JP2022535064A - 肺炎レンサ球菌血清型２９から保護する免疫原性組成物で患者を治療する方法 - Google Patents

肺炎レンサ球菌血清型２９から保護する免疫原性組成物で患者を治療する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、肺炎レンサ球菌血清型３５Ｂ多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでおり、肺炎レンサ球菌血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートは含んでいない免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチン組成物を投与することによって患者を治療する方法を提供し、及び、肺炎レンサ球菌血清型２９に対する保護を提供する。【選択図】図１A

Description

本発明は、血清型３５Ｂ多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでおり、血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートは含んでいない免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチン組成物を投与することによって患者を治療する方法を提供し、及び、肺炎レンサ球菌血清型２９に対する保護を提供する。
肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）は、はグラム陽性菌であり、そして、乳児及び幼児における侵襲性細菌性疾患（例えば、肺炎、菌血症、髄膜炎及び中耳炎）の最も一般的な原因である。肺炎球菌は、血清型特異性を与える化学的に結合した多糖類で被包されている。肺炎球菌には９０を超える既知の血清型があり、その莢膜は、細菌の内面を補体から保護するだけでなく、それ自体免疫原性が低いので、肺炎球菌の主要な病原性決定因子である。多糖類は、Ｔ細胞非依存性抗原であり、殆どの場合、Ｔ細胞と相互作用するためにＭＨＣ分子上で処理又は提示され得ない。しかしながら、それらは、Ｂ細胞上の表面受容体の架橋を含む代替的な機構を介して免疫系を刺激することができる。
長年にわたって認可されてきた多価肺炎球菌多糖類ワクチンは、成人、特に高齢者及び高リスクの成人における、肺炎球菌性疾患の予防において有用であることが分かっている。しかしながら、乳児及び幼児は、非コンジュゲート肺炎球菌多糖類への反応が不充分である。当時、幼児及び乳児において侵襲性肺炎球菌性疾患を引き起こす最も頻繁に分離された７つの血清型（４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、及び、２３Ｆ）を含んでいる肺炎球菌コンジュゲートワクチン、Ｐｒｅｖｎａｒ（登録商標）は、２０００年２月に米国で最初に認可された。米国内でＰｒｅｖｎａｒ（登録商標）が広く使用された後、Ｐｒｅｖｎａｒ（登録商標）内に存在している血清型によって、小児の侵襲性肺炎球菌性疾患が著しく低減した。「Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ， ＭＭＷＲ Ｍｏｒｂ Ｍｏｒｔａｌ Ｗｋｌｙ Ｒｅｐ ２００５， ５４（３６）：８９３－７」を参照されたい。しかしながら、世界の特定の地域ではＰｒｅｖｎａｒ（登録商標）による血清型の範囲に限界があり、及び、米国内では特定の新しい血清型に関するいくつかの証拠が存在している（例えば、１９Ａなど）。「Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２００４， Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ １５９：６３４－４４」、「Ｗｈｉｔｎｅｙ ｅｔ ａｌ．， ２００３， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４８：１７３７－４６」、「Ｋｙａｗ ｅｔ ａｌ．， ２００６， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５４：１４５５－６３」、「Ｈｉｃｋｓ ｅｔ ａｌ．， ２００７， Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １９６：１３４６－５４」、「Ｔｒａｏｒｅ ｅｔ ａｌ．， ２００９， Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ４８：Ｓ１８１－Ｓ１８９」を参照されたい。別の多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチンが知られている（とりわけ、ＵＳ２００６／０２２８３８０、ＣＮ１０１５９０２２４、及び、ＵＳ２０１１／０１９５０８６）。
免疫干渉は、多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチンで観察されており（例えば、ＧＳＫのＰＣＶ－１１では血清型３に対する防御が低い）、ファイザーのＰＣＶ－１３（ＰＲＥＶＮＡＲ（登録商標）１３）では血清型６Ｂに関して反応率が低い。「Ｐｒｙｍｕｌａ ｅｔ ａｌ．， ２００６， Ｌａｎｃｅｔ ３６７：７４０－４８」及び「Ｋｉｅｎｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ｎｏｎ－ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ ｏｆ １３－ｖａｌｅｎｔ Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ７－ｖａｌｅｎｔ Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｇｉｖｅｎ ａｓ ａ ４－Ｄｏｓｅ Ｓｅｒｉｅｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｉｎｆａｎｔｓ ａｎｄ Ｔｏｄｄｌｅｒｓ， ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ ４８ｔｈ Ａｎｎｕａｌ ＩＣＡＡＣ／ＩＳＤＡ ４６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ， Ｏｃｔｏｂｅｒ ２５－２８， ２００８」を参照されたい。
多価多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチンは、そのワクチンの価数が増加すると免疫原性が低下する可能性あるとの仮説が立てられており、それによって、高い価数のワクチンの開発が困難になっている。これは、複合的なメカニズムに起因している可能性がある。担体誘導エピトープ抑制は、同じ担体タンパク質に結合した抗原（例えば、莢膜多糖類）に対する抗体応答への干渉を意味する。干渉は、数が限られている担体特異的プライミングＴヘルパー細胞に関する競合からも生じ得る。結果として、コンジュゲートワクチンの価数が増加するにつれて、共有される莢膜多糖に応答して低減し得る。この観察結果は、ワクチンの価数が７価ワクチンから１３価ワクチンに増加した時に注目された（「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＩｇＧ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＧＭＣ ｏｆ Ｐｒｅｖｎａｒ ７ ｖｓ Ｐｒｅｖｎａｒ １３， ｔａｂｌｅ ９， ｐａｇｅ ２９ ｏｆ ＰＣＶ１３ ｍｏｎｏｇｒａｐｈ」を参照されたい）。
ＵＳ２００６／０２２８３８０ ＣＮ１０１５９０２２４ ＵＳ２０１１／０１９５０８６
Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ， ＭＭＷＲ Ｍｏｒｂ Ｍｏｒｔａｌ Ｗｋｌｙ Ｒｅｐ ２００５， ５４（３６）：８９３－７ Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２００４， Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ １５９：６３４－４４ Ｗｈｉｔｎｅｙ ｅｔ ａｌ．， ２００３， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４８：１７３７－４６ Ｋｙａｗ ｅｔ ａｌ．， ２００６， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５４：１４５５－６３ Ｈｉｃｋｓ ｅｔ ａｌ．， ２００７， Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １９６：１３４６－５４ Ｔｒａｏｒｅ ｅｔ ａｌ．， ２００９， Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ４８：Ｓ１８１－Ｓ１８９ Ｐｒｙｍｕｌａ ｅｔ ａｌ．， ２００６， Ｌａｎｃｅｔ ３６７：７４０－４８ Ｋｉｅｎｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ｎｏｎ－ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ ｏｆ １３－ｖａｌｅｎｔ Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ７－ｖａｌｅｎｔ Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｇｉｖｅｎ ａｓ ａ ４－Ｄｏｓｅ Ｓｅｒｉｅｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｉｎｆａｎｔｓ ａｎｄ Ｔｏｄｄｌｅｒｓ， ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ ４８ｔｈ Ａｎｎｕａｌ ＩＣＡＡＣ／ＩＳＤＡ ４６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ， Ｏｃｔｏｂｅｒ ２５－２８， ２００８ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＩｇＧ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＧＭＣ ｏｆ Ｐｒｅｖｎａｒ ７ ｖｓ Ｐｒｅｖｎａｒ １３， ｔａｂｌｅ ９， ｐａｇｅ ２９ ｏｆ ＰＣＶ１３ ｍｏｎｏｇｒａｐｈ
従って、多くの異なる肺炎球菌発現血清型に対して有効であるが、多価ワクチンにおいて最も低い価数の多糖－タンパク質コンジュゲートを利用するワクチンを使用して、肺炎球菌性疾患を治療する方法を特定することが求められている。
本発明は、対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を予防、治療又は改善するための方法で使用するための、肺炎レンサ球菌血清型３５Ｂ多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチン組成物を提供し、ここで、該組成物は、肺炎レンサ球菌血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいない。
本発明は、さらに、対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を血清型３５Ｂ多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチン組成物を投与することによって予防、治療又は改善する方法も提供し、ここで、該ワクチン組成物は、血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいない。
３５Ｂ－ＣＲＭ１９７／ＡＰＡで免疫されたウサギ（Ａ）及びマウス（ＣＤ１マウス（Ｂ）及びＳＷマウス（Ｃ））からの血清のＯＰＡ力価。免疫前血清及びＰＤ３マウス血清は、プールとして試験した。ＰＤ２ウサギ血清は、個別に試験した。エラーバーは、ＧＭＴの９５％信頼区間を表している。 ＰＣＶ２１で免疫されたウサギからの血清のＯＰＡ力価。免疫前血清は、プールとして試験した。ＰＤ２ウサギ血清は、抗３５Ｂ ＯＰＡアッセイにおいて個別に試験し、及び、抗２９ ＯＰＡアッセイにおいて各グループに関するプールとして試験した。エラーバーは、ＧＭＴの９５％信頼区間を表している。 ＰＤ３で３５Ｂ－ＣＲＭ１９７ワクチンで免疫されたマウスからの血清のＥＬＩＳＡ ＩｇＧ力価。エラーバーは、ＧＭＴの９５％信頼区間を表している。 ＰＤ３で３５Ｂ－ＣＲＭ１９７ワクチンで免疫されたマウスからの血清のＯＰＡ力価。エラーバーは、ＧＭＴの９５％信頼区間を表している。 血清型２９ＩＴ抗原投与の生存。
本発明は、対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を予防、治療又は改善するための方法で使用するための、肺炎レンサ球菌血清型３５Ｂ多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲート組成物を提供し、ここで、該組成物は、肺炎レンサ球菌血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいない（実施形態１）。
別の実施形態では、本発明は、肺炎レンサ球菌血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる実施形態１の免疫原性組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、肺炎レンサ球菌血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる実施形態１の免疫原性組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、肺炎レンサ球菌血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる実施形態１の免疫原性組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、肺炎レンサ球菌血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ／Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる実施形態１の免疫原性組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、肺炎レンサ球菌血清型８、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ｂ／Ｃ、２２Ｆ及び３３Ｆに由来する多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる実施形態１の免疫原性組成物を提供する。
一実施形態では、本発明は、対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を予防、治療又は改善するための方法で使用するための、血清型３、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ａ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ及び３５Ｂに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲート組成物を提供し、ここで、該組成物は、肺炎レンサ球菌血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいない。
