CN110603037A - 普那布林的组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本文公开了组合物和通过施用普那布林预防和/或治疗或减少免疫治疗介导的不良事件的方法。一些实施方案涉及通过施用普那布林治疗与免疫治疗相关的炎症。一些实施方案涉及通过施用普那布林治疗银屑病和/或炎症。

Description

普那布林的组合物及其用途

背景

领域

本发明涉及化学和药物领域。更具体地，本申请涉及普那布林、含有普那布林及其类似物的组合物和用途。

相关技术的描述

与免疫治疗相关的不良事件(IRAE)是经常观察到的免疫刺激性抗体疗法的后果。IRAE可能是严重的并且甚至是危及生命的。IRAE包括自身免疫反应，例如腹泻、小肠结肠炎、皮炎、垂体炎、全垂体功能减退、皮疹、瘙痒和其他炎症反应。严重的IRAE可以导致药物剂量的改变和较低效的治疗或甚至癌症治疗的终止。需要发展IRAE的有效治疗。

磷酸二酯酶(pdes)是水解和降解环腺苷酸(camp)的酶。Pde4是在造血细胞(例如，髓细胞、淋巴细胞)、非造血细胞(例如，平滑肌细胞、角质细胞、内皮细胞)和感觉/记忆神经元中广泛表达的环腺苷酸磷酸二酯酶。四个pde4基因(a、b、c和d)表现出不同的靶标和调节特性。由于mrna剪接变体，这些基因中的每一个都可以产生多种蛋白质产物，导致约19种不同的pde4蛋白质，其分为短或长的同种型类别。环腺苷酸活性的调节在许多生物过程中是重要的，并且需要开发可以用于治疗各种疾病的有效pde4抑制剂。

概述

一些实施方案涉及预防和/或治疗个体中的免疫治疗介导的不良事件的方法，包括向有需要的个体施用有效量的普那布林，其中免疫治疗介导的不良事件选自胰腺炎、肺炎、结肠炎、肝炎、肾炎和肾功能不全、甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进、葡萄膜炎、脱髓鞘、自身免疫性神经病、肾上腺功能不全、面部和外展神经麻痹、垂体炎、糖尿病酮症酸中毒、垂体功能减退、格林-巴利(Guillain-Barré)综合征、肌无力综合征、hypothysitis、甲状腺炎、I型糖尿病、关节炎、剥脱性皮炎、大疱性类天疱疮、肌炎、重症肌无力、血管炎、溶血性贫血、患有脑实质炎症病灶的患者中出现的局部癫痫发作、皮炎、皮疹、瘙痒、脑膜炎、结节病、心包炎、致命性心肌炎、血管病、颞动脉炎、血管炎、风湿性多肌痛、结膜炎、睑缘炎、巩膜外层炎、巩膜炎、虹膜炎、白细胞破裂性血管炎、多形性红斑、银屑病、关节炎、自身免疫性甲状腺炎、神经感觉性听觉减退、自身免疫性中枢神经病变(脑炎)、肌炎、多发性肌炎和眼肌炎、以及溶血性贫血。

一些实施方案涉及治疗或减轻个体中的免疫治疗介导的胰腺炎的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的普那布林，其中所述免疫治疗包括施用PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂。

一些实施方案涉及治疗个体中的炎症性皮肤或关节病症的方法，其包括向有需要的个体局部施用有效量的普那布林。

一些实施方案涉及治疗个体中的炎症性疾病的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的普那布林，其中所述炎症性疾病选自慢性关节风湿病、慢性阻塞性肺病、哮喘、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、结节病、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、特应性皮炎和多发性硬化症、肠易激综合征、炎症性肠病和过敏性皮炎。

一些实施方案涉及治疗个体中的慢性阻塞性肺病或哮喘的方法，其包括通过吸入器向有需要的个体施用有效量的普那布林。

一些实施方案涉及治疗个体中的免疫治疗诱导的炎症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的普那布林，其中个体被施用一种或多种免疫检查点抑制剂。

一些实施方案涉及局部制剂，其包含浓度为有效抑制PDE4活性而不降低血管增生或密度的普那布林。

一些实施方案涉及局部制剂，其包含浓度为总制剂的约0.1重量％至约重量10％的普那布林。

附图详述

图1示出在用普那布林治疗期间显示与类固醇相关的不良事件的患者的百分比。

具体实施方式

普那布林((3Z,6Z)-3-亚苄基-6-{[5-(2-甲基-2-丙基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}-2,5-哌嗪二酮)是天然化合物苯阿斯汀的合成类似物。可以根据第7,064,201号和第7,919,497号美国专利中详述的方法和程序容易地制备普那布林，所述专利通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，普那布林可以有效地抑制PED4活性。如本文所述，普那布林包括其药物可接受的盐、多晶型物和溶剂化物。

普那布林可以有效降低IRAE的发病率和严重程度，并且当与抗癌免疫治疗治疗组合使用时可以有助于实现更有效且安全的治疗。除了治疗和预防IRAE以外，普那布林还可以在免疫治疗处理期间增强免疫反应并且实现协同作用。普那布林可以通过癌细胞和/或肿瘤微环境的免疫调节靶向癌细胞并减小肿瘤大小，以促进抗癌/抗肿瘤免疫增强作用，并且与免疫治疗协同作用。因此，普那布林不仅降低了与免疫治疗相关的不良事件的风险和提高治疗的安全性，而且促进了免疫治疗抗癌治疗的有效性。

磷酸二酯酶4(PDE4)是环磷酸腺苷的降解中的关键酶，并且参与炎症性细胞的细胞因子产生、血管生成和其他细胞类型(例如角质细胞)的功能性质。普那布林可以抑制PDE4活性并具有抗炎特性炎症性质。普那布林可以有效治疗炎症性疾病，包括免疫治疗介导的炎症，以及其他人类慢性炎症疾病，例如银屑病和银屑病性关节炎。普那布林可以用于治疗慢性炎症性疾病，例如皮肤和关节的疾病。

定义

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。将所有专利、申请、公开申请和其他出版物通过引用整体并入。如果对本文中的术语有多个定义，则除非另有说明，否则以本部分中的定义为准。

如本文所用，“个体”是指人或非人哺乳动物，例如，狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类动物或鸟，例如鸡，以及任何其他脊椎动物或无脊椎动物。

术语“哺乳动物”以其通常的生物学意义使用。因此，它具体包括但不限于灵长类动物，包括类人猿(黑猩猩、猿、猴子)和人类、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、啮齿动物、大鼠、小鼠豚鼠等。

本文所用的“有效量”或“治疗有效量”是指在一定程度上有效缓解或降低疾病或病况的一种或多种症状发作的可能性并包括治愈疾病或病况的治疗剂的量。

如本文所用，“治疗(treat)”，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指为了预防和/或治疗目的向个体施用化合物或药物组合物。术语“预防性治疗”是指治疗尚未表现出疾病或病况的症状但对特定疾病或病况易感或处于特定疾病或病况的风险中的个体，由此所述治疗降低了患者会发展该疾病或病况的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有疾病或病况的个体进行治疗。

术语“药物可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和性质的盐，并且其在生物学上或其他方面不是不适合用于药物中。在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本文公开的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。可以用无机酸和有机酸形成药物可接受的酸加成盐。可以自其衍生出盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以自其衍生出盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。还可以使用无机碱和有机碱形成药物可接受的盐。可以自其衍生出盐的无机碱包括，例如，含有钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的碱；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。在一些实施方案中，用无机碱处理本文公开的化合物导致从化合物中损失不稳定的氢，以得到包括无机阳离子(例如Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺和Ca²⁺等)的盐形式。可以自其衍生出盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代的胺在内的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多这类盐是本领域已知的，如在1987年9月11日公开的Johnston等人的WO 87/05297中所描述的，所述文献通过引用整体并入本文。

术语“局部施用(topical administration)”或“局部施用(topicallyadminister)”是指将药物试剂施用于皮肤、指甲、毛发、手或脚的外表面，使得试剂穿过皮肤、指甲、毛发、手或脚的外表面，并进入下层组织。局部施用包括将组合物施用于完整的皮肤、指甲、毛发、手或脚，或施用于皮肤、指甲、毛发、手或脚的破损伤口、刺痛伤口或开放伤口。药物试剂的局部施用可以导致试剂有限地分布到皮肤和周围组织，或者当试剂通过血流远离治疗区域时，可以导致试剂的全身分布。

PD-1是由激活的T细胞和B细胞表达的关键免疫检查点受体并且介导免疫抑制。PD-1是CD28受体家族的成员，其包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA。如本文所用，术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)，hPD-1的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-1具有至少一个共同抗原表位的类似物。

已经鉴定了PD-1的各种细胞表面糖蛋白配体，包括PD-L1、PD-L2、PD-L3和PD-L4，其在抗原呈递细胞以及许多人类癌症上表达并且已显示在与PD-1结合时下调T细胞激活和细胞因子分泌。如本文所用的术语“PD-L1”包括人PD-L1(hPD-Ll)，hPD-Ll的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-Ll具有至少一个共同抗原表位的类似物。如本文所用的术语“PD-L2”包括人PD-L2(hPD-L2)，hPD-L2的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-L2具有至少一个共同抗原表位的类似物。如本文所用的术语“PD-L3”包括人PD-L3(hPD-L3)，hPD-L3的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-L3具有至少一个共同抗原表位的类似物。如本文所用的术语“PD-L4”包括人PD-L4(hPD-L4)，hPD-L4的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-L4具有至少一个共同抗原表位的类似物。

CTLA-4(与细胞毒性T淋巴细胞相关的蛋白质4)是一种蛋白质受体，其作为免疫检查点起作用，下调免疫系统。发现CTLA4位于T细胞表面，也是免疫球蛋白(Ig)超家族的成员；CTLA-4包含单个细胞外Ig结构域。已在具有细胞毒活性的T细胞群中发现CTLA-4转录物，表明CTLA-4可能在细胞溶解反应中起作用。

治疗方法

一些实施方案涉及治疗或预防个体中的与免疫治疗相关的不良事件的方法，包括向有需要的个体施用有效量的普那布林，其中向个体施用一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫治疗是抗癌免疫治疗。在一些实施方案中，除了抗癌免疫治疗以外，个体还接受放射治疗。

一些实施方案涉及治疗或预防个体中的免疫治疗诱导的炎症的方法，包括向有需要的个体施用有效量的普那布林，其中向个体施用一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫治疗是抗癌免疫治疗。

一些实施方案涉及治疗、预防或减轻个体中的免疫治疗介导的不良事件的方法，包括向有需要的个体施用有效量的普那布林。免疫治疗介导的不良事件可以包括但不限于派姆单抗、纳武单抗、阿特朱单抗、度伐单抗、阿维鲁单抗(avelumab)、伊匹单抗(ipilimumab)和曲美木单抗(tremelimumab)的包装说明书中公开的不良事件或病况，其为此目的已通过引用整体并入本文。

在一些实施方案中，免疫治疗介导的不良事件选自胰腺炎、肺炎、结肠炎、肝炎、肾炎和肾功能不全、甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进、葡萄膜炎、脱髓鞘、自身免疫性神经病、肾上腺功能不全、面部和外展神经麻痹、垂体炎、糖尿病酮症酸中毒、垂体功能减退、格林-巴利综合征、肌无力综合征、hypothysitis、甲状腺炎、I型糖尿病、关节炎、剥脱性皮炎、大疱性类天疱疮、肌炎、重症肌无力、血管炎、溶血性贫血、患有脑实质炎症病灶的患者中出现的局部癫痫发作、皮炎、皮疹、瘙痒、脑膜炎、结节病、心包炎、致命性心肌炎、血管病、颞动脉炎、血管炎、风湿性多肌痛、结膜炎、睑缘炎、巩膜外层炎、巩膜炎、虹膜炎、白细胞破裂性血管炎、多形性红斑、银屑病、关节炎、自身免疫性甲状腺炎、神经感觉性听觉减退、自身免疫性中枢神经病变(脑炎)、肌炎、多发性肌炎和眼肌炎、以及溶血性贫血。在一些实施方案中，免疫治疗介导的不良事件选自胰腺炎、肺炎、结肠炎、肝炎、肾炎、肾功能不全、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和葡萄膜炎。在一些实施方案中，免疫治疗介导的不良事件是胰腺炎。在一些实施方案中，免疫治疗是施用一种或多种检查点抑制剂。

在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件选自疲劳、皮疹、肌肉骨骼疼痛、瘙痒、腹泻、恶心、虚弱、咳嗽、呼吸困难、便秘、食欲减退、背痛、关节痛、上呼吸道感染、发热、头痛、腹痛。

在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件选自肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病、肾炎和肾功能不全、皮肤不良反应和脑炎。在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件选自输注反应、异基因造血干细胞移植(HSCT)的并发症、胚胎毒性。免疫相关性肺炎：在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件是肺炎。在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件是结肠炎。在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件是肝炎。在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件是转氨酶或总胆红素升高。在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件是内分泌病。在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件是垂体炎。在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件是肾上腺功能不全。在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件是甲状腺功能的变化。在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件是高血糖。在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件是肾炎和肾功能不全。在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件是血清肌酐升高。在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件是皮肤不良反应。在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件是皮疹。在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件是史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症。在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件是脑炎。在一些实施方案中，与免疫治疗相关的不良事件是神经功能的变化。在一些实施方案中，不良事件是2级。在一些实施方案中，不良事件是3级或4级。在一些实施方案中，不良事件是3级。在一些实施方案中，不良事件是4级。在一些实施方案中，不良事件是严重的或危及生命的。

