JP2023084088A - 抗生物質耐性感染症に対する活性を有するプレウロムチリン桂皮酸エステル化合物 - Google Patents

抗生物質耐性感染症に対する活性を有するプレウロムチリン桂皮酸エステル化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】抗生物質耐性感染症に対する活性を有するプレウロムチリン桂皮酸エステル化合物の提供。【解決手段】下記式（Ｉ）を有する、抗生物質耐性感染症に対する活性を有するプレウロムチリン桂皮酸エステル化合物。TIFF2023084088000031.tif50168（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、アリール、またはジメチルアミノである。）【選択図】なし

Description

本出願は、２０２１年１２月６日に出願された中国特許出願第２０２１１１４７９８０６.Ｘ号の優先権を主張し、これは本明細書に完全に記載されているかのようにすべての目的のために参照により組み込まれる。
本発明は、医薬化学の分野に関し、具体的には、抗生物質耐性感染症に対する活性を有するプレウロムチリン桂皮酸エステル化合物、及びその調製方法に関する。
抗生物質の乱用により、様々な薬剤耐性の「スーパーバグ」が世界中に蔓延し始め、人類の健康に新たな脅威をもたらしている。薬剤耐性菌の出現により、感染症の治療はますます困難になっている。薬剤耐性菌の増加に伴い、薬剤耐性の範囲や程度も大きくなっている。グラム陽性菌の薬剤耐性問題はより深刻である。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）は、臨床診療において一般的で毒性の強い細菌である。多剤耐性菌に対応可能な新薬の開発が急がれている。
プレウロムチリンは、２つの天然担子菌（Ｐｌｅｕｒｏｔｕｓ ｍｕｔｉｌｕｓ及びＰｌｅｕｒｏｔｕｓ ｐａｓｓｅｃｋｅｒｉａｎｕｓ）から単離された、剛性な５－６－８の三環炭素骨格を有するジテルペノイドである。
肉珪酸（ｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）は、桂皮酸（ｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）及び桂酸（ｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）としても知られている、ファインケミカル合成中間体であり、その優れた防腐効果及び殺菌効果により、果物や野菜の保存、食品添加物、製薬業界で広く使用されている。
プレウロムチリン桂皮酸エステル化合物の合成に関する報告はない。
（発明の概要）
１つの実施形態において、本出願は、下記式（Ｉ）を有する、抗生物質耐性感染症に対する活性を有するプレウロムチリン桂皮酸エステル化合物を開示する。
Figure 2023084088000001
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、アリールまたはジメチルアミノである。
別の実施形態では、前記化合物は、以下：
Figure 2023084088000002
 からなる群から選択される。
（詳細な説明）
本出願は、下記式（Ｉ）を有する、抗生物質耐性感染症に対する活性を有するプレウロムチリン桂皮酸エステル化合物を開示する。
Figure 2023084088000003
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、アリール、及びジメチルアミノからなる群から独立して選択される。
前記プレウロムチリン桂皮酸エステル化合物は、以下の方法により調製され得る。
Figure 2023084088000004
［ＢＭＩＭ］［ＢＦ４］：１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート
Ｈ６Ｍｏ１２Ｏ４１Ｓｉ：１２－モリブドケイ酸水和物
Figure 2023084088000005
塩化アシル試薬（酸塩化物試薬）：塩化オキサリル、塩化チオニルまたは五塩化リン、好ましくは、塩化オキサリル。
触媒：トリエチルアミン、ピリジンまたはＤＭＡＰ、好ましくはトリエチルアミン。
化合物１～２１の調製
実施例１
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（４－ニトロフェニル）アクリレート（Ｅ）－２－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，９ａＳ，１２Ｒ）の調製
Figure 2023084088000006
１９３．２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の４－ニトロ桂皮酸を反応器に入れた。Ｎ２雰囲気下で１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。次いで、触媒量のＤＭＦ(０．１ｍｌ)及び０．１３ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを反応器に順次加えた。この混合物を氷浴条件下で５分間反応させた。氷浴装置を取り外し、混合物を２５℃で４時間反応させた。反応が完了した後、保護装置を取り外した。混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２及び過剰の塩化オキサリルを除去し、次のステップのための４－ニトロシンナモイルクロリドを得た。４５４．２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のプレウロムチリンを反応器に入れ、１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２及び０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをＮ２雰囲気下で連続的に加えた。４－ニトロシンナモイルクロリドを５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、前記反応器に定圧ビュレットで滴下して加えた。混合物を氷浴条件下で５分間反応させた。氷浴装置を取り外し、混合物を室温で５時間反応させた。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を除去した。得られた濃縮液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出、カラムクロマトグラフィーで分離精製し、そして乾燥させ、目的化合物５１２．２ｍｇを収率９２．５％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 17.3, 11.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 16.0 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.36 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.27 (q, J = 10.1, 9.3 Hz, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.88 - 1.51 (m, 7H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 216.91, 166.53, 165.11, 148.71, 143.19, 140.18, 138.80, 130.46, 128.83, 124.24, 123.22, 121.07, 117.38, 74.58, 69.92, 61.62, 58.09, 45.46, 44.63, 44.06, 41.89, 36.68, 36.07, 34.45, 30.40, 26.84, 26.45, 24.84, 16.64, 14.79, 11.47。
