KR20190122822A

KR20190122822A - 플리나불린 조성물 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20190122822A
Application number: KR1020197029387A
Authority: KR
Inventors: 라몬 모한랄; 란 황; 조지 케네스 로이드
Original assignee: 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드.
Priority date: 2017-03-13
Filing date: 2018-03-12
Publication date: 2019-10-30
Also published as: KR102659907B1; AU2018236168A1; EP4190326A1; EP3595653A4; DK3595653T3; SG11201908420WA; CN110603037A; NZ757213A; EP3595653A1; EP3595653B1; WO2018169887A1; CA3056077A1; JP2020520889A; US20200129504A1; ES2942889T3; AU2018236168B2; JP2023099217A; AU2024200709A1; BR112019018880A2; JP7280192B2

Abstract

플리나불린의 투여에 의해 면역요법 매개 이상 반응을 줄이거나 또는 예방 및/또는 치료하는 조성물 및 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태는 플리나불린의 투여에 의한 면역요법 관련 염증의 치료에 관한 것이다. 일부 실시양태는 플리나불린의 투여에 의한 건선 및/또는 염증의 치료에 관한 것이다.

Description

플리나불린 조성물 및 그의 용도

본 발명은 화학 및 의학 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 출원은 플리나블린, 플리나불린을 함유하는 조성물 및 그의 유사체 및 용도에 관한 것이다.

면역요법 관련 이상 반응(IRAE; Immunotherapy related adverse events)은 면역자극성 항체 요법에 대해 빈번하게 관찰된 결과이다. IRAE는 중증이며 심지어 생명을 위협할 수 있다. IRAE는 설사, 소장대장염, 피부염, 뇌하수체염, 범뇌하수체기능저하증, 발진, 소양감, 및 다른 염증 반응과 같은 자가면역 반응을 포함한다. 중증 IRAE는 약물 투여량의 변형 및 덜 효과적인 치료 또는 심지어 암 치료의 종료를 초래할 수 있다. IRAE의 효과적인 치료를 개발할 필요가 있다.

포스포디에스테라제(pde)는 캠프(camp)를 가수분해하고 분해하는 효소이다. Pde4는 조혈모 세포(예를 들어 골수성, 림프성), 비조혈모 세포(예를 들어 평활근, 각질세포, 내피), 및 감각/기억 뉴런에서 널리 발현되는 캠프 포스포디에스테라제이다. 4개의 pde4 유전자(a, b, c, 및 d)는 뚜렷한 표적 및 조절 특성을 나타낸다. 이들 유전자 각각은 mrna 스플라이스 변이체로 인해 다중 단백질 생성물을 생성할 수 있어, 짧거나 또는 긴 이소형 범주에 속하는 대략 19개의 상이한 pde4 단백질을 초래한다. 캠프 활성의 조절은 많은 생물학적 과정에서 중요하며, 다양한 질병을 치료하는데 사용될 수 있는 효과적인 pde4 억제제를 개발할 필요가 있다.

요약

일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역요법 매개 이상 반응을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 면역요법 매개 이상 반응은 췌장염, 폐렴, 대장염, 간염, 신염 및 신기능장애, 갑상선기능저하증 및 갑상선기능항진증, 포도막염, 탈수초, 자가면역 신경병증, 부신기능부전증, 안면 및 외전 신경 마비, 뇌하수체염, 당뇨병성 케톤산증, 뇌하수체기능저하증, 귈랑-바레(Guillain-Barr

) 증후군, 근무력 증후군, 뇌하수체염, 갑상선염, 1형 당뇨병, 관절염, 박리성 피부염, 수포성 유사천포창, 근염, 중중근무력증, 혈관염, 용혈성 빈혈, 뇌실질 내 염증 병소가 있는 환자에서 일어나는 부분 발작, 피부염, 발진, 가려움증, 뇌수막염, 사르코이드증, 심막염, 치명적 심근염, 혈관병증, 측두동맥염, 혈관염, 류마티스성 다발근통, 결막염, 안검염, 상공막염, 공막염, 홍채염, 백혈구파괴 혈관염, 다형홍반, 건선, 관절염, 자가면역 갑상선염, 감각신경성 청각저하, 자가면역 중추 신경병증(뇌염), 근염, 다발근염, 및 안와 근염, 및 용혈성 빈혈로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역요법 매개 췌장염을 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이며, 여기서 면역치료는 PD-1 억제제 및 CTLA-4 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 국소로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증성 피부 또는 관절 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 염증성 질환은 만성 관절성 류마티즘, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 사르코이드증, 전신홍반루푸스, 염증성 장 질환, 아토피성 피부염, 및 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 및 알레르기성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 흡입기를 통해 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역요법 유도 염증을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 대상체는 1종 이상의 면역 체크포인트 억제제를 투여받는다.

일부 실시양태는 플리나불린을 혈관 증식 또는 밀도를 줄이지 않으면서 PDE4 활성을 억제하는데 효과적인 농도로 포함하는, 국소 제제에 관한 것이다.

일부 실시양태는 플리나불린을 총 제제의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량% 범위 내의 농도로 포함하는, 국소 제제에 관한 것이다.

도 1은 플리나불린으로의 치료 동안 스테로이드 관련 이상 반응을 보이는 환자의 백분율을 도시한다.

플리나불린, (3Z,6Z)-3-벤질리덴-6-{[5-(2-메틸-2-프로파닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸렌}-2,5-피페라진디온은 천연 화합물 페닐라히스틴의 합성 유사체이다. 플리나불린은 미국 특허 제7,064,201호 및 제7,919,497호에 상세히 설명된 방법 및 절차에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 그의 전문은 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 PED4 활성을 효율적으로 억제할 수 있다. 플리나불린은, 본원에 기재된 바와 같이, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 다형체, 및 용매화물을 포함한다.

플리나불린은 IRAE의 발병률 및 중증도를 낮추는데 효과적일 수 있으며, 항암 면역요법과 조합하여 사용될 때 보다 효과적이고 안전한 치료를 달성하는데 도움을 줄 수 있다. 플리나불린은 IRAE를 치료 및 예방하는 것 이외에도, 또한 면역요법 치료 동안 면역 반응을 증진시키고 상승 효과를 달성할 수 있다. 플리나불린은 암 세포를 표적하고 암 세포 및/또는 종양 미세환경의 면역 조정을 통해 종양 크기를 줄여 항암/항종양 면역 증진 효과를 촉진하고 면역요법과의 상승효과로 작용할 수 있다. 따라서, 플리나불린은 면역요법 관련 이상 반응의 위험을 줄이고 요법의 안전성을 개선시킬 뿐만 아니라 면역요법 항암 치료의 유효성을 촉진한다.

포스포디에스테라제 4(PDE4)는 시클릭 아데노신 모노포스페이트의 분해에서 주요 효소이며, 염증성 세포의 시토카인 생성, 혈관신생, 및 각질세포와 같은 다른 세포 유형의 기능적 특성에 수반된다. 플리나불린은 PDE4 활성을 억제할 수 있고 항염증 특성을 갖는다. 플리나불린은 면역요법 매개 염증을 포함한 염증성 질환, 및 건선 및 건선성 관절염과 같은 다른 인간 만성 염증성 질환을 치료하는데 효과적일 수 있다. 플리나불린은 피부 및 관절의 염증성 질환과 같은 만성 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본원이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원, 및 다른 공보는 그의 전문이 참조로 포함된다. 본원의 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 본 섹션의 정의가 우선된다.

본원에 사용된 "대상체"는 인간 또는 비인간 포유동물, 예를 들어, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 비인간 영장류 또는 조류, 예를 들어, 닭, 뿐만 아니라 임의의 다른 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다.

용어 "포유동물"은 그의 일반적인 생물학적 의미로 사용된다. 따라서, 구체적으로 시미안(침팬지, 유인원, 원숭이) 및 인간, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 설치류, 래트, 마우스 기니아 피그 등을 포함한 영장류를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 발병 가능성, 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키거나, 또는 줄이는데 효과적인 치료제의 양을 지칭하며, 질병 또는 상태의 치유를 포함한다.

본원에 사용된 "치료하다", "치료", 또는 "치료하는"은 예방적 및/또는 치료적 목적을 위해 화합물 또는 제약 조성물을 대상체에 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "예방적 치료"는 질병 또는 상태의 증상을 아직 나타내지 않지만, 특정한 질병 또는 상태에 취약하거나, 또는 달리 그에 걸릴 위험이 있는 대상체를 치료함으로써, 치료를 통해 환자에서 질병 또는 상태가 발생할 가능성을 낮추는 것을 지칭한다. 용어 "치료적 치료"는 치료제를 이미 질병 또는 상태를 앓고 있는 대상체에 투여하는 것을 지칭한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 약제학에서 사용하기에 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본원에 개시된 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기들의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 또한 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 함유하는 염기를 포함하며; 특히 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 무기 염기로 처리하면 화합물로부터 불안정한 수소의 손실을 초래하여 Li⁺, Na⁺, K⁺, Mg²⁺ 및 Ca²⁺ 등과 같은 무기 양이온을 포함한 염 형태를 수득한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어, 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한 치환된 아민, 구체적으로 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 많은 이러한 염은 1987년 9월 11일자로 공개된 WO 87/05297(Johnston et al.)(그의 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 당업계에 알려져 있다.

용어 "국소 투여" 또는 "국소로 투여하다"는 작용제가 피부, 손톱, 모발, 손 또는 발의 외부 표면을 가로질러 내부 조직에 들어가도록, 피부, 손톱, 모발, 손 또는 발의 외부 표면에 약제를 적용하는 것을 지칭한다. 국소 투여는 온전한 피부, 손톱, 모발, 손 또는 발에, 또는 피부, 손톱, 모발, 손 또는 발의 깨졌거나, 벗겨졌거나 또는 개방된 상처에 조성물을 적용하는 것을 포함한다. 약제의 국소 투여는 피부 및 주위 조직에 작용제의 제한적된 분포를 초래할 수 있거나, 또는 작용제가 혈류에 의해 치료 영역에서 제거될 때 작용제의 전신 분포를 초래할 수 있다.

PD-1은 활성화된 T 및 B 세포에 의해 발현되는 주요 면역 체크포인트 수용체이며 면역억제를 매개한다. PD-1은 CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1, 및 BTLA를 포함한 CD28 패밀리 수용체의 구성원이다. 본원에 사용된 용어 "PD-1"은 인간 PD-1(hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형, 및 종 동족체, 및 hPD-1과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다.

PD-L1, PD-L2, PD-L3, 및 PD-L4를 포함한 PD-1에 대한 다양한 세포 표면 당단백질 리간드는 항원-제시 세포 뿐만 아니라 많은 인간 암에서 발현되는 것으로 확인되었고, PD-1에 결합 시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는 것으로 제시되었다. 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1(hPD-Ll), hPD-Ll의 변이체, 이소형, 및 종 동족체, 및 hPD-Ll과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "PD-L2"는 인간 PD-L2(hPD-L2), hPD-L2의 변이체, 이소형, 및 종 동족체, 및 hPD-L2와 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "PD-L3"은 인간 PD-L3(hPD-L3), hPD-L3의 변이체, 이소형, 및 종 동족체, 및 hPD-L3과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "PD-L4"는 인간 PD-L4(hPD-L4), hPD-L4의 변이체, 이소형, 및 종 동족체, 및 hPD-L4와 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다.

CTLA-4(세포독성 T-림프구-연관 단백질 4)는 면역 체크포인트로서 기능하여 면역계를 하향조절하는 단백질 수용체이다. CTLA4는 T 세포의 표면 상에서 발견되고, 또한 면역글로불린(Ig) 슈퍼패밀리의 구성원이며; CTLA-4는 단일 세포외 Ig 도메인을 포함한다. CTLA-4 전사체는 세포독성 활성을 갖는 T 세포 집단에서 발견되었으며, 이는 CTLA-4가 세포용해 반응에서 기능할 수 있다는 것을 시사한다.

치료 방법

1. 일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역요법 관련 이상 반응을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서 대상체는 1종 이상의 면역 체크포인트 억제제를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 면역치료는 항암 면역요법이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 또한 항암 면역요법 이외에도 방사선 치료를 받는다.

일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역요법 유도 염증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서 대상체는 1종 이상의 면역 체크포인트 억제제를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 면역치료는 항암 면역요법이다.

일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역요법 매개 이상 반응을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 면역요법 매개 이상 반응은 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, 이필리무맙 및 트레멜리무맙의 패키지 삽입물에 개시된 이상 반응 또는 상태를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않으며, 이 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참조로 포함되었다.

일부 실시양태에서, 면역요법 매개 이상 반응은 췌장염, 폐렴, 대장염, 간염, 신염 및 신기능장애, 갑상선기능저하증 및 갑상선기능항진증, 포도막염, 탈수초, 자가면역 신경병증, 부신기능부전증, 안면 및 외전 신경 마비, 뇌하수체염, 당뇨병성 케톤산증, 뇌하수체기능저하증, 귈랑-바레 증후군, 근무력 증후군, 뇌하수체염, 갑상선염, 1형 당뇨병, 관절염, 박리성 피부염, 수포성 유사천포창, 근염, 중중근무력증, 혈관염, 용혈성 빈혈, 뇌실질 내 염증 병소가 있는 환자에서 일어나는 부분 발작, 피부염, 발진, 가려움증, 뇌수막염, 사르코이드증, 심막염, 치명적 심근염, 혈관병증, 측두동맥염, 혈관염, 류마티스성 다발근통, 결막염, 안검염, 상공막염, 공막염, 홍채염, 백혈구파괴 혈관염, 다형홍반, 건선, 관절염, 자가면역 갑상선염, 감각신경성 청각저하, 자가면역 중추 신경병증(뇌염), 근염, 다발근염, 및 안와 근염, 및 용혈성 빈혈로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역요법 매개 이상 반응은 췌장염, 폐렴, 대장염, 간염, 신염, 신기능장애, 갑상선기능저하증, 갑상선기능항진증, 및 포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역요법 매개 이상 반응은 췌장염이다. 일부 실시양태에서, 면역치료는 1종 이상의 체크포인트 억제제의 투여이다.

일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 피로, 발진, 근골격계 통증, 가려움증, 설사, 오심, 무력증, 기침, 호흡곤란, 변비, 식욕 감소, 요통, 관절통, 상기도감염, 발열, 두통, 복통으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 폐렴, 대장염, 간염, 내분비병, 신염 및 신기능장애, 피부 유해 반응, 및 뇌염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 주입물 반응, 동종이형 조혈줄기세포이식(HSCT)의 합병증, 배아-태아 독성으로부터 선택된다. 면역-관련 폐렴: 일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 폐렴이다. 일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 대장염이다. 일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 간염이다. 일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 트랜스아미나제 또는 총 빌리루빈 상승이다. 일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 내분비병이다. 일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 뇌하수체염이다. 일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 부신기능부전증이다. 일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 갑상선 기능의 변화이다. 일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 고혈당이다. 일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 신염 및 신기능장애이다. 일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 혈청 크레아티닌 상승이다. 일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 피부 유해 반응이다. 일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 발진이다. 일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 스티븐스-존슨 증후군(SJS) 및 독성 표피 괴사용해이다. 일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 뇌염이다. 일부 실시양태에서, 면역요법 관련 이상 반응은 신경 기능의 변화이다. 일부 실시양태에서, 이상 반응은 등급 2이다. 일부 실시양태에서, 이상 반응은 등급 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, 이상 반응은 등급 3이다. 일부 실시양태에서, 이상 반응은 등급 4이다. 일부 실시양태에서, 이상 반응은 중증이거나 또는 생명을 위협한다.

