JP2023084565A - 抗体又はその抗原結合性断片 - Google Patents
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Abstract
Description
重鎖CDR2が配列番号3及び/若しくは4、配列番号15及び/若しくは16、配列番号27及び/若しくは28、配列番号39及び/若しくは40、又は配列番号51及び/若しくは52で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号5及び/若しくは6、配列番号17及び/若しくは18、配列番号29及び/若しくは30、配列番号41及び/若しくは42、又は配列番号53及び/若しくは54で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号7及び/若しくは8、配列番号19及び/若しくは20、配列番号31及び/若しくは32、配列番号43及び/若しくは44、又は配列番号55及び/若しくは56で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号9及び/若しくは10、配列番号21及び/若しくは22、配列番号33及び/若しくは34、配列番号45及び/若しくは46、又は配列番号57及び/若しくは58で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号11及び/若しくは12、配列番号23及び/若しくは24、配列番号35及び/若しくは36、配列番号47及び/若しくは48、又は配列番号59及び/若しくは60で表されるアミノ酸配列を含む、
項1~4のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性断片。
重鎖CDR1が配列番号1及び/若しくは2で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号3及び/若しくは4で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号5及び/若しくは6で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号7及び/若しくは8で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号9及び/若しくは10で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号11及び/若しくは12で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(B)
重鎖CDR1が配列番号13及び/若しくは14で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号15及び/若しくは16で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号17及び/若しくは18で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号19及び/若しくは20で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号21及び/若しくは22で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号23及び/若しくは24で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(C)
重鎖CDR1が配列番号25及び/若しくは26で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号27及び/若しくは28で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号29及び/若しくは30で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号31及び/若しくは32で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号33及び/若しくは34で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号35及び/若しくは36で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(D)
重鎖CDR1が配列番号37及び/若しくは38で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号39及び/若しくは40で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号41及び/若しくは42で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号43及び/若しくは44で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号45及び/若しくは46で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号47及び/若しくは48で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(E)
重鎖CDR1が配列番号49及び/若しくは50で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号51及び/若しくは52で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号53及び/若しくは54で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号55及び/若しくは56で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号57及び/若しくは58で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号59及び/若しくは60で表されるアミノ酸配列を含む、
項1~5のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性断片。
重鎖CDR1が配列番号1及び/若しくは2で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号3及び/若しくは4で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号5及び/若しくは6で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号7及び/若しくは8で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号9及び/若しくは10で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号11及び/若しくは12で表されるアミノ酸配列を含む、
項1~6のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性断片。
(f)配列番号65で示されるアミノ酸配列と85%以上の同一性を有するアミノ酸配列Xを含み、且つ前記アミノ酸配列X内に配列番号61で示されるアミノ酸配列A及び配列番号62~64のいずれかで示されるアミノ酸配列Bを含む、タンパク質又はペプチド
からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質又はペプチド免疫した動物から得られたハイブリドーマが産生する抗体から、ヒト乳がん細胞から分泌されたヒトペリオスチンに結合する抗体を選別する工程を含む方法により得られた、抗体。
(f)配列番号65で示されるアミノ酸配列と85%以上の同一性を有するアミノ酸配列Xを含み、且つ前記アミノ酸配列X内に配列番号61で示されるアミノ酸配列A及び配列番号62~64のいずれかで示されるアミノ酸配列Bを含む、タンパク質又はペプチド
からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質又はペプチド免疫した動物から得られたハイブリドーマから産生され、且つヒト乳がん細胞から分泌されたヒトペリオスチンに対する結合性を有する、抗体。
本発明は、その一態様において、配列番号61で示されるアミノ酸配列Aと配列番号62~64のいずれかで示されるアミノ酸配列Bとから構成される、ヒトぺリオスチン上の立体エピトープに対して結合性を有する、抗体又はその抗原結合性断片(本明細書において、「本発明の抗体又はその断片」と示すこともある。)、に関する。以下に、これについて説明する。
例えば下記(a)に記載するタンパク質及び下記(b)に記載するタンパク質:
(a)配列番号65で示されるアミノ酸配列を含むタンパク質、及び
(b)配列番号65で示されるアミノ酸配列と85%以上の同一性を有するアミノ酸配列Xを含み、且つ前記アミノ酸配列X内に配列番号61で示されるアミノ酸配列A及び配列番号62~64のいずれかで示されるアミノ酸配列Bを含む、タンパク質
からなる群より選択される少なくとも1種のヒトぺリオスチンが挙げられ、
好ましくは下記(c)に記載するタンパク質及び下記(d)に記載するタンパク質:
(c)配列番号66で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質、及び
(d)配列番号66で示されるアミノ酸配列と85%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなり、且つ配列番号65で示されるアミノ酸配列を含むタンパク質
からなる群より選択される少なくとも1種のヒトぺリオスチンが挙げられる。
(b’)配列番号65で示されるアミノ酸配列に対して1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入(好ましくは置換、より好ましくは保存的置換)されたアミノ酸配列Xを含み、且つ前記アミノ酸配列X内に配列番号61で示されるアミノ酸配列A及び配列番号62~64のいずれかで示されるアミノ酸配列Bを含む、タンパク質
(d’)配列番号66で示されるアミノ酸配列に対して1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入(好ましくは置換、より好ましくは保存的置換)されたアミノ酸配列からなり、且つ配列番号65で示されるアミノ酸配列を含むタンパク質
が挙げられる。
重鎖CDR1が配列番号1及び/若しくは2、配列番号13及び/若しくは14、配列番号25及び/若しくは26、配列番号37及び/若しくは38、又は配列番号49及び/若しくは50で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号3及び/若しくは4、配列番号15及び/若しくは16、配列番号27及び/若しくは28、配列番号39及び/若しくは40、又は配列番号51及び/若しくは52で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号5及び/若しくは6、配列番号17及び/若しくは18、配列番号29及び/若しくは30、配列番号41及び/若しくは42、又は配列番号53及び/若しくは54で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号7及び/若しくは8、配列番号19及び/若しくは20、配列番号31及び/若しくは32、配列番号43及び/若しくは44、又は配列番号55及び/若しくは56で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号9及び/若しくは10、配列番号21及び/若しくは22、配列番号33及び/若しくは34、配列番号45及び/若しくは46、又は配列番号57及び/若しくは58で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号11及び/若しくは12、配列番号23及び/若しくは24、配列番号35及び/若しくは36、配列番号47及び/若しくは48、又は配列番号59及び/若しくは60で表されるアミノ酸配列を含む、
抗体又はその断片であることができる。
(A)
重鎖CDR1が配列番号1及び/若しくは2で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号3及び/若しくは4で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号5及び/若しくは6で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号7及び/若しくは8で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号9及び/若しくは10で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号11及び/若しくは12で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(B)
重鎖CDR1が配列番号13及び/若しくは14で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号15及び/若しくは16で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号17及び/若しくは18で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号19及び/若しくは20で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号21及び/若しくは22で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号23及び/若しくは24で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(C)
重鎖CDR1が配列番号25及び/若しくは26で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号27及び/若しくは28で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号29及び/若しくは30で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号31及び/若しくは32で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号33及び/若しくは34で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号35及び/若しくは36で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(D)
