JP2023075161A - 癌の処置 - Google Patents

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Niesman Michael
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Abstract

【課題】血液悪性腫瘍の処置のための方法を提供する。【解決手段】アイソフォーム選択的ピロロ－ピラゾールＰＫＣ阻害剤を含む組成物を、個体に投与する工程を含む、方法である。【選択図】図３Ｃ

Description

相互参照
本出願は、２０１６年７月１４日出願の米国仮特許出願第６２／３６２，３６９号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書には、癌の処置のための組成物及び方法が提供される。本明細書に開示される方法に適した癌のタイプには、限定されないが、血液悪性腫瘍とユーイング肉腫が挙げられる。本明細書に開示される癌を処置する方法に有用な組成物は、ピロロ－ピラゾールＰＫＣ阻害剤を含む。
１つの実施形態は、被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、式５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミンを有する化合物或いはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物を、被験体に投与する工程を含む。
ソトラスタウリンに曝露されるＴＭＤ８及びＯＣＩ－Ｌｙ３細胞におけるＩＬ－６産生の用量依存的な阻害を示す。 化合物Ａに曝露されるＴＭＤ８及びＯＣＩ－Ｌｙ３細胞におけるＩＬ－６産生の用量依存的な阻害を示す。 ソトラスタウリンに曝露されるＴＭＤ８及びＯＣＩ－Ｌｙ３細胞における細胞の増殖及び生存の用量依存的な阻害を示す。 化合物Ａに曝露されるＴＭＤ８及びＯＣＩ－Ｌｙ３細胞における細胞の増殖及び生存の用量依存的な阻害を示す。 化合物ＡでのＴＭＤ８細胞の単一薬物処置を示す。 イブルチニブでのＴＭＤ８細胞の単一薬物処置を示す。 化合物Ａとイブルチニブとの併用処置でのＴＭＤ８細胞の単一薬物処置を示す。 ＤＬＢＣＬのＴＭＤ８細胞マウス異種移植片モデルにおける体重に対する化合物Ａ処置の効果を示す。 ＤＬＢＣＬのＴＭＤ８細胞マウス異種移植片モデルにおける腫瘍体積に対する化合物Ａ処置の効果を示す。 複数漸増用量研究において化合物Ａで処置されたヒト被験体のリンパ球数を示す。
引用による組み込み
本明細書で言及された刊行物、特許、及び特許出願は全て、本明細書で特定される特定の目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。
特定の用語
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって、一般に理解されるものと同じ意味を有する。前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、典型的且つ例示的なものにすぎず、請求された主題の内容を限定するものではないことを理解されたい。本出願において、単数形の使用は、特に別記しない限り複数を含む。明細書と添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むということに留意しなければならない。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。更に、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。
本明細書で使用されるように、範囲及び量は、特定の値又は範囲の「約（ａｂｏｕｔ）」として表わすことができる。「約」は正確な量も含む。従って、「約５μｇ」は「約５μｇ」と「５μｇ」を意味する。通常、用語「約」は、実験誤差内にあると予想される量を含む。
本明細書で使用されるように、用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、開放的で非限定的な意味で使用される。本明細書で使用されるように、用語「Ｃ１－Ｃ８」又は「Ｃ２－Ｃ８」などは、１～８又は２～８の炭素原子それぞれを持つ部分を指す。
本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は、他に示されない限り、直鎖又は分枝鎖部分を持つ、飽和した単価炭化水素ラジカルを含む。典型的なアルキル部分は、１～８の炭素原子、１～６の炭素原子、又は１～４の炭素原子の範囲で炭素原子を持つ。
本明細書で使用されるように、用語「アルケニル」は、他に示されない限り、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を持つアルキル部分を含み、アルキルは上記に定義された通りであり、上記アルケニル部分のＥ及びＺの異性体を含んでいる。
本明細書で使用されるように、用語「アルキニル」は、他に示されない限り、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を持つアルキル部分を含み、アルキルは上記に定義された通りである。
本明細書で使用されるように、用語「アルコキシル」は、他に示されない限りＯ－アルキル基を含み、アルキルは上記に定義された通りである。
本明細書で使用されるように、用語「ヒドロキシル」は、他に示されない限り－ＯＨを含む。
本明細書で使用されるように、用語「アミノ」は、他に示されない限り、－ＮＨ２ラジカル、及びＮ原子の任意の置換基を含むように意図される。
本明細書で使用されるように、用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、他に示されない限り、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を表わす。
本明細書で使用されるように、用語「トリフルオロメチル」は、他に示されない限り、－ＣＦ３基を表わす。
本明細書で使用されるように、用語「ペルフルオロアルキル」は、ＣＦ３、ＣＦ２－ＣＦ３、Ｃ（ＣＦ２）（ＣＦ２）など、炭素に結合する全ての水素がフッ素で置き換えられるアルキル基を表わす。
本明細書で使用されるように、用語「トリフルオロメトキシ」は、他に示されない限り－ＯＣＦ３基を表わす。
本明細書で使用されるように、用語「シアノ」は、他に示されない限り－ＣＮ基を表わす。
本明細書で使用されるように、用語「ＣＨ２Ｃｌ２」は、他に示されない限りジクロロメタンを表わす。
本明細書で使用されるように、用語「Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル」又は「Ｃ５－Ｃ８シクロアルキル」は、他に示されない限り、非芳香族の、飽和した又は部分的に飽和した、単環式又は縮合の、スピロ又は非縮合の二環式或いは三環式炭化水素を指し、本明細書では合計で３～１２の炭素原子、或いは５～８の環炭素原子をそれぞれ含むと言及される。典型的なシクロアルキルは、３～１０の炭素原子を持つ環を含み、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチルなどである。シクロアルキルの実例は、以下に由来するが、これらに限定されない：
Figure 2023075161000002
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、他に示されない限り、フェニル又はナフチルなど、１つの水素の除去により芳香族炭化水素から導き出される有機ラジカルを含む。
用語「（３－１５）員のヘテロシクリル」、「（３－７）員のヘテロシクリル」、「（６－１０）員のヘテロシクリル」、又は「（４－１０）員のテロシクリル」は、本明細書で使用されるように、他に示されない限り、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ選択される１～４つのヘテロ原子を含有する、芳香族及び非芳香族複素環基を含み、ここで、各複素環基は、その環系に３－１５、３－７、６－１０、又は４－１０の原子を有するが、これは、前記基の環が２つの隣接したＯ又はＳの原子を含まない場合に限る。非芳香族複素環基は、その環系内に３個の原子しか備えていない基を含むが、芳香族複素環基は、その環系内に少なくとも５個の原子を備えなければならない。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。３員複素環基の例はアジリジンであり、４員複素環基の例はアゼチジニル（アゼチジン由来）である。５員複素環基の例はチアゾリルであり、７員複素環基の例はアゼピニルであり、１０員複素環基の例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアセピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ－インドリル、及び、キノリジニルである。複素環は、単環式及び多環式の芳香環構造を含み、「（５－１２）員のヘテロアリール」は、その環系に５～１２の原子を備える複素環となるものを指す。「（５－１２）員のヘテロアリール」の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。上述の基に由来するような前述の基は、それらが可能な場合には、Ｃ－結合又はＮ－結合され得る。例えば、ピロール由来の基は、ピロール－１－イル（Ｎ－結合）又はピロール－３－イル（Ｃ－結合）であり得る。更に、イミダゾール由来の基は、イミダゾール－１－イル（Ｎ－結合）又はイミダゾール－３－イル（Ｃ－結合）であり得る。上述の複素環基は、１つの環につき、１～２つのオキソによって環の炭素、硫黄、又は窒素の原子上で随意に置換され得る。２つの環炭素原子がオキソ部分で置換される複素環基の例は、１，１－ジオキソ－チオモルホリニルである。４－１０員の複素環の他の実例は、以下に由来するが、これらに限定されない：
Figure 2023075161000003
用語「（１２－１５）員のヘテロシクリル」は、本明細書で使用されるように、他に示されない限り、芳香族及び非芳香族の複素環基を含み、芳香族及び非芳香族の複素環基は、部分的に融合した配置又はスピロ環配置であり、且つ、少なくとも１つのＮ、並びに随意にＯ、Ｓ、及びＮから各々選択される追加の１～５のヘテロ原子を含んでおり、ここで複素環基は、その環系に１２～１５の原子をそれぞれ備えているが、これは、前記基の環が２つの隣接するＯ又はＳの原子を含まない場合に限る。複素環基は、三環式の縮合環及びスピロ環系を含む。１３員の三環式複素環基の例は、３，４－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］ベンズイミダゾールであり、１５員のスピロ環状複素環基の例は３，４－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロクロメンである。
他に示されない限り、用語「オキソ」は＝Ｏを指す。
「溶媒和物」は、特定の化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物形態を意味するように意図され、これは前記化合物の生物学的効果を保持するものである。溶媒和物の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、酢酸エチル、酢酸、又はエタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物を含む。
句「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書で使用されるように、他に示されない限り、式（Ｉ）、式（Ａ）、又は式（Ｂ）の化合物に存在する場合がある酸性又は塩基性の基の塩を含んでいる。性質が塩基性である、式（Ｉ）、式（Ａ）、又は式（Ｂ）の化合物は、様々な無機及び有機の酸で種々な塩を形成することができる。式（Ｉ）、式（Ａ）、又は式（Ｂ）のそのような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒な酸付加塩を形成するものであり、即ち、薬理学的に許容可能な陰イオンを含有する塩、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホナート、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、フマル酸、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシノール、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテナート、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエトヨージド、及び吉草酸塩などである。
本明細書で使用されるように、用語「処置すること」は、他に示されない限り、前記用語が適用される障害又は疾病、或いは、そのような障害又は疾病の１つ以上の症状を逆転し、軽減し、それらの進行を阻害し、或いは予防することを意味する。幾つかの実施形態において、用語「処置すること」は、この用語が適用される疾患又は障害の進行を遅くする又は遅らせることを含む。加えて、幾つかの実施形態において、用語「処置すること」は、この用語が適用される疾患又は障害から結果として生じる合併症のうち１つ以上に適用される。本明細書で使用されるように、用語「処置」は、他に示されない限り、「処置すること」が直前に定義するような処置の作用を指す。
句「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、研究者、獣医、医師、又はその他の人によって求められている、組織、系、動物、又はヒトの生物学的或いは医学的な反応を誘発させる、薬物又は医薬品の量を指す。
用語「置換した」は、特定の群又は部分が１つ以上の置換基を持つことを意味する。用語「非置換の」は、特定の群が置換基を持たないことを意味する。用語「随意に置換した」は、特定の群が１つ以上の置換基により置換されない或いは置換されることを意味する。
慣行に従って、本明細書の幾つかの構造式において、炭素原子及びそれらが結合された水素原子は明示的に表されず、例えば、
Figure 2023075161000004
 はメチル基を表わし、
Figure 2023075161000005
 はエチル基を表わし、
Figure 2023075161000006
 はシクロペンチル基を表わす。更に、環原子に直接結合されない単結合を持つ環式基（アリール、複素環、又はシクロアルキル）の表現、例えば、
Figure 2023075161000007
 は、結合点が環式基の任意の利用可能な環原子上にあり得ることを示す。
本明細書に開示される方法で利用される特定の化合物は不斉中心を備え、それ故、異なるエナンチオマー型で存在し得る。本明細書に開示される方法で利用される化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内にあると考慮される。本明細書に開示される方法で利用される化合物に関して、本発明は、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー型、１つ以上のジアステレオマー型、或いはそれらの混合物の使用を含む。本明細書に開示される方法で利用される化合物はまた、互変異性体としても存在し得る。本発明は、そのような互変異性体の全て、及びその混合物の使用に関する。
本発明の化合物内に含まれる特定の官能基は、生物同配体性の基、即ち、親の基と同様の空間的又は電子的な要件を持つが、異なる或いは改善された物理化学又は他の特性を示す基の代わりに用いることができる。適切な例は当業者に周知であり、限定されないが、Ｐａｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ， １９９６， ９６， ３１４７－３１７６及びその中で引用される文献に記載される部分を含む。
本発明はまた同位体的に標識された化合物を含み、これは、通常は自然に見つかる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を備える原子によって１以上の原子が置き換えられるという事実が無ければ、本明細書に開示される方法で利用される化合物と同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッソ、及び塩素の同位体であり、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどである。前記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体的に標識された化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて役立つ。トリチウム化した、即ち３Ｈ、及び炭素－１４、即ち１４Ｃの同位体は、調製及び検出能の容易さのために特に好ましい。更に、重水素、即ち２Ｈなどの、より重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性から結果として生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加又は必要用量の減少をもたらすことができ、従って、幾つかの状況に好ましい場合がある。本明細書に開示される方法で利用される、同位体的に標識された化合物は、容易に利用可能な同位体的に標識された試薬を非同位体的に標識された試薬の代わりに用いることにより、以下のスキーム及び／又は実施例に開示される手順を行なうことによって通常は調整することができる。
本明細書で使用されるように、用語「ｍｍｏｌ」は、ミリモルを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ｅｑｕｉｖ」は、当量を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ｍＬ」は、ミリリットルを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「Ｕ」は、ユニットを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ｍｍ」は、ミリメートルを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ｇ」は、グラムを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ｋｇ」は、キログラムを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ｈ」は、時間を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ｍｉｎ」は、分を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「μＬ」は、マイクロリットルを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「μＭ」は、マイクロモルを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「μｍ」は、マイクロメートルを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「Ｍ」は、モルを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「Ｎ」は、標準を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ｎｍ」は、ナノメートルを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ｎＭ」は、ナノモルを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ａｍｕ」は、原子質量単位を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「℃」は、摂氏を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ｍ／ｚ」は、質量電荷比を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ｗｔ／ｗｔ」は、重量比を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ｖ／ｖ」は、容量比を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ｍＬ／ｍｉｎ」は、ミリリットル／分を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ＵＶ」は、紫外線を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ＡＰＣＩ－ＭＳ」は、大気圧化学イオン化質量分析を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味するように意図される。他に示されない限り、クロマトグラフィーは約２０℃の温度で行なわれた。本明細書で使用されるように、用語「ＬＣ」は、液体クロマトグラフィーを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー質量分析を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ｓａｔ」は、飽和されたことを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ａｑ」は、水性を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ＥＬＳＤ」は、蒸発光散乱検出を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ＭＳ」は、質量分析を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）」は、高分解能質量分析（エレクトロスプレーイオン化）を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「Ａｎａｌ．」は、分析を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「Ｃａｌｃｄ」は、計算したことを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「Ｎ／Ａ」は、試験されていないことを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ＲＴ」は、室温を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「Ｍｔｈ．」は、方法を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は、他に示されない限り、アメリカ合衆国カリフォルニア州ロサンゼルスにあるＷｏｒｌｄ Ｍｉｎｅｒａｌｓから市販で入手可能な白色固形珪藻土フィルタ剤を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「Ｅｇ．」は、例を意味するように意図される。
例えば－（ＣＲ３Ｒ４）ｔ又は－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｖなどの用語が使用され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、及びＲ１１は、１より上のｔ又はｖの各繰返に応じて変動し得る。例えば、ｔ又はｖが２である場合、用語－（ＣＲ３Ｒ４）ｖ又は－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｔは、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、又は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、及びＲ１１の定義の範囲内にある同様の部分の任意の数と同等であり得る。
本明細書で使用されるように、用語「Ｋｉ」は、酵素阻害定数の値を意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「Ｋｉ ａｐｐ」は、見かけのＫｉを意味するように意図される。本明細書で使用されるように、用語「ＩＣ５０」は、少なくとも５０％の酵素阻害に必要な濃度を意味するように意図される。
本発明の他の態様、利点、及び特徴は、以下の詳細な説明から明白になる。
プロテインキナーゼＣ