일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역요법 매개 췌장염을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역요법 매개 폐렴을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역요법 매개 대장염을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역요법 매개 간염을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역요법 매개 내분비병을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역요법 매개 신염 및 신기능장애를 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역요법 매개 피부 유해 반응을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역요법 매개 뇌염을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 면역치료는 PD-1 억제제 및 CTLA-4 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역치료는 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역치료는 니볼루맙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역치료는 펨브롤리주맙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역치료는 니볼루맙을 이필리무맙과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 중증 면역요법 관련 이상 반응을 가질 위험이 있는 환자를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 중증 면역요법 관련 이상 반응을 가질 위험이 있는 환자를 확인하는 것은 환자 이력(및 가족력), 일반적인 신체 상태, 자가면역 질환, 기준치 실험실 검사 및 방사선 검사[주로 흉부, 복부/골반의 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 및 종종 뇌 자기 공명 영상화(MRI)]를 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중증 면역요법 관련 이상 반응을 가질 위험이 있는 환자를 확인하는 것은 자가면역 질환 이력이 있거나, 또는 자가면역 질환에 대해 적극적으로 치료받은 환자를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중증 면역요법 관련 이상 반응을 가질 위험이 있는 환자를 확인하는 것은 이전 면역요법 치료 동안 IRAE를 가졌던 환자를 확인하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 중증 면역요법 관련 이상 반응을 갖는 환자를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 등급 3 또는 4 면역요법 관련 이상 반응을 갖는 환자를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중증 면역요법 관련 이상 반응을 갖는 환자를 확인하는 것은 점막 부위를 포함한 피부의 주의깊고 철저한 신체 검사, 일반적인 환자 상태의 인식(열, 림프절 확대 등), 및 필요한 경우, 혈액 세포 카운트, 간 및 신장 검사를 포함한 생물학적 검진에 의한 평가를 통해 피부 AE의 중증도를 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중증 면역요법 관련 이상 반응을 갖는 환자를 확인하는 것은 호산구증가 및 전신 증상을 동반한 약물 발진(DRESS), 급성 발열성 호중구성 피부증(스위트 증후군), 스티븐스-존슨 증후군 또는 독성 표피 괴사용해(TEN)와 같은 피부과적 응급 가능성을 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, IRAE는 국립암센터 일반독성기준(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) 버전 4.0을 사용하여 등급화될 수 있으며, 그의 전문이 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, IRAE는 미국임상종양학회 임상관행지침(American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline)을 사용하여 등급화될 수 있으며, 그의 전문이 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, IRAE는 미국임상종양학회 임상시행지침(Management of Toxicities from Immunotherapy: EMSO Clinical Practice Guidelines: Ann Oncol (2017) 28 (suppl 4): iv119-iv142.)을 사용하여 등급화될 수 있으며, 그의 전문이 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, 피부 AE의 중증도를 측정하기 위해, 이상 반응 표준 용어 기준(CTCAE) 분류가 사용될 수 있으며, 그의 전문이 참조로 포함된다. 체크포인트 억제제로의 가장 빈번한 사례인 반구진 발진과 관련하여, CTCAE 분류의 네번째 버전은 다음을 포함한다: 등급 1: 증상(예를 들어 가려움증, 화상, 긴장)이 있거나 없이 체표면적(BSA)의 <10%를 덮고 있는 반점/구진; 등급 2: 증상(예를 들어 가려움증, 화상, 긴장)이 있거나 없이 BSA의 10%-30%를 덮고 있는 반점/구진; 중요한 일상생활활동(ADL) 제한; 등급 3: 연관된 증상이 있거나 없이 BSA의 >30%를 덮고 있는 반점/구진; 자기치료 ADL 제한; 및 등급 4: 생명을 위협하는 중복감염과 연관된 구진농포성 발진; 스티븐스-존슨 증후군, TEN 및 BSA의 >30% 덮고 있고 집중치료실(ICU) 입원이 필요한 수포성 피부염.

일부 실시양태에서, 중증 면역요법 관련 이상 반응을 갖는 환자를 확인하는 것은 환자의 갑상선-자극 호르몬(TSH), 트리요오드티로닌 및 티록신(FT3, FT4) 및 항-갑상선 항체(Ab) 수준을 측정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중증 면역요법 관련 이상 반응을 갖는 환자를 확인하는 것은 DM의 출현을 검출하기 위해 환자의 혈당 수준을 모니터링하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 치료 동안 TFT를 주기마다 또는 항-CTLA4(항-PD-1과의 조합 포함)에 대한 주기 4 후(즉 CT를 재실시하여) nTFT 4-6주에 모니터링하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 치료 동안 TFT를 처음 3개월 동안 주기마다, 항-PD-1/항-PD-L1이 사용되는 경우 이후 두번째 주기마다(2주 일정의 경우) 모니터링하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 중증 면역요법 관련 이상 반응을 갖는 환자를 확인하는 것은 중증 종괴 효과 증상, 즉 중증 두통, 임의의 시력 장애 또는 중증 부신기능저하증, 즉 저혈압, 중증 전해질 장애를 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중증 면역요법 관련 이상 반응을 갖는 환자를 확인하는 것은 중등 증상, 즉 두통이 있지만 시력 장애 또는 피로/기분 변화가 없으며, 혈류역학적으로 안정하지만 전해질 장애는 없는 것을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중증 면역요법 관련 이상 반응을 갖는 환자를 확인하는 것은 MRI 뇌하수체 프로토콜을 따르는 것을 포함한다(또는 뇌 전이를 제외함). 공식적인 시야 평가를 고려한다(비정상인 환자가 운전 면허 기관에 통지하는 경우).

일부 실시양태에서, 중증 면역요법 관련 이상 반응을 갖는 환자를 확인하는 것은 ICPi-관련 독성: 간염의 관리를 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이상 반응의 중증도를 측정하기 위해, 다음 표준이 사용될 수 있다-등급 1: ALT 또는 AST > ULN-3x ULN; 등급 2: ALT 또는 AST 3-5x ULN; 등급 3: ALT 또는 AST 5-20x ULN; 및 등급 4: ALT 또는 AST > 20x ULN.

일부 실시양태에서, 중증 면역요법 관련 이상 반응을 갖는 환자를 확인하는 것은 ICPi-관련 독성: 설사 및 대장염의 관리를 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중증(등급 3/4) 이상 반응은 기준치에 비해 하루에 6회 초과의 점액 대변 또는 식사 1시간 이내의 에피소드 여부를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중등(등급 2) 이상 반응은 기준치에 비해 하루에 4-6회 점액 대변 또는 복통 또는 혈변 또는 오심 또는 야간 에피소드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경증(등급 1) 이상 반응은 기준치에 비해 하루에 4회 미만의 점액 대변을 포함한다.

일부 실시양태에서, 중증 면역요법 관련 이상 반응을 갖는 환자를 확인하는 것은 ICPi-관련 독성: 폐렴의 관리를 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경증(등급 1) 이상 반응은 단지 방사선사진 변화를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중등(등급 2) 이상 반응은 경증 /중등 새로운 증상, 호흡곤란, 기침, 흉통을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중증(등급 3/4) 이상 반응은 중증 새로운 증상; 새로운/악화되고 있는 저산소증; 생명 위협; 호흡 곤란, ARDS를 포함한다.

일부 실시양태에서, 1종 이상의 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, PD-L3 억제제, PD-L4 억제제, CTLA-4 억제제, LAG3 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, KIR 억제제 및 TIM3 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제이다.

일부 실시양태에서, 대상체는 제1 면역 체크포인트 억제제 및 제2 면역 체크포인트 억제제를 투여받으며, 여기서 제1 면역 체크포인트 억제제는 제2 면역 체크포인트 억제제와 상이하다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 면역 체크포인트 억제제는 독립적으로 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, PD-L3 억제제, PD-L4 억제제, CTLA-4 억제제, LAG3 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, KIR 억제제 및 TIM3 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제1 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이고, 제2 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제이다.

일부 실시양태에서, 면역치료는 단일요법이며, 여기서 단일치료는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, PD-L3 억제제, PD-L4 억제제, CTLA-4 억제제, LAG3 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, KIR 억제제 및 TIM3 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제이다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제이다.

일부 실시양태에서, 면역치료는 병용 요법이며, 여기서 병용 치료는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, PD-L3 억제제, PD-L4 억제제, CTLA-4 억제제, LAG3 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, KIR 억제제 및 TIM3 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 병용 치료는 PD-L1 억제제 및 CTLA-4 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및 아벨루맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 또는 아벨루맙이다. 일부 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙이다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 니볼루맙이다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 적응증을 치료하는데 사용된 플리나불린의 양은 혈관 증식 또는 밀도를 줄이지 않으면서 PDE4 활성을 억제하는데 효과적이다.

일부 실시양태에서, 면역치료는 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 두경부 편평세포암(HNSCC), 전형적 호지킨 림프종(cHL), 요로상피세포암종, 현미부수체 불안정성 암(MSI-H 암), 위암, 진행성 신세포 암종, 두경부의 전이성 편평세포 암종(SCCHN), 전이성 대장암, 간세포 암종(HCC), 또는 현미부수체 불안정성(MSI-H) 또는 미스매치 복구 결핍(dMMR) 전이성 대장암(CRC)을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 면역치료는 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 두경부 편평세포암(HNSCC), 전형적 호지킨 림프종(cHL), 요로상피세포암종, 현미부수체 불안정성-높은 암(MSI-H 암), 또는 위암을 치료 또는 예방하는데 사용된다.

일부 실시양태는 플리나불린을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증성 질환 또는 상태의 치료에 관한 것이며, 단 염증성 질환 또는 상태는 류마티스성 관절염, 만성 관절성 류마티즘, 건선, 당뇨망막병증, 신생혈관녹내장, 미숙아망막병증, 황반변성, 각막 이식 거부, 수정체후 섬유증식증, 홍색증, 죽상 경화판 내 모세관 증식, 또는 골다공증이 아니다.

