JP2023093531A - 分岐連結体を備えたチューブリシン類縁体の共役体 - Google Patents

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Yongxin Zhao Robert
ヤン，チンリャン
Qingliang Yang
ファン，ユアンユアン
Yuanyuan Huang
ジャオ，リンヤオ
Linyao Zhao
ガイ，シュン
Shun Gai
イェー，ハンボー
Hangbo Ye
レイ，ジュン
Jun Lei
シュウ，イーファン
Yifang Xu
カオ，ミンジュン
Minjun Cao
グゥオ，フィフィ
Huihui Guo
ジア，ジュンシアン
Junxiang Jia
トン，チィエンチィエン
Qianqian Tong
リー，ウェンジュン
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ジョウ，シャオマイ
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ツオ，シャオタオ
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ジェン，ジュン
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Abstract

【課題】共役体化合物の送達においてより良好な薬物動態を有し、はるかに正確な異常細胞の標的治療をもたらすための、分岐結合（側鎖）連結体を有する細胞結合分子とチューブリシン類縁体化合物との共役体を提供する。また、チューブリシン類縁体分子の細胞結合リガンドへの結合の分岐結合法、並びにがん、感染症、及び自己免疫疾患の標的治療における結合体の使用方法を提供する。【解決手段】式（ＩＩＩ）の側鎖結合共役化合物：TIFF2023093531000482.tif35150Ｔは、抗体、単鎖抗体、標的細胞に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に結合するドメイン抗体断片、抗体を模倣するアドネクチン、ＤＡＲＰｉｎｓ、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養輸送分子、及び／又は細胞結合ペプチド等。【選択図】なし

Description

本発明は、共役体化合物の送達においてより良好な薬物動態を有し、はるかに正確な異
常細胞の標的治療をもたらすための、分岐結合（側鎖）連結体を有する細胞結合分子とチ
ューブリシン類縁体化合物との共役体に関する。本発明はまた、チューブリシン類縁体分
子の細胞結合リガンドへの結合の分岐結合法、並びにがん、感染症、及び自己免疫疾患の
標的治療における結合体の使用方法に関する。
抗体薬物共役体（ＡＤＣ）は、再発／難治性ホジキンリンパ腫に対するブレンツキシマ
ブベドチン（アドセトリス）（非特許文献１及び２）及び再発ＨＥＲ２＋乳癌のアド－ト
ラスツズマブエムタンシン（非特許文献３及び４）の臨床的成功から明らかなように、が
んの有望な標的療法の１つとなった。３つの重要な成分、モノクローナル抗体、細胞傷害
性ペイロード、及び条件付きのＡＤＣの連結体に加えて、連結体とペイロード成分とを連
結するための部位は全て、ＡＤＣを成功させるための重要な要素である（非特許文献５及
び６）。ＡＤＣの成分の各要素を研究するのに３０年かかった。しかしながら、共役する
薬物には特定の反応性官能基が含まれていなければならず、循環安定性を確保し、抗原と
の結合及び細胞内取り込み時に薬物を容易に放出し、循環中にひとたび連結体とペイロー
ド成分がオフターゲットして正常組織を傷つけることがないようにすることが重要である
ことから、連結体の技術の範囲は限られたままである（非特許文献７～１０）。
初期のＡＤＣにおいて、特に液体腫瘍を標的とするＡＤＣに使用された連結体は非常に
不安定であり、循環中の遊離薬物の放出と、結果としてのオフターゲット毒性をもたらし
た（非特許文献１１）。現在の世代のＡＤＣでは、連結体はより安定しており、細胞毒性
剤は非常に強力である（非特許文献１２）。しかし、これまでのオフターゲット毒性は、
ＡＤＣ医薬品の開発における依然として大きな課題である（非特許文献１３）。例えば、
臨床診療では、安定した（切断不可能な）ＭＣＣ連結体を使用するアド－トラスツズマブ
エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１、「Ｋａｄｃｙｌａ」（登録商標））は、ＨＥＲ２陽性の転
移性乳がん（ｍＢＣ）を持っている患者又は既にｍＢＣの治療を受けているか、補助療法
の６か月以内にＨＥＲ２腫瘍再発を発症した患者に大きな利点を示している（非特許文献
１４～１６）。しかし、Ｔ－ＤＭ１は、有効性に対する副次的毒性を比較した場合に、患
者にとっての利点が僅かであったため、ＨＥＲ２陽性の切除不能な局所進行性又は転移性
乳がんの患者に対する第一選択治療としての及びＨＥＲ２陽性の進行胃がんの第二選択治
療としての臨床試験は失敗した（非特許文献１７～２０）。
オフターゲット毒性の問題に対処するために、ＡＤＣの化学及び設計の研究及び開発に
より、現在、連結体－ペイロード成分と共役体の化学の範囲は、単なる潜在的なペイロー
ドを超えて、特に標的／標的疾患に向けたＡＤＣの連結体－ペイロードの活性に対処する
方へ拡大されています（非特許文献２１及び２２）。現在、多くの医薬品開発者及び学術
機関は、ＡＤＣ生産におけるバッチ間一貫性の向上だけでなく、循環半減期が長く、有効
性が高く、オフターゲット毒性が潜在的に減少し、ＡＤＣの狭い範囲のインビボ薬物動態
（ＰＫ）特性を有すると思われる、新規な信頼できる特異的共役連結体及びＡＤＣの部位
特異的共役のための方法の確立に重点を置いている（非特許文献２３～２７）。これまで
に報告されたこれらの特異的な共役方法には、設計されたシステイン（非特許文献２８～
２９、特許文献１～５）、セレノシステイン（非特許文献３０～３１、特許文献６）、シ
ステイン含有タグとペルフルオロ芳香族試薬（非特許文献３２）、チオールフコース（非
特許文献３３）、非天然アミノ酸（非特許文献３４～３７、特許文献７～１７）、ジブロ
モマレミドの再架橋による還元された分子間ジスルフィドへの共役（非特許文献３８）、
ビススルホン試薬（非特許文献３９、特許文献１８～１９）、ジブロモピリダジンジオン
（非特許文献４０）、ガラクトシル及びシアリルトランスフェラーゼ（非特許文献４１、
特許文献２０）、ホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）（非特許文献４２、特許文献２１
～２５）、ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ（ＰＰＴａｓｅｓ）（非特許文献４
３）、ソルターゼA （非特許文献４４）、遺伝的に導入されたグルタミンタグとＳｔｒｅ
ｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ ｍｏｂａｒａｅｎｓｅトランスグルタミナーゼ（ｍＴ
Ｇ）（非特許文献４５～４６、特許文献２６）又は微生物トランスグルタミナーゼ（ＭＴ
Ｇａｓｅ）（非特許文献４７～４８、特許文献２７～２８）、タンパク質主鎖の外側を形
成するイソペプチド結合－ペプチド結合を形成する酵素／細菌（非特許文献４９～５１）
の取り込みが含まれる。
我々は、ブロモマレイミド及びジブロモマレイミド連結体（特許文献２９）、２，３－
二置換コハク酸／２－一置換／２，３－二置換フマル酸又はマレイン酸連結体（特許文献
３０及び３１）、アセチレンジカルボン酸連結体（特許文献３２及び３３）、又はヒドラ
ジン連結体（特許文献３４）を使用する等、天然の抗体の還元された鎖間ジスルフィド結
合のチオールの対を再架橋するいくつかの共役方法を開示した。これらの連結体と方法で
調製されたＡＤＣは、抗体のシステイン又はリジン残基を介した従来の非選択的共役体よ
りも優れた治療指数ウィンドウを実証している。ここに、我々は、長い側鎖連結体を含む
チューブリシン共役体の発明を開示する。長い側鎖連結体は、抗体－薬物薬物体が加水分
解酵素、例えば、プロテイナーゼ又はエステラーゼによる加水分解を妨げ、循環中でより
安定した共役体につながる。
強力な細胞毒性剤としてのチューブリシンは、当技術分野で周知であり、既知の方法に
従って天然源から単離するか、既知の方法に従って合成的に調製することができる（例え
ば、非特許文献５２～６９、特許出願：特許文献３５～６６）。我々は以前に、がん、感
染症、及び自己免疫疾患の標的治療のためのチューブリシン共役体の構築を開示した（特
許文献６７）。長い分岐（側鎖）連結体を含む本発明のチューブリシン共役体は、標的送
達中の共役体の半減期を延長し、血液循環中の非標的細胞、組織、又は臓器への曝露を最
小限に抑え、その結果、より低いオフターゲット毒性を実現できる。
米国特許第８，３０９，３００号公報 米国特許第７，８５５，２７５号公報 米国特許第７，５２１，５４１号公報 米国特許第７，７２３，４８５号公報 国際公開ＷＯ２００８／１４１０４４号公報 米国特許第８，９１６，１５９号公報 米国特許第８，７７８，６３１号公報 米国特許出願第２０１００１８４１３５号 国際公開ＷＯ２０１０／０８１１１０号公報 国際公開ＷＯ２００６／０６９２４６号公報 国際公開２００７／０５９３１２号公報 米国特許第７，３３２，５７１号公報 米国特許第７，６９６，３１２号公報 米国特許第７，６３８，２９９号公報 国際公開ＷＯ２００７／１３０４５３号公報 米国特許第７，６３２，４９２号公報 米国特許第７，８２９，６５９号公報 国際公開ＷＯ２０１３／１９０２７２号公報 国際公開ＷＯ２０１４／０６４４２４号公報 米国特許出願第２０１４０２９４８６７号 米国特許第７，９８５，７８３号公報 米国特許第８，０９７，７０１号公報 米国特許第８，３４９，９１０号公報 米国特許出願第２０１４０１４１０２５号 米国特許出願第２０１００２１０５４３号 米国特許第８，８７１，９０８号公報 米国特許出願第２０１３０１８９２８７号 米国特許第７，８９３，０１９号公報 国際公開ＷＯ２０１４／００９７７４号公報 国際公開ＷＯ２０１５／１５５７５３号公報 国際公開ＷＯ２０１６／０５９６２２８号公報 国際公開ＷＯ２０１５／１５１０８０号公報 国際公開ＷＯ２０１６／０５９６２２８号公報 国際公開ＷＯ２０１５／１５１０８１号公報 カナダ国特許公開ＣＡ２７１０６９３号（２０１１） 欧州特許出願第２１７４９４７号（２０１０） 国際公開ＷＯ２０１０／０３４７２４号公報 国際公開ＷＯ２０１０／０３３７３３号公報 国際公開ＷＯ２００９／００２９９３号公報 国際公開ＷＯ２００９／１３４２７９号公報 国際公開ＷＯ２００９／０１２９５８号公報 米国特許出願第２０１１０２６３６５０号 米国特許出願第２０１１００２１５６８号 国際公開ＷＯ２００９／０９５４４７号公報 国際公開ＷＯ２００９／０５５５６２号公報 国際公開ＷＯ２００８／１１２８７３号公報 国際公開ＷＯ２００９／０２６１７７号公報 国際公開ＷＯ２００８／１３８５６１号公報 国際公開ＷＯ２００８／１２５１１６号公報 国際公開ＷＯ２００８／０７６３３３号公報 米国特許出願第２００７００４１９０１号 国際公開ＷＯ２００６／０９６７５４号公報 国際公開ＷＯ２００６／０５６４６４号公報 国際公開ＷＯ２００６／０３３９１３号公報 ドイツ国特許公開第１０２００４０３０２２７号公報 国際公開ＷＯ２００４／００５３２７号公報 国際公開ＷＯ２００４／００５３２６号公報 国際公開ＷＯ２００４／００５２６９号公報 米国特許出願第２００４０２４９１３０号 ドイツ国特許公開第１０２５４４３９号公報 ドイツ国特許公開第１０２４１１５２号公報 ドイツ国特許公開第１０００８０８９号公報 国際公開ＷＯ２００２／０７７０３６号公報 ドイツ国特許公開第１９６３８８７０号公報 米国特許公開第２０１２０１２９７７９号公報 米国特許出願第２０１１００２７２７４号 ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５３５５４号
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本発明は、チューブリシン類縁体の抗体への分岐結合を提供する。また、側鎖連結体に
よるチューブリシン類縁体と抗体との結合方法も提供する
本発明の一態様では、側鎖結合を含む共役体は式（Ｉ）で表される：
Figure 2023093531000001
式中、
Figure 2023093531000002
は単結合を表す；ｎは１から３０である；
Ｔは、抗体、単鎖抗体、標的細胞に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノ
クローナル抗体、標的細胞に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に
結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に結合するドメイン抗体断片、抗体を
模倣するアドネクチン、ＤＡＲＰｉｎｓ、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子
、コロニー刺激因子、栄養輸送分子（トランスフェリン）、及び／又は細胞結合ペプチド
、タンパク質、アルブミンに付着した小分子、ポリマー、デンドリマー、リポソーム、ナ
ノ粒子、小胞、又は（ウイルス）キャプシドからなる群から選択される細胞結合剤／分子
である；
Ｌ１及びＬ２は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＰから選択される原子の鎖であり、好ま
しくは０～５００個の原子を有し、Ｗ及びＶ１、並びにＶ１及びＶ２に共有結合する。Ｌ
１及びＬ２の形成に使用される原子は、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン、
エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン
、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコ
キシラミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシラミン、ヒドロキサム酸、又
はこれらの組み合わせを形成するような、全ての化学的に関連する方法で組み合わされて
いてもよい。好ましくは、Ｌ１及びＬ２は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、ＮＮＨ、ＮＨＮＨ、
Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３’）、ＣＨ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、若しくは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＲ３、（ＯＣＨ２ＣＨ
－（ＣＨ３））ｐＯＲ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）
Ｏ）ｐＲ３、Ｎ［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ３］－［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ’Ｒ３’］、（
ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ３、ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ３（ｐ及び
ｐ’は独立に選択された０から約１０００の整数である。）のポリエチレンオキシ単位、
又はその組み合わせ；Ｃ１～Ｃ８のアルキル；Ｃ２～Ｃ８のヘテロアルキル、アルキルシ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８のアリール、Ａｒ－アルキル、複素環
、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテ
ロアリール；又は天然若しくは非天然アミノ酸、又は同一の若しくは異なるジペプチド、
トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オ
クタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、若しくはドデカペプチ
ド単位の配列から構成される（Ａａ）ｒ、ｒ＝１～１２（１から１２アミノ酸単位）から
選択される；
Ｗは拡張ユニットであり、通常は自壊性スペーサー、ペプチドユニット、ヒドラゾン、
ジスルフィド、チオエーテル、エステル、又はアミド結合である；ｗは１又は２又は３で
ある；
Ｖ１及びＶ２は独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアル
キル、アルケニル、又はアルキニル、Ｃ３～Ｃ８アリール、複素環、炭素環、シクロアル
キル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアル
キルシクロアルキル、又はアルキルカルボニル、又は（Ａａ）ｒ（ｒ＝１～１２（１～１
２アミノ酸単位）であり、（Ａａ）ｒは、天然又は非天然のアミノ酸、又は同一の若しく
は異なる配列のジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペ
プチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプ
チド、若しくはドデカペプチド単位で構成される。）、又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ｐ＝
０～１０００）から選択されるスペーサーユニットである；ｖ１及びｖ２は独立して０、
１、又は２であり、但し、ｖ１及びｖ２が同時に０である；ｖ１又はｖ２が０の場合、側
鎖Ｑ１又はＱ２フラグメントのうちの１つが存在しないことを意味する；
Ｑ１及びＱ２は独立して式（Ｉ－ｑ１）で表される：
Figure 2023093531000003
式中、
Figure 2023093531000004
は、Ｌ１又はＬ２と結合する部位である；
Ｇ１及びＧ２は独立して、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、ＮＨ、ＯＣ
（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｂ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）
、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、Ｃ
Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＮＨＳ（Ｏ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ
、ＯＳ（Ｏ）２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｏ、Ａｒ、ＡｒＣＨ２、ＡｒＯ、ＡｒＮＨ、ＡｒＳ
、ＡｒＮＲ１、又は（Ａａ）ｒ（ｒ＝１～１２）である；
Ｘ１とＸ２は独立して、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、＋ＮＨ（Ｒ１）、＋Ｎ（
Ｒ１）（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）
ＮＨである；
Ｙ２はＯ、ＮＨ、ＮＲ１、ＣＨ２、Ｓ、Ａｒである；
Ｇ３はＯＨ、ＳＨ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ
１、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＲ１、＋ＮＨ（Ｒ１）、＋Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＢＨ２、ＢＲ１Ｒ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨ
Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＰ（Ｏ）（ＮＨ２）２、Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、（ＣＨ２）ｑ１
Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｈ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ
、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ
、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ
）２、ＮＨＣ（Ｏ）（ＮＨ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（
Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（
Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ（
ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）
（ＯＨ）（ＮＨ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）（ＯＨ
）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＮＨ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（ＯＨ
）、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２
ＯＲ１、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１、Ａｒ、ＡｒＲ１、ＡｒＯＨ、ＡｒＮＨ２、ＡｒＳＨ、
ＡｒＮＨＲ１、又は（Ａａ）ｑ１である；
ｐ１、ｐ２、及びｐ３は独立して０～１００であるが、同時に０ではない。
ｑ１とｑ２は独立して０～２４である。
好ましくは、Ｑ１及びＱ２は独立して、Ｃ２～Ｃ９０ポリカルボン酸又はＣ２～Ｃ９０
ポリアルキルアミン、Ｃ６～Ｃ９０オリゴ糖又は多糖；Ｃ６～Ｃ９０双性イオンベタイン
又は第４級アンモニウムカチオン及びスルホネートアニオンを含む双性イオンポリ（スル
ホベタイン））（ＰＳＢ）、又は生分解性ポリマー（ポリ（乳酸／グリコール酸）（ＰＬ
ＧＡ）、ポリ（アクリレート）、キトサン、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリル
アミドの共重合体、ポリ［２－（メタクリロイルオキシ）エチルホスホリルコリン）]（
ＰＭＰＣ）、ポリ－Ｌ－グルタミン酸、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧ）、
ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プ
ロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ポリ（エチレン
グリコール）修飾ペプチド、アミノ酸又はペプチドを含むポリ（エチレングリコール）、
ポリ（エチレングリコール）修飾脂質、ポリ（エチレングリコール）修飾アルキルカルボ
ン酸、ポリ（エチレングリコール）修飾アルキルアミン、ポリ（ラクチド－コ－グリコリ
ド、ヒアルロン酸（ＨＡ）（グリコサミノグリカン）、ヘパリン／ヘパラン硫酸（ＨＳＧ
ＡＧ）、コンドロイチン硫酸／デルマタン硫酸（ＣＳＧＡＧ）、ポリ（エチレングリコー
ル）－修飾アルキル硫酸塩、ポリ（エチレングリコール）－修飾アルキルリン酸塩、又は
ポリ（エチレングリコール）－修飾アルキル第四アンモニウム等で構成される）である；
Ｄは以下の式（ＩＩ）を有するチューブリシン類縁体、又は薬学的に許容される塩、水
和物、若しくは水和塩；若しくは多形結晶構造；若しくはその光学異性体、ラセミ体、ジ
アステレオマー、若しくはエナンチオマーである：
である：
Figure 2023093531000005
式中、
Figure 2023093531000006
は、独立してＷと結合する結合部位である；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８
ヘテロアルキル、又は複素環式；Ｃ３～Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、シクロアルキル
、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、炭
素環、又はアルキルカルボニル；あるいはＲ１Ｒ２、Ｒ１Ｒ３、Ｒ２Ｒ３、Ｒ３Ｒ４、Ｒ
５Ｒ６、Ｒ１１Ｒ１２、又はＲ１３Ｒ１４は、３～７員の炭素環、シクロアルキル、複素
環、ヘテロシクロアルキル、芳香族、又は複素芳香族環系を形成する；Ｒ１及びＲ２は、
独立して又は同時にＷと結合する場合、独立して存在しなくてもよく、Ｙ１はＮ又はＣＨ
である；
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１１は独立してＨ、又はＣ１～Ｃ４アルキル
又はヘテロアルキルである；
式中、Ｒ７は独立してＨ、Ｒ１４、－Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５；又は－Ｒ１４Ｘ１
Ｒ１５であり；Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ－Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、又はＮＲ１４である；
式中、Ｒ９はＨ、ＯＨ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＯＣ（
＝Ｏ）ＮＨＲ１４－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４ＳＳＲ１５－、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）－
、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）、又はＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ
）（ＯＲ１５）から選択される；
式中、Ｒ１１は独立してＨ、Ｒ１４、－Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６
、－Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり、Ｘ２は－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ１４）－
、－Ｏ－Ｒ１４－、－Ｓ－Ｒ１４－、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１４－、又は－ＮＨＲ１４である
；
式中、Ｒ１２はＲ１５、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、ＮＨ、ＮＨＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ１
５）、－ＯＲ１５、－Ｒ１５ＣＯＲ１６、－Ｒ１５ＣＯＯＲ１６、－Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ
２、－Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、－ＳＲ１６、Ｒ１５Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６、－Ｒ１５Ｐ（
＝Ｏ）（ＯＲ１７）２、－Ｒ１５ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１７）２、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（
ＯＲ１７）２、－Ｒ１５ＳＯ２Ｒ１７、－Ｒ１５Ｘ２Ｒ１６、－Ｒ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２、
ここでＸ２は－Ｏ－、ＯＨ、ＳＨ、－Ｓ－、ＮＨ２、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ１５）－、－Ｏ
－Ｒ１５－、－Ｓ－Ｒ１５－、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１５－、ＣＨ２、又は－ＮＨＲ１５－で
ある；
Ｒ１３及びＲ１４は独立してＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１５）、ＮＨＮＨ、－ＯＨ、－
ＳＨ、－ＮＨ２、ＮＨ、ＮＨＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ１５）、－ＯＲ１５、ＣＯ、－ＣＯＸ２
、－ＣＯＸ２Ｒ１６、Ｒ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝Ｎ
Ｒ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ
３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１７、ＰＯＲ１６Ｒ１７、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ
）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＰ（Ｏ）
（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７；－Ｏ－（Ｃ４～Ｃ１２グリコシド）、－Ｎ－（
Ｃ４～Ｃ１２グリコシド）；Ｃ１～Ｃ８アルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２～Ｃ８のアルケ
ニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８のアリール、Ａ
ｒ－アルキル、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカル
ボニル、ヘテロアリール、又は炭素原子数２～８個のエステル、エーテル、若しくはアミ
ド；又は１～８アミノ酸（ＮＨ（Ａａ）１～８又はＣＯ（Ａａ）１～８（Ｎ末端又はＣ末
端で１～８個の同一の又は異なるアミノ酸）を含むペプチド；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）
ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐのポリエチレンオキシ単位（ｐは０から約１０
００の整数）、あるいは上記の基の組み合わせである；Ｘ２はＯ、Ｓ、Ｓ－Ｓ、ＮＨ、Ｃ
Ｈ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＲ１４、又はＮＲ１４である；
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル
；Ｃ２～Ｃ８のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３
～Ｃ８のアリール、Ａｒ－アルキル、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロア
ルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、又はＮａ＋、Ｋ＋
、Ｃｓ＋、Ｌｉ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ＋、Ｚｎ２＋、Ｎ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４
）、ＨＮ＋（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）３塩である；
Ｙ１及びＹ２は独立してＮ又はＣＨである；ｑは０又は１である；ｑ＝０の場合、Ｙ３
は存在せず、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７は独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、又はＮ
（Ｒ１）であり、従って、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７はフラン、ピロール、チオ
フェン、チアゾール、オキサゾール及びイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テト
ラゾール、チアジアゾールのヘテロ芳香環を形成する；ｑ＝１の場合、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５
、Ｙ６、及びＹ７は独立してＣＨ又はＮであり、従って、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６
、及びＹ７はベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テ
トラジン、ペンタジンの芳香環を形成する。
本発明の別の態様では、側鎖結合を含む共役体は式（ＩＩＩ）で表される：
Figure 2023093531000007
式中、Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、ｎ、Ｔは、式
（Ｉ）と同じ定義である。
本発明の別の態様では、側鎖連結化合物は式（ＩＶ）で表され、細胞結合分子Ｔと容易
に反応して式（Ｉ）の共役体を形成することができる：
Figure 2023093531000008
式中、Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、及びｎは、式
（Ｉ）と同じ定義である；Ｌｖ１は、次に説明する官能基である。
本発明の別の態様では、側鎖連結化合物は式（Ｖ）で表され、細胞結合分子Ｔと容易に
反応して式（ＩＩＩ）の共役体を形成することができる：
Figure 2023093531000009
式中、Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、及びｎは、式
（Ｉ）と同じ定義である；
Ｌｖ１及びＬｖ２は、細胞結合分子上のチオール、アミン、カルボン酸、セレノール、
フェノール、又はヒドロキシル基と反応できる反応基である。Ｌｖ１及びＬｖ２はＯＨ、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；ニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フ
ェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール
；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラ
ート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウ
ム－３’－スルホネート、自己で形成された、若しくは他の無水物、例えば無水酢酸若し
くはギ酸無水物と共に形成された無水物；あるいは、ペプチドカップリング反応のための
、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成された中間体分子から選択される。前記
縮合試薬は、ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミ
ド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシル－カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボ
ジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ’－（２－モルホリノエチル）カルボジイ
ミドメソ－ｐ－トルエンスルホナート（ＣＭＣ、又はＣＭＥ－ＣＤＩ）、１，１’－カル
ボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＴＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’
，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサ
フルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（
ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリア
ゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ｐ
ｙＢＯＰ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－
テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１－［ビス（ジメチルア
ミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オ
キシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１－［（ジメチルアミノ）（モルホリ
ノ）メチレン］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム
－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、２－クロロ－１，３－ジメチ
ルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジノホ
スホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣｌｏＰ）、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ
’－ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦ
Ｈ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チウロ
ニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（２－オキソ－１（２Ｈ）ピリジル）－Ｎ，Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｓ－（
１－オキシド－２－ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラ
フルオロボラート、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ
’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１－シ
アノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ
－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－
１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホ
スファート（ＨＢＰｙＵ）、Ｎ－ベンジル－Ｎ’－シクロヘキシルカルボジイミド（重合
体結合と共に、あるいはなし）、ジピロリジノ（Ｎ－スクシンイミジルオキシ）－カルベ
ニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＰｙＵ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘ
キサフルオロホスファート（ＰｙＣＩＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニ
ウムテトラフルオロボレート（ＣＩＢ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）ジピ
ペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ－（６－クロロ
ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラ
フルオロボレート（ＴＣＴＵ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスファート（ＢｒｏＰ）、プロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、Ｔ３Ｐ（登
録商標））、２－モルホリノエチルイソシアニド（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テト
ラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳ
ＴＵ）、２－ブロモ－１－エチル－ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、Ｏ
－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチ
ルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３
，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＭＭＴＭ，ＤＭＴ
ＭＭ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウム
テトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，
３－ベンゾトリアジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（Ａ
ＤＤ）、ジ－（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ－ｔｅｒ
ｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレー
ト（ＤＩＡＤ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）から選択される。Ｌｖ１
は、酸自体によって又は他のＣ１～Ｃ８無水物によって形成された無水物でもよい。
本発明は更に、式（Ｉ）及び式（ＩＩＩ）の細胞結合分子－薬物共役体を製造する方法
、並びに式（Ｉ）及び式（ＩＩＩ）の共役体の適用に関する。
チューブリシン類縁体のＴｕｖ成分の一般的な合成を示す。 チューブリシン成分の合成を示す。 チューブリシン成分の合成を示す。 チューブリシン類縁体成分の合成を示す。 チューブリシン類縁体成分の合成を示す。 チューブリシン類縁体成分の合成を示す。 チューブリシン類縁体成分の合成を示す。 共役連結体を含むチューブリシン類縁体成分の合成を示す。 チューブリシン類縁体成分の合成と抗体への結合を示す。 側鎖連結体成分の合成を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体成分の合成と、Ｔｕｐ成分への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 チューブリシン類縁体成分の合成を示す。 チューブリシン類縁体成分の合成を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン成分の合成を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体中のチオール対を介した抗体への結合を示す。 側鎖鎖連結体を含むチューブリシン成分の合成を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体中のチオール対を介した抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体中のチオール対を介した抗体への結合を示す。 チューブリシン成分の合成を示す。 チューブリシン成分の合成を示す。 チューブリシン成分の合成を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン成分の合成を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 チューブリシン類縁体の合成を示す。 チューブリシン類縁体の合成を示す。 チューブリシン類縁体の合成を示す。 チューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 チューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 チューブリシン類縁体の合成を示す。 チューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 チューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 チューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 抗体への側鎖連結体を含むチューブリシン類似体の合成を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 チューブリシン類縁体の合成を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体中の一対のチオールを介した抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の合成及び抗体への結合を示す。 ヒト胃腫瘍Ｎ８７細胞モデルを使用して、共役体化合物４７４、４８６、４９３、６０１、６２６、６３７、６４１、６６９、６７３、６８０、及び６９２の６ｍｇ／ｋｇ１回静注での抗腫瘍効果とＴ－ＤＭ１との比較を示す。 マウス血清中における、Ｔ－ＤＭ１及び単一結合を有する通常の共役体（化合物１３３）と比較した、側鎖結合を有する共役体（６８０及び６９２）の安定性試験を示す。
定義
「アルキル」とは、炭素原子から１個又は２個の水素原子を除去することによってアル
カンから誘導される脂肪族炭化水素基又は一価基を指す。鎖中にＣ１～Ｃ８（１～８の炭
素原子）を有する直鎖状又は分岐でもよい。「分岐」とは、直鎖状のアルキル基に１又は
複数の低炭素数のアルキル、例えば、メチル、エチル、又はプロピル基が結合しているこ
とを指す。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル
、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、オクチル、ノニル、デシル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、
２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２
，３，４－トリメチルペンチル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、２，
４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、３，５－ジメチルヘキシル、２，４
－ジメチルペンチル、２－メチルヘプチル、３－メチルヘプチル、ｎ－ヘプチル、イソヘ
プチル、ｎ－オクチル、及びイソオクチルが含まれる。Ｃ１～Ｃ８アルキル基は未置換で
もよく、１又は複数の置換基（但し、次の置換基に制限されない）で置換されてもよい。
前記置換基としては、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、アリール
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ
）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’
、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ
’）２、及び－ＣＮが挙げられ、尚、Ｒ’はそれぞれ独立にＣ１～Ｃ８アルキル及びアリ
ールから選択される。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を指し、フッ素及び塩素原子
が好ましい。
「ヘテロアルキル」とは、１～４個の炭素原子が独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群
から選択されたヘテロ原子よりに置換されたＣ２～Ｃ８アルキルをいう。
「炭素環」（Ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）は、炭素数３～８の単環系又は炭素数７～１３の
二環系の飽和又は不飽和環を指す。単環系炭素環類は、３～６、より典型的には５又は６
の環原子を有する。二環系炭素環類は、７～１２の環原子を有し、二環系［４，５］、［
５，５］、［５，６］、又は［６，６］として配置されるか、あるいは９～１０の環原子
を有し、二環系［５，６］又は［６，６］として配置される。代表的なＣ３～Ｃ８の炭素
環類（Ｃ３～Ｃ８ ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｓ）には、－シクロプロピル、－シクロブチル
、－シクロペンチル、－シクロペンタジエニル、－シクロヘキシル、－シクロヘキセニル
、－１，３－シクロヘキサジエニル、－１，４－シクロヘキサジエニル、－シクロヘプチ
ル、－１，３－シクロヘプタジエニル、－１，３，５－シクロヘプタトリエニル、－シク
ロオクチル、及び－シクロオクタジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
Ｃ３～Ｃ８炭素環（Ｃ３～Ｃ８ ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）は、３、４、５、６、７、又
は８個の炭素原子をを有する飽和又は不飽和非芳香族炭化水素炭素環状化合物を指す。Ｃ
３～Ｃ８炭素環は未置換のものでもよく、あるいは１以上の置換基で置換されたものでも
よい。前記置換基としては、これらに限定されないが、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－（
Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－ＮＨＣ(Ｏ)
Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－
ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２、及び－ＣＮが含まれ、ここで、Ｒ’はそれぞ
れ独立にＣ１～Ｃ８アルキル及びアリールから選択される。
「アルケニル」は、鎖中に２～８の炭素原子を有し、炭素－炭素二重結合を含む、直鎖
状又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基には、例えば、エテニル、
プロペニル、ｎ－ブテニル、ｉ－ブテニル、３－メチルブト－２－エニル、ｎ－ペンテニ
ル、ヘキシレニル、ヘプテニル、オクテニルが含まれる。
「アルキニル」は、鎖中に２～８の炭素原子を有し、炭素－炭素三重結合を含む、直鎖
状又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基には、例えば、エチニル、
プロピニル、ｎ－ブチニル、２－ブチニル、３－メチルブチニル、５－ペンチニル、ｎ－
ペンチニル、ヘキシリニル、ヘプチニル、オクチニルが含まれる。
「アルキレン」は、親のアルカンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子
を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数１～１８の、飽和の、
直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルキレン基には、メチレン（
－ＣＨ２－）、１，２－エチル（－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，３－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２－）、１，４－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）等が含まれるが、これ
らに限定されない。
「アルケニレン」は、親のアルケンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原
子を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数２～１８の、不飽和
の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルケニレン基には、１，
２－エチレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）が含まれるが、これらに限定されない。
「アルキニレン」は、親のアルキンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原
子を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数２～１８の、不飽和
の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルキニレン基には、アセ
チレン、プロパルギル、及び４－ペンチニルが含まれるが、これらに限定されない。
「アリール」又はＡｒは、３～１４個の炭素原子、好ましくは６～１０個の炭素原子を
含む、１又は数個の環からなる芳香族又はヘテロ芳香族基を指す。「ヘテロ芳香族基」の
語は、芳香族基上の１又は数個の炭素、好ましくは１、２、３、又は４個の炭素原子が、
Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｐ、又はＳ、好ましくはＯ、Ｓ、及びＮで置き換えられたものを指
す。アリール又はＡｒの語はまた、１又は数個のＨ原子が独立して、－Ｒ’、－ハロゲン
、－ＯＲ’、又は－ＳＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｎ＝ＮＲ’、－Ｎ＝Ｒ’、－ＮＲ’Ｒ’
’、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’、－ＯＳ（Ｏ）
２ＯＲ’、－ＰＲ’Ｒ’’、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ’’、－Ｐ（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、－Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）により置き換
えられたものも指す。前記Ｒ’、Ｒ’’は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボニル、又は薬学的塩である
。
「複素環」（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）は、１～４個の環炭素原子が独立して、Ｏ、Ｎ
、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｓｉ、及びＰの群からのヘテロ原子で置換されている環系をいう。好ま
しいヘテロ原子はＯ、Ｎ、及びＳである。複素環は、The Handbook of Chemistry and Ph
ysics、第78版、CRC Press、Inc.、1997-1998、p225-226頁に記載されており、その開示
は参照により本明細書に組み込まれる。好ましい非芳香族複素環には、これらに限定され
ないが、エポキシ、アジリジニル、チラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾ
リジニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニ
ル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリミ
ジニル、ジヒドロチオピラニル、アゼパニル、並びにフェニル基との縮合から生じる縮合
系が含まれる。
「ヘテロアリール」又は芳香族複素環の語は、５～１４員、好ましくは５～１０員の芳
香族ヘテロ、単環式、二環式、又は多環式の環をいう。その例には、ピロリル、ピリジル
、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノ
リニル、プリニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル
、ベンゾフラニル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾイル、テト
ラゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、カルバゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジル－Ｎ－オキシド、及びフェニル基と
の縮合から生じる縮合系が含まれる。
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」
、「ヘテロアリール」、「複素環基」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）等には、２個の水素
原子が除去されることにより形成される、対応する「アルキレン」、「シクロアルキレン
」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「
複素環基」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｅ）等をも指す。
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水
素原子の１つがアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。典型的なアリー
ルアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル
、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、２
－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イル等
が含まれる。
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合
した水素原子の１つがヘテロアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。典
型的なヘテロアリールアルキル基には、これらに限定されないが、２－ベンズイミダゾリ
ルメチル、２－フリルエチル等が含まれる。
「ヒドロキシ保護基」の例には、これらに限定されないが、メトキシメチルエーテル、
２－メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテ
ル、ｐ－メトキシベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエー
テル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、トリフェ
ニルメチルシリルエーテル、酢酸エステル、置換酢酸エステル、ピバロエート、ベンゾエ
ート、メタンスルホネート、及びｐ－トルエンスルホネートが含まれる。
「脱離基」とは、別の官能基によって置換されることができる官能基を指す。このよう
な離脱基は、当該技術分野でよく知られており、例えば、これらに限定されないが、ハロ
ゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ
－トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフラート）、及
びトリフルオロメチルスルホネートが含まれる。脱離基として好ましくは、ニトロフェノ
ール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペ
ンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフル
オロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェ
ノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メ
シレート；２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネート、自己若し
くは他の酸無水物とで形成された酸無水物（例えば、無水酢酸、無水ギ酸）；又はペプチ
ドカップリング反応のための、若しくはミツノブ反応のための縮合試薬により生成する中
間体から選択される。
本明細書で以下の略語を使用することができ、以下に示された定義を有する：Ｂｏｃ、
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ＢｒｏＰ、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート；ＣＤＩ、１，１’－カルボニルジイミダゾール；ＤＣＣ、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ、１，２－ジクロロエタン；ＤＣＭ、ジクロロメタン
；ＤＩＡＤ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＢＡＬ－Ｈ、水素化ジイソブチルア
ルミニウム；ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＥＰＣ、ジエチルホスホロア
ニジエート；ＤＭＡ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチ
ルアミノ）ピリジン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスル
ホキシド；ＤＴＴ、ジチオエステル；ＥＤＣ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３
－エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥＳＩ－ＭＳ、エレクトロスプレー質量分析；ＨＡＴＵ
、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－Ｎ’－テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；ＨＯＢｔ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｈ
ＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＮＨＳ、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド；ＭＭＰ
、４－メチルモルホリン；ＰＡＢ、ｐ－アミノベンジル；ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水
（ｐＨ７．０～７．５）；ＰＥＧ、ポリエチレングリコール；ＳＥＣ、サイズ排除クロマ
トグラフィー；ＴＣＥＰ、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン；ＴＦＡ、トリフ
ルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；Ｖａｌ、バリン。
「アミノ酸」は、天然及び／又は非天然アミノ酸、好ましくはα－アミノ酸であり得る
。天然アミノ酸は、遺伝暗号によってコードされるものであり、アラニン、アルギニン、
アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒ
スチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン
、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、及びバリンである。非天然アミノ酸
は、タンパク質形成アミノ酸の派生形であり、例えば、ヒドロキシプロリン、ランチオニ
ン、２－アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ－アミノ酪酸（神経伝達物質）、オルニ
チン、シトルリン、β－アラニン（３－アミノプロパン酸）、γ－カルボキシグルタメー
ト、セレノシステイン（ほとんどの真核生物と同様に存在するが、ＤＮＡによって直接コ
ードされていない）、ピロリジン（一部の古細菌と１つの細菌にのみ含まれる）、Ｎ－ホ
ルミルメチオニン（多くの場合、細菌、ミトコンドリア、葉緑体のタンパク質の最初のア
ミノ酸）、５－ヒドロキシトリプトファン、Ｌ－ジヒドロキシフェニルアラニン、トリヨ
ードチロニン、Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）、及びＯ－ホス
ホセリンが含まれる。アミノ酸という用語は、アミノ酸類縁体及び模倣物も含む。類縁体
は、Ｒ基が天然アミノ酸の中に見いだされるものではないことを除いて、天然アミノ酸の
同じ一般的なＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨＣＯ２Ｈ構造を有する化合物である。類縁体の例には、ホ
モセリン、ノルロイシン、メチオニン－スルホキシド、及びメチオニンメチルスルホニウ
ムが含まれる。好ましくは、アミノ酸模倣物は、α－アミノ酸の一般的な化学構造とは異
なる構造を有するが、それと同様に機能する化合物である。用語「非天然アミノ酸」は、
「Ｄ」の立体化学形態を表すことを意図しており、天然アミノ酸は「Ｌ」形態である。本
願において１～８個のアミノ酸が使用される場合、アミノ酸配列はプロテアーゼの切断認
識配列であることが好ましい。多くの切断認識配列が当該分野において公知であり、例え
ば、Matayoshi et al. Science 247: 954 (1990)；Dunn et al. Meth. Enzymol. 241: 25
4 (1994)；Seidah et al. Meth. Enzymol. 244: 175 (1994)；Thornberry, Meth. Enzymo
l. 244: 615 (1994)；Weber et al. Meth. Enzymol. 244: 595 (1994)；Smith et al. Me
th. Enzymol. 244: 412 (1994)；及びBouvier et al. Meth. Enzymol. 248: 614 (1995)
を参照；その開示は参照により本明細書に組み込まれる。特に、配列はＶａｌ－Ｃｉｔ、
Ａｌａ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ｖａｌ、Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｖａｌ、Ｌｙｓ－
Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ａｓｎ－Ｖａｌ、Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、Ｃｉｔ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－
Ｌｙs、Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｃｉｔ、Ｓｅｒ、及びＧｌｕからなる群から
選択される。
「配糖体」とは、糖基がそのアノマー炭素を介して他の基とグリコシド結合により結合
している分子である。グリコシドは、Ｏ－（Ｏ－グリコシド）、Ｎ－（グリコシルアミン
）、Ｓ－（チオグリコシド）、又はＣ－（Ｃ－グリコシド）グリコシド結合によって結合
することができる。その核となる実験式はＣｍ（Ｈ２Ｏ）ｎ（ここで、ｍはｎと異なり、
ｍ及びｎは＜３６である）であり、ここでグリコシドには、グルコース（デキストロース
）、フルクトース（レブロース）アロース、アルトロース、マンノース、グロース、ヨー
ドース、ガラクトース、タロース、ガラクトサミン、グルコサミン、シアル酸、Ｎ－アセ
チルグルコサミン、スルホキノボース（６－デオキシ－６－スルホ－Ｄ－グルコピラノー
ス）、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、ソルビトール、マンニトール
、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、マルトデキストリン、ラフィノ
ース、グルクロン酸（グルクロニド）、及びスタキオースが含まれる。それはＤ型若しく
はＬ型、５原子環状フラノース型、６原子環状ピラノース型、又は非環式型、α－異性体
（ハワース投影の炭素原子の平面の下のアノマー性炭素の－ＯＨ）、又はβ－異性体（ハ
ワース投影の平面より上のアノマー炭素の－ＯＨ）でもよい。それは、単糖、二糖、ポリ
オール、又は３～６個の糖単位を含むオリゴ糖として本明細書中で使用される。
本明細書で使用される「抗体」という用語は、完全長免疫グロブリン分子又は完全長免
疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、即ち、重要な標的の抗原又はその一部に免疫
特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を指し、そのような標的は、これらに限定され
ないが、がん細胞又は自己免疫疾患に関連する自己免疫抗体を産生する細胞群を含むがこ
れらに限定されない。本明細書に開示される免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任
意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＹ）、クラス
（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、又は
サブクラスのものであり得る。免疫グロブリンは、あらゆる種に由来する。しかしながら
、好ましくは、免疫グロブリンは、ヒト、マウス、又はウサギ起源のものである。本発明
において有用な抗体は、好ましくはモノクローナルであり、ポリクローナル、モノクロー
ナル、二重特異性、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体、単鎖抗体、Ｆｖ、Ｆａｂフラグメント
、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ発現ライブラリーに
よって生成されたフラグメント、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ、及びがん細
胞抗原、ウイルス抗原、又は微生物抗原に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピト
ープ結合フラグメントを含むが、これらに限定されない。
左右の手が１つの軸に沿って反対であることを除いて同じである（単に方向を変えるだ
けでは、手を同一に見せることはできない。）ように、「光学異性体」としても知られる
「鏡像異性体」は、重ね合わせることができない（同一ではない）互いの鏡像である２つ
の立体異性体の１つである。化合物内の単一のキラル原子又は類似の構造的特徴により、
その化合物は重ね合わせることができない２つの構造を持ち、それぞれが互いの鏡像にな
る。特定の化合物に複数のキラル要素が存在すると、可能な幾何学的形態の数が増えるが
、完全な鏡像ペアが存在する場合がある。純エナンチオな化合物とは、検出限界内で、キ
ラリティーが１つだけのサンプルを指す。対称環境に存在する場合、エナンチオマーは、
平面偏光（＋／－）を等量だけ反対方向に回転させる能力を除いて、同一の化学的及び物
理的特性を持つ（但し、偏光は非対称媒体と見なすことができる。）。このため、光学異
性体と呼ばれることもある。光学活性異性体とその鏡像異性体の等しい部分の混合物はラ
セミと呼ばれ、平面偏光の正味の回転はゼロである。これは、各（＋）形の正の回転が、
（－）形の負の回転によって正確に相殺されるためである。エナンチオマーのメンバーは
、しばしば他のエナンチオマー物質と異なる化学反応をする。多くの生体分子は鏡像異性
体であるため、生物に対する２つの鏡像異性体の効果に著しい違いがあることがある。例
えば、薬物では、多くの場合、薬物のエナンチオマーの１つだけが目的の生理学的効果に
関与し、他のエナンチオマーは低活性、不活性、又は場合によっては有害作用をもたらす
ことがある。この発見により、１つのエナンチオマーのみ（「純エナンチオ」）で構成さ
れる薬物を開発して、薬理効果を高め、時にはいくつかの副作用を排除することができる
。
同位体は、中性子数が異なる特定の化学元素の変種である。特定の元素の全ての同位体
は、各原子に同じ数のプロトンを持つ。各原子番号は特定の元素を識別するが、同位体は
識別しない。与えられた元素の原子は、その中性子数の範囲が広い場合がある。核内の核
子（陽子と中性子の両方）の数は原子の質量数であり、特定の元素の各同位体は異なる質
量数を持つ。たとえば、炭素－１２、炭素－１３、炭素－１４は、それぞれ質量数１２、
１３、１４の炭素の３つの同位体である。炭素の原子番号は６である。これは、全ての炭
素原子に６個のプロトンがあるため、これらの同位体の中性子数はそれぞれ６、７、及び
８である。水素原子には、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、及びトリチウム（３Ｈ
）の３つの同位体があり、重水素はプロチウムの２倍の質量が、トリチウムは３倍のプロ
チウムの質量がある。同位体置換を使用することにより、化学反応のメカニズムを決定し
たり、速度論的同位体効果を介したりすることができる。同位体置換は、体内の物質の代
謝変化（例えば、シトクロムＰ４５０又はグルクロノシルトランスフェラーゼ酵素等の代
謝酵素による）だけでなく、投与後、吸収及び分布のメカニズムを介して特定の生体異物
／化学物質に体がどのように影響するか、並びに薬物の代謝産物の排泄経路及び効果を調
べるために使用できる。この研究は薬物動態学（ＰＫ）と呼ばれる。同位体置換は、薬物
の生化学的及び生理学的効果の研究に使用できる。効果には、動物（人間を含む）、微生
物、又は生物の組み合わせ（感染等）に現れるものが含まれる。この研究は薬力学（ＰＤ
）と呼ばれる。影響には、動物（人間を含む）、微生物、または生物の組み合わせ（感染
等）に現れるものが含まれる。両方が一緒になって、薬の投与、利益、及び有害作用に影
響する。同位体には、安定（非放射性）又は不安定な元素が含まれる。薬物の同位体置換
には、元の薬物とは異なる治療効果がある場合がある。
「薬学的に」又は「薬学的に許容される」とは、対応する化合物又は化合物組成物が適
切な方法で動物又は人間に投与した際に、有害で、アレルギー又は他の有害反応を生じさ
せないことを指す。
「薬学的に許容される溶媒和物」又は「溶媒和物」は、1又は複数の溶媒分子と開示さ
れた化合物との会合を指す。薬理学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例には、水
、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタ
ノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。
薬学的に許容される補助材料は、全ての担体、希釈剤、助剤又は成形剤を含み、例えば
、保存剤、抗酸化剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、溶剤、分散性媒質、コ
ーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤等を含む。医薬分野において、活
性を有する薬物成分にこれら補助材料を加えるという方法は一般的な方法である。補助材
料が薬物活性成分と相容しない場合を除き、薬物成分に補助材料を加入することが妥当で
あるとは言える。良好な結果を得るために、活性を有する補助材料を薬物成分に加入して
もよい。
本願発明において、「薬用可能な塩」とは、本発明の化合物の塩類誘導物を指す。適当
な修飾により、本願発明に係る化合物が相応の酸塩又はアルカリ塩に形成され得る。薬用
可能な塩としては、常用の無毒の塩又は第四級アンモニウムを含み、これら塩は、本願発
明に係る化合物と相応の無毒の無機酸又は有機酸によって調製され得る。例えば、無機酸
としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、アミノスルホン酸、リン酸及び硝酸等を含み、有機
酸としては、酢酸、プロピオ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホ
ン酸、シュウ酸、フマル酸、及び乳酸等を含み、これら酸は薬学的に許容される塩に用い
ることが可能である。他の塩としては、トロメタモール、メグルミン、ピロールエタノー
ル等のアンモニウム塩、及びナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム等
の金属塩を含む。
本願発明において、薬学的な塩は、従来の化学方法により、酸性又は塩基性残基を含む
親化合物から製造することができる。一般的に、これらの塩は、水、有機溶媒、又は両者
の混合溶媒中で、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と化学量論的な量の適切な塩
基又は酸との反応により得ることができる。非水系の反応溶媒として一般的に、エーテル
、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが好ましい。適切な
塩のリストとしては、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ」，第１７版．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓ
ｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，第１４１８頁に挙げられ、当該開示は参照として組み込まれる
。
「投与する」（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）又は「投与」（Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔ
ｉｏｎ）とは、医薬品又はその他の薬剤を対象に譲渡、送達、導入、運搬する任意の態様
をいう。このような態様には、経口投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣、鼻
腔、皮下、又は腔投与が含まれる。また、本発明によって企図されるのは、薬剤を投与す
る際の装置又は機器の利用である。このような装置は、能動輸送又は受動輸送を利用する
ことができ、低速放出又は高速放出送達装置でもよい。
がんの文脈において、「治療する」という用語は、以下のいずれか又は全てを含む：腫
瘍細胞又はがん細胞の増殖抑制、腫瘍細胞又はがん細胞の複製の防止、腫瘍全体の負担の
軽減、及び疾患に関連する１以上の症状の改善。
自己免疫疾患の文脈において、「治療する」という用語は、以下のいずれか又は全てを
含む：自己免疫疾患の病態と関連する細胞、これに限られないが、自己免疫抗体の産生が
可能な細胞の複製の防止、自己免疫抗体の負担の軽減、及び自己免疫疾患の１以上の症状
の改善。
感染症の文脈において、「治療する」という用語には、感染症を引き起こす病原体の成
長、増殖、又は複製の防止、及び感染症の１以上の症状の改善のいずれか又は全てが含ま
れる。
「哺乳動物」又は「動物」の例には、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ
、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、鳥、及び家禽が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている新規な共役体は、架橋連結体を使用する。いくつかの適切な
連結体とその合成の例を図１から３４に示す。
側鎖結合を介した細胞結合剤－細胞毒性剤の共役体
本発明の一態様では、側鎖結合を含む共役体は式（Ｉ）で表される：
Figure 2023093531000010
式中、
Figure 2023093531000011
は単結合を表す；ｎは１から３０である；
Ｔは、抗体、単鎖抗体、標的細胞に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノ
クローナル抗体、標的細胞に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に
結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に結合するドメイン抗体断片、抗体を
模倣するアドネクチン、ＤＡＲＰｉｎｓ、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子
、コロニー刺激因子、栄養輸送分子（トランスフェリン）、及び／又は細胞結合ペプチド
、タンパク質、アルブミンに付着した小分子、ポリマー、デンドリマー、リポソーム、ナ
ノ粒子、小胞、又は（ウイルス）キャプシドからなる群から選択される細胞結合剤／分子
である；
Ｌ１及びＬ２は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＰから選択される原子の鎖であり、好ま
しくは０～５００個の原子を有し、Ｗ及びＶ１、並びにＶ１及びＶ２に共有結合する。Ｌ
１及びＬ２の形成に使用される原子は、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン、
エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン
、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコ
キシラミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシラミン、ヒドロキサム酸、又
はこれらの組み合わせを形成するような、全ての化学的に関連する方法で組み合わされて
いてもよい。
好ましくは、Ｌ１及びＬ２は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、ＮＮＨ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ３）
、Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３’）、ＣＨ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ
、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、若しくは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＲ３、（ＯＣＨ２ＣＨ－（ＣＨ３
））ｐＯＲ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＲ３
、Ｎ［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ３］－［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ’Ｒ３’］、（ＯＣＨ２Ｃ
Ｈ２）ｐＣＯＯＲ３、ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ３（ｐ及びｐ’は独立
に選択された０から約１０００の整数である。）のポリエチレンオキシ単位、又はその組
み合わせ；Ｃ１～Ｃ８のアルキル；Ｃ２～Ｃ８のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８のアリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、
シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール
；又は天然若しくは非天然アミノ酸、又は同一の若しくは異なるジペプチド、トリペプチ
ド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチ
ド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、若しくはドデカペプチド単位の配
列から構成される（Ａａ）ｒ、ｒ＝１～１２（１から１２アミノ酸単位）から選択される
；
ＷはＣ１～Ｃ１８の拡張ユニットであり、通常は自壊性スペーサー、ペプチドユニット
、ヒドラゾン、ジスルフィド、チオエーテル、エステル、又はアミド結合である；ｗは１
又は２又は３である；
Ｖ１及びＶ２は独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアル
キル、アルケニル、又はアルキニル、Ｃ３～Ｃ８アリール、複素環、炭素環、シクロアル
キル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアル
キルシクロアルキル、又はアルキルカルボニル、又は（Ａａ）ｒ（ｒ＝１～１２（１～１
２アミノ酸単位）であり、（Ａａ）ｒは、天然又は非天然のアミノ酸、又は同一の若しく
は異なる配列のジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペ
プチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプ
チド、若しくはドデカペプチド単位で構成される。）、又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ｐ＝
０～１０００）から選択されるスペーサーユニットである；ｖ１及びｖ２は独立して０、
１、又は２であり、但し、ｖ１及びｖ２が同時に０である；ｖ１又はｖ２が０の場合、側
鎖Ｑ１又はＱ２フラグメントのうちの１つが存在しないことを意味する；
Ｑ１及びＱ２は独立して式（Ｉ－ｑ１）で表される：
Figure 2023093531000012
式中、
Figure 2023093531000013
は、Ｌ１又はＬ２と結合する部位である；
Ｇ１及びＧ２は独立して、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、ＮＨ、ＯＣ
（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｂ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）
、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、Ｃ
Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＮＨＳ（Ｏ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ
、ＯＳ（Ｏ）２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｏ、Ａｒ、ＡｒＣＨ２、ＡｒＯ、ＡｒＮＨ、ＡｒＳ
、ＡｒＮＲ１、又は（Ａａ）ｑ１である；
Ｇ３はＯＨ、ＳＨ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ
１、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＲ１、＋ＮＨ（Ｒ１）、＋Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＢＨ２、ＢＲ１Ｒ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨ
Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＰ（Ｏ）（ＮＨ２）２、Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、（ＣＨ２）ｑ１
Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｈ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ
、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ
、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ
）２、ＮＨＣ（Ｏ）（ＮＨ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（
Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（
Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ（
ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）
（ＯＨ）（ＮＨ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）（ＯＨ
）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＮＨ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（ＯＨ
）、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２
ＯＲ１、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１、Ａｒ、ＡｒＲ１、ＡｒＯＨ、ＡｒＮＨ２、ＡｒＳＨ、
ＡｒＮＨＲ１、又は（Ａａ）ｑ１であり；ここで、（Ａａ）ｑ１は、同一の又は異なる天
然又は非天然アミノ酸の配列を含むペプチドである；
Ｘ１とＸ２は独立して、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨＮＨ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、＋
ＮＨ（Ｒ１）、＋Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ
）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨである；
Ｙ２はＯ、ＮＨ、ＮＲ１、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ａｒである；
ｐ１、ｐ２、及びｐ３は独立して０～１００であるが、同時に０ではない；
ｑ１とｑ２は独立して０～２４である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ３’は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８ヘテ
ロアルキル、又は複素環；Ｃ３～Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、シクロアルキル、アル
キルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、炭素環、
またはアルキルカルボニルである；
好ましくは、Ｑ１及びＱ２は独立して、Ｃ２～Ｃ１００ポリカルボン酸；Ｃ２～Ｃ９０
ポリアルキルアミン；Ｃ６～Ｃ９０オリゴ糖又は多糖；Ｃ６～Ｃ１００双性イオンベタイ
ン又は第４級アンモニウムカチオン及びスルホネートアニオンを含む双性イオンポリ（ス
ルホベタイン））（ＰＳＢ）；（ポリ（乳酸／グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（アク
リレート）、キトサン、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドの共重合体、
ポリ［２－（メタクリロイルオキシ）エチルホスホリルコリン）]（ＰＭＰＣ）、ポリ－
Ｌ－グルタミン酸、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（ラクチド－コ
－グリコリド）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール
）（ＰＰＧ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ポリ（エチレングリコール）修飾ペ
プチド、アミノ酸又はペプチドを含むポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリ
コール）修飾脂質、ポリ（エチレングリコール）修飾アルキルカルボン酸、ポリ（エチレ
ングリコール）修飾アルキルアミン、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド、ヒアルロン酸（
ＨＡ）（グリコサミノグリカン）、ヘパリン／ヘパラン硫酸（ＨＳＧＡＧ）、コンドロイ
チン硫酸／デルマタン硫酸（ＣＳＧＡＧ）、ポリ（エチレングリコール）－修飾アルキル
硫酸塩、ポリ（エチレングリコール）－修飾アルキルリン酸塩、またはポリ（エチレング
リコール）－修飾アルキル第四アンモニウムで構成されるＣ６～Ｃ１００生分解性ポリマ
ーである；
Ｑ１及びＱ２の構造の例を以下に示す：
Figure 2023093531000014
Figure 2023093531000015
式中、Ｒ２５及びＲ２５’は独立して、Ｈ；ＨＣ（Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（
ＮＨ）、Ｃ１－Ｃ１８アルキル、Ｃ１－Ｃ１８アルキル、アルキル－Ｙ１－ＳＯ３Ｈ、Ｃ
１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１
－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－Ｎ ＋Ｒ１’Ｒ２’Ｒ３’Ｒ４’、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ
１－ＣＯＮＨ２、Ｃ２－Ｃ１８アルキレン、Ｃ２－Ｃ１８エステル、Ｃ２－Ｃ１８エーテ
ル、Ｃ２－Ｃ１８アミン、Ｃ２－Ｃ１８アルキルカルボキシルアミド、Ｃ３－Ｃ１８アリ
ール、Ｃ３－Ｃ１８環状アルキル、Ｃ３－Ｃ１８複素環、１～２４アミノ酸；Ｃ２－Ｃ１
８脂質、Ｃ２－Ｃ１８脂肪酸、又はＣ２－Ｃ１８脂肪アンモニウム脂質から選択される；
Ｘ１及びＸ２は独立して、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１’）、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、
Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、Ａｒ、又は（Ａａ）ｑ１から選
択され、ここで、ｑ１＝０－２４（０－２４アミノ酸、ｑ１＝０は不在を意味する。）；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は独立して、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１’）、Ｏ
、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、
ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ａｒ又はＡｒ又は（Ａａ）ｑ１から選択され、ここ
で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は独立して存在しなくてもよい；
ｐ１、ｐ２、及びｐ３は独立して０～１００であり、且つ同時に０ではない；
ｑ１、ｑ２、及びｑ３は独立して０～２４である；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は独立して、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択
される；
Ａａは天然又は非天然のアミノ酸である；
Ａｒ又は（Ａａ）ｑ１は、同一の又は異なるペプチド配列であり、ｑ１＝０は（Ａａ）
ｑ１が存在しないことを意味する。
Ｄは、以下の式（ＩＩ）を有するチューブリシン類縁体又は薬学的に許容される塩、水
和物、若しくは水和塩。又は多形結晶構造；又はその光学異性体、ラセミ体、ジアステレ
オマー、若しくはエナンチオマーである：
Figure 2023093531000016
式中、
Figure 2023093531000017
は、Wに独立して結合する結合部位である；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８
ヘテロアルキル、又は複素環式；Ｃ３～Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、シクロアルキル
、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、炭
素環、又はアルキルカルボニル；あるいはＲ１Ｒ２、Ｒ１Ｒ３、Ｒ２Ｒ３、Ｒ３Ｒ４、Ｒ
５Ｒ６、Ｒ１１Ｒ１２、又はＲ１３Ｒ１４は、３～７員の炭素環、シクロアルキル、複素
環、ヘテロシクロアルキル、芳香族、又は複素芳香族環系を形成する；Ｒ１及びＲ２は、
独立して又は同時にＷと結合する場合、独立して存在しなくてもよく、Ｙ１はＮ又はＣＨ
である；
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１１は独立してＨ、又はＣ１～Ｃ４アルキル
又はヘテロアルキルである；
式中、Ｒ７は独立してＨ、Ｒ１４、－Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５；又は－Ｒ１４Ｘ１
Ｒ１５であり；Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ－Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、又はＮＲ１４である；
式中、Ｒ９はＨ、ＯＨ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＯＣ（
＝Ｏ）ＮＨＲ１４－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４ＳＳＲ１５－、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）－
、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）、又はＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ
）（ＯＲ１５）から選択される；
式中、Ｒ１１は独立してＨ、Ｒ１４、－Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６
、－Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり、Ｘ２は－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ１４）－
、－Ｏ－Ｒ１４－、－Ｓ－Ｒ１４－、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１４－、又は－ＮＨＲ１４である
；
式中、Ｒ１２はＲ１５、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、ＮＨ、ＮＨＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ１
５）、－ＯＲ１５、－Ｒ１５ＣＯＲ１６、－Ｒ１５ＣＯＯＲ１６、－Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ
２、－Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、－ＳＲ１６、Ｒ１５Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６、－Ｒ１５Ｐ（
＝Ｏ）（ＯＲ１７）２、－Ｒ１５ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１７）２、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（
ＯＲ１７）２、－Ｒ１５ＳＯ２Ｒ１７、－Ｒ１５Ｘ２Ｒ１６、－Ｒ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２、
ここでＸ２は－Ｏ－、ＯＨ、ＳＨ、－Ｓ－、ＮＨ２、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ１５）－、－Ｏ
－Ｒ１５－、－Ｓ－Ｒ１５－、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１５－、ＣＨ２、又は－ＮＨＲ１５－で
ある；
Ｒ１３及びＲ１４は独立して、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１５）、ＮＨＮＨ、－ＯＨ、
－ＳＨ、－ＮＨ２、ＮＨ、ＮＨＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ１５）、－ＯＲ１５、ＣＯ、－ＣＯＸ
２、－ＣＯＸ２Ｒ１６、Ｒ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝
ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳ
Ｏ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１７、ＰＯＲ１６Ｒ１７、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｒ１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（
Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＰ（Ｏ
）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７；－Ｏ－（Ｃ４～Ｃ１２グリコシド）、－Ｎ－
（Ｃ４～Ｃ１２グリコシド）；Ｃ１～Ｃ８アルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２～Ｃ８のアル
ケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８のアリール、
Ａｒ－アルキル、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカ
ルボニル、ヘテロアリール、又は炭素原子数２～８個のエステル、エーテル、若しくはア
ミド；又は１～８アミノ酸（ＮＨ（Ａａ）１～８又はＣＯ（Ａａ）１～８（Ｎ末端又はＣ
末端で１～８個の同一の又は異なるアミノ酸）を含むペプチド；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２
）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐのポリエチレンオキシ単位（ｐは０から約１
０００の整数）、あるいは上記の基の組み合わせである；Ｘ２はＯ、Ｓ、Ｓ－Ｓ、ＮＨ、
ＣＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＲ１４、又はＮＲ１４である；
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル
；Ｃ２～Ｃ８のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３
～Ｃ８のアリール、Ａｒ－アルキル、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロア
ルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、又はＮａ＋、Ｋ＋
、Ｃｓ＋、Ｌｉ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ＋、Ｚｎ２＋、Ｎ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４
）、ＨＮ＋（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）３塩である；
Ｙ１及びＹ２は独立してＮ又はＣＨである；ｑは０又は１である；ｑ＝０の場合、Ｙ３
は存在せず、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７は独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、又はＮ
（Ｒ１）であり、従って、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７はフラン、ピロール、チオ
フェン、チアゾール、オキサゾール及びイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テト
ラゾール、チアジアゾールのヘテロ芳香環を形成する；ｑ＝１の場合、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５
、Ｙ６、及びＹ７は独立してＣＨ又はＮであり、従って、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６
、及びＹ７はベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テ
トラジン、ペンタジンの芳香環を形成する。
チューブリシン構造の例を以下に示す：
Figure 2023093531000018
Figure 2023093531000019
Figure 2023093531000020
Figure 2023093531000021
Figure 2023093531000022
Figure 2023093531000023
Figure 2023093531000024
Figure 2023093531000025
Figure 2023093531000026
Figure 2023093531000027
式中、Ｒ２０はＨ；Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル又はヘテロアルキル；Ｃ２～Ｃ
８の直鎖又は分岐アルケニル、アルキニル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル；Ｃ３～Ｃ８の直鎖又は分岐アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロア
ルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；カーボ
ネート（－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７）、カルバメート（－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８）；又は炭素
原子数１～８のカルボン酸塩、エステル、エーテル、若しくはアミド；又は１～８のアミ
ノ酸；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））pのポリエチレ
ンオキシ単位（式中、ｐは０から約１０００の整数である）；又はＲ２０が存在せず、酸
素がケトンを形成するか、あるいはそれらの組み合わせである；
Ｚ３及びＺ３は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ、Ｃ（Ｏ）
、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｒ１８、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）
２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＯＰＯ（ＯＲ１８）２、ＮＨＰＯ（ＯＲ１８
）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ
）ＮＨＲ１８、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｏ－（Ｃ４－Ｃ１２－グリコシド）、直鎖又は分
岐アルキル又はヘテロアルキル；Ｃ２～Ｃ８の直鎖又は分岐アルケニル、アルキニル、ア
ルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８の直鎖又は分岐アリール、Ａ
ｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アル
キルカルボニル、ヘテロアリール；カーボネート（－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７）、カルバメート
（－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８）である；
Ｒ１７及びＲ１８は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル又はヘテロアル
キル；Ｃ２～Ｃ８の直鎖又は分岐アルケニル、アルキニル、アルキルシクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８のアリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロ
アルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；カー
ボネート（－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７）、カルバメート（－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８）である；
Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）
２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、
ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１～Ｃ８のアルキル又はカルボン酸塩；Ｃ２～Ｃ８のアルケニ
ル、アルキニル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８のアリー
ル又はアルキルカルボニル；又は医薬品の塩であり；ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＮ
Ｈ、又はＣＨ２である；
Ｒ７は上記と同じ定義である。
更に、Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２は独立して、以下に示す構造の６－マレイミド
カプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン－シトルリン（ｖａｌ－
ｃｉｔ又はｖｃ）、アラニン－フェニルアラニン（ａｌａ－ｐｈｅ又はａｆ）、ｐ－アミ
ノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、４－チオペンタノエート（ＳＰＰ）、４－（Ｎ
－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸エステル（ＭＣＣ）、（４－アセ
チル）アミノ安息香酸（ＳＩＡＢ）、４－チオ－ブチレート（ＳＰＤＢ）、４－チオ－２
－ヒドロキシスルホニル－ブチレート（２－ｓｕｌｆｏ－ＳＰＤＢ）、あるいは１～１２
個の天然又は非天然アミノ酸単位を有する天然又は非天然ペプチドの１以上の連結体成分
を含んでいてもよい。天然アミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒ
スチジン、リジン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレ
ノシステイン、チロシン、フェニルアラニン、グリシン、プロリン、トリプトファン、ア
ラニンから選択されることが好ましい；
Figure 2023093531000028
Figure 2023093531000029
、及び１～２０アミノ酸を含む、Ｌ－又はＤ－、天然又は非天然ペプチド；
Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２は独立して、自壊性成分又は非自壊性成分、ペプチド
単位、ヒドラゾン結合、ジスルフィド、エステル、オキシム、アミド、又はチオエーテル
結合も含んでいてもよい。前記自壊性ユニットには、これらに限定されないが、２－アミ
ノイミダゾール－５－メタノール誘導体、複素環ＰＡＢ類縁物質、β－グルクロニド、及
びｏ－又はｐ－アミノベンジルアセタール等の電子構造がパラアミノベンジルカルバモイ
ル（ＰＡＢ）基と類似する芳香族化合物が含まれる。
好ましくは、自壊性連結体成分は、以下の構造のうちの１つを有する：
Figure 2023093531000030
式中、（＊）で標識された原子は、追加のスペーサー又は放出可能連結体ユニット、又
は細胞毒性剤、及び／又は結合分子（ＣＢＡ）との結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｚ２、及
びＺ３は独立してＮＨ、Ｏ又はＳである；Ｚ１は独立してＨ、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＳＲ１
、ＣＯＸ１Ｒ１であり、Ｘ１及びＲ１の定義は前記の通りである；ｖは０又は１である；
Ｕ１は独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、Ｎ＝ＮＲ５、Ｎ＝Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５’、ＮＯ２、
ＳＯＲ５Ｒ５’、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＯＳＯ３Ｒ５、ＰＲ５Ｒ５’、ＰＯＲ５Ｒ５
’、ＰＯ２Ｒ５Ｒ５’、ＯＰＯ（ＯＲ５）（ＯＲ５’）、又はＯＣＨ２ＰＯ（ＯＲ５）（
ＯＲ５’）であり、式中、Ｒ５及びＲ５ ’は独立してＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ
８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、又はアミノ酸；Ｃ３～Ｃ８アリール、複素
環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカル
ボニル、又はクリコシド；あるいは薬用陽イオン塩から選択される；
Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２は独立して、以下の構造のうちの１つを有する非自壊
性連結体成分も含んでいてもよい。
Figure 2023093531000031
Figure 2023093531000032
式中、（＊）で標識された原子は、追加のスペーサー又は放出可能連結体ユニット、又
は細胞毒性剤、及び／又は結合分子との結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｕ１、Ｒ５及びＲ５
’の定義は前記の通りである；ｒは０～１００である；ｍ及びｎは独立して０～２０であ
る；
更に好ましくはＷ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２は独立して、放出可能連結体成分であ
り得る。放出可能なという用語は、ｐＨ不安定性、酸不安定性、塩基不安定性、酸化不安
定性、代謝不安定性、生化学的不安定性、又は酵素不安定性結合等の生理学的条件下で切
断できる少なくとも１つの結合を含む連結体を指す。結合破壊をもたらすそのような生理
学的条件は、生物学的又は代謝プロセスを必ずしも含まず、代わりに、加水分解又は置換
反応等の標準的な化学反応、例えば、細胞質ｐＨよりも低いｐＨを有するエンドソーム、
及び／又は悪性細胞内の豊富なミリモル範囲のグルタチオン等の細胞内チオールとのジス
ルフィド結合交換反応を含み得ることが理解される。
Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２の放出可能連結体成分の例には、独立して以下が含ま
れるが、これらに限定されない：
－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｒ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＲ５
Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（Ａａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（Ａａ）ｒ－（ＣＲ５
Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）
ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７＝Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ
１０）ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａ
ａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｔ（Ｎ
Ｒ１１ＣＯ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ
）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＮ
Ｒ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ｃ
Ｏ）（Ａａ）ｔ－（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ｎ
Ｒ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）
ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６
）ｍ（ＯＣＮＲ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５
Ｒ６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ
６）ｍ－フェニル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－フリ
ル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－オキサゾリル－（Ｃ
Ｏ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チアゾリル－（ＣＯ）（Ａａ
）ｔ（ＣＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－チエニル－（ＣＯ）（ＣＲ７Ｒ８）ｎ
－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－イミダゾリル－（ＣＯ）（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６
）ｔ－モルホリノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－ピペ
ラジノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－Ｎ－メチルピペ
ラジン－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ）ｍ－（Ａａ）ｔフェニ
ル－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－（Ａａ）ｔフリル－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－オキサゾリル（
Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チアゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チエ
ニル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－イミダゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）
ｍ－モルホリノ－（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－ピペラジノ－（Ａａ）ｔ－、－（
ＣＲ５Ｒ６）ｍ－Ｎ－メチルピペラジノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）
ｒ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（
Ａａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（Ａａ）ｒ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（
ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ（
Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７＝Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（Ａａ）ｔ（Ｏ
ＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０
）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ１１ＣＯ）（ＣＲ
９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（Ｃ
Ｒ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＮＲ７）（Ａａ）
ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）
ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）
（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ
）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣ
ＮＲ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ
（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ
－フェニル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－フリル－
（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－オキサゾリル－（ＣＯ
）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チアゾリル－（ＣＯ）（Ａａ
）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－チエニル－（ＣＯ）（ＣＲ７Ｒ８）ｎ
－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－イミダゾリル－（ＣＯ）（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５
Ｒ６）ｔ－モルホリノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ
－ピペラジノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－Ｎ－メ
チルピペラジン－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ）ｍ－（Ａａ
）ｔフェニル－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－（Ａａ）ｔフリル－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－
オキサゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チアゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（Ｃ
Ｒ５Ｒ６）ｍ－チエニル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－イミダゾリル（Ａａ）ｔ
－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－モルホリノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－ピペラ
ジノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－Ｎ－メチルピペラジノ－（Ａａ）ｔ；式中
、ｍ、Ａａ、ｍ、及びｎの定義は上記の通りである；ｔ及びｒは独立して０～１００であ
る；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ；ハロゲン化物；Ｃ１～Ｃ
８アルキル；Ｃ２～Ｃ８アリール、アルケニル、アルキニル、エーテル、エステル、アミ
ン、又はアミドであり、１以上のハロゲン化物、ＣＮ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＦ３、ＯＲ１、ア
リール、複素環、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、－ＣＯ２Ｈ、－Ｓ