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）として知られるキナーゼの上科は、活性であり且つ多くの細胞シグナル伝達経路の制御因子として作用する、重要なキナーゼである。（Ｎｅｗｔｏｎ， ２００１， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １０１， ２３５３－２３６４）。ＰＫＣの特定のアイソフォームは、高血糖症に対する反応に関係している（例えば、ＰＫＣβ（ｂｅｔａ） Ｄａｓ Ｅｖｃｉｍｅｎ ａｎｄ Ｋｉｎｇ， ２００７， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ，． ５５（６）： ｐ． ４９８－５１０） ａｎｄ ｉｎ Ｔ ａｎｄ Ｂ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ （ｅ．ｇ．， ＰＫＣθ（ｔｈｅｔａ）： Ｓｕｎ， Ｚ． ２０１２， Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３， ２２５； ＰＫＣβ Ｌｅｉｔｇｅｓ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７３， ７８８－７９１； ＰＫＣα（ａｌｐｈａ）： Ｇｒｕｂｅｒ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， ２００９， Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４６， ２０７１－２０７９）。
Ｔリンパ球及びＢリンパ球（Ｔ細胞及びＢ細胞）の両方は、頻繁には同時に自己免疫疾患の一因となると示されている（Ｗａｈｒｅｎ－Ｈｅｒｌｅｎｉｕｓ ａｎｄ Ｄｏｅｒｎｅｒ Ｔ． ２０１３， Ｌａｎｃｅｔ． ３８２：８１９－３１）。近年の科学報告書は、ＰＫＣの特定のアイソフォームが、Ｔ細胞及びＢ細胞の正常機能に、及び自己免疫疾患に対するそれらの寄与において重大であることを明らかにした。
３つのアイソフォーム、ＰＫＣθ、ＰＫＣα、及びＰＫＣβはリンパ球機能に最も重要であると思われる。ＰＫＣθはＴ細胞機能に重要である（Ｓｕｎ， ２０１２， Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３， ２２５）。特異的に、ＰＫＣθは、Ｔ細胞受容体複合体の下流にあり、Ｔ細胞の生存、機能、及び自己免疫の刺激において重大な役割を果たす。自己免疫疾患のマウスモデルは、Ｔ細胞依存性自己免疫におけるＰＫＣθ機能を示すために使用された（Ｍａｒｓｌａｎｄ， Ｂ．Ｊ． ａｎｄ Ｋｏｐｆ， Ｍ．， ２００８， Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２９（４） １７９－８５）。ＰＫＣαは、Ｔ細胞活性化において非冗長的な役割を果たす（Ｇｒｕｂｅｒ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ， ２００９， Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４６， ２０７１－２０７９； Ｐｆｅｉｆｈｏｆｅｒ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ， ２００６， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７６， ６００４－６０１１； ｖｏｎ Ｅｓｓｅｎ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ， ２００６， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７６， ７５０２－７５）。そしてＰＫＣβは、Ｂ細胞の生存、機能、及び自己免疫に見られる機能障害において重大な役割を果たす（Ｌｅｉｔｇｅｓ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ， １９９６， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７３， ７８８－７９１； Ｓａｉｊｏ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ， ２００２， Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９５， １６４７－１６５２； Ｓｕ， Ｔ．Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３， ７８０－７８６）。最後に、ＰＫＣδ（デルタ）の阻害はＢ細胞における自己免疫疾患を誘導する可能性があると思われると、マウスにおいて示されている。ＰＫＣδノックアウトマウス（ＰＫＣδ－／－）は、自己抗体を含む抗体産生を増大させ、実際に自己免疫の表現型を表示する。（Ｍｅｃｋｌｅｎｂｒａｕｋｅｒ， Ｉ．， ｅｔ ａｌ， ２００２， Ｎａｔｕｒｅ ４１６， ８６０－８６５； Ｍｉｙａｍｏｔｏ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ｎａｔｕｒｅ ４１６， ８６５－８６９）。
癌の治療のためのＰＫＣ阻害剤の使用において解決されるべき技術的な問題は、ＰＫＣδなどの重要なＰＫＣアイソフォームを阻害することのない正確なＰＫＣアイソフォームの阻害である。本明細書には、本明細書に記載されるピロロ－ピラゾールＰＫＣ阻害剤がＰＫＣδ活性を少しも欠いていないアイソフォーム選択的ＰＫＣ阻害剤である、この問題の解決策が提供される。
ピロロ－ピラゾールＰＫＣ阻害剤
本明細書で称されるピロロ－ピラゾールＰＫＣ阻害剤は、以前にＷＯ２００８／０９６２６０及びＷＯ２００８／１２５９４５並びにその関連特許と特許出願、例えばＵＳ８，１８３，２５５、ＵＳ８，８７７，７６１、ＵＳ９，５１８，０６０、ＵＳ８，１１４，８７１、及びＵＳ８，９９９，９８１に記載されており、これらの各々は全体において参照により組み込まれる。本明細書で使用されるように、化合物Ａ（又はｃｍｐｄ Ａ）との用語は、ＷＯ２００８／０９６２６０に開示され且つ以下に示される化学構造を持つ、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミンを指す。
Figure 2023075161000008
血液悪性腫瘍
血液悪性腫瘍は血液とリンパ系に影響を及ぼす癌である。この癌は、造血組織（例えば骨髄）、又は免疫系の細胞に生じる場合がある。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫である。血液悪性腫瘍は、リンパ組織（例えばリンパ腫）、又は骨髄（例えば白血病及び骨髄腫）の何れかに生じ得、これらは全てリンパ球又は白血球の未制御成長と関連する。
悪性リンパ腫は、リンパ組織内に優勢的に存在する細胞の悪性形質転換である。悪性リンパ腫の２つの群は、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。両方の型のリンパ腫は、網内皮系の組織に侵入する。しかしこれらは、起始の腫瘍細胞、疾患の部位、全身症状の存在、及び処置に対する反応において異なる。非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、優勢的にＢ細胞起源である悪性腫瘍の多様な群である。ＮＨＬは、脾臓、リンパ節、又は扁桃腺などのリンパ系に関連した任意の器官において進行し、任意の年齢で生じ得る。ＮＨＬは大抵、拡大したリンパ節、熱、及び体重減少によって特徴づけられる。ＮＨＬは、Ｂ細胞又はＴ細胞のＮＨＬとして分類される。化学療法は、大多数の緩慢性リンパ腫の緩解を誘発することができるが、治癒は稀であり、ほとんどの患者は最終的に元の状態に戻り、更なる治療を必要とする。
Ｂ細胞ＮＨＬの非限定的な一覧は、バーキットリンパ腫（例えば、風土病性のバーキットリンパ腫及び散在性のバーキットリンパ腫）、皮膚のＢ細胞リンパ腫、皮膚の辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、びまん性混合小細胞及び大細胞型リンパ腫（Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｍｉｘｅｄ Ｓｍａｌｌ ａｎｄ Ｌａｒｇｅ Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｏｍａ）、びまん性小正円形細胞、びまん性小リンパ球性リンパ腫、結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小正円形細胞（グレード１）、濾胞性混合小正円形細胞及び大正円形細胞（グレード２）、濾胞性大細胞（グレード３）、血管内の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内リンパ腫症、大型免疫芽球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫（ＬＣＬ）、リンパ芽球性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔洞大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、及び中枢神経系（ＣＮＳ）原発リンパ腫を含む。更なる非ホジキンリンパ腫が、本発明の範囲内で考慮され、当業者に明白である。
一部の患者は血液悪性腫瘍のための初期治療の後に寛解（兆候と症状の欠如）を達成する。しかし、他の患者には、集中治療後にも残る癌細胞が残ってしまう。
幾つかの実施形態において、個体には、治療処置の後に再発した血液悪性腫瘍がある。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は治療処置に耐性がある。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍には治療処置に対する一次抵抗がある。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍には治療処置に対する二次抵抗又は獲得抵抗がある。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍にはＢＴＫ阻害剤での処置に対する一次抵抗がある。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍にはイブルチニブでの処置に対する一次抵抗がある。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍にはＢＴＫ阻害剤での処置に対する獲得抵抗がある。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍にはイブルチニブでの処置に対する獲得抵抗がある。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤での血液悪性腫瘍の処置は不適当であるか、又はさもなくば禁忌である。幾つかの実施形態において、イブルチニブでの血液悪性腫瘍の処置は不適当であるか、又はさもなくば禁忌である。
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする個体の血液悪性腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、被験体に投与する工程を含む。
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする個体の血液悪性腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は：（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；及び（ｂ）ＢＴＫ阻害剤を、個体に投与する工程を含む。
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする個体の血液悪性腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は：（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；及び（ｄ）イブルチニブを、個体に投与する工程を含む。
ＤＬＢＣＬ
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、西洋の国々において最も一般的な侵攻性リンパ腫の亜型であり、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の新たな症例の約３０％を占めている。遺伝子検査は、ＤＬＢＣＬの異なる亜型が存在することを示してきた。これらの亜型は、異なる外観（予後）及び処置に対する反応を有するように思われる。ＤＬＢＣＬの少なくとも３つの分子の亜型が区別され得る：胚中心Ｂ－細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ、活性化Ｂ－細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、及び原発性縦隔型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）。ＤＬＢＣＬは、任意の年齢集団に影響を及ぼし得るが、大抵は、高齢者（平均年齢は６０代中頃である）に生じる。
ＤＬＢＣＬのＡＢＣの亜型（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）は、約３０％の合計のＤＬＢＣＬ診断を占める。それは、ＤＬＢＣＬ分子の亜型のあまり治療可能でないものと考慮され、及びそのため、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬと診断された患者は典型的に、他の型のＤＬＣＢＬを持つ個体と比較して、生存率が著しく低い。ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬは、胚中心主要制御因子ＢＣＬ６を調節解除する染色体転座、及び、形質細胞分化に必要な転写抑制因子をコードするＰＲＤＭ１遺伝子を不活性化する突然変異に、最も共通して関連付けられる。
ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬの病因において特に関連するシグナル伝達経路は、核因子（ＮＦ）－κＢ転写複合体によって媒介されるものである。ＮＦ－κＢファミリーは、５員（ｐ５０、ｐ５２、ｐ６５、ｃ－ｒｅｌ、及びＲｅｌＢ）を含み、これらはホモ二量体又はヘテロ二量体を形成し、且つ、様々な増殖、アポトーシス、炎症性及び免疫応答を媒介する転写因子として機能し、且つ、標準のＢ細胞進行及び生存に重要である。ＮＦ－κＢは、細胞増殖と細胞生存を制御する遺伝子の制御因子として、真核細胞によって広く使用される。そのため、多くの異なる型のヒト腫瘍は、誤調節されたＮＦ－κＢを有し：即ち、ＮＦ－κＢは本質的に活性である。活性なＮＦ－κＢは、細胞を増殖させ続け、アポトーシスを介して死滅させる疾病から細胞を保護する遺伝子の発現を活性化する（ｔｕｒｎｓ ｏｎ）。
ＮＦ－κＢに対するＡＢＣ ＤＬＢＣＬの依存性は、ＣＡＲＤ１１、ＢＣＬ１０、及びＭＡＬＴ１（ＣＢＭ複合体）で構成されたＩｋＢキナーゼの上流にあるシグナル伝達経路に依存する。ＣＢＭ経路による干渉は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞におけるＮＦ－κＢシグナル伝達を消滅させ、アポトーシスを誘発する。ＮＦ－κＢ経路の恒常的活性の基礎の分子は、現在の研究の対象であるが、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬのゲノムへの幾つかの体細胞変異が、この経路を明白に呼び起こす。例えば、ＤＬＢＣＬにおけるＣＡＲＤ１１のコイルドコイルドメインの体細胞変異により、このシグナル伝達骨格タンパク質は、自発的にＭＡＬＴ１とＢＣＬ１０とのタンパク質間相互作用の核となることができるようになり、ＩＫＫ活性及びＮＦ－κＢ活性化を引き起こす。Ｂ細胞受容体シグナル伝達経路の恒常的活性は、野生型ＣＡＲＤ１１によるＡＢＣ ＤＬＢＣＬにおけるＮＦ－κＢの活性化に結び付けられ、これは、Ｂ細胞受容体サブユニットＣＤ７９Ａ及びＣＤ７９Ｂの細胞質の尾部の中の変異に関連付けられる。シグナル伝達アダプターＭＹＤ８８における、腫瘍形成性活性化変異は、ＮＦ－κＢを活性化し、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞の生存を持続する際にＢ細胞受容体シグナル伝達と協同する。加えて、ＮＦ－κＢ経路の負の制御因子（Ａ２０）における不活性化変異が、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬにおいてほぼ排他的に生じる。
実際、ＮＦ－κＢシグナル伝達経路の複合成分に影響する遺伝的改変は近年、これらの病変が構成性のＮＦ－κＢ活性化を促進し、それによりリンパ腫増殖に寄与する、５０％より多くのＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ患者において同定されてきた。これらは、ＣＡＲＤ１１（症例の～１０％）、即ち、ＭＡＬＴ１とＢＣＬ１０と共にＢＣＲシグナロソームを形成するリンパ球に特異的な細胞質のスキャフォールドタンパク質の突然変異を含み、これは、抗原受容体からＮＦ－κＢ活性化の下流の媒介物質までシグナルを中継する。症例のより大きな分画（Ａｎ ｅｖｅｎ ｌａｒｇｅｒ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｓｅｓ）（～３０％）は、負のＮＦ－κＢ制御因子Ａ２０を不活性化する、２対立遺伝子の遺伝子病変を運ぶ。更に、ＮＦ－κＢ標的遺伝子の高度の発現が、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ腫瘍サンプルに観察された。
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする個体のＤＬＢＣＬを処置する方法が開示され、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬはＡＢＣ－ＤＬＢＣＬである。
幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする個体のＤＬＢＣＬを処置する方法が開示され、該方法は：（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；及び（ｂ）ＢＴＫ阻害剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬはＡＢＣ－ＤＬＢＣＬである。
幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする個体のＤＬＢＣＬを処置する方法が開示され、該方法は：（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；及び（ｄ）イブルチニブを、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ＤＬＢＣＬはＡＢＣ－ＤＬＢＣＬである。
濾胞性リンパ腫
本明細書で使用されるように、用語「濾胞性リンパ腫」は、リンパ腫細胞が小結節又は濾胞へとクラスター化される、様々なタイプの非ホジキンリンパ腫のうち何れかを指す。細胞はリンパ節において環状又は節状のパターンで増殖する傾向があるため、用語「濾胞性」が使用される。このリンパ腫を患う人々の平均年齢は約６０歳である。濾胞性リンパ腫、即ちＢ細胞リンパ腫は、全てのＮＨＬの約２０パーセントから３０パーセントを占める、ＮＨＬの最も一般的な緩徐進行性（成長の遅い）形態である。
ＣＬＬ／ＳＬＬ
慢性リンパ球性白血病及び小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）は、一般的に同じ疾患として考えられ、発症は僅かに異なる。癌細胞が集まる場所が、ＣＬＬ又はＳＬＬと呼ばれるかどうかを決定する。癌細胞は、リンパ節において主に見つかる場合、ＳＬＬと呼ばれる。ＳＬＬは、全てのリンパ腫の約５％から１０％を占める。癌細胞の大半が血流と骨髄にある場合、これはＣＬＬと呼ばれる。
ＣＬＬとＳＬＬの両方は成長の遅い疾患であるが、更に一般的なＣＬＬは成長がより遅い傾向を持つ。ＣＬＬとＳＬＬは同じ方法で処置される。これらは通常、標準処置により治癒可能であると考えられないが、疾患の段階及び増殖速度に依存して、大半の患者は１０年より長く生きている。時に経時的に、これら増殖の遅いリンパ腫は、より活動的な型のリンパ腫へと形質転換し得る。
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は最も一般的な型の白血病である。ＣＬＬは、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達経路の異常活性化を典型的に示す、クローンＢ細胞のリンパ性悪性疾患である。
小リンパ性白血病（ＳＬＬ）は上述のＣＬＬに非常に類似し、Ｂ細胞の癌でもある。ＳＬＬにおいて、異常なリンパ球は主としてリンパ節に影響を及ぼす。しかし、ＣＬＬにおいて、異常細胞は主として血液と骨髄に影響を及ぼす。脾臓は、両方の状態において影響され得る。ＳＬＬは、非ホジキンリンパ腫の全ての症例の２５のうち約１を占める。これは、青年期から老年までのあらゆる時点で生じ得るが、５０歳未満では稀である。ＳＬＬは緩慢性リンパ腫と考慮される。これは、疾患が非常にゆっくりと進行し、患者が診断後何年も生存する傾向があることを意味する。しかし、大半の患者は進行性疾患と診断され、ＳＬＬは様々な化学療法剤に十分に反応するが、それは一般的に不治であると考慮される。癌の中にはどちらかの性別においてより頻繁に生じる傾向があるものも存在するが、ＳＬＬを原因とする症例及び死は、男性と女性の間で平等に分かれる。診断時の平均年齢は６０歳である。
ＳＬＬは緩慢性であるが、永続的に進行性である。この疾患の通常のパターンは、疾患緩解の期間で、放射線治療及び／又は化学療法に対する高い反応率があるものである。これは、不可避の再発によって数か月又は数年後も随伴する。再処置は再び反応へとつながるが、疾患は再発する。これは、ＳＬＬの短期の予後がかなり優れているが、経時的に、多くの患者が再発性疾患の致死的な合併症を進行させることを意味する。ＣＬＬ及びＳＬＬと典型的に診断された個体の年齢を考慮すると、患者の生活の質を妨げない、最小限の副作用を持つ疾患の単純且つ効果的な処置についての、当該技術分野における必要性が存在する。本発明は、当該技術分野におけるこの長年の必要性を満たす。
マントル細胞リンパ腫
本明細書で使用されるように、用語「マントル細胞リンパ腫」は、標準の胚中心濾胞を囲む外套帯内の、ＣＤ５陽性の抗原未処理の前胚中心Ｂ細胞（ａｎｔｉｇｅｎ－ｎａｉｖｅ ｐｒｅｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ Ｂ－ｃｅｌｌ）により、Ｂ細胞リンパ腫の亜型を指す。ＭＣＬ細胞は一般的に、ＤＮＡにおけるｔ（１１：１４）染色体転座により、サイクリンＤ１を過剰発現する。人が最も頻繁に影響を受ける。患者の平均年齢は、６０代前半である。リンパ腫は通常、診断された時には広範囲であり、リンパ節、骨髄、及び、非常に頻繁には脾臓に関係する。マントル細胞リンパ腫は、非常に速く増殖するリンパ腫でないが、処置するのが難しい。
辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
本明細書で使用されるように、用語「辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」は、辺縁帯、即ち濾胞の外套帯の外側にあるまだら状の領域にリンパ組織を含む、関連するＢ細胞新生物の群を指す。辺縁帯リンパ腫は、リンパ腫の約５％～１０％を占める。これらリンパ腫における細胞は、顕微鏡下では小さく見える。節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、及び脾臓辺縁帯リンパ腫を含む、３つの主な型の辺縁帯リンパ腫が存在する。
ＭＡＬＴ
本明細書で使用されるように、用語「粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫」は、辺縁帯リンパ腫の結節外の発現を指す。大半のＭＡＬＴリンパ腫は低悪性度であるが、少数は、中悪性度の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）として初めに明らかになるか、又は低悪性度形態から発達するかの何れかである。ＭＡＬＴリンパ腫の大半が胃に生じ、胃のＭＡＬＴリンパ腫の約７０％は、ヘリコバクターピロリ感染に関連する。様々な細胞遺伝学的異常が識別され、最も一般的なものはトリソミー３又はｔ（１１；１８）である。これら他のＭＡＬＴリンパ腫の多くはまた、細菌又はウイルスによる感染に関連付けられてきた。ＭＡＬＴリンパ腫を患う患者の平均年齢は約６０歳である。
