JP2023051939A - 乱用防止カプセル - Google Patents
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Abstract
Description
ドエフェドリン、レミフェンタニル;5-sec-ブチル-5-エチルバルビツール酸;セクブタバルビタール;5-アリル-5-(1-メチルブチル)-バルビツール酸;セコバルビタール;N-{4-メトキシメチル-1-[2-(2-チエニル)エチル]-4-ピペリジル}プロピオンアニリド;スフェンタニル;7-クロロ-2-ヒドロキシメチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;テマゼパム;7-クロロ-5-(1-シクロヘキセニル)-1-メチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;テトラゼパム;エチル(2-ジメチルアミノ-1-フェニル-3-シクロヘキセン-1-カルボキシレート);cis-/trans-チリジン;トラマドール;8-クロロ-6-(2-クロロフェニル)-1-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン;トリアゾラム;5-(1-メチルブチル)-5-ビニルバルビツール酸;ビニルビタール;(1R*,2R*)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)フェノール;(1R,2R,4S)-2-(ジメチルアミノ)メチル-4-(p-フルオロベンジルオキシ)-1-(m-メトキシフェニル)シクロヘキサノール;それらのプロドラッグ;それらの薬学的に許容され得る塩;それらの付加物、およびそれらの溶媒和物から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、(b)粘度向上剤またはイオン交換樹脂と、(c)界面活性剤とを有し、約33%以下の前記薬学的に活性な成分は、0.60ミリメートルの内径を有する25ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、0.60ミリメートルの内径を有する25ミリメートルの針を通過し得ない。
ルビタール;N-{4-メトキシメチル-1-[2-(2-チエニル)エチル]-4-ピペリジル}プロピオンアニリド;スフェンタニル;7-クロロ-2-ヒドロキシメチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;テマゼパム;7-クロロ-5-(1-シクロヘキセニル)-1-メチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;テトラゼパム;エチル(2-ジメチルアミノ-1-フェニル-3-シクロヘキセン-1-カルボキシレート);cis-/trans-チリジン;トラマドール;8-クロロ-6-(2-クロロフェニル)-1-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン;トリアゾラム;5-(1-メチルブチル)-5-ビニルバルビツール酸;ビニルビタール;(1R*,2R*)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)フェノール;(1R,2R,4S)-2-(ジメチルアミノ)メチル-4-(p-フルオロベンジルオキシ)-1-(m-メトキシフェニル)シクロヘキサノールがあげられる。
実施例1から3は、ハードファットに基づく製剤が、おそらく実行可能な乱用防止製剤でないことを示す。
15.8gの中鎖トリグリセリド、2.5gの水素化ダイズ油、41.7gのハードファット、3.3gのポビドンK30、および3.3gのポリオキシル40水素化ひまし油を混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、室温では硬く、30℃では流動性および注出可能であった。前記混合物を水と沸騰させた場合(5mLの水における約250mgの前混合物)、ハードファットは、冷却時に分離した。沸騰において、気泡は形成されなかった。水性相は、20ゲージの針で注入可能であった。ハードファットの小さな粒子も、前記シリンジ中に観察された。約25分で前記lab充填カプセルのシェルを分解した後、前記充填材を、残留する脂肪粒子と共に、分解媒体中に分散させ、表面に油膜を形成した。
15.8gの中鎖トリグリセリド、2.5gの水素化ダイズ油、41.7gのハードファット、3.3gのポビドンK30、および3.3gのポリソルベート80を混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、室温では硬く、30℃では流動性および注出可能であった。前記混合物を水と沸騰させた場合、ハードファットは、冷却時に分離した。沸騰において、気泡は形成されなかった。水性相は注入可能であった。ハードファットの小さな粒子も、前記シリンジ中に観察された。約25分で前記シェルを分解した後、前記充填材を、残留する脂肪粒子と共に、分解媒体中に分散させ、表面に油膜を形成した。
15.8gの中鎖トリグリセリド、2.5gの水素化ダイズ油、41.7gのハードファット、3.3gのポビドンK30、および3.3gのポリオキシル35ひまし油を混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、室温では硬く、30℃では流動性および注出可能であった。前記混合物を水と沸騰させた場合、ハードファットは、冷却時に分離した。沸騰において、気泡は形成されなかった。水性相は注入可能であった。一方、ハードファットの小さな粒子も、前記シリンジ中に観察された。約25分で前記シェルを分解した後、前記充填材を、残留する脂肪粒子と共に、分解媒体中に分散させ、表面に油膜を形成した。
溶媒/キャリアとして、中鎖トリグリセリド、および、界面活性剤として、ポリソルベート80および/またはSpan20、Cremophor EL/RH40、およびLabrasolを使用することにより、実施例4から13の組成物を調製した。それらの製剤は、物理的に安定しており、沸騰においてほとんど気泡の形成を示さず、注入可能であった。実施例14から18の組成物は、ゲル化剤であるキサンタンガムおよび/またはコロイド状の無水シリカの添加による効果を示す。
45.0gの中鎖トリグリセリド、10.0gの水素化ダイズ油、および10.0gのポリオキシル40水素化ひまし油を混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、室温において、ソフトで、流動性および注出可能であった。前記サンプルは、オイルの光沢および沈殿を示した。
45.0gの中鎖トリグリセリド、10.0gの水素化ダイズ油、および10.0gのポリソルベート80を混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、室温において、ソフトで、流動性および注出可能であった。前記サンプルは、オイルの光沢および沈殿を示した。
45.0gの中鎖トリグリセリド、10.0gの水素化ダイズ油、および10.0gのポリオキシル35ひまし油を混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、室温において、ソフトで、流動性および注出可能であった。前記サンプルは、オイルの光沢および沈殿を示した。
10.0gの中鎖トリグリセリドおよび40.0gのポリソルベート80を混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、透明な黄色がかった溶液であった。前記溶液を水と沸騰させた場合、泡立ちは観察されなかった。
41.0gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、6.5gの中鎖トリグリセリド、および2.5gのポリグリセロール-6-ジオレエートを混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンを得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
8.0gの中鎖トリグリセリド、25.6gのポリソルベート80、および6.4gのソルビタンモノラウレートを混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、透明な黄色がかった溶液であった。水の添加に基づいて、濁った溶液を得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちはほとんど観察されなかった。ほとんど泡立ちを伴わずに、前記濁った溶液を、シリンジ中に引き上げることができた。
12.0gの中鎖トリグリセリド、22.4gのポリソルベート80、および5.6gのソルビタンモノラウレートを混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、透明な黄色がかった溶液であった。水の添加に基づいて、ほぼ透明な溶液を得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちはほとんど観察されなかった。ほとんど泡立ちを伴わずに、前記溶液を、シリンジ中に引き上げることができた。
16.0gの中鎖トリグリセリド、19.2gのポリソルベート80、および4.8gのソルビタンモノラウレートを混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、透明な黄色がかった溶液であった。水の添加に基づいて、濁った溶液を得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちはほとんど観察されなかった。ほとんど泡立ちを伴わずに、前記白濁した溶液を、シリンジ中に引き上げることができた。
20.0gの中鎖トリグリセリド、16.0gのポリソルベート80、および4.0gのソルビタンモノラウレートを混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、透明な黄色がかった溶液であった。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンを得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちはほとんど観察されなかった。ほとんど泡立ちを伴わずに、前記白濁しエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。
24.0gの中鎖トリグリセリド、12.8gのポリソルベート80、および3.2gのソルビタンモノラウレートを混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、透明な黄色がかった溶液であった。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンを得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちはほとんど観察されなかった。ほとんど泡立ちを伴わずに、前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。
12.0gの中鎖トリグリセリド、22.4gのポリソルベート80、5.6gのソルビタンモノラウレート、1.5gのコロイド状の無水シリカ、および4.0gのキサンタンガムを混合して、均一な黄色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能な液体であった。水の添加に基づいて、前記懸濁液は、ゲルを形成した。水との沸騰に基づいて、泡立ちが観察されたが、前記泡は持続しなかった。前記溶液を、シリンジ中に引き上げることができなかった。