Ｏ３Ｈ、－ＯＲ１、－ＣＯ２Ｒ１、－ＣＯＮＲ１、－ＰＯ２Ｒ１Ｒ２、－ＰＯ３Ｈ、又は
Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２Ｒ３で任意に置換されているものから選択される；ＫはＮＲ１、－ＳＳ
－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ＝ＮＨ－Ｏ－、－Ｃ
＝Ｎ－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ＮＨ－、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｈｅｔ（複素環又はＣ３
～Ｃ８の複素芳香環）、又は１～２０個のアミノ酸を含むペプチド。
更に、Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２の成分には、独立して次の親水性構造のいずれ
かが含まれていてもよい：
Figure 2023093531000033
式中、
Figure 2023093531000034
は結合部位である；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、又はＸ６は独立して、ＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ３）；Ｎ（Ｒ
３）Ｎ（Ｒ３’）；Ｏ；Ｓ；Ｃ１－Ｃ６のアルキル；Ｃ２－Ｃ６のヘテロアルキル、アル
キルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８のアリール、Ａｒ－アルキル、
複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル
、ヘテロアリール；又は１～８個のアミノ酸から選択される。式中、Ｒ３及びＲ３’は独
立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ８のアルキル；Ｃ２－Ｃ８のヘテロアルキル、アルキルシクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８のアリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環
、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリー
ル；又は炭素原子数１～８個のエステル、エーテル、若しくはアミド；又は式（ＯＣＨ２
ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐのポリエチレンオキシ単位（ｐは０～
約１０００の整数）、あるいはそれらの組み合わせである。
より好ましくは、Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２の成分は独立して、１～６個の炭素
原子を有する直鎖アルキル、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐのポリエチレンオキシ単位（ｐ
＝１～５０００）、又は１～４単位のアミノ酸（Ｌ又はＤ形式）、あるいは上記の組み合
わせである。
あるいは、Ｗ、Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、又はＶ２のいずれか１以上が独立して
存在しない場合もあるが、Ｑ１及びＱ２は同時に存在しないことはない。
一般的に、別の側面では、Ｖ１及び／又はＶ２が細胞結合分子Ｔと結合している場合、
あるいはＬ１及び／又はＬ２がＴに直接結合している（Ｖ１及びＶ２が存在しない）場合
、以下の連結体構造の１以上でもよい：
Figure 2023093531000035
Figure 2023093531000036
Figure 2023093531000037
式中、Ｒ２０及びＲ２１は独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル
若しくは複素環；Ｃ３～Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、シクロアルキル、アルキルシク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、炭素環、若しくは
アルキルカルボニル；又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐの式を有するＣ２～Ｃ１００ポリエチレ
ングリコール（ｐの定義は上記の通りである。）である。
別の更なる態様では、Ｑ１及びＱ２は、好ましくは、Ｃ２～Ｃ１８脂質、又はＣ２～Ｃ
１８脂肪酸、又はＣ２～Ｃ１８脂肪アンモニウム脂質を含むポリアルキレングリコールか
ら選択される。ポリアルキレングリコール鎖は、製造中に共役体がより親水性になるのを
助けるだけでなく、共役連結体が加水分解酵素、例えば、プロテイナーゼ又はエステラー
ゼにより加水分解されることを防ぐ。脂質は、哺乳動物の血液中の共役体がアルブミンに
結合するのを助けることができ、血液循環中にこの複合体から共役体をゆっくりと解離さ
せる。従って、本特許出願の側鎖連結体は、循環中の共役体をより安定にする。ここでポ
リアルキレングリコールには、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレ
ングリコール）、及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーが含まれる
が、これらに限定されない。特に好ましいのはＰＥＧであり、より特に好ましいのは単官
能性に活性化されたヒドロキシＰＥＧ（例えば、ヒドロキシＰＥＧ－モノカルボン酸、ヒ
ドロキシＰＥＧ－モノアルデヒド、ヒドロキシＰＥＧ－モノアミン、ヒドロキシＰＥＧ－
モノヒドラジド、ヒドロキシＰＥＧ－モノカルバゼート、ヒドロキシルの反応性エステル
を含む、単一末端で活性化されたヒドロキシルＰＥＧ、ＰＥＧ－モノヨードアセトアミド
、ヒドロキシルＰＥＧ－モノマレイミド、ヒドロキシルＰＥＧ－モノオルトピリジルジス
ルフィド、ヒドロキシＰＥＧ－モノオキシム、ヒドロキシＰＥＧ－モノフェニルカーボネ
ート、ヒドロキシルＰＥＧ－モノフェニルグリオキサール、ヒドロキシルＰＥＧ－モノチ
アゾリジン－２－チオン、ヒドロキシルＰＥＧ－モノチオエステル、ヒドロキシルＰＥＧ
－モノチオール、ヒドロキシルＰＥＧ－モノトリアジン、及びヒドロキシルＰＥＧ－モノ
ビニルスルホン）である。ポリアルキレングリコールは、約１０Ｄａから約２００ｋＤａ
、好ましくは約８８Ｄａから約４０ｋＤａの分子量を有する；２つの分岐鎖がそれぞれ、
約８８Ｄａ～約４０ｋＤａの分子量を有する；より好ましくは、２つの分岐鎖がそれぞれ
約８８Ｄａから約２０ｋＤａの分子量を有する。特定の一実施形態では、ポリアルキレン
グリコールはポリ（エチレン）グリコールであり、約１０ｋＤａ；約２０ ｋＤａ；又は
約４０ｋＤａの分子量を有する。特定の実施形態では、ＰＥＧは、ＰＥＧ１０ｋＤａ（直
鎖又は分岐）、ＰＥＧ２０ｋＤａ（直鎖又は分岐）、又はＰＥＧ４０ｋＤａ（直鎖又は分
岐）である。線状又は分岐した「非抗原性」ＰＥＧポリマー及びその誘導体又はその共役
体の合成は、多くの米国特許、例えば米国特許第５，４２８，１２８；5，６２１，０３
９；５，６２２，９８６；５，６４３，５７５；５，７２８，５６０；５，７３０，９９
０；５，７３８，８４６；５，８１１，０７６；５，８２４，７０１；５，８４０，９０
０；５，８８０，１３１；５，９００，４０２；５，９０２，５８８；５，９１９，４５
５；５，９５１，９７４；５，９６５，１１９；５，９６５，５６６；５，９６９，０４
０；５，９８１，７０９；６，０１１，０４２；６，０４２，８２２；６，１１３，９０
６；６，１２７，３５５；６，１３２，７１３；６，１７７，０８７；及び６，１８０，
０９５で開示されている。
式（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩、又はこれらの
化合物の多形結晶構造；又はそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しく
は鏡像異性体の例を以下に示す：
Figure 2023093531000038
Figure 2023093531000039
Figure 2023093531000040
Figure 2023093531000041
Figure 2023093531000042
Figure 2023093531000043
Figure 2023093531000044
Figure 2023093531000045
Figure 2023093531000046
Figure 2023093531000047
Figure 2023093531000048
Figure 2023093531000049
Figure 2023093531000050
Figure 2023093531000051
Figure 2023093531000052
式中、Ｚ３及びＺ３は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ、Ｃ
（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｒ１８、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
１８）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＯＰＯ（ＯＲ１８）２、ＮＨＰＯ（Ｏ
Ｒ１８）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｏ－（Ｃ４～Ｃ１２－グリコシド）、直鎖
又は分岐アルキル又はヘテロアルキル；Ｃ２～Ｃ８の直鎖又は分岐アルケニル、アルキニ
ル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８の直鎖又は分岐アリー
ル、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル
、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；カーボネート（－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７）、カルバ
メート（－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８）；又は、約８８ダルトンから約２０ｋＤａの分子量
を有するポリアルキレングリコールである；
Ｒ１７及びＲ１８は独立して、Ｈ、直鎖又は分岐アルキル又はヘテロアルキル；Ｃ２～
Ｃ８の直鎖又は分岐アルケニル、アルキニル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル；Ｃ３～Ｃ８の直鎖又は分岐アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロ
アルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；カー
ボネート（－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７）、カルバメート（－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８）である；
Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）
２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、
ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１～Ｃ８アルキル又はカルボキシレート；Ｃ２～Ｃ８アルケニ
ル、アルキニル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８アリール
又はアルキルカルボニル；又は薬用塩である；
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、又はＣＨ２である；
ｑ１、ｑ２、及びｑ３は独立して、０～２４から選択される；
ｐ、ｐ１、及びｐ２は独立して１～１００である；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択
される；
Ａａは天然又は非天然のアミノ酸である；ｒは０～１２ある；ｒ＞２の場合、（Ａａ）
ｒは、同一の又は異なるアミノ酸配列を含むペプチドである；ｒ＝０は（Ａａ）ｒが存在
しないことを意味する；
ｍ及びｎは独立して１～３０である。
本発明の別の態様では、側鎖結合を含む共役体は式（ＩＩＩ）で表される：
Figure 2023093531000053
式中、Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、ｎ、Ｔは、式
（Ｉ）と同じ定義である。
式（ＩＩＩ）又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩、又はこれ
らの化合物の多形結晶構造；又はそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若
しくは鏡像異性体の例は次のとおりである：
Figure 2023093531000054
Figure 2023093531000055
Figure 2023093531000056
Figure 2023093531000057
Figure 2023093531000058
Figure 2023093531000059
式中，ｍＡｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｑ１、ｑ２、（Ａａ）ｒ、ｍ、
及びｎは上記の通りである。
本発明の別の態様では、側鎖結合化合物は式（ＩＶ）で表され、細胞結合分子Ｔ又は修
飾された細胞結合分子Ｔと容易に反応して、式（Ｉ）の共役体を形成することができる：
Figure 2023093531000060
式中、Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、及びｎは、式
（Ｉ）と同じ定義である；
Ｌｖ１は、細胞結合分子上のチオール、アミン、カルボン酸、セレノール、フェノール
、又はヒドロキシル基と反応できる反応基である。Ｌｖ１はＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；
ニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフ
ェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノー
ル；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；
ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ト
シレート；メシレート；２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネー
ト、自己で形成された、若しくは他の無水物、例えば無水酢酸若しくはギ酸無水物と共に
形成された無水物；あるいは、ペプチドカップリング反応のための、又はミツノブ反応の
ための縮合試薬により生成された中間体分子から選択される。前記縮合試薬は、ＥＤＣ（
Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシク
ロヘキシル－カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、
Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ’－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドメソ－ｐ－トルエ
ンスルホナート（ＣＭＣ、又はＣＭＥ－ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール
（ＣＤＩ）、ＴＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル
－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート
（ＨＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキ
シ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ジエチル
シアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムア
ミジニウムヘキサフルオロホスファート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１
Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロ
ホスファート（ＨＡＴＵ）、１－［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］－１Ｈ
－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム－３－オキシドヘキサ
フルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウム
ヘキサフルオロホスファート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフル
オロホスファート（ＰｙＣｌｏＰ）、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチ
レン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チウロニウムヘキサフルオロ
ホスフェート、Ｏ－（２－オキソ－１（２Ｈ）ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ
メチルチウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｓ－（１－オキシド－２－ピ
リジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ
－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－
２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサ
フルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｙ
Ｕ）、Ｎ－ベンジル－Ｎ’－シクロヘキシルカルボジイミド（重合体結合と共に、あるい
はなし）、ジピロリジノ（Ｎ－スクシンイミジルオキシ）－カルベニウムヘキサフルオロ
ホスファート（ＨＳＰｙＵ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファ
ート（ＰｙＣＩＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボ
レート（ＣＩＢ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）ジピペリジノカルベニウム
ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－
１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（Ｔ
ＣＴＵ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（
ＢｒｏＰ）、プロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、Ｔ３Ｐ（登録商標））、２－モル
ホリノエチルイソシアニド（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－
スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、２－ブロモ－
１－エチル－ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、Ｏ－［（エトキシカルボ
ニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフ
ルオロボレート（ＴＯＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２
－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＭＭＴＭ，ＤＭＴＭＭ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’
，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレー
ト（ＴＳＴＵ）、Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン
－３－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（
ＴＤＢＴＵ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）、ジ－（４－ク
ロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカル
ボキシレート（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジエ
チルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）から選択される。Ｌｖ１は、酸自体によって又
は他のＣ１～Ｃ８無水物によって形成された無水物でもよい；
好ましいＬｖ１は、ハロゲン化物（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、及びヨウ化物
）、メタンスルホニル（メシル）、トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチル
スルホニル（トリフレート）、トリフルオロメチルスルホネート、ニトロフェノキシル、
N-スクシンイミジルオキシル（ＮＨＳ）、フェノキシル；ジニトロフェノキシル；ペンタ
フルオロフェノキシル、テトラフルオロフェノキシル、トリフルオロフェノキシル、ジフ
ルオロフェノキシル、モノフルオロフェノキシル、ペンタクロロフェノキシル、１Ｈ－イ
ミダゾール－１－イル、クロロフェノキシル、ジクロロフェノキシル、トリクロロフェノ
キシル、テトラクロロフェノキシル、Ｎ－（ベンゾトリアゾール－イル）オキシル、２－
エチル－５－フェニル－３’－スルホニル、フェニルオキサジアゾール－スルホニル（－
スルホン－ＯＤＡ）、２－エチル－５－フェニルイソオキサゾリウム－イル、フェニルオ
キサジアゾール－イル（ＯＤＡ）、オキサジアゾール－イル、不飽和炭素（炭素－炭素、
炭素－窒素、炭素－硫黄、炭素－リン、硫黄－窒素、リン－窒素、酸素－窒素、又は炭素
－酸素間の二重結合又は三重結合）、又は次の構造のいずれかから選択される：
Figure 2023093531000061
Figure 2023093531000062
式中、Ｘ１’がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＬｖ３である；Ｘ２’はＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１
）、又はＣＨ２である；Ｒ３は独立してＨ、芳香族、複素芳香族、又は１若しくは複数の
Ｈ原子が独立して－Ｒ１、－ハロゲン、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＯ２、
－Ｓ（Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、又は－ＣＯＯＲ１により置換されている芳香族基で
ある；Ｌｖ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミ
ド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフ
ルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェ
ノール；トリフレート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；
１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２－エチル－５－フェニ
ルイソオキサゾリウム－３’－スルホン酸塩、自己で形成された、若しくは他の無水物、
例えば無水酢酸若しくはギ酸無水物と共に形成された無水物から選択される脱離基；ある
いは、ペプチドカップリング反応のための、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生
成された中間体分子である。
式（ＩＶ）又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩、又はこれら
の化合物の多形結晶構造；又はそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若し
くは鏡像異性体の例を以下に示す：
Figure 2023093531000063
Figure 2023093531000064
Figure 2023093531000065
Figure 2023093531000066
Figure 2023093531000067
Figure 2023093531000068
Figure 2023093531000069
Figure 2023093531000070
Figure 2023093531000071
Figure 2023093531000072
Figure 2023093531000073
Figure 2023093531000074
Figure 2023093531000075
Figure 2023093531000076
Figure 2023093531000077
Figure 2023093531000078
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ２、Ｚ３、ｐ．ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｑ１、ｑ２、Ｌｖ３、
（Ａａ）ｒ、Ｒ２５、Ｒ２５’、及びmは上記の通りである。
本発明の別の態様では、側鎖結合化合物は式（Ｖ）で表され、細胞結合分子Ｔと容易に
反応して式（ＩＩＩ）の共役体を形成することができる：
Figure 2023093531000079
Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、及びｎは、式（Ｉ）
と同じである；式中、Ｌｖ１及びＬｖ２は独立して、式（ＩＶ）におけるＬｖ１と同じ定
義であり、且つ式（Ｖ）においてＬｖ１及びＬｖ２の両方は、同じ又は異なってもよい。
式（Ｖ）の例を以下に示す：
Figure 2023093531000080
Figure 2023093531000081
Figure 2023093531000082
Figure 2023093531000083
Figure 2023093531000084
Figure 2023093531000085
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ２、Ｚ３、ｐ、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｑ１、ｑ２、Ｌｖ３、
（Ａａ）ｒ、Ｒ２５、Ｒ２５’、及びｍは上記のとおりである。
本発明は更に、式（Ｉ）及び式（ＩＩＩ）の細胞結合分子－チューブリシン類縁体共役
体の調製方法、並びに式（Ｉ）及び式（Ｉ）の共役体の応用に関する。
細胞結合剤／分子Ｔは、治療的に又は他の生物学的に修飾されようとする細胞群の残基
と結合、複合化、又は反応する、現在知られている、あるいは判明する如何なる分子でも
よい。好ましくは、細胞結合剤／分子は、免疫療法タンパク質、抗体、単鎖抗体、標的細
胞に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に結合
するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に結合するキメラ抗体断片、ドメイ
ン抗体、標的細胞に結合するドメイン抗体断片、抗体を模倣するアドネクチン、ＤＡＲＰ
ｉｎｓ、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養輸送分
子（トランスフェリン）、及び／又は細胞結合ペプチド、タンパク質、アルブミンに付着
した小分子、ポリマー、デンドリマー、リポソーム、ナノ粒子、小胞、又は（ウイルス）
キャプシドからなる群から選択される。
好ましいＬｖ１及びＬｖ２は、細胞結合剤／分子のチオールの対と反応する。前記チオ
ールは、好ましくは、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）
、Ｌ－グルタチオン（ＧＳＨ）、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ
）、２－メルカプトエチルアミン（β－ＭＥＡ）、及び／又はβメルカプトエタノール（
β－ＭＥ、２－ＭＥ）から選択される還元剤により、細胞結合分子の鎖間ジスルフィド結
合が還元されて生成した硫黄原子の対である。
側鎖連鎖を介した細胞結合分子とチューブリシン類縁体との共役体の調製
本発明の細胞結合分子に対するチューブリシン類縁体の共役体の調製及び側鎖結合を介
して共役体を生成する合成経路を図１～５１に示す。
式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）の共役体は、それぞれ式（ＩＶ）及び（Ｖ）の中間体化合物を
介して調製できる。一般に、式（ＩＶ）及び（Ｖ）のチューブリシン類縁体は、細胞結合
分子又は修飾された細胞結合分子と容易に反応することができるＬｖ１及びＬｖ２の官能
基を有するように合成される。式（ＩＶ）及び（Ｖ）のチューブリシン類縁体の合成並び
にいくつかの式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）の調製物は、図１～５１に構造的に示した。
式（Ｉ）の共役体は一般に、０～６０℃、ｐＨ５～９の水性媒体で、ＤＭＡ、ＤＭＦ、
エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、イソプロパノール、ジオ
キサン、プロピレングリコール、エチレンジオール等の水と混合可能な（混和性）有機溶
媒を０～３０％追加し又は追加せずに、式（ＩＶ）の官能基Ｌｖ１と細胞結合分子の１、
２、又はそれ以上の残基とを反応させ、次いで、形成された式（Ｉ）の化合物を透析又は
クロマトグラフィーで精製することにより合成することができる。細胞結合分子の残基（
共役のための反応基）の一部は、タンパク質工学を通じて取得することができる。
式（ＩＩＩ）の共役体は、共役体分子を形成するために、式（Ｖ）の連結体の官能基Ｌ
ｖ１及びＬｖ２と、細胞結合分子の２以上の残基、好ましくは、０～６０℃で、０～３０
％の水混合性（混和性）有機溶媒を添加又は添加しないｐＨ５～９の水系媒体で、細胞結
合分子のジスルフィド結合を還元することにより生成された一対の遊離チオールとの反応
によっても得ることができる。一対の遊離チオールは、好ましくは、０～３０％の水と混
合可能な（混和性）有機溶媒のを添加又は添加しないｐＨ４～９の水性媒体で、ジチオト
レイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、Ｌ－グルタチオン（ＧＳＨ）
、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、２－メルカプトエチルアミ
ン（β－ＭＥＡ）、又は／及びβメルカプトエタノール（β－ＭＥ、２－ＭＥ）から選択
できる還元剤により、細胞結合剤の鎖間ジスルフィド結合から還元されたジスルフィド結
合の対である。
式（ＩＶ）及び式（Ｖ）上のＬｖ１及びＬｖ２の反応性基は、独立して、ジスルフィド
、チオール、マレイミド、ハロゲン置換マレイミド、ハロアセチル、アジド、１－イン、
ケトン、アルデヒド、アルコキシアミノ、トリフレート、カルボニルイミダゾール、トシ
レート、メシレート、２－エチル－５－フェニルイソオキサゾリウム－３’－スルホネー
ト、又はニトロフェノールのカルボン酸エステル、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨ
Ｓ）、フェノール；ジニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、テトラフルオロフ
ェノール、ジフルオロフェノール、モノフルオロフェノール、ペンタクロロフェノール、
ジクロロフェノール、テトラクロロフェノール、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、無
水物、又はヒドラジド基、又は他の酸エステル誘導体とすることができ、０～６０℃で、
水可溶性（混和性）有機溶媒の０～３０％の添加の有無にかかわらず、ｐＨ５～９の水性
媒体において、細胞結合分子／薬剤の１、２又はそれ以上の基と、同時に又は連続して反
応することができ、カラム精製又は透析後に式（Ｉ）及び式（ＩＩＩ）の共役体を生成す
る。式（ＩＶ）及び式（Ｖ）上のＬｖ１及びＬｖ２の反応性基は、異なる方法で直ちに、
修飾された細胞結合分子と反応する。例えば、式（Ｉ）の細胞結合剤－チューブリシン類
縁体共役体中の、ジスルフィド結合を含む結合は、修飾された細胞結合剤中のジスルフィ
ド結合と遊離チオール基を有するＬｖ１及びＬｖ２との間のジスルフィド交換によって、
又は修飾された細胞結合剤の遊離チオール基とＬｖ１及び／又はＬｖ２上のジスルフィド
結合との間のジスルフィド交換によって達成される。ジスルフィド交換反応をシフトする
ために、ジスルフィド基は通常、ジスルファニルピリジン、ジスルファニル－ニトロピリ
ジン、ジスルファニル－ニトロベンゼン、ジスルファニル－ニトロ安息香酸、又はジスル
ファニル－ジニトロベンゼン等の基である。式（Ｉ）及び式（ＩＩＩ）の共役体中のチオ
エーテル結合を含む結合は、修飾された細胞結合剤上又は式（ＩＶ）及び式（Ｖ）のチュ
ーブリシン類縁体上のマレイミド又はハロアセチル又はエチルスルホニルと、式（ＩＶ）
及び式（Ｖ）のチューブリシン類縁体上又はそれぞれ修飾された細胞結合剤上の遊離チオ
ール基との反応によって達成される。共役体中の酸に不安定なヒドラゾンの結合を含む結
合は、当技術分野で知られている方法（例えば、P. Hamann et al., Cancer Res. 53, 33
36-34, 1993; B. Laguzza et al., J. Med. Chem., 32; 548-55, 1959; P. Trail et al.
, Cancer Res., 57; 100-5, 1997）により、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の薬物上又は修飾さ
れた細胞結合分子上のカルボニル基と、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の薬物上又は修飾された
細胞結合分子上のヒドラジド残基との反応によって達成される共役体中にトリアゾールの
結合を含む結合は、クリックケミストリー（Huisgen環状付加）を介して（Lutz, J-F. et
al, 2008, Adv. Drug Del. Rev.60, 958-70; Sletten, E. M. et al 2011, AccChem. R
esearch 44, 666-76）を介して、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の薬物上又は細胞結合分子上の
１－イン基と、他のカウンターパートのアジド部分との反応により達成される。オキシム
を介して結合された共役体中のオキシム結合を含む結合は、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の薬
物上又は細胞結合分子上のケトン又はアルデヒド基と、他のカウンターパートのオキシラ
ミン基との反応によって達成される。チオール含有細胞結合分子は、ｐＨ５．５～９．０
の水性緩衝液中で、マレイミド、ハロアセチル、又はエチルスルホニル置換基を有する式
（ＩＶ）及び式（Ｖ）の薬物分子連結体と反応できる。チオール含有細胞結合分子は、ピ
リジルジチオ残基を有する式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の薬物連結体とジスルフィド交換を受
けることにより、ジスルフィド結合を有する共役体を得ることができる。ヒドロキシル基
又はチオール基を有する細胞結合分子は、緩和な塩基性下、例えば、ｐＨ８．０～９．５
で、ハロゲン、特にカルボン酸塩のアルファハロゲン化物を有する式（ＩＶ）及び式（Ｖ
）の薬物連結体と反応することができ、エーテル又はチオエーテル結合を有する修飾薬物
が得られる。細胞結合分子のヒドロキシル基又はアミノ基は、ＥＤＣ又はＤＣＣ等の脱水
剤の存在下で、カルボキシル基を持つ式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の薬物連結体と縮合でき、
エステル結合を与える。アミノ基を含む細胞結合分子は、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の薬物
連結体上のＮＨＳ、イミダゾール、ニトロフェノール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドの
カルボキシルエステル基；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール
；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタ
クロロフェノール；トリフレート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフ
ェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；又は２－エチ
ル－５－フェニルイソオキサゾリウム－３’－スルホネートと縮合することができ、アミ
ド結合を介した共役体が得られる。
合成された共役体は、標準的な生物化学方法、例えばＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５又はＳ
ｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ３００カラムによるゲルろ過、吸着クロマトグラフィー、イオン交
換、又は透析により精製することができる、いくつかの場合では、細胞結合分子として小
分子（例えば、葉酸、メラニン細胞刺激ホルモン、ＥＧＦ等）を小分子薬剤で共役させた
場合、クロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣ、中圧カラムクロマトグラフィー、又はイオ
ン交換クロマトグラフィーによって精製することができる。
細胞結合分子、好ましくは抗体上の一対の遊離チオール対と式（Ｉ）又は式（ＩＩＩ）
とのより高い共役収率を達成するために、反応混合物へ少量の水混和性有機溶媒又は相転
移剤を添加することを要求してもよい。最初に、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）の架橋連結剤（
連結体）を、水と混和可能な極性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル等の異なるアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド （ＤＭ
Ａ）、又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を、高濃度、例えば１～５００ｍＭで溶解
させることができる。一方、ｐＨ４～９．５、好ましくは６～８．５の水性緩衝液中で濃
度１～５０ｍｇ／ｍｌで溶解した抗体等の細胞結合分子は、０．５～２０当量のＴＣＥＰ
又はＤＴＴで２０分から４８時間処理される。還元後、ＳＥＣクロマトグラフィー精製に
よりＤＴＴを除去することができる。ＴＣＥＰもまた、所望により、ＳＥＣクロマトグラ
フィーにより除去することができ、あるいは、精製せずに次工程反応のための反応混合物
に滞留させることができるが、ＴＣＥＰは４－アジド安息香酸、４－（アジドメチル）安
息香酸、又はアジド－ポリエチレングリコリル（例えば、２－（２－（２－（２－アジド
エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール）等のアジド化合物で中和することが好まし
い。更に、ＴＣＥＰ還元と同時に細胞結合分子の架橋共役を実現するために、ＴＣＥＰに
よる抗体又は他の細胞結合剤の還元は、既存の式（ＩＶ）又は式（Ｖ）の薬物連結体分子
の存在と共に行うことができる。
細胞結合剤の修飾のための水系溶液は、ｐＨ４～９、好ましくは６．０～７．５の間で
緩衝され、これらのｐＨ範囲に有用な非求核性緩衝塩を含むことができる。代表的な緩衝
剤としては、リン酸塩、酢酸塩、トリエタノールアミンＨＣｌ、ＨＥＰＥＳ、及びＭＯＰ
Ｓ緩衝剤が挙げられ、更に、例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シク
ロデキストリン、ポリエチレングリコール、スクロース、及び塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｋ
Ｃｌ）等の追加の成分を含むことができる。還元された細胞結合分子を含む溶液中に、式
（ＩＶ）又は式（Ｖ）の薬物連結体を添加した後、反応混合物を４℃～４５℃、好ましく
は１５℃の周囲温度でインキュベートする。反応の進行状況は、２５４ｎｍでの吸収の減
少又は２８０ｎｍでの吸収の増加、あるいはその他の適切な波長での変化を測定すること
によって監視することができる。反応が完了した後、修飾された細胞結合剤の単離は、常
用の方法、例えば、ゲルろ過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、吸着
クロマトグラフィー、又はシリカゲル若しくはアルミナ上のカラムクロマトグラフィー、
結晶化、予備薄層クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、又はＨＰＬＣに
より行うことができる。
修飾の程度は、ＵＶスペクトルを介して放出されるニトロピリジンチオン、ジニトロピ
リジンジチオン、ピリジンチオン、カルボキシアミドピリジンジチオン、及びジカルボキ
シアミドピリジンジチオン基の吸光度を測定することによって評価することができる。発
色団基を有しない共役体において、修飾又は共役反応は、ＬＣ－ＭＳ、好ましくはＵＰＬ
Ｃ－ＱＴＯＦ質量分析法、又はキャピラリー電気泳動法（ＣＥＭＳ）により監視すること
ができる。本明細書に記載されている側鎖架橋連結体は、適宜の置換基を有する任意の薬
剤、好ましくは細胞毒性剤と反応し得る多様な官能基を有する。例えば、アミノ又はヒド
ロキシ置換基を有する修飾細胞結合分子は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エ
ステルを有する薬剤と反応することができ、チオール置換基を有する修飾細胞結合分子は
、マレイミド又はハロアセチル基を有する薬剤と反応することができる。更に、カルボニ
ル置換基（ケトン又はアルデヒド）を有する修飾細胞結合分子は、ヒドラジド又はアルキ
ルオキシアミンを有する薬剤と反応することができる。当業者は、連結体上の利用可能な
官能基の既知の反応性に基づいて、使用する連結体を容易に決定することができる。
細胞結合剤
本発明の共役体及び修飾された細胞結合分子を構成する細胞結合分子Ｃｂは、治療的に
又は他の生物学的に修飾されようとする細胞群の残基と結合、複合化、又は反応する、現
在知られている、あるいは判明する如何なる分子でもよい。
細胞結合剤には、これらに限られないが、大分子量タンパク質、例えば、抗体全長（ポ
リクローナル又はモノクローナル）、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特
異性抗体）；一本鎖抗体；抗体断片、例えば、Ｆａｂ，Ｆａｂ’，Ｆ（ａｂ’）２，Ｆｖ
［Ｐａｒｈａｍ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３１，２８９５－２９０２（１９８３）］、Ｆ
ａｂ発現ライブラリによって得られた断片、抗イディオタイプ（ａｎｔｉ－Ｉｄ）抗体、
ＣＤＲ’ｓ、二特異性抗体、三特異性抗体、癌細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、又
は特異的抗原を認識し、結合し、若しくは望ましい生物活性を発現することができる、免
疫系で生成したタンパク質と免疫特異的に結合する任意の前記物のエピトープ結合断片；
インターフェロン（例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型）；ペプチド；リンホカイン、例えば、
ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＧＭ－ＣＳＦ、又は
インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）；ホルモン、例えば、インスリン、ＴＲＨ（甲状腺刺
激ホルモン放出ホルモン）、ＭＳＨ（細胞刺激ホルモン）、又はアンドロゲン、エストロ
ゲン若しくはメラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）等のステロイドホルモン；成長因子及
びコロニー刺激因子、例えば、上皮成長因子（ＥＦＧ）、顆粒球マクロファージコロニー
刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）；トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、例えば、ＴＧＦ
α、ＴＧＦβ；インスリンおよびインスリン様成長因子（ＩＧＦ－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ）Ｇ
－ＣＳＦ，Ｍ－ＣＳＦ、及びＧＭ－ＣＳＦ［Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔ
ｏｄａｙ，５，１５５－１５８（１９８４）]；ワクチン増殖因子（ＶＧＦ）；線維芽細
胞増殖因子（ＦＧＦ）；小分子量タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及びペプチドホ
ルモン、例えば、ボンベシン、ガストリン、及びガストリン放出ペプチド；血小板由来増
殖因子；インターロイキン及びサイトカイン、例えば、インターロイキン－２（ＩＬ－２
）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、白血病阻害因子、顆粒球マクロファージコロニ
ー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）；葉酸等のビタミン；アポタンパク質及び糖タンパク質、例
えば、トランスフェリン［Ｏ’Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２６０
，９３２－９２７（１９８５）］；レクチン等の糖結合タンパク質又はリポタンパク；細
胞の栄養輸送分子；及び小分子阻害剤、例えば、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の阻害
剤、小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、非ペプチド、または他の細胞結合分子ま
たは物質、例えば、生体活性ポリマー（Ｄｈａｒ，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．２００８，１０５，１７３５６－６１）、生物活性デンドリマー（Ｌｅ
ｅ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５，２３，１５１７－２６；Ａ
ｌｍｕｔａｉｒｉ，ｅｔ ａｌ；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００９，１
０６，６８５－９０）、ナノ粒子（Ｌｉｏｎｇ，ｅｔ ａｌ，ＡＣＳ Ｎａｎｏ，２００
８，１９，１３０９－１２；Ｍｅｄａｒｏｖａ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００７
，１３，３７２－７；Ｊａｖｉｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ
．２００８，１９，１３０９－１２）、リポソーム（Ｍｅｄｉｎａｉ，ｅｔ ａｌ，Ｃｕ
ｒｒ．Ｐｈａｒ．Ｄｅｓ．２００４，１０，２９８１－９）、ウイルスカプシド（Ｆｌｅ
ｎｎｉｋｅｎ，ｅｔ ａｌ，Ｖｉｒｕｓｅｓ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００９，３２
７，７１－９３）が含まれる。
一般的に、適当なモノクローナル抗体が利用できれば、モノクローナル抗体は細胞表面
結語分子として好ましい。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、又は他の種由来のも
のでもよい。本発明で用いられる抗体の産生には、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏ
での生成プロセス又はその組み合わせが含まれる。抗受容体ペプチドポリクローナル抗体
の調製方法は、例えば、米国特許番号４，４９３，７９５（Ｎｅｓｔｏｒ等）に示すよう
に周知である。モノクローナル抗体を調製するための典型的な方法は、特定の抗原免疫化
マウスから単離したマウス脾臓細胞とミエローマ細胞とを融合させるとの方法である（Ｋ
ｏｈｌｅｒ，Ｇ；Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．１９７５．Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５－４
９７）。詳しい操作方法に関して、ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ－Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ，Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．，ｃｏｌｄ ｓｐｒｉｎｇ
ｈａｒｂｏｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐｒｅｓｓ，ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）に記
載されており、ここに本明細書の一部を構成するものとして、当該文献の内容を援用する
。特に、目的の抗原でマウス、ラット、ハムスター、または他の哺乳動物を免疫させる方
法により、モノクローナル抗体を獲得することができ、目的の抗原として、例えば、無傷
の標的細胞、標的細胞から単離された抗原、全ウイルス、弱体化した全ウイルス及びウイ
ルスタンパク質が挙げられる。ＰＥＧ６０００を用いて脾臓細胞とミエローマ細胞を融合
させる。融合後得られたハイブリドーマについて、ＨＡＴに対する感度を利用して、スク
リーニングする。本発明の実施に有用なモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは
、特定の標的細胞受容体との免疫反応又は受容体活性の抑制を行うことにより同定される
。
本願発明で用いられるモノクローナル抗体は、適切な抗原特異性を有する抗体を分泌す
るハイブリドーマ細胞を含む栄養培地でモノクローナルハイブリドーマ細胞の培養を開始
することにより得ることができる。該培養では、ハイブリドーマ細胞が抗体を培養培地中
に分泌するのに十分な時間及び条件を維持する必要がある。抗体含有培地上清を回収した
後、周知の技術、例えばプロテインＡアフィニティークロマトグラフィー、陰イオン交換
クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフ
ィー、及び分子篩クロマトグラフィー（特に、抗原架橋プロテインＡを用いたアフィニテ
ィークロマトグラフィー及び分子篩クロマトグラフィー）、遠心分離、沈殿法、又は他の
タンパク質を精製するための標準的な方法により、抗体を単離することができる。
これらの組成物の調製に有用な培地は 本技術分野で周知であり、且つ商業的に入手可
能であり、人工合成培地が含まれる。例示的な合成培地は、ダルベッコの最小必須培地（
ＤＭＥＭ；Ｄｕｌｂｅｃｃｏなど、Ｖｉｒｏｌ．８：３９６（１９５９））に、４．５ｇ
ｍ／Ｌのグルコース、０～２０ｍＭのグルタミン、０～２０％のウシ胎児血清、ｐｐｍ量
のいくつかの重金属（例えば、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｆｅ、又はＺｎ）又は／及び塩形態で加えた
重金属、並びに消泡剤（例えば、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共
重合体）を加えたものである。
更に、細胞融合技術以外に、下記の方法によっても抗体を生成するための細胞株を構築
することができる。例えば、発癌性ＤＮＡによるＢリンパ球の直接的トランスフォーメー
ション、又は発癌性ウイルス、例えばエプスタイン－バールウイルス（ＥＢＶ、ヒトヘル
ペスウイルス４（ＨＨＶ－４）としても知られている。）若しくはカポシ肉腫関連ウイル
ス（ＫＳＨＶ）のトランスフェクションがある（詳しくは、米国特許番号４３４１７６１
；４３９９１２１；４４２７７８３；４４４４８８７；４４５１５７０；４４６６９１７
；４４７２５００；４４９１６３２；４４９３８９０を参照）。モノクローナル抗体は、
既知の方法に基づいて、抗受容体ペプチド、又は末端カルボキシル基含有ペプチドにより
調製されることができる（詳しくは、Ｎｉｍａｎ等 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ，８０：４９４９－４９５３（１９８３）；Ｇｅｙｓｅｎ等 Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２：１７８－１８２（１９８５）; Ｌｅｉ等 Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４（２０）：６６７５－６６８８（１９９５）を参照）。通
常、抗受容体ポリペプチドまたはポリペプチド類似体は、モノクローナル抗体の抗受容体
ポリペプチドを調製するための免疫原として、単独で、又は架橋免疫原性担体に使用する
ことができる。
本発明の結合分子としてのモノクローナル抗体を製造するために、他の周知の製造方法
も多数ある。そのうち、特に注目されたのは、完全ヒト抗体の製造方法である。ファージ
ディスプレイ技術は、親和性選択によって完全ヒト抗体ライブラリから、既知の抗原に特
異的に結合する完全ヒト抗体を得られる。文献には、ファージディスプレイ技術そのもの
、ベクトルの構築、及びライブラリのスクリーニングについて詳しい記載がある。詳しく
は、Ｄｅｎｔｅ等 Ｇｅｎｅ．１４８（１）：７－１３（１９９４）；Ｌｉｔｔｌｅ等
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ａｄｖ．１２（３）：５３９－５５（１９９４）；Ｃｌａｃｋｓ
ｏｎ等 Ｎａｔｕｒｅ ３５２：２６４－６２８（１９９１）；Ｈｕｓｅ等 Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ２４６：１２７５－１２８１（１９８９）を参照。
ハイブリドーマ技術を用いてヒト以外の他の種（例：マウス）から得られたモノクロー
ナル抗体について、ヒトに投与した場合にヒト抗マウス抗体を避けるために、ヒト化する
ことができる。そのうち、抗体のヒト化に関してよく知られている方法は、相補性決定領
域の移植及びリモデリングである。詳しくは、米国特許第５，８５９，２０５号及び第６
，７９７，４９２号；Ｌｉｕ等，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２２２：９－２７（２００８
）；Ａｌｍａｇｒｏ等，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ．１；１３：１６１９－３３（２００
８）；Ｌａｚａｒ等，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４４（８）：１９８６－９８（２００７
）；Ｌｉ等 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０３（１０）：３５５
７－６２（２００６）を参照。前記文献の開示は参照として組み込まれる。完全ヒト抗体
は、ヒト免疫グロブリン軽鎖及び重鎖の大部分を保有するトランスジェニックマウス、ウ
サギ、サルその他の哺乳動物に対し抗原免疫を行うことにより調製することができる。こ
のようなマウスの例として、Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅ（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．），ＨｕＭ
ａｂ－Ｍｏｕｓｅ（Ｍｅｄａｒｅｘ／ＢＭＳ），ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（Ｒｅｇｅｎｅ
ｒｏｎ）がいる。詳しくは、米国特許第６，５９６，５４１号、６，２０７，４１８号、
６，１５０，５８４号、６，１１１，１６６号、６，０７５，１８１号、５，９２２，５
４５号、５，６６１，０１６号、５，５４５，８０６号、５，４３６，１４９号及び５，
５６９，８２５号を参照。ヒトの治療の過程では、マウス抗体可変領域遺伝子及びヒト抗
体定常領域遺伝子を統合して構築されたキメラ抗体がヒトの体内で産生する免疫原性は、
マウス抗体よりもはるかに低くなる（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ等，Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌ．２６：３９－６０（２００４）；Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂ
ｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：６２５－９（２００２））。前記文献の開示は参照として組
み込まれる。更に、抗体可変領域の部位に特異的突然変異誘発をすることにより、抗体親
和性及び特異性を向上させることができる（Ｂｒａｎｎｉｇａｎ等，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍ
ｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．３：９６４－７０（２００２)；Ａｄａｍｓ等，Ｊ．Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２３１：２４９－６０（１９９９））。抗体の定常領域を一
部置き換えて、免疫エフェクター細胞との親和性を効果的に促進することによって、細胞
毒性効果を増強することができる。
悪性細胞抗原に対する免疫特異的抗体は、商業ルート又はいくつかの常用の技術方法、
例えば化学合成又は組換え発現技術により得ることができる。同様に、悪性細胞抗原に対
する免疫特異的抗体をコードするヌクレオチド配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベース又は
他の類似のデータベースという商業ルート、公知文献、又はルーチンのクローニング及び
シークエンシングにより得ることができる。
抗体以外に、ポリペプチドまたはタンパク質は同様に結合分子として、標的細胞表面の
対応する受容体又はエピトープと結合、ブロック、攻撃または他の手段によって相互作用
する。これらのペプチドまたはタンパク質がエピトープまたはその対応する受容体に特異
的に結合できる限り、それらは免疫グロブリンファミリーに属している必要がない。これ
らのポリペプチドも、ファージディスプレイ抗体と類似の技術により単離される（Ｓｚａ
ｒｄｅｎｉｎｇｓ，Ｊ Ｒｅｃｅｐｔ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ Ｒｅｓ．２
００３；２３（４）：３０７－４９）。ランダムペプチドライブラリーから得られたペプ
チド断片は抗体及び抗体断片の応用と類似のものである。ポリペプチド又はタンパク質分
子が、結合分子を介していくつかの巨大分子又は媒体と接続することによってその抗原結
合特異性を維持する。これら巨大分子は、これらに限られないが、アルブミン、ポリマー
、リポソーム、ナノ粒子、又はデンドリマーを含む。
がん、自己免疫性疾患、及び感染性疾患を治療するために、本発明の連結体による薬物
の結合に用いられる抗体には、これらに限られないが、例えば、以下を含む：３Ｆ８（抗
ＧＤ２抗体）、アバゴボマブ（抗ＣＡ－１２５抗体）、アブシキシマブ（抗ＣＤ４１抗体
（インテグリンα－ＩＩｂ））、アダリムマブ（抗ＴＮＦ－α抗体）、アダリムマブ（抗
ＥｐＣＡＭ抗体、ＣＤ３２６）、アフェリモマブ（抗ＴＮＦ－α）；アフツズマブ（抗Ｃ
Ｄ２０抗体）、アラシズマブ ペグオル（Alacizumab pegol）（抗ＶＥＧＦＲ２抗体）、
ＡＬＤ５１８（抗ＩＬ－６抗体）、アレムツズマブ（別名：キャンパス、マブキャンパス
、抗ＣＤ５２抗体）、アルツモマブ（抗ＣＥＡ抗体）、アナツモマブ（抗ｔａｇ－７２抗
体）、アンルキンズマブ（ＩＭＡ－６３８、抗ＩＬ－１３抗体）、アポリズマブ（抗－Ｈ
ＬＡ－ＤＲ抗体）、アルシツモマブ（抗ＣＥＡ抗体）、アセリズマブ（抗Ｌ－セレクチン
（ＣＤ６２Ｌ）抗体）、アトリズマブ（Atlizumab）（別名：トシリズマブ、アクテムラ
、Ｒｏアクテムラ、抗ＩＬ－６受容体抗体）、アトロリムマブ（Atorolimumab）（抗アカ
ゲザル因子抗体）、バピネオズマブ（抗β－アミロイド抗体）、バシリキシマブ（シムレ
クト、抗ＣＤ２５（ＩＬ－２受容体α鎖）抗体）、バビツキシマブ（Bavituximab）（抗
ホスファチジルセリン抗体）、ベクツモマブ（Bectumomab）（別名：LymphoScan、抗ＣＤ
２２抗体）、ベリムマブ（別名：BENLYSTA、LymphoStat-B、抗ＢＡＦＦ抗体）、ベンラリ
ズマブ（Benralizumab）（抗ＣＤ１２５抗体）、ベルチリムマブ（抗ＣＣＬ１１（エオタ
キシン－１）抗体）、ベシレソマブ（別名：Scintimun、抗ＣＥＡ関連抗原抗体）、ベバ
シズマブ（別名：アバスチン、抗ＶＥＧＦ抗体）、ビシロマブ（別名：FibriScint、抗フ
ィブリンＩＩβ鎖抗体）、ビバツヅマブ（抗ＣＤ４４ｖ６抗体）、ブリナツモマブ（blin
atumomab）（別名：ＢｉＴＥ、抗ＣＤ１９抗体）、ブレンツキシマブ（Brentuximab）（
ｃＡＣ１０、抗ＣＤ３０ ＴＮＦＲＳＦ８抗体）、ブリアキヌマブ（Briakinumab）（抗
ＩＬ－１２、ＩＬ－２３抗体）、カナキヌマブ（別名：Ｉｌａｒｉｓ、抗ＩＬ－１抗体）
、カンツズマブ（別名：Ｃ２４２、抗ＣａｎＡｇ抗体）、カプロマブ（Capromab）、カツ
マキソマブ（別名：removab、抗ＥｐＣＡＭ、抗ＣＤ３抗体）、ＣＣ４９（抗ＴＡＧ－７
２抗体）、セデリズマブ（Cedelizumab）（抗ＣＤ４抗体）、セルトリズマブペゴル（別
：CIMZIA、抗ＴＮＦ－α抗体）、セツキシマブ（別名：エルビタックス、ＩＭＣ－Ｃ２２
５、抗ＥＧＦＲ抗体）、シタツズマブ（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、シクスツムバム（Cixutumu
mab）（抗ＩＧＦ－１抗体）、クレノリキシマブ（抗ＣＤ４抗体）、クリバツズマブ（Cli
vatuzumab）（抗ＭＵＣ１抗体）、コナツムマブ（Conatumumab）（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ２抗
体）、ＣＲ６２６１（抗Ａ型インフルエンザ赤血球凝集素抗体）、ダセツズマブ（Dacetu
zumab）（抗ＣＤ４０抗体）、ダクリズマブ（別名：Zenapax、抗ＣＤ２５C（ＩＬ－２受
容体のα鎖）抗体）、ダラツムマブ（Daratumumab）（抗ＣＤ３８（サイクリックＡＤＰ
リボースヒドロラーゼ）抗体）、デノスマブ（別名：Prolia、抗ＲＡＮＫＬ抗体）、デツ
モマブ（抗Ｂ－リンパ腫細胞抗体）、ドルリモマブ、ドルキシズマブ（Dorlixizumab）、
エクロメキシマブ（Ecromeximab）（抗ＧＤ３ガングリオシド抗体）、エクリズマブ（別
名：Soliris、抗Ｃ５抗体）、エドバコマブ（抗エンドトキシン抗体）、エドレコロマブ
（別名：Panorex、ＭＡｂ１７－Ａ１、抗ＥｐＣＡＭ抗体）、エファリズマブ（別名：Rap
tiva、抗ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ）抗体）、エファングマブ（Efungumab）（別名：Mycog
rab、抗Ｈｓｐ９０抗体）、エロツズマブ（Elotuzumab）（抗ＳＬＡＭＦ７抗体）、エル
シリモマブ（Elsilimomab）（抗ＩＬ－６抗体）、エンリモマブペゴル（抗ＩＣＡＭ－１
（ＣＤ５４）抗体）、エピツモマブ（Epitumomab）（抗エピシアリン抗体）、エプラツズ
マブ（抗ＣＤ２２抗体）、エルリズマブ（Erlizumab）（抗ＩＴＧＢ２（ＣＤ１８）抗体
）、エルツマキソマブ（Ertumaxomab）（別名：Rexomun、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＤ３抗
体）、エタラシズマブ（別名：Abegrin、抗インテグリンαｖβ３）、エクシビビルマブ
（抗Ｂ型肝炎表面抗原抗体（ＨＢｓ抗体））、ファノレソマブ（Fanolesomab）（別名：N
eutroSpec、抗ＣＤ１５抗体）、ファラリモマブ抗体（faralimomab）（抗インターフェロ
ン受容体抗体）、ファルレツズマブ（Farletuzumab）（抗葉酸受容体１抗体）、フェルビ
ズマブ（Felvizumab）（ＲＳウイルスに対する抗体）、フェザキヌマブ（Fezakinumab）
（抗ＩＬ－２２抗体）、フィギツムマブ（Figitumumab）（抗ＩＧＦ－１受容体抗体）、
フォントリズマブ（Fontolizumab）（抗ＩＦＮ－γ抗体）、フォラビルマブ（Foraviruma
b）（抗狂犬病ウイルス糖タンパク質抗体）、フレソリムマブ（Fresolimumab）（抗ＴＧ
Ｆ－β抗体）、ガリキシマブ（Galiximab）（抗ＣＤ８０抗体）、ガンテネルマブ（Gante
nerumab）（抗βアミロイド抗体）、ガビリモマブ（Gavilimomab）（抗ＣＤ１４７（basi
gin）抗体）、ゲムツズマブ（抗ＣＤ３３抗体）、ギレンツシキマブ（Girentuximab）（
抗炭酸脱水酵素９抗体）、グレムバツムマブ（Glembatumumab）（別名：CR011、抗ＧＰＮ
ＭＢ抗体）、ゴリムマブ（別名：Simponi、抗ＴＮＦ－α抗体）、ゴミリキシマブ（Gomil
iximab）（抗ＣＤ２３C（ＩｇＥレセプター）抗体）、イバリズマブ（Ibalizumab）（抗
ＣＤ４抗体）、イブリツモマブ（Ibritumomab）（抗ＣＤ２０抗体）、イゴボマブ（Igovo
mab）（別名：Indimacis-125、抗ＣＡ－１２５抗体）、イムシロマブ（imciromab）（別
名：Myoscint、抗心筋ミオシン抗体）、インフリキシマブ（別名：Remicade、抗ＴＮＦ－
α抗体）、インテツムマブ（Intetumumab）（抗ＣＤ５１抗体）、イノリモマブ（Inolimo
mab）（抗ＣＤ２５（ＩＬ－２受容体α鎖）抗体）、イノツズマブ（Inotuzumab）（抗Ｃ
Ｄ２２抗体）、イピリムマブ（抗ＣＤ１５２抗体）、イラツムマブ（Iratumumab）（抗Ｃ
Ｄ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）抗体）、ケリキシマブ（Keliximab）（抗ＣＤ４抗体）、ラベ
ツズマブ（別名：CEA-Cide、抗ＣＥＡ抗体）、レブリキズマブ（Lebrikizumab）（抗ＩＬ
－１３抗体）、レマレソマブ（Lemalesomab）（抗ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）抗体）、
レルデリムマブ（Lerdelimumab）（抗ＴＧＦβ－２抗体）、レクサツムマブ（Lexatumuma
b）（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ２抗体）、リビビルマブ（Libivirumab）（抗Ｂ型肝炎表面抗原抗
体）、リンツズマブ（Lintuzumab）（抗ＣＤ３３抗体）、ルカツムマブ（Lucatumumab）
（抗ＣＤ４０抗体）、ルミリキシマブ（Lumiliximab）（抗ＣＤ２３（ＩｇＥレセプター
）抗体）、マパツムマブ（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ１抗体）、マスリモマブ（Maslimomab）（抗
Ｔ細胞受容体抗体）、マツズマブ（Matuzumab）（抗ＥＧＦＲ抗体）、メポリズマブ（別
名：Bosatria、抗ＩＬ－５抗体）、メテリムマブ（Metelimumab）（抗ＴＧＦβ－１抗体
）、ミラツズマブ（Milatuzumab）（抗ＣＤ７４抗体）、ミンレツモマブ（Minretumomab
）（抗ＴＡＧ－７２抗体）、ミツモマブ（Mitumomab）（別名；ＢＥＣ－２、抗ガングリ
オシド抗体－ＧＤ３）、モロリムマブ（Morolimumab）（抗アカゲザル因子抗体）、モタ
ビズマブ（Motavizumab）（別名：Numax、抗ＲＳウイルス抗体）、ムロモナブ（Muromona
b）－ＣＤ３（別名：Orthoclone OKT3、抗ＣＤ３抗体）、ナコロマブ（Nacolomab）（抗
Ｃ２４２抗体）、ナプツモマブ（Naptumomab）（抗５Ｔ４抗体）、ナタリズマブ（別名：
Tysabri、抗インテグリンα４抗体）、ネバクマブ（Nebacumab）（抗エンドトキシン抗体
）、ネシツムマブ（Necitumumab）（抗ＥＧＦＲ抗体）、ネレリモマブ（Nerelimomab）（
抗ＴＮＦ－α抗体）、ニモツズマブ（別名：Theracim、Theraloc、抗ＥＧＦＲ抗体）、ノ
フェツモマブ（Nofetumomab）、オクレリズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、オデュリモマブ（
別名：Afolimomab、抗ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ）抗体）、オファツムマブ（別名：Arzerr
a、抗ＣＤ２０抗体）、オララツマブ（Olaratumab）（抗ＰＤＧＦ－Ｒα抗体）、オマリ
ズマブ（Omalizumuba）（別名：Xolair、抗ＩｇＥ Ｆｃ領域抗体）、オポルツズマブ（O
zumab）（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、オレゴボマブ（Oregovomab）（別名：OvaRex、抗ＣＡ－
１２５抗体）、オテリキシズマブ（Otelixizumab）（抗ＣＤ３抗体）、パギバキシマブ（
Pagibaximab）（抗ＬＴＡ抗体）、パリビズマブ（別名：Synagis、Abbosynagis、抗ＲＳ
ウイルス抗体）、パニムマブ（別名：Vectibix、ＡＢＸ－ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ抗体）、パ
ノバクマブ（Panobacumab）（抗緑膿菌抗体）、パスコリズマブ（Pascolizumab）（抗Ｉ
Ｌ－４抗体）、ペムツモマブ（Pemtumomab）（別名：Theragyn、抗ＭＵＣ１抗体）、ペル
ツズマブ（別名：Omnitarg、２Ｃ４、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体）、ペクセリズマブ（Pexe
lizumab）（抗Ｃ５抗体）、ピンツモマブ（Pintumomab）（抗腺癌抗原抗体）、プリリキ
シマブ（Priliximab）（抗ＣＤ４抗体）、プリツムマブ（pritumumab）（抗ビメンチン抗
体）、ＰＲＯ１４０（抗ＣＣＲ５抗体）、ラコツモマブ（racotumomab）（別名：１Ｅ１
０、抗（Ｎ－グリコリルノイラミン酸（ＮｅｕＧｃ，ＮＧＮＡ）－ガングリオシド（ＧＭ
３）抗体）、ラフィビルマブ（Rafivirumab）（抗狂犬病ウイルス糖タンパク抗体）、ラ
ムシルマブ（Ramucirumab）（抗ＶＥＧＦＲ２抗体）、ラニビズマブ（別名：Lucentis、
抗ＶＥＧＦ－Ａ抗体）、ラキシバクマブ（Raxibacumab）（抗炭疽菌毒素、防御抗原抗体
）、レガビルマブ（Regavirumab）（抗ＣＭＶ糖タンパク質Ｂ抗体）、レスリズマブ（Res
lizumab）（抗ＩＬ－５抗体）、リロツムマブ（rilotumumab）（抗ＨＧＦ抗体）、リツキ
シマブ（別名：MabThera、Rituxanmab、抗ＣＤ２０抗体）、ロバツムマブ（Robatumumab
）（抗ＩＧＦ－１受容体抗体）、ロンタリズマブ（Rontalizumab）（抗ＩＦＮ－α抗体）
、ロベリズマブ（Rovelizumab）（別名：LeukArrest、抗ＣＤ１１、ＣＤ１８抗体）、ル
プリズマブ（Ruplizumab）（別名：Antova、抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）抗体）、サツモ
マブ（Satumomab）（抗ＴＡＧ－７２抗体）、セビルマブ（Sevirumab）（抗ＣＭＶ抗体）
、シブロツズマブ（抗ＦＡＰ抗体）、シファリムマブ（Sifalimumab）（抗ＩＦＮ－α抗
体）、シルツキシマブ（Siltuximab）（抗ＩＬ－６抗体）、シプリズマブ（抗ＣＤ２抗体
）、（スマート）ＭＩ９５（抗ＣＤ３３抗体）、ソラネツマブ（solanezumab）（抗β－
アミロイド抗体）、ソネプシズマブ（Sonepcizumab）（抗スフィンゴシン－１－リン酸抗
体）、ソンツズマブ（Sontuzumab）（抗エピシアリン抗体）、スタムルマブ（Stamulumab
）（抗ミオスタチン抗体）、スレソマブ（sulesomab）（別名：LeukoScan、（抗ＮＣＡ－
９０（顆粒球抗原）抗体）））、タカツズマブ（Tacatuzumab）（抗α－フェトプロテイ
ン抗体）、タドシズマブ（tadocizumab）（抗インテグリンαＩＩｂβ３抗体）、タリズ
マブ（抗ＩｇＥ抗体）、タネズマブ（tanezumab）（抗ＮＧＦ抗体）、タプリツモマブ（t
aplitumomab）（抗ＣＤ１９抗体）、テフィバズマブ（Tefibazumab）（別名：Aurexis、
抗クランピング因子Ａ抗体）、テリモマブ（Telimomab）、テナツモマブ（Tenatumomab）
（抗テネイシンＣ抗体）、テネリキシマブ（Teneliximab）（抗ＣＤ４０抗体）、テプリ
ズマブ（Teplizumab）（抗ＣＤ３抗体）、ＴＧＮ１４１２（抗ＣＤ２８抗体）、チシリム
マブ（別名：Tremelimumab、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ティガツズマブ（Tigatuzumab）（
抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ２抗体）、ＴＮＸ－６５０（抗ＩＬ－１３抗体）、トシリズマブ（別名
Atlizumab、Actemra、RoActemra、（抗ＩＬ－６受容体抗体）、トラリズマブ（Toralizum
ab）（抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）抗体）、トシツモマブ（抗ＣＤ２０抗体）、トラスツ
ズマブ（別名：Herceptin、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体）、トレメリムマブ（Tremelimumab
）（抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ツコツズマブセルモロイキン（Tucotuzumab celmoleukin）
（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、ツビルマブ（tuvirumab）（抗Ｂ型肝炎抗体）、ウルトキサズマ
ブ（Urtoxazumab）（抗大腸菌抗体）、ウステキヌマブ（Uste