一些实施方案涉及治疗、预防或减轻个体中的免疫治疗介导的胰腺炎的方法，包括向有需要的个体施用有效量的普那布林。一些实施方案涉及治疗、预防或减轻个体中的免疫治疗介导的肺炎的方法，包括向有需要的个体施用有效量的普那布林。一些实施方案涉及治疗、预防或减轻个体中的免疫治疗介导的结肠炎的方法，包括向有需要的个体施用有效量的普那布林。一些实施方案涉及治疗、预防或减轻个体中的免疫治疗介导的肝炎的方法，包括向有需要的个体施用有效量的普那布林。一些实施方案涉及治疗、预防或减轻个体中的免疫治疗介导的内分泌病的方法，包括向有需要的个体施用有效量的普那布林。一些实施方案涉及治疗、预防或减轻个体中的免疫治疗介导的肾炎和肾功能不全的方法，包括向有需要的个体施用有效量的普那布林。一些实施方案涉及治疗、预防或减轻个体中的免疫治疗介导的皮肤不良反应的方法，包括向有需要的个体施用有效量的普那布林。一些实施方案涉及治疗、预防或减轻个体中的免疫治疗介导的脑炎的方法，包括向有需要的个体施用有效量的普那布林。在一些实施方案中，免疫治疗包括施用PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂。在一些实施方案中，免疫治疗包括施用PD-1抑制剂。在一些实施方案中，免疫治疗包括施用纳武单抗。在一些实施方案中，免疫治疗包括施用派姆单抗。在一些实施方案中，免疫治疗包括与伊匹单抗组合施用纳武单抗。

在一些实施方案中，本文所述的方法还包括鉴定具有严重的与免疫治疗相关的不良事件风险的患者。在一些实施方案中，鉴定具有严重的与免疫治疗相关的不良事件风险的患者包括评估患者病史(和家族史)、一般身体状况、自身免疫疾病、基线实验室测试和放射学检查[主要是胸部、腹部/骨盆的计算机断层摄影(CT)扫描和通常的脑磁共振成像(MRI)]。在一些实施方案中，鉴定具有严重的与免疫治疗相关的不良事件风险的患者包括鉴定具有自身免疫疾病史或正在积极治疗自身免疫疾病的患者。在一些实施方案中，鉴定具有严重的与免疫治疗相关的不良事件风险的患者包括鉴定在先前免疫治疗处理期间已经患有IRAE的患者。

在一些实施方案中，本文所述的方法包括鉴定具有严重的与免疫治疗相关的不良事件的患者。在一些实施方案中，本文所述的方法包括鉴定具有3级或4级与免疫治疗相关的不良事件的患者。在一些实施方案中，鉴定具有严重的与免疫治疗相关的不良事件的患者包括通过对包括粘膜区域的皮肤进行仔细和彻底的身体检查，鉴别一般的患者状态(发热、淋巴结肿大等)，并且如果需要，包括血细胞计数、肝脏和肾脏测试的生物学检查来评估皮肤AE的严重程度。在一些实施方案中，鉴定具有严重的与免疫治疗相关的不良事件的患者包括消除皮肤病学紧急情况的可能性，例如具有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹(DRESS)、急性发热性中性粒细胞性皮肤病(斯威特综合征)、史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症(TEN)。在一些实施方案中，可以使用国家癌症研究所通用毒性标准版4.0对IRAE进行分级，其通过引用整体并入。在一些实施方案中，可以使用美国临床肿瘤学会临床实践指南(American Society of Clinical Oncology Clinical PracticeGuideline)对IRAE进行分级，其通过引用整体并入。在一些实施方案中，可以使用美国临床肿瘤学会临床实践指南(免疫治疗的毒性管理：EMSO临床实践指南：Ann Oncol(2017)28(增刊4):iv119–iv142.)对IRAE进行分级，其通过引用整体并入。

在一些实施方案中，为了测量皮肤AE的严重程度，可以使用不良事件的通用术语标准(CTCAE)分类，其通过引用整体并入。关于斑状丘疹，最常见的检查点抑制剂事件，CTCAE分类的第四版包括：1级：斑疹/丘疹，覆盖<10％的体表面积(BSA)，有或无症状(例如，瘙痒、灼热、紧绷)；2级：斑疹/丘疹，覆盖10％-30％的BSA，有或无症状(例如，瘙痒、灼热、紧绷)；限制工具性日常生活活动(ADL)；3级：斑疹/丘疹，覆盖>30％的BSA，有或无相关症状；限制自我护理ADL；以及4级：与危及生命的重复感染相关的丘疹脓疱性皮疹；史蒂文斯-约翰逊综合征、TEN和大疱性皮炎，覆盖>30％的BSA，并且需要重症监护室(ICU)入院。

在一些实施方案中，鉴定具有严重的与免疫治疗相关的不良事件的患者包括测量患者的促甲状腺激素(TSH)水平、三碘甲状腺氨酸和甲状腺素(FT3，FT4)水平和抗甲状腺抗体(Abs)水平。在一些实施方案中，鉴定具有严重的与免疫治疗相关的不良事件的患者包括监测患者的血糖水平以检测DM的出现。在一些实施方案中，本文所述的方法包括在治疗期间对于抗-CTLA4(包括与抗-PD-1的组合)监测每个周期的TFT或监测在4个周期后的4-6周的TFT(即，用再分期(restaging)CT)。在一些实施方案中，本文所述的方法包括在治疗期间监测前3个月的每个周期的TFT，之后当使用抗PD-1/抗PD-L1时每隔一个周期(在2周的时间表的情况下)。

在一些实施方案中，鉴定具有严重的与免疫治疗相关的不良事件的患者包括评估严重的占位效应症状(mass effect symptom)(即严重的头痛)、任何视觉障碍或严重的肾上腺功能减退(即低血压)、严重的电解质紊乱。在一些实施方案中，鉴定具有严重的与免疫治疗相关的不良事件的患者甚至包括评估中度症状，即头痛但没有视觉障碍或疲劳/情绪改变但血流动力学稳定、无电解质紊乱。在一些实施方案中，鉴定具有严重的与免疫治疗相关的不良事件的患者包括遵循MRI垂体方案或排除脑转移)。考虑正式视野评估(如果异常患者通知驾驶执照局)。

在一些实施方案中，鉴定具有严重的与免疫治疗相关的不良事件的患者包括评估ICPi-相关的毒性：肝炎的管理。在一些实施方案中，为了评估不良事件的严重程度，可以使用以下标准-1级：ALT或AST>ULN-3×ULN；2级：ALT或AST 3-5×ULN；3级：ALT或AST 5-20×ULN；以及4级：ALT或AST>20×ULN。

在一些实施方案中，鉴定具有严重的与免疫治疗相关的不良事件的患者包括评估ICPi-相关的毒性：腹泻和结肠炎的管理。在一些实施方案中，严重(3级/4级)的不良事件包括每天超过6次稀便超过基线或如果在进食1小时内发作。在一些实施方案中，中度(2级)的不良事件包括每天4至6次稀便超过基线或腹痛或大便带血或恶心或夜间发作。在一些实施方案中，轻度(1级)的不良事件包括每天少于4次稀便超过基线。

在一些实施方案中，鉴定具有严重的与免疫治疗相关的不良事件的患者包括评估ICPi-相关的毒性：肺炎的管理。在一些实施方案中，轻度(1级)的不良事件仅包括射线照相变化。在一些实施方案中，中度(2级)的不良事件包括轻度/中度新症状、呼吸困难、咳嗽、胸痛。在一些实施方案中，严重(3级/4级)的不良事件包括严重的新症状；新的/恶化的缺氧；危及生命；呼吸困难，ARDS。

在一些实施方案中，一种或多种检查点抑制剂选自PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、PD-L3抑制剂、PD-L4抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG3抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、KIR抑制剂和TIM3抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。

在一些实施方案中，向个体施用第一免疫检查点抑制剂和第二免疫检查点抑制剂，并且其中第一免疫检查点抑制剂不同于第二免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，第一免疫检查点抑制剂和第二免疫检查点抑制剂独立地为选自PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、PD-L3抑制剂、PD-L4抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG3抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、KIR抑制剂和TIM3抑制剂中的抑制剂。在一些实施方案中，第一检查点抑制剂是PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，并且第二检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。

在一些实施方案中，免疫治疗是单一治疗，并且其中单一治疗包括施用选自PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、PD-L3抑制剂、PD-L4抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG3抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、KIR抑制剂和TIM3抑制剂中的单一检查点抑制剂。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。

在一些实施方案中，免疫治疗是组合治疗，并且其中组合治疗包括施用选自PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、PD-L3抑制剂、PD-L4抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG3抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、KIR抑制剂和TIM3抑制剂中的两种或更多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，组合治疗包括施用PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂。

在一些实施方案中，PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂选自派姆单抗、纳武单抗、阿特朱单抗、度伐单抗和阿维鲁单抗。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂是阿特朱单抗、度伐单抗或阿维鲁单抗。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂是伊匹单抗或曲美木单抗。在一些实施方案中，检查点抑制剂是派姆单抗。在一些实施方案中，检查点抑制剂是纳武单抗。

在一些实施方案中，用于治疗本文所述的适应症的普那布林的量有效抑制PDE4活性而不降低无血管增生或密度。

在一些实施方案中，免疫治疗用于治疗或预防黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、经典霍奇金淋巴瘤(cHL)、尿路上皮癌、微卫星不稳定性-高癌症(MSI-H癌症)、胃癌、晚期肾细胞癌、头颈部转移性鳞状细胞癌(SCCHN)、转移性结直肠癌、肝细胞癌(HCC)或微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌(CRC)。在一些实施方案中，免疫治疗用于治疗或预防黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、经典霍奇金淋巴瘤(cHL)、尿路上皮癌、微卫星不稳定性-高癌(MSI-H癌症)或胃癌。

一些实施方案涉及治疗个体中的炎症性疾病或病况，包括向有需要的个体施用普那布林，条件是炎症性疾病或病况不是类风湿性关节炎、慢性关节风湿病、银屑病、糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、早产儿视网膜病变、黄斑变性、角膜移植排斥、晶状体后纤维素增生、潮红、动脉粥样硬化斑块中的毛细血管增生或骨质疏松。

在一些实施方案中，普那布林以约1-50mg/m²体表面积的剂量施用。在一些实施方案中，普那布林以约5至约50mg/m²体表面积的剂量施用。在一些实施方案中，普那布林以约20至约40mg/m²体表面积的剂量施用。在一些实施方案中，普那布林以约15至约30mg/m²体表面积的剂量施用。在一些实施方案中，普那布林以约0.5-1、0.5-2、0.5-3、0.5-4、0.5-5、0.5-6、0.5-7、0.5-8、0.5-9、0.5-10、0.5-11、0.5-12、0.5-13、0.5-13.75、0.5-14、0.5-15、0.5-16、0.5-17、0.5-18、0.5-19、0.5-20、0.5-22.5、0.5-25、0.5-27.5、0.5-30、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、1-13、1-13.75、1-14、1-15、1-16、1-17、1-18、1-19、1-20、1-22.5、1-25、1-27.5、1-30、1.5-2、1.5-3、1.5-4、1.5-5、1.5-6、1.5-7、1.5-8、1.5-9、1.5-10、1.5-11、1.5-12、1.5-13、1.5-13.75、1.5-14、1.5-15、1.5-16、1.5-17、1.5-18、1.5-19、1.5-20、1.5-22.5、1.5-25、1.5-27.5、1.5-30、2.5-2、2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、2.5-11、2.5-12、2.5-13、2.5-13.75、2.5-14、2.5-15、2.5-16、2.5-17、2.5-18、2.5-19、2.5-20、2.5-22.5、2.5-25、2.5-27.5、2.5-30、2.5-7.5、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11、3-12、3-13、3-13.75、3-14、3-15、3-16、3-17、3-18、3-19、3-20、3-22.5、3-25、3-27.5、3-30、3.5-6.5、3.5-13.75、3.5-15、2.5-17.5、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13、4-13.75、4-14、4-15、4-16、4-17、4-18、4-19、4-20、4-22.5、4-25、4-27.5、4-30、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13、5-13.75、5-14、5-15、5-16、5-17、5-18、5-19、5-20、5-22.5、5-25、5-27.5、5-30、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、6-13.75、6-14、6-15、6-16、6-17、6-18、6-19、6-20、6-22.5、6-25、6-27.5、6-30、7-8、7-9、7-10、7-11、7-12、7-13、7-13.75、7-14、7-15、7-16、7-17、7-18、7-19、7-20、7-22.5、7-25、7-27.5、7-30、7.5-12.5、7.5-13.5、7.5-15、8-9、8-10、8-11、8-12、8-13、8-13.75、8-14、8-15、8-16、8-17、8-18、8-19、8-20、8-22.5、8-25、8-27.5、8-30、9-10、9-11、9-12、9-13、9-13.75、9-14、9-15、9-16、9-17、9-18、9-19、9-20、9-22.5、9-25、9-27.5、9-30、10-11、10-12、10-13、10-13.75、10-14、10-15、10-16、10-17、10-18、10-19、10-20、10-22.5、10-25、10-27.5、10-30、11.5-15.5、12.5-14.5、7.5-22.5、8.5-32.5、9.5-15.5、15.5-24.5、5-35、17.5-22.5、22.5-32.5、25-35、25.5-24.5、27.5-32.5、2-20、2.5-22.5或9.5-21.5mg/m²体表面积的剂量施用。在一些实施方案中，普那布林以约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m²体表面积的剂量施用。在一些实施方案中，普那布林以小于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m²体表面积的剂量施用。在一些实施方案中，普那布林以大于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50mg/m²体表面积的剂量施用。在一些实施方案中，普那布林以约10、13.5、20或30mg/m²体表面积的剂量施用。在一些实施方案中，普那布林以约20mg/m²体表面积的剂量施用。