リンパ節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
用語「リンパ節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」は、大半がリンパ節において見出される、無痛性のＢ細胞リンパ腫を指す。疾患は稀であり、全ての非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の１％しか占めない。これは、年配の患者において最も共通して診断され、男性よりも女性が影響されやすい。突然変異がＢ細胞の辺縁帯で生じるため、この疾患は辺縁帯リンパ腫として分類される。リンパ節におけるその制限により、この疾患は結節性としても分類される。
脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
用語「脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」は、世界保健機構の分類に組み込まれる、特異的な低悪性度の小Ｂ細胞リンパ腫を指す。特徴は、絨毛状の形態、様々な器官、具体的に骨髄が関与する洞様毛細血管内のパターン、及び相対的な無痛期間を伴う、脾腫の中程度のリンパ球増多症である。芽細胞の形態及び攻撃的行動が増加する腫瘍進行は、少数の患者において観察される。分子及び細胞遺伝学的研究は、恐らく標準化された診断基準の欠如により、種々様々な結果を示した。
バーキットリンパ腫
用語「バーキットリンパ腫」は、一般的に子供に影響を及ぼす、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の一種を指す。これは、リンパ節以外の身体部分から頻繁に始まり且つそれに関係する、非常に攻撃的な型のＢ細胞リンパ腫である。速く増殖する性質にもかかわらず、バーキットリンパ腫は大抵、現代の集中治療で治癒可能である。バーキットリンパ腫の２つの広範囲の型、即ち散在性及び風土病性の変種が存在する
風土病性バーキットリンパ腫；この疾患は、成人よりもはるかに子供に関係するものであり、９５％の症例において、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）感染に関係する。それは主に赤道アフリカで発生し、そこでは全ての小児癌の約半分がバーキットリンパ腫である。これは特徴的に、顎骨に関係する高い可能性、即ち、散在性のバーキットリンパ腫では稀であるかなり示差的な特徴を有する。これは共通して腹部にも関係する。
散在性バーキットリンパ腫；ヨーロッパと南北アメリカを含む、世界の残りに影響を及ぼすバーキットリンパ腫の型は、散在性の型である。ここでも、このリンパ腫は主に子供の疾患である。エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）感染の直接証拠は５人の患者のうちの１人に存在するが、ＥＢＶ間のつながりは、風土病性の変種ほど強くない。リンパ節の関与以上に、子供の９０％以上において顕著に影響を受けるものは腹部である。骨髄の関与は、散在性の変種におけるものよりも一般的である。
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症
リンパ形質細胞性リンパ腫としても知られる、用語「ワルデンシュトレームマクログロブリン血症」は、リンパ球と呼ばれる白血球の亜型に関する癌である。これは、末端に分化されたＢリンパ球の制御されないクローン増殖を特徴とする。これはまた、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）と呼ばれる抗体を作るリンパ腫細胞を特徴とする。ＩｇＭ抗体は、大量に血液中で循環し、血液の液体部分をシロップのように濃くする。これは、多くの臓器への血流の減少につながり、このことは、視覚に関する問題（目の後部の血管における血行不良のため）、及び脳内の貧しい血流によって引き起こされる神経学的問題（頭痛、めまい、及び錯乱など）を引き起こし得る。他の症状は、疲れや弱り、及び容易に出血する傾向を含み得る。根本的な病因論は完全には理解されないが、多くの危険因子が識別され、染色体６上に遺伝子座６ｐ２１．３を含む。肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、及びリケッチア症に関連した、自己抗体及び特に高い危険性を備えた自己免疫疾患の個人歴を持つ人々において進行するＷＭの、２～３倍の危険性の増加が存在する。
多発性骨髄腫
多発性骨髄腫は、形質細胞として知られる白血球の癌である。Ｂ細胞の一種である形質細胞は、ヒト及び他の脊椎動物における抗体の産生の原因である免疫系の重要な部分である。それらは骨髄中で産生され、リンパ系を通って輸送される。形質細胞は、癌性になり且つ制御不能に増大すると、形質細胞腫と呼ばれる腫瘍を生成することができる。これら腫瘍は一般的に骨に生じるが、他の組織ではめったに見られない。形質細胞腫は、他の組織（肺又は他の臓器など）に生じると、髄外形質細胞腫と呼ばれる。単一の形質細胞腫瘍のみを持つ個体は、単離された（又は唯一の）形質細胞腫を有している。１より多くの形質細胞腫を持つ個体には多発性骨髄腫がある。
白血病
白血病は、血液細胞、通常は白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ （ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ））の異常な増加を特徴とする、血液又は骨髄の癌である。白血病は、疾患の範囲をカバーする広義語である。第一分裂はその急性と慢性の形態の間にある：（ｉ）急性白血病は、未熟な血液細胞の急速な増加を特徴とする。この密集により、骨髄は健康な血液細胞を産生できなくなる。緊急処置は、悪性細胞の急速な進行及び蓄積により急性白血病に必要とされ、これはその後、血流に波及し、身体の他の臓器に拡散する。白血病の急性の形態は、子供の白血病の最も一般的な形態である；（ｉｉ）慢性白血病は、比較的成熟しているが、未だに異常な白血球の過剰な蓄積によって区別される。典型的には進行するのに数か月又は数年を要するので、細胞は、正常細胞よりもはるかに速い速度で産生され、血液中の多くの異常な白血球を結果としてもたらす。慢性白血病は大抵、年配の人々に生じるが、理論上は任意の年齢集団において生じ得る。加えて、前記疾患は、どの血液細胞の種類が影響を受けるかに従い、細分される。これは、リンパ芽球性又はリンパ性白血病、及び骨髄性又は骨肉腫性白血病へと、分類される：（ｉ）リンパ芽球性又はリンパ性白血病である、癌の変化は、感染を退ける免疫系細胞である、リンパ球を形成するように通常進行する、一種の骨髄細胞において生じる；（ｉｉ）骨髄性又は骨肉腫性白血病である、癌の変化は、赤血球、白血球の幾つかの他の型、及び血小板を形成するように通常進行する、一種の骨髄細胞において生じる。
これらの主な分類内に、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）を含むがこれらに限定されない、様々な細かい分類（ｓｕｂｃａｔｅｇｏｒｉｅｓ）が存在する。
ＡＭＬ
急性骨髄白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性顆粒球性白血病、又は急性非リンパ性白血病としても知られる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、血液と骨髄の急成長している形の癌である。全体的なＡＭＬは比較的稀な疾患であるが、これは成人に影響を及ぼす最も一般的な急性白血病である。骨髄が芽細胞（完全には未だに成熟していない細胞）を作り始めると、ＡＭＬが生じる。これら芽細胞は通常、白血球に進行する。しかし、ＡＭＬにおいて、これら細胞は進行せず、感染を防ぐことができない。ＡＭＬにおいて、骨髄はまた、異常な赤血球及び血小板を作る場合もある。これら異常細胞の数は急速に増加し、異常な（白血病）細胞は、身体が必要とする標準の白血球、赤血球、及び血小板を押し出し始める。
ＡＭＬと白血病の他の主な形態とを区別する主な要因のうち１つは、白血病が進行する細胞に基づく、８つの異なる亜型を持つということである。急性骨髄白血病の型は、以下を含む：骨髄芽球性（Ｍ０）－特殊解析上で；骨髄芽球性（Ｍ１）－成熟なし；骨髄芽球性（Ｍ２）－成熟あり；前骨髄球性（Ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｔｉｃ）（Ｍ３）；骨髄単球性（Ｍ４）；単球性（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；及び巨核球性（Ｍ７）。インビトロの研究は、骨髄の間充織の間質細胞（ＢＭ－ＭＳＣ）が自発性及び化学療法誘導のアポトーシスからＡＭＬ芽細胞を保護することを示している（Ａ．Ｍ． Ａｂｄｕｌ－Ａｚｉｚｍ ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ （２０１７） ７７（２）： ３０３－３１１）。Ａｂｄｕｌ＝Ａｚｉｚｍらは、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）誘導間質ＰＫＣβ／ＩＬ８がヒトＡＭＬにおけるこの間質支持体の不可欠な特徴であることを報告している。著者は、ＰＫＣβの薬理学的阻害がＢＭ－ＭＳＣにおけるＭＩＦ誘導のＩＬ８誘導を阻害することを実証している。これらの結果は、ＡＭＬ芽細胞間の双方向性の生存促進性の機構が存在すること、及びこの機構がＰＫＣβの阻害により遮断されることを示す。
Ｂｃｌ２は、Ｂ細胞リンパ腫に一般的に見られるｔ（１４，１８）転座に関連した細胞性癌遺伝子産物である。しかし、Ｂｃｌ２発現レベルだけが、ＡＭＬと診断された患者における予後不良と必ずしも関連するとは限らない。Ｂｃｌ２のリン酸化状態はＢｃｌ２活性に影響を及ぼすことができる。ＰＫＣα及び細胞外シグナル関連キナーゼ（ＥＲＫ）は、生存を促進するＢｃｌ２キナーゼであると確認された。試験された患者のＡＭＬ芽球細胞のほぼ半分において、Ｂｃｌ２がリン酸化されることも実証された。更に、Ｂｃｌ２は、活性化ＰＫＣα及びＥＲＫを備えたＡＭＬ芽球細胞において常にリン酸化されるが、両方の活性化キナーゼを欠く細胞では決してリン酸化されない。リン酸化されたＢｃｌ２を発現する芽球細胞を持つＡＭＬ患者は、非リン酸化Ｂｃｌ２を発現する芽球細胞を持つ患者と比較して、より短い全生存（具体的にはＰＫＣαが活性であった時）を示す。活性ＰＫＣαを持つ患者の生存は、リン酸化ＰＫＣを持たない患者と比較して短く、ＰＫＣα及びＢＣＬ２がリン酸化された患者においては最も短いと思われる。ＢＣＬ２及びＰＫＣαのアップレギュレートされた活性化を伴う患者は典型的に、最も貧しい臨床的結果を実証する。ＰＫＣ阻害剤であるエンザスタウリンは、ＡＭＬ由来の細胞株のアポトーシス、及び新たに診断された又は再発性のＡＭＬを持つ患者に由来する芽球細胞のアポトーシスを促進することが示された。この効果は、ＰＫＣβ阻害によるものではないが、むしろＰＫＣα阻害と関連していた。
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする被験体のＡＭＬを処置する方法が開示され、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法はＢＬＣ２阻害剤の投与を更に含む。
ＰＫＣβ阻害は、ＰＫＣαと同様に骨髄性悪性腫瘍において重要な役割を果たす場合があることが実証された。Ｌｉ， ｅｔ ａｌ （Ｌｅｕｋｅｍｉａ ＆ Ｌｙｍｐｈｏｍａ （２０１１）， ５２（７）：１３１２－１３２０）は、ＰＫＣβシグナル伝達がヒトＣＭＬ細胞株Ｋ５６２においてアップレギュレートされ、ＰＫＣβの阻害が時間及び容量に依存する様式でＫ５６２細胞増殖を阻害したことを示している。ＰＫＣβ阻害剤（新たなビスインドリルマレイミド誘導体ＷＫ２３４）が細胞増殖を遅らせ、且つＰＫＣβシグナル伝達経路の抑止を介してアポトーシスを誘導したため、ＰＫＣβの阻害はＣＭＬの処置に有望な手法かもしれない。更に、Ｄｕｆｉｅｓ， ｅｔ ａｌ （Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１１； ２： ８７４－８８５）は、ＡＸＬアップレギュレーションがイマチニブに対するＣＭＬ細胞の耐性の原因であり且つイマチニブ耐性の顕著な特徴であることを裏付ける証拠を提供する。著者は、ＡＸＬのこのアップレギュレーションがＰＫＣα及びＰＫＣβの両方を必要とすることを実証する。故に、ＰＫＣα及びＰＫＣγ両方の阻害は、耐イマチニブ性のＣＭＬを持つ患者の処置のための可能な機構であり得る。
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）に関する研究において、Ｓａｂａ， ｅｔ ａｌ （Ｌｅｕｋｅｍｉａ ＆ Ｌｙｍｐｈｏｍａ， ２０１１； ５２（５）： ８７７－８８６）は、ＰＫＣβ阻害剤での処置がが、試験された５つ全ての細胞株における生存度の用量依存性の減少を結果としてもたらすことを見出した。
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする被験体の白血病を処置する方法が記載され、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、被験体に投与する工程を含み、ここで、白血病は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）から選択される。
Ｔ細胞リンパ腫
Ｔ細胞リンパ腫は米国における非ホジキンリンパ腫の１５％未満を構築する。多くの型のＴ細胞リンパ腫が存在するが、これらは全てかなり稀なものである。
前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病
前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病は、全てのリンパ腫の約１％を占める。これは、どのくらいの骨髄が含まれるか（白血病はより多くの骨髄を含む）に依存して、リンパ腫又は白血病の何れかであると考慮され得る。癌細胞は、小さいものから中程度のサイズの未熟なＴ細胞である。
前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫は頻繁に、多くのＴ細胞が作られる胸腺に生じる。患者は多くの場合、若年成人層であり、男性の方が女性よりも頻繁に影響を受ける。前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫は成長が速いが、癌が骨髄に広がらない場合、化学療法後の予後は優れたものである。この疾患のリンパ腫形態は、白血病形態と同じ方法で頻繁に処置される。
末梢Ｔ細胞性リンパ腫
末梢Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）は、成熟した白血球において進行する、珍しい且つ攻撃的な型の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。ＰＴＣＬは一般的に６０歳以上の人々に影響を及ぼし、女性よりも僅かに男性において頻繁に診断される。
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫、セザリー症候群、及びその他）は皮膚に生じる。
皮膚リンパ腫は、全てのリンパ腫の約５％を占める。
成人Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫は典型的に、ＨＴＬＶ－１と呼ばれるウイルスによる感染症によって引き起こされる。この疾患は、米国においては稀であり、日本、カリブ海、及びアフリカの一部においてはかなり一般的なものであり、そこではＨＴＬＶ－１ウイルスがより一般的なものである。４つの亜型が存在する：くすぶり型、慢性、急性、及びリンパ腫。
くすぶり型の亜型は、血液中のリンパ球の数の増加がない、血液中の異常Ｔ細胞を有している。このリンパ腫は皮膚又は肺に関与する場合があるが、他の組織への関与はない。くすぶり型はゆっくりと増殖し、予後は良好である。
慢性の亜型もゆっくりと増殖し、予後は良好である。これは、血液中のリンパ球とＴ細胞の合計を増加させる。これは皮膚、肺、リンパ節、肝臓、及び／又は脾臓に関与する場合があるが、他の組織には関与しない。
急性の亜型は急性白血病のように作用する。これには、リンパ球及びＴ細胞の数が多く、頻繁にリンパ節、肝臓、及び脾臓の拡大が伴う。皮膚及び他の臓器は同様にリンパ腫と関連する場合がある。患者には頻繁に、発熱、寝汗、及び／又は体重減少の外、特定の異常な血液検査結果がある。
リンパ腫の亜型は、慢性及びくすぶり型よりも早く増殖するが、急性型ほどではない。これには、血液中のリンパ球の増加のないリンパ節腫大があり、Ｔ細胞数は多くない。
血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫（ＡＩＴＬ）は、ＮＨＬの全ての症例の１－２パーセントを占め、典型的には攻撃的な経過をたどる。ＡＩＴＬは高齢者においてより一般的である。ＡＩＴＬは、脾臓又は肝臓と同様にリンパ節にも関与する傾向があり、それらを拡大させることができる。患者には通常、発熱、体重減少、及び発疹があり、頻繁に感染を進行させる。このリンパ腫は頻繁に早く進行する。処置は大抵、最初は有効であるが、リンパ腫は再発する傾向がある。
結節外の鼻のナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫は、鼻及び上咽喉などの上気道通路に頻繁に関与する稀なリンパ腫であるが、皮膚及び消化管にも侵入することができる。このリンパ腫の細胞は通常のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞と幾つかの点で類似している。ＮＫ細胞は、Ｔ細胞及びＢ細胞よりも早く感染に応答することができるリンパ球である。結節外の鼻のＮＫ／Ｔ細胞性リンパ腫は、より一般的にアジア及びラテンアメリカで発見され、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）に関連付けられる。
腸疾患に関連する腸管Ｔ細胞性リンパ腫（ＥＡＴＬ）：ＥＡＴＬは腸の内層に生じるリンパ腫である。このリンパ腫は、最も一般的には空腸（小腸の第２の部分）におけるものであるが、小腸及び結腸のあらゆる場所にも生じ得る。ＥＡＴＬは、頻繁に腸において１より多くの場所に影響を及ぼし、同様に付近のリンパ節に広がることもある。これにより、腸は閉塞され又は穿孔され得る。このリンパ腫の２つの亜型が存在する。
Ｉ型ＥＡＴＬは、グルテン過敏性腸症と呼ばれる疾患（セリアック病、セリアックスプルー、又はスプルーとしても知られる）を持つ人々に生じる。スプルーは、グルテン、即ち小麦粉における主要タンパク質が身体に抗体を産生させる自己免疫疾患であり、該抗体は、腸の内層及び身体の他の部分を攻撃するものである。このリンパ腫は女性よりも男性において一般的であり、６０代と７０代の人々に生じる傾向がある。グルテンに耐性はないがスプルーを持たない人々は、この種のリンパ腫の危険性の増大があるとは思われない。ＩＩ型ＥＡＴＬはスプルーに関連付けられず、Ｉ型ほど一般的ではない。
未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）は、成人におけるリンパ腫の全ての症例の約３パーセントを構成する、稀なＴ細胞リンパ腫である。ＡＬＣＬは、小児においてかなり多く見られる。ＡＬＣＬは通常、リンパ節から生じ、皮膚にも広がり得る。この種のリンパ腫は、増殖が早い傾向があるが、このリンパ腫を持つ多くの人々は攻撃的な化学療法で治癒される。
ＡＬＣＬの２つの主な形態は、皮膚のみに影響を及ぼす原発性皮膚性、及び全身性である。全身性ＡＬＣＬは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の存在又は不在に基づいて亜型に分けられる。ＡＬＫ陽性のＡＬＣＬは、より若い患者に生じる傾向があり、ＡＬＫ陰性の型よりも優れた予後を持つ傾向がある。
末梢性Ｔ細胞リンパ腫は、他に未特定でない場合、ＰＴＣＬの最も一般的な型であり、上記の群の何れにも容易に適合しないＴ細胞リンパ腫に与えられた名称である。これらは全てのＴ細胞リンパ腫のほぼ半分を構築する。この疾患と診断された大半の人々は６０代である。このリンパ腫は頻繁に結節性の関与があるが、肝臓、骨髄、胃腸管、及び皮膚などのリンパ節外部位も関与を受ける場合がある。群として、これらリンパ腫は、広がり且つ早く増殖する傾向がある。一部の患者は化学療法に十分に応答するが、長期生存は一般的ではない。
ユーイング肉腫
ユーイング肉腫は、骨、或いは、典型的に脚、骨盤、肋骨、腕、又は脊椎といった骨の周囲の組織（軟組織）において増殖する癌性腫瘍である。ユーイング肉腫は、肺、骨、及び骨髄に広がり得る。ユーイング肉腫は２番目に頻繁な小児期骨腫瘍であるが、非常に稀なものである。ユーイング肉腫は高度の転移性腫瘍であり、患者の約２５％が診断時に転移を示す。全てのユーイング肉腫のほぼ半分が、１０歳から２０歳までの小児と若年成人層に生じる。頻繁には見られないが、ユーイング肉腫は、特に放射線療法で処置された患者において第２の癌として生じる場合がある。
症例の約９０％に存在するユーイング肉腫における最も一般的な転座が、ＥＷＳＲ１遺伝子とＦＬＩ１遺伝子との融合をかいして異常転写要因を生成する。ＰＫＣβは、他の腫瘍型と比較して、原発性ユーイング腫瘍におけるＥＷＳＲ１－ＦＬＩ１により調整された標的であると見出されている。ＰＫＣβは、インビトロでのユーイング肉腫の腫瘍細胞生存、及びインビボでの腫瘍進行に重要であると実証されている。
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする被験体のユーイング肉腫を処置する方法が開示され、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、被験体に投与する工程を含む。
ＢＴＫ阻害剤
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤であるイブルチニブは、Ｂ細胞悪性腫瘍を標的とする、ＦＤＡに承認された抗癌薬である。現在は臨床開発の幾つかの段階にある他のＢＴＫ阻害剤には、限定されないが、ＯＮＯ／ＧＳ－４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＶＬ－２９２／ＣＣ－２９２／スペブルチニブ（Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＢＧＢ－３１１１（ＢｅｉＧｅｎｅ）、及びＡＣＰ－１９６／アカラブルチニブ（Ａｃｅｒｔａ Ｐｈａｒｍａ）、Ｍ７５８３（ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、ＭＳＣ２３６４４４７Ｃ（ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、ＢＩＩＢ０６８（Ｂｉｏｇｅｎ）、ＡＣ００５８ＴＡ（ＡＣＥＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及びＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２（Ｚｈｅｊｉａｎｇ ＤＴＲＭ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が挙げられる。
処置方法
血液悪性腫瘍
１つの実施形態は、必要とする被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、以下から成る群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、被験体に投与する工程を含む：
Ｎ４－（６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ２－エチル－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン、
Ｎ４－（６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－フルオロ－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン、
Ｎ２－シクロプロピル－Ｎ４－（６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン、
Ｎ４－（６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－メチルピリミジン－２，４－ジアミン、
Ｎ４－（６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－イソプロピルピリミジン－２，４－ジアミン、
Ｎ４－（６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ２－エチルピリミジン－２，４－ジアミン、
Ｎ４－（６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン、