重鎖CDR1が配列番号37及び/若しくは38で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号39及び/若しくは40で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号41及び/若しくは42で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号43及び/若しくは44で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号45及び/若しくは46で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号47及び/若しくは48で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(E)
重鎖CDR1が配列番号49及び/若しくは50で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号51及び/若しくは52で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号53及び/若しくは54で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号55及び/若しくは56で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号57及び/若しくは58で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号59及び/若しくは60で表されるアミノ酸配列を含む、
抗体又はその抗原結合性断片であることができる。
(A1)
重鎖CDR1が配列番号1で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号3で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号5で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号7で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号9で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号11で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(A2)
重鎖CDR1が配列番号2で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号4で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号6で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号8で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号10で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号12で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(B1)
重鎖CDR1が配列番号13で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号15で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号17で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号19で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号21で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号23で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(B2)
重鎖CDR1が配列番号14で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号16で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号18で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号20で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号22で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号24で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(C1)
重鎖CDR1が配列番号25で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号27で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号29で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号31で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号33で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号35で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(C2)
重鎖CDR1が配列番号26で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号28で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号30で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号32で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号34で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号36で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(D1)
重鎖CDR1が配列番号37及び/若しくは38で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号39及び/若しくは40で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号41及び/若しくは42で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号43及び/若しくは44で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号45及び/若しくは46で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号47及び/若しくは48で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(D2)