일부 실시양태에서, 플리나불린은 약 1-50 mg/m² 체표면적 범위 내의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 약 5 내지 약 50 mg/m² 체표면적 범위 내의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 약 20 내지 약 40 mg/m² 체표면적 범위 내의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 약 15 내지 약 30 mg/m² 체표면적 범위 내의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 약 0.5-1, 0.5-2, 0.5-3, 0.5-4, 0.5-5, 0.5-6, 0.5-7, 0.5-8, 0.5-9, 0.5-10, 0.5-11, 0.5-12, 0.5-13, 0.5-13.75, 0.5-14, 0.5-15, 0.5-16, 0.5-17, 0.5-18, 0.5-19, 0.5-20, 0.5-22.5, 0.5-25, 0.5-27.5, 0.5-30, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13.75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22.5, 1-25, 1-27.5, 1-30, 1.5-2, 1.5-3, 1.5-4, 1.5-5, 1.5-6, 1.5-7, 1.5-8, 1.5-9, 1.5-10, 1.5-11, 1.5-12, 1.5-13, 1.5-13.75, 1.5-14, 1.5-15, 1.5-16, 1.5-17, 1.5-18, 1.5-19, 1.5-20, 1.5-22.5, 1.5-25, 1.5-27.5, 1.5-30, 2.5-2, 2.5-3, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-8, 2.5-9, 2.5-10, 2.5-11, 2.5-12, 2.5-13, 2.5-13.75, 2.5-14, 2.5-15, 2.5-16, 2.5-17, 2.5-18, 2.5-19, 2.5-20, 2.5-22.5, 2.5-25, 2.5-27.5, 2.5-30, 2.5-7.5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-13.75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22.5, 3-25, 3-27.5, 3-30, 3.5-6.5, 3.5-13.75, 3.5-15, 2.5-17.5, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13.75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-22.5, 4-25, 4-27.5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-13.75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22.5, 5-25, 5-27.5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13.75, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22.5, 6-25, 6-27.5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-13.75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22.5, 7-25, 7-27.5, 7-30, 7.5-12.5, 7.5-13.5, 7.5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-13.75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22.5, 8-25, 8-27.5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13.75, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22.5, 9-25, 9-27.5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13.75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22.5, 10-25, 10-27.5, 10-30, 11.5-15.5, 12.5-14.5, 7.5-22.5, 8.5-32.5, 9.5-15.5, 15.5-24.5, 5-35, 17.5-22.5, 22.5-32.5, 25-35, 25.5-24.5, 27.5-32.5, 2-20, 2.5-22.5, 또는 9.5-21.5 mg/m² 체표면적 범위 내의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m²체표면적의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m² 체표면적 미만의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 mg/m² 체표면적 초과의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 약 10, 13.5, 20, 또는 30 mg/m²체표면적의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 약 20 mg/m²체표면적의 용량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 플리나불린 용량은 약 5 mg - 100 mg, 또는 약 10 mg - 80 mg이다. 일부 실시양태에서, 플리나불린 용량은 약 15 mg - 100 mg, 또는 약 20 mg - 80 mg이다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 약 15 mg - 60 mg 범위 내의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 플리나불린 용량은 약 0.5 mg - 3 mg, 0.5 mg -2 mg, 0.75 mg - 2 mg, 1 mg - 10 mg, 1.5 mg - 10 mg, 2 mg - 10 mg, 3 mg - 10 mg, 4 mg - 10 mg, 1 mg - 8 mg, 1.5 mg - 8 mg, 2 mg - 8 mg, 3 mg - 8 mg, 4 mg - 8 mg, 1 mg - 6 mg, 1.5 mg - 6 mg, 2 mg - 6 mg, 3 mg - 6 mg, 또는 약 4 mg - 6 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여된 플리나불린은 약 2 mg - 6 mg 또는 2 mg - 4.5 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여된 플리나불린은 약 5 mg-7.5 mg, 5 mg-9 mg, 5 mg-10 mg, 5 mg-12mg, 5mg-14mg, 5mg-15 mg, 5 mg-16 mg, 5 mg-18 mg, 5 mg-20 mg, 5 mg-22 mg, 5 mg-24 mg, 5 mg-26 mg, 5 mg-28mg, 5mg-30mg, 5mg-32mg, 5mg-34mg, 5mg-36mg, 5mg-38mg, 5mg-40mg, 5mg-42mg, 5mg-44mg, 5mg-46mg, 5mg-48mg, 5mg-50mg, 5mg-52mg, 5mg-54mg, 5mg-56mg, 5mg-58mg, 5mg-60mg, 7 mg-7.7 mg, 7 mg-9 mg, 7 mg-10 mg, 7 mg-12mg, 7mg-14mg, 7mg-15 mg, 7 mg-16 mg, 7 mg-18 mg, 7 mg-20 mg, 7 mg-22 mg, 7 mg-24 mg, 7 mg-26 mg, 7 mg-28mg, 7mg-30mg, 7mg-32mg, 7mg-34mg, 7mg-36mg, 7mg-38mg, 7mg-40mg, 7mg-42mg, 7mg-44mg, 7mg-46mg, 7mg-48mg, 7mg-50mg, 7mg-52mg, 7mg-54mg, 7mg-56mg, 7mg-58mg, 7mg-60mg, 9 mg-10 mg, 9 mg-12mg, 9mg-14mg, 9mg-15 mg, 9 mg-16 mg, 9 mg-18 mg, 9 mg-20 mg, 9 mg-22 mg, 9 mg-24 mg, 9 mg-26 mg, 9 mg-28mg, 9mg-30mg, 9mg-32mg, 9mg-34mg, 9mg-36mg, 9mg-38mg, 9mg-40mg, 9mg-42mg, 9mg-44mg, 9mg-46mg, 9mg-48mg, 9mg-50mg, 9mg-52mg, 9mg-54mg, 9mg-56mg, 9mg-58mg, 9mg-60mg, 10 mg-12mg, 10mg-14mg, 10mg-15 mg, 10 mg-16 mg, 10 mg-18 mg, 10 mg-20 mg, 10 mg-22 mg, 10 mg-24 mg, 10 mg-26 mg, 10 mg-28mg, 10mg-30mg, 10mg-32mg, 10mg-34mg, 10mg-36mg, 10mg-38mg, 10mg-40mg, 10mg-42mg, 10mg-44mg, 10mg-46mg, 10mg-48mg, 10mg-50mg, 10mg-52mg, 10mg-54mg, 10mg-56mg, 10mg-58mg, 10mg-60mg, 12mg-14mg, 12mg-15 mg, 12 mg-16 mg, 12 mg-18 mg, 12 mg-20 mg, 12 mg-22 mg, 12 mg-24 mg, 12 mg-26 mg, 12 mg-28mg, 12mg-30mg, 12mg-32mg, 12mg-34mg, 12mg-36mg, 12mg-38mg, 12mg-40mg, 12mg-42mg, 12mg-44mg, 12mg-46mg, 12mg-48mg, 12mg-50mg, 12mg-52mg, 12mg-54mg, 12mg-56mg, 12mg-58mg, 12mg-60mg, 15 mg-16 mg, 15 mg-18 mg, 15 mg-20 mg, 15 mg-22 mg, 15 mg-24 mg, 15 mg-26 mg, 15 mg-28mg, 15mg-30mg, 15mg-32mg, 15mg-34mg, 15mg-36mg, 15mg-38mg, 15mg-40mg, 15mg-42mg, 15mg-44mg, 15mg-46mg, 15mg-48mg, 15mg-50mg, 15mg-52mg, 15mg-54mg, 15mg-56mg, 15mg-58mg, 15mg-60mg, 17 mg-18 mg, 17 mg-20 mg, 17 mg-22 mg, 17 mg-24 mg, 17 mg-26 mg, 17 mg-28mg, 17mg-30mg, 17mg-32mg, 17mg-34mg, 17mg-36mg, 17mg-38mg, 17mg-40mg, 17mg-42mg, 17mg-44mg, 17mg-46mg, 17mg-48mg, 17mg-50mg, 17mg-52mg, 17mg-54mg, 17mg-56mg, 17mg-58mg, 17mg-60mg, 20 mg-22 mg, 20 mg-24 mg, 20 mg-26 mg, 20 mg-28mg, 20mg-30mg, 20mg-32mg, 20mg-34mg, 20mg-36mg, 20mg-38mg, 20mg-40mg, 20mg-42mg, 20mg-44mg, 20mg-46mg, 20mg-48mg, 20mg-50mg, 20mg-52mg, 20mg-54mg, 20mg-56mg, 20mg-58mg, 20mg-60mg, 22 mg-24 mg, 22 mg-26 mg, 22 mg-28mg, 22mg-30mg, 22mg-32mg, 22mg-34mg, 22mg-36mg, 22mg-38mg, 22mg-40mg, 22mg-42mg, 22mg-44mg, 22mg-46mg, 22mg-48mg, 22mg-50mg, 22mg-52mg, 22mg-54mg, 22mg-56mg, 22mg-58mg, 22mg-60mg, 25 mg-26 mg, 25 mg-28mg, 25mg-30mg, 25mg-32mg, 25mg-34mg, 25mg-36mg, 25mg-38mg, 25mg-40mg, 25mg-42mg, 25mg-44mg, 25mg-46mg, 25mg-48mg, 25mg-50mg, 25mg-52mg, 25mg-54mg, 25mg-56mg, 25mg-58mg, 25mg-60mg, 27 mg-28mg, 27mg-30mg, 27mg-32mg, 27mg-34mg, 27mg-36mg, 27mg-38mg, 27mg-40mg, 27mg-42mg, 27mg-44mg, 27mg-46mg, 27mg-48mg, 27mg-50mg, 27mg-52mg, 27mg-54mg, 27mg-56mg, 27mg-58mg, 27mg-60mg, 30mg-32mg, 30mg-34mg, 30mg-36mg, 30mg-38mg, 30mg-40mg, 30mg-42mg, 30mg-44mg, 30mg-46mg, 30mg-48mg, 30mg-50mg, 30mg-52mg, 30mg-54mg, 30mg-56mg, 30mg-58mg, 30mg-60mg, 33mg-34mg, 33mg-36mg, 33mg-38mg, 33mg-40mg, 33mg-42mg, 33mg-44mg, 33mg-46mg, 33mg-48mg, 33mg-50mg, 33mg-52mg, 33mg-54mg, 33mg-56mg, 33mg-58mg, 33mg-60mg, 36mg-38mg, 36mg-40mg, 36mg-42mg, 36mg-44mg, 36mg-46mg, 36mg-48mg, 36mg-50mg, 36mg-52mg, 36mg-54mg, 36mg-56mg, 36mg-58mg, 36mg-60mg, 40mg-42mg, 40mg-44mg, 40mg-46mg, 40mg-48mg, 40mg-50mg, 40mg-52mg, 40mg-54mg, 40mg-56mg, 40mg-58mg, 40mg-60mg, 43mg-46mg, 43mg-48mg, 43mg-50mg, 43mg-52mg, 43mg-54mg, 43mg-56mg, 43mg-58mg, 42mg-60mg, 45mg-48mg, 45mg-50mg, 45mg-52mg, 45mg-54mg, 45mg-56mg, 45mg-58mg, 45mg-60mg, 48mg-50mg, 48mg-52mg, 48mg-54mg, 48mg-56mg, 48mg-58mg, 48mg-60mg, 50mg-52mg, 50mg-54mg, 50mg-56mg, 50mg-58mg, 50mg-60mg, 52mg-54mg, 52mg-56mg, 52mg-58mg, 또는 52mg-60mg이다. 일부 실시양태에서, 플리나불린 용량은 약 0.5mg, 1mg, 1.5 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 13.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25 mg, 약 27 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg 초과이다. 일부 실시양태에서, 플리나불린 용량은 약 1mg, 1.5 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 13.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25 mg, 약 27 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 또는 약 50 mg 미만이다.

본원에 기재된 체크포인트 억제제의 실제 용량은 특이적 화합물, 및 치료될 상태에 의존하며; 적절한 용량의 선택은 당업자의 지식 내에 잘 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 체크포인트 억제제를 약 0.01 mg/kg 내지 약 250 mg/kg 체중, 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중, 약 0.25 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 체중, 약 0.5 mg/kg 내지 약 70 mg/kg 체중, 약 1.0 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 1.0 mg/kg 내지 약 15 mg/kg 체중, 약 2.0 mg/kg 내지 약 15 mg/kg 체중, 약 3.0 mg/kg 내지 약 12 mg/kg 체중, 또는 약 5.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중 범위 내의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 체크포인트 억제제를 0.5-1, 0.5-2, 0.5-3, 0.5-4, 0.5-5, 0.5-6, 0.5-7, 0.5-8, 0.5-9, 0.5-10, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 2.5-5, 2.5-10, 2.5-20, 2.5-30, 2.5-40, 2.5-50, 2.5-60, 2.5-70, 2.5-80, 2.5-90, 2.5-100, 3-5, 3-10, 3-20, 3-30, 3-40, 3-50, 3-60, 3-70, 3-80, 3-90, 3-100, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50,5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7.5-10, 7.5-20, 7.5-30, 7.5-40, 7.5-50, 7.5-60, 7.5-70, 7.5-80, 7.5-90, 7.5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 또는 100-400 mg/kg 체중 범위 내의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 체크포인트 억제제는 약 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ,16, 17, 18,19, 20, 22.5, 25, 27.5, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg/kg 체중의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 체크포인트 억제제를 약 3 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 체크포인트 억제제를 총 4회 용량에 대해 3주마다 약 3 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 용량 당 약 0.5-1, 0.5-2, 0.5-3, 0.5-4, 0.5-5, 0.5-6, 0.5-7, 0.5-8, 0.5-9, 0.5-10, .2.5-3, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-8, 2.5-9, 2.5-10,3-10, 5-10, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 2.5-10, 2.5-20, 2.5-30, 2.5-40, 2.5-50, 2.5-60, 2.5-70, 2.5-80, 2.5-90, 2.5-100, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50,5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7.5-10, 7.5-20, 7.5-30, 7.5-40, 7.5-50, 7.5-60, 7.5-70, 7.5-80, 7.5-90, 7.5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 70-500, 70-750, 70-1000, 70-1500, 70-2000, 70-3000, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 80-500, 80-750, 80-1000, 80-1500, 80-2000, 80-3000, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 90-500, 90-750, 90-1000, 90-1500, 90-2000, 90-3000, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 100-400, 100-500, 100-600, 100-700, 100-800, 100-900, 100-1000, 100-1500, 100-2000, 100-2500, 100-3000, 100-3500, 100-4000, 200-500, 200-700, 200-1000, 200-1500, 200-2000, 200-2500, 200-3000, 200-3500, 200-4000, 500-1000, 500-1500, 500-2000, 500-2500, 500-3000, 500-3500, 또는 500-4000 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 용량 당 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 22.5, 25, 27.5, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350,400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 1000, 1100, 1200, 1250, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900, 4000, 4100, 4200, 4300, 4400, 4500, 4600, 4700, 4800, 4900, 또는 5000 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 용량 당 약 25 mg, 50 mg, 또는 100 mg의 양으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-1의 억제제를 약 0.5-1, 0.5-2, 0.5-3, 0.5-4, 0.5-5, 0.5-6, 0.5-7, 0.5-8, 0.5-9, 0.5-10, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-20, 2-30, 2-40, 2-50, 2-60, 2-70, 2-80, 2-90, 2-100, 2.5-3, 2.5-3.5, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-9, 2.5-10, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50,5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7.5-10, 7.5-20, 7.5-30, 7.5-40, 7.5-50, 7.5-60, 7.5-70, 7.5-80, 7.5-90, 7.5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 또는 100-400 mg/kg 체중 범위 내의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-1의 억제제를 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 22.5, 25, 27.5, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/kg 체중의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1의 억제제는 약 3 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1의 억제제는 약 2 mg/kg의 용량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 용량 당 약 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 1-150, 1-200, 1-250, 1-300, 1-500, 2.5-3, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-8, 2.5-9, 2.5-10, 2.5-20, 2.5-30, 2.5-40, 2.5-50, 2.5-60, 2.5-70, 2.5-80, 2.5-90, 2.5-100, 2.5-200, 2.5-250, 2.5-300, 2.5-500, 3-10, 3-20, 3-30, 3-40, 3-50, 3-60, 3-70, 3-80, 3-90, 3-100, 3-200, 3-250, 3-300, 3-500, 5-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50,5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7.5-10, 7.5-20, 7.5-30, 7.5-40, 7.5-50, 7.5-60, 7.5-70, 7.5-80, 7.5-90, 7.5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 70-500, 70-750, 70-1000, 70-1500, 70-2000, 70-3000, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 80-500, 80-750, 80-1000, 80-1500, 80-2000, 80-3000, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 90-500, 90-750, 90-1000, 90-1500, 90-2000, 90-3000, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 100-400, 100-500, 100-600, 100-700, 100-800, 100-900, 100-1000, 100-1500, 100-2000, 100-2500, 100-3000, 100-3500, 100-4000, 200-500, 200-700, 200-1000, 200-1500, 200-2000, 200-2500, 200-3000, 200-3500, 200-4000, 500-1000, 500-1500, 500-2000, 500-2500, 500-3000, 500-3500, 또는 500-4000 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 용량 당 약 10-30, 10-50, 10-80, 10-100, 10-125, 10-150, 10-175, 10-200, 10-250, 10-300, 10-400, 20-50, 20-100, 20-125, 20-150, 20-175, 20-200, 20-250, 20-300, 20-400, 30-50, 30-80, 30-100, 30-125, 30-150, 30-175, 30-200, 30-250, 30-300, 30-400, 40-50, 40-80, 40-100, 40-125, 40-150, 40-175, 40-200, 40-250, 40-300, 40-400, 50-80, 50-100, 50-125, 50-150, 50-175, 50-200, 50-250, 50-300, 또는 50-400 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제(예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)는 용량 당 약 50-350 mg, 용량 당 약 100-300 mg, 또는 용량 당 약 150-250 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제(예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)는 용량 당 약 200 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제(예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)는 용량 당 약 240 mg의 양으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1의 억제제를 약 0.5-1, 0.5-2, 0.5-3, 0.5-4, 0.5-5, 0.5-6, 0.5-7, 0.5-8, 0.5-9, 0.5-10, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-20, 2-30, 2-40, 2-50, 2-60, 2-70, 2-80, 2-90, 2-100, 2.5-3, 2.5-3.5, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-9, 2.5-10, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50,5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7.5-10, 7.5-20, 7.5-30, 7.5-40, 7.5-50, 7.5-60, 7.5-70, 7.5-80, 7.5-90, 7.5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 또는 100-400 mg/kg 체중 범위 내의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1의 억제제를 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 22.5, 25, 27.5, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/kg 체중의 용량으로 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, PD-L1 억제제(예를 들어, 아테졸리주맙)는 용량 당 약 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 1-150, 1-200, 1-250, 1-300, 1-500, 2.5-3, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-8, 2.5-9, 2.5-10, 2.5-20, 2.5-30, 2.5-40, 2.5-50, 2.5-60, 2.5-70, 2.5-80, 2.5-90, 2.5-100, 2.5-200, 2.5-250, 2.5-300, 2.5-500, 3-10, 3-20, 3-30, 3-40, 3-50, 3-60, 3-70, 3-80, 3-90, 3-100, 3-200, 3-250, 3-300, 3-500, 5-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50,5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7.5-10, 7.5-20, 7.5-30, 7.5-40, 7.5-50, 7.5-60, 7.5-70, 7.5-80, 7.5-90, 7.5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 70-500, 70-750, 70-1000, 70-1500, 70-2000, 70-3000, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 80-500, 80-750, 80-1000, 80-1500, 80-2000, 80-3000, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 90-500, 90-750, 90-1000, 90-1500, 90-2000, 90-3000, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 100-400, 100-500, 100-600, 100-700, 100-800, 100-900, 100-1000, 100-1500, 100-2000, 100-2500, 100-3000, 100-3500, 100-4000, 200-500, 200-700, 200-1000, 200-1500, 200-2000, 200-2500, 200-3000, 200-3500, 200-4000, 500-1000, 500-1500, 500-2000, 500-2500, 500-3000, 500-3500, 또는 500-4000 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 용량 당 약 500-1500, 600-1500, 700-1500, 800-1500, 900-1500, 1000-1500, 또는 1100-1300 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 용량 당 약 1200 mg의 양으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 CTLA-4의 억제제(예를 들어, 이필리무맙)를 약 0.5-1, 0.5-2, 0.5-3, 0.5-4, 0.5-5, 0.5-6, 0.5-7, 0.5-8, 0.5-9, 0.5-10, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-20, 2-30, 2-40, 2-50, 2-60, 2-70, 2-80, 2-90, 2-100, 2.5-3, 2.5-3.5, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-9, 2.5-10, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50,5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7.5-10, 7.5-20, 7.5-30, 7.5-40, 7.5-50, 7.5-60, 7.5-70, 7.5-80, 7.5-90, 7.5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300 mg/kg 체중 범위 내의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 CTLA-4의 억제제를 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 22.5, 25, 27.5, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/kg 체중의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, CTLA-4의 억제제는 약 3 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CTLA-4의 억제제는 3 mg/kg 보다 적은 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CTLA-4의 억제제는 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 또는 4 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CTLA-4의 억제제(예를 들어, 이필리무맙)는 약 3 mg/kg의 용량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 용량 당 약 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 1-150, 1-200, 1-250, 1-300, 1-500, 2.5-3, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-8, 2.5-9, 2.5-10, 2.5-20, 2.5-30, 2.5-40, 2.5-50, 2.5-60, 2.5-70, 2.5-80, 2.5-90, 2.5-100, 2.5-200, 2.5-250, 2.5-300, 2.5-500, 3-10, 3-20, 3-30, 3-40, 3-50, 3-60, 3-70, 3-80, 3-90, 3-100, 3-200, 3-250, 3-300, 3-500, 5-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50,5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7.5-10, 7.5-20, 7.5-30, 7.5-40, 7.5-50, 7.5-60, 7.5-70, 7.5-80, 7.5-90, 7.5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 70-500, 70-750, 70-1000, 70-1500, 70-2000, 70-3000, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 80-500, 80-750, 80-1000, 80-1500, 80-2000, 80-3000, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 90-500, 90-750, 90-1000, 90-1500, 90-2000, 90-3000, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 100-400, 100-500, 100-600, 100-700, 100-800, 100-900, 100-1000, 100-1500, 100-2000, 100-2500, 100-3000, 100-3500, 100-4000, 200-500, 200-700, 200-1000, 200-1500, 200-2000, 200-2500, 200-3000, 200-3500, 200-4000, 500-1000, 500-1500, 500-2000, 500-2500, 500-3000, 500-3500, 또는 500-4000 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 용량 당 약 10-30, 10-50, 10-80, 10-100, 10-125, 10-150, 10-175, 10-200, 10-250, 10-300, 10-400, 20-50, 20-100, 20-125, 20-150, 20-175, 20-200, 20-250, 20-300, 20-400, 30-50, 30-80, 30-100, 30-125, 30-150, 30-175, 30-200, 30-250, 30-300, 30-400, 40-50, 40-80, 40-100, 40-125, 40-150, 40-175, 40-200, 40-250, 40-300, 40-400, 50-80, 50-100, 50-125, 50-150, 50-175, 50-200, 50-250, 50-300, 또는 50-400 mg의 양으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 플리나불린의 사용은 등급 3/4 면역요법 관련 이상 반응의 발병률을 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 또는 100% 줄일 수 있다. 일부 실시양태에서, 플리나불린의 사용은 등급 3/4 면역요법 관련 이상 반응의 발병률을 적어도 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 또는 100% 줄일 수 있다. 일부 실시양태에서, 플리나불린의 사용은 등급 3/4 면역요법 관련 이상 반응의 발병률을 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 또는 100% 미만으로 줄일 수 있다. 일부 실시양태에서, 플리나불린의 사용은 등급 3/4 면역요법 관련 이상 반응의 발병률을 약 1% - 5%, 1%-10%, 1%-15%, 1% - 20%, 1% - 30%, 1% - 40%, 1%-50%, 2.5%-10%, 2.5%-15%, 2.5% - 20%, 2.5% - 30%, 5%-10%, 5%-15%, 5% - 20%, 5% - 30%,5% - 40%, 10%-40%, 12.5%-40%, 5% - 50%, 10%-50%, 12.5%-50%, 15%-50%, 17.5%-50%, 20%-50%, 25%-50%, 27.5%-50%, 30%-50%, 5% - 60%, 10%-60%, 12.5%-60%, 15%-60%, 17.5%-60%, 20%-60%, 25%-60%, 27.5%-60%, 30%-60%, 35%-60%, 37.5%-60%, 40%-60%, 45%-70%, 또는 50%-80% 범위 내로 줄일 수 있다.