12.0gの中鎖トリグリセリド、22.4gのポリソルベート80、5.6gのソルビタンモノラウレート、および2.0gのコロイド状の無水シリカを混合して、黄色がかったゲルを得た。前記ゲルは、ほぼ透明であった。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンが形成された。水との沸騰に基づいて、泡立ちはほとんど観察されなかった。前記白濁した溶液を、シリンジ中に引き上げることができた。
12.0gの中鎖トリグリセリド、22.4gのポリソルベート80、5.6gのソルビタンモノラウレート、2.0gのコロイド状の無水シリカ、および2.0gのキサンタンガムを混合して、均一な黄色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であった。水の添加に基づいて、ゲルが形成された。水との沸騰に基づいて、泡立ちが観察されたが、前記泡は持続しなかった。前記白濁した溶液を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。より高い濃度の前記懸濁液(5mLの水に1g)において、得られた混合物は、非常に強い泡立ちを示した。前記混合物を、シリンジ中に引き上げることができなかった。前記黄色がかった懸濁液を、実施例14と同様に分散性について試験した。約4.5分後に、前記カプセルが開き、約20から25分後に、約80%の充填材が溶解した。約30から35分後に、100%の前記充填材が溶解した。
12.0gの中鎖トリグリセリド、22.4gのポリソルベート80、5.6gのソルビタンモノラウレート、1.5gのコロイド状の無水シリカ、および1.5gのキサンタンガムを混合して、均一な黄色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であった。水の添加に基づいて、ゲルが形成された。水との沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は持続しなかった。前記白濁した溶液を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。より高い濃度の前記懸濁液において、得られた混合物は、非常に強い泡立ちを示した。前記混合物を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。前記泡を押し出すことができた。
12.0gの中鎖トリグリセリド、22.4gのポリソルベート80、5.6gのソルビタンモノラウレート、1.5gのコロイド状の無水シリカ、および1.0gのキサンタンガムを混合して、均一な黄色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であった。水の添加に基づいて、ゲルが形成された。水との沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は持続しなかった。前記白濁した溶液を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。より高い濃度の前記懸濁液において、得られた混合物は、非常に強い泡立ちを示した。前記混合物を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。前記泡を押し出すことができた。前記黄色がかった懸濁液を、実施例14と同様に分散性について試験した。約4.5分後に、前記カプセルが開き、約20から25分後に、約80%の充填材が溶解した。約30から35分後に、100%の前記充填材が溶解した。
マクロゴール400と、中鎖トリグリセリドまたはプロピレングリコール、界面活性剤としてのポリソルベート80、Span20、若しくはCremophor RH40/ELとの7:1の混合物と、コロイド状の無水シリカとに基づいて、複数の種々の製剤(実施例番号19から26)を調製した。得られた乳白色から濁った黄色がかった均一な溶液は、水との沸騰後に、エマルジョンまたは透明な溶液を形成した。気泡の形成は観察されなかった。
42.5gのマクロゴール400、6.3gの中鎖トリグリセリド、6.3gのポリソルベート80、および1.3gのコロイド状の無水シリカを混合して、乳白色の黄色がかった溶液を得た。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンを得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
42.5gのマクロゴール400、6.3gの中鎖トリグリセリド、6.3gのポリオキシル40水素化ひまし油、および1.3gのコロイド状の無水シリカを混合して、乳白色の黄色がかった溶液を得た。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンを得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
42.5gのマクロゴール400、6.3gの中鎖トリグリセリド、6.3gのポリオキシル35ひまし油、および1.3gのコロイド状の無水シリカを混合して、乳白色の黄色がかった溶液を得た。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンを得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
38.8gのマクロゴール400、6.3gのプロピレングリコール、2.5gの水、6.3gのポリソルベート80、および2.5gのポビドンK30を混合して、淡い黄色の濁った溶液を得た。前記溶液は分離した。
38.8gのマクロゴール400、6.3gのプロピレングリコール、2.5gの水、6.3gのポリソルベート20、および2.5gのポビドンK30を混合して、均一な淡い黄色の濁った溶液を得た。水の添加に基づいて、透明な溶液を得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
38.8gのマクロゴール400、6.3gのプロピレングリコール、2.5gの水、6.3gのポリオキシル40水素化ひまし油、および2.5gのポビドンK30を混合して、均一な淡い黄色のほぼ透明な溶液を得た。水の添加に基づいて、透明な溶液を得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
38.8gのマクロゴール600、6.3gのプロピレングリコール、2.5gの水、6.3gのポリソルベート80、および2.5gのポビドンK30を混合して、淡い黄色の濁った溶液を得た。前記溶液は分離した。
38.8gのマクロゴール600、6.3gのプロピレングリコール、2.5gの水、6.3gのポリソルベート80、および2.5gのポビドンK30を混合して、淡い黄色の濁った溶液を得た。前記溶液は分離した。
35.0gのマクロゴール600、6.3gのプロピレングリコール、2.5gの水、6.3gのポリオキシル35ひまし油、および6.3gのキサンタンガムを混合して、混合物を得た。前記混合物は、分離および沈殿した。
35.0gのマクロゴール600、6.3gのプロピレングリコール、2.5gの水、6.3gのポリソルベート20、および6.3gのキサンタンガムを混合して、混合物を提供した。前記混合物は、分離および沈殿した。
35.0gのマクロゴール600、6.3gのプロピレングリコール、2.5gの水、6.3gのポリオキシル40水素化ひまし油、および6.3gのキサンタンガムを混合して、混合物を得た。前記混合物は、分離および沈殿した。
30.0gのマクロゴール400、10.0gのポリオキシル40水素化ひまし油、5.0gのキサンタンガム、および1.0gのコロイド状の無水シリカを混合して、均一な黄色かがった懸濁液を得た。前記懸濁液は注出可能であった。前記懸濁液は、水と混合した場合、ゲルを形成した。沸騰に基づいて、前記ゲルは泡立ち、前記泡は、部分的に持続した。得られた溶液を、シリンジ中に引き上げることができなかった。前記黄色がかった懸濁液を、実施例14と同様に分散性について試験した。約60分後、前記充填材は、小さな塊となり、50%未満の前記充填材が溶解した。
30.0gのマクロゴール400、10.0gのポリソルベート80、5.0gのキサンタンガム、および1.0gのコロイド状の無水シリカを混合して、均一な黄色かがった懸濁液を得た。前記懸濁液は注出可能であった。前記懸濁液は、水と混合した場合、ゲルを形成した。沸騰に基づいて、前記ゲルは泡立ち、前記泡は持続しなかった。得られた溶液を、シリンジ中に引き上げることができなかった。前記黄色がかった懸濁液を、分散性について試験した。約60分後、前記充填材は、小さな塊となり、50%未満の前記充填材が溶解した。
30.0gのマクロゴール400、10.0gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、5.0gのキサンタンガム、および1.0gのコロイド状の無水シリカを混合して、均一な黄色かがった懸濁液を得た。前記懸濁液は注出可能であった。前記懸濁液は、水と混合した場合、ゲルを形成した。沸騰に基づいて、前記ゲルは泡立ち、前記泡は、部分的に持続した。得られた溶液を、シリンジ中に引き上げることができなかった。前記黄色がかった懸濁液を、分散性について試験した。約60分後、前記充填材は、小さな塊となり、50%未満の前記充填材が溶解した。
30.0gのマクロゴール400、10.0gのポリオキシル40水素化ひまし油、および2.0gのコロイド状の無水シリカを混合して、無色のゲルを得た。前記ゲルは注出可能であった。前記ゲルは、水と混合した場合、白色のエマルジョンを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。得られた溶液を、シリンジ中に引き上げることができなかった。前記製剤を、分散性について試験した。約20分後、約90%の前記充填材が分散した。
30.0gのマクロゴール400、10.0gのポリソルベート80、および2.0gのコロイド状の無水シリカを混合して、濁った黄色がかったゲルを得た。前記ゲルは、わずかに注出可能であった。前記ゲルは、水と混合した場合、白色のエマルジョンを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。得られた溶液を、シリンジ中に引き上げることができた。前記製剤を、分散性について試験した。約20分後、約80%の前記充填材が分散した。
30.0gのマクロゴール400、10.0gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、および2.0gのコロイド状の無水シリカを混合して、透明な黄色かがったゲルを得た。前記ゲルは注出可能であった。前記ゲルは、水と混合した場合、白色のエマルジョンを形成した。沸騰に基づいて、強い泡立ちが観察された。得られた溶液を、シリンジ中に引き上げることができた。水におけるより高い濃度の前記製剤について、得られた白濁したエマルジョンは、強い泡立ちを示し、シリンジ中に引き上げることができた。分散性試験は、約20分後、80%の前記充填材が溶解し、30分以内に、前記充填材全体が溶解したことを示した。
30.0gのマクロゴール600、10.0gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.0gのコロイド状の無水シリカ、および0.8gのキサンタンガムを混合して、濁った黄色がかったゲルを得た。前記ゲルは、わずかに注出可能であった。前記混合物は、水と混合した場合、ゲルを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちはほとんど観察されなかった。得られた混合物を、シリンジ中に引き上げることができた。水におけるより高い濃度の前記製剤について、得られた混合物を、シリンジ中に引き上げることができなかった。強い泡立ちが観察された。