在一些实施方案中，普那布林的剂量为约5mg-100mg，或约10mg-80mg。在一些实施方案中，普那布林的剂量为约15mg-100mg，或约20mg-80mg。在一些实施方案中，普那布林以约15mg-60mg的剂量施用。在一些实施方案中，普那布林的剂量为约0.5mg-3mg、0.5mg-2mg、0.75mg-2mg、1mg-10mg、1.5mg-10mg、2mg-10mg、3mg-10mg、4mg-10mg、1mg-8mg、1.5mg-8mg、2mg-8mg、3mg-8mg、4mg-8mg、1mg-6mg、1.5mg-6mg、2mg-6mg、3mg-6mg或约4mg-6mg。在一些实施方案中，施用的普那布林为约2mg-6mg或2mg-4.5mg。在一些实施方案中，施用的普那布林为约5mg-7.5mg、5mg-9mg、5mg-10mg、5mg-12mg、5mg-14mg、5mg-15mg、5mg-16mg、5mg-18mg、5mg-20mg、5mg-22mg、5mg-24mg、5mg-26mg、5mg-28mg、5mg-30mg、5mg-32mg、5mg-34mg、5mg-36mg、5mg-38mg、5mg-40mg、5mg-42mg、5mg-44mg、5mg-46mg、5mg-48mg、5mg-50mg、5mg-52mg、5mg-54mg、5mg-56mg、5mg-58mg、5mg-60mg、7mg-7.7mg、7mg-9mg、7mg-10mg、7mg-12mg、7mg-14mg、7mg-15mg、7mg-16mg、7mg-18mg、7mg-20mg、7mg-22mg、7mg-24mg、7mg-26mg、7mg-28mg、7mg-30mg、7mg-32mg、7mg-34mg、7mg-36mg、7mg-38mg、7mg-40mg、7mg-42mg、7mg-44mg、7mg-46mg、7mg-48mg、7mg-50mg、7mg-52mg、7mg-54mg、7mg-56mg、7mg-58mg、7mg-60mg、9mg-10mg、9mg-12mg、9mg-14mg、9mg-15mg、9mg-16mg、9mg-18mg、9mg-20mg、9mg-22mg、9mg-24mg、9mg-26mg、9mg-28mg、9mg-30mg、9mg-32mg、9mg-34mg、9mg-36mg、9mg-38mg、9mg-40mg、9mg-42mg、9mg-44mg、9mg-46mg、9mg-48mg、9mg-50mg、9mg-52mg、9mg-54mg、9mg-56mg、9mg-58mg、9mg-60mg、10mg-12mg、10mg-14mg、10mg-15mg、10mg-16mg、10mg-18mg、10mg-20mg、10mg-22mg、10mg-24mg、10mg-26mg、10mg-28mg、10mg-30mg、10mg-32mg、10mg-34mg、10mg-36mg、10mg-38mg、10mg-40mg、10mg-42mg、10mg-44mg、10mg-46mg、10mg-48mg、10mg-50mg、10mg-52mg、10mg-54mg、10mg-56mg、10mg-58mg、10mg-60mg、12mg-14mg、12mg-15mg、12mg-16mg、12mg-18mg、12mg-20mg、12mg-22mg、12mg-24mg、12mg-26mg、12mg-28mg、12mg-30mg、12mg-32mg、12mg-34mg、12mg-36mg、12mg-38mg、12mg-40mg、12mg-42mg、12mg-44mg、12mg-46mg、12mg-48mg、12mg-50mg、12mg-52mg、12mg-54mg、12mg-56mg、12mg-58mg、12mg-60mg、15mg-16mg、15mg-18mg、15mg-20mg、15mg-22mg、15mg-24mg、15mg-26mg、15mg-28mg、15mg-30mg、15mg-32mg、15mg-34mg、15mg-36mg、15mg-38mg、15mg-40mg、15mg-42mg、15mg-44mg、15mg-46mg、15mg-48mg、15mg-50mg、15mg-52mg、15mg-54mg、15mg-56mg、15mg-58mg、15mg-60mg、17mg-18mg、17mg-20mg、17mg-22mg、17mg-24mg、17mg-26mg、17mg-28mg、17mg-30mg、17mg-32mg、17mg-34mg、17mg-36mg、17mg-38mg、17mg-40mg、17mg-42mg、17mg-44mg、17mg-46mg、17mg-48mg、17mg-50mg、17mg-52mg、17mg-54mg、17mg-56mg、17mg-58mg、17mg-60mg、20mg-22mg、20mg-24mg、20mg-26mg、20mg-28mg、20mg-30mg、20mg-32mg、20mg-34mg、20mg-36mg、20mg-38mg、20mg-40mg、20mg-42mg、20mg-44mg、20mg-46mg、20mg-48mg、20mg-50mg、20mg-52mg、20mg-54mg、20mg-56mg、20mg-58mg、20mg-60mg、22mg-24mg、22mg-26mg、22mg-28mg、22mg-30mg、22mg-32mg、22mg-34mg、22mg-36mg、22mg-38mg、22mg-40mg、22mg-42mg、22mg-44mg、22mg-46mg、22mg-48mg、22mg-50mg、22mg-52mg、22mg-54mg、22mg-56mg、22mg-58mg、22mg-60mg、25mg-26mg、25mg-28mg、25mg-30mg、25mg-32mg、25mg-34mg、25mg-36mg、25mg-38mg、25mg-40mg、25mg-42mg、25mg-44mg、25mg-46mg、25mg-48mg、25mg-50mg、25mg-52mg、25mg-54mg、25mg-56mg、25mg-58mg、25mg-60mg、27mg-28mg、27mg-30mg、27mg-32mg、27mg-34mg、27mg-36mg、27mg-38mg、27mg-40mg、27mg-42mg、27mg-44mg、27mg-46mg、27mg-48mg、27mg-50mg、27mg-52mg、27mg-54mg、27mg-56mg、27mg-58mg、27mg-60mg、30mg-32mg、30mg-34mg、30mg-36mg、30mg-38mg、30mg-40mg、30mg-42mg、30mg-44mg、30mg-46mg、30mg-48mg、30mg-50mg、30mg-52mg、30mg-54mg、30mg-56mg、30mg-58mg、30mg-60mg、33mg-34mg、33mg-36mg、33mg-38mg、33mg-40mg、33mg-42mg、33mg-44mg、33mg-46mg、33mg-48mg、33mg-50mg、33mg-52mg、33mg-54mg、33mg-56mg、33mg-58mg、33mg-60mg、36mg-38mg、36mg-40mg、36mg-42mg、36mg-44mg、36mg-46mg、36mg-48mg、36mg-50mg、36mg-52mg、36mg-54mg、36mg-56mg、36mg-58mg、36mg-60mg、40mg-42mg、40mg-44mg、40mg-46mg、40mg-48mg、40mg-50mg、40mg-52mg、40mg-54mg、40mg-56mg、40mg-58mg、40mg-60mg、43mg-46mg、43mg-48mg、43mg-50mg、43mg-52mg、43mg-54mg、43mg-56mg、43mg-58mg、42mg-60mg、45mg-48mg、45mg-50mg、45mg-52mg、45mg-54mg、45mg-56mg、45mg-58mg、45mg-60mg、48mg-50mg、48mg-52mg、48mg-54mg、48mg-56mg、48mg-58mg、48mg-60mg、50mg-52mg、50mg-54mg、50mg-56mg、50mg-58mg、50mg-60mg、52mg-54mg、52mg-56mg、52mg-58mg或52mg-60mg。在一些实施方案中，普那布林的剂量大于约0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、或约40mg。在一些实施方案中，普那布林的剂量为约小于约1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、或约50mg。

本文所述的检查点抑制剂的实际剂量取决于具体化合物和待治疗的病况；适当剂量的选择完全在技术人员的知识范围内。在一些实施方案中，本文所述的方法包括以约0.01mg/kg至约250mg/kg体重、约0.1mg/kg至约200mg/kg体重、约0.25mg/kg至约120mg/kg体重、约0.5mg/kg至约70mg/kg体重、约1.0mg/kg至约50mg/kg体重、约1.0mg/kg至约15mg/kg体重、约2.0mg/kg至约15mg/kg体重、约3.0mg/kg至约12mg/kg体重、或约5.0mg/kg至约10mg/kg体重的剂量施用检查点抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的方法包括以0.5-1、0.5-2、0.5-3、0.5-4、0.5-5、0.5-6、0.5-7、0.5-8、0.5-9、0.5-10、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、2.5-5、2.5-10、2.5-20、2.5-30、2.5-40、2.5-50、2.5-60、2.5-70、2.5-80、2.5-90、2.5-100、3-5、3-10、3-20、3-30、3-40、3-50、3-60、3-70、3-80、3-90、3-100、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、7.5-10、7.5-20、7.5-30、7.5-40、7.5-50、7.5-60、7.5-70、7.5-80、7.5-90、7.5-100、10-10、10-20、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、10-150、10-200、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、20-150、20-200、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、30-150、30-200、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、40-150、40-200、40-300、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、50-150、50-200、50-250、50-300、60-80、60-100、60-150、60-200、70-100、70-150、70-200、70-250、70-300、80-100、80-150、80-200、80-250、80-300、90-100、90-150、90-200、90-250、90-300、90-350、90-400、100-150、100-200、100-250、100-300、100-350或100-400mg/kg体重的剂量施用检查点抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的检查点抑制剂可以约0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22.5、25、27.5、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg/kg体重的剂量施用。在一些实施方案中，本文所述的方法包括以约3mg/kg的剂量施用检查点抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的方法包括以每3周约3mg/kg的剂量施用检查点抑制剂，总共4个剂量。

在一些实施方案中，检查点抑制剂以约0.5-1、0.5-2、0.5-3、0.5-4、0.5-5、0.5-6、0.5-7、0.5-8、0.5-9、0.5-10、.2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、3-10、5-10、1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、2.5-10、2.5-20、2.5-30、2.5-40、2.5-50、2.5-60、2.5-70、2.5-80、2.5-90、2.5-100、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、7.5-10、7.5-20、7.5-30、7.5-40、7.5-50、7.5-60、7.5-70、7.5-80、7.5-90、7.5-100、10-10、10-20、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、10-150、10-200、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、20-150、20-200、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、30-150、30-200、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、40-150、40-200、40-300、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、50-150、50-200、50-250、50-300、60-80、60-100、60-150、60-200、70-100、70-150、70-200、70-250、70-300、70-500、70-750、70-1000、70-1500、70-2000、70-3000、80-100、80-150、80-200、80-250、80-300、80-500、80-750、80-1000、80-1500、80-2000、80-3000、90-100、90-150、90-200、90-250、90-300、90-350、90-400、90-500、90-750、90-1000、90-1500、90-2000、90-3000、100-150、100-200、100-250、100-300、100-350、100-400、100-500、100-600、100-700、100-800、100-900、100-1000、100-1500、100-2000、100-2500、100-3000、100-3500、100-4000、200-500、200-700、200-1000、200-1500、200-2000、200-2500、200-3000、200-3500、200-4000、500-1000、500-1500、500-2000、500-2500、500-3000、500-3500或500-4000mg/剂的量施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂以约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、1000、1100、1200、1250、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900或5000mg/剂的量施用。在一些实施方案中，检验点抑制剂以约25mg、50mg或100mg/剂的量施用。

在一些实施方案中，本文所述的方法包括以约0.5-1、0.5-2、0.5-3、0.5-4、0.5-5、0.5-6、0.5-7、0.5-8、0.5-9、0.5-10、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、2-20、2-30、2-40、2-50、2-60、2-70、2-80、2-90、2-100、2.5-3、2.5-3.5、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-9、2.5-10、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、7.5-10、7.5-20、7.5-30、7.5-40、7.5-50、7.5-60、7.5-70、7.5-80、7.5-90、7.5-100、10-10、10-20、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、10-150、10-200、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、20-150、20-200、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、30-150、30-200、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、40-150、40-200、40-300、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、50-150、50-200、50-250、50-300、60-80、60-100、60-150、60-200、70-100、70-150、70-200、70-250、70-300、80-100、80-150、80-200、80-250、80-300、90-100、90-150、90-200、90-250、90-300、90-350、90-400、100-150、100-200、100-250、100-300、100-350或100-400mg/kg体重的剂量施用PD-1抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的方法包括以约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、40、50、60、70、80、90或100mg/kg体重的剂量施用PD-1抑制剂。在一些实施方案中，PD-1的抑制剂以约3mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1的抑制剂以约2mg/kg的剂量施用。