一実施形態では、本発明は、対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を予防、治療又は改善するための方法で使用するための、血清型３、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ａ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ及び３５Ｂに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートからなる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲート組成物を提供する。
本発明は、さらに、対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を血清型３５Ｂ多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチン組成物を投与することによって予防、治療又は改善する方法も提供し、ここで、該ワクチン組成物は、血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいない（実施形態２）。
一実施形態では、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、上記実施形態２の方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、上記実施形態２の方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、上記実施形態２の方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ／Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、上記実施形態２の方法も提供する。
本発明は、さらに、上記実施形態のいずれかで定義されているワクチン組成物が、１０以下の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有している、又は、６の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有している、又は、５の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有している、又は、４の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有している、又は、３の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有している、又は、２の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有している、又は、１の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有している、実施形態２の方法も提供する。
一実施形態では、本発明は、さらに、前記６の追加の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートが血清型１６Ｆ、２３Ａ、３１、２３Ｂ、２４Ｆ及び１５Ａに由来するものである、上記方法も提供する。
一実施形態では、本発明は、さらに、前記４の追加の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートが血清型２、９Ｎ、１７Ｆ及び２０に由来するものである、上記方法も提供する。
一実施形態では、本発明は、さらに、前記３の追加の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートが血清型２３Ｂ、２４Ｆ及び１５Ａに由来するものである、上記方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記２の追加の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートが血清型２３Ｂ及び１５Ａに由来するものである、上記方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記１の追加の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートが血清型９Ｎに由来するものである、上記方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記１の追加の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートが血清型１７Ｆに由来するものである、上記方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記１の追加の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートが血清型２０に由来するものである、上記方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記１の追加の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートが血清型２３Ｂに由来するものである、上記方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記１の追加の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートが血清型１５Ａに由来するものである、上記方法も提供する。
一実施形態では、本発明は、さらに、対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を血清型３５Ｂ多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチン組成物を投与することによって予防、治療又は改善する方法も提供し、ここで、該ワクチンは、血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいない（実施形態３）。
別の態様において、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型３、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ａ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ及び３５Ｂに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる、上記実施形態３の方法も提供する。
別の態様において、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型３、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ａ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ及び３５Ｂに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートからなる、上記実施形態３の方法も提供する。
本発明は、対象者における肺炎レンサ球菌血清型３５Ｂによって引き起こされる感染症、疾患又は状態を予防、治療又は改善するための方法で使用するための、肺炎レンサ球菌血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲート組成物を提供し、ここで、該組成物は、肺炎レンサ球菌血清型３５Ｂ多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいない（実施形態４）。
一実施形態では、本発明は、血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、実施形態４の免疫原性組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、実施形態４の免疫原性組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、実施形態４の免疫原性組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ／Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、実施形態４の免疫原性組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血清型８、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ｂ／Ｃ、２２Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、実施形態４の免疫原性組成物を提供する。
本発明は、さらに、対象者における肺炎レンサ球菌血清型３５Ｂによって引き起こされる感染症、疾患又は状態を血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチン組成物を投与することによって予防、治療又は改善する方法も提供し、ここで、該ワクチン組成物は、血清型３５Ｂ多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいない（実施形態５）。
一実施形態では、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、実施形態５の上記方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、実施形態５の上記方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、実施形態５の上記方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ／Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、実施形態５の上記方法も提供する。
定義及び略語
本明細書及び添付されている特許請求の範囲の全体をとおして使用されている場合、以下の略語が適用される：
Figure 2022535064000002
本発明をより容易に理解できるようにするために、特定の技術用語及び科学用語について以下で具体的に定義する。本明細書中の他の場所で具体的に定義されていない限り、本明細書中で使用されている他のすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。
本明細書全体をとおして及び添付の特許請求の範囲において使用されている場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈によって異なるように明らかに指示されていない限り、複数形への言及を包含する。
「又は」への言及は、当該示されている可能性のうちの１つが文脈によって明確に指示されていない限り、いずれか又は両方の可能性を示している。場合によっては、いずれか又は両方の可能性を強調するために、「及び／又は」を使用した。
本明細書中で使用されている場合、本発明の免疫原性組成物と一緒に使用される場合の用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、アジュバント及び賦形剤などの他の任意の成分（抗原混合物に関する用語「からなる」の制限に従う）を包含することを示している。多価多糖類－タンパク質コンジュゲート混合物と一緒に使用される場合の用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、それらの特定の肺炎レンサ球菌多糖類タンパク質コンジュゲートを有しているが、異なる血清型からの他の肺炎レンサ球菌多糖類タンパク質コンジュゲートは有していない混合物を示している。
本発明の組成物及び／又はワクチンの「有効量」は、その後の抗原投与に際して、微生物（例えば、肺炎レンサ球菌）の感染性の可能性又は重症度を有意に低減させる抗体を誘発させるのに必要とされる用量を示している。
本明細書中で使用されている場合、語句「肺炎球菌性疾患の予防に関して適応である（ｉｎｄｉｃａｔｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）」は、ワクチン又は免疫原性組成物が、肺炎レンサ球菌のいずれかの血清型によって引き起こされる１以上の疾患（これは、限定するものではないが、以下のものを包含する：肺炎球菌性疾患全般、肺炎球菌性肺炎、肺炎球菌髄膜炎、肺炎球菌性菌血症、肺炎レンサ球菌に起因する侵襲性疾患及び肺炎レンサ球菌に起因する中耳炎）を予防することに関して、米国食品医薬品局などの１以上の規制当局によって承認されていることを意味する。
「免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチン組成物」は、肺炎レンサ球菌の２種類以上の血清型によって引き起こされる疾患又は病的状態に対する能動免疫を提供する２種類以上の活性薬剤（例えば、肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲート）を含んでいる医薬調製物である。
本明細書中で定義される場合、「アジュバント」は、本発明の免疫原性組成物及び／又はワクチンの免疫原性を増強するのに役立つ物質である。免疫アジュバントは、単独で投与された場合に免疫原性が弱い（例えば、抗体力価若しくは細胞性免疫応答を誘発しないか又は弱い抗体力価若しくは細胞性免疫応答を誘発する）抗原に対する免疫応答を増強することができ、抗原に対する抗体力価を増加させることができ、及び／又は、個体における免疫応答を達成するのに効果的な抗原の用量を低下させる。従って、アジュバントは、多くの場合、免疫応答を高めるために与えられ、そして、当業者にはよく知られている。
「患者」（本明細書中では、代替え的に、「対象者」と称される）は、肺炎レンサ球菌に感染し得る哺乳動物を示している。好ましい実施形態では、該患者はヒトである。患者は、予防的に又は治療的に処置され得る。予防的処置は、肺炎球菌感染症又はその影響（例えば、肺炎球菌性肺炎）の可能性又は重症度を低減させるのに充分な防御免疫を提供する。治療的処置は、肺炎レンサ球菌感染症又はその臨床影響の重症度を低減させるか又は再発を防止するために行うことができる。予防的処置は、本明細書に記載されているように、本発明の多価免疫原性組成物を使用して実施することができる。本発明の組成物は、一般集団又は肺炎球菌感染症のリスクが高いヒト（例えば、乳児、子供及び高齢者、又は、高齢者と同居しているヒト若しくは高齢者を介護しているヒト）に投与することができる。本明細書中に開示されているように、本明細書中に記載されている免疫原性組成物は、対象者における細菌感染症、疾患又は状態を予防、治療又は改善するために、様々な治療方法又は予防方法で使用することができる。
用語「１５Ｂ／Ｃ」は、血清型１５Ｂ及び／又は血清型１５Ｃを示している。
多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチンを作成するための一般的な方法
莢膜多糖類
細菌莢膜多糖類、特に抗原として使用されてきた細菌莢膜多糖類は、本発明において使用するのに適しており、そして、免疫原性及び／又は抗原性多糖類を識別するための方法によって容易に確認することができる。肺炎レンサ球菌由来の細菌莢膜多糖類の例は、以下の血清型である： １、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、７Ｃ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０（２０Ａ及び２０Ｂ）、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ、３５Ｂ、３５Ｆ又は３８。