30.0gのマクロゴール400、10.0gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.0gのコロイド状の無水シリカ、および2.0gのキサンタンガムを混合して、濁った黄色かがったゲルを得た。前記ゲルは、わずかに注出可能であった。前記混合物は、水と混合した場合、ゲルを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちはほとんど観察されなかった。得られた混合物を、シリンジ中に引き上げることができた。水におけるより高い濃度の前記製剤について、得られた混合物を、シリンジ中に引き上げることができず、強い泡立ちを示した。分散性試験は、約20分後、80%の前記充填材が溶解し、30分以内に、前記充填材全体が溶解したことを示した。
6つの製剤(実施例番号38から43)を、種々の界面活性剤との組み合わせにおいて、溶媒としての中鎖部分的グリセリドに基づいて調製した。黄色がかった溶液は、水と、白色の泡立ちのないエマルジョンを形成した。プロピレングリコールとLipoid PPL600との混合物の添加により(実施例番号44から46)、持続しない泡を、発泡において得た。ただし、前記エマルジョンは、容易に注入可能であった。このことは、乱用防止カプセルについての充填材における適切な溶媒として、中鎖部分的グリセリドが適切性を欠いていることを説明する。
33.8gの中鎖部分的グリセリド、6.3gのポリソルベート80、および3.8gのポビドンK30を混合して、透明な淡い黄色の溶液を得た。前記混合物は、水と混合した場合、灰色のエマルジョンを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
33.8gの中鎖部分的グリセリド、6.3gのポリソルベート20、および3.8gのポビドンK30を混合して、透明な淡い黄色の溶液を得た。前記混合物は、水と混合した場合、灰色の半透明なエマルジョンを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
33.8gの中鎖部分的グリセリド、6.3gのポリオキシル40水素化ひまし油、および3.8gのポビドンK30を混合して、透明な淡い黄色の溶液を得た。前記混合物は、水と混合した場合、白色のエマルジョンを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
25.0gの中鎖部分的グリセリド、18.0gのポリソルベート80、および18.0gのプロピレングリコールを混合して、透明な淡い黄色の溶液を得た。前記混合物は、水と混合した場合、白色のエマルジョンを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ内に引き上げることができた。
25.0gの中鎖部分的グリセリド、18.0gのポリソルベート20、および18.0gのプロピレングリコールを混合して、透明な淡い黄色の溶液を得た。前記混合物は、水と混合した場合、白色のエマルジョンを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
25.0gの中鎖部分的グリセリド、6.3gのポリソルベート20、および3.8gのポビドンK30を混合して、透明な淡い黄色の溶液を得た。前記混合物は、水と混合した場合、灰色の半透明なエマルジョンを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
35.0gの中鎖部分的グリセリドおよび15.0gのlipoid PPL-600を混合して、透明な赤褐色の溶液を得た。水と混合した場合、前記混合物は広がったが、エマルジョンを形成しなかった。沸騰に基づいて、泡立ちが観察されたが、持続しなかった。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。
25.0gの中鎖部分的グリセリド、15.0gのlipoid PPL-600、および10.0gのプロピレングリコールを混合して、透明な赤褐色の溶液を得た。水と混合した場合、前記混合物は広がったが、エマルジョンを形成しなかった。沸騰に基づいて、泡立ちが観察されたが、持続しなかった。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。
20.0gの中鎖部分的グリセリド、10.0gのlipoid PPL-600、および20.0gのプロピレングリコールを混合して、透明な赤褐色の溶液を得た。水と混合した場合、前記混合物は広がったが、エマルジョンを形成しなかった。沸騰に基づいて、泡立ちが観察されたが、持続しなかった。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。
実施例番号47から55の製剤は、Lipoid PPL600(リン脂質(76%PC)と中鎖トリグリセリド、ダイズ油、トコフェロール、およびグリセロール-脂肪酸エステルとの混合物)に基づいている。マクロゴールを含む混合物は、物理的に安定でなく、2相に分離した。プロピレングリコールとポリソルベート80との1:1から6:1の混合物(実施例52から55)において、透明な赤褐色の溶液が得られ、沸騰において、持続しない泡を伴う白色のエマルジョンを形成した。実施例54および55の製剤の前記エマルジョンは、強い泡立ち下において注入できなかった。両製剤は、前記分解媒体中において、約15分後に容易に分散した。
25.0gのlipoid PPL-600および25.0gのマクロゴール600を混合して、混合物を得た。前記混合物は、分離し、1日以内の静置で固体が現れる。
25.0gのlipoid PPL-600および25.0gのマクロゴール400を混合して、混合物を得た。前記混合物は、1日の静置後に分離する。
25.0gのlipoid PPL-600および25.0gのプロピレングリコールを混合して、混合物を得た。前記混合物は、分離し、1日以内の静置で固体が現れる。
10.0gのlipoid PPL-600、10.0gのマクロゴール600、および5.0gの中鎖部分的グリセリドを混合して、混合物を得た。前記混合物は分離する。
10.0gのlipoid PPL-600、10.0gのマクロゴール400、および5.0gの中鎖部分的グリセリドを混合して、混合物を得た。前記混合物は分離する。
10.0gのlipoid PPL-600、10.0gのプロピレングリコール、および5.0gの中鎖部分的グリセリドを混合して、透明な赤褐色の溶液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察されたが、持続しなかった。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。
12.5gのlipoid PPL-600、18.8gのポリソルベート80、および18.8gのプロピレングリコールを混合して、透明な赤褐色の溶液を得た。水と混合した場合、混合物は濁った。沸騰に基づいて、泡立ちがほとんど観察されなかった。前記濁ったエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。
25.0gのlipoid PPL-600、12.5gのポリソルベート80、および12.5gのプロピレングリコールを混合して、透明な黄褐色の溶液を得た。水と混合した場合、白色のエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちがほとんど観察されなかった。前記泡は持続しなかった。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。
37.5gのlipoid PPL-600、6.3gのポリソルベート80、および6.3gのプロピレングリコールを混合して、透明な赤褐色の溶液を得た。水と混合した場合、白色のエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げるのは非常に困難であった。
20.0gのPhosal 50 PGおよび2.0gのポリソルベート80を混合して、透明な黄色の溶液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。より高い濃度について、沸騰後に得られた泡立った白濁のエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができたが、非常に強い泡立ちが観察された。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができなかった。分散性試験は、約10から15分後に、100%の前記充填材が微細に分散したことを示した。
20.0gのPhosal 50 PGおよび2.0gのポリオキシル40水素化ひまし油を混合して、透明な黄色の溶液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。得られた白濁のエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。分散性試験は、約15分後に、100%の前記充填材が分散したことを示した。
20.0gのPhosal 50 PGおよび2.0gのソルビタンモノラウレートを混合して、透明な黄色の溶液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。得られた白濁のエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。分散性試験は、約15分後に、100%の前記充填材が分散したことを示した。
20.0gのPhosal 50 PG、2.0gのポリソルベート80、および1.5gのコロイド状の無水シリカを混合して、透明な黄色の溶液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げるのは困難であった。
20.0gのPhosal 50 PG、2.0gのポリソルベート80、1.5gのコロイド状の無水シリカ、および1.5gのキサンタンガムを混合して、黄色の懸濁液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げるのは困難であった。より高い濃度について、前記製剤は分離し、水性相を、シリンジ中に引き上げることができた。
9.0gのPhosal 50 PG、1.0gのポリソルベート80、および1.0gの水を混合して、濁った黄色の懸濁液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。沸騰後に得られた泡立った白濁のエマルジョンを、シリンジ中に引き上げるのは可能であったが、より高い濃度について、非常に強い泡立ちが観察された。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができなかった。分散性試験は、約20分後に、100%の前記充填材が微細に分散したことを示した。
9.0gのPhosal 50 PG、1.0gのポリソルベート80、0.75gの水、および0.25gのエタノールを混合して、ほぼ透明な黄色の溶液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。
9.0gのPhosal 50 PG、1.0gのポリソルベート80、0.5gの水、および0.5gのエタノールを混合して、透明な黄色の懸濁液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。沸騰後に得られた泡立った白濁のエマルジョンを、シリンジ中に引き上げるのは可能であったが、より高い濃度について、非常に強い泡立ちが観察された。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができなかった。分散性試験は、約10分後に、100%の前記充填材が微細に分散したことを示した。
20.0gのPhosal 50 PG、2.0gのソルビタンモノラウレート、および1.5gのコロイド状の無水シリカを混合して、ほぼ透明な黄色の懸濁液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。前記泡立った白濁のエマルジョンをシリンジ中に引き上げることが非常に困難であった。
