JP2023056312A - 収容デバイス、および、細胞移植ユニット - Google Patents

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Abstract

【課題】生体内への対象物の配置に際して、生体からの対象物の脱離を抑え、対象物の配置の効率を高めることができる収容デバイス、および、細胞移植ユニットを提供する。【解決手段】収容デバイス10は、水溶性高分子を含み、生体を刺すことが可能な形状を有する針状部20を備える。針状部20は、対象物を収容するように構成された領域を針状部20の内部に区画するための収容孔25を有する。さらに、収容デバイス10は、収容孔25内で対象物が配置される領域を囲む非水溶部30であって、生体内において対象物を露出させるように変形する非水溶部30を備える。【選択図】図2

Description

本発明は、生体内へ対象物を配置するために用いられる収容デバイス、および、細胞移植ユニットに関する。
細胞群を生体内へ移植する技術の活用が進んでいる。例えば、毛を作り出す毛包器官の形成に寄与する細胞群を培養し、この細胞群を皮内へ移植することによって、毛髪を再生させることが試みられている。毛髪の良好な再生のためには、移植された細胞群から、正常な組織構造を有して良好な毛髪の形成能力を有する毛包器官が生じることが望ましい。そこで、こうした毛包器官を形成可能な細胞群の製造方法について、様々な研究開発が行われている(例えば、特許文献1~3参照)。
国際公開第2017/073625号 国際公開第2012/108069号 特開2008-29331号公報
細胞群を生体内に配置する際には、ピンセットや注射器等の器具で細胞群を保持し、生体の組織表面を切って器具を組織内に挿入する。そして、細胞群の配置後に、器具を組織から引き抜く。しかしながら、こうした細胞群の移植方法では、器具を組織から引き抜くときに、器具と共に細胞群が組織から抜け出てしまうことが起こる場合があり、このことが、移植効率の低下を招いている。
なお、こうした問題は細胞群の移植に限らず、皮膚等の組織の表面から生体内に対象物を配置する場合に共通する。
上記課題を解決するための収容デバイスは、生体内への対象物の配置に用いられる収容デバイスであって、水溶性高分子を含み、前記生体を刺すことが可能な形状を有する針状部であって、前記対象物を収容するように構成された領域を前記針状部の内部に区画するための収容孔を有する前記針状部と、前記収容孔内で前記対象物が配置される領域を囲む非水溶部であって、前記生体内において前記対象物を露出させるように変形する前記非水溶部と、を備える。
上記構成によれば、生体を刺した針状部が生体内で溶解するとともに、非水溶部が生体内で変形して対象物が露出されることにより、生体内に対象物が配置される。したがって、生体内への対象物の配置に際して生体内からの器具の引き抜きが発生しないため、対象物が器具と共に生体内から抜け出ることが抑えられる。これにより、対象物の配置の効率も高められる。さらに、非水溶部が対象物を囲むため、対象物を含む収容物が収容孔の内側面に接触することが抑えられる。そのため、収容物が水分を含んでいる場合であっても、生体へ針状部を刺す前に針状部が内側から溶解することを抑えることができる。
上記構成において、前記非水溶部は、生体内の温度に起因して前記生体内で融解してもよい。
上記構成によれば、生体内での非水溶部の変形が好適に進み、生体内に対象物が的確に配置される。
上記構成において、前記非水溶部は、前記収容孔の内側面を被覆する膜状を有してもよい。
上記構成によれば、対象物の保護等のための流体を対象物と共に収容することや、流体である対象物を収容することができる。
上記構成において、前記非水溶部は、前記収容孔内に充填されていてもよい。
上記構成によれば、非水溶性の流体によって保護されることの望まれる対象物を、当該流体として機能する非水溶部に囲まれた状態で収容することができる。
上記構成において、前記収容孔は、前記針状部の基端に開口していてもよい。
上記構成によれば、対象物の収容が容易であり、また、針状部の強度を確保しやすい。
上記構成において、前記収容孔の開口を閉塞可能に構成された封止部を備えてもよい。
上記構成によれば、対象物を含む収容物が、開口から漏れ出ることが抑えられる。また、生体内への対象物の配置後にも、針状部の進入により形成された傷が封止部によって塞がれるため、生体内からの対象物の脱離が抑えられる。
上記構成において、前記針状部の基端部を支持する基板部を備えてもよい。
上記構成によれば、収容デバイスの運搬時や針状部が生体を刺す際に、他の器具等で基板部を支持することにより、収容デバイスを保持することが容易である。また、針状部に収容物を収容する際に、収容物が針状部の表面に付着することが抑えられる。したがって、収容物が水分を含んでいる場合であっても、生体へ針状部を刺す前に針状部が溶解することを抑えることができる。
上記構成において、前記基板部は、第1面と、前記第1面とは反対側の面である第2面とを有し、前記第1面から前記針状部が延び、前記収容孔は、前記第2面に開口し、前記非水溶部は、前記収容孔の内側面上から前記第2面上に連続して広がっていてもよい。
上記構成によれば、針状部に収容物を収容する際に、収容物が基板部に付着することが抑えられる。したがって、収容物が水分を含んでいる場合であっても、生体へ針状部を刺す前に基板部が溶解することを抑えることができる。
上記構成において、前記水溶性高分子は、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、プルラン、アルギン酸塩、デンプン、ペクチン、キトサン、キトサンサクシナミド、オリゴキトサン、コンドロイチン硫酸塩、ポリ2-エチル-2-2オキサゾリン、ポリ2-メチル-2-オキサゾリン、カルボキシビニルポリマー、デキストラン、デキストリン、セルロース、キチン、ガラクタン、コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、レオザン、キサンタンガム、カゼイン、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、グルコマンナン、ポリリンゴ酸、カードランからなる群から選択される少なくとも1種を含んでもよい。