５－｛［（８Ｓ）－６，８－ジメチル－６，９－ジアザスピロ［４．５］デカ－９－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
Ｎ４－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ２－エチル－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン、
Ｎ４－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ２－エチル－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン、
Ｎ２－エチル－５－フルオロ－Ｎ４－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－４－（３－メトキシプロピル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
Ｎ４－（６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ２－エチル－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン、
４－［（６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）アミノ］ピリミジン－２－カルボニトリル、
Ｎ－（２－エチル－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
Ｎ－（２－エチル－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－４－（３－メトキシプロピル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
２－（（５Ｓ）－４－｛［３－［（２－エチル－５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，５－ジメチルピペラジン－２－イル）エタノール、
５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
Ｎ－（５－フルオロ－２－プロピルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
Ｎ－（５－フルオロ－２－イソプロピルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
Ｎ－［５－フルオロ－２－（メトキシメチル）ピリミジン－４－イル］－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（２－エチル－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（４－メトキシピリミジン－２－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
Ｎ－（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
Ｎ－（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［４－エチル（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
Ｎ－（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
Ｎ－（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－４－（２－メトキシエチル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
Ｎ－（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－４－（３－メトキシプロピル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
Ｎ－［５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル］－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－４－（３－メトキシプロピル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
Ｎ－［５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル］－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
Ｎ－［５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル］－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
２－（（５Ｓ）－４－｛［３－［（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，５－ジメチルピペラジン－２－イル）エタノール、
２－（（５Ｓ）－４－｛［３－［（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，５－ジメチルピペラジン－２－イル）エタノール、
５－［（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－Ｎ－［５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル］－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、
５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－［５－フルオロ－２－（メトキシメチル）ピリミジン－４－イル］－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、及び
２－（（５Ｓ）－４－｛［３－｛［５－フルオロ－２－（メトキシメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，５－ジメチルピペラジン－２－イル）エタノール。
別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、Ｎ４－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ２－エチル－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、Ｎ４－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ２－エチル－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（２－エチル－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（４－メトキシピリミジン－２－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、Ｎ４－（６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ２－エチル－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、Ｎ４－（６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ２－エチルピリミジン－２，４－ジアミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで血液悪性腫瘍はリンパ腫又は白血病である。別の実施形態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を処置する方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、式５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミンを有する化合物或いはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物を、被験体に投与する工程を含む。
１つの実施形態は、必要とする被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、以下から成る群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、被験体に投与する工程を含む：
Ｎ２－（シクロプロピルメチル）－Ｎ４－（６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－イソブチルピリミジン－２，４－ジアミン；
５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－４－エチル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－４－エチル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－４－エチル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
２（Ｓ），５（Ｓ）－｛［ジメチル－４－メチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
［３－（５－フルオロ－２－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５－イル］－［４－（３－ヒドロキシ－プロピル）－２，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メタノン；
Ｎ４－（６，６－ジメチル－５－｛［（３Ｓ，８ａＳ）－３－メチルヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ２－エチル－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ２－エチル－５－フルオロ－Ｎ４－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－４－（２－メトキシエチル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ２－エチル－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ－（５－フルオロ－２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
Ｎ２－エチル－５－フルオロ－Ｎ４－｛５－［（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ－（２－エチル－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
Ｎ－（２－エトキシピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（２－エチル－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
５－［（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
Ｎ－（２－エチル－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－［（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［（３Ｓ，８ａＳ）－３－メチルヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
５－｛［（３Ｓ）－３－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
５－｛［（３Ｒ）－３－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
４－［（（２Ｒ，５Ｓ）－４－｛［３－［（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール；
２－（（５Ｓ）－４－｛［３－［（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，５－ジメチルピペラジン－２－イル）エタノール；
２－（（５Ｓ）－４－｛［３－［（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，５－ジメチルピペラジン－２－イル）エタノール；
５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（４－メトキシピリミジン－２－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
Ｎ－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
Ｎ－［５－フルオロ－２－（３－メトキシプロポキシ）ピリミジン－４－イル］－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
Ｎ－［５－フルオロ－２－（３－メトキシプロポキシ）ピリミジン－４－イル］－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
Ｎ－［５－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン－４－イル］－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
Ｎ－［５－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン－４－イル］－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
２（Ｓ），５（Ｓ）－｛［ジメチル－４－メチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－エトキシピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
［３－（２－エトキシ－５－フルオロ－ピリミジン－４イル－アミノ）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５－イル］－（Ｒ）－ヘキサヒドロ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル－メタノン；
５－｛［（３Ｓ，８ａＳ）－３，８ａ－ジメチルヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－Ｎ－（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
５－｛［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
５－｛［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
Ｎ－（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－｛［（３Ｓ，８ａＳ）－３－イソプロピルヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
４－［（（２Ｒ，５Ｓ）－４－｛［３－［（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール；
２－（（５Ｓ）－４－｛［３－［（５－フルオロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，５－ジメチルピペラジン－２－イル）エタノール；
２－（（５Ｓ）－４－｛［３－［（５－フルオロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，５－ジメチルピペラジン－２－イル）エタノール；
Ｎ－（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－［（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
Ｎ－［５－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン－４－イル］－５－［（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
Ｎ－［５－フルオロ－２－（３－メトキシプロポキシ）ピリミジン－４－イル］－５－［（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
Ｎ－（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
Ｎ－（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
Ｎ－（４－エトキシピリミジン－２－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；
Ｎ－（４－エトキシピリミジン－２－イル）－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－４－（３－メトキシプロピル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン；又は
２－（（５Ｓ）－４－｛［３－｛［５－フルオロ－２－（メトキシメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，５－ジメチルピペラジン－２－イル）エタノール。
別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、Ｎ－（４－エトキシピリミジン－２－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、５－｛［（３Ｓ，８ａＳ）－３，８ａ－ジメチルヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－Ｎ－（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、Ｎ－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、Ｎ－［５－フルオロ－２－（３－メトキシプロポキシ）ピリミジン－４－イル］－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、Ｎ－（２－エトキシピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、Ｎ－（２－エチル－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、Ｎ２－エチル－５－フルオロ－Ｎ４－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－４－（２－メトキシエチル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－４－エチル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、Ｎ－（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５－［（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、４－［（（２Ｒ，５Ｓ）－４－｛［３－［（２－エトキシ－５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、Ｎ－［５－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン－４－イル］－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（４－メトキシピリミジン－２－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで化合物は、Ｎ２－（シクロプロピルメチル）－Ｎ４－（６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン、又はその薬学的に許容可能な塩である。
１つの実施形態は、必要とする被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、以下から成る群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、被験体に投与する工程を含む：
Ｎ－（５－｛［（８Ｓ）－６，８－ジメチル－６，９－ジアザスピロ［４．５］デカ－９－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－ベンジル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－ベンジル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－３－メトキシベンズアミド；
３，４－ジクロロ－Ｎ－（６，６－ジメチル－５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－メチル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（６，６－ジメチル－５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－メチル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－４，６－ジメチルピコリンアミド；
Ｎ－（５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－（シクロヘキシルメチル）－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピコリンアミド；
３－シアノ－Ｎ－（６，６－ジメチル－５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－メチル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（６，６－ジメチル－５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－メチル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボキサミド；
４，５－ジクロロ－Ｎ－（６，６－ジメチル－５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－メチル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）チアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（６，６－ジメチル－５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－メチル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）Ｈ－ピロロ［１，２－ｆ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１－プロピルピペラジン－４－カルボニル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピコリンアミド；
Ｎ－（６，６－ジメチル－５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－メチル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－ニトロピコリンアミド；
Ｎ－（６，６－ジメチル－５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－メチル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）キノリン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（５－（（＋／－）－トランス－１－アリル－２，５－ジメチルピペラジン－４－カルボニル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピコリンアミド；