kinumab）（別名：Stelara、抗ＩＬ－１２、ＩＬ－２３抗体）、バパリキシマブ（Vapali
ximab）（抗ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１）抗体）、ベドリズマブ（Vedolizumab）、（抗インテ
グリンα４β７抗体）、ベルツズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、ベパリモマブ（Vepalimomab
）（抗ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１））抗体）、ビシリズマブ（別名：Nuvion、抗ＣＤ３抗体）
、ビタキシン（抗血管新生インテグリンａｖｂ３抗体）、ボロシキシマブ（Volociximab
）（抗インテグリンα５β１）、ボツムマブ（Votumumab）（別名：HumaSPECT、抗腫瘍抗
原ＣＴＡＡ１６．８８抗体）、ザルツムマブ（別名：HuMax-EGFr、（抗ＥＧＦＲ抗体）、
ザノリムマブ（別名：HuMax-CD4、抗ＣＤ４抗体）、ジラリムマブ（Ziralimumab）（抗Ｃ
Ｄ１４７（基本免疫グロブリン）抗体）、ゾリモマブ（zolimomab）（抗ＣＤ５抗体）、
エタネルセプト（登録商標「Enbrel」）、アレファセプト（Alefacept）（登録商標「Ame
vive」）、アバタセプト（登録商標「Orencia」）、リロナセプト（Rilonacept）（Arcal
yst）、１４Ｆ７［抗ＩＲＰ－２（鉄調節タンパク質２）抗体］、１４Ｇ２ａ（Ｎat.Canc
er Inst.から黒色腫及び固形腫瘍のための抗ガングリオシドＧＤ２抗体）、Ｊ５９１（We
ill Cornell Medical Schoolから前立腺癌を治療するための抗ＰＳＭＡ抗体、）、２２５
．２８Ｓ［黒色腫のための抗ＨＭＷ－ＭＡＡ（高分子量黒色腫関連抗原）抗体、Sorin Ra
diofarmaci S.R.L.（ミラノ、イタリア）］、ＣＯＬ－１（Ｎat. Cancer Inst.から大腸
癌及び胃癌のための抗ＣＥＡＣＡＭ３抗体、ＣＧＭ１）、ＣＹＴ－３５６（登録商標「On
coltad」、前立腺癌）、ＨＮＫ２０（Ora Vax Inc.からＲＳウイルスのための）、Ｉｍｍ
ｕＲＡＩＴ（IMMUNOMEDICSから非ホジキンリンパ腫のための）、Ｌｙｍ－１（抗ＨＬＡ－
ＤＲ１０抗体、Peregrine Pharmから腫瘍のため）、ＭＡＫ－１９５Ｆ［Abbott/Knollか
ら敗血症、毒素ショックのための抗ＴＮＦ（腫瘍壊死因子；ＴＮＦＡ、ＴＮＦ－α；ＴＮ
ＦＳＦ２）抗体］、ＭＥＤＩ－５００［別名：T10B9、MedImmune Incから移植片対宿主病
のための抗ＣＤ３抗体、ＴＲαβ（Ｔ細胞受容体α／β）、］、ＲＩＮＧ ＳＣＡＮ［Ne
oprobe Corp.から乳癌、結腸癌及び結腸直腸癌のための抗ＴＡＧ７２（腫瘍関連糖タンパ
ク質７２）抗体）］、Ａｖｉｃｉｄｉｎ（抗ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子）抗体）、抗
ＴＡＣＳＴＤ１（腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー１）抗体、抗ＧＡ７３
３－２（胃腸腫瘍関連タンパク質２）抗体、抗ＥＧＰ－２（上皮糖タンパク質２）抗体；
抗ＫＳＡ抗体；ＫＳ１／４抗原；Ｍ４Ｓ；腫瘍抗原１７－１Ａ；NeoRx Corp.から結腸癌
、卵巣癌、前立腺癌、及び非ホジキンリンパ腫のためのＣＤ３２６；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤ
Ｅ（IMMUNOMEDICS、ＮＪ）、スマートＩＤ１０（Protein Design Labs）、Oncolym（Tech
niclone Inc、ＣＡ）、Allomune（BioTransplant、ＣＡ）、抗ＶＥＧＦ抗体（ジェネンテ
ック、ＣＡ）；ＣＥＡｃｉｄｅ（Immunomedics、ＮＪ）、ＩＭＣ－１Ｃ１１（ImClone Sy
stems、ＮＪ）、並びにセツキシマブ（ImClone、ＮＪ）。
細胞結合分子／リガンドとしての他の抗体には、これらに限定されないが、以下の抗原
を含む：アミノペプチダーゼＮ（ＣＤ１３）、アネキシンＡ１、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６
、様々な癌）、ＣＡ１２５（卵巣）、ＣＡ１５－３（癌腫）、ＣＡ１９－９（癌腫）、Ｌ
６（癌腫）、ルイスＹ（癌腫）、ルイスＸ（癌腫）、α－フェトプロテイン（癌腫）、Ｃ
Ａ２４２（大腸直腸）、胎盤アルカリホスファターゼ（癌腫）、前立腺特異抗原（前立腺
）、前立腺酸性ホスファターゼ（前立腺）、上皮成長因子（癌腫）、ＣＤ２（ホジキン病
、ＮＨＬリンパ腫、多発性骨髄腫）、ＣＤ３ε（Ｔ細胞リンパ腫、肺癌、乳癌、胃癌、卵
巣癌、自己免疫疾患、悪性腹水）、ＣＤ１９（Ｂ細胞悪性腫瘍）、ＣＤ２０（非ホジキン
リンパ腫）、ＣＤ２２（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、全身性エリテマトーデス）、
ＣＤ３０（ホジキンリンパ腫）、ＣＤ３３（白血病、自己免疫疾患）、ＣＤ３８（多発性
骨髄腫）、ＣＤ４０（リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（ＣＬＬ））、ＣＤ５１（転移性
黒色腫、肉腫）、ＣＤ５２（白血病）、ＣＤ５６（小細胞肺癌、卵巣癌、メルケル細胞癌
及び液性腫瘍、多発性骨髄腫）、ＣＤ６６ｅ（癌）、ＣＤ７０（転移性腎細胞癌及び非ホ
ジキンリンパ腫）、ＣＤ７４（多発性骨髄腫）、ＣＤ８０（リンパ腫）、ＣＤ９８（癌）
、ムチン（癌腫）、ＣＤ２２１（固形腫瘍）、ＣＤ２２７（乳癌、卵巣癌）、ＣＤ２６２
（非小細胞肺癌及び他の癌）、ＣＤ３０９（卵巣癌）、ＣＤ３２６（固形腫瘍）、ＣＥＡ
ＣＡＭ３（結腸直腸癌、胃癌）、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原；ＣＥＡ、ＣＤ６６ｅ）
（乳癌、結腸直腸癌及び肺癌）、ＤＬＬ４（Δ－ｌｉｋｅ－４）、ＥＧＦＲ（上皮成長因
子受容体、種々の癌）、ＣＴＬＡ４（黒色腫）、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４、ヘム腫瘍、固
形腫瘍）、エンドグリン（ＣＤ１０５、固形腫瘍）、ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子、膀
胱、頭部、頸部、結腸癌、ＮＨＬ前立腺癌、及び卵巣癌）、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受
容体２；肺癌、乳癌、前立腺癌）、ＦＣＧＲ１（自己免疫疾患）、ＦＯＬＲ（葉酸受容体
、卵巣癌）、ＧＤ２ガングリオシド（癌）、Ｇ－２８G（細胞表面抗原糖脂質、黒色腫）
、ＧＤ３イディオタイプ（癌）、熱ショックタンパク質（癌）、ＨＥＲ１（肺癌、胃癌）
、ＨＥＲ２（乳癌、肺癌及び卵巣癌）、ＨＬＡ－ＤＲ１０（ＮＨＬ）、ＨＬＡ－ＤＲＢ（
ＮＨＬ、Ｂ細胞白血病）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（癌腫）、ＩＧＦ１Ｒ（インスリン
様成長因子－１受容体、固形腫瘍、血液癌）、ＩＬ－２受容体（インターロイキン－２受
容体、Ｔ細胞白血病及びリンパ腫）、ＩＬ－６Ｒ（インターロイキン６受容体、多発性骨
髄腫、ＲＡ、キャッスルマン病、ＩＬ６依存性腫瘍）、インテグリン（種々の癌のための
αＶβ３、α５β１、α６β４、αＩＩβ３、α５β５、αＶβ５）、ＭＡＧＥ－１（癌
腫）、ＭＡＧＥ－２（癌腫）、ＭＡＧＥ－３（癌腫）、ＭＡＧＥ－４（癌腫）、抗トラン
スフェリン受容体（癌腫）、ｐ９７（黒色腫）、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４－ドメインファミ
リーＡメンバー１、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、白血病）、ＭＵＣ１又はＭＵＣ１－ＫＬ
Ｈ（乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、気管支及び胃腸癌）、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）（卵巣癌
）、ＣＥＡ（結腸）、ｇｐ１００（黒色腫）、ＭＡＲＴ１（黒色腫）、ＭＰＧ（黒色腫）
、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４－ドメインファミリーＡメンバー１、小細胞肺癌、ＮＨＬ）、ヌ
クレオリン、神経癌遺伝子産物（癌腫）、Ｐ２１（癌腫）、抗－（Ｎ－グルコリルノイラ
ミン酸のパラトープ（乳癌、黒色腫癌）、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ（卵巣
癌、精巣癌）、ＰＳＭＡ（前立腺癌）、ＰＳＡ（前立腺）、ＲＯＢＯ４、ＴＡＧ７２（腫
瘍関連糖タンパク質７２、白血病（ＡＭＬ）、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌）、Ｔ細胞の膜
貫通タンパク質（癌）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受
容体スーパーファミリーメンバー１０Ｂ、癌）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容
体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ、多発性骨髄腫、ＮＨＬ、他の癌、ＲＡ及びＳＬＥ
）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質、腎細胞癌）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（ＴＮＦ関連アポト
ーシスリガンド受容体１、リンパ腫、ＮＨＬ、結腸直腸癌、肺癌）、ＶＣＡＭ－１（ＣＤ
１０６、黒色腫）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－２（ＣＤ３０９）（種々の癌）
。抗体により認識される他の腫瘍関連抗原については既に報告されている（Gerber, et a
l, mAbs 1:3, 247-253 (2009); Novellino et al，cancer immunol immunother. 54 (3),
187-207 (2005）Franke et al，cancer biother radiopharm. 2000，15，459-76）。
前記細胞結合剤、より好ましくは、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄
生虫感染細胞、自己免疫疾患細胞、活性化腫瘍細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、
又はメラニン細胞を標的とすることができる。より具体的には、細胞結合剤は、以下の抗
原又は受容体のいずれか１つを発現する任意の細胞を標的とすることができる任意の薬剤
／分子とすることができる：ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ１ｂ、ＣＤ１ｃ、ＣＤ１ｄ、ＣＤ１
ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ３ｄ、ＣＤ３ｅ、ＣＤ３ｇ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７
、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１
ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤ１２ｗ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ
、ＣＤｗ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２
４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３
２、ＣＤ３２ａ、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、Ｃ
Ｄ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４２ａ、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４２
ｃ、ＣＤ４２ｄ、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ４８、ＣＤ
４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５０、ＣＤ５１、ＣＤ
５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ
６０、ＣＤ６０ａ、ＣＤ６０ｂ、ＣＤ６０ｃ、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ
６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６４、ＣＤ６５、ＣＤ６５ｓ、ＣＤ６６、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６
ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄ、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ６６ｆ、ＣＤ６７、ＣＤ６８、ＣＤ６９
、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤ７５、ＣＤ７５ｓ、ＣＤ７
６、ＣＤ７７、ＣＤ７８、ＣＤ７９、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、Ｃ
Ｄ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８４、ＣＤ８５、ＣＤ８５ａ、ＣＤ８５ｂ、ＣＤ８５ｃ、ＣＤ８
５ｄ、ＣＤ８５ｅ、ＣＤ８５ｆ、ＣＤ８５ｇ、ＣＤ８５ｇ、ＣＤ８５ｉ、ＣＤ８５ｊ、Ｃ
Ｄ８５ｋ、ＣＤ８５ｍ、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１
、ＣＤ９２、ＣＤ９３、ＣＤ９４、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ９８、ＣＤ９９
、ＣＤ１００、ＣＤ１０１、ＣＤ１０２、ＣＤ１０３、ＣＤ１０４、ＣＤ１０５、ＣＤ１
０６、ＣＤ１０７、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ１０７ｂ、ＣＤ１０８、ＣＤ１０９、ＣＤ１１０
、ＣＤ１１１、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、ＣＤ１１４、ＣＤ１１５、ＣＤ１１６、ＣＤ１
１７、ＣＤ１１８、ＣＤ１１９、ＣＤ１２０、ＣＤ１２０ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２１
、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１ｂ、ＣＤ１２２、ＣＤ１２３、ＣＤ１２３ａ、ＣＤ１２４、
ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１２８、ＣＤ１２９、ＣＤ１３０、ＣＤ１３
１、ＣＤ１３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３６、ＣＤ１３７、ＣＤ
１３８、ＣＤ１３９、ＣＤ１４０、ＣＤ１４０ａ、ＣＤ１４０ｂ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４
２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４５、ＣＤｗ１４５、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、Ｃ
Ｄ１４８、ＣＤ１４９、ＣＤ１５０、ＣＤ１５１、ＣＤ１５２、ＣＤ１５３、ＣＤ１５４
、ＣＤ１５５、ＣＤ１５６、ＣＤ１５６ａ、ＣＤ１５６ｂ、ＣＤ１５６ｃ、ＣＤ１５６ｄ
、ＣＤ１５７、ＣＤ１５８、ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ１、ＣＤ１５８ｂ２、ＣＤ１５
８ｃ、ＣＤ１５８ｄ、ＣＤ１５８ｅ１、ＣＤ１５８ｅ２、ＣＤ１５８ｆ２、ＣＤ１５８ｇ
、ＣＤ１５８ｈ、ＣＤ１５８ｉ、ＣＤ１５８ｊ、ＣＤ１５８ｋ、ＣＤ１５９、ＣＤ１５９
ａ、ＣＤ１５９ｂ、ＣＤ１５９ｃ、ＣＤ１６０、ＣＤ１６１、ＣＤ１６２、ＣＤ１６３、
ＣＤ１６４、ＣＤ１６５、ＣＤ１６６、ＣＤ１６７、ＣＤ１６７ａ、ＣＤ１６７ｂ、ＣＤ
１６８、ＣＤ１６９、ＣＤ１７０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７２、ＣＤ１７２ａ、ＣＤ１７２
ｂ、ＣＤ１７２ｇ、ＣＤ１７３、ＣＤ１７４、ＣＤ１７５、ＣＤ１７５ｓ、ＣＤ１７６、
ＣＤ１７７、ＣＤ１７８、ＣＤ１７９、ＣＤ１７９ａ、ＣＤ１７９ｂ、ＣＤ１８０、ＣＤ
１８１、ＣＤ１８２、ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１８５、ＣＤ１８６、ＣＤｗ１８６
、ＣＤ１８７、ＣＤ１８８、ＣＤ１８９、ＣＤ１９０、ＣＤ１９１、ＣＤ１９２、ＣＤ１
９３、ＣＤ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ１９６、ＣＤ１９７、ＣＤ１９８、ＣＤ１９９、Ｃ
Ｄｗ１９８、ＣＤｗ１９９、ＣＤ２００、ＣＤ２０１、ＣＤ２０２、ＣＤ２０２（ａ，ｂ
）、ＣＤ２０３、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２０４、ＣＤ２０５、ＣＤ２０６、ＣＤ２０７、Ｃ
Ｄ２０８、ＣＤ２０９、ＣＤ２１０、ＣＤｗ２１０ａ、ＣＤｗ２１０ｂ、ＣＤ２１１、Ｃ
Ｄ２１２、ＣＤ２１３、ＣＤ２１３ａ１、ＣＤ２１３ａ２、ＣＤ２１４、ＣＤ２１５、Ｃ
Ｄ２１６、ＣＤ２１７、ＣＤ２１８、ＣＤ２１８ａ、ＣＤ２１８、ＣＤ２１ｂ９、ＣＤ２
２０、ＣＤ２２１、ＣＤ２２２、ＣＤ２２３、ＣＤ２２４、ＣＤ２２５、ＣＤ２２６、Ｃ
Ｄ２２７、ＣＤ２２８、ＣＤ２２９、ＣＤ２３０、ＣＤ２３１、ＣＤ２３２、ＣＤ２３３
、ＣＤ２３４、ＣＤ２３５、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２３５ｂ、ＣＤ２３６、ＣＤ２３７、Ｃ
Ｄ２３８、ＣＤ２３９、ＣＤ２４０、ＣＤ２４０ｃｅ、ＣＤ２４０ｄ、ＣＤ２４１、ＣＤ
２４２、ＣＤ２４３、ＣＤ２４４、ＣＤ２４５、ＣＤ２４６、ＣＤ２４７、ＣＤ２４８、
ＣＤ２４９、ＣＤ２５０、ＣＤ２５１、ＣＤ２５２、ＣＤ２５３、ＣＤ２５４、ＣＤ２５
５、ＣＤ２５６、ＣＤ２５７、ＣＤ２５８、ＣＤ２５９、ＣＤ２６０、ＣＤ２６１、ＣＤ
２６２、ＣＤ２６３、ＣＤ２６４、ＣＤ２６５、ＣＤ２６６、ＣＤ２６７、ＣＤ２６８、
ＣＤ２６９、ＣＤ２７０、ＣＤ２７１、ＣＤ２７２、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７
５、ＣＤ２７６、ＣＤ２７７、ＣＤ２７８、ＣＤ２７９、ＣＤ２８１、ＣＤ２８２、ＣＤ
２８３、ＣＤ２８４、ＣＤ２８５、ＣＤ２８６、ＣＤ２８７、ＣＤ２８８、ＣＤ２８９、
ＣＤ２９０、ＣＤ２９１、ＣＤ２９２、ＣＤ２９３、ＣＤ２９４、ＣＤ２９５、ＣＤ２９
６、ＣＤ２９７、ＣＤ２９８、ＣＤ２９９、ＣＤ３００、ＣＤ３００ａ、ＣＤ３００ｂ、
ＣＤ３００ｃ、ＣＤ３０１、ＣＤ３０２、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０５、ＣＤ３
０６、ＣＤ３０７、ＣＤ３０７ａ、ＣＤ３０７ｂ、ＣＤ３０７ｃ、ＣＤ３０７ｄ、ＣＤ３
０７ｅ、ＣＤ３０７ｆ、ＣＤ３０８、ＣＤ３０９、ＣＤ３１０、ＣＤ３１１、ＣＤ３１２
、ＣＤ３１３、ＣＤ３１４、ＣＤ３１５、ＣＤ３１６、ＣＤ３１７、ＣＤ３１８、ＣＤ３
１９、ＣＤ３２０、ＣＤ３２１、ＣＤ３２２、ＣＤ３２３、ＣＤ３２４、ＣＤ３２５、Ｃ
Ｄ３２６、ＣＤ３２７、ＣＤ３２８、ＣＤ３２９、ＣＤ３３０、ＣＤ３３１、ＣＤ３３２
、ＣＤ３３３、ＣＤ３３４、ＣＤ３３５、ＣＤ３３６、ＣＤ３３７、ＣＤ３３８、ＣＤ３
３９、ＣＤ３４０、ＣＤ３４１、ＣＤ３４２、ＣＤ３４３、ＣＤ３４４、ＣＤ３４５、Ｃ
Ｄ３４６、ＣＤ３４７、ＣＤ３４８、ＣＤ３４９、ＣＤ３５０、ＣＤ３５１、ＣＤ３５２
、ＣＤ３５３、ＣＤ３５４、ＣＤ３５５、ＣＤ３５６、ＣＤ３５７、ＣＤ３５８、ＣＤ３
５９、ＣＤ３６０、ＣＤ３６１、ＣＤ３６２、ＣＤ３６３、ＣＤ３６４、ＣＤ３６５、Ｃ
Ｄ３６６、ＣＤ３６７、ＣＤ３６８、ＣＤ３６９、ＣＤ３７０、ＣＤ３７１、ＣＤ３７２
、ＣＤ３７３、ＣＤ３７４、ＣＤ３７５、ＣＤ３７６、ＣＤ３７７、ＣＤ３７８、ＣＤ３
７９、ＣＤ３８１、ＣＤ３８２、ＣＤ３８３、ＣＤ３８４、ＣＤ３８５、ＣＤ３８６、Ｃ
Ｄ３８７、ＣＤ３８８、ＣＤ３８９、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲ
ＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＸＣＲ５、ＬＹ６４、ＴＤＧＦ１、４－１ＢＢ、ＡＰＯ２、ＡＳ
ＬＧ６５９、ＢＭＰＲ１Ｂ、４－１ＢＢ、５ＡＣ、５Ｔ４（絨毛性糖タンパク質、ＴＰＢ
Ｇ、５Ｔ４、Ｗｎｔ活性化阻害因子１又はＷＡＩＦ１）、腺癌抗原、ＡＧＳ－５、ＡＧＳ
－２２Ｍ６、アクチビン受容体様キナーゼ１、ＡＦＰ、ＡＫＡＰ－４、ＡＬＫ、αインテ
グリン、αｖβ６、アミノペプチダーゼＮ、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジ
オポイエチン２、アンジオポイエチン３、アネキシンＡ１、炭疽菌トキシン防御抗原、抗
トランスフェリン受容体、ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１）、Ｂ７－Ｈ３、炭疽菌、ＢＡＦＦ（Ｂ
－細胞活性化因子）、ＢＣＭＡ、Ｂ－リンパ腫細胞、ｂｃｒ－ａｂｌ、ボンベシン、ＢＯ
ＲＩＳ、Ｃ５、Ｃ２４２抗原、ＣＡ１２５（炭水化物抗原１２５、ＭＵＣ１６）、ＣＡ－
ＩＸ（又はＣＡＩＸ、炭酸脱水酵素９）、ＣＡＬＬＡ、ＣａｎＡｇ、イヌＩＬ３１、炭酸
脱水酵素ＩＸ、心筋ミオシン、ＣＣＬ１１（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン１１）、ＣＣＲ４
（ＣＣケモカイン受容体４型）、ＣＣＲ５、ＣＤ３Ｅ（イプシロン）、ＣＥＡ（癌胎児性
抗原）、ＣＥＡＣＡＭ３、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原）、ＣＦＤ（因子Ｄ）、Ｃｈ４
Ｄ５、コレシストキニン２（ＣＣＫ２Ｒ）、ＣＬＤＮ１８（クラウディン－１８）、クラ
ンピング因子Ａ、ｃＭｅｔ、ＣＲＩＰＴＯ、ＦＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体）
、ＣＳＦ２（コロニー刺激因子２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳ
Ｆ））、ＣＳＰ４、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＣＴＡＡ１
６．８８腫瘍抗原、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣケモカイン受容体４型、ｃＡＤＰリボースヒドロ
ラーゼ、サイクリンＢ１、ＣＹＰ１Ｂ１、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス
糖タンパク質Ｂ、ダビガトラン、ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）、ＤＰＰ４（ジペプチ
ジルペプチダーゼ４）、ＤＲ５（デスレセプター５）、大腸菌志賀毒素１型、大腸菌志賀
毒素２型、ＥＤ－Ｂ、ＥＧＦＬ７（ＥＧＦ様ドメイン含有タンパク質７）、ＥＧＦＲ、Ｅ
ＧＦＲＩＩ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、エンドグリン、エンドセリンＢ受容体、エンドトキシン
、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＥｐｈＡ２、エピシアリン、ＥＲＢＢ２（上皮成長
因子受容体２）、ＥＲＢＢ３、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ＥＴＳ融合遺伝子）、大腸菌、Ｅ
ＴＶ６－ＡＭＬ、ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質α）、ＦＣＧＲ１、α－フェトプ
ロテイン、フィブリンＩＩ、β鎖、フィブロネクチン外部ドメインＢ、ＦＯＬＲ（葉酸受
容体）、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラーゼ、Ｆｏｓ関連抗原１Ｆ、ＲＳウイルスのＦタン
パク質、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体、フコシルＧＭ１、ＧＤ２ガングリオシド、Ｇ－２８（
細胞表面糖脂質抗原）、ＧＤ３イディオタイプ、ＧｌｏｂｏＨ、グリピカン３、Ｎ－グリ
コリルノイラミン酸、ＧＭ３、ＧＭＣＳＦ受容体α鎖、成長分化因子８、ＧＰ１００、Ｇ
ＰＮＭＢ（膜貫通タンパク質ＮＭＢ）、ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ、グア
ニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ－Ｃ
受容体、熱安定性エンテロトキシン受容体（ｈＳＴＡＲ））、熱ショックタンパク質、血
球凝集素、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＥＲ１（ヒト上皮成長因子受容体１
）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ－３）、ＩｇＧ４、ＨＧＦ／ＳＦ
（幹細胞増殖因子／細胞分散因子）、ＨＨＧＦＲ、ＨＩＶ－１、ヒストン複合体、ＨＬＡ
－ＤＡ（ヒト白血球抗原）、ＨＬＡ－ＤＲ１０、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＭＷＭＡＡ、ヒト絨
毛性ゴナドトロピン、ＨＮＧＦ、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、ＨＰＶ Ｅ６／Ｅ７
、Ｈｓｐ９０、ｈＴＥＲＴ、ＩＣＡＭ－１（細胞間接着分子１）、イディオタイプ、ＩＧ
Ｆ１Ｒ（ＩＧＦ－１、インスリン様増殖因子１受容体）、ＩＧＨＥ、ＩＦＮ－γ、インフ
ルエンザ赤血球凝集素、ＩｇＥ、ＩｇＥ Ｆｃ領域、ＩＧＨＥ、インターロイキン（ＩＬ
－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－７、Ｉ
Ｌ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、Ｉ
Ｌ－１７、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１８、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、ＩＬ－２
２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、又はＩＬ－２８）、ＩＬ－３１ＲＡ、ＩＬＧＦ２（インス
リン様増殖因子２）、インテグリン（α4、αＩＩＩｂβ３、αｖβ３、α４β７、α５
β１、α６β４、α７β７、αＩＩβ３、α５β５、αｖβ５）、インターフェロンγ誘
導タンパク質、ＩＴＡＧＡ２、ＩＴＧＢ２