일부 실시양태에서, 플리나불린의 사용은 등급 3/4 면역요법 관련 이상 반응의 지속기간을 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 또는 16배 줄일 수 있다. 일부 실시양태에서, 플리나불린의 사용은 등급 3/4 면역요법 관련 이상 반응의 지속기간을 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 또는 16배 초과로 줄일 수 있다. 일부 실시양태에서, 플리나불린의 사용은 등급 3/4 면역요법 관련 이상 반응의 지속기간을 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 또는 16배 미만으로 줄일 수 있다. 일부 실시양태에서, 플리나불린의 사용은 등급 3/4 면역요법 관련 이상 반응의 지속기간을 약 5%-10%, 5%-20%, 5% - 30%, 5% - 40%, 5% - 50%,5% - 60%, 5% - 70%, 5% - 80%, 5% - 100%, 5% - 2배, 5% - 5배, 5% -15배, 20% - 10배, 또는 50%-500% 범위 내로 줄일 수 있다.

일부 실시양태는 대상체에서 염증성 피부 또는 관절 상태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 국소로 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 피부 또는 관절 장애는 건선이다. 일부 실시양태에서, 피부 또는 관절 장애는 관절염이다. 일부 실시양태에서, 피부 또는 관절 장애는 류마티스성 관절염이다. 일부 실시양태에서, 피부 또는 관절 장애는 강직성 척추염, 건선성 관절염, 사르코이드증, 전신홍반루푸스, 또는 아토피성 피부염으로부터 선택된다.

일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서 염증성 질환은 만성 관절성 류마티즘, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 사르코이드증, 전신홍반루푸스, 염증성 장 질환, 아토피성 피부염, 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 플리나불린은 비경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 국소로 투여된다.

일부 실시양태는 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 흡입기를 통해 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

조성물 및 투여

본원에 기재된 방법은 플리나불린을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 희석제는 Kolliphor® HS 15(폴리에틸렌 글리콜(15)-히드록시스테아레이트)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 희석제는 Kolliphor® EL, Kolliphor® RH40, Kolliphor® P 188, Kolliphor® P 407, 및 Kolliphor® F-68을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 희석제는 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 희석제는 콜리포르 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 희석제는 콜리포르 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있으며, 여기서 콜리포르는 희석제의 총 중량을 기준으로 약 40 중량%이고, 프로필렌 글리콜은 약 60 중량%이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1종 이상의 다른 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.

일부 실시양태는 플리나불린을, 혈관 증식 또는 밀도를 줄이지 않으면서 PDE4 활성을 억제하는데 효과적인 농도로 포함하는, 국소 제제에 관한 것이다.

국소 제제 내 플리나불린의 양은, 피부, 손톱, 모발, 손 또는 발에 적용될 때, 적용 부위에서 국소로 또는 물질 내 활성 성분의 경피 통과의 결과로서 전신으로 원하는 약리학적 결과를 생성하기에 충분하다.

일부 실시양태는 플리나불린을 총 제제의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량% 범위 내 농도로 포함하는, 국소 제제에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 총 제제의 중량에 의해 약 0.05%-0.1%,0.05%-0.2%, 0.05%-0.3, 0.05%-0.4%, 0.05%-0.5%, 0.05%-1%, 0.05%-2%, 0.05%-3%, 0.05%-4%, 0.05%-5%, 0.05%-6%, 0.05%-7%, 0.05%-8%, 0.05%-9%, 0.05%-10%, 0.1%-0.2%, 0.1%-0.3, 0.1%-0.4%, 0.1%-0.5%, 0.1%-1%, 0.1%-2%, 0.1%-3%, 0.1%-4%, 0.1%-5%, 0.1%-6%, 0.1%-7%, 0.1%-8%, 0.1%-9%, 0.1%-10%, 0.5%-1%, 0.5%-2%, 0.5%-3%, 0.5%-4%, 0.5%-5%, 0.5%-6%, 0.5%-7%, 0.5%-8%, 0.5%-9%, 0.1%-0.2%, 1%-2%, 1%-3%, 1%-4%, 1%-5%, 1%-6%, 1%-7%, 1%-8%, 1%-9%, 1%-10%, 2%-3%, 2%-4%, 2%-5%, 2%-6%, 2%-7%, 2%-8%, 2%-9%, 2%-10%, 3%-4%, 3%-5%, 3%-6%, 3%-7%, 3%-8%, 3%-9%, 3%-10%, 4%-5%, 4%-6%, 4%-7%, 4%-8%, 4%-9%, 4%-10%, 5%-6%, 5%-7%, 5%-8%, 5%-9%, 5%-10%, 6%-7%, 6%-8%, 6%-9%, 6%-10%, 7%-8%, 7%-9%, 7%-10%, 8%-9%, 9%-10%, 1%-20%, 또는 5%-20% 범위 내의 농도로 있다. 일부 실시양태에서, 플리나불린의 농도는 총 제제의 중량에 의해 약 0.5%-2.5%, 1%-3%, 또는 2%-4% 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 총 제제의 중량에 의해 약 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 또는 10%의 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 총 제제의 중량에 의해 약 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 또는 10% 초과의 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 총 제제의 중량에 의해 약 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 또는 10% 미만의 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 총 제제의 중량에 의해 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 또는 10%의 농도를 갖는다.

일부 실시양태에서, 국소 제제는 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 모노- 및 디-글리세리드, 파라핀, 부틸화 히드록시톨루엔, 또는 에데테이트 칼슘 이나트륨으로부터 선택된 1종 이상이 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소 제제는 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트를 포함한다.

국소 제제는 중합체, 증점제, 완충제, 중성화제, 킬레이트화제, 보존제, 계면활성제 또는 유화제, 산화방지제, 왁스 또는 오일, 연화제, 자외선차단제, 및 용매 또는 혼합 용매 시스템을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는 유체 또는 반-고체 비히클을 포함할 수 있다. 용매 또는 혼합 용매 시스템은 주로 약물을 용해하는데 책임이 있기 때문에 형성에 중요하다. 최상의 용매 또는 혼합 용매 시스템은 또한 불량한 용매를 제제에 첨가하여도 용액 내 약물의 임상적으로 관련된 수준을 유지할 수 있다. 본 발명에 유용한 국소 조성물은 매우 다양한 제품 유형으로 제조될 수 있다. 이들은 특히 패치, 로션, 크림, 겔, 스틱, 스프레이, 연고, 페이스트, 폼, 무스, 마스크, 눈 연고, 눈 또는 귀 점점약, 함침된 드레싱, 와이프, 비누, 바디 워시 및 샴푸를 포함한 클렌저, 및 베이스, 블러쉬, 립스틱, 및 아이섀도우와 같은 메이크업 제품을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 제품 유형은 입자, 나노입자, 및 리소좀을 포함하나 이에 제한되지는 않는 여러 유형의 담체 시스템을 포함할 수 있다. 제제는 신체에서 원하는 표적 부위로의 전달을 최대화하도록 선택될 수 있다. 제제는 또한 다양한 통상적인 착색제, 방향제, 증점제, 보존제, 습윤제, 연화제, 점활제, 가용화 부형제, 분산제, 경피흡수 촉진제, 가소화제, 보존제, 안정화제, 항유화제, 습윤제, 자외선차단제, 유화제, 보습제, 수렴제, 방취제 등을 포함할 수 있으며, 예를 들어 국소 제제의 촉감 및/또는 외형을 향상시키는 것과 같은 추가 이점을 제공하기 위해 첨가될 수 있다.

일부 실시양태에서, 제제는 로션, 크림, 연고, 겔, 유탁액, 또는 현탁액의 형태이다.

마찰 없이 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽 표면에 적용되는 제제인 로션은 전형적으로 미분된 고체, 왁스, 또는 액체가 분산된 액체 또는 반-고체 제제이다. 로션은 전형적으로 우수한 분산액을 생성하기 위해 현탁제 뿐만 아니라 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽과 접촉하는 활성제, 예를 들어, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스 등을 국소화 및 유지하는데 유용한 화합물을 함유할 것이다.

본 발명에 따른 전달을 위한 활성제를 함유하는 크림은 수중유 또는 유중수의 점성 액체 또는 반고체 유탁액이다. 크림 베이스는 물로 세척가능하며, 오일상, 유화제 및 수성상을 함유한다. 오일상은 일반적으로 바셀린 또는 지방 알콜, 예컨대 세틸- 또는 스테아릴 알콜로 구성되며; 수성상은 일반적으로, 필수적이지 않을지라도, 부피 내 오일상을 초과하고, 일반적으로 습윤제를 함유한다.

겔 제제가 또한 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다. 국소 약물 제제 분야의 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 겔은 반고체이다. 단일상 겔은 담체 액체 전체에 실질적으로 균일하게 분포되는 유기 거대분자를 함유하며, 이는 전형적으로 수성이지만 또한 용매 또는 용매 블렌드일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 통상적인 겔화제가 사용될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 셀룰로스 또는 그의 유도체가 사용된다. 예시적인 실시양태에서, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 예컨대 Methocel E4M이 사용된다. 다른 겔화제는 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 에틸 셀룰로스, 메틸 히드록시 에틸 셀룰로스, 히드록시 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 검을 포함한다. 셀룰로스 기반 겔화제, 특히 히드록시메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스가 또한 일부 실시양태에서 유용하다. 일부 실시양태에서, 카르보폴을 포함한 가교 아크릴 중합체가 사용될 수 있다.

일 실시양태에서, 본 발명의 제제는 필름 겔을 형성하기에 충분히 점성이다. 일 실시양태에서, 점도는 브룩필드(LV) 분석을 기반으로 25,000-300,000 cps(센티포이즈) 또는 75,000-200,000 cps 범위 내에 있다.

제조의 용이성을 위해, 본원에서 스피드-겔로 명명된 제1 겔 조성물을 제조하는 것이 편리할 수 있으며, 이는 국소 투여를 위한 최종 조성물의 제제에서 다른 성분에 첨가하기 위해 사용될 수 있다. 스피드-겔의 여러 가능한 제제가 있다. 예를 들어, 스피드-겔은 레시틴 및 이소프로필 미리스테이트의 1:1 (m/m) 혼합물로서 레시틴 오르가노겔(L.O.)을, LID 오일(L.O. 및 도큐세이트 나트륨의 1:1 [m/m] 혼합물)과 혼합하고, 이 혼합물 내에 추가의 도큐세이트 나트륨 분말을 용해한 다음, 수성 우레아를 첨가함으로써 제조될 수 있다.