実施例２
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（３－クロロフェニル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000007
実施例１と同様にして、目的化合物を調製した。収量は、４９４．２ｍｇ、収率は９１．０％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 6.54 - 6.50 (m, 1H), 5.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.44 - 5.25 (m, 2H), 4.73 (dd, J = 38.8, 16.0 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 1.85 - 1.52 (m, 7H), 1.51 (s, 3H), 1.45 - 1.41(m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm): 216.77, 166.64, 165.54, 144.52, 138.81, 135.98, 135.00, 130.42, 130.16, 127.94, 126.33, 118.29, 117.32, 74.59, 69.78, 61.44, 58.10, 45.44, 44.64, 44.05, 41.89, 36.69, 36.05, 34.42, 30.42, 26.83, 26.42, 24.83, 16.60, 14.78, 11.40。
実施例３
２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチルシンナメートの調製
Figure 2023084088000008
１４８．２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の桂皮酸、４５４．２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のプレウロムチリン、１７．１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のケイモリブデン酸を、２５０ｍＬの反応器に添加した。１４２．９ｍＬのイオン液体１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラートを加え、反応器内のすべての化学物質を完全に溶解させた。反応混合物をＮ２下で２０℃、４．５時間反応させた。反応は、薄層クロマトグラフィーによって完了までモニターされた。反応混合物を、分液漏斗で層に分液した。イオン液体層とエステル層を分液し、得られたエステル層は、粗シンナメート誘導体を含む。再結晶後、メタノール５０ｍＬで乾燥させ、目的化合物４７５．４ｍｇを全収率９３．５％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 6.62 - 6.47 (m, 2H), 5.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.79 - 4.58 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.84 - 1.51 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 216.98, 166.84, 166.02, 146.28, 138.77, 134.14, 130.62, 128.95, 128.24, 117.41, 116.72, 74.57, 69.67, 61.36, 58.10, 45.45, 44.58, 44.03, 41.88, 36.71, 36.02, 34.46, 30.42, 26.83, 26.38, 24.83, 16.67, 14.80, 11.48。
実施例４
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（４－メトキシフェニル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000009
実施例１と同様にして目的化合物を調製した。収量は、４９２．７ｍｇ、収率は８８．５％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 17.4, 11.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 1.83 - 1.54 (m, 6H), 1.49 - 1.39 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 216.98, 166.99, 166.34, 161.67, 145.94, 138.82, 129.96, 126.94, 117.39, 114.40, 114.16, 74.60, 69.62, 61.27, 58.13, 55.41, 45.47, 44.61, 44.05, 41.90, 36.74, 36.04, 34.47, 30.44, 26.85, 26.39, 24.85, 16.67, 14.82, 11.48。
実施例５
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）２－オキソエチル３－（３－シアノフェニル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000010
