JP2023052619A - 肺炎球菌多糖体および免疫原性多糖体-キャリアタンパク質コンジュゲートでのその使用 - Google Patents
肺炎球菌多糖体および免疫原性多糖体-キャリアタンパク質コンジュゲートでのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
umoniae)血清型31由来の精製された莢膜多糖体、およびこの血清型由来の多糖
体を有する多糖体-タンパク質コンジュゲートを提供する。この血清型由来の多糖体-タ
ンパク質コンジュゲートは、多価肺炎球菌コンジュゲートワクチンに含まれ得る。
疾患の重大な原因である。1997年、疾病管理予防センター(CDC)は、米国では、
毎年3,000例の肺炎球菌性髄膜炎、50,000例の肺炎球菌性菌血症、7,000
,000例の肺炎球菌性中耳炎および500,000例の肺炎球菌性肺炎が発生している
と推定した。Centers for Disease Control and Pr
evention,MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997,
46(RR-8):1-13を参照されたい。さらに、これらの疾患の合併症は重大とな
り得、いくつかの試験では、肺炎球菌性髄膜炎による死亡率は最大8%および神経学的後
遺症発生率は25%と報告されている。Arditi et al.,1998,Ped
iatrics 102:1087-97を参照されたい。
び高リスク者の肺炎球菌疾患を予防する点で極めて有益であることが証明されている。し
かし、乳児および幼児では非コンジュゲート肺炎球菌多糖体に対する応答が不良である。
細菌多糖体はT細胞非依存性免疫原であり、乳児では弱い応答を誘発するか応答がない。
キャリアタンパク質への細菌多糖体免疫原の化学的コンジュゲーションは、乳児の免疫応
答をT細胞依存性の応答に変化させる。ジフテリアトキソイド(DTの化学的解毒版であ
るDTx)およびCRM197は、それらのアミノ酸配列にT細胞刺激エピトープが存在
するため、細菌多糖体免疫原のためのキャリアタンパク質として記載されている。
に侵襲性肺炎球菌疾患を引き起こしていた最も高頻度に単離された7つの血清型(4、6
B、9V、14、18C、19Fおよび23F)を含有しており、2000年2月に米国
で初めて認可された。米国でのPrevnar(登録商標)の普遍的な使用に続いて、P
revnar(登録商標)に存在する血清型により、小児の侵襲性肺炎球菌疾患が大幅に
減少した。Centers for Disease Control and Pre
vention,MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2005,5
4(36):893-7を参照されたい。ただし、世界の特定の地域ではPrevnar
(登録商標)による血清型適用範囲には限界があり、米国では特定の血清型(例えば、1
9Aなど)が新たに出現していることを示すいくつかの証拠がある。O’Brien e
t al.,2004,Am J Epidemiol 159:634-44;Whi
tney et al.,2003,N Engl J Med 348:1737-4
6;Kyaw et al.,2006,N Engl J Med 354:1455
-63;Hicks et al.,2007,J Infect Dis 196:1
346-54;Traore et al.,2009,Clin Infect Di
s 48:S181-S189を参照されたい。
、14、18C、19A、19Fおよび23Fを含む13価肺炎球菌多糖体-タンパク質
コンジュゲートワクチンである。例えば、米国特許出願公開番号2006/022838
0A1、Prymula et al.,2006,Lancet 367:740-4
8、および2008年10月25~28日にワシントンDCでの48th Annual
ICAAC/ISDA 46th Annual Meetingで発表されたKie
ninger et al.,Safety and Immunologic Non
-inferiority of 13-valent Pneumococcal C
onjugate Vaccine Compared to 7-valent Pn
eumococcal Conjugate Vaccine Given as a
4-Dose Series in Healthy Infants and Tod
dlersを参照されたい。また、Dagan et al.,1998,Infect
Immun.66:2093-2098 and Fattom,1999,Vacc
ine 17:126を参照されたい。
既知の肺炎球菌莢膜多糖体構造の一覧は、Geno,2015,Clinical Mi
crobiology Reviews 28:871-899に記載されている。以前
に報告された血清型31の構造(Kamerling,2000,Pneumococc
al polysaccharides:a chemical view.In To
masz A(ed),Streptococcus pneumoniae mole
cular biology&mechanisms of disease.Mary
Ann Liebert,Inc.,Larchmont,NY.pp.81-114
)は、現在では正しくないと決定されている。
る肺炎球菌疾患の発生率を低下させるのに効果的である。しかし、ワクチン中に存在しな
い血清型を発現する肺炎球菌の有病率は増加している。したがって、今後のワクチンに含
めるために、新たに出現した肺炎球菌血清型を同定および特性評価する必要がある。
、およびこの血清型を有する多糖体タンパク質コンジュゲートを提供する。本発明は、こ
の血清型由来の莢膜多糖体の構造的同定に部分的に基づく。
、
式中、各xは、独立して0.0~1.0のモル比を示し、GalfのOAc基は5位も
しくは6位またはその両方に存在し得る。
では、多糖体は、25~3,000、100~2,500、100~1,000および1
00~500の繰り返し単位を有する。
~3,000kDaの分子量を有する。特定の態様では、多糖体は、100kDa~2,
000kDa、200kDa~5,000kDaまたは100kDa~250kDaの分
子量を有する。
、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0
、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0
、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8または2.9から
3.0までのいずれかのO-アセチル基と血清型31繰り返し単位とのモル比を有する。
OAcが結合し得る3つの位置が利用可能であるため、3.0までのモル比が利用可能で
ある。
で、多糖体は、化学試薬によって活性化されてリンカーまたはキャリアタンパク質へのコ
ンジュゲーションのための反応基を生成する。
コンジュゲートされている多糖体-タンパク質コンジュゲートを提供する。特定の態様で
は、キャリアタンパク質は、CRM197、ジフテリア毒素フラグメントB(DTFB)
、DTFB C8、ジフテリアトキソイド(DT)、破傷風トキソイド(TT)、TTの
フラグメントC、百日咳トキソイド、コレラトキソイド、E.coli LT、E.co
li ST、およびシュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeru
ginosa)由来の外毒素Aから選択される。特定の一態様では、キャリアタンパク質
はCRM197である。
スルホキシド(DMSO)のような非プロトン性溶媒中で、還元的アミノ化化学を使用し
て調製される。特定の態様では、多糖体-タンパク質コンジュゲートは、DMSO中の還
元的アミノ化化学を使用して調製される。
ンジュゲート多糖体または多糖体-タンパク質コンジュゲート、及び、ストレプトコッカ
ス・ニューモニエ血清型1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、7B、7C、7
F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15A、15B、15C、16F
、17F、18B、18C、19A、19F、20、21、22A、22F、23A、2
3B、23F、24B、24F、27、28A、33F、34、35A、35B、35F
および38のうちの1つ以上に由来する非コンジュゲート多糖体または多糖体-タンパク
質コンジュゲートを含む多価免疫原性組成物を提供する。1つの下位実施形態では、多価
免疫原性組成物は、非コンジュゲート多糖体または多糖体-キャリアタンパク質コンジュ
ゲートを含むが、両方は含まない。1つの下位実施形態では、多価免疫原性組成物は、非
コンジュゲート多糖体または多糖体-キャリアタンパク質コンジュゲートの混合物を含む
。特定の下位実施形態では、本発明の多価免疫原性組成物は、最大4、5、6、7、8、
9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23
、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、40、
45、50、55、60、65、70、75、80、85または90までの血清型を有す
る。
いる。本明細書で提供される構造は、S.ニューモニエ血清型31の最初の同定または最
初の正しい同定であると考えられている。
生産された(および精製された)多糖体を使用して、個々のPs-CRM197コンジュ
ゲートを作製した。S.ニューモニエ血清型31は、固有の多糖体構造を有し、これによ
り、固有のコンジュゲート作製プロセスが生じる。得られたコンジュゲート(類)は、動
物試験で免疫原性であることが実証された。
「オリゴ糖」、「多糖体」、「リポ糖(liposaccharide)」、「リポオリ
ゴ糖(LOS)」、「リポ多糖体(LPS)」、「グリコシレート」、「グリココンジュ
ゲート」、「誘導体化または活性化多糖体またはオリゴ糖」などを含め、免疫学および細
菌ワクチンの分野で一般的に使用される任意の抗原性糖要素(または抗原単位)を含むこ
とを意味する。特に指定のない限り、本明細書で使用される多糖体の名称は、IUB-I
UPAC Joint Commission on Biochemical Nom
enclature(JCBM)Recommendations 1980に従う。J
CBN,1982,J.Biol.Chem.257:3352-3354を参照された
い。
性にもしくは細胞性に媒介された、または体液性におよび細胞性に媒介された免疫応答を
誘発する能力を有する細菌莢膜多糖体または多糖体-タンパク質コンジュゲートのような
抗原を含有する組成物を指す。免疫原性組成物は、細胞表面でのMHC分子に関連した抗
原の提示により宿主を感作するのに役立ち得る。さらに、抗原特異的T細胞または抗体を
作製して、免疫された宿主を将来にわたって保護することができる。したがって、免疫原
性組成物は、細菌による感染から宿主を保護し、重症度を低下させることができ、または
、細菌感染による死から宿主を保護することができるかもしれない。免疫原性組成物はま
た、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体を作製するために使用され得、ポリクロー
ナルまたはモノクローナル抗体は、対象に受動免疫を付与するために使用され得る。また
、免疫原性組成物を使用して、動物の有効性モデルでまたはオプソニン食作用傷害アッセ
イを介して細菌を死滅させることによって測定されるように機能的な抗体を作製してもよ
い。
、深層濾過、沈殿、限外濾過、活性炭を用いた処理、ダイアフィルトレーションおよび/
またはカラムクロマトグラフィーの使用を含め、当技術分野で公知の精製技術を使用した
、精製された多糖体からのS.ニューモニエ血清型特異的莢膜多糖体の単離を指す。一般
に、単離された多糖体とは、タンパク質、核酸、および非特異的な内因性の多糖体(C多
糖体)の部分的な除去を指す。単離された多糖体は、10%、8%、6%、4%または2
%未満のタンパク質不純物および/または核酸を含有する。単離された多糖体は、型特異
的多糖体に対して20%未満のC多糖体を含有する。
遠心分離、沈殿および限外濾過のような手段による細胞溶解物からの多糖体の精製を指す
。一般に、精製された多糖体とは、細胞片およびDNAの除去を指す。
kDaで表される。Mwは、小さな分子が含有するよりも大きな分子の方がポリマー試料
の総質量を多く含有することを考慮に入れる。Mwは、静的光散乱、中性子線小角散乱、
X線散乱および沈降速度のような技術によって決定することができる。
Daで表される。Mnは、試料の総重量を試料中の分子数で割ることによって計算され、
ゲル浸透クロマトグラフィー、(Mark-Houwink方程式)による粘度測定、束
一法(colligative methods)、例えば、蒸気圧浸透圧測定、末端基
決定またはプロトンNMRのような技術によって決定することができる。Mw/Mnは多
分散性を反映する。
の1の位までの小数として表される割合である。例えば、10分の1で表される0または
0.1~1.0のモル比には、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.