반고체 제제인 연고는 전형적으로 바셀린 또는 다른 바셀린 유도체를 기반으로 한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 사용되는 특정 연고 베이스는 주어진 제제를 위해 선택된 활성제에 대한 최적의 전달을 제공하고, 바람직하게는, 다른 원하는 특징을 또한 제공하는 것, 예를 들어 연화제 등이다. 다른 담체 또는 비히클과 같이, 연고 베이스는 불활성, 안정성, 비자극성 및 비감수성이어야 한다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed.(Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), at pages 1399-1404]에 설명된 바와 같이, 연고 베이스는 4가지 부류로 그룹화될 수 있다: 유지성 베이스; 유화성 베이스; 유탁액 베이스; 및 수용성 베이스. 유지성 연고 베이스는 예를 들어, 식물성 오일, 동물로부터 수득되는 지방, 및 바셀린으로부터 수득되는 반고체 탄화수소를 포함한다. 유지성 연고 베이스의 예는 백색 연고 USP, 황색 연고 NF, 올레산 USP, 올리브유 USP, 파라핀 USP, 바셀린 NF, 백색 바셀린 USP, 경랍 왁스 USP, 합성 경랍 NF, 전분 글리세린제 NF, 백색 왁스 USP, 및 황색 왁스 USP를 포함한다. 흡수성 연고 베이스로도 알려진 유화성 연고 베이스는 물을 거의 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않고, 예를 들어, 히드록시스테아린 술페이트, 무수 라놀린 및 친수성 바셀린을 포함한다. 유탁액 연고 베이스는 유중수(W/O) 유탁액 또는 수중유(O/W) 유탁액이며, 예를 들어, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함한다. 바람직한 수용성 연고 베이스는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조되며; 다시, 추가 정보를 위해 상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]을 참조할 수 있다.

본 발명의 유용한 제제는 또한 스프레이 및 에어로졸을 포함한다. 스프레이는 일반적으로 활성제를 수성 및/또는 알콜성 용액 중에 제공하여 전달을 위해 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽 위에 뿌릴 수 있다. 이러한 스프레이는 전달 후 투여 부위에 활성제 용액의 농도를 제공하도록 제제화된 것들을 포함하며, 예를 들어, 스프레이 용액은 주로 알콜, 또는 약물 또는 활성제가 용해될 수 있는 다른 유사 휘발성 액체로 구성될 수 있다. 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽에 전달 시, 담체는 증발하여 투여 부위에 농축된 활성제를 남긴다. 에어로졸 기술의 예는 미국 특허 제6,682,716호; 제6,716,415호; 제6,716,417호; 제6,783,753호; 제7,029,658호; 및 제7,033,575호에 개시되어 있다.

국소 제약 조성물은 또한 적합한 고체상 또는 겔상 담체를 포함할 수 있다. 이러한 담체의 예는 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

국소 제약 조성물은 또한 수중유 또는 유중수의 혼합 및 현탁을 증진 또는 촉진하는 작용제를 지칭하는 적합한 유화제를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 유화제는 단일 유화제로 이루어질 수 있거나, 또는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제 또는 2종 이상의 이러한 계면활성제의 블렌드일 수 있으며; 비이온성 또는 음이온성 유화제가 본원에 사용하기에 바람직하다. 이러한 계면활성제는 문헌["McCutcheon's Detergent and Emulsifiers", North American Edition, 1980 Annual published by the McCutcheon Division, MC Publishing Company, 175 Rock Road, Glen Rock, N.J. 07452, USA]에 기재되어 있다.

유용한 이온성 계면활성제의 예는 나트륨 카프로에이트, 나트륨 카프릴레이트, 나트륨 카프레이트, 나트륨 라우레이트, 나트륨 미리스테이트, 나트륨 미리스톨레이트, 나트륨 팔미테이트, 나트륨 팔미톨레에이트, 나트륨 올레에이트, 나트륨 리시놀레에이트, 나트륨 리놀레에이트, 나트륨 리놀레네이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트(도데실), 나트륨 테트라데실 술페이트, 나트륨 라우릴 사르코시네이트, 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트, 나트륨 콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 타우로데옥시콜레이트, 나트륨 글리코데옥시콜레이트, 나트륨 우르소데옥시콜레이트, 나트륨 케노데옥시콜레이트, 나트륨 타우로케노데옥시콜레이트, 나트륨 글리코 케노 데옥시콜레이트, 나트륨 콜릴사르코시네이트, 나트륨 N-메틸 타우로콜레이트, 난황 포스파티드, 수소화 대두 레시틴, 디미리스토일 레시틴, 레시틴, 히드록실화 레시틴, 리소포스파티딜콜린, 카르디올리핀, 스핑고미엘린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티드산, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 세린, 디에탄올아민, 인지질, 폴리옥시에틸렌-10 올레일 에테르 포스페이트, 인산 또는 무수물을 함유하는, 지방 알콜 또는 지방 알콜 에톡실레이트의 에스테르화 생성물, 에테르 카르복실레이트(지방 알콜 에톡실레이트의 말단 OH 기의 산화에 의함), 숙시닐화 모노글리세리드, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아로일 프로필렌 글리콜 수소 숙시네이트, 모노- 및 디글리세리드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노-, 디글리세리드의 시트르산 에스테르, 지방산의 글리세릴-락토 에스테르, 아실 락틸레이트, 지방산의 락틸 에스테르, 나트륨 스테아로일-2-락틸레이트, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 알기네이트 염, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 에톡실화 알킬 술페이트, 알킬 벤젠 술폰, .알파.-올레핀 술포네이트, 아실 이세티오네이트, 아실 타우레이트, 알킬 글리세릴 에테르 술포네이트, 나트륨 옥틸 술포숙시네이트, 나트륨 운데실렌아미데오-MEA-술포숙시네이트, 헥사데실 트리암모늄 브로마이드, 데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질디메틸암모늄 염, 디이소부틸 페녹시에톡시디메틸 벤질암모늄 염, 알킬피리디늄 염, 베타인(트리알킬글리신), 라우릴 베타인(N-라우릴,N,N-디메틸글리신), 및 에톡실화 아민(폴리옥시에틸렌-15 코코넛 아민)을 포함한다. 단순성을 위해, 전형적인 반대이온이 상기 제공된다. 그러나, 임의의 생체적합한 반대이온이 사용될 수 있음이 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 지방산이 나트륨으로서 제시될지라도, 예를 들어, 알칼리 금속 양이온 또는 암모늄과 같은 다른 양이온 반대이온이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 제제는 상기 이온성 계면활성제 중 1종 이상을 포함할 수 있다.

일부 고분자량 알콜 예컨대 세테아릴 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 유화 왁스, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 올레일 알콜을 포함한다. 다른 예는 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트(SPAN 60), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 수크로스 디올레에이트, 수크로스 스테아레이트(CRODESTA F-160), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(BRIJ 30), 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르(BRIJ 72), 폴리옥시에틸렌(21) 스테아릴 에테르(BRIJ 721), 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트(Myrj 45), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(TWEEN 20, 폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트(TWEEN 40, 폴리소르베이트 40), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트(TWEEN 60, 폴리소르베이트 60), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트(TWEEN 80, 폴리소르베이트 80), 헥시톨 무수물 부분적 장쇄 지방산 에스테르의 다른 비이온성 폴리옥시알킬렌 유도체, 및 나트륨 올레에이트이다. 예시적인 실시양태에서, 유화제는 옥틸도데카놀이다. 예시적인 실시양태에서, 크산탄 검 또는 크산탄 검 블렌드가 사용된다. 콜레스테롤 및 콜레스테롤 유도체가 또한 외부로 사용된 유탁액에서 이용될 수 있고 w/o 유탁액을 촉진할 수 있다.

일부 적합한 비이온성 유화제는 문헌[Paul L. Lindner in "Emulsions and Emulsion", edited by Kenneth Lissant, published by Dekker, New York, N.Y., 1974, pages 188-190]에 기재된 방법에 의해 결정된 바와 같이 w/o 시스템의 경우 약 3 내지 6, 및 o/w 시스템의 경우 8 내지 18의 친수-친유 평형(HLB)을 갖는 것들이다. 약 8 내지 약 18의 HLB를 갖는 시스템을 생성하는 1종 이상의 비이온성 계면활성제가 본원에 사용하기에 보다 바람직하다.

이러한 비이온성 유화제의 예는 "BRIJ 72", 4.9의 HLB를 갖는 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르에 대한 상표명; "BRIJ 721", 15.5의 HLB를 갖는 폴리옥시에틸렌(21) 스테아릴 에테르에 대한 상표명; "Brij 30", 9.7의 HLB를 갖는 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르에 대한 상표명; "Polawax", 8.0의 HLB를 갖는 유화 왁스에 대한 상표명; "Span 60", 4.7의 HLB를 갖는 소르비탄 모노스테아레이트에 대한 상표명; "Crodesta F-160", 14.5의 HLB를 갖는 수크로스 스테아레이트에 대한 상표명을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 모든 이들 물질은 Ruger Chemicals Inc.; Croda; ICI Americas, Inc.; Spectrum Chemicals; 및 BASF에서 입수가능하다. 본 발명의 국소 제제가 적어도 1종의 유화제를 함유하는 경우, 각각의 유화제는 약 0.5 내지 약 2.5 wt%, 바람직하게는 0.5 내지 2.0%, 보다 바람직하게는 1.0% 또는 1.8%의 양으로 존재한다. 바람직하게는 유화제는 스테아레스 21(약 1.8%) 및 스테아레스 2(약 1.0%)의 혼합물을 포함한다.

국소 제약 조성물은 또한 적합한 연화제를 포함할 수 있다. 연화제는 건조의 예방 또는 경감을 위해, 뿐만 아니라 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽의 보호를 위해 사용되는 물질이다. 유용한 연화제는 탄화수소 오일, 왁스, 실리콘, 세틸 알콜, 이소프로필 미리스테이트, 스테아릴 알콜, 올레일 알콜, 옥틸 히드록시스테아레이트, 글리세린, 최대 18개의 탄소 길이를 갖는 단쇄 또는 중쇄 지방 알콜을 포함한 다른 지방 알콜, 중쇄 또는 단쇄 지방산 트리글리세리드, 에스테르 예컨대 지방산 에스테르, 레시틴 및 관련 극성 화합물 예컨대 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 리소-포스파티딜콜린, 리소-포스파티딜에탄올아민, 및 스핑고미엘린 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 적합한 연화제는 트리글리세리드 오일, 예컨대 맥아, 옥수수, 해바라기, 카리테, 캐스터, 스위트 아몬드, 마카다미아, 살구, 대두콩, 목화씨, 알팔파, 양귀비, 호박씨, 참깨, 오이, 평지씨, 아보카도, 헤이즐넛, 포도씨, 블렉커런트씨, 달맞이꽃, 기장, 보리, 퀴노아, 올리브, 호밀, 홍화, 캔들넛, 대두, 팜, 시계초, 또는 사향 장미 오일과 같은 식물성 오일; 카프릴산/카프르산의 트리글리세리드, 예컨대 상표명 MIGLYOL®(Condea Chemie, 독일 소재) 및 CRODAMOL(Croda, Inc., 뉴욕주 에디슨 소재) 하에 판매되는 것들; 지방 알콜 예컨대 카프릴 알콜, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 및 스테아릴 알콜; 및 지방 에스테르 예컨대 올레일 아세테이트, 이소트리데실 벤조에이트, 디이소옥틸 세바케이트, 이소프로필 미리스테이트, 세틸 옥타노에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 헥실 라우레이트, 미리스틸 미리스테이트, 데실 올레에이트, 헥실데실 디메틸옥타노에이트, 세틸 락테이트, 미리스틸 락테이트, 라놀린 아세테이트, 이소세틸 스테아레이트, 이소세틸 이소스테아레이트, 콜레스테릴 12-히드록시스테아레이트, 디펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 및 이소스테아릴 말레이트를 포함한다. 매우 다양한 적합한 연화제가 알려져 있으며, 본원에 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 32-43 (1972)], 및 1990년 4월 24일 허여된 미국 특허 제4,919,934호(Deckner et al.)를 참조하며, 이들 모두 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이들 물질은 Ruger Chemical Co(뉴욕주 어빙턴 소재)에서 입수가능하다.

본 발명의 국소 제제가 적어도 1종의 연화제를 함유하는 경우, 각각의 연화제는 약 0.1 내지 15%, 바람직하게는 0.1 내지 약 3.0, 보다 바람직하게는 0.5, 1.0, 또는 2.5 wt%의 양으로 존재한다. 바람직하게는 연화제는 세틸 알콜, 이소프로필 미리스테이트 및 스테아릴 알콜의 1/5/2 비의 혼합물이다. 연화제는 또한 세틸 알콜 및 스테아릴 알콜의 1/2 비의 혼합물일 수 있다.

국소 제약 조성물은 또한 산화를 억제하는 것으로 알려진 물질인 적합한 산화방지제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 산화방지제는 부틸화 히드록시톨루엔, 아스코르브산, 나트륨 아스코르베이트, 칼슘 아스코르베이트, 아스코르브 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 2,4,5-트리히드록시부티로페논, 4-히드록시메틸-2,6-디-tert-부틸페놀, 에리트로브산, 검 과이악, 프로필 갈레이트, 티오디프로피온산, 디라우릴 티오디프로피오네이트, tert-부틸히드로퀴논 및 토코페롤 예컨대 비타민 E, 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 포함하는 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 산화방지제는 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 아스코르브산, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 그의 혼합물이다. 가장 바람직하게는, 산화방지제는 부틸화 히드록시톨루엔이다. 이들 물질은 Ruger Chemical Co(뉴욕주 어빙턴 소재)에서 입수가능하다. 본 발명의 제제 내로 혼입될 수 있는 산화방지제는 식물 추출물, 예컨대 알로에 베라; 아보카도; 캐모마일; 에키네시아; 징코 빌로바; 인삼; 녹차; 헤더; 호호바; 라벤더; 레몬그라스; 감초; 아욱; 귀리; 페퍼민트; 망종화; 버드나무; 윈터그린으로부터의 추출물; 밀 야생 참마 추출물; 해양 추출물; 및 그의 혼합물로 제조된 천연 산화방지제를 포함한다.

본 발명의 국소 제제가 적어도 1종의 산화방지제를 함유하는 경우, 존재하는 산화방지제의 총량은 약 0.001 내지 0.5 wt%, 바람직하게는 0.05 내지 약 0.5 wt%, 보다 바람직하게는 0.1%이다.

국소 제약 조성물은 또한 적합한 보존제를 포함할 수 있다. 보존제는 제약 제제에 첨가되어 항균제로서 작용하는 화합물이다. 비경구 제제에서 효과적이고 허용되는 것으로서 관련 기술분야에 알려진 보존제 중에는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤젠토늄, 클로로헥시딘, 페놀, m-크레졸, 벤질 알콜, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 다른 파라벤, 클로로부탄올, o-크레졸, p-크레졸, 클로로크레졸, 페닐수은 니트레이트, 티메로살, 벤조산, 및 그의 다양한 혼합물이 있다. 예를 들어, 문헌[Wallhausser, K.-H., Develop. Biol. Standard, 24:9-28(1974)(S. Krager, Basel)]을 참조한다. 바람직하게는, 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 이들 물질은 Inolex Chemical Co(펜실베니아주 필라델피아 소재) 또는 Spectrum Chemicals에서 입수가능하다.