実施例１と同様にして、目的化合物を調製した。収量は４９１．０ｍｇ、収率は９２．０％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.78 (s, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 3H),7.52(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 17.4, 11.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 36.4, 16.0 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 4H), 1.56 - 1.47 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ(ppm): 216.74, 166.51, 165.19, 143.32, 138.81, 135.45, 133.44, 131.92, 131.46, 129.86, 119.59, 117.99, 117.32, 113.53, 74.60, 69.89, 61.55, 58.09, 45.44, 44.67, 44.06, 41.90, 36.68, 36.06, 34.42, 30.41, 26.83, 26.43, 24.83, 16.59, 14.77, 11.39。
実施例６
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（４－シアノフェニル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000011
実施例１と同様にして目的化合物を調製した。収量は４３７．６ｍｇ、収率は８２％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 17.4, 11.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 11.0, 1H), 5.26 (d, J = 17.4, 1H), 4.72 (dd, J = 37.2, 16.0 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 6.8, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.84 - 1.52 (m, 7H), 1.49 (s, 3H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 216.77, 166.52, 165.17, 143.68, 138.83, 138.41, 132.70, 128.53, 120.42, 118.22, 117.34, 113.79, 74.61, 69.93, 61.59, 58.10, 45.46, 44.68, 44.08, 41.91, 36.69, 36.08, 34.43, 30.42, 26.85, 26.45, 24.84, 16.61, 14.78, 11.41。
実施例７
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（３，４－ジメトキシフェニル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000012
実施例３と同様にして目的化合物を調製した。収量は５２７．８ｍｇ、収率は９２．８％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.75 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 17.3, 11.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 17.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 36.7, 16.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 6H), 3.40 (s, 1H), 2.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.09 (m, 2H),1.83 - 1.54 (m, 7H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ(ppm): 216.79, 166.90, 166.17, 151.47, 149.31, 146.12, 138.85, 127.21, 122.89, 117.29, 114.42, 111.14, 109.86, 74.60, 69.67, 61.27, 58.12, 55.98, 55.91, 45.45, 44.65, 44.06, 41.90, 36.72, 36.06, 34.43, 30.43, 26.84, 26.43, 24.83, 16.61, 14.80, 11.40。
実施例８
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（３－フルオロフェニル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000013
実施例１と同様にして、目的化合物を調製した。収量は４７５．６ｍｇ、収率は９０．３％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.46 (m, 2H), 5.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.88 - 1.51 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 216.94, 166.72, 165.66, 144.83, 138.79, 136.43, 130.58, 130.50, 124.24, 118.20, 117.60, 114.58, 114.36, 74.59, 69.77, 61.45, 58.11, 45.46, 44.62, 44.06, 41.90, 36.71, 36.05, 34.46, 30.43, 26.85, 26.40, 24.84, 16.66, 14.80, 11.47。
実施例９
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000014
実施例１と同様にして、目的化合物を調製した。収量は５６０．８ｍｇ、収率は９２．６％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 - 6.44 (m, 2H), 5.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 40.0, 16.0 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.86 - 1.50 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 216.78, 166.62, 165.43, 143.37, 138.80, 133.17, 128.87, 128.79, 117.95, 117.33, 117.14, 116.92, 74.59, 69.80, 61.45, 58.10, 45.44, 44.64, 44.05, 41.89, 36.69, 36.05, 34.43, 30.41, 26.83, 26.42, 24.83, 16.61, 14.78, 11.41。
実施例１０