５－ブロモ－Ｎ－（６，６－ジメチル－５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－メチル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピコリンアミド；
Ｎ－（６，６－ジメチル－５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－メチル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピコリンアミド；
Ｎ－（５－（（＋／－）－トランス－１－エチル－２，５－ジメチルピペラジン－４－カルボニル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピコリンアミド；
Ｎ－（５－（（＋／－）－トランス－１－（シクロプロピルメチル）－２，５－ジメチルピペラジン－４－カルボニル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピコリンアミド；
Ｎ－（５－（１－（３－ヒドロキシプロピル）－２，５－ジメチルピペラジン－４－カルボニル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピコリンアミド；
Ｎ－（５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－イソプロピル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピコリンアミド；
２－ブロモ－Ｎ－（６，６－ジメチル－５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－メチル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－（６，６－ジメチル－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－１，２，５－トリメチルピペラジン－４－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピコリンアミド；
Ｎ－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－１－エチル－２，５－ジメチルピペラジン－４－カルボニル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピコリンアミド；
Ｎ－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－１－プロピルピペラジン－４－カルボニル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピコリンアミド；
Ｎ－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）－２，５－ジメチルピペラジン－４－カルボニル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピコリンアミド；
Ｎ－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２，５－ジメチルピペラジン－４－カルボニル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピコリンアミド；
Ｎ－（６，６－ジメチル－５－｛［（２Ｓ）－２，４，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（５－｛［（７Ｓ）－５，７－ジメチル－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノン－８－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－４－（３－メトキシプロピル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）ピペラジン－４－カルボニル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピコリンアミド；
Ｎ－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－４－カルボニル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピコリンアミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（６，６－ジメチル－５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－メチル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）イソキノリン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６，６－ジメチル－５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－メチル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド；
３－シクロプロピル－Ｎ－（６，６－ジメチル－５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－メチル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（６，６－ジメチル－５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－メチル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（６，６－ジメチル－５－（（３Ｓ，８ａＳ）－３－メチル－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
３－シクロプロピル－Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－メトキシピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－６－メチルピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
２－シクロプロピル－Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－３－メチルベンズアミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－４－フルオロベンズアミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－３－フルオロベンズアミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－エチルピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－メチルピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－メトキシピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボキサミド；
２－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）アセトアミド；
５－シアノ－Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボキサミド；及び
５－シアノ－Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボキサミド。
１つの実施形態は、必要とする被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、被験体に投与する工程を含み、
Figure 2023075161000009
 式中：
ＸはＣ又はＮであり；
Ｒ１はアリール又は
Figure 2023075161000010
 から選択され、ここで環ＡはＺを含む５～６員のヘテロシクリルであり、Ｚは結合点に隣接しているＯ、Ｓ、又はＮのヘテロ原子であり、Ｒ１は随意に０～３のＲ９基で更に置換され、Ｒ９基のうち２つは随意に環化して、アリール、又は、それが結合されるアリール又はヘテロシクリルに融合したＮ又はＳを含む５－６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２は、Ｈ、又は、随意に０～３つのＲ９基で更に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ＸがＮである場合、Ｒ３は環上の任意の炭素に結合することもあり、且つ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化物、或いはペルフルオロアルキルから選択され；
ＸがＣである場合、Ｒ３はフルオロであり、且つＸに結合し；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒａ－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－アリール、－（Ｒｄ）ｍ－（３－１５員のヘテロシクリル）、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－ハロゲン化物、－（Ｒｄ）ｍ－ＣＮ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＯ２、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＳＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－（Ｒｅ）ｍ－ＮＲａＲｂ、又は－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａ－（Ｒｅ）－ＯＲｂから選択され、或いはＲ４とＲ５は、一体となって環化することで３－５員のスピロ－シクロアルキルを形成することもあり；
Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールのいずれかは独立して０～３つのＲ９基によって随意に更に置換され；
Ｒ６は、Ｒａ－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－アリール、－（Ｒｄ）ｍ－（３－１５員のヘテロシクリル）、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－ハロゲン化物、－（Ｒｄ）ｍ－ＣＮ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＯ２、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＳＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－（Ｒｅ）ｍ－ＮＲａＲｂ、又は－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａ－（Ｒｅ）－ＯＲｂから選択され：或いは、Ｒ６は一体となって環化することで、それらが結合しているピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）又はピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）に縮合した４－７員のヘテロシクリル環を形成することもあり；及び、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールのいずれかは独立して０～３のＲ９基で更に置換されることもあり；
Ｒ７とＲ８はそれぞれ独立してＣ１－Ｃ２アルキルであるか、或いは、Ｒ７とＲ８は一体となって環化することでシクロプロピル又はシクロブチルを形成し；
Ｒ９はそれぞれ、Ｈ、Ｒａ－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－アリール、－（Ｒｄ）ｍ－（３－１５員のヘテロシクリル）、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－ハロゲン化物、－（Ｒｄ）ｍ－ＣＮ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＯ２、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＳＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－（Ｒｅ）ｍ－ＮＲａＲｂ、又は－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａ－（Ｒｅ）－ＯＲｂから選択され：ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、アリール、或いは３－１５員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、－ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、ＣＮ、或いはオキソから選択された１－３の基によって随意に更に置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｍ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｍ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル）、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｍ－アリール、又は－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｍ－（３－８員のヘテロシクリル）から選択され、及び、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃはそれぞれ独立して、ハロゲン化物、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、及びＣ１－Ｃ６アルキルアミノから選択された０－３の基によって随意に更に置換され、或いは、同じ窒素に結合すると、ＲａとＲｂは随意に－（３－８員のヘテロシクリル）を形成することがあり、前記３－８員のヘテロシクリルは、ハロゲン化物、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、或いはＣ１－Ｃ６アルキルアミノから選択された０－３の基によって随意に更に置換され；
ＲｄとＲｅはそれぞれ独立して－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－、－（Ｃ２－Ｃ５アルケニレン）－、或いは－（Ｃ２－Ｃ５アルキニレン）－であり；
ｍはそれぞれ独立して０又は１であり；
但し、Ｘ＝Ｎの場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は全てＨではないとする。
別の実施形態は、Ｒ７とＲ８が共にメチルである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、ＸがＮである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、別の実施形態は、Ｒ１がピリジン又はピペラジンである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が５員のヘテロシクリルである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、或いはイミダゾールからなる群から選択される、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、Ｒ２又はＲ４がメチルである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が－（Ｒｄ）ｍ－（３－１５員のヘテロシクリル）である、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が－（Ｒｄ）－テトラヒドロピランである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、Ｒ６がテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチルである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、Ｒ２が（Ｓ）配置の－ＣＨ３である、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、以下から成る群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、被験体に投与する工程を含む：
Ｎ－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－４－カルボニル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）ピコリンアミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－エチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－２，４－ジメチル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－２－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－２－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド；
１－シクロブチル－Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－２－エチル－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－モルホリン－４－イルピリジン－２－カルボキサミド；及び
Ｎ－（５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド。
１つの実施形態は、必要とする被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ａ）を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、被験体に投与する工程を含み、
Figure 2023075161000011
 式中
ＸはＣ－Ｒ１１又はＮであり、ここで、Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＣＦ３、又はＣＮであり、
ＡとＢは独立してＣ又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒａ－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－フェニル、－（Ｒｄ）ｍ－（３－１５員のヘテロシクリル）、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－ハロゲン化物、（Ｒｄ）ｍ－ＣＮ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＯ２、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＳＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ（Ｒｅ）ｍ－ＮＲａＲｂ、又は－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａ－（Ｒｅ）－ＯＲｂから選択され；ここで、Ｒ２とＲ３は一体となって随意に環化することで、それらが結合している６員のＮ含有ヘテロアリールに縮合した飽和又は不飽和の３－７員のヘテロシクリルを形成することもあり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、或いは３－１５員のヘテロシクリルのいずれかは独立して随意に０－３のＲ１２基によって置換されてもよく；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒａ－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－フェニル、－（Ｒｄ）ｍ－（３－１５員のヘテロシクリル）、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－ハロゲン化物、－（Ｒｄ）ｍ－ＣＮ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＯ２、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＳＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ（Ｒｅ）ｍ－ＮＲａＲｂ、又は－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａ－（Ｒｅ）－ＯＲｂから選択され；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、アリール、又は３－１５員のヘテロシクリルの何れかは独立して、０－３のＲ１２基により随意に更に置換され；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒａ－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－フェニル、－（Ｒｄ）ｍ－（３－１５員のヘテロシクリル）、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－ハロゲン化物、－（Ｒｄ）ｍ－ＣＮ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＯ２、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＳＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－（Ｒｅ）ｍ－ＮＲａＲｂ、又は－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａ－（Ｒｅ）－ＯＲｂであり；ここで、Ｒ６とＲ７は共に随意に環化して、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルを形成する場合があり、及び、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、アリール、又は３－１５員のヘテロシクリルの何れかは独立して、０－３のＲ１２基により随意に更に置換され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｒａ－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－フェニル、－（Ｒｄ）ｍ－（３－１５員のヘテロシクリル）、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－ハロゲン化物、－（Ｒｄ）ｍ－ＣＮ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＯ２、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＳＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－（Ｒｅ）ｍ－ＮＲａＲｂ、又は－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａ－（Ｒｅ）－ＯＲｂであり；及びここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、又は３－１５員のヘテロシクリルの何れかは独立して、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はオキソから選択された１－３の基により随意に更に置換され；
