能である。増粘剤の他の例にはモノグリセリドと脂肪族アルコール、約3~約16個までの炭素原子を有するアルコールの脂肪酸エステルが挙げられる。適切なモノグリセリドの例はモノステアリン酸グリセリル及びモノパルミチン酸グリセリルである。脂肪族アルコールの例はセチルアルコール及びステアリルアルコールである。適切なエステルの例はステアリン酸ミリスチル及びステアリン酸セチルである。前記モノグリセリドは補助的な乳化剤としても機能する。使用可能な他の軟化剤又は油性物質にはワセリン、モノオレイン酸グリセリル、ミリスチルアルコール、及びパルミチン酸イソプロピルが挙げられる。1つの実施形態では前記増粘剤は乳化剤と組み合わせて使用される。
本発明の局所製剤が少なくとも1種類の粘度上昇剤を含有するとき、存在する粘度上昇剤の合計量は約0.25重量%~約5.0重量%まで、好ましくは約0.25重量%~約1.0重量%まで、及びより好ましくは約0.4重量%~約0.6重量%までである。
前記局所医薬組成物は、デンプン、例えば、コーンスターチ又はジャガイモデンプンなどの天然デンプン、ナショナル1551又はAmijele(登録商標)などのアルファデンプン、又はPromogel(登録商標)又はExplotab(登録商標)などのデンプングリコール酸ナトリウム;木質製品、ミクロクリスタリンセルロース、例えば、Avicel(登録商標)、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102、Avicel(登録商標)PH105、Elcema(登録商標)P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tia(登録商標)、及びSolka-Floc(登録商標)、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は架橋セルロース、例えば架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース(Ac-Di-Sol(登録商標))、架橋カルボキシメチルセルロース、又は架橋クロスカルメロースなどのセルロース;デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン;クロスポビドンなどの架橋重合体;架橋ポリビニルピロリドン;アルギン酸などのアルギネート又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩;Veegum(登録商標)HV(ケイ酸アルミニウムマグネシウム)などの粘土;アガーガム、グアーガム、ローカストビーンガム、カラヤガム、ペクチン、又はトラガカントガムなどのガム;デンプングリコール酸ナトリウム;ベントナイト;天然スポンジ;界面活性剤;陽イオン交換樹脂などの樹脂;柑橘パルプ;ラウリル硫酸ナトリウム;デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウム等をはじめとする崩壊剤を含んでもよい。
前記局所医薬組成物は適切な爪浸透増強剤を含んでもよい。爪浸透増強剤の例にはメルカプタン化合物、亜硫酸塩と重亜硫酸塩、角質溶解薬、及び界面活性剤が挙げられる。本
発明における使用に適切な爪浸透増強剤はMalhotraら著、J. Pharm. Sci.誌、第91巻第2号、312頁にさらに詳細に記載されている。
発明における使用に適切な爪浸透増強剤はMalhotraら著、J. Pharm. Sci.誌、第91巻第2号、312頁にさらに詳細に記載されている。
前記局所医薬組成物はクリーム剤又は外用水薬の上品さを向上し、且つ、そのクリーム剤又は外用水薬を皮膚上に塗ったときに白色の石鹸様の見た目が生じることを抑える消泡性漂白抑制剤を含んでもよい。そのような物質の一例には液体シリコーンが挙げられる。他の消泡剤にはシメチコン、ポリグリコール、及びセスキオレイン酸ソルビタンが挙げられる。
前記局所医薬組成物は後発泡剤を含んでもよい。「後発泡」は容器の外に出されたときにゲルのままであるが皮膚の上に広げられると泡を生じるゲルのことを指す。後発泡剤は4~6個炭素原子を有する脂肪族炭化水素、例えばブタン、ペンタン、及びヘキサンを含む(特にペンタン(opentane)及びイソブテンである)。他の適切な後発泡剤には部分的又は完全ハロゲン化炭化水素、例えばトリクロロフルオロエタンが挙げられる。また、脂肪族でハロゲン化された炭化水素噴射剤又は後発泡剤の混合物が使用可能である。概して適切な後発泡剤は水への低い溶解性、例えば1気圧及び20℃において100グラムの水に約20cc未満の気体という水溶解性を有する物質である。
前記局所医薬組成物は1種類以上の適切な溶媒を含んでもよい。任意の固形物質(溶質)が任意の液体物質(溶媒)に溶解する能力はその溶質とその溶媒の物理的特性に依存する。溶質と溶媒が類似の物理的特性を有しているとき、その溶媒中のその溶質の溶解性は最大になる。このことから「類似物は類似物を溶解する」という古典的な理解が生じる。溶媒は一方では無極性の親油性オイルとして、他方では極性を有する親水性溶媒としての特徴を有し得る。油性溶媒はファンデルワールス相互作用により他の無極性物質を溶解し、一方で水及び他の親水性溶媒はイオン性相互作用、双極性相互作用、又は水素結合性相互作用により極性物質を溶解する。極性が最小の溶媒、すなわちデカンなどの炭化水素から極性が最大の溶媒である水まで連続して全ての溶媒をリストに挙げることができる。溶質は等しい極性を有する溶媒において最大の溶解性を有することになる。したがって、水中で最小の溶解性を有する薬品については極性が低い溶媒により、最大の溶解性を実現するその溶質とほぼ等しい極性を有するその溶媒についての溶解性が改善されることになる。大半の薬品は中程度の極性を有し、したがって水よりも極性が著しく低いプロピレングリコール又はエタノールなどの溶媒の中で最大の溶解性を示す。前記薬品が水中における溶解性(例えば0.1%(重量/重量))よりも高い溶解性(例えば8%(重量/重量))をプロピレングリコール中で有する場合、プロピレングリコールへの水の添加によってその溶媒混合物に対する薬品溶解性の最大量が純粋なプロピレングリコールと比較して減少するはずである。優良な溶媒への貧溶媒の添加によってその優良な溶媒における最大の溶解性と比較してその混合液に対する最大の溶解性が低下することになる。
化合物が局所製剤に組み込まれるとき、前記製剤中の有効成分の濃度は選択した溶媒及び/又は担体の中でのその有効成分の溶解性によって制限される場合がある。非親油性薬品は薬学的に許容可能な溶媒及び/又は担体の中では非常に低い溶解性を示すことが典型的である。例えば、本発明中の幾つかの化合物の水中における溶解性は0.00025%(重量/重量)未満である。本発明中の同じ化合物の溶解性はプロピレングリコール又はミリスチン酸イソプロピルのどちらかの中では約2%(重量/重量)未満である。
可溶化賦形剤の例にはポリエトキシル化脂肪酸、PEG脂肪酸ジエステル、PEG脂肪酸モノエステルとジエステルの混合物、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール油脂エステル交換産物、ポリグリセリル化脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコールエステル-グリセロールエステルとモノグリセリドとジグリセリドの混合物、ステロールとステロール誘導体、ポリエチレングリコール
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ソルビタン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、トコフェロールエステル、及びステロールエステルが挙げられる。本発明の1つの実施形態ではエチルヘキシルヒドロキシステアレートが本明細書に記載される前記化合物を溶解するために使用される溶媒である。本発明の1つの実施形態ではジエチレングリコオールモノエチルエーテル(DGME)が本明細書に記載される前記化合物を溶解するために使用される溶媒である。本発明の1つの実施形態ではジエチレングリコオールモノエチルエーテル(DGME)が本発明の化合物を溶解するために使用される溶媒である。本製剤において有用な本発明中の前記化合物はDGME中において約10%(重量/重量)~約25%(重量/重量)までの溶解性を有すると考えられている。別の実施形態ではDGMEと水の共溶媒系が本明細書に記載される前記化合物を溶解するために使用される。別の実施形態ではDGMEと水の共溶媒系が本発明の化合物を溶解するために使用される。DGMEの溶媒能力は水が添加されると低下する。しかしながらそのDGME/水共溶媒系は約0.1%~約5%(重量/重量)までという所望の有効成分濃度を維持するように設定可能である。前記適用上の局所製剤の中で前記有効成分は約0.5%~約3%(重量/重量)までの濃度で存在することが好ましく、約1%(重量/重量)の濃度で存在することがより好ましい。DGMEは水よりも揮発性が低いので適用時に前記局所製剤が蒸発すると前記活性薬剤はクリーム製剤の中により溶けやすくなる。皮膚、爪、毛髪、かぎ爪、又は蹄の表面上での前記薬品の沈殿を原因として生物学的利用率が低下する可能性はこの溶解性の上昇のために低くなる。