多糖類は、既知技術によって精製することができる。本発明は、天然源から精製された多糖類に限定されないが、多糖類は、全合成又は部分合成などの他の方法によって得ることができる。肺炎レンサ球菌由来の莢膜多糖類は、当業者には既知の標準的な技術によって調製することができる。例えば、多糖類は、既知方法によって、細菌から分離することが可能であり、及び、ある程度サイジングすることができる（例えば、欧州特許番号ＥＰ４９７５２４及びＥＰ４９７５２５を参照されたい）；そして、好ましくは、ホモジナイザーを使用して達成されるマイクロ流動化によって、又は、化学的加水分解によって、分離及びサイジングすることができる。各多糖血清型に対応する肺炎レンサ球菌株は、ダイズベースの培地で増殖させることができる。次いで、個々の多糖類は、遠心分離、沈澱及び限外濾過などの標準的な段階をとおして精製することができる。例えば、米国特許出願公開第２００８／０２８６８３８号及び米国特許第５，８４７，１１２号を参照されたい。多糖類は、粘度を下げるために、及び／又は、濾過性とその後のコンジュゲートされた製品のロット間の一貫性を改善するために、サイジングすることが可能である。
精製された多糖類は、標準的な技術を使用して、化学的に活性化させて担体タンパク質と反応することが可能な官能性を導入することができる。多糖類の化学的活性化及びその後の担体タンパク質（１種類又は複数種）へのコンジュゲーションは、米国特許第４，３６５，１７０号、第４，６７３，５７４号及び第４，９０２，５０６号に記載されている方法によって達成される。簡潔に言えば、肺炎球菌多糖類を過ヨウ素酸塩ベースの酸化剤（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム又は過ヨウ素酸）と反応させ、それによって、隣接するヒドロキシル基の酸化的開裂をもたらして反応性アルデヒド基を生成させる。過ヨウ素酸塩（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸ナトリウムなど）の適切なモル当量には、０．０５～０．５モル当量（過ヨウ素酸塩と多糖の反復単位のモル比）又は０．１～０．５モル当量が包含される。過ヨウ素酸塩の反応は、過ヨウ素酸ナトリウムへの反応性ヒドロキシル基の接触性を制御するジオールのコンフォメーション（例えば、非環式ジオール、シスジオール、トランスジオール）に応じて、３０分から２４時間まで変化させることができる。
用語「過ヨウ素酸塩（ｐｅｒｉｏｄａｔｅ）」には、過ヨウ素酸塩と過ヨウ素酸の両方が包含される；この用語には、メタ過ヨウ素酸塩（ＩＯ４－）とオルト過ヨウ素酸塩（ＩＯ６－）の両方も包含され、そして、過ヨウ素酸塩のさまざまな塩（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム及び過ヨウ素酸カリウム）が包含される。該莢膜多糖類は、メタ過ヨウ素酸塩の存在下で、又は、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）の存在下で、酸化され得る。さらに、該莢膜多糖類は、オルト過ヨウ素酸塩の存在下で、又は、過ヨウ素酸の存在下で、酸化され得る。
精製された多糖類も、リンカーに連結させることができる。各莢膜多糖は、活性化されるか又はリンカーに連結されたら、担体タンパク質に別々にコンジュゲートさせて、複合多糖を形成させる。多糖類コンジュゲートは、既知カップリング技術によって調製することができる。
該多糖をリンカーにカップリングさせて、リンカーの遊離末端がエステル基である多糖－リンカー中間体を形成させることができる。従って、当該リンカーは、少なくとも１つの末端がエステル基であるリンカーである。もう一方の末端は、多糖と反応して多糖－リンカー中間体を形成できるように選択される。
該多糖類は、その多糖内の第一級アミン基を使用してリンカーにカップリングさせることが可能である。この場合、該リンカーは、典型的には、両方の末端にエステル基を有している。これにより、求核アシル置換反応によって該エステル基の１方を多糖類の第一級アミン基と反応させることでカップリングを行うことが可能になる。該反応によって、多糖がアミド結合を介してリンカーにカップリングしている多糖－リンカー中間体が生じる。従って、該リンカーは、多糖類内の第一級アミン基と反応するための第１のエステル基及び担体分子内の第一級アミン基と反応するための第二のエステル基を提供する二官能性リンカーである。典型的なリンカーは、アジピン酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドジエステル（ＳＩＤＥＡ）である。
該カップリングは、間接的に実施することも可能であり、即ち、リンカーにカップリングさせる前に多糖類を誘導体化するために使用される追加のリンカーを用いて行うことも可能である。
該多糖類は、その多糖の還元末端にあるカルボニル基を使用して、追加のリンカーにカップリングさせることができる。このカップリングは、以下の２つの段階を含んでいる：（ａ１）カルボニル基を追加のリンカーと反応させる段階；及び、（ａ２）該追加のリンカーの遊離末端を前記リンカーと反応させる段階。これらの実施形態では、該追加のリンカーは、典型的には、両方の末端に第一級アミン基を有しており、それにより、該第一級アミン基の１方を還元的アミノ化によって多糖内のカルボニル基と反応させることで、段階（ａ１）を実施することが可能になる。該多糖類内のカルボニル基と反応し得る第一級アミン基を使用する。ヒドラジド基又はヒドロキシルアミノ基が適している。同一の第一級アミン基は、典型的には、多糖（Ｐｓ）－Ｐｓカップリングの可能性を可能にする追加のリンカーの両方の末端に存在する。該反応は、当該多糖類がＣ－Ｎ結合を介して追加のリンカーにカップリングされる多糖－追加のリンカー中間体をもたらす。
該多糖類は、その多糖内の異なる基（特に、カルボキシル基）を使用して、追加のリンカーにカップリングさせることができる。このカップリングは、以下の２つの段階を含んでいる：（ａ１）当該基を追加のリンカーと反応させる段階；及び、（ａ２）該追加のリンカーの遊離末端を前記リンカーと反応させる段階。この場合、該追加のリンカーは、典型的には、両方の末端に第一級アミン基を有しており、それにより、該第一級アミン基の１方をＥＤＡＣ活性化によって多糖内のカルボキシル基と反応させることで、段階（ａ１）を実施することが可能になる。該多糖類内のＥＤＡＣ活性化されたカルボキシル基と反応し得る第一級アミン基を使用する。ヒドラジド基が適している。同一の第一級アミン基は、典型的には、追加のリンカーの両方の末端に存在する。該反応は、当該多糖類がアミド結合を介して追加のリンカーにカップリングされる多糖－追加のリンカー中間体をもたらす。
担体タンパク質
担体タンパク質として、好ましくは、ＣＲＭ１９７を使用する。ＣＲＭ１９７は、ジフテリア毒素の無毒性変異体（即ち、トキソイド）である。ＣＲＭ１９７は、カザミノ酸及び酵母エキスベースの培地内で増殖させたジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）Ｃ７株（β１９７）の培養物から分離することができる。ＣＲＭ１９７は、米国特許第５，６１４，３８２号に記載されている方法に従って組換え的に調製することができる。典型的には、ＣＲＭ１９７は、限外濾過と硫酸アンモニウム沈澱とイオン交換クロマトグラフィーの組み合わせによって精製される。さらに、ＣＲＭ１９７は、Ｐｆｅｎｅｘ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＴＭ（Ｐｆｅｎｅｘ Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）を使用して、シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）において調製することができる。
別の適切な担体タンパク質としては、さらなる不活性化細菌毒素、例えば、ＤＴ（ジフテリアトキソイド）、ＴＴ（破傷風トキソイド）又はＴＴのフラグメントＣ、百日咳トキソイド、コレラトキソイド（例えば、国際特許出願公開第ＷＯ２００４／０８３２５１号に記載されている）、Ｅ．ｃｏｌｉ ＬＴ、Ｅ．ｃｏｌｉ ＳＴ、及び、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）由来のエキソトキシンＡなどがある。細菌外膜タンパク質、例えば、外膜複合体ｃ（ＯＭＰＣ）、ポリン類、トランスフェリン結合タンパク質、肺炎球菌表面タンパク質Ａ（ＰｓｐＡ；国際出願特許公開第ＷＯ０２／０９１９９８号を参照されたい）、肺炎球菌表面アドヘシンタンパク質（ＰｓａＡ）、グループＡ若しくはグループＢのストレプトコッカスに由来するＣ５ａペプチダーゼ、又は、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）タンパク質Ｄ、肺炎球菌ニューモリシン（Ｋｕｏ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ ６３； ２７０６－１３）〔これは、何らかの方法で無毒化されたｐｌｙ、例えば、ｄＰＬＹ－ＧＭＢＳ（国際特許出願公開第ＷＯ０４／０８１５１５号を参照されたい）又はｄＰＬＹ－ｆｏｒｍｏｌを包含する〕、ＰｈｔＸ（例えば、ＰｈｔＡ、ＰｈｔＢ、ＰｈｔＤ、ＰｈｔＥ、及び、Ｐｈｔタンパク質の融合物、例えば、ＰｈｔＤＥ融合物、ＰｈｔＢＥ融合物）（国際特許出願公開第ＷＯ０１／９８３３４号及び第ＷＯ０３／５４００７号を参照されたい）なども使用することもできる。別のタンパク質、例えば、オボアルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）若しくはツベルクリンの精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）、ＰｏｒＢ（Ｎ．メニンギチジス（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）由来）、ＰＤ（インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）タンパク質Ｄ；例えば、欧州特許第ＥＰ０５９４６１０Ｂ号を参照されたい）又はそれらの免疫学的に機能的な同等物、合成ペプチド（欧州特許第ＥＰ０３７８８８１号及び第ＥＰ０４２７３４７号を参照されたい）、熱ショックタンパク質（国際特許出願公開第ＷＯ９３／１７７１２号及び第ＷＯ９４／０３２０８号を参照されたい）、百日咳タンパク質（国際特許出願公開第ＷＯ９８／５８６６８号及び欧州特許第ＥＰ０４７１１７７号を参照されたい）、サイトカイン類、リンホカイン類、成長因子又はホルモン類（国際特許出願公開第ＷＯ９１／０１１４６号を参照されたい）、さまざまな病原体に由来する抗原からの複数のヒトＣＤ４＋Ｔ細胞エピトープを含んでいる人工タンパク質（「Ｆａｌｕｇｉ ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３１：３８１６－３８２４」を参照されたい）、例えば、Ｎ１９タンパク質（「Ｂａｒａｌｄｏｉ ｅｔ ａｌ．， ２００４， Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ ７２：４８８４－７」を参照されたい）、鉄取り込みタンパク質（国際特許出願公開第ＷＯ０１／７２３３７号を参照されたい）、Ｃ．ディフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）の毒素Ａ若しくは毒素Ｂ（国際特許公開第ＷＯ００／６１７６１号を参照されたい）、及び、フラジェリン（「Ｂｅｎ－Ｙｅｄｉｄｉａ ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ ６４：９」を参照されたい）なども、担体タンパク質として使用することができる。
多価ワクチンを使用する場合、第２の担体は、多価ワクチン中の１以上の抗原に対して使用することができる。該第２の担体タンパク質は、好ましくは、無毒性で無反応原性（ｎｏｎ－ｒｅａｃｔｏｇｅｎｉｃ）であり且つ充分な量及び純度で入手可能なタンパク質である。該第２の担体タンパク質を、さらに、抗原（例えば、肺炎レンサ球菌多糖類）とコンジュゲーション又は結合させて、抗原の免疫原性を増強させる。担体タンパク質は、標準的なコンジュゲーション手順に従うべきである。第１の担体タンパク質にコンジュゲートしていない各莢膜多糖類は、同じ第２の担体タンパク質にコンジュゲートさせることができる（例えば、各莢膜多糖分子は、単一の担体タンパク質にコンジュゲートしている）。第１の担体タンパク質にコンジュゲートしていない莢膜多糖は、２以上の担体タンパク質にコンジュゲートさせることができる（各莢膜多糖分子は、単一の担体タンパク質にコンジュゲートしている）。そのような実施形態では、同じ血清型の各莢膜多糖は、典型的には、同じ担体タンパク質にコンジュゲートさせる。別のＤＴ変異体、例えば、以下のものを、第２の担体タンパク質として使用することができる：ＣＲＭ１７６、ＣＲＭ２２８、ＣＲＭ４５（Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．， １９７３， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２１８：３８３８－３８４４）；ＣＲＭ９、ＣＲＭ４５ ＣＲＭ１０２、ＣＲＭ１０３及びＣＲＭ１０７、並びに、Ｎｉｃｈｏｌｌｓ及びＹｏｕｌｅが「Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｔｏｘｉｎｓ， Ｅｄ： Ｆｒａｎｋｅｌ， Ｍａｅｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ， １９９２」の中で記載した別の変異体；Ｇｌｕ－１４８の欠失又はＡｓｐ、Ｇｌｎ若しくはＳｅｒへの突然変異、及び／又は、Ａｌａ １５８の欠失若しくはＧｌｙへの突然変異、並びに、米国特許第４，７０９，０１７号若しくは米国特許第４，９５０，７４０号に開示されている別の突然変異；少なくとも１以上の残基Ｌｙｓ ５１６、Ｌｙｓ ５２６、Ｐｈｅ ５３０及び／若しくはＬｙｓ ５３４の突然変異、並びに、米国特許第５，９１７，０１７号若しくは米国特許第６，４５５，６７３号に開示されている別の突然変異；又は、米国特許第５，８４３，７１１号に開示されているフラグメント。
還元的アミノ化によるコンジュゲーション
多糖の担体タンパク質への共有結合は、多糖上のアミン反応性部分をタンパク質の第一級アミン基（主に、リシン残基）に直接カップリングさせる還元的アミノ化を介して実施することができる。よく知られているように、還元的アミノ化反応は、２段階の機構を介して進行する。第１に、分子１のアルデヒド基（Ｒ－ＣＨＯ）を分子２の第一級アミン基（Ｒ’－ＮＨ２）と反応させて、式Ｒ－ＣＨ＝Ｎ－Ｒ’で表されるシッフ塩基中間体を形成させる。第２の段階では、該シッフ塩基を還元して、式Ｒ－ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ’で表されるアミノ化合物を形成させる。多くの還元剤を利用することができるが、殆どの場合、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）などの選択性の高い還元剤を使用する。これは、そのような試薬が、シッフ塩基のイミン官能基のみを特異的に還元するからである。
全ての多糖類は鎖の末端にアルデヒド官能基（末端アルデヒド官能基）を有しているので、多糖類の還元的アミノ化を含んでいるコンジュゲーション法は、極めて一般的に適用可能であり、そして、反復単位内に別のアルデヒド官能基（鎖内アルデヒド官能基）が存在しない場合、そのような方法では、多糖分子が担体タンパク質の単一分子にカップリングしているコンジュゲートを得ることが可能になる。