上記構成によれば、生体内で溶解する針状部を好適に形成することができる。
上記構成において、前記非水溶部は、油脂および高級アルコールの少なくとも一方を含んでもよい。
上記構成によれば、水分に対して耐性を有し、かつ、生体内で変形する非水溶部を好適に形成することができる。
上記構成において、前記領域には、前記対象物と共に、水性材料を含む流体が収容されてもよい。
上記構成によれば、非水溶部によって収容物が収容孔の内側面に接触することを抑えることで針状部の溶解を抑える効果の有益性が高く得られる。
上記課題を解決するための細胞移植ユニットは、生体内への細胞群の配置に用いられる細胞移植ユニットであって、水溶性高分子を含み、前記生体を刺すことが可能な形状を有する針状部であって、前記細胞群を収容する領域を前記針状部の内部に区画するための収容孔を有する前記針状部と、前記領域に収容された前記細胞群と、前記収容孔内で前記細胞群を囲む非水溶部であって、前記生体内において前記細胞群を露出させるように変形する前記非水溶部と、を備える。
上記構成によれば、生体を刺した針状部が生体内で溶解するとともに、非水溶部が生体内で変形して対象物が露出されることにより、生体内に細胞群が配置される。したがって、生体内への細胞群の配置に際して生体内からの器具の引き抜きが発生しないため、細胞群が器具と共に生体内から抜け出ることが抑えられる。これにより、細胞群の配置の効率も高められる。さらに、非水溶部が細胞群を囲むため、細胞群を含む収容物が収容孔の内側面に接触することが抑えられる。細胞群や細胞群と共に収容される流体は水分を含んでいることが多いため、収容物と収容孔との接触が抑えられることで、生体へ針状部を刺す前に針状部が内側から溶解することを抑えることができる。
本発明によれば、生体内への対象物の配置に際して、生体からの対象物の脱離を抑え、対象物の配置の効率を高めることができる。
一実施形態の収容デバイスの断面構造を示す図。 一実施形態の細胞移植ユニットの断面構造を示す図。 変形例の収容デバイスの断面構造を示す図。 変形例の収容デバイスの断面構造を示す図。 一実施形態の細胞移植ユニットを用いた対象物の配置の手順を示す図。 一実施形態の細胞移植ユニットを用いた対象物の配置の手順を示す図。 一実施形態の細胞移植ユニットを用いた対象物の配置の手順を示す図。 一実施形態の細胞移植ユニットを用いた対象物の配置の手順を示す図。 変形例の収容デバイスの断面構造を示す図。 変形例の収容デバイスの断面構造を示す図。 変形例の収容デバイスの断面構造を示す図。 変形例の収容デバイスの断面構造を示す図。 変形例の収容デバイスの断面構造を示す図。 変形例の収容デバイスの断面構造を示す図。 変形例の収容デバイスの断面構造を示す図。
図面を参照して、収容デバイス、および、細胞移植ユニットの一実施形態を説明する。本実施形態の収容デバイスは、細胞群等の対象物を収容可能に構成されており、対象物を生体内に配置するために用いられる。対象物が配置される領域は、生体の組織内であり、例えば、皮内および皮下の少なくとも一方、あるいは、臓器等である。本実施形態において「生体」には、生物の身体や組織だけでなく、生物の身体や組織を模した人工的な製造物である生体モデルが含まれる。すなわち、本実施形態の収容デバイスは、生物に対する対象物の配置に限らず、生体モデルに対する対象物の配置にも用いられ得る。
[収容デバイス]
図1が示すように、収容デバイス10は、1つの方向に沿って延びる針状部20を備えている。針状部20は、対象物を収容するための空間を針状部20の内部に区画するための孔である収容孔25を有している。収容孔25は、針状部20の基端に開口している。さらに、収容デバイス10は、収容孔25の内側面を覆う非水溶部30を備えている。
非水溶部30は、収容孔25の内側面に沿った膜状を有する。非水溶部30の内側に区画される領域が、対象物が収容される収容部26である。すなわち、非水溶部30は収容孔25内で対象物が配置される領域を囲む。収容部26は、収容孔25と略相似形状を有し、針状部20の基端に開口している。なお、収容部26に収容される収容物には、対象物に加えて、対象物の保護等のための物質も含まれ得る。
針状部20の先端部が、対象物の配置される組織を刺すことの可能な形状を有していれば、針状部20の形状は特に限定されない。生体に対する針状部20の刺さりやすさを高める観点では、針状部20の先端部は尖っていることが好ましい。例えば、針状部20は、円錐状や角錐状のように、基端から先端に向けて幅が小さくなる形状を有していてもよい。あるいは、針状部20は、円柱をその延びる方向に対して斜めに切断した形状や、円柱の上面から円錐が延びる形状のように、基端から一定の幅で延びた後、先端に向けて幅が小さくなる形状を有していてもよい。
針状部20が細い方が、生体に針状部20を刺したときに形成される痕を小さくできる一方で、針状部20が太い方が、収容孔25の大きさについての自由度が高められ、すなわち、収容できる対象物の大きさや量の自由度が高められる。上記痕の拡大を抑えつつ、収容できる対象物についての制限が大きくなることを抑える観点では、針状部20の幅が最も大きくなる位置での幅方向の断面において、針状部20の外形に内接する仮想的な円を基準円とするとき、基準円の半径は、50μm以上2000μm以下であることが好ましく、400μm以上800μm以下であることがより好ましい。なお、幅方向は、針状部20の延びる方向と直交する方向であり、針状部20の幅は、幅方向における針状部20の長さである。
収容孔25の形状や大きさは、対象物を収容可能な収容部26を区画可能であれば特に限定されない。収容孔25の形状や大きさは、針状部20の強度を過度に低下させない範囲で、対象物の大きさや量に応じて選択されればよい。図1に示す例では、収容孔25および収容部26は、針状部20の基端に位置する開口から一定の径で延びた後、収容孔25および収容部26の底部に向けて縮径する。収容孔25および収容部26の底部は、上記開口と反対側の端部であって、言い換えれば、収容孔25および収容部26における針状部20の先端側の端部である。針状部20の幅方向に沿った収容孔25および収容部26の断面形状は円形であり、収容孔25および収容部26の底部は曲面である。すなわち、収容孔25および収容部26は、円筒の底部が曲面状になった形状を有するとも言える。