、ＫＩＲ２Ｄ、ＬＣＫ、Ｌｅ、レグマイン、ルイス－Ｙ抗原、ＬＦＡ－１（リンパ球機能
関連抗原１、ＣＤ１１ａ）、ＬＨＲＨ、ＬＩＮＧＯ－１、リポタイコ酸、ＬＩＶ１Ａ、Ｌ
ＭＰ２、ＬＴＡ、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－２、
ＭＡＧＥ－３、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥ４、ＭＡＲＴ１、ＭＣＰ－１、Ｍ
ＩＦ（マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子（ＧＩＦ））、ＭＳ４Ａ１
（膜貫通４ドメインサブファミリーＡメンバー１）、ＭＳＬＮ（メソテリン）、ＭＵＣ１
（ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）又は多型性上皮ムチン（ＰＥＭ））、ＭＵＣ１－
ＫＬＨ、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）、ＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）、Ｍｅｌａｎ
Ａ／ＭＡＲＴ１、ＭＬ－ＩＡＰ、ＭＰＧ、ＭＳ４Ａ１（膜貫通型４ドメインサブファミリ
ーＡ）、ＭＹＣＮ、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、ＮＡ１７、ＮＡＲＰ－１
、ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）、ネクチン－４（ＡＳＧ－２２ＭＥ）、ＮＧＦ、神経アポ
トーシス制御プロテイナーゼ１、ＮＯＧＯ－Ａ、Ｎｏｔｃｈ受容体、ヌクレオリン、Ｎｅ
ｕ癌遺伝子産物、ＮＹ－ＢＲ－１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＯＸ－４０、ＯｘＬＤＬ（酸化低
密度リポタンパク質）、ＯＹ－ＴＥＳ１、Ｐ２１、ｐ５３非変異体、Ｐ９７、Ｐａｇｅ４
、ＰＡＰ、抗（Ｎ－グリコリルノイラミン酸）のパラトープ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＣ
ＳＫ９、ＰＤＣＤ１（ＰＤ－１、プログラムされた細胞死タンパク質１）、ＰＤＧＦ－Ｒ
α、（血小板由来成長因子受容体α）、ＰＤＧＦＲ－β、ＰＤＬ－１、ＰＬＡＣ１、ＰＬ
ＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共
輸送体、ＰＭＥＬ１７、ポリシアル酸、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺癌、ＰＳ（
ホスファチジルセリン）、前立腺癌細胞、緑膿菌、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、狂犬病
ウイルス糖タンパク質、ＲＨＤ（Ｒｈポリペプチド１（ＲｈＰＩ））、アカゲザル因子（
Ｒｈｅｓｕｓ ｆａｃｔｏｒ）、ＲＡＮＫＬ、ＰｈｏＣ、Ｒａｓ変異体、ＲＧ５５、ＲＯ
ＢＯ４、ＲＳウイルス、ＲＯＮ、肉腫転移ブレイクポイント、ＳＡＲＴ３、スクレロスチ
ン、ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）、セレクチンＰ、ＳＤＣ１（シンデ
カン１）、ｓＬｅ（ａ）、ソマトメジンＣ、ＳＩＰ（スフィンゴシン－１－ホスフェート
）、ソマトスタチン、精子タンパク質１７、ＳＳＸ２、ＳＴＥＡＰ１（前立腺１の６回膜
貫通上皮抗原）、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴｎ、ＴＡＧ－２２（腫瘍関連糖タンパク質７２）、
サバイビン、Ｔ細胞受容体、Ｔ細胞膜貫通タンパク質、ＴＥＭ１（腫瘍上皮マーカー１）
、ＴＥＮＢ２、テナスシンＣ（ＴＮ－Ｃ）、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β（トランスフォーミ
ング増殖因子β）、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２（トランスフォーミング増殖因子β２）
、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、Ｔｉｅ２、ＴＩＭ－１（ＣＤＸ－０１４）、ＴＮ、ＴＮＦ、
ＴＮＦ－α、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミ
リーメンバー１０Ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメ
ンバー１３Ｂ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（腫瘍壊死アポト
ーシス誘導リガンド受容体１）、ＴＲＡＩＬＲ２（細胞死受容体５（ＤＲ５））、主要関
連カルシウムシグナルトランスデューサー２、ＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化、ＴＷ
ＥＡＫ受容体、ＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５）、ＴＲＰ－２、チロシナーゼ、ＶＣＡＭ
－１、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－２、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、又はビ
メンチン、ＷＴ１、ＸＡＧＥ１、又は任意のインスリン成長因子受容体を発現する細胞、
又は任意の上皮増殖因子受容体。
別の特定の実施形態では、細胞結合分子は、以下から選択されるリガンド又は受容体ア
ゴニストであり得る：葉酸誘導体（葉酸受容体、卵巣癌及び他の悪性腫瘍で過剰発現する
タンパク質への結合）（Low, P. S. et al 2008, Acc. Chem. Res. 41, 120-129）；グル
タミン酸尿素誘導体（前立腺特異的膜抗原、前立腺癌細胞の表面マーカーへの結合）（Hi
llier, S. M.et al, 2009, Cancer Res. 69, 6932-6940）；ソマトスタチン（成長ホルモ
ン阻害ホルモン（ＧＨＩＨ）、ソマトトロピン放出抑制因子（ＳＲＩＦ）、又はソマトト
ロピン放出抑制ホルモンとしても知られている）並びにそれらの誘導体、例えばオクトレ
オチド（サンドスタチン）及びランレオチド（ソマツリン）（特に神経内分泌腫瘍、ＧＨ
産生下垂体腺腫、傍神経節腫瘍、機能不全下垂体腺腫、褐色細胞腫）（Ginj, M., et al,
2006, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103, 16436-16441）；ＧＨ分泌下垂体腺腫にお
けるソマトスタチン受容体サブタイプ（ｓｓｔ１、ｓｓｔ２、ｓｓｔ３、ｓｓｔ４、及び
ｓｓｔ５）（Reubi JC、Landolt、AM 1984 J. Clin。Endocrinol Metab 59：1148-51; Re
ubi JC、Landolt AM 1987 J Clin Endocrinol Metab 65：65-73; Moyse E、et al、J Cli
n Endocrinol Metab 61：98-103）、胃腸膵腫瘍（Reubi JC、et al、1987 J Clin Endocr
inol Metab 65：1127-34; Reubi、J. C、et al al、1990 Cancer Res 50：5969-77）、褐
色細胞腫（Epel-baum J、et al 1995 J Clin Endocrinol Metab 80：1837-44; Reubi JC
、et al、1992 J Clin Endocrinol Metab 74：1082-9）、神経芽細胞腫（Prevost G、199
6 Neuroendocrinology 63：188-197; Moertel、C. L、et al 1994 Am J Clin Path 102：
752-756）、甲状腺髄様がん（Reubi、J. C、et al 1991 Lab Invest 64：567-573）小細
胞肺癌（Sagman U、et al、1990 Cancer 66：2129-2133）、髄膜腫、髄芽腫、又は神経膠
腫（Reubi JC、et al 1986 J Clin Endocrinol Metab 63：433-8; Reubi JC、et al 1987
Cancer Res 47：5758-64; Fruhwald、M. C、et al 1999 Pediatr Res 45：697-708）、
乳癌（Reubi JC、et al al 1990 Int J Cancer 46：416-20; Srkalovic G、et al 1990 J
Clin Endocrinol Metab 70：661-669）、リンパ腫（Reubi JC、et al 1992、Int J Canc
er50：895-900）、腎細胞癌（ Reubi JC、et al 1992、Cancer Res 52：6074-6078）、間
葉系腫瘍（Reubi JC、et al 1996 Cancer Res 56：1922-31）、前立腺（Reubi JC、et al
1995、J. Clin。Endocrinol Metab 80 ：2806-14; et al 1989、Prostate 14：191-208;
Halmos G、et al J. Clin。Endo-crinol Metab 85：2564-71）、卵巣（Halmos、G、et a
l、2000 J Clin Endocrinol Metab 85：3509-12; Reubi JC、et al 1991 Am J Pathol 13
8：1267-72）、胃（Reubi JC、et al 1999、Int J Cancer 81： 376-86; Miller、G. V、
1992 Br J Cancer 66：391-95）、肝細胞（Kouroumalis E、et al 1998 Gut 42：442-7;
Reubi JC、et al 1999 Gut 45：66-774）及び鼻咽頭がん（Loh K. S、et al、2002 Virch
ows Arch 441：444-8；炭酸脱水酵素ＩＸ（低酸素症及び腎細胞癌のマーカー）に特異的
な特定の芳香族スルホンアミド（Neri, D., et al, Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10,
767-777）；褐色細胞腫及び傍神経節腫瘍のための下垂体アデニレートシクラーゼ活性化
ペプチド（ＰＡＣＡＰ）（ＰＡＣ１）；血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ／ＰＡＣＡＰ）
とその受容体サブタイプ（ＶＰＡＣ１、ＶＣＡＰ２）；α－メラノサイト刺激ホルモン（
α－ＭＳＨ）受容体；コレシストキニン（ＣＣＫ）／ガストリン受容体とその受容体サブ
タイプ（ＣＣＫ１（以前のＣＣＫ－Ａ）及びＣＣＫ２；ボンベシン（Pyr-Gln-Arg-Leu-Gl
y-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-H is-Leu-Met-NH2)／ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）（
ＢＢ１、ＧＲＰ受容体サブタイプ（ＢＢ２）、ＢＢ３、及びＢＢ４）（Ohlsson, B., et
al, 1999, Scand. J. Gastroenterology 34 (12): 1224-9; Weber, H. C., 2009, Cur.
Opin. Endocri. Diab. Obesity 16(1): 66-71, Gonzalez N, et al, 2008, Cur. Opin. E
ndocri. Diab. Obesity 15(1), 58-64）；ニューロテンシン受容体とその受容体サブタイ
プ（ＮＴＲ１、ＮＴＲ２、ＮＴＲ３）；サブスタンスＰ受容体とその受容体サブタイプ（
グリア腫瘍のＮＫ１受容体等）、Hennig I.M. et al, 1995 Int. J. Cancer 61, 786-792
）；ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体及びその受容体サブタイプ（Ｙ１-Ｙ６）；Ｒ
ＧＤ（Arg-Gly-Asp）、ＮＧＲ（Asn-Gly-Arg）、二量体及び多量体環状ＲＧＤペプチド（
例えば、ｃＲＧＤｆＶ）（Laakkonen P, Vuorinen K. 2010, Integr Biol (Camb). 2(7-8
): 326-337; Chen K, Chen X. 2011, Theranostics. 1:189-200; Garanger E, et al, An
ti-Cancer Agents Med Chem. 7 (5): 552-558; Kerr, J. S. et al, Anticancer Researc
h, 19(2A), 959-968; Thumshirn, G, et al, 2003 Chem. Eur. J. 9, 2717- 2725）、並
びにＴＡＡＳＧＶＲＳＭＨ及びＬＴＬＲＷＶＧＬＭＳ（コンドロイチン硫酸プロテオグリ
カンＮＧ２受容体）及びＦ３ペプチド（細胞表面発現ヌクレオリン受容体に結合する３１
アミノ酸ペプチド）（Zitzmann, S., 2002 Cancer Res., 62, 18, pp. 5139-5143, Temmi
nga, K., 2005, Drug Resistance Updates, 8, 381-402; P. Laakkonen and K. Vuorine
n, 2010 Integrative Biol, 2(7-8), 326-337; M. A. Burg, 1999 Cancer Res., 59(12),
2869-2874; K. Porkka, et al 2002, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99(11), 7444-9）を
含むホーミングペプチド；細胞浸透性ペプチド（ＣＰＰ）（Nakase I, et al, 2012, J.
Control Release. 159(2),181-188）；ペプチドホルモン、例えば、テストステロン産生
と同様に、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）を標的化によって
作用する黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニスト、並
びにゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、例えば、ブセレリン（Pyr-Hi
s-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ゴナドレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-
Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、ゴセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-P
ro-AzGly-NH2）、ヒストレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(N-benzyl)-Leu-Arg-Pro-NH
Et）、ロイプロリド（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ナファレリン（
Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-2Nal-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、トリプトレリン（Pyr-His-Trp-Ser-
Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、ナファレリン、デスロレリン、アバレリックス（Ac-
D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-pyridyl)Ala-Ser-(N-Me)Tyr-D-Asn-Leu-isopropylLys-Pro
-DAla-NH2）、セトロレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-pyridyl)Ala-Ser-Ty
r-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2）、デガレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-
pyridyl)Ala-Ser-4-aminoPhe(L-hydroorotyl)-D-4-aminoPhe(carba-moyl)-Leu-isopropyl
Lys-Pro-D-Ala-NH2）、及びガニレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-pyridyl)
Ala-Ser-Tyr-D-(N9, N10-diethyl)-homoArg-Leu-(N9, N10-diethyl)-homoArg-Pro-D-Ala-
NH2）（Thundimadathil, J., J. Amino Acids, 2012, 967347, doi:10.1155/2012/ 96734
7; Boccon-Gibod, L.; et al, 2011, Therapeutic Advances in Urology 3 (3): 127-140
; Debruyne, F., 2006, Future Oncology, 2(6), 677-696; Schally A. V; Nagy、A. 199
9 Eur J Endocrinol 141：1-14; Koppan M、et al 1999 Prostate 38：151-158）；並び
に例えば、小分子（イミキモド、グアニジンおよびアデノシン類縁体）から、リポ多糖（
ＬＰＳ）、核酸（ＣｐＧ ＤＮＡ、ポリＩ；Ｃ）及びリポペプチド（Ｐａｍ３ＣＳＫ４）
（Kasturi, S. P., et al, 2011, Nature 470, 543-547; Lane, T., 2001, J. R. Soc.
Med. 94, 316; Hotz, C., and Bourquin, C., 2012, Oncoimmunology 1, 227-228; Dudek
, A. Z., et al, 2007, Clin. Cancer Res. 13, 7119-7125）のような巨大で複雑な生体
高分子に至るまで認識する、トール様受容体 (ＴＬＲｓ)、Ｃ型レクチン、及びＮｏｄｌ
ｉｋｅ受容体（ＮＬＲｓ）（Fukata, M., et al, 2009, Semin. Immunol. 21, 242-253;
Maisonneuve, C., et al, 2014, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 1-6; Botos,
I., et al, 2011, Structure 19, 447-459; Means, T. K., et al, 2000, Life Sci. 68,
241-258) 等のパターン認識受容体（ＰＲＲｓ）。破骨細胞と腎臓への影響を通じて主に
カルシウムレベルの調節に関与する３２アミノ酸の神経ペプチドであるカルシトニン受容
体（Zaidi M、et al、1990 Crit Rev Clin Lab Sci 28、109-174; Gorn、AH 、ら1995 J
Clin Invest 95：2680-91）；一般的に血管新生に重要な役割を果たすインテグリン受容
体とその受容体サブタイプ（αVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6、α6β4、α7β1、αLβ2
、αIIbβ3等）は、様々な細胞の表面、特に破骨細胞、内皮細胞及び腫瘍細胞で発現する
（Ruoslahti、E. et al、1994 Cell 77、477-8; Albelda、SM et al、1990 Cancer Res.
、50、6757-64）。短鎖ペプチド、ＧＲＧＤＳＰＫ及び環状（ＲＧＤｆＶ）（Ｌ１）等の
環状ＲＧＤペンタペプチドとその誘導体［シクロ（－Ｎ（Ｍｅ）Ｒ－ＧＤｆＶ）、シクロ
（Ｒ－Ｓａｒ－ＤｆＶ）、シクロ（ＲＧ－Ｎ（Ｍｅ）Ｄ－ｆＶ）、シクロ（ＲＧＤ－Ｎ（
Ｍｅ）ｆＶ）、シクロ（ＲＧＤｆ－Ｎ（Ｍｅ）Ｖ－）（シレンギチド）］は、インテグリ
ン受容体の高い結合親和性を示した（Dechantsreiter、MA et al、1999 J. Med.Chem.42
、3033-40、Goodman S.L. et al,2002 J. Med.Chem.45、1045-51）。
細胞結合分子／リガンド又は細胞受容体アゴニストは、Ｉｇベース及び非Ｉｇベースの
タンパク質足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）分子であり得る。Ｉｇベースの足場は、限定されな
いが、ナノボディ（ＶＨＨ（ラクダ科Ｉｇ）の誘導体）（Muyldermans S., 2013 Annu Re
v Biochem. 82, 775-797）；ドメイン抗体（ｄＡｂ、ＶＨ又はＶＬドメインの誘導体）（
Holt, L. J, et al, 2003, Trends Biotechnol. 21, 484-490）；二重特異性Ｔ細胞エン
ゲージャー（BiTE、二重特異性二量体）（Baeuerle, P. A, et al, 2009, Curr. Opin. M
ol. Ther. 11, 22-30）；二重親和性再標的化（ＤＡＲＴ、二重特異性二量体）（Moore P
. A. P, et al. 2011, Blood 117(17), 4542-4551）；四価タンデム抗体（ＴａｎｄＡｂ
、二重特異性二量体）（Cochlovius, B, et al. 2000, Cancer Res. 60(16):4336-4341）
から選択することができる。非Ｉｇ足場は、限定されるものではないが、アンチカリン（
リポカリン類の誘導体）（Skerra A. 2008, FEBS J., 275(11): 2677-2683; Beste G, et
al, 1999 Proc. Nat. Acad. USA. 96(5):1898-1903; Skerra, A. 2000 Biochim Biophys
Acta, 1482(1-2):337-350; Skerra, A. 2007, Curr Opin Biotechnol. 18(4):295-304;
Skerra, A. 2008, FEBS J. 275(11):2677-2683）；アドネクチン類（第１０ＦＮ３（フィ
ブロネクチン））（Koide, A, et al, 1998 J. Mol. Biol., 284(4):1141-1151; Batori
V, 2002, Protein Eng. 15(12): 1015-1020; Tolcher, A. W, 2011, Clin. Cancer Re
s. 17(2):363-371; Hackel, B. J, 2010, Protein Eng. Des. Sel. 23(4):211-219）；設
計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ）（アンクリンリピート（ＡＲ
）タンパク質の誘導体）（Boersma, Y.L, et al, 2011 Curr Opin Biotechnol. 22(6): 8
49-857）、例えば、ＤＡＲＰｉｎＣ９，ＤＡＲＰｉｎＥｃ４、及びＤＡＲＰｉｎＥ６９＿
ＬＺ３＿Ｅ０１（Winkler J, et al, 2009 Mol Cancer Ther. 8(9), 2674-2683; Patrici
a M-K. M., et al, Clin Cancer Res. 2011;17(1):100-110; Boersma Y. L, et al, 2011
J. Biol. Chem. 286(48),41273-41285）；アビマー（Ａｖｉｍｅｒ）（ドメインＡ／低
密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体）（Boersma Y. L, 2011 J. Biol. Chem. 286(48):
41273-41285; Silverman J, et al, 2005 Nat. Biotechnol., 23(12):1556-1561）から
選択することができる。
本特許出願の細胞結合分子／リガンド又は細胞受容体アゴニストの小分子構造の例は次
のとおりであり、以下に構造を示す：ＬＢ０１（葉酸）、ＬＢ０２（ＰＭＳＡリガンド）
、ＬＢ０３（ＰＭＳＡリガンド）、ＬＢ０４（ＰＭＳＡリガンド）、ＬＢ０５（ソマトス
タチン）、ＬＢ０６（ソマトスタチン）、ＬＢ０７（オクトレオチド、ソマトスタチン類
縁体）、ＬＢ０８（ランマチド、ソマトスタチン類縁体）、ＬＢ０９（バプレオチド（サ
ンバー）、ソマトスタチン類縁体）、ＬＢ１０（ＣＡＩＸリガンド）、ＬＢ１１（ＣＡＩ
Ｘリガンド）、ＬＢ１２（ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰｒ）、ＭＢＡ）、ＬＢ
１３（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）リガンドとＧｎＲＨ）、ＬＢ１４（
黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）とＧｎＲＨリガンド）、ＬＢ１５（ＧｎＲ
Ｈアンタゴニスト、Ａｂａｒｅｌｉｘ）、ＬＢ１６（コバラミン、ビタミンＢ１２類縁体
）、ＬＢ１７（コバラミン、ビタミンＢ１２類縁体）、ＬＢ１８（αｖβ３インテグリン
受容体、環状ＲＧＤペンタペプチド）、ＬＢ１９（ＶＥＧＦ受容体のヘテロ二価ペプチド
リガンド）、ＬＢ２０（ニューロメジンＢ）、ＬＢ２１（Ｇ－タンパク質共役受容体のボ
ンベシン）、ＬＢ２２（トール様受容体のためのＴＬＲ２）、ＬＢ２３（アンドロゲン受
容体のための）、ＬＢ２４（αｖインテグリン受容体のためのシレンギチド／シクロ（－
ＲＧＤｆＶ－））、ＬＢ２３（フルロコルチゾン）、ＬＢ２５（リファブチン類縁体）、
ＬＢ２６（リファブチン類縁体）、ＬＢ２７（リファブチン類縁体）、ＬＢ２８（フルド
ロコルチゾン）、ＬＢ２９（デキサメタゾン）、ＬＢ３０（プロピオン酸フルチカゾン）
、ＬＢ３１（ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、ＬＢ３２（トリアムシノロンアセトニド
）、ＬＢ３３（プレドニゾン）、ＬＢ３４（プレドニゾロン）、ＬＢ３５（メチルプレド
ニゾロン）、ＬＢ３６（ベタメタゾン）、ＬＢ３７（イリノテカン類縁体）、ＬＢ３８（
クリゾチニブ類縁体）、ＬＢ３９（ボルテゾミブアナログ）、ＬＢ４０（カーフィルゾミ
ブ類縁体）、ＬＢ４１（カーフィルゾミブ類縁体）、ＬＢ４２（ロイプロリド類縁体）、
ＬＢ４３（トリプトレリン類縁体）、ＬＢ４４（クリンダマイシン）、ＬＢ４５（リラグ
ルチド類縁体）、ＬＢ４６（セマグルチド類縁体）、ＬＢ４７（レタパムリン類縁体）、
ＬＢ４８（インジブリン類縁体）、ＬＢ４９（ビンブラスチン類縁体）、ＬＢ５０（リキ
シセナチド類縁体）、ＬＢ５１（オシメルチニブ類縁体）、ＬＢ５２（ヌクレオシド類縁
体）、ＬＢ５３（エルロチニブ類縁体）、及びＬＢ５４（ラパチニブ類縁体）：
Figure 2023093531000086
Figure 2023093531000087
Figure 2023093531000088
Figure 2023093531000089
Figure 2023093531000090
Figure 2023093531000091
Figure 2023093531000092
Figure 2023093531000093
Figure 2023093531000094
式中、
Figure 2023093531000095
は、本特許の側鎖連結体と連結するための部位である；
Ｘ４及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ
（Ｏ）ＮＲ１である；
Ｘ１はＨ、ＣＨ２、ＯＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｒ１、
ＮＨＲ１、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又はＣ（Ｏ）Ｏである；
Ｘ５はＨ、ＣＨ３、Ｆ、又はＣｌである；
Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、Ｎ（Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４
）である；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（Ｉ）で定義された通りである。
共役体の応用
特定の実施形態では、本発明の側鎖連結体を介した細胞結合リガンド－薬物共役体は、
がんの標的治療に使用される。対象となるがんは、これらに限定されるものではないが、
副腎皮質がん、肛門がん、膀胱がん、脳腫瘍（成人、脳幹グリオーマ、子供、小脳星状細
胞腫、脳星状細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性及び松果体腫瘍、視覚
路及び視床下部膠腫）、乳がん、カルチノイド腫瘍、胃腸、原発不明がん腫、子宮頸がん
腫、大腸がん腫、子宮内膜がん、食道がん、肝外胆管がん、ユーイング・ファミリー腫瘍
（ＰＮＥＴ）、頭蓋外悪性胚細胞腫瘍、眼がん、眼内黒色腫、胆嚢がん、胃がん（胃）、
胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠栄養膜腫瘍、頭頸部がん、下咽頭がん、膵島細胞がん種、腎臓
がん（腎細胞がん）、喉頭がん腫、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ
性、慢性骨髄性、毛様細胞）、口唇および口腔がん、肝臓がん、肺がん（非小細胞、小細
胞、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、中枢神経系、皮膚Ｔ細胞、ホジキン病、非ホジキン病、悪
性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞がん腫、原発不明の転移性扁平首がん、多発性骨髄腫及
びその他の形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖症候群、鼻咽頭がん
、神経芽細胞腫、口腔がん、咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん（上皮、生殖細胞腫瘍、低悪性
ポテンシャル腫瘍）、膵臓がん（外分泌腺、膵島細胞がん）、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲
状腺がん、陰茎がん、褐色細胞腫がん、下垂体がん、形質細胞腫、前立腺がん、横紋筋肉
腫、直腸がん、腎細胞がん（腎がん）、腎盂及び尿管(移行細胞)、唾液腺がん、セザリー
症候群、皮膚がん、皮膚がん（皮膚様Ｔ細胞リンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫）、小腸がん
、軟部組織肉腫、胃がん、精巣がん、胸腺腫（悪性）、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん
（肉腫）、子供の異常ながん、膣がん、外陰がん、ウィルムス腫瘍を含む。
別の特定の実施形態では、本発明の細胞結合薬物共役体は、その成分と方法によって、
自己免疫疾患の治療又は予防に用いることができる。該自己免疫疾患は、これらに限定さ
れないが、自己免疫性胃酸欠乏慢性活動性肝炎、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳
炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊
椎炎、アンチ－ＧＭＢ／ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、抗シンセターゼ症候群、関節炎
、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心
筋症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ
球増殖症候群、自己免疫性末梢神経系疾患、自己免疫性膵炎、複数の自己免疫性内分泌障
害Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑
病、自己免疫性ブドウ膜炎、バーロー病／バーロー同心性硬化症、ベーチェット病、Ｂｅ
ｒｇｅｒ病、Ｂｉｃｋｅｒｓｔａｆｆ脳炎、Ｂｌａｕ症候群、水疱性類天疱瘡、キャッス
ルマン病、シャーガス病、慢性疲労性免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障
害、慢性再発性多病巣性骨髄炎、慢性ライム病、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性肉芽腫
性血管炎、瘢痕性類天疱瘡、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分Ｃ
２欠損症、頭部動脈炎、クレスト症候群、クローン病（特発性炎症性腸疾患）、クッシン
グ症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、悪性萎縮性丘疹症、有痛脂肪症、疱疹状皮膚炎、皮
膚筋炎、1型糖尿病、びまん性皮膚強皮症、心筋梗塞症、円板状紅斑性狼瘡、湿疹、子宮
内膜症、付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、特発性
混合クリオグロブリン血症、エバンス症候群、進行性骨化性線維形成異常症、線維筋痛症
、線維筋炎、線維化性肺胞隔炎、胃炎、消化管類天疱瘡、巨細胞性動脈炎、腎球体腎炎、
グッドパスチャー症候群、バセドウ病、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎
、溶血性貧血、アレルギー性紫斑病、妊娠性疱疹、化膿性汗腺炎、ヒューズ症候群（抗リ
ン脂質抗体症候群）、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症
、特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性血小板減少性紫斑病）、ＩｇＡ腎症（Ｂｅｒｇ
ｅｒ病）、封入体筋炎、炎症性脱髄性多発性神経障害、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、
若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、皮膚粘膜リンパ節症候群、ランバート・イー
トン筋無力症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、リニアＩｇＡ疾患（Ｌ
ＡＤ）、ルー・ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、狼瘡様肝炎、紅斑性狼瘡、ブラウ
症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フィッシャー症候群、混合結合組
織病、強皮症、ミュシャ－ヤコブ病、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、多発性
硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、神経性筋
、眼瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、回帰
性リウマチ、パンダ症候群（合併連鎖球菌感染症の児童自己免疫神経精神障害）、腫瘍小
脳変性症、発作性夜間血色素尿症、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ-ジョージ
ア症候群、扁平部炎症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲性脳脊髓炎、ＰＯＥ
ＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変
、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、純
赤血球無形成性貧血、ラスムッセン脳炎、レイノー病、再発性多発性軟骨炎、ライター症
候群、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ、リウマチ熱、サルコイドーシ
ス、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、シェーグ
レン症候群、脊椎関節症、粘着性血症候群、スティル病、スティッフマン症候群はだ、亜
急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、急性熱性好中球皮膚病、シデナム舞踏病、交感性
眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄
炎、潰瘍性大腸炎（特発性炎症性腸疾患）、未分化結合組織病、未分化脊椎関節症、血管
炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、ウィルソン症候群、ウェストコット－アルドリッチ症候
群を含む。
別の特定の実施例において、自己免疫疾患の治療又は予防のための本発明の側鎖連結体
を介して共役するのに使用される結合分子には、抗エラスチン抗体；Ａｂｙｓ抗上皮細胞
抗体；抗基底膜のＩＶ型コラーゲンタンパク質抗体；抗核抗体；抗二本鎖ＤＮＡ抗体、抗
一本鎖ＤＮＡ抗体、抗カルジオリピン抗体ＩｇＭ、ＩｇＧ；抗セリアック抗体；抗リン脂
質抗体ＩｇＫ、ＩｇＧ；抗ＳＭ抗体；抗ミトコンドリア抗体；甲状腺抗体；ミクロソーム
抗体、Ｔ細胞抗体；チログロブリン抗体、抗強皮症－７０抗体（ＡｎｔｉＳＣＬ－７０）
；抗ジョー抗体（Ａｎｔｉ－Ｊｏ）、抗Ｕ１ＲＮＰ抗体（Ａｎｔｉ－Ｕ１ＲＮＰ）；抗Ｌ
ａ／ＳＳＢ抗体；抗ＳＳＡ抗体；抗ＳＳＢ抗体；抗壁細胞抗体；抗ヒストン抗体；抗ＲＮ
Ｐ抗体；Ｃ－ＡＮＣＡ；Ｐ－ＡＮＣＡ；抗セントロメア抗体；抗フィブリン抗体、抗ＧＢ
Ｍ抗体、抗ガングリオシド抗体；抗デスモソーム糖タンパク質３コア抗体（ａｎｔｉ－Ｄ
ｅｓｍｏｇｅｉｎ３）；抗ｐ６２抗体；抗ｓｐ１００抗体；抗ミトコンドリア（Ｍ２）抗
体；リウマチ因子抗体；抗ＭＣＶ抗体；抗トポイソメラーゼ抗体；抗好中球細胞質（ｃＡ
ＮＣＡ）抗体が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の共役体に用いる結合分子は、自己免疫
疾患に関連する活性化リンパ球によって発現された受容体又は受容体複合体と結合するこ
とができる。受容体又は受容体複合体は、例えば、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミ
リーのメンバー（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ
２２、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ
７９、ＣＤ９０、ＣＤ１２５、ＣＤ１４７、ＣＤ１５２／ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、又は
ＩＣＯＳ）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（例えば、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ９５
／Ｆａｓ、ＣＤ１３４／ＯＸ４０、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＩＮＦ－Ｒ１、ＴＮＦＲ－
２、ＲＡＮＫ、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡ、オステオプロテゲリン、Ａｐｏ２／ＴＲＡＩＬ－Ｒ
１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、ＴＲＡＩＬ－Ｒ３、ＴＲＡＩＬ－Ｒ４、及びＡＰＯ－３）、イン
テグリン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、レクチ
ン（Ｃ型、Ｓ型、若しくはＩ型）、又は補体調節タンパク質が挙げられる。
別の具体的な実施形態において、ウイルス抗原又は微生物抗原に対して免疫特異性を有
する有用な細胞結合リガンドは、ヒト化又はヒトモノクローナル抗体である。本文で用い
られている用語の「ウイルス抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なるウイルスペプチ
ド、ポリペプチドタンパク質（例えば、ＨＩＶｇｐ１２０ＨＩＶｎｅｆ、ＲＳＶ Ｆ糖タ
ンパク質、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ、インフルエンザウイルス血球凝集
素、ＨＴＬＶｔａｘ、単純ヘルペスウイルス糖タンパク質（例えば、ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ及
びｇＥ）、及びＢ型肝炎表面抗原）が含まれるが、これらに限定されない。本文に用いら
れている用語の「微生物抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なる微生物ペプチド、ポ
リペプチド、タンパク質、糖類、多糖、又は脂質分子（例えば、細菌、真菌、病原性原生
動物、酵母ポリペプチド（例えば、ＬＰＳ及び莢膜多糖５／８））が含まれるが、これら
に限定されない。ウイルス又は微生物感染症の治療に有用な抗体の例には、パリビズマブ
（ＲＶＳ感染の治療に用いられヒト化抗呼吸器合胞体ウイルスモノクローナル抗体）、Ｐ
ＲＯ５４２（ＨＩＶ感染の治療に用いるＣＤ４融合抗体）、Ｏｓｔａｖｉｒ（Ｂ型肝炎ウ
イルスの治療に用いるヒト抗体）、ＰＲＯＴＶＩＲ（サイトメガロウイルスの治療に用い
るヒト化抗体ＩｇＧ１抗体）、抗ＬＰＳ抗体が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の細胞結合分子－側鎖連結体を介した薬物共役体は、感染症の治療に使用するこ
とができる。これらの感染症には、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ眠り病
（アフリカトリパノソーマ症）、エイズ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプ
ラズマ、炭疽菌、細菌結核感染、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アス
トロウイルス感染症、バベシア症、セレウス菌感染症、細菌性肺炎、細菌性膣炎、バクテ
ロイデス感染、バランチジウム症、ベイリー線虫回虫感染症、ＢＫウイルス感染、黒色砂
毛、ブラストシスホミニス感染症、ブラストミセス、ボリビア出血熱、ボレリア感染症、
ボツリヌス中毒（及び乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、バークホルデ
リア感染症、ブルーリ潰瘍、感染カリシウイルス（ノロウイルス、サポウイルス）、カン
ピロバクター感染症、カンジダ感染症（カンジダ症、鵞口瘡）、キャット・スクラッチ病
、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、衣原体、肺炎
衣原体感染、霍乱、着色真菌症、肝吸虫病、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コ
クシジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎、急性鼻炎）、クロ
イツフェルト・ヤコブ病、クリミア－コンゴ出血熱、クリプトコッカス、クリプトスポリ
ジウム、皮膚幼虫移行、シクロスポラ感染症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染、デン
グ熱、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、包虫症、
エールリヒア症、蟯虫（蟯虫感染症）、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チ
フス、伝染性紅斑（第五病）、子供急性発疹、肥大吸虫症、片吸虫病、致死性家族性不眠
症、フィラリア症、ウェルシュ菌によって引き起こされる食中毒、非寄生アメーバ感染症
、フゾバクテリウム感染症、ガス壊疽（クロストリジウム筋壊死）、ジオトリクム症、ゲ
ルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ランブル鞭毛虫症、鼻疽、顎口虫症
、淋病、鼡径部肉芽腫(ドノヴァン症)、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、イン
フルエンザ菌感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群、ヘリコバクター
ピロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ
型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染、人間バルカンウイルス
感染、人間エールリヒア症エバンス、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイ
ルス感染症、ヒト単球性エー．リキア症、ヒト乳頭腫ウイルス感染、ヒトパラインフルエ
ンザウイルス感染、小形条虫症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、単核（球）
症、キム菌感染、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症（在郷軍人症）、レジオネラ症（ポ
ンティアック熱）、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ラ
イム病（ライムボレリア）、リンパフィラリア症（象皮病）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マ
ラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性疾
患、メタゴニムス症、微胞子虫症、伝染性軟属腫、流行性耳下腺炎、発疹チフス（風土病
発疹チフス）、マイコプラズマ肺炎、菌腫、ハエ病、新生児結膜炎（新生児眼炎）、クロ
イツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ，ｎｖＣＪＤ）、ノカルジア症、オンコセルカ症（失
明性のフィラリア症）、副コクシジオイデス症（南米ブラストミセス）、肺吸虫症、パス
ツレラ病、アタマジラミ（アタマジラミ）、ボディシラミ病（ボディシラミ）、ケジラミ
病（ケジラミ、Ｃｒａｒｂ ｉｃｅ）、骨盤内炎症性疾患、百日咳（Ｗｏｏｐｉｎｇ ｃ
ｏｕｇｈ）、疫病、肺炎球菌感染症、カリニ肺炎、肺炎、ポリオ、プレボテラ感染症、Ｐ
ＡＭＥ、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、ラット咬傷発熱、呼吸器合胞
体ウイルス感染、ライノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア、リフトバレー熱
、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼
吸器症候群）、疥癬、住血吸虫症、敗血症、下痢（赤痢）、帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ ｚ
ｏｓｔｅｒ）、天然痘、スポロトリクム、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染、線虫、梅
毒、条虫症、破傷風（開口障害）、白癬性毛瘡（Ｂａｒｂｅｒ’ｓ ｉｔｃｈ）、手部白
癬、黒色ひこう疹、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症（眼幼虫移行症）、トキソカ
ラ症（内臓幼虫移行症）、トキソプラズマ症、旋毛虫、トリコモナス症、クリプトビオシ
ス（鞭虫感染症）、肺結核症、野兎病、尿素分解尿素マイコプラズマ感染、ベネズエラウ
マ脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白髪根粒菌病、偽結核
菌感染症、エルシニア症、黄熱病、接合菌症が含まれるが、これらに限定されない。
細胞結合分子としてより好ましくは、本願に記載された病原性株に対する抗体であり、
該病原性株には、アシネトバクター・バウマニ、アクチオマイセス・イスラエリー、アク
チノマイセス・オドントリチカス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃｕ
ｓ）、プロピオニバクテリウム・プロピオニカス、トリパノソーマ・ブルーセイ、ＨＩＶ
（ヒト免疫不全ウイルス）、赤痢アメーバ、アナプラズマ属、炭疽菌、メチルスヘモリテ
ィクム（Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）、フニンウイル
ス、回虫、アスペルギルス、アストロウイルス科、バベシア属、セレウス菌細菌属、マル
チプル・バクテリア、バクテロイデス属、結腸ポーチ繊毛虫、ベイリー回虫線虫属、ＢＫ
ウイルス、ピエドライア・ホルタエ（Ｐｉｅｄｒａｉａｈｏｒｔａｅ）、ブラストシステ
ィス・ホミニス、皮炎芽生菌病、マクポ・ウイルス、ボレリア属、ボツリヌス菌、サビア
、ブルセラ属、通常バークホルデリア・セパシア及び他のバークホルデリア種、マイコバ
クテリウム・ウルセランス、カリシウイルス科ファミリー、カンピロバクター菌、通常カ
ンジダ・アルビカンス及び他のカンジダ種、バルトネラ・ヘンセラ菌（英：Ｂａｒｔｏｎ
ｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅ）、Ａ群連鎖球菌及びブドウ球菌、クルーズトリパノソーマ
、軟性下疳菌、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、クラミジア・トラコマチス、クラミジ
ア・ニューモニエ、コレラ菌、フォンセカエ・ペドロソイ、肝吸虫症、クロストリジウム
・ディフィシレ、コクシジオイデス・イミティス、コクシジオイデス・ポサダシ、コロラ
ドダニ熱ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、クロイツフェルト・ヤコブ病・プ
リオン、クリミア－コンゴ出血熱ウイルス、クリプトコックス・ネオフォルマンス、クリ
プトスポリジウム属、猫鉤虫、共寄生虫、シクロスポラ、有鉤条虫、サイトメガロウイル
ス、デング熱ウイルス（ＤＥＮ－１、ＤＥＮ－２、ＤＥＮ－３及びＤＥＮ－４）－フラビ
ウイルス、双核アメーバ、コリネバクテリウム・ジフテリア、裂頭条虫属、メジナ虫（Ｄ
ｒａｃｕｎｃｕｌｕｓｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ）、エボラウイルス、エキノコックス属、エ
ーリキア属、蟯虫、エンテロコッカス属、エンテロウイルス属、発疹チフス・リケッチア
、パルボウイルスＢ１９、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒトヘルペスウイルス７型、肥大
吸虫、肝蛭及び巨大肝蛭、ＦＦＩプリオン、フィラリアヘッド上科、ウェルシュ菌、フソ
バクテリウム、ウェルシュ菌、他のクロストリジウム属、ゲオトリクムカンジドウム、Ｇ
ＳＳプリオン、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ）、バークホルデリア
鼻疽菌、顎口顎線虫、剛棘顎口虫、淋菌、肉芽腫菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス
・アガラクティエ、インフルエンザ菌、腸内ウイルス、ほとんどのコクサッキーA型ウイ
ルス、腸内ウイルス７１型、シンノンブルウイルス、ヘリコバクター・ピロリ、大腸菌Ｏ
１５８：Ｈ７、ブニヤウイルス科、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイ
ルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペス
ウイルス２型、ヒストプラスマ・カプスラーツム、十二指腸鉤虫、アメリカ鉤虫、インフ
ルエンザ菌、ボカ人間ウイルス、エーリキア・エウィンギ（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｅｗｉ
ｎｇｉｉ）、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム、ヒトメタニューモウイルス、エール
リッヒア・シャフェンシス、ヒトパピローマウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス
、矮小条虫、縮小条虫、エプスタイン・バー・ウイルス、オルトミクソウイルス科、イソ
スポーラ・ベリ（Ｉｓｏｓｐｏｒａ ｂｅｌｌｉ）、キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌ
ａ ｋｉｎｇａｅ）、肺炎桿菌、クレブシエラオツェーナ、クレブシエラリノシェレロモ
ーティス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍｏｔｉｓ）、クーループリオ
ン、ラッサ熱ウイルス、レジオネラ・ニューモフィラ、レジオネラ・ニューモフィラ、リ
ーシュマニア、ハンセン菌とマイコバクテリウム・レプロマトーシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、レプトスピラ属、リステリア菌、ボレリア病
及び他のボレリア種、バンクロフト糸状虫及びマレー糸状虫、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイ
ルス（ＬＣＭＶ）、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｇｅｎｕｓ）、マールブル
グウイルス、麻疹ウイルス、偽鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌ
ｌｅｉ）、髄膜炎菌、横川吸虫、微胞子虫門、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）、ムンプ
スウイルス、リケッチア・チフィ、マイコプラズマ・ニューモニエ、種々の細菌（アクチ
ノミセトーマ）及び真菌（真菌性菌腫）、寄生ハエの幼虫の双翅目、クラミジア・トラコ
マチスや淋菌、ｖＣＪＤプリオン、ノカルジア・アステロイデス及び他のノカルジア種、
回旋糸状虫、ブラジルブラストミセス、肺吸虫及びその他の肺吸虫属、パスツレラ属、ア
タマジラミ、コロモジラミ、フチルス・プビス（Ｐｈｔｈｉｒｕｓｐｕｂｉｓ）、百日咳
菌、ペスト菌、肺炎球菌、ニューモシスチス嚢虫症、ポリオウイルス、プレボテラ属、ネ
グレリアのアメーバ、ＪＣウイルス、オウム病クラミジア、コクシエラ・バーネッティ、
狂犬病ウイルス、ビーズチェーン大腸菌及びラット咬傷発熱スピロヘータ、呼吸器ＲＳウ
イルス、リノスポリジウム・セーベリ、ライノウイルス、リケッチア属、リケッチアダニ
、リフトバレー熱ウイルス、ロッキー山紅斑熱リケッチア、ロタウイルス、風疹ウイルス
、サルモネラ属、非定型肺炎コロナウイルス、疥癬ダニ、住血吸虫属、赤痢菌、水痘帯状
疱疹ウイルス、大痘瘡又は小痘瘡、スポロトリックス・シェンキー、ブドウ球菌属、黄色
ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、糞線虫、梅毒スピロヘータ、条虫属、破傷風菌、白癬、トリ
コフィトン・トンズランス、白癬、エピデルモフィトン・フロッコースム、紅色白癬菌及
び毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、ホルテア・ウェルネッキ、白癬、マラセチア属、イヌ回虫や
猫回虫、トキソプラズマ、旋毛虫、膣トリコモナス、鞭虫、結核菌、トゥーラホットフラ
ンシス細菌、ウレアプラズマ・ウレアリティカム、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、コレラ
菌、グアナリトウイルス、西ナイルウイルス、白髪胞子菌、仮性結核菌、腸炎エルシニア
、黄熱病ウイルス、ケカビ目（ムコール症）と昆虫メッシュカビ（エントモフトラ症）、
緑膿菌、カンピロバクター胎児（ビブリオ）、アエロモナス細菌、エドワードシエラ属.
タルダ、ペスト菌、志賀赤痢菌、赤痢菌、赤痢ソンネ、ネズミチフス菌、トレポネーマ・
ペルテヌエ、トレポネーマカラテネウム、フェンセンブルグドルフェリ、ボレリア・ブル
グドルフェリ、レプトスピラ出血性黄疸、ニューモシスチスカリニ、ウシ流産菌、ブタ流
産菌、マルタ熱菌、マイコプラズマ属、発疹チフスリケッチア、リケッチアツツツガムシ
、クラミジア属、病原性真菌（アスペルギルス・フミガーツス、カンジダ・アルビカンス
、ヒストプラスマカプスラーツム）；原虫（赤痢アメーバ、膣トリコモナス、人トリコモ
ナス、トリパノソーマガンビエンス、ローデシアトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニ
ア、リーシュマニア熱帯、リーシュマニアブラジル、ニューモシスチスカリニ肺炎、三日
熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、悪性マラリア）；又は蠕虫（日本住血吸虫、マン
ソン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫と鉤虫）が含まれるが、これらに限定されない。
ウイルス性疾患の治療のために本発明で用いられる細胞結合リガンドとしての他の抗体
は、これらに限定されないが、病原性ウイルス抗原に対する抗体が含まれ、該病原性ウイ
ルスの例示として、これらに限定されないが、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｙｉｒｉｄａ
ｅ）、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パポバウイルス科、エンテロウイルス科
、ピコルナウイルス科、パルボウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、インフ
ルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎、麻疹、呼吸器合胞体
ウイルス、風疹、アルボウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス科、非Ａ／非Ｂ型肝
炎ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、ロタウイルス、腫瘍ウイルス［例えば、
ＨＢＶ（肝細胞癌）、ＨＰＶ（子宮頸癌、肛門癌）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（
カポジ肉腫）、ＥＢウイルス（鼻咽頭癌、バーキットリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ
腫）、ＭＣＰｙＶ（メルケル細胞癌）、ＳＶ４０（シミアンウイルス４０）、ＨＣＶ（肝
細胞癌）、ＨＴＬＶ－Ｉ（成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫）］；ウイルスによって引き起こ
される免疫疾患：［例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＡＩＤＳ）］、ＣＮＳウイルス：［
例えば、ＪＣＶ（進行性多巣性白質脳症）、ＭｅＶ（亜急性硬化性全脳炎）、ＬＣＶ（リ
ンパ球性脈絡髄膜炎）、アルボウイルス脳炎、オルトミクソウイルスウイルス科（推定）
（嗜眠性脳炎）、ＲＶ（狂犬病）、水疱性口内炎、ヘルペスウイルス性髄膜炎、ラムゼイ
・ハント症候群ＩＩ型；ポリオウイルス（急性灰白髄炎、ポリオ後症候群）、ＨＴＬＶ－
Ｉ（熱帯性痙性麻痺）］；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ網膜炎、ＨＳＶ（ヘルペス性角
膜炎））；心血管病ウイルス［例えばＣＢＶ（心膜炎、心筋炎）］；呼吸器系／急性鼻咽
頭炎／ウイルス性肺炎：［ＥＢウイルス（ＥＢＶ感染症／伝染性単核球症）、サイトメガ
ロウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス（重症急性呼吸器系症候群）、オルトミクソウイル
スウイルス科：インフルエンザウイルスＡ／Ｂ／Ｃ（インフルエンザ／鳥インフルエンザ
）、パラミクソウイルス：ヒトパラインフルエンザウイルス（パラインフルエンザ）、Ｒ
ＳＶ（ヒト呼吸器合胞体ウイルス）、ｈＭＰＶ］；消化系ウイルス［ＭｕＶ（流行性耳下
腺炎）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ性食道炎）；アデノウイルス（アデノウイルス感
染）；ロタウイルス、ノロウイルス、アストロウイルス、コロナウイルス、ＨＢＶ（Ｂ型
肝炎ウイルス）、ＣＢＶ、ＨＡＶ（Ａ型肝炎ウイルス）、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）、
ＨＤＶ（Ｄ型肝炎ウイルス）、ＨＥＶ（Ｅ型肝炎ウイルス）、ＨＧＶ（Ｇ型肝炎ウイルス
）］；泌尿生殖器系ウイルス［例えば、ＢＫウイルス、ＭｕＶ（流行性耳下腺炎）］が含
まれる。
更なる目的によれば、本発明はまた、本発明の共役体を薬学的に許容される担体、希釈
剤、又は賦形剤と共に含む、癌、又は自己免疫疾患の治療のための医薬組成物に関する。
癌、感染症、及び自己免疫疾患を治療するための方法は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ
）、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）、又はエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で実行することが
できる。インビトロ療法の例としては、目標抗原を発現しない望ましい変異体以外の全て
の細胞を死滅させるため、又は所望でない抗原を表現する変異体を死滅させるための細胞
培養処理を含む。エクスビボ療法の例としては、移植（ＨＳＣＴ）の実行に先立って造血
幹細胞（ＨＳＣ）を処理し、病変細胞又は悪性細胞を殺すために、これを同一患者の体内
へ戻すことを含む。例えば、癌及び自己免疫疾患の治療における自家移植に先立って、骨
髄から癌細胞又はリンパ球細胞を除去するための、又は移植片対宿主病を防ぐために、移
植に先立って、同種異系の骨髄又は組織からＴ細胞及び他のリンパ細胞を除去するための
臨床的エキソビボ処理は、以下により実施することができる。患者又は他の個体から骨髄
細胞を獲得した後、濃度範囲が１ｐＭ～０．１ｍＭとなるように、本願発明の共役体を加
えた血清含有培地で、３７℃で３０分間～約４８時間培養する。的確な濃度条件及び培養
時間（＝用量）は、経験豊富な臨床医によって容易に決定される。培養終了後、骨髄細胞
を血清含有培地で洗浄し、静脈内注射等の既知の方法によって人体へ戻す。骨髄細胞の獲
得及び再注入治療の間に、患者が他の治療（例えば、廃絶化学療法又は全身照射）を受け
ている場合、処理後の骨髄細胞は、標準的な医療装置を用いた液体窒素により冷凍保存さ
れる。
相乗効果のための化学療法剤／細胞毒性剤
相乗効果のために本発明と共に使用することができる化学療法剤は、細胞毒性剤を含む
小分子薬物である。ここで「小分子薬物」は、本明細書において広範に使用され、例えば
、１００～２５００、より好ましくは２００～２０００の分子量を有し得る有機、無機、
又は有機金属化合物を指す。小分子薬物のより良い定義について、ＷＯ０５０５８３６７
Ａ２及び米国特許第４，９５６，３０３号、並びに他の文献を参考することができ、これ
らはその全体が参照として組み込まれる。上記薬物には、既知の薬物及び薬物になる可能
性のあるものが含まれる。
既知の薬物は、下記のものを含むが、これらに限定されない。
（１）化学療法剤：
ａ）以下から選択されるアルキル化剤：ナイトロジェンマスタード：クロラムブシル、
クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファ
ミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロニト
ール、メルファラン、ミトラクトール、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、
プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ＣＣ－１０６５
並びにアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体；デュオカルマイシン並
びにその合成類似体であるＫＷ－２１８９及びＣＢＩ－ＴＭＩ；ベンゾジアゼピン二量体
又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体、トマイマイシン二量体、インドリノベン
ゾジアゼピン二量体、イミダゾベンゾチアヂアゼピン二量体、又はオキサゾリジノベンゾ
ジアゼピン二量体；カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニム
スチン、ラニムスチンを含むニトロソ尿素化合物；ブスルファン、トレオスルファン、イ
ムプロスルファン、及びピポスルファンを含むアルキルスルホネート；トリアゼン又はダ
カルバジン；カルボプラチン、シスプラチン、及びオキサリプラチンを含む白金含有化合
物；アジリジン類、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ、及びウレドパ；エチレンイ
ミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、
トリエチレンチオホスホルアミン、トリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍ
ｅｌａｍｉｎｅ）を含むメチラメラミン類等；
ｂ）植物アルカロイド：ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン
、ナベルビンを含むビンカアルカロイド類；パクリタキセル及びドセタキセルを含むタキ
ソイド類並びにこれらの類似体；ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４、ＤＭ５、ＤＭ６、Ｄ
Ｍ７、メイタンシン、アンサマイトシンを含むメイタンシノイド類並びにこれらの類似体
；クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８の群を含むクリプトフィシン類；エポチロ
ン類、エリュテロビン、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オ
ーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類；パンクラチスタチン；サルコ
ジクチイン；スポンジスタチン等；
ｃ）ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤：９－アミノカンプトテシン、カンプトテシン、ク
リスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキ
サントロン、ノバントロン、レチノイン酸（レチノール類）、テニポシド、トポテカン、
９－ニトロカンプトテシン又はＲＦＳ ２０００を含むエピポドフィリン類；及びマイト
マイシン類、並びにそれらの類縁体等；
ｄ）代謝拮抗剤：｛［抗葉酸：（ＤＨＦＲ阻害剤：メトトレキサート、トリメトレキサ
ート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン（４－アミノプテロイン酸）、又
はその他の葉酸類縁体を含む。）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（ミコフェノール酸、
チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲを含む。）；リボヌクレオチド還元酵素阻害薬（
ヒドロキシウレア、デフェロキサミンを含む。）］；［ピリミジン類縁体：ウラシル類縁
体（アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カペシタビン、カルモフール、シ
タラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、５－フルオロウラシ
ル、フロクスウリジン、ラルチトレキセドを含む。）；シトシン類似体：（シタラビン、
シトシンアラビノシド、フルダラビンを含む。）；プリン類縁体：（アザチオプリン、フ
ルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）を含む。］；フォリン酸
等の葉酸補充剤｝等；
ｅ）ホルモン療法剤：受容体拮抗薬：［抗エストロゲン：（メゲストロール、ラロキシ
フェン、タモキシフェンを含む）；ＬＨＲＨアゴニスト：（ゴセレリン、酢酸リュープロ
リドを含む）；抗アンドロゲン：（ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオ
ン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオス
タン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他の類似のアンドロゲン阻害剤
を含む。）］；レチノイド類／三角筋：［ビタミンＤ３類縁体：（ＣＢ１０９３、ＥＢ１
０８９、ＫＨ１０６０、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロールを含む）；光線
力学的療法剤：（ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシヒポ
クレリンＡを含む）；サイトカイン類：（インターフェロンα、インターフェロンγ、腫
瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＮＦドメイン含有ヒトタンパク質を含む）］｝等；
ｆ）キナーゼ阻害剤：ＢＩＢＷ２９９２（抗ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２）、イマチニブ、ゲフ
ィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロ
チニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、Ｅ７０８０（抗ＶＥＧ
ＦＲ２）、ムブリチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、ビ
スモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、ＣＹＴ３８７、アキシチニブ、チボザニブ、
ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツム
マブ、イスピネシブ等；
ｇ）オラパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２
２（セファロン）、Ｅ７０１６（エーザイ）、ＢＧＢ－２９０（ベイジーン）、又は３－
アミノベンズアミドからなる群から選択されるポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（
ＰＡＲＰ）阻害剤等；
ｈ）エンジイン系抗生物質（カリケアマイシン類、カリケアマイシンγ１、δ１、α１
、又はβ１；ダイネミシンＡ及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン；エスペラミ
シン、ケダルシジン、Ｃ－１０２７、マズロペプチン、又はネオカルジノスタチンクロモ
フォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォアから選択される。）
、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉ
ｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）
、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン；クロモマ
イシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ
－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ
－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピル
ビシン、エリブリン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン
類（ｎｉｔｏｍｙｃｉｎｓ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、
ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシ
ン、ストレプトニグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン、ツベルシ
ジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等；
ｉ）その他：ポリケチド（アセトゲニン類）、特にブラタシン及びブラタシノン等；ゲ
ムシタビン、エポキソミシン類（例えば、カルフィルゾミブ）、ボルテゾミブ、サリドマ
イド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、ＰＬＸ４０
３２、ＳＴＡ－９０９０、スチムバックス（Ｓｔｉｍｕｖａｘ）、アロベクチン－７、ザ
イゲバ（Ｘｅｇｅｖａ）、プロベンジ、エルボイ、ニューロスタチン阻害剤（ロバスタミ
ン等）、１－メチル－４－フェニルピリジンイオン、細胞周期阻害剤（スタウロスポリン
等）、アクチノマイシン類（アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン等）、アマニチン類
、ブレオマイシン類（ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン等）、
アントラサイクリン類（ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダル
ビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン等）、ミトキサントロン、ＭＤＲ阻害
剤（ベラパミル等）、Ｃａ２＋ＡＴＰ阻害剤（タプシガルギン等）、ヒストン脱アセチル
化酵素阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチ
ノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ベリノスタット、ＰＣＩ－２４７８１、エンチノスタ
ット、ＳＢ９３９、レスミノスタット、ギビノスタット、ＡＲ－４２、ＣＵＤＣ－１０１
、スルフォラファン、トリコスタチンＡ等）；タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾ
ン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドＡ、抗副腎薬（ア
ミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンカ等）；アセグラトン；アルドホスファミド
クリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）；アラビノシド、
ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジ
アジコン；エルフォルニチン（ＤＦＭＯ）、エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エト
クルシド、硝酸ガリウム、ガシトシン、ヒドロキシ尿素；イバンドロネート、レンチナン
；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペント
スタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロ
カルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲル
マニウム；テニュアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルア
ミン；トリコテセン類（Ｔ２トキシン、ベルカリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン等
）；ウレタン、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス医薬、及び核酸溶解酵素等；
（２）抗自己免疫疾患薬：
シクロスポリン、シクロスポリンＡ、アミノカプロン酸、アザチオプリン、ブロモクリ
プチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコイド類（例えば、
アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、フルニソリド、フルチカ
ゾンプロピオン酸エステル、フルオコートロンダナゾール（ｆｌｕｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ
ｄａｎａｚｏｌ）、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベ
クロメタゾンを含む。）、ＤＨＥＡ、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリ
キシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、モフェチル、ミコフェノール酸、プレドニ
ゾン、シロリムス、タクロリムスを含むが、これらに限定されない；
（３）抗感染症剤（以下のものを含むが、これらに限定されない。）：
ａ）アミノグリコシド類：アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン（ネチルマ
イシン、シソマイシン、イセパマイシン）、ハイグロマイシンＢ、カナマイシン（アミカ
シン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン）、ネオマイシン（
フラマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン）、ネチルマイシン, スペクチノマイ
シン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン；
ｂ）アンフェニコール類：アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェ
ニコール、チアンフェニコール；
ｃ）アンサマイシン類：ゲルダナマイシン、ハービマイシン；
ｄ）カルバペネム類：ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、シラスタ
チン、メロペネム、パニペネム；
ｅ）セフェム類：カルバセフェム（ロラカルベフ）、セファセトリル、セファクロル、
セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセ
ファロチン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、セ
ファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペ
ン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、セ
フロキサジン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、
セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラ
ゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシン
、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキ
ノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチ
ゾキシム、セフトビプロル、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファマイ
シン（セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾールを含む。）、オキサセフェム（フ
ロモキセフ、ラタモキセフ）；
ｆ）糖ペプチド類：ブレオマイシン、バンコマイシン（オリタバンシン、テラバンシン
を含む。）、テイコプラニン（ダルババンシン）、ラモプラニン；
ｇ）グリシルサイクリン類：チゲサイクリン；
ｈ）β－ラクタマーゼ阻害剤：ペナム（スルバクタム、タゾバクタム）、クラバム（ク
ラブラン酸）；
ｉ）リンコサミド類：クリンダマイシン、リンコマイシン；
ｊ）リポペプチド類：ダプトマイシン、Ａ５４１４５、カルシウム依存性抗生物質（Ｃ
ＤＡ）；
ｋ）マクロライド類：アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリ
スロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド（
テリスロマイシン、セスロマイシン）、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマ
イシン、リファマイシン（リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペン
チン）、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、
タクロリムス（ＦＫ５０６）、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン；
ｌ）モノバクタム類：アズトレオナム、チゲモナム；
ｍ）オキサゾリジノン類：リネゾリド；
ｎ）ペニシリン類：アモキシシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、バ
カンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、アジドシリン、アズロシリン、ベンジ
ルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン
、クロメトシリン、プロカインベンジルペニシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）
、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、メシリナム（
ピブメシリナム）、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリ
ン、ペニシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、プロピ
シリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン；
ｏ）ポリペプチド類：バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ；
ｐ）キノロン類：アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、ク
リナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサ
シン、フロキシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロ
キサシン、カノトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロ
キサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサ
シン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シ
タフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフ
ロキサシン；
ｑ）ストレプトグラミン類：プリスチナマイシン、キヌプリスチン／ダルフォプリスチ
ン；
ｒ）スルホンアミド類：マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチ
ゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリ
ム、トリメトプリム－スルファメトキサゾール（コ－トリモキサゾール）；
ｓ）ステロイド系抗菌薬：フシジン酸から選択される；
ｔ）テトラサイクリン類：ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイク
リン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノ
サイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テ
トラサイクリン、グリシルサイクリン（チゲサイクリンを含む。）；
ｕ）その他の抗生物質：アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤（
バシトラシン）、ＤＡＤＡＬ／ＡＲ阻害剤（サイクロセリン）、ジクチオスタチン、ディ
スコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロ
ペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、
ムピロシン、マイコラクトン、ＮＡＭ合成阻害剤（ホスホマイシン）、ニトロフラントイ
ン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリ
スチン、リファンピシン（リファンピン）、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン；
（５）放射線療法のための放射性同位元素。放射性同位体（放射性核種）の例として、
３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９９Ｔ
ｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７７Ｌｕ、
２１１Ａｔ、及び２１３Ｂｉが挙げられる。放射性同位体標識抗体は、受容体標的画像化
実験において非常に有用であり、又は例えば抗体－薬物共役体の発明（Wu et al（2005）
Nature Biotechnology 23（9）：1137-1146）のように、直接に相対的標的治療に用いる
ことができる、細胞結合分子、例えば抗体は、前記のように、本願の架橋連結体によって
結合、キレート化又は他の複雑な放射性同位元素金属結合を形成して標識することができ
、この標識技術は、Current Protocols in Immunology, Volumes 1 and 2, Coligen et a
l, Ed. Wiley-Interscience, New York, N.Y., Pubs. (1991)に記載されている。複雑な
金属錯体を生成できるキレート剤には、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ、及
びＴＥＴＡ（Macrocyclics, Dallas, Tex.）が含まれる。
（６）相乗療法としての別の細胞結合分子－薬物複合体。好ましい相乗共役体は、チュ
ーブリシン類縁体、メイタンシノイド類縁体、タキサノイド（タキサン）類縁体、ＣＣ－
１０６５類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、アマトキシン類縁、ベンゾ
ジアゼピン二量体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、トマイマイシン、アン
トラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキ
サゾリジノベンゾジアゼピンの二量体）、カリケアマイシン及びエンジイン抗生物質化合
物、アクチノマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、エピルビシン、タマキシフェン、
イダルビシン、スタチン、スタチン、スタチン、スタチン、スタチン、スタチン、スタチ
ン、スタチンオーリスタチン２－ＡＱ、６－ＡＱ、ＥＢ（ＡＥＢ）、及びＥＦＰ（ＡＥＦ
Ｐ））、デュオカルマイシン、ゲルダナマイシン、メトトレキサート、チオテパ、ビンデ
シン、ビンクリスチン、ヘミアスタリン、ナズマミド、マイクロギニン、ラジオスミン、
アルテロバクチン、ミクロスクレラミン、Ｎ－１５９６８２、及びそれらの類縁体とその
誘導体の細胞毒性剤を有する共役体であり得る。
７）薬学的に許容される、上記の任意の薬物の塩、酸、又は誘導体。
更に別の実施形態では、相乗作用薬として、免疫毒素を細胞結合分子に共役させること
ができる。本明細書の免疫毒素は、通常はジフテリア毒素（ＤＴ）、コレラ毒素（ＣＴ）
、トリコサンチン（ＴＣＳ）、ジアチン、シュードモナス外毒素Ａ（ＥＴＡ’）、赤血球
毒素、ジフテリア毒素、ＡＢ毒素、ＩＩＩ型外毒素等の細菌又は植物タンパク質に由来す
る細胞毒性タンパク質である高分子薬物である。活性化のためにタンパク質分解処理を必
要とする非常に有毒な細菌の孔形成プロトキシンでもよい。このプロトキシンの例は、プ
ロアエロリジンとその遺伝子組み換え型のトプサリシンである。トプサリシンは修飾され
た組換えタンパク質で、前立腺の酵素によって選択的に活性化されるように設計されてお
り、隣接する組織や神経に損傷を与えることなく、局所的な細胞死と組織破壊を引き起こ
す。
別の相乗的免疫療法では、チェックポイント阻害剤、ＴＣＲ（Ｔ細胞受容体）Ｔ細胞、
又はＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞、又はＢ細胞受容体（ＢＣＲ）、ナチュラルキラ
ー（ＮＫ）細胞、又は細胞毒性の抗体細胞、又は抗ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１６（
ＦｃγＲＩＩＩ）、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、Ｃ
Ｄ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５７ｂｒｉｇｈｔ、ＴＮＦβ、Ｆａｓリガンド、ＭＨＣクラスＩ
分子（ＨＬＡ－Ａ、Ｂ、Ｃ）、又はＮＫＲ－Ｐ１は、相乗療法のために本特許の共役体と
共に使用することが好ましい。
処方と応用
特許出願の共役体は、液体に製剤化されるか、又は凍結乾燥され、その後液体製剤に再
構成されるのに適している。液体処方中又は処方された凍結乾燥粉末中の共役体は、処方
中の主要な成分として０．０１重量％～９９重量％を占めることがある。一般に、高レベ
ルの抗体凝集なしで患者に送達するための０．１ｇ／Ｌ～３００ｇ／Ｌの濃度の共役体活
性成分を含む液体製剤は、１以上のポリオール（例えば、糖）、ｐＨ４．５～７．５を有
する緩衝剤、界面活性剤（例えばポリソルベート２０又は８０）、抗酸化剤（例えば、ア
スコルビン酸及び／又はメチオニン）、等張化剤（例えば、マンニトール、ソルビトール
又はＮａＣｌ）、ＥＤＴＡ等のキレート剤、金属錯体（例：Ｚｎ－タンパク質錯体）；ポ
リエステル等の生分解性ポリマー；保存料（例えば、ベンジルアルコール）、及び／又は
遊離アミノ酸を含み得る。
製剤での使用に適した緩衝剤は、これらに限定されないが、クエン酸、アスコルビン酸
、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸のナトリウム、カリウム、
アンモニウム、又はトリヒドロキシエチルアミノ塩等の有機酸塩；トリス、トロメタミン
塩酸塩、硫酸塩、又はリン酸塩緩衝液を含む。更に、アミノ酸カチオン成分も緩衝剤とし
て使用できる。このようなアミノ酸成分には、アルギニン、グリシン、グリシルグリシン
、及びヒスチジンが含まれるが、これらに限定されない。アルギニン緩衝液には、酢酸ア
ルギニン、塩化アルギニン、リン酸アルギニン、硫酸アルギニン、コハク酸アルギニン等
が含まれる。一実施形態では、アルギニン緩衝液は酢酸アルギニンである。ヒスチジン緩
衝液の例には、塩化ヒスチジン－塩化アルギニン、酢酸ヒスチジン－酢酸アルギニン、リ
ン酸ヒスチジン－リン酸アルギニン、硫酸ヒスチジン－硫酸アルギニン、コハク酸ヒスチ
ジン－コハク酸アルギニン等が含まれる。緩衝液の製剤のｐＨは４．５～７．５、好まし
くは約４．５～約６．５、より好ましくは約５．０～約６．２である。いくつかの実施形
態では、緩衝液中の有機酸塩の濃度は、約１０ｍＭから約５００ｍＭである。
製剤中に任意に含まれる「ポリオール」は、複数のヒドロキシル基を有する物質である
。ポリオールは、液体製剤及び凍結乾燥製剤の両方において、安定化賦形剤及び／又は等
張剤として使用することができる。ポリオールは、生物医薬品を物理的及び化学的分解経
路から保護することができる。優先的に除外された共溶媒は、タンパク質界面での溶媒の
有効表面張力を増加させ、それによって最もエネルギー的に好ましい構造的コンフォメー
ションは、表面積が最も小さいものになる。ポリオールには、糖（還元糖及び非還元糖）
、糖アルコール及び糖酸が含まれる。「還元糖」は、金属イオンを還元したり、タンパク
質のリジンや他のアミノ基と共有結合的に反応したりすることができるヘミアセタール基
を含むものであり、「非還元糖」は、還元糖のこれらの特性を持たないものである。還元
糖の例は、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロ
ース、リボース、ラムノース、ガラクトース、及びグルコースである。非還元糖には、ス
クロース、トレハロース、ソルボース、メレジトース、及びラフィノースが含まれる。糖
アルコールは、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチト
ール、エリスリトール、スレイトール、ソルビトール、及びグリセロールから選択される
。糖酸には、Ｌ－グルコン酸塩及びその金属塩が含まれる。液体配合物又は調製された凍
結乾燥固体中のポリオールは、０．０重量％～２０重量％であり得る。好ましくは、約０
．１％～１５％の濃度の非還元糖、スクロース、又はトレハロースが製剤中で選択され、
トレハロースの溶液安定性のため、トレハロースはスクロースよりも好ましい。
製剤中に任意に含まれる界面活性剤は、ポリソルベート（ポリソルベート２０、ポリソ
ルベート４０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソ
ルベート８５等）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８、ポリ（エチレンオキシ
ド）－ポリ（プロピレンオキシド）、ポロキサマー４０７又はポリエチレン－ポリプロピ
レングリコール等）；トリトン；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル硫酸ナト
リウム；オクチルグリコシドナトリウム；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、又
はステアリル－スルホベタイン；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、又はステア
リル－サルコシン；リノレイル－、ミリスチル－、又はセチル－ベタイン；ラウロアミド
プロピル－、コカミドプロピル－、リノールアミドプロピル－、ミリスタミドプロピル－
、パルミミドプロピル－、又はイソステアラミド－プロピル－ベタイン（例：ラウロアミ
ドプロピル）；ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、又はイソステアラミド－
プロピル－ジメチルアミン；メチルココイルナトリウム、又はメチルオレイルタウリン酸
ナトリウム；ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミドプロピルベ
タイン、及びココアンフォグリシネート、「ＭＯＮＡＱＵＡＴ」（商標）シリーズ（例：
イソステアリルエチルイミドニウムエトサルフェート）；ポリエチルグリコール、ポリプ
ロピレングリコール、及びエチレンとプロピレングリコールとのコポリマー（例：Ｐｌｕ
ｒｏｎｉｃｓ、ＰＦ６８等）; から選択される。好適な界面活性剤は、ポリソルベート２
０、４０、６０、又は８０（Ｔｗｅｅｎ ２０、４０、６０、又は８０）等のポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステルである。製剤中の界面活性剤の濃度は、０．０重量％
～約２．０重量％の範囲である。特定の実施形態では、界面活性剤の濃度は、約０．０１
％～約０．２％である。一実施形態では、界面活性剤濃度は約０．０２％である。
製剤中に任意に含まれる「保存剤」は、細菌の活性を本質的に減少させる化合物である
。潜在的な防腐剤の例には、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキ
サメトニウム、塩化ベンザルコニウム（アルキル基が長鎖化合物である塩化アルキルベン
ジルジメチルアンモニウムの混合物）、及び塩化ベンゼトニウムが含まれる。他のタイプ
の防腐剤には、フェノール、ブチル及びベンジルアルコール等の芳香族アルコール、メチ
ル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘ
キサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾールが含まれる。液体配合物又は調製さ
れた凍結乾燥粉末中の保存剤は、０．０重量％～５．０重量％であり得る。一実施形態で
は、本明細書の防腐剤は、ベンジルアルコールである。
バルク原料又は製剤中の等張化剤若しくは浸透圧調整剤としての、適切な遊離のアミノ
酸は、これらに限定されないが、アルギニン、シスチン、グリシン、リジン、ヒスチジン
、オルニチン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、グリシングルタミン酸又はアスパラ
ギン酸から選択される。塩基性アミノ酸、即ち、アルギニン、リジン、及び／又はヒスチ
ジンを含むものが好ましい。組成物がヒスチジンを含むと、それは緩衝剤及び遊離のアミ
ノ酸の両方として機能し得るが、ヒスチジン緩衝剤を用いた場合、典型的には非ヒスチジ
ン遊離アミノ酸、例えば、ヒスチジン緩衝剤とリジンを含む。アミノ酸は、Ｄ－及び／又
はＬ－のいずれでもよいが、通常はＬ－体である。アミノ酸は、任意の安定な塩、例えば
、アルギニン－ＨＣｌ等の塩酸塩で存在してもよい。液体製剤又は調製された凍結乾燥粉
末中のアミノ酸は、０．０重量％～３０重量％とすることができる。
製剤は、液体配合物中に約５ｍｇ／ｍｌまでの濃度で、又は配合された凍結乾燥粉末中
に０．０重量％～５．０重量％の濃度で、抗酸化剤としてメチオニン、グルタチオン、シ
ステイン、シスチン、又はアスコルビン酸を任意に含むことができる。製剤は、液体配合
物中に約２ｍＭまで、又は配合された凍結乾燥粉末中に０．０重量％～０．３重量％の濃
度で、金属キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ等を任意選択で含むことができる。
最終的な製剤は、緩衝液調整剤（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、酢酸、Ｈ３ＰＯ４、ク
エン酸等の酸、又はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、エタノールアミン、ジエタノールア
ミン若しくはトリエタノールアミン、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸三ナ
トリウム、トロメタミン等の塩基）で、好ましいｐＨに調整できる。製剤は、「等張性」
に制御する必要がある。これは、対象の製剤が人間の血液と本質的に同じ浸透圧であるこ
とを意味する。等張製剤は一般に、約２５０～３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有する。等張性
は、例えば、蒸気圧又は氷結タイプの浸透圧計を使用して測定することができる。等張剤
は、マンニトール、ソルビトール、酢酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、
リン酸カリウム、クエン酸三ナトリウム、又はＮａＣｌから選択される。一般に、緩衝塩
及び等張剤の両方は、製剤中で最大３０重量％を占め得る。
特許出願の液体製剤又は凍結乾燥製剤のいずれかで有用であり得る他の賦形剤には、例
えば、フコース、セロビオース、マルトトリオース、メリビオース、オクツロース、リボ
ース、キシリトール、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、アラニン、メチオニン、グル
タミン酸、リジン、イミダゾール、グリシルグリシン、マンノシルグリセレート、Ｔｒｉ
ｔｏｎ Ｘ－１００、Ｐｌｕｏｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７、セルロース、シクロデキストリ
ン、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、デキストラン（１０、４０
又は７０ｋＤ）、ポリデキストロース、マルトデキストリン、フィコール、ゼラチン、ヒ
ドロキシプロピルメタ、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ＺｎＣｌ２、亜鉛、酸化亜
鉛、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、トロメタミン、銅、フィブロネクチン
、ヘパリン、ヒト血清アルブミン、プロタミン、グリセリン、グリセロール、ＥＤＴＡ、
メタクレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、多価アルコール、又は多価アルコー
ル、第１級又は第２級ヒドロキシル基に還元されたカルボニル基を有する炭水化物の水素
化形態が含まれる。
特許出願の水性医薬組成物で利用できる他の企図される賦形剤には、例えば、香味剤、
抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、リン脂質又は脂肪酸等の脂質、コレステロール
等のステロイド、血清アルブミン（ヒト血清アルブミン）、組換えヒトアルブミン、ゼラ
チン、カゼイン等のタンパク質賦形剤、ナトリウム等の塩形成対イオン等が含まれる。本
発明の製剤での使用に適したこれら及び追加の既知の医薬品賦形剤及び／又は添加剤は、
例えば「The Handbook of Pharmaceutical Excipients、4th edition、Rowe et al。、Ed
s。、American Pharmaceuticals Association（2003）; and Remington：The Science an
d Practice of Pharmacy、21th edition、Gennaro、Ed。、Lippincott Williams＆Wilkin
s（2005）。」で挙げられているように、本技術分野において周知である。
医薬品容器又は容器は、特許出願の共役体のいずれかの医薬製剤を保持するために使用
される。容器は、バイアル、ボトル、プレフィルドシリンジ、プレフィルド、又はオート
インジェクターシリンジである。液体処方は、ホウケイ酸バイアル又はソーダ石灰ガラス
バイアル中でケーキ又は粉末の形態に凍結乾燥又はドラム乾燥することができる。固体粉
末はまた、効率的な噴霧乾燥によって調製され、次いで、保管及び流通のためにバイアル
又は製薬容器に詰められてもよい。
更なる実施形態では、本発明は、以下のステップを含む、製剤を調製するための方法を
提供する。（ａ）共役体、賦形剤、及び緩衝系を含む製剤を凍結乾燥するステップ、及び
（ｂ）ステップ（ａ）の凍結乾燥混合物を、再構成された製剤が安定するように再構成媒
体中で再構成する。ステップ（ａ）の製剤は、安定剤と、上記の増量剤、塩、界面活性剤
及び保存剤を含む群から選択される１以上の賦形剤とを更に含み得る。再構成媒体として
、いくつかの希釈された有機酸又は水、即ち滅菌水又は注射用静菌水（ＢＷＦＩ）を使用
することができる。再構成媒体は、水、即ち無菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、又は酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウムの酸
性溶液、塩化マグネシウムの酸性溶液、及びアルギニンの酸性溶液からなる群から、約１
０～約２５０ｍＭの量で選択できる。
特許出願の共役体の液体医薬製剤は、様々な事前定義された特性を示す必要がある。タ
ンパク質／抗体は製造及び保管中に可溶性及び不溶性の凝集体を形成する傾向があるため
、液体医薬品の主な懸念の１つは安定性である。更に、溶液中で様々な化学反応（脱アミ
ノ化、酸化、クリッピング、異性化等）が発生し、分解生成物レベルの増加や生物活性の
損失につながる可能性がある。好ましくは、液体又は凍結乾燥製剤のいずれかの共役体は
、２５℃で６ヶ月を超える保存期間を示す必要がある。より好ましくは、共役体は、液体
又は凍結乾燥製剤のいずれかで、２５℃で１２ヶ月を超える保存期間を示す必要がある。
最も好ましい液体製剤は、２～８℃で約２４～３６か月の保存期間を示し、凍結乾燥製剤
は、２～８℃で約６０か月までの保存期間を示す必要がある。液体製剤と凍結乾燥製剤は
どちらも－２０℃、又は－７０℃で少なくとも2年間の貯蔵寿命を示す必要がある。
特定の実施形態では、製剤は、凍結（例えば、－２０℃又は－７０℃）及び製剤の解凍
後、例えば、凍結及び解凍の１、２、又は３サイクル後、安定である。安定性は、薬物／
抗体（タンパク質）比及び凝集体形成の評価を含む様々な異なる方法で定性的及び／又は
定量的に評価できる（例えば、ＵＶ、サイズ排除クロマトグラフィー、濁度の測定、及び
／又は目視検査による。）；陽イオン交換クロマトグラフィー、イメージキャピラリー等
電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）、又はキャピラリーゾーン電気泳動を使用して電荷の不均一
性を評価する。アミノ末端又はカルボキシ末端配列分析；質量分析、又はマトリックス支
援レーザー脱離イオン化/飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ）、又はＨＰ
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ；還元型抗体と無傷の抗体を比較するためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析。ペ
プチドマップ（例えば、トリプシン又はＬＹＳ－Ｃ）分析；抗体の生物活性または抗原結
合機能を評価する。不安定性には、凝集、脱アミノ化（例：Ａｓｎ脱アミノ化）、酸化（
例：Ｍｅｔ酸化）、異性化（例：Ａｓｐ異性化）、クリッピング／加水分解／フラグメン
テーション（例：ヒンジ領域のフラグメント化）、スクシンイミド形成、不対システイン
、Ｎ末端伸長、Ｃ末端プロセシング、グリコシル化の違い等の１以上を含み得る。
安定な共役体はまた、医薬製剤中で、例えば、抗原結合アッセイ及び／又はインビトロ
での細胞毒性アッセイで決定した場合に、少なくとも、所定の時間、例えば１２か月にお
ける共役体の生物活性が、医薬製剤が調製されたときに示された生物活性の約２０％、好
ましくは約１０％（アッセイの誤差内）、「その生物活性を維持」していなければならな
い。
インビボ臨床適用において、本発明の共役薬物は、溶液の形式又は注射のために滅菌水
に再溶解することができる凍結乾燥固体の形式で提供されている。適切な共役体の投与方
法の例は下記のとおりである。８～５４週間にわたって、共役体を毎週１回急速静脈投与
注入する。急速投与量を５０～１０００ｍＬの生理食塩液に溶解させ、生理食塩液にヒト
血清アルブミンを加えることができる（例えば、０．５～１ｍｌの濃縮ヒト血清アルブミ
ン溶液を１００ｍｇ／ｍｌ）。薬剤投与量は約５０μｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重・週であり
、静脈注射（毎回の注射量が１０μｇ～２００ｍｇ／ｋｇの範囲）である。４～５４週間
の治療が終了後、患者は、第２のコースの治療を受け入れることができる。投与経路、賦
形剤、希釈剤、投与量、治療期間を含め、詳細な治療方法は、経験ある外科医によって決
定することができる。
インビボ又はエクスビボ法によって細胞群を選択的に死滅させることにより疾患を治療
する例としては、いずれかの種類の癌、自己免疫疾患、移植拒絶反応、及び感染症（ウイ
ルス、細菌、又は寄生虫を含む）がある。
複数の要素に起因して、理想の生物学効果に必要な共役薬物の量は異なる。これら要素
は、化合物の性質、有効性及び共役薬物の生物利用度、疾患の類型、患者の人種、患者の
病的状態、並びに投与経路を含み、これらの要素を共同して、投与スケジュール及び投与
経路が決定される。
一般論として、本発明の連結体を介した共役体は、０．１～１０％ｗ／ｖの濃度で該共
役体を含むように、生理的緩衝液に溶解した非経口投与のための製剤であってもよい。典
型的な用量の範囲は、１日あたり１μｇ／ｋｇ体重～０．１ｇ／ｋｇ体重であり、好まし
い用量の範囲は、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～２０ｍｇ／ｋｇ体重か、或いは児
童用量と等価量である。好ましい薬物投与量は、例えば、疾患又は障害の進行の型及び程
度、個々の患者の全体的な健康状態、選択された薬物の相対的な生物学的活性、化合物の
剤形、投与様式（静脈内、筋肉内、又はその他）、選択された投与様式における薬物の薬
物動態学的特性、並びに投与速度（単回注射又は連続注入）及び投与スケジュール（一定
時間内に投与の頻度）等の変数に適切に依存する。
更に別の実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）又は式（ＩＩＩ）の共役体、又は本特許
を通じて記載される任意の共役体を含む医薬組成物は、化学療法剤、放射線療法、免疫療
法剤、自己免疫障害剤、抗感染症剤、又は癌、自己免疫疾患、若しくは感染症の相乗効果
のある治療又は予防のためのその他の共役体等の他の治療剤と同時に投与することができ
る。相乗剤は、好ましくは、以下の薬物の１又はいくつかから選択される：アバタセプト
、アベマシクリブ、酢酸アビラテロン、アブラキサン、アセトアミノフェン／ヒドロコド
ン、アカラブルチニブ、アデュカヌマブ、アダリムマブ、ＡＤＸＳ３１－１４２、ＡＤＸ
Ｓ－ＨＥＲ２、アファチニブジマレート、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズ
マブ、アリトレチノイン、アド－トラスツズマブエムタンシン、アンフェタミン／デキス
トロアンフェタミン、アナストロゾール、アリピプラゾール、アントラサイクリン、アリ
ピプラゾール、アタザナビル、アテゾリズマブ、アトルバスタチン、アヴェルマブ、アキ
シカブタゲン シロロイセル、アキシチニブ、ベリノスタット、生ＢＣＧ、ベバシズマブ
、ベキサロテン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキマブ ベドチ
ン、ブリガチニブ、ブデソニド、ブデソニド／ホルモテロール、ブプレノルフィン、カバ
ジタキセル、カボザチニブ、カンマチニブ、カペシタビン、カルフィルゾミブ、キメラ抗
原受容体改変Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞、セレコキシブ、セリチニブ、セツキシマブ、チダミ
ド、シクロスポリン、シナカルセット、クリゾチニブ、コビメチニブ、コセンティクス、
クリゾチニブ、ＣＴＬ０１９、ダビガトラン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクリズ
マブ、ダコモチニブ、ダコモチニブ、ダプトマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンア
ルファ、ダルナビル、ダサチニブ、デニロイキンジフチトックス、デノスマブ、デパコテ
、デキスランソプラゾール、デクスメチルフェニデート、デキサメタゾン、ディグニキャ
ップクーリングシステム、ジヌツキシマブ、ドキシサイクリン、デュロキセチン、デュベ
リシブ、ダルマブマブ、エロツズマブ、エムトリシビン／リルピビリン／テノフォビル、
フマル酸ジソプロキシル、エムトリシビン／テノフォビル／エファビレンツ、エノキサパ
リン、エンサルチニブ、エンザルタミド、エポエチンアルファ、エルロチニブ、エソメプ
ラゾール、エスゾピクロン、エタネルセプト、エベロリムス、エキセメスタン、エベロリ
ムス、エクセナチドＥＲ、エゼチミブ、エゼチミブ／シンバスタチン、フェノフィブラー
ト、フィルグラスチム、フィンゴリモド（ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）、プロピオン酸フルチ
カゾン、フルチカゾン／サルメテロール、フルベストラント、ガジバ、ゲフィチニブ、グ
ラチラマー、酢酸ゴセレリン、イコチニブ、イマチニブ、イブリツモマブチウセタン、イ
ブルチニブ、イデラリシブ、イホスファミド、インフリキシマブ、イミキモド、イミュＣ
ｙｓｔ、イムノＢＣＧ、イニパリブ、インスリンアスパルト、インスリンデテミル、イン
スリングラルギン、インスリンリスプロ、インターフェロンアルファ、インターフェロン
アルファ－１ｂ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、
インターフェロンベータ、インターフェロンベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、
インターフェロンガンマ－１ａ、ラパチニブ、イピリムマブ、臭化イプラトロピウム／サ
ルブタモール、イキサゾミブ、カヌマ、酢酸ランレオチド、レナリドミド、レナリオミド
、メシル酸レンバチニブ、レトロゾール、レボチロキシン、レボチロキシン、リドカイン
、リネゾリド、リラグルチド、リスデキサンフェタミン、ＬＮ－１４４、ロラチニブ、メ
マンチン、メチルフェニデート、メトプロロール、メキニスト、メリシタビン／リルピビ
リン／テノフォビル、モダフィニル、モメタゾン、マイシダック－Ｃ（Ｍｙｃｉｄａｃ－
Ｃ）、ネシツムマブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、ニボルマブ、オファツムマ
ブ、オビヌツズマブ、オラパリブ、オルメサルタン、オルメサルタン／ヒドロクロロチア
ジド、オマリズマブ、オメガ３脂肪酸エチルエステル、オンコリン、オセルタミビル、オ
シメルチニブ、オキシコドン、パルボシクリブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノビノ
スタット、パゾパニブ、ペンブロリズマブ、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ペメトレキ
セド、ペルツズマブ、肺炎球菌共役ワクチン、ポマリドミド、プレガバリン、プロスカバ
ックス（ＰｒｏｓｃａＶａｘ）、プロプラノロール、クエチアピン、ラベプラゾール、ラ
ジウム２２３塩化物、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラムシルマブ、ラニビズマブ、
レゴラフェニブ、リボシクリブ、リツキシマブ、リバロキサバン、ロミデプシン、ロスバ
スタチン、ルキソリチニブリン酸塩、サルブタモール、サボリチニブ、セマグルチド、セ
ベラマー、シルデナフィル、シルツキシマブ、シプロイセル－Ｔ（Ｓｉｐｕｌｅｕｓｅｌ
－Ｔ）、シタグリプチン、シタグリプチン／メトホルミン、ソリフェナシン、ソラネズマ
ブ、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タクロリムス、タクリムス、タダラフィル
、タモキシフェン、タフィンラー、タリモジネラヘルパレプベク（Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ
ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、タラゾパリブ、テラプレビル、タラゾパリブ、テモゾロ
ミド、テンシロリムス、テノフォビル／エムトリシタビン、テノフォビルジソプロキシル
フマル酸塩、テストステロンゲル、タリドミド、ＴＩＣＥ ＢＣＧ、臭化チオトロピウム
、チサゲンレクロイセル（Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ）、トレミフェン、トラメ
チニブ、トラスツズマブ、トラベクチン（エクテナサイジン７４３）、トラメチニブ、ト
レメリムマブ、トリフルリジン／チピラシル、トレチノイン、ウロ－ＢＣＧ、ウステキヌ
マブ、バルサルタン、ベリパリブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラックス、
ボリノスタット、ジブ－アフリベルセプト、及びゾスタバックス、並びにこれらの類縁体
、誘導体、薬学的に許容される塩、担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はこれらの組み合わ
せ。
本特許の分岐連結体を介した共役に使用される薬物／細胞毒性剤は、本特許に記載され
ているチューブリシンの任意の類縁体及び／又は誘導体であり得る。薬物／細胞毒性剤の
当業者は、本明細書に記載される各チューブリシンについて、得られる化合物が依然とし
て出発化合物の特異性及び／又は活性を保持するように修飾され得ることを容易に理解す
る。当業者はまた、これらの類縁体又は誘導体化合物の多くが、本明細書に記載されるチ
ューブリシン類縁体の代わりに使用され得ることを理解するであろう。従って、本発明の
チューブリシン類縁体は、詳細には記載されていない可能性があるチューブリシン化合物
の多くの類縁体及び誘導体を含む。
本明細書及び以下の実施例で引用される全ての参考文献は、その全体が参照により明示
的に組み込まれる。
本発明は、本発明の範囲を限定することを意図しない以下の実施例で更に説明される。
以下の実施例に記載した細胞株は、特に説明のない限り、米国タイプカルチャーコレクシ
ョン（ＡＴＣＣ）、ドイツ微生物細胞培養コレクション（ＤＳＭＺ）、又は中国科学院の
上海細胞培養研究所により特定された条件に基づいて、培地中で維持した。特に説明のな
い限り、細胞培養試薬は全てＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社より提供された。無水試薬は全て市
販品であり、且つ窒素封入密封ボトルにで貯蔵した。他の全ての試薬及び溶媒は、最高の
基準に従って購入し、更なる精製なしで使用した。分取ＨＰＬＣによる分離は、Ｖａｒａ
ｉｎ ＰｒｅＳｔａｒ ＨＰＬＣにより行った。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ５
００ ＭＨｚ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで記録した。化学シフト（Δ）はｐｐｍ単位とし、
０．００でテトラメチルシランを標準とし、結合定数（Ｊ）の単位はＨｚとした。質量分
析データは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ分離器及びＡｃｑｕｉｔｙ ＴＵ
Ｖ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＱＴＯＦ質量分析により取得した。
実施例１；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１，２－ビス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキ
ソエチル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレートの合成。
Figure 2023093531000096
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジン－１，２－ジカルボキシレ
ート（８．０１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（油中６０％、２．７６ｇ、６８．８
ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル ２－ブロモアセテ
ート（１４．０１ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、メタノール（
３ｍｌ）の添加でクエンチし、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）
で希釈し、分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン １：５から１：３）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（１２
．９８ｇ、収率８２％）。MS ESI m/z計算値C22H41N2O8[M+H] + 461.28、測定値461.40.
実施例２；２，２’－（ヒドラジン－１，２－ジイル）二酢酸の合成。
Figure 2023093531000097
１，４－ジオキサン（４０ｍｌ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル１，２－ビス（２－（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（６．
５１ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１０ｍｌ）を加えた。混合物を３０
分間撹拌し、ジオキサン（２０ｍｌ）及びトルエン（４０ｍｌ）で希釈し、蒸発させ、ジ
オキサン（２０ｍｌ）及びトルエン（４０ｍｌ）と共蒸発させて乾固させて、次の粗標題
生成物を得た（２．１５ｇ、収率１０３％、純度～９３％）。これを更に精製せずに次の
工程に用いた。MS ESI m/z 計算値 C4H9N2O4[M+H]+ 149.05, 測定値149.40.
実施例３；２，２’－（１，２－ビス（（Ｅ）－３－ブロモアクリロイル）ヒドラジン－
１，２－ジイル）二酢酸の合成
Figure 2023093531000098
２，２’－（ヒドラジン－１，２－ジイル）二酢酸（１．１０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（５０ｍｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４（０．１Ｍ、８０ｍｌ、ｐＨ６．０）の混合溶
液に、（Ｅ）－３－ブロモアクリロイルブロミド（５．０１ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）を
添加した。混合物を６時間撹拌し、濃縮し、３％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１：９
）で溶離するＳｉＯ２カラムで精製して、標題化合物（２．３５ｇ、収率７７％、純度約
９３％）を得た。MS ESI m/z計算値C10H11Br2N2O6[M+H]+ 412.89, 測定値413.50.
実施例４；２，２’－（１，２－ビス（（Ｅ）－３－ブロモアクリロイル）ヒドラジン－
１，２－ジイル）ジアセチルクロリドの合成
Figure 2023093531000099
ジクロロエタン（１５ｍｌ）中の２，２’－（１，２－ビス（（Ｅ）－３－ブロモアク
リロイル）ヒドラジン－１，２－ジイル）二酢酸（２１０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）に
、（ＣＯＣｌ）２（５０５ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、続いて０．０４０ｍｌのＤＭＦを
添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ジクロロエタン（２×２０ｍｌ）
及びトルエン（２×１５ｍｌ）と共蒸発させて乾固させて、標題の粗生成物（安定ではな
い）を得て（２４５ｍｇ、収率１０７％）、更に精製することなく次の工程で使用した。
MS ESI m/z計算値C10H9Br2Cl2N2O4[M+H]+ 448.82, 450.82, 452.82, 454.82, 測定値448.
60, 450.60, 452.60, 454.60.
実施例５；ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジオキソ－１，５－オキサゾカン－５－カルボキシ
レートの合成。
Figure 2023093531000100
４℃で、３，３’－アザンジイルジプロパン酸（１０．００ｇ、６２．０８ｍｍｏｌ）
の１．０Ｍ ＮａＯＨ溶液（３００ｍｌ）に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２
２．１０ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）を１時間かけて加えた。
添加後、混合物を４℃で２時間攪拌し続けた。混合物を０．２Ｍ Ｈ３ＰＯ４で注意深く
ｐＨ約４に酸性化し、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、蒸発させ、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１：１：５）で溶出するフラッ
シュＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、３’－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
）アザンジイル）ジプロパン酸３を得た（１３．６２ｇ、収率８４％）。ESI MS m/z C11
H19NO6 [M+H]+計算値262.27, 測定値262.40。
０℃で、３，３’－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アザンジイル）ジプロパン酸
（８．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５００ｍｌ）に、五酸化リン（８
．７０ｇ、６１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温で１
時間撹拌した。短ＳｉＯ２カラムで濾過し、カラムをＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：６
）ですすいだ。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕して、標題化合物を得た（５
．６４ｇ、収率７４％）。ESI MS m/z C11H17NO5 [M+H] +計算値244.11, 測定値244.30。
実施例６；２，５－ジオキソピロリジン－１－イルプロピオレートの合成
Figure 2023093531000101
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）中のプロピ
オール酸（５．００ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）、ＮＨＳ（９．０１ｇ、７８．３ ｍｍｏｌ
）、及びＥＤＣ（２０．０ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ）を一晩攪拌し、蒸発させてＳｉＯ２
カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：４）により精製して、標題化合
物を無色の油として得た（９．３０ｇ、収率７９％）。1H NMR（500 MHz、CDCl3）δ2.68
（s、1H）、2.61（s、4H）。MS ESI m/z計算値C7H5NaNO4 [M+Na]+190.02, 測定値190.20.
実施例７；ｔｅｒｔ－ブチル２－プロピオロイルヒドラジンカルボキシレートの合成
Figure 2023093531000102
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）中のプロピ
オール酸（５．００ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（
９．４５ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（２０．０ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ）を一
晩撹拌し、蒸発させてＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：
５）により精製して、標題化合物を無色の油として得た（７．９２ｇ、収率８４％）。1H
NMR（500 MHz、CDCl3）δ8.76（m、2H）、2.68（s、1H）、1.39（s、9H）。MS ESI m/z
計算値C5H12NaN2O2[M+Na]+155.09, 測定値155.26.
実施例８；プロピオロヒドラジド塩酸塩の合成
Figure 2023093531000103
４℃で、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解した２－プロピオロイルヒドラジンカ
ルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０１ｇ、３０．３５ｍｍｏｌ）を、４ｍｌのＨＣｌ（濃
）で処理した。混合物を３０分間撹拌し、ジオキサン（３０ｍｌ）及びトルエン（３０ｍ
ｌ）で希釈し、真空下で濃縮した。溶出液として塩化メチレン中のメタノール（５％から
１０％）と１％ギ酸との混合物を使用して、粗混合物をシリカゲルで精製し、標題化合物
を得た（２．１１ｇ、収率８３％）。ESI MS m/z C3H5N2O [M+H]+計算値85.03, 測定値85
.30。
実施例９；化合物２の合成
Figure 2023093531000104
室温で、１０Ｌ反応器中、２，２－ジエトキシアセトニトリル（１．００ ｋｇ、７．
７４ ｍｏｌ、１．０当量）を（ＮＨ４）２Ｓ（４８％水溶液、１．４１ｋｇ、９．２９
ｍｏｌ、１．２当量）とをメタノール（６．０Ｌ）中で混合した。内部温度が３３℃に上
昇した後、室温に低下した。一晩攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸
エチル（５Ｌ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４×１．０Ｌ）で洗浄した。水層を酢酸
エチル（５×１．０Ｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３Ｌ）で洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた固体を真空濾過により収集し、石油エー
テルで洗浄した。濾液を濃縮し、石油エーテルで摩砕して、数粒の白色又は淡黄色の固体
を得た。全ての生成物を合わせて、目的生成物（１．１ｋｇ、８７％収率）を得た。1H N
MR（500 MHz、CDCl3）δ7.81（d、J = 71.1 Hz、2H）、5.03（s、1H）、3.73（dq、J = 9
.4、7.1 Hz、2H）、3.64（dq、J = 9.4、 7.0 Hz、2H）、1.25（t、J = 7.1 Hz、6H）。
実施例１０；化合物３の合成
Figure 2023093531000105
還流冷却器及び追加の漏斗を備えた５Ｌの３口丸ボトルフラスコ中で、３Ｌ ＥｔＯＨ
中のモレキュラーシーブ（３A、５００ｇ）及びチオアミド（３５０ｇ、２．１４ｍｏｌ
、１．０当量）の混合物に、ブロモピルビン酸エチル（純度８０％、４０４ｍＬ、２．５
７ｍｏｌ、１．２ｅｑ。）を３０分かけて添加した。添加中、内部温度はわずかに上昇し
た。次いで、反応混合物を加熱して還流させ、３０分間撹拌した。 室温に冷却した後 反
応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下
で濃縮した。粗生成物の２つのバッチを組み合わせ、シリカゲル（１．５ｋｇ）と混合し
、シリカゲル（１０ｋｇパック）カラムにロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１０－
２０％）で溶出させて、チアゾールカルボキシレートを褐色油として得た（５０９ｇ、収
率９２％）。
実施例１１；化合物４の合成
Figure 2023093531000106
アセタール（３００ｇ、１．１６ｍｏｌ）のアセトン溶液（３．０Ｌ）を加熱して還流
させ、４Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を１．０時間かけて還流溶液に加えた。ＴＬＣ分析は
、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、相を分離した。有機相
を酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１．０Ｌ）、水（１．０
Ｌ）、及び食塩水（１．０Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。全ての水相を
合わせ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機
溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル及びジエチルエーテル（５：
１）で粉砕し、得られた固体を真空濾過により収集し、石油エーテル及び酢酸エチル（１
０：１）で洗浄した。濾液を濃縮し、０～１５％酢酸エチル／石油エーテルを使用するク
ロマトグラフィーにかけて、所望の生成物の別の収穫物を得た。全ての白から淡黄色の固
体を合わせて、４０ｇの重さを量った（収率４３％）。1H NMR（500 MHz、CDCl3）δ10.0
8-10.06（m、1H）、8.53-8.50（m、1H）、4.49(q、J = 7.1 Hz、2H）、1.44（t、J = 7.1
Hz、3H）。MS ESI m/z計算値C7H8NO3S [M+H]+ 186.01; 測定値186.01.
実施例１２；化合物６の合成
Figure 2023093531000107
ＮａＮ３（７４０ｇ、１１．４ｍｏｌ）を水（２．０Ｌ）に溶解し、ジクロロメタン（
２．０Ｌ）を加えて０℃に冷却し、Ｔｆ２Ｏ（７００ｍＬ、４．１０ｍｏｌ、１．８当量
）を１．５時間かけて追加した。添加が完了した後、反応系を０℃で３時間撹拌した。有
機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を
飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１．０Ｌ）で洗浄した。室温で、このアジ化トリフリルのジ
クロロメタン溶液に、水（３．０Ｌ）及びメタノール（３．０Ｌ）中の（Ｌ）－イソロイ
シン（３００ｇ、２．２８ｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４７２ｇ、３．４２ｍｏ
ｌ、１．５当量）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（５．７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、０．０１当量
）の混合物を加えた。添加中、内部温度はわずかに上昇した。次に、混合物を室温で１６
時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水相を濃ＨＣｌ（約２８０ｍＬを追加）でｐ
Ｈ６～６．５に酸性化し、リン酸緩衝液（０．２５Ｍ、ｐＨ６．２、６．０Ｌ）で希釈し
、ＥｔＯＡｃ（６×２．０Ｌ）副産物のスルホンアミドを除去した。溶液を濃ＨＣｌ（約
４００ｍＬを追加）でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×２．０Ｌ）で抽出した。合わ
せた有機層をブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃
縮して、生成物６を淡黄色の油として得た（３２０ｇ、収率８９％）。1H NMR（500 MHz
、CDCl3）δ12.01（s、1H）、3.82（d、J = 5.9 Hz、1H）、2.00（ddd、J = 10.6、8.6、
5.5 Hz、1H）、1.54（dqd、J = 14.8、7.5、4.4 Hz、1H）、1.36-1.24（m、1H）、1.08-0
.99（m、3H）、0.97-0.87（m、3H）。
実施例１３；化合物１０の合成
Figure 2023093531000108
Ｎ２下、室温で、（Ｓ）－２－メチルプロパン-2-スルフィンアミド（１００ｇ、０．
８２５ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（１Ｌ）に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３４５ｍＬ、
１．８２ｍｏｌ、２．２当量）及び３－メチル－２－ブタノン（８１ｍＬ、０．８２５ｍ
ｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を１６時間還流し、次に室温に冷却し、氷水（
１Ｌ）に注いだ。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を
分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して残留物を得、これを真空蒸留（１５～２０
ｔｏｒｒ、９５℃）で精製して、生成物１０を黄色の油として得た（１４１ｇ、収率９０
％）。1H NMR（500 MHz、CDCl3）δ2.54-2.44（m、1H）、2.25（s、3H）、1.17（s、9H）
、1.06（dd、J = 6.9、5.1 Hz、6H）。MS ESI m/z計算値C9H19NaNOS [M+Na]+212.12; 測
定値212.11.
実施例１４；化合物１１の合成
Figure 2023093531000109
Ｎ２下、－７８℃で、ジイソプロピルアミン（２６４ｍＬ、１．８７ｍｏｌ、１．６５
当量）の乾燥ＴＨＦ溶液（１Ｌ）に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、６８１ｍＬ、１．
７０ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を３０分かけて０℃に温め、次に－７
８℃に冷却した。化合物１０（２５８ｇ、１．３６ｍｏｌ、１．２当量）を加え、ＴＨＦ
（５０ｍＬ）で濯いだ。反応混合物を１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１．０５Ｌ）中のＣｌ
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）３（８３４ｇ、３．１７ｍｏｌ、２．８当量）を滴下した。１時間攪拌
した後、ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解した化合物４（２１０ｇ、１．１３ｍｏｌ、１．０
当量）を約１時間で滴下し、得られた反応混合物を３時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣ
分析により示された。反応を酢酸とＴＨＦとの混合物（ｖ／ｖ １：１、３００ｍＬ）で
クエンチし、次にブライン（２Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８×１Ｌ）で抽出した。有機相
を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ２：１：２）により精製して、
化合物１１を無色の油として得た（２９８ｇ、収率７４％）。1H NMR（500 MHz、CDCl3）
δ8.13（s、1H）、6.63（d、J = 8.2 Hz、1H）、5.20-5.11（m、1H）、4.43（q、J = 7.0
Hz、2H）、3.42-3.28（m、2H）、2.89（dt、J = 13.1、6.5 Hz、1H）、1.42（t、J = 7.
1 Hz、3H）、1.33（s、9H）、1.25-1.22（m、6H）。MS ESI m/z計算値C16H26NaN2O4S2[M+
Na]+ 397.13, 測定値397.11。
実施例１５；化合物１２の合成
Figure 2023093531000110
ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した化合物１１（５０９ｇ、１．３５ｍｏｌ、１．０当量
）の溶液を－７８℃に冷却した。Ｔｉ（ＯＥｔ）４（５７０ｍＬ、２．７２ｍｏｌ、２．
０ｅｑ）をゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を１時間撹拌した後、ＮａＢＨ４（５
１．３ｇ、１．３６ｍｏｌ、１．０当量）を９０分かけて少しずつ添加した。反応混合物
を－７８℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質がまだ残っていることを示した。
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応物を１．５時間撹拌し、次にブライン（
２Ｌ、２５０ｍＬのＨＯＡｃを含む）に注ぎ、室温に加温した。セライトで濾過した後、
有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮
した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ１：１）により精製して、
化合物１２を白色の固体として得た（３６４ｇ、収率７１％）。1H NMR（500 MHz、CDCl3
）δ8.10（s、1H）、5.51（d、J = 5.8 Hz、1H）、5.23-5.15（m、1H）、4.41（q、J = 7
.0 Hz、2H）、3.48-3.40（m、1H）、3.37（d、J = 8.3 Hz、1H）、2.29（t、J = 13.0 Hz
、1H）、1.95-1.87（m、1H）、1.73-1.67（m、1H）、 1.40（t、J = 7.1 Hz、3H）、1.29
（s、9H）、0.93（d、J = 7.3 Hz、3H）、0.90（d、J = 7.2 Hz、3H）。MS ESI m/z計算
値C16H28NaN2O4S2[M+Na]+ 399.15, 測定値399.14。
実施例１６；化合物１３の合成
Figure 2023093531000111
エタノール（５９０ｍＬ）中の化合物１２（６００ｇ、１．６０ｍｏｌ、１．０ｅｑ．
）の溶液に、ジオキサン（５９０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃でゆっくりと加えた。反
応を室温まで温め、２．５時間攪拌した。白色の沈殿物を粉砕し、濾過により収集し、そ
してＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕した。白色の固体の２つの
生成物を合わせ、重量は４４６ｇであった（収率９０％）。
実施例１７；化合物１４の合成
Figure 2023093531000112
化合物１０：アジド－Ｉｌｅ－ＯＨ（６、１５３ｇ、０．９７ｍｏｌ、２．０当量）を
ＴＨＦ（１．５Ｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮＭＭ（２１４ｍＬ、１．９４ｍｏｌ、４
．０当量）及びクロロギ酸イソブチル（９５ｍＬ、０．７３ｍｏｌ、２．０当量）を順次
加えた。反応物を０℃で１．０時間撹拌した。化合物１３（１５０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ
、１．０当量）を少しずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応物を室温に温め、２
時間撹拌した。０℃で水を加えて反応を停止させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽
出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０～
３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製して、白色固体を得た（１４０ｇ、収率７０％）。1H N
MR（500 MHz、CDCl3）δ8.14（s、1H）、6.57（d、J = 8.9 Hz、1H）、4.91（d、J = 11.
1 Hz、1H）、4.44（dd、J = 13.2、6.3 Hz 、2H）、4.08-3.95（m、2H）、2.21（dd、J =
24.4、11.5 Hz、2H）、1.90-1.79（m、3H）、1.42（t、J = 6.6 Hz、3H）、1.37-1.27（
m、2H）、1.11（d、J = 6.4 Hz、3H）、1.01-0.94（m、9H）。MS ESI m/z計算値C18H30N5
O4S [M+H]+ 412.19, 測定値412.19。
実施例１８；化合物１５の合成
Figure 2023093531000113
０℃で、化合物１１：化合物１４（４３６ｇ、１．０５ｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２
Ｃｌ２溶液（５０ｍＬ）に、イミダゾール（９４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．３当量）を
加え、続いてクロロトリエチルシラン（２２２ｍＬ、１．３２ｍｏｌ、１．２５当量）を
加えた。反応混合物を室温まで１時間以上温めた。更に１時間攪拌した。ブラインを反応
混合物に加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で濃縮し、石油エーテル中の１５～３５％ＥｔＯＡｃの勾配でカラム
クロマトグラフィーにより精製して、生成物１５を無色の油として得た（５５７．４ｇ、
収率９５％）。1H NMR（500 MHz、CDCl3）δ8.12（s、1H）、6.75（d、J = 8.0 Hz、1H）
、5.20-5.12（m、1H）、4.44（q、J = 7.0 Hz、2H）、4.06-3.97（m、1H）、3.87（d、J
= 3.8 Hz、1H）、2.14（d、J = 3.8 Hz、1H）、2.01-1.91（m、3H）、1.42（t、J = 7.1
Hz、 3H）、1.34-1.25（m、2H）、1.06（d、J = 6.8 Hz、3H）、1.00-0.93（m、18H）、0
.88（dd、J = 19.1、6.8 Hz、6H）。MS ESI m/z計算値C24H44N5O4SSi [M+H]+ 526.28, 測
定値526.28。
実施例１９；化合物１６の合成
Figure 2023093531000114
０℃で、１５（４０８ｇ、０．７７ｍｏｌ、１．０当量）及びヨウ化メチル（１４５ｍ
Ｌ、２．３２ｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ溶液（４Ｌ）に、水素化ナトリウム（鉱油中
６０％分散液、６２．２ｇ、１．５５ｍｏｌモル、２．０当量）を加えた。得られた混合
物を０℃で一晩撹拌してから、激しく撹拌しながら氷水で冷却した飽和塩化アンモニウム
（５Ｌ）に注いだ。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を乾
燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中の１５－３５％ＥｔＯＡｃの勾配でカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、生成物１６を淡黄色の油として得た（３８８ｇ、９３
％収量）。1H NMR（500 MHz、CDCl3）δ8.09（s、1H）、4.95（d、J = 6.6 Hz、1H）、4.
41（q、J = 7.1 Hz、2H）、3.56（d、J = 9.5 Hz、1H ）、2.98（s、3H）、2.27-2.06（m
、4H）、1.83-1.70（m、2H）、1.41（t、J = 7.2 Hz、3H）、1.29（ddd、J = 8.9、6.8、
1.6 Hz、3H）、1.01（d、J = 6.6 Hz、3H）、0.96（dt、J = 8.0、2.9 Hz、15H）、0.92
（d、J = 6.6 Hz、3H）、0.90（d、J = 6.7 Hz、3H）。MS ESI m/z計算値C25H46N5O4SSi
[M+H]+540.30, 測定値540.30。
実施例２０；化合物１７の合成
Figure 2023093531000115
化合物１６（１．０１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）に、中性
のｐＨに達するまで０．１Ｎ ＨＣｌを滴下した。Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、５８３ｍｇ）
を加えた後、混合物をＨ２（１気圧）下、室温で１６時間撹拌した。次に、Ｐｄ／Ｃを濾
過により除去し、フィルターパッドをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残
留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮
して、化合物１７を淡黄色の油として得た（９００ｍｇ、収率９４％）。
実施例２１；化合物２２の合成
Figure 2023093531000116
Ｄ－ピペコリン酸（１０．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール溶液（
１００ｍＬ）に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、３０．８ｍＬ、１５４．８ｍｍｏｌ
、２．０当量）、続いてＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１．０ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２
（１気圧）下で一晩撹拌し、フィルターパッドをメタノールで洗浄しながら、セライトで
濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物２２を白色固体として得た（１０．０ｇ、収
率９０％）。
実施例２２；化合物２３の合成
Figure 2023093531000117
Ｄ－Ｎ－メチルピペコリン酸（２．６５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５
０ｍＬ）に、ペンタフルオロフェノール（３．７５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（
４．２１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで
セライトでろ過した。フィルターパッドを１０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を更に
精製又は濃縮せずに直ちに使用した。
実施例２３；化合物２８の合成
Figure 2023093531000118
２－アミノ－２－メチルプロパン酸（５００ｇ、４．８５ｍｏｌ、１．０当量）、ホル
ムアルデヒド水溶液（３７％、１．０Ｌ、１２．１ｍｏｌ、２．５当量）、及びギ酸（１
．０Ｌ）の混合物を８０℃で３．０時間加熱還流した。次いで、６Ｎ ＨＣｌ（８５０ｍ
Ｌ）を室温で加え、反応混合物を濃縮した。得られた固体を、酢酸エチル（１．０Ｌ）で
３回洗浄する濾過により収集した。固体を水（１．５Ｌ）に溶解し、４Ｎ ＮａＯＨ（約
１．０Ｌ溶液）でｐＨ７．０に中和した。溶液を濃縮し、エタノール（２．０Ｌ）と共蒸
発させて、残留水を除去した。ＭｅＯＨ（２．０Ｌ）を残留物に加え、固体（ＮａＣｌ）
を酢酸エチルで洗浄しながら濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、白色固体６３９．２ｇ
を得た。これはいくらかのＮａＣｌを含み、更なる処理なしで使用した。
実施例２４；化合物２９の合成
Figure 2023093531000119
２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパン酸（９７ｇ、０．７４ｍｏｌ）のＥｔＯ
Ａｃ溶液（１Ｌ）に、ペンタフルオロフェノール（１６３ｇ、０．８８ｍｏｌ）及びＤＩ
Ｃ（１２６ｍＬ、０．８１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。そ
の後、セライトでろ過した。フィルターパッドを１０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液
を更に精製又は濃縮せずに直ちに使用した。
実施例２５；化合物３０の合成
Figure 2023093531000120
乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、３００ｍｇ）及びアジド化合物１６（３．３３ｇ、６．６
１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中のペンタフルオロフェニルエステル２３に加えた。反応混
合物を水素雰囲気下で２７時間撹拌し、次いで、フィルターパッドをＥｔＯＡｃで洗浄し
ながら、セライトのプラグを通して濾過した。合わせた有機部分を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中
０～５％のメタノールの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物
３０を送達した（３．９０ｇ、収率８６％）。MS ESI m/z計算値C32H59N4O5SSi [M+H]+ 6
39.39, 測定値639.39.
実施例２６；化合物３１の合成
Figure 2023093531000121
カップリングした生成化合物３０（３．９０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／水／Ｔ
ＨＦ（ｖ／ｖ／ｖ ３：１：１、１００ｍＬ）に溶解し、室温で４８時間撹拌した。次に
反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２：９８から１５：８５ ＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃ）で精製して、化合物３１を得た（２．５０ｇ、２段階で収率７２％）。MS ESI m
/z計算値C26H45N4O5S [M+H]+ 525.30, 測定値525.33。
実施例２７；化合物３２の合成
Figure 2023093531000122
０℃で、化合物３１（２．５０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン溶液
（４７．７ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（０．４Ｎ、４７．７ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ、４．０当
量）の水溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。カラムクロマ
トグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８０：
２０：１）により、化合物３２をアモルファス固体として得た（２．３６ｇ、収率９９％
）。MS ESI m/z計算値C24H41N4O5S [M+H]+ 497.27, 測定値497.28。
実施例２８；化合物３３の合成
Figure 2023093531000123
０℃で、化合物３２（２．３６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（５０ｍＬ）に
、無水酢酸（２．２５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２時間以
上、室温まで温め、室温で２４時間撹拌した。反応物を濃縮し、次にジオキサン／水（ｖ
／ｖ １：１、１０ｍＬ）で１時間処理して、可能な無水物を破壊した。濃縮後、残留物
をカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ
４ＯＨ ５０：５０：１）で精製して、化合物３３をアモルファス白色固体として得た（
２．２５ｇ、収率８８％）。MS ESI m/z計算値C26H43N4O6S [M+H]+ 539.28, 測定値539.2
8。
実施例２９；化合物３８の合成
Figure 2023093531000124
ペンタフルオロフェニルエステル２９のＥｔＯＡｃ溶液に、化合物１６（２００ｇ、０
．３７ｍｏｌ）及び乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１０ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰
囲気下（１気圧）で２７時間撹拌し、次いで、セライトのプラグを通して濾過し、フィル
ターパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機部分を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中０～５％
のメタノールの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３８（１
８４ｇ、収率７９％）を得た。MS ESI m/z計算値C31H58N4O5SSi [M+H]+ 627.39, 測定値6
27.39。
実施例３０；化合物３９の合成
Figure 2023093531000125
化合物３８（２００ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／水／ＴＨＦ（ｖ／ｖ／ｖ ３
：１：１、６３８ｍＬ）に溶解し、室温で４日間攪拌した。反応物を濃縮した後、トルエ
ンを加え、再び濃縮した。この工程を２回繰り返して、化合物３９を得て、これを次の工
程で直接使用した。MS ESI m/z計算値C25H45N4O5S [M+H]+ 513.30, 測定値513.30。
実施例３１；化合物４０の合成
Figure 2023093531000126
０℃で、化合物３９（１６０ｇ、０．３１９ｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ溶液（１
．２Ｌ）に、ＬｉＯＨ（０．４Ｎ、６００ｍＬ、２．５５ｍｏｌ、８．０当量）の水溶液
を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー
（純粋なＣＨ２Ｃｌ２から８０：２０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によ
り、化合物４０がアモルファス固体として得られた（１４０ｇ、２段階で収率９１％）。
MS ESI m/z計算値C23H40N4O5S [M+H]+ 485.27, 測定値485.27。
実施例３２；化合物４１の合成
Figure 2023093531000127
化合物２７（１４３ｇ、０．３０ｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＡＰ（０．３６ｇ、２
．９５ｍｍｏｌ、０．０１当量）の無水ＴＨＦ（１．４Ｌ）及び無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）
の溶液を０℃に冷却し、これにＴＥＡ（８２．２ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）
及び無水酢酸（５６ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温
まで温めて２４時間撹拌し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５－５０％ＭｅＯＨ
／ＤＣＭ）により、化合物４１がアモルファス固体として得られた（１４７ｇ、収率９５
％）。MS ESI m/z計算値C25H44N4O6S [M+H]+ 527.28, 測定値527.28。
実施例３３；化合物４１ａの合成
Figure 2023093531000128
Ｎ２下、化合物４１（５．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＣＭ溶液（１
００ｍＬ）に、ＥＤＣ（４．６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、２．５当量）及びペンタフルオロ
フェノール（４．４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。混合物を室温
で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）及び食塩水
（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カ
ラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製し、化合物４１ａを白色
固体として得た（５．２ｇ、収率７９％）。MS ESI m/z計算値C31H42F5N4O6S [M+H]+: 69
3.27, 測定値693.27。
実施例３４；化合物９５の合成
Figure 2023093531000129
磁気攪拌棒を備えた５００ｍＬ丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン（１００ｇ、
３８１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－ブロモプロピオン酸エチル（１００ｍＬ、７６２
ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次に、Ｎ２雰囲気下で一晩、混合物を５０℃に加熱し
た。白色固体（ＰＰｈ３）が溶解した後、大量の白色固体が生成した。石油エーテル／Ｅ
ｔＯＡｃで粉砕し、濾過することにより、化合物９５が白色固体として得られた（１３５
ｇ、収率８０％）。MS ESI m/z計算値C23H24O2P [M-Br]+363.15, 測定値363.13。
実施例３５；化合物９６の合成
Figure 2023093531000130
化合物９５（１３５．４２ｇ、３０５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５００ｍ
Ｌ）を、激しく攪拌しながら１０％ＮａＯＨ溶液（４５０ｍＬ）にゆっくりと加えた。有
機溶液は急速に明るい黄色に変わった。３０分後、ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示
した。層を分離し、水層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体９６を得
た（１０４ｇ、収率９４％）。MS ESI m/z計算値C23H24O2P [M+H]+ 362.14, 測定値363.1
3。粗生成物を次の工程で直接使用した。
実施例３６；化合物９８の合成
Figure 2023093531000131
アセトン（３Ｌ）中のＢｏｃ－Ｌ－Ｔｙｒ－ＯＭｅ（６７０ｇ、２．２７ｍｏｌ、１．
０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３５８ｇ、２．５ｍｏｌ、１．１当量）、及びＫＩ（３８ｇ、０
．２２７ｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、臭化ベンジル（２８３ｍＬ、２．３８ｍｏｌ
、１．０５当量）をゆっくりと加えた。次に、混合物を一晩還流した。水（６Ｌ）を加え
、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（
２Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマ
トグラフィー（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体９８を得た（７９
５ｇ、収率９１％）。1H NMR（500 MHz、CDCl3）δ7.43（d、J = 7.0 Hz、2H）、7.38（t
、J = 7.4 Hz、2H）、7.32（t、J = 7.2 Hz、1H）、7.04（d、J = 8.5 Hz、2H）、6.91（
d、J = 8.6 Hz、2H）、5.04（s、2H）、4.55（d、J = 6.9 Hz、1H）、3.71（s、3H）、3.
03（qd、J = 14.0、5.8 Hz、2H）、1.43（s、9H）。 MS ESI: m/z: 計算値C22H28NO5[M+H
]+: 386.19, 測定値386.19。
実施例３７；化合物９９の合成
Figure 2023093531000132
－７８℃の無水ジクロロメタン（１Ｌ）中のエステル９８（３８０ｇ、９８７ｍｍｏｌ
、１．０当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（ヘキサン中１．０Ｍ、２．９Ｌ、２．９当量）を
３時間かけて添加した。添加が完了した後、混合物を３Ｌのエタノールでクエンチした。
１Ｎ ＨＣｌをｐＨ４に達するまで滴下した。得られた混合物を０℃まで温めた。層を分
離し、水層を更にＥｔＯＡｃ（３×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過すると
、白色の固体９９が得られた（２６３ｇ、収率７５％）。1H NMR（500 MHz、CDCl3）δ9.
65（s、1H）、7.45（d、J = 7.1 Hz、2H）、7.41（t、J = 7.4 Hz、2H）、7.35（t、J =
7.1 Hz、1H ）、7.11（d、J = 8.6 Hz、2H）、6.95（d、J = 8.6 Hz、2H）、5.07（s、2H
）、4.42（dd、J = 12.4、6.1 Hz、1H）、3.09（d 、J = 6.2 Hz、2H）、1.46（s、9H）
。MS ESI: m/z計算値C21H26NO4[M+H]+: 356.18, 測定値356.19。
実施例３８；化合物１００の合成
Figure 2023093531000133
室温で、アルデヒド９９（８１．４ ｇ、２２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ジクロ
ロメタン溶液（８００ｍＬ）に、無水ジクロロメタン（８００ｍＬ）中のイリド９６（２
．０当量）を３０分かけて添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、ＳｉＯ
２カラムクロマトグラフィー（６：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色
固体１００を得た（６３．４ｇ、収率６３％）。1H NMR（500 MHz、CDCl3）δ7.45-7.41
（m、2H）、7.40-7.35（m、2H）、7.33（d、J = 7.2 Hz、1H）、7.10-7.06（m、2H）、6.
92-6.88（m、2H）、6.50（dd、J = 8.8、1.3 Hz、1H）、5.04（s、2H）、4.57（s、2H）
、4.18（q、J = 7.1 Hz、2H）、2.86（d 、J = 8.5 Hz、1H）、2.72（dd、J = 13.6、6.8
Hz、1H）、1.71（d、J = 1.4 Hz、3H）、1.41（d、J = 2.2 Hz、9H）、1.28（td 、J =
7.5、5.1 Hz、4H）。MS ESI m/z計算値C26H33NaNO5[M+Na]+ 462.24, 測定値462.22。
実施例３９；化合物１０１の合成
Figure 2023093531000134
水素化ボトル内で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びメタノール（３００ｍＬ）中の化合物１
００（３０．２ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．８３ｇ、１０ｗｔ％、
５０％水）を加えた。混合物を１気圧のＨ２下で一晩振とうし、セライト（濾過助剤）で
濾過し、濾液を濃縮して、化合物１０１を無色の油として得た（２５．０ｇ、理論収量）
。1HNMR（500 MHz、CDCl3）δ6.99（ d、J = 7.0 Hz、2H）、6.72（d、J = 7.6 Hz、2H）
、4.39（s、1H）、4.18-4.04（m、2H）、3.82（s、1H）、2.60（dd、J = 37.2、20.9 Hz
、4H）、1.95-1.81（m、1H）、1.39（s、11H）、1.24（dd、J = 9.5、4.3 Hz、3H）、1.1
3（t、J = 8.9 Hz、3H）。MS ESI m/z計算値C19H31NO5[M+H]+ 352.20, 測定値352.19。
実施例４０；化合物１０２の合成
Figure 2023093531000135
室温で、化合物１０１（５．９６ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ジクロロ
メタン溶液（２００ｍＬ）に、Ａｃ２Ｏ（３．２ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ、２．０当量）
及びＨＮＯ３（６５％－６８％、３．５ｍＬ、５０．７９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え
た。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応溶
液を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で逆抽出
した。合わせたジクロロメタン溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（５：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）
で精製して、化合物１０２を黄色の固体（４．１８ｇ、収率７２％）として得た。（500
MHz、CDCl3）δ10.49（s、1H）、7.89（s、1H）、7.44（d、J = 8.4 Hz、1H）、7.09（d
、J = 8.6 Hz、1H）、4.32（d、J = 8.3 Hz、1H）、4.12（dd、J = 14.0、7.0 Hz、2H）
、3.80（s、1H）、2.76（dd、J = 13.0、6.8 Hz、2H）、2.59（s、1H）、1.88 （s、1H）
、1.37（t、J = 8.7 Hz、9H）、1.25（dd、J = 13.5、6.9 Hz、4H）、1.16（t、J = 8.0
Hz、3H）。MS ESI m/z 計算値 C19H28NaN2O7[M+Na]+ 419.19, 測定値419.17。
実施例４１；化合物１０３の合成
Figure 2023093531000136
室温で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）中のエステル１０２（１
５．３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６．３ｇ、３８９
ｍｍｏｌ、１０．０当量）の水溶液（１９０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹
拌し、次いで、水（４００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ３～４に達するまで１Ｎ ＫＨＳＯ４を
滴下した。ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１０３を黄色の固体として得た（１４．４
ｇ、理論的収率）。1HNMR（500 MHz、CDCl3） δ10.48（s、1H）、7.98-7.88（m、1H）、
7.42（dd、J = 18.4、8.2 Hz、1H）、7.14-7.03（m、1H）、4.48（d、J = 8.6 Hz、1H ）
、3.90（s、1H）、2.82-2.53（m、3H）、1.97-1.82（m、2H）、1.42-1.27（m、10H）、1.
21（d、J = 6.7 Hz、4H）。MS ESI m/z計算値C17H23N2O7[M-H]- 367.16, 測定値367.14。
実施例４２；化合物１０４の合成
Figure 2023093531000137
水素化ボトル内で、Ｐｄ／Ｃ（２．６０ｇ、１０ｗｔ％、５０％水）を化合物１０３（
２６．０ｇ、７０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール溶液（２６０ｍＬ）に添加し
た。混合物を１気圧のＨ２下で一晩振盪し、次いでセライト（濾過助剤）を通して濾過し
、濾液を濃縮して、化合物１０４を緑色の油として得た（２４．０ｇ、収率＞１００％）
。
実施例４３；化合物１０６の合成
Figure 2023093531000138
室温で、乾燥アセトニトリル（１Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル－２－ブロモプロパノエー
ト（２５５ｇ、１．２２ｍｏｌ、１．０当量）及びトリフェニルホスフィン（３２０ｇ、
１．２２ｍｏｌ、１．０当量）の混合物を１８時間撹拌した。減圧下でアセトニトリルを
除去し、トルエンを添加して白色沈殿物を粉砕した。次いで、トルエンをデカンテーショ
ンし、白色の固体をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解し、分液漏斗に移した。漏斗に１０％
ＮａＯＨ（１Ｌ）を添加し、振とうするとすぐに有機層が黄色に変わった。有機層を分離
し、水層をジクロロメタン（１Ｌ）で１回抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、ブライ
ン（４００ｍＬ）で１回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して、イリ
ド１０６を黄色の固体として得た（２８０ｇ、５８％）。
実施例４４；化合物１０７の合成
Figure 2023093531000139
アルデヒド９９（４５０ｇ、１．２７ｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ジクロロメタン（３
Ｌ）に溶解し、そこにｔｅｒｔ－ブチルエステルイリド１０６（５４６ｇ、１．４０ｍｍ
ｏｌ、１．１当量）を加え、溶液を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣにより反応が完了しと判断
した。カラムクロマトグラフィー（１０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によ
り、化合物１０７を白色固体として得た（４４４ｇ、収率７５％）。MS ESI m/z計算値C2
8H38NO5[M+H]+: 468.27, 測定値468.22。
実施例４５；化合物１０８の合成
Figure 2023093531000140
化合物１０７（６３ｇ、０．１３ｍｏｌ）をメタノール（３１５ｍＬ）に溶解し、室温
で一晩、Ｐｄ／Ｃ触媒（１０ｗｔ％、６．３ｇ）により水素化（１気圧 Ｈ２）した。触
媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物１０８を得た（４５．８ｇ、収率９３％）
。
実施例４６；化合物１０９の合成
Figure 2023093531000141
室温で、化合物１０８（３９０ｇ、１．０３ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（４Ｌ
）に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０６ｋｇ、１０．３ｍｏｌ、１０当量）を加えた。
反応物を一晩攪拌した。ＴＨＦを除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（１０
～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１０９を淡黄色の固体として得た
（３１４ｇ、収率７２％）。
実施例４７；化合物１１０の合成
Figure 2023093531000142
窒素下で、１０９（１６６ｇ、０．３９２ｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ溶液（５
００ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１６ｇ）を加え、反応フラスコを排気し、水素で
３回パージした。反応混合物を水素（１気圧）下で室温で１６時間撹拌し、次いで、セラ
イトで濾過し、濃縮して、生成物１１０を淡黄色の泡として得た（１４６ｇ、収率９７％
）。1H NMR（400 MHz、CDCl3）δ6.62（d、J = 7.9 Hz、1H）、6.55（s、1H）、6.43（d
、J = 7.3 Hz、1H）、4.39（dd、J = 53.0、44.2 Hz 、1H）、3.77（s、4H）、2.72-2.29
（m、3H）、1.83-1.58（m、1H）、1.40（d、J = 7.6 Hz、18H）、1.24（s、1H）、1.06（
t、J = 5.7 Hz、3H）。MS ESI m/z計算値C21H35N2O5 [M+H]+394.25, 測定値395.25。
実施例４８；化合物１１４の合成
Figure 2023093531000143
－７８℃、Ｎ２下で、（Ｓ）－４－イソプロピルオキサゾリジン－２－オン（５．００
ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、ｎ－ＢｕＬｉ
（ヘキサン中２．５Ｍ、１７．０ｍＬ、１．２当量）を加えて３０分攪拌した。混合物を
－７８℃で１時間攪拌し、次に塩化プロピオニル（４．０ｍＬ、４２．５８ｍｍｏｌ、１
．１当量）を滴下した。混合物を－７８℃で更に１時間撹拌し、ＴＬＣ分析は反応が完了
したことを示した。飽和塩化アンモニウム溶液（２５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×
１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）及びブラ
イン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムク
ロマトグラフィー（７：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物１１４を無色の油
として得た。（６．３６ｇ、収率８９％）。MS ESI m/z 計算値 C9H16NO3[M+H]+ 186.10,
測定値186.10。1H NMR（400 MHz、CDCl3）δ4.48-4.39（m、1H）、4.27（t、J = 8.7 Hz
、1H）、4.21（dd、J = 9.1、3.1 Hz、1H）、3.06-2.82（m、 2H）、2.38（dtd、J = 14.
0、7.0、4.0 Hz、1H）、1.17（t、J = 7.4 Hz、3H）、0.90（dd、J = 17.0、7.0 Hz、6H
）。
実施例４９；化合物１１５の合成
Figure 2023093531000144
Ｎ２下、０℃で、（Ｓ）－４－イソプロピル－３－プロピオニルオキサゾリジン－２－
オン（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水ジクロロメタン溶液（２０ｍ
Ｌ）に、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びｎ－Ｂｕ２ＢＯ
Ｔｆ（ジクロロメタン中１．０Ｍ、１２．０ｍＬ、１．１当量）を加えて混合した。混合
物を０℃で４５分間撹拌し、次に－７８℃に冷却して、ジクロロメタン中の化合物９９（
４．２４ｍＬ、１０．８ ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。混合物を－７８℃で１時
間撹拌し、次にゆっくりと室温まで温めた。混合物を室温で一晩攪拌し、ＰＢＳ（０．１
Ｍ、ｐＨ７．０、１００ｍＬ）を加えた。相分離後、水相を更にジクロロメタン（３×５
０ｍＬ）で抽出しました。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をメタノール（１００ｍＬ）に再溶解
し、０℃で３時間、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液、２６ｍＬ、２３当量）により処理した。回
転蒸発によりメタノールを除去し、水（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯ
Ａｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し
、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（
３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物１１５を泡状固体として得た（２．
７０ｇ、収率４９％）。1H NMR（400 MHz、CDCl3）δ7.52-7.26（m、5H）、7.15（d、J =
7.4 Hz、2H）、6.93（d、J = 7.3 Hz、2H）、5.05（s、2H ）、4.69（d、J = 7.0 Hz、1
H）、4.47（s、1H）、4.36（t、J = 7.8 Hz、1H）、4.17（d、J = 8.5 Hz、1H）、3.93（
d、J = 7.1 Hz、1H）、3.85（s、2H）、2.84（d、J = 6.9 Hz、2H）、2.31（s、1H）、1.
40-1.37（m、9H）、1.31（s、3H）、0.92 （dd、J = 13.4、6.6 Hz、6H）。MS ESI m/z
計算値 C30H41N2O7 [M+H]+541.28, 測定値541.30。
実施例５０；化合物１１６の合成
Figure 2023093531000145
無水ＴＨＦ（４６ｍＬ）中の化合物１１５（２．５０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．０当
量）及び１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（２．４８ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ、
３．０当量）の混合物を一晩還流した。水（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔ
ＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し
、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（
３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物１１６を黄色の泡として得た（２．３
３ｇ、収率７７％）。1H NMR（400 MHz、CDCl3）δ8.41（s、1H）、7.67（s、1H）、7.36
（dt、J = 16.0、6.9 Hz、6H）、7.09（s、1H）、7.05（d、 J = 8.4 Hz、2H）、6.86（d
、J = 8.4 Hz、2H）、6.32（d、J = 9.5 Hz、1H）、5.01（s、2H）、4.56-4.43（m、2H）
、4.32（ ddd、J = 16.2、15.6、7.8 Hz、3H）、4.19（d、J = 8.7 Hz、1H）、2.96（dd
、J = 14.6、4.4 Hz、1H）、2.49（dd、J = 14.5、10.5 Hz 、1H）、2.29（td、J = 13.4
、6.7 Hz、1H）、1.31（s、3H）、1.29（s、9H）、0.91（dd、J = 13.9、6.9 Hz、6H）。
MS ESI m/z 計算値C34H43N4O7S[M+H]+651.27, 測定値651.39。
実施例５１；化合物１１７の合成
Figure 2023093531000146
化合物１１６（１．９０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水トルエン溶液（３
０ｍＬ）に、ｎ－Ｂｕ３ＳｎＨ（１．６ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びアゾ
ジイソブチロニトリル（０．０５ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、０．１当量）を順に加えた。
混合物を２．５時間還流し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（５：１ ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物１１７を白色の泡として得た（１．２１ｇ、収率
７９％）。1H NMR（400 MHz、CDCl3）δ 7.36（ddd、J = 24.5、14.5、7.1 Hz、5H）、7.
08（d、J = 8.5 Hz、2H）、6.90（d、J = 8.5 Hz、2H）、5.04（d、J = 5.1 Hz、2H ）、
4.48（d、J = 4.2 Hz、1H）、4.33（t、J = 8.4 Hz、1H）、4.22（d、J = 9.7 Hz、1H）
、4.15（d、J = 8.8 Hz、1H）、 3.81（s、2H）、2.73（dd、J = 14.1、5.9 Hz、1H）、2
.61（dd、J = 14.0、7.2 Hz、1H）、2.29（dq、J = 13.5、6.8 Hz、1H）、2.11 - 2.00（
m、1H）、1.35（s、9H）、1.20（d、J = 6.9 Hz、3H）、0.89（dd、J = 14.0、6.9 Hz、6
H）。 MS ESI m/z 計算値C30H41N2O6[M+H]+ 525.28, 測定値525.37。
実施例５２；化合物１１８の合成
Figure 2023093531000147
化合物１１７（１．２０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ
）に、ＬｉＯＨ（０．１９２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）の水溶液（６ｍＬ）及
びＨ２Ｏ２（３０％水溶液、１．４ｍＬ、６．０当量）を加えた。０℃で３時間攪拌した
後、重亜硫酸ナトリウム溶液（１．５Ｍ、３０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。３０分
後、ｐＨ４に達するまで１Ｎ ＫＨＳＯ４を滴下した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ
（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ、１％ＨＯＡｃを含む）で精製して、化合物１１８を白色固体として得た（０．７
８ｇ、収率８２％）。1H NMR（400 MHz、CDCl3）δ7.46-7.28（m、5H）、7.07（d、J = 7
.7 Hz、2H）、6.91（d、J = 7.8 Hz、2H）、4.52（d、J = 8.5 Hz、1H）、3.87（d、J =
41.8 Hz、1H）、2.82-2.43（m、3H）、1.85（t、J = 12.2 Hz、1H）、1.41（s、9H）、1.
17（d、 J = 6.9 Hz、3H）。MS ESI m/z 計算値C24H32NO5 [M+H]+ 414.22, 測定値414.21
。
実施例５３；化合物１１９の合成
Figure 2023093531000148
メタノール（１５ｍＬ）中の化合物１１８（０．７７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．０当
量）及びＰｄ／Ｃ（１０％、０．２５ｇ）の混合物を、１気圧のＨ２下で１６時間水素化
し、セライト（濾過助剤）で濾過した。濾液を濃縮して、化合物１１９を白色固体として
得た（０．５８ｇ、収率９６％）。1H NMR（400 MHz、CDCl3）δ7.00（d、J = 7.5 Hz、2
H）、6.80（s、2H）、4.51 （d、J = 9.0 Hz、1H）、3.88（s、1H）、2.66（dd、J = 65.
6、22.6 Hz、4H）、1.88（t、J = 12.2 Hz、1H）、1.42（s、9H） 、1.14（d、J = 6.6 H
z、3H）。MS ESI m/z 計算値C17H26NO5[M+H]+: 324.17, 測定値324.16。
実施例５４；化合物１２０の合成
Figure 2023093531000149
０℃で、化合物１１９（０．５７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（
１０ｍＬ）に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（０．６３ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え
た。反応物を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた後、
反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０
０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロ
マトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１％ＨＯＡｃを含む）で精製して、化合
物１２０を黄色の固体として得た（０．５０ｇ、収率７７％）。1H NMR（400 MHz、DMSO
）δ7.92（s、1H）、7.47（d、J = 8.3 Hz、1H）、7.05（d、J = 8.5 Hz、1H）、3.73（s
、1H）、2.78（dd、J = 13.6、5.3 Hz、1H）、2.69-2.47（m、2H）、1.87（t、J = 11.9
Hz、1H）、1.47-1.37（m、1H）、1.32 （s、9H）、1.17（d、J = 7.2 Hz、3H）。MS ESI
m/z 計算値C17H25N2O7 [M+H]+ 369.15, 測定値369.14。
実施例５５；化合物１２１の合成
Figure 2023093531000150
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物１２０（０．５０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当
量）及びＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．０２ｇ）の混合物を室温で１時間水素化した（１気
圧、Ｈ２）。その後セライト（ろ過助剤）でろ過した。濾液を濃縮して、化合物１２１を
白色の泡として得た（０．４３ｇ、収率９３％）。MS ESI m/z 計算値 C17H27N2O5[M+H]+
339.18, 測定値339.17。 1H NMR（400 MHz、MeOD）δ6.60（d、J = 7.9 Hz、2H）、6.44
（d、J = 7.3 Hz、1H）、3.71（d、J = 6.3 Hz、1H）、2.62 - 2.37（m 、3H）、1.83（d
dd、J = 13.7、9.9、3.7 Hz、1H）、1.39（s、9H）、1.13（d、J = 7.1 Hz、3H）。
実施例５６；化合物１２４の合成
Figure 2023093531000151
無水マレイン酸（２６８ｇ、２．７３ｍｏｌ）の酢酸溶液（１Ｌ）に、４－アミノブタ
ン酸（２８５ｇ、２．７６ｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応物を１．
５時間還流し、室温に冷却した。真空下で蒸発させて残留物を得、それをＥＡに取り、水
及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥ
ｔＯＡｃ及びＰＥから結晶化して、白色の固体（４００ｇ、収率８０％）を得た。1H NMR
（500 MHz、CDCl3）δ6.71（s、2H）、3.60（t、J = 6.7 Hz、2H）、2.38（t、J = 7.3 H
z、2H）、2.00-1.84（m、2H）。
実施例５７；化合物１２５の合成
Figure 2023093531000152
化合物１２４（４００ｇ、２．１８ｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）
に溶解し、室温でＮ－ヒドロキシスクシンイミド（２７６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．１
当量）及びＤＩＣ（３０３ｇ、２．４０ｍｏｌ、１．１当量）を加え、一晩攪拌した。反
応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１：２ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により
精製して、ＮＨＳエステル１２５を白色固体として得た（３８２ｇ、収率６３％）。1H N
MR（500 MHz、CDCl3）δ6.74（s、2H）、3.67（t、J = 6.8 Hz、2H）、2.85（s、4H）、2
.68（t、J = 7.5 Hz、2H）、2.13-2.03（m、2H）。
実施例５８；化合物１２６の合成
Figure 2023093531000153
０℃で、化合物１２４（６０ｇ、３２８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＴＨＦ溶液（６００
ｍＬ）に、ＮＭＭ（８５．３ｍＬ、９８４ｍｍｏｌ、３．０当量）を攪拌しながら加え、
クロロギ酸イソブチル（４４．６ｍＬ、４２６ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下した。 ０
℃で２時間撹拌した後、温度を０℃に保ちながら、得られた混合物を化合物１０４（１０
２ｇ、２５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（４００ｍＬ）に滴下した。添加が完
了した後、反応物を更に３０分間撹拌した。次に水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯ
Ａｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、９－
３５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２
６を淡黄色の固体として得た（１０４ｇ、収率７３％）。1H NMR（400 MHz、CDCl3）δ8.
86（s、1H）、8.40（d、J = 17.3 Hz、1H）、6.87（s、3H）、6.70（s、2H）、4.53-4.16
（m、0H）、3.79（s、1H）、3.62（t、J = 6.1 Hz、1H）、2.63（s、1H）、2.40（t、J =
6.9 Hz、1H）、2.12-1.88（m、4H）、1.84-1.64（m、1H）、1.38（t、J = 9.6 Hz、6H）
、1.06（t、J = 6.0 Hz、3H）。
実施例５９；化合物１２７の合成
Figure 2023093531000154
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した化合物１２６（１２．７ｇ、２２．７ｍ
ｍｏｌ）をＴＦＡ（４０ｍＬ）で処理し、反応物を室温に温めて３時間攪拌した。混合物
を濃縮し、トルエンで３回共蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、淡黄色の
固体１２７を収集した（１１．４ｇ、理論収量）。
実施例６０；化合物１２８の合成
Figure 2023093531000155
カルボン酸３３（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ溶液に、
ペンタフルオロフェノール（２７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＣＣ（
２３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹
拌した。次いで、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄しながら、セライトパッドで濾過した。濾液
を濃縮し、ＤＭＡ（６ｍＬ）に再溶解し、化合物１２７（５６．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏ
ｌ）及びＤＩＰＥＡ（４７．４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で
２４時間撹拌した。次いで濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０～１００％アセト
ニトリル／水）により精製して、化合物１２８を白色固体として得た（４３ｍｇ、収率６
３％）。MS ESI m/z 計算値C46H66N7O11S [M+H]+ 924.45, 測定値924.45。
実施例６１；化合物１３２の合成
Figure 2023093531000156
０℃で、化合物４１ａ（１１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び化合物１２７（
１２．３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＤＩＰＥ
Ａ（６．９ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を室温に温め、
１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラム（１００％ＤＣＭから１０
％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、化合物１３２をアモルファス固体として得た（１０ｇ
、収率６９％）。MS ESI m/z 計算値 C45H65N7O11S [M+H]+ 912.45, 測定値912.45。
実施例６２；化合物１６６の合成
Figure 2023093531000157
Ｎ２下、－７８℃で、（Ｒ）－４－イソプロピルオキサゾリジン－２－オン（２５．０
ｇ、０．１９４ｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液（１１５０ｍＬ）に、ｎ－ＢｕＬ
ｉ（８５．０ｍＬ、０．２１３ｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を同じ温度で１時
間撹拌すると、多数の白色の固体が形成された。次に、－７８℃で、塩化プロピオニル（
２０．０ｍＬ、０．２３２ｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌
した。（Ｓ）－４－イソプロピルオキサゾリジン－２－オンの消費をＴＬＣで監視した後
、溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（１．２Ｌ）に注ぎ、混合物をＥＡ（７００ｍＬ、３
５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液（１．０Ｌ）及びブラ
イン（１．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、Ｓ
ｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、標題化合物を無
色の油として得た（３２．６ｇ、９０．８％）。ESI m/z計算値C9H17NO3[M+H]+: 186.1,
測定値186.1。1H NMR（400 MHz、CDCl3）δ4.48-4.37（m、1H）、4.27（t、J = 8.7 Hz、
1H）、4.21（dd、J = 9.1、3.1 Hz、1H）、3.04-2.82（m、 2H）、2.45-2.30（m、1H）、
1.17（t、J = 7.4 Hz、3H）、0.90（dd、J = 17.1、7.0 Hz、6H）。
実施例６３；化合物１６７の合成
Figure 2023093531000158
Ｎ２下、０℃で、（Ｒ）－４－イソプロピル－３－プロピオニルオキサゾリジン－２－
オン（１８．４ｇ、９９．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水ＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）に
、Ｂｕ２ＢＯＴｆ（１Ｍジクロロメタン溶液、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１．１当量
）及びＤＩＰＥＡ（１９ｍＬ、１０８．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を同じ
温度で４５分間撹拌した。－７８℃で、アルデヒド９９（３２．２ｇ、９０．５ｍｍｏｌ
、１．０当量）のジクロロメタン溶液（３２０ｍＬ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した
後、溶液を１５時間、ゆっくりと室温まで温めた。混合物を７００ｍＬのリン酸カリウム
緩衝液（ｐＨ７．０）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に真空で濃縮した。残渣をメタノール（７３
０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却後、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（２２５ｍＬ）をゆっくり加え
、同じ温度で３時間攪拌した。水（７５０ｍＬ）を加えた後、混合物を真空で濃縮して、
メタノールを除去した。得られた水溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ、１５０ｍＬ×２）で
抽出し、有機抽出物を５％炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：
ＥＡ＝３：１）で精製し、標題化合物を白色の泡として得た（３１．７ｇ、６４．８％）
。MS ESI m/z計算値 C30H41N2O7[M+H]+: 541.3, 測定値541.3。1H NMR （400 MHz、CDCl3
）δ7.49-7.29（m、5H）、7.17（t、J = 10.7 Hz、2H）、6.93（d、J = 7.0 Hz、2H）、5
.06（s、2H）、4.28（dd 、J = 44.4、36.4 Hz、3H）、4.04-3.52（m、3H）、3.11-2.73
（m、2H）、2.35（s、1H）、1.41（t、J = 16.3 Hz、9H）、0.91（ dd、J = 15.6、6.4Hz
、5H）。
実施例６４；化合物１６８の合成
Figure 2023093531000159
無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の化合物１６７（２８．３ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、１．０
当量）の溶液に、１，１－チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）（３５．１ｇ、１
５７．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を一晩還流下で加熱した。出発物質の消
費をＴＬＣで監視した後、混合物を真空で濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（
ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、標題化合物を淡黄色の泡として得た（２６．１ｇ、７
６．８％）。MS ESI m/z計算値 C34H43N4O7S [M+H]+: 651.3, 測定値651.3。1HNMR（400
MHz、CDCl3）δ8.21（s、1H）、7.43（d、J = 11.8 Hz、1H）、7.42-7.28（m、5H）、7.0
6（d、J = 8.3 Hz、2H）、7.01（s、1H）、6.80（d、J = 8.3 Hz、2H）、6.17（dd、J =
8.5、2.9 Hz、1H ）、4.96（s、2H）、4.42-4.04（m、5H）、2.83（dd、J = 14.2、6.2 H
z、1H）、2.69（dd、J = 14.2、7.1 Hz、1H）、2.32（dd、 J = 6.8、4.2 Hz、1H）、1.3
7（s、9H）、1.30（d、J = 6.9 Hz、3H）、0.87（dd、J = 9.9、7.0 Hz、6H）。
実施例６５；化合物１６９の合成
Figure 2023093531000160
Ｎ２下、化合物１６８（２６．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水トルエン
溶液（３５０ｍＬ）に、ｎ－Ｂｕ３ＳｎＨ（２１．５ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ、２．０当
量）及び２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）（０．０６６
ｇ、０．０１当量）を添加した。混合物を還流下で１時間加熱した。出発物質の消費をＴ
ＬＣで監視した後、混合物を真空で濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：
ＥＡ＝５：１）で精製して、標題化合物を白色の泡として得た（６．０ｇ、３７．３％）
。MS ESI m/z計算値 C30H41N2O6 [M+H]+: 525.3, 測定値525.3。1HNMR（400 MHz、CDCl3
）δ7.37（ddd、J = 25.1、15.1、7.1 Hz、5H）、7.08（d、J = 7.9 Hz、2H）、6.89（d
、J = 8.4 Hz、2H）、5.03（s、2H）、4.61（d、J = 8.4 Hz、1H）、4.40（s、1H）、4.3
2-4.08（m 、2H）、3.91-3.66（m、2H）、2.83（d、J = 8.4 Hz、1H）、2.60（t、J = 10
.1 Hz、1H）、2.33（s、1H）、1.71（s、1H）、1.41（s、9H）、1.15（d、J = 6.5 Hz、3
H）、0.87（dd、J = 17.0、7.0 Hz、6H）。
実施例６６；化合物１７０の合成
Figure 2023093531000161
０℃で、ＴＨＦ（９０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の化合物１６９（７．８４ｇ、１５
．０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１１．４ｍＬ、１１２．５ｍｍ
ｏｌ、７．５当量）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、２．５当量
）を加え、混合物を同じ温度で３時間撹拌した。１．５Ｍ Ｎａ２ＳＯ３溶液（１６０ｍ
Ｌ）を０℃で加えた後、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、１Ｎ ＫＨＳＯ
４をｐＨ４までゆっくりと加えた。得られた水溶液をＥＡ（２００ｍＬ、７５ｍＬ×２）
で抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真
空で濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、
標題化合物を白色の固体として得た（６．１８ｇ、１００％）。MS ESI m/z計算値C24H32
N1O5[M+H]+: 414.2, 測定値414.2。1HNMR（400 MHz、CDCl3）δ7.39（ddd、J = 24.5、15
.0、7.2 Hz、5H）、7.11（d、J = 7.8 Hz、2H）、6.93（d、J = 8.3 Hz、2H）、5.06（s
、2H）、4.44（t、J = 8.3 Hz、1H）、3.83（d、J = 69.4 Hz、1H）、 2.85-2.61（m、2H
）、2.61-2.40（m、1H）、1.99-1.70（m、1H）、1.39（d、J = 26.1 Hz、9H）、1.19（s
、3H）。
実施例６７；化合物１７１の合成
Figure 2023093531000162
水素化ボトル中で、化合物１７０（６．１８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭ
ｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。混合物を
１気圧の水素雰囲気下で一晩振とうし、次いで濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を
無色油として得た（４．８ｇ、収率９９％）。MS ESI m/z計算値 C17H26N1O5[M+H]+: 324
.2, 測定値324.2。1HNMR（400 MHz、CDCl3）δ6.97（d、J = 6.5 Hz、2H）、6.74（d、J
= 8.2 Hz、 2H）、3.93-3.66（m、1H）、2.58（tdd、J = 19.5、12.9、7.4 Hz、3H）、1.
75（ddd、J = 20.1、16.3、7.7 Hz、1H）、1.37（d、J = 21.5 Hz、9H）、1.11（d、J =
7.0 Hz、3H）。
実施例６８；化合物１７２の合成
Figure 2023093531000163
０℃、Ｎ２下で、化合物１７１（４．８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水Ｔ
ＨＦ溶液（７５ｍＬ）に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（１８．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、１０．０当
量）をゆっくりと加え、同じ温度で３時間、混合物を撹拌した。出発物質の消費をＴＬＣ
で監視した後、ｐＨ４になるまで１Ｎ ＫＨＳＯ４をゆっくりと混合物に加えた。得られ
た水溶液をＥＡ（１５０ｍＬ、７５ｍＬ×２）で抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣をＳｉＯ２カラムクロマ
トグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、標題化合物を黄色の固形物として得た
（３．６ｇ、６５．４％）。MS ESI m/z計算値 C17H25N2O7[M+H]+: 369.2, 測定値369.2
。1HNMR（400 MHz、MeOD）δ7.93（d、J = 2.0 Hz、1H）、7.48（dd、J = 8.6、2.1 Hz、
1H）、7.06（d、J = 8.5 Hz、1H）、3.83-3.71（m、1H）、2.82（dd、J = 13.6、5.0 Hz
、1H）、2.66-2.41（m、2H）、1.84 （ddd、J = 14.0、10.6、5.6 Hz、1H）、1.65-1.51
（m、1H）、1.28（d、J = 24.9 Hz、9H）、1.15（d、J = 7.0 Hz、3H）。
実施例６９；化合物１７３の合成
Figure 2023093531000164
水素化ボトル中で、化合物１７２（３．２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅ
ＯＨ溶液（２０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。混合物を１
気圧のＨ２雰囲気下で３時間振とうした。出発物質の消費をＴＬＣでモニターした後、混
合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を白色の泡として得た（２．３ｇ、収率９２
．０％）。MS ESI m/z計算値C17H27N2O5[M+H]+: 339.2, 測定値339.2。1H NMR（400 MHz
、MeOD）δ6.61（d、J = 8.0 Hz、2H）、6.45（d、J = 6.3 Hz、1H）、3.72（d、J = 7.3
Hz、1H）、2.68-2.34（m 、3H）、1.81-1.66（m、1H）、1.56-1.45（m、1H）、1.36（d
、J = 29.0 Hz、9H）、1.08（d、J = 6.9 Hz、3H）。
実施例７０；化合物１８７の合成
Figure 2023093531000165
－２５℃で、化合物１０２（１．００ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（
１０ｍＬ）に、ＣＣｌ４（２．２ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ、９．０当量）を加えた。１０
分間攪拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ、２．
０当量）及びＤＭＡＰ（０．０３ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、続いて
亜リン酸ジベンジル（０．８４ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混
合物を１．５時間以上かけて室温に到達させ、その後、ＫＨ２ＰＯ４（０．５Ｍ、５０ｍ
Ｌ）の溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（１０－５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製して、化合物１８７
を無色の油として得た（１．６０ｇ、収率９６％）。MS ESI m/z計算値C33H41N2O10P [M+
H]+ 657, 測定値657。
実施例７１；化合物１８８の合成
Figure 2023093531000166
化合物１８７（１．６０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に、Ｐ
ｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１６０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気（１気圧）下、室
温で３時間撹拌した。次いでセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１８８を白色
の固体として得た（１．００ｇ、９１％収率）。MS ESI m/z 計算値 C19H31N2O8P [M-H]-
447, 測定値447。
実施例７２；化合物１８９の合成
Figure 2023093531000167
化合物１８８（７３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）を、室