在一些实施方案中，PD-1抑制剂以约1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、1-150、1-200、1-250、1-300、1-500、2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、2.5-20、2.5-30、2.5-40、2.5-50、2.5-60、2.5-70、2.5-80、2.5-90、2.5-100、2.5-200、2.5-250、2.5-300、2.5-500、3-10、3-20、3-30、3-40、3-50、3-60、3-70、3-80、3-90、3-100、3-200、3-250、3-300、3-500、5-10、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、7.5-10、7.5-20、7.5-30、7.5-40、7.5-50、7.5-60、7.5-70、7.5-80、7.5-90、7.5-100、10-10、10-20、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、10-150、10-200、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、20-150、20-200、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、30-150、30-200、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、40-150、40-200、40-300、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、50-150、50-200、50-250、50-300、60-80、60-100、60-150、60-200、70-100、70-150、70-200、70-250、70-300、70-500、70-750、70-1000、70-1500、70-2000、70-3000、80-100、80-150、80-200、80-250、80-300、80-500、80-750、80-1000、80-1500、80-2000、80-3000、90-100、90-150、90-200、90-250、90-300、90-350、90-400、90-500、90-750、90-1000、90-1500、90-2000、90-3000、100-150、100-200、100-250、100-300、100-350、100-400、100-500、100-600、100-700、100-800、100-900、100-1000、100-1500、100-2000、100-2500、100-3000、100-3500、100-4000、200-500、200-700、200-1000、200-1500、200-2000、200-2500、200-3000、200-3500、200-4000、500-1000、500-1500、500-2000、500-2500、500-3000、500-3500或500-4000mg/剂的量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂以约10-30、10-50、10-80、10-100、10-125、10-150、10-175、10-200、10-250、10-300、10-400、20-50、20-100、20-125、20-150、20-175、20-200、20-250、20-300、20-400、30-50、30-80、30-100、30-125、30-150、30-175、30-200、30-250、30-300、30-400、40-50、40-80、40-100、40-125、40-150、40-175、40-200、40-250、40-300、40-400、50-80、50-100、50-125、50-150、50-175、50-200、50-250、50-300或50-400mg/剂的量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂(例如，纳武单抗或派姆单抗)以约50-350mg/剂、约100-300mg/剂或约150-250mg/剂的量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂(例如，纳武单抗或派姆单抗)以约200mg/剂的量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂(例如，纳武单抗或派姆单抗)以约240mg/剂的量施用。

在一些实施方案中，本文所述的方法包括以约0.5-1、0.5-2、0.5-3、0.5-4、0.5-5、0.5-6、0.5-7、0.5-8、0.5-9、0.5-10、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、2-20、2-30、2-40、2-50、2-60、2-70、2-80、2-90、2-100、2.5-3、2.5-3.5、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-9、2.5-10、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、7.5-10、7.5-20、7.5-30、7.5-40、7.5-50、7.5-60、7.5-70、7.5-80、7.5-90、7.5-100、10-10、10-20、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、10-150、10-200、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、20-150、20-200、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、30-150、30-200、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、40-150、40-200、40-300、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、50-150、50-200、50-250、50-300、60-80、60-100、60-150、60-200、70-100、70-150、70-200、70-250、70-300、80-100、80-150、80-200、80-250、80-300、90-100、90-150、90-200、90-250、90-300、90-350、90-400、100-150、100-200、100-250、100-300、100-350或100-400mg/kg体重的剂量施用PD-L1抑制剂。一些实施方案中，本文所述的方法包括以约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、40、50、60、70、80、90或100mg/kg体重的剂量施用PD-L1抑制剂。

在一些实施方案中，PD-L1抑制剂(例如，阿特朱单抗)以约1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、1-150、1-200、1-250、1-300、1-500、2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、2.5-20、2.5-30、2.5-40、2.5-50、2.5-60、2.5-70、2.5-80、2.5-90、2.5-100、2.5-200、2.5-250、2.5-300、2.5-500、3-10、3-20、3-30、3-40、3-50、3-60、3-70、3-80、3-90、3-100、3-200、3-250、3-300、3-500、5-10、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、7.5-10、7.5-20、7.5-30、7.5-40、7.5-50、7.5-60、7.5-70、7.5-80、7.5-90、7.5-100、10-10、10-20、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、10-150、10-200、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、20-150、20-200、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、30-150、30-200、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、40-150、40-200、40-300、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、50-150、50-200、50-250、50-300、60-80、60-100、60-150、60-200、70-100、70-150、70-200、70-250、70-300、70-500、70-750、70-1000、70-1500、70-2000、70-3000、80-100、80-150、80-200、80-250、80-300、80-500、80-750、80-1000、80-1500、80-2000、80-3000、90-100、90-150、90-200、90-250、90-300、90-350、90-400、90-500、90-750、90-1000、90-1500、90-2000、90-3000、100-150、100-200、100-250、100-300、100-350、100-400、100-500、100-600、100-700、100-800、100-900、100-1000、100-1500、100-2000、100-2500、100-3000、100-3500、100-4000、200-500、200-700、200-1000、200-1500、200-2000、200-2500、200-3000、200-3500、200-4000、500-1000、500-1500、500-2000、500-2500、500-3000、500-3500或500-4000mg/剂的量施用。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂以约500-1500、600-1500、700-1500、800-1500、900-1500、1000-1500或1100-1300mg/剂的量施用。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂以约1200mg/剂的量施用。

在一些实施方案中，本文所述的方法包括以约0.5-1、0.5-2、0.5-3、0.5-4、0.5-5、0.5-6、0.5-7、0.5-8、0.5-9、0.5-10、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、2-20、2-30、2-40、2-50、2-60、2-70、2-80、2-90、2-100、2.5-3、2.5-3.5、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-9、2.5-10、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、7.5-10、7.5-20、7.5-30、7.5-40、7.5-50、7.5-60、7.5-70、7.5-80、7.5-90、7.5-100、10-10、10-20、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、10-150、10-200、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、20-150、20-200、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、30-150、30-200、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、40-150、40-200、40-300、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、50-150、50-200、50-250、50-300mg/kg体重的剂量施用CTLA-4抑制剂(例如，伊匹单抗)。一些实施方案中，本文所述的方法包括以约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、40、50、60、70、80、90或100mg/kg体重的剂量施用CTLA-4抑制剂。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂以约3mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂以低于3mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂以约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5或4mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂(例如，伊匹单抗)以约3mg/kg的剂量施用。

在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂以约1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、1-150、1-200、1-250、1-300、1-500、2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、2.5-20、2.5-30、2.5-40、2.5-50、2.5-60、2.5-70、2.5-80、2.5-90、2.5-100、2.5-200、2.5-250、2.5-300、2.5-500、3-10、3-20、3-30、3-40、3-50、3-60、3-70、3-80、3-90、3-100、3-200、3-250、3-300、3-500、5-10、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、7.5-10、7.5-20、7.5-30、7.5-40、7.5-50、7.5-60、7.5-70、7.5-80、7.5-90、7.5-100、10-10、10-20、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、10-150、10-200、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、20-150、20-200、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、30-150、30-200、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、40-150、40-200、40-300、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、50-150、50-200、50-250、50-300、60-80、60-100、60-150、60-200、70-100、70-150、70-200、70-250、70-300、70-500、70-750、70-1000、70-1500、70-2000、70-3000、80-100、80-150、80-200、80-250、80-300、80-500、80-750、80-1000、80-1500、80-2000、80-3000、90-100、90-150、90-200、90-250、90-300、90-350、90-400、90-500、90-750、90-1000、90-1500、90-2000、90-3000、100-150、100-200、100-250、100-300、100-350、100-400、100-500、100-600、100-700、100-800、100-900、100-1000、100-1500、100-2000、100-2500、100-3000、100-3500、100-4000、200-500、200-700、200-1000、200-1500、200-2000、200-2500、200-3000、200-3500、200-4000、500-1000、500-1500、500-2000、500-2500、500-3000、500-3500或500-4000mg/剂的量施用。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂以约10-30、10-50、10-80、10-100、10-125、10-150、10-175、10-200、10-250、10-300、10-400、20-50、20-100、20-125、20-150、20-175、20-200、20-250、20-300、20-400、30-50、30-80、30-100、30-125、30-150、30-175、30-200、30-250、30-300、30-400、40-50、40-80、40-100、40-125、40-150、40-175、40-200、40-250、40-300、40-400、50-80、50-100、50-125、50-150、50-175、50-200、50-250、50-300或50-400mg/剂的量施用。

在一些实施方案中，普那布林的使用可以将3级/4级与免疫治疗相关的不良事件的发生率降低至少约1％、2％、3％、4％、5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，普那布林的使用可以将3级/4级与免疫治疗相关的不良事件的发生率降低至少约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，普那布林的使用可以将3级/4级与免疫治疗相关的不良事件的发生率降低小于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，普那布林的使用可以将3级/4级与免疫治疗相关的不良事件的发生率降低约1％-5％、1％-10％、1％-15％、1％-20％、1％-30％、1％-40％、1％-50％、2.5％-10％、2.5％-15％、2.5％-20％、2.5％-30％、5％-10％、5％-15％、5％-20％、5％-30％、5％-40％、10％-40％、12.5％-40％、5％-50％、10％-50％、12.5％-50％、15％-50％、17.5％-50％、20％-50％、25％-50％、27.5％-50％、30％-50％、5％-60％、10％-60％、12.5％-60％、15％-60％、17.5％-60％、20％-60％、25％-60％、27.5％-60％、30％-60％、35％-60％、37.5％-60％、40％-60％、45％-70％或50％-80％。

在一些实施方案中，普那布林的使用可以将3级/4级与免疫治疗相关的不良事件的持续时间减少约1％、2％、3％、4％、5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，普那布林的使用可以将3级/4级与免疫治疗相关的不良事件的持续时间减少大于约1％、2％、3％、4％、5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，普那布林的使用可以将与3级/4级免疫治疗相关的不良事件的持续时间减少小于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，普那布林的使用可以将3级/4级免疫治疗相关不良事件的持续时间减少约5％-10％、5％-20％、5％-30％、5％-40％、5％-50％、5％-60％、5％-70％、5％-80％、5％-100％、5％-2倍、5％-5倍、5％-15倍、20％-10倍、或50％-500％。

一些实施方案涉及治疗或预防个体中的炎症性皮肤或关节病况的方法，其中所述方法包括向有需要的个体局部施用有效量的普那布林。

在一些实施方案中，皮肤或关节病症是银屑病。在一些实施方案中，皮肤或关节病症是关节炎。在一些实施方案中，皮肤或关节病症是类风湿性关节炎。在一些实施方案中，皮肤或关节病症选自强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、结节病、系统性红斑狼疮或特应性皮炎。

一些实施方案涉及治疗或预防个体中的炎症性疾病的方法，包括向有需要的个体施用有效量的普那布林，其中所述炎症性疾病选自慢性关节风湿病、慢性阻塞性肺病、哮喘、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、结节病、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、特应性皮炎和多发性硬化症。

在一些实施方案中，胃肠外施用普那布林。在一些实施方案中，口服施用普那布林。在一些实施方案中，局部施用普那布林。

一些实施方案涉及治疗或预防个体中的慢性阻塞性肺病或哮喘的方法，其包括通过吸入器向有需要的个体施用有效量的普那布林。

组合物和施用

本文所述的方法可以包括施用包含普那布林的组合物。在一些实施方案中，本文所述的组合物还可以包含一种或多种药物可接受的稀释剂。在一些实施方案中，药物可接受的稀释剂可以包括HS 15(聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯)。在一些实施方案中，药物可接受的稀释剂可包括EL、RH40、P 188、P 407和F-68。在一些实施方案中，药物可接受的稀释剂可以包括丙二醇。在一些实施方案中，药物可接受的稀释剂可以包括kolliphor和丙二醇。在一些实施方案中，药物可接受的稀释剂可包括kolliphor和丙二醇，其中基于稀释剂的总重量，kolliphor为约40重量％，并且丙二醇为约60重量％。在一些实施方案中，组合物还可以包含一种或多种其他药物可接受的赋形剂。

一些实施方案涉及局部制剂，其包含浓度为有效抑制PDE4活性而不降低血管增生或密度的普那布林。

当施用于皮肤、指甲、毛发、手或脚时，局部制剂中的普那布林的量足以在施用部位局部产生期望的药理学结果，或者由于材料中的活性成分的透皮通过而在全身产生期望的药理学结果。