重鎖CDR1が配列番号38で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号40で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号42で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号44で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号46で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号48で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(E1)
重鎖CDR1が配列番号49で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号51で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号53で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号55で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号57で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号59で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(E2)
重鎖CDR1が配列番号50で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号52で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号54で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号56で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号58で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号60で表されるアミノ酸配列を含む、
抗体又はその抗原結合性断片であることができる。
本発明の抗体又はその断片は、様々な方法で製造することができる。
(e)配列番号65で示されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はペプチド、及び
(f)配列番号65で示されるアミノ酸配列と85%以上の同一性を有するアミノ酸配列Xを含み、且つ前記アミノ酸配列X内に配列番号61で示されるアミノ酸配列A及び配列番号62~64のいずれかで示されるアミノ酸配列Bを含む、タンパク質又はペプチド
からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質又はペプチド免疫した動物から得られたハイブリドーマが産生する抗体から、ヒト乳がん細胞から分泌されたヒトペリオスチンに結合する抗体を選別する工程を含む方法によって、製造することができる。
(e)配列番号65で示されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はペプチド、及び
(f)配列番号65で示されるアミノ酸配列と85%以上の同一性を有するアミノ酸配列Xを含み、且つ前記アミノ酸配列X内に配列番号61で示されるアミノ酸配列A及び配列番号62~64のいずれかで示されるアミノ酸配列Bを含む、タンパク質又はペプチド
からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質又はペプチド免疫した動物から得られたハイブリドーマが産生する抗体から、ヒト乳がん細胞から分泌されたヒトペリオスチンに結合する抗体を選別する工程を含む方法により得られた、抗体、であることができる。
(e)配列番号65で示されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はペプチド、及び
(f)配列番号65で示されるアミノ酸配列と85%以上の同一性を有するアミノ酸配列Xを含み、且つ前記アミノ酸配列X内に配列番号61で示されるアミノ酸配列A及び配列番号62~64のいずれかで示されるアミノ酸配列Bを含む、タンパク質又はペプチド
からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質又はペプチド免疫した動物から得られたハイブリドーマから産生され、且つヒト乳がん細胞から分泌されたヒトペリオスチンに対する結合性を有する、抗体、であることができる。
本発明の抗体をヒト型抗体として得る場合は、以下の情報に基づいて、必要に応じてその他の公知の情報に従って又は準じて、作製することができる。
(a)アクセプターのフレームワーク領域中のアミノ酸がその位置において稀であり、ドナーの対応するアミノ酸がアクセプターの前記位置において普通であること
(b)該アミノ酸がCDRのひとつのすぐ近くであること
(c)該アミノ酸が三次元免疫グロブリンモデルにおいてCDRの約3Å(オングストローム)以内に側鎖原子を有し、そして抗原と又はヒト化抗体のCDRと相互作用することができると予想されること。
本発明の抗体をヒト抗体として得る場合は、以下の情報に基づいて、必要に応じてその他の公知の情報に従って又は準じて、作製することができる。
本発明は、その一態様において、本発明のポリヌクレオチドを含有する、細胞、に関する。
本発明は、その一態様において、本発明の抗体又はその断片と薬剤との複合体、に関する。
本発明は、その一態様において、本発明の抗体又はその断片、及び本発明の複合体からなる群より選択される少なくとも1種を含有する、医薬組成物、試薬等、に関する。
いるものを使用することができる。蛍光色素としては、フルオレッセンスイソチオシアネート(FITC)やテトラメチルローダミンイソチオシアネート(TRITC)等の通常の蛍光抗体法に用いられるものを使用することができる。また、本診断薬は、癌細胞と周辺の線維芽細胞を特異的に染色することが可能な、免疫組織学的染色として使用することができる。また、放射性同位体を標識した場合には、体内に投与することによって、癌病態時等の病変部を画像化するために使用することもできる。
(1)抗原の作製
ヒトペリオスチンエクソン21を構成するアミノ酸配列(配列番65:EVTKVTKFIEGGDGHLFEDEEIKRLLQG)のN末端にCys残基を付加したペプチドを、Fmoc法にて化学合成し、純度90%以上の抗原ペプチド10mgを得た。この抗原ペプチド5mgにキャリアータンパク質としてKLH(CALBIOCHEM社製)5mgを結合させ、抗原溶液を得た。すなわち、KLHをPBS(0.01M)に溶解して3.3mg/mLに調整し、0.2524mg/mLのMBS溶液(GEヘルスケアバイオサイエンス社製)を滴下して室温で60分間攪拌し反応させた。ジクロロメタンを用いてフリーのMBSを除き、KLH-MBを得た。このKLH-MB5mgと、0.01Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.2)に溶解した抗原ペプチド5mgとを混合し、4℃で12時間攪拌して反応させ、抗原溶液を得た。