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ソルビタン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、トコフェロールエステル、及びステロールエステルが挙げられる。本発明の1つの実施形態ではエチルヘキシルヒドロキシステアレートが本明細書に記載される前記化合物を溶解するために使用される溶媒である。本発明の1つの実施形態ではジエチレングリコオールモノエチルエーテル(DGME)が本明細書に記載される前記化合物を溶解するために使用される溶媒である。本発明の1つの実施形態ではジエチレングリコオールモノエチルエーテル(DGME)が本発明の化合物を溶解するために使用される溶媒である。本製剤において有用な本発明中の前記化合物はDGME中において約10%(重量/重量)~約25%(重量/重量)までの溶解性を有すると考えられている。別の実施形態ではDGMEと水の共溶媒系が本明細書に記載される前記化合物を溶解するために使用される。別の実施形態ではDGMEと水の共溶媒系が本発明の化合物を溶解するために使用される。DGMEの溶媒能力は水が添加されると低下する。しかしながらそのDGME/水共溶媒系は約0.1%~約5%(重量/重量)までという所望の有効成分濃度を維持するように設定可能である。前記適用上の局所製剤の中で前記有効成分は約0.5%~約3%(重量/重量)までの濃度で存在することが好ましく、約1%(重量/重量)の濃度で存在することがより好ましい。DGMEは水よりも揮発性が低いので適用時に前記局所製剤が蒸発すると前記活性薬剤はクリーム製剤の中により溶けやすくなる。皮膚、爪、毛髪、かぎ爪、又は蹄の表面上での前記薬品の沈殿を原因として生物学的利用率が低下する可能性はこの溶解性の上昇のために低くなる。
1つの実施形態では前記ベヒクルは親油性である。親油性物質にはワセリン、ポリエチレンで増粘化又はゲル化された鉱物油、高分子量パラフィンワックス、高分子量脂肪酸又はヒドロキシステアレートのポリアミド複合体でゲル化された脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリド、高分子量脂肪酸でゲル化されたイソステアリン酸プロピレングリコール又はイソステアリルアルコール、及びそれらの混合物などの油性物質が含まれる。
標準的な医薬製剤技術、例えば全体が参照により援用されるRemington著、The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins社(2005年)に開示される技術を使用して本明細書に記載される前記医薬組成物を作製することが可能である。したがって、幾つかの実施形態は(a)安全で治療上有効な量のプリナブリン又はその薬学的に許容可能な塩、及び(b)薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組合せを含む医薬組成物を含む。
幾つかの実施形態は局所投与経路に加え、同様の用途にかなう他の許容された薬品投与モード、限定されないが経口投与、舌下投与、バッカル投与、皮下投与、静脈内投与、鼻腔内投与、皮内投与、腹膜内投与、筋肉内投与、肺内投与、経腟投与、経直腸投与、又は眼内投与を含む投与モードのうちのいずれかによる投与を含む。
「薬学的に許容可能な担体」又は「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語はありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆材、抗細菌薬と抗真菌薬、等張剤と吸収遅延剤等を含む。医薬活性物質向けのそのような媒体と薬剤の使用は当技術分野においてよく知られている。どの従来の媒体又は薬剤も前記有効成分と不適合である場合を除いて前記治療用組成物中にその媒体又は薬剤を使用することが考えられている。さらに、当技術分野において一般的に使用されているアジュバントのような様々なアジュバントを含めてもよい。医薬組成物中に様々な成分を含めることについての理由が例えば全体が参照により本明細書に援用されるGilmanら編、(1990年)Goodman及びGilman著、The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版
、Pergamon Press社に記載されている。
、Pergamon Press社に記載されている。
薬学的に許容可能な担体又はそれら構成成分として役割を果たし得る物質の幾つかの例はラクトース、グルコース及びショ糖などの糖;コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン;ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及びメチルセルロースなどのセルロース及びその誘導体;粉末化トラガカント;モルト;ゼラチン;タルク;ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムなどの固形滑沢剤;硫酸カルシウム;ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びカカオ油などの植物油;プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール;アルギン酸;TWEENなどの乳化剤;ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤;着色剤;着香剤;錠剤化剤、安定化剤;抗酸化剤;保存剤;発熱性物質除去水;等張性生理食塩水;及びリン酸緩衝液である。
本明細書に記載される前記組成物は単位剤形で提供されることが好ましい。本明細書において使用される場合、「単位剤形」とは適正医療業務規範に従って一回の投与で動物、好ましくは哺乳類対象に投与するために適切な化合物又は組成物の量を含む組成物のことである。しかしながら単回剤形又は単位剤形の調製はその剤形が一日に一度、又は一治療過程につき一回投与されることを意味しない。そのような剤形は一日に一回、二回、三回、又はそれより多く投与されることが考えられており、単回投与を具体的に除外しているわけではないがある期間(例えば約30分から約2~6時間まで)にわたって点滴として投与されても連続点滴として投与されてもよく、一治療過程の間に一回より多く投与されてもよい。当業者は前記製剤が具体的に全治療過程を企図しておらず、そのような決定は製剤分野の当業者よりもむしろ治療分野の当業者に任されていることを理解する。
幾つかの実施形態は、局所経路以外の様々な投与経路、例えば経口経路、舌下経路、バッカル経路、経鼻経路、直腸経路、皮内経路、眼内経路、脳内経路、頭蓋内経路、髄腔内経路、動脈内経路、静脈内経路、筋肉内経路、又は他の非経口投与経路向けの様々な適切な形態のうちのいずれかの形態の組成物を含む。当業者は経口及び経鼻組成物には吸入により投与され、且つ、利用可能な方法論を用いて作製される組成物が含まれることを理解する。所望の特定の投与経路に応じて当技術分野においてよく知られている様々な薬学的に許容可能な担体が使用可能である。薬学的に許容可能な担体には例えば固体又は液体の充填剤、希釈剤、ハイドロトロピー剤、表面活性剤、及び被包物質が含まれる。オプションの医薬活性物質を含めてもよく、それらの医薬活性物質は本化合物又は組成物の活性に実質的に干渉することがない。本化合物又は組成物と併用される担体の量は本化合物の単位用量の投与毎に実際的な量の物質を提供するのに十分な量である。本明細書に記載される前記方法において有用な剤形を形成するための技術と組成物が以下の参考文献、すなわち参照により本明細書に全て援用されるModern Pharmaceutics、第4版、9章及び10章(Banker & Rhodes編、2002年)、Liebermanら著、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(1989年)、及びAnsel著、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第8版(2004年)に記載されている。
錠剤、カプセル剤(例えば、液体ゲルカプセル剤及び固体ゲルカプセル剤)、顆粒剤、及びバルク粉剤のような固形剤形を含む様々な経口剤形が使用可能である。錠剤は打錠可能、湿製打錠可能、腸溶性被覆可能、糖衣被覆可能、フィルム被覆可能、又は多重圧縮可能であり、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動化剤、及び融解剤を含有する。液体経口剤形は水性溶液、乳液、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液及び/又は懸濁液、及び発泡性顆粒剤から再構成された発泡性製剤を含み、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤及び着香剤を含有
する。
する。
経口投与向けの単位剤形の調製に適切な前記薬学的に許容可能な担体は当技術分野においてよく知られている。錠剤は炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、及びセルロースなどの不活性希釈剤;デンプン、ゼラチン、及びショ糖などの結合剤;デンプン、アルギン酸、及びクロスカルメロースなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクなどの滑沢剤のような従来の薬学的に適合するアジュバントを含むことが典型的である。二酸化ケイ素などの滑剤を使用して前記粉末混合物の流動特性を改善することが可能である。FD&C染料などの着色剤を見た目のために添加することが可能である。アスパルテーム、サッカリン、メンソール、ペパーミント、ショ糖、及びフルーツ香料などの甘味料及び着香剤はチュアブル錠に有用なアジュバントである。カプセル剤は上で開示された1種類以上の固形希釈剤を含むことが典型的である。担体成分の選択は重要ではない味、費用、及び保存安定性などの副次的な考慮事項に左右され、当業者は容易に担体成分の選択を行うことができる。