7、0.8、0.9または1.0のいずれかが含まれる。
という用語は、アジュバントおよび賦形剤のような任意の他の成分の包含を指す(抗原混
合物では「からなる」という言葉の制限を受ける)。本発明の多価多糖体-タンパク質コ
ンジュゲート混合物とともに使用される場合の「からなる」という用語は、それらの特定
のS.ニューモニエ多糖体タンパク質コンジュゲートを有し、異なる血清型由来の他のS
.ニューモニエ多糖体タンパク質コンジュゲートを有しない混合物を指す。
されて反応基を形成することができることを意味する。活性化部位は、特定の部位で反応
する活性化剤の好ましい傾向を考慮に入れる。
学的に修飾された多糖体を指す。活性化多糖体とは、利用可能なあらゆる活性化部位が化
学的に修飾されていることを必ずしも意味しない。
化学基の数と多糖鎖上の繰り返し単位の数との全体的な比を指す。
限を含む。
が同定された。Kamerling,2000,Pneumococcal polys
accharides:a chemical view,p.81-114.In T
omasz(ed),Streptococcus pneumoniae molec
ular biology&mechanisms of disease.Mary
Ann Liebert,Inc.,Larchmont,NYを参照されたい。単糖組
成は、両構造が2個のRha、2個のGalおよび1個のGlcAを有するという観点か
ら一致している。しかし、公開されている構造のGal残基はともにフラノース環である
が、実施例に示す構造では、Gal残基は1個のフラノースおよび1個のピラノースであ
る。実施例の構造はまた、従来の開示されている構造には存在しない3つのアセテート基
を有する。これは、2つの異なる化学構造のために、血清群31に存在する追加のサブタ
イプである可能性がある。
、β-Rhap糖に1つのO-アセチル基が、3つの部位のそれぞれで約90%存在する
ことを示している。β-Galfは、糖の5位または6位の両方にO-アセチル基を有す
る。特定の実施形態では、血清型31多糖体は、β-Rhap糖に、またはβ-Galf
位置のいずれかに、血清型31多糖体1mm当たり0(すなわち、完全に脱-O-アセチ
ル化されている)、または少なくとも0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6
、0.7、0.8もしくは0.9mMアセテートを有する。
糖体-タンパク質コンジュゲートとして肺炎球菌ワクチンにそれらを組み込むことが可能
になり得る。連鎖球菌および肺炎球菌Psを含むコンジュゲートワクチンは、当技術分野
で周知である。例えば、米国特許第6,248,570号、米国特許第5,866,13
5号および米国特許第5,773,007号を参照されたい。
本発明の血清型(類)からのストレプトコッカス・ニューモニエ由来の莢膜多糖体は、
当業者に公知の標準的な技術により調製することができる。例えば、多糖体は、細菌から
単離することができ、既知の方法によって(例えば、欧州特許番号EP497524およ
び欧州特許番号EP497525を参照)、好ましくは、ホモジナイザーを使用して達成
されるマイクロ流動化または化学的加水分解によって、ある程度までサイズ調整され得る
。一実施形態では、各多糖体血清型に対応するS.ニューモニエ株を大豆ベースの培地で
増殖させる。次いで、遠心分離、沈殿および限外濾過を含む標準的な工程によって個々の
多糖体を精製する。例えば、米国特許出願公開番号2008/0286838および米国
特許第5,847,112号を参照されたい。多糖体をサイズ調整して、粘度を低下させ
る、および/またはその後のコンジュゲート生成物の濾過性を改善することができる。化
学的加水分解は、酢酸を使用して行われ得る。機械的サイジングは、高圧ホモジナイズ化
せん断を使用して行われてもよい。
,000kDaの分子量を有する。分子量は、多角度光散乱検出器(MALS)と屈折率
検出器(RI)とを組み合わせたサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により計算す
ることができる。他のそのような実施形態では、多糖体は、10kDa~4,000kD
a、50kDa~4,000kDa、50kDa~3,000kDa、50kDa~2,
000kDa、50kDa~1,500kDa、50kDa~1,000kDa、50k
Da~750kDa、50kDa~500kDa、100kDa~4,000kDa、1
00kDa~3,000kDa、100kDa~2,000kDa、100kDa~1,
500kDa、100kDa~1,000kDa、100kDa~750kDa、100
kDa~500kDa、100~400kDa、200kDa~4,000kDa、20
0kDa~3,000kDa、200kDa~2,000kDa、200kDa~1,5
00kDa、200kDa~1,000kDaまたは200kDa~500kDaの平均
分子量を有する。特定の実施形態では、多糖体は、100kDa~3,000kDaの分
子量を有する。特定の態様では、多糖体は、100kDa~4,000kDa、100k
Da~3,000kDa、100kDa~2,000kDa、200kDa~500kD
aまたは100kDa~250kDaの分子量を有する。
では、多糖体は、25~3,000、100~2,500、100~1,000および1
00~500の繰り返し単位を有する。
、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0
、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0
、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8または2.9から
3.0までのいずれかのO-アセチル基と血清型31繰り返し単位とのモル比を有する。
OAcが結合し得る3つの位置が利用可能であるため、3.0までのモル比が利用可能で
ある。
血清型のうちの1つ以上に由来する多糖体はキャリアタンパク質(「Pr」)にコンジ
ュゲートされ、小児、高齢者および/または免疫不全患者の免疫原性を改善することがで
きる。多価組成物に複数の血清型が使用される場合、同じキャリアタンパク質または異な
るキャリアタンパク質を用いて血清型が調製されてもよい。同じ血清型の各莢膜多糖体は
、典型的には、同じキャリアタンパク質にコンジュゲートされる。
CRM197は、ジフテリア毒素(DT)の非毒性変異体である。CRM197キャリア
タンパク質は、残基52にあるフラグメントAの単一のアミノ酸置換によって非毒性にさ
れるDTの変異体である。一実施形態では、CRM197キャリアタンパク質は、カザミ
ノ酸および酵母エキスベースの培地で増殖させたコリネバクテリウム・ジフテリエ(Co
rynebacterium diphtheria)株C7(β197)の培養物から
単離される。別の実施形態では、CRM197は、米国特許第5,614,382号に記
載された方法に従って組換えにより調製される。典型的に、CRM197は、限外濾過、
硫酸アンモニウム沈殿およびイオン交換クロマトグラフィーの組合せにより精製される。
いくつかの実施形態では、CRM197は、Pfenex Expression Te
chnology(商標)(Pfenex Inc.,San Diego,CA)を使
用して、シュードモナス・フルオレッセンス(Pseudomonas fluores
cens)において調製される。
アトキソイドフラグメントB(DTFB)、TT(破傷風トキソイド)、またはTTのフ
ラグメントC、百日咳トキソイド、コレラトキソイド(例えば、国際特許出願公開番号W
O2004/083251に記載される)、E.coli LT(熱不安定エンテロトキ
シン)、E.coli ST(熱安定エンテロトキシン)、およびシュードモナス・エル
ギノーサ由来の外毒素Aが含まれる。また、細菌の外膜タンパク質、例えば、外膜複合体
c(OMPC)、ポーリン、トランスフェリン結合タンパク質、肺炎球菌表面タンパク質
A(PspA;国際出願特許公開番号WO02/091998を参照)、肺炎球菌付着因
子タンパク質(PsaA)、A群もしくはB群のストレプトコッカス由来のC5aペプチ
ダーゼ、またはヘモフィルス・インフルエンザエ(Haemophilus influ
enzae)のプロテインD、肺炎球菌ニューモリシン(Kuo et al.,199
5,Infect Immun 63;2706-13)、例えば、何らかの様式で無毒
化されたply、例えば、dPLY-GMBS(国際特許出願公開番号WO04/081
515を参照)またはdPLY-ホルモール、PhtX、例えば、PhtA、PhtB、
PhtD、PhtE、およびPhtタンパク質の融合体、例えば、PhtDE融合体、P
htBE融合体(国際特許出願公開番号WO01/98334および国際特許出願公開番
号WO03/54007を参照)も使用することができる。他のタンパク質、例えば、オ
ボアルブミン、スカシ貝ヘモシアニン(KLH)、ウシ血清アルブミン(BSA)、また
はツベルクリンの精製タンパク質誘導体(PPD)、PorB(N.メニンギティディス
(N.meningitidis)由来)、PD(ヘモフィルス・インフルエンザエのプ
ロテインD;例えば、欧州特許番号EP0594610Bを参照)、またはその免疫学的
機能等価体、合成ペプチド(欧州特許番号EP0378881および欧州特許番号EP0
427347を参照)、熱ショックタンパク質(国際特許出願公開番号WO93/177
12および国際特許出願公開番号WO94/03208を参照)、百日咳タンパク質(国
際特許出願公開番号WO98/58668および欧州特許番号EP0471177を参照
)、サイトカイン、リンホカイン、増殖因子もしくはホルモン(国際特許出願公開番号W
O91/01146を参照)、様々な病原体由来抗原に由来する複数のヒトCD4+T細
胞エピトープを含む人工タンパク質(Falugi et al.,2001,Eur
J Immunol 31:3816-3824を参照)、例えばN19タンパク質(B
araldoi et al.,2004,Infect Immun 72:4884
-7を参照)、鉄取込みタンパク質(国際特許出願公開番号WO01/72337を参照
)、C.ディフィシル(C.difficile)の毒素AもしくはB(国際特許公開番
号WO00/61761を参照)、およびフラジェリン(Ben-Yedidia et
al.,1998,Immunol Lett 64:9を参照)もまた、キャリアタ
ンパク質として使用することができる。
CRM45(Uchida et al.,1973,J Biol Chem 218
:3838-3844);CRM9、CRM45、CRM102、CRM103およびC
RM107、ならびにGenetically Engineered Toxins,
Ed:Frankel,Maecel Dekker Inc,1992にNichol
lsおよびYouleによって記載された他の変異;Glu-148からAsp、Gln
またはSerおよび/またはAla158からGlyへの欠失または変異、および米国特
許第4,709,017号または米国特許第4,950,740号に開示された他の変異
;少なくとも1つ以上の残基Lys516、Lys526、Phe530および/または
Lys534の変異、および米国特許第5,917,017号または米国特許第6,45
5,673号に開示された他の変異;または米国特許第5,843,711号に開示され
たフラグメントを使用することもできる。
ク質を使用することができる。第2のキャリアタンパク質は、好ましくは、非毒性かつ非
反応原性であり、十分な量および純度で入手可能なタンパク質である。第2のキャリアタ
ンパク質はまた、抗原の免疫原性を高めるために、抗原、例えばS.ニューモニエ多糖体
とコンジュゲートまたは接合される。キャリアタンパク質は、標準的なコンジュゲーショ
ン手順に適しているべきである。一実施形態では、第1のキャリアタンパク質にコンジュ
ゲートされていない各莢膜多糖体が、同じ第2のキャリアタンパク質にコンジュゲートさ
れる(例えば、各莢膜多糖体分子が単一のキャリアタンパク質にコンジュゲートされる)
。別の実施形態では、第1のキャリアタンパク質にコンジュゲートされていない莢膜多糖
体が、2つ以上のキャリアタンパク質にコンジュゲートされる(各莢膜多糖体分子が単一
のキャリアタンパク質にコンジュゲートされる)。そのような実施形態では、同じ血清型