例えば、対象物が毛包原基等の細胞塊であるとき、針状部20の基端にて収容部26が有する開口部27から、収容部26内に対象物を円滑に入れるためには、開口部27の径は、30μm以上1800μm以下であることが好ましく、300μm以上700μm以下であることがより好ましい。
収容孔25および収容部26の深さは、対象物を配置する目標の深さに応じて選択されればよい。ただし、収容後の対象物が開口部27から出ることを抑える観点では、収容部26の深さは50μm以上であることが好ましく、収容部26の底部付近にまで対象物を入れることを容易にする観点では、収容部26の深さは3000μm以下であることが好ましい。なお、針状部20の長さは、収容孔25よりも長ければ、特に限定されない。
針状部20は、水に溶解する材料から形成されている。針状部20の主成分は水溶性高分子である。針状部20の材料は、対象物の配置される組織を刺すことが可能な強度を針状部20が有し、かつ、当該組織を刺した後に組織内で針状部20が溶解するように針状部20を形成可能な材料から選択される。
ただし、組織内での針状部20の溶解に時間がかかりすぎると、針状部20の溶解が完了する前に生体の動き等に起因して対象物が収容部26から出てしまうことが起こり得る。こうした対象物の脱離を抑える観点では、対象物の配置される組織中で針状部20の溶解が48時間以内に完了することが好ましい。
針状部20の材料に含まれる水溶性高分子の例は、カルボキシメチルセルロース(CMC)、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリアクリルアミド(PAM)、ポリエチレンオキシド(PEO)、プルラン、アルギン酸塩、デンプン、ペクチン、キトサン、キトサンサクシナミド、オリゴキトサン、コンドロイチン硫酸塩、ポリ2-エチル-2-2オキサゾリン、ポリ2-メチル-2-オキサゾリン、カルボキシビニルポリマー、デキストラン、デキストリン、セルロース、キチン、ガラクタン、コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、レオザン、キサンタンガム、カゼイン、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、グルコマンナン、ポリリンゴ酸、カードラン等である。針状部20は、これらの材料のうち単一の材料から形成されていてもよいし、複数の材料の混合により形成されていてもよい。針状部20の主成分は、針状部20において最も含有割合の高い材料である。
非水溶部30は、水に対して難溶であって、かつ、その形状が崩れるように生体内で変形する。例えば、非水溶部30は、生体内で、融解、溶解、あるいは、分解することにより変形する。非水溶部30は、水分の透過を抑えることのできる厚さを有していればよい。例えば、非水溶部30の厚さは20μm以上である。
非水溶部30の主成分は、水に対して難溶であって、生体内で融解、溶解、分解等の変化を生じる材料である。非水溶部30の材料は生体適合性を有することが好ましい。非水溶部30の材料は、例えば、油脂や高級アルコールである。油脂の例は、飽和脂肪酸、オリーブ油、オレイン酸、ナタネ油、パーム油、カカオ脂、ワセリン、流動ラノリン、ミツロウ、流動パラフィン等である。高級アルコールの例は、ステアリルアルコール、1-ヘキサデカノール等である。非水溶部30の主成分は、非水溶部30において最も含有割合の高い材料である。また、水に対して難溶とは、粉末状にした材料1gを1000mlの純水中に入れ、20±5℃の環境で5分ごとに強く30秒間振り混ぜるとき、30分以内に全量が溶けきらないことを指す。
生体内での非水溶部30の速やかな崩壊のためには、非水溶部30は、体温付近の温度で融解する性質を有することが好ましい。例えば、非水溶部30の主成分の融点は、10℃以上37℃以下であることが好ましい。非水溶部30が生体内の温度に起因して生体内で融解する場合、生体を刺す前の収容デバイス10は、冷蔵保存されることが好ましい。
針状部20を生体に刺す前において、非水溶部30は、膜状を維持できていれば、固体状であってもよいし、クリーム状のように半固形状であってもよい。非水溶部30が固体状であると、対象物を収容部26に収容する際等に対象物と非水溶部30とが接触することに起因して非水溶部30が収容孔25の内側面から剥がれることが抑えられる。
非水溶部30の材料には、収容孔25の内側面へのコーティングの容易性や当該内側面に対する濡れ性の向上のために、添加剤が含まれていてもよい。添加剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ツェイン、シェラック等の高分子材料や、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、レシチン等の界面活性剤である。
非水溶部30は、単層構造を有していてもよいし、互いに異なる材料から形成された複数の層からなる多層構造を有していてもよい。また、非水溶部30と収容孔25の内側面との間に、非水溶部30の下地となる層として、コーティングの容易性を高めるための層が設けられていてもよい。
非水溶部30が設けられていることにより、対象物を含む収容物が、収容孔25の内側面に接触することが抑えられる。したがって、収容物が水分を含んでいる場合に、針状部20を生体に刺す前に針状部20が内側から溶解してしまうことが抑えられる。
[細胞移植ユニット]
図2を参照して、対象物が細胞群であり、収容デバイス10が細胞移植に用いられる形態について説明する。細胞群が収容された状態の収容デバイス10が、細胞移植ユニットである。なお、対象物が収容された収容デバイスが収容ユニットであり、細胞移植ユニットは収容ユニットの一例である。
図2が示すように、細胞移植ユニット100は、収容デバイス10と細胞群50とを備えている。細胞群50は収容部26に収容されている。また、収容部26には、細胞群50と共に補助液51も収容されており、細胞群50を補助液51が取り囲んでいる。細胞群50および補助液51が収容デバイス10の収容物である。そして、収容物を非水溶部30が囲んでいる。