経口組成物は液体水剤、乳剤、懸濁剤等も含む。そのような組成物の調製に適切な前記薬学的に許容可能な担体は当技術分野においてよく知られている。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び懸濁剤向けの担体の典型的な構成成分にはエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体ショ糖、ソルビトール、及び水が挙げられる。懸濁剤について、典型的な懸濁化剤にはメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アビセルRC-591、トラガカント、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤にはレシチン及びポリソルベート80が挙げられ、典型的な保存剤にはメチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物は上で開示された甘味料、着香剤、及び着色料などの1種類以上の構成成分も含有してよい。
そのような組成物は従来法によって、典型的にはその対象組成物が所望の局所適用部位の近くの胃腸管に放出されるように、又は所望の作用を長続きさせるように様々な時点で放出されるようにpH依存的又は時間依存的な被覆材を用いて被覆されてもよい。そのような剤形は、限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Eudragit被覆材、ワックス、及びシェラックのうちの1種類以上を含むことが典型的である。
本明細書に記載される組成物は所望により他の薬品活性物質を含んでもよい。
前記対象化合物の全身送達の達成に有用な他の組成物は舌下剤形、バッカル剤形、及び経鼻剤形を含む。そのような組成物はショ糖、ソルビトール、及びマンニトールなどの可溶性充填剤物質、並びにアカシア、ミクロクリスタリンセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤のうちの1種類以上を含むことが典型的である。上で開示された滑剤、滑沢剤、甘味料、着色料、抗酸化剤、及び着香剤を含めてもよい。
液体組成物は眼科用途向けに製剤されており、眼への投与が可能であるように製剤されている。時には製剤上の理由(例えば薬品安定性)から最上に満たない快適性が必要とされることもあるが可能な限り快適性が最大化され得る。快適性を最大化することができない場合、その液剤はその液剤が患者にとって局所的眼科用途について忍容可能であるように製剤化される場合がある。さらに、眼科的に許容可能な液剤は複数回の使用による汚染混入を防止するために単回使用向けに包装されても、又は保存剤を含有してもよい。
眼科適用のため、水剤又は医薬品は生理食塩水溶液を主要なベヒクルとして使用して調
製されることが多い。眼科水剤は好ましくは適切な緩衝液系を使用して快適なpHに維持されてよい。前記製剤は従来の薬学的に許容可能な保存剤、安定化剤、及び界面活性剤も含んでよい。
製されることが多い。眼科水剤は好ましくは適切な緩衝液系を使用して快適なpHに維持されてよい。前記製剤は従来の薬学的に許容可能な保存剤、安定化剤、及び界面活性剤も含んでよい。
本明細書において開示される前記医薬組成物に使用可能な保存剤には塩化ベンザルコニウム、PHMB、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀が挙げられるがこれらに限定されない。有用な界面活性剤は例えばTween80である。同様に様々な有用なベヒクルが本明細書において開示される前記眼科製剤に使用可能である。これらのベヒクルにはポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及び精製水が挙げられるがこれらに限定されない。
等張性調節剤は適宜必要に応じて添加されてもよい。等張性調節剤には塩、具体的には塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は他のあらゆる適切な眼科的に許容可能な等張性調節剤が挙げられるがこれらに限定されない。
結果として生じる製剤が眼科的に許容可能である限り様々な緩衝剤及びpH調節手段が使用されてもよい。多数の組成物にとってpHは4と9との間になる。したがって、緩衝剤には酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、及びホウ酸緩衝剤が含まれる。酸又は塩基を使用してこれらの製剤のpHを必要に応じて調節してよい。
眼科的に許容可能な抗酸化剤にはメタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるがこれらに限定されない。
眼科製剤に含めてもよい他の賦形剤成分はキレート剤である。他のキレート剤を代用しても併用してもよいが、有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウム(EDTA)である。
静脈内投与のため、本明細書に記載される前記組成物は生理食塩水又はブドウ糖溶液などの薬学的に許容可能な希釈剤に溶解又は分散されてよい。所望のpHを達成するためにNaOH、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、HCl、及びクエン酸を含むがこれらに限定されない適切な賦形剤を含めてよい。様々な実施形態において前記最終組成物のpHは2から8までの範囲であり、又は好ましくは4から7までの範囲である。抗酸化剤賦形剤は重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオ尿素、及びEDTAを含み得る。前記最終静脈内投与用組成物内に見られる適切な賦形剤の他の非限定的な例にはリン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、並びにブドウ糖、マンニトール、及びデキストランなどの炭水化物が含まれ得る。さらに許容可能な賦形剤が両方とも全体が参照により本明細書に援用されるPowellら著、Compendium of Excipients for Parenteral Formulations、PDA J Pharm Sci and Tech誌、1998年、第52巻、238~311頁、及びNemaら著、Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions、PDA J Pharm Sci and Tech誌、2011年、第65巻、287~332頁に記載されている。静菌溶液又は静真菌溶液を達成するために硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、及びクロロブタノールを含むがこれらに限定されない抗微生物剤も含めてよい。
静脈内投与向けの前記組成物は投与の少し前に滅菌水、生理食塩水、又はブドウ糖水溶
液などの適切な希釈剤を使用して再構成されるさらに1つ多くの固形物の形態で介護者に提供され得る。他の実施形態では前記組成物は直ぐに非経口投与できる溶液状で提供される。さらに他の実施形態では前記組成物は投与前にさらに希釈される溶液状で提供される。本明細書に記載される化合物と別の薬剤の組合せを投与することを含む実施形態ではその組合せは混合物として介護者に提供されることもあれば、介護者が投与前にそれらの2種類の薬剤を混合することもあり、それらの2種類の薬剤が別々に投与されることもある。
液などの適切な希釈剤を使用して再構成されるさらに1つ多くの固形物の形態で介護者に提供され得る。他の実施形態では前記組成物は直ぐに非経口投与できる溶液状で提供される。さらに他の実施形態では前記組成物は投与前にさらに希釈される溶液状で提供される。本明細書に記載される化合物と別の薬剤の組合せを投与することを含む実施形態ではその組合せは混合物として介護者に提供されることもあれば、介護者が投与前にそれらの2種類の薬剤を混合することもあり、それらの2種類の薬剤が別々に投与されることもある。
投与期間は炎症が引き続き管理されており、且つ、治療計画が臨床的に認められる限り数週間の治療サイクルであり得る。幾つかの実施形態では単回投薬量のプリナブリン又は他の治療薬は週に1回、好ましくは3週間(21日)の治療サイクルの中の1日目と8日目の各々に1回ずつ投与され得る。幾つかの実施形態では単回投薬量のプリナブリン又は他の治療薬は2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、又は8週間にわたって週に1回、好ましくは各週の1日目に投与され得る。幾つかの実施形態では単回投薬量のプリナブリン又は他の治療薬は1週間、2週間、3週間、4週間、又は5週間の治療サイクルの間に週に1回、週に2回、週に3回、週に4回、週に5回、週に6回、又は毎日の頻度で投与され得る。その投与は治療サイクル中の各週の同じ曜日又は異なる曜日にあってよい。