の各莢膜多糖体が、典型的には、同じキャリアタンパク質にコンジュゲートされる。
コンジュゲーションの前に、精製された多糖体を、糖をキャリアタンパク質と反応させ
て活性化多糖体を形成させることができるように、化学的に活性化され得る。本明細書で
使用される用語「活性化多糖体」は、リンカーまたはキャリアタンパク質へのコンジュゲ
ーションを可能にするために、以下に記載されるように化学的に修飾された多糖体を指す
。精製された多糖体は、リンカーに接続されてもよい。活性化されるかリンカーに接続さ
れると、各莢膜多糖体は、キャリアタンパク質に別個にコンジュゲートされてグリココン
ジュゲートを形成する。多糖体コンジュゲートは、既知のカップリング技術によって調製
され得る。
である多糖体-リンカー中間体を形成することができる。したがって、リンカーは、少な
くとも1つの末端がエステル基であるリンカーである。もう一方の末端は、それが多糖体
と反応して多糖体-リンカー中間体を形成することができるように選択される。
することができる。この場合、リンカーは、典型的には両末端にエステル基を有する。こ
れは、カップリングが、求核アシル基置換によって1つのエステル基を多糖体中の第一級
アミン基と反応することを引き起こすことを許容する。この反応により、アミド結合を介
して多糖体がリンカーに結合する多糖体-リンカー中間体となる。したがって、リンカー
は、多糖体中の第一級アミン基と反応するための第1のエステル基と、キャリア分子中の
第一級アミン基と反応するための第2のエステル基とを提供する二官能性リンカーである
。典型的なリンカーは、アジピン酸N-ヒドロキシスクシンイミドジエステル(SIDE
A)である。
前に多糖体を誘導体化するために使用される付加的リンカーを用いて行うこともできる。
多糖体は、多糖体の還元末端でカルボニル基を使用して付加的リンカーに結合される。こ
のカップリングは、2つの工程、すなわち、(a1)カルボニル基を付加的リンカーと反
応させる工程、及び(a2)付加的リンカーの遊離末端をリンカーと反応させる工程、を
含む。これらの実施形態では、付加的リンカーは、典型的には両末端に第一級アミン基を
有するため、還元的アミノ化によって第一級アミン基のいずれかを多糖体のカルボニル基
と反応させることにより工程(a1)を起こさせることを許容する。多糖体中のカルボニ
ル基と反応する第一級アミン基が使用される。ヒドラジドまたはヒドロキシルアミノ基が
適している。典型的には、付加的リンカーの両末端に同じ第一級アミン基が存在する。こ
の反応により、多糖体がC-N結合を介して付加的リンカーに結合される多糖体-付加的
リンカー中間体が得られる。
カーに多糖体を結合することができる。このカップリングは、2つの工程、すなわち、(
a1)基を付加的リンカーと反応させる工程、及び(a2)付加的リンカーの遊離末端を
リンカーと反応させる工程を含む。この場合、付加的リンカーは、典型的には両末端に第
一級アミン基を有するため、EDAC活性化によって第一級アミン基のいずれかを多糖体
のカルボキシル基との反応を起こさせることにより工程(a1)を起こさせることを許容
する。多糖体中のEDAC活性化カルボキシル基と反応する第一級アミン基が使用される
。ヒドラジド基が適している。典型的には、付加的リンカーの両末端に同じ第一級アミン
基が存在する。この反応により、多糖体がアミド結合を介して付加的リンカーに結合され
る多糖体-付加的リンカー中間体が得られる。
アタンパク質へのコンジュゲーションは、米国特許第4,365,170号、米国特許第
4,673,574号および米国特許第4,902,506号、米国特許出願公開番号2
006/0228380、米国特許出願公開番号2007/184072、米国特許出願
公開番号2007/0231340および米国特許出願公開番号2007/018407
1、ならびに国際特許出願公開番号WO2006/110381、国際特許出願公開番号
WO2008/079653および国際特許出願公開番号WO2008/143709)
に記載されている手段によって達成することができる。その化学は、酸化体の存在下での
TEMPOのような、アルデヒドに対する第一級ヒドロキシル基である任意の酸化剤との
反応(WO2104/097099)、または過ヨウ素酸塩(過ヨウ素酸ナトリウム、過
ヨウ素酸カリウムまたは過ヨウ素酸を含む)のような、アルデヒドに対する2つのビシナ
ルヒドロキシル基の反応による肺炎球菌多糖体の活性化を伴ってもよい。この反応は、反
応性アルデヒド基の形成を伴う、炭水化物の第一級ヒドロキシル基のランダム酸化または
ビシナルヒドロキシル基のランダム酸化的開裂をもたらす。
の直接的なアミノ化を介した還元的アミノ化による。例えば、コンジュゲーションは、ニ
ッケルの存在下で、活性化多糖体とキャリアタンパク質との混合物をシアノ水素化ホウ素
ナトリウムのような還元剤と反応させることにより行われる。コンジュゲーション反応は
、水溶液下でまたはジメチルスルホキシド(DMSO)の存在下で起こり得る。例えば、
米国特許出願公開番号US2015/0231270および米国特許出願公開番号US2
011/0195086ならびに欧州特許番号EP0471177B1を参照されたい。
次いで、水素化ホウ素ナトリウムのような強力な還元剤を加えて、未反応アルデヒドをキ
ャップする。
ヒドの形成、(2)活性化多糖体とキャリアタンパク質との間に形成されたイミン(シッ
フ塩基)の還元による安定なアミンコンジュゲート結合の形成が含まれる。酸化の前に、
任意に多糖体のサイズを縮小してもよい。機械的方法(例えば、均質化)または化学的加
水分解が使用されてもよい。化学的加水分解は、酢酸を使用して行われ得る。酸化工程は
、過ヨウ素酸塩との反応を含み得る。本発明の目的では、用語「過ヨウ素酸塩」には、過
ヨウ素酸塩および過ヨウ素酸の両方が含まれ;この用語にはまた、メタ過ヨウ素酸塩(I
O4 -)およびオルト過ヨウ素酸塩(IO6 5-)も含まれ、過ヨウ素酸塩の様々な塩(
例えば、過ヨウ素酸ナトリウムおよび過ヨウ素酸カリウム)も含まれる。一実施形態では
、莢膜多糖体は、メタ過ヨウ素酸塩の存在下、好ましくは過ヨウ素酸ナトリウム(NaI
O4)の存在下で酸化される。別の実施形態では、莢膜多糖体は、オルト過ヨウ素酸塩の
存在下、好ましくは過ヨウ素酸の存在下で酸化される。
合物のような、第一級ヒドロキシルを選択的に酸化する酸化体の存在下で安定なニトロキ
シルまたはニトロキシドラジカル化合物である(例えば、国際特許出願公開番号WO20
14/097099に記載される)。上記反応では、実際の酸化体は、触媒サイクルにお
けるN-オキソアンモニウム塩である。一態様では、上記安定なニトロキシルまたはニト
ロキシドラジカル化合物は、ピペリジン-N-オキシまたはピロリジン-N-オキシ化合
物である。一態様では、上記安定なニトロキシルまたはニトロキシドラジカル化合物は、
TEMPO(2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ)またはPROX
YL(2,2,5,5-テトラメチル-1-ピロリジニルオキシ)部分を有する。一態様
では、上記安定なニトロキシルラジカル化合物は、TEMPOまたはその誘導体である。
一態様では、上記酸化体は、N-ハロ部分を有する分子である。一態様では、上記酸化体
は、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド
、ジクロロイソシアヌル酸、1,3,5-トリクロロ-1,3,5-トリアジナン-2,
4,6-トリオン、ジブロモイソシアヌル酸、1,3,5-トリブロモ-1,3,5-ト
リアジナン-2,4,6-トリオン、ジヨードイソシアヌル酸および1,3,5-トリヨ
ード-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオンからなる群から選択される。好
ましくは、上記酸化体はN-クロロスクシンイミドである。
ペリジニルオキシ(TEMPO)フリーラジカルおよびN-クロロスクシンイミド(NC
S)である(国際特許出願公開番号WO2014/097099に記載される)。したが
って、一態様では、S.ニューモニエ由来のグリココンジュゲートは、以下の工程、すな
わち、a)水性溶媒中で糖を2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(
TEMPO)およびN-クロロスクシンイミド(NCS)と反応させて活性化された糖を
生成する工程、及び、b)活性化された糖を1つ以上のアミン基を含むキャリアタンパク
質と反応させる工程を含む方法によって得ることができる(上記方法は、以降「TEMP
O/NCS還元的アミノ化」と呼ばれる)。
は、ビシナルジオール、1,2-アミノアルコール、アミノ酸、グルタチオン、サルファ
イト、バイサルフェート、ジチオナイト、メタバイサルファイト、チオサルフェート、ホ
スファイト、ハイポホスファイトまたは亜リン酸(グリセロール、エチレングリコール、
プロパン-1,2-ジオール、ブタン-1,2-ジオールまたはブタン-2,3-ジオー
ル、アスコルビン酸のような)から選択され得る。
ゲート結合(いわゆる還元的アミノ化)を形成するための、還元剤を使用する、活性化多
糖体とキャリアタンパク質との間のイミン(シッフ塩基)結合の還元である。好適な還元
剤には、シアノ水素化ホウ素(例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム)または水素化ホウ
素ナトリウムが含まれる。一実施形態では、還元剤はシアノ水素化ホウ素ナトリウムであ
る。
は非プロトン性溶媒の混合物)中で行われる。一実施形態では、還元反応は、DMSO(
ジメチルスルホキシド)またはDMF(ジメチルホルムアミド)溶媒中で行われる。凍結
乾燥されている場合、DMSOまたはDMF溶媒を使用して、活性化多糖体およびキャリ
アタンパク質を再構成してもよい。一実施形態では、非プロトン性溶媒はDMSOである
。
適なキャッピング剤またはクエンチ剤を使用してキャップまたはクエンチングされ得る。
一実施形態では、このキャッピング剤またはクエンチ剤は、水素化ホウ素ナトリウム(N
aBH4)である。好適な代替物には、ブレンステッド酸またはルイス酸の存在下でのト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ
素亜鉛)、ピリジンボラン、2-ピコリンボラン、2,6-ジボラン-メタノール、ジメ
チルアミン-ボラン、t-BuMe’PrN-BH3、ベンジルアミン-BH3もしくは
5-エチル-2-メチルピリジンボラン(PEMB)のようなアミンボラン、または水素
化ホウ素交換樹脂が含まれる。
一般に多価肺炎球菌コンジュゲートワクチンに使用される。したがって、あらゆる血清型
が非プロトン性溶媒中で調製されるわけではない多価組成物の特定の実施形態では、残り
の血清型の還元反応は、水性溶媒(例えば、PBS(リン酸緩衝食塩水)、MES(2-
(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)、HEPES、(4-(2-ヒドロキシエチル)
-1-ピペラジンエタンスルホン酸)、ビス-トリス、ADA(N-(2-アセトアミド
)イミノ二酢酸)、PIPES(ピペラジン-N,N’-ビス(2-エタンスルホン酸)
)、MOPSO(3-モルホリノ-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)、BES(N,
N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸)、MOPS(3-(
N-モルホリノ)プロパンスルホン酸)、DIPSO(3-ビス(2-ヒドロキシエチル
)アミノ-2-ヒドロキシプロパン-1-スルホン酸)、MOBS(4-(N-モルホリ
ノ)ブタンスルホン酸)、HEPPSO(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N
-(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸))、POPSO(ピペラジン-1,4-ビス(
2-ヒドロキシ-3-プロパンスルホン酸))、TEA(トリエタノールアミン)、EP
PS(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-プロパンスルホン酸)、ビシンま
たはHEPBから選択される、pH6.0~8.5、7.0~8.0または7.0~7.