一些实施方案涉及局部制剂，其包含浓度为总制剂的约0.1重量％至约10重量％的普那布林。在一些实施方案中，普那布林的浓度为总制剂的约0.05重量％-0.1重量％、0.05重量％-0.2重量％、0.05重量％-0.3、0.05重量％-0.4重量％、0.05重量％-0.5重量％、0.05重量％-1重量％、0.05重量％-2重量％、0.05重量％-3重量％、0.05重量％-4重量％、0.05重量％-5重量％、0.05重量％-6重量％、0.05重量％-7重量％、0.05重量％-8重量％、0.05重量％-9重量％、0.05重量％-10重量％、0.1重量％-0.2重量％、0.1重量％-0.3、0.1重量％-0.4重量％、0.1重量％-0.5重量％、0.1重量％-1重量％、0.1重量％-2重量％、0.1重量％-3重量％、0.1重量％-4重量％、0.1重量％-5重量％、0.1重量％-6重量％、0.1重量％-7重量％、0.1重量％-8重量％、0.1重量％-9重量％、0.1重量％-10重量％、0.5重量％-1重量％、0.5重量％-2重量％、0.5重量％-3重量％、0.5重量％-4重量％、0.5重量％-5重量％、0.5重量％-6重量％、0.5重量％-7重量％、0.5重量％-8重量％、0.5重量％-9重量％、0.1重量％-0.2重量％、1重量％-2重量％、1重量％-3重量％、1重量％-4重量％、1重量％-5重量％、1重量％-6重量％、1重量％-7重量％、1重量％-8重量％、1重量％-9重量％、1重量％-10重量％、2重量％-3重量％、2重量％-4重量％、2重量％-5重量％、2重量％-6重量％、2重量％-7重量％、2重量％-8重量％、2重量％-9重量％、2重量％-10重量％、3重量％-4重量％、3重量％-5重量％、3重量％-6重量％、3重量％-7重量％、3重量％-8重量％、3重量％-9重量％、3重量％-10重量％、4重量％-5重量％、4重量％-6重量％、4重量％-7重量％、4重量％-8重量％、4重量％-9重量％、4重量％-10重量％、5重量％-6重量％、5重量％-7重量％、5重量％-8重量％、5重量％-9重量％、5重量％-10重量％、6重量％-7重量％、6重量％-8重量％、6重量％-9重量％、6重量％-10重量％、7重量％-8重量％、7重量％-9重量％、7重量％-10重量％、8重量％-9重量％、9重量％-10重量％、1重量％-20重量％或5重量％-20重量％。在一些实施方案中，普那布林的浓度为总制剂的约0.5重量％-2.5重量％、1重量％-3重量％或2重量％-4重量％。在一些实施方案中，普那布林的浓度为总制剂的约0.5重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％。在一些实施方案中，普那布林的浓度大于总制剂的约0.5重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％。在一些实施方案中，普那布林的浓度小于总制剂的约2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％。在一些实施方案中，普那布林的浓度总制剂的约0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.5重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％。

在一些实施方案中，局部制剂包括选自白凡士林、丙二醇、单甘酯和双甘酯、石蜡、丁基化羟基甲苯或乙二胺四乙酸钙二钠中的一种或多种成分。在一些实施方案中，局部制剂包括聚乙二醇15羟基硬脂酸酯。

局部制剂可以包括流体或半固体媒介物，其可以包括但不限于聚合物、增稠剂、缓冲剂、中和剂、螯合剂、防腐剂、表面活性剂或乳化剂、抗氧化剂、蜡或油、润肤剂、防晒剂和溶剂或混合溶剂体系。溶剂或混合溶剂体系对于形成是重要的，因为它主要负责溶解药物。尽管向制剂中加入了不良溶剂，但最好的溶剂或混合溶剂体系也能够保持药物在溶液中的临床相关水平。可用于本发明的局部用组合物可以制成各种各样的产品类型。这些包括但不限于贴剂、洗剂、乳膏、凝胶、棒、喷雾剂、软膏、糊剂、泡沫、摩丝、面膜、眼药膏、眼药水或滴耳液、浸渍敷料、擦拭物、清洁剂(包括肥皂、沐浴露和洗发水)、以及化妆品(例如粉底、腮红、口红和眼影等)。这些产品类型可以包括几种类型的载体系统，包括但不限于颗粒、纳米颗粒和脂质体。可以选择制剂以最大化递送至体内期望的靶标位点。制剂还可以包括各种常规着色剂、香料、增稠剂、防腐剂、保湿剂、润肤剂、缓和剂、增溶赋形剂、分散剂、渗透促进剂、塑化剂、防腐剂、稳定剂、破乳剂、润湿剂、防晒剂、乳化剂、保湿剂、收敛剂、除臭剂等，其可以添加以提供额外的益处，例如，诸如改善局部制剂的感觉和/或外观。

在一些实施方案中，制剂为洗剂、乳膏、软膏、凝胶、乳液或悬浮液的形式。

洗剂是在没有摩擦的情况下施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄表面的制剂，其通常是液体或半液体制剂(其中分散有细碎的固体、蜡状或液体)。洗剂通常含有悬浮剂以产生更好的分散体，以及用于定位和保持活性剂与皮肤、指甲、毛发、爪或蹄接触的化合物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

根据本发明用于递送的含有活性剂的乳膏是粘性液体或半固体乳液(水包油或油包水)。乳膏基质是可水洗的，并含有油相、乳化剂和水相。油相通常由凡士林或脂肪醇(例如鲸蜡醇或硬脂醇)组成；水相通常但不一定超过油相的体积，并且通常含有保湿剂。

凝胶制剂也可以与本发明结合使用。如在局部药物制剂领域工作的人所理解的，凝胶是半固体。单相凝胶含有基本上均匀分布在整个载体液体中的有机大分子，其通常是水性的，但也可以是溶剂或溶剂共混物。在各种实施方案中，可以使用常规胶凝剂。在示例性实施方案中，使用纤维素或其衍生物。在示例性实施方案中，使用羟丙基甲基纤维素，例如Methocel E4M。其他胶凝剂包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸纤维素、乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟乙基纤维素和纤维素胶。基于纤维素的胶凝剂，特别是羟甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，也用于一些实施方案中。在一些实施方案中，可以使用包括卡波姆的交联丙烯酸聚合物。

在一个实施方案中，本发明的制剂足够粘稠以形成牢固的凝胶。在一个实施方案中，基于布氏(LV)分析，粘度为25,000-300,000cps(厘泊)或75,000-200,000cps。

为了便于制备，可以方便地制备本文中称为快速凝胶(speed-gel)的第一凝胶组合物，其可以用于添加到用于局部施用的最终组合物的制剂中的其他组分中。有几种可能的快速凝胶制剂。例如，快速凝胶可以通过将卵磷脂有机凝胶(L.O.)以卵磷脂和肉豆蔻酸异丙酯的1:1(m/m)混合物与LID油(L.O.和多库酯钠的1:1[m/m]的混合物)混合，将另外的多库酯钠粉末溶解在该混合物中，然后加入尿素水溶液来制备。

为半固体制剂的软膏通常基于凡士林或其他石油衍生物。如普通技术人员所理解的，待使用的特定软膏基质是为给定制剂选择的活性剂提供最佳递送的基质，并且优选地，还提供其他期望特征，例如润肤剂等。与其他载体或媒介物一样，软膏基质应是惰性的、稳定的、无刺激性的和非致敏性的。如雷明顿：药学的科学与实践，第19版(Easton,Pa.:MackPublishing Co.，1995)，在第1399-1404页中解释的，软膏基质可以分为四类：油性基质；可乳化的碱；乳液基质；以及水溶性基质。油性软膏基质包括例如植物油、从动物获得的脂肪和从石油获得的半固体烃。油性软膏基质的实例包括白色软膏USP、黄色软膏NF、油酸USP、橄榄油USP、石蜡USP、凡士林NF、白凡士林USP、鲸蜡USP、合成鲸蜡NF、淀粉甘油NF、白蜡USP和黄蜡USP。可乳化的软膏基质(也称为吸收性软膏基质)含有很少的水或不含水，并且包括例如，硫酸羟基硬脂、无水羊毛脂和亲水石蜡油。乳液软膏基质是油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，并且包括例如，鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。由不同分子量的聚乙二醇制备优选的水溶性软膏基质；再一次，可以参考上述雷明顿：药学科学与实践，以用于进一步的信息。

本发明的有用制剂还包括喷雾剂和气溶胶。喷雾剂通常提供活性剂水溶液和/或醇溶液，其可以雾化到皮肤、指甲、毛发、爪或蹄上以便递送。这种喷雾剂包括配制用于活性剂溶液在递送后在施用部位浓缩的喷雾剂，例如喷雾剂溶液可以主要由药物或活性剂可溶解于其中的醇或其他类似的挥发性液体组成。在递送至皮肤、指甲、毛发、爪或蹄时，载体蒸发，在施用部位留下浓缩的活性剂。气溶胶技术的实例公开在第6,682,716号；第6,716,415号；第6,716,417号；第6,783,753号；第7,029,658号；以及第7,033,575号美国专利中。

局部药物组合物还可以包含合适的固体或凝胶相载体。此类载体的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和诸如如聚乙二醇的聚合物。

局部药物组合物还可以包含合适的乳化剂，其是指增强或促进混合和悬浮水包油或油包水的试剂。本文使用的乳化剂可由单一乳化剂组成，或者可以是非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性表面活性剂，或两种或更多种此类表面活性剂的共混物；优选用于本文使用的是非离子乳化剂或阴离子乳化剂。此类表面活性剂描述于“McCutcheon's Detergent and Emulsifiers”，北美版，由McCutcheon Division，MCPublishing Company,175Rock Road,Glen Rock,N.J.07452,USA公开的1980年刊中。

有用的离子表面活性剂的实例包括己酸钠、辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、肉豆蔻酸钠、肉豆蔻醇酸钠、棕榈酸钠、棕榈油酸钠、油酸钠、蓖麻油酸钠、亚油酸钠、亚麻酸钠、硬脂酸钠、月桂基硫酸钠(十二烷基)、十四烷基硫酸钠、月桂基肌氨酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、熊脱氧胆酸钠、鹅脱氧胆酸钠、牛磺鹅脱氧胆酸钠、甘氨鹅脱氧胆酸钠、胆酰肌氨酸钠、N-甲基牛磺胆酸钠、卵黄磷脂、氢化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、卵磷脂、羟基化卵磷脂、溶血磷脂酰胆碱、心磷脂、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、二乙醇胺、磷脂质、聚氧乙烯-10-油酸醚磷酸酯、脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物与磷酸或磷酸酐酯化产物、醚羧化物(通过脂肪醇乙氧基化物的末端OH基团的氧化)、琥珀酸单甘酯、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰丙二醇琥珀酸氢酯、单甘酯和双甘酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单甘酯的柠檬酸酯、双甘酯的柠檬酸酯、脂肪酸的甘油基乳酸酯、酰基乳酸酯、脂肪酸的乳酰酯、硬脂酰-2-乳酸钠、硬脂酰乳酸钠、海藻酸盐、丙二醇海藻酸酯、乙氧基化烷基硫酸酯、烷基苯砜、α-烯烃磺酸酯、酰基羟乙基磺酸酯、酰基牛磺酸酯、烷基甘油醚磺酸酯、辛基磺基琥珀酸钠、十一碳烯酰胺-MEA-磺基琥珀酸钠、十六烷基三溴化铵、癸基三甲基溴化铵、鲸蜡基三甲基溴化铵、十二烷基氯化铵、烷基苄基二甲基铵盐、二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基铵盐、烷基吡啶鎓盐、甜菜碱(三烷基甘氨酸)、月桂基甜菜碱(N-月桂基,N,N-二甲基甘氨酸)、以及乙氧化胺(聚氧乙烯-15椰油胺)。为了简单起见，以上提供了典型的抗衡离子。然而，本领域技术人员将理解，可以使用任何生物可接受的抗衡离子。例如，尽管脂肪酸显示为钠盐，但也可以使用其他阳离子抗衡离子，例如，诸如碱金属阳离子或铵。本发明的制剂可以包括一种或多种以上的离子表面活性剂。

一些高分子量醇包括例如鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、乳化蜡、单硬脂酸甘油酯和油醇。其他实例是二硬脂酸乙二醇酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、单硬脂酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(SPAN 60)、单月桂酸二乙二醇酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、蔗糖二油酸酯、蔗糖硬脂酸酯(CRODESTA F-160)、聚氧乙烯月桂基醚(BRIJ 30)、聚氧乙烯(2)硬脂基醚(BRIJ 72)、聚氧乙烯(21)硬脂基醚(BRIJ 721)、聚氧乙烯单硬脂酸酯(Myrj 45)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温20、聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(吐温40、聚山梨醇酯40)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温60、聚山梨醇酯60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温80、聚山梨醇酯80)、己糖醇酐部分长链脂肪酸酯的其他非离子聚氧化烯衍生物和油酸钠。在示例性实施方案中，乳化剂是辛基十二烷醇。在示例性实施方案中，使用黄原胶或黄原胶共混物。胆固醇和胆固醇衍生物也可以用于外用乳液中并促进w/o乳液。

一些合适的非离子乳化剂是对于w/o体系具有约3至6的亲水亲油平衡值(HLB)并且对于o/w体系具有8至18的亲水亲油平衡值的那些非离子乳化剂，如通过Paul L.Lindner在“Emulsions and Emulsion”，Kenneth Lissant编辑，Dekker,New York,N.Y.出版,1974,第188-190页中描述的方法测定的。更优选用于本文的是一种或多种非离子表面活性剂，其产生HLB为约8至约18的体系。