温で１Ｎ ＮａＯＨ（１６ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、１０当量）で一晩処理した。次に減
圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に取り、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ６に酸性化し
た。水溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（８０：２０、５ｍＬ）で
粉砕し、化合物１８９を濾過から白色固体として収集した（０．６８ｇ、９９％収率）。
MS ESI m/z 計算値 C17H27N2O8P [M-H]- 417。
実施例７３；化合物２９９の合成
Figure 2023093531000168
アセトニトリル（３５０ｍＬ）中の２－（２－アミノエトキシ）エタノール（２１．０
０ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（８３．００ｇ、６００ｍｍｏｌ、
３．０ｅｑ）に、ＢｎＢｒ（５７．０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）を加えた。混
合物を一晩還流した。水（１Ｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精
製して、無色の油を得た（５０．９７ｇ、収率８９．２％）。MS ESI m/z 計算値 C18H23
NO2Na [M + Na]+ 309.17, 測定値309.19。
実施例７４；化合物３００の合成
Figure 2023093531000169
ＤＣＭ（５６０ｍＬ）中の２－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ）エタノール（４
７．１７ｇ、１６５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２．
０ｍＬ、４９５．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、及びｎ－Ｂｕ４ＮＩ（６．１０ｇ、１６．
５３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）に、水酸化ナトリウム溶液（３００ｍＬ、５０％）を加えた
。混合物を一晩攪拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出
した。有機層を水（３×３００ｍＬ）とブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（７：１ ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、無色の油を得た（６１．０８ｇ、収率８９．４％）。MS E
SI m/z計算値C25H36NO4[M + H]+ 414.2566, 測定値414.2384。
実施例７５；化合物３０１の合成
Figure 2023093531000170
水素化ボトル中で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ
）エトキシ）プロパノエート（２０．００ｇ、４８．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨ
Ｆ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ溶液（６０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（２．００ｇ、１０ｗｔ％、
５０％ｗｅｔ）を加えた。混合物を一晩振盪し、セライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を
濃縮して、無色の油を得た（１０．５８ｇ、収率９３．８％）。MS ESI m/z 計算値 C11H
24NO4[M + H]+ 234.1627, 測定値234.1810。
実施例７６；化合物３０２の合成
Figure 2023093531000171
０℃で、（Ｅ）－３－ブロモアクリル酸（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．
１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＤＣＣ（０．２１ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０
ｍｌ）に、化合物３０１（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温
めて一晩攪拌した。粗生成物を濃縮し、ＥＡ／ＤＣＭの勾配を用いたＳｉＯ２カラムクロ
マトグラフィーにより精製して、標題生成物３０２を得た（０．３１ｇ、収率８５％）。
ESI MS m/z計算値C14H25BrNO5[M+H]+: 366.08, 測定値366.08。
実施例７７；化合物３０３の合成
Figure 2023093531000172
０℃で、化合物３０２（０．３１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をギ酸（４ｍＬ）に溶解し、
次いでＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温めて一晩攪拌した。粗生成物
を濃縮し、更に精製することなく次の工程に使用した。ESI MS m/z計算値 C10H17BrNO5[M
+H]+: 310.02, 測定値310.03。
実施例７８；化合物３０４の合成
Figure 2023093531000173
化合物３０３（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＮＨＳ（０．０６７ｇ、０．５８ｍ
ｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解
し、混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精
製して、標題生成物３０４を得た（０．１３ｇ、収率８２％）。ESI MS m/z: 計算値C14H
20BrN2O7 [M+H]+:407.04, 測定値407.04。
実施例７９；化合物３２６の合成
Figure 2023093531000174
４－アミノ酪酸（７．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の
Ｈ２Ｏ溶液（４０ｍＬ）を０℃に冷却し、ＣｂｚＣｌ（１６．１ｇ、９５ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ溶液（３２ｍｌ）を滴して処理した。１時間後、反応物を室温まで温めて３時間撹拌
した。ＴＨＦを真空下で除去し、６Ｎ ＨＣｌの添加により、水溶液のｐＨを１．５に調
整した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、
化合物３２６を得た（１６．４ｇ、収率９２％）。MS ESI m/z 計算値 C12H16NO5[M+H]+2
38.10, 測定値238.08。
実施例８０；化合物３２７の合成
Figure 2023093531000175
４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（１６．４ｇ、６９．２ｍ
ｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＨ（１５．４ｇ、２０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液
に、ＤＭＡＰ（０．８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（１７．１ｇ、８３ｍｍｏｌ）を
加えた。室温で一晩攪拌した後、反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル
に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮及びカラ
ムクロマトグラフィー（１０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、化合
物３２７が得られた（７．５ｇ、収率３７％）。MS ESI m/z計算値 C16H23NO4Na [M+Na]+
316.16, 測定値316.13。
実施例８１；化合物３２８の合成
Figure 2023093531000176
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタノエート
（５６０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ触媒（１
０ｗｔ％、１００ｍｇ）と混合した後、室温で３時間水素化（１ａｔｍ）を行った。触媒
を濾別し、全ての揮発性物質を真空下で除去して、化合物３２８（２７２ｍｇ、収率９０
％）を得た。MS ESI m/z 計算値 C8H18NO2 [M+H]+ 160.13, 測定値160.13。
実施例８２；化合物３３０の合成
Figure 2023093531000177
ｔｅｒｔ－ブチル ４－アミノブタノエート（４７７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び２，３－
ジブロモコハク酸（４１４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、ＤＩ
ＰＥＡ（１．１６ｇ、９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．８６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた
。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
た。濾過、濃縮、及びカラムクロマトグラフィー（純粋なＤＣＭから１０％のＭｅＯＨ／
ＤＣＭ）による精製により、化合物３３０を得た（１６０ｍｇ、収率２２％）。MS ESI m
/z 計算値 C20H34BrN2O6[M+H]+ 477.15, 測定値477.16。
実施例８３；化合物３３１の合成
Figure 2023093531000178
化合物３３０（８０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、３８℃
で一晩、ギ酸（８ｍＬ）で処理した。全ての揮発性物質を真空下で除去して、化合物３３
１を得た（６１ｍｇ、収率９９％）。MS ESI m/z 計算値C12H18BrN2O6[M+H]+ 365.03, 測
定値365.05。
実施例８４；化合物３３２の合成
Figure 2023093531000179
化合物３３１（６１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＮＨＳ
（６０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（９７ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を加
えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～１
０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、化合物３３２を得た（７２ｍｇ、収率７７％）
。 MS ESI m/z 計算値C20H24BrN4O10 [M+H]+559.06, 測定値559.78。
実施例８５；化合物３３３の合成
Figure 2023093531000180
ＮａＨ２ＰＯ４（水中０．１Ｍ、１ｍＬ）を、化合物３３２（３６ｍｇ、０．０６５ｍ
ｍｏｌ）及び化合物１１０（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）
に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、ＨＯ－（ＰＥＧ）２４－ＮＨ２（
９５ｍｇ）を混合物に加え、室温で一晩攪拌した。すべての揮発性物質を真空下で除去し
、残留物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、化合
物３３３（２８ｍｇ、収率２４％）を得た。MS ESI m/z 1798.93（[M+H] +）。
実施例８６；化合物３３５の合成
Figure 2023093531000181
化合物３３３（２８ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温
で２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。すべての揮発性物質を真空下で除去して、化合
物３３５を得て（２５ｍｇ、収率９８％）、これを次のステップで直接使用した。MS ESI
m/z 1642.82（[M+H] +）。
実施例８７；化合物３３７の合成
Figure 2023093531000182
化合物３３５（２５ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ）及びペルフルオロフェニルエステル
３３ａ（１５ｍｇ、０．０２１３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解した。混合物にＤ
ＩＰＥＡ（１０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌
した。濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０－９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し
、化合物３３７を得た（１３ｍｇ、４０％収率）。MS ESI m/z 2163.82（[M+H] +）。
実施例８８；化合物３４１の合成
Figure 2023093531000183
２，２’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ジエタノール（５５．０ｍＬ、
４１０．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、ナトリウム（
０．１ｇ）を加えた。Ｎａが消えるまで混合物を撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチルアク
リレート（２０．０ｍＬ、１３７．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。混合物を一
晩攪拌し、次に０℃でＨＣｌ溶液（２０．０ｍＬ、１Ｎ）によりクエンチした。ＴＨＦを
回転蒸発により除去し、ブライン（３００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（
３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色の油を得て（３０．２０ｇ、収率７９．０％
）、これを更に精製することなく使用した。MS ESI m/z 計算値 C13H27O6[M+H]+ 278.172
9, 測定値278.1730。
実施例８９；化合物３４２の合成
Figure 2023093531000184
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（２－（ヒドロキシヒドロキシ）エトキシ
）エトキシ）プロパノエート（３０．２０ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴ
ｓＣｌ（４１．３７ｇ、２１７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水ＤＣＭ溶液（２２０ｍ
Ｌ）に、ＴＥＡ（３０．０ｍＬ、２１７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を
室温で一晩撹拌し、次に水（３×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（３：
１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、無色の油を得た（３９．４ｇ、収率８４．０％）
。MS ESI m/z 計算値 C20H33O8S [M+H]+ 433.1818, 測定値433.2838。
実施例９０；化合物３４３の合成
Figure 2023093531000185
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エト
キシ）プロパノエート（３９．４ｇ、９１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ溶液
（１００ｍＬ）に、ＮａＮ３（２０．６７ｇ、３１６．６ｍｍｏｌ、３．５当量）。混合
物を室温で一晩攪拌した。水（５００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を水（９００ｍＬで３回）及びブライン（９００ｍＬ）で洗浄し
、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５：１）で精製して、淡黄色の油（２３．８ｇ、収率８５．５３
％）を得た。MS ESI m/z 計算値 C13H25O3N5Na [M+Na]+ 326.2, 測定値326.2。
実施例９１；化合物３４４の合成
Figure 2023093531000186
ラネーＮｉ（７．５ｇ、水に懸濁）を水（３回）及びイソプロピルアルコール（３回）
で洗浄し、イソプロピルアルコール中の化合物３４３（５．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）と
混合した。混合物をＨ２バルーン下、室温で１６時間撹拌し、イソプロピルアルコールで
パッドを洗浄しながら、セライトパッドでろ過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラ
フィー（５～２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色油を得た（２．６０ｇ、
収率５７％）。 MS ESI m/z 計算値 C13H28NO5 [M+H]+279.19; 測定値279.19。
実施例９２；化合物３４５の合成
Figure 2023093531000187
アセチレンジカルボン酸（０．３５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮＭＰ（１
０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、それに化合物３４４（２．０６ｇ、７．４３ｍｍｏ
ｌ、２．４当量）、続いてＤＭＴＭＭ（２．３９ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、２．８当量）。
反応物を０℃で６時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。
有機溶液を濃縮し、酢酸エチル及び石油エーテルの混合溶媒で粉砕した。固体を濾別し
、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（８０～９０％ＥＡ／ＰＥ）により精製して
、淡黄色の油を得て（２．２６ｇ、収率＞１００％）、これを更に精製することなく使用
した。MS ESI m/z計算値C30H53N2O12[M+H]+ 633.35; 測定値633.30。
実施例９３；化合物３４６の合成
Figure 2023093531000188
化合物３４５（２．２６ｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して
からＴＦＡ（１５ｍＬ）で処理した。反応物を室温に温めた。そして４５分間攪拌し、そ
の後、溶媒及び残留ＴＦＡをロトバップで除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー（０～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色の油を得た（１．３９ｇ、２
工程で収率８６％）。MS ESI m/z計算値C22H37N2O12[M+H]+ 521.23; 測定値521.24。
実施例９４；化合物３８０の合成
Figure 2023093531000189
化合物１１０（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、化合物１２４（９４．５ｍｇ、０．５
２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１６２ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）
に溶解した。次いで、ＴＥＡ（７３ｕｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室
温で一晩撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＳｉＯ２カラムで精製して、
標題生成物３８０を得た（９８ｍｇ、収率８０％）。ESI m/z計算値C37H49N4O11[M+H]+:
725.33, 測定値725.34。
実施例９５；化合物３８１の合成
Figure 2023093531000190
室温で、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解した化合物３８０（９８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏ
ｌ）をＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理した。２時間後、濃縮してＤＭＡ（１ｍＬ）に再溶解
し、ペンタフルオロフェニルエステル４１ａ（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰ
ＥＡ（４５．８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、次に濃縮した
。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を用いる分取ＨＰＬＣにより残留物を精製して、標題生成物３
８１を得た（３７ｍｇ、収率５５％）。ESI m/z計算値C53H73N8O14S [M+H]+: 1077.49,
測定値1077. 50。
実施例９６；化合物３８４の合成
Figure 2023093531000191
０℃で、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ニトロフェニル）プロパン酸（１３．２ｇ、
６２．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２０ｍＬ）に、塩化チオニル（９ｍＬ、１２５
．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して還流させ、１時間撹拌し、次に真空下で
濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁した。次いで混合物を濾過して、標題化合物を白
色固体として得た（１４．５ｇ、収率９１％）。ESI m/z計算値C10H13N2O4[M+H]+: 225.0
8, 測定値225.08。
実施例９７；化合物３８５の合成
Figure 2023093531000192
化合物３８４（９．５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、トリエ
チルアミン（１２．６ｍＬ、９１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後
、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１２．５ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３
０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃
縮して、標題化合物を白色の固体として得た（１１．４ｇ、収率９７％）。ESI m/z計算
値C15H21N2O6 [M+H]+: 325.13, 測定値325.13。
実施例９８；化合物３８６の合成
Figure 2023093531000193
－７８℃で、化合物３８５（１４ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（
１５０ｍＬ）に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１０８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×８０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、標題化合物を得た（８．６ｇ、収率６８％）。ESI m/z計算
値C14H19N2O5[M+H]+: 295.12, 測定値295.12。
実施例９９；化合物３８７の合成
Figure 2023093531000194
０℃で、化合物１０６（８．１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に
、化合物３８６（５．２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、３
０分間攪拌した。次いで、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、標題化合物を
黄色の固体として得た（５．９ｇ、収率８２％）。ESI m/z計算値C21H31N2O6[M+H]+: 406
.21, 測定値406.21。
実施例１００；化合物３８８の合成
Figure 2023093531000195
水素化ボトル中、化合物３８７（４ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４０ｍＬ
）に、Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ、１０ｗｔ％）を加えた。混合物を１気圧のＨ２下で一晩撹拌
し、セライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を濃縮して、化合物３８８を得た（３．６ｇ、
収率～１００％）。ESI m/z計算値C21H35N2O4[M+H]+: 379.25, 測定値379.25。
実施例１０１；化合物３８９の合成
Figure 2023093531000196
０℃で、化合物３８８（３．６ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３
ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、４－ニトロベンゼンス
ルホニルクロリド（２．１ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温めて
１時間攪拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空下で濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（４ｇ、収率７５％）
。ESI m/z計算値C27H38N3O8S [M+H]+: 564.23, 測定値564.23。
実施例１０２；化合物３９0の合成
Figure 2023093531000197
化合物３８９（３．６ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４０ｍＬ）に、
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２９ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４
５℃に温め、６時間撹拌した。次に、反応物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、標題化合物を得た（３ｇ、収率７９％）。ESI m/z計算値C27H3
7N4O10S [M+H]+: 609.22, 測定値609.22。
実施例１０３；化合物３９１の合成
Figure 2023093531000198
化合物３９０（３．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／ＤＭＳＯ溶液（３０
ｍＬ／１ｍＬ）に、４－メトキシチオフェノール（２．７６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及び
炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し
、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカで精製した。ゲル
カラムクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（１．７ｇ、収率８５％）。ESI m/
z計算値C21H34N3O6[M+H]+: 424.24, 測定値424.24。
実施例１０４；化合物３９２の合成
Figure 2023093531000199
水素化ボトル中、化合物３９１（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（
４ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０ｗｔ％）を加えた。混合物を１気圧のＨ２下で一
晩攪拌し、セライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た（９２．
９ｍｇ、収率約１００％）。ESI m/z計算値C21H36N3O4[M+H]+: 394.26, 測定値394.26。
実施例１０５；化合物３９３の合成
Figure 2023093531000200
化合物３９２（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、化合物１２４（９４．５ｍｇ、０．５
２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１６２ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）
に溶解した。次いで、ＴＥＡ（７３ｕｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室
温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＳｉＯ２カラムにより精製して、標
題生成物３９３を得た（９８ｍｇ、収率８０％）。ESI m/z計算値C37H50N5O10[M+H]+: 72
4.35, 測定値724.35。
実施例１０６；化合物３９４の合成
Figure 2023093531000201
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解した化合物３９３（９８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、
室温で２時間、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理した。次いで濃縮して化合物３９４を得て、
これを更に精製することなく次のステップで使用した。
実施例１０７；化合物３９５の合成
Figure 2023093531000202
化合物３９４（７６．９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１ｍＬ）に、ペン
タフルオロフェニルエステル４１ａ（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４
５．８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次に濃縮し、残留物
をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物３９５を得
た（３７ｍｇ、収率５５％）。ESI m/z計算値C53H74N9O13S [M+H]+: 1076.50, 測定値107
6.50。
実施例１０８；化合物４０９の合成
Figure 2023093531000203
０℃で、マレイミド（６．３５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ溶液
（１２０ｍＬ）に、Ｎ－メチルモルホリン（８．６ｍＬ、７８．５ｍｍｏｌ、１．２当量
）及びクロロギ酸メチル（６．０ｍＬ、７８．５ｍｍｏｌ、１．２当量）。反応物を０℃
で３０分間撹拌し、室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残留物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルプラグで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して色を取り除い
た。適切な画分を濃縮し、得られた固体を１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで粉砕して、白色の固
体を得た（９．００ｇ、収率８９％）。
実施例１０９；化合物４１０の合成
Figure 2023093531000204
化合物３０１（８．１６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び飽和ＮａＨＣＯ３（
４０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、これに化合物４０９（５．４３ｇ、３５．０ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）を少しずつ加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応物を室温に温めた。
そして１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブラ
インで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、白色の固体を得た（６．７６ｇ、収率６２％）。MS ESI m/z計算値C1
5H23NO6[M+H]+ 314.15, 測定値314.15。
実施例１１０；化合物４１１の合成
Figure 2023093531000205
化合物４１０の溶液（１．８５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、
室温で１６時間、ＴＦＡ（７ｍＬ）で処理した。次いで濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマト
グラフィー（１１：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、白色の泡を得た（１．４７
ｇ、収率９７％）。MS ESI m/z計算値C11H15NO6[M+H]+ 258.09, 測定値258.09。
実施例１１１；化合物４１２の合成
Figure 2023093531000206
化合物１１０（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、化合物４１１（６５ｍｇ、０．２５
ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解
した。ＴＥＡ（７３μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。
次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＳｉＯ２カラムで精製して、標題生成物４１２を
得た（１６４ｍｇ、収率７５％）。ESI m/z計算値C43H61N4O15[M+H]+: 873.41, 測定値87
3.41。
実施例１１２；化合物４１３の合成
Figure 2023093531000207
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解した化合物４１２（５２．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を
、室温でＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理した。２時間後、濃縮してＤＭＡ（１ｍＬ）に再溶
解し、ペンタフルオロフェニルエステル４１ａ（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩ
ＰＥＡ（３４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、次いで濃縮した
。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を用いる分取ＨＰＬＣにより残留物を精製して、標題生成物４
１３を得た（３３ｍｇ、収率４５％）。ESI m/z計算値C59H85N8O18S [M+H]+: 1225.56,
測定値1225. 55。
実施例１１３；化合物４１５の合成
Figure 2023093531000208
化合物３９２（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、化合物４１１（１３０ｍｇ、０．５ｍ
ｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し
た。ＴＥＡ（７３μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反
応溶媒を減圧下で除去し、残留物をＳｉＯ２カラムにより精製して、標題生成物４１５を
得た（１６３ｍｇ、収率７５％）。ESI m/z計算値C43H62N5O14[M+H]+: 872.42, 測定値87
2.42。
実施例１１４；化合物４１６の合成
Figure 2023093531000209
室温で、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解した化合物４１５（５４．３ｍｇ、０．０６ｍｍ
ｏｌ）を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理した。２時間後、濃縮し、ＤＭＡ（１ｍＬ）に再
溶解し、ペンタフルオロフェニルエステル４１ａ（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤ
ＩＰＥＡ（３４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで濃縮
し、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物
４１６を得た（３３ｍｇ、４５％収率）。ESI m/z計算値C59H86N9O17S [M+H]+: 1224.58,
測定値1224.58。
実施例１１５；化合物４１９の合成
Figure 2023093531000210
Ｎ－Ｂｏｃ－エチレンジアミン（５．６ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）及び飽
和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、そこに化合物４０９（５．００ｇ
、３２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を部分的に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応
物を室温に温めた。そして１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄し
、次にＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して
、白色の固体を得た（６．６９ｇ、収率８７％）。
実施例１１６；化合物４２０の合成
Figure 2023093531000211
高圧チューブ中で、化合物４１９（６．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、フラン（１８．
０ｍＬ）のトルエン溶液（１２０ｍＬ）を加熱還流し、１６時間撹拌した。反応中に無色
の溶液が黄色に変わった。次いで、混合物を室温に冷却した。そして濃縮した。得られた
白色の固体をエチルエーテルで粉砕して、化合物４２０を得た（６．５ｇ、収率８４％）
。
実施例１１７；化合物４２１の合成
Figure 2023093531000212
化合物４２０（９．９３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（１５ｍＬ）に溶
解し、室温で３時間、ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。反応物を濃縮し、得られた固体を
濾過により収集し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。固体をオーブン（５０℃）で一
晩乾燥させて、化合物４２１を得た（６．９４ｇ、収率８８％）。
実施例１１８；化合物４２２の合成
Figure 2023093531000213
－１０℃で、化合物４２１（０．８５ ｇ、３．４７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０
ｍＬ）に、ＰＯＣｌ３（１６２μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（９６６μＬ、
６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を－１０℃で３時間撹拌し、次いで、溶液をＤＣＭ
（２０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濾液を濃縮して、化合物４２２を得て、これ
を次の工程で直接使用した。ESI m/z計算値C20H23ClN4O7P [M+H]+: 497.09, 測定値497.
09。
実施例１１９；化合物４２３の合成
Figure 2023093531000214
０℃で、化合物４２２（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、
２．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解した後、化合物３０１（０．２３ｇ、１
．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２．５時間撹拌し、次に濃縮し、ＳｉＯ２カラ
ムにより精製して、標題生成物４２３を得た（０．３０ｇ、４３％）。ESI m/z計算値C31
H45N5O11P [M+H]+: 694.28, 測定値694.28。
実施例１２０；化合物４２４の合成
Figure 2023093531000215
化合物４２３（０．３０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、室温で２
時間、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。次いで濃縮して化合物４２４を得て、これを更に精
製することなく、次の工程で使用した。
実施例１２１；化合物４２５の合成
Figure 2023093531000216
化合物４２４（４０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、化合物１１０（４０ｍｇ、０．１０
ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、
ＴＥＡ（２７．８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＳｉＯ２カラムで精製して、標題生成物４２５を
得た（５３．４ｍｇ、収率８４％）。ESI m/z計算値C48H69N7O15P [M+H]+: 1014.45, 測
定値1014.45。
実施例１２２；化合物４２６の合成
Figure 2023093531000217
化合物４２５（５３．４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室
温で２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。次いで濃縮して化合物４２６を得て、これを
更に精製することなく、次の工程で使用した。
実施例１２３；化合物４２７の合成
Figure 2023093531000218
化合物４２６（４５．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１ｍＬ）に、ペン
タフルオロフェニルエステル４１ａ（３７．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥ
Ａ（１７μＬ、０．１ ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩攪拌し、濃縮した。ＭｅＣ
Ｎ／Ｈ２Ｏの勾配を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物４２７を得た（２６
．２ｍｇ、収率３６％）。ESI m/z計算値C64H93N11O18PS [M+H]+: 1366.61, 測定値1366.
61。
実施例１２４；化合物４２８の合成
Figure 2023093531000219
化合物４２７（８．０ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）に溶解
し、一晩加熱還流した後、濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を用いた分取ＨＰＬＣで精製
して、標題生成物４２８を得た（６．４ｍｇ、９０％）。ESI m/z計算値C56H85N11O16PS
[M+H]+: 1230.56, 測定値1230. 56。
実施例１２５；化合物４３２の合成
Figure 2023093531000220
２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサオクタコサン－２８－
オール（４２．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．０Ｌ）に、ＮａＨ（６０％、
８．０ ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、２－ブロモ酢酸ｔ
ｅｒｔ－ブチル（４８．８ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で１時間撹拌した
。次いで、混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（０％～５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）
で精製することにより、化合物４３２を黄色の油として得た（３２ｇ、収率５９％）。
実施例１２６；化合物４３３の合成
Figure 2023093531000221
化合物４３２（４０．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、次
いでギ酸（６００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。全ての揮発性
物質を真空下で除去し、標題生成物を黄色の油として得た（３６．０ｇ、理論的収率）。
ESI m/z計算値C21H43O12 [M+H]+: 487.27, 測定値487.24。
実施例１２７；化合物４３４の合成
Figure 2023093531000222
ＤＣＭ（６４０ｍＬ）に溶解した化合物４３３（３６．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）の溶
液に、（ＣＯＣｌ）２（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（５２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた
。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去して、標題生
成物を黄色の油として得た。
実施例１２８；化合物４３６の合成
Figure 2023093531000223
Ｚ－Ｌ－Ｌｙｓ－ＯＨ（４１．４ｇ、１４７．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２３．４
ｇ、２２１．４ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＨ（５．９ｇ、１４７．６ｍｍｏｌ）を水（７２
０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、これに化合物４３４（３７．２ｇ、７３．
８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し
た。ＴＨＦを真空下で除去し、氷冷下でｐＨが３に達するまで、濃ＨＣｌを水溶液に加え
た。ＤＣＭで抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し
て、標題生成物を黄色の油として得た（５５ｇ、収率９９％）。ESI m/z c計算値C35H60N
2O15[M+H]+: 749.40, 測定値749.39。
実施例１２９；化合物４３７の合成
Figure 2023093531000224
４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（２６．１ｇ、１１０ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ溶液（３００ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（３９．９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を室温で３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の化合物１１０（３９
．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。
得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層
をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（２０％か
ら７０％ＥＡ／ＰＥ）による精製により、標題生成物を白色固体として得た（４５ｇ、収
率７３％）。ESI m/z計算値C33H48N3O8 [M+H]+: 614.34, 測定値614.15。
実施例１３０；化合物４３８の合成
Figure 2023093531000225
化合物４３７（１００ｇ、１６３ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶解し、Ｐ
ｄ／Ｃ触媒（１０ｗｔ％、１０ｇ）により室温で一晩水素化（１ａｔｍ）した。触媒を濾
別し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物４３８（７５．８ｇ、収率９７％）を褐色の泡状
固体として得た。1H NMR（400 MHz、CDCl3）δ7.11（s、1H）、6.83（d、J = 10.3 Hz、2
H）、5.04-4.52（m、6H）、3.90-3.56（m、1H）、2.81（d、 J = 5.3 Hz、2H）、2.63（d
d、J = 12.5、6.1 Hz、2H）、2.54-2.26（dd、J = 14.0、7.6 Hz、4H）、1.94-1.64（m、
3H）、1.44-1.36 （m、18H）、1.08（d、J = 6.9 Hz、3H）。 ESI m/z計算値C25H42N3O6[
M+H]+: 480.30, 測定値480.59。
実施例１３１；化合物４３９の合成
Figure 2023093531000226
０℃で、化合物４３６（１３０ｇ、１７４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ溶液（５０
０ｍＬ）に、ＴＥＡ（６６ｍＬ、４７４ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７２ｇ、１９
０ｍｍｏｌ、１．２当量）を順に添加した。次いで、反応混合物を室温に温め、２時間撹
拌した。０℃で、化合物４３８（７５．８ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ溶
液（５００ｍＬ）を上記溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を
水（４Ｌ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて食
塩水（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物４３９（１９０ｇ）
を次の工程で直接使用した。ESI: m/z計算値C60H100N5O20[M+H]+: 1210.69, 測定値1210.
69。
実施例１３２；化合物４４０の合成
Figure 2023093531000227
前の反応からの粗生成物４３９（１９０ｇ）をメタノール（９００ｍＬ）に溶解し、室
温で一晩、Ｐｄ／Ｃ触媒（１０ｗｔ％、１９ｇ）で水素化（１気圧）した。触媒を濾去し
、濾液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配を用いて、ＳｉＯ２カラムにより粗化
合物を精製して、標題生成物４４０を褐色の油として得た（１０５ｇ、２段階で６２％の
収率）。ESI m/z計算値C52H95N5O18[M+H]+: 1077.65, 測定値1077.65。
実施例１３３；化合物４４１の合成
Figure 2023093531000228
室温で、化合物４４０（１０５ｇ、９７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ溶液（
５．３Ｌ）に、化合物１２５（５４．４ｇ、１９４．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた
。次いで、０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４溶液（１．１Ｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩
撹拌した。次いで、ＥｔＯＨを真空下で蒸発させ、残留物を水（３Ｌ）に注いだ。水溶液
をＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブライン（２Ｌ）で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配のあるＳｉＯ２カラムで粗
生成物を精製して、標題化合物４４１を黄色の油として得た（１００ｇ、収率８３％）。
1H NMR（400 MHz、CDCl3）δ9.43（s、1H）、7.35（s、1H）、7.23（t、J = 5.1 Hz、1H
）、7.01（d、J = 4.5 Hz、2H）、6.89（s 、2H）、6.70（s、2H）、4.56 - 4.45（m、1H
）、4.30（t、J = 9.7 Hz、1H）、3.97（s、2H）、3.86-3.74（m、1H）、3.66 - 3.63（m
、36H）、3.58～3.52（m、5H）、3.38（s、3H）、3.33～3.19（m、3H）、2.47（d、J = 6
.2 Hz、4H）、2.23（dd、J = 11.6、6.1 Hz、2H）、1.91（dtd、J = 26.8、13.6、6.5 Hz
、7H）、1.71（d、J = 7.7 Hz、2H）、1.56 - 1.49（m、2H）、1.42（s、9H ）、1.39（s
、9H）、1.10（d、J = 6.5 Hz、3H）。ESI m/z計算値C60H101N6O21[M+H]+: 1241.69, 測
定値1241.69。
実施例１３４；化合物４４２の合成
Figure 2023093531000229
室温で、化合物４４１（７９．１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）
を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。次いで、２時間濃縮し、トルエンと共蒸発させて粗生
成物４４２を得て、これを次の工程で直接使用した。
実施例１３５；化合物４４３の合成
Figure 2023093531000230
化合物４４２（６７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及び化合物４１ａ（４３ｍｇ、０．０
６２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍＬ）に溶解した。その後、ＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２
４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除
去した後、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０～９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で
精製して、標題生成物４４３を得た（５９ｍｇ、収率６０％）。ESI m/z計算値C76H125N1
0O24S [M+H]+: 1594.92, 測定値1594.24。
実施例１３６；化合物４５７の合成
Figure 2023093531000231
２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－オール（２．３７ｇ
、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）に、ＮａＨ（６０％、０．６４ｇ、１６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９０
ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、
ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマ
トグラフィー（２０％～５０％ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を無色の油と
して得た（１．４７ｇ、４５％）。ESI m/z計算値C19H39O9[M+H]+: 411.25, 測定値411.1
5
実施例１３７；化合物４５８の合成
Figure 2023093531000232
化合物４５７（１．４７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、ギ酸
（５０ｍＬ）で処理した。得られた溶液を３８℃で一晩撹拌した。全ての揮発性物質を真
空下で除去し、標題化合物を黄色の油として得た（１．２０ｇ、収率９４％）。ESI m/z
計算値C15H31O9[M+H]+: 355.19, 測定値355.18。
実施例１３８；化合物４５９の合成
Figure 2023093531000233
化合物４５８（１．１０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、混合
物に（ＣＯＣｌ）２（４ｍＬ）及びＤＭＦ（３滴）を加えた。得られた溶液を室温で４時
間撹拌した。全ての揮発性物質を真空で除去して、標題化合物を黄色の油として得、これ
を次の工程で直接使用した。
実施例１３９；化合物４６０の合成
Figure 2023093531000234
Ｚ－Ｌ－Ｌｙｓ－ＯＨ（１．８０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．００ｇ、
９．６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．２６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）に溶解
し、０℃に冷却した後、化合物４５９（１．２０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１
０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、
氷冷下で濃ＨＣｌを添加してｐＨ３に到達させた。溶液をＤＣＭで抽出し、有機層をブラ
インで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を茶色の油として得た（
１．７７ｇ、９０％）。ESI m/z計算値C29H49N2O12[M+H]+: 617.32, 測定値617.31。
実施例１４０；化合物４６１の合成
Figure 2023093531000235
化合物４６０（２．３０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に、ＮＨ
Ｓ（６４４ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．０８ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加
えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムにロードし、カラムクロマ
トグラフィー（０％～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、標題化合物を褐
色油として得た（２．１０ｇ、収率８０％）。ESI m/z計算値C33H52N3O14[M+H]+: 714.34
, 測定値714.32。
実施例１４１；化合物４６２の合成
Figure 2023093531000236
化合物４６１（３５７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び化合物１１０（２００ｍｇ、０．
５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１５ｍＬ）に、ＮａＨ２ＰＯ４（０．１Ｍ、３ｍＬ）を
加えた。得られた溶液を室温で２４時間攪拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去し、
残留物をカラムクロマトグラフィー（５％～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題
化合物を茶色の油として得た（２１６ｍｇ、４４％収率）。ESI m/z計算値C50H81N4O16[M
+H]+: 993.56, 測定値993.57。
実施例１４２；化合物４６３の合成
Figure 2023093531000237
化合物４６２（１０８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、水
素雰囲気（１気圧）下、室温で３時間、パラジウム触媒（１０％炭素、５０ｍｇ）と撹拌
した。触媒を濾別し、全ての揮発性物質を真空下で除去し、標題化合物を黄色の油として
得た（９４ｍｇ、理論収量）。ESI m/z計算値C42H75N4O14[M+H]+: 859.52, 測定値859.93
。
実施例１４３；化合物４６４の合成
Figure 2023093531000238
化合物４６３（９４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び化合物１２５（６１ｍｇ、０．２
１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、ＮａＨ２ＰＯ４（０．１Ｍ、２．０ｍＬ
）を加え、得られた溶液を室温で２４時間攪拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去し
、カラムクロマトグラフィー（５％～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、黄色の油
として表題化合物を得た（４０ｍｇ、収率３６％）。ESI m/z計算値C50H82N5O17[M+H]+:
1024.56, 測定値1024.98。
実施例１４４；化合物４６５の合成
Figure 2023093531000239
化合物４６４（２０ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、室温
で２時間、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。全ての揮発性物質を真空で除去し、標題化合物
を黄色の油として得た（１７．０ｍｇ、理論収量）。ESI m/z計算値C41H66N5O15[M+H]+:
868.45, 測定値868.47。
実施例１４５；化合物４６６の合成
Figure 2023093531000240
化合物４６５（１７．０ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）及び化合物４１ａ（１４ｍｇ、
０．０１９６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解し、混合物にＤＩＰＥＡ（１０μＬ、
０．０５８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、溶媒を
真空下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０－９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ
）で精製して、標題化合物４６６を黄色の油として得た（１５ｍｇ、収率６４％）。ESI
m/z計算値C66H106N9O20S [M+H]+: 1376.72, 測定値1376.72。
実施例１４６；化合物４８７の合成
Figure 2023093531000241
化合物１１０（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、化合物ＺＬ－Ａｌａ－ＯＨ（０．１
７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（
２０ｍＬ）に溶解し、これにＴＥＡ（１１０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を室温で一晩攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＳｉＯ２カラムで精製して
、標題生成物４８７を得た（０．４３ｇ、収率９５％）。ESI m/z計算値C32H46N3O8[M+H]
+: 600.32, 測定値600.32
実施例１４７；化合物４８８の合成
Figure 2023093531000242
水素化ボトル中で、化合物４８７（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０
ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ、３３ｗｔ％、５０％湿潤）を加えた。混合物を１気圧
Ｈ２で一晩振とうし、次いで、セライト（ろ過助剤）でろ過し、ろ液を濃縮し、化合物４
６１（３５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２０ｍＬ）と混合した。ＮａＨ２
ＰＯ４（０．１Ｍ、４ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。全ての揮
発性物質を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５％～１０％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ）で精製して、標題化合物を黄色の油として得た（１７６ｍｇ、３３％）。ESI m/
z 計算値 C53H86N5O17[M+H]+: 1064.59, 測定値1064.60。
実施例１４８；化合物４８９の合成
Figure 2023093531000243
化合物４８８（１７６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、
パラジウム触媒（１０％、８０ｍｇ）で室温で３時間水素化（１気圧）した。触媒を濾別
し、全ての揮発性物質を真空下で除去し、標題化合物を黄色の油として得た（１５４ｍｇ
、理論収量）。ESI m/z c計算値 C45H80N5O15[M+H]+: 930.56, 測定値930.56。
実施例１４９；化合物４９０の合成
Figure 2023093531000244
化合物４８９（１５４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及び化合物１２５（９３ｍｇ、０．
３３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２０ｍＬ）に、ＮａＨ２ＰＯ４（０．１Ｍ、４ｍｌ）
を加え、得られた溶液を室温で２４時間攪拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去し、
カラムクロマトグラフィー（５％～１０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物
を黄色の油として得た（１１７ｍｇ、６４％）。ESI m/z 計算値 C53H87N6O18[M+H]+: 10
95.60, 測定値1095.61。
実施例１５０；化合物４９１の合成
Figure 2023093531000245
化合物４９０（３９ｍｇ、０．０３５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、室温
で２時間、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。全ての揮発性物質を真空下で除去し、標題化合
物を黄色の油として得た（３３ｍｇ、理論収量）。ESI m/z 計算値C44H71N6O16[M+H]+: 9
39.48, 測定値939.49。
実施例１５１；化合物４９２の合成
Figure 2023093531000246
化合物４９１（３３ｍｇ、０．０３５６ｍｍｏｌ）及び化合物４１ａ（２５ｍｇ、０．
０３５６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１５ｍｇ、０．１１６ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で３分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ
（Ｃ１８カラム、１０～９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、標題化合物４９２（１７
ｍｇ、３３％）を黄色の油として得た。ESI m/z 計算値C69H111N10O21S [M+H]+: 1447.76
, 測定値1448.78。
実施例１５２；化合物４９５の合成
Figure 2023093531000247
２－（ジメチルアミノ）酢酸（０．６０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．０
８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、これにＴＥＡ（１ｍＬ、７．１
６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、Ｚ－Ｌ－Ｌｙｓ－ＯＨ（０．８０ｇ、
２．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し
、次に減圧下で濃縮した。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を用いたＨＰＬＣにより、標題化合物
４９５を無色の油として得た（０．５０ｇ、５０％収率）。ESI m/z計算値 C18H28N3O5[M
+H]+:366.20, 測定値366.20。
実施例１５３；化合物４９６の合成
Figure 2023093531000248
カルボン酸４９５（０．５０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に、ペ
ンタフルオロフェノール（０．３８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（０．５２ｇ、
２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでセライトで濾過し
、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、得られたＰＦＰエステルをＤＣ
Ｍ（１０ｍＬ）に溶解した。化合物４３８（０．４４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びｉ－Ｐ
ｒ２ＥｔＮ（０．３２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌
し、次いで濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いたＳｉＯ２カラムで残渣を精製して
、生成物４９６を得た（１．０２ｇ、理論収量）。ESI m/z 計算値C43H67N6O10[M+H]+: 8
27.48, 測定値827.48。
実施例１５４；化合物４９７の合成
Figure 2023093531000249
化合物４９６（１．０２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、水
素雰囲気（１気圧）でパラジウム触媒（１０％炭素、１００ｍｇ）と室温で一晩撹拌した
。触媒を濾過して除去し、全ての揮発物を真空下で除去し、標題化合物を得た（０．７６
ｇ、収率８９％）。ESI m/z 計算値 C35H61N6O8[M+H]+:693.45, 測定値693.45。
実施例１５５；化合物４９８の合成
Figure 2023093531000250
化合物４９７（０．２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）及び化合物１２５（０．１５
ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）に、ＮａＨ２ＰＯ４（０
．１Ｍ、１ｍＬ）を加えた。全ての揮発性物質を真空下で除去し、カラムクロマトグラフ
ィー（５％～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物を得た（０．１５ｇ、
収率４８％）。ESI m/z計算値 C43H68N7O11[M+H]+: 858.49, 測定値858.49。
実施例１５６；化合物４９９の合成
Figure 2023093531000251
化合物４９８（０．１５ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦ
Ａ（２ｍＬ）により室温で２時間処理した。全ての揮発性物質を真空で除去し、残留物を
ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した。これにペンタフルオロフェニルエステル４１ａ（１２１．
１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（９１μＬ、０．５２５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を用いた分取ＨＰ
ＬＣにより残留物を精製して、生成物４９９を得た（３０．７ｍｇ、１４％）。ESI m/z
計算値 C59H92N11O14S [M+H]+: 1210.65, 測定値1210.62。
実施例１５７；化合物５０１の合成
Figure 2023093531000252
室温で、Ｈ－Ｌｙｓ－ＯＨ（０．３１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ溶液
（２０ｍＬ）に、化合物１２５（１．８０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。次
いで、０．５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。
溶媒を真空下で蒸発させた後、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配を用いた分取ＨＰＬＣにより残留
物を精製して、標題化合物５０１（０．２６ｇ、２６％）を得た。ESI m/z 計算値 C22H2
9N4O8[M+H]+:477.19, 測定値477.19。
実施例１５８；化合物５０２の合成
Figure 2023093531000253
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のカルボン酸５０１（０．２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＮＨＳ（０．０９５ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（０．１６ｇ、０．８２５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）
で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物５０２（０．３４ｇ）を得て、これを次の工程で直
接使用した。ESI m/z 計算値C26H32N5O10[M+H]+:574.21, 測定値574.21。
実施例１５９；化合物５０３の合成
Figure 2023093531000254
化合物４３８（０．１９ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ溶液（３０ｍＬ
）に、化合物５０２（０．３４ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）及び０．１Ｍ ＮａＨ
２ＰＯ４（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した
。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配を用いたＳｉＯ２カラ
ムで残留物を精製して、標題生成物５０３を得た（０．１１５ｇ、３１％）。ESI m/z 計
算値C47H68N7O13[M+H]+: 938.48, 測定値938.49。
実施例１６０；化合物５０４の合成
Figure 2023093531000255
化合物５０３（０．１１５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、ＴＦＡ
（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ
の勾配を用いた分取ＨＰＬＣにより残留物を精製して、標題化合物５０４を得た（０．０
３１２ｇ、３３％）。ESI m/z 計算値C22H29N4O8[M+H]+:477.19, 測定値477.19。
実施例１６１；化合物５０５の合成
Figure 2023093531000256
化合物５０４（３１．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（２ｍＬ）に、ペンタ
フルオロフェニルエステル４１ａ（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（
１６μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を用いた分取ＨＰＬＣ
で精製し、標題生成物５０５を得た（１１．９ｍｇ、２４％）。ESI: m/z: 計算値 C63H9
2N11O16S [M+H]+: 1290.64, 測定値1290.64
実施例１６２；化合物５０８の合成
Figure 2023093531000257
化合物３００（５．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＴＦＡ
（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後濃縮した。粗生成物をＤ
ＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。ＮＨＳ（４．２５ｇ、３７ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（７．１
０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈの勾配のあるＳｉＯ２カラムで精製して、標題化合物を得た。ESI m/z 計算値 C25H31N
2O6[M+H]+: 455.21, 測定値455.21。
実施例１６３；化合物５０９の合成
Figure 2023093531000258
室温で、化合物１１０（１．００ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ溶液（
１０ｍＬ）に、化合物５０８（１．８０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．５当量）及び０．１Ｍ
ＮａＨ２ＰＯ４（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し
た。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配
を用いたＳｉＯ２カラムにより精製し、標題化合物５０９を得た（０．９３ｇ、５０％）
。ESI m/z 計算値 C42H60N3O8[M+H]+: 734.43, 測定値734.43。
実施例１６４；化合物５１０の合成
Figure 2023093531000259
水素化ボトル内で、化合物５０９（０．９３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液
（２０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．０９３ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。混合物を１気圧、
Ｈ２で一晩振とうし、次いでセライト（ろ過助剤）でろ過した。ろ液を濃縮して化合物５
１０を得て（０．５７ｇ、８１％）、更に精製することなく次の工程で使用した。ESI m/
z 計算値 C28H48N3O8[M+H]+:554.34, 測定値554.34。
実施例１６５；化合物５１１の合成
Figure 2023093531000260
化合物５１０（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ
）に、化合物５０２（０．３９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その後、
室温で０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（１ｍＬ）を加えた。そして、反応混合物を室温で一晩
撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、次に
ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ
過及び濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配を用いてＳｉＯ２カラムで精製して、標題化合物
５１１を得た（０．０７６ｇ、１７％）。
実施例１６６；化合物５１２の合成
Figure 2023093531000261
化合物５１１（０．０７６ ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）にＴＦＡ（４
ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、粗生成物５１２を更に精製せ
ずに次の工程で使用した。ESI m/z 計算値 C41H58N7O13[M+H]+: 856.40, 測定値856.40。
実施例１６７；化合物５１３の合成
Figure 2023093531000262
上記の化合物５１２のＤＭＡ溶液（２ｍＬ）に、化合物４１ａ（３３ｍｇ、０．０４８
ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５ｕＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で
３時間撹拌し、濃縮して分取により精製した。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を使用したＨＰＬ
Ｃにより、標題化合物５１３を得た（２１．３ｍｇ、３２％）。ESI m/z 計算値 C66H98N
11O18S [M+H]+: 1364.67, 測定値1364.67。
実施例１６８；化合物５１５の合成
Figure 2023093531000263
化合物４３７（１．００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）にＴＦＡ（２
ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮し、得られた粗生成物５１
５を次の工程で使用した。ESI m/z 計算値 C24H32N3O6[M+H]+:458.22, 測定値458.22。
実施例１６９；化合物５１６の合成
Figure 2023093531000264
化合物５１５のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、ペンタフルオロフェニルエステル４１ａ（０
．６３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を加
えた。反応液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配を用いたＳｉＯ２カ
ラムで精製して、標題化合物５１６を黄色の油として得た（１．７５ｇ、理論収量）；ES
I m/z 計算値 C49H72N7O11S [M+H]+:966.49, 測定値966.49。
実施例１７０；化合物５１７の合成
Figure 2023093531000265
水素化ボトル内で、化合物５１６（０．２０ ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液
（１５ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ、１０ｗｔ％）を加え、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐ
Ｈを約４に調整した。混合物を１気圧、Ｈ２で一晩振とうし、セライト（ろ過助剤）でろ
過し、ろ液を濃縮して化合物５１７を得、これを更に精製せずに次の工程で使用した。ES
I m/z計算値 C41H66N7O9S [M+H]+:832.46, 測定値832.46。
実施例１７１；化合物５１９の合成
Figure 2023093531000266
０℃で、Ｈ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．００ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液（２０ｍＬ）に、化合物４０９（２．３０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応
物を０℃で１時間撹拌した。次に、室温に温めて更に１時間撹拌した。その後、１Ｎ Ｋ
ＨＳＯ４を加えてｐＨを約６に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物５１９を
得た（０．４２ｇ、収率３０％）。ESI m/z計算値 C12H15N2O6[M-H]-: 283.10, 測定値28
3.10。
実施例１７２；化合物５２０の合成
Figure 2023093531000267
カルボン酸５１９（０．２１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍＬ）に
、ペンタフルオロフェノール（０．２７ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（０．３０ｇ
、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濾過し、濾過
ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮してＰＦＰ－エステル（０．１７ｇ、０．３
７ｍｍｏｌ）を得て、これをＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。化合物５１７（０．３６ｇ、
０．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を用いた分取Ｈ
ＰＬＣにより精製して、標題化合物５２０を得た（５０ｍｇ、１３％）。ESI m/z 計算値
C53H80N9O14S [M+H]+: 1098.55, 測定値1098.55。
実施例１７３；化合物５２１の合成
Figure 2023093531000268
化合物５２０（５０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ）に、ＴＦ
Ａ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの
勾配を用いた分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物５２１を得た（１１ｍｇ、２５％）。ES
I m/z 計算値C48H72N9O12S [M+H]+: 998.49, 測定値998.49。
実施例１７４；化合物５２３の合成
Figure 2023093531000269
化合物５０９（１．００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）にＴＦＡ（４
ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して化合物５２３を得て、これ
を更に精製せずに次の工程で使用した。ESI m/z 計算値C33H44N3O6[M+H]+:578.32, 測定
値578.32
実施例１７５；化合物５２４の合成
Figure 2023093531000270
化合物５２３のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ペンタフルオロフェニルエステル４１ａ（０
．７８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え
た。反応液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配でＳｉＯ２カラムで精
製して、標題化合物５２４を得た（１．６４ｇ、理論収量）。ESI m/z 計算値 C58H84N7O
11S [M+H]+:1086.59, 測定値1086.58。
実施例１７６；化合物５２５の合成
Figure 2023093531000271
水素化ボトル内で、化合物５２４（０．８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（
１０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．０８ｇ、１０ｗｔ％、６５．９％ｗｅｔ）を加え、１Ｎ
ＨＣｌを加えてｐＨを調整した。混合物をＨ２（１気圧）で一晩振とうし、セライト（ろ
過助剤）でろ過し、ろ液を濃縮して未反応の出発物質を含む化合物５２５を得て、更に精
製することなく次の工程で使用した。ESI: m/z計算値 C41H66N7O9S [M+H]+:832.46, 測定
値832.46。
実施例１７７；化合物５２７の合成
Figure 2023093531000272
室温で、Ｈ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．００ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の
ＥｔＯＨ溶液（１６ｍＬ）に、化合物１２５（１．００ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．５当量
）を加えた。０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（３ｍＬ）を加えた後、反応混合物を室温で一晩
撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配を用いたＳｉＯ２
カラムにより精製して、標題化合物５２７を得た（１．６２ｇ、理論収量）。ESI m/z 計
算値 C19H30N3O7[M+H]+: 412.20, 測定値412.20。
実施例１７８；化合物５２８の合成
Figure 2023093531000273
カルボン酸５２７（０．２４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍＬ）に
、ペンタフルオロフェノール（０．２１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（０．２４ｇ
、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃで
フィルターケーキを洗浄しながら濾過し、濾液を濃縮し、得られたＰＦＰ－エステル（３
２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、それに化合物５２５（５０
ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ（２９μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配
を用いたＨＰＬＣで精製し、標題化合物５２８を得た（３ｍｇ、収率４％）。ESI m/z計
算値 C63H99N10O17S [M+H]+: 1299.68, 測定値1299.68。
実施例１７９；化合物５２９の合成
Figure 2023093531000274
化合物５２８（３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ）にＴＦＡ（
１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌してから濃縮し、粗生成物をＭｅＣＮ／
Ｈ２Ｏの勾配を用いたＨＰＬＣで精製し、標題化合物５２９を得た（１．４３ｍｇ、収率
５２％）。ESI m/z計算値 C58H91N10O15S [M+H]+:1199.63, 測定値1199.62。
実施例１８０；化合物５３２の合成
Figure 2023093531000275
化合物５２７のペンタフルオロフェニルエステル（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、そこに化合物５１７（０．２１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び
ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ（８６ｕＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹
拌し、濃縮した。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を用いた分取ＨＰＬＣにより残留物を精製し、
標題生成物５３２を得た（２０ｍｇ、９％）。ESI m/z計算値C60H93N10O15S [M+H]+: 122
5.65, 測定値1225.66。
実施例１８１；化合物５３３の合成
Figure 2023093531000276
化合物５３２（２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＴＦＡ（
２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、粗生成物をＭｅＣ
Ｎ／Ｈ２Ｏの勾配を用いた分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物５３３を得た（８．９
ｍｇ、収率１８％）。ESI m/z計算値C55H85N10O13S [M+H]+:1125.59, 測定値1125.59。
実施例１８２；化合物５３６の合成
Figure 2023093531000277
室温で、Ｈ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．００ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の
ＥｔＯＨ溶液（３０ｍＬ）に、化合物１２５（２．００ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．５当量
）を加えた。次いで、０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で
一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配を用いたＳｉＯ２
カラムにより精製して、標題化合物５３６を得た（１．４１ｇ、７８％）。ESI m/z 計算
値 C16H24N3O7[M+H]+: 370.15, 測定値370.15。
実施例１８３；化合物５３７の合成
Figure 2023093531000278
化合物５３６（１．４１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）にＴＦＡ（５ｍ
Ｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後濃縮した。粗生成物５３７を更
に精製せずに次の工程で使用した。ESI m/z 計算値 C11H16N3O5[M+H]+:270.10, 測定値27
0.10。
実施例１８４；化合物５３８の合成
Figure 2023093531000279
上記の化合物５３７のＥｔＯＨ溶液（２０ｍＬ）に、化合物１２５（１．９０ｇ、６．
９ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた後、０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（４ｍＬ）を加
え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、残留物をＨ２Ｏ／Ｍ
ｅＣＮの勾配を用いたＨＰＬＣで精製して、標題化合物５３８を得た（０．４５ｇ、収率
２２％）。ESI m/z 計算値 C19H23N4O8[M+H]+: 435.14, 測定値435.14。
実施例１８５；化合物５３９の合成
Figure 2023093531000280
化合物５３８（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、化合物４３８（０．１７ｇ、０．３
４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）
に、ＴＥＡ（９５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物
を減圧下で濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を用いた分取ＨＰＬＣにより残留物を精製し
て、標題化合物５３９を得た（３４ｍｇ、収率１１％）。ESI m/z計算値 C44H62N7O13[M+
H]+:896.43, 測定値896.42.
実施例１８６；化合物５４０の合成
Figure 2023093531000281
化合物５３９（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ）にＴＦＡ
（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮して、標題化合物５４
０を得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。ESI m/z計算値 C35H46N7O11[M+H]
+:740.30, 測定値740.32。
実施例１８７；化合物５４１の合成
Figure 2023093531000282
化合物５４０のＤＭＡ溶液（２ｍＬ）に、ペンタフルオロフェニルエステル４１ａ（２
８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加
した。反応物を一晩攪拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配
で、標題化合物５４１を得た（１４．４ｍｇ、２９％）。ESI m/z 計算値 C60H86N11O16S
[M+H]+: 1248.59, 測定値1248.60。
実施例１８８；化合物５４４の合成
Figure 2023093531000283
０℃で、化合物１３２（０．３００ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒ
ｔ－ブチル（２－アミノエチル）カルバメート塩酸塩（０．０６３ｇ、０．３９５ｍｍｏ
ｌ、１．２当量）の無水ＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、ＥＤＣＩ（０．１８９ｇ、０．９８
８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１０分間撹拌した後、反応物を室温まで温め、一晩
撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水と食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、化
合物５４４を黄色の泡状固体として得た（０．１３２ｇ、収率５４％）；ESI m/z 計算値
C52H80N9O12S[M+H]+: 1054.6, 測定値:1054.6。
実施例１８９；化合物５４５の合成
Figure 2023093531000284
室温で、化合物５４４（０．１３２ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ溶
液（４．５ｍＬ）にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応物を無水トルエ
ンで希釈し、濃縮した。この操作を３回繰り返して黄色の油を得て、これを分取ＨＰＬＣ
（Ｃ１８カラム、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、６０分で１０％のＢから８
０％のＢ）で精製した。画分をプールし、凍結乾燥して、化合物５４５を得た（１１１ｍ
ｇ、収率９３％）。ESI m/z 計算値C47H72N9O10S [M+H]+: 954.5, 測定値954.5。
実施例１９０；化合物５４８の合成
Figure 2023093531000285
０℃で、化合物１３２（０．０５０ g、０．０５４９ ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔ
ｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）
エチル）カルバメート（０．０２４ｇ、０．０８２４ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水ＤＣ
Ｍ溶液（１０ｍＬ）に、ＥＤＣＩ（０．０３２ｇ、０．１６４７ｍｍｏｌ、３．０当量）
を加えた。１０分間撹拌した後、反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。次いで、混合物
をＤＣＭで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＳｉＯ
２カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物を黄色の泡状
固体として得た（０．０３０ｇ、４６％収率）。ESI m/z 計算値C58H92N9O15S [M+H]+: 1
186.6, 測定値1186.6。
実施例１９１；化合物５４９合成
Figure 2023093531000286
室温で、化合物５４８（０．０３０ ｇ、０．０２５３ ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤ
ＣＭ溶液（３．０ｍＬ）にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、無水
トルエンで希釈して濃縮した。この操作を３回繰り返して黄色の油を得、これを分取ＨＰ
ＬＣ（Ｃ１８カラム、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、６０分で１０％のＢか
ら８０％のＢ）で精製した。画分をプールし、凍結乾燥して、化合物５４９を得た（１１
．７ｍｇ、収率４３％）。ESI m/z 計算値C53H84N9O13S [M+H]+: 1086.6, 測定値1086.6
。
実施例１９２；化合物５５２の合成
Figure 2023093531000287
０℃で、Ｎ－（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミン（２８．７ｇ、２７５ｍ
ｍｏｌ、１０．０当量）及びＤＭＡＰ（０．０３４ｇ、０．０００２７５ｍｍｏｌ、０．
０１当量）の無水ＤＣＭ溶液（３５０ｍＬ）に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．０ｇ、０．０２７５ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）を３時間かけて加えた。次いで、
反応物を室温に温め、一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ
／ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物を黄色の油として得た（４．５ｇ、収率８０％）。ES
I m/z 計算値 C9H22N3O2[M+H]+: 204.2, 測定値204.2。
実施例１９３；化合物５５３の合成
Figure 2023093531000288
０℃で、化合物１３２（０．０６０ｇ、０．０６５８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅ
ｒｔ－ブチル（２－（（２－アミノエチル）アミノ）エチル）カルバメート（０．０１６
ｇ、０．０７９０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）に、ＥＤＣＩ（０．０
３８ｇ、０．１９７４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１０分間撹拌した後、反応物を
室温に温めて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、移動相Ａ：
水、移動相Ｂ：アセトニトリル、６０分で１０％のＢから８０％のＢ）で精製した。画分
をプールし、凍結乾燥して、標題化合物５５３を得た（４８ｍｇ、収率６６％）。ESI m/
z 計算値C54H85N10O12S [M+H]+: 1097.6, 測定値1097.6。
実施例１９４；化合物５５４の合成
Figure 2023093531000289
室温で、化合物５５３（０．０４８ｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ
溶液（３．０ｍＬ）にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、反応物を無水
トルエンで希釈し、濃縮した。この操作を３回繰り返して黄色の油を得、これを分取ＨＰ
ＬＣ（Ｃ１８カラム、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、６０分で１０％のＢか
ら８０％のＢ）で精製した。画分をプールし、凍結乾燥して、表題化合物５５４を得た（
１１１ ｍｇ、収率９３％）。ESI m/z 計算値C49H77N10O10S[M+H]+: 997.5, 測定値997.
5。
実施例１９５；化合物５５８の合成
Figure 2023093531000290
０℃で、化合物１３２（０．４００ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨ－Ｌ
ｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（０．１３５ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、１．２当量）
の無水ＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）に、ＥＤＣＩ（０．１８９ｇ、１．３１７ｍｍｏｌ、３．
０当量）を加えた。１０分間撹拌した後、反応物を室温に温めて一晩撹拌した。混合物を
ＤＣＭで希釈し、水と食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ２
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、化合物５５８を黄色の油と
して得た（０．４３ｇ、収率８２％）。ESI m/z計算値C60H94N9O14S [M+H]+: 1196.7, 測
定値1196.7。
実施例１９６；化合物５５９の合成
Figure 2023093531000291
室温で、化合物５５８（０．２３０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ溶
液（６．０ｍＬ）にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、反応物を３時間撹拌し、次いでトルエ
ンで希釈して濃縮した。この操作を３回繰り返して黄色の油を得て、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１
８カラム、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、６０分で１０％のＢから８０％の
Ｂ）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を得た（１５３ｍｇ、収率７６％）。ESI m/z
計算値C51H78N9O12S [M+H]+: 1040.5, 測定値1040.5。
実施例１９７；化合物５６２の合成
Figure 2023093531000292
０℃で、化合物５５８（０．２００ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＢｏｃ
－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（０．０７０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．２当量）の無
水ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（０．０９５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．５当
量）及びＴＥＡ（４６μＬ、０．３３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を０℃
で１０分間撹拌し、１０分間撹拌し、次いで室温に温めて一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ
で希釈し、水と食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムク
ロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、化合物５６２を無色油として得た（
０．２７０ｇ、理論収量）。ESI m/z計算値C76H122N11O19S [M+H]+: 1524.9, 測定値1524
.9。
実施例１９８；化合物５６３の合成
Figure 2023093531000293
室温で、化合物５６２（０．２７０ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ溶
液（６．０ｍＬ）に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。混合物を無水トル
エンで希釈し、濃縮した。を３回繰り返して黄色の油を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８
カラム、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、６０分間で１０％Ｂから８０％Ｂま
で）で精製した。画分をプールし、凍結乾燥して、標題化合物を得た（１７２ｍｇ、収率
８３％）。ESI m/z 計算値C57H90N11O13S [M+H]+: 1168.6, 測定値1168.6。
実施例１９９；化合物５６６の合成
Figure 2023093531000294
０℃で、エタン－１，２－ジアミン（３０．０ｇ、０．５ｍｏｌ、１０．０当量）の無
水ＤＣＭ溶液（５００ｍＬ）に、ＣｂｚＣｌ（８．５３ｇ、０．０５０ｍｏｌ、１．０当
量）を２５０ｍＬ加えて７時間かけて加熱し、反応物を室温に温めて一晩撹拌した。混合
物を水と食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ベンジル（２－アミ
ノエチル）カルバメートを白色固体として得た（７．０ｇ、収率９４％）。ESI m/z 計算
値C10H14N2O2[M+H]+: 195.1, 測定値195.2。
実施例２００；化合物５６７の合成
Figure 2023093531000295
０℃で、化合物５６６（７．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３７％ＨＣＨ
Ｏ（ａｑ）（１４ｍＬ、０．１７７２ｍｍｏｌ、５．０当量）のＭｅＯＨ溶液（１２０ｍ
Ｌ）に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．９ｇ、０．０６２０ｍｏｌ、１．６当量）を加え、次いで
ＨＯＡｃ（３ｍＬ）を加えてｐＨを～７．０に調整した。混合物を室温まで温め、一晩撹
拌してから濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、塩水及び水で洗浄し、無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
）で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た（６．４ｇ、収率８０％）。ESI MS m
/z:計算値C48H73BrN7O12S [M+H]+:224.1、検出された：224.1。ESI m/z 計算値 C12H18N2
O2[M+H]+: 224.1, 測定値224.1。
実施例２０１；化合物５６８の合成
Figure 2023093531000296
水素化ボトル内で、化合物５６７（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰ
ｄ／Ｃ（０．３ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％ｗｅｔ）をＨＣｌ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（
１００ｍＬ）と混合し、１００ｐｓｉ、Ｈ２雰囲気で５時間振とうした。次いで、混合物
をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得た（２．１ｇ、
収率９８％）。1H NMR（400 MHz、D2O）δ3.33 （d、J = 4.6 Hz、2H）、3.27（s、2H）
、2.79（s、6H）。
実施例２０２．化合物５６９の合成
Figure 2023093531000297
０℃で、化合物１０３（０．５８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び化合物５６
８（０．０５１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）
中のＨＡＴＵ（０．０９０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（０．６５６
ｍＬ、４．７４ ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。１０分間攪拌した後、反応物を
室温に温め、９０分間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して
、標題化合物を黄色の泡状固体として得た（０．６７ｇ、収率９７％）。ESI MS m/z:計
算値C21H35N4O6[M+H]+:439.2、測定値：439.2。
実施例２０３；化合物５７０の合成
Figure 2023093531000298
化合物５６９（０．６０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥＡ溶液（１０ｍＬ）
に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％ｗｅｔ）を加えた。混合物を１００
ｐｓｉ、Ｈ２雰囲気で４時間振とうした。次に、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮
して、標題化合物を緑色の油として得た（５．５０ｇ、収率９８％）。ESI MS m/z:計算
値C21H37N4O64[M+H]+: 409.3、測定値409.3。
実施例２０４；化合物５７１の合成
Figure 2023093531000299
化合物５７０（０．５０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の９５％ＥｔＯＨ（１０
ｍＬ）及び０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（２ｍＬ）の溶液に、化合物１２５（０．６８３ｇ
、２．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を一晩撹拌し、次に濃縮し、ＳｉＯ
２カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物を淡黄色の油
として得た（０．６２４ｇ、収率８９％）。ESI MS m/z:計算値C29H44N5O7[M+H]+: 574.3
、測定値574.3。
実施例２０５；化合物５７２の合成
Figure 2023093531000300
室温で、化合物５７１（０．２０ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ溶液
（６．０ｍＬ）に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加し、反応系を２時間撹拌し、次いで無水
トルエンで希釈し、濃縮した。これを３回繰り返して、標題化合物を黄色の油として得た
（１６５ｍｇ、理論収量）。ESI MS m/z:計算値C24H36N5O5[M+H]+:474.3、測定値474.3。
実施例２０６；化合物５７３の合成
Figure 2023093531000301
０℃の化合物５７２（０．１６５ ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭ
Ｆ溶液（２ｍＬ）に、化合物４１ａ（０．２９０ｇ、１．０４７ｍｍｏｌ、１．２当量）
の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、反応系を１０分間撹拌し、次いで室温に温めて１時間撹
拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：
アセトニトリル、６０分で１０％のＢから８０％のＢ）で精製した。画分をプールし、凍
結乾燥して、淡黄色の泡状固体として標題化合物を得た（５８ｍｇ、収率１７％）。ESI
MS m/z:計算値C49H76N9O10S [M+H]+: 982.5、測定値982.5。
実施例２０７；化合物５７６の合成
Figure 2023093531000302
２－ブロモ－２－メチルプロパン酸（３．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（
３０ｍＬ）に、トリメチルアミン（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１７．９ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、ＥＡで洗浄
して、化合物５７６を白色の固体として得た（４．００ｇ、理論収量）。ESI MS m/z:計
算値C7H16NO2[M+H]+:146、測定値146。
実施例２０８；化合物５７７の合成
Figure 2023093531000303
化合物５７６（１．５５ ｇ、６．９ ｍｍｏｌ）及びＰＦＰ（２．５０ｇ、１３．８
ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、ＤＣＣ（２．８０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。濾液を濾過し、真空下で濃縮して、化合物５７
７を無色の油として得て、それを次の工程で直接使用したESI MS m/z:計算値C13H15F5NO2
[M+H]+:312、測定値312。
実施例２０９．化合物５７８の合成
Figure 2023093531000304
０℃で、化合物１７（１．７８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び化合物５７７（６．９ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌し、真空下で濃縮し、シリカカラム（１００
：１～５：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、化合物５７８を泡状固体として得た（１
．２０ｇ、収率５４％）。ESI MS m/z:計算値C32H61N4O5SSi [M+H]+:642、測定値642。
実施例２１０；化合物５７９の合成
Figure 2023093531000305
化合物５７８（１．２０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ
／ｖ ３：１：１、２０ｍＬ）に溶解し、一晩攪拌した後、反応物を真空下で濃縮し、次
の工程に使用した。ESI MS m/z:計算値C26H47N4O5S [M+H]+:527、測定値527。
実施例２１１；化合物５８０の合成
Figure 2023093531000306
化合物５７９（１．８６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、１Ｎ
ＮａＯＨ（９．３ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物
に水（１０ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを～４に調整した。混合物を真空下で濃
縮して、化合物５８０を白色の固体として得た。ESI MS m/z:計算値C24H43N4O5S [M+H]+:
499、測定値499。
実施例２１２；化合物５８１の合成
Figure 2023093531000307
０℃で、化合物５８０（１．８６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１０ｍＬ）に、無水酢酸
（８８４μＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌
した。反応物を真空下で濃縮した。その後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１
０ｍＬ）で洗浄した。水層を真空下で濃縮して、化合物５８１を黄色の固体として得た。
ESI MS m/z:計算値C26H45N4O6S [M+H]+: 541，測定値541。
実施例２１３；化合物５８２の合成
Figure 2023093531000308
化合物５８１（１５０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及びペンタフルオロフェノール（７
６．５ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、ＥＤＣＩ（６３．７ｍｇ
、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、濃縮した。真空にすること
により、化合物５８２を黄色の油として得た。ESI MS m/z:計算値C32H44F5N4O6S [M+H]+:
707、測定値707。
実施例２１４；化合物５８３の合成
Figure 2023093531000309
０℃で、化合物１２７（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び化合物５８２（０．１４ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（４９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え
た。１時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０－９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ
）で精製して、化合物５８３を白色の固形物として得た（３０ｍｇ、収率４６％）。ESI
MS m/z:計算値C46H68N7O11S [M+H]+:926、測定値926。
実施例２１５；化合物５８６の合成
Figure 2023093531000310
ベタイン（８７０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）の塩化チオニル懸濁液（１０ｍＬ）を７０℃
に加熱し、２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、トルエン（３×１０ｍＬ）と共蒸
発させて、化合物５８６を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程
で使用した。
実施例２１６；化合物５８７の合成
Figure 2023093531000311
化合物１７（１．９０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液（２０ｍＬ）に、ＤＩＰ
ＥＡ（２．５８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液を０℃に冷却し、上記
化合物５８６のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を加えた。中混合物を室温に温め、１時間撹拌し
、真空下で濃縮し、シリカカラム（１００：１から５：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し
て、化合物５８７を黄色固体として得た（２．３ｇ、理論的収率）。ESI MS m/z:計算値C
30H57N4O5SSi [M+H]+:613、測定値613。
実施例２１７；化合物５８８の合成
Figure 2023093531000312
化合物５８７（２．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ
３：１：１、４０ｍＬ）に溶解し、一晩攪拌した。反応物を濃縮して化合物５８８を得
て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ESI MS m/z:計算値C24H43N4O5S [
M+H]+:499、測定値499。
実施例２１８；化合物５８９の合成
Figure 2023093531000313
化合物５８８（３．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ）に、１Ｎ Ｎ
ａＯＨ（１８．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。
水（１０ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～４に酸性化し、次に濃縮して、化合物５８９を
白色の固体として得た（１．００ｇ、収率５７％）。ESI MS m/z:計算値C22H39N4O5S [M+
H]+:471、測定値471 。
実施例２１９；化合物５９０の合成
Figure 2023093531000314
０℃で、化合物５８９（１．００ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１０ｍＬ）
に、無水酢酸（１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温に温め、
一晩撹拌した。真空下で濃縮した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で
洗浄した。水相を真空下で濃縮して、化合物５９０を黄色の固形物として得た。ESI m/z
計算値C24H41N4O6S [M+H]+: 513, 測定値513。
実施例２２０；化合物５９１の合成
Figure 2023093531000315
化合物５９０（７０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及びペンタフルオロフェノール（３０
ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、ＤＣＣ（３３．７ｍｇ、０．１
６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、真空下で濃縮して、化合物５９１
を黄色の油状物として得た。ESI MS m/z:計算値C30H40F5N4O6S [M+H]+:679、測定値679。
実施例２２１；化合物５９２の合成
Figure 2023093531000316
０℃で、化合物５９１（０．１３６ｍｍｏｌ）及び化合物１２７（０．１１ｇ、０．２
７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（７１μＬ、０．４０８ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ
で精製して、化合物５９２を黄色の固体として得た（３０．９ｍｇ、収率２５％）。ESI
m/z 計算値 C44H64N7O11S [M+H]+:899, 測定値899。
実施例２２２；化合物６０４の合成
Figure 2023093531000317
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－３－メチルブ
タン酸（３３ ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３２ ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）
、及びペンタフルオロフェノール（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍ
Ｌ）に加え、反応物を室温で一晩撹拌した後、反応物を濃縮乾固して、のＤＭＡ（２ｍＬ
）に溶解した化合物６０２及び化合物６０３（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を得
た。３ｍＬのＤＭＡ及びＤＩＰＥＡ（４８．５μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物
を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣を１ｍＬのアセトニトリルで希釈し、ＭｅＣＮ
／Ｈ２Ｏの勾配を用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、化合物６０４を得た（４０．２ｍｇ、収
率４９％）。ESI MS m/z:計算値C28H49N4O7S [M+H]+:585.32、測定値585.32
実施例２２３；化合物６０５の合成
Figure 2023093531000318
０℃で、化合物６０４（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（８ｍＬ）に
、無水酢酸（２０．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に温め、一晩撹拌し
てから濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、
標題化合物６０５を得た（４８．１ｍｇ、収率１００％）。ESI MS m/z: 計算値C30H51N4
O8S [M+H]+:627.33、測定値627.33。
実施例２２４；化合物６０８の合成
Figure 2023093531000319
化合物６０５（４８．１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１７．４ｍｇ、０．０
８５ｍｍｏｌ）、及びペンタフルオロフェノール（２１．２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）
を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮乾固して化
合物６０６を得た。これをＤＭＡ（４ｍＬ）に溶解し、化合物６０７（２０．７ｍｇ、０
．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（３ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２６．８μＬ、０．１５４ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌した。残留物をアセトニトリル１ｍＬで希釈し、Ｍ
ｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配のある逆相ＨＰＬＣで精製して、化合物６０８（６３ｍｇ、収率１
００％）を得た。ESI MS m/z:計算値C42H66N5O9S [M+H]+:816.45、測定値816.45。
実施例２２５；化合物６０９の合成
Figure 2023093531000320
前の工程の化合物６０８をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、室温で２時間、ＴＦＡ（１ｍＬ
）で処理した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。化合物１２５
（３０．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（４ｍＬ）を加え、
得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー
（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物６０９を得た（２８．５ｍｇ、収率４２％
）。ESI MS m/z:計算値C45H65N6O10S [M+H]+:881.44、測定値881.44。
実施例２２６；化合物６１２の合成
Figure 2023093531000321
室温で、化合物６０８（６３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）をＴ
ＦＡ（１ｍＬ）で２時間処理した後、濃縮し、残渣をＤＭＡ（４ｍＬ）に溶解した。化合
物６１１（６５．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７μＬ、０．１５４ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を
用いた逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製して、化合物６１２を得た（１４ｍｇ、収率１６％
）。ESI MS m/z:計算値C55H84N7O16S [M+H]+:1130.56、測定値1130.57。
実施例２２７；化合物６１４の合成
Figure 2023093531000322
化合物４３６（３．０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ
（２．３ｇ、６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０
℃で２０分間撹拌した。室温まで温め、３時間撹拌した後、（４－アミノフェニル）メタ
ノール（０．９９ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を加え、反応物を室温で１
．５時間撹拌した。次に、１５０ｍＬの水を含む分液漏斗に注ぎ、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ
で２回抽出した。有機相を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残
留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物６１４を
得た（３．９ｇ、収率～１００％）。ESI MS m/z:計算値C42H68N3O15[M+H]+:854.46、測
定値854.46。
実施例２２８；化合物６１５の合成
Figure 2023093531000323
水素化ボトル中で、化合物６１４（１．９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２
０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．１９ｇ、１０ｗｔ％）を加えた。混合物を５０分間振とうし
、セライト（濾過助剤）で濾過し、及び濾液を濃縮し、次いでＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に
溶解した。化合物１２５（０．６１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ
４（２０ｍＬ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残留物をＭｅＯＨで
希釈し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を用いた逆相ＨＰＬＣで精製して、化合物６１５（０．
３０ｇ、収率１９％）を得た。ESI MS m/z:計算値C42H69N4O16[M+H]+:885.46、測定値885
.44。
実施例２２９；化合物６１６の合成
Figure 2023093531000324
０℃で、化合物６１５（０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に
、ＳＯＣｌ２（１１μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間攪拌し
、濃縮乾固し、粗生成物化合物６１６を得た（０．１３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）。ESI MS
m/z: 計算値C42H68ClN4O15 [M+H]+:903.43、測定値903.44。
実施例２３０；化合物６１８の合成
Figure 2023093531000325
化合物６１６（０．１３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び化合物６１７（０．０６ｇ、０．
０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＴＢＡＩ（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ
）及びＤＩＰＥＡ（６４μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌
してから濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配のある逆相ＨＰＬＣで精製して、化合
物６１８を得た（１０ｍｇ、収率８．９％）。ESI MS m/z: 計算値C79H125N9O23S [M+H]+
:1599.85、測定値1599.82。
実施例２３１；化合物６２０の合成
Figure 2023093531000326
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の４－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０３ｇ、６．１２
ｍｍｏｌ）及び化合物４３６（４．１６ ｇ、５．５６ ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷
却し、ＨＡＴＵ（２．３２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．３４ｍ
ｍｏｌ）を順番に加え、反応物を５０分間撹拌し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４、濾過、濃縮、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（３２：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）に
よる精製で、化合物６２０を得た（５．９８ｇ）。ESI MS m/z:計算値C43H75N3O16[M+H]+
:890.51、測定値891.09。
実施例２３２；化合物６２１の合成
Figure 2023093531000327
水素化ボトル中で、化合物６２０（１．０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５
０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．１０ｇ）を加えた。混合物を２時間振とうし、
セライト（フィルター助剤）で濾過し、濾液を濃縮して、化合物６２１を得た（１．０ｇ
、１．３２ｍｍｏｌ、収率＞１００％）。ESI MS m/z:計算値C35H70N3O14[M+H]+:756.48
、測定値756.47。
実施例２３３；化合物６２２の合成
Figure 2023093531000328
室温で、化合物６２１（０．９３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び化合物１２
５（０．９５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）の９５％ＥｔＯＨ溶液（５０ｍＬ）に
、ＮａＨ２ＰＯ４溶液（０．１Ｍ、ｐＨ５．０、１０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩攪拌
し、次に濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：Ｍ
ｅＯＨ＝２５：１）で精製し、標題化合物を淡黄色油として得た（０．９０ｇ、８０％）
。ESI MS m/z:計算値C43H77N4O17[M+H]+:921.5、測定値921.5。
実施例２３４；化合物６２３の合成
Figure 2023093531000329
化合物６２２（０．９０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、
室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンと２回共蒸発させ、残留物を真空
ポンプにかけ、化合物６２３を得た（０．８５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、粗生成物）。ESI
MS m/z:計算値C39H69N4O17[M+H]+:865.46、測定値865.44。
実施例２３５；化合物６２４の合成
Figure 2023093531000330
化合物３９２（９２．９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及び化合物６２３（５１０ｍｇ、
０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１７９ｍｇ、０．４７２ｍｍ
ｏｌ）及びトリエチルアミン（８２μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室
温に加温し、１時間撹拌し、次にジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（
５ｍＬ）、水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題生成物を得た（２９５ｍｇ、収
率６０％）。ESI MS m/z:計算値C99H168N11O36[M+H]+:2087.16、測定値2087.14。
実施例２３６；化合物６２５の合成
Figure 2023093531000331
化合物６２４（１００ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に、トリフ
ルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残留
物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、これに化合物４１ａ（４９．７ｍｇ、０．０７１ｍｍ
ｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で
１時間撹拌し、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た（５７ｍｇ
、収率５０％）ESI MS m/z:計算値C115H192N11O39S [M+H]+:2439.31、測定値2439.30。
実施例２３７；化合物６２７の合成
Figure 2023093531000332
ウンデカン二酸（１．７３ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３
（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（１．３６ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室
温で一晩撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、
標題化合物６２７を得た（１．１ｇ、４５％）。ESI MS m/z:計算値C18H27O4[M+H]+:307.
18、測定値307.15。
実施例２３８；化合物６２８の合成
Figure 2023093531000333
化合物３００（２．００ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＨＣＯ２
Ｈ（５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、濃縮乾固し、ＤＣＭで２回共蒸発さ
せた。残留物をポンプ上に置いて、化合物６２８を得た（１．７２ｇ、収率１００％）。
ESI MS m/z:計算値C21H27NO4[M+H]+:358.19、測定値358.19。
実施例２３９；化合物６２９の合成
Figure 2023093531000334
化合物３０１（１．１２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及び化合物６２８（１．７２ｇ、４．
８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１．８３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ
）及びＴＥＡ（０．６８ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温に温め
、１時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注いだ
。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
及び濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標
題化合物６２９を得た（２．２１ｇ、収率８０％）。ESI MS m/z:計算値C32H48N2O7[M+H]
+:573.35，測定値573.35。
実施例２４０；化合物６３０の合成
Figure 2023093531000335
水素化ボトル中で、化合物６２９（２．２１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（
２０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．２ｇ）を加え、混合物を１ａｔｍ Ｈ２で一
晩攪拌し、セライト（ろ過助剤）でろ過し、ろ液を濃縮して化合物６３０を得た（１．５
ｇ、収率約１００％）。ESI MS m/z:計算値C18H36N2O7[M+H]+:393.25、測定値393.25
実施例２４１；化合物６３１の合成
Figure 2023093531000336
化合物６３０（１．５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び化合物６２７（１．１０ｇ、３．
６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１．４８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及
びＴＥＡ（０．５５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間
撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）の入った分液漏斗に注いだ有
機相を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を
カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物６３１を得た（
１．５０ｇ、収率６１％）。ESI MS m/z:計算値C36H61N2O10[M+H]+:681.42、測定値681.4
2。
実施例２４２；化合物６３２の合成
Figure 2023093531000337
化合物６３１（１．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）にＴＦＡ（３ｍ
Ｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固し、ＤＣＭで２回共蒸発させた。
残留物をポンプ上に置き、化合物６３２を得（０．０９ｇ、２．２ｍｍｏｌ、粗生成物）
た。ESI MS m/z:計算値C32H53N2O10[M+H]+:625.36、測定値625.35。
実施例２４３；化合物６３３の合成
Figure 2023093531000338
０℃で、化合物６３２（１．５０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＺ－Ｌｙｓ－ＯＨ（０．
６２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（０．８４ｇ、２．
２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３１ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
室温で１時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）を含む分液
漏斗に注いだ。有機相を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。残留物
をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物６３３（１．
００ｇ、収率５３％）を得た。ESI MS m/z:計算値C46H71N4O13[M+H]+:887.49、測定値887
.50。
実施例２４４；化合物６３４の合成
Figure 2023093531000339
化合物６３３（０．５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＨＡＴＵ
（０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。その後、
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物４３８（０．２７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８５
μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を順に０℃で加え、反応系を１時間撹拌した。水１００ｍＬを含
む分液漏斗に反応混合物を注いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を１００
ｍＬのブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物６３４を得た（
０．４０ｇ、収率５５％）。ESI MS m/z:計算値C71H110N7O18[M+H]+:1348.78、測定値134
8.78。
実施例２４５；化合物６３５の合成
Figure 2023093531000340
水素化ボトル中で、化合物６３４（０．４０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（
２０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．２ｇ）を加え、混合物を１気圧、Ｈ２で一晩
攪拌し、セライト（濾過助剤）でろ過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に再溶
解した。化合物１２５（８８．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ
４（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、残留物をカラムクロ
マトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物６３５を得た（０．１０ｇ
、収率２６％）。ESI MS m/z:計算値C64H106N9O19[M+H]+:1304.75、測定値1304.75。
実施例２４６；化合物６３６の合成
Figure 2023093531000341
化合物６３５（０．１０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、ＴＦＡ
（３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、濃縮乾固し、ＤＣＭで２回共蒸発
させた。残留物をＤＭＡ（４ｍＬ）に溶解し、化合物４１ａ（６５．８ｍｇ、０．１１
ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で
１時間撹拌した後、濃縮した。残留物を２ｍＬ ＭｅＣＮで希釈し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの
勾配を用いた逆相ＨＰＬＣで精製して、化合物６３６を得た（２０ｍｇ、収率１５％）。
ESI MS m/z:計算値C80H130N13O22S [M+H]+:1656.90、測定値1656.91。
実施例２４７；化合物６３８の合成
Figure 2023093531000342
化合物６３３（０．５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にＨＡＴＵ（
０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。その後、化
合物１１０（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）及びＴＥＡ（８５
μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を１００ｍＬ
の水を含む分液漏斗に注ぎ、５０ｍＬで抽出した。有機層を分離し、ブライン１００ｍＬ
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物６３８を得た（０．２０ｇ、２６
％）。ESI m/z計算値C67H103N6O17[M+H]+: 1263.73, 測定値1263.73。
実施例２４８；化合物６３９の合成
Figure 2023093531000343
水素化ボトル中で、化合物６３８（０．２０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（
２０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．２ｇ）を加え、混合物を１ａｔｍ Ｈ２で一
晩攪拌し、セライト（ろ過助剤）でろ過した。ろ液を濃縮し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶
解した。化合物１２５（４７．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ
４（４ｍＬ）を添加しました。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、残留物をカラムクロ
マトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物６３９を得た（７５ｍｇ、
収率４０％）。ESI MS m/z:計算値C60H98N7O18[M+H]+:1204.69、測定値1204.68。
実施例２４９；化合物６４０の合成
Figure 2023093531000344
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物６３９（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（
３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、濃縮乾固し、ＤＣＭで２回共蒸発さ
せた。残留物をＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した。化合物４１ａ（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏ
ｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間
撹拌した後、濃縮した。残留物を２ｍＬ ＭｅＣＮで希釈し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を
用いた逆相ＨＰＬＣで精製して、化合物６４０を得た（３４ｍｇ、収率３７％）。ESI m/
z: 計算値 C76H122N11O21S [M+H]+: 1556.85, 測定値1556.85。
実施例２５０；化合物６４２の合成
Figure 2023093531000345
ジエチレングリコール（２０ｇ、０．１８８ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、
Ｎａ（０．４３ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、アクリル酸
ｔｅｒｔ－ブチル（４８ｇ、０．３７６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌
した。反応物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得
た（３４ｇ、収率５０％）。ESI MS m/z:計算値C18H35O7[M+H]+:363.23、測定値363.23。
実施例２５１；化合物６４３の合成
Figure 2023093531000346
室温で化合物６４２（３４ｇ、０．０９３ｍｏｌ）をギ酸（１００ｍＬ）に溶解し、一
晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮して、標題化合物を得た。ESI m/z 計算値C10H19O7[M
+H]+: 251.11, 測定値251.11。
実施例２５２；化合物６４４の合成
Figure 2023093531000347
０℃で、アミン６３０（１．５０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及び二酸６４３（１．９０ｇ
、７．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１．４５ｇ、３．８２ｍ
ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室
温に温め、１時間撹拌し、次にＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、無色の液体を得た（１．７５ｇ、収率７５％）。ESI MS m/z:計算値C28H53N2O13
[M+H]+:625.35、測定値625.35。
実施例２５３；化合物６４５の合成
Figure 2023093531000348
０℃で、化合物６４４（１．７５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、
ＥＤＣＩ（１．０７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（０．６４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を
加えた。反応物を室温に温めた。一晩攪拌し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物を得
た（２．００ｇ、収率約１００％）。ESI MS m/z:計算値C32H56N3O15 [M+H]+[M+H]+:722.
36、測定値722.36。
実施例２５４；化合物６４６の合成
Figure 2023093531000349
Ｎ－α－Ｃｂｚ－Ｌ－リジン（１．１７ｇ、４．２ ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）
に重炭酸ナトリウム（０．４７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５℃に冷却し
た。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した化合物６４５（２．００ｇ、２．８ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応物を室温に温め、１時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ３に酸性
化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過及び濃縮して、標題生成物を得た（２．３ｇ、収率９２％）
。ESI MS m/z:計算値C42H71N4O16[M+H]+:887.48、測定値887.48。
実施例２５５；化合物６４７の合成
Figure 2023093531000350
０℃で、アミン４３８（１．８７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び酸６４６（２．３ｇ、２．
５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（０．９８ｇ、２．５９
ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５０μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室
温に温め、１時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、標題化合物を得た（２．４ｇ、収率７０％）。ESI MS m/z:計算値C67H110N7O2
1[M+H]+:1348.77、測定値1348.77。
実施例２５６；化合物６４８の合成
Figure 2023093531000351
水素化ボトル中で、化合物６４７（２．４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２
０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．２ｇ）を加え、混合物を１気圧、Ｈ２で一晩攪
拌し、セライト（濾過助剤）でろ過し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に再溶解し
た。化合物１２５（０．７９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（１
０ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物６４８を得た（１．５２ｇ、収率
６２％）。ESI MS m/z:計算値C67H111N8O22[M+H]+:1379.77、測定値1379.75。
実施例２５７；化合物６４９の合成
Figure 2023093531000352
化合物６４８（５１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）にト
リフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮し、ＤＭ
Ｆ（１．０ｍＬ）に再溶解した。０℃で、化合物４１ａ（３８．４ｍｇ、０．０５５ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１３μＬ、０．０７４
ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、真空下で濃縮
し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物６４９を得た（３６．５ｍｇ、収率６０％
）。ESI MS m/z:計算値C79H127N12O25S [M+H]+:1675.86、測定値1675.86。
実施例２５８；化合物６５１の合成
Figure 2023093531000353
室温で、Ｎ－フタロイルグリシン（１０．０ ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（
１００ｍＬ）に、塩化オキサリル（６．３ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭ
Ｆを滴下した。反応物を２時間撹拌し、次いで濃縮して、化合物６５１を黄色の固体とし
て得た（１０．８ｇ）。
実施例２５９；化合物６５２の合成
Figure 2023093531000354
Ｂｏｃ－ヒドラジン（７．０８ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）に
、Ｅｔ３Ｎ（１３．５ｍＬ、９７．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで０℃で化合物６５１（１
０．８ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応物を室温で３０分間撹拌し、氷水
（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１
００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及
び濃縮して、白色固体を得た（１５．５ｇ、収率１００％）。ESI MS m/z:計算値C15H18N
3O5[M+H]+:320.12、測定値320.12。
実施例２６０；化合物６５３の合成
Figure 2023093531000355
化合物６５２（１５．５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、室
温で１時間、ＴＦＡ（５０ｍＬ）で処理した。次いで濃縮して、白色の固体を得た（１０
．６ｇ、収率１００％）。ESI MS m/z:計算値C10H10N3O3[M+H]+:220.06、測定値220.06。
実施例２６１；化合物６５４の合成
Figure 2023093531000356
０℃で、化合物６５３（１０．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）
に、Ｅｔ３Ｎ（１３．５ｍＬ、９７．４ｍｍｏｌ）及び化合物６５１（１０．８ｇ、４８
．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、一晩攪拌した。沈殿物を濾過により収集
し、水（１００ｍＬ）に懸濁し、２０分間撹拌した。混合物を再び濾過して、白色の固体
を得た（１５．７ｇ、収率８０％）。ESI MS m/z:計算値C20H15N4O6 [M+H]+:407.09、測
定値407.09。
実施例２６２；化合物６５５の合成
Figure 2023093531000357
０℃で、化合物６５４（２．０ ｇ、４．９２ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）
に、ＮａＨ（０．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温に温めた。
そして３時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（２．０ｇ、１０．
３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌してから、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（
３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で
洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー
で精製して、白色固体を得た（１．５ｇ、収率５０％）。ESI MS m/z: 計算値C32H35N4O1
0 [M+H]+:635.23、測定値635.23。
実施例２６３；化合物６５６の合成
Figure 2023093531000358
エタノール（３０ｍＬ）中の化合物６５５（１．５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びヒドラ
ジン（４４２ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流した後、室温に冷却し、そ
して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）に取り、再び濾過した。濾液を濃
縮して、白色の固体を得た（７５０ｍｇ、収率８５％）。ESI MS m/z:計算値C16H31N4O6[
M+H]+:375.22、測定値375.22。
実施例２６４；化合物６５７の合成
Figure 2023093531000359
化合物６５６（７５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を、飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液（３０ｍＬ）に加え、次に０℃に冷却し、化合物４０９（６２２ｍｇ、４ｍｍｏ
ｌ）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。濾過により白色固体を収集した（８５４ｍ
ｇ、収率８０％）。ESI MS m/z:計算値C24H31N4O10[M+H]+:535.20、測定値535.20。
実施例２６５；化合物６５８の合成
Figure 2023093531000360
化合物６５７（８５４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、室温で２
時間、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。次に反応を濃縮して、化合物６５８（６７５ｍｇ、
収率１００％）を得た。ESI MS m/z:計算値C16H15N4O10[M+H]+:423.07、測定値423.07。
実施例２６６；化合物６５９の合成
Figure 2023093531000361
０℃で、化合物６５８（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、
４－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１
８９．７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温めた。一晩攪拌し、氷水
に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）
、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
濃縮して白色固体を得た（３３０ｍｇ、収率１００％）。
実施例２６７；化合物６６０の合成
Figure 2023093531000362
化合物６５９（３３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、室温で
２時間、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。反応物を濃縮し、ＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解し、
０℃に冷却し、ＮＨＳ（１１３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１８９ｍｇ、０．
９８ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応物を室温に温めた。一晩攪拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭ
（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して、白色固体を得た（３６９ｍｇ、
収率１００％）。ESI MS m/z:計算値C32H35N8O16[M+H]+:787.21、測定値787.21。
実施例２６８；化合物６６３の合成
Figure 2023093531000363
化合物６３３（２００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃
に冷却して、４－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１．８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）
及びＥＤＣ（８６．２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応物を室温に温めた。
一晩攪拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５
ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して
、化合物６６３を得た（２３１ｍｇ、収率１００％）。ESI MS m/z:計算値C54H86N5O14 [
M+H]+:1028.61、測定値1028.61。
実施例２６９；化合物６６４の合成
Figure 2023093531000364
化合物６６３（２３１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、室温
で１時間、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。反応液を濃縮し、ＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解し
、０℃に冷却し、化合物１１０（４４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５．５
ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３９μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を順に
加えた。反応物を室温に温め、一晩攪拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で
洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（０－５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、白色の泡を得た（２０６ｍｇ、収率８
０％）。ESI MS m/z:計算値C121H185N12O31[M+H]+:2302.32、測定値2302.34。
実施例２７０；化合物６６５の合成
Figure 2023093531000365
化合物６６４（２０６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐ
ｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２０ｍｇ）を混合し、１気圧のＨ２圧力下で一晩水素化した。次に
、混合物をセライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を濃縮して、化合物６６５を得た（１６
５ｍｇ、収率１００％）。ESI MS m/z:計算値C91H161N12O27 [M+H]+:1854.15、測定値185
4.15。
実施例２７１；化合物６６６の合成
Figure 2023093531000366
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物６６５（１６５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液
に、化合物６６０（１４０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及びリン酸緩衝液（０．５Ｍ、ｐ
Ｈ７．５、３ｍＬ）を０℃で加えた 反応物を室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）により精製して、化合
物６６６を得た（１２８ｍｇ、収率６１％）。 ESI MS m/z:計算値C115H185N18O37 [M+H]
+:2410.31、測定値2410.31。
実施例２７２；化合物６６７の合成
Figure 2023093531000367
化合物６６６（１２８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、室温
で２時間、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。反応物を濃縮し、ＤＣＭと３回共蒸発させて、
化合物６６７を得た（１２０ｍｇ、収率１００％）。ESI MS m/z:計算値C106H169N18O35[
M+H]+:2254.19、測定値2254.19。
実施例２７３；化合物６６８の合成
Figure 2023093531000368
化合物６６７（１２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及び化合物４１ａ（３６．６ｍｇ、
０．０５３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１８
μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物
を濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９０％アセトニトリル／水）によ
り精製して、化合物６６８を得た（７３ｍｇ、５０％収率）。ESI MS m/z:計算値C131H20
9N22O40S [M+H]+:2762.46、測定値2762.46。
実施例２７４；化合物６７０の合成
Figure 2023093531000369
化合物６２１（１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）に、
氷水浴中の化合物４０９（０．４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹
拌し、次に酢酸エチル１００ｍＬを含む分液漏斗に注ぎ、有機相を分離し、水５０ｍＬ及
びブライン５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物６
７０を得た（０．８ｇ、収率７２％）。ESI MS m/z:計算値C39H70N3O16[M+H]+:836.47、
測定値836.47。
実施例２７５；化合物６７１の合成
Figure 2023093531000370
化合物６７０（０．９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、室
温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンで２回共蒸発させ、残留物を真空ポ
ンプ上に置いて油を得た。材料の半分をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、化合物１１０（０
．３５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びＴＥ
Ａ（０．１５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分間撹拌した後、反応混合
物を１００ｍＬの水を含む分液漏斗に注ぎ、５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。有機
相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマト
グラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物６７１を得た（２１ｍｇ、２％
）。ESI MS m/z:計算値C91H153N8O35 [M+H]+:1919.04、測定値1919.04。
実施例２７６；化合物６７２の合成
Figure 2023093531000371
化合物６７１（２１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ）に、ＴＦＡ
（１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮し、ＤＣＭで２回共蒸発さ
せ、残留物を真空ポンプに２時間置き、次にＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した。化合物４１ａ
（６．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に濃縮した。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの
勾配を用いた逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製して、化合物６７２を得た（１０ｍｇ、収
率４４％）。ESI MS m/z:計算値C107H177N12O38S [M+H]+:：2271.20、測定値2271.20。
実施例２７７；化合物６７５の合成
Figure 2023093531000372
メタノール（３０ｍＬ）中の化合物６２１（５．９８ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ
／Ｃ（１０ｗｔ％、０．６ｇ）の混合物を１気圧、Ｈ２圧力下で一晩水素化し、セライト
（ろ過助剤）でろ過した。濾液を濃縮し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に再溶解し、化合物６７４
（１．０１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８１７ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を０
℃で加えた。ＤＣＣ（１．２５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１
２．１０ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（４００
ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、及びブラインで洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２４：１
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、化合物６７５を得た（５．６５ｇ、収率４９％）。MS
ESI m/z 計算値 C90H154N8O34[M+H]+1892.06, 測定値1892.83。
実施例２７８；化合物６７６の合成
Figure 2023093531000373
メタノール（５０ｍＬ）中の化合物６７５（３．７１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）とＰｄ／
Ｃ（１０ｗｔ％、０．４０ｇ）の混合物を１気圧、Ｈ２圧力下で一晩水素化し、セライト
（ろ過助剤）でろ過した。濾液を濃縮して、化合物６７６（４．５７ｇ、収率５１％）を
得た。MS ESI m/z 計算値C74H142N8O30[M+H]+1623.98, 測定値1624.42。
実施例２７９；化合物６７７の合成
Figure 2023093531000374
化合物６７６（３１５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、Ｎ
ａ２ＨＰＯ４水溶液（０．５Ｍ、２．５ｍＬ）及び化合物１２５（１３６ｍｇ、０．４８
５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマト
グラフィー（３：２ Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）で精製して油（５０ｍｇ、収率１３％）を得て
、これをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、室温で一晩ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、次
いで濃縮して、化合物６７７を得た（４７ｍｇ、収率９８％）。MS ESI m/z計算値C82H14
0N10O36[M+H]+1841.94, 測定値1841.88。
実施例２８０；化合物６７８の合成
Figure 2023093531000375
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物６７７（１５４ｍｇ、０．０８３７ｍｍｏｌ）及び化合物
１１０（３３ｍｇ、０．０８３７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（６４ｍ
ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４６μＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）を順番に加えた
。反応物を１時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０
０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（６：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で
精製して、化合物６７８を得た（９８ｍｇ、収率５３％）。MS ESI m/z 計算値 C103H170
N12O39[M+H]+2200.17, 測定値2200.15。
実施例２８１；化合物６７９の合成
Figure 2023093531000376
化合物６７８（９８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）にＴ
ＦＡ（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、ＤＭＡ（１
ｍＬ）に再溶解し、化合物４１ａ（３１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１
２μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで濃
縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０－１００％アセトニトリル／水）により精製し
て、化合物６７９を得た（３３．６ｍｇ、収率３０％）。MS ESI m/z 計算値C119H194N16
O42S [M+H]+1276.66, 測定値1276.65。
実施例２８２；化合物６８１の合成
Figure 2023093531000377
０℃で、化合物３０１（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及び化合物６４３（１．６ｇ、６
．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１．８３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ
）及びＴＥＡ（０．６８ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で９０分
間撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し
て、標題化合物６８１を得た（２．０ｇ、収率＞１００％、シリカゲルを含む）。ESI m/
z 計算値C21H40NO10[M+H]+: 466.26, 測定値466.23。
実施例２８３；化合物６８２の合成
Figure 2023093531000378
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物６８１（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２Ｃ
Ｏ３（１．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（１．４７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで水１００ｍＬを含む分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡ
ｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物６８
２（１．０ｇ、収率４２％）を得た。ESI: m/z計算値 C28H46NO10[M+H]+: 556.30, 測定
値556.30。
実施例２８４；化合物６８３の合成
Figure 2023093531000379
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物６８２（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（
３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮乾固し、ＤＣＭで２回共蒸発
させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。Ｚ－Ｌｙｓ－ＯＨ（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）
、ＨＡＴＵ（１．８３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．６８ｍＬ、４．８３ｍ
ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、１００ｍＬの水
を含む分液漏斗に注ぎ、５０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、１００ｍＬ
のブラインで１回洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物６８３
を得た（１．０ｇ、収率７１％）。ESI m/z 計算値C38H56N3O13[M+H]+:762.37, 測定値76
2.37。
実施例２８５；化合物６８４の合成
Figure 2023093531000380
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物６８３（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴ
Ｕ（０．６０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間攪拌した。その後
、化合物４３８（０．５１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（
０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。次に、１０
０ ｍＬの水を含む分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を
合わせ、１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合
物６８４を得た（１．２０ｇ、収率７３％）。ESI: m/z計算値 C63H95N6O18[M+H]+: 1223
.66, 測定値1223.66。
実施例２８６；化合物６８５の合成
Figure 2023093531000381
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物６８４（１．２０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、
水素化ボトル中のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０ｗｔ％、５０％湿潤）を加えた。混合物を一
晩振とうし、セライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を濃縮し、次いでＥｔＯＨ（５０ｍＬ
）に溶解した。化合物１２５（０．３２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び０．１Ｍ ＮａＨ２
ＰＯ４（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮後、残留物をカラムクロ
マトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物６８５を得た（０．５
７ｇ、収率５０％）。ESI: m/z計算値 C56H90N7O19[M+H]+: 1164.62, 測定値1164.62。
実施例２８７；化合物６８６の合成
Figure 2023093531000382
化合物６８５（０．１０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、ＴＦＡ
（３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次に濃縮乾固し、ＤＣＭで２回共
蒸発させ、ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解し、化合物４１ａ（５９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）
及びＤＩＰＥＡ（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹
拌し、次いで濃縮し、２ｍＬのアセトニトリルに溶解し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を用い
た逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物６８６を得た（３４ｍｇ、収率２６％）。ESI: m
/z計算値 C72H114N11O22S [M+H]+: 1516.78, 測定値1516.78。
実施例２８８；化合物６８８の合成
Figure 2023093531000383
Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（０．５０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（
１０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（０．６９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２６ｍＬ、
１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、１１－アミノウンデカン酸（０．３
３ ｇ、１．６５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を加え、反応物を室温で撹拌し
た。１時間後、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機相を１００ｍＬのブラインで１回洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）
により精製して、標題化合物６８８（１．０ｇ、収率＞１００％）を得た。ESI: m/z計算
値 C25H47N2O7[M+H]+: 487.33, 測定値487.34。
実施例２８９；化合物６８９の合成
Figure 2023093531000384
化合物６８８（１．０ｇ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応
物を室温で３０分間撹拌し、次に濃縮乾固し、ＤＣＭで２回乾燥した。最後に、真空ポン
プにかけることにより、化合物６８９を得た（０．６８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）。ESI: m
/z計算値 C16H31N2O5[M+H]+: 331.22, 測定値331.22。
実施例２９０；化合物６９０の合成
Figure 2023093531000385
化合物６８５（０．１０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（６ｍＬ）に、ペ
ンタフルオロフェノール（１８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１９．１ｍｇ、
０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで１００ｍＬの水を含む
分液漏斗に注ぎ、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を５ｍＬのＤＭＦに再溶解し、ＤＭＦ（５ｍＬ）
中の化合物１２５（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液及びＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０
．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌した。その後、９０分間、１００ｍＬ
の１Ｎ ＨＣｌを含む分液漏斗に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を１
００ｍＬのブラインで１回洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した
。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物
６９０を得た（０．１１ｇ、収率８７％）。ESI: m/z計算値 C72H118N9O23[M+H]+: 1476.
83, 測定値1476.84。
実施例２９１；化合物６９１の合成
Figure 2023093531000386
化合物６９１（０．１１ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、ＴＦＡ
（３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次に濃縮乾固し、ＤＣＭで２回共
蒸発させ、次にＤＭＡ（６ｍＬ）に溶解した。化合物４１ａ（１００ｍｇ、０．１４８ｍ
ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で
２時間撹拌し、濃縮した。残留物を２ｍＬのアセトニトリルに溶解し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ
の勾配を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物６９１を得た（２８．６ｍｇ、収率
２１％）。ESI: m/z計算値 C88H142N13O26S [M+H]+: 1828.98, 測定値1828.98。
実施例２９２；共役体１３３、３３９、３８２、３９６、４１４、４４４、４５５、４６
７、４７４、４８０、４８６、４９３、５００、５２２、５３０、５３４、５４６、５５
０、５５６、５６０、５６４、５７４、５８４、５９３、６０１、６１３、６１９、６２
６、６３７、６４１、６５０、６６９、６７３、６８０、６８７、６９２、Ｅ１、Ｅ２、
Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７の一般的な調製方法。
ｐＨ６．０～８．０で１０ｍｇ／ｍｌハーセプチンの２．０ｍＬの混合物に、１００ｍ
Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４のＰＢＳ緩衝液０．７０～２．０ｍＬ、ｐＨ６．５～７．５の緩衝液
、ＴＣＥＰ（１４～３５μｌ、水中２０ｍＭ）、及び化合物１３２、３３７と３３８、３
８１、３９５、４１３、４４３、４５４、４６６、４７３、４７９、４８５、４９２、４
９９、５２１、５２９、５３３、５４５、５４９、５５４、５５９、５６３、５７３、５
８３、５９２、６００、６１２、６１８、６２５、６３６、６４０、６４９、６６８、６
７２、６７９、６８６、６９１との混合物、又はＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、
及びＥ７のマレイミド前駆体（１４～２８μｌ、ＤＭＡ中２０ｍＭ）をそれぞれ添加し、
次いで４－（アジドメチル）安息香酸（１４～５０μｌ、ｐＨ ７．５のＰＢＳバッファ
ーで２０ｍＭ）を添加した。この混合物を室温で４～１８時間インキュベートし、次いで
ＤＨＡＡ（１３５μｌ、５０ｍＭ）を添加した。室温で一晩連続インキュベートした後、
Ｇ－２５カラムで１００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、５０ｍＭ ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ６．０
～７．５）により溶出させて混合物を精製し、１３．４～１５．８ｍｌのＮａＨ２ＰＯ４
緩衝液中で１２．２ｍｇ～１８．６ｍｇの共役体化合物１３３、３３９、３８２、３９６
、４１４、４４４、４５５、４６７、４７４、４８０、４８６、４９３、５００、５２２
、５３０、５３４、５４６、５５０、５５６、５６０、５６４、５７４、５８４、５９３
、６０１、６１３、 ６１９、６２６、６３７、６４１、６５０、６６９、６７３、６８
０、６８７、６９２、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、及びＥ７を得た（収率６０
％～９３％）。薬剤／抗体比（ＤＡＲ）は、ＵＰＬＣ－Ｑｔｏｆ質量スペクトルにより決
定され、３．４～４．１であった。ＳＥＣ ＨＰＬＣ（東ソーバイオサイエンス、Ｔｓｋ
ｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷ、７．８ｍｍＩＤ×３０ｃｍ、０．５ｍｌ／ｍｉｎ、１００ｍｉ
ｎ）により、それらは９４～９９％モノマーであり、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルで単一のバン
ドが測定された。
実施例２９３；Ｔ－ＤＭ１と比較した、共役体１３３、３３９、３８２、３９６、４１４
、４４４、４５５、４６７、４７４、４８０、４８６、４９３、５０0、５２２、５３０
、５３４、５４６、５５０、５５６、５６０、５６４、５７４、５８４、５９３、６０１
、６１３、６１９、６２６、６３７、６４１、６５０、６６９、６７３、６８０、６８７
、６９２、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、及びＥ７のインビトロ細胞毒性評価
細胞毒性アッセイのため細胞株として、ヒト胃癌細胞株 ＮＣＩ－Ｎ７８を使用した。
細胞を１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ－１６４０で培養した。アッセイを実行するために、細
胞（１８０μｌ、６０００細胞）を９６ウェルプレートのウェルにそれぞれ加え、３７℃
、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。次いで、適切な細胞培養培地（総量、０．
２ｍＬ）中で、細胞を種々の濃度の試験用化合物（２０μｌ）で処理した。対照ウェルは
、細胞と培地を含むが、試験化合物を欠いている。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１２
０時間インキュベートした。次いでＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）をウェル（２０μｌ）に添加
し、プレートを３７℃で１．５時間インキュベートした。その後、培地を注意深く除去し
、ＤＭＳＯ（１８０μｌ）を加えた。１５分間振とうした後、６２０ｎｍの基準フィルタ
を用いて４９０ｎｍと５７０ｎｍで吸光度を測定した。阻害率％は次の式に従って計算さ
れた：阻害率％＝［１－（分析値－ブランク）／（対照－ブランク）］×１００。結果を
表１に列挙する：
表１．本特許出願のＨｅｒ２－チューブリシン類縁体共役体の構造とその細胞毒性ＩＣ５
０の結果：
Figure 2023093531000387
Figure 2023093531000388
Figure 2023093531000389
Figure 2023093531000390
Figure 2023093531000391
Figure 2023093531000392
Figure 2023093531000393
Figure 2023093531000394
実施例２９４；インビボでの抗腫瘍活性（ＮＣＩ－Ｎ８７異種移植腫瘍を有するＢＡＬＢ
／ｃヌードマウス）。
Ｔ－ＤＭ１と共に、コンジュゲート４７４、４８６、４９３、６０１、６２６、６３７
、６４１、６６９、６７３、６８０、及び６９２のインビボ有効性を、ヒト胃癌Ｎ－８７
細胞株腫瘍異種移植モデルにおいて評価した。５週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（７
８匹）に、０．１ｍＬの無血清培地中のＮ－８７癌腫細胞（５×１０６細胞／マウス）を
右肩下の領域に皮下接種した。腫瘍を８日間、１４０ｍｍ３の平均サイズまで増殖させた
。次いで、動物を無作為に１３群に分けた（群あたり６匹の動物）。第１群のマウスは対
照群として、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）ビヒクルで処理した。残りの１２の群は、静脈
内投与された６ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ共役体４７４、４８６、４９３、６０１、
６２６、６３７、６４１、６６９、６７３、６８０、６９２、及びＴ－ＤＭ１で処置した
。腫瘍の三次元を３日又は４日ごと（週２回）に測定し、腫瘍容積を式：腫瘍体積＝１／
２（長さ×幅×高さ）を用いて計算した。動物の体重も同時に測定した。以下の基準の１
つに該当する場合、マウスを屠殺した：（１）前処理重量から２０％以上の体重減少、（
２）１５００ｍｍ３より大きい腫瘍体積、（３）食物及び水に到達するにはあまりにも元
気がない、又は（４）皮膚壊死。腫瘍が触診できなかった場合、マウスは腫瘍がないと判
断した。
結果を図６３にプロットした。１２の共役体は全て、動物体重の減少を引き起こさなか
った。ここで試験された７つの共役体（６７３、６３７、６５０、６９２、４７４、４９
３、及び４８６）は、Ｔ－ＤＭ１よりも優れた抗腫瘍活性を示した。化合物４７４、４９
３、及び４８６の群の全ての６／６動物では、１６日目から２８日目までに測定可能な腫
瘍がほとんどなかった。対照的に、３ｍｇ／ｋｇの用量でのＴ－ＤＭ１は、腫瘍を根絶す
ることができず、腫瘍増殖を２６日間のみ阻害した。更に、共役体化合物６０１、６６９
、６８０、６７３、６３７、６５０、及び６９２は、６ｍｇ／Ｋｇの用量で腫瘍を完全に
根絶しなかった。６ｍｇ／Ｋｇの用量での腫瘍増殖の阻害は以下の通りである：
Figure 2023093531000395
実施例２９５；Ｔ－ＤＭ１及びモノ結合を有する通常の共役体（化合物１３３）と比較し
た、側鎖結合を有する共役体のマウス血清中での安定性の研究。
６～７週齢の６０匹の雌ＩＣＲマウスを４つの群に分けた。各群には、４つのＡＤＣの
うちの１つのＰＫ研究用に１5匹のマウスが含まれていた。これらの１５匹のマウスを更
にランダムに３つの群に分けた（ｎ＝５）。各マウスには、共役体Ｔ－ＤＭ１、１３３、
６８０、及び６９２がそれぞれ、ラットあたり１０ｍｇ／Ｋｇでボーラス静注された。採
血は、ＮＣＩのげっ歯類採血に関するガイドラインに従って行われた。基本的に、各群の
マウスは、２４時間の間に２回以上の出血を避けるために順番に出血を受けた。投与後０
（投与前）、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、４、８、２４、４８、９６、１
６８、３１２、及び５０４時間に眼窩後部洞の毛細血管から７０ｕＬの血液を採取した。
血漿サンプルは、特異的ＥＬＩＳＡ法により、総抗体と薬物結合抗体を分析した。手短に
言えば、マウス血清中の共役体抗体又は総抗体濃度を次のように測定した：９６ウェルＥ
ＬＩＳＡプレートを、４℃で一晩、抗ＤＭ１抗体、抗チューブリシン抗体、又は抗Ｈｅｒ
－２のＦａｂ抗体（１０ｍＭ ＰＢＳ、ｐＨ７．２中で１ｕｇ／ｍＬ）でそれぞれコーテ
ィングした。次に、プレートを洗浄バッファーＰＢＳ－Ｔ（ＰＢＳ／０．０２％Ｔｗｅｅ
ｎ２０）で３回洗浄し、次に希釈バッファー１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ／ＰＢＳ－Ｔで３７℃
で１時間ブロックした。ブロッキングバッファーを取り除いた後、それぞれ３回繰り返し
た標準又はマウス血清サンプルを１％ＢＳＡ／ＰＢＳ－Ｔバッファーで希釈し、３７℃で
１時間インキュベートし、プレートを洗浄した後、ＡＰ結合ロバ抗ヒト抗体を３７℃で３
０分添加した。プレートを再度洗浄し、発色のためにｐＮＰＰ基質を添加し、発色反応を
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでクエンチしたら、マイクロプレートリーダーで波長４０
５ｎｍで読み取った。共役体抗体又は総抗体の濃度は、標準曲線の４パラメータ曲線フィ
ッティングから得られた。
図６４に示す結果では、４つのＡＤＣを投与した後の総抗体及び薬物結合抗体のＰＫ挙
動は、典型的な２相クリアランス曲線として示された。血漿と末梢組織の間の同等性は投
与後８時間に達した。排泄相は投与後２４時間に出現し、最後のサンプリング時点まで継
続した。要約すると、これら３つのＡＤＣの共役露出（Ａｕｃｌａｓｔ）の値は、Ｔ－Ｄ
Ｍ１、１３３、６８０、６９２でそれぞれ１４９８１、１４８５７、１７２１２、１７６
３８ｈｒ・ｕｇ／ｋｇである。これら３つの共役体全ての分布量は、総血液量の２倍であ
る。共役体のクリアランス（ＣＬ）は０．５９、０．５９、０．４８、及び０．４５ｍＬ
／ｈｒ／ｋｇであり、これは総抗体のクリアランスのほぼ半分である。６９２と６８０の
クリアランスは、共役体と総抗体の両方でＴ－ＤＭ１及び通常の共役体１３３よりも小さ
く、分岐した結合を持つ共役体が、マウスの血清中の通常のモノ結合共役体よりも安定し
ていることを示している。
実施例２９６；規則的な結合を有する通常の結合体（化合物１３３及びＴ－ＤＭ１）と比
較した、分岐結合を有する共役体の肝臓毒性の研究
６－７週齢の８匹の雌ＩＣＲマウスを１４の群に分けた。各群には、肝臓毒性研究のた
めに、６匹のマウスが含まれていた。マウスの第１の群は対照グループとして機能し、リ
ン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）媒体で処理した。残りの１３のグループは、静脈内投与さ
れた２００ｍｇ／Ｋｇの用量で、それぞれ共役体１３３、４７４、４８６、４９３、６０
１、６２６、６３７、６４１、６６９、６７３、６８０、６９２、及びＴ－ＤＭ１で処理
した。採血は、ＮＣＩのげっ歯類採血に関するガイドラインに従って行われた。基本的に
は、血液サンプルをマウスの眼窩後副鼻腔から採取し、遠心分離して投与後５日目と１２
日目の血清を得ました。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニン
アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）のレベル
を、商用のキットでＰＵＳ－２０１８半自動生化学分析装置を使用して分析した（それぞ
れアスパラギン酸とアラニンを基質として使用）。参照値は、製造元の推奨に従って、リ
アクティブダイナミクスに従って確立した。平均の結果を下の表２に示す。
Figure 2023093531000396
肝臓毒性の結果は、１５０ｍｇ／Ｋｇという高用量では、側鎖連結体との共役体（４７
４、４８６、４９３、６０１、６２６、６３７、６４１、６６９、６７３、６８０、及び
６９２）は、Ｔ－ＤＭ１及び通常のモノ連結共役体１３３よりもはるかに毒性が少ないこ
とを示している。共役体４７４、４８６、４９３、６３７、６４１、６６９、６７３、６
８０、及び６９２はＴ－ＤＭ１よりもインビボ活性が高いため、共役体４７４、４８６、
４９３、６３７、６４１、６６９、６７３、６８０、及び６９２の全体的な治療ウィンド
ウは、Ｔ－ＤＭ１よりもはるかに広い。
本発明は、チューブリシン類縁体の細胞結合剤／分子への分岐結合を提供する。また、側鎖連結体によるチューブリシン類縁体と細胞結合剤／分子との結合方法も提供する。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）の側鎖結合共役化合物：
    Figure 2023093531000397
    式中、
    Figure 2023093531000398
    は単結合を表す；ｎは１から３０である；