6週齢のBALB/c雌性マウス3匹の両足に、(1)で得られたKLH結合抗原ペプチド100μgを含む抗原溶液50μlと、FCA(フロイント完全アジュバント)50μlとの混合乳濁液全量を皮下注射した。その後2週間間隔で2回、用時調製した上記抗原溶液とFIA(フロイント不完全アジュバント)との混合乳濁液を両足に投与した。その後、そのマウスを頸椎脱臼により致死させ、無菌的に足部リンパ節を採取した。
8-アザグアニン耐性でかつイムノグロブリン非分泌型のマウスミエローマ細胞株P3X63Ag8U.1(P3U1株)を、20%のウシ胎児血清(FCS)を含むRPMI培地で、10%CO2・37℃インキュベーター内で培養し、対数増殖期にある細胞を集め、1,000rpm、5分間の遠心分離にかけて沈殿画分として細胞のみを取得し、RPMI培地に懸濁させた。
(2)で得た免疫化リンパ節細胞1×108~3×108個を含むRPMI培地と、(3)で得たミエローマ細胞108個を含むRPMI培地とを混合した後、1,000rpm、10分間の遠心分離にかけた。上清を静かに除いて沈殿画分として細胞を取得し、これに25%(w/v)のポリエチレングリコール1500(PEG 1500、ベーリンガー社製)1mlを加えた後、更にRPMI培地をゆっくりと加えて総量を10mlとした。これに20% FCSを含むRPMI培地10mlを加えて、少し静置させた後、1,000rpm、5分間の遠心分離にかけ、得られた沈殿画分(細胞画分)に20% FCSを含むRPMI培地を加えて細胞濃度が106個/mlになるように調整した細胞懸濁液を、コーニング社製の96穴培養プレートに200μL/ウェルずつ分注した。5%CO2・37℃インキュベーター中で24時間培養後、HAT溶液(インビトロジェン社製)を添加した後、更に2週間培養した。
培養上清が抗原ペプチドと反応する陽性ウェルのスクリーニングを行った。アッセイ用の抗原溶液には、(1)で得られた抗原ペプチド、ヒトぺリオスチンPN1(全長)、又はマウスぺリオスチンPN2(エクソン17欠損)2mgに、キャリアータンパク質として卵白アルブミン(OVA)を結合させたコンジュゲートを用いた。
(5)のELISA法で抗原ペプチドとの反応性が確認された陽性ウェル内の細胞から、限界希釈法により、抗体産生細胞株のクローニングを行った。すなわち、陽性ウェル内の細胞を96穴培養プレートの各ウェルに撒き込み、5%CO2・37℃インキュベーター内で2週間培養した。各ウェルの培養上清について、(5)の方法と同様に、ELISA法にて、抗原ペプチド、ヒトぺリオスチンPN1(全長)、又はマウスぺリオスチンPN2(エクソン17欠損)との反応性を確認し、陽性ウェルについて、再度、限界希釈法によるクローニングを行い、抗原ペプチドとの反応性が高く、細胞コロニーの発育が良好な細胞を得た。これら細胞を24穴培養プレートに移し、5%CO2・37℃インキュベーター内で2週間培養した。これらの中から、5ウェル内の細胞、すなわち5個のハイブリドーマ細胞株(A、B、C、D、E)を、選別した。なお、選別は、後述の試験例2に従った免疫沈降試験により行った。
BALB/cマウスの腹腔内にプリスタン[2,6,10,14-テトラメチルペンタデカン(和光純薬製)]0.5mlを投与し、2~3週間飼育した。予め、対数増殖期に維持しておいたモノクローナル抗体産生ハイブリドーマA~Eを回収し、培養上清を除いた沈殿画分の細胞にFCS不含のRPMI培地を加え、細胞数が1×107個/mlになるように細胞液を調製した。この細胞液を、プリスタン前投与したBALB/cマウスの腹腔中に注入し、3週間後頃から漏出した腹水を腹部より注射器で回収した。採取した腹水を、孔径0.22μmφのフィルターを用いて濾過した後、濾液をプロテインG-セファロースカラム(Millipore、11511324)によるアフィニティークロマトグラフィーによって常法に従い精製し、抗ヒトぺリオスチン-エクソン21モノクローナル抗体5種(抗体A~E)を調製した。
ハイブリドーマA及びハイブリドーマBそれぞれから得られたモノクローナル抗体(抗体A及びB)と、特許文献1で作製が報告されている抗体#8(抗体産生細胞株(ハイブリドーマ)No.8(独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター(NPMD)に国際寄託されている(受託日:2013年2月26日、受託番号:NITE BP-01546、識別の表示:KS-0259#8,080611 Kohjin Bio)から産生される抗体)を使用して、ヒト細胞から分泌されるヒトぺリオスチンに対する結合試験を行った。具体的には以下のようにして行った。
試験例1でクローニングしたハイブリドーマ(A~E)のゲノム情報より、抗体A~Eのアミノ酸配列を決定した。抗体A~Eの重鎖可変領域(Heavy chain variable region)及び軽鎖可変領域(Light chain variable region)のアミノ酸配列は以下のとおりである(配列番号を、配列末尾のカッコ内に示す。)。
Heavy chain variable region
KVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTEYIIHWVKQASGQGLEWIGWFYPGRGIIKYNEKFKDKATLTADKSISTVYMDLSRLRSEDTAVYFCARHGITTATGAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号67)
Light chain variable region
DVVMTQTPLSLSVTLGQPASISCRSSQSLLHSNGNTYLHWYLQKPGQAPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSTHVPFTFGQGTKLEIK(配列番号68)。
Heavy chain variable region
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGITFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVASISSGGSTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVAIWDGSSYGYWGQGTTVTVSS(配列番号69)
Light chain variable region
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSGQSLVHSNGKTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPFTFGQGTKLEIK(配列番号70)。
Heavy chain variable region
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFIFSSYAMSWVRQPPGKRLEWVASIGSGGTTYYPDSVRGRFTISRDNARNILYLQMRSLRAEDTAVYYCAAIWDGSSHGYWGQGTLLTVSS(配列番号71)
Light chain variable region
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQNLVHSNGNTYLHWYLQRPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCSQSTHVPYTFGPGTKLEIK(配列番号72)。
Heavy chain variable region