典型的な還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのシアノ水素化ホウ素塩である。通常使用されるイミン選択的還元剤はシアノ水素化ホウ素ナトリウムであるが、シアノ水素化ホウ素カリウムを包含する別のシアノ水素化ホウ素塩を使用することも可能である。シアノ水素化ホウ素ナトリウム試薬ロット中の出発シアン化物レベルとコンジュゲーション反応における残留シアン化物の違いにより、コンジュゲーション性能に一貫性がなくなる可能性があり、その結果、コンジュゲーションサイズ及びコンジュゲートＰｓ対ＣＲＭ１９７比などの製品属性が変動し得る。最終反応生成物中の遊離シアン化物レベルを制御及び／又は低減することにより、コンジュゲーションの可変性を低減させることができる。
多糖類上の残留未反応アルデヒドは、場合により、水素化ホウ素ナトリウムなどの強還元剤を添加することで還元する。一般的に、強還元剤の使用が好ましい。しかしながら、一部の多糖類では、この段階を回避することが好ましい。例えば、肺炎レンサ球菌血清型５には、強還元剤と容易に反応し得るケトン基が含まれている。この場合、多糖類の抗原構造を保護するために還元段階を回避することが好ましい。
コンジュゲーションに続いて、当業者によく知られている任意の技術（これは、濃縮／ダイアフィルトレーション操作、限外濾過、沈殿／溶出、カラムクロマトグラフィー及び深層濾過を包含する）の１以上によって、多糖－タンパク質コンジュゲートを精製して、過剰のコンジュゲーション試薬並びに残留遊離タンパク質及び遊離多糖を除去することができる。例えば、米国特許第６，１４６，９０２号を参照されたい。該精製段階は、限外濾過によって行うことができる。
多価多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチン
該免疫原性組成物は、１以上の担体タンパク質にコンジュゲートした１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、７Ｃ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０（２０Ａ又は２０Ｂ）、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ、３５Ｂ、３５Ｆ又は３８の少なくとも１から選択される肺炎レンサ球菌血清型に由来する莢膜多糖類を含有することができる。好ましくは、特定の血清型に由来する糖類は、２以上の担体タンパク質にはコンジュゲートしない。
個々の複合糖質を精製した後、それらを配合して、本発明の免疫原性組成物を製剤することができる。これらの肺炎球菌コンジュゲートは、別々のプロセスによって調製し、そして、単一の剤形にバルク製剤される。
医薬品／ワクチン組成物
本発明は、さらに、上記で記載した多糖類血清型組み合わせのいずれかを薬学的に許容される担体及びアジュバントと一緒に含んでいる、又は、本質的にそれらからなる、又は、それらからなる、組成物（これは、医薬組成物、免疫原性組成物及びワクチン組成物を包含する）を提供する。一実施形態では、該組成物は、２から３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４又は３５までの異なる多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいるか、又は、本質的にそれらからなるか、又は、それらからなり、ここで、該コンジュゲートのそれぞれは、第１の担体タンパク質又は第２の担体タンパク質のいずれかにコンジュゲートした異なる莢膜多糖類を含んでおり、並びに、ここで、肺炎レンサ球菌の血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、７Ｃ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０（２０Ａ又は２０Ｂ）、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ、３５Ｂ、３５Ｆ又は３８の少なくとも１種に由来する莢膜多糖類がＣＲＭ１９７にコンジュゲートしている。
本発明は、対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を予防、治療又は改善するための方法で使用するための、肺炎レンサ球菌血清型３５Ｂ多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲート組成物を提供し、ここで、該組成物は、肺炎レンサ球菌血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいない（実施形態１）。
別の実施形態では、本発明は、血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる実施形態１の免疫原性組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる実施形態１の免疫原性組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる実施形態１の免疫原性組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ／Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる実施形態１の免疫原性組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血清型８、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ｂ／Ｃ、２２Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる実施形態１の免疫原性組成物を提供する。
本発明は、対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を予防、治療又は改善するための方法で使用するための、上記組成物のいずれかで定義されている免疫原性組成物を提供し、ここで、該組成物は、肺炎レンサ球菌血清型３５Ｂ多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいるが肺炎レンサ球菌血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートは含んでおらず、及び、ここで、該組成物は、１０以下の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有している。本明細書中で使用されている場合、「追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲート」は、血清型３５Ｂに由来するもの以外の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートである。
さらなる実施形態では、該組成物は、６の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有しており、ここで、好ましくは、該６の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートは、血清型１６Ｆ、２３Ａ、３１、２３Ｂ、２４Ｆ及び１５Ａに由来する。
別の実施形態では、該組成物は、５の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有している。
別の実施形態では、該組成物は、４以下の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有しており、ここで、好ましくは、該４以下の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートは、血清型２、９Ｎ、１７Ｆ及び２０から選択される。
別の実施形態では、該組成物は、３の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有しており、ここで、好ましくは、該３の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートは、血清型２３Ｂ、２４Ｆ及び１５Ａに由来する。
別の実施形態では、該組成物は、２の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有しており、ここで、好ましくは、該２の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートは、血清型２３Ｂ及び１５Ａに由来する。
別の実施形態では、該組成物は、１の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有しており、ここで、好ましくは、該１の追加の肺炎レンサ球菌血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートは、血清型９Ｎ又は血清型１７Ｆ又は血清型２０又は血清型２０Ａ又は血清型２０Ｂ又は血清型２３Ｂ又は血清型１５Ａに由来する。
一実施形態では、本発明は、対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を予防、治療又は改善するための方法で使用するための、血清型３、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ａ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ及び３５Ｂに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲート組成物を提供し、ここで、該組成物は、肺炎レンサ球菌血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいない。
一実施形態では、本発明は、対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を予防、治療又は改善するための方法で使用するための、血清型３、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ａ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ及び３５Ｂに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートからなる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲート組成物を提供する。
本発明の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートの製剤化は、当技術分野で認められている方法を使用して達成することができる。例えば、個々の肺炎球菌コンジュゲートは、生理学的に許容されるビヒクルを用いて製剤して、当該組成物を調製することができる。そのようなビヒクルの例としては、限定するものではないが、水、緩衝生理食塩水、ポリオール類（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）及びデキストロース溶液などを挙げることができる。
好ましい実施形態では、該ワクチン組成物は、塩化ナトリウムを含んでいるＬ－ヒスチジン緩衝液の中で製剤する。
本明細書中で定義される場合、「アジュバント」は、本発明の免疫原性組成物の免疫原性を増強するのに役立つ物質である。免疫アジュバントは、単独で投与された場合に免疫原性が弱い（例えば、抗体力価若しくは細胞性免疫応答を誘発しないか又は弱い抗体力価若しくは細胞性免疫応答を誘発する）抗原に対する免疫応答を増強することができ、抗原に対する抗体力価を増加させることができ、及び／又は、個体における免疫応答を達成するのに効果的な抗原の用量を低下させる。従って、アジュバントは、多くの場合、免疫応答を高めるために与えられ、そして、当業者にはよく知られている。該組成物の有効性を増強するための適切なアジュバントとしては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：
（１） アルミニウム塩（ミョウバン）、例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムなど；
（２） 水中油型エマルション製剤（ムラミルペプチド（下記で定義される）又は細菌細胞壁成分などの他の特定の免疫賦活剤の存在下又は非存在下）、例えば、（ａ）ＭＦ５９（国際特許出願公開第ＷＯ９０／１４８３７号）〔これは、５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０及び０．５％Ｓｐａｎ ８５を含んでおり（場合により、さまざまな量のＭＴＰ－ＰＥを含んでいる）、マイクロフルイダイザー（例えば、Ｍｏｄｅｌ １１０Ｙマイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ， Ｎｅｗｔｏｎ， ＭＡ）を用いてサブミクロン粒子に製剤されている〕；（ｂ）ＳＡＦ〔これは、１０％スクアレン、０．４％Ｔｗｅｅｎ８０、５％プルロニックブロックポリマーＬ１２１及びｔｈｒ－ＭＤＰを含んでおり、サブミクロンエマルションにマイクロフルイダイズされているか、又は、ボルテックスされて大粒径のエマルションを生成している〕；（ｃ）ＲｉｂｉＴＭアジュバント系（ＲＡＳ）（Ｃｏｒｉｘａ， Ｈａｍｉｌｔｏｎ， ＭＴ）〔これは、２％スクアレン、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０を含んでおり、並びに、３－Ｏ－脱アシル化モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬＴＭ）（米国特許第４，９１２，０９４号に記載されている）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）及び細胞壁骨格（ＣＷＳ）からなる群から選択される１種類以上の細菌細胞壁成分（好ましくは、ＭＰＬ＋ＣＷＳ（ＤｅｔｏｘＴＭ））を含んでいる〕；及び、（ｄ）Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ；
（３） サポニンアジュバント〔例えば、Ｑｕｉｌ Ａ若しくはＳＴＩＭＵＬＯＮＴＭＱＳ－２１（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ， Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ， ＭＡ）（例えば、米国特許第５，０５７，５４０号を参照されたい）を使用し得るか、又は、該アジュバントから生成させた粒子、例えば、ＩＳＣＯＭ（コレステロールとサポニンとリン脂質と両親媒性タンパク質の組合せによって形成された免疫賦活性複合体）、及び、Ｉｓｃｏｍａｔｒｉｘ（登録商標）（これは、ＩＳＣＯＭと本質的に同じ構造を有するがタンパク質を含んでいない）〕；
（４） 細菌リポ多糖、合成脂質Ａ類似体〔例えば、アミノアルキルグルコサミンホスフェート化合物（ＡＧＰ）、又は、その誘導体若しくは類似体（これらは、Ｃｏｒｉｘａから入手可能であり、及び、米国特許第６，１１３，９１８号に記載されている）；そのようなＡＧＰの一例は、２－［（Ｒ）－３－テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル ２－デオキシ－４－Ｏ－ホスホノ－３－Ｏ－［（Ｒ）－３－テトラデカノイルオキシテトラデカノイル］－２－［（Ｒ）－３－テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ｝－ｂ－Ｄ－グルコピラノシドである（これは、５２９としても知られており（以前は、ＲＣ５２９として知られていた）、水性形態として又は安定なエマルションとして製剤される〕；