幾つかの実施形態ではプリナブリンの投与スケジュールは前記チェックポイント阻害剤の投与スケジュールと同じであり得る。幾つかの実施形態ではプリナブリンの投与スケジュールは前記チェックポイント阻害剤の投与スケジュールと異なり得る。幾つかの実施形態ではプリナブリンと前記チェックポイント阻害剤(例えばニボルマブ)は両方とも2週間毎(例えば28日からなるサイクルの1日目と15日目)に投与される。幾つかの実施形態では前記チェックポイント阻害剤(例えばニボルマブ)は28日からなるサイクルの1日目と15日目に投与され、プリナブリンは28日からなるサイクルの1日目、8日目、15日目、及び22日目に投与される。幾つかの実施形態ではプリナブリンと前記チェックポイント阻害剤(例えば、ペムブロリズマブ)は両方とも3週間毎(例えば42日からなるサイクルの1日目と22日目)に投与される。幾つかの実施形態ではプリナブリンが前記第1及び第2のチェックポイント阻害剤と併用されるときに前記プリナブリンが前記第1チェックポイント阻害剤と同じスケジュールに従って同じ投与日に投与され、前記第1チェックポイント阻害剤(例えば1mg/kgのニボルマブ)とプリナブリンが4回の投与について3週間毎に1回共投与され、引き続いて同じ日に第2のチェックポイント阻害剤(例えば、イピリムマブ)が投与され、その後で前記第2チェックポイント阻害剤が投与されずに前記第1チェックポイント阻害剤(例えば一用量当たり240mgのニボルマブ)とプリナブリンが共投与される2回の投与について2週間毎に投与される。幾つかの実施形態ではプリナブリンは前記第1免疫チェックポイント阻害剤の前に投与される。幾つかの実施形態ではプリナブリンは前記第1免疫チェックポイント阻害剤の投与からしばらく(例えば、約30分、1時間、2時間、又は4時間)後に投与される。幾つかの実施形態ではプリナブリンは前記第1免疫チェックポイント阻害剤と同時に投与される。[0130]前記治療サイクルは前記治療計画が臨床的に認められる限り反復可能である。幾つかの実施形態では前記治療サイクルはn回繰り返され、nは2~30の範囲内の整数である。幾つかの実施形態ではnは2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。幾つかの実施形態では新しい治療サイクルが以前の治療サイクルの完結後すぐに始まり得る。幾つかの実施形態では新しい治療サイクルが以前の治療サイクルの完結から一定の期間の後に始まり得る。
実施例1
PDE3アッセイ、PDE4アッセイ、及びPDE5アッセイを含むホスホジエステラ
ーゼアッセイを用いてプリナブリンを試験した。PDE3アッセイ及びPDE5アッセイの起点はヒト血小板であり、PDE4アッセイの起点はヒトU937細胞であった。3種類全てのアッセイの基質は1.01UM[.H]cAMP+cAMPであった。3種類全てのアッセイについて予備保温時間は15分であり、保温時間は20分であり、予備保温温度と保温温度は25℃であった。定量方法は[3H]アデノシンの定量化を含み、有意性の規準を最大刺激又は最大阻害のi50%に設定した。試験の結果を表1に示した。
PDE3アッセイ、PDE4アッセイ、及びPDE5アッセイを含むホスホジエステラ
ーゼアッセイを用いてプリナブリンを試験した。PDE3アッセイ及びPDE5アッセイの起点はヒト血小板であり、PDE4アッセイの起点はヒトU937細胞であった。3種類全てのアッセイの基質は1.01UM[.H]cAMP+cAMPであった。3種類全てのアッセイについて予備保温時間は15分であり、保温時間は20分であり、予備保温温度と保温温度は25℃であった。定量方法は[3H]アデノシンの定量化を含み、有意性の規準を最大刺激又は最大阻害のi50%に設定した。試験の結果を表1に示した。
表1に示されているようにプリナブリンはPDE4に対して他のPDE3及びPDE5に対する活性よりも優れた阻害活性を示した。
実施例2
患者はドセタキセル及びプリナブリン(DN)による治療、又はドセタキセル単独(75mg/m2)(D)による治療のどちらかを受けた。2種類の投薬コホート調査を行った。
1)30mg/m2投薬コホート:ドセタキセル及びプリナブリンを30mg/m2で(DN30mg/m2群)受容するか、又はドセタキセルを単独で(D群)受容するように患者を無作為に(1:1に)分けた。
2)20mg/m2投薬コホート:ドセタキセル及びプリナブリンを20mg/m2で(DN20mg/m2群)受容するか、又はドセタキセルを単独で(D群)受容するように患者を無作為に(2:1に)分けた。
患者はドセタキセル及びプリナブリン(DN)による治療、又はドセタキセル単独(75mg/m2)(D)による治療のどちらかを受けた。2種類の投薬コホート調査を行った。
1)30mg/m2投薬コホート:ドセタキセル及びプリナブリンを30mg/m2で(DN30mg/m2群)受容するか、又はドセタキセルを単独で(D群)受容するように患者を無作為に(1:1に)分けた。
2)20mg/m2投薬コホート:ドセタキセル及びプリナブリンを20mg/m2で(DN20mg/m2群)受容するか、又はドセタキセルを単独で(D群)受容するように患者を無作為に(2:1に)分けた。
投与計画
患者は3週間からなるサイクルの1日目と8日目に治療を受けた。1日目の治療は1時間にわたる静脈内点滴(IV)による75mg/m2のドセタキセル投与とそれに続く(ドセタキセル点滴が介してから)2時間後の30分間にわたる静脈内点滴(IV)によるプラセボ投与(D群)又は30mg/m2又は20mg/m2のプリナブリン投与(DN群)から成った。ドセタキセル点滴(1日目)の前日、当日、及び翌日に経口デキサメタゾン(16mg)を投与した。8日目の治療は30分間にわたる静脈内点滴(IV)によるプラセボ投与(D群)又は30mg/m2又は20mg/m2のプリナブリン投与(DN群)から成った。
患者は3週間からなるサイクルの1日目と8日目に治療を受けた。1日目の治療は1時間にわたる静脈内点滴(IV)による75mg/m2のドセタキセル投与とそれに続く(ドセタキセル点滴が介してから)2時間後の30分間にわたる静脈内点滴(IV)によるプラセボ投与(D群)又は30mg/m2又は20mg/m2のプリナブリン投与(DN群)から成った。ドセタキセル点滴(1日目)の前日、当日、及び翌日に経口デキサメタゾン(16mg)を投与した。8日目の治療は30分間にわたる静脈内点滴(IV)によるプラセボ投与(D群)又は30mg/m2又は20mg/m2のプリナブリン投与(DN群)から成った。
治療下で発現したグレード2を超える薬品関連有害事象(脱毛、食欲不振、及び疲労を除く)をCTCAE(3.0版)に従って示した患者ではその有害事象がグレード1未満までに回復するまで前記処置を遅らせてもよい。安全性についての臨床検査はその後の各サイクルの開始時点のドセタキセルを使用する処置の前に以下の基準、すなわちASTが2.5×ULN以下であり、ALTが2.5×ULN以下(アルカリホスファターゼが2.5×ULN以上である場合では1.5×ULN以下)であり、ビリルビンがULN以下であり、ヘモグロビンが9g/dL以上であり、好中球絶対数が1.5×109/L以上であり、且つ、血小板数が100×109/L以上であるという基準に合致した。中毒症状の再発、又は特定の重篤な中毒症状を示す患者には用量を減らした。
プリナブリンの初期用量は30mg/m2又は20mg/m2であった。用量の調節は観察された有害事象に依存した。投与体積は割り当てられた用量と患者の体表面積に基づいて変化した。前記臨床製剤は20mLの40%Solutol(登録商標)HS-15/60%プロピレングリコール中に80mgの薬品(4mg/mL)を含むコハク色のバイアル瓶中の濃縮溶液として供給され、室温でされた。各バイアル瓶は一回使い切りであった。その正確な濃度(バイアル瓶中では4mg/mLの濃度)の薬品を5%ブドウ糖水溶液(D5W)中に1:20の希釈度で希釈し、末端と中央に静脈内(IV)投与した。提供業者の指示で臨床的に表示されているように点滴時間を増やしてもよい。プリナブリン及びプラセボは希釈から6時間以内に投与される必要がある。
ドセタキセルの初期用量は75mg/m2であった。用量の調節は観察された有害事象に依存した。この治験プロトコルによって指示された用量で医療機関のプロトコルによる1時間の静脈内(IV)点滴により投与を実施した。ドセタキセル点滴(1日目)の前日、当日、及び翌日に経口デキサメタゾン(16mg)を投与した。地域の医療機関の慣行に準じて同様のコルチコステロイド前投薬計画を用いた。既にコルチコステロイドを使用している患者についてはデキサメタゾン又は他のコルチコステロイドの用量を適切に減らした。
ベースライン評価:(処置の開始から14日以内、すなわち14日前から1日目まで)健康診断、バイタルサイン、ECOGパフォーマンスステータス、同時医薬品利用、安全性臨床検査。
治療相:試験薬品の点滴前に安全性評価(完全健康診断を含む)を実施した。その後の各サイクル(2+)の前に安全性評価(完全健康診断を含む)を実施した。さらに、以下の評価を行った。すなわち鑑別付きの血液中の血球/血小板の計数及び臨床化学を各サイクルの1日目の前に最大で72時間まで実施し、サイクル1/15日目に追加の評価を実施し、点滴の当日に各試験薬品の点滴の直前と直後、及び第1サイクルの最後の点滴から30分及び60分の時点でバイタルサイン(心拍数、呼吸数、血圧、及び温度)を記録した。その後のサイクルの間には健康診断時に各点滴の前と後にバイタルを記録した。