본 발명의 국소 제제가 적어도 1종의 보존제를 함유하는 경우, 존재하는 보존제의 총량은 약 0.01 내지 약 0.5 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 0.5%, 보다 바람직하게는 약 0.03 내지 약 0.15이다. 바람직하게는 보존제는 메틸파라벤 및 프로필파르벤의 5/1 비의 혼합물이다. 알콜이 보존제로서 사용되는 경우, 그 양은 보통 15 내지 20%이다.

국소 제약 조성물은 또한 지질 이중층을 가로지르지 않는 금속 양이온과 복합체를 형성하는데 적합한 킬레이트화제를 포함할 수 있다. 적합한 킬레이트화제의 예는 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA), 에틸렌 글리콜-비스(베타-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA) 및 8-아미노-2-[(2-아미노-5-메틸페녹시)메틸]-6-메톡시퀴놀린-N,N,N',N'-테트라아세트산, 테트라칼륨 염(QUIN-2)을 포함한다. 바람직하게는 킬레이트화제는 EDTA 및 시트르산이다. 킬레이트화제는 예를 들어 에데테이트 디나트륨과 같은, 상기의 염을 포함할 수 있다. 이들 물질은 Spectrum Chemicals에서 입수가능하다.

본 발명의 국소 제제가 적어도 1종의 킬레이트화제를 함유하는 경우, 존재하는 킬레이트화제의 총량은 약 0.005% 내지 2.0 중량%, 바람직하게는 약 0.05% 내지 약 0.5 wt%, 보다 바람직하게는 약 0.1 중량%이다.

국소 제약 조성물은 또한 제제의 pH를 약제학적으로 허용되는 범위 내로 조정하는데 사용되는 적합한 중성화제를 포함할 수 있다. 중성화제의 예는 트롤라민, 트로메타민, 나트륨 히드록시드, 염산, 나트륨 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 및 그의 상응하는 산 또는 염기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 물질은 Spectrum Chemicals(캘리포니아주 가데나 소재)에서 입수가능하다.

본 발명의 국소 제제가 적어도 1종의 중성화제를 함유하는 경우, 존재하는 중성화제의 총량은 약 0.1 wt 내지 약 10 wt%, 바람직하게는 0.1 wt% 내지 약 5.0 wt%, 보다 바람직하게는 약 1.0 wt%이다. 중성화제는 일반적으로 제제를 원하는 pH로 만드는데 필요한 양으로 첨가된다. 일 실시양태에서, pH는 약 6.0 내지 약 8.0이다. 일 실시양태에서, pH는 약 3.0 내지 약 4.0이다.

국소 제약 조성물은 또한 적합한 증점제 또는 점도 증가제를 포함할 수 있다. 이들 성분은 작용제와 중합체의 상호작용을 통해 중합체-함유 용액의 점도를 증가시킬 수 있는 확산성 화합물이다. 예를 들어, CARBOPOL ULTREZ 10, 폴리메틸 메타크릴레이트(PMMA), 및 흄드 실리카가 점도-증가제로서 사용될 수 있다. 이들 물질은 Noveon Chemicals(오하이오주 클리브랜드 소재)에서 입수가능하다. 증점제의 다른 예는 모노글리세리드 및 지방 알콜, 약 3 내지 약 16개의 탄소 원자를 갖는 알콜의 지방산 에스테르를 포함한다. 적합한 모노글리세리드의 예는 글리세릴 모노스테아레이트 및 글리세릴 모노팔미테이트이다. 지방 알콜의 예는 세틸 알콜 및 스테아릴 알콜이다. 적합한 에스테르의 예는 미리스틸 스테아레이트 및 세틸 스테아레이트이다. 모노글리세리드는 또한 보조 유화제로서 기능한다. 이용될 수 있는 다른 연화제 또는 유지성 물질은 바셀린, 글리세릴 모노올레에이트, 미리스틸 알콜, 및 이소프로필 팔미테이트를 포함한다. 일 실시양태에서, 증점제는 유화제와 조합하여 사용된다.

본 발명의 국소 제제가 적어도 1종의 점도 증가제를 함유하는 경우, 존재하는 점도 증가제의 총량은 약 0.25% 내지 약 5.0 중량%, 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 1.0 wt%, 보다 바람직하게는 약 0.4% 내지 약 0.6 중량%이다.

국소 제약 조성물은 또한 전분, 예를 들어, 천연 전분 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 전젤라틴화 전분 예컨대 National 1551 또는 Amijele®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 예컨대 Promogel® 또는 Explotab®; 셀룰로스 예컨대 목재 제품, 미정질 셀룰로스, 예를 들어, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® 및 Solka-Floc®, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 또는 가교 셀룰로스, 예컨대 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol®), 가교 카르복시메틸셀룰로스, 또는 가교 크로스카멜로스; 가교 전분 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트; 가교 중합체 예컨대 크로스포비돈; 가교 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염 예컨대 나트륨 알기네이트; 점토 예컨대 Veegum® HV(마그네슘 알루미늄 실리케이트); 검 예컨대 한천, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸트; 나트륨 전분 글리콜레이트; 벤토나이트; 천연 스펀지; 계면활성제; 수지 예컨대 양이온-교환 수지; 시트러스 펄프; 나트륨 라우릴 술페이트; 전분과 조합한 나트륨 라우릴 술페이트 등을 포함한 붕해제를 포함할 수 있다.

국소 제약 조성물은 또한 적합한 손톱 경피흡수 촉진제를 포함할 수 있다. 손톱 경피흡수 촉진제의 예는 메르캅탄 화합물, 술파이트 및 비술파이트, 각질용해제 및 계면활성제를 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 손톱 경피흡수 촉진제는 문헌[Malhotra et al., J. Pharm. Sci., 91:2, 312-]에 보다 상세하게 기재되어 있다.

국소 제약 조성물은 또한 크림 또는 로션의 우아함을 증가시키고 크림 또는 로션을 피부에 문지를 때 보이는 백색의 미끈한 물질의 형성을 억제하는 소포 미백방지제를 포함할 수 있다. 이러한 물질의 예는 실리콘 유체를 포함한다. 다른 소포제는 시메티콘, 폴리글리콜, 및 소르비탄 세스퀴올레에이트를 포함한다.

국소 제약 조성물은 또한 후발포제를 포함할 수 있다. "후발포"는 용기에서 배출될 때 겔을 유지하지만 피부 위에 발른 후 거품이 발생하는 겔을 지칭한다. 후발포제는 4-6개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 탄화수소, 예컨대 부탄, 펜탄 및 헥산(특히 오펜탄 및 이소푸텐임)을 포함한다. 다른 적합한 후발포제는 부분적으로, 또는 전체적으로 할로겐화 탄화수소, 예컨대 트리클로로플루오로에탄을 포함한다. 또한, 지방족 및 할로겐화 탄화수소 추진제, 또는 후발포제의 혼합물이 사용될 수 있다. 일반적으로 적합한 후발포제는 물에서 낮은 용해도, 예를 들어 하나의 대기 및 20℃에서 100 그램의 물 중에 약 20 cc 미만의 기체를 갖는 물질이다.

국소 제약 조성물은 또한 1종 이상의 적합한 용매를 포함할 수 있다. 임의의 고체 물질(용질)이 임의의 액채 물질(용매) 중에 용해되는 능력은 용질 및 용매의 물리적 특성에 의존한다. 용질 및 용매가 유사한 물리적 특성을 갖는 경우, 용매 중에 용질의 용해도가 가장 클 것이다. 이는 "유사한 것은 유사한 것을 용해한다"는 통상적인 이해를 일으킨다. 용매는 한 극단에서 비극성 친유성 오일로 특징화될 수 있지만, 다른 극단에서 극성 친수성 용매로 특징화될 수 있다. 유성 용매는 반 데르 발스 상호작용에 의해 다른 비극성 물질을 용해하지만, 물 및 다른 친수성 용매는 이온성, 쌍극자, 또는 수소 결합 상호작용에 의해 극성 물질을 용해한다. 모든 용매는 최소 극성, 즉 데칸과 같은 탄화수소에서 가장 극성 용매인 물까지 연속체를 따라 열거될 수 있다. 용질은 동등한 극성을 갖는 용매 중에 가장 큰 용해도를 가질 것이다. 따라서, 물 중에 최소 용해도를 갖는 약물의 경우, 덜 극성인 용매는 최대 용해도를 제공하는 용질과 거의 동등한 극성을 갖는 용매와 함께 개선된 용해도를 제공할 것이다. 대부분의 약물은 중간 극성을 가지므로, 물보다 상당히 덜 극성인, 프로필렌 글리콜 또는 에탄올과 같은 용매에서 최대 용해도를 경험한다. 약물이 물(예를 들어 0.1%(w/w))에서보다 프로필렌 글리콜(예를 들어 8%(w/w))에서 더 큰 용해도를 갖는 경우, 물을 프로필렌 글리콜에 첨가하는 것은 순수한 프로필렌 글리콜과 비교하여 용매 혼합물에 대한 약물 용해도의 최대량을 감소시켜야 한다. 불량한 용매를 훌륭한 용매에 첨가하는 것은 훌륭한 용매에서의 최대 용해도와 비교하여 블렌드에 대한 최대 용해도를 감소시킬 것이다.

화합물이 국소 제제에 혼입되는 경우, 제제 내 활성 성분의 농도는 선택된 용매 및/또는 담체 중에 활성 성분의 용해도에 의해 제한될 수 있다. 비친유성 약물은 전형적으로 약제학적으로 허용되는 용매 및/또는 담체 중에 매우 낮은 용해도를 나타낸다. 예를 들어, 물에서 본 발명의 일부 화합물의 용해도는 0.00025% wt/wt 미만이다. 본 발명에서 동일한 화합물의 용해도는 프로필렌 글리콜 또는 이소프로필 미리스테이트에서 약 2% wt/wt 미만일 수 있다.

가용화 부형제의 예는 폴리에톡실화 지방산, PEG-지방산 디에스테르, PEG-지방산 모노-에스테르 및 디-에스테르 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 알콜-오일 트랜스에스테르화 생성물, 폴리글리세린화 지방산, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르-글리세롤 에스테르의 혼합물, 모노- 및 디글리세리드, 스테롤 및 스테롤 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 당 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄 지방산 에스테르, 저급 알콜 지방산 에스테르, 이온성 계면활성제, 토코페롤 에스테르, 및 스테롤 에스테르를 포함한다. 본 발명의 일 실시양태에서, 에틸헥실 히드록시스테아레이트는 본원에 기재된 화합물을 용해하는데 사용되는 용매이다. 본 발명의 일 실시양태에서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DGME)는 본원에 기재된 화합물을 용해하는데 사용되는 용매이다. 본 발명의 일 실시양태에서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DGME)는 본 발명의 화합물을 용해하는데 사용되는 용매이다. 본 제제에 유용한 본 발명의 화합물은 DGME에서 약 10% wt/wt 내지 약 25% wt/wt의 용해도를 갖는 것으로 여겨진다. 또 다른 실시양태에서, DGME 물 공용매 시스템은 본원에 기재된 화합물을 용해하는데 사용된다. 또 다른 실시양태에서, DGME 물 공용매 시스템은 본 발명의 화합물을 용해하는데 사용된다. DGME의 용매 용량은 물이 첨가될 때 떨어지지만; DGME/물 공용매 시스템은 약 0.1% 내지 약 5% wt/wt 활성 성분의 원하는 농도를 유지하도록 고안될 수 있다. 바람직하게는 활성 성분은 그대로 적용되는 국소 제제에서 약 0.5% 내지 약 3% wt/wt, 보다 바람직하게는 약 1% wt/wt로 존재한다. DGME가 물보다 덜 휘발성이기 때문에, 국소 제제가 적용 시 증발함에 따라, 활성제는 크림 제제에서 보다 가용성이게 된다. 이 증가된 용해도는 약물이 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽의 표면 상에 침전됨으로써 야기되는 생체이용률이 줄어들 가능성을 낮춘다.

일 실시양태에서, 비히클은 친유성이다. 친유성 물질은 유지성 물질 예컨대 바셀린, 폴리에틸렌으로 걸쭉하게 되거나 또는 겔화된 광물 오일, 고분자량 파라핀 왁스, 고분자량 지방산으로 겔화된 지방산의 모노 및 디글리세리드, 또는 고분자량 지방산으로 겔화된 히드록시스테아레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트 또는 이소스테아릴 알콜의 폴리아미드 복합체, 및 그의 혼합물을 포함한다.

표준 제약 제제 기술은 본원에 기재된 제약 조성물, 예컨대 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌[Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins(2005)]에 개시된 것들을 제조하는데 사용될 수 있으다. 따라서, 일부 실시양태는 (a) 안전한 치료 유효량의 플리나불린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 그의 조합을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.

국소 투여 경로 이외에도, 일부 실시양태는 경구로, 설하로, 협측으로, 피하로, 정맥내로, 내비강내로, 피내로, 복강내로, 근육내로, 폐내로, 질내로, 직장으로, 또는 안내로의 투여 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대한 임의의 다른 채택된 투여 방식을 통한 투여를 포함한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장성제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 널리 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비융화성인 한, 치료 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 또한, 당업계에서 통상적으로 사용되는 바와 같이 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 제약 조성물 중에 다양한 성분의 포함에 대한 요건은, 예를 들어, 문헌[Gilman et al.(Eds.)(1990); Goodman 및 Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press]에 기재되어 있으며, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

약제학적-허용되는 담체 또는 그의 성분으로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는, 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트과 같은 고체 윤활제; 칼슘 술페이트; 땅콩유, 목화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마의 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; TWEENS과 같은 유화제; 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 습윤제; 착색제; 방향제; 타정제, 안정화제; 산화방지제; 보존제; 발열원-무함유 물; 등장성 염수; 및 포스페이트 완충 용액이다.

본원에 기재된 조성물은 바람직하게는 단위 제형으로 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이, "단위 제형"은 우수 의료 관행에 따라, 단일 용량으로 동물, 바람직하게는 포유류 대상체에 투여하기에 적합한 화합물 또는 조성물을 함유하는 조성물이다. 그러나, 단일 또는 단위 제형의 제조는 제형이 하루에 1회 또는 요법 과정당 1회 투여되는 것을 암시하지 않는다. 이러한 제형은 하루에 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 투여되는 것으로 고려되며, 일정 기간에 걸쳐(예를 들어, 약 30분 내지 약 2-6시간) 주입으로 투여되거나, 또는 연속 주입으로 투여될 수 있고, 단일 투여가 구체적으로 배제되지 않을지라도, 요법 과정 동안 1회 초과로 주어질 수 있다. 당업자는 제제가 전체 요법 과정을 구체적으로 고려하지 않으며, 이러한 결정이 제제보다는 치료 분야의 당업자를 위해 남겨진다는 것을 인식할 것이다.