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000015
実施例３と同様にして目的化合物を調製した。収量は５０５．９ｍｇ、収率は９１．７％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 17.5, 11.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 16.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.85 - 1.52 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.11 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 217.04, 167.21, 166.83, 146.72, 138.83, 130.01, 117.39, 111.99, 111.00, 74.60, 69.48, 61.12, 58.13, 45.46, 44.57, 44.04, 41.89, 40.26, 36.75, 36.03, 34.48, 30.44, 26.84, 26.36, 24.84, 16.68, 14.82, 11.49。
実施例１１
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（４－フルオロフェニル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000016
実施例１と同様にして目的化合物を調製した。収量は４９８．４ｍｇ、収率は９１．５％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 4H), 6.62 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.56 - 6.48 (m, 1H), 5.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 23.4, 2.7 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.16 - 2.10 (m, 3H), 1.83 - 1.51 (m, 7H), 1.49 (s, 3H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.92 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 216.91, 166.65, 165.46, 144.32, 138.78, 137.49, 128.35, 125.96, 125.92, 119.36, 117.40, 74.58, 69.83, 61.51, 58.10, 45.45, 44.62, 44.05, 41.89, 41.52, 36.69, 36.05, 34.45, 30.41, 26.83, 26.41, 24.83, 16.64, 14.79, 11.48。
実施例１２
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（２，３，４－トリフルオロフェニル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000017
実施例１と同様にして、目的化合物を調製した。収量は５０６.３ｍｇ、収率は９０．０％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.60 - 6.51 (m, 1H), 6.48 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 40.8, 16.0 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.84 - 1.53 (m, 7H), 1.50 (s, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 216.99, 166.72, 165.55, 143.86, 138.77, 131.37, 125.04, 118.04, 117.90, 117.45, 116.60, 116.42, 74.60, 69.79, 61.47, 58.11, 45.47, 44.61, 44.05, 41.89, 36.71, 36.05, 34.47, 30.43, 26.84, 26.39, 24.85, 16.67, 14.81, 11.50。
実施例１３
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000018
実施例３と同様にして、目的化合物を調製した。収量は５５７．０ｍｇ、収率は９０．６％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.32 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.69 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.87 - 1.51 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.16 (dd, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 216.73, 166.81, 166.02, 159.17, 146.12, 138.82, 136.65, 135.61, 129.99, 128.67, 128.12, 127.47, 121.20, 117.40, 117.13, 114.21, 74.62, 70.65, 70.17, 61.39, 58.13, 45.45, 44.79, 44.03, 41.96, 41.50, 36.70, 36.06, 34.43, 30.42, 26.85, 26.39, 24.85, 16.73, 14.80, 11.46。
実施例１４
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000019
実施例３と同様にして目的化合物を調製した。収量は５３３．３ｍｇ、収率は９１．２％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 6H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.49 (m, 2H), 5.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.26 (p, J = 10.2, 9.6 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 18.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.53 (m, 7H), 1.51 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 216.96, 166.88, 166.06, 145.80, 143.40, 140.10, 138.82, 133.13, 128.93, 128.76, 127.93, 127.61, 127.08, 117.41, 116.57, 74.60, 70.85, 61.39, 57.75, 45.89, 44.63, 44.06, 41.91, 37.31, 36.05, 34.47, 30.05, 26.86, 26.40, 24.85, 16.68, 14.82, 11.48。