（５） 合成ポリヌクレオチド〔例えば、ＣｐＧモチーフ（１以上）を含んでいるオリゴヌクレオチド（米国特許第６，２０７，６４６号）〕；
（６） サイトカイン〔例えば、インターロイキン（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８など）、インターフェロン（例えば、γインターフェロン）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、共刺激分子Ｂ７－１及びＢ７－２など〕；及び、
（７） 補体〔例えば、補体成分Ｃ３ｄの三量体〕。
別の実施形態では、該アジュバントは、上記アジュバントの２種類、３種類又はそれ以上の混合物、例えば、ＳＢＡＳ２（３－脱アシル化モノホスホリル脂質Ａ及びＱＳ２１も含有している水中油型エマルション）である。
ムラミルペプチドとしては、限定するものではないが、Ｎ－アセチル－ムラミル－Ｌ－トレオニル－Ｄ－イソグルタミン（ｔｈｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－アセチル－ノルムラミル－Ｌ－アラニン－２－（１’－２’ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ヒドロキシホスホリルオキシ）－エチルアミン（ＭＴＰ－ＰＥ）などを挙げることができる。
特定の実施形態では、該アジュバントは、アルミニウム塩である。該アルミニウム塩アジュバントは、ミョウバン沈殿ワクチン又はミョウバン吸着ワクチンであり得る。アルミニウム塩アジュバントは、当技術分野でよく知られており、そして、例えば、「Ｈａｒｌｏｗ， Ｅ． ａｎｄ Ｄ． Ｌａｎｅ （１９８８； Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）」及び「Ｎｉｃｋｌａｓ， Ｗ． （１９９２； Ａｌｕｍｉｎｕｍ ｓａｌｔｓ． Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １４３：４８９－４９３）」に記載されている。該アルミニウム塩としては、限定するものではないが、水和アルミナ、アルミナ水和物、アルミナ三水和物（ＡＴＨ）、アルミニウム水和物、アルミニウム三水和物、アルヒドロゲル、Ｓｕｐｅｒｆｏｓ、Ａｍｐｈｏｇｅｌ、水酸化アルミニウム（ＩＩＩ）、硫酸ヒドロキシリン酸アルミニウム（リン酸アルミニウムアジュバント（ＡＰＡ））、非晶質アルミナ、三水和アルミナ又はトリヒドロキシアルミニウムなどを挙げることができる。
ＡＰＡは、ヒドロキシリン酸アルミニウムの水性懸濁液である。ＡＰＡは、塩化アルミニウムとリン酸ナトリウムを１：１の容積比で混合してヒドロキシリン酸アルミニウムを沈澱させることによって製造する。混合プロセス後、その物質を高剪断ミキサーを用いてサイズ低下させて、単分散粒子サイズ分布を達成する。次いで、その生成物を生理食塩水に対してダイアフィルトレートし、滅菌（蒸気滅菌又は高圧滅菌）する。
特定の実施形態では、市販されているＡｌ（ＯＨ）３（例えば、「Ｄｅｎｍａｒｋ／Ａｃｃｕｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．， Ｗｅｓｔｂｕｒｙ， ＮＹ」のＡｌｈｙｄｒｏｇｅｌ又はＳｕｐｅｒｆｏｓ）を使用してタンパク質を吸着させる。タンパク質の吸着は、別の実施形態では、そのタンパク質のｐＩ（等電ｐＨ）及び媒体のｐＨに依存する。ｐＩが低いタンパク質は、ｐＩが高いタンパク質よりも強力に正荷電アルミニウムイオンに吸着する。アルミニウム塩は、２～３週間の期間にわたってゆっくり放出される抗原の貯蔵部を構築し得る、マクロファージの非特異的活性化及び補体活性化に関与し得る、及び／又は、先天性免疫機構を刺激し得る（おそらく、尿酸の刺激をとおして）。例えば、「Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．， ２００９， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２１：２３」を参照されたい。
一価のバルク水性コンジュゲートは、典型的には、一緒に混合し、及び、６Ｂを除く全ての血清型に関して目標の８μｇ／ｍＬまで希釈し、６Ｂは目標の１６μｇ／ｍＬまで希釈する。希釈したら、そのバッチを濾過滅菌し、そして、等体積のリン酸アルミニウムアジュバントを無菌的に加えて、目標の最終アルミニウム濃度２５０μｇ／ｍＬとする。アジュバントが添加され、製剤されたバッチは、使い捨ての０．５ｍＬ／用量のバイアルに入れる。
特定の実施形態では、該アジュバントは、ＣｐＧ含有ヌクレオチド配列、例えば、ＣｐＧ含有オリゴヌクレオチド、特に、ＣｐＧ含有オリゴデオキシヌクレオチド（ＣｐＧ ＯＤＮ）である。別の実施形態では、該アジュバントは、ＯＤＮ １８２６であり、これは、「Ｃｏｌｅｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ」から取得可能である。
「ＣｐＧ含有ヌクレオチド」、「ＣｐＧ含有オリゴヌクレオチド」、「ＣｐＧオリゴヌクレオチド」及び類似した用語は、非メチル化ＣｐＧ部分を含んでいる長さが６－５０ヌクレオチドのヌクレオチド分子を示している。例えば、「Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２００３， Ｖａｃｃｉｎｅ ２１：４２９７」を参照されたい。別の実施形態では、該用語の当技術分野で認められている任意の他の定義が意図される。ＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドには、任意の合成ヌクレオシド間結合、修飾塩基及び／又は修飾糖を用いて修飾されたオリゴヌクレオチドが包含される。
ＣｐＧオリゴヌクレオチドを使用する方法は、当技術分野でよく知られており、そして、例えば、「Ｓｕｒ ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６２：６２８４－９３」、「Ｖｅｒｔｈｅｌｙｉ， ２００６， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ． １２７：１３９－５８」及び「Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．， ２００６， Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｔｈｅｒ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ． ２３：８９－１１０」に記載されている。
投与／投与量
本発明の組成物及び製剤は、当該ワクチンを全身経路又は粘膜経路を介して投与することによって、感染（例えば、肺炎球菌感染）を受けやすいヒトを保護又は治療するために使用することができる。一実施形態では、本発明は、肺炎レンサ球菌莢膜多糖類コンジュゲートに対する免疫応答を誘発させる方法を提供し、ここで、該方法は、免疫学的に有効な量の本発明の免疫原性組成物をヒトに投与することを含む。別の実施形態では、本発明は、肺炎球菌感染症に対してヒトに予防接種する方法を提供し、ここで、該方法は、免疫学的に有効な量の本発明の免疫原性組成物をヒトに投与する段階を含む。
特定のワクチンに関する成分の最適量は、対象者における適切な免疫応答を観察することを含む標準的な試験によって確認することができる。例えば、別の実施形態では、ヒトへのワクチン接種に関する投与量は、動物試験からヒトデータへの外挿によって決定される。別の実施形態では、投与量は、経験的に決定される。
本発明の組成物の「有効量」は、その後のチャレンジに際して、微生物（例えば、肺炎レンサ球菌）の感染性の可能性又は重症度を有意に低減させる抗体を誘発させるのに必要とされる用量を示している。
本発明の方法は、微生物（例えば、肺炎レンサ球菌）によって引き起こされる主要な臨床症候群（これは、侵襲性感染症（髄膜炎、肺炎及び菌血症）と非侵襲性感染症（急性中耳炎及び副鼻腔炎）の両方を包含する）の予防及び／又は低減のために使用することができる。
本発明の組成物の投与は、以下のもののうちの１以上を包含し得る：筋肉内経路、腹腔内経路、皮内経路若しくは皮下経路を介した注射；又は、経口／食事性、気道若しくは尿生殖路への粘膜投与を介したもの。一実施形態では、肺炎又は中耳炎を治療するために鼻腔内投与が使用される（肺炎球菌の鼻咽頭保菌をより有効に抑制することができ、それによって、感染をその初期段階で減弱させることができることによる）。
各ワクチン用量中のコンジュゲートの量は、重大な有害効果を伴うことなく免疫保護応答を誘発させる量として選択される。そのような量は、肺炎球菌の血清型に応じてさまざまであり得る。一般に、多糖ベースコンジュゲートの場合、各用量は、０．１～１００μｇの各多糖、特に、０．１～１０μｇ、より特に、１～５μｇの各多糖を含んでいる。例えば、各用量は、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００若しくは７５０ｎｇ、又は、１、１．５、２、３、４、５、６、７、７．５、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、２０、２２、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０若しくは１００μｇを含むことができる。
一実施形態では、アルミニウム塩の用量は、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７０、１００、１２５、１５０、２００、３００、５００若しくは７００μｇ、又は、１、１．２、１．５、２、３、５ｍｇ、又は、それ以上である。さらに別の実施形態では、上記で記載したアルミニウム塩の用量は、組換えタンパク質１μｇ当たりのものである。
本明細書の方法のいずれかによれば、及び、一実施形態では、該対象者はヒトである。特定の実施形態では、該ヒト患者は、乳児（１歳未満）、よちよち歩きの子供（約１２～２４ヶ月）又は幼児（約２～５歳）である。別の実施形態では、該ヒト患者は、高齢患者（＞６５歳）である。本発明の組成物は、さらに、年長児、青年及び成人（例えば、年齢１８～４５歳又は１８～６５歳）での使用にも適している。
本発明は、さらに、対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を肺炎レンサ球菌血清型３５Ｂ多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチン組成物を投与することによって予防、治療又は改善する方法も提供し、ここで、該ワクチン組成物は、肺炎レンサ球菌血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいない（実施形態２）。
一実施形態では、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、上記実施形態２の方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、上記実施形態２の方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、上記実施形態２の方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ／Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、上記実施形態２の方法も提供する。
本発明は、さらに、上記実施形態のいずれかで定義されているワクチン組成物が、１０以下の追加の血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有している、又は、６の追加の血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有している、又は、５の追加の血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有している、又は、４の追加の血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有している、又は、３の追加の血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有している、又は、２の追加の血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有している、又は、１の追加の血清型多糖類－タンパク質コンジュゲートを有している、実施形態２の方法も提供する。
一実施形態では、本発明は、さらに、前記６の追加の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートが血清型１６Ｆ、２３Ａ、３１、２３Ｂ、２４Ｆ、１５Ａに由来するものである、上記方法も提供する。
一実施形態では、本発明は、さらに、前記４の追加の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートが血清型２、９Ｎ、１７Ｆ及び２０に由来するものである、上記方法も提供する。
一実施形態では、本発明は、さらに、前記３の追加の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートが血清型２３Ｂ、２４Ｆ及び１５Ａに由来するものである、上記方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記２の追加の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートが血清型２３Ｂ及び１５Ａに由来するものである、上記方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記１の追加の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートが血清型９Ｎに由来するものである、上記方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記１の追加の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートが血清型１７Ｆに由来するものである、上記方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記１の追加の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートが血清型２０に由来するものである、上記方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記１の追加の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートが血清型２３Ｂに由来するものである、上記方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記１の追加の肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートが血清型１５Ａに由来するものである、上記方法も提供する。
一実施形態では、本発明は、さらに、対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を肺炎レンサ球菌血清型３５Ｂ多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチン組成物を投与することによって予防、治療又は改善する方法も提供し、ここで、該ワクチン組成物は、肺炎レンサ球菌血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいない（実施形態３）。