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ独立してＣ１－Ｃ２アルキルであり、或いは共に環化してシクロプロピル又はシクロブチルを形成し；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒａ－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－フェニル、－（Ｒｄ）ｍ－（３－１５員のヘテロシクリル）、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－ハロゲン化物、－（Ｒｄ）ｍ－ＣＮ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＯ２、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＳＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－（Ｒｅ）ｍ－ＮＲａＲｂ、又は－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａ－（Ｒｅ）－ＯＲｂであり；及びここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、又は３－１５員のヘテロシクリルの何れかは独立して、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はオキソから選択された１－３の基により随意に更に置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル）、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、（Ｒｄ）ｍ－フェニル、或いは（Ｒｄ）ｍ－（３－７員のヘテロシクリル）から独立して選択され、並びに、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃはそれぞれ独立して、ハロゲン化物、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、及びＣ１－Ｃ６アルキルアミノから選択された１－３の基によって随意に更に置換され；或いは、同じ窒素に結合されると、ＲａとＲｂは一体となって随意に３－７員のヘテロシクリルを形成し、３－７員のヘテロシクリルは随意に、ハロゲン化物、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、又はＣ１－Ｃ６アルキルアミノから選択された０～３の基により更に置換される場合があり；
ＲｄとＲｅはそれぞれ独立して、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－、－（Ｃ２－Ｃ５アルケニレン）－、又は－（Ｃ２－Ｃ５アルキニレン）－であり；
ｍはそれぞれ独立して０又は１であり；
但し、ＸがＮである場合、Ｒ６とＲ７は共にＨではなく、ＸがＣ－Ｒ１１である場合、Ｒ６とＲ７は共にＨである。
別の実施形態は、式（Ａ）の化合物について、Ｒ９とＲ１０が共にメチルである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、式（Ａ）の化合物について、ＸがＮであり、Ｒ６とＲ７がそれぞれ独立してＨ又はＣ１－Ｃ６アルキルではあるが、共にＨではない、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、式（Ａ）の化合物について、ＡがＮであり、ＢがＣである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、式（Ａ）の化合物について、ＡがＣであり、ＢがＮである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、式（Ａ）の化合物について、Ｒ６とＲ７が共にメチルである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、式（Ａ）の化合物について、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメチルである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで式（Ａ）の化合物について、Ｒ４は、Ｒａ－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－－フェニル、－（Ｒｄ）ｍ－（３－１５員のヘテロシクリル）、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－ハロゲン化物、－（Ｒｄ）ｍ－ＣＮ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＯ２、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＳＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－（Ｒｅ）ｍ－ＮＲａＲｂ、又は－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａ－（Ｒｅ）－ＯＲｂであり；ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３－１５員のヘテロシクリルは独立して０－３のＲ１２基によって随意に更に置換される。別の実施形態は、式（Ａ）の化合物についてＲ４がメチルである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで式（Ａ）の化合物について、Ｒ１は、Ｒａ－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－フェニル、－（Ｒｄ）ｍ－（３－１５員のヘテロシクリル）、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－ハロゲン化物、－（Ｒｄ）ｍ－ＣＮ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＯ２、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＳＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－（Ｒｅ）ｍ－ＮＲａＲｂ、又は－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａ－（Ｒｅ）－ＯＲｂであり；ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３－１５員のヘテロシクリルは独立して０－３のＲ１２基によって随意に更に置換される。
別の実施形態は、式（Ａ）の化合物についてＲ１が－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、又は－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａＲｂである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで、式（Ａ）の化合物について、Ｒ８は、Ｒａ－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－フェニル、－（Ｒｄ）ｍ－（３－１５員のヘテロシクリル）、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－ハロゲン化物、－（Ｒｄ）ｍ－ＣＮ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、又は－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａＲｂである。別の実施形態は、式（Ａ）の化合物について、ＲｄとＲｅがそれぞれ独立して－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）である、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｂ）を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、被験体に投与する工程を含み、
Figure 2023075161000012
 式中
ＸはＣ－Ｒ１１又はＮであり、ここで、Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＣＦ３、又はＣＮであり；
ＡとＢは独立してＣ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｒａ－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－フェニル、－（Ｒｄ）ｍ－（３－１５員のヘテロシクリル）、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－ハロゲン化物、－（Ｒｄ）ｍ－ＣＮ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＯ２、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＳＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ（Ｒｅ）ｍ－ＮＲａＲｂ、又は－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａ－（Ｒｅ）－ＯＲｂであり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、或いは３－１５員のヘテロシクリルのいずれかは独立して随意に０－３のＲ１２基によって更に置換されてもよく；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒａ－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－フェニル、－（Ｒｄ）ｍ－（３－１５員のヘテロシクリル）、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－ハロゲン化物、－（Ｒｄ）ｍ－ＣＮ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＯ２、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＳＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ（Ｒｅ）ｍ－ＮＲａＲｂ、又は－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａ－（Ｒｅ）－ＯＲｂから選択され；ここで、Ｒ２とＲ３は一体となって随意に環化することで、それらが結合している６員のＮ含有ヘテロアリールに縮合した飽和又は不飽和の３－７員のヘテロシクリルを形成することもあり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、或いは３－１５員のヘテロシクリルのいずれかは独立して随意に０－３のＲ１２基によって更に置換されてもよく；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒａ－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－フェニル、－（Ｒｄ）ｍ－（３－１５員のヘテロシクリル）、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－ハロゲン化物、－（Ｒｄ）ｍ－ＣＮ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＯ２、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＳＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ（Ｒｅ）ｍ－ＮＲａＲｂ、又は－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａ－（Ｒｅ）－ＯＲｂから選択され；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、アリール、又は３－１５員のヘテロシクリルの何れかは独立して、０－３のＲ１２基により随意に更に置換され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｒａ－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－フェニル、－（Ｒｄ）ｍ－（３－１５員のヘテロシクリル）、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－ハロゲン化物、－（Ｒｄ）ｍ－ＣＮ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＯ２、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＳＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－（Ｒｅ）ｍ－ＮＲａＲｂ、又は－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａ－（Ｒｅ）－ＯＲｂであり；及びここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、又は３－１５員のヘテロシクリルの何れかは独立して、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はオキソから選択された１－３の基により随意に更に置換され；
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ独立してＣ１－Ｃ２アルキルであり、或いは共に環化してシクロプロピル又はシクロブチルを形成し；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒａ－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－フェニル、－（Ｒｄ）ｍ－（３－１５員のヘテロシクリル）、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－ハロゲン化物、－（Ｒｄ）ｍ－ＣＮ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＯ２、－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｒｄ）ｍ－ＳＲａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－（Ｒｄ）ｍ－Ｏ－（Ｒｅ）ｍ－ＮＲａＲｂ、又は－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａ－（Ｒｅ）－ＯＲｂであり；及びここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、又は３－１５員のヘテロシクリルの何れかは独立して、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はオキソから選択された１－３の基により随意に更に置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－（Ｒｄ）ｍ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル）、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、（Ｒｄ）ｍ－フェニル、或いは（Ｒｄ）ｍ－（３－７員のヘテロシクリル）から独立して選択され、並びに、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃはそれぞれ独立して、ハロゲン化物、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、及びＣ１－Ｃ６アルキルアミノから選択された１－３の基によって随意に更に置換され；或いは、同じ窒素に結合されると、ＲａとＲｂは一体となって随意に３－７員のヘテロシクリルを形成し、３－７員のヘテロシクリルは随意に、ハロゲン化物、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、又はＣ１－Ｃ６アルキルアミノから選択された０～３の基により更に置換される場合があり；
ＲｄとＲｅはそれぞれ独立して、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－、－（Ｃ２－Ｃ５アルケニレン）－、又は－（Ｃ２－Ｃ５アルキニレン）－であり；及び
ｍはそれぞれ独立して０又は１である。
別の実施形態は、式（Ｂ）の化合物について、ＡがＮであり、ＢがＣである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、式（Ｂ）の化合物について、Ｒ９とＲ１０が共にメチルである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで、式（Ｂ）の化合物について、Ｒ４は－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、又はＣ２－Ｃ８アルキニルである。別の実施形態は、式（Ｂ）の化合物についてＲ４がメチルである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、式（Ｂ）の化合物についてＲ１が－（Ｒｄ）ｍ－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、又は－（Ｒｄ）ｍ－ＮＲａＲｂである、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。別の実施形態は、式（Ｂ）の化合物について、ＲｄとＲｅがそれぞれ独立して－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）である、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする個体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む。別の実施形態は、血液悪性腫瘍がリンパ腫又は白血病である方法を提供する。
別の実施形態は、リンパ腫又は白血病が、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である、方法を提供する。別の実施形態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が、Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ－ＤＬＢＣ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、又は血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、方法を提供する。
別の実施形態は、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫が、結節外辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節性辺縁帯リンパ腫、又は脾臓辺縁帯リンパ腫である、方法を提供する。
別の実施形態は、血液悪性腫瘍が再発性又は難治性の血液悪性腫瘍である方法を提供する。別の実施形態は、再発性又は難治性の血液悪性腫瘍が再発性又は難治性のリンパ腫又は白血病である方法を提供する。別の実施形態は、再発性又は難治性のリンパ腫又は白血病が、再発性又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫、再発性又は難治性の小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、再発性又は難治性の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、再発性又は難治性のマントル細胞リンパ腫、再発性又は難治性の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、再発性又は難治性のバーキットリンパ腫、再発性又は難治性のリンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、再発性又は難治性の有毛細胞白血病、再発性又は難治性の原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、再発性又は難治性の急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、再発性又は難治性の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、或いは再発性又は難治性の慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である、方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする個体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、個体に投与する工程を含み、ここで、イブルチニブの使用は不適当であるか、或いは禁忌である。
１つの実施形態は、必要とする個体のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む。別の実施形態は、ＤＬＢＣＬがＡＢＣ－ＤＬＢＣＬである方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする個体の再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む。別の実施形態は、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）がＢＴＫ阻害剤に対して不応性である、方法を提供する。別の実施形態は、ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである方法を提供する。別の実施形態は、ＤＬＢＣＬがＡＢＣ－ＤＬＢＣＬである方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする個体の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置する方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む。別の実施形態は、ｓｅｌｉｎｅｘｏｒの投与を更に含む方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする個体の再発性又は難治性の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置する方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む。別の実施形態は、再発性又は難治性の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）がＢＴＫ阻害剤に対して不応性である、方法を提供する。別の実施形態は、ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである方法を提供する。別の実施形態は、ｓｅｌｉｎｅｘｏｒの投与を更に含む方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする個体の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置する方法を提供し、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；（ｂ）ＢＴＫ阻害剤；及び（ｃ）ｓｅｌｉｎｅｘｏｒを含む組成物を、個体に投与する工程を含む。別の実施形態は、ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする個体の再発性又は難治性の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置する方法を提供し、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；及び（ｂ）ｓｅｌｉｎｅｘｏｒを含む組成物を、個体に投与する工程を含む。別の実施形態は、再発性又は難治性の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）がＢＴＫ阻害剤に対して不応性である、方法を提供する。別の実施形態は、ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする個体のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法を提供し、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；及び（ｂ）ＢＴＫ阻害剤を、個体に投与する工程を含む。別の実施形態は、ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである方法を提供する。別の実施形態は、ＤＬＢＣＬがＡＢＣ－ＤＬＢＣＬである方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする個体の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置する方法を提供し、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；及び（ｂ）ＢＴＫ阻害剤を、個体に投与する工程を含む。別の実施形態は、ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする個体の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む。