細胞群50は、複数の細胞を含む。例えば、細胞群50は、1または複数の細胞塊を含む。細胞塊は複数の細胞の集合体である。細胞塊は、凝集された複数の細胞の集合体であってもよいし、細胞間結合により結合した複数の細胞の集合体であってもよい。あるいは、細胞群50は、分散した複数の細胞から構成されてもよい。また、細胞群50を構成する細胞は、未分化の細胞であってもよいし、分化が完了した細胞であってもよいし、細胞群50は、未分化の細胞と分化した細胞とを含んでいてもよい。細胞群50は、例えば、スフェロイド、原基、組織、器官、オルガノイド、ミニサイズの臓器等である。
細胞群50は、生体内に配置されることによって、生体における組織形成に作用する能力を有する。こうした細胞群50が含む細胞塊の一例は、幹細胞性を有する細胞を含んだ細胞凝集体である。細胞群50は、例えば、皮内または皮下に配置されることにより、発毛または育毛に寄与する。具体的には、細胞群50は、毛包器官として機能する能力、毛包器官へ分化する能力、毛包器官の形成を誘導もしくは促進する能力、あるいは、毛包器官における毛の形成を誘導もしくは促進する能力等を有する。また、細胞群50は、色素細胞もしくは色素細胞に分化する幹細胞等のように、毛色の制御に寄与する細胞を含んでいてもよい。また、細胞群50は、血管系細胞を含んでいてもよい。
細胞群50の具体例は、原始的な毛包器官である毛包原基である。毛包原基は、間葉系細胞からなる細胞塊と上皮系細胞からなる細胞塊とを含み、これらの2種類の細胞塊は互いに接触している。毛包器官では、間葉系の細胞塊に含まれる毛乳頭細胞が、上皮系の細胞塊に含まれる毛包上皮幹細胞の分化を誘導し、これによって形成された毛球部にて毛母細胞が分裂を繰り返すことにより、毛が形成される。毛包原基は、こうした毛包器官に分化する細胞群である。
毛包原基は、例えば、毛乳頭等の間葉組織に由来する間葉系細胞と、バルジ領域や毛球基部等に位置する上皮組織に由来する上皮系細胞とを、それぞれ所定の条件で培養することによって細胞塊を形成し、これらの細胞塊を接触させることで形成される。ただし、毛包原基の製造方法は上述の例に限定されない。また、毛包原基の製造に用いられる間葉系細胞と上皮系細胞との由来も限定されず、これらの細胞は、毛包器官由来の細胞であってもよいし、毛包器官とは異なる器官由来の細胞であってもよいし、多能性幹細胞から誘導された細胞であってもよい。
また、細胞群50は、間葉系の細胞塊と上皮系の間葉系細胞塊に加えて、生着や機能の向上に寄与する細胞塊を含んでいてもよい。こうした細胞塊の例は、毛色に関わる細胞塊、血管系細胞を含む細胞塊、成長因子を放出する細胞塊等である。
なお、収容デバイス10に収容される対象物は、細胞群50とともに、細胞群50の移植や生着を補助する部材を含んでいてもよい。こうした部材の例は、成長因子を徐放するゲルビーズである。
補助液51は、収容部26内での細胞群50の活性の維持や、生体内に配置された後の細胞群50の生着を補助する流体である。例えば、補助液51は、細胞群50を取り囲んで細胞群50と収容部26の内側面との接触を抑えることで、細胞群50の活性の維持を補助する。あるいは、補助液51は、生体の体液に近しい成分を含有して細胞群50を包むことや細胞群50に対して栄養を提供することで細胞群50の活性の維持や生着を補助してもよい。
補助液51は水性材料を主成分として含む。補助液51の主成分は、補助液51において最も含有割合の高い材料である。補助液51の具体例は、純水、生理食塩水等である。
また、補助液51は、水の蒸気圧を低下させる添加物を含んでいてもよい。補助液51がこうした添加物を含んでいると、収容部26への補助液51の収容時に補助液51が針状部20の表面等に付着した場合に、針状部20が溶解することが抑えられる。水の蒸気圧を低下させる添加物の例は、ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、プルラン、ジェランガム、ヒドロキシプロピルセルロース、コラーゲン等である。
補助液51は、単一の材料から構成されていてもよいし、複数の材料の混合物であってもよい。また、補助液51は、低粘度の流体であってもよいし、高粘度の流体であってもよい。
なお、補助液51は、細胞群50の全周を取り囲んでいなくてもよい。例えば、細胞群50は収容部26の底部に配置され、細胞群50上から開口部27までの領域において補助液51が細胞群50を覆っていてもよい。
[収容デバイスおよび細胞移植ユニットの変形例]
図3が示すように、収容デバイス10は、針状部20と一体に形成された基板部21を備えていてもよい。基板部21は、針状部20の基端部から、針状部20の延びる方向と直交する方向に広がる板状を有する。言い換えれば、基板部21は、針状部20の基端部を支持している。
詳細には、基板部21は、第1面21Fと、第1面21Fとは反対側の面である第2面21Rとを有し、第1面21Fから針状部20が延びている。収容孔25および収容部26は第2面21Rに開口している。
基板部21は、針状部20と同一の材料から形成されている。非水溶部30は、収容孔25の内側面上から第2面21R上へ連続して広がり、第2面21Rの少なくとも一部を覆っている。
基板部21が設けられていることにより、他の器具等で基板部21を保持することで収容デバイス10を保持することが容易である。そのため、収容デバイス10の移動や生体に収容デバイス10を刺す動作を行いやすくなる。
また、基板部21が設けられていることにより、収容物を開口部27から収容部26に入れる際に、収容物が針状部20の表面に付着することが、基板部21によって遮られることで、抑えられる。したがって、針状部20を生体に刺す前に針状部20が溶解することが抑えられる。また、非水溶部30が、収容孔25の内側面上から連続して基板部21の第2面21Rも覆っている。すなわち、開口部27の付近で基板部21が非水溶部30に覆われているため、収容物を開口部27から収容部26に入れる際に、収容物が基板部21に付着することも抑えられる。したがって、基板部21が溶解することも抑えられる。
特に、補助液51のような水性の流体が収容物に含まれる場合には、収容物の収容時に収容物からの飛沫が周囲に飛散して収容デバイス10に付着しやすい。そのため、上述のように、基板部21および基板部21上の非水溶部30により針状部20と基板部21との溶解を抑えることの有益性が大きい。