此类非离子乳化剂的实例包括但不限于“BRIJ 72”，其为HLB为4.9的聚氧乙烯(2)硬脂基醚的商品名；“BRIJ 721”，其为HLB为15.5的聚氧乙烯(21)硬脂基醚的商品名，“Brij30”，其为HLB为9.7的聚氧乙烯十二烷基醚的商品名；“Polawa×”，其为HLB为8.0的乳化蜡的商品名；“Span 60”，其为HLB为4.7的脱水山梨糖醇单硬脂酸酯的商品名；“Crodesta F-160”，其为HLB为14.5的蔗糖硬脂酸酯的商品名。所有这些材料均可从Ruger ChemicalsInc.；Croda；ICI Americas,Inc.；Spectrum Chemicals；以及BASF获得。当本发明的局部制剂含有至少一种乳化剂时，每种乳化剂以约0.5wt％至约2.5wt％，优选为0.5％至2.0％，更优选为1.0％或1.8％的量存在。优选地，乳化剂包括硬脂醇聚醚21(为约1.8％)和硬脂醇聚醚2(为约1.0％)的混合物。

局部药物组合物还可以包含合适的润肤剂。润肤剂是用于预防或缓解干燥以及保护皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的材料。有用的润肤剂包括但不限于烃油、蜡、硅酮、鲸蜡醇、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂醇、油醇、羟基硬脂酸辛酯、甘油、包括碳长度为至多18的短链或中链脂肪醇的其他脂肪醇、中链或短链脂肪酸甘油三酯、诸如脂肪酸酯的酯、卵磷脂和相关的极性化合物如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂等。其他合适的润肤剂包括甘油三酯油如植物油，例如小麦胚芽、玉米、向日葵、牛油果树、蓖麻、甜杏仁、澳洲坚果、杏、大豆、棉籽、苜蓿、罂粟、南瓜籽、芝麻、黄瓜、油菜籽、鳄梨、榛子、葡萄籽、黑加仑籽、月见草、小米、大麦、藜麦、橄榄、黑麦、红花、石栗、黄豆、棕榈、西番莲或麝香玫瑰油；辛酸/癸酸的甘油三酯，例如以商品名(Condea Chemie,Germany)和CRODAMOL(Croda,Inc.,Edison,N.J.)销售的那些；脂肪醇，例如辛醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇和硬脂醇；以及脂肪酯，例如乙酸油酸酯、苯甲酸异十三烷酯、癸二酸二异辛酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸鲸蜡酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、己基癸基二甲基辛酸酯、乳酸鲸蜡酯、乳酸肉豆蔻酯、乙酸羊毛脂、异硬脂酸异鲸蜡酯、异硬脂酸异鲸蜡酯、12-羟基硬脂酸胆甾醇酯、二季戊四醇脂肪酸酯和苹果酸异硬脂酯。各种合适的润肤剂是已知的并且可以在本文中使用。参见，例如Sagarin,Cosmetics,Science and Technology,第2版,第1卷,第32-43页(1972)，以及1990年4月24日授予Deckner等人的第4,919,934号美国专利，这两篇专利通过引用整体并入本文。这些材料可从Ruger Chemical Co,(Irvington,N.J.)获得。

当本发明的局部制剂含有至少一种润肤剂时，每种润肤剂以约0.1％至15％，优选为0.1wt％至约3.0wt％，更优选为0.5wt％、1.0wt％或2.5wt％的量存在。优选地，润肤剂是1/5/2比例的鲸蜡醇、肉豆蔻酸异丙酯和硬脂醇的混合物。润肤剂也可以是1/2比例的鲸蜡醇和硬脂醇的混合物。

局部药物组合物还可以包含合适的抗氧化剂、已知抑制氧化的物质。根据本发明适合使用的抗氧化剂包括但不限于丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、2,4,5-三羟基苯丁酮、4-羟甲基-2,6-二叔丁基苯酚、异抗坏血酸、愈创木脂、没食子酸丙酯、硫代二丙酸、硫代二丙酸二月桂酯、叔丁基氢醌和诸如维生素E的生育酚等，包括这些化合物的药物可接受的盐和酯。优选地，抗氧化剂是丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、没食子酸丙酯、抗坏血酸，其药物可接受的盐或酯，或其混合物。最优选地，抗氧化剂是丁基化羟基甲苯。这些材料可从Ruger Chemical Co,(Irvington,N.J.)获得。可以掺入本发明制剂中的抗氧化剂包括由植物提取物制备的天然抗氧化剂，所述植物提取物例如来自以下的提取物：芦荟；鳄梨；甘菊；紫锥菊；银杏；人参；绿茶；石楠；荷荷巴油；薰衣草；柠檬草；甘草；锦葵；燕麦；薄荷；圣约翰草(St.John'swort)；柳树；冬青；小麦野山药提取物；海洋提取物；及其混合物。

当本发明的局部制剂含有至少一种抗氧化剂时，存在的抗氧化剂的总量为约0.001wt％至0.5wt％，优选为0.05wt％至约0.5wt％，更优选为0.1％。

局部药物组合物还可以包含合适的防腐剂。防腐剂是添加到药物制剂中以充当抗微生物剂的化合物。在肠胃外制剂中有效和可接受的本领域已知的防腐剂是苯扎氯铵、苯乙铵、氯己啶、苯酚、间甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和其他对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、邻甲酚、对甲酚、氯甲酚、硝酸苯汞、硫柳汞、苯甲酸及其各种混合物。参见，例如，Wallhausser,K.-H.,Develop.Biol.Standard,24:9-28(1974)(S.Krager,Basel)。优选地，防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯及其混合物。这些材料可从Inole×Chemical Co(Philadelphia,Pa.)或Spectrum Chemicals获得。

当本发明的局部制剂含有至少一种防腐剂时，存在的防腐剂的总量为约0.01wt％至约0.5wt％，优选为约0.1至0.5％，更优选为约0.03至约0.15。优选地，防腐剂是5/1比例的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物。当醇用作防腐剂时，其量通常为15％至20％。

局部药物组合物还可以包含合适的螯合剂以与不穿过脂质双层的金属阳离子形成复合物。合适的螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N,N,N′,N′-四乙酸(EGTA)和8-氨基-2-[(2-氨基-5-甲基苯氧基)甲基]-6-甲氧基喹啉-N,N,N′,N′-四乙酸四钾盐(QUIN-2)。优选地，螯合剂是EDTA和柠檬酸。螯合剂可以包括以上的盐，例如乙二胺四乙酸二钠。这些材料可从Spectrum Chemicals获得。

当本发明的局部制剂含有至少一种螯合剂时，存在的螯合剂的总量为约0.005重量％至2.0重量％，优选为约0.05wt％至约0.5wt％，更优选为约0.1重量％。

局部药物组合物还可以包含用于将制剂的pH调节至药物可接受的范围内的合适的中和剂。中和剂的实例包括但不限于三乙醇胺、氨丁三醇、氢氧化钠、盐酸、碳酸钠、柠檬酸、乙酸及其相应的酸或碱。此类材料可可以从Spectrum Chemicals(Gardena,Calif.)获得。

当本发明的局部制剂含有至少一种中和剂时，存在的中和剂的总量为约0.1wt％至约10wt％，优选为0.1wt％至约5.0wt％，并且更优选为约1.0wt％。中和剂通常以使制剂达到期望pH所需的任何量添加。在一个实施方案中，pH为约6.0至约8.0。在一个实施方案中，pH为约3.0至约4.0。

局部药物组合物还可以包含合适的增稠剂或增粘剂。这些组分是可扩散的化合物，其能够通过药剂与聚合物的相互作用增加含聚合物的溶液的粘度。例如，CARBOPOLULTREZ 10，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和煅制的二氧化硅可以用作增粘剂。这些材料可从Noveon Chemicals,Cleveland,Ohio获得。增稠剂的其他实例包括单甘酯和脂肪醇、具有约3至约16个碳原子的醇的脂肪酸酯。合适的单甘酯的实例是单硬脂酸甘油酯和单棕榈酸甘油酯。脂肪醇的实例是鲸蜡醇和硬脂醇。合适的酯的实例是硬脂酸肉豆蔻酯和硬脂酸鲸蜡酯。单甘酯还用作辅助乳化剂。可以使用的其他润肤剂或油性物质包括凡士林、单油酸甘油酯、肉豆蔻醇和棕榈酸异丙酯。在一个实施方案中，增稠剂与乳化剂组合使用。

当本发明的局部制剂含有至少一种增粘剂时，存在的增粘剂的总量为约0.25重量％至约5.0重量％，优选为约0.25wt％至约1.0wt％，更优选为约0.4重量％至约0.6重量％。

局部药物组合物还可以包含崩解剂，包括淀粉，例如天然淀粉，例如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化淀粉，例如National 1551或或羟基乙酸淀粉钠，例如或纤维素，例如木制品、微晶纤维素，例如PH101、PH102、PH105、P100、Ming和甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、或交联纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联羧甲纤维素；交联淀粉，例如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，例如交联聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，例如海藻酸或海藻酸的盐，例如海藻酸钠；粘土，例如Hv(硅酸铝镁)；树胶，例如琼脂、瓜尔豆、刺槐豆、刺梧桐、果胶或黄芪胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，例如阳离子交换树脂；柑橘渣；十二烷基硫酸钠；十二烷基硫酸钠与淀粉的组合；等。

局部药物组合物还可以包含合适的指甲渗透促进剂。指甲渗透促进剂的实例包括硫醇化合物、亚硫酸盐和亚硫酸氢盐、角质层分离剂和表面活性剂。在Malhotra等人，J.Pharm.Sci.,91:2,312-中更详细地描述适于本发明使用的指甲渗透促进剂。

局部药物组合物还可以包含消泡抗白化剂，其增加乳膏或洗剂的优雅性并且将乳膏或乳液擦拭在皮肤上时抑制白色肥皂外观的形成。此类材料的实例包括硅酮流体。其他消泡剂包括二甲基硅油、聚乙二醇和脱水山梨糖醇倍半油酸酯。

局部药物组合物还可以包含后发泡剂。“后发泡”是指凝胶在从容器中排出时保持凝胶但在其铺展在皮肤上后发泡的凝胶。后发泡剂包括具有4至6个碳原子的饱和脂族烃，例如丁烷、戊烷和己烷(特别是戊烷和异丁烯)。其他合适的后发泡剂包括部分或完全卤代的烃，例如三氯氟乙烷。而且，可以使用脂肪族和卤代烃推进剂、或后发泡剂的混合物。通常合适的后发泡剂是那些在水中具有低溶解度的物质，例如在一个大气压和20℃下在100克的水中少于约20cc的气体。

局部药物组合物还可以包含一种或多种合适的溶剂。任何固体物质(溶质)溶解在任何液体物质(溶剂)中的能力取决于溶质和溶剂的物理性质。当溶质和溶剂具有相似的物理性质时，溶质在溶剂中的溶解度将是最大的。这就产生了传统的理解，即“像溶解一样”。溶剂可以在一种极端情况下表征为非极性亲脂性油，而在另一种极端情况下表征为极性亲水性溶剂。油性溶剂通过范德华相互作用溶解其他非极性物质，而水和其他亲水性溶剂通过离子、偶极或氢键相互作用溶解极性物质。所有溶剂可以沿着从最小极性(即，烃，例如癸烷)到最极性溶剂(水)的连续体列出。溶质在具有相同极性的溶剂中具有其最大溶解度。因此，对于在水中具有最小溶解度的药物，在溶剂的极性几乎等于溶质以提供最大溶解度的情况下，极性较小的溶剂将提供改善的溶解度。大多数药物具有中等极性，因此在诸如丙二醇或乙醇的溶剂中经历最大溶解度，其极性明显小于水。如果药物在丙二醇中的溶解度(例如8％(w/w))大于在水中的溶解度(例如0.1％(w/w))，则与纯丙二醇相比，向丙二醇中加入水应降低溶剂混合物的药物溶解度的最大量。与优异溶剂中的最大溶解度相比，向优异溶剂中加入不良溶剂将降低共混物的最大溶解度。

当化合物掺入局部制剂中时，制剂中活性成分的浓度可能受活性成分在所选溶剂和/或载体中的溶解度的限制。非亲脂性药物通常在药物可接受的溶剂和/或载体中显示出非常低的溶解度。例如，本发明中的一些化合物在水中的溶解度小于0.00025％wt/wt。在丙二醇或肉豆蔻酸异丙酯中，本发明中的相同化合物的溶解度可以小于约2％wt/wt。

增溶赋形剂的实例包括聚乙氧基化脂肪酸，PEG-脂肪酸二酯，PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物，聚乙二醇甘油脂肪酸酯，醇-油酯交换产物，聚甘油化脂肪酸，丙二醇脂肪酸酯，丙二醇酯-甘油酯、单甘酯和双甘酯的混合物，甾醇和甾醇衍生物，聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚乙二醇烷基醚，糖酯，聚乙二醇烷基酚，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，低级醇脂肪酸酯，离子表面活性剂，生育酚酯和甾醇酯。在本发明的一个实施方案中，羟基硬脂酸乙基己酯是用于溶解本文所述化合物的溶剂。在本发明的一个实施方案中，二乙二醇单乙醚(DGME)是用于溶解本文所述的化合物的溶剂。在本发明的一个实施方案中，二乙二醇单乙醚(DGME)是用于溶解本发明的化合物的溶剂。认为可用于本发明制剂的本发明的化合物在DGME中具有约10％wt/wt至约25％wt/wt的溶解度。在另一个实施方案中，DGME水共溶剂体系用于溶解本文所述的化合物。在另一个实施方案中，DGME水共溶剂体系用于溶解本发明的化合物。在加入水时，DGME的溶解能力下降；然而，DGME/水共溶剂体系可以设计成保持为约0.1％至约5％wt/wt的活性成分的期望浓度。优选地，在施用的局部制剂中，活性成分以约0.5％至约3％wt/wt，更优选以约1％wt/wt存在。因为DGME的挥发性低于水，因为局部制剂在施用时蒸发，活性剂变得更易溶于乳膏制剂中。这种增加的溶解度降低了由在皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的表面上沉淀的药物引起的生物利用度降低的可能性。