１つの実施形態は、必要とする個体の再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む。
１つの実施形態は、必要とする個体の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法を提供し、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；及び（ｂ）ＢＴＫ阻害剤を、個体に投与する工程を含む。別の実施形態は、ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする個体の多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む。別の実施形態は、多発性骨髄腫が再発性又は難治性の多発性骨髄腫である方法を提供する。別の実施形態は、再発性又は難治性の多発性骨髄腫がＢＴＫ阻害剤に対して不応性である、方法を提供する。別の実施形態は、ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする個体の多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；及び（ｂ）ＢＴＫ阻害剤を、個体に投与する工程を含む。別の実施形態は、ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする個体のユーイング肉腫を処置する方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む。
１つの実施形態は、必要とする個体の小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を処置する方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む。別の実施形態は、ｓｅｌｉｎｅｘｏｒの投与を更に含む方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする個体の再発性又は難治性の小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を処置する方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む。別の実施形態は、再発性又は難治性の小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）がＢＴＫ阻害剤に対して不応性である、方法を提供する。別の実施形態は、ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである方法を提供する。別の実施形態は、ｓｅｌｉｎｅｘｏｒの投与を更に含む方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする個体の小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を処置する方法を提供し、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；（ｂ）ＢＴＫ阻害剤；及び（ｃ）ｓｅｌｉｎｅｘｏｒを含む組成物を、個体に投与する工程を含む。別の実施形態は、ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする個体の再発性又は難治性の小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を処置する方法を提供し、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；及び（ｂ）ｓｅｌｉｎｅｘｏｒを含む組成物を、個体に投与する工程を含む。別の実施形態は、再発性又は難治性の小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）がＢＴＫ阻害剤に対して不応性である、方法を提供する。別の実施形態は、ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである方法を提供する。
１つの実施形態は、必要とする個体のＢ細胞由来の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む。幾つかの例において、Ｂ細胞由来の血液悪性腫瘍は、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。幾つかの例において、Ｂ細胞由来の血液悪性腫瘍はＤＬＢＣＬを含む。幾つかの例において、Ｂ細胞由来の血液悪性腫瘍はＣＬＬを含む。幾つかの例において、Ｂ細胞由来の血液悪性腫瘍はＳＬＬを含む。幾つかの例において、Ｂ細胞由来の血液悪性腫瘍は多発性骨髄腫を含む。幾つかの例において、Ｂ細胞由来の血液悪性腫瘍はＡＭＬを含む。幾つかの例において、前記方法は、個体へのｓｅｌｉｎｅｘｏｒの投与を更に含む。更なる例において、前記方法はＢＴＫ阻害剤の投与を更に含む。幾つかの場合、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。
１つの実施形態は、必要とする個体のＢ細胞由来の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；（ｂ）ＢＴＫ阻害剤；及び（ｃ）ｓｅｌｉｎｅｘｏｒを含む組成物を、個体に投与する工程を含む。幾つかの例において、Ｂ細胞由来の血液悪性腫瘍は、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。幾つかの例において、Ｂ細胞由来の血液悪性腫瘍はＤＬＢＣＬを含む。幾つかの例において、Ｂ細胞由来の血液悪性腫瘍はＣＬＬを含む。幾つかの例において、Ｂ細胞由来の血液悪性腫瘍はＳＬＬを含む。幾つかの例において、Ｂ細胞由来の血液悪性腫瘍は多発性骨髄腫を含む。幾つかの例において、Ｂ細胞由来の血液悪性腫瘍はＡＭＬを含む。幾つかの場合、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。
１つの実施形態は、必要とする個体の難治性のＢ細胞由来の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む。幾つかの例において、難治性のＢ細胞由来の血液悪性腫瘍は、難治性の古典的ホジキンリンパ腫、難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、難治性の濾胞性リンパ腫、難治性の小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、難治性の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、難治性のマントル細胞リンパ腫、難治性の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、難治性のバーキットリンパ腫、難治性のリンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、難治性の有毛細胞白血病、難治性の原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、難治性の多発性骨髄腫、難治性の急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、難治性の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は難治性の慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。幾つかの例において、難治性のＢ細胞由来の血液悪性腫瘍は難治性のＤＬＢＣＬを含む。幾つかの例において、難治性のＢ細胞由来の血液悪性腫瘍は難治性のＣＬＬを含む。幾つかの例において、難治性のＢ細胞由来の血液悪性腫瘍は難治性のＳＬＬを含む。幾つかの例において、難治性のＢ細胞由来の血液悪性腫瘍は難治性の多発性骨髄腫を含む。幾つかの例において、難治性のＢ細胞由来の血液悪性腫瘍は難治性のＡＭＬを含む。幾つかの例において、前記方法は、個体へのｓｅｌｉｎｅｘｏｒの投与を更に含む。更なる例において、前記方法はＢＴＫ阻害剤の投与を更に含む。幾つかの場合、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。
幾つかの例において、再発性又は難治性のＢ細胞由来の血液悪性腫瘍は、ＢＴＫタンパク質、ＰＬＣγ２、又はその両方において突然変異を発現する。１つの実施形態は、ＢＴＫ及び／又はＰＬＣγ突然変異を持つ個体を処置する方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン、又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、個体に投与する工程を含み、ここで、ＢＴＫ及び／又はＰＬＣγにおける突然変異の存在は、ＢＴＫ阻害剤に対する耐性につながる。幾つかの例において、ＢＴＫ突然変異は残基Ｃ４８１にて突然変異を含む。場合によっては、突然変異はＣ４８１Ｓである。幾つかの例において、ＰＬＣγ２突然変異は、残基Ｒ６６５及び／又はＬ８４５にて突然変異を含む。場合によっては、突然変異はＲ６６５Ｗである。場合によっては、突然変異はＬ８４５Ｆである。幾つかの例において、個体はＢ細胞由来の血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの例において、個体は、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を患っている。幾つかの実施形態において、個体はＤＬＢＣＬを患っている。幾つかの実施形態において、個体はＣＬＬを患っている。幾つかの実施形態において、個体はＳＬＬを患っている。幾つかの実施形態において、個体は多発性骨髄腫を患っている。幾つかの実施形態において、個体はＡＭＬを患っている。幾つかの例において、前記方法は、個体へのｓｅｌｉｎｅｘｏｒの投与を更に含む。更なる例において、前記方法はイブルチニブの投与を更に含む。
１つの実施形態は、ＢＴＫ及び／又はＰＬＣγ２の突然変異を持つ個体を処置する方法を提供し、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；（ｂ）イブルチニブ；及び（ｃ）ｓｅｌｉｎｅｘｏｒを含む組成物を、個体に投与する工程を含み；ここで、ＢＴＫ及び／又はＰＬＣγ２における突然変異の存在は、ＢＴＫ阻害剤に対する耐性につながる。幾つかの例において、ＢＴＫ突然変異は残基Ｃ４８１にて突然変異を含む。場合によっては、突然変異はＣ４８１Ｓである。幾つかの例において、ＰＬＣγ２突然変異は、残基Ｒ６６５及び／又はＬ８４５にて突然変異を含む。場合によっては、突然変異はＲ６６５Ｗである。場合によっては、突然変異はＬ８４５Ｆである。幾つかの例において、個体はＢ細胞由来の血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの例において、個体は、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を患っている。幾つかの実施形態において、個体はＤＬＢＣＬを患っている。幾つかの実施形態において、個体はＣＬＬを患っている。幾つかの実施形態において、個体はＳＬＬを患っている。幾つかの実施形態において、個体は多発性骨髄腫を患っている。幾つかの実施形態において、個体はＡＭＬを患っている。
１つの実施形態は、必要とする個体の難治性のＢ細胞由来の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；（ｂ）ＢＴＫ阻害剤；及び（ｃ）ｓｅｌｉｎｅｘｏｒを含む組成物を、個体に投与する工程を含む。幾つかの例において、難治性のＢ細胞由来の血液悪性腫瘍は、難治性の古典的ホジキンリンパ腫、難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、難治性の濾胞性リンパ腫、難治性の小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、難治性の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、難治性のマントル細胞リンパ腫、難治性の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、難治性のバーキットリンパ腫、難治性のリンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、難治性の有毛細胞白血病、難治性の多発性骨髄腫、難治性の原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、難治性の急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、難治性の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は難治性の慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。幾つかの例において、難治性のＢ細胞由来の血液悪性腫瘍は難治性のＤＬＢＣＬを含む。幾つかの例において、難治性のＢ細胞由来の血液悪性腫瘍は難治性のＣＬＬを含む。幾つかの例において、難治性のＢ細胞由来の血液悪性腫瘍は難治性のＳＬＬを含む。幾つかの例において、難治性のＢ細胞由来の血液悪性腫瘍は難治性の多発性骨髄腫を含む。幾つかの例において、難治性のＢ細胞由来の血液悪性腫瘍は難治性のＡＭＬを含む。幾つかの場合、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。
１つの実施形態は、イブルチニブに耐性のある個体を処置する方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む。幾つかの例において、イブルチニブに耐性のある個体は、Ｂ細胞由来の血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの例において、イブルチニブに耐性のある個体は、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を患っている。幾つかの実施形態において、イブルチニブに耐性のある個体はＤＬＢＣＬを患っている。幾つかの実施形態において、イブルチニブに耐性のある個体はＣＬＬを患っている。幾つかの実施形態において、イブルチニブに耐性のある個体はＳＬＬを患っている。幾つかの実施形態において、イブルチニブに耐性のある個体は多発性骨髄腫を患っている。幾つかの実施形態において、イブルチニブに耐性のある個体はＡＭＬを患っている。幾つかの例において、前記方法は、個体へのｓｅｌｉｎｅｘｏｒの投与を更に含む。更なる例において、前記方法はイブルチニブの投与を更に含む。
１つの実施形態は、イブルチニブに耐性のある個体を処置する方法を提供し、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；（ｂ）イブルチニブ；及び（ｃ）ｓｅｌｉｎｅｘｏｒを含む組成物を、個体に投与する工程を含む。幾つかの例において、イブルチニブに耐性のある個体は、Ｂ細胞由来の血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの例において、イブルチニブに耐性のある個体は、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を患っている。幾つかの実施形態において、イブルチニブに耐性のある個体はＤＬＢＣＬを患っている。幾つかの実施形態において、イブルチニブに耐性のある個体はＣＬＬを患っている。幾つかの実施形態において、イブルチニブに耐性のある個体はＳＬＬを患っている。幾つかの実施形態において、イブルチニブに耐性のある個体は多発性骨髄腫を患っている。幾つかの実施形態において、イブルチニブに耐性のある個体はＡＭＬを患っている。
１つの実施形態は、第１の個体のリンパ球増加を誘導する方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、第１の個体に投与する工程を含み、ここでリンパ球数は、医薬組成物の投与の無い第２の個体に比べて、第１の個体において増加される。幾つかの例において、リンパ球数は、医薬組成物の投与の無い第２の個体に比べて、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９９％増加される。幾つかの例において、リンパ球数は、医薬組成物の投与後に第１の個体において、血液１マイクロリットル当たり３０００より多くのリンパ球である。
１つの実施形態は、第１の個体のリンパ球増加を誘導する方法を提供し、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；（ｂ）イブルチニブ；及び（ｃ）ｓｅｌｉｎｅｘｏｒを含む組成物を、第１の個体に投与する工程を含み；ここで、リンパ球数は、（ａ）（ｂ）、及び（ｃ）の組成物の投与が無い第２の個体に比べて、第１の個体において増加される。幾つかの例において、リンパ球数は、第２の個体に比べて、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９９％増加される。幾つかの例において、リンパ球数は、投与後に第１の個体において、血液１マイクロリットル当たり３０００より多くのリンパ球である。
１つの実施形態は、細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、有効な量の組成物を、細胞に投与する工程を含む。
１つの実施形態は、細胞の細胞増殖を減少させる方法を提供し、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、有効な量の組成物を、細胞に投与する工程を含む。
併用療法
幾つかの例において、本明細書に記載される方法は更に、少なくとも１つの追加の腫瘍学的治療薬との併用療法を含む。１つの実施形態は、必要とする個体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、（ａ）式（Ｉ）、式（Ａ）、又は式（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；及び（ｂ）ＳＹＫ阻害剤、二重ＳＹＫ－ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、免疫調節薬、抗体－薬物複合体、免疫チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ブロモドメイン阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、又はＩＤＨ２阻害剤から選択される少なくとも１つの腫瘍学的治療薬を個体に投与する工程を含む。
１つの実施形態は、必要とする個体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；及び（ｂ）ＳＹＫ阻害剤、二重ＳＹＫ－ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、免疫調節薬、抗体－薬物複合体、免疫チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ブロモドメイン阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、又はＩＤＨ２阻害剤から選択される少なくとも１つの腫瘍学的治療薬を個体に投与する工程を含む。
別の実施形態は、血液悪性腫瘍がリンパ腫又は白血病である方法を提供する。別の実施形態は、リンパ腫又は白血病が、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である、方法を提供する。別の実施形態は、血液悪性腫瘍が再発性又は難治性の血液悪性腫瘍である方法を提供する。別の実施形態は、再発性又は難治性の血液悪性腫瘍が再発性又は難治性のリンパ腫又は白血病である方法を提供する。
医薬組成物及び剤形
本明細書に記載される方法で使用されるピロロ－ピラゾール化合物は、幾つかの例において、錠剤又はカプセル、油性又は水性懸濁液、ロゼンジ、トローチ、粉末剤、果粒剤、乳剤、シロップ、又はエリキシルとして経口投与される。経口での使用のための組成物は、薬学的に上品且つ味のよい調製物を産生するために、香味、甘味、着色、及び防腐のための１つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、そのような錠剤の製造における補助品として薬学的に許容可能な賦形剤を含んでもよい。当該技術分野で従来あるように、このような錠剤は、より長い期間にわたり除放作用を提供するために、胃腸管における分解及び吸収を遅らせるように、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの薬学的に許容可能な腸溶コーティングで覆われてもよい。
経口での使用のための製剤は、有効成分が不活性な固形の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合された、ハードカプセルの形態でもよい。それらはまた、有効成分が、水、或いは落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油などの油媒体と混合された、ソフトゼラチンカプセルの形態でもよい。
水性懸濁液は通常、水性懸濁液の製造に適している賦形剤と混合した有効成分を含んでいる。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアラビアガム；レシチンなどのホスファチドを自然に生じさせ得る分散剤又は湿潤剤、エチレンオキシド及び長鎖脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸塩、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシド及び長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸及びヘキシトール由来のエチレンオキシド及び部分エステルの縮合生成物、或いはポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどの脂肪酸ヘキシトール無水物であり得る。
本明細書に記載される方法に使用されるピロロ－ピラゾール化合物は、幾つかの例において、滅菌の注入可能な水性或いは油脂性の懸濁液の形態である。この懸濁液は、上述される適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用して、既知の方法に従って製剤され得る。滅菌の注入可能な調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中で懸濁液として製剤され得る。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無菌性の（ｂｌａｎｄ）固定油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注入可能なものの調製における使用を見出す。