20.0gのPhosal 50 PG、2.0gのソルビタンモノラウレート、ならびに1.5gのコロイド状の無水シリカおよび1.5gのキサンタンガムを混合して、黄色の懸濁液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。前記泡立った白濁のエマルジョンをシリンジ中に引き上げることが非常に困難であった。
10.0gのプロピレングリコールモノラウレートおよび5.0gのポリオキシル40水素化ひまし油を混合して、白色の濁った混合物を得た。前記混合物は、約2日後に分離した。水と混合した場合、綿状のエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察されなかった。
10.0gのプロピレングリコールモノラウレートおよび5.0gのLabrafil M2125 CSを混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。水と混合した場合、前記溶液は分離した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
10.0gのプロピレングリコールモノラウレートおよび5.0gのポリソルベート80を混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。前記溶液を水と混合した場合、白色のエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
10.0gのプロピレングリコールモノラウレートおよび5.0gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリドを混合して、透明な無色の溶液を得た。前記溶液を水と混合した場合、白色のエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
10.0gのプロピレングリコールモノラウレートおよび5.0gのLipoid PPL-600を混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。水の添加に基づいて、前記溶液は、部分的にゲルを形成し、分離した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
10.0gのプロピレングリコールモノラウレートおよび5.0gのマクロゴール-32-グリセロールラウレートを混合して、白色の固体物を得た。
2.0gのgelucire 44/14および8.0gのlipoid PPL-600を混合して、黄褐色の固体物を得た。
2.0gのgelucire 44/14および8.0gのLabrafil M2125 CSを混合して、濁った黄色がかったペースト状の液体を得た。前記液体は分離した。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
2.0gのgelucire 44/14および8.0gの中鎖部分的グリセリドを混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
2.0gのgelucire 44/14および8.0gのマクロゴール600を混合して、白色固体物を得た。
2.0gのgelucire 44/14および8.0gのプロピレングリコールモノラウレートを混合して、白色の濁った液体を得た。前記液体は分離した。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
2.0gのgelucire 44/14および8.0gのコーン油モノ-/ジ-/トリ-グリセリドを混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。前記溶液は、1から2日後に凝固した。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
25.0gのポリソルベート80、12.5gのエタノール、および12.5gのプロピレングリコールを混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。水の添加に基づいて、透明な溶液が形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察されたが、前記泡は持続しなかった。
5.0gのマクロゴール-32-グリセロールラウレート、37.5gのポリグリセロール-6-ジオレエート、および20.0gのプロピレングリコールを混合して、混合物を得た。前記混合物は分離する。
10.0gのマクロゴール-32-グリセロールラウレート、10.0gのポリグリセロール-6-ジオレエート、および20.0gのプロピレングリコールを混合して、混合物を得た。前記混合物は分離し、部分的に凝固する。
15.0gのマクロゴール-32-グリセロールラウレート、5.0gのポリグリセロール-6-ジオレエート、および20.0gのプロピレングリコールを混合して、混合物を得た。前記混合物は分離し、部分的に凝固する。
25.0gのポリソルベート80および25.0gのグリセリル-モノカプレート/-カプリレートを混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。水との混合に基づいて、白色のエマルジョンを得た。沸騰に基づいて、泡立ちがほとんど観察されなかった。
実施例83から93の親油性製剤は、非常に親油性の活性剤についての乱用防止ソフトゲル製剤を提供する。脂質マトリクスとして、ハードファットおよび中鎖トリグリセリドと、粘度向上剤として、キサンタンガムとを含む脂質系充填材製剤(LFCS IおよびII)を開発した。前記製剤は、ハードファット(0から62.2wt%)、中鎖トリグリセリド(0から62.2wt%)、界面活性剤(5.0から45.6wt%)、キサンタンガム(1.1から4.4wt%)、およびコロイド状の無水シリカ(0から1.7wt%)のその濃度に関して異なる。ポリソルベート80、ソルビタンモノラウレートの単独および混合物ならびにマクロゴールグリセロールリシノレエート(Kolliphor EL)を、界面活性剤として使用した。
14.6gの中鎖トリグリセリド、27.3gのポリソルベート80、6.7gのソルビタンモノラウレート(SPAN20)、1.0gのコロイド状の無水シリカ、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、ベージュ色の均一で、ソフトで、流動可能であり、注出可能な懸濁液を得た。前記懸濁液は、沸騰に基づいて泡立ち、ゲルを形成した。それを、シリンジ中にほとんど引き上げることができず、7.8%のシュードエフェドリンHClを検出した。30分以内に、約93.9%のシュードエフェドリンHClが、0.1N HClに放出された。
9.2gの中鎖トリグリセリド、37.3gのハードファット、3.0gのポリソルベート80、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、30℃で注出可能であり、流動性であったが、室温で固体であった。
14.6gのハードファット、27.3gのポリソルベート80、6.7gのソルビタンモノラウレート/SPAN20、1.0gのコロイド状の無水シリカ、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、30℃で注出可能であり、流動性であったが、室温で固体であった。
35.2gのハードファット、6.7gのポリソルベート80、6.7gのソルビタンモノラウレート/SPAN20、1.0gのコロイド状の無水シリカ、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、30℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。水との沸騰後に、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。5.8%のシュードエフェドリンHClを検出した。30分以内に、87.6%のシュードエフェドリンHClが、0.1N HClに放出された。
9.2gの中鎖トリグリセリド、34.3gのハードファット、6.0gのポリソルベート80、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、30℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。水との沸騰後に、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。3.2%のシュードエフェドリンHClを検出した。30分以内に、100.5%のシュードエフェドリンHClが、0.1N HClに放出されるのを検出した。
9.2gの中鎖トリグリセリド、37.3gのハードファット、3.0gのマクロゴールグリセロールリシノレエート、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、30℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。それを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。8.1%のシュードエフェドリンHClを検出した。30分以内に、111%のシュードエフェドリンHClが、0.1N HClに放出されるのを検出した。
35.2gのハードファット、6.7gのポリソルベート80、6.7gのソルビタンモノラウレート/SPAN20、1.0gのコロイド状の無水シリカ、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、30℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。
9.2gの中鎖トリグリセリド、34.3gのハードファット、6.0gのポリソルベート80、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、30℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。
14.6gの中鎖トリグリセリド、27.3gのポリソルベート80、6.7gのソルビタンモノラウレート/SPAN20、1.0gのコロイド状の無水シリカ、0.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、ベージュ色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であった。
43.7gの中鎖トリグリセリド、82.0gのポリソルベート80、20.0gのソルビタンモノラウレート/SPAN20、3.0gのコロイド状の無水シリカ、2.0gのキサンタンガム、および23.3gのシュードエフェドリンHClを混合して、ベージュ色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であった。
9.2gの中鎖トリグリセリド、37.3gのハードファット、3.0gのポリソルベート80、2.7gのキサンタンガム、7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、30℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。水との沸騰後に、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。8.3%のシュードエフェドリンHClを検出した。120分以内に、49.2%のシュードエフェドリンHClが、0.1N HClに放出された。240分後に、92.6%のシュードエフェドリンHClが、pH4.6バッファーに放出された。720分後に、97.8%のシュードエフェドリンHClが、pH6.8バッファーに放出された。