5において)中で行われる。
0kDaの分子量を有する多糖体を含む。他のそのような実施形態では、多糖体は、25
kDa~5,000kDaの分子量を有する。他のそのような実施形態では、多糖体は、
50kDa~1,000kDaの分子量を有する。他のそのような実施形態では、多糖体
は、70kDa~900kDaの分子量を有する。他のそのような実施形態では、多糖体
は、100kDa~800kDaの分子量を有する。他のそのような実施形態では、多糖
体は、200kDa~600kDaの分子量を有する。さらなるそのような実施形態では
、多糖体は、100kDa~1,000kDa、100kDa~900kDa、100k
Da~800kDa、100kDa~700kDa、100kDa~600kDa、10
0kDa~500kDa、100kDa~400kDa、100kDa~300kDa、
150kDa~1,000kDa、150kDa~900kDa、150kDa~800
kDa、150kDa~700kDa、150kDa~600kDa、150kDa~5
00kDa、150kDa~400kDa、150kDa~300kDa、200kDa
~1,000kDa、200kDa~900kDa、200kDa~800kDa、20
0kDa~700kDa、200kDa~600kDa、200kDa~500kDa、
200kDa~400kDa、200kDa~300、250kDa~1,000kDa
、250kDa~900kDa、250kDa~800kDa、250kDa~700k
Da、250kDa~600kDa、250kDa~500kDa、250kDa~40
0kDa、250kDa~350kDa、300kDa~1,000kDa、300kD
a~900kDa、300kDa~800kDa、300kDa~700kDa、300
kDa~600kDa、300kDa~500kDa、300kDa~400kDa、4
00kDa~1,000kDa、400kDa~900kDa、400kDa~800k
Da、400kDa~700kDa、400kDa~600kDaまたは500kDa~
600kDaの分子量を有する。
ジュゲーション反応の効率を高め、遊離シアン化物の除去を促進するためにニッケルが使
用される。遷移金属はシアン化物と安定な錯体を形成することが知られており、シアノ水
素化ホウ素ナトリウムによるタンパク質アミノ基とホルムアルデヒドとの還元的メチル化
を改善することが知られている(S Gidley et al.,Biochem J
.1982,203:331-334;Jentoft et al.Anal Bio
chem.1980,106:186-190)。ニッケルの添加は、残存する抑制性シ
アン化物と複合体を形成することにより、コンジュゲーション中のタンパク質の消費を増
加させ、さらに大きく潜在的にさらに免疫原性の高いコンジュゲートの形成をもたらす。
レート(CDAP)による糖の活性化によるシアネートエステルの形成が含まれる。した
がって、活性化された糖は、直接またはスペーサー(リンカー)基を介してキャリアタン
パク質上のアミノ基に結合され得る。例えば、スペーサーは、チオール化多糖体をもたら
すシスタミンまたはシステアミンであり得、これは、マレイミド活性化キャリアタンパク
質(例えば、GMBSを使用して)またはハロアセチル化キャリアタンパク質(例えば、
ヨードアセトイミド[例えば、エチルヨードアセトイミドHCl]またはN-スクシンイ
ミジルブロモアセテートまたはSIAB、またはSIA、またはSBAPを使用して)と
の反応後に得られるチオエーテル結合を介してキャリアに結合することができる。好まし
くは、シアネートエステル(CDAP化学により作製されてもよい)は、ヘキサンジアミ
ンまたはアジピン酸ジヒドラジド(ADH)と結合し、アミノ誘導体化糖は、カルボジイ
ミド(例えば、EDACまたはEDC)化学を使用して、タンパク質キャリア上のカルボ
キシル基を介してキャリアタンパク質にコンジュゲートされる。そのようなコンジュゲー
トは、国際特許出願公開番号WO93/15760、国際特許出願公開番号WO95/0
8348および国際特許出願公開番号WO96/29094ならびにChu et al
.,1983,Infect.Immunity 40:245-256に記載されてい
る。
ニトロ安息香酸、N-ヒドロキシスクシンイミド、S--NHS、EDC、TSTUを使
用する。多くは国際特許出願公開番号WO98/42721に記載されている。コンジュ
ゲーションには、糖の遊離ヒドロキシル基とCDIとの反応(Bethell et a
l.,1979,J.Biol.Chem.254:2572-4;Hearn et
al.,1981,J.Chromatogr.218:509-18を参照)、次いで
タンパク質との反応によりカルバメート結合を形成することにより形成され得るカルボニ
ルリンカーが含まれ得る。これには、第一級ヒドロキシル基へのアノマー末端の還元、任
意に第一級ヒドロキシル基の保護/脱保護、第一級ヒドロキシル基とCDIとの反応によ
るCDIカルバメート中間体の形成、およびCDIカルバメート中間体とタンパク質上の
アミノ基とのカップリングが含まれ得る。
続いて、グリココンジュゲートは、当業者に公知の様々な技術によって精製(多糖体-タ
ンパク質コンジュゲートの量に関して濃縮)されてもよい。これらの技術には、透析、濃
縮/ダイアフィルトレーション操作、接線流濾過、限外濾過、沈殿/溶出、カラムクロマ
トグラフィー(イオン交換クロマトグラフィー、マルチモーダルイオン交換クロマトグラ
フィー、DEAEまたは疎水性相互作用クロマトグラフィー)および深層濾過が含まれる
。例えば、米国特許第6,146,902号を参照されたい。一実施形態では、グリココ
ンジュゲートは、ダイアフィルトレーションまたはイオン交換クロマトグラフィーまたは
サイズ排除クロマトグラフィーにより精製される。
キャリアタンパク質中(例えば、CRM197)のリジン残基の数によるものであり、こ
れは、コンジュゲートされたリジンの範囲(コンジュゲーションの程度)として特徴付け
ることができる。多糖体への共有結合によるキャリアタンパク質のリジン修飾の証拠は、
当業者に公知のルーチンの方法を使用したアミノ酸分析により得ることができる。コンジ
ュゲーションにより、コンジュゲート材料を作製するために使用されるキャリアタンパク
質出発材料と比較して、回収されるリジン残基の数が減少する。好ましい実施形態では、
本発明のグリココンジュゲートのコンジュゲーションの程度は、2~15、2~13、2
~10、2~8、2~6、2~5、2~4、3~15、3~13、3~10、3~8、3
~6、3~5、3~4、5~15、5~10、8~15、8~12、10~15または1
0~12である。一実施形態では、本発明のグリココンジュゲートのコンジュゲーション
の程度は、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12
、約13、約14または約15である。好ましい実施形態では、本発明のグリココンジュ
ゲートのコンジュゲーションの程度は4~7である。いくつかのそのような実施形態では
、キャリアタンパク質はCRM197である。
によって特徴付けられてもよい。いくつかの実施形態では、グリココンジュゲート中の多
糖体とキャリアタンパク質との比(w/w)は、0.5~3.0(例えば、約0.5、約
0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約
1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約
2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9また
は約3.0)である。他の実施形態では、糖とキャリアタンパク質との比(w/w)は、
0.5~2.0、0.5~1.5、0.8~1.2、0.5~1.0、1.0~1.5ま
たは1.0~2.0である。さらなる実施形態では、糖とキャリアタンパク質との比(w
/w)は0.8~1.2である。好ましい実施形態では、コンジュゲート中の莢膜多糖体
とキャリアタンパク質との比は0.9~1.1である。いくつかのそのような実施形態で
は、キャリアタンパク質はCRM197である。本発明のグリココンジュゲートおよび免
疫原性組成物は、キャリアタンパク質に共有結合的にコンジュゲートされていない遊離糖
を含有してもよく、それにもかかわらずグリココンジュゲート組成物中に存在する。遊離
糖は、グリココンジュゲートと非共有結合的に結合(すなわち、グリココンジュゲートに
、非共有結合、吸着またはグリココンジュゲートに捕捉もしくはグリココンジュゲートに
よって捕捉)され得る。
45%、40%、35%、30%、25%、20%または15%未満の遊離多糖体を含む
。好ましい実施形態では、グリココンジュゲートは、多糖体の総量と比較して約25%未
満の遊離多糖体を含む。好ましい実施形態では、グリココンジュゲートは、多糖体の総量
と比較して約20%未満の遊離多糖体を含む。好ましい実施形態では、グリココンジュゲ
ートは、多糖体の総量と比較して約15%未満の遊離多糖体を含む。
本発明の特定の実施形態では、多価多糖体ワクチンは、多価肺炎球菌ワクチンを提供す
るために、遊離多糖体、多糖体-タンパク質コンジュゲートの成分またはそれらの組合せ
として、ストレプトコッカス・ニューモニエ血清型31由来の非コンジュゲート多糖体ま
たは多糖体-タンパク質コンジュゲートと、S.ニューモニエ血清型1、2、3、4、5
、6A、6B、6C、6D、7B、7C、7F、8、9N、9V、10A、11A、12
F、14、15A、15B、15C、16F、17F、18B、18C、19A、19F
、20、21、22A、22F、23A、23B、23F、24B、24F、27、28
A、33F、34、35A、35B、35Fおよび38のうちの1つ以上に由来する莢膜
多糖体とを含む。本発明の特定の実施形態では、免疫原性組成物は、1つ以上のキャリア
タンパク質に個々にコンジュゲートされた、2、3、4、5、6、7、8、9、10、1
1、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24
、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、
38、39、40、41、42、43または44のS.ニューモニエ血清型由来の莢膜多
糖体を含むか、それから本質的になるか、それからからなる。好ましくは、特定の血清型
に由来する糖は、複数のキャリアタンパク質にはコンジュゲートされていない。
物を製剤化する。これらの肺炎球菌コンジュゲートは、別個のプロセスによって調製され
、単一の投与製剤にバルク製剤(bulk formulated)される。
本発明はさらに、薬学的に許容される担体およびアジュバントとともに、上記の多糖体
S.ニューモニエ血清型の組合せのいずれかを含むか、それから本質的になるか、それか
らなる医薬、免疫原性およびワクチン組成物を含む組成物を提供する。
方法を使用して達成され得る。例えば、個々の肺炎球菌コンジュゲートは、組成物を調製