    Ｔは、抗体、単鎖抗体、標的細胞に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノ
    クローナル抗体、標的細胞に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に
    結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に結合するドメイン抗体断片、抗体を
    模倣するアドネクチン、ＤＡＲＰｉｎｓ、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子
    、コロニー刺激因子、栄養輸送分子（トランスフェリン）、及び／又は細胞結合ペプチド
    、タンパク質、アルブミンに付着した小分子、ポリマー、デンドリマー、リポソーム、ナ
    ノ粒子、小胞、又は（ウイルス）キャプシドからなる群から選択される細胞結合剤／分子
    である；

    Ｌ１及びＬ２は独立して、同一の又は異なる、Ｏ、ＮＨ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、ＮＮＨ、ＮＨＮ
    Ｈ、Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３’）、ＣＨ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ
    ＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、若しくは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＲ３、（ＯＣＨ２
    ＣＨ－（ＣＨ３））ｐＯＲ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ
    ３）Ｏ）ｐＲ３、Ｎ［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ３］－［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ’Ｒ３’］
    、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ３、ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ３（ｐ
    及びｐ’は独立に選択された０から約１０００の整数である。）のポリエチレンオキシ単
    位、又はその組み合わせ；Ｃ１～Ｃ８のアルキル；Ｃ２～Ｃ８のヘテロアルキル、アルキ
    ルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８のアリール、Ａｒ－アルキル、複
    素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、
    ヘテロアリール；又は天然若しくは非天然アミノ酸、又は同一の若しくは異なるジペプチ
    ド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド
    、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、若しくはドデカペ
    プチド単位の配列から構成される（Ａａ）ｒ、ｒ＝１～１２（１から１２アミノ酸単位）
    から選択される；