持続放出型溶解プロファイルを達成するために、5から20%Compritol888 ATO(グリセロールジベヘネート)またはPrecirol ATO5(グリセリルステアレート)と、中鎖トリグリセリドとの混合物を、このような脂質成分を60℃で溶融し、攪拌により室温に冷却することにより調製した。これらの固体または半固体の脂質マトリクスを、脂質賦形剤としての中鎖トリグリセリド、界面活性剤としてのポリソルベート80、およびゲル化剤、粘度向上剤としてのキサンタンガムに基づく製剤内に包含させた。
38.2gの中鎖トリグリセリド、8.0gのPrecirol(登録商標)ATO5(グリセリルジステアレート)、2.3gのポリソルベート80、0.3gのキサンタンガム、および5.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、40℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。IRプロファイルは、90.7%のシュードエフェドリンHClが放出されたのを示した。その後の実験における注入性を、キサンタンガム負荷レベルを向上させることにより最適化した。
28.7gの中鎖トリグリセリド、8.0gのCompritol 888ATO、2.3gのポリソルベート80、0.3gのキサンタンガム、および5.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、40℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。
34.4gの中鎖トリグリセリド、4.5gのCompritol 888ATO、2.3gのポリソルベート80、0.3gのキサンタンガム、および5.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、40℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。
36.7gの中鎖トリグリセリド、2.3gのCompritol 888ATO、2.3gのポリソルベート80、0.3gのキサンタンガム、および5.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、40℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。
13.2gの中鎖トリグリセリド、19.5gのハードファット、2.3gのCompritol 888ATO、2.3gのポリソルベート80、2.0gのキサンタンガム、および5.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、40℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。
43.2gの中鎖トリグリセリド、6.0gのCompritol 888ATO、3.0gのポリソルベート80、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、40℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。前記製剤を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
43.2gの中鎖トリグリセリド、6.0gのPrecirol ATO5、3.0gのポリソルベート80、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、40℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。前記製剤を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
実施例番号101、102、104から106、108、および109の組成物は、Phosal/ポリソルベート80/コロイド状の無水シリカの製剤である。これらの製剤は、900から950mgの充填材中に116.48mgのシュードエフェドリンHClを含むlab充填カプセルからの放出を示す。前記充填材は、即時放出型より遅く、持続放出型製剤107、116、および117より速く、12時間にわたる徐放性溶解プロファイルを示す。20mg(2.2%)への前記コロイド状の無水シリカ濃度の向上は、より遅い放出プロファイルをもたらす。
41.9gのPhosal 50 PG、4.7gのポリソルベート80、4.7gの精製水、1.0gのコロイド状の無水シリカ、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、ほぼ透明であった。前記混合物は、沸騰において泡立ち、ゲルを形成した。前記ゲルを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
41.9gのPhosal 50 PG、4.7gのポリソルベート80、4.7gの精製水、0.7gのコロイド状の無水シリカ、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、ほぼ透明であった。前記混合物は、沸騰において泡立ち、ゲルを形成した。前記ゲルを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。16.7%のシュードエフェドリンHClを検出した。30分以内に、88.6%のシュードエフェドリンHClが、0.1N HClに放出された。
41.9gのPhosal 50 PG、5.0gのポリソルベート80、5.0gの精製水、0.3gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。前記混合物は、沸騰において泡立ち、ゲルを形成した。前記ゲルを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
41.6gのPhosal 50 PG、4.7gのポリソルベート80、2.3gの精製水、2.3gの無水エタノール、1.3gのコロイド状の無水シリカ、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、ほぼ透明であった。前記混合物は、沸騰において泡立ち、ゲルを形成した。前記ゲルを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
46.2gのPhosal 50 PG、4.7gのポリソルベート80、1.3gのコロイド状の無水シリカ、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、ほぼ透明であった。前記混合物は、沸騰において泡立ち、ゲルを形成した。前記ゲルを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
40.2gのPhosal 50 PG、5.0gのポリソルベート80、5.7gの精製水、1.3gのコロイド状の無水シリカ、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。前記混合物は、沸騰において泡立ち、ゲルを形成した。前記ゲルを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
37.6gのPhosal 50 PG、12.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.7gの精製水、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。前記混合物は、沸騰において泡立ち、ゲルを形成した。前記ゲルを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。7.4%のシュードエフェドリンHClを、前記シリンジ中に検出した。25.0%のシュードエフェドリンHClが、950mgの充填材中に116.48mgのシュードエフェドリンHClを含むlab充填ソフトゲルカプセルから、2時間後に0.1N HClに放出された。46.3%が、4時間後にpH4.6バッファーに、85.4%が12時間後にpH6.8バッファーに放出された。これらの結果は、持続放出型プロファイルについての前記製剤の適切性を証明する。
40.2gのPhosal 50 PG、4.7gのポリソルベート80、2.3gの精製水、2.3gの無水エタノール、2.7gのコロイド状の無水シリカ、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、ほぼ透明であった。
38.9gのPhosal 50 PG、4.7gのポリソルベート80、2.3gの精製水、2.3gの無水エタノール、4.0gのコロイド状の無水シリカ、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、ほぼ透明であった。
37.6gのPhosal 50 PG、12.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.7gの精製水、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。
37.6gのPhosal 50 PG、12.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.7gの精製水、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。
37.6gのPhosal 50 PG、12.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.7gの精製水、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。
36.9gのPhosal 50 PG、12.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、3.3gの精製水、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。
36.4gのPhosal 50 PG、12.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、3.8gの精製水、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。
36.4gのPhosal 50 PG、12.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、3.8gの精製水、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。
35.8gのPhosal 50 PG、12.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、4.4gの精製水、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。熱水での処理後に、3.8%のシュードエフェドリンHClを、シリンジ中に引き上げられた混合物中に検出した。12時間の溶解処理(0.1N HClに2時間、pH4.6バッファーに2時間、およびpH6.8バッファーに8時間)後に、下記割合の活性物質を、前記溶解媒体中に検出した。120分後に0.1N HCl中に35.1%および4時間後にpH4.6バッファー中に54.2%。95.5%のシュードエフェドリンHClは、950mgの充填材から、pH6.8バッファー中に12時間後に放出された。