するために生理学的に許容されるビヒクルを配合され得る。そのようなビヒクルの例には
、限定するものではないが、水、緩衝食塩水、ポリオール(例えば、グリセロール、プロ
ピレングリコール、液体ポリエチレングリコール)およびデキストロース溶液を含む。
液と製剤化される。
原性を高めるのに役立つ物質である。免疫アジュバントは、単独で投与された場合に弱い
免疫原性である、例えば、抗体価をまったく誘発しないか、弱い抗体価を誘発するか、細
胞性免疫応答を誘発する抗原に対する免疫応答を増強し、抗原に対する抗体価を増加させ
得、および/または個体の免疫応答を達成するのに有効な抗原の用量を低下させる。した
がって、アジュバントは、しばしば免疫応答を促進するために投与され、当業者に周知で
ある。組成物の有効性を高めるための好適なアジュバントには、限定するものではないが
、以下が含まれる:
(1)アルミニウム塩(ミョウバン)、例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニ
ウム、硫酸アルミニウムなど;
(2)(ムラミルペプチド(以下に定義)などの特定の免疫刺激剤または細菌細胞壁成
分の有無にかかわらず)水中油型エマルジョン製剤、例えば、(a)モデル110Yマイ
クロフルイダイザー(Microfluidics,Newton,MA)などのマイク
ロフルイダイザーを使用してサブミクロン粒子に配合された5%スクアレン、0.5%T
ween 80および0.5%Span 85を含有する(様々な量のMTP-PEを含
有してもよい)MF59(国際特許出願公開番号WO90/14837)、(b)サブミ
クロンエマルジョンにマイクロ流動化されるか、大きな粒径のエマルジョンを生成するた
めにボルテックスされた10%スクアレン、0.4%Tween 80、5%プルロニッ
クブロックポリマーL121およびthr-MDPを含有するSAF、(c)2%スクア
レン、0.2%Tween 80、ならびに米国特許第4,912,094号に記載の3
-O-脱アシル化モノホスホリルリピドA(MPL(商標))、トレハロースジミコレー
ト(TDM)、および細胞壁骨格(CWS)、好ましくはMPL+CWS(Detox(
商標))からなる群からの1つ以上の細菌細胞壁成分を含有するRibi(商標)アジュ
バント系(RAS)、(Corixa,Hamilton,MT);(d)Montan
ide ISA;
(3)Quil AまたはSTIMULON(商標)QS-21(Antigenic
s,Framingham,MA)のようなサポニンアジュバント(例えば、米国特許第
5,057,540号を参照)が使用されるか、ISCOM(コレステロール、サポニン
、リン脂質および両親媒性タンパク質の組合せにより形成された免疫刺激複合体)および
Iscomatrix(登録商標)(ISCOMと本質的に同じ構造を有するが、タンパ
ク質を含まない)のようなそれから生成された粒子;
(4)Corixaから入手可能であり、米国特許第6,113,918号に記載され
ているアミノアルキルグルコサミンホスフェート化合物(AGP)またはその誘導体もし
くは類似体などの細菌リポ多糖、合成脂質A類似体;そのようなAGPの1種は、水性形
態または安定なエマルジョンとして製剤化されている529としても知られている(以前
はRC529として知られていた)2-[(R)-3-テトラデカノイルオキシテトラデ
カノイルアミノ]エチル2-デオキシ-4-O-ホスホノ-3-O-[(R)-3-テト
ラデカノイルオキシテトラデカノイル]-2-[(R)-3-テトラデカノイルオキシテ
トラデカノイルアミノ]-b-D-グルコピラノシドである;
(5)(1または複数の)CpGモチーフを含有するオリゴヌクレオチドなどの合成ポ
リヌクレオチド(米国特許第6,207,646号);
(6)サイトカイン、例えば、インターロイキン(例えば、IL-1、IL-2、IL
-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18など)、イ
ンターフェロン(例えば、ガンマインターフェロン)、顆粒球マクロファージコロニー刺
激因子(GM-CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、腫瘍壊死因
子(TNF)、共刺激分子B7-1およびB7-2など;ならびに
(7)補体、例えば、補体成分C3dの三量体。
れ以上の混合物、例えば、SBAS2(3-脱アシル化モノホスホリルリピドAおよびQ
S21も含有する水中油型エマルジョン)である。
オニル-D-イソグルタミン(thr-MDP)、N-アセチル-ノルムラミル-L-ア
ラニン-2-(1’,2’-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ヒドロキシホスホリ
ルオキシ)-エチルアミン(MTP-PE)などが含まれる。
ントは、ミョウバン沈殿ワクチンまたはミョウバン吸着ワクチンであり得る。アルミニウ
ム塩アジュバントは、当技術分野で周知であり、例えば、Harlow,E.and D
.Lane(1988;Antibodies:A Laboratory Manua
l Cold Spring Harbor Laboratory)およびNickl
as,W.(1992;Aluminum salts.Research in Im
munology 143:489-493)に記載されている。アルミニウム塩には、
限定するものではないが、水和アルミナ、アルミナ水和物、アルミナ三水和物(ATH)
、アルミニウム水和物、アルミニウム三水和物、Alhydrogel(登録商標)、S
uperfos、Amphogel(登録商標)、水酸化アルミニウム(III)、ヒド
ロキシリン酸アルミニウム(リン酸アルミニウムアジュバント(APA))、非晶質アル
ミナ、三水和アルミナまたはトリヒドロキシアルミニウムが含まれる。
ニウムとリン酸ナトリウムとを1:1の体積比でブレンドして、ヒドロキシリン酸アルミ
ニウムを沈殿させることにより製造される。ブレンドプロセス後、高せん断ミキサーを用
いて材料のサイズを縮小して、単分散の粒径分布を達成する。次いで、生理食塩水に対し
て生成物をダイアフィルトレーションし、蒸気滅菌する。
te Chemical and Scientific Co.,Westbury,
NYのAlhydrogel(登録商標)またはSuperfos)を使用してタンパク
質を吸着する。別の実施形態では、タンパク質の吸着は、タンパク質のpI(等電pH)
および培地のpHに依存する。pIが低いタンパク質は、pIが高いタンパク質よりも強
力に正荷電アルミニウムイオンに吸着する。アルミニウム塩は2~3週間かけてゆっくり
と放出されるAgの貯蔵部を確立し、マクロファージの非特異的活性化および補体の活性
化に関与し得、および/または(おそらくは尿酸の刺激を通じた)先天性免疫機構を刺激
し得る。例えば、Lambrecht et al.,2009,Curr Opin
Immunol 21:23を参照されたい。
釈したら、バッチを滅菌濾過する。リン酸アルミニウムアジュバントを無菌的に加えて、
血清型6Bを除くあらゆるS.ニューモニエ血清型の最終濃度4μg/mLを目標とし、
これを8μg/mLの目標値まで希釈し、最終アルミニウム濃度を250μg/mLにす
る。アジュバント化された製剤バッチを、バイアルまたはシリンジに充填する。
含有オリゴヌクレオチド、特にCpG含有オリゴデオキシヌクレオチド(CpG ODN
)である。別の実施形態では、アジュバントは、Coley Pharmaceutic
al Groupから入手することができるODN 1826である。
クレオチド」および同様の用語は、非メチル化CpG部分を含む長さ6~50ヌクレオチ
ドのヌクレオチド分子を指す。例えば、Wang et al.,2003,Vacci
ne 21:4297を参照されたい。別の実施形態では、この用語の当技術分野で認め
られた任意の他の定義が意図されている。CpG含有オリゴヌクレオチドには、任意の合
成ヌクレオシド間結合、修飾塩基および/または修飾糖を使用した修飾オリゴヌクレオチ
ドが含まれる。
t al.,1999,J Immunol.162:6284-93;Verthel
yi,2006,Methods Mol Med.127:139-58;およびYa
suda et al.,2006,Crit Rev Ther Drug Carr
ier Syst.23:89-110に記載されている。
本発明の組成物および製剤は、全身または粘膜経路を介してワクチンを投与することに
より、感染症、例えば肺炎球菌感染症に易感染性のヒトを防御または治療するために使用
することができる。一実施形態では、本発明は、S.ニューモニエ莢膜多糖体コンジュゲ
ートに対する免疫応答を誘発する方法であって、本発明の免疫原性組成物の免疫学的有効
量をヒトに投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、肺炎球菌
感染に対してヒトをワクチン化する方法であって、本発明の免疫原性組成物の免疫学的有
効量をヒトに投与する工程を含む方法を提供する。
試験によって確認することができる。例えば、別の実施形態では、ヒトワクチン化の投与
量は、動物試験からヒトデータに外挿することにより決定される。別の実施形態では、投
与量は経験的に決定される。
モニエの感染の可能性または重症度を顕著に低下させる抗体を誘発するのに必要な用量を
指す。
急性中耳炎および副鼻腔炎)の両方を含む、微生物、例えばS.ニューモニエによって引
き起こされる原発性臨床症候群の予防および/または軽減に使用することができる。
たは口腔/消化管、呼吸器管もしくは泌尿生殖器管への粘膜投与を介したもののうち1つ
以上を含み得る。一実施形態では、肺炎または中耳炎の治療に鼻腔内投与が使用される(
肺炎球菌の鼻咽頭保菌を比較的効果的に予防し、ひいては初期段階で感染を減弱させるこ
とができるため)。
答を誘発する量として選択される。そのような量は、肺炎球菌血清型によって異なり得る
。一般に、多糖体ベースのコンジュゲートの場合、各用量は0.1~100μgの各多糖
体、具体的には0.1~10μg、さらに具体的には1~5μgを含む。例えば、各用量
は、100、150、200、250、300、400、500もしくは750ngまた
は1、1.5、2、3、4、5、6、7、7.5、8、9、10、11、12、13、1
4、15、16、18、20、22、25、30、40、50、60、70、80、90
もしくは100μgの各多糖体を含むことができる。
試験によって確認することができる。例えば、別の実施形態では、ヒトワクチン化の投与
量は、動物試験からヒトデータに外挿することにより決定される。別の実施形態では、投
与量は経験的に決定される。
0、100、125、150、200、300、500もしくは700μgまたは1、1
.2、1.5、2、3、5mg又はそれ以上である。さらに別の実施形態では、上記のア
ルミニウム塩の用量は、組換えタンパク質1μg当たりである。
ーモニエ多糖体、約32μgのCRM197キャリアタンパク質(例えば、32μg±5
μg、±3μg、±2μgまたは±1μg)、0.125mgの元素アルミニウム(0.