일부 실시양태는 국소 이외의 다양한 투여 경로, 예를 들어, 경구, 설하, 협측, 비강, 직장, 피내, 안구내, 뇌내, 두개내, 척추강내, 동맥내, 정맥내, 근육내, 또는 다른 비경구 투여 경로에 대해 임의의 다양한 적합한 형태의 조성물을 포함한다. 당업자는 경구 및 비강 조성물이 흡입에 의해 투여되고 이용가능한 방법론을 사용하여 제조된 조성물을 포함한다는 것을 인식할 것이다. 원하는 특정 투여 경로에 따라, 관련 기술분야에 널리 알려진 다양한 약제학적-허용되는 담체가 사용될 수 있다. 약제학적-허용되는 담체는 예를 들어, 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 히드로트로피, 계면활성제, 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화합물 또는 조성물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의적인 약제학적-활성 물질이 포함될 수 있다. 화합물 또는 조성물과 함께 이용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 물질의 실제량을 제공하기에 충분하다. 본원에 기재된 방법에 유용한 제형을 제조하는 기술 및 조성물은 모두 본원에 참조로 포함된 하기 참고문헌에 기재되어 있다: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).

정제, 캡슐(예를 들어, 액체 겔 캡슐 및 고체 겔 캡슐), 과립 및 벌크 분말과 같은 이러한 고체 형태를 포함한 다양한 경구 제형이 사용될 수 있다. 정제는 압축, 습제 정제, 장-코팅, 당-코팅, 필름-코팅, 또는 다중-압축될 수 있으며, 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 방향제, 흐름-유도제, 및 용융제를 함유한다. 액체 경구 제형은 수용액, 유탁액, 현탁액, 비-발포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함하며, 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 용융제, 착색제 및 방향제를 함유한다.

경구 투여를 위한 단위 제형의 제조에 적합한 약제학적-허용되는 담체는 관련 분야에 널리 알려져 있다. 정제는 전형적으로 칼슘 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스와 같은 불활성 희석제; 전분, 젤라틴 및 수크로스와 같은 결합제; 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스와 같은 붕괴제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 활석과 같은 윤활제로서 통상적인 약제학적-융화성 보조제를 포함한다. 이산화규소와 같은 활택제는 분말 혼합물의 유동 특징을 개선하는데 사용될 수 있다. FD&C 염료와 같은 착색제는 외관을 위해 첨가될 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 수크로스, 및 과일 향과 같은 감미료 및 방향제는 저작성 정제를 위한 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 상기 개시된 1종 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 중요하지 않은, 맛, 비용, 및 저장 안정성과 같은 2차 요건에 의존하고, 당업자에 의해 용이하게 이루어질 수 있다.

경구 조성물은 또한 액체 용액, 유탁액, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약제학적-허용되는 담체는 관련 분야에 널리 알려져 있다. 시럽, 엘릭시르, 유탁액 및 현탁액에 대한 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액의 경우, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 나트륨 알기네이트를 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하고; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 경구 액체 조성물은 또한 상기 개시된 감미료, 방향제 및 착색제와 같은 1종 이상의 성분을 함유할 수 있다.

이러한 조성물은 또한 통상적인 방법, 전형적으로 pH 또는 시간-의존적 코팅으로 코팅될 수 있어서, 본 발명의 조성물이 원하는 국소 적용 부근에서, 또는 원하는 작용을 연장하기 위한 다양한 시간에 위장관에서 방출되도록 한다. 이러한 제형은 전형적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라짓 코팅, 왁스 및 셸락 중 1종 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 기재된 조성물은 임의적으로 다른 약물 활성을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물의 전신 전달을 달성하는데 유용한 다른 조성물은 설하, 협측 및 비강 제형을 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 가용성 충전제 물질; 및 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 결합제 중 1종 이상을 포함한다. 상기 개시된 활택제, 윤활제, 감미료, 착색제, 산화방지제 및 방향제가 또한 포함될 수 있다.

안과용으로 제제화된 액체 조성물은 눈에 투여될 수 있도록 제제화된다. 때때로 제제 요건(예를 들어 약물 안정성)이 최적의 편안함보다 덜 필요할 수 있지만, 편안함은 가능한 한 최대화될 수 있다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우, 액체는 국소 안과용으로 환자에게 허용되도록 제제화될 수 있다. 추가적으로, 안과용으로 허용되는 액체는 단일 용도로 포장될 수 있거나, 또는 다중 용도에 걸쳐 오염을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.

안과 적용을 위해, 용액 또는 약제는 종종 주요 비히클로서 생리 식염수를 사용하여 제조된다. 안과용 용액은 바람직하게는 적절한 완충 시스템으로 편안한 pH로 유지될 수 있다. 제제는 또한 통상적인 약제학적으로 허용되는 보존제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.

본원에 개시된 제약 조성물에 사용될 수 있는 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, PHMB, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은, 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유용한 계면활성제는 예를 들어, Tween 80이다. 마찬가지로, 다양한 유용한 비히클이 본원에 개시된 안과용 제제에 사용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알콜, 포비돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

등장성 조정제는 필요에 따라 또는 편리하게 첨가될 수 있다. 이들은 염, 특히 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과용으로 허용되는 등장성 조정제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

생성된 제제가 안과용으로 허용되는 한 pH를 조정하기 위한 다양한 완충제 및 수단이 사용될 수 있다. 많은 조성물의 경우, pH는 4 내지 9일 것이다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 필요한 경우 이들 제제의 pH를 조정하기 위해 산 또는 염기가 사용될 수 있다.

안과용으로 허용되는 산화방지제는 나트륨 메타비술파이트, 나트륨 티오술페이트, 아세틸시스테인, 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

안과용 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트화제이다. 유용한 킬레이트화제는 에데테이트 이나트륨(EDTA)이지만, 다른 킬레이트화제가 또한 그 자리에 또는 그와 함께 사용될 수 있다.

정맥내 투여를 위해, 본원에 기재된 조성물은 염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 약제학적으로 허용되는 희석제에 용해 또는 분산될 수 있다. 적합한 부형제는 원하는 pH를 달성하기 위해 포함될 수 있으며, NaOH, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 아세테이트, HCl, 및 시트르산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다양한 실시양태에서, 최종 조성물의 pH는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7의 범위이다. 산화방지제 부형제는 나트륨 비술파이트, 아세톤 나트륨 비술파이트, 나트륨 포름알데히드, 술폭실레이트, 티오우레아, 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥내 조성물에서 발견되는 적합한 부형제의 다른 비제한적인 예는 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 탄수화물 예컨대 덱스트로스, 만니톨, 및 덱스트란을 포함할 수 있다. 추가로 허용되는 부형제는 문헌[Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 및 Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332]에 기재되어 있으며, 이들 모두 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 항미생물제는 또한 세균발육저지 또는 진균발육저지 용액을 달성하기 위해 포함될 수 있으며, 페닐수은 니트레이트, 티메로살, 벤젠토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 페놀, 크레졸, 및 클로로부탄올을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

정맥내 투여를 위한 조성물은 투여 직전에 물 중에 멸균수, 염수 또는 덱스트로스와 같은 적합한 희석제로 재구성된 하나 이상의 고체 형태로 의료인에게 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 비경구로 투여할 준비가 된 용액으로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 투여 전에 추가로 희석된 용액으로 제공된다. 본원에 기재된 화합물 및 다른 작용제의 조합을 투여하는 것을 포함하는 실시양태에서, 상기 조합은 혼합물로서 의료인에게 제공될 수 있거나, 또는 의료인은 투여 전에 2종의 작용제를 혼합할 수 있거나, 또는 2종의 작용제는 별도로 투여될 수 있다.

투여 기간은 염증이 통제 하에 남아있고 양생법이 임상적으로 허용되는 한 수주 치료 주기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 단일 투여량은 1주에 1회, 바람직하게는 3주(21일) 치료 주기의 제1일 및 제8일에 각각 1회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 단일 투여량은 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 또는 8주 동안 주당 1회, 바람직하게는 각 주의 첫날에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 단일 투여량은 1주에 1회, 1주에 2회, 주당 3회, 주당 4회, 주당 5회, 주당 6회, 또는 1주, 2주, 3주, 4주, 또는 5주 치료 주기 동안 매일 투여될 수 있다. 치료 주기에서 각 주의 동일한 날 또는 상이한 날에 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 플리나불린의 투여 일정은 체크포인트 억제제의 투여 일정과 동일할 수 있다. 일부 실시양태에서, 플리나불린의 투여 일정은 체크포인트 억제제의 투여 일정과 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 플리나불린 및 체크포인트 억제제(예를 들어, 니볼루맙)는 모두 2주마다(예를 들어, 28일 주기의 제1일 및 제15일에) 투여된다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제(예를 들어, 니볼루맙)는 28일 주기의 제1일 및 제15일에 투여되고, 플리나불린은 28일 주기의 제1일, 제8일, 제15일, 및 제22일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 플리나불린 및 체크포인트 억제제(예를 들어, 펨브롤리주맙)는 모두 3주마다(예를 들어, 42일 주기의 제1일 및 제22일에) 투여된다. 일부 실시양태에서, 플리나불린이 제1 및 제2 체크포인트 억제제와 조합하여 사용되는 경우, 플리나불린은 제1 체크포인트 억제제의 투여와 동일한 일정에 따라 동일한 날에 투여되는 반면, 제1 체크포인트 억제제(예를 들어, 1 mg/kg의 니볼루맙) 및 플리나불린은 4회 용량에 대해 3주마다 1회 공동 투여된 후 동일한 날에 제2 체크포인트 억제제(예를 들어, 이필리무맙)가 투여된 다음 제1 체크포인트 억제제(예를 들어, 용량당 240 mg의 니볼루맙) 및 플리나불린이 제2 체크포인트 억제제 없이 2회 용량에 대해 2주마다 공동투여된다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 제1 면역 체크포인트 억제제 이전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 제1 면역 체크포인트 억제제의 투여 직후(예를 들어, 30분, 1시간, 2시간, 또는 4시간) 투여된다. 일부 실시양태에서, 플리나불린은 제1 면역 체크포인트 억제제와 동시에 투여된다. 치료 주기는 양생법이 임상적으로 허용되는 한 반복될 수 있다.

일부 실시양태에서, 치료 주기는 n회 반복되며, 여기서 n은 2 내지 30 범위 내의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 실시양태에서, 새로운 치료 주기는 이전 치료 주기의 완료 직후 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 새로운 치료 주기는 이전 치료 주기의 완료 후 일정 기간에 발생할 수 있다.

실시예

실시예 1

플리나불린을 PDE3, PDE4, 및 PDE5 검정을 포함하는 포스포디에스테라제 검정을 사용하여 시험하였다. PDE3 및 PDE5 검정에 대한 공급원은 인간 혈소판이고 PDE4 검정에 대한 공급원은 인간 U937 세포였다. 모든 3가지 검정에 대한 기질은 1.01 UM [.H]cAMP + cAMP였다. 모든 3가지 검정에 대해, 배양전 시간은 15분이고, 배양 시간은 20분이며, 배양전 및 배양 온도는 25℃였다. 정량화 방법은 [³H]아데노신의 정량화를 수반하고, 유의한 기준은 최대 자극 또는 억제의 50%로 설정하였다. 시험 결과는 표 1에 나타내었다.

포스포디에스테라제 생물검정 스크리닝

표 1에 나타낸 바와 같이, 플리나불린은 PDE3 및 PDE5보다 PDE4에 대하여 더 우수한 억제 활성을 나타냈다.

실시예 2

환자는 도세탁셀 + 플리나불린(DN) 또는 도세탁셀 단독(75 mg/m²)(D) 치료를 받았다. 2가지 투약 코호트를 조사하였다:

1) 30 mg/m² 투약 코호트: 환자는 무작위화되어(1:1) 30 mg/m²의 도세탁셀 + 플리나불린(DN 30 mg/m² arm) 또는 도세탁셀 단독(D arm)을 받음;

2) 20 mg/m² 투약 코호트: 환자는 무작위화되어(2:1) 20 mg/m²의 도세탁셀 + 플리나불린(DN 20 mg/m² arm) 또는 도세탁셀 단독(D arm)을 받음.

투약 처방

환자는 3주 주기로 제1일 및 제8일에 치료를 받았다. 제1일 치료는 1시간에 걸쳐 정맥내 주입(IV)을 통해 투여된 75 mg/m² 도세탁셀로 이루어졌으며, (도세탁셀 주입이 시작된 시점으로부터) 2시간 후 30분에 걸쳐 정맥내 주입(IV)을 통해 투여된 위약(Arm D) 또는 30 mg/m² 또는 20 mg/m² 플리나불린(Arm DN)이 이어졌다. 경구 덱사메타손(16 mg)을 도세탁셀 주입(제1일) 전날, 당일 및 다음날에 제공하였다. 제8일 치료는 30분에 걸쳐 정맥내 주입(IV)을 통해 투여된 위약(Arm D) 또는 30 mg/m² 또는 20 mg/m² 플리나불린(Arm DN)으로 이루어졌다.

CTCAE(v3.0)에 따른 약물 관련 등급 > 2 치료 유발 이상 반응(탈모, 식욕 부진, 및 피로 제외)을 경험하고 있는 환자에서, 이상 반응이 <등급 1로 회복될 때까지 치료는 지연될 수 있다. 안전성 실험실 시험은 각각의 후속 주기 시작 시 도세탁셀로의 치료 전에 하기 기준을 충족시켰다: AST ≤2.5 x ULN, ALT ≤2.5 x ULN(알칼리성 포스파타제가 >=2.5 x ULN인 경우, ≤1.5 x ULN); 빌리루빈 <= ULN; 헤모글로빈 >= 9 g/dL, 절대 호중구 카운트 >= 1.5 x 10⁹ /L 및 혈소판 >=100 x 10⁹ /L. 용량 감소는 재발 또는 특이적인 중증 독성을 경험한 환자에 대해 시행되었다.

플리나불린의 초기 용량은 30 mg/m² 또는 20 mg/m²였다. 용량 조정은 관찰된 이상 반응에 의존하였다. 투여 부피는 할당된 용량 및 환자 체표면적에 기초하여 달라졌다. 임상 제제를 20 mL 중에 80 mg의 약물을 함유하는 앰버 바이알(4 mg/mL)에서 40% Solutol® HS-15/60 % 프로필렌 글리콜 중에 농축 용액으로 공급하고, 실온에서 저장하였다. 각각의 바이알을 단일 사용을 위해 지정하였다. 약물의 정확한 부피(바이알에서 4 mg/mL의 농도로)를 1:20의 희석으로 물 중에 덱스트로스 5%(D5W)로 희석하고, 말초로 또는 중앙으로 IV 투여하였다. 주입 시간은 스폰서의 지시에 따라 임상적으로 나타낸 바와 같이 늘릴 수 있다. 플리나불린 및 위약은 희석하고 6시간 이내에 투여되어야 한다.

도세탁셀의 초기 용량은 75 mg/m²였다. 용량 조정은 관찰된 이상 반응에 의존하였다. 이러한 임상 시험 프로토콜에 의해 규정된 용량으로 기관 프로토콜에 따라 1시간 IV 주입으로 투여를 수행하였다. 경구 덱사메타손(16 mg)을 도세탁셀 주입(제1일) 전날, 당일 및 다음날에 제공하였다. 지역 기관 관행에 따라 유사한 코르티코스테로이드 예비투약 처방을 사용하였다. 이미 코르티코스테로이드를 활용하는 환자의 경우 덱사메타손 또는 다른 코르티코스테로이드의 용량을 적절하게 줄였다.