35.8gのPhosal 50 PG、12.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、4.4gの精製水、2.7gのキサンタンガム、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。熱水での処理後に、4.4%のシュードエフェドリンHClを、シリンジ中に引き上げられた混合物中に検出した。lab充填カプセル剤からの活性物質の溶解プロファイルを、12時間(0.1N HClに2時間、pH4.6バッファーに2時間、およびpH6.8バッファーに8時間)にわたって試験した。47.4%のシュードエフェドリンHClが、950mgの充填材懸濁液中に116.48mgのシュードエフェドリンHClを含むlab充填ソフトゲルから、2時間後に0.1N HClに放出された。さらに2時間後に、pH4.6バッファーに、70.9%の活性物質を検出した。95.4%のオキシコドンHClが、12時間後に、pH6.8バッファーに放出されるのを算出した。これらのデータは、12時間の持続放出型プロファイルをもたらす、実施例116および117の製剤の適切性を説明する。
即時放出キサンタンガム製剤Aに基づいて、キサンタンガムの用量レベルを、実施例123の組成物において20mg(2.1%)に、実施例126の組成物において40mg(7%)に向上させた。
54.4gのマクロゴール600、8.8gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.4gの無水グリセロール、0.6gの精製水、2.5gのコロイド状の無水シリカ、0.3gのキサンタンガム、および5.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であり、沸騰において飛び散り、ほとんど泡を伴わず、ゲルを形成した。それを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。15.2%のシュードエフェドリンHClを検出した。100%のシュードエフェドリンHClが、940mgの充填材懸濁液中に116.48mgのシュードエフェドリンHClを含むカプセルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
34.1gのマクロゴール400、11.3gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、5.7gのキサンタンガム、1.1gのコロイド状の無水シリカ、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、薄く、沈殿し、沸騰において飛び散り、ほとんど泡を形成しなかったが、硬いゲルを形成した。このゲルを、シリンジ中に引き上げることができなかった。940mgの懸濁液と5mLの水とを沸騰させた後に、前記シリンジ中に、シュードエフェドリンHClを検出しなかった。71.2%のシュードエフェドリンHClが、940mgの充填材懸濁液中に116.48mgのシュードエフェドリンHClを含むlab充填カプセルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
34.1gのマクロゴール400、11.3gのマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート40、5.7gのキサンタンガム、1.1gのコロイド状の無水シリカ、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であり、沸騰において飛び散り、ほとんど泡を形成しなかったが、ゲルを形成した。それを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。940mgの懸濁液と5mLの水とを沸騰させた後に、前記シリンジ中に、0.7%のシュードエフェドリンHClを検出した。84.9%のシュードエフェドリンHClが、900mgの充填材懸濁液中に116.48mgのシュードエフェドリンHClを含むlab充填カプセルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
54.5gのマクロゴール600、8.8gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.4gの無水グリセロール、0.6gの精製水、2.5gのコロイド状の無水シリカ、0.2gのキサンタンガム、5.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、薄く、沈殿し、沸騰において飛び散り、ほとんど泡を形成しなかったが、ゲルを形成した。それを、シリンジ中に引き上げることができなかった。
54.6gのマクロゴール600、8.8gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.4gの無水グリセロール、0.6gの精製水、2.5gのコロイド状の無水シリカ、0.2gのキサンタンガム、5.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であり、沸騰において飛び散り、ほとんど泡を形成しなかったが、ゲルを形成した。それを、シリンジ中に引き上げることができなかった。
52.9gのマクロゴール600、8.8gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.4gの無水グリセロール、0.6gの精製水、2.5gのコロイド状の無水シリカ、1.0gのキサンタンガム、5.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であり、沸騰において飛び散り、ほとんど泡を形成しなかったが、ゲルを形成した。それを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
51.4gのマクロゴール600、8.3gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.4gの無水グリセロール、0.6gの精製水、4.5gのコロイド状の無水シリカ、0.3gのキサンタンガム、5.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であり、沸騰において飛び散り、ほとんど泡を形成しなかったが、ゲルを形成した。それを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
27.1gのマクロゴール600、27.0gのKollisolv P124(Lutrol F44)、8.8gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.4gの無水グリセロール、0.6gの精製水、2.5gのコロイド状の無水シリカ、4.0gのキサンタンガム、5.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であった。
79.8gのマクロゴール600、25.5gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、および7.8gの無水グリセロール、10.8gの精製水、8.3gのコロイド状の無水シリカ、6.7gのキサンタンガム(Xanthural 180)、19.4gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であり、沈殿を示す。950mgの前記懸濁液と5mLの水とを沸騰させた後に、前記シリンジ中に、2.1%のシュードエフェドリンHClを検出した。81.2%のシュードエフェドリンHClが、950mgの充填材懸濁液中に116.48mgのシュードエフェドリンHClを含むlab充填カプセルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
実施例127
45.9gのマクロゴール600、8.0gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.4gの無水グリセロール、0.6gの精製水、3.3gのコロイド状の無水シリカ、4.0gのAmberlite IRP64、5.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であった。8.0%のシュードエフェドリンHClを、5mLの水との沸騰後に、シリンジ中に検出した。97%のシュードエフェドリンHClが、940mgの充填材懸濁液中に116.48mgのシュードエフェドリンHClを含むlab充填カプセルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
30.6gのマクロゴール600、10.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、3.1gの無水グリセロール、0.8gの精製水、4.3gのコロイド状の無水シリカ、5.3gのAmberlite IRP69、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、褐色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であり、沈殿を示した。5.5%のシュードエフェドリンHClを、5mLの水との沸騰後に、シリンジ中に検出した。91.5%のシュードエフェドリンHClが、940mgの充填材懸濁液中に116.48mgのシュードエフェドリンHClを含むlab充填カプセルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
30.6gのマクロゴール600、10.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、3.1gの無水グリセロール、0.8gの精製水、4.3gのコロイド状の無水シリカ、5.3gのDuolite AP143/1093、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であった。11.0%のシュードエフェドリンHClを、5mLの水との沸騰後に、シリンジ中に検出した。95.6%のシュードエフェドリンHClが、940mgの充填材懸濁液中に116.48mgのシュードエフェドリンHClを含むlab充填カプセルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
30.6gのマクロゴール600、10.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、3.1gの無水グリセロール、0.8gの精製水、4.3gのコロイド状の無水シリカ、5.3gのAmberlite IRP69、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、褐色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であり、沈殿を示した。
30.6gのマクロゴール600、10.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、3.1gの無水グリセロール、0.8gの精製水、4.3gのコロイド状の無水シリカ、5.3gのDuolite AP143/1093、および7.8gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、粘性で、注出可能であり、流動性であった。
77.8gのマクロゴール600、28.0gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、9.4gの無水グリセロール、2.5gの精製水、9.0gのコロイド状の無水シリカ、38.0gのAmberlite IRP69、および23.3gのシュードエフェドリンHClを混合して、褐色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、粘性で、注出可能であり、流動性であった。
77.8gのマクロゴール600、28.0gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、9.4gの無水グリセロール、2.5gの精製水、9.0gのコロイド状の無水シリカ、38.0gのDuolite AP143/1093、および23.3gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、粘性で、注出可能であり、流動性であった。