第2サイクルの休止期(及びその後に凡そ2サイクル毎に)に処置に対する反応の評価を実施した。
進行性疾患、許容できない治療関連有害事象の証拠が出るまで処置を継続し、その後で(同意の撤回又は研究者の判断のどちらかによって)試験を停止するか、又は患者を試験から撤退させた。
安全性の評価:患者が自発的に表明した、又は健康診断、バイタルサイン、ECOGパフォーマンスステータス及び臨床検査の間に指摘された有害事象。デキサメタゾンに関連する治療下で発現した有害事象(TEAE)の結果が表2に示されている。図1はプリナブリン投与によるステロイド関連作用を示した患者のパーセンテージを示している。
プリナブリンによってステロイド(デキサメタゾン)関連有害事象の用量依存的増加が引き起こされることが図1により示された。30mg/m2のプリナブリンを受容した患者のステロイド関連有害事象はプリナブリンを受容していない患者よりも統計学的に有意(p=0.026)であった。プリナブリンのPDE4阻害効果は関連するPDE4薬理学的効果に転換され得ることがこの結果から示唆された。
実施例3
ニボルマブ/プリナブリンの組合せによる免疫関連AEに対するプリナブリンの効果を研究した。NSCLC患者における2種類の第1相試験において合計で10人の患者を今日までに登録し、それらの患者は13.5mg/m2(n=3)、又は20mg/m2(n=5)、又は30mg/m2(n=2)のプリナブリンと組み合わせてニボルマブ(240mg又は3mg/kg)を受容した。2人の患者がステロイド治療を必要としないグレード1又はグレード2のIR-AEを発症した。グレード3/4のIR-AEは観察されなかった。これらの検査結果からプリナブリンは強力なPDE4阻害剤であり、「ステロイド様」の作用を臨床的に及ぼすことが示された。したがって、プリナブリンは実現可能なステロイドの代替物である。チェックポイント阻害剤療法へのプリナブリンの追加によりIR-AEが防止され得ることが予備的な臨床データから示唆された。
ニボルマブ/プリナブリンの組合せによる免疫関連AEに対するプリナブリンの効果を研究した。NSCLC患者における2種類の第1相試験において合計で10人の患者を今日までに登録し、それらの患者は13.5mg/m2(n=3)、又は20mg/m2(n=5)、又は30mg/m2(n=2)のプリナブリンと組み合わせてニボルマブ(240mg又は3mg/kg)を受容した。2人の患者がステロイド治療を必要としないグレード1又はグレード2のIR-AEを発症した。グレード3/4のIR-AEは観察されなかった。これらの検査結果からプリナブリンは強力なPDE4阻害剤であり、「ステロイド様」の作用を臨床的に及ぼすことが示された。したがって、プリナブリンは実現可能なステロイドの代替物である。チェックポイント阻害剤療法へのプリナブリンの追加によりIR-AEが防止され得ることが予備的な臨床データから示唆された。
一方の第1相試験では前記患者は少なくとも以下の試験対象患者基準に合致した場合にのみ選ばれた。(1)組織学的又は細胞学的に確認された転移性NSCLCを有する対象であって、少なくとも1種類のプラチナ含有化学療法計画による治療中/治療後に疾患が進行した者であること。(2)転移性疾患に対する少なくとも1種類の先行全身療法を受けていること。早期疾患に対する補助化学療法又は同時化学放射線療法は化学療法の完了から6か月以内に患者の病状が進行しなかった場合には先行治療としない。(3)先行化学療法は試験薬品の投与の少なくとも4週間又は半減期の5倍の期間(どちらか長い期間)の前に完了されていなければならず、全ての有害事象がベースラインまで復帰しているか、又は安定化されているかのどちらかであること。(4)先行根治的放射線療法は試験薬品の投与の少なくとも4週間前に完了されていなければならない。先行緩和的放射線療法は試験薬品の投与の少なくとも2週間前に完了されているべきである。全脳放射線療法(WBRT)、定位放射線治療(SRS)、及び疼痛部位又は気管支閉塞部位への局所的放射線照射を緩和的とみなす。試験薬品の投与前の8週間以内には放射性医薬品(ストロンチウム、サマリウム)が存在しないこと。(5)先行大手術は試験薬品の投与の少なくとも4週間前に完了されていなければならない。先行小手術は試験薬品の投与の少なくとも1週間前に完了されていなければならず、対象は回復している必要がある。経皮生検は試験薬品の投与の少なくとも10日前に完了されるべきである。この試験ではニボルマブ(240mg)は疾患が進行するまで1日目と15日目に患者に静脈内(IV)投与され、プリナブリンは3つの異なる用量(13.5mg/m2、20mg/m2、30mg/m2)を患者に静脈内(IV)投与された。プリナブリンは疾患が進行するまでの1日目、8日目、及び15日目に異なる複数の群に対して40mg/m2の用量で投与される。疾患の進行又は許容不可能な中毒症状が無い場合、28日毎にこの医療処置を繰り返す。
他方の第1相試験では前記患者は少なくとも以下の試験対象患者基準に合致した場合にのみ選ばれた。(1)対象は組織学的又は細胞学的に証明されたステージIIIB又はステージIVの再発性又は転移性非小細胞肺癌(NSCLC)を有していなければならない。(2)対象はプラチナダブレットベースの処置を受けていなくてはならない(転移性疾患に対する最大で2ラインまでの先行全身療法が許容される。早期疾患に対する補助化学療法又は同時化学放射線療法は治療計画の完了から6か月以内に患者の病状が進行しなかった場合には先行治療としない。上皮成長因子受容体(EGFR)に既知の活性化突然変異を有する、又は未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)若しくはROS-1に既知の転座を有する患者は病状が進行しているか、又は食品医薬品局(FDA)により認可された標的化療法に耐えられなかったとすれば適格である)。(3)対象は0~2の米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータスを有していなくてはならない。(4)本試験の用量漸増部分の対象を含む対象は固形腫瘍の治療効果判定基準(RECIST)第1.1版に従う測定可能な疾患を有していなくてはならない。28日間の治験登録内に画像撮影されなくてはならない(治験登録前に証明済みの(レントゲン写真上の)疾患進行が以前に放射線照射された領域に存在する場合にその照射領域に標的とする病変が存在してもよい)。(5)絶対好中球数(ANC)が1000/mm3以上である。(6)血小板数が75,000/dL以上である。(7)ヘモグロビンが9g/dL以上である。(8)総ビリルビンが1.5mg/dL×正常値上限(ULN)以下である(3.0mg/dL以下の総ビリルビンを有し得るギルバート症候群の対象を除く)。(9)血清中クレアチニンが1.5mg/dL以下であるか、又はクレアチニンクリアランスが60mL/分以上である。(10)肝臓障害が無い場合にアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)が正常値上限の2.5倍以下であるか、肝臓障害がある場合に正常値上限の5倍以下である。試験期間中に患者は1日目と15日目に患者はプリナブリンを30分間にわたって静脈内(IV)経路で受容し、且つ、ニボルマブ(3mg/kg)を60分間にわたって静脈内(IV)経路で受容した。疾患の進行又は許容不可能な中毒症状が無い場合、28日毎にこの医療処置を繰り返す。2種類の用量のプリナブリン(20mg/m2及び30mg/m2)を試験した。グレード3以上の重症度の有害事象(米国国立癌研究所共通毒性基準第4.0版を使用して有害事象のグレードを評価した)を示す患者のパーセンテージを調査した。
Claims (47)
- 1種類以上の免疫チェックポイント阻害剤が投与されている対象において免疫療法関連有害事を治療又は予防する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法。
- 前記1種類以上のチェックポイント阻害剤がPD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PD-L2阻害剤、PD-L3阻害剤、PD-L4阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、B7-H3阻害剤、B7-H4阻害剤、KIR阻害剤、及びTIM3阻害剤からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤がPD-1阻害剤である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤がPD-L1阻害剤である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤がCTLA-4阻害剤である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記対象に第1免疫チェックポイント阻害剤と第2免疫チェックポイント阻害剤が投与され、前記第1免疫チェックポイント阻害剤が前記第2免疫チェックポイント阻害剤と異なるものである、請求項1に記載の方法。