なお、基板部21が大きすぎると、針状部20を生体に刺す際に、収容デバイス10にかかる力が基板部21に逃げやすくなるため、1つの針状部20に対して割り当てられる基板部21の第1面21Fの面積は、625mm以下であることが好ましい。あるいは、収容物の収容後に、切り抜き等によって基板部21が縮小されてもよいし、生体を刺す際に、基板部21から針状部20を切り離すことが可能なように、基板部21と針状部20との境界に加工が施されていてもよい。
図4が示すように、収容デバイス10は、封止部40を備えていてもよい。封止部40は、収容部26に収容物が収容されている状態で、開口部27を塞ぐ。封止部40は、針状部20の基端に位置する面、あるいは、基板部21の第2面21Rに沿って広がる。封止部40は、水に溶解しない材料から形成されている。
開口部27を塞ぐ前の封止部40は、針状部20や基板部21とは別に管理されていてもよいし、基板部21の端部等に接続されていてもよい。
例えば、封止部40は、粘着面を有する樹脂シートであり、樹脂シートが開口部27を覆うように針状部20や基板部21に貼り付けられることによって、封止部40が開口部27上に配置されてもよい。あるいは、油性の封止材が開口部27を覆うように塗布されることにより、封止部40が形成されてもよい。封止材は、例えば、ワセリン等の油性クリームである。封止部40は、対象物が配置される組織の表面に密着可能であることが好ましい。
封止部40が設けられていることにより、収容デバイス10の運搬中の振動や収容デバイス10が生体を刺したときの衝撃等に起因して収容物が収容部26から漏出することを抑えることができる。
[収容デバイスおよび細胞移植ユニットの製造方法]
針状部20は、所望の針状部20の形状に対応する凹部を有する型に、針状部20の材料を含む溶液を充填し、充填物を乾燥により固化させた後に離型することによって製造される。
針状部20となる充填物の中央部に気泡が集まるように溶液の充填および乾燥を制御することで、針状部20の内部に空隙が形成される。これによって当該空隙である収容孔25を形成することができる。あるいは、収容孔25に対応する形状のピン状の構造体が充填物の中央部に挿入された状態で充填物が固化された後、当該構造体が取り除かれてもよい。これにより、ピン状の構造体が位置していた部分に収容孔25である空隙を形成することができる。
なお、収容デバイス10が基板部21を備える場合には、基板部21も針状部20と同時に形成される。
非水溶部30は、非水溶部30の材料を収容孔25内に塗布することによって形成される。非水溶部30の形成時に、所望の収容部26の形状に対応するピン状の構造体を収容孔25に挿入することで、収容部26の形状を整えてもよい。
収容部26への収容物の収容は、収容物の性状に応じた方法で行われればよい。一例として、細胞塊を含む細胞群50および補助液51を収容部26に収容する場合について説明する。
まず、収容部26に補助液51を充填する。例えば、ノズルを使用して補助液51を収容部26に注入してもよいし、開口部27に向けて補助液51を適下した後に、収容部26を真空状態にすることや遠心機を利用することで収容部26に補助液51を充填してもよい。
続いて、収容部26に細胞群50を入れる。例えば、細胞群50を開口部27に向けて落とすと、細胞群50は重力によって収容部26内に沈む。このとき、収容部26への細胞群50の収容を促進するために、遠心機を利用してもよいし、棒状やパイプ状の器具で細胞群50を押して細胞群50を収容部26の底部に向けて移動させてもよい。
細胞群50は、必ずしも収容部26の底部付近まで沈められる必要はないが、細胞群50が収容部26の底部の近くに配置されるほど、細胞群50が収容部26から漏出し難くなるため好ましい。針状部20および非水溶部30が透明であると、収容部26内における細胞群50の位置を確認しながら、細胞群50の収容を進めることができる。
収容デバイス10が封止部40を備える場合には、収容物が収容部26に収容された後に、開口部27が封止部40で覆われる。
[対象物の配置方法]
図5~図8を参照して、収容デバイス10を用いた対象物の配置方法を、対象物が細胞群50である場合を例に説明する。すなわち、上記対象物の配置方法は、細胞移植ユニット100を用いた細胞の移植方法である。
図5が示すように、まず、細胞移植ユニット100の針状部20を、細胞群50の配置の対象組織Skに押し付けることによって、針状部20を対象組織Skに刺す。対象組織Skは例えば皮膚である。このとき、針状部20にかかる力や針状部20の向きを調整することで対象組織Skへの針状部20への進入を補助するアプリケーターが用いられてもよい。収容デバイス10が基板部21を有していると、アプリケーターに細胞移植ユニット100を保持させることが容易である。なお、針状部20が対象組織Skに刺さっている状態において、基板部21は対象組織Skの内部に入り込まず、対象組織Skの表面上に配置される。
図6が示すように、針状部20が対象組織Skの内部に入ると、針状部20と組織内の水分とが接触することによって針状部20は溶解する。また、非水溶部30も対象組織Skの内部に配置されることによって崩れていく。例えば、非水溶部30が体温付近の温度で融解する場合、針状部20が対象組織Skの内部に入ることで非水溶部30が体温付近の温度にまで温められるため、非水溶部30が融解する。これにより非水溶部30が変形し、非水溶部30に囲まれていた細胞群50は非水溶部30から露出する。
なお、針状部20の変形と、非水溶部30の変形とは、いずれが先に生じてもよい。針状部20が崩れる速さと、非水溶部30が崩れる速さとは、針状部20および非水溶部30の材料によって調整できる。例えば、非水溶部30よりも針状部20が先に崩れる場合、針状部20が対象組織Skを刺すことで形成された傷、言い換えれば、組織内にて切断された箇所は、針状部20の溶解に伴い塞がっていく。このとき、非水溶部30は変形しつつ細胞群50の周囲に存在しており、細胞群50よりも表面積の大きい非水溶部30は組織内部に引っ掛りやすい。そのため、細胞群50が非水溶部30に捕らわれていることで、上記傷が塞がるときに細胞群50が組織表面に押し出されることが抑えられる。
図7が示すように、針状部20および非水溶部30の変形が進行すると、収容デバイス10が崩れて消失し、収容されていた細胞群50が対象組織Sk内に留め置かれる。針状部20および非水溶部30の成分は生体内に拡散や吸収される。これにより、生体内への対象物の配置が完了する。なお、収容デバイス10が基板部21を備える場合には、基板部21は、対象組織Skの表面の水分に接することによって、溶解する。