本明細書に開示される処置方法のために使用されるピロロ－ピラゾールの用量レベルは、体重１ｋｇにつき約０．５ｍｇから約１００ｍｇにまで及ぶ。好ましい用量範囲は、体重１ｋｇにつき約３０ｍｇ～約１００ｍｇである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるピロロ－ピラゾール化合物には、１０時間から２０時間の半減期がある。幾つかの例において、本明細書に記載されるピロロ－ピラゾール化合物には、１２時間から２０時間、１２時間から１８時間、又は１２時間から１５時間の半減期がある。場合によっては、本明細書に記載されるピロロ－ピラゾール化合物には、約１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、又は２０時間の半減期がある。
これら実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。
化合物Ａは、ＷＯ２００８／０９６２６０に開示され且つ以下の化学構造を持つ、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミンを指す。
Figure 2023075161000013
実施例１：化合物Ａはアイソフォーム選択的ＰＫＣ阻害剤である
化合物ＡによるＰＫＣ阻害の概要を表１で提供する。これらの判定のための方法が記載されている（Ｇｒａｎｔ， ｅｔ ａｌ． ２０１０， Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ． ６２７：１６－２５）。化合物Ａは、従来のＰＫＣ酵素の有力で、ＡＴＰ競合性の、且つ可逆的な阻害剤であり、組換え型ＰＫＣベータについてはＫｉ＝５．３ｎＭであり、且つ組換え型ＰＫＣアルファについてはＫｉ＝１０．４ｎＭである。化合物Ａはまた、新たなアイソフォームＰＫＣシータの有力な阻害剤でもあり、ＩＣ５０＝２５．６ｎＭである。化合物Ａは、ＩＣ５０＝５７．５ｎＭである従来のアイソフォームＰＫＣガンマに関する幾つかの効能を実証した一方、表１におけるより低い効能によって示されるようなＰＫＣの従来の、新たな、及び異型のアイソフォームの他のメンバーに対する高度の選択性を実証した。ＰＫＣデルタの阻害は、動物とヒト両方の研究においてＢ細胞リンパ増殖性疾病及び自己免疫疾患につながると示された。他のＰＫＣ阻害剤と異なり、化合物Ａは、ＰＫＣデルタを相当な程度にまで阻害しない。反対に、ＰＫＣベータ阻害は、Ｂ細胞の機能と増殖を遮断すると示された。それ故、化合物Ａのアイソフォーム選択的特性は、非特異的ＰＫＣ阻害剤に対する安全性と効能の利点を示唆する。
Figure 2023075161000014
実施例２：化合物Ａは、ＤＬＢＣＬ細胞増殖の用量依存的な阻害を示す
ＮＦ－κＢ経路の構成的活性化は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）細胞の活性化されたＢ細胞様（ＡＢＣ）亜型の分子特徴であり、且つそれらの増殖と生存に必要とされる。ＮＦ－κＢ経路の活性化は、Ｂ細胞の増殖及び生存を促進する、ＩＬ－６の誘導につながる。
化合物ＡがＮＦ－κＢの構成的活性化によりＤＬＢＣＬ細胞の増殖及び生存を阻害することができたことを実証するために、ＤＬＢＣＬ細胞株ＴＭＤ８、ＨＢＬ１、及びＯＣＩ－Ｌｙ３を、ＩＬ－６ベースの細胞増殖アッセイに含めて試験した。ＴＭＤ８細胞及びＨＢＬ１細胞は共に活性化ＣＤ７９突然変異を含むが、ＯＣＩ－Ｌｙ３細胞は含まなかった。
細胞培養条件
ＴＭＤ８細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、非必須のビタミンミックス、及びペニシリン－ストレプトマイシン抗生物質（ｐｅｎ－ｓｔｒｅｐ）で捕捉されたＭＥＭ培地において成長させた。ＨＢＬ１細胞を、１０％のＦＣＳ及びｐｅｎ－ｓｔｒｅｐで捕捉されたＲＰＭＩ－１６４０培地において成長させた。ＯＣＩ－Ｌｙ３細胞を、１５％のＦＣＳ、非必須のビタミンミックス、ｐｅｎ－ｓｔｒｅｐ、及び２５ｍＭのＨＥＰＥＳバッファーを含むＤＭＥＭ培地において成長させた。細胞を懸濁培養において維持し、週に２回給餌し（ｆｅｄ）、ほぼ２週ごと（ＴＭＤ８、ＯＣＩ－Ｌｙ３）又は毎週（ＨＢＬ１）１：３に分けた。
ＩＬ－６アッセイ
遠心分離を介して細胞を採取し、２回再懸濁して、ＩＬ－６の培地をすすいだ。その後細胞を、１つのウェルにつき５×１０５の細胞で９６ウェルのプレートに蒔き、化合物Ａ、ソトラスタウリン、又は、０．１％のＤＭＳＯを含有する培地（負の対照）の濃度の増加に晒した。各細胞型について、増殖と維持のために使用される培地において実験を行った。細胞は、阻害剤の存在下で蒔いた後、４８時間にわたり成長した。化合物の曝露後、細胞を９６ウェルのプレートにてペレット状にし、上清を除去し、上清中のＩＬ－６の濃度を、製造業者の指示に従いＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｈａｍａｎ ＩＬ－６ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ （Ｄ６０５０）を使用して判定した。
細胞の増殖と生存のアッセイ
上述のように細胞を培養且つ維持し、細胞はアッセイの前日に常に給餌される。細胞の増殖と生存を、製造業者の指示に従いＭＴＴアッセイキットを使用して定量化した（Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｋｉｔ １， Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ， Ｃａｔ． Ｎｏ． １１ ４６５ ００７ ００１）。増殖と維持のために各細胞型ごとに使用される同じ培地において実験を行った。細胞（５×１０４）を９６ウェルのプレートに蒔き、阻害剤の存在下で９６時間成長させた。暴露期間の完了後、ＭＴＴ試薬を３－４時間かけて加えた。その後、ＭＴＴ可溶化試薬を加えて反応物を止め、細胞を３７℃で一晩インキュベートした。翌日、キットの指示に従いプレートを読み取った。
結果
代表的なＩＬ－６アッセイの結果は図１Ａ－Ｂに示されており、化合物Ａ（図１Ｂ）又はソトラスタウリン（図１Ａ）に曝露されるＴＭＤ８及びＯＣＩ－Ｌｙ３細胞におけるＩＬ－６産生の用量依存的な阻害を示している。マルチアイソフォームＰＫＣ阻害剤であるソトラスタウリンは以前に、ＩＬ－６産生を減らすと示されており、正の対照として利用された。構造的に活性なＣＤ７９突然変異体ＴＭＤ８及びＨＢＬ１（データは示されず）の細胞株において試験した時、化合物ＡはＩＬ－６の用量依存的な阻害を実証し、ＮＦ－κＢ経路シグナル伝達の阻害の成功を示唆した。反対に、ＣＤ７９における活性化突然変異を欠くＯＣＩ－Ｌｙ３細胞は、何れの化合物による影響を受けなかった。アイソフォーム特異的ＰＫＣ阻害化合物Ａは、ソトラスタウリンと比較して僅かに強力であると実証された。
代表的な細胞増殖アッセイの結果は図２Ａ－Ｂに示されており、化合物Ａ（図２Ｂ）又はソトラスタウリン（図２Ａ）に曝露されるＴＭＤ８及びＯＣＩ－Ｌｙ３細胞における細胞の増殖及び生存の用量依存的な阻害を示している。マルチアイソフォームＰＫＣ阻害剤であるソトラスタウリンは以前に、ＤＬＢＣＬ細胞の増殖と生存を阻害すると示されており、正の対照として利用された。構造的に活性なＣＤ７９突然変異体ＴＭＤ８及びＨＢＬ１（データは示されず）の細胞株において試験した時、化合物Ａは細胞の増殖と生存の用量依存的な阻害を実証した。反対に、ＣＤ７９における活性化突然変異を欠くＯＣＩ－Ｌｙ３細胞は、試験される最高の投与量を除いて、何れの化合物による影響を受けなかった。アイソフォーム特異的ＰＫＣ阻害化合物Ａは、ソトラスタウリンと比較して多少強力であると実証された。
実施例３：化合物Ａとイブルチニブは、ＤＬＢＣＬ細胞の増殖を相乗的に減らす
化合物Ａとイブルチニブとの組み合わせの効果を、構造的に活性なＴＭＤ８ ＤＬＢＣＬ細胞について試験した。ＯＣＩ－Ｌｙ３細胞を負の対照として使用した（結果は示さず）。ＴＭＤ８細胞の単一の化合物処置を、図３Ａ（化合物Ａ）と図３Ｂ（イブルチニブ）に示す。様々な比率の化合物Ａとイブルチニブでの処置は図３Ｃに示され、化合物Ａとイブルチニブとの組み合わせが何れかの化合物単独よりも大きくＴＭＤ８細胞増殖を減らすことを実証する。細胞増殖の減少が相加効果又は相乗効果であったかを判定するために、結果として生じる用量応答曲線を、Ｃｈｏｕ＝Ｔａｌａｌａｙの方法（Ｃｈｏｕ ＴＣ， Ｄｒｕｇ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ Ｍｅｔｈｏｄ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２０１０， ７０： ４４０－６）及びＷｅｂｂ Ｓｕｍｍａｔｉｏｎ（分画産物（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔ））手法（Ｃｈｏｕ ＴＣ， Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ， ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ， ａｎｄ ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ ｄｒｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．， ２００６， ５８：６２１－８１）により調べた。両方の方法は同様に、化合物Ａに関する用量応答曲線の中央部分に適度の相乗作用を見出した（即ち、約８０－７５０ｎＭ）。
実施例４：ＤＬＢＣＬのマウス異種移植モデルにおける化合物Ａのインビボでの抗増殖活性
インビボでの化合物Ａの効能を試験するために、ＴＭＤ８細胞を成長させ、ＳＣＩＤマウスに皮下注射した。ＴＭＤ８細胞の大規模懸濁培養をＴ２５０フラスコにて行い、そこでは細胞が毎週拡大された。動物（ｎ＝２４）の右側腹部の皮下に、１０×１０６の細胞（１００μＬ用量の５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）において１０×１０６の細胞）を接種させた。１２０ｍｇ／ｋｇ；ＢＩＤ化合物Ａの投与を、１４日目、即ち、腫瘍が予め定められた腫瘍体積を超過した初日に開始した。
図４に示されるように、体重の安定した遅い増加は、処置の最初の１０日間にわたり対照の動物及び化合物Ａで処置した動物の両方において明らかであった。化合物Ａで処置した群において、２４－２８日目に体重の増加はなかった。反対に、ビヒクルで処置した動物は、ほぼ同じ速度で２４－２８日目の体重を増加し続けた。図４に見られるように、ビヒクルで処置した群の平均重量は、化合物Ａで処置した群の重量より１．８ｇ大きかった。図５に見られるように、重量の差は、主にビヒクルで処置した動物で観察されるより大きな腫瘤が原因であったかもしれない。
図５に示されるように、腫瘍増殖に対する化合物Ａの処置の効果は著しかった。投与のちょうど２日後、腫瘍体積の有意差に対する傾向に注目した。化合物Ａで処置したマウスにおいて、相当の量の腫瘍増殖は研究の２０～２８日目、測定の最終日には観察されなかった。この期間中、平均腫瘍体積は、８９８ｍｍ３から９７０ｍｍ３増加し、ちょうど８％の増加であった。対照的に、同じ期間中、対照群における平均腫瘍体積は、１３２４ｍｍ３から３２０７ｍｍ３増加し、２．４倍より多くの増加、即ち１４２％の体積の増加であった。
実施例５：末梢リンパ球値に対するインビボの効果
通常の健康なヒト患者は、１４日間にわたり様々な投与量の化合物Ａを受けた。投与量レベルは、以下の通りであった：コホート１：５０ｍｇ、ＢＩＤ；コホート２：１００ｍｇ、ＢＩＤ；コホート３：１５０ｍｇ、ＢＩＤ；及びコホート４：２００ｍｇ、ＢＩＤ。処置された患者から採取した血液サンプル、及び循環性リンパ球の数の用量依存性増加を観察した（図６）。イブルチニブ、即ちブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤も、末梢循環におけるＢ細胞の増加につながる。このリンパ球増加の効果は、化合物ＡがＢＣＲ－ＮＦ－κＢ経路において活性であるという仮説を強く支持している。
実施例６：ＣＬＬのマウスモデルにおける化合物Ａのインビボでの抗増殖活性
耐イブルチニブ性のＣＬＬのインビボモデルを発達させた（Ｌａｐａｌｏｍｂｅｌｌａ， ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ （２０１２）， １２０：４６２１－３４； Ｗｏｙａｃｈ， ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ （２０１４）， １２３：１２０７－１３； Ｈｉｎｇ， ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ （２０１５）， １２５：３１２８－３１３２）。マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）に、以前に２匹のＣ５７ＢＬ／６動物から継代される耐イブルチニブ性のＥμ－ＴＣＬ１マウス由来の脾細胞を生着させる。耐イブルチニブ性のＥμ－ＴＣＬ１マウスを、ウィーニングの時期から水を飲む時の、イブルチニブの連続投与によって生成する。活性な白血病を伴う耐イブルチニブ性のＥμ－ＴＣＬ１マウスを試験コホートと対照コホートに分け、試験コホートには１４日間、経口胃管栄養投与量の化合物Ａ、１２０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤを投与する。１５日目に、試験コホートと対照コホートの両方に、１００μｇのＥｄＵ（５－エチニル－２９－デオキシウリジン）を腹腔内注入し、注入の２－４時間後、単個細胞浮遊液を脾臓と骨髄組織のサンプルから調製する。これらのサンプルから、ＥｄＵの取り込みをフローサイトメトリーにより検出し、細胞増殖を判定する。

Claims (40)

  1. 必要とする個体の血液悪性腫瘍を処置する方法であって、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む、方法。
  2. 血液悪性腫瘍はリンパ腫又は白血病である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. リンパ腫又は白血病が、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である、ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
  4. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が、Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ－ＤＬＢＣ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、又は血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、ことを特徴とする請求項３に記載の方法。
  5. 辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫が、結節外辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節性辺縁帯リンパ腫、又は脾臓辺縁帯リンパ腫である、ことを特徴とする請求項３に記載の方法。
  6. 血液悪性腫瘍は再発性又は難治性の血液悪性腫瘍である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  7. 再発性又は難治性の血液悪性腫瘍が再発性又は難治性のリンパ腫又は白血病である、ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
  8. 再発性又は難治性のリンパ腫又は白血病が、再発性又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫、再発性又は難治性の小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、再発性又は難治性の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、再発性又は難治性のマントル細胞リンパ腫、再発性又は難治性の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、再発性又は難治性のバーキットリンパ腫、再発性又は難治性のリンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、再発性又は難治性の有毛細胞白血病、再発性又は難治性の原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、再発性又は難治性の急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、再発性又は難治性の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、或いは再発性又は難治性の慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である、ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
  9. イブルチニブの使用は不適当であるか、又は禁忌である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  10. 必要とする個体のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む、方法。
  11. ＤＬＢＣＬはＡＢＣ－ＤＬＢＣＬである、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
  12. 必要とする個体の再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む、方法。
  13. ＤＬＢＣＬはＡＢＣ－ＤＬＢＣＬである、ことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
  14. 必要とする個体の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置する方法であって、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む、方法。
  15. 必要とする個体の再発性又は難治性の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置する方法であって、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む、方法。
  16. 必要とする個体の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む、方法。
  17. 必要とする個体の再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む、方法。
  18. 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は白血病は、ＢＴＫ阻害剤に対して不応性である、ことを特徴とする請求項８、１２、１２、１５、又は１７の何れか１つに記載の方法。
  19. ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである、ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
  20. 必要とする個体のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；及び（ｂ）ＢＴＫ阻害剤を、個体に投与する工程を含む、方法。
  21. ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである、ことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
  22. ＤＬＢＣＬはＡＢＣ－ＤＬＢＣＬである、ことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
  23. 必要とする個体の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置する方法であって、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；及び（ｂ）ＢＴＫ阻害剤を、個体に投与する工程を含む、方法。
  24. ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
  25. 必要とする個体の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；及び（ｂ）ＢＴＫ阻害剤を、個体に投与する工程を含む、方法。
  26. ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである、ことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
  27. 必要とする個体の多発性骨髄腫を処置する方法であって、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む、方法。
  28. 多発性骨髄腫は再発性又は難治性の多発性骨髄腫である、ことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
  29. 再発性又は難治性の多発性骨髄腫がＢＴＫ阻害剤に対して不応性である、ことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
  30. ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである、ことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
  31. 必要とする個体の多発性骨髄腫を処置する方法であって、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；及び（ｂ）ＢＴＫ阻害剤を、個体に投与する工程を含む、方法。
  32. ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである、ことを特徴とする請求項３１に記載の方法。
  33. 必要とする個体のユーイング肉腫を処置する方法であって、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む、方法。
  34. 細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、有効な量の組成物を、細胞に投与する工程を含む、方法。
  35. 細胞の細胞増殖を減少させる方法であって、該方法は、５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、有効な量の組成物を、細胞に投与する工程を含む、方法。
  36. 必要とする個体の血液悪性腫瘍を処置する方法であって、該方法は、（ａ）５－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－アミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物；及び（ｂ）ＳＹＫ阻害剤、二重ＳＹＫ－ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、免疫調節薬、抗体－薬物複合体、免疫チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ブロモドメイン阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、又はＩＤＨ２阻害剤から選択される少なくとも１つの腫瘍学的治療薬を個体に投与する工程を含む、方法。
  37. 血液悪性腫瘍はリンパ腫又は白血病である、ことを特徴とする請求項３６に記載の方法。
  38. リンパ腫又は白血病が、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である、ことを特徴とする請求項３７に記載の方法。
  39. 血液悪性腫瘍は再発性又は難治性の血液悪性腫瘍である、ことを特徴とする請求項３６に記載の方法。
  40. 再発性又は難治性の血液悪性腫瘍が再発性又は難治性のリンパ腫又は白血病である、ことを特徴とする請求項３９に記載の方法。
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