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQTPEKRLEWVASINSGGVTTYYPDSVKGRFTISRDNAINILYLQMRSLRSEDTALYYCAAIWDGSSHGYWGQGTLVTVSS(配列番号73)
Light chain variable region
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQRPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDFGVYFCSQSTHVPYTFGPGTKLEIK(配列番号74)。
Heavy chain variable region
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSDAWMDWVRQAPGKGLEWVAEIRNKANNHATYFTESVKGRFTISRDDSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCTTATFVYWGQGTLVTVSS(配列番号75)
Light chain variable region
DVVMTQSPLSLPVSLGDRASISCRSSQSLVRNGITYLHWYQQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISSVEAEDFGVYYCSQTPHVPYTFGQGTKLEIK(配列番号76)。
そのアミノ酸配列を、既知の抗体のアミノ酸配列のデータベース(IgBLASTのウェブサイト:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/、及びIMGTのウェブサイト:http://www.imgt.org/)と比較して相同性を調べることにより、CDRのアミノ酸配列を決定した。すなわち、IgBLASTのウェブサイトのデータベースとの比較に従って「Kabatによって定義されるCDR配列」を決定し、IMGTウェブサイトのデータベースとの比較に従って「IMGTによって定義されるCDR配列」を決定した。抗体A~Eそれぞれの、Kabatによって定義されるCDR配列(Kabat)と、IMGTによって定義されるCDR配列(IMGT)を、表1~5に示す。
抗体A~Eについて、ヒトぺリオスチン-エクソン21内のエピトープを決定した。具体的には以下のようにして行った。
癌細胞内で腫瘍が血管に擬態して、血流を腫瘍内外に通す現象が報告されている。この現象は、血管擬態(Vasculogenic Mimicry)と呼ばれている(Hendrix et al. Nature. 520, pages300-302 (2015))。この現象は乳癌などの臨床症例にも観察されており、予後不良因子として報告されている。また、この培養細胞系の血管擬態モデルにおいて、癌細胞の管腔形成を評価することが報告されている。そこで、この培養モデルを用いて抗体を比較検討した。
マウス乳癌細胞4T07を、10%牛血清アルブミン(Invitrogen)及びPenicillin-Streptomycin Mixed Solution(ナカライテスク)含有RPMI1640(Gibco)を用いてtissue culture treated 10cm dishes(グライナー)に播種し、37度にてインキュベーターにて24時間培養した。その後、培養上清を除去しPBSにて洗浄した後にトリプシン/EDTAにより浮遊させた。細胞を回収し5分間遠心した後、乳癌細胞1x106個/匹になるようにカウントし100μlのPBSに懸濁した。調整した細胞を25G注射針を用いてBALB/cヌードマウス8週齢の雌の乳腺に移植した。移植を行った1週間後から細胞が生着した乳腺部位をノギスで直径(mm)と短径(mm)を測定し、計算式:腫瘍体積=直径×短径2×0.5 を用いて腫瘍体積を算出し、体積が100mm3となった時点でコントール群、抗体#8投与群、及び抗体A投与群の3群に振り分けた(各6匹)。その後、抗体10mg/kg×2回/週で30G注射針を用いて尾静脈より投与し、その後の腫瘍体積を比較検討した。
Claims (15)
- 配列番号61で示されるアミノ酸配列Aと配列番号62~64のいずれかで示されるアミノ酸配列Bとから構成される、ヒトぺリオスチン上の立体エピトープに対して結合性を有する、抗体又はその抗原結合性断片。
- 前記ヒトぺリオスチンがヒト細胞から分泌されたヒトぺリオスチンである、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
- 前記ヒト細胞がヒト乳癌細胞である、請求項1又は2に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
- モノクローナル抗体又はその抗原結合性断片である、請求項1~3のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖CDR1が配列番号1及び/若しくは2、配列番号13及び/若しくは14、配列番号25及び/若しくは26、配列番号37及び/若しくは38、又は配列番号49及び/若しくは50で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号3及び/若しくは4、配列番号15及び/若しくは16、配列番号27及び/若しくは28、配列番号39及び/若しくは40、又は配列番号51及び/若しくは52で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号5及び/若しくは6、配列番号17及び/若しくは18、配列番号29及び/若しくは30、配列番号41及び/若しくは42、又は配列番号53及び/若しくは54で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号7及び/若しくは8、配列番号19及び/若しくは20、配列番号31及び/若しくは32、配列番号43及び/若しくは44、又は配列番号55及び/若しくは56で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号9及び/若しくは10、配列番号21及び/若しくは22、配列番号33及び/若しくは34、配列番号45及び/若しくは46、又は配列番号57及び/若しくは58で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号11及び/若しくは12、配列番号23及び/若しくは24、配列番号35及び/若しくは36、配列番号47及び/若しくは48、又は配列番号59及び/若しくは60で表されるアミノ酸配列を含む、
請求項1~4のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性断片。 - (A)
重鎖CDR1が配列番号1及び/若しくは2で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号3及び/若しくは4で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号5及び/若しくは6で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号7及び/若しくは8で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号9及び/若しくは10で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号11及び/若しくは12で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(B)