在一个实施方案中，媒介物是亲脂性的。亲脂性材料包括油性材料，例如凡士林、用聚乙烯增稠或凝胶化的矿物油、高分子量石蜡、用高分子量脂肪酸胶凝的脂肪酸单甘酯和双甘酯，或用高分子量脂肪酸胶凝的羟基硬脂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯或异硬脂醇的聚酰胺复合物，及其混合物。

标准药物制剂技术可以用于制备本文所述的药物组合物，例如雷明顿的TheScience and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中公开的那些，该文献通过引用整体并入本文。因此，一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全且治疗有效量的普那布林或其药物可接受的盐；以及(b)药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。

除了局部施用途径以外，一些实施方案包括经由用于类似用途的试剂的任何其他可接受的施用方式的施用，包括但不限于口服、舌下、颊、皮下、静脉内、鼻内、皮内、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内。

术语“药物可接受的载体”或“药物可接受的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂对于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除非任何常规的介质或试剂与活性成分不相容，否则所述介质或试剂在治疗组合物中的用途是可预期的。此外，可以包括各种辅料，例如本领域中常用的辅料。在药物组合物中包含各种组分的注意事项在例如，Gilman等人(编著)(1990)；Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,第8版,PergamonPress中描述，其通过引用整体并入本文。

可用作药物可接受的载体或其组分的物质的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如吐温；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；矫味剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；以及磷酸盐缓冲溶液。

优选以单位剂型提供本文所述的组合物。如本文所用，“单位剂型”是含有一定量的化合物的组合物、或根据良好的医学实践适于以单剂量向动物(优选哺乳动物个体)施用的组合物。然而，单一剂型或单位剂型的制剂并非意味着所述剂型以每天一次或每个疗程一次进行施用。预期该剂型每天施用一次、两次、三次或更多次，以及可以输注一段时间(例如，约30分钟至约2-6小时)进行施用，或以连续输注进行施用，并且可以在疗程期间施用多于一次，尽管没有特别排除单次施用。本领域技术人员将认识到，该制剂没有特别考虑整个疗程，并且此类决定应留给治疗领域的技术人员，而不是制剂领域的技术人员。

一些实施方案包括用于除了局部以外的各种施用途径的多种合适形式中的任一种的组合物，所述施用途径例如口服、舌下、颊、鼻、直肠、皮内、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内或其他肠胃外施用途径。本领域技术人员将会理解，口服组合物和鼻用组合物包括通过吸入施用并使用可用的方法学制备的组合物。根据所期望的特定施用途径，可以使用本领域所熟知的各种药物可接受的载体。药物可接受的载体包括，例如，固体填充剂或液体填充剂、稀释剂、助溶剂、表面活性剂和包封物质。可以包括可选的药物活性材料，其基本上不会干扰化合物或组合物的活性。与化合物或组合物一起结合使用的载体的量足以提供每单位剂量化合物的用于施用的实际数量的材料。在以下参考文献中描述了用于制备适用于本文所述方法中的剂型的技术和组合物，其均通过引用并入本文：ModernPharmaceutics,第4版，第9章和第10章(Banker和Rhodes，编著，2002)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989)；以及Ansel，Introduction toPharmaceutical Dosage Forms第8版(2004)。

可以使用各种口服剂型，包括例如固体形式，例如片剂、胶囊(例如，液体凝胶胶囊和固体凝胶胶囊)、颗粒剂和散装粉末。片剂可以是压片、模印片、肠溶衣片、糖衣片、薄膜包衣片或多重压片，含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、流动诱导剂和助融剂。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮液、由非泡腾颗粒重组的溶液和/或悬浮液和由泡腾颗粒重组的泡腾制剂，其含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、助融剂、着色剂和矫味剂。

适用于制备用于经口施用的单位剂型的药物可接受的载体是本领域所熟知的。片剂通常包含常规的药学上相容的辅料作为惰性稀释剂，例如：碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可以使用诸如二氧化硅的助流剂来改善粉末混合物的流动特性。对于外观，可以加入着色剂，例如FD&C染料。对于咀嚼片剂，甜味剂和矫味剂，例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷、蔗糖和水果香料是有用的辅料。胶囊通常含有一种或多种上文公开的固体稀释剂。载体组分的选择取决于次要考虑因素，如味道、成本和储存稳定性，这不是关键因素，并且可以由本领域技术人员容易地实现。

口服组合物还包括液体溶液、乳剂、悬浮液等。适用于制备此类组合物的药物可接受的载体是本领域熟知的。用于糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮液的典型的载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；并且典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可以含有一种或多种组分，例如上文公开的甜味剂、矫味剂和着色剂。

此类组合物还可以通过常规方法进行包衣，通常用pH依赖性或时间依赖性包衣，使得主题组合物在胃肠道中在所需的局部应用附近进行释放，或者在不同的时间进行释放以延长所需的作用。此类剂型通常包括但不限于，醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和虫胶中的一种或多种。

本文所述的组合物可以任选地包含其他药物活性物。

用于实现主题化合物的全身递送的其他组合物包括舌下、颊用和鼻用剂型。此类组合物通常包含以下中的一种或多种：可溶性填充物质，例如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇；以及粘合剂，例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包括上文公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和矫味剂。

配制液体组合物(其被配制用于眼用)，使得其可以施用于眼睛。可以尽可能地使舒适度最大化，尽管有时制剂考虑(例如药物稳定性)可能需要低于最佳舒适度。在不能使舒适度最大化的情况下，可以配制液体使得该液体对于患者的局部眼用是可容忍的。此外，眼科可接受的液体可以被包装成用于一次性使用，或含有防腐剂以防止在多次使用中的污染。

对于眼部应用，通常使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备溶液或药物。眼用溶液可以优选用适当的缓冲系统保持在舒适的pH。制剂还可以含有常规的药物可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。

可以用于本文公开的药物组合物中的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。有用的表面活性剂为例如吐温80。同样地，各种有用的载体可以用于本文公开的眼用制剂中。这些载体包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。

可以根据需要或便利来加入张力调节剂。它们包括但不限于盐(特别是氯化钠、氯化钾)、甘露醇和甘油，或者任何其他合适的眼科可接受的张力调节剂。

可以使用各种的用于调节pH的缓冲液和方式，只要所得的制剂是眼科可接受的。对于许多组合物，pH将为4至9。因此，缓冲液包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。根据需要，可以使用酸或碱来调节这些制剂的pH。

眼科可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯。

可以包括在眼用制剂中的其他赋形剂组分为螯合剂。有用的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠(EDTA)，但是也可以使用其他螯合剂代替它或与其结合使用。

对于静脉内施用，可以将本文所述组合物溶解或分散于药物可接受的稀释剂中，例如生理盐水或右旋糖溶液。可以包含合适的赋形剂以实现期望的pH，所述赋形剂包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在各种实施方案中，最终组合物的pH为2至8，或优选为4至7。抗氧化剂赋形剂可以包括亚硫酸氢钠、丙酮合亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、硫脲和EDTA。在最终静脉内组合物中存在的合适的赋形剂的其他非限制性实例可以包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物(例如右旋糖、甘露醇和葡聚糖)。另外可接受的赋形剂描述于Powell等人，Compendium of E×cipients for ParenteralFormulations,PDA J Pharm Sci and Tech 1998,52 238-311和Nema等人，E×cipientsand Their Role in Approved Injectable Products:Current Usage and FutureDirections,PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65 287-332，两者通过引用整体并入本文。还可以包括抗微生物剂以获得抑菌溶液或抑制真菌溶液，所述抗微生物剂包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。

可以将用于静脉内施用的组合物以一种或多种固体的形式提供给护理人员，所述固体在施用之前立刻用合适的稀释剂(例如无菌水、生理盐水或右旋糖水溶液)进行重组。在其他实施方案中，以准备肠胃外施用的溶液形式提供组合物。在其他实施方案中，以在施用之前进一步被稀释的溶液形式提供组合物。在包括施用本文所述的化合物与另外的药剂的组合的实施方案中，所述组合可以作为混合物提供给护理人员，或者护理人员可以在施用之前混合这两种药剂，或者这两种药剂可以分开施用。

施用期可以是多周治疗周期，只要炎症保持在控制之下并且方案是临床耐受的。在一些实施方案中，单剂量的普那布林或其他治疗剂可以每周施用一次，并且优选地在三周(21天)治疗周期的第1天和第8天中的每一天施用一次。在一些实施方案中，单剂量的普那布林或其他治疗剂可以每周施用一次，持续两周、三周、四周、五周、六周、七周或八周，优选地在每周的第一天施用。在一些实施方案中，单剂量的普那布林或其他治疗剂可以每周施用一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次，或在一周、两周、三周、四周或五周的治疗周期期间每天一次。施用可以在治疗周期中的每周的同一天或不同的一天进行。

在一些实施方案中，普那布林的施用方案可以与检查点抑制剂的施用方案相同。在一些实施方案中，普那布林的施用方案可以与检查点抑制剂的施用方案不同。在一些实施方案中，普那布林和检查点抑制剂(例如，纳武单抗)每两周均施用(例如，在28天周期的第1天和第15天)。在一些实施方案中，在28天周期的第1天和第15天施用检查点抑制剂(例如，纳武单抗)，并且在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天施用普那布林。在一些实施方案中，普那布林和检查点抑制剂(例如，派姆单抗)每三周均施用(例如，在42天周期中的第1天和第22天)。在一些实施方案中，当普那布林与第一检查点抑制剂和第二检查点抑制剂组合使用时，在相同的方案后和第一检查点抑制剂的施用的同一天施用普那布林，同时第一检查点抑制剂(例如，1mg/kg的纳武单抗)和普那布林每3周共同施用一次，持续4剂，然后在同一天施用第二检查点抑制剂(例如，伊匹单抗)，然后是第一检查点抑制剂(例如，纳武单抗，240mg/剂)和普那布林每两周共同施用两剂，没有第二检查点抑制剂。在一些实施方案中，在第一免疫检查点抑制剂之前施用普那布林。在一些实施方案中，在施用第一免疫检查点抑制剂后不久(例如，约30分钟、1小时、2小时或4小时)施用普那布林。在一些实施方案中，将普那布林与第一免疫检查点抑制剂同时施用。只要方案是临床耐受的，就可以重复治疗周期。在一些实施方案中，治疗周期重复n次，其中n是2至30的整数。在一些实施方案中，n为2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，新的治疗周期可以在前一治疗周期完成后立即发生。在一些实施方案中，新的治疗周期可以在前一治疗周期完成后的一段时间内发生。

实施例

实施例1

使用包括PDE3、PDE4和PDE5测定的磷酸二酯酶测定测试普那布林。PDE3和PDE5测定的源是人血小板，并且对于PDE4测定，是人U937细胞。所有三种测定的底物是1.01[.H]cAMP+cAMP。对于所有三种测定，预孵育时间为15分钟，孵育时间为20分钟，并且预孵育温度和孵育温度为25℃。定量方法涉及[³H]腺苷的定量，并且重要标准设定为最大刺激或抑制的50％。测试结果示于表1中。

表1.磷酸二酯酶生物测定筛选

	n	普那布林浓度	抑制％
				PDE3	2	10μm	7
PDE4	2	10μm	77
				PDE5	2	10μm	25

如表1中所示，普那布林对PDE4显示出比对其他PDE3和PDE5更好的抑制活性。

实施例2

患者接受多西他赛加普那布林(DN)或单独的多西他赛(75mg/m²)(D)治疗。研究了两个给药群体：

1)30mg/m²给药群体：将患者随机化(1:1)以接受30mg/m²(DN 30mg/m²组)的多西他赛加普那布林或单独的多西他赛(D组)；

2)20mg/m²给药群体：将患者随机化(2:1)以接受20mg/m²(DN 20mg/m²组)的多西他赛加普那布林或单独的多西他赛(D组)。

给药方案

患者在在3周周期内的第1天和第8天接受治疗。第1天的治疗包括在1小时内经由静脉输注(IV)施用的75mg/m²的多西他赛，然后2小时后(从多西他赛输注的时间开始)的安慰剂(组D)、或者在30分钟内经由静脉内输注(IV)施用30mg/m²或20mg/m²的普那布林(组DN)。在多西他赛输注前一天、当天和后一天给予口服地塞米松(16mg)。第8天的治疗包括安慰剂(组D)、或者在30分钟内经由静脉内输注(IV)施用的30mg/m²或20mg/m²的普那布林(组DN)。

在经历药物相关的>2级治疗的患者中，根据CTCAE(v3.0)治疗的紧急不良事件(除了脱发、厌食和疲劳)可以延迟，直至不良事件恢复到<1级。在每个后续周期开始时，安全性实验室测试在使用多西他赛治疗前符合以下标准：AST≤2.5×ULN，ALT≤2.5×ULN(如果碱性磷酸酶>＝2.5×ULN，则≤1.5×ULN)；胆红素<＝ULN；血红蛋白>＝9g/dL，嗜中性粒细胞绝对计数>＝1.5×10⁹/L，并且血小板>＝100×10⁹/L。对于经历复发或特异性严重毒性的患者，实施剂量减少。