5mgのリン酸アルミニウム)アジュバント、ならびに塩化ナトリウムおよびL-ヒスチ
ジン緩衝液を含有するように製剤化される。塩化ナトリウム濃度は、約150mM(例え
ば、150mM±25mM、±20mM、±15mM、±10mMまたは±5mM)であ
り、そして約20mM(例えば、20mM±5mM、±2.5mM、±2mM、±1mM
または±0.5mM)のL-ヒスチジン緩衝液である。
態では、ヒト患者は、乳児(1歳未満)、歩き始めの幼児(約12~24カ月)または幼
児(約2~5歳)である。他の実施形態では、ヒト患者は高齢患者(65歳超)である。
本発明の組成物はまた、年長の小児、青少年および成人(例えば、18歳~45歳または
18歳~65歳)に使用するのに適している。
施形態では、組成物は、適切に間隔を空けて2回、3回または4回以上投与される。例え
ば、組成物は、1、2、3、4、5もしくは6カ月間隔で、またはそれらの任意の組合せ
で投与され得る。予防接種スケジュールは、肺炎球菌ワクチン用に指定されたスケジュー
ルに従うことができる。例えば、S.ニューモニエによって引き起こされる侵襲性疾患に
対する乳幼児のルーチンのスケジュールは、月齢2、4、6および12~15カ月である
。したがって、好ましい実施形態では、組成物は、月齢2、4、6および12~15カ月
での4回投与シリーズとして投与される。
めるのに適したS.ニューモニエタンパク質の例には、国際特許出願公開番号WO02/
083855および国際特許出願公開番号WO02/053761で同定されたものを含
む。
本発明の組成物は、非経口的、経粘膜的、経皮的、筋肉内、静脈内、皮内、鼻腔内、皮
下、腹腔内のような当業者に公知の1つ以上の方法によって対象に投与することができ、
それに応じて製剤化することができる。
内、皮下注射または呼吸器内粘膜注射を介して投与される。注射用の液体製剤は、溶液な
どを含む。
して製剤化することができる。
態で、すなわち、固体または液体製剤として製剤化される。固体経口製剤には、錠剤、カ
プセル、丸薬、顆粒、ペレットなどが含まれる。液体経口製剤には、溶液、懸濁液、分散
液、エマルジョン、油類などが含まれる。
ジョンまたは油類である。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、およびオレイン酸エチルのような注射用有機エステルである。水性担体には、水
、アルコール性溶液/水溶液、エマルジョンまたは懸濁液、例えば、生理食塩水および緩
衝媒体が含まれる。油類の例は、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ
油、ダイズ油、オリーブ油、ヒマワリ油、魚肝油、別の魚油、または乳汁もしくは卵に由
来する脂質である。
医薬組成物は、投与時に本質的に等張性であることがしばしば好ましい。したがって、医
薬組成物は、保存のために好ましくは等張性または高張性であり得る。医薬組成物が保存
のために高張性である場合、投与前に希釈して等張性溶液にすることができる。
得る。イオン性等張剤の例には、限定するものではないが、NaCl、CaCl2、KC
lおよびMgCl2を含む。非イオン性等張剤の例には、限定するものではないが、スク
ロース、トレハロース、マンニトール、ソルビトールおよびグリセロールを含む。
いくつかの目的のために、例えば、医薬組成物が注入または注射用を意味する場合、組成
物は、4~10、例えば5~9、例えば6~8の範囲のpHに溶液を緩衝することができ
る緩衝液を含むことがしばしば望ましい。
ータレート、ホスフェート、シトレート、カーボネート、グリシネート、L-ヒスチジン
、グリシン、スクシネートおよびトリエタノールアミン緩衝液からなる群から選択され得
る。
合緩衝液からさらに選択され得る。例えば、緩衝液は、一塩基酸、例えば酢酸、安息香酸
、グルコン酸、グリセリン酸および乳酸;二塩基酸、例えばアコニット酸、アジピン酸、
アスコルビン酸、炭酸、グルタミン酸、リンゴ酸、コハク酸および酒石酸、多塩基酸、例
えばクエン酸およびリン酸;ならびに塩基、例えばアンモニア、ジエタノールアミン、グ
リシン、トリエタノールアミンおよびトリスからなる群から選択され得る。
液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液
および固定油が含まれる。静脈内ビヒクルには、液体および栄養補給液、リンゲルデキス
トロースに基づくものなどのような電解質補給液が含まれる。例には、界面活性剤および
他の薬学的に許容されるアジュバントの添加の有無にかかわらず、水および油類のような
滅菌液体である。一般に、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、グリ
コール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、ポリソルベート
80(PS-80)、ポリソルベート20(PS-20)およびポロキサマー188(P
188)が、特に注射用溶液に好ましい液体担体である。油類の例は、動物、植物または
合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、オリーブ油、ヒマワリ油、魚肝油、
別の魚油、または乳汁もしくは卵に由来する脂質である。
はないが、ポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤(一般にTweenと呼ば
れる)、特にPS-20およびPS-80;DOWFAX(商標)の商品名の下に販売さ
れているエチレンオキシド(EO)、プロピレンオキシド(PO)および/またはブチレ
ンオキシド(BO)のコポリマー、例えば、直鎖EO/POブロックコポリマー;反復エ
トキシ(オキシ-1,2-エタンジイル)基の数が様々であり得るオクトキシノール、オ
クトキシノール-9(Triton X-100またはt-オクチルフェノキシポリエト
キシエタノール)が特に興味深い;(オクチルフェノキシ)ポリエトキシエタノール(I
GEPAL CA-630/NP-40);リン脂質、例えば、ホスファチジルコリン(
レシチン);ノニルフェノールエトキシレート、例えば、Tergitol(商標)NP
シリーズ;ラウリル、セチル、ステアリルおよびオレイルアルコール(Brij界面活性
剤として知られる)から誘導されたポリオキシエチレン脂肪エーテル、例えばトリエチレ
ングリコールモノラウリルエーテル(Brij 30);ならびにソルビタンエステル(
一般にSPANとして知られている)、例えば、ソルビタントリオレエート(Span
85)およびソルビタンモノラウレートが含まれる。エマルジョンに含めるのに好ましい
界面活性剤は、PS-20またはPS-80である。
きる。ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(PS-80)のようなポリオキシ
エチレンソルビタンエステルとt-オクチルフェノキシポリエトキシエタノール(Tri
ton X-100)のようなオクトキシノールとの組合せも適している。別の有用な組
合せは、ラウレス9+ポリオキシエチレンソルビタンエステルおよび/またはオクトキシ
ノールを含む。
)0.01~1%w/v、特に約0.1%w/v;オクチルまたはノニルフェノキシポリ
オキシエタノール(Triton X-100、またはTritonシリーズの他の洗浄
剤など)0.001~0.1%w/v、特に0.005~0.02%w/v;ポリオキシ
エチレンエーテル(ラウレス9など)0.1~20%w/v、好ましくは0.1~10%
w/v、特に0.1~1%w/vまたは約0.5%w/vである。
ュバント)とともにL-ヒスチジン(20mM)、生理食塩水(150mM)、およびp
H5.8の0.2%w/vのPS-20から本質的になる。PS-20は0.005から
0.1%w/vの範囲であり得、製剤中のPS-20またはPS-80の存在は、製造の
シミュレーション中、および一次包装を使用した出荷中の凝集を制御する。プロセスは、
L-ヒスチジン、塩化ナトリウムおよびPS-20中の最大44のS.ニューモニエ多糖
体血清型のブレンドを組み合わせることと、次いで、このブレンドされた材料とAPAお
よび塩化ナトリウムとを、抗菌防腐剤の有か無で組み合わせることからなる。
得る。15以上のS.ニューモニエ多糖体血清型を含有する多価ワクチンの場合、PS-
20およびP188が好ましい。コンジュゲートの調製に使用される化学の選択も、製剤
の安定化に影響を与える可能性がある。特に、以下に例示されるように、水性またはDM
SO溶媒中で調製され、多価組成物に組み合わされた肺炎球菌多糖体-タンパク質コンジ
ュゲートは、製剤に使用される特定の界面活性剤系に依存して安定性に顕著な差を示す。
Da、7,500Da~15,000Daまたは7,500Da~10,000Daの範
囲の分子量を有する。ポロキサマーは、ポロキサマー188またはポロキサマー407か
ら選択することができる。本発明の製剤中のポロキサマーの最終濃度は、0.001~5
%w/vまたは0.025~1%w/vである。ポロキサマーを含む界面活性剤系は、ポ
リオールをさらに含まなければならない。特定の態様では、ポリオールはプロピレングリ
コールであり、1~20%w/vの最終濃度にある。特定の態様では、ポリオールはポリ
エチレングリコール400であり、1~20%w/vの最終濃度にある。
プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチ
ルエーテルを含むポリエーテルジオールである。プロピレングリコールは、約425Da
~約2,700Daのモノマーの分子量の範囲で入手可能である。ポリエチレングリコー
ルおよびポリエチレングリコールモノメチルエーテルはまた、限定するものではないが、
PEG200、PEG300、PEG400、PEG1000、PEG MME 550
、PEG MME 600、PEG MME 2000、PEG MME 3350およ
びPEG MME 4000を含め、約200Da~約35,000Daの範囲の分子量
の範囲で入手可能である。好ましいポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール
400である。製剤中のポリオールの最終濃度は、1~20%w/vまたは6~20%w
/vであってよい。
、グルタメート、ラクテート、マレエート、タータレート、ホスフェート、シトレート、
カーボネート、グリシネート、L-ヒスチジン、グリシン、スクシネート、HEPES(
4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)、MOPS(3-(
N-モルホリノ)プロパンスルホン酸)、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホ
ン酸)およびトリエタノールアミン緩衝液からなる群から選択されてもよい。緩衝液は、
溶液を4~10、5.2~7.5または5.8~7.0の範囲のpHに緩衝することがで
きる。特定の態様では、ホスフェート、スクシネート、L-ヒスチジン、MES、MOP
S、HEPES、アセテートまたはシトレートからなる群から選択される緩衝液である。
緩衝液は、例えば、特に医薬製剤が非経口使用用である場合、非経口使用用のUSP適合
緩衝液からさらに選択され得る。緩衝液の濃度は、1mM~50mMまたは5mM~50
mMの範囲である。特定の態様では、緩衝液は、5mM~50mMの最終濃度のL-ヒス
チジンまたは1mM~10mMの最終濃度のスクシネートである。特定の態様では、L-
ヒスチジンは20mM±2mMの最終濃度にある。
には、限定するものではないが、CaCl2、KClおよびMgCl2ならびにそれらの
組合せが含まれる。限定するものではないが、スクロース、トレハロース、マンニトール
、ソルビトールおよびグリセロールを含む非イオン性等張剤が塩の代わりに使用されても
よい。好適な塩の範囲には、限定するものではないが、25mM~500mMまたは40
mM~170mMが含まれる。一態様では、生理食塩水はNaClであり、場合により2
0mM~170mMの濃度で存在してもよい。
。
脈内注入、経皮パッチ、リポソームまたは他の投与様式を使用して投与することができる
。別の実施形態では、例えば、ポリマー材料は、微小球内またはインプラント内で使用さ
れる。
めるのに適したS.ニューモニエタンパク質の例には、国際特許出願公開番号WO02/
083855および国際特許出願公開番号WO02/053761で同定されたものを含
む。
HPSEC/UV/MALS/RIアッセイを使用したコンジュゲートの分子量および
濃度分析
高速サイズ排除クロマトグラフィー(HPSEC)によって、コンジュゲート試料が注
入および分離される。紫外線(UV)、多角度光散乱(MALS)および屈折率(RI)
検出器を順次使用して検出が達成される。吸光係数を使用してUV280からタンパク質
濃度が計算される。mL/gで報告された溶質濃度の変化を伴う、溶液の屈折率の変化で
あるdn/dc因子を使用して、RIシグナル(タンパク質および多糖体の両方によって
もたらされる)から多糖体濃度がデコンボリューションされる。全試料ピークにわたる測