重鎖CDR1が配列番号13及び/若しくは14で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号15及び/若しくは16で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号17及び/若しくは18で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号19及び/若しくは20で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号21及び/若しくは22で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号23及び/若しくは24で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(C)
重鎖CDR1が配列番号25及び/若しくは26で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号27及び/若しくは28で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号29及び/若しくは30で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号31及び/若しくは32で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号33及び/若しくは34で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号35及び/若しくは36で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(D)
重鎖CDR1が配列番号37及び/若しくは38で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号39及び/若しくは40で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号41及び/若しくは42で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号43及び/若しくは44で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号45及び/若しくは46で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号47及び/若しくは48で表されるアミノ酸配列を含む;或いは
(E)
重鎖CDR1が配列番号49及び/若しくは50で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号51及び/若しくは52で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号53及び/若しくは54で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号55及び/若しくは56で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号57及び/若しくは58で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号59及び/若しくは60で表されるアミノ酸配列を含む、
請求項1~5のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性断片。 - (A)
重鎖CDR1が配列番号1及び/若しくは2で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR2が配列番号3及び/若しくは4で表されるアミノ酸配列を含み、
重鎖CDR3が配列番号5及び/若しくは6で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR1が配列番号7及び/若しくは8で表されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖CDR2が配列番号9及び/若しくは10で表されるアミノ酸配列を含み、且つ
軽鎖CDR3が配列番号11及び/若しくは12で表されるアミノ酸配列を含む、
請求項1~6のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性断片。 - (e)配列番号65で示されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はペプチド、及び
(f)配列番号65で示されるアミノ酸配列と85%以上の同一性を有するアミノ酸配列Xを含み、且つ前記アミノ酸配列X内に配列番号61で示されるアミノ酸配列A及び配列番号62~64のいずれかで示されるアミノ酸配列Bを含む、タンパク質又はペプチド
からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質又はペプチド免疫した動物から得られたハイブリドーマが産生する抗体から、ヒト乳がん細胞から分泌されたヒトペリオスチンに結合する抗体を選別する工程を含む方法により得られた、抗体。 - (e)配列番号65で示されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はペプチド、及び
(f)配列番号65で示されるアミノ酸配列と85%以上の同一性を有するアミノ酸配列Xを含み、且つ前記アミノ酸配列X内に配列番号61で示されるアミノ酸配列A及び配列番号62~64のいずれかで示されるアミノ酸配列Bを含む、タンパク質又はペプチド
からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質又はペプチド免疫した動物から得られたハイブリドーマから産生され、且つヒト乳がん細胞から分泌されたヒトペリオスチンに対する結合性を有する、抗体。 - 請求項1~9のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性断片のコード配列を含む、ポリヌクレオチド。
- 請求項10に記載のポリヌクレオチドを含有する、細胞。
- 請求項1~9のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性断片と薬剤との複合体。
- 請求項1~9のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性断片、及び請求項12に記載の複合体からなる群より選択される少なくとも1種を含有する、医薬組成物。
- 癌の予防若しくは治療用、癌の血管擬態抑制用、ぺリオスチン阻害用、炎症関連疾患の予防若しくは治療用、血管内膜肥厚抑制用、血管新生抑制用、又は動脈瘤の予防若しくは治療用である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1~9のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合性断片、及び請求項12に記載の複合体からなる群より選択される少なくとも1種を含有する、試薬。
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