    ＷはＣ１～Ｃ１８の拡張ユニットであり、通常は自壊性スペーサー、ペプチドユニット
    、ヒドラゾン、ジスルフィド、チオエーテル、エステル、又はアミド結合である；ｗは１
    又は２又は３である；

    Ｖ１及びＶ２は独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアル
    キル、アルケニル、又はアルキニル、Ｃ３～Ｃ８アリール、複素環、炭素環、シクロアル
    キル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアル
    キルシクロアルキル、又はアルキルカルボニル、又は（Ａａ）ｒ（ｒ＝１～１２（１～１
    ２アミノ酸単位）であり、（Ａａ）ｒは、天然又は非天然のアミノ酸、又は同一の若しく
    は異なる配列のジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペ
    プチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプ
    チド、若しくはドデカペプチド単位で構成される。）、又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ｐ＝
    ０～１０００）から選択されるスペーサーユニットであり；ｖ１及びｖ２は独立して０、
    １、又は２であり、但し、ｖ１及びｖ２が同時に０である；ｖ１又はｖ２が０の場合、側
    鎖Ｑ１又はＱ２フラグメントのうちの１つが存在しないことを意味する；

    Ｑ１及びＱ２は独立して式（Ｉ－ｑ１）で表される：
    Figure 2023093531000399
    式中、
    Figure 2023093531000400
    は、Ｌ１又はＬ２と結合する部位である；
    Ｇ１及びＧ２は独立して、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、ＮＨ、ＯＣ
    （Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、 Ｏ、Ｓ、Ｂ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ
    ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、
    ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＮＨＳ（Ｏ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｎ
    Ｈ、ＯＳ（Ｏ）２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｏ、Ａｒ、ＡｒＣＨ２、ＡｒＯ、ＡｒＮＨ、Ａｒ
    Ｓ、ＡｒＮＲ１、又は（Ａａ）ｑ１である；
    Ｇ３はＯＨ、ＳＨ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ
    １、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＲ１、＋ＮＨ（Ｒ１）、＋Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＢＨ２、ＢＲ１Ｒ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨ
    Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＰ（Ｏ）（ＮＨ２）２、Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、（ＣＨ２）ｑ１
    Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）Ｏ
    Ｈ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ
    、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ
    、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ
    ）２、ＮＨＣ（Ｏ）（ＮＨ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（
    Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（
    Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ（
    ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）
    （ＯＨ）（ＮＨ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）（ＯＨ
    ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＮＨ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（ＯＨ
    ）、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２
    ＯＲ１、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１、Ａｒ、ＡｒＲ１、ＡｒＯＨ、ＡｒＮＨ２、ＡｒＳＨ、
    ＡｒＮＨＲ１、又は（Ａａ）ｑ１であり；ここで、（Ａａ）ｑ１は、同一の又は異なる天
    然又は非天然アミノ酸の配列を含むペプチドである；
    Ｘ１とＸ２は独立して、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨＮＨ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、＋
    ＮＨ（Ｒ１）、＋Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ
    ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨである；
    Ｙ２はＯ、ＮＨ、ＮＲ１、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ａｒであり；ｐ１、ｐ２、及びｐ３
    は独立して０～１００であるが、同時に０ではない；
    ｑ１とｑ２は独立して０～２４である；

    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ３’は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８ヘテ
    ロアルキル、又は複素環；Ｃ３～Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、シクロアルキル、アル
    キルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、炭素環、
    またはアルキルカルボニルである；

    好ましくはＱ１及びＱ２は独立して、Ｃ２～Ｃ１００ポリカルボン酸；Ｃ２～Ｃ１００
    ポリアルキルアミン；Ｃ６～Ｃ１００オリゴ糖又は多糖；Ｃ６～Ｃ１００双性イオンベタ
    イン又は第４級アンモニウムカチオン及びスルホネートアニオンを含む双性イオンポリ（
    スルホベタイン））（ＰＳＢ）；（ポリ（乳酸／グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ア
    クリレート）、キトサン、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドの共重合体
    、ポリ［２－（メタクリロイルオキシ）エチルホスホリルコリン）]（ＰＭＰＣ）、ポリ
    －Ｌ－グルタミン酸、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（ラクチド－
    コ－グリコリド）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコー
    ル）（ＰＰＧ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ポリ（エチレングリコール）修飾
    ペプチド、アミノ酸又はペプチドを含むポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレング
    リコール）修飾脂質、ポリ（エチレングリコール）修飾アルキルカルボン酸、ポリ（エチ
    レングリコール）修飾アルキルアミン、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド、ヒアルロン酸
    （ＨＡ）（グリコサミノグリカン）、ヘパリン／ヘパラン硫酸（ＨＳＧＡＧ）、コンドロ
    イチン硫酸／デルマタン硫酸（ＣＳＧＡＧ）、ポリ（エチレングリコール）－修飾アルキ
    ル硫酸塩、ポリ（エチレングリコール）－修飾アルキルリン酸塩、またはポリ（エチレン
    グリコール）－修飾アルキル第四アンモニウムで構成されるＣ６～Ｃ１００生分解性ポリ
    マー；

    あるいは、Ｗ、Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、又はＶ２のいずれか１つ以上が独立し
    て存在しなくてもよく、但し、Ｑ１及びＱ２が同時に存在しないことはない；

    Ｄは以下の式（ＩＩ）を有するチューブリシン類縁体、又は薬学的に許容される塩、水
    和物、若しくは水和塩；若しくは多形結晶構造；若しくはその光学異性体、ラセミ体、ジ
    アステレオマー、若しくはエナンチオマーである：
    である：
    Figure 2023093531000401
    式中、
    Figure 2023093531000402
    は、独立してＷと結合する結合部位である；
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８
    ヘテロアルキル、又は複素環式；Ｃ３～Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、シクロアルキル
    、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、炭
    素環、又はアルキルカルボニル；あるいはＲ１Ｒ２、Ｒ１Ｒ３、Ｒ２Ｒ３、Ｒ３Ｒ４、Ｒ
    ５Ｒ６、Ｒ１１Ｒ１２、又はＲ１３Ｒ１４は、３～７員の炭素環、シクロアルキル、複素
    環、ヘテロシクロアルキル、芳香族、又は複素芳香族環系を形成する；Ｒ１及びＲ２は、
    独立して又は同時にＷと結合する場合、独立して存在しなくてもよく、Ｙ１はＮ又はＣＨ
    である；
    式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１１は独立してＨ、又はＣ１～Ｃ４アルキル
    又はヘテロアルキルである；
    式中、Ｒ７は独立してＨ、Ｒ１４、－Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５；又は－Ｒ１４Ｘ１
    Ｒ１５であり；Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ－Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、又はＮＲ１４である；
    式中、Ｒ９はＨ、ＯＨ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＯＣ（
    ＝Ｏ）ＮＨＲ１４－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４ＳＳＲ１５－、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）－
    、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）、又はＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ
    ）（ＯＲ１５）から選択される；
    式中、Ｒ１１は独立してＨ、Ｒ１４、－Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６
    、－Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり、Ｘ２は－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ１４）－
    、－Ｏ－Ｒ１４－、－Ｓ－Ｒ１４－、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１４－、又は－ＮＨＲ１４である
    ；
    式中、Ｒ１２はＲ１５、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、ＮＨ、ＮＨＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ１
    ５）、－ＯＲ１５、－Ｒ１５ＣＯＲ１６、－Ｒ１５ＣＯＯＲ１６、－Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ
    ２、－Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、－ＳＲ１６、Ｒ１５Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６、－Ｒ１５Ｐ（
    ＝Ｏ）（ＯＲ１７）２、－Ｒ１５ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１７）２、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（
    ＯＲ１７）２、－Ｒ１５ＳＯ２Ｒ１７、－Ｒ１５Ｘ２Ｒ１６、－Ｒ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２、
    ここでＸ２は－Ｏ－、ＯＨ、ＳＨ、－Ｓ－、ＮＨ２、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ１５）－、－Ｏ
    －Ｒ１５－、－Ｓ－Ｒ１５－、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１５－、ＣＨ２、又は－ＮＨＲ１５－で
    ある；
    Ｒ１３及びＲ１４は独立してＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１５）、ＮＨＮＨ、－ＯＨ、－
    ＳＨ、－ＮＨ２、ＮＨ、ＮＨＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ１５）、－ＯＲ１５、ＣＯ、－ＣＯＸ２
    、－ＣＯＸ２Ｒ１６、Ｒ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝Ｎ
    Ｒ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ
    ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１７、ＰＯＲ１６Ｒ１７、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
    １７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ
    ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＰ（Ｏ）
    （ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７；－Ｏ－（Ｃ４～Ｃ１２グリコシド）、－Ｎ－（
    Ｃ４～Ｃ１２グリコシド）；Ｃ１～Ｃ８アルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２～Ｃ８のアルケ
    ニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８のアリール、Ａ
    ｒ－アルキル、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカル
    ボニル、ヘテロアリール、又は炭素原子数２～８個のエステル、エーテル、若しくはアミ
    ド；又は１～８アミノ酸（ＮＨ（Ａａ）１～８又はＣＯ（Ａａ）１～８（Ｎ末端又はＣ末
    端で１～８個の同一の又は異なるアミノ酸）を含むペプチド；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）
    ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐのポリエチレンオキシ単位（ｐは０から約１０
    ００の整数）、あるいは上記の基の組み合わせである；Ｘ２はＯ、Ｓ、Ｓ－Ｓ、ＮＨ、Ｃ
    Ｈ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＲ１４、又はＮＲ１４である；
    Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル
    ；Ｃ２～Ｃ８のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３
    ～Ｃ８のアリール、Ａｒ－アルキル、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロア
    ルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、又はＮａ＋、Ｋ＋
    、Ｃｓ＋、Ｌｉ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ＋、Ｚｎ２＋、Ｎ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４
    ）、ＨＮ＋（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）３塩である；
    Ｙ１及びＹ２は独立してＮ又はCHである；ｑは０又は１である；ｑ＝０の場合、Ｙ３は
    存在せず、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７は独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、又はＮ（
    Ｒ１）であり、従って、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７はフラン、ピロール、チオフ
    ェン、チアゾール、オキサゾール及びイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラ
    ゾール、チアジアゾールのヘテロ芳香環を形成する；ｑ＝１の場合、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、
    Ｙ６、及びＹ７は独立してＣＨ又はＮであり、従って、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、
    及びＹ７はベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テト
    ラジン、ペンタジンの芳香環を形成する。
  2. 式（ＩＩＩ）の側鎖結合共役化合物：
    Figure 2023093531000403
    式中、Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、ｎ、Ｔは、請
    求項１と同じ定義である。
  3. 細胞結合分子Ｔと容易に反応して式（Ｉ）の共役体を形成することができる式（ＩＶ）
    の側鎖連結化合物：
    Figure 2023093531000404
    式中、
    Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、及びnは、請求項１
    と同じ定義である；
    Ｌｖ１は、細胞結合分子上のチオール、アミン、カルボン酸、セレノール、フェノール
    、又はヒドロキシル基と反応できる反応基である。Ｌｖ１はから選択されますＯＨ、Ｆ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；ニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノ
    ール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジ
    フルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート
    ；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾ
    トリアゾール；トシレート；メシレート；２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－
    ３’－スルホネート、自己で形成された、若しくは他の無水物、例えば無水酢酸若しくは
    ギ酸無水物と共に形成された無水物；あるいは、ペプチドカップリング反応のための、又
    はミツノブ反応のための縮合試薬により生成された中間体分子である。前記縮合試薬は、
    ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ
    （ジシクロヘキシル－カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（Ｄ
    ＩＣ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ’－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドメソ－ｐ
    －トルエンスルホナート（ＣＭＣ、又はＣＭＥ－ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルジイミ
    ダゾール（ＣＤＩ）、ＴＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’
    ，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テト
    ラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホス
    ファート（ＨＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミ
    ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－
    イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、
    ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル
    ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレ
    ン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサ
    フルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１－［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン
    ］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム－３－オキシ
    ドヘキサフルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリ
    ジニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘ
    キサフルオロホスファート（ＰｙＣｌｏＰ）、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テ
    トラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ
    ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チウロニウムヘキサ
    フルオロホスフェート、Ｏ－（２－オキソ－１（２Ｈ）ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
    －テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｓ－（１－オキシド
    －２－ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラ
    ート、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テ
    トラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エ
    トキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウ
    ムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－
    Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（
    ＨＢＰｙＵ）、Ｎ－ベンジル－Ｎ’－シクロヘキシルカルボジイミド（重合体結合と共に
    、あるいはなし）、ジピロリジノ（Ｎ－スクシンイミジルオキシ）－カルベニウムヘキサ
    フルオロホスファート（ＨＳＰｙＵ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロ
    ホスファート（ＰｙＣＩＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムテトラフ
    ルオロボレート（ＣＩＢ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）ジピペリジノカル
    ベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリア
    ゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ
    ート（ＴＣＴＵ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
    ァート（ＢｒｏＰ）、プロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、Ｔ３Ｐ（登録商標））、
    ２－モルホリノエチルイソシアニド（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ
    －（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、２－
    ブロモ－１－エチル－ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、Ｏ－［（エトキ
    シカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム
    テトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリア
    ジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＭＭＴＭ，ＤＭＴＭＭ）、Ｎ，
    Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオ
    ロボレート（ＴＳＴＵ）、Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾト
    リアジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボ
    レート（ＴＤＢＴＵ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）、ジ－
    （４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルア
    ゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ
    ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）から選択される。Ｌｖ１は、酸自体に
    よって又は他のＣ１～Ｃ８無水物によって形成された無水物でもよい；Ｌｖ１は、好まし
    くは以下から選択される：
    Figure 2023093531000405
    Figure 2023093531000406
    式中、
    Ｘ１’がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＬｖ３である；Ｘ２’はＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、又
    はＣＨ２である；Ｒ３は独立してＨ、芳香族、複素芳香族、又は１若しくは複数のＨ原子
    が独立して－Ｒ１、－ハロゲン、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＯ２、－Ｓ（
    Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、又は－ＣＯＯＲ１により置換されている芳香族基である；
    Ｌｖ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（Ｎ
    ＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロ
    フェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール
    ；トリフレート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒ
    ドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２－エチル－５－フェニルイソ
    オキサゾリウム－３’－スルホン酸塩、自己で形成された、若しくは他の無水物、例えば
    無水酢酸若しくはギ酸無水物と共に形成された無水物；あるいは、ペプチドカップリング
    反応のための、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成された中間体分子である。
  4. 細胞結合分子Ｔと容易に反応して式（ＩＩＩ）の共役体を形成することができる式（Ｖ
    ）の側鎖連結化合物：
    Figure 2023093531000407
    式中、
    Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、及びｎは、式（Ｉ）
    と同じである；式中、Ｌｖ１及びＬｖ２は独立して、請求項３の式（ＩＶ）におけるＬｖ
    １と同じ定義であり、且つ式（Ｖ）においてＬｖ１及びＬｖ２の両方は、同じ又は異なっ
    てもよい。
  5. 請求項１、２、３、又は４に記載の側鎖Ｑ１及びＱ２は、Ｉｑ－０１～Ｉｑ－３５から
    独立して選択される：
    Figure 2023093531000408
    Figure 2023093531000409
    式中、
    Ｒ２５及びＲ２５’は独立して、Ｈ；ＨＣ（Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（ＮＨ）
    、Ｃ１－Ｃ１８アルキル、Ｃ１－Ｃ１８アルキル、アルキル－Ｙ１－ＳＯ３Ｈ、Ｃ１－Ｃ
    １８アルキル－Ｙ１－ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１－Ｃ１
    ８アルキル－Ｙ１－Ｎ ＋Ｒ１’Ｒ２’Ｒ３’Ｒ４’、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－Ｃ
    ＯＮＨ２、Ｃ２－Ｃ１８アルキレン、Ｃ２－Ｃ１８エステル、Ｃ２－Ｃ１８エーテル、Ｃ
    ２－Ｃ１８アミン、Ｃ２－Ｃ１８アルキルカルボキシルアミド、Ｃ３－Ｃ１８アリール、
    Ｃ３－Ｃ１８環状アルキル、Ｃ３－Ｃ１８複素環、１～２４アミノ酸；Ｃ２－Ｃ１８脂質
    、Ｃ２－Ｃ１８脂肪酸、又はＣ２－Ｃ１８脂肪アンモニウム脂質から選択される；Ｘ１及
    びＸ２は独立して、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１’）、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ
    ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、Ａｒ、又は（Ａａ）ｑ１から選択され
    、ここで、ｑ１＝０－２４（０－２４アミノ酸、ｑ１＝０は不在を意味する；Ｘ１、Ｘ２
    、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は独立して、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１’）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、
    ＣＨ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ
    Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ａｒ又はＡｒ又は（Ａａ）ｑ１から選択され、ここで、Ｘ１、Ｘ
    ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は独立して存在しなくてもよい；ｐ１、ｐ２、及
    びｐ３は独立して０～１００であり、且つ同時に０ではない；ｑ１、ｑ２、及びｑ３は独
    立して０～２４である；Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は独立して、Ｈ及びＣ１－
    Ｃ６アルキルから選択される；Ａａは天然又は非天然のアミノ酸である；Ａｒ又は（Ａａ
    ）ｑ１は、同一の又は異なるペプチド配列であり、ｑ１＝０は（Ａａ）ｑ１が存在しない
    ことを意味する。
  6. 請求項１、２、３、又は４に記載のＤ（チューブリシン構造）が、Ｉ－０１～Ｉ－７５
    又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多
    形結晶構造；又はそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはエナンチ
    オマー；から選択される：
    Figure 2023093531000410
    Figure 2023093531000411
    Figure 2023093531000412
    Figure 2023093531000413
    Figure 2023093531000414
    Figure 2023093531000415
    Figure 2023093531000416
    Figure 2023093531000417
    Figure 2023093531000418
    Figure 2023093531000419
    式中、
    Ｒ２０はＨ；Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル又はヘテロアルキル；Ｃ２～Ｃ８の直
    鎖又は分岐アルケニル、アルキニル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；
    Ｃ３～Ｃ８の直鎖又は分岐アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル
    、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；カーボネート
    （－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７）、カルバメート（－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８）；又は炭素原子数
    １～８のカルボン酸塩、エステル、エーテル、若しくはアミド；又は１～８のアミノ酸；
    又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））pのポリエチレンオキ
    シ単位（式中、ｐは０から約１０００の整数である）；又はＲ２０が存在せず、酸素がケ
    トンを形成するか、あるいはそれらの組み合わせであり；
    Ｚ３及びＺ３は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ、Ｃ（Ｏ）
    、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｒ１８、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）
    ２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＯＰＯ（ＯＲ１８）２、ＮＨＰＯ（ＯＲ１８
    ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ
    ）ＮＨＲ１８、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｏ－（Ｃ４－Ｃ１２－グリコシド）、直鎖又は分
    岐アルキル又はヘテロアルキル；Ｃ２～Ｃ８の直鎖又は分岐アルケニル、アルキニル、ア
    ルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８の直鎖又は分岐アリール、Ａ
    ｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アル
    キルカルボニル、ヘテロアリール；カーボネート（－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７）、カルバメート
    （－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８）；であり、
    Ｒ１７及びＲ１８は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル又はヘテロアル
    キル；Ｃ２～Ｃ８の直鎖又は分岐アルケニル、アルキニル、アルキルシクロアルキル、ヘ
    テロシクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８のアリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロ
    アルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；カー
    ボネート（－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７）、カルバメート（－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８）；であり
    、
    Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）
    ２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、
    ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１～Ｃ８のアルキル又はカルボン酸塩；Ｃ２～Ｃ８のアルケニ
    ル、アルキニル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８のアリー
    ル又はアルキルカルボニル；又は医薬品の塩であり；ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＮ
    Ｈ、又はＣＨ２である；
    Ｒ７は上記と同じ定義である。
  7. 請求項１、２、３、又は４に記載のＷ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２は独立して、以下
    の構造の１又は複数のリンカー成分から構成されてもよい：
    Figure 2023093531000420
    Figure 2023093531000421
    、又は同一の若しくは異なる１～２０アミノ酸を含む、Ｌ－若しくはＤ－、天然若しくは
    非天然ペプチド；
    Figure 2023093531000422
    式中、
    Figure 2023093531000423
    は結合部位である；
    Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、又はＸ６は独立して、ＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ３）；Ｎ（Ｒ
    ３）Ｎ（Ｒ３’）；Ｏ；Ｓ；Ｃ１－Ｃ６のアルキル；Ｃ２－Ｃ６のヘテロアルキル、アル
    キルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８のアリール、Ａｒ－アルキル、
    複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル
    、ヘテロアリール；又は１～８個のアミノ酸から選択される。ます
    Ｒ３及びＲ３’は独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ８のアルキル；Ｃ２－Ｃ８のヘテロアルキル
    、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８のアリール、Ａｒ－アル
    キル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカル
    ボニル、ヘテロアリール；又は炭素原子数１～８個のエステル、エーテル、若しくはアミ
    ド；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐのポリエチレン
    オキシ単位（ｐは０～約１０００の整数）、あるいはそれらの組み合わせである。
  8. 請求項１、２、３、又は４に記載のＷ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２は独立して、次の
    もので構成される：
    （Ａ）：自壊性成分、ペプチド単位、ヒドラゾン結合、ジスルフィド、エステル、オキ
    シム、アミド、又はチオエーテル結合。前記自壊性ユニットには、２－アミノイミダゾー
    ル－５－メタノール誘導体、複素環ＰＡＢ類縁物質、β－グルクロニド、及びｏ－又はｐ
    －アミノベンジルアセタール等の電子構造がパラアミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）
    基と類似する芳香族化合物；あるいは下記の構造のいずれか１つを含まれる：
    Figure 2023093531000424
    式中、（＊）で標識された原子は、他の成分との結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｚ２、及
    びＺ３は独立してＮＨ、Ｏ又はＳである；Ｚ１は独立してＨ、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＳＲ１
    、ＣＯＸ１Ｒ１であり、Ｘ１及びＲ１の定義は前記の通りである；ｖは０又は１である；
    Ｕ１は独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、Ｉ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、Ｎ＝ＮＲ５、Ｎ＝Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５’、ＮＯ２、
    ＳＯＲ５Ｒ５’、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＯＳＯ３Ｒ５、ＰＲ５Ｒ５’、ＰＯＲ５Ｒ５
    ’、ＰＯ２Ｒ５Ｒ５’、ＯＰＯ（ＯＲ５）（ＯＲ５’）、又はＯＣＨ２ＰＯ（ＯＲ５）（
    ＯＲ５’）であり、式中、Ｒ５及びＲ５ ’は独立してＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ
    ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、又はアミノ酸；Ｃ３～Ｃ８アリール、複素
    環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカル
    ボニル、又はクリコシド；あるいは薬用陽イオン塩から選択される；
    （Ｂ）：次の構造のうちの１つを含む非自壊性連結体成分：
    Figure 2023093531000425
    Figure 2023093531000426
    式中、（＊）で標識された原子は結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｕ１、Ｒ５及びＲ５’の
    定義は前記の通りである；ｒは０～１００である；ｍ及びｎは独立して０～２０である；
    （Ｃ）：生理的条件で崩壊することができる少なくとも１つの結合；ｐＨ不安定性、酸
    不安定性、塩基不安定性、酸化不安定性、代謝不安定性、生物化学的不安定性、又は酵素
    不安定性の結合を含み、以下の構造のうちの１つを有する放出可能連結体：
    －（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｒ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ
    ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（Ａａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（Ａａ）ｒ－（ＣＲ５Ｒ
    ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ
    （ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７＝Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１
    ０）ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ
    ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ
    １１ＣＯ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ）
    （Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＮＲ
    ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＯ
    ）（Ａａ）ｔ－（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ
    １１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ
    （ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）
    ｍ（ＯＣＮＲ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ
    ６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６
    ）ｍ－フェニル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－フリル
    －（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－オキサゾリル－（ＣＯ
    ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チアゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）
    ｔ（ＣＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－チエニル－（ＣＯ）（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－
    、－（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－イミダゾリル－（ＣＯ）（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）
    ｔ－モルホリノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－ピペラ
    ジノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－Ｎ－メチルピペラ
    ジン－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ）ｍ－（Ａａ）ｔフェニル
    －、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－（Ａａ）ｔフリル－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－オキサゾリル（Ａ
    ａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チアゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チエニ
    ル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－イミダゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ
    －モルホリノ－（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－ピペラジノ－（Ａａ）ｔ－、－（Ｃ
    Ｒ５Ｒ６）ｍ－Ｎ－メチルピペラジノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｒ
    （ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（Ａ
    ａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（Ａａ）ｒ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（Ｏ
    ＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ（Ａ
    ａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７＝Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣ
    Ｈ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）
    ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ１１ＣＯ）（ＣＲ９
    Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ
    ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＮＲ７）（Ａａ）ｔ
    （ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ
    （ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（
    Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ）
    （Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＮ
    Ｒ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（
    ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－
    フェニル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－フリル－（
    ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－オキサゾリル－（ＣＯ）
    （Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チアゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）
    ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－チエニル－（ＣＯ）（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－
    、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－イミダゾリル－（ＣＯ）（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ
    ６）ｔ－モルホリノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－
    ピペラジノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－Ｎ－メチ
    ルピペラジン－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ）ｍ－（Ａａ）
    ｔフェニル－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－（Ａａ）ｔフリル－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－オ
    キサゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チアゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ
    ５Ｒ６）ｍ－チエニル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－イミダゾリル（Ａａ）ｔ－
    、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－モルホリノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－ピペラジ
    ノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－Ｎ－メチルピペラジノ－（Ａａ）ｔ；式中、
    ｍ、Ａａ、ｍ、及びｎの定義は上記の通りである；ｔ及びｒは独立して０～１００である
    ；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ；ハロゲン化物；Ｃ１～Ｃ８
    アルキル；Ｃ２～Ｃ８アリール、アルケニル、アルキニル、エーテル、エステル、アミン
    、又はアミドであり、１以上のハロゲン化物、ＣＮ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＦ３、ＯＲ１、アリ
    ール、複素環、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ


    ３Ｈ、－ＯＲ１、－ＣＯ２Ｒ１、－ＣＯＮＲ１、－ＰＯ２Ｒ１Ｒ２、－ＰＯ３Ｈ、又はＰ
    （Ｏ）Ｒ１Ｒ２Ｒ３で任意に置換されているものから選択される；ＫはＮＲ１、－ＳＳ－
    、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ＝ＮＨ－Ｏ－、－Ｃ＝
    Ｎ－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ＮＨ－、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｈｅｔ（複素環又はＣ３～
    Ｃ８の複素芳香環）、又は１～２０個のアミノ酸を含むペプチドである。
  9. 以下のａ－０１～ａ－１００の構造を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の共役化合物
    、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の
    多形結晶構造；又はそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくは鏡像異
    性体：
    Figure 2023093531000427
    Figure 2023093531000428
    Figure 2023093531000429
    Figure 2023093531000430
    Figure 2023093531000431
    Figure 2023093531000432
    Figure 2023093531000433
    Figure 2023093531000434
    Figure 2023093531000435
    Figure 2023093531000436
    Figure 2023093531000437
    Figure 2023093531000438
    Figure 2023093531000439
    Figure 2023093531000440
    Figure 2023093531000441
    式中、
    Ｚ３及びＺ３は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ、Ｃ（Ｏ）
    、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｒ１８、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）
    ２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＯＰＯ（ＯＲ１８）２、ＮＨＰＯ（ＯＲ１８
    ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ
    ）ＮＨＲ１８、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｏ－（Ｃ４～Ｃ１２－グリコシド）、直鎖又は分
    岐アルキル又はヘテロアルキル；Ｃ２～Ｃ８の直鎖又は分岐アルケニル、アルキニル、ア
    ルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８の直鎖又は分岐アリール、Ａ
    ｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アル
    キルカルボニル、ヘテロアリール；カーボネート（－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７）、カルバメート
    （－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８）；又は、約８８ダルトンから約２０ｋＤａの分子量を有す
    るポリアルキレングリコールである；
    Ｒ１７及びＲ１８は独立して、Ｈ、直鎖又は分岐アルキル又はヘテロアルキル；Ｃ２～
    Ｃ８の直鎖又は分岐アルケニル、アルキニル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロア
    ルキル；Ｃ３～Ｃ８の直鎖又は分岐アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロ
    アルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；カー
    ボネート（－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７）、カルバメート（－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８）である;
    Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）
    ２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、
    ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１～Ｃ８アルキル又はカルボキシレート；Ｃ２～Ｃ８アルケニ
    ル、アルキニル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８アリール
    又はアルキルカルボニル；又は薬用塩である;
    Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、又はＣＨ２である；
    ｑ１、ｑ２、及びｑ３は独立して、０～２４から選択される；
    ｐ、ｐ１、及びｐ２は独立して１～１００である；
    Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択
    される；
    ｍＡｂは抗体又は細胞結合分子である；Ａａは天然又は非天然のアミノ酸である；ｒは０～１２ある；ｒ＞２の場合、（Ａａ）
    ｒは、同一の又は異なるアミノ酸配列を含むペプチドである；ｒ＝０は（Ａａ）ｒが存在
    しないことを意味する；
    ｍ及びｎは独立して１～３０である。
  10. 下記のｂ－０１～ｂ－２９の構造を有する、請求項２に記載の式（ＩＩＩ）の共役化合
    物、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；若しくはこれらの化
    合物の多形結晶構造；若しくはそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若し
    くは鏡像異性体：
    Figure 2023093531000442
    Figure 2023093531000443
    Figure 2023093531000444
    Figure 2023093531000445
    Figure 2023093531000446
    Figure 2023093531000447
    式中，ｍＡｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｑ１、ｑ２、（Ａａ）ｒ、ｍ、及
    びｎは上記の通りである。
  11. 以下の構造を有する 請求項３に記載の式（ＩＶ）の化合物、又はそれらの薬学的に許
    容される塩、水和物、若しくは水和塩；若しくはこれらの化合物の多形結晶構造；若しく
    はそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくは鏡像異性体：
    Figure 2023093531000448
    Figure 2023093531000449
    Figure 2023093531000450
    Figure 2023093531000451
    Figure 2023093531000452
    Figure 2023093531000453
    Figure 2023093531000454
    Figure 2023093531000455
    Figure 2023093531000456
    Figure 2023093531000457
    Figure 2023093531000458
    Figure 2023093531000459
    Figure 2023093531000460
    Figure 2023093531000461
    Figure 2023093531000462
    Figure 2023093531000463
    式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ２、Ｚ３、ｐ．ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｑ１、ｑ２、Ｌｖ３、（
    Ａａ）ｒ、Ｒ２５、Ｒ２５’、及びmは上記の通りである。
  12. 下記のｄ－０１からｄ－２６の構造を有する、請求項４に記載の式（Ｖ）の化合物：
    Figure 2023093531000464
    Figure 2023093531000465
    Figure 2023093531000466
    Figure 2023093531000467
    Figure 2023093531000468
    Figure 2023093531000469
    式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ２、Ｚ３、ｐ．ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｑ１、ｑ２、Ｌｖ３、（
    Ａａ）ｒ、Ｒ２５、Ｒ２５’、及びmは上記の通りである。
  13. 請求項１、２、９、又は１０に記載の細胞結合剤／分子は、以下から選択される：
    （Ａ）；抗体、タンパク質、プロボディ、ナノボディ、ビタミン（葉酸類を含む。）、
    ペプチド、ポリマーミセル、リポソーム、リポタンパク系薬物担体、ナノ粒子薬物担体、
    デンドリマー、及び細胞結合リガンドと結合又は細胞結合リガンドで被覆された上記の分
    子若しくは粒子、又は上記の組み合わせからなる群；
    （Ｂ）；抗体様タンパク質、完全長抗体（ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、
    抗体二量体、抗体多量体）、多特異的抗体（二重特異的抗体、三重特異性抗体、又は四重
    特異性抗体から選択される。）；単鎖抗体、標的細胞と結合する抗体断片、モノクローナ
    ル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞と結合するモノクローナル抗体断片、キメラ
    抗体、標的細胞と結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞と結合するドメイン
    抗体断片、表面再構成型抗体、単鎖表面再構成型抗体、標的細胞と結合する表面再構成型
    抗体、ヒト化抗体、表面再構成型ヒト化抗体、単鎖ヒト化抗体、標的細胞と結合するヒト
    化抗体断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ’ｓ、二特異性抗体、三特異性抗
    体、四特異性抗体、ミニ抗体、プロボディ、プロボディ断片、小免疫タンパク質（ＳＩＰ
    ）、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養輸送因子、
    大分子量タンパク質、融合タンパク質、キナーゼ阻害剤、遺伝子標的化剤、ナノ粒子、又
    は抗体若しくは大分子量タンパク質で修飾されたポリマー；
    （Ｃ）以下から選択される細胞結合リガンド又は受容体アゴニスト：葉酸誘導体；グル
    タミン酸尿素誘導体；ソマトスタチン及びその類縁体（オクトレオチド（サンドスタチン
    ）及びランレオチド（ソマトリン）からなる群から選択される。）；芳香族スルホンアミ
    ド；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）（ＰＡＣ１）；血管作動
    性腸管ペプチド（ＶＩＰ／ＰＡＣＡＰ）（ＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ２）；メラニン細胞刺激
    ホルモン（α－ＭＳＨ）；コレシストキニン（ＣＣＫ）／ガストリン受容体アゴニスト；
    ボンベシン（Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2からなる
    群から選択される）／ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）からなる群から選択される。）
    ；ニューロテンシン受容体リガンド（ＮＴＲ１、ＮＴＲ２、ＮＴＲ３）；サブスタンスＰ
    （ＮＫ１受容体）リガンド；ニューロペプチドＹ（Ｙ１－Ｙ６）；ＲＧＤ（Arg-Gly-Asp
    ）、ＮＧＲ（Asn-Gly-Arg）、二量体及び多量体環状ＲＧＤペプチド（ｃＲＧＤｆＶcから
    選択される。）、ＴＡＡＳＧＶＲＳＭＨ及びＬＴＬＲＷＶＧＬＭＳ（コンドロイチン硫酸
    プロテオグリカンＮＧ２受容体リガンド）及びＦ３ペプチドを含むホーミングペプチド；
    細胞透過性ペプチド（ＣＰＰｓ）；黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニス
    ト及びアンタゴニスト、並びに性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストか
    らなる群から選択される、テストステロン産生と同様に、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及
    び黄体形成ホルモン（ＬＨ）を標的とすることによって作用する、ブセレリン（Pyr-His-
    Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ゴナドレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gl
    y-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、ゴセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro
    -AzGly-NH2）、ヒストレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(N-ベンジル)-Leu-Arg-Pro-NH
    Et）、ロイプロリド（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ナフレリン（Py
    r-His-Trp-Ser-Tyr-2Nal-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、トリプトレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Ty
    r-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、ナファレリン、デスロレリン、アバレリックス(Ac-D-2
    Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-(N-Me)Tyr-D-Asn-Leu-イソプロピル-Pro-D
    Ala-NH2)、セトロレリックス (Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-
    D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2)、デガレリックス (Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピ
    リジル)Ala-Ser-4-amioPhe(L-ヒドロオロチル)-D-4-amioPhe(カルバモイル)-Leu-イソプ
    ロピルLys-Pro-D-Ala-NH2)、及びガニレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピ
    リジル)Ala-Ser-Tyr-D-(N9, N10-ジエチル)-ホモArg-Leu-(N9, N10-ジエチル)-ホモArg-P
    ro-D-Ala-NH2）からなる群から選択されるペプチドホルモン；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ
    ）リガンド、Ｃ型レクチン、及びＮｏｄ様受容体（ＮＬＲｓ）リガンドからなる群から選
    択されるパターン認識受容体（ＰＲＲｓ）；カルシトニン受容体アゴニスト；インテグリ
    ン受容体及びそれらの受容体サブタイプ（αＶβ１、αＶβ３、αＶβ５、αＶβ６、α
    ６β４、α７β１、αＬβ２、αＩＩｂβ３からなる群から選択される。）アゴニスト（
    ＧＲＧＤＳＰＫ、シクロ（ＲＧＤｆＶ）（Ｌ１）及びその誘導体［シクロ（－Ｎ（Ｍｅ）
    Ｒ－ＧＤｆＶ）、シクロ（Ｒ－Ｓａｒ－ＤｆＶ）, シクロ（ＲＧ－Ｎ（Ｍｅ）Ｄ－ｆＶ）
    、シクロ（ＲＧＤ－Ｎ（Ｍｅ）ｆ－Ｖ）、シクロ（ＲＧＤｆ－Ｎ（Ｍｅ）Ｖ－）（繊毛虫
    ）］；ナノボディ（ＶＨＨ（ラクダＩｇ）の誘導体）；ドメイン抗体（ｄＡｂ、ＶＨ又は
    ＶＬドメインの誘導体）、二重特異的Ｔ細胞誘導（Ｂｉｔｅ、二重特異性抗体）；二重親
    和性リターゲティング（ＤＡＲＴ、二重特異性抗体）；四価のタンデム抗体（ＴａｎｄＡ
    ｂ、二量化二重特異性抗体）；アンチカリン（リポカリンの誘導体）；アドネクチン（第
    １０番目のＦＮ３（フィブロネクチン））；設計されたアンキリン反復タンパク質（ＤＡ
    ＲＰｉｎｓ）；アビマー（ａｖｉｍｅｒ）；ＥＧＦ受容体及びＶＥＧＦ受容体アゴニスト
    ；
    （Ｄ）：細胞結合分子／リガンドの小分子又は以下から選択される細胞受容体アゴニス
    ト：以下の構造で示されるＬＢ０１（葉酸）、ＬＢ０２（ＰＭＳＡリガンド）、ＬＢ０３
    （ＰＭＳＡリガンド）、ＬＢ０４（ＰＭＳＡリガンド）、ＬＢ０５（ソマトスタチン）、
    ＬＢ０６（ソマトスタチン）、ＬＢ０７（オクトレオチド、ソマトスタチン類似体）、Ｌ
    Ｂ０８（ラマレオチド、ソマトスタチン類似体）、ＬＢ０９（バプレオチド（サンバー）
    、ソマトスタチン類似体）、ＬＢ１０（ＣＡＩＸリガンド）、ＬＢ１１（ＣＡＩＸリガン
    ド）、ＬＢ１２（ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰｒ）、ＭＢＡ）、ＬＢ１３（黄
    体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）リガンド及びＧｎＲＨ）、ＬＢ１４（黄体形
    成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）及びＧｎＲＨリガンド）、ＬＢ１５（ＧｎＲＨア
    ンタゴニスト、アバレリックス）、ＬＢ１６（コバラミン、ビタミンＢ１２類縁体）、Ｌ
    Ｂ１７（コバラミン、ビタミンＢ１２類縁体）、ＬＢ１８（αｖβ３インテグリン受容体
    のための、環状ＲＧＤペンタペプチド）、ＬＢ１９（ＶＥＧＦ受容体のためのヘテロ二価
    ペプチドリガンド）、ＬＢ２０（ニューロメジンＢ）、ＬＢ２１（Ｇタンパク質共役受容
    体のためのボンベシン）、ＬＢ２２（トール様受容体のためのＴＬＲ２）、ＬＢ２３（ア
    ンドロゲン受容体のための）、ＬＢ２４（αｖインテグリン受容体のためのシレンギチド
    （Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）／シクロ（－ＲＧＤｆＶ－）、ＬＢ２３（フルドロコルチゾ
    ン）、ＬＢ２５（リファブチン類縁体）、ＬＢ２６（リファブチン類縁体）、ＬＢ２７（
    リファブチン類縁体）、ＬＢ２８（フルドロコルチゾン）、ＬＢ２９（デキサメタゾン）
    、ＬＢ３０（プロピオン酸フルチカゾン）、ＬＢ３１（ジプロピオン酸ベクロメタゾン）
    、ＬＢ３２（トリアムシノロンアセトニド）、ＬＢ３３（プレドニゾン）、ＬＢ３４（プ
    レドニゾロン）、ＬＢ３５（メチルプレドニゾロン）、ＬＢ３６（ベタメタゾン）、ＬＢ
    ３７（イリノテカン類縁体）、ＬＢ３８（クリゾチニブ類縁体）、ＬＢ３９（ボルテゾミ
    ブ類縁体）カーフィルゾミブ類似体）、ＬＢ４０（カーフィルゾミブ類縁体）、ＬＢ４１
    （カーフィルゾミブ類縁体）、ＬＢ４２（リュープロリド類縁体）、ＬＢ４３（トリプト
    レリン類縁体）、ＬＢ４４（クリンダマイシン）、ＬＢ４５（リラグルチド類縁体）、Ｌ
    Ｂ４６（セマグルチド類縁体）、ＬＢ４７（レタパムリン類縁体）、ＬＢ４８（インジブ
    リン類縁体）、ＬＢ４９（ビンブラスチン類縁体）、ＬＢ５０（リキシセナチド類縁体）
    、ＬＢ５１（オシメルチニブ類縁体）、ＬＢ５２（ヌクレオシド類縁体）、ＬＢ５３（エ
    ルロチニブ類縁体）、又はＬＢ５４（ラパチニブ類縁体）；
    Figure 2023093531000470
    Figure 2023093531000471
    Figure 2023093531000472
    Figure 2023093531000473
    Figure 2023093531000474
    Figure 2023093531000475
    Figure 2023093531000476
    Figure 2023093531000477
    Figure 2023093531000478
    式中、
    Figure 2023093531000479
    は、本特許の側鎖連結体と連結するための部位である；Ｘ４及びＹ１は独立して、Ｏ、Ｎ
    Ｈ、ＮＨＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ
    、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（
    Ｒ１）、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；Ｘ１はＨ、Ｃ
    Ｈ２、ＯＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ
    １、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又はＣ（Ｏ）Ｏである；Ｘ５はＨ、ＣＨ３、Ｆ、又はＣｌである；Ｍ
    １及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、Ｎ（Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４）で
    ある；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は請求項１で定義された通りである。
  14. 請求項１、２、又は１３に記載の細胞結合分子Ｔが、式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）のＶ１及
    び／又はＶ２に結合する場合、又はＶ１及び／又はＶ２は存在せず、Ｔが式（Ｉ）及び（
    ＩＩＩ）のＬ１及び／又はＬ２に直接結合する場合、以下の結合構造の１又は複数を有す
    る：
    Figure 2023093531000480
    Figure 2023093531000481
    式中、Ｒ２０及びＲ２１は独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル
    、若しくは複素環；Ｃ３～Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、シクロアルキル、アルキルシ
    クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、炭素環、若しく
    はアルキルカルボニル；又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐの式を有するＣ２～Ｃ１００ポリエチ
    レングリコールである。
  15. 請求項１、２、９、又は１０に記載の前記細胞結合分子／剤は、腫瘍細胞、ウイルス感
    染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫疾患細胞、活性化腫瘍細胞、骨髄細
    胞、活性化Ｔ細胞、影響されているＢ細胞、メラニン細胞、又は以下の抗原若しくは受容
    体のいずれか１つを発現する任意の細胞を標的とすることができる：ＣＤ１、ＣＤ１ａ、
    ＣＤ１ｂ、ＣＤ１ｃ、ＣＤ１ｄ、ＣＤ１ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ３ｄ、ＣＤ３ｅ、ＣＤ
    ３ｇ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ９、ＣＤ１
    ０、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤ１２ｗ、ＣＤ１４、ＣＤ１
    ５、ＣＤ１６、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤｗ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、
    ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、
    ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２、ＣＤ３２ａ、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３
    ４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４
    ２、ＣＤ４２ａ、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４２ｃ、ＣＤ４２ｄ、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５
    、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ４８、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｄ、
    ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５０、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６
    、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６０、ＣＤ６０ａ、ＣＤ６０ｂ、ＣＤ６０ｃ、Ｃ
    Ｄ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６４、ＣＤ６５、ＣＤ６
    ５ｓ、ＣＤ６６、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄ、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ
    ６６ｆ、ＣＤ６７、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７２、ＣＤ７３、Ｃ
    Ｄ７４、ＣＤ７５、ＣＤ７５ｓ、ＣＤ７６、ＣＤ７７、ＣＤ７８、ＣＤ７９、ＣＤ７９ａ
    、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８４、ＣＤ８５、ＣＤ８
    ５ａ、ＣＤ８５ｂ、ＣＤ８５ｃ、ＣＤ８５ｄ、ＣＤ８５ｅ、ＣＤ８５ｆ、ＣＤ８５ｇ、Ｃ
    Ｄ８５ｇ、ＣＤ８５ｉ、ＣＤ８５ｊ、ＣＤ８５ｋ、ＣＤ８５ｍ、ＣＤ８６、ＣＤ８７、Ｃ
    Ｄ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９２、ＣＤ９３、ＣＤ９４、ＣＤ９５、Ｃ
    Ｄ９６、ＣＤ９７、ＣＤ９８、ＣＤ９９、ＣＤ１００、ＣＤ１０１、ＣＤ１０２、ＣＤ１
    ０３、ＣＤ１０４、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０７、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ１０７ｂ
    、ＣＤ１０８、ＣＤ１０９、ＣＤ１１０、ＣＤ１１１、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、ＣＤ１
    １４、ＣＤ１１５、ＣＤ１１６、ＣＤ１１７、ＣＤ１１８、ＣＤ１１９、ＣＤ１２０、Ｃ
    Ｄ１２０ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２１、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１ｂ、ＣＤ１２２、Ｃ
    Ｄ１２３、ＣＤ１２３ａ、ＣＤ１２４、ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１２
    ８、ＣＤ１２９、ＣＤ１３０、ＣＤ１３１、ＣＤ１３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ
    １３５、ＣＤ１３６、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１３９、ＣＤ１４０、ＣＤ１４０ａ
    、ＣＤ１４０ｂ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４５、ＣＤ
    ｗ１４５、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１４８、ＣＤ１４９、ＣＤ１５０、ＣＤ１５１
    、ＣＤ１５２、ＣＤ１５３、ＣＤ１５４、ＣＤ１５５、ＣＤ１５６、ＣＤ１５６ａ、ＣＤ
    １５６ｂ、ＣＤ１５６ｃ、ＣＤ１５６ｄ、ＣＤ１５７、ＣＤ１５８、ＣＤ１５８ａ、ＣＤ
    １５８ｂ１、ＣＤ１５８ｂ２、ＣＤ１５８ｃ、ＣＤ１５８ｄ、ＣＤ１５８ｅ１、ＣＤ１５
    ８ｅ２、ＣＤ１５８ｆ２、ＣＤ１５８ｇ、ＣＤ１５８ｈ、ＣＤ１５８ｉ、ＣＤ１５８ｊ、
    ＣＤ１５８ｋ、ＣＤ１５９、ＣＤ１５９ａ、ＣＤ１５９ｂ、ＣＤ１５９ｃ、ＣＤ１６０、
    ＣＤ１６１、ＣＤ１６２、ＣＤ１６３、ＣＤ１６４、ＣＤ１６５、ＣＤ１６６、ＣＤ１６
    ７、ＣＤ１６７ａ、ＣＤ１６７ｂ、ＣＤ１６８、ＣＤ１６９、ＣＤ１７０、ＣＤ１７１、
    ＣＤ１７２、ＣＤ１７２ａ、ＣＤ１７２ｂ、ＣＤ１７２ｇ、ＣＤ１７３、ＣＤ１７４、Ｃ
    Ｄ１７５、ＣＤ１７５ｓ、ＣＤ１７６、ＣＤ１７７、ＣＤ１７８、ＣＤ１７９、ＣＤ１７
    ９ａ、ＣＤ１７９ｂ、ＣＤ１８０、ＣＤ１８１、ＣＤ１８２、ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、
    ＣＤ１８５、ＣＤ１８６、ＣＤｗ１８６、ＣＤ１８７、ＣＤ１８８、ＣＤ１８９、ＣＤ１
    ９０、ＣＤ１９１、ＣＤ１９２、ＣＤ１９３、ＣＤ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ１９６、Ｃ
    Ｄ１９７、ＣＤ１９８、ＣＤ１９９、ＣＤｗ１９８、ＣＤｗ１９９、ＣＤ２００、ＣＤ２
    ０１、ＣＤ２０２、ＣＤ２０２（ａ，ｂ）、ＣＤ２０３、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２０４、Ｃ
    Ｄ２０５、ＣＤ２０６、ＣＤ２０７、ＣＤ２０８、ＣＤ２０９、ＣＤ２１０、ＣＤｗ２１
    ０ａ、ＣＤｗ２１０ｂ、ＣＤ２１１、ＣＤ２１２、ＣＤ２１３、ＣＤ２１３ａ１、ＣＤ２
    １３ａ２、ＣＤ２１４、ＣＤ２１５、ＣＤ２１６、ＣＤ２１７、ＣＤ２１８、ＣＤ２１８
    ａ、ＣＤ２１８、ＣＤ２１ｂ９、ＣＤ２２０、ＣＤ２２１、ＣＤ２２２、ＣＤ２２３、Ｃ
    Ｄ２２４、ＣＤ２２５、ＣＤ２２６、ＣＤ２２７、ＣＤ２２８、ＣＤ２２９、ＣＤ２３０
    、ＣＤ２３１、ＣＤ２３２、ＣＤ２３３、ＣＤ２３４、ＣＤ２３５、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ
    ２３５ｂ、ＣＤ２３６、ＣＤ２３７、ＣＤ２３８、ＣＤ２３９、ＣＤ２４０、ＣＤ２４０
    ｃｅ、ＣＤ２４０ｄ、ＣＤ２４１、ＣＤ２４２、ＣＤ２４３、ＣＤ２４４、ＣＤ２４５、
    ＣＤ２４６、ＣＤ２４７、ＣＤ２４８、ＣＤ２４９、ＣＤ２５０、ＣＤ２５１、ＣＤ２５
    ２、ＣＤ２５３、ＣＤ２５４、ＣＤ２５５、ＣＤ２５６、ＣＤ２５７、ＣＤ２５８、ＣＤ
    ２５９、ＣＤ２６０、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ２６３、ＣＤ２６４、ＣＤ２６５、
    ＣＤ２６６、ＣＤ２６７、ＣＤ２６８、ＣＤ２６９、ＣＤ２７０、ＣＤ２７１、ＣＤ２７
    ２、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７６、ＣＤ２７７、ＣＤ２７８、ＣＤ
    ２７９、ＣＤ２８１、ＣＤ２８２、ＣＤ２８３、ＣＤ２８４、ＣＤ２８５、ＣＤ２８６、
    ＣＤ２８７、ＣＤ２８８、ＣＤ２８９、ＣＤ２９０、ＣＤ２９１、ＣＤ２９２、ＣＤ２９
    ３、ＣＤ２９４、ＣＤ２９５、ＣＤ２９６、ＣＤ２９７、ＣＤ２９８、ＣＤ２９９、ＣＤ
    ３００、ＣＤ３００ａ、ＣＤ３００ｂ、ＣＤ３００ｃ、ＣＤ３０１、ＣＤ３０２、ＣＤ３
    ０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０５、ＣＤ３０６、ＣＤ３０７、ＣＤ３０７ａ、ＣＤ３０７ｂ
    、ＣＤ３０７ｃ、ＣＤ３０７ｄ、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ３０７ｆ、ＣＤ３０８、ＣＤ３０９
    、ＣＤ３１０、ＣＤ３１１、ＣＤ３１２、ＣＤ３１３、ＣＤ３１４、ＣＤ３１５、ＣＤ３
    １６、ＣＤ３１７、ＣＤ３１８、ＣＤ３１９、ＣＤ３２０、ＣＤ３２１、ＣＤ３２２、Ｃ
    Ｄ３２３、ＣＤ３２４、ＣＤ３２５、ＣＤ３２６、ＣＤ３２７、ＣＤ３２８、ＣＤ３２９
    、ＣＤ３３０、ＣＤ３３１、ＣＤ３３２、ＣＤ３３３、ＣＤ３３４、ＣＤ３３５、ＣＤ３
    ３６、ＣＤ３３７、ＣＤ３３８、ＣＤ３３９、ＣＤ３４０、ＣＤ３４１、ＣＤ３４２、Ｃ
    Ｄ３４３、ＣＤ３４４、ＣＤ３４５、ＣＤ３４６、ＣＤ３４７、ＣＤ３４８、ＣＤ３４９
    、ＣＤ３５０、ＣＤ３５１、ＣＤ３５２、ＣＤ３５３、ＣＤ３５４、ＣＤ３５５、ＣＤ３
    ５６、ＣＤ３５７、ＣＤ３５８、ＣＤ３５９、ＣＤ３６０、ＣＤ３６１、ＣＤ３６２、Ｃ
    Ｄ３６３、ＣＤ３６４、ＣＤ３６５、ＣＤ３６６、ＣＤ３６７、ＣＤ３６８、ＣＤ３６９
    、ＣＤ３７０、ＣＤ３７１、ＣＤ３７２、ＣＤ３７３、ＣＤ３７４、ＣＤ３７５、ＣＤ３
    ７６、ＣＤ３７７、ＣＤ３７８、ＣＤ３７９、ＣＤ３８１、ＣＤ３８２、ＣＤ３８３、Ｃ
    Ｄ３８４、ＣＤ３８５、ＣＤ３８６、ＣＤ３８７、ＣＤ３８８、ＣＤ３８９、ＣＲＩＰＴ
    Ｏ、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＸＣＲ５、ＬＹ６４、Ｔ
    ＤＧＦ１、４－１ＢＢ、ＡＰＯ２、ＡＳＬＧ６５９、ＢＭＰＲ１Ｂ、４－１ＢＢ、５ＡＣ
    、５Ｔ４（絨毛性糖タンパク質、ＴＰＢＧ、５Ｔ４、Ｗｎｔ活性化阻害因子１又はＷＡＩ
    Ｆ１）、腺癌抗原、ＡＧＳ－５、ＡＧＳ－２２Ｍ６、アクチビン受容体様キナーゼ１、Ａ
    ＦＰ、ＡＫＡＰ－４、ＡＬＫ、αインテグリン、αｖβ６、アミノペプチダーゼＮ、アミ
    ロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン２、アンジオポイエチン３、アネキ
    シンＡ１、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１
    ）、Ｂ７－Ｈ３、炭疽菌、ＢＡＦＦ（Ｂ－細胞活性化因子）、ＢＣＭＡ、Ｂ－リンパ腫細
    胞、ｂｃｒ－ａｂｌ、ボンベシン、ＢＯＲＩＳ、Ｃ５、Ｃ２４２抗原、ＣＡ１２５（炭水
    化物抗原１２５、ＭＵＣ１６）、ＣＡ－ＩＸ（又はＣＡＩＸ、炭酸脱水酵素９）、ＣＡＬ
    ＬＡ、ＣａｎＡｇ、イヌＩＬ３１、炭酸脱水酵素ＩＸ、心筋ミオシン、ＣＣＬ１１（Ｃ－
    Ｃモチーフケモカイン１１）、ＣＣＲ４（ＣＣケモカイン受容体４型）、ＣＣＲ５、ＣＤ
    ３Ｅ（イプシロン）、ＣＥＡ（癌胎児性抗原）、ＣＥＡＣＡＭ３、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎
    児性抗原）、ＣＦＤ（因子Ｄ）、Ｃｈ４Ｄ５、コレシストキニン２（ＣＣＫ２Ｒ）、ＣＬ
    ＤＮ１８（クラウディン－１８）、クランピング因子Ａ、ｃＭｅｔ、ＣＲＩＰＴＯ、ＦＣ
    ＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体）、ＣＳＦ２（コロニー刺激因子２、顆粒球マクロ
    ファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ））、ＣＳＰ４、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリ
    ンパ球関連タンパク質４）、ＣＴＡＡ１６．８８腫瘍抗原、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣケモカイ
    ン受容体４型、ｃＡＤＰリボースヒドロラーゼ、サイクリンＢ１、ＣＹＰ１Ｂ１、サイト
    メガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質Ｂ、ダビガトラン、ＤＬＬ４（デル
    タ様リガンド４）、ＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼ４）、ＤＲ５（デスレセプター
    ５）、大腸菌志賀毒素１型、大腸菌志賀毒素２型、ＥＤ－Ｂ、ＥＧＦＬ７（ＥＧＦ様ドメ
    イン含有タンパク質７）、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲＩＩ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、エンドグリン、
    エンドセリンＢ受容体、エンドトキシン、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＥｐｈＡ２
    、エピシアリン、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受容体２）、ＥＲＢＢ３、ＥＲＧ（ＴＭＰＲ
    ＳＳ２ＥＴＳ融合遺伝子）、大腸菌、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タン
    パク質α）、ＦＣＧＲ１、α－フェトプロテイン、フィブリンＩＩ、β鎖、フィブロネク
    チン外部ドメインＢ、ＦＯＬＲ（葉酸受容体）、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラーゼ、Ｆｏ
    ｓ関連抗原１Ｆ、ＲＳウイルスのＦタンパク質、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体、フコシルＧＭ
    １、ＧＤ２ガングリオシド、Ｇ－２８（細胞表面糖脂質抗原）、ＧＤ３イディオタイプ、
    ＧｌｏｂｏＨ、グリピカン３、Ｎ－グリコリルノイラミン酸、ＧＭ３、ＧＭＣＳＦ受容体
    α鎖、成長分化因子８、ＧＰ１００、ＧＰＮＭＢ（膜貫通タンパク質ＮＭＢ）、ＧＵＣＹ
    ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）、腸グアニル酸
    シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ－Ｃ受容体、熱安定性エンテロトキシン受容体（ｈＳ
    ＴＡＲ））、熱ショックタンパク質、血球凝集素、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎ウイルス
    、ＨＥＲ１（ヒト上皮成長因子受容体１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３（Ｅ
    ＲＢＢ－３）、ＩｇＧ４、ＨＧＦ／ＳＦ（幹細胞増殖因子／細胞分散因子）、ＨＨＧＦＲ
    、ＨＩＶ－１、ヒストン複合体、ＨＬＡ－ＤＡ（ヒト白血球抗原）、ＨＬＡ－ＤＲ１０、
    ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＭＷＭＡＡ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＨＮＧＦ、ヒト細胞散乱因
    子受容体キナーゼ、ＨＰＶ Ｅ６／Ｅ７、Ｈｓｐ９０、ｈＴＥＲＴ、ＩＣＡＭ－１（細胞
    間接着分子１）、イディオタイプ、ＩＧＦ１Ｒ（ＩＧＦ－１、インスリン様増殖因子１受
    容体）、ＩＧＨＥ、ＩＦＮ－γ、インフルエンザ赤血球凝集素、ＩｇＥ、ＩｇＥ Ｆｃ領
    域、ＩＧＨＥ、インターロイキン（ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５
    、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、Ｉ
    Ｌ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１８、ＩＬ－１
    ９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、又はＩＬ－２８）
    、ＩＬ－３１ＲＡ、ＩＬＧＦ２（インスリン様増殖因子２）、インテグリン（α4、αＩ
    ＩＩｂβ３、αｖβ３、α４β７、α５β１、α６β４、α７β７、αＩＩβ３、α５β
    ５、αｖβ５）、インターフェロンγ誘導タンパク質、ＩＴＡＧＡ２、ＩＴＧＢ２、ＫＩ
    Ｒ２Ｄ、ＬＣＫ、Ｌｅ、レグマイン、ルイ


    ス－Ｙ抗原、ＬＦＡ－１（リンパ球機能関連抗原１、ＣＤ１１ａ）、ＬＨＲＨ、ＬＩＮＧ
    Ｏ－１、リポタイコ酸、ＬＩＶ１Ａ、ＬＭＰ２、ＬＴＡ、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－Ｃ
    Ｔ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－２、ＭＡＧＥ－３、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧＥＡ３、Ｍ
    ＡＧＥ４、ＭＡＲＴ１、ＭＣＰ－１、ＭＩＦ（マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシ
    ル化阻害因子（ＧＩＦ））、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４ドメインサブファミリーＡメンバー１
    ）、ＭＳＬＮ（メソテリン）、ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）又は多型
    性上皮ムチン（ＰＥＭ））、ＭＵＣ１－ＫＬＨ、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）、ＭＣＰ１（
    単球走化性タンパク質１）、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、ＭＬ－ＩＡＰ、ＭＰＧ、ＭＳ４
    Ａ１（膜貫通型４ドメインサブファミリーＡ）、ＭＹＣＮ、ミエリン関連糖タンパク質、
    ミオスタチン、ＮＡ１７、ＮＡＲＰ－１、ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）、ネクチン－４（
    ＡＳＧ－２２ＭＥ）、ＮＧＦ、神経アポトーシス制御プロテイナーゼ１、ＮＯＧＯ－Ａ、
    Ｎｏｔｃｈ受容体、ヌクレオリン、Ｎｅｕ癌遺伝子産物、ＮＹ－ＢＲ－１、ＮＹ－ＥＳＯ
    －１、ＯＸ－４０、ＯｘＬＤＬ（酸化低密度リポタンパク質）、ＯＹ－ＴＥＳ１、Ｐ２１
    、ｐ５３非変異体、Ｐ９７、Ｐａｇｅ４、ＰＡＰ、抗（Ｎ－グリコリルノイラミン酸）の
    パラトープ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＣＳＫ９、ＰＤＣＤ１（ＰＤ－１、プログラムされ
    た細胞死タンパク質１）、ＰＤＧＦ－Ｒα、（血小板由来成長因子受容体α）、ＰＤＧＦ
    Ｒ－β、ＰＤＬ－１、ＰＬＡＣ１、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来
    成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、ＰＭＥＬ１７、ポリシアル酸、プロテイ
    ナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺癌、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、前立腺癌細胞、緑膿菌
    、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、狂犬病ウイルス糖タンパク質、ＲＨＤ（Ｒｈポリペプチ
    ド１（ＲｈＰＩ））、アカゲザル因子（Ｒｈｅｓｕｓ ｆａｃｔｏｒ）、ＲＡＮＫＬ、Ｐ
    ｈｏＣ、Ｒａｓ変異体、ＲＧ５５、ＲＯＢＯ４、ＲＳウイルス、ＲＯＮ、肉腫転移ブレイ
    クポイント、ＳＡＲＴ３、スクレロスチン、ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー
    ７）、セレクチンＰ、ＳＤＣ１（シンデカン１）、ｓＬｅ（ａ）、ソマトメジンＣ、ＳＩ
    Ｐ（スフィンゴシン－１－ホスフェート）、ソマトスタチン、精子タンパク質１７、ＳＳ
    Ｘ２、ＳＴＥＡＰ１（前立腺１の６回膜貫通上皮抗原）、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴｎ、ＴＡＧ
    －２２（腫瘍関連糖タンパク質７２）、サバイビン、Ｔ細胞受容体、Ｔ細胞膜貫通タンパ
    ク質、ＴＥＭ１（腫瘍上皮マーカー１）、ＴＥＮＢ２、テナスシンＣ（ＴＮ－Ｃ）、ＴＧ
    Ｆ－α、ＴＧＦ－β（トランスフォーミング増殖因子β）、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２
    （トランスフォーミング増殖因子β２）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、Ｔｉｅ２、ＴＩＭ－
    １（ＣＤＸ－０１４）、ＴＮ、ＴＮＦ、ＴＮＦ－α、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ１０
    Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫
    瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質
    ）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体１）、ＴＲＡＩＬＲ２
    （細胞死受容体５（ＤＲ５））、主要関連カルシウムシグナルトランスデューサー２、Ｍ
    ＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化、ＴＷＥＡＫ受容体、ＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５）
    、ＴＲＰ－２、チロシナーゼ、ＶＣＡＭ－１、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－２、
    ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、又はビメンチン、ＷＴ１、ＸＡＧＥ１、又は任意のイン
    スリン成長因子受容体を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。
  16. 請求項１５に記載の腫瘍細胞は、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、腎細胞、乳癌細胞、前立
    腺癌細胞、卵巣癌細胞、大腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、非小
    細胞肺癌細胞、精巣癌細胞、又は無秩序に成長及び分裂し、がんを引き起こすペースを促
    進する任意の細胞から選択される。
  17. 治療有効量の請求項１、２、９、又は１０のいずれか１項に記載の共役体化合物と、薬
    学的に許容される塩、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又は共役体の組み合わせと、を含
    む、がん、自己免疫疾患、又は感染症の治療又は予防のための医薬組成物。
  18. 重量で、
    請求項１、２、９、又は１０のいずれか１つに記載の１以上の共役体を０．０１％～９
    ９％；
    １以上のポリオールを０．０％～２０．０％；
    １以上の界面活性剤を０．０％～２０．０％；
    １以上の保存剤を０．０％～５．０％；
    １以上のアミノ酸を０．０％～３０．０％；
    １以上の酸化防止剤を０．０％～５．０％；
    １以上のキレート剤を０．０％～０．３％；
    製剤のｐＨを４．５～７．５に調整するための１以上の緩衝塩を０．０％～３０．０％
    ；
    患者への投与のために再構成される場合に、浸透圧を約２５０～３５０ｍＯｓｍの間で
    調整するための１以上の等張剤を０．０％～３０．０％；
    を含み、
    前記ポリオールは、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノー
    ス、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトース、グルコース、スクロース、トレ
    ハロース、ソルボース、メレジトース、ラフィノース、マンニトール、キシリトール、エ
    リスリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、トレイトール、ソルビト
    ール、グリセロール、又はＬ－グルコネート若しくはその金属塩から選択される；
    前記界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６５、
    ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、若しくはポリソルベート８５、ポロキサマー
    、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）、ポリエチレン－ポリプロピ
    レン、トリトン；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム；オクチ
    ルグリコシドナトリウム；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、若しくはステアリ
    ル－スルホベタイン；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、若しくはステアリル－
    サルコシン；リノレイル－、ミリスチル－、若しくはセチル－ベタイン；ラウロアミドプ
    ロピル－、コカミドプロピル－、リノールアミドプロピル－、ミリスタミドプロピル－、
    パルミドプロピル－、若しくはイソステアラミドプロピル－ベタイン（ラウロアミドプロ
    ピル）；ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、若しくはイソステアラミドプロ
    ピル－ジメチルアミン；メチルココイルタウリン酸ナトリウム若しくはメチルオレイルタ
    ウリン酸ジナトリウム；ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミド
    プロピルベタイン及びココアンフォグリシネート；又はイソステアリルエチルイミドニウ
    ムエトサルフェート；ポリエチルグリコール、ポリプロピレングリコール、及びエチレン
    とプロピレングリコールとのコポリマーから選択される；
    前記保存剤は、ベンジルアルコール、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム
    、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブ
    チル及びベンジルアルコール、メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテ
    コール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、又はｍ－クレゾール
    から選択される；
    前記アミノ酸は、アルギニン、シスチン、グリシン、リジン、ヒスチジン、オルニチン
    、イソロイシン、ロイシン、アラニン、グリシングルタミン酸又はアスパラギン酸から選
    択される；
    前記抗酸化剤は、アスコルビン酸、グルタチオン、シスチン、又はメチオニンから選択
    される；
    前記キレート剤は、ＥＤＴＡ又はＥＧＴＡから選択される；
    前記緩衝塩は、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢
    酸、若しくはフタル酸のナトリウム、カリウム、アンモニウム、若しくはトリヒドロキシ
    エチルアミノ塩；トリス若しくはトロメタミン塩酸塩、リン酸塩若しくは硫酸塩；アルギ
    ニン、グリシン、グリシルグリシン、若しくはヒスチジンとアニオン性酢酸塩、塩化物、
    リン酸塩、硫酸塩、若しくはコハク酸塩から選択される；
    前記等張化剤は、マンニトール、ソルビトール、酢酸ナトリウム、塩化カリウム、リン
    酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸三ナトリウム、又は塩化ナトリウムから選択さ
    れる、液体配合物又は調合された凍結乾燥固体のいずれかである請求項１７に記載の医薬
    組成物。
  19. バイアル、ボトル、プレフィルドシリンジ、又はプレフィルド自動注入器シリンジに、
    液体又は凍結乾燥固体の形態で充填される、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
  20. インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）、又はエクスビボ（ｅ
    ｘ ｖｉｖｏ）で細胞殺傷活性を有する、請求項１、２、９、１０の共役体、又は請求項
    １７若しくは１８に記載の医薬組成物の形態。
  21. 化学療法薬、放射性療法、免疫治療薬、自己免疫性疾患薬、抗感染症薬、又は相乗的に
    がん、自己免疫性疾患、若しくは感染疾患を治療若しくは予防するための他の共役体と同
    時に投与される、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
  22. 請求項２１に記載の化学療法剤は、以下から選択される：
    （１）ａ）以下から選択されるアルキル化剤：ナイトロジェンマスタード：クロラムブ
    シル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホ
    スファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブ
    ロニトール、メルファラン、ミトラクトール、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステ
    リン、プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ＣＣ－１
    ０６５並びにアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体；デュオカルマイ
    シン並びにその合成類似体であるＫＷ－２１８９及びＣＢＩ－ＴＭＩ；ベンゾジアゼピン
    二量体又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体、トマイマイシン二量体、インドリ
    ノベンゾジアゼピン二量体、イミダゾベンゾチアヂアゼピン二量体、又はオキサゾリジノ
    ベンゾジアゼピン二量体；カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン
    、ニムスチン、ラニムスチンを含むニトロソ尿素化合物；ブスルファン、トレオスルファ
    ン、イムプロスルファン、及びピポスルファンを含むアルキルスルホネート；トリアゼン
    又はダカルバジン；カルボプラチン、シスプラチン、及びオキサリプラチンを含む白金含
    有化合物；アジリジン類、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ、及びウレドパ；エチ
    レンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルア
    ミド、トリエチレンチオホスホルアミン、トリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏ
    ｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むメチラメラミン類；
    ｂ）以下からなる群から選択される植物アルカロイド：ビンクリスチン、ビンブラス
    チン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビンを含むビンカアルカロイド類；パクリタキ
    セル及びドセタキセルを含むタキソイド類並びにこれらの類似体；ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ
    ３、ＤＭ４、ＤＭ５、ＤＭ６、ＤＭ７、メイタンシン、アンサマイトシンを含むメイタン
    シノイド類並びにこれらの類似体；クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８の群を含
    むクリプトフィシン類；エポチロン類、エリュテロビン、ディスコデルモライド、ブリオ
    スタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン
    類；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；
    ｃ）以下から選択されるＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤：９－アミノカンプトテシン
    、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、
    イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸（レチノール類）、テニ
    ポシド、トポテカン、９－ニトロカンプトテシン又はＲＦＳ ２０００を含むエピポドフ
    ィリン類；及びマイトマイシン類、並びにそれらの類縁体；
    ｄ）代謝拮抗剤：｛［抗葉酸：（ＤＨＦＲ阻害剤：メトトレキサート、トリメトレキ
    サート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン（４－アミノプテロイン酸）、
    又はその他の葉酸類縁体を含む。）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（ミコフェノール酸
    、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲを含む。）；リボヌクレオチド還元酵素阻害薬
    （ヒドロキシウレア、デフェロキサミンを含む。）］；［ピリミジン類縁体：ウラシル類
    縁体（アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カペシタビン、カルモフール、
    シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、５－フルオロウラ
    シル、フロクスウリジン、ラルチトレキセドを含む。）；シトシン類似体：（シタラビン
    、シトシンアラビノシド、フルダラビンを含む。）；プリン類縁体：（アザチオプリン、
    フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）を含む。］；フォリン
    酸等の葉酸補充剤｝からなる群から選択される；
    ｅ）ホルモン療法剤：受容体拮抗薬：［抗エストロゲン：（メゲストロール、ラロキ
    シフェン、タモキシフェンを含む）；ＬＨＲＨアゴニスト：（ゴセレリン、酢酸リュープ
    ロリドを含む）；抗アンドロゲン：（ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピ
    オン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオ
    スタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他の類似のアンドロゲン阻害
    剤を含む。）］；レチノイド類／三角筋：［ビタミンＤ３類縁体：（ＣＢ１０９３、ＥＢ
    １０８９、ＫＨ１０６０、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロールを含む）；光
    線力学的療法剤：（ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシヒ
    ポクレリンＡを含む）；サイトカイン類：（インターフェロンα、インターフェロンγ、
    腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＮＦドメイン含有ヒトタンパク質を含む）］｝から選択され
    る；
    ｆ）キナーゼ阻害剤：ＢＩＢＷ２９９２（抗ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２）、イマチニブ、ゲ
    フィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニ
    ロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、Ｅ７０８０（抗ＶＥ
    ＧＦＲ２）、ムブリチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、
    ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、ＣＹＴ３８７、アキシチニブ、チボザニブ
    、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツ
    ムマブ、イスピネシブからなる群から選択される；
    ｇ）オラパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７
    ２２（セファロン）、Ｅ７０１６（エーザイ）、ＢＧＢ－２９０（ベイジーン）、又は３
    －アミノベンズアミドからなる群から選択されるポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ
    （ＰＡＲＰ）阻害剤；
    ｈ）エンジイン系抗生物質（カリケアマイシン類、カリケアマイシンγ１、δ１、α
    １、又はβ１；ダイネミシンＡ及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン；エスペラ
    ミシン、ケダルシジン、Ｃ－１０２７、マズロペプチン、又はネオカルジノスタチンクロ
    モフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォアから選択される。
    ）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃ
    ｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ
    ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン；クロモ
    マイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキ
    ソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリ
    ノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピ
    ルビシン、エリブリン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシ
    ン類（ｎｉｔｏｍｙｃｉｎｓ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類
    、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビ
    シン、ストレプトニグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン、ツベル
    シジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンから選択される抗生物質；
    ｉ）ポリケチド（アセトゲニン類）、ブラタシン及びブラタシノン；ゲムシタビン、
    エポキソミシン類及びカルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、
    ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、ＰＬＸ４０３２、ＳＴＡ－９０９
    ０、スチムバックス（Ｓｔｉｍｕｖａｘ）、アロベクチン－７、ザイゲバ、プロベンジ、
    エルボイ、イソプレニル化阻害剤及びロバスタチン、ドーパミン作動性神経毒及び１－メ
    チル－４－フェニルピリジンイオン、細胞周期阻害剤（スタウロスポリンを含む。）、ア
    クチノマイシン類（アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシンを含む。）、アマニチン類、
    ブレオマイシン類（ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシンを含む。
    ）、アントラサイクリン類（ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イ
    ダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシンを含む。）、ミトキサントロン、
    ＭＤＲ阻害剤又はベラパミル、Ｃａ２＋ＡＴＰ阻害剤又はタプシガルギン、ヒストン脱ア
    セチル化酵素阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、
    モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ベリノスタット、ＰＣＩ－２４７８１、エンチ
    ノスタット、ＳＢ９３９、レスミノスタット、ギビノスタット、ＡＲ－４２、ＣＵＤＣ－
    １０１、スルフォラファン、トリコスタチンＡを含む。）；タプシガルギン、セレコキシ
    ブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドＡ、
    抗副腎薬（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンカからなる群から選択される）
    ；アセグラトン；アルドホスファミドクリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン（ａ
    ｍｓａｃｒｉｎｅ）；アラビノシド、ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート
    ；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン（ＤＦＭＯ）、エルフ
    ォミチン；酢酸エリプチニウム；エトクルシド、硝酸ガリウム、ガシトシン、ヒドロキシ
    尿素；イバンドロネート、レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；モピダモール；ニト
    ラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチル
    ヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィ
    ラン；スピロゲルマニウム；テニュアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリク
    ロロトリエチルアミン；トリコテセン類（Ｔ２トキシン、ベルカリンＡ、ロリジンＡ、及
    びアングイジンを含む。）；ウレタン、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス医薬；
    ２）抗自己免疫疾患薬：シクロスポリン、シクロスポリンＡ、アミノカプロン酸、アザ
    チオプリン、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コ
    ルチコイド類（アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、フルニソ
    リド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルオコートロンダナゾール（ｆｌｕｏｃｏ
    ｒｔｏｌｏｎｅ ｄａｎａｚｏｌ）、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ジ
    プロピオン酸ベクロメタゾンを含む。）、ＤＨＥＡ、エタネルセプト、ヒドロキシクロロ
    キン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、モフェチル、ミコフェノー
    ル酸、プレドニゾン、シロリムス、タクロリムス；
    ３）抗感染症薬：
    ａ）アミノグリコシド類：アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン（ネチル
    マイシン、シソマイシン、イセパマイシン）、ハイグロマイシンＢ、カナマイシン（アミ
    カシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン）、ネオマイシン
    （フラマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン）、ネチルマイシン, スペクチノマ
    イシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン；
    ｂ）アンフェニコール類：アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフ
    ェニコール、チアンフェニコール；
    ｃ）アンサマイシン類：ゲルダナマイシン、ハービマイシン；
    ｄ）カルバペネム類：ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、シラス
    タチン、メロペネム、パニペネム；
    ｅ）セフェム類：カルバセフェム（ロラカルベフ）、セファセトリル、セファクロル
    、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又は
    セファロチン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、
    セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカ
    ペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、
    セフロキサジン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン
    、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペ
    ラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシ
    ン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフ
    キノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフ
    チゾキシム、セフトビプロル、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファマ
    イシン（セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾールを含む。）、オキサセフェム（
    フロモキセフ、ラタモキセフ）；
    ｆ）糖ペプチド類：ブレオマイシン、バンコマイシン（オリタバンシン、テラバンシ
    ンを含む。）、テイコプラニン（ダルババンシン）、ラモプラニン；
    ｇ）グリシルサイクリン類：チゲサイクリン；
    ｈ）β－ラクタマーゼ阻害剤：ペナム（スルバクタム、タゾバクタム）、クラバム（
    クラブラン酸）；
    ｉ）リンコサミド類：クリンダマイシン、リンコマイシン；
    ｊ）リポペプチド類：ダプトマイシン、Ａ５４１４５、カルシウム依存性抗生物質（
    ＣＤＡ）；
    ｋ）マクロライド類：アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジ
    リスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド
    （テリスロマイシン、セスロマイシン）、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンド
    マイシン、リファマイシン（リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペ
    ンチン）、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン
    、タクロリムス（ＦＫ５０６）、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン；
    ｌ）モノバクタム類：アズトレオナム、チゲモナム；
    ｍ）オキサゾリジノン類：リネゾリド；
    ｎ）ペニシリン類：アモキシシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、
    バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、アジドシリン、アズロシリン、ベン
    ジルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリ
    ン、クロメトシリン、プロカインベンジルペニシリン、カルベニシリン（カリンダシリン
    ）、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、メシリナム
    （ピブメシリナム）、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシ
    リン、ペニシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、プロ
    ピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン；
    ｏ）ポリペプチド類：バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ；
    ｐ）キノロン類：アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、
    クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキ
    サシン、フロキシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフ
    ロキサシン、カノトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフ
    ロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキ
    サシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、
    シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバ
    フロキサシン；
    ｑ）ストレプトグラミン類：プリスチナマイシン、キヌプリスチン／ダルフォプリス
    チン；
    ｒ）スルホンアミド類：マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメ
    チゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプ
    リム、トリメトプリム－スルファメトキサゾール（コ－トリモキサゾール）；
    ｓ）ステロイド系抗菌薬：フシジン酸から選択される；
    ｔ）テトラサイクリン類：ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイ
    クリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミ
    ノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、
    テトラサイクリン、グリシルサイクリン（チゲサイクリンを含む。）；
    ｕ）その他の抗生物質：アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤
    （バシトラシン）、ＤＡＤＡＬ／ＡＲ阻害剤（サイクロセリン）、ジクチオスタチン、デ
    ィスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファ
    ロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール
    、ムピロシン、マイコラクトン、ＮＡＭ合成阻害剤（ホスホマイシン）、ニトロフラント
    イン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプ
    リスチン、リファンピシン（リファンピン）、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン；
    （４）抗ウイルス薬：
    ａ）侵入／融合阻害剤：アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、ｇｐ４１（
    エンフビルチド）、ＰＲＯ１４０、ＣＤ４（イバリズマブ）；
    ｂ）インテグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンＡ
    ；
    ｃ）成熟阻害剤：ベビリマット、ヴィヴィコン；
    ｄ）ノイラミニダーゼ阻害剤：オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル；
    ｅ）ヌクレオシド及びヌクレオチド：アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、ア
    ムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシ
    タビン、ジダノシン（ＤＤＩ）、エルブシタビン、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、エンテ
    カビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、３’－フルオロ置換２’，
    ３’－デオキシヌクレオシド類似体（３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシチミジン
    （ＦＬＴ）及び３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシグアノシン（ＦＬＧ）からなる
    群を含む。）ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン（３ＴＣ）
    、Ｌ－ヌクレオシド（β－Ｌ－チミジン及びβ－Ｌ－２’－デオキシシチジンからなる群
    を含む。）、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット
    （ｄ４Ｔ）、タリバビリン（ビラミジン）、テルビブジン、テノフォビル、トリフルリジ
    ンバラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ
    ）；
    ｆ）非ヌクレオシド：アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリールピリ
    ミジン（エトラビリン、リルピビリン）、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エ
    ファビレンツ、ホスカルネット（ホスホリルギ酸）、イミキモド、インターフェロンα、
    ロビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、ＮＯＶ－２０５、ペグインターフェロ
    ンα、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド（Ｒ－８４８）
    、トロマンタジン；
    ｇ）プロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビ
    ル、フォサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、
    リトナビル、サキナビル、テラプレビル（ＶＸ－９５０）、チプラナビル；
    ｈ）抗ウイルス薬の他のタイプ：アブザイム、アルビドール、カラノリドａ、セラゲ
    ニン、シアノビリン－ｎ、ジアリールピリミジン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ
    ）、ホスカルネット、グリフィスシン、タリバビリン（ビラミジン）、ヒドロキシカルバ
    ミド、ＫＰ－１４６１、ミルテフォシン、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビ
    リン、セリシクリブ；
    （５）薬学的に許容される、上記の任意の薬物の塩、酸、誘導体、水和物若しくは水和
    塩；又は結晶構造；又は光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー若しくはエナンチ
    オマー。
  23. 請求項２０に記載の相乗剤は、以下の薬剤の１種又は数種から選択される：アバタセプ
    ト、アベマシクリブ、酢酸アビラテロン、アブラキサン、アセトアミノフェン／ヒドロコ
    ドン、アカラブルチニブ、アデュカヌマブ、アダリムマブ、ＡＤＸＳ３１－１４２、ＡＤ
    ＸＳ－ＨＥＲ２、アファチニブジマレート、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツ
    ズマブ、アリトレチノイン、アド－トラスツズマブエムタンシン、アンフェタミン／デキ
    ストロアンフェタミン、アナストロゾール、アリピプラゾール、アントラサイクリン、ア
    リピプラゾール、アタザナビル、アテゾリズマブ、アトルバスタチン、アヴェルマブ、ア
    キシカブタゲン シロロイセル、アキシチニブ、ベリノスタット、生ＢＣＧ、ベバシズマ
    ブ、ベキサロテン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキマブ ベド
    チン、ブリガチニブ、ブデソニド、ブデソニド／ホルモテロール、ブプレノルフィン、カ
    バジタキセル、カボザチニブ、カンマチニブ、カペシタビン、カルフィルゾミブ、キメラ
    抗原受容体改変Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞、セレコキシブ、セリチニブ、セツキシマブ、チダ
    ミド、シクロスポリン、シナカルセット、クリゾチニブ、コビメチニブ、コセンティクス
    、クリゾチニブ、ＣＴＬ０１９、ダビガトラン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクリ
    ズマブ、ダコモチニブ、ダコモチニブ、ダプトマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチン
    アルファ、ダルナビル、ダサチニブ、デニロイキンジフチトックス、デノスマブ、デパコ
    テ、デキスランソプラゾール、デクスメチルフェニデート、デキサメタゾン、ディグニキ
    ャップクーリングシステム、ジヌツキシマブ、ドキシサイクリン、デュロキセチン、デュ
    ベリシブ、ダルマブマブ、エロツズマブ、エムトリシビン／リルピビリン／テノフォビル
    、フマル酸ジソプロキシル、エムトリシビン／テノフォビル／エファビレンツ、エノキサ
    パリン、エンサルチニブ、エンザルタミド、エポエチンアルファ、エルロチニブ、エソメ
    プラゾール、エスゾピクロン、エタネルセプト、エベロリムス、エキセメスタン、エベロ
    リムス、エクセナチドＥＲ、エゼチミブ、エゼチミブ／シンバスタチン、フェノフィブラ
    ート、フィルグラスチム、フィンゴリモド（ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）、プロピオン酸フル
    チカゾン、フルチカゾン／サルメテロール、フルベストラント、ガジバ、ゲフィチニブ、
    グラチラマー、酢酸ゴセレリン、イコチニブ、イマチニブ、イブリツモマブチウセタン、
    イブルチニブ、イデラリシブ、イホスファミド、インフリキシマブ、イミキモド、イミュ
    Ｃｙｓｔ、イムノＢＣＧ、イニパリブ、インスリンアスパルト、インスリンデテミル、イ
    ンスリングラルギン、インスリンリスプロ、インターフェロンアルファ、インターフェロ
    ンアルファ－１ｂ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ
    、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ
    、インターフェロンガンマ－１ａ、ラパチニブ、イピリムマブ、臭化イプラトロピウム／
    サルブタモール、イキサゾミブ、カヌマ、酢酸ランレオチド、レナリドミド、レナリオミ
    ド、メシル酸レンバチニブ、レトロゾール、レボチロキシン、レボチロキシン、リドカイ
    ン、リネゾリド、リラグルチド、リスデキサンフェタミン、ＬＮ－１４４、ロラチニブ、
    メマンチン、メチルフェニデート、メトプロロール、メキニスト、メリシタビン／リルピ
    ビリン／テノフォビル、モダフィニル、モメタゾン、マイシダック－Ｃ（Ｍｙｃｉｄａｃ
    －Ｃ）、ネシツムマブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、ニボルマブ、オファツム
    マブ、オビヌツズマブ、オラパリブ、オルメサルタン、オルメサルタン／ヒドロクロロチ
    アジド、オマリズマブ、オメガ３脂肪酸エチルエステル、オンコリン、オセルタミビル、
    オシメルチニブ、オキシコドン、パルボシクリブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノビ
    ノスタット、パゾパニブ、ペンブロリズマブ、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ペメトレ
    キセド、ペルツズマブ、肺炎球菌共役ワクチン、ポマリドミド、プレガバリン、プロスカ
    バックス（ＰｒｏｓｃａＶａｘ）、プロプラノロール、クエチアピン、ラベプラゾール、
    ラジウム２２３塩化物、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラムシルマブ、ラニビズマブ
    、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リツキシマブ、リバロキサバン、ロミデプシン、ロス
    バスタチン、ルキソリチニブリン酸塩、サルブタモール、サボリチニブ、セマグルチド、
    セベラマー、シルデナフィル、シルツキシマブ、シプロイセル－Ｔ（Ｓｉｐｕｌｅｕｓｅ
    ｌ－Ｔ）、シタグリプチン、シタグリプチン／メトホルミン、ソリフェナシン、ソラネズ
    マブ、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タクロリムス、タクリムス、タダラフィ
    ル、タモキシフェン、タフィンラー、タリモジネラヘルパレプベク（Ｔａｌｉｍｏｇｅｎ
    ｅｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、タラゾパリブ、テラプレビル、タラゾパリブ、テモゾ
    ロミド、テンシロリムス、テノフォビル／エムトリシタビン、テノフォビルジソプロキシ
    ルフマル酸塩、テストステロンゲル、タリドミド、ＴＩＣＥ ＢＣＧ、臭化チオトロピウ
    ム、チサゲンレクロイセル（Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ）、トレミフェン、トラ
    メチニブ、トラスツズマブ、トラベクチン（エクテナサイジン７４３）、トラメチニブ、
    トレメリムマブ、トリフルリジン／チピラシル、トレチノイン、ウロ－ＢＣＧ、ウステキ
    ヌマブ、バルサルタン、ベリパリブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラックス
    、ボリノスタット、ジブ－アフリベルセプト、及びゾスタバックス、並びにこれらの類縁
    体、誘導体、薬学的に許容される塩、担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はこれらの組み合
    わせ。
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