本実施形態の収容デバイス10を用いることにより、生体内への対象物の配置に際して生体内からの器具の引き抜きが発生しないため、対象物が器具と共に生体内から抜け出ることが抑えられる。したがって、対象物の配置の効率も高められる。また、対象物は、針状部20に収容された状態で生体内に挿入されるため、挿入時の衝撃から対象物を保護することもできる。
図8が示すように、収容デバイス10が封止部40を備えている場合、針状部20および非水溶部30の消失後、封止部40は、対象組織Skの表面上において、針状部20が対象組織Skを刺すことで形成された傷Ctを覆う。これによっても、傷Ctから細胞群50が出ることを抑えることができる。
[収容孔および収容部の変形例]
図9が示すように、収容孔25の形状と、収容部26の形状とは、相似形状でなくてもよい。図9に示す例では、収容孔25の底部が曲面であることに対し、収容部26の底部は平面である。収容孔25は、例えば、円筒の底部が曲面状になった形状を有しており、収容部26は、例えば、平面の底面を有する円筒形状を有している。
収容デバイス10の製造方法にて述べたように、所望の収容部26の形状に対応するピン状の構造体を収容孔25に挿入して非水溶部30を形成する製造方法であれば、収容孔25の形状と収容部26の形状とを異ならせることが可能である。
円筒の底部が曲面状になった形状を有する収容孔25は、気泡を利用して収容孔25を形成する製造方法によって好適に形成することができる。一方、平面の底面を有する円筒形状を有した収容部26は、上記ピン状の構造体を利用した製造方法によって好適に形成することができる。
また、非水溶部30の厚さは一定でなくてもよい。例えば、図9に示す例では、収容孔25の側面上の非水溶部30の厚さよりも、収容孔25の底面上の非水溶部30の厚さの方が大きい。図10が示すように、収容孔25と収容部26とが、略相似形状を有する場合にも、非水溶部30の厚さは一定でなくてもよい。
非水溶部30の厚さが、収容孔25の側面上よりも底面上にて厚ければ、収容部26に収容物を収容する際に、ノズルやピペット等の器具の先端を収容部26の中に挿入する場合であって、器具の先端が収容部26の底部に接触して非水溶部30が削れた場合であっても、収容孔25の内側面が露出し難くなる。
また、収容孔25の側面上にて非水溶部30の厚さを変化させることで、収容部26の径を変化させることが可能であり、これによって、収容部26内において対象物が引っ掛かって留められる深さを制御することも可能である。同様に、収容孔25の底面上における非水溶部30の厚さを調整することによっても、収容孔25内で対象物が留められる深さを制御することができる。収容された対象物が留められる深さの制御が可能であれば、生体の組織内にて対象物が配置される深さをより精密に制御することができる。
なお、図9および図10が示すように、非水溶部30は、基板部21の第2面21Rを覆わず、収容孔25の内側面のみを覆っていてもよい。
図11が示すように、収容孔25の側面や収容部26の側面は、針状部20の延びる方向に対して傾斜していてもよい。図11が示す例では、収容孔25および収容部26の径が、開口部27から底部に向けて徐々に小さくなるように、収容孔25および収容部26の側面が傾斜している。例えば、収容孔25および収容部26は、円錐形状に窪む形状を有している。
収容孔25の径が底部に向けて小さくなるように収容孔25の側面が傾斜していると、収容孔25の開口から非水溶部30の材料を収容孔25の内側面に塗布しやすい。また、収容部26の径が、開口部27にて最大になっているため、収容物の収容が容易である。
さらに、図11が示す例では、針状部20の厚さ、すなわち、収容孔25の内側面から針状部20の表面までの厚さが、針状部20の基端部に向けて大きくなっている。こうした構成であれば、針状部20の基端部の強度が高められるため、針状部20が折れにくくなる。特に、収容部26が、開口部27にて径が最大になる形状を有している場合、収容物の収容が容易である一方で、針状部20の基端部付近の強度が弱くなりやすい。これに対し、針状部20の厚さが基端部に向けて大きくなれば、収容部26の形状に起因した針状部20の基端部付近の強度の低下を抑えることができる。
一方、生体への針状部20の刺さりやすさを高める観点では、針状部20を生体に刺したときに針状部20の先端部が変形し難いことが好ましく、すなわち、針状部20の先端部の強度が高いことが好ましい。こうした観点では、収容孔25は、針状部20の先端部まで延びていないことが好ましい。例えば、針状部20の先端から、針状部20の全長の1/10、望ましくは1/3の領域には、収容孔25が配置されていないことが好ましい。
図12が示すように、収容孔25の径は、収容孔25の深さ方向の中央部にて最大になっていてもよく、同様に、収容部26の径は、収容部26の深さ方向の中央部にて最大になっていてもよい。こうした形態であれば、対象物の収容される空間を広く確保しやすい。
図13が示すように、収容孔25および収容部26は、漏斗状の形状を有していてもよい。すなわち、収容孔25および収容部26の径は、開口部27の位置する端部から徐々に小さくなった後、一定となる。図13が示す例では、収容孔25および収容部26の径は、一定となった後、さらに、底部に向けて小さくなる。
こうした形態であれば、図14が示すように、ノズルやピペット等の注入器具60を用いて収容物を収容部26に入れる場合に、収容部26内における開口部27の付近に注入器具60の先端を向けて収容物を注入することにより、収容物の飛散が抑えられ、収容物を収容部26に円滑に収容することができる。
また、収容孔25や収容部26の内側面の表面粗さが、針状部20の表面の表面粗さよりも大きくされていてもよい。収容孔25の内側面の表面粗さが、針状部20の表面の表面粗さよりも大きければ、収容孔25の内側面の表面粗さが針状部20の表面と同等である場合と比較して、非水溶部30が収容孔25の内側面から剥がれにくくなる。また、非水溶部30の材料を収容孔25の内側面に塗布した場合に、収容孔25の内側面に材料が付きやすくなる。それゆえ、非水溶部30の材料の選択やコーティングの条件の設定の自由度が高められる。