定濃度および光散乱情報を使用するAstraソフトウェア(Wyatt Techno
logy Corporation,Santa Barbara,CA)によって、試
料の平均分子量が計算される。多分散分子の分子量の平均値には複数の形態がある。例え
ば、数平均分子量Mn、重量平均分子量Mwおよびz平均分子量Mz(Molecule
s,2015,20:10313-10341)である。指定されない限り、本明細書全
体にわたって使用される用語「分子量」は、重量平均分子量である。
たタンパク質のリジン消費の決定
コンジュゲート試料のコンジュゲーションの程度を測定するために、Waters A
ccQ-Tagアミノ酸分析(AAA)が使用される。Eldexワークステーションに
おいて気相酸加水分解を使用して試料を加水分解して、キャリアタンパク質をそれらの成
分のアミノ酸に分解する。6-アミノキノリル-N-ヒドロキシスクシンイミジルカルバ
メート(AQC)を使用して、遊離アミノ酸を誘導体化する。次いで、C18カラム上で
のUV検出を伴うUPLCを使用して、誘導体化された試料を分析する。リジン以外の代
表的なアミノ酸を使用して平均タンパク質濃度を得る。コンジュゲーション中のリジン消
費(すなわちリジン損失)は、コンジュゲート中の平均測定リジン量と出発タンパク質中
の予測リジン量との差によって決定される。
コンジュゲート試料中の遊離多糖体(すなわち、CRM197とコンジュゲートされて
いない多糖体)を、遊離タンパク質、ならびにデオキシコレート(DOC)および塩酸と
のコンジュゲートを最初に沈殿させることによって測定する。次いで、沈殿物を濾過し、
濾液を、遊離多糖体濃度についてHPSEC/UV/MALS/RIにより分析する。遊
離多糖体は、HPSEC/UV/MALS/RIによって測定された総多糖体の割合とし
て計算される。
ミセル動電クロマトグラフィー(MEKC)モードのキャピラリー電気泳動により、コ
ンジュゲート試料中の遊離多糖体、多糖体‐CRM197コンジュゲートおよび遊離CR
M197を分離する。簡潔には、試料を25mMボレート、100mM SDS、pH9
.3を含有するMEKCランニング緩衝液と混合し、プレコンディションされた裸溶融シ
リカキャピラリーで分離する。分離を200nmでモニターし、CRM197標準曲線を
用いて遊離CRM197を定量する。遊離タンパク質の結果は、HPSEC/UV/MA
LS/RI手順によって決定された総タンパク質含有量の割合として報告される。
これらの正確な実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲に定義される
本発明の範囲または精神から逸脱することなく、当業者によって様々な変更および修正が
行われ得ることを理解されたい。
[実施例1]
S.ニューモニエ莢膜多糖体の調製
肺炎球菌を培養する方法は、当技術分野で周知である。例えば、Chase,1967
,Methods of Immunology and Immunochemist
ry 1:52を参照されたい。肺炎球菌莢膜多糖体を調製する方法も当技術分野で周知
である。例えば、欧州特許番号EP0497524B1を参照されたい。以下に説明する
プロセスは、一般に、欧州特許番号EP0497524B1に記載された方法に従い、特
に変更された場合を除き、あらゆる肺炎球菌血清型に一般に適用可能である。
。必要に応じて、特異的抗血清を使用したQuelling反応に基づいてサブタイプを
区別することができる。例えば、米国特許第5,847,112号を参照されたい。大豆
ペプトン、酵母エキス、および、ヘミンを含まないグルコースを含有する動物成分不含培
地からなる寒天プレート上に二段階で連続的に播種することにより、得られた単離株をさ
らにクローン単離した。大豆ペプトン、酵母エキス、HEPES、塩化ナトリウム、重炭
酸ナトリウム、リン酸カリウム、グルコースおよびグリセロールを含有する動物成分不含
培地を使用した液体培養で、各血清型のクローン単離株をさらに増殖させて、プレマスタ
ー細胞バンクを調製した。
製前の化学的不活化とからなった。大豆ペプトンまたは大豆ペプトン限外濾過物、酵母エ
キスまたは酵母エキス限外濾過物、HEPES、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リ
ン酸カリウムおよびグルコースを含有する予め滅菌された動物成分不含増殖培地を含む振
盪フラスコまたは培養ボトルを使用して、各血清型からの解凍された細胞バンクのバイア
ルを増殖させた。密閉振盪フラスコまたはボトル内で細胞増殖培養物を増殖させて、温度
および撹拌制御によるガス交換を最小限に抑えた。600nmでの光学密度によって測定
されるように、特定の培養密度を達成した後、大豆ペプトンまたは大豆ペプトン限外濾過
物、酵母エキスまたは酵母エキス限外濾過物、塩化ナトリウム、リン酸カリウムおよびグ
ルコースを含有する予め滅菌された動物成分不含増殖培地を含む生産発酵槽に、細胞増殖
培養物の一部を移した。温度、pH、圧力および撹拌を制御した。スパージングを使用し
なかったため、気流オーバーレイ(Airflow overlay)も制御した。
チ発酵を終了した。純粋なフェノールを0.8~1.2%の最終濃度まで加えて細胞を不
活化し、細胞壁から莢膜多糖体を遊離させた。一次不活化は、温度および撹拌が継続して
制御される発酵槽内で特定の時間にわたり起こる。一次不活化後、バッチを別の容器に移
し、そこで、完全に不活化するために、温度および撹拌を制御しながらさらに特定の時間
にわたり保持した。これは、微生物プレーティング技術によって、またはフェノール濃度
および特定の時間の検証によって確認した。次いで、不活化されたブロスを精製した。
肺炎球菌多糖体の精製は、いくつかの遠心分離、深層濾過、濃縮/ダイアフィルトレー
ション操作および沈殿工程からなった。特に指定のない限り、手順はいずれも室温で行っ
た。
および「Spectrum 8160」およびポリ(エチレンイミン)、「Millip
ore pDADMAC」など)を用いて、S.ニューモニエの発酵槽培養物からの不活
化ブロスを凝集させた。カチオン性ポリマーは、不純物タンパク質、核酸および細胞片を
結合した。凝集工程および熟成期間の後、遠心分離および複数の深層濾過工程によって、
凝集した固体を除去した。精製したブロスを濃縮し、100kDa~500kDaのMW
CO(分子量カットオフ)フィルターを使用してダイアフィルトレーションした。トリス
、MgCl2緩衝液およびリン酸ナトリウム緩衝液を使用してダイアフィルトレーション
を行った。ダイアフィルトレーションにより、残留核酸およびタンパク質が除去された。
びフェノール中の多糖体の再沈殿によって、不純物を除去した。フェノール沈殿工程中、
ダイアフィルトレーションした保持液に、リン酸ナトリウム生理食塩水緩衝液中の酢酸ナ
トリウムとフェノール(液状フェノールまたは固体フェノール)とを加えた。次いで、多
糖体のアルコール分画を2段階で行った。第一段階では、調製物に低パーセントのアルコ
ールを加えて細胞片および他の望ましくない不純物を沈殿させたが、粗多糖体は溶液中に
残った。不純物は、遠心分離に続いて深層濾過工程により除去した。次いで、追加のイソ
プロパノールまたは変性アルコールをバッチに加えることにより、溶液から多糖体を回収
した。沈殿した多糖体ペレットを遠心分離により回収し、粉砕し、粉末として乾燥させ、
-70℃で凍結保存した。
多糖体のNMR構造分析
多糖体構造を決定するための戦略には、Abeygunawardana et al
.,Determination of the Chemical Structur
e of Complex Polysaccharides by Heteronu
clear NMR Spectroscopy in Advances in Bi
ophysical Chemistry 1993,Vol 3,pages 199
-249,JAI Press Inc.に記載されているように実質的に行われる複数
工程のプロセスを含めた。標準の1Dおよび2D NMR技術を使用して、精製された多
糖体を調査した。S.ニューモニエ血清型31由来の多糖体がO-アセチルを含むと同定
されたため、脱-O-アセチル化多糖体について詳細な分析を行った(塩基加水分解を使
用してO-アセテート基を除去した)。最後に、31P NMRを使用して、ホスフェー
トの存在について多糖体を調査した。
m filtered homonuclear COSY)および全相関分光法(TO
CSY)により、単糖残基の帰属を行った。異種核単一量子コヒーレンス分光法(het
eronuclear single quantum coherence spec
troscopy)(HSQC)、およびHSQC‐TOCSYの組合せにより、13C
化学シフトを帰属した。多重度編集HSQCを使用して、メチレン基とメチン基とを区別
した。HMBCおよびNOESY分光法の組合せにより、残基間結合を決定した。アノマ
ープロトンならびに炭素化学シフト、3JH1、H2および1JH1、C1値から残基の
アノマー配置を決定した。3JH1、H2および1JH1、C1値からフラノース環のア
ノマー配置を評価することは困難であるため、この決定にアノマー炭素からの環プロトン
の長距離カップリングを利用した。
メチル共鳴が観察され、多糖体が3つの異なる部位でO-アシル化されたことが示された
。O‐アセチル化の影響による化学シフト変化を分析することによって、精製された多糖
体上のO-アセチル基の位置を決定した。0.8~0.5ppmの大きなダウンフィール
ド1H化学シフト変化は、O-アセチル置換を示している。長距離C‐H異種核多重結合
相関(HMBC)および13C NMR分光法により、カルボニルをそれらのそれぞれの
残基に帰属した。
よびGlcpA(グルクロン酸)を含む。ガラクトース残基の1つはフラノースの形態で
ある。
ース(5つの原子からなる閉環)を指す。
炭素原子を標識する場合、アノマー炭素は常に1番である(通常1~6)。αは、アノマ
ープロトンが3D構造内でエクアトリアル位にあることを意味する。βは、アノマープロ
トンがアキシアル位にあることを意味する。
している。例えば、α-Rhap-(1→3)-α-Glcp-という命名は、ラムノー
スの1番炭素がグルコースの3番炭素に結合していることを意味する(pはこれらがいず
れもピラノース環であることを意味する)。
の位置いずれにも約90%で見出された。
ジメチルスルホキシド中の還元的アミノ化を使用したCRM197へのS.ニューモニ
エ血清型31多糖体のコンジュゲーション
多糖体を溶解させ、目標分子量にサイズ調整し、化学的に活性化し、限外濾過により緩
衝液交換した。活性化多糖体および精製されたCRM197を個別に凍結乾燥させ、ジメ
チルスルホキシド(DMSO)に再溶解させた。次いで、再溶解させた多糖体およびCR
M197溶液を組み合わせ、下記のようにコンジュゲートさせた。最終的な0.2ミクロ
ン濾過の前に、得られたコンジュゲートを限外濾過により精製した。pH、温度、濃度お
よび時間のような各工程内のいくつかのプロセスパラメーターを制御して、望ましい属性
を有するコンジュゲートを得た。
精製された肺炎球菌莢膜Ps粉末を水に溶解させ、0.45ミクロンで濾過した。溶解
させた多糖体のサイズを、酸加水分解または均質化によって縮小した。酢酸を200mM
まで加え、90℃で30分間インキュベートし、次いで冷リン酸カリウムpH7緩衝液を
400mMまで加えて中和することによって、酸加水分解を行った。均質化のために、圧
力とホモジナイザーを通過する回数とを400bar/5回通過に制御した。
に対してダイアフィルトレーションした。
活性化による多糖体のサイズ縮小を最小限に抑えた。100mMメタ過ヨウ素酸塩ナトリ
ウム溶液を加えることにより、多糖体の活性化を開始した。多糖体活性化の目標レベルを
達成するために、加えられたメタ過ヨウ素酸塩ナトリウムは、多糖体繰り返し単位1モル
当たりメタ過ヨウ素酸塩ナトリウム0.16モルであった(多糖体繰り返し単位1モル当
たりのアルデヒドのモル数)。酸化反応は22℃で2時間進行させた。
レーションし、続いて5kDa NMWCO接線流限外濾過膜を使用して水に対してダイ
アフィルトレーションした。限外濾過は2~8℃で行った。
前述のように(WO2012/173876A1)シュードモナス・フルオレッセンス
での発現により得られた精製されたCRM197を、5kDa NMWCO接線流限外濾
過膜を使用して、2mMホスフェート、pH7.0緩衝液に対してダイアフィルトレーシ
ョンし、そして、0.2ミクロンで濾過した。
用に製剤化した。CRM197は、1%w/vのスクロース濃度を有する6mg Pr/
mLで凍結乾燥用に製剤化した。
sおよびCRM197材料を、等量のDMSOに個別に再溶解させた。多糖体溶液とCR
M197溶液とをブレンドして、多糖体濃度2.8~4.0g Ps/L(多糖体のグラ
ム数/リットル)および多糖体とCRM197との質量比1.5を達成した。質量比を選
択して、得られたコンジュゲート中の多糖体とCRM197との比を制御した。シアノ水
素化ホウ素ナトリウム(多糖体繰り返し単位1モル当たり1モル)を加え、22℃で1時