別の態様において、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型３、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ａ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ及び３５Ｂに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる、上記実施形態３の方法も提供する。
別の態様において、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型３、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ａ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ及び３５Ｂに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートからなる、上記実施形態３の方法も提供する。
本発明は、対象者における肺炎レンサ球菌血清型３５Ｂによって引き起こされる感染症、疾患又は状態を予防、治療又は改善するための方法で使用するための、肺炎レンサ球菌血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲート組成物を提供し、ここで、該組成物は、肺炎レンサ球菌血清型３５Ｂ多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいない（実施形態４）。
一実施形態では、本発明は、血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、実施形態４の免疫原性組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、実施形態４の免疫原性組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、実施形態４の免疫原性組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ／Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、実施形態４の免疫原性組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血清型８、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ｂ／Ｃ、２２Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、実施形態４の免疫原性組成物を提供する。
本発明は、さらに、対象者における肺炎レンサ球菌血清型３５Ｂによって引き起こされる感染症、疾患又は状態を肺炎レンサ球菌血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチンを投与することによって予防、治療又は改善する方法も提供し、ここで、該ワクチンは、肺炎レンサ球菌血清型３５Ｂ多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいない（実施形態５）。
一実施形態では、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、実施形態５の上記方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、実施形態５の上記方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、実施形態５の上記方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらに、前記ワクチン組成物が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ／Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、実施形態５の上記方法も提供する。
本発明の方法の一実施形態では、本発明の組成物は、単回接種として投与される。別の実施形態では、該ワクチン組成物は、２回、３回又は４回又はそれ以上、充分に間隔をあけて投与される。例えば、該組成物は、１、２、３、４、５若しくは６ヶ月間隔で、又は、それらの任意の組合せの間隔で投与され得る。免疫化スケジュールは、肺炎球菌ワクチン用に指定されたスケジュールに従うことができる。例えば、肺炎レンサ球菌によって引き起こされる侵襲性疾患に対する乳児及びよちよち歩きの子供に関する日常的なスケジュールは、２、４、６及び１２～１５ヶ月齢のときである。従って、好ましい実施形態では、該組成物は、年齢が２、４、６及び１２～１５ヶ月齢で一連の４回の用量で投与される。
本明細書の組成物には、さらに、肺炎レンサ球菌に由来する１種以上のタンパク質も含ませることができる。含ませるのに適した肺炎連鎖球菌タンパク質の例としては、国際特許出願公開第ＷＯ０２／０８３８５５号及びＷＯ０２／０５３７６１号において特定されるものなどがある。
製剤
本発明の組成物は、当業者に知られている１以上の方法（例えば、非経口、経粘膜、経皮、筋肉内、静脈内、皮内、鼻腔内、皮下、腹腔内）で、対象者に投与することができ、そして、それに応じて製剤することができる。
一実施形態では、本発明の組成物は、液体調製物の表皮注射、筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、皮下注射又は呼吸内粘膜注射によって、投与される。注射のための液体製剤としては、溶液剤などがある。
本発明の組成物は、単回用量バイアル、複数用量バイアル又は充填済注射器として製剤することができる。
別の実施形態では、本発明の組成物は、経口投与され、従って、経口投与に適した形態に、即ち、固体又は液体の調製物として、製剤される。固体経口製剤としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、粒剤、ペレット剤などがある。液体経口製剤としては、溶液剤、懸濁液剤、分散液剤、エマルション剤、油剤などがある。
液体製剤用の薬学的に許容される担体は、水性若しくは非水性の溶液、懸濁液、エマルション又は油である。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。水性担体としては、水、アルコール性／水性の溶液、エマルション又は懸濁液（例えば、生理食塩水及び緩衝媒体）などがある。油の例は、動物、植物又は合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、オリーブ油、ヒマワリ油、魚肝油、別の魚油、又は、ミルク若しくは卵に由来する脂質である。
該医薬組成物は、等張性、低張性又は高張性であることができる。しかしながら、多くの場合、注入又は注射用の医薬組成物は、投与されるとき本質的に等張性であることが好ましい。従って、貯蔵のためには、該医薬組成物は、好ましくは、等張性又は高張性であることができる。該医薬組成物が貯蔵のために高張性である場合、投与前に等張性溶液となるように希釈することができる。
等張剤は、塩のようなイオン性等張剤又は炭水化物のような非イオン性等張剤であることができる。イオン性等張剤の例としては、限定するものではないが、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、塩化カリウム（ＫＣｌ）及び塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）などを挙げることができる。非イオン性等張剤の例としては、限定するものではないが、マンニトール、ソルビトール及びグリセロールなどを挙げることができる。
さらにまた、少なくとも１種類の薬学的に許容される添加剤は緩衝剤であることが好ましい。目的によっては、例えば、該医薬組成物が注入又は注射用である場合には、多くの場合、その組成物は緩衝剤（ここで、該緩衝剤は、溶液を４～１０（例えば、５～９、例えば、６～８）の範囲内のｐＨに緩衝することができる）を含んでいることが望ましい。
該緩衝剤は、例えば、ＴＲＩＳ緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、グルタミン酸塩緩衝剤、乳酸塩緩衝剤、マレイン酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、グリシン酸塩緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、グリシン緩衝剤、コハク酸塩緩衝剤及びトリエタノールアミン緩衝剤からなる群から選択することができる。
該緩衝剤は、さらに、例えば、特に、該医薬製剤が非経口使用のためのものである場合、非経口使用のためＵＳＰ適合緩衝剤から選択することもできる。例えば、該緩衝剤は、以下のものからなる群から選択することができる：一塩基酸、例えば、酢酸、安息香酸、グルコン酸、グリセリン酸及び乳酸；二塩基酸、例えば、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、炭酸、グルタミン酸、リンゴ酸、コハク酸及び酒石酸；多塩基酸、例えば、クエン酸及びリン酸；並びに、塩基、例えば、アンモニア、ジエタノールアミン、グリシン、トリエタノールアミン及びＴＲＩＳ。
非経口用ビヒクル（皮下注射用、静脈内注射用、動脈内注射用又は筋肉内注射用）としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ ｄｅｘｔｒｏｓｅ）、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液及び不揮発性油などがある。静脈内用ビヒクルとしては、体液補給液及び栄養補給液、電解質補給液（例えば、リンゲルデキストロースに基づくもの）などがある。その例は、界面活性剤及び他の薬学的に許容されるアジュバントが添加されている又は添加されていない、無菌液体、例えば、水及び油などである。一般に、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶液、グリコール（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど）が、好ましい液体担体、特に、注射用溶液に関して好ましい液体担体である。油の例は、動物、植物又は合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、オリーブ油、ヒマワリ油、魚肝油、別の魚油、又は、ミルク若しくは卵に由来する脂質である。
本発明の製剤は、さらに、界面活性剤を含有することができる。好ましい界面活性剤としては、限定するものではないが、以下のものなどがある：ポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤（一般的に、Ｔｗｅｅｎと称される）；エチレンオキシド（ＥＯ）、プロピレンオキシド（ＰＯ）及び／又はブチレンオキシド（ＢＯ）のコポリマー（ＤＯＷＦＡＸＴＭの商品名で販売されている）、例えば、直鎖ＥＯ／ＰＯブロックコポリマー；オクトキシノール（これは、反復するエトキシ（オキシ－１，２－エタンジイル）基の数がさまざまであることができ、ここで、オクトキシノール－９（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、又は、ｔ－オクチルフェノキシポリエトキシエタノール）が特に重要である）；（オクチルフェノキシ）ポリエトキシエタノール（ＩＧＥＰＡＬ ＣＡ－６３０／ＮＰ－４０）；リン脂質、例えば、ホスファチジルコリン（レシチン）；ノニルフェノールエトキシレート、例えば、ＴｅｒｇｉｔｏｌＴＭ ＮＰシリーズ；ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール及びオレイルアルコールから誘導されたポリオキシエチレン脂肪エーテル（Ｂｒｉｊ界面活性剤として知られている）、例えば、トリエチレングリコールモノラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３０）；及び、ソルビタンエステル（一般的に、ＳＰＡＮとして知られている）、例えば、ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ ８５）及びソルビタンモノラウレート。
界面活性剤の好ましい量（重量％）は、以下のとおりである：ポリオキシエチレンソルビタンエステル類（例えば、ＰＳ８０） ０．０１～１％、特に、約０．１％；オクチル－又はノニルフェノキシポリオキシエタノール類（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、又は、Ｔｒｉｔｏｎシリーズの他の界面活性剤） ０．００１～０．１％、特に、０．００５～０．０２％；ポリオキシエチレンエーテル類（例えば、ラウレス９） ０．１～２０％、好ましくは、０．１～１０％、特に、０．１～１％又は約０．５％。
該製剤は、さらに、ｐＨ緩衝生理食塩水溶液も含んでいる。該緩衝剤は、例えば、ＴＲＩＳ緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、グルタミン酸塩緩衝剤、乳酸塩緩衝剤、マレイン酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、グリシン酸塩緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、グリシン緩衝剤、コハク酸塩緩衝剤、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）緩衝剤、ＭＯＰＳ（３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＭＥＳ（２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝剤及びトリエタノールアミン緩衝剤からなる群から選択することができる。該緩衝剤は、溶液を４～１０、５．２～７．５又は５．８～７．０の範囲内のｐＨに緩衝する能力を有している。本発明の特定の態様において、該緩衝剤は、リン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＨＥＰＥＳ、酢酸塩又はクエン酸塩からなる群から選択される。該緩衝剤は、さらに、例えば、特に、該医薬製剤が非経口使用のためのものである場合、非経口使用のためＵＳＰ適合緩衝剤から選択することもできる。緩衝液の濃度は、１ｍＭ～５０ｍＭ又は５ｍＭ～５０ｍＭの範囲である。特定の態様において、該緩衝剤は、最終濃度５ｍＭ～５０ｍＭのヒスチジンであるか、又は、最終濃度１ｍＭ～１０ｍＭのコハク酸塩である。特定の態様において、該ヒスチジンは、最終濃度２０ｍＭ±２ｍＭである。
該生理食塩水溶液（即ち、ＮａＣｌを含んでいる溶液）が好ましいが、製剤に適している別の塩としては、限定するものではないが、ＣａＣｌ２、ＫＣｌ及びＭｇＣｌ２及びそれらの組み合わせなどがある。非イオン性等張剤（これは、限定するものではないが、ショ糖、トレハロース、マンニトール、ソルビトール及びグリセリンを包含する）を塩の代わりに用いることもできる。適切な塩の範囲としては、限定するものではないが、２５ｍＭ～５００ｍＭ又は４０ｍＭ～１７０ｍＭなどがある。一態様において、該生理食塩水は、場合により２０ｍＭ～１７０ｍＭの濃度で存在していてもよい、ＮａＣｌである。
好ましい実施形態では、該製剤は、塩化ナトリウムと一緒にＬ－ヒスチジン緩衝剤を含んでいる。