기준치 평가: (치료 시작 14일 이내, 즉 제14일 내지 제1일) 신체 검사, 바이탈 사인, ECOG 수행 상태, 병용 약제 사용, 안전성 실험실 시험.

치료 단계: 약물 주입을 연구하기 전에 안전성 평가(완전 신체 검사 포함)를 수행하였다. 각각의 후속 주기(2+) 전에 안전성 평가(완전 신체 검사 표함)를 수행하였다. 추가적으로, 다음을 평가하였다: 감별/혈소판 및 임상 화학을 사용한 CBC를 각 주기의 제1일 전 최대 72시간에 수행하고; 추가적인 평가를 주기 1/제15일에 수행하고; 바이탈 사인(심박수, 호흡수, 혈압 및 체온)을 주입날 직전 및 각 연구 약물 주입 후, 및 제1 주기의 마지막 주입 후 30 및 60분에 확인하였다. 후속 주기 동안, 바이탈을 신체 검사 동안 각 주입 전 및 후에 확인하였다.

치료에 대한 반응 평가를 제2 주기의 휴지 기간 동안(및 이후 대략 2 주기마다) 수행하였다.

진행성 질환, 허용되지 않는 치료-관련 이상 반응의 증거가 있을 때까지 치료를 계속한 다음, 연구를 종료하거나, 또는 환자를 연구에서 철수시켰다(동의 철회 또는 조사자의 판단으로 인함).

안전성 평가: 이상 반응은 환자에 의해 자발적으로 공표되거나, 또는 신체 검사, 바이탈 사인, ECOG 수행 상태 및 실험실 시험 동안 언급된다. 덱사메타손과 관련된 치료 유발 이상 반응(TEAE)의 결과는 표 2에 나타내었다. 도 1은 플리나불린 투여로 인한 스테로이드-관련 효과를 나타내는 환자의 백분율을 도시한다.

임의의 덱사메타손-관련 치료 유발 이상 반응의 분포

도 1은 플리나불린이 스테로이드(덱사메타손)-관련 이상 반응에서 용량-의존적 증가를 야기함을 나타내었다. 30 mg/m²의 플리나불린을 받은 환자에 대한 스테로이드 관련 이상 반응은 플리나불린을 받지 않은 환자보다 통계적으로 더 유의하였다(p= 0.026). 결과는 플리나불린의 PDE4 억제 효과가　관련 PDE4 약리학적 효과로 전환될 수 있음을 시사하였다.

실시예 3

니볼루맙/플리나불린 조합에 따른 면역-관련 AE에 대한 플리나불린의 효과를 연구하였다. NSCLC 환자의 2가지 1상 연구에서, 총 10명의 환자가 현재까지 등록하고 니볼루맙(240 mg 또는 3 mg/kg)을 플리나불린 13.5 mg/m2(n=3), 또는 20 mg/m2(n=5), 또는 30 mg/m2(n=2)와 조합하여 받았다. 2명의 환자는 스테로이드 치료의 필요 없이, 등급 1 또는 등급 2 IR-AE로 발달하였다. 등급 3/4 IR-AE는 관찰되지 않았다. 연구 결과는 플리나불린이 강력한 PDE4 억제제이며, 임상적으로 '스테로이드-유사' 효과를 발휘함을 나타내었다. 따라서, 플리나불린은 그러므로 스테로이드에 대한 실행가능한 대체제이다. 예비 임상 데이터는 플리나불린을 체크포인트 억제제 요법에 첨가하면 IR-AE를 예방할 수 있음을 시사하였다.

한가지 1상 연구에서, 환자는 적어도 다음 포함 기준을 충족한 후에만 선택되었다: 1) 질병이 적어도 하나의 백금-함유 화학요법 처방으로의 치료 동안/후에 진행된 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 전이성 NSCLC를 갖는 대상체. 2) 전이성 질병에 대한 적어도 하나의 이전 전신 요법. 초기 단계 질병에 대한 보조 화학요법 또는 동시 화학방사선치료는 환자가 화학요법 완료 후 6개월 이내에 진행되지 않는 한 선행 요법으로 간주되지 않는다. 3) 이전 화학치료는 연구 약물 투여 전 적어도 4주에 또는 적어도 5회 반감기(어느 쪽이 더 길든)를 완료해야 하며, 모든 이상 반응은 기준치로 돌아가거나 또는 안정화되었다. 4) 이전 결정적인 방사선 치료는 연구 약물 투여 전 적어도 4주에 완료되어야 한다. 이전 일시적인 방사선 치료는 연구 약물 투여 전 적어도 2주에 완료되어야 한다. 전뇌 방사선 요법(WBRT), 정위 방사선수술(SRS) 및 통증 및 기관지 폐쇄 부위에 대한 초점 방사선은 임시방편으로 고려될 것이다. 연구 약물 투여 전 8주 이내에 방사선의약품(스트론튬, 사마륨)은 없다. 5) 이전 주요 수술은 연구 약물 투여 전 적어도 4주에 완료되어야 한다. 이전 부수적인 수술은 연구 약물 투여 전 적어도 1주에 완료되어야 하며 대상체는 회복되어야 한다. 경피 생검은 연구 약물 투여 전 적어도 10일에 완료되어야 한다. 이 연구에서, 니볼루맙(240mg)을 질병이 진행될 때까지 제1일 및 제15일에 iv를 통해 환자에 투여하였고; 플리나불린을 3가지 상이한 용량(13.5 mg/m², 20 mg/m², 30 mg/m²)으로 iv를 통해 환자에 투여하였고, 질병이 진행될 때까지 제1일, 제8일 및 제15일에 상이한 그룹에 대해 40 mg/m²를 투여할 것이다. 질병 진행 또는 허용되지 않는 독성이 없는 경우 28일마다 과정을 반복한다.

다른 1상 연구에서, 환자는 적어도 다음 포함 기준을 충족한 후에만 선택되었다: 1) 대상체는 조직학적으로 또는 세포학적으로 문서화된 단계 IIIB 또는 단계 IV, 재발성 또는 전이성 비소세포 폐암(NSCLC)을 가져야 한다; 2) 대상체는 이전 백금 이중선 기반 치료를 받아야 한다(전이성 질병에 대한 최대 2 방향의 이전 전신 요법이 허용되며; 초기 단계 질병에 대한 보조 화학요법 또는 동시 화학방사선치료는 대상체가 양생법 완료 후 6개월 이내에 진행되지 않는 한 선행 요법으로 간주되지 않으며; 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에서 알려진 활성화 돌연변이가 있거나, 또는 역형성 림프종 키나제(ALK) 또는 ROS-1에서 알려진 전위가 있는 환자는 식품의약품국(FDA) 승인된 표적 치료를 진행했거나 또는 그에 대해 편협했던 경우 적격함); 3) 대상체는 0 내지 2의 미동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 수행 상태를 가져야 한다; 4) 연구의 용량-선량증가 부분에 있는 대상체는 고형 종향의 반응 평가 기준(RECIST) 1.1 기준에 따라 측정가능한 질병을 가져야 하며; 영상이 시험 등록 후 28일 이내에 있어야 한다(시험 등록 전에 해당 부위의 문서화된 (방사선사진) 질병 진행이 있는 경우 표적 병변은 이전에 조사된 필드에 위치될 수 있음); 5) 절대 호중구 카운트(ANC) >= 1000/mm^3; 6) 혈소판 >= 75,000/dL; 7) 헤모글로빈 >= 9 g/dL; 8) 총 빌리루빈 =< 1.5 mg/dL x 정상 상한치(ULN)(총 빌리루빈 =< 3.0 mg/dL을 가질 수 있는 길리버트 증후군을 갖는 대상체 제외); 9) 혈청 크레아티닌 =< 1.5 mg/dL 또는 크레아티닌 클리어런스 >= 60 mL/min; 10) 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)는 간 연루가 없는 경우 정상 상한치의 =< 2.5배 또는 간 연루가 있는 정상 상한치의 =< 5배. 연구 동안, 환자는 제1일 및 제15일에 30분에 걸쳐 플리나불린 IV 및 60분에 걸쳐 니볼루맙 IV(3mg/kg)를 받았다. 질병 진행 또는 허용되지 않는 독성이 없는 경우 28일마다 과정을 반복한다. 2개 용량의 플리나불린(20 mg/m² 및 30 mg/m²)을 시험하였다. 등급 3 또는 그 이상의 중증도의 이상 반응(이상 반응은 국립암센터 일반독성기준 버전 4.0을 사용하여 등급화됨)을 경험한 환자의 백분율을 연구하였다.

Claims

대상체에서 면역요법 관련 이상 반응(adverse event)을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하되, 상기 대상체가 1종 이상의 면역 체크포인트 억제제를 투여받는 것인, 방법.
제1항에 있어서, 1종 이상의 체크포인트 억제제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, PD-L3 억제제, PD-L4 억제제, CTLA-4 억제제, LAG3 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, KIR 억제제 및 TIM3 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 PD-1 억제제인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 PD-L1 억제제인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 CTLA-4 억제제인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체가 제1 면역 체크포인트 억제제 및 제2 면역 체크포인트 억제제를 투여받고, 상기 제1 면역 체크포인트 억제제가 상기 제2 면역 체크포인트 억제제와 상이한 것인, 방법.
제6항에 있어서, 상기 제1 및 제2 면역 체크포인트 억제제가 독립적으로 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, PD-L3 억제제, PD-L4 억제제, CTLA-4 억제제, LAG3 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, KIR 억제제 및 TIM3 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 억제제인, 방법.
제7항에 있어서, 상기 제1 체크포인트 억제제가 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이고, 상기 제2 체크포인트 억제제가 CTLA-4 억제제인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 면역요법이 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, PD-L3 억제제, PD-L4 억제제, CTLA-4 억제제, LAG3 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, KIR 억제제 및 TIM3 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는 단일요법인, 방법.
제9항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제가 PD-1 억제제인, 방법.
제9항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제가 PD-L1 억제제인, 방법.
제9항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제가 CTLA-4 억제제인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 면역요법이 병용 요법이고, 상기 병용 요법이 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, PD-L3 억제제, PD-L4 억제제, CTLA-4 억제제, LAG3 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, KIR 억제제 및 TIM3 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제13항에 있어서, 상기 병용 요법이 PD-1 억제제 및 CTLA-4 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제13항에 있어서, 상기 병용 요법이 PD-L1 억제제 및 CTLA-4 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플리나불린의 양이 혈관 증식 또는 밀도를 줄이지 않으면서 PDE4 활성을 억제하는데 효과적인, 방법.
제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플리나불린의 양이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위 내인, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역요법 관련 이상 반응이 등급 3/4 이상 반응인, 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 등급 3/4 면역요법 관련 이상 반응이 발생할 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역요법 관련 이상 반응이 폐렴, 대장염, 간염, 내분비병, 신염 및 신기능장애, 피부 유해 반응, 및 뇌염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제20항에 있어서, 상기 면역요법 관련 이상 반응이 췌장염이고, 상기 면역요법이 PD-1 억제제 및 CTLA-4 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역요법 관련 이상 반응이 상기 면역요법 유도 염증인, 방법.
제22항에 있어서, 상기 면역요법 유도 염증이 췌장염, 폐렴, 대장염, 간염, 신염 및 신기능장애, 갑상선기능저하증 및 갑상선기능항진증, 포도막염, 탈수초, 자가면역 신경병증, 부신기능부전증, 안면 및 외전 신경 마비, 뇌하수체염, 당뇨병성 케톤산증, 뇌하수체기능저하증, 귈랑-바레(Guillain-Barr
) 증후군, 근무력 증후군, 뇌하수체염, 갑상선염, 1형 당뇨병, 관절염, 박리성 피부염, 수포성 유사천포창, 근염, 중중근무력증, 혈관염, 용혈성 빈혈, 뇌실질 내 염증 병소가 있는 환자에서 일어나는 부분 발작, 피부염, 발진, 가려움증, 뇌수막염, 사르코이드증, 심막염, 치명적 심근염, 혈관병증, 측두동맥염, 혈관염, 류마티스성 다발근통, 결막염, 안검염, 상공막염, 공막염, 홍채염, 백혈구파괴 혈관염, 다형홍반, 건선, 관절염, 자가면역 갑상선염, 감각신경성 청각저하, 자가면역 중추 신경병증, 근염, 다발근염, 및 안와 근염, 및 용혈성 빈혈으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 플리나불린을 상기 대상체에 투여하기 이전에 상기 면역요법 관련 이상 반응을 갖는 상기 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 플리나불린을 상기 대상체에 투여하기 이전에 등급 3/4 면역요법 관련 이상 반응을 갖는 상기 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역요법 관련 이상 반응의 발병률을 적어도 10% 줄이는, 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역요법 관련 이상 반응의 중증도를 적어도 10% 줄이는, 방법.
면역요법 관련 이상 반응의 발병률을 줄이는 방법으로서, 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하되, 상기 대상체가 1종 이상의 면역 체크포인트 억제제를 투여받는 것인, 방법.
면역요법 관련 이상 반응의 지속기간을 단축하는 방법으로서, 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하되, 상기 대상체가 1종 이상의 면역 체크포인트 억제제를 투여받는 것인, 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 또한 방사선 치료를 받은, 방법.
대상체에서 염증성 피부 또는 관절 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 국소로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제31항에 있어서, 상기 피부 또는 관절 장애가 건선인, 방법.
제31항에 있어서, 상기 피부 또는 관절 장애가 관절염인, 방법.
제31항에 있어서, 상기 피부 또는 관절 장애가 류마티스성 관절염인, 방법.
제31항에 있어서, 상기 피부 또는 관절 장애가 강직성 척추염, 건선성 관절염, 사르코이드증, 전신홍반루푸스, 또는 아토피성 피부염으로부터 선택되는, 방법.
대상체에서 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하되, 상기 염증성 질환이 만성 관절성 류마티즘, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 사르코이드증, 전신홍반루푸스, 염증성 장 질환, 아토피성 피부염, 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제36항에 있어서, 상기 플리나불린을 비경구로 투여하는, 방법.
제36항에 있어서, 상기 플리나불린을 경구로 투여하는, 방법.
제36항에 있어서, 상기 플리나불린을 국소로 투여하는, 방법.
대상체에서 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 유효량의 플리나불린을, 이를 필요로 하는 대상체에 흡입기를 통해 투여하는 것을 포함하는, 방법.
플리나불린을, 혈관 증식 또는 밀도를 줄이지 않으면서 PDE4 활성을 억제하는데 효과적인 농도로 포함하는, 국소 제제.
플리나불린을 총 제제의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량% 범위 내의 농도로 포함하는, 국소 제제.
제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 플리나불린의 농도가 총 제제의 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량% 범위 내인, 제제.
제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 부형제를 추가로 포함하는, 제제.
제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 모노- 및 디-글리세리드, 파라핀, 부틸화 히드록시톨루엔, 또는 에데테이트 칼슘 이나트륨으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 추가로 포함하는, 제제.
제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트를 추가로 포함하는, 제제.
제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 크림, 연고, 겔, 유탁액, 또는 현탁액의 형태인, 제제.