79.8gのマクロゴール600、26.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、7.8gの無水グリセロール、2.1gの精製水、14.2gのコロイド状の無水シリカ、6.7gのAmberlite IRP69、および19.4gのシュードエフェドリンHClを混合して、褐色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、粘性で、注出可能であり、流動性であった。10.2%のシュードエフェドリンHClを、シリンジ中に検出した。93.4%のシュードエフェドリンHClが、940mgの充填材懸濁液中に116.48mgのシュードエフェドリンHClを含むlab充填カプセルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
76.5gのマクロゴール600、26.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、7.8gの無水グリセロール、2.1gの精製水、10.8gのコロイド状の無水シリカ、13.3gのDuolite AP143/1093、および19.4gのシュードエフェドリンHClを混合して、褐色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、粘性で、注出可能であり、流動性であった。前記液体は、水との沸騰において、粘度の著しい向上の下で泡立った。厚い安定した泡を得た。前記泡は、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。12.1%のシュードエフェドリンHClを、シリンジ中に検出した。96.9%のシュードエフェドリンHClが、940mgの充填材懸濁液中に116.48mgのシュードエフェドリンHClを含むlab充填カプセルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
76.5gのマクロゴール600、26.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、7.8gの無水グリセロール、2.1gの精製水、10.8gのコロイド状の無水シリカ、13.3gのAmberlite IRP88、および19.4gのシュードエフェドリンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、粘性で、注出可能であり、流動性であった。水との沸騰に基づいて、粘度の向上および泡を示した。3.4%のシュードエフェドリンHClを、シリンジ中に検出した。95.2%のシュードエフェドリンHClが、940mgの充填材懸濁液中に116.48mgのシュードエフェドリンHClを含むlab充填カプセルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
実施例番号137(キサンタンガムを有する)および139(Amberlite IRP64を有する)の組成物は、即時放出型プロファイルについての仕様を満たす(30分以内に80%を超える)。8.5%の向上した濃度のコロイド状の無水シリカとの組み合わせにおけるAmberlite IRP69およびDuolite AP143の使用は、遅延した溶解プロファイルをもたらす。30分以内に、52.3%(Amberlite IRP69)または56.5%(Duolite AP143/1093)のみが放出される。60分後、91.4%(Amberlite IRP69)または99.7%(Duolite AP143/1093)のオキシコドンHClが放出される。
27.3gのマクロゴール600、18.1gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.5gの無水グリセロール、0.7gの精製水、4.0gのコロイド状の無水シリカ、2.0gのAmberlite IRP69、および2.0gのオキシコドンHClを混合して、褐色がかった懸濁液を得た。470mgの充填材と5mLの水との沸騰後に、粘度の向上を伴って、わずかな泡が観察された。8.6%のオキシコドンHClを、シリンジ中に検出した。93%のオキシコドンHClが、470mgの充填材懸濁液中に20.00mgのオキシコドンHClを含むlab充填カプセルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
25.3gのマクロゴール600、8.5gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.5gの無水グリセロール、0.7gの精製水、4.0gのコロイド状の無水シリカ、4.0gのDuolite AP143/1093、および2.0gのオキシコドンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記液体は、水との沸騰に基づいて、粘度の著しい向上を伴って泡立った。前記液体と5mLの水との沸騰中に、厚い安定した泡を得た。前記泡を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。14.1%のオキシコドンHClを、シリンジ中に検出した。95.6%のオキシコドンHClが、470mgの充填材懸濁液中に20.00mgのオキシコドンHClを含むlab充填カプセルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
25.3gのマクロゴール600、8.5gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.5gの無水グリセロール、0.7gの精製水、4.0gのコロイド状の無水シリカ、4.0gのAmberlite IRP64、および2.0gのオキシコドンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。470mgの懸濁液と5mLの水との加熱に基づいて、わずかな粘度の向上および泡立ちが観察された。18.9%のオキシコドンHClを、シリンジ中に検出した。91.1%のオキシコドンHClが、470mgの充填材懸濁液中に20.00mgのオキシコドンHClを含むlab充填カプセルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
29.5gのマクロゴール600、9.0gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.5gの無水グリセロール、0.7gの精製水、4.0gのコロイド状の無水シリカ、0.3gのキサンタンガム、および2.0gのオキシコドンHClを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。480mgの前記懸濁液と5mLの水との加熱に基づいて、わずかな泡立ちを伴って、粘度の著しい向上が観察された。12.5%のオキシコドンHClを、シリンジ中に検出した。98.8%のオキシコドンHClが、470mgの充填材懸濁液中に20.00mgのオキシコドンHClを含むlab充填カプセルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
38.2gのPhosal 50 PG、12.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、4.4gの精製水、2.7gのキサンタンガム、および5.3gのオキシコドンHClを混合して、黄色のゲルを得た。950mgの前記ゲルと水との加熱に基づいて、著しい粘度の向上および安定した泡立ちが観察された。7.5%のオキシコドンHClを、シリンジ中に検出した。lab充填カプセルからの前記活性物質の溶解プロファイルを、12時間(0.1N HClに2時間、pH4.6バッファーに2時間、およびpH6.8バッファーに8時間)にわたって試験した。33.6%のオキシコドンHClが、950mgの充填材懸濁液中に80mgのオキシコドンHClを含むlab充填ソフトゲルから、2時間後に0.1N HClに放出された。さらに2時間後にpH4.6バッファーに、45.2%の前記活性物質を検出した。12時間後にpH6.8バッファーに、88.4%のオキシコドンHClが放出されたのを算出した。これらのデータは、12時間にわたる持続放出型プロファイルを提供するための製剤の適切性を示す。
実施例142から146は、即時放出型および持続放出型のリン酸コデインの製剤を対象にしている。以下の製剤の1つは、持続放出型プロファイルの要求に合致しているのが明らかである。
26.3gのマクロゴール600、8.5gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.5gの無水グリセロール、0.7gの精製水、4.0gのコロイド状の無水シリカ、2.0gのAmberlite IRP69、および3.0gのリン酸コデイン・半水和物を混合して、褐色がかった懸濁液を得た。470mgの懸濁液と5mLの水との沸騰後に、9.5%のリン酸コデインを、シリンジ中に検出した。95.9%のリン酸コデインが、470mgの充填材懸濁液中に30.00mgのリン酸コデイン・半水和物を含むlab充填カプセルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
24.3gのマクロゴール600、8.5gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.5gの無水グリセロール、0.7gの精製水、4.0gのコロイド状の無水シリカ、4.0gのDuolite AP143/1093、および3.0gのリン酸コデイン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。97.3%のリン酸コデインが、470mgの充填材懸濁液中に30.00mgのリン酸コデイン・半水和物を含むlab充填カプセルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
24.3gのマクロゴール600、8.5gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.5gの無水グリセロール、0.7gの精製水、4.0gのコロイド状の無水シリカ、4.0gのAmberlite IRP64、および3.0gのリン酸コデイン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。470mgの懸濁液と5mLの水との沸騰後に、11.9%のリン酸コデインを、シリンジ中に検出した。99.0%のリン酸コデインが、470mgの充填材懸濁液中に30.00mgのリン酸コデイン・半水和物を含むlab充填カプセルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
28.5gのマクロゴール600、9.0gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.5gの無水グリセロール、0.7gの精製水、3.0gのコロイド状の無水シリカ、0.3gのキサンタンガム、および3.0gのリン酸コデイン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。480mgの懸濁液と5mLの水との沸騰後に、9.0%のリン酸コデインを、シリンジ中に検出した。98.8%のリン酸コデインが、480mgの充填材懸濁液中に30.00mgのリン酸コデイン・半水和物を含むlab充填カプセルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