別の実施形態では、該医薬組成物は、制御放出系で送達される。例えば、該薬剤は、静脈内注入、経皮貼付剤、リポソーム又は他の投与方法を用いて投与することができる。別の実施形態では、ポリマー物質を、例えば、ミクロスフィア又はインプラントにおいて使用する。
本発明の組成物には、肺炎レンサ球菌由来の１以上のタンパク質も含ませることができる。含ませるに適している肺炎レンサ球菌タンパク質の例としては、国際特許出願公開第ＷＯ０２／０８３８５５号及び第ＷＯ０２／０５３７６１号において特定されるものなどがある。
分析方法
ＨＰＳＥＣ／ＵＶ／ＭＡＬＳ／ＲＩアッセイを用いるコンジュゲートの分子量及び濃度分析
コンジュゲートサンプルを注入し、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）によって分離する。検出は、一連の紫外線（ＵＶ）検出器、多角度光散乱（ＭＡＬＳ）検出器及び屈折率（ＲＩ）検出器によって行う。タンパク質濃度は、減衰係数を用いてＵＶ２８０からを計算する。多糖濃度は、ｍＬ／ｇで報告される溶質濃度における変化による溶液の屈折率の変化であるｄｎ／ｄｃ係数を用いて、ＲＩシグナル（タンパク質及び多糖の両方による寄与）から解析する。サンプルの平均分子量は、測定された濃度及びサンプルピーク全体の光散乱データを用いて、Ａｓｔｒａソフトウェア（Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ， ＣＡ）によって計算する。多分散分子については、多くの形態の分子量平均値がある。例えば、数平均分子量Ｍｎ、重量平均分子量Ｍｗ、及び、ｚ－平均分子量Ｍｚ（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ， ２０１５， ２０：１０３１３－１０３４１）。指定されていない限り、用語「分子量」は、本明細書を通して使用されている場合、重量平均分子量である。
多糖類と担体タンパク質の間の共有結合の数の尺度としてのコンジュゲートされたタンパク質におけるリシン消費の測定
Ｗａｔｅｒｓ ＡｃｃＱ－Ｔａｇアミノ酸分析（ＡＡＡ）を用いて、コンジュゲートサンプル中のコンジュゲーションの程度を測定する。Ｅｌｄｅｘワークステーションでの気相酸加水分解を用いてサンプルを加水分解して、担体タンパク質をそれらの成分であるアミノ酸に分解する。その遊離アミノ酸を、６－アミノキノリル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジルカルバメート（ＡＱＣ）を用いて誘導体化する。次いで、その誘導体化サンプルを、Ｃ１８カラムでのＵＶ検出を含むＵＰＬＣを用いて分析する。平均タンパク質濃度は、リシン以外の代表的なアミノ酸を用いて得られる。コンジュゲーション中のリシン消費（即ち、リシン損失）は、該コンジュゲート中のリシンの平均測定量と出発タンパク質中のリシンの推測量の間の差によって求める。
遊離多糖類試験
当該コンジュゲートサンプル中の遊離多糖類（即ち、ＣＲＭ１９７とコンジュゲートしていない多糖類）は、最初に遊離タンパク質及びコンジュゲートをデオキシコール酸塩（ＤＯＣ）及び塩酸を用いて沈澱させることによって測定する。次いで、沈澱物を濾去し、その濾液を、ＨＰＳＥＣ／ＵＶ／ＭＡＬＳ／ＲＩによって遊離多糖類濃度に関して分析する。遊離多糖類は、ＨＰＳＥＣ／ＵＶ／ＭＡＬＳ／ＲＩによって測定される総多糖類の割合（％）として計算する。
遊離タンパク質試験
当該コンジュゲートサンプル中の遊離多糖類、多糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート及び遊離ＣＲＭ１９７を、ミセル動電クロマトグラフィー（ＭＥＫＣ）モードでのキャピラリー電気泳動によって分離させる。簡潔に言えば、サンプルを、２５ｍＭホウ酸塩、１００ｍＭ ＳＤＳ、ｐＨ９．３を含んでいるＭＥＫＣランニング緩衝液と混合させ、予め調整しておいたベア溶融シリカキャピラリー（ｂａｒｅ－ｆｕｓｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｃａｐｉｌｌａｒｙ）で分離する。分離を２００ｎｍでモニタリングし、遊離ＣＲＭ１９７を、ＣＲＭ１９７標準曲線を用いて定量する。遊離タンパク質の結果を、ＨＰＳＥＣ／ＵＶ／ＭＡＬＳ／ＲＩ手順によって求めた総タンパク質含有量の割合（％）として報告する。
多糖類活性化度アッセイ
コンジュゲーションは、活性化されたアルデヒドと担体タンパク質の主にリシン残基との間の還元的アミノ化によって起こる。多糖類反復単位１モルあたりのアルデヒドのモル数としての活性化のレベルは、該コンジュゲーション反応を制御するために重要である。
このアッセイでは、多糖類を、ｐＨ４．０で２．５ｍｇ／ｍＬのチオセミカルバジド（ＴＳＣ）を用いて誘導体化して、発色団を導入する（血清型１、５、９Ｖに関する活性化多糖類の誘導体化では１．２５ｍｇ／ｍＬのＴＳＣを使用する）。該誘導体化反応が進行してプラトーに到達した。実際の時間は、各血清型の反応速度に応じて異なる。次いで、ＴＳＣ－Ｐｓを、高性能サイズ排除クロマトグラフィーによって、ＴＳＣ及び他の低分子量成分から分離させる。シグナルは、２６６ｎｍでのＵＶ吸光度によって検出する。活性化アルデヒドのレベルは、Ｍｏｎｏ－ＴＳＣの標準曲線注入に対して、又は、所定の減衰係数を直接使用して、計算する。 Ｍｏｎｏ－ＴＳＣは、単糖の合成されたチオセミカルバゾン誘導体である。次いで、アルデヒドレベルを、ＨＰＳＥＣ／ＵＶ／ＭＡＬＳ／ＲＩアッセイによって測定されたＰｓ濃度を使用して、反復単位１モルあたりのアルデヒドのモル数（Ａｌｄ／ＲＵ）として変換する。
添付の明細書を参照して本発明のさまざまな実施形態について説明してきたが、本発明は詳述した実施形態に限定されないこと、及び、当業者は添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲又は精神から逸脱することなくさまざまな変更及び修正を実施し得ることは、理解されるべきである。
本明細書中において言及されている全ての刊行物は、本発明に関連して使用され得る方法及び材料について説明及び開示する目的で参照により組み込まれる。
以下の実施例によって本発明を例証するが、本発明はそれら実施例によって限定されるものではない。
実施例１
血清型３５Ｂコンジュゲートの調製
多糖類を溶解させ、化学的に活性化し、及び、限外濾過によって緩衝液を交換した。活性化された多糖類及び精製されたＣＲＭ１９７を、個別に、凍結乾燥させ、ＤＭＳＯに再溶解させた。次いで、再溶解した多糖類とＣＲＭ１９７の溶液を合し、以下に記載されているように、コンジュゲートさせた。得られたコンジュゲートを、限外濾過で精製した後、最後に０．２ミクロンで濾過した。所望の属性を有するコンジュゲートを生成させるために、各段階内におけるいくつかのプロセスパラメータ（例えば、ｐＨ、温度、濃度、及び、時間）を制御した。
多糖類の酸化
精製された肺炎球菌莢膜Ｐｓ粉末を水に溶解させ、０．４５ミクロンで濾過した。溶解した多糖類を濃縮し、１０ｋＤａ ＮＭＷＣＯタンジェンシャルフロー限外濾過膜を使用して水に対してダイアフィルトレーションした。
次いで、該多糖類溶液を酢酸ナトリウム緩衝液を用いて２２℃及びｐＨ５に調整して、活性化による多糖サイズの低下を最小限に抑えた。多糖類の活性化は、１００ｍＭのメタ過ヨウ素酸ナトリウム溶液を添加することによって開始させた。該酸化反応は、２２℃で２時間進行した。
活性化された生成物を、１０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ６．４に対してダイアフィルトレーションし、続いて、５ｋＤａ ＮＭＷＣＯタンジェンシャルフロー限外濾過膜を使用して水に対してダイアフィルトレーションした。限外濾過は２～８℃で行った。
多糖類のＣＲＭ１９７へのコンジュゲーション
精製ＣＲＭ１９７（これは、以前に記載されているように（ＷＯ２０１２／１７３８７６Ａ１）、シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）において発現させることで得られた）を、５ｋＤａ ＮＭＷＣＯタンジェンシャルフロー限外濾過膜を使用して２ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．２緩衝液に対してダイアフィルトレーションし、０．２ミクロンで濾過した。
活性化された多糖類は、５％ｗ／ｖのショ糖濃度を用いて６ｍｇＰｓ／ｍＬで凍結乾燥させるために製剤した。ＣＲＭ１９７は、１％ｗ／ｖのショ糖濃度を用いて６ｍｇＰｒ／ｍＬで凍結乾燥させるために製剤した。
製剤されたＰｓ及びＣＲＭ１９７の溶液を、個別に凍結乾燥させた。凍結乾燥したＰｓ及びＣＲＭ１９７材料を、等容積のＤＭＳＯに個別に再溶解させた。該多糖溶液に塩化ナトリウムを２０ｍＭの最終濃度までスパイクした。該多糖類とＣＲＭ１９７の溶液を混合させて、多糖類の濃度を６．０ｇＰｓ／Ｌとし、多糖類とＣＲＭ１９７の質量比を３にした。その質量比は、得られたコンジュゲート中の多糖とＣＲＭ１９７の比を制御するために選択した。コンジュゲーションは、３４℃で３時間続いた。
水素化ホウ素ナトリウムによる還元
コンジュゲーション反応に続いて、水素化ホウ素ナトリウム（多糖反復単位１モルあたり２モル）を加え、３４℃で１時間インキュベートした。そのバッチを、約４℃で、約０．０２５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含む１５０ｍＭ塩化ナトリウムで希釈した。次いで、リン酸カリウム緩衝液を加えてｐＨを中和した。そのバッチを濃縮し、３０ｋＤａ ＮＭＷＣＯタンジェンシャルフロー限外濾過膜を使用して、約４℃で、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、２５ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７に対してダイアフィルトレーションし
た。
最終濾過及び製品貯蔵
次いで、そのバッチを濃縮し、３００ｋＤａ ＮＭＷＣＯタンジェンシャルフロー限外濾過膜を使用して、４℃で、０．０１５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含む１５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．０の中の１０ｍＭヒスチジンに対してダイアフィルトレーションした。
保持液バッチを０．２ミクロンで濾過し（０．５ミクロンプレフィルターを使用）、次いで、０．０１５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含む１５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．０の中の追加の１０ｍＭヒスチジンで希釈し、アリコートに分配し、－６０℃以下で凍結させた。
実施例２
肺炎球菌コンジュゲートワクチンの製剤
上記実施例に記載されているように異なるプロセスを利用して調製された個々の肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートを、一価及び多価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンを製剤するのに使用した。
マウスとウサギを免疫するのに使用するＰＣＶ２１ワクチン医薬品は、非プロトン性環境（ＤＭＳＯ）の中での還元的アミノ化を使用して、ＣＲＭ１９７タンパク質を肺炎球菌多糖類（ＰｎＰ）タイプ（３、６Ｃ、７Ｆ、８、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ａ、１５Ｃ（ｄｅＯＡｃ１５Ｂの形態にある）、１６Ｆ、１７Ｆ、１９Ａ、２０、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ、３５Ｂ）に個別的にコンジュゲートさせることで調製し、２０ ｍＭＬ－ヒスチジン（ｐＨ５．８）及び１５０ｍＭ ＮａＣｌ及び０．２％ｗ／ｖポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）の中で、各血清型４．０μｇ／ｍＬ（総多糖類濃度８４．０μｇ／ｍＬ）で製剤した。総肺炎球菌多糖抗原の目標濃度を得るために必要なバルクコンジュゲートの必要量は、バッチ容積と個々のバルク多糖濃度の濃度に基づいて計算した。個々のコンジュゲートをヒスチジンと塩化ナトリウムとＰＳ－２０の溶液に添加して、４倍のコンジュゲートブレンドを生成させた。該４倍コンジュゲートブレンドを含んでいる製剤容器を磁器撹拌バーを使用して混合させ、次いで、別の容器内に滅菌濾過する。次いで、その滅菌濾過された４倍コンジュゲートブレンドを生理食塩水で希釈して、所望の目的の多糖及び賦形剤の濃度を達成する。次いで、その製剤をガラス製バイアル又は注射器に充填し、２～８℃で貯蔵する。
該一価の医薬品は、肺炎球菌多糖類３５Ｂ－ＣＲＭ１９７コンジュゲートを使用して調製し、目標４．０μｇ／ｍＬの肺炎球菌多糖抗原で、２０ｍＭヒスチジン（ｐＨ５．８）及び１５０ｍＭ塩化ナトリウム及び０．１％ｗ／ｖ又は０．２％ｗ／ｖポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）の中で製剤した。該製剤は、アジュバントとしてリン酸アルミニウムの形態にある２５０μｇ［Ａｌ］／ｍＬを使用して調製した。個々の肺炎球菌多糖抗原の目標濃度を得るために必要なバルクコンジュゲートの必要量は、バッチ容積と個々のバルク多糖濃度の濃度に基づいて計算した。個々のコンジュゲートをヒスチジンと塩化ナトリウムとＰＳ－２０の溶液に添加して、２倍又は４倍のコンジュゲートブレンドを生成させた。その２倍又は４倍のコンジュゲートブレンドを含んでいる製剤容器を磁気撹拌バーを使用して混合させ、次いで、別の容器内に滅菌濾過した。次いで、その滅菌濾過した２倍又は４倍のコンジュゲートブレンドを、リン酸アルミニウムアジュバント（ＡＰＡ）を含んでいる別の容器に加えて、所望の多糖類、賦形剤及びＡＰＡの濃度を達成した。次いで、該製剤をガラス製バイアル又は注射器に充填し、２～８℃で貯蔵する。
実施例３
３５Ｂ－ＣＲＭ１９７ワクチンで免疫されたニュージーランドホワイトラビット（ＮＺＷＲ）及びマウスの体内で生成された抗３５Ｂ血清は、肺炎レンサ球菌血清型２９細菌と交差反応する
成体ニュージーランドホワイトラビット（ｎ＝３／グループ）を、０日目と１４日目（交互の脇腹）に０．２５ｍＬの３５Ｂ－ＣＲＭ１９７ワクチンで筋肉内（ＩＭ）免疫した。３５Ｂ－ＣＲＭ１９７ワクチンは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートさせ、６２．５μｇのＡＰＡを用いて製剤した１μｇの３５Ｂ多糖類を免疫化ごとに投与した。試験開始前（免疫前）及び１４日目（投与１後、ＰＤ１）及び２８日目（投与２後、ＰＤ２）に、血清を収集した。訓練を受けた動物管理スタッフが、疾患又は苦痛の何らかの兆候に関して、少なくとも毎日ＮＺＷＲを観察した。ＮＺＷＲ体内の当該ワクチン製剤は、ワクチン関連の有害事象が認められなかったので、安全であり、耐容性が高いと見なされた。全ての動物実験は、「Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ」の推奨基準に厳密に従って実施した。当該ＮＺＷＲ実験プロトコルは、「Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．」及び「Ｃｏｖａｎｃｅ（Ｄｅｎｖｅｒ， ＰＡ）」の両方の「Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ」によって承認された。