間コンジュゲーションを進行させた。
コンジュゲーション反応に続いて、水素化ホウ素ナトリウム(多糖体繰り返し単位1モ
ル当たり2モル)を加え、22℃で1時間インキュベートした。約4℃で、約0.025
%(w/v)ポリソルベート20を含む150mM塩化ナトリウムでバッチを希釈した。
次いで、リン酸カリウム緩衝液を加えてpHを中和した。いくつかのバッチについては、
バッチを濃縮し、30kD NMWCO接線流限外濾過膜を使用して、150mM塩化ナ
トリウム、25mMリン酸カリウムpH7に対して約4℃でダイアフィルトレーションし
た。
次いで、バッチを濃縮し、300kDa NMWCO接線流限外濾過膜を使用して、0
.015%(w/v)ポリソルベート20を含む150mM塩化ナトリウムpH7.0中
の10mMヒスチジンに対して4℃でダイアフィルトレーションした。
ート20を含む、追加の150mM塩化ナトリウムpH7.0中の10mMヒスチジンで
希釈し、アリコートに分注し、≦-60℃で凍結させた。
一価コンジュゲートの製剤化
実施例3に記載されているように、肺炎球菌多糖体-CRM197コンジュゲートを調
製した。個々のバルク多糖体濃度のバッチ容量および濃度に基づいて、個々の血清型の目
標濃度を得るのに必要なバルクコンジュゲートの必要量を計算した。S.ニューモニエ血
清型31のバルクコンジュゲートを賦形剤と組み合わせ、滅菌濾過し、混合条件下でAP
Aに加えた。20mMヒスチジン、150mM NaCl、0.2%(w/v)PS-2
0、およびAPAの形態の0.250mg/mL(w/v Al)を含むS.ニューモニ
エ血清型31一価コンジュゲートワクチンの最終濃度は、4μg/mL(w/v PnP
s)であった。
一価コンジュゲートニュージーランド白ウサギ免疫原性試験
ニュージーランド白ウサギ(NZWR)モデルにおいて、一価コンジュゲートの免疫原
性を評価した。0日目および14日目(交互の体側部)に、各一価コンジュゲートワクチ
ン0.25mlを用いて、成体ニュージーランド白ウサギ(NZWR、n=3/群)を筋
肉内(IM)免疫した。免疫1回当たり、62.5μgのリン酸アルミニウムアジュバン
ト(APA)とともに1μgのPnPs(CRM197にコンジュゲートされたS.ニュ
ーモニエ血清型31多糖体)の用量で一価肺炎球菌ワクチンを投与した。試験開始前(免
疫前)および14日目(投与後1、PD1)および28日目(投与後2、PD2)に血清
を採取した。病気または苦痛の徴候がないか、訓練を受けた動物ケアスタッフがNZWR
を少なくとも連日観察した。NZWRに対するワクチン製剤は、安全で忍容性が高いとみ
なされた。動物実験はいずれも、国立衛生研究所のGuide for Care an
d Use of Laboratory Animalsの推奨事項に厳密に従って行
った。NZWR実験プロトコルは、Merck&Co.,Inc(Kenilworth
,NJ)およびCovance(Denver,PA)のInstitutional
Animal Care and Use Committeesによって承認された。
Aアッセイで試験してIgGの免疫原性を評価した。前述のプロトコルに基づいて、オプ
ソニン化貪食作用アッセイ(OPA)によって機能的抗体を決定した。例えば、Caro
-Aguilar et al.,2017,Vaccine 35:865-72およ
びBurton et al.,2006,Clin Vaccine Immunol
13(9):1004-9を参照されたい。
対して免疫原性であり(図6)、各細菌株を死滅させる機能的抗体を産生することが見出
された(図7)。
ウサギ多価試験のための肺炎球菌コンジュゲートワクチンの製剤化
肺炎球菌多糖体-CRM197コンジュゲートを使用して、異なるコンジュゲートバル
クブレンド調製物(S.ニューモニエ血清型16F、23A、23B、24Fおよび31
由来のものを含む)からなる多価肺炎球菌コンジュゲートワクチンを調製し、総多糖体濃
度84μg/mLに対して各血清型4μg/mLで、20mMヒスチジンpH5.8およ
び150mM塩化ナトリウムおよび0.1%w/vのポリソルベート-20(PS-20
)で製剤化した。肺炎球菌多糖体(PnPs)型(S.ニューモニエ血清型16F、23
A、23B、24Fおよび31由来のものを含む)にCRM197タンパク質を個別にコ
ンジュゲートすることにより、コンジュゲートを調製した。個々のバルク多糖体濃度のバ
ッチ容量および濃度に基づいて、個々の血清型の目標濃度を得るのに必要なバルクコンジ
ュゲートの必要量を計算した。個々のコンジュゲートを、ヒスチジン、塩化ナトリウムお
よびポリソルベート-20(PS-20)の溶液に加えてコンジュゲートブレンドを作製
した。磁気撹拌棒を使用して、コンジュゲートブレンドを含む製剤容器を混合し、滅菌濾
過して別の容器に入れた。次いで、製剤を、プラスチック製シリンジ、ガラス製シリンジ
またはバイアルに充填し、2~8℃で保存した。
ニュージーランド白ウサギにおける多価肺炎球菌コンジュゲートワクチンの免疫原性
0日目および14日目(交互の体側部)に、実施例8に記載の多価肺炎球菌コンジュゲ
ートワクチン0.5mlを用いて、成体ニュージーランド白ウサギ(NZWR、n=5/
群)を筋肉内(IM)免疫した。免疫1回当たり各コンジュゲートPnPs 2μgで肺
炎球菌ワクチンを投与した。試験開始前(免疫前)および14日目(投与後1、PD1)
および28日目(投与後2、PD2)に血清を採取した。病気または苦痛の徴候がないか
、訓練を受けた動物ケアスタッフがNZWRを少なくとも連日観察した。NZWRに対す
るワクチン製剤は、安全で忍容性が高いとみなされた。動物実験はいずれも、国立衛生研
究所のGuide for Care and Use of Laboratory
Animalsの推奨事項に厳密に従って行った。NZWR実験プロトコルは、Merc
k&Co.,IncおよびCovance(Denver,PA)のInstituti
onal Animal Care and Use Committeesによって承
認された。
escence)(ECL)アッセイを使用して、NZWR血清のIgG免疫原性を評価
した。このアッセイは、電気化学的刺激により発光するSULFO-TAG(商標)標識
を利用する、MesoScale Discovery(MesoScale Diag
nostics,LLC,Gaithersburg,MDの一部門)によって開発され
た技術を使用する、Marchese et al.(Optimization an
d validation of a multiplex,electrochemi
luminescence-based detection assay for t
he quantitation of immunoglobulin G sero
type-specific antipneumococcal antibodie
s in human serum.Clin Vaccine Immunol.16
(3):387-96(2009))によって記載されたヒトアッセイに基づいて、ウサ
ギ血清に使用するために開発された。NZWR血清試料を試験するための二次抗体として
SULFO-TAG(商標)標識抗ウサギIgGを使用した。Opsotiter(登録
商標)3ソフトウェア(UAB Research Foundation,Caro-
Aguilar et al,2017、上記参照、Burton et al.,20
06、上記参照)を使用する、アラバマ大学バーミングハム校のBacterial R
espiratory Pathogen Reference Laboratory
でオンラインで入手可能な前述のプロトコルに基づいて、multiplexed op
sonophagocytic assays(MOPA)によって機能的抗体を決定し
た。
23B、24Fおよび31から調製された多糖体-タンパク質コンジュゲートは、投与後
1(PD1)および投与後2(PD2)のいずれでもウサギに対して免疫原性であること
が見出された(図8)。これらはまた、ワクチン型細菌株を死滅させる機能的抗体を生成
した(図9)。2μgの用量の多価肺炎球菌コンジュゲートワクチンを用いて免疫したウ
サギでは、免疫前のウサギ血清と比較して、4つの血清型についてPD1のMOPA力価
が有意に高かった(図9)。2μgの用量の多価肺炎球菌コンジュゲートワクチンを用い
て免疫したウサギでは、免疫前のウサギ血清と比較して、5つの血清型いずれについても
PD2のMOPA力価が有意に高かった(図9)。ダネットの検定を用いた一元配置分散
分析によって、Log変換されたデータを分析して、有意性を決定した。
Claims (26)
- 前記多糖体が10~5000の繰り返し単位を有する、請求項1に記載の多糖体。
- 前記多糖体が100~2500の繰り返し単位を有する、請求項1に記載の多糖体。
- 前記多糖体が、MALSにより決定される100kDa~4000kDaの平均分子量
を有する、請求項1に記載の多糖体。 - 前記多糖体が、MALSにより決定される100kDa~3000kDaの分子量を有
する、請求項1に記載の多糖体。 - 各xが、独立して0.5~1.0である、請求項1に記載の多糖体。
- 各xが、独立して0.8~1.0である、請求項1に記載の多糖体。
- 前記多糖体が過ヨウ素酸塩によって活性化される、請求項8に記載の活性化多糖体。
- 前記キャリアタンパク質が、CRM197、ジフテリア毒素フラグメントB(DTFB
)、DTFB C8、ジフテリアトキソイド(DT)、破傷風トキソイド(TT)、TT
のフラグメントC、百日咳トキソイド、コレラトキソイド、E.coli LT、E.c
oli ST、またはシュードモナス・エルギノーサ由来の外毒素Aである、請求項10
に記載の多糖体-タンパク質コンジュゲート。 - 前記キャリアタンパク質がCRM197である、請求項11に記載の多糖体-タンパク
質コンジュゲート。 - 前記多糖体タンパク質コンジュゲートが、1,000kDa~10,000kDaの分
子量を有する、請求項12に記載の多糖体-タンパク質コンジュゲート。 - 前記多糖体-タンパク質コンジュゲートが、0.4~2.0の多糖体対タンパク質比を
有する、請求項12に記載の多糖体-タンパク質コンジュゲート。 - 請求項10から14のいずれか一項に記載の多糖体-タンパク質コンジュゲートと、薬
学的に許容される担体とを含む免疫原性組成物。 - 更に、CRM197にコンジュゲートされた、ストレプトコッカス・ニューモニエの血
清型1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、7B、7C、7F、8、9N、9V
、10A、11A、12F、14、15A、15B、15C、16F、17F、18C、
19A、19F、20、21、22A、22F、23A、23B、23F、24F、27
、28A、33F、34、35A、35B、35Fおよび38のうちの少なくとも1つに
由来する莢膜多糖体を含む多糖体-タンパク質コンジュゲートを含む、請求項15に記載
の免疫原性組成物。 - 存在する場合0.8~8μg/mLの多糖体を含有する血清型6B多糖体を除いて、0
.4~4μg/mLの各多糖体と、多糖体の総量の約0.5倍~3倍の量のCRM197
キャリアタンパク質とを含有するように製剤化される、請求項16に記載の免疫原性組成
物。 - 150mM塩化ナトリウム、20mM L-ヒスチジン緩衝液及び0.05~2%w/
vの界面活性剤をさらに含む、請求項17に記載の免疫原性組成物。 - アジュバントをさらに含む、請求項18に記載の免疫原性組成物。
- 前記アジュバントがアルミニウムベースのアジュバントである、請求項19に記載の免
疫原性組成物。 - 前記アジュバントが、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムおよび水酸化アルミニウ
ムからなる群から選択される、請求項20に記載の免疫原性組成物。 - 前記アジュバントがリン酸アルミニウムである、請求項21に記載の免疫原性組成物。
- 前記リン酸アルミニウムアジュバントが0.05~0.5mg/mLの濃度で存在する
、請求項22に記載の免疫原性組成物。 - 150mM塩化ナトリウム、20mM L-ヒスチジン緩衝液、及び0.05~2%w
/vの界面活性剤をさらに含む、請求項23に記載の免疫原性組成物。 - ストレプトコッカス・ニューモニエ莢膜多糖体に対する免疫応答を誘発する方法であっ
て、請求項15から24のいずれか一項に記載の免疫原性組成物の免疫学的有効量をヒト
に投与することを含む方法。 - 前記免疫原性組成物が、存在する場合4μgである血清型6B多糖体を除いて、2μg
の各多糖体と、約32μgのCRM197キャリアタンパク質と、0.125mgのリン
酸アルミニウムアジュバントと、150mM塩化ナトリウムと、20mM L-ヒスチジ
ン緩衝液と、0.2%w/vのPS-20とを含有するように製剤化された単一の0.5
mL用量である、請求項25に記載の方法。
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