- 前記第1及び第2免疫チェックポイント阻害剤が独立してPD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PD-L2阻害剤、PD-L3阻害剤、PD-L4阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、B7-H3阻害剤、B7-H4阻害剤、KIR阻害剤、及びTIM3阻害剤からなる群より選択される阻害剤である、請求項6に記載の方法。
- 前記第1チェックポイント阻害剤がPD-1阻害剤又はPD-L1阻害剤であり、且つ、前記第2チェックポイント阻害剤がCTLA-4阻害剤である、請求項7に記載の方法。
- 前記免疫療法がPD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PD-L2阻害剤、PD-L3阻害剤、PD-L4阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、B7-H3阻害剤、B7-H4阻害剤、KIR阻害剤、及びTIM3阻害剤からなる群より選択される単一のチェックポイント阻害剤を投与することを含む単剤療法である、請求項1に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤がPD-1阻害剤である、請求項9に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤がPD-L1阻害剤である、請求項9に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤がCTLA-4阻害剤である、請求項9に記載の方法。
- 前記免疫療法が併用療法であり、前記併用療法がPD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PD-L2阻害剤、PD-L3阻害剤、PD-L4阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、B7-H3阻害剤、B7-H4阻害剤、KIR阻害剤、及びTIM3阻害剤からなる群より選択される2種類以上のチェックポイント阻害剤を投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記併用療法がPD-1阻害剤とCTLA-4阻害剤を投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記併用療法がPD-L1阻害剤とCTLA-4阻害剤を投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記プリナブリンの量が血管の増殖又は密度を低下させることなくPDE4活性を阻害するために有効である、請求項13~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プリナブリンの量が約1mg~約100mgの範囲内にある、請求項13~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫療法関連有害事象がグレード3/4の有害事象である、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- グレード3/4の免疫療法関連有害事象を発生するリスクがある対象を特定することを含む、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫療法関連有害事象が肺臓炎、大腸炎、肝炎、内分泌障害、腎炎と腎機能不全、皮膚有害反応、及び脳炎からなる群より選択される、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫療法関連有害事象が膵炎であり、前記免疫療法がPD-1阻害剤とCTLA-4阻害剤を投与することを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記免疫療法関連有害事象が前記免疫療法誘発性炎症である、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫療法誘発性炎症が膵炎、肺臓炎、大腸炎、肝炎、腎炎と腎機能不全、甲状腺機能低下症と甲状腺機能亢進症、ぶどう膜炎、脱髄、自己免疫性ニューロパチー、副腎不全、顔面及び外転神経麻痺、下垂体炎、糖尿病性ケトアシドーシス、下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、筋無力症候群、下垂体炎、甲状腺炎、1型糖尿病、関節炎、剥脱性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、筋炎、重症筋無力症、血管炎、溶血性貧血、脳実質内に炎症巣を有する患者に起こる部分発作、皮膚炎、発疹、掻痒症、髄膜炎、サルコイドーシス、心膜炎、致死的心筋炎、脈管症、側頭動脈炎、血管炎、リウマチ性筋痛、結膜炎、眼瞼炎、上強膜炎、強膜炎、虹彩炎、白血球破壊性血管炎、多型性紅斑、乾癬、関節炎、自己免疫性甲状腺炎、神経感覚聴力低下症、自己免疫性中枢神経障害、筋炎、多発性筋炎、及び外眼筋炎、及び溶血性貧血からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記免疫療法関連有害事象を有する対象を前記対象へのプリナブリンの有効量の投与の前に特定することをさらに含む、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- グレード3/4の免疫療法関連有害事象を有する対象を前記対象へのプリナブリンの有効量の投与の前に特定することをさらに含む、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫療法関連有害事象の発生率が少なくとも10%低下する、請求項1~25のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫療法関連有害事象の重症度が少なくとも10%低下する、請求項1~26のいずれ
か一項に記載の方法。 - 1種類以上の免疫チェックポイント阻害剤が投与されているプリナブリンを必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む免疫療法関連有害事象発生率を低下する方法。
- 1種類以上の免疫チェックポイント阻害剤が投与されているプリナブリンを必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む免疫療法関連有害事象期間を短縮する方法。
- 前記対象が放射線療法も受ける、請求項1~29のいずれか一項に記載の方法。
- 炎症性皮膚又は関節疾患を対象において治療又は予防する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を局所的に投与することを含む前記方法。
- 前記皮膚又は関節疾患が乾癬である、請求項31に記載の方法。
- 前記皮膚又は関節疾患が関節炎である、請求項31に記載の方法。
- 前記皮膚又は関節疾患がリウマチ性関節炎である、請求項31に記載の方法。
- 前記皮膚又は関節疾患が強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、又はアトピー性皮膚炎から選択される、請求項31に記載の方法。
- 慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、喘息、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、及び多発性硬化症からなる群より選択される炎症性疾患を対象において治療又は予防する方法であって、必要とする前記対象にプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法。
- 前記プリナブリンが非経口的に投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記プリナブリンが経口的に投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記プリナブリンが局所的に投与される、請求項36に記載の方法。
- 慢性閉塞性肺疾患又は喘息を対象において治療又は予防する方法であって、必要とする前記対象に吸入器を介してプリナブリンの有効量を投与することを含む前記方法。
- 血管の増殖又は密度を低下させることなくPDE4活性を阻害するために有効である濃度でプリナブリンを含む局所製剤。
- 製剤全体の重量に対して約0.1%~約10%の範囲内の濃度でプリナブリンを含む局所製剤。
- 前記プリナブリンの濃度が製剤全体の重量に対して約0.5%~約5%の範囲内である、請求項41又は42に記載の製剤。
- 1種類以上の賦形剤がさらに含まれる、請求項41~43のいずれか一項に記載の製剤。
- 白色ワセリン、プロピレングリコール、モノグリセリドとジグリセリド、パラフィン、ブチル化ヒドロキシトルエン、又はエデト酸カルシウム二ナトリウムから選択される1種類以上の成分がさらに含まれる、請求項41~44のいずれか一項に記載の製剤。
- ポリオキシル15ヒドロキシステアレートがさらに含まれる、請求項41~45のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤がクリーム剤、軟膏、ゲル剤、乳剤、又は懸濁剤の形態である、請求項41~46のいずれか一項に記載の製剤。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762470802P | 2017-03-13 | 2017-03-13 | |