また、収容部26の内側面の表面粗さが、針状部20の表面の表面粗さよりも大きければ、収容部26の内側面の表面粗さが針状部20の表面と同等である場合と比較して、対象物が収容部26の内側面に引っ掛りやすくなる。したがって、収容された対象物が収容部26から外部へ出ることが抑えられる。
収容孔25や収容部26の内側面の表面粗さは、例えば、製造時に使用するピン状の構造体の表面粗さや、非水溶部30の塗布方法によって調整することができる。
図15が示すように、非水溶部30は、流体であって、収容孔25内に充填されていてもよい。この場合、収容孔25によって区画される領域が収容部26であり、対象物は、収容部26内において非水溶部30にその全体を取り囲まれ、非水溶部30に接している。非水溶部30は、対象物の収容前に収容孔25に充填されていてもよいし、対象物と同時に収容孔25内に入れられてもよい。
こうした形態においても、収容孔25の内側面は、非水溶部30によって覆われているため、対象物と収容孔25の内側面との接触を抑えることができる。したがって、対象物に水分が含まれる場合に、針状部20を生体に刺す前に針状部20が内側から溶解してしまうことが抑えられる。生体内において、非水溶部30が対象物を囲んでいる状態が崩れるように非水溶部30の占有領域が変化することが、非水溶部30の変形である。
[その他の変形例]
収容デバイス10は、複数の針状部20を備え、各針状部20に対象物が収容されてもよい。これにより、複数の対象物をまとめて生体内に配置することができる。複数の針状部20は、例えば、1つの基板部21によって繋がれていてもよい。
収容孔25および収容部26は、針状部20の側面に開口していてもよい。収容部26が針状部20の側面に開口していると、開口面積や対象物の配置深さの調整に関する自由度の向上が可能である。一方、収容部26が針状部20の基端に開口していれば、対象物の収容が容易であり、また、針状部20の強度を確保しやすい。特に、収容デバイス10が複数の針状部20を備える場合には、収容部26が針状部20の基端に開口していると、各針状部20に対象物を効率的に収容することができる。
収容デバイス10に収容される対象物は、細胞群50に限らず、薬剤や、ICチップ等の部材であってもよい。また、対象物は、液体、固体、ゲル状物のいずれであってもよいし、これらの混合物であってもよい。
[実施例]
上述した収容デバイスおよび細胞移植ユニットについて、具体的な実施例を用いて説明する。
(製造方法)
四角錐形状の凹部を有する型を用意し、針状部の形成のための溶液として、プルラン水溶液を凹部に滴下した。そして、このプルラン水溶液の充填された型を、温度25℃、湿度30%の環境で、72時間、通風しつつ乾燥した。乾燥が進むにつれて、型の濡れ性とプルラン水溶液の表面張力とのバランスに起因して、凹部の充填物の内部に空洞が成長する。乾燥が完了した後、充填物を離型することにより、上記空洞である収容孔を有する針状部が得られた。針状部の基端に位置する面は1辺が500μmの正方形形状を有し、針状部の長さは1.8mmである。
続いて、収容孔内に脂肪酸グリセリドを塗布することによって膜状の非水溶部を形成した。これにより、非水溶部によって区画された収容部が形成され、実施例の収容デバイスが得られた。マイクロスコープを用いて収容部の開口部の径を計測した。その結果、開口部の径は300μmであった。
(機能試験)
実施例の収容デバイスの収容部に着色した水を注入し、経過を観察したところ、10分経過しても針状部の外形は変化せず、針状部の溶解は確認されなかった。また、37℃に保温したアガロースゲルに、針状部を刺して、経過を観察したところ、針状部は速やかに溶解し、アガロースゲルの内部に、変形した非水溶部からなる籠状の構造が確認された。さらに、針状部を刺してから30分経過後には、非水溶部の変形が進んで液状になっていることが確認された。
(収容試験)
丸底の96ウェルプレートの各ウェルに、4×10cellsのヒト毛乳頭細胞を播種し3日間培養した。これにより、各ウェル内に細胞塊が形成された。形成された細胞塊の直径は、約300μmであった。
実施例の収容デバイスの収容部内に、補助液としてリン酸緩衝液をチューブを用いて注入した。さらに、マイクロピペットを用いて、細胞塊を収容部の開口部内に滴下した。開口部を上に配置した状態で収容デバイスを放置すると、重力によって細胞塊は収容部の内部に沈んでいった。なお、開口部の径よりも大きい細胞塊は、重力のみの作用では収容部内に入っていかないため、卓上遠心機を用いて収容デバイスに遠心処理を行うことで、細胞塊を収容部内に沈めた。遠心処理の回転数は5000rpm、処理時間は60秒間である。
10個の収容デバイスに上記の方法で細胞塊を入れ、各収容デバイスを外側からマイクロスコープで観察した。実施例の針状部および非水溶部は透明であるため、外側から細胞塊の位置を確認することができる。観察の結果、9割以上の収容デバイスにおいて、細胞塊が収容部の底部付近に収容されていることが確認された。
その後、細胞塊を収容した収容デバイスを、37℃に保温した液体培地に浸漬することによって、針状部および非水溶部を液状化させて、細胞塊を回収した。針状部への収容に起因して細胞塊に損壊が生じているかを確認するために、針状部への収容の前後での細胞塊の大きさを比較した。大きさの比較は、落射式顕微鏡を用いた観察によって所定面に投影された細胞塊の面積の比較により行った。その結果、すべての細胞塊について細胞塊の面積の8割以上が維持されていた。したがって、針状部への収容に起因した細胞塊の損壊は生じていないと結論できる。
以上、実施形態および実施例で説明したように、収容デバイスおよび細胞移植ユニットによれば、以下に列挙する効果を得ることができる。
(1)針状部20内に対象物が収容され、生体を刺した針状部20が生体内で溶解するとともに、非水溶部30が生体内で変形して対象物が露出されることにより、生体内に対象物が配置される。したがって、生体内への対象物の配置に際して生体内からの器具の引き抜きが発生しないため、対象物が器具と共に生体内から抜け出ることが抑えられる。これにより、対象物の配置の効率も高められる。