普那布林的初始剂量为30mg/m²或20mg/m²。剂量调整取决于观察到的不良事件。施用体积基于分配的剂量和患者体表面积而变化。临床制剂以琥珀色小瓶中的40％Hs-15/60％的丙二醇中的浓缩溶液形式提供，所述浓缩溶液在20mL中含有80mg药物(4mg/mL)，并且临床制剂在室温下储存。每个小瓶被指定为一次性使用。将正确体积的药物(在小瓶中浓度为4mg/mL)在右旋糖5％水溶液(D5W)中以1:20的稀释度稀释，并且经外周或中央静脉内施用。可以按照赞助商的指导下的临床指示增加输注时间。普那布林和安慰剂应在稀释6小时内施用。

多西他赛的初始剂量为75mg/m²。剂量调整取决于观察到的不良事件。按照该临床试验方案规定的剂量，按照机构方案进行1小时IV输注施用。在多西他赛输注前一天、当天和后一天给予口服地塞米松(16mg)。根据当地的制度实践使用类似的皮质类固醇术前用药方案。对于已经使用皮质类固醇的患者，地塞米松或其他皮质类固醇的剂量适当减少。

基线评估：(在开始治疗14天内，即第14天至第1天)身体检查、生命体征、ECOG表现状态、伴随用药、安全性实验室测试。

治疗阶段：在研究药物输注之前进行安全性评估(包括全身检查)。在每个后续周期(2+)之前进行安全性评估(包括全身检查)。此外，还评估了以下：在每个周期的第1天之前多至72小时进行具有分化/血小板和临床化学的CBC；第1周期/第15天进行额外的评估；在每次研究药物输注之前和之后立即以及在第一周期的最后一次输注之后30分钟和60分钟，在输注的当天采集生命体征(心率、呼吸速率、血压和温度)。在随后的循环期间，在身体检查期间在每次输注之前和之后采集生命体征。

对治疗的响应的评估发生在第二周期的休息时段期间(以及此后约每2个周期)。

继续治疗直至有进行性疾病的证据、不可接受的与治疗相关的不良事件，然后结束研究，或者患者退出研究(由于知情同意书或研究者判断的退出)。

安全性评估：患者自发宣布的不良事件，或在身体检查、生命体征、ECOG表现状态和实验室测试中注明的不良事件。与地塞米松相关的治疗紧急不良事件(TEAE)的结果示于表2中。图1例示了用普那布林施用的显示出类固醇相关作用的患者百分比。

表2.任何与地塞米松相关的治疗紧急不良事件的分布

图1显示普那布林引起与类固醇(地塞米松)相关的不良事件的剂量依赖性增加。接受30mg/m²的普那布林的患者的与类固醇相关的不良事件在统计学上比未接受普那布林的患者更显著(p＝0.026)。结果表明，普那布林的PDE4抑制作用可以转化为相关的PDE4药理作用。

实施例3

研究了普那布林对使用纳武单抗/普那布林组合的免疫相关AE的作用。在NSCLC患者的两项1期研究中，迄今为止共招募了10名患者并接受了纳武单抗(240mg或3mg/kg)与普那布林13.5mg/m2(n＝3)或20mg/m2(n＝5)或30mg/m2(n＝2)组合。两名患者已经发展为1级或2级IR-AE，无需进行类固醇治疗。没有观察到3级/4级的IR-AE。研究结果表明，普那布林是有效的PDE4抑制剂，并且在临床上发挥“类固醇样”作用。因此，普那布林是类固醇的可行替代品。初步临床数据表明，在检查点抑制剂治疗中加入普那布林可以预防IR-AE。

在一项1期研究中，仅在患者满足至少以下入选标准后才选择患者：1)具有组织学或细胞学证实的转移性NSCLC的个体，其疾病在用至少一种含铂化疗方案的治疗期间/之后进展。2)至少1次转移性疾病的在先全身治疗。除非患者在化疗完成后6个月内进展，否则早期疾病的辅助化疗或同步放化疗不算作在先治疗。3)在研究药物施用之前，在先化疗必须已经完成至少4周或至少5个半衰期(以较长者为准)，并且所有不良事件已经恢复到基线或稳定。4)必须在研究药物施用前至少4周完成在先确定性放射治疗。应在研究药物施用前至少2周完成在先姑息性放疗。全脑放射治疗(WBRT)、立体定向放射外科(SRS)和对疼痛或支气管阻塞部位的局部放射将被认为是姑息性的。研究药物施用前8周内没有放射性药物(锶、钐)。5)在研究药物施用前至少4周必须完成在先大手术。必须在研究药物施用前至少1周完成在先小手术并且应使个体恢复。应在研究药物施用前至少10天完成经皮活组织检查。在该研究中，在第1天和第15天对患者通过IV施用纳武单抗(240mg)直至疾病进展；并对患者通过IV施用三种不同剂量(13.5mg/m²、20mg/m²、30mg/m²)的普那布林，并在直至疾病进展的第1、第8和第15天以40mg/m²对不同的组施用。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次过程。

在另一项1期研究中，仅在患者满足至少以下入选标准后才选择患者：1)个体必须具有组织学或细胞学记录的IIIB期或IV期、复发或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)；2)个体必须已经接受在先的含铂两药治疗(对于转移性疾病允许最多2个系列的在先全身治疗；早期疾病的辅助化疗或同步放化疗不计入在先治疗，除非个体在完成方案的6个月内进展；具有已知的表皮生长因子受体(EGFR)的激活突变或已知的间变性淋巴瘤激酶(ALK)或ROS-1易位的患者，如果他们已取得进展或不耐受食品和药物管理局(FDA)批准的靶向治疗，则他们是符合条件的)；3)个体必须具有0至2的东部肿瘤协作组(ECOG,Eastern CooperativeOncology Group)表现状态；4)个体，包括研究的剂量递增部分的个体，根据实体瘤反应评估(RECIST)1.1标准必须具有可测量的疾病；成像必须在试验登记的28天内(如果在试验登记前该部位记录(放射照相)了疾病进展，则目标病变可能位于先前照射过的区域)；5)嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)>＝1000/mm^3；6)血小板>＝75,000/dL；7)血红蛋白>＝9g/dL；8)总胆红素＝<1.5mg/dL×正常上限(ULN)(除了可能具有总胆红素＝<3.0mg/dL的吉尔伯特综合征个体以外)；9)血清肌酐＝<1.5mg/dL或肌酐清除率>＝60mL/min；10)如果没有肝脏损害，丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)＝<2.5倍的正常上限，或者具有肝脏损害为＝<5倍的正常上限。在研究期间，患者在第1天和第15天在30分钟内接受普那布林IV和在60分钟内接受纳武单抗IV(3mg/kg)。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复该过程。测试两种剂量的普那布林(20mg/m²和30mg/m²)。研究了经历3级或更高严重程度的不良事件(使用国家癌症研究所常见毒性标准4.0版评级的不良事件)的患者的百分比。

Claims (47)

1.治疗或预防个体中的与免疫治疗相关的不良事件的方法，包括向有需要的个体施用有效量的普那布林，其中向所述个体施用一种或多种免疫检查点抑制剂。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种检查点抑制剂选自PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、PD-L3抑制剂、PD-L4抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG3抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、KIR抑制剂和TIM3抑制剂。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。

4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。

5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。

6.如权利要求1所述的方法，其中向所述个体施用第一免疫检查点抑制剂和第二免疫检查点抑制剂，并且其中所述第一免疫检查点抑制剂不同于所述第二免疫检查点抑制剂。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述第一免疫检查点抑制剂和第二免疫检查点抑制剂独立地为选自PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、PD-L3抑制剂、PD-L4抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG3抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、KIR抑制剂和TIM3抑制剂中的抑制剂。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述第一检查点抑制剂是PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，并且所述第二检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。

9.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫治疗是单一治疗，其包括施用选自PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、PD-L3抑制剂、PD-L4抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG3抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、KIR抑制剂和TIM3抑制剂中的单一检查点抑制剂。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述检查点抑制剂是PD-1抑制剂。

11.如权利要求9所述的方法，其中所述检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。

12.如权利要求9所述的方法，其中所述检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。

13.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫治疗是组合治疗，并且其中所述组合治疗包括施用选自PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、PD-L3抑制剂、PD-L4抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG3抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、KIR抑制剂和TIM3抑制剂中的两种或更多种检查点抑制剂。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述组合治疗包括施用PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂。

15.如权利要求13所述的方法，其中所述组合治疗包括施用PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂。

16.如权利要求13至15中任一项所述的方法，其中普那布林的量有效抑制PDE4活性而不降低血管增殖或密度。

17.如权利要求13至16中任一项所述的方法，其中普那布林的量为约1mg至约100mg。

18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述与免疫治疗相关的不良事件是3级/4级不良事件。

19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，包括鉴定处于发展3级/4级与免疫治疗相关的不良事件风险的个体。

20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述与免疫治疗相关的不良事件选自肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病、肾炎和肾功能不全、皮肤不良反应和脑炎。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述与免疫治疗相关的不良事件是胰腺炎，并且其中所述免疫治疗包括施用PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂。

22.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述与免疫治疗相关的不良事件是免疫治疗诱导的炎症。

23.如权利要求22所述的方法，其中所述免疫治疗诱导的炎症选自胰腺炎、肺炎、结肠炎、肝炎、肾炎和肾功能不全、甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进、葡萄膜炎、脱髓鞘、自身免疫性神经病、肾上腺功能不全、面部和外展神经麻痹、垂体炎、糖尿病酮症酸中毒、垂体功能减退、格林-巴利(Guillain-Barré)综合征、肌无力综合征、hypothysitis、甲状腺炎、I型糖尿病、关节炎、剥脱性皮炎、大疱性类天疱疮、肌炎、重症肌无力、血管炎、溶血性贫血、患有脑实质炎症病灶的患者中出现的局部癫痫发作、皮炎、皮疹、瘙痒、脑膜炎、结节病、心包炎、致命性心肌炎、血管病、颞动脉炎、血管炎、风湿性多肌痛、结膜炎、睑缘炎、巩膜外层炎、巩膜炎、虹膜炎、白细胞破裂性血管炎、多形性红斑、银屑病、关节炎、自身免疫性甲状腺炎、神经感觉性听觉减退、自身免疫性中枢神经病变、肌炎、多发性肌炎和眼肌炎、以及溶血性贫血。

24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，还包括在向个体施用有效量的普那布林之前鉴定患有所述与免疫治疗相关的不良事件的所述个体。

25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，还包括在向个体施用有效量的普那布林之前鉴定患有3级/4级与免疫治疗相关的不良事件的所述个体。

26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述与免疫治疗相关的不良事件的发生率降低至少10％。

27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述与免疫治疗相关的不良事件的严重程度降低至少10％。

28.降低与免疫治疗相关的不良事件的发生率的方法，包括向有需要的个体施用有效量的普那布林，其中向所述个体施用一种或多种免疫检查点抑制剂。

29.缩短与免疫治疗相关的不良事件的持续时间的方法，包括向有需要的个体施用有效量的普那布林，其中向所述个体施用一种或多种免疫检查点抑制剂。

30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述个体还接受放射治疗。

31.治疗或预防个体中的炎症性皮肤或关节病症的方法，包括向有需要的个体局部施用有效量的普那布林。

32.如权利要求31所述的方法，其中所述皮肤或关节病症是银屑病。

33.如权利要求31所述的方法，其中所述皮肤或关节病症是关节炎。

34.如权利要求31所述的方法，其中所述皮肤或关节病症是类风湿性关节炎。

35.如权利要求31所述的方法，其中所述皮肤或关节病症选自强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、结节病、系统性红斑狼疮或特应性皮炎。

36.治疗或预防个体的炎症性疾病的方法，包括向有需要的个体施用有效量的普那布林，其中所述炎症性疾病选自慢性关节风湿病、慢性阻塞性肺病、哮喘、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、结节病、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、特应性皮炎和多发性硬化症。

37.如权利要求36所述的方法，其中胃肠外施用普那布林。

38.如权利要求36所述的方法，其中口服施用普那布林。

39.如权利要求36所述的方法，其中局部施用普那布林。

40.治疗或预防个体中的慢性阻塞性肺病或哮喘的方法，其包括通过吸入器向有需要的个体施用有效量的普那布林。

41.局部制剂，其包含浓度为有效抑制PDE4活性而不降低血管增生或密度的普那布林。

42.局部制剂，其包含浓度为总制剂的约0.1重量％至约重量10％的普那布林。

43.如权利要求41或42所述的制剂，其中普那布林的浓度为总制剂的约0.5重量％至约5重量％。

44.如权利要求41至43中任一项所述的制剂，还包含一种或多种赋形剂。

45.如权利要求41至44中任一项所述的制剂，还包含选自白凡士林、丙二醇、单甘酯和双甘酯、石蜡、丁基化羟基甲苯或乙二胺四乙酸钙二钠中的一种或多种成分。

46.如权利要求41至45中任一项所述的制剂，还包含聚乙二醇15羟基硬脂酸酯。

47.如权利要求41至46中任一项所述的制剂，其中所述制剂为乳膏、软膏、凝胶、乳液或悬浮液的形式。