US62/470,802 | 2017-03-13 | ||
US201862621528P | 2018-01-24 | 2018-01-24 | |
US62/621,528 | 2018-01-24 | ||
JP2019550138A JP7280192B2 (ja) | 2017-03-13 | 2018-03-12 | プリナブリン組成物及びその使用 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019550138A Division JP7280192B2 (ja) | 2017-03-13 | 2018-03-12 | プリナブリン組成物及びその使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023099217A true JP2023099217A (ja) | 2023-07-11 |
Family
ID=63522552
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019550138A Active JP7280192B2 (ja) | 2017-03-13 | 2018-03-12 | プリナブリン組成物及びその使用 |
JP2023078735A Pending JP2023099217A (ja) | 2017-03-13 | 2023-05-11 | プリナブリン組成物及びその使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019550138A Active JP7280192B2 (ja) | 2017-03-13 | 2018-03-12 | プリナブリン組成物及びその使用 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200129504A1 (ja) |
EP (2) | EP3595653B1 (ja) |
JP (2) | JP7280192B2 (ja) |
KR (1) | KR102659907B1 (ja) |
CN (1) | CN110603037A (ja) |
AU (2) | AU2018236168B2 (ja) |
BR (1) | BR112019018880A2 (ja) |
CA (1) | CA3056077A1 (ja) |
DK (1) | DK3595653T3 (ja) |
ES (1) | ES2942889T3 (ja) |
NZ (1) | NZ757213A (ja) |
SG (1) | SG11201908420WA (ja) |
WO (1) | WO2018169887A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3265091A4 (en) | 2015-03-06 | 2018-08-01 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc. | Method of treating a brain tumor |
KR102626155B1 (ko) | 2015-03-06 | 2024-01-17 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | Ras 돌연변이와 관련된 암의 치료 방법 |
KR20180027563A (ko) | 2015-07-13 | 2018-03-14 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 플리나불린 조성물 |
US10912748B2 (en) | 2016-02-08 | 2021-02-09 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing tucaresol or its analogs |
SG11201810872UA (en) | 2016-06-06 | 2019-01-30 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Composition and method for reducing neutropenia |
EP3565812B1 (en) | 2017-01-06 | 2023-12-27 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof |
JP2020514412A (ja) | 2017-02-01 | 2020-05-21 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 好中球減少症の低減方法 |
GB201713760D0 (en) * | 2017-08-28 | 2017-10-11 | Univ Leuven Kath | Treatment of epilepsy |
WO2019147615A1 (en) | 2018-01-24 | 2019-08-01 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for reducing thrombocytopenia via the administration of plinabulin |
CN112543636B (zh) * | 2018-06-01 | 2024-03-01 | 大连万春布林医药有限公司 | 治疗与egfr突变相关的癌症的组合物和方法 |
GB201913988D0 (en) * | 2019-09-27 | 2019-11-13 | Celleron Therapeutics Ltd | Novel treatment |
CN113613654B (zh) * | 2019-10-15 | 2024-01-26 | 大连万春布林医药有限公司 | 普那布林在制备增加非转移性乳腺癌患者触珠蛋白的药物中的用途 |
MX2022013808A (es) * | 2020-05-04 | 2023-02-09 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Terapia de combinacion triple para mejorar la eliminacion de celulas cancerigenas en canceres con baja inmunogenicidad. |
KR102428863B1 (ko) * | 2020-08-11 | 2022-08-03 | 서울대학교병원 | 자가면역 뇌염 발생 가능성 예측을 위한 정보 제공 방법 |
WO2022133492A1 (en) * | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for generating anti-tumor immune response |
CN113456643B (zh) * | 2021-08-11 | 2022-04-01 | 遵义医科大学 | 一种含普那布林的药物组合及其应用 |
WO2023154755A1 (en) * | 2022-02-10 | 2023-08-17 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Stable plinabulin formulations and methods of their preparation and use |
CN117860672A (zh) * | 2022-10-11 | 2024-04-12 | 大连万春布林医药有限公司 | 一种普那布林胶束组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
US4919934A (en) | 1989-03-02 | 1990-04-24 | Richardson-Vicks Inc. | Cosmetic sticks |
CA2446904A1 (en) | 2001-05-24 | 2003-04-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
US7919497B2 (en) * | 2002-08-02 | 2011-04-05 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
DE60316688T2 (de) | 2002-08-02 | 2008-07-17 | Nereus Pharmaceuticals, Inc., San Diego | Dehydrophenylahistine und analoge davon sowie ein verfahren zur herstellung von dehydrophenylahistinen und analogen davon |
US7935704B2 (en) * | 2003-08-01 | 2011-05-03 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof |
NZ548659A (en) * | 2004-02-04 | 2011-01-28 | Nereus Pharmaceuticals Inc | Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof |
TW200711649A (en) * | 2005-06-17 | 2007-04-01 | Combinatorx Inc | Combination therapy for the treatment of immunoinflammatory disorders |
WO2012035436A1 (en) * | 2010-09-15 | 2012-03-22 | Tokyo University Of Pharmacy And Life Sciences | Plinabulin prodrug analogs and therapeutic uses thereof |
CA2926771C (en) * | 2013-10-11 | 2022-07-05 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Cancer treatment with combination of plinabulin and taxane |
BR112017016902A2 (pt) * | 2015-02-12 | 2018-03-27 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | composição farmacêutica, respectivo uso e método para tratar câncer |
US10912748B2 (en) * | 2016-02-08 | 2021-02-09 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing tucaresol or its analogs |
-
2018
- 2018-03-12 EP EP18768238.0A patent/EP3595653B1/en active Active
- 2018-03-12 DK DK18768238.0T patent/DK3595653T3/da active
- 2018-03-12 BR BR112019018880A patent/BR112019018880A2/pt active Search and Examination
- 2018-03-12 WO PCT/US2018/022064 patent/WO2018169887A1/en unknown
- 2018-03-12 EP EP23153650.9A patent/EP4190326A1/en not_active Withdrawn
- 2018-03-12 ES ES18768238T patent/ES2942889T3/es active Active
- 2018-03-12 KR KR1020197029387A patent/KR102659907B1/ko active IP Right Grant
- 2018-03-12 CN CN201880029191.0A patent/CN110603037A/zh active Pending
- 2018-03-12 CA CA3056077A patent/CA3056077A1/en active Pending
- 2018-03-12 SG SG11201908420W patent/SG11201908420WA/en unknown
- 2018-03-12 NZ NZ757213A patent/NZ757213A/en unknown
- 2018-03-12 AU AU2018236168A patent/AU2018236168B2/en active Active
- 2018-03-12 JP JP2019550138A patent/JP7280192B2/ja active Active
- 2018-03-12 US US16/493,271 patent/US20200129504A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-05-11 JP JP2023078735A patent/JP2023099217A/ja active Pending
-
2024
- 2024-02-06 AU AU2024200709A patent/AU2024200709A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR102659907B1 (ko) | 2024-04-24 |
AU2018236168A1 (en) | 2019-10-10 |
EP4190326A1 (en) | 2023-06-07 |
EP3595653A4 (en) | 2020-11-11 |
DK3595653T3 (da) | 2023-04-17 |
SG11201908420WA (en) | 2019-10-30 |
CN110603037A (zh) | 2019-12-20 |
NZ757213A (en) | 2022-01-28 |
EP3595653A1 (en) | 2020-01-22 |
EP3595653B1 (en) | 2023-03-08 |
KR20190122822A (ko) | 2019-10-30 |
WO2018169887A1 (en) | 2018-09-20 |
CA3056077A1 (en) | 2018-09-20 |
JP2020520889A (ja) | 2020-07-16 |
US20200129504A1 (en) | 2020-04-30 |
ES2942889T3 (es) | 2023-06-07 |
AU2018236168B2 (en) | 2024-02-29 |
AU2024200709A1 (en) | 2024-02-22 |
BR112019018880A2 (pt) | 2020-04-14 |
JP7280192B2 (ja) | 2023-05-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7280192B2 (ja) | プリナブリン組成物及びその使用 | |
JP2010280733A (ja) | 選択的アンドロゲン受容体調節剤による骨関連疾患の治療 | |
KR20010078754A (ko) | 통증 경감 방법 및 통증 경감용 경피 조성물 | |
PT2146721E (pt) | Métodos de utilização de antagonistas da vasopressina com agentes quimioterapeuticos de antraciclina para reduzir a cardiotoxicidade e/ou melhorar a sobrevivência | |
US9381246B2 (en) | Cancer therapy | |
JP2003523944A (ja) | P−糖タンパク質修飾物質を用いる抗ウィルス療法 | |
US20220096428A1 (en) | Method for Treating Osteoarthritis Pain by Administering Resiniferatoxin | |
JP2023522065A (ja) | 医薬組成物 | |
RU2633637C2 (ru) | Паралитический яд моллюсков | |
US20080161404A1 (en) | Bicalutamide for Delivering Increasing Steady State Plasma Levels | |
US7998973B2 (en) | Tivozanib and temsirolimus in combination | |
US20220273671A1 (en) | Topical formulations for treatment of peripheral neuropathies | |
US20110217364A1 (en) | Conjugated suramin amino compounds for medical conditions | |
US20240131008A1 (en) | topical formulation of Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARDs) for treatment of rheumatoid arthritis, melanoma, squamous cell carcinoma, atopic dermatitis and psoriasis | |
US20230346716A1 (en) | Treatment of skin disorders with topical tapinarof compositions | |
WO2017011445A1 (en) | Heteroaryl carbonitriles for the treatment of disease |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230612 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230612 |