実施例１５
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000020
実施例１と同様にして、目的化合物を調製した。収量は５２８．３ｍｇ、収率は９１．６％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 6.62 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.57 - 6.48 (m, 1H), 5.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 23.4, 2.7 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.13 (q, J = 8.5, 7.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.51 (m, 7H), 1.49 (s, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.92 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 216.91, 166.65, 165.46, 144.32, 138.78, 137.49, 128.35, 125.96, 125.92, 119.36, 117.40, 74.58, 69.83, 61.51, 58.10, 45.45, 44.62, 44.05, 41.89, 41.52, 36.69, 36.05, 34.45, 30.41, 26.83, 26.41, 24.83, 16.64, 14.79, 11.48。
実施例１６
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000021
実施例１と同様にして目的化合物を調製した。収量は５３２．３ｍｇ、９２．３％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 2H), 3.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.31 - 2.19 (m, J = 9.5 Hz, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.87 - 1.51 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.20 - 1.12 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ(ppm):216.80, 166.62, 165.43, 144.29, 138.82, 137.53, 128.33, 125.95, 125.91, 119.41, 117.36, 74.61, 69.86, 61.52, 60.36, 58.11, 45.46, 44.67, 44.07, 41.91, 36.70, 36.07, 34.43, 30.43, 26.85, 26.43, 24.84, 21.00, 16.62, 14.79, 14.18, 11.42。
実施例１７
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000022
実施例３と同様にして、目的化合物を調製した。収量は５２７．６ｍｇ、収率は８９．６％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.53 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 5.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.69 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.88 - 1.50 (m, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.20 - 1.12 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 217.02, 166.77, 165.81, 145.17, 138.81, 138.54, 137.44, 134.25, 129.75, 128.80, 127.75, 119.33, 117.50, 117.37, 74.55, 69.76, 61.40, 58.10, 50.48, 45.45, 44.59, 44.04, 41.88, 36.69, 36.04, 34.46, 30.41, 26.83, 26.43, 24.82, 16.65, 14.79, 11.48。
実施例１８
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，９ａＳ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（ナフタレン－２－イル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000023
実施例１と同様にして目的化合物を調製した。収量は５１５．７ｍｇ、収率は９２．３％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 12.7, 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 3H), 6.64 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 17.5, 11.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 2H), 3.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 1.83 - 1.55 (m, 6H), 1.51 - 1.41 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 217.00, 166.87, 165.92, 143.28, 138.81, 133.68, 131.47, 131.41, 130.89, 128.79, 127.00, 126.31, 125.49, 125.26, 123.32, 119.31, 117.45, 74.60, 69.73, 61.45, 58.12, 45.47, 44.62, 44.07, 41.92, 36.73, 36.05, 34.47, 30.43, 26.86, 26.40, 24.84, 16.71, 14.84, 11.50。