若い雌のＣＤ１マウス及びＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒ（ＳＷ）マウス（６～８週齢、ｎ＝１０／グループ）に、０日目、１４日目及び２８日目に、免疫化ごとに、ＡＰＡアジュバントを加えて、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートさせた３５Ｂ多糖類を０．４μｇで投与した。試験開始前（免疫前）及び３５日目（投与３後、ＰＤ３）に血清を収集した。訓練を受けた動物管理スタッフが、疾患又は苦痛の何らかの兆候に関して、少なくとも毎日マウスを観察した。マウス体内の当該ワクチン製剤は、ワクチン関連の有害事象が認められなかったので、安全であり、耐容性が高いと見なされた。全ての動物実験は、「Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ」の推奨基準に厳密に従って実施した。当該マウス実験プロトコルは、「Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．」の「Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ」によって承認された。
ウサギ及びマウスの血清は、抗３５Ｂ及び抗２９機能性抗体に関して、以前に記載されたプロトコル（ｗｗｗ．ｖａｃｃｉｎｅ．ｕａｂ．ｅｄｕ）に基づくオプソニン食作用アッセイ（ＯＰＡ）及び所有者である「Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｌａｂａｍａ （ＵＡＢ） Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ」によって使用が許可されたＯｐｓｏｔｉｔｅｒ（登録商標）３ソフトウェアによって評価した（Ｂｕｒｔｏｎ， ＲＬ， Ｎａｈｍ ＭＨ， Ｃｌｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６， １３：１００４－９； Ｂｕｒｔｏｎ， ＲＬ， Ｎａｈｍ ＭＨ， Ｃｌｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１２， １９：８３５－４１）。ウサギＰＤ２血清は、個別にアッセイし、免疫前の血清は、プールとしてアッセイした。免疫前及びＰＤ３マウス血清は、アッセイした。
３５Ｂ－ＣＲＭ１９７ワクチンは、免疫前血清と比較して、ウサギ及び２系統のマウスにおいて高い抗３５Ｂ ＯＰＡ力価を誘導させた。抗３５Ｂ血清は、さらにまた、血清型２９株に対してオプソニン食作用による殺傷活性も有していた（図１Ａ－１Ｃ）。
実施例４
ＰＣＶ２１ワクチンで免疫されたニュージーランドホワイトラビットの体内で生成された抗３５Ｂ血清は、肺炎レンサ球菌血清型２９細菌と交差反応する
成体ニュージーランドホワイトラビット（ＮＺＷＲ， ｎ＝５／グループ）を、０日目と１４日目（交互の脇腹）に０．１ｍＬ又は０．２５ｍＬの２１価肺炎球菌コンジュゲートワクチン（ＰＣＶ２１／アジュバントなし）で筋肉内（ＩＭ）免疫した。ＰＣＶ２１は、０．４μｇ（グループ１）又は１μｇ（グループ２）の各肺炎球菌多糖類（３、６Ｃ、７Ｆ、８、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ａ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ、３５Ｂ）（全て、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートしており、アジュバントは含んでいない）で投与した。試験開始前（免疫前）並びに１４日目（ＰＤ１）及び２８日目（ＰＤ２）に、血清を収集した。訓練を受けた動物管理スタッフが、疾患又は苦痛の何らかの兆候に関して、少なくとも毎日ＮＺＷＲを観察した。ＮＺＷＲ体内の当該ワクチン製剤は、ワクチン関連の有害事象が認められなかったので、安全であり、耐容性が高いと見なされた。全ての動物実験は、「Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ」の推奨基準に厳密に従って実施した。当該ＮＺＷＲ実験プロトコルは、「Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．」及び「Ｃｏｖａｎｃｅ（Ｄｅｎｖｅｒ， ＰＡ）」の両方の「Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ」によって承認された。
ウサギ血清は、抗３５Ｂ及び抗２９機能性抗体に関して、オプソニン食作用アッセイ（ＯＰＡ）によって評価した。ＰＣＶ２１ワクチンは、免疫前血清と比較して、ウサギにおいて高い抗３５Ｂ ＯＰＡ力価を誘導させた。抗ＰＣＶ２１血清は、さらにまた、血清型２９株に対してオプソニン食作用による殺傷活性も有していた（図２）。
実施例５
血清型２９多糖類は、血清型３５Ｂ株に対する抗３５Ｂ血清オプソニン食作用殺傷活性を部分的に阻害する
３５Ｂ－ＣＲＭ１９７又はＰＣＶ２１ワクチンによって生成された過免疫血清を、１００μｇのＰｎＰｓ１５Ａ又はＰｎＰＳ２９又はＰｎＰｓ３５Ｂ又はバッファーと一緒に室温で３０分間インキュベートした後、ＯＰＡアッセイを実施した。ＰｎＰの前吸収後、該血清を、抗３５Ｂ機能性抗体についてＯＰＡアッセイによって評価した。
ＰｎＰｓ３５Ｂの前吸収は、全ての血清において、抗３５Ｂ ＯＰＡ活性を完全に阻害した。ＰｎＰｓ１５Ａの前吸収は、抗３５Ｂ－ＣＲＭ１９７ウサギ血清及び３５Ｂ－ＣＲＭ１９７ ＣＤ１マウス血清に対する抗３５Ｂ ＯＰＡ活性の阻害を示さず、抗３５Ｂ－ＣＲＭ１９７ ＳＷ血清及び抗ＰＣＶ２１ウサギ血清に対して低い阻害を示した（２５％～３４％）。ＰｎＰｓ２９の前吸収は、全ての血清において、抗３５Ｂ ＯＰＡ活性を有意に低下させた（７１％～８９％）（表１）。このデータは、ＰｎＰｓ２９が血清型３５Ｂ株に対する機能性抗体の一部に結合することができることを示している。これらの抗体は、ＰｎＰｓ３５ＢとＰｎＰｓ２９が共有する共通のエピトープによって誘導され得る（Ｇｅｎｏ ＫＡ， Ｎａｈｍ ＭＨ ｅｔ ａｌ， Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ ２０１５， ２８（３）：８７１－８９９）。当該データに基づいて、ＰｎＰｓ３５Ｂが２９－ＣＲＭ１９７ワクチンによって誘発された過免疫血清の抗２９ ＯＰＡ活性を部分的に阻害するという仮説が立てられる。
Figure 2022535064000003
実施例６
多糖類－タンパク質コンジュゲート血清型３５Ｂ－ＣＲＭ１９７ワクチンで免疫されたマウスは、肺炎レンサ球菌血清型２９抗原投与に対して保護された
若い雌のＣＤ１マウス（６～８週齢、ｎ＝１０／グループ）に、０日目、１４日目及び２８日目に、免疫化ごとに、２５μｇのＡＰＡを加えて、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートさせた３５Ｂ多糖類を０．４μｇで投与した。訓練を受けた動物管理スタッフが、疾患又は苦痛の何らかの兆候に関して、少なくとも毎日マウスを観察した。マウス体内の当該ワクチン製剤は、ワクチン関連の有害事象が認められなかったので、安全であり、耐容性が高いと見なされた。全ての動物実験は、「Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ」の推奨基準に厳密に従って実施した。当該マウス実験プロトコルは、「Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．」の「Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ」によって承認された。
５２日目に、マウスに肺炎レンサ球菌血清型２９を用いて気管内（ＩＴ）抗原投与した。肺炎レンサ球菌の指数増殖期培養物を遠心分離し、洗浄し、及び、滅菌ＰＢＳに懸濁させた。抗原投与の前に、マウスをイソフルランで麻酔した。０．１ｍＬのＰＢＳの中の５×１０４ｃｆｕの肺炎レンサ球菌血清型２９を、切歯で直立させたマウスの喉に置いた。当該細菌の吸引は、舌をゆっくりと外側に引っ張り、鼻孔を覆うことによって誘発させた。マウスの体重を毎日測定し、体重減少が開始体重の２０％を超えた場合は安楽死させた。菌血症を評価するために、２４、４８及び７２時間に採血した。訓練を受けた動物管理スタッフが、疾患又は苦痛の何らかの兆候に関して、少なくとも１日に２回マウスを観察した。
マウス血清は、抗ＰｎＰｓ３５Ｂ及び抗ＰｎＰｓ２９ ＩｇＧ力価に関して、以前に記載されたＥＬＩＳＡ（Ｃｈｅｎ Ｚ．Ｆ． ｅｔ ａｌ， ＢＭＣ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ， ２０１８， １８： ６１３）を使用して評価した。マウス血清は、さらにまた、ＯＰＡアッセイを介して抗３５Ｂ及び抗２９機能性抗体について評価した。３５Ｂ－ＣＲＭ１９７ワクチンで免疫されたマウスは、ＰｎＰｓ３５Ｂ及びＰｎＰｓ２９に対する結合抗体（図３）と肺炎レンサ球菌血清型３５Ｂ株及び血清型２９細菌に対する機能性抗体（図４）の両方を生成した。３５Ｂ－ＣＲＭ１９７ワクチンで免疫されたマウスは、血清型２９の気管内抗原投与に対しても保護された（図５）。３５Ｂ－ＣＲＭ１９７ワクチンで免疫されたマウスは、抗体投与後８日で、未処置マウスの３０％の生存率と比較して、１００％の生存率を示した。これらのデータは、３５Ｂ－ＣＲＭ１９７ワクチンが血清型２９のＩＴ抗原投与からマウスを交差保護することができることを示している。この交差防御は、血清型２９株に対する交差反応性機能製抗体によって介在されている可能性がある。

Claims (16)

  1. 対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を予防、治療又は改善するための方法で使用するための、肺炎レンサ球菌血清型３５Ｂ多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲート組成物であって、ここで、該組成物は、肺炎レンサ球菌血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいない、前記組成物。
  2. 血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  3. 血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  4. 血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  5. 血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ／Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  6. 血清型８、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ｂ／Ｃ、２２Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  7. 対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を予防、治療又は改善するための方法で使用するための、血清型３、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ａ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ及び３５Ｂに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲート組成物であって、ここで、該組成物は、肺炎レンサ球菌血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいない、前記組成物。
  8. 対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を予防、治療又は改善するための方法で使用するための、血清型３、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ａ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ及び３５Ｂに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートからなる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲート組成物であって、ここで、該組成物は、肺炎レンサ球菌血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいない、前記組成物。
  9. 対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を血清型３５Ｂ多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチン組成物を投与することによって予防、治療又は改善する方法であって、ここで、該ワクチン組成物は、血清型２９多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいない、前記方法。
  10. 前記ワクチン組成物が、血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、請求項９に記載の方法。
  11. 前記ワクチン組成物が、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、請求項９に記載の方法。
  12. 前記ワクチン組成物が、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、請求項９に記載の方法。
  13. 前記ワクチン組成物が、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ／Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、請求項９に記載の方法。
  14. 前記ワクチン組成物が、血清型８、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ｂ／Ｃ、２２Ｆ及び３３Ｆに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートをさらに含んでいる、請求項９に記載の方法。
  15. 対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を予防、治療又は改善する方法であって、血清型３、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ａ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ及び３５Ｂに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートを含んでいる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチン組成物を投与することによる、前記方法。
  16. 対象者における肺炎レンサ球菌血清型２９によって引き起こされる感染症、疾患又は状態を予防、治療又は改善する方法であって、血清型３、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１５Ａ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ及び３５Ｂに由来する肺炎レンサ球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートからなる免疫原性多価肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートワクチン組成物を投与することによる、前記方法。
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