(2)収容孔25の内側面が非水溶部30で覆われており、対象物が非水溶部30で囲まれるため、対象物を含む収容部26への収容物が収容孔25の内側面に接触することが抑えられる。そのため、収容物が水分を含んでいる場合であっても、生体へ針状部20を刺す前に針状部20が内側から溶解することを抑えることができる。
(3)非水溶部30が、収容孔25の内側面を被覆する膜状を有し、非水溶部30の内側に、対象物を収容する領域である収容部26が区画される。こうした構成によれば、対象物の保護等のための流体を対象物と共に収容することや、流体である対象物を収容することができる。
(4)非水溶部30が収容孔25内に充填されている形態であれば、非水溶性の流体によって保護されることの望まれる対象物を、当該流体として機能する非水溶部30に囲まれた状態で収容することができる。
(5)収容孔25および収容部26が針状部20の基端に開口している形態であれば、対象物の収容が容易であり、また、針状部20の強度を確保しやすい。また、針状部20を生体に刺す直前に、対象物を収容部26に入れることもできる。
(6)収容デバイス10が、収容孔25および収容部26の開口を閉塞可能に構成された封止部40を備える形態であれば、収容部26に収容された収容物が開口から漏れ出ることが抑えられる。また、生体内への対象物の配置後にも、針状部20の進入により形成された傷が封止部40によって塞がれるため、生体内からの対象物の脱離が抑えられる。
(7)収容デバイス10が、針状部20の基端部を支持する基板部21を備える形態であれば、収容デバイス10の運搬時や針状部20が生体を刺す際に他の器具等で収容デバイス10を保持することが容易である。また、針状部20に収容物を収容する際に、収容物が針状部20の表面に付着することが抑えられる。したがって、収容物が水分を含んでいる場合であっても、生体へ針状部20を刺す前に針状部20が溶解することを抑えることができる。
(8)非水溶部30が、収容孔25の内側面上から基板部21の第2面21R上に連続して広がっている形態であれば、針状部20に収容物を収容する際に、収容物が基板部21に付着することが抑えられる。したがって、収容物が水分を含んでいる場合であっても、生体へ針状部20を刺す前に基板部21が溶解することを抑えることができる。
(9)非水溶部30が、生体内の温度に起因して生体内で融解する性質を有していれば、生体内での非水溶部30の変形が好適に進む。したがって、生体内に対象物が的確に配置される。
(10)対象物が細胞群50を含む場合、対象物に水分が含まれる。したがって、非水溶部30を配置することによる効果の有益性が高く得られる。また、収容部26に、対象物と共に水性材料を含む流体が収容される場合にも、非水溶部30を配置することによる効果の有益性が高く得られる。
10…収容デバイス
20…針状部
21…基板部
21F…第1面
21R…第2面
25…収容孔
26…収容部
27…開口部
30…非水溶部
40…封止部
50…細胞群
51…補助液
100…細胞移植ユニット

Claims (12)

  1. 生体内への対象物の配置に用いられる収容デバイスであって、
    水溶性高分子を含み、前記生体を刺すことが可能な形状を有する針状部であって、前記対象物を収容するように構成された領域を前記針状部の内部に区画するための収容孔を有する前記針状部と、
    前記収容孔内で前記対象物が配置される領域を囲む非水溶部であって、前記生体内において前記対象物を露出させるように変形する前記非水溶部と、を備える
    収容デバイス。
  2. 前記非水溶部は、生体内の温度に起因して前記生体内で融解する
    請求項1に記載の収容デバイス。
  3. 前記非水溶部は、前記収容孔の内側面を被覆する膜状を有する
    請求項1または2に記載の収容デバイス。
  4. 前記非水溶部は、前記収容孔内に充填されている
    請求項1または2に記載の収容デバイス。
  5. 前記収容孔は、前記針状部の基端に開口している
    請求項1~4のいずれか一項に記載の収容デバイス。
  6. 前記収容孔の開口を閉塞可能に構成された封止部を備える
    請求項5に記載の収容デバイス。
  7. 前記針状部の基端部を支持する基板部を備える
    請求項1~6のいずれか一項に記載の収容デバイス。
  8. 前記基板部は、第1面と、前記第1面とは反対側の面である第2面とを有し、
    前記第1面から前記針状部が延び、
    前記収容孔は、前記第2面に開口し、
    前記非水溶部は、前記収容孔の内側面上から前記第2面上に連続して広がっている
    請求項7に記載の収容デバイス。
  9. 前記水溶性高分子は、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、プルラン、アルギン酸塩、デンプン、ペクチン、キトサン、キトサンサクシナミド、オリゴキトサン、コンドロイチン硫酸塩、ポリ2-エチル-2-2オキサゾリン、ポリ2-メチル-2-オキサゾリン、カルボキシビニルポリマー、デキストラン、デキストリン、セルロース、キチン、ガラクタン、コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、レオザン、キサンタンガム、カゼイン、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、グルコマンナン、ポリリンゴ酸、カードランからなる群から選択される少なくとも1種を含む
    請求項1~8のいずれか一項に記載の収容デバイス。
  10. 前記非水溶部は、油脂および高級アルコールの少なくとも一方を含む
    請求項1~9のいずれか一項に記載の収容デバイス。
  11. 前記領域には、前記対象物と共に、水性材料を含む流体が収容される
    請求項3に記載の収容デバイス。
  12. 生体内への細胞群の配置に用いられる細胞移植ユニットであって、
    水溶性高分子を含み、前記生体を刺すことが可能な形状を有する針状部であって、前記細胞群を収容する領域を前記針状部の内部に区画するための収容孔を有する前記針状部と、
    前記領域に収容された前記細胞群と、
    前記収容孔内で前記細胞群を囲む非水溶部であって、前記生体内において前記細胞群を露出させるように変形する前記非水溶部と、を備える
    細胞移植ユニット。
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