実施例１９
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000024
実施例１と同様にして、目的化合物を調製した。収量は５４２．３ｍｇ、収率は９１．２％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 17.5, 11.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 16.0 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.26 (q, J = 9.8, 9.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.88 - 1.51 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.16 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 216.93, 166.57, 165.30, 162.09, 159.55, 138.76, 137.08, 129.79, 125.76, 121.87, 121.80, 121.41, 117.41, 113.99, 74.57, 69.85, 61.57, 58.08, 45.45, 44.60, 44.04, 41.88, 36.68, 36.04, 34.45, 30.40, 26.83, 26.39, 24.83, 16.64, 14.78, 11.47。
実施例２０
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000025
実施例１と同様にして目的化合物を調製した。収量は５１７．９ｍｇ、収率は９２．３％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.58 - 6.44 (m, 2H), 5.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.12 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 1.86 - 1.50 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.16 (dd, J = 14.1, 4.1 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 216.98, 166.69, 165.52, 143.57, 138.77, 131.53, 130.24, 128.18, 128.11, 117.90, 117.43, 117.35, 117.13, 74.58, 69.77, 61.46, 58.09, 45.45, 44.60, 44.04, 41.88, 36.69, 36.03, 34.46, 30.41, 26.83, 26.39, 24.83, 16.65, 14.80, 11.48。
実施例２１
（Ｅ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－８－ヒドロキシ－４，７，９，１２－テトラメチル－３－オキソ－７－ビニルデカヒドロ－４，９ａ－プロパノシクロペンタ［８］アヌレン－５－イル）オキシ）－２－オキソエチル３－（２－フルオロフェニル）アクリレートの調製
Figure 2023084088000026
実施例１と同様にして目的化合物を調製した。収量は４７４．６ｍｇ、８２．３％である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.56 - 6.49 (m, 2H), 5.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.79 - 4.62 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 1.83 - 1.52 (m, 7H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 216.99, 166.65, 165.14, 141.66, 138.76, 133.08, 132.18, 129.89, 127.99, 126.26, 126.20, 125.22, 121.12, 117.43, 74.59, 69.78, 61.54, 58.10, 45.45, 44.56, 44.04, 41.88, 36.70, 36.03, 34.46, 30.42, 26.84, 26.36, 24.83, 16.64, 14.75, 11.48。
２．抗生物質耐性感染症に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ活性の測定
レタパムリン（ｒｅｔａｍｏｌｉｎｅ）、バルネムリン（ｖｏｒｎｉｍｕｌｉｎ）及びチアムリン（Ｔｉａｍｕｌｉｎ）を陽性対照として、プレウロムチリン桂皮酸エステル及びその出発物質の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、マイクロブロス希釈法によりテストした。
実験株には、グラム陽性菌：メチシリン感受性表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）ＡＴＣＣ１２２２８、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３及びＡＴＣＣ２５９２３、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ３３５９１；グラム陰性菌：アシネトバクター・バウマニー（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）ＡＴＣＣ１９６０６、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ Ｂａｃｉｌｌｕｓ）ＡＴＣＣ２５９２２（使用した菌株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手した）。
具体的な実験ステップは、以下の通りである。
（１）ＭＨＢ培地の調製：２０．０ｇのＭＨＢ培地（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉｚｈｉ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．より購入）を秤量し、それを蒸留水１Ｌに加え、完全に溶解するまで加熱及び煮沸し、次いでコニカルフラスコに入れ、１２１℃での高圧下で、１５分間滅菌する。
（２）実験株を、対数増殖期まで培養し、滅菌条件下で、前記実験株を、１００ｍＬのＭＨＢ培地に接種し、３７℃の恒温恒湿インキュベーター中で２０～２２時間静置した。
（３）原液（試験液及び対照液）の調製：被検試料を秤量し、１％ＤＭＳＯ溶液で溶解し、濃度５１２０μｇ／ｍＬの試験液を調製する。陽性標準物質を秤量し、滅菌蒸留水に溶解し、濃度５１２０μｇ／ｍＬの対照液を調製する。
（４）細菌懸濁液の調製：滅菌条件下で、対数増殖期まで培養した実験株を、ＭＨＢ培地で濁度基準０．５マクファーランド単位に調整し、使用のために１：２００の割合で希釈した。
（５）原液の希釈と実験株の接種：滅菌９６ウェルプレートを用い、滅菌条件下で１０μＬのＭＨＢ培地をウェル４～１１に加える。ウェル２に１０μＬの陽性対照液を加え、ウェル３に１０μＬの陽性対照液を加え、ウェル４に１０μＬの試験液を加え、ウェル４の試験液と培養液を混合し、ウェル５に１０μＬをピペットで移し、よく混合してウェル６に１０μＬをピペットで移し、１０番目のウェルまで順次希釈し、１０番目のウェルから１０μＬを廃棄し、１１番目のウェルを溶媒対照とした。その後、各ウェルの最終的な細菌濃度が５×１０５ＣＦＵ／ｍＬとなるように、上記で調製した菌懸濁液を各ウェルに１９０μＬ加える；陽性対照の濃度は２５６μｇ／ｍＬ、試験液の濃度は、２５６、１２８、６４、３２、１６、８、４及び２μｇ／ｍＬである。
（６）インキュベーション：実験株を接種した９６ウェルプレートにカバーを掛け、３７℃の恒温恒湿箱に２０～２２時間静置する。
（７）ＭＩＣエンドポイントの解釈：黒色背景下で９６ウェルプレートにおいて観察される細菌の増殖を完全に阻止できる濃度が、このタイプの細菌に対する試料の最小発育阻止濃度である。記録された結果を、表１に示す。
Figure 2023084088000027
表１から、化合物１～２１は、メチシリン感受性表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）ＡＴＣＣ２５９２３を阻害することができることが判る。テストした３つの陽性対照と比較して、化合物１、２、４、５、１０、及び１５は、阻害効果を有し、細菌に対する効果は、陽性対照よりも優れていた。化合物１～２１はいずれも、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２５２９３、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ３３５９１に対して阻害効果を有し、特に化合物１０はその効果が顕著であった。化合物１～２１の多くは、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ Ｂａｃｉｌｌｕｓ）及びアシネトバクター・バウマニー（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）を阻害することができる。阻害の程度はバルネムリン（ｖｏｒｎｉｍｕｌｉｎ）に匹敵していた。アシネトバクター・バウマニー（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対する化合物の阻害の程度は、３つの陽性対照の中で最も効果が高かったバルネムリン（ｖｏｒｎｉｍｕｌｉｎ）の阻害の程度に及ばないが、化合物１、１０、１３は、アシネトバクター・バウマニー（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）を、チアムリンと同程度阻害することができる。テストした異なる細菌に対する化合物１０の阻害活性は、テストした３つの陽性対照の阻害活性と比較して優れているか同等であり、さらなる臨床研究が実行可能であることがわかる。
３.化合物の細胞毒性の測定
プレウロムチリンエステルのｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性は、ＣＣＫ－８法により測定した（使用したキットは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｘｉｇｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。）。健常なＨｅｐＧ２、ＨＥＫ２９３、Ａ５４９細胞培養液（使用した細胞はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手し、使用した細胞培養液はＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（中国）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入）を取り、滅菌９６ウェル細胞培養プレート（１８０μＬ／ウェル）に接種し、細胞数が１＊１０４／ウェルになるようにし、３７℃で体積分率５％のＣＯ２インキュベーターに入れ、細胞が完全に付着するまで２４時間培養する。試験液及び対照液を２０μＬ／ウェルずつ加え、６デュプリケートウェルを並列にセットし、体積分率５％の３７℃のＣＯ２インキュベーターで２４時間培養し、細胞を顕微鏡で観察した。各ウェルに５ｇ／ＬのＣＣＫ－８溶液を２０μＬずつ加え、４時間培養を続けた後、培養を終了し、ウェル内の培養液を静かに吸引し、各ウェルにジメチルスルホキシドを１００μＬずつ加え、シェーカーで低速で１０分間振とうし、結晶を完全に溶解させた。その後、吸光度値を測定し、半数阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。ＨｅｐＧ２細胞、ＨＥＫ２９３細胞、及びＡ５４９細胞に対する細胞毒性を、半数阻害濃度（ＩＣ５０）により評価した。結果を表２に示す。
Figure 2023084088000028
表２は、異なる試験薬の阻害濃度（ＩＣ５０）の中央値を示したもので、このうち化合物1は最も毒性が低く、３つの細胞に対するＩＣ５０値はいずれも２００μＭ超であり、レタパムリン（ｒｅｔａｍｏｌｉｎｅ）、バルネムリン（ｖｏｒｎｉｍｕｌｉｎ）、及びチアムリンの値よりも有意に大きい値である。また、ＨｅｐＧ２細胞に対する化合物４の細胞毒性は８３．７μＭで、チアムリン（ＩＣ５０＝２７．１２μＭ）の値の３．１倍であり、ＨＥＫ２９３細胞に対する化合物４の細胞毒性は９０．２４μＭで、ボニムリン（ｖｏｎｉｍｕｌｉｎ）（ＩＣ５０＝３１．１μＭ）の値の２．９倍大きい。
上記の内容は、本発明の技術的思想を説明するためのものであり、本発明の保護範囲を限定できない。本発明の技術的思想に従って提案された技術的解決策に基づいてなされたいかなる変更も、本発明の特許請求の範囲に記載された保護範囲に含まれる。

Claims (2)

  1. 下記式（Ｉ）を有する、抗生物質耐性感染症に対する活性を有するプレウロムチリン桂皮酸エステル化合物。
    Figure 2023084088000029
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、アリール、及びジメチルアミノからなる群から独立して選択される。）
  2. 前記化合物が、
    Figure 2023084088000030
     からなる群から選択される、請求項１に記載の抗生物質耐性感染症に対する活性を有するプレウロムチリン桂皮酸エステル化合物。
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