39.6gのPhosal 50 PG、12.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、4.4gの精製水、2.7gのキサンタンガム、3.3gのリン酸コデイン・半水和物を混合して、黄色のゲルを得た。5mLの水との沸騰後に、3.8%のリン酸コデインを、シリンジ中に検出した。lab充填カプセルからの前記活性物質の溶解プロファイルを、12時間(0.1N HClに2時間、pH4.6バッファーに2時間、およびpH6.8バッファーに8時間)にわたって試験した。25.1%のリン酸コデイン・半水和物が、950mgの充填材懸濁液中に50mgのリン酸コデイン・半水和物を含むlab充填ソフトゲルから、2時間後に0.1N HClに放出された。さらに2時間後にpH4.6バッファーに、44.7%の前記活性物質を検出した。12時間以内にpH6.8バッファーに、86.5%のリン酸コデイン・半水和物が放出されたのを算出した。この実施例は、12時間にわたる持続放出型プロファイルを提供するための製剤の適切性を説明する。
実施例番号147から157は、即時放出型および持続放出型のチリジンHClの製剤を対象にしている。以下の製剤の1つは、持続放出型プロファイルの要求に合致しているのが明らかである。
32.8gのマクロゴール600、11.3gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、3.1gの無水グリセロール、0.8gの精製水、5.0gのコロイド状の無水シリカ、2.7gのAmberlite IRP69、および6.9gの塩酸チリジン・半水和物を混合して、褐色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、粘性で、注出可能であり、流動性であった。940mgのこの懸濁液と5mLの水とを沸騰させて、わずかに泡立った混合物を得た。前記混合物は、粘度の向上を示した。8.9%のチリジンHClを、シリンジ中に検出した。96.9%のチリジンHClが、940mgの充填材懸濁液中に100mgのチリジンHClを含むlab充填ソフトゲルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
31.5gのマクロゴール600、10.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、3.1gの無水グリセロール、0.8gの精製水、4.3gのコロイド状の無水シリカ、5.3gのDuolite AP143/1093、6.9gの塩酸チリジン・半水和物を混合して、褐色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、粘性で、注出可能であり、流動性であった。940mgのこの懸濁液と5mLの水とを沸騰させて、泡立った混合物を得た。前記混合物は、高い粘度の向上を示した。厚く、安定した泡を得た。前記泡を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。6.5%のチリジンHClを、シリンジ中に検出した。100.3%が、940mgの充填材懸濁液中に100mgの塩酸チリジン・半水和物を含むlab充填ソフトゲルから、30分以内に0.1N HClに放出されたのを検出した。
15.8gのマクロゴール600、5.3gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、1.6gの無水グリセロール、0.4gの精製水、2.2gのコロイド状の無水シリカ、2.7gのAmberlite IRP64、3.4gの塩酸チリジン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。470mgのこの懸濁液と5mLの水とを沸騰させて、わずかに泡立った混合物を得た。前記混合物は、粘度の向上を示した。2.5mLに減らした量の水との沸騰後に、2.5%のチリジンHClを、シリンジ中に検出した。5mLの水との沸騰後に、15.2%のチリジンHClを、シリンジ中に検出した。97.0%のチリジンHClが、470mgの充填材懸濁液中に50mgのチリジンHClを含むlab充填ソフトゲルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
31.5gのマクロゴール600、10.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、3.1gの無水グリセロール、0.8gの精製水、4.3gのコロイド状の無水シリカ、5.3gのAmberlite IRP64、6.9gの塩酸チリジン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。この懸濁液と5mLの水とを沸騰させて、わずかに泡立った混合物を得た。前記混合物は、粘度の向上を示した。5mLの水との沸騰後に、6.6%のチリジンHClを、シリンジ中に検出した。99.9%のチリジンHClが、940mgの充填材懸濁液中に100mgのチリジンHClを含むlab充填ソフトゲルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
7.9gのマクロゴール600、2.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、0.8gの無水グリセロール、0.8gの精製水、1.1gのコロイド状の無水シリカ、1.3gのAmberlite IRP64、1.7gの塩酸チリジン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。180mgのこの懸濁液(20mgのチリジンHClに対応)と水とを沸騰させて、わずかに泡立った混合物を得た。前記混合物は、粘度の向上を示した。2.5mLに減らした量の水との沸騰後に、13.0%のチリジンHClを、シリンジ中に検出した。5mLの水との沸騰後に、41.4%のチリジンHClを、シリンジ中に検出した。この挙動は、最少合計濃度を上回る量の前記イオン交換樹脂を、前記充填材の乱用防止特性を達成するのに使用し得たことを示す。
16.9gのマクロゴール600、5.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、1.7gの無水グリセロール、0.4gの精製水、2.7gのコロイド状の無水シリカ、2.7gのAmberlite IRP64、1.4gの塩酸チリジン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。470mgのこの懸濁液と5mLの水とを沸騰させて、わずかに泡立った混合物を得た。前記混合物は、粘度の向上を示した。8.9%のチリジンHClを、シリンジ中に検出した。99.3%のチリジンHClが、470mgの充填材懸濁液中に50mgのチリジンHClを含むlab充填ソフトゲルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
37.2gのマクロゴール600、11.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、3.1gの無水グリセロール、0.8gの精製水、3.3gのコロイド状の無水シリカ、0.3gのキサンタンガム、6.9gの塩酸チリジン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。940mgの前記充填材懸濁液と5mLの水との加熱により、わずかな泡立ちを伴って、粘度の著しい向上を示した。3.9%のチリジンHClを、シリンジ中に検出した。96.9%の塩酸チリジン・半水和物が、950mgの充填材懸濁液中に100mgの塩酸チリジン・半水和物を含むlab充填ソフトゲルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
18.6gのマクロゴール600、5.8gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、2.4gの無水グリセロール、0.4gの精製水、1.6gのコロイド状の無水シリカ、0.2gのキサンタンガム、3.4gの塩酸チリジン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。水との加熱により、わずかな泡立ちを伴って、粘度の著しい向上がもたらされた。470mgの充填材懸濁液(50mgのチリジンHClに対応)と減らした量の2.5mLの水との沸騰後に、0.4%の塩酸チリジン・半水和物を、シリンジ中に検出した。470mgの充填材懸濁液(50mgのチリジンHClに対応)と5mLの水との沸騰後に、11.0%の塩酸チリジン・半水和物を、シリンジ中に検出した。96.2%の塩酸チリジン・半水和物が、470mgの充填材懸濁液中に50mgの塩酸チリジン・半水和物を含むlab充填ソフトゲルから、30分以内に0.1N HClに放出された。
7.4gのマクロゴール600、2.3gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、0.6gの無水グリセロール、0.2gの精製水、0.7gのコロイド状の無水シリカ、0.1gのキサンタンガム、1.4gの塩酸チリジン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。水との加熱に基づいて、わずかな泡立ちを伴って、粘度の著しい向上が観察された。190mgの充填材懸濁液(20mgのチリジンHClに対応)と減らした量の2.5mLの水との沸騰後に、5.8%のチリジンHClを、シリンジ中に検出した。190mgの充填材懸濁液(20mgのチリジンHClに対応)と5mLの水との沸騰後に、38.2%のチリジンHClを、シリンジ中に検出した。これらの結果は、キサンタンガムの最少合計濃度を上回る量のキサンタンガムの使用が、前記カプセル充填材に乱用防止特性を提供したことを説明する。
19.7gのマクロゴール600、6.0gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、1.7gの無水グリセロール、0.4gの精製水、2.0gのコロイド状の無水シリカ、0.2gのキサンタンガム、1.4gの塩酸チリジン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。470mgの充填材懸濁液と5mLの水との加熱に基づいて、わずかな泡立ちを伴った粘度の著しい向上が観察された。9.6%のチリジンHClを、シリンジ中に検出した。100.5%の塩酸チリジン・半水和物が、470mgの充填材懸濁液中に50mgの塩酸チリジン・半水和物を含むlab充填ソフトゲルから、30分以内に0.1N HClに放出されたのを算出した。
36.0gのPhosal 50 PG、12.7gのカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、4.4gの精製水、2.7gのキサンタンガム、および6.9gの塩酸チリジン・半水和物を混合して、黄色のゲルを得た。940mgの前記黄色のゲルと水との加熱において、著しい粘度の向上および安定した泡立ちが観察された。2.9%の塩酸チリジン・半水和物を、シリンジ中に検出した。lab充填カプセルからの前記活性物質の溶解プロファイルを、12時間(0.1N HClに2時間、pH4.6バッファーに2時間、およびpH6.8バッファーに8時間)にわたって試験した。42.7%の塩酸チリジン・半水和物が、940mgの充填材懸濁液中に100mgのチリジンHClを含むlab充填ソフトゲルから、2時間後に0.1N HClに放出された。さらに2時間後にpH4.6バッファーに、57.1%の前記活性物質を検出した。12時間後にpH6.8バッファーに、85.7%の塩酸チリジンが放出されたのを算出した。これらのデータは、12時間にわたる持続放出型プロファイルを提供するための前記製剤の適切性を示す。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある。
(先行技術文献)
(特許文献)
(特許文献1) 米国特許第6,340,471号明細書
(特許文献2) 米国特許第6,541,025号明細書
(特許文献3) 米国特許第8,273,798号明細書
(特許文献4) 米国特許第8,420,700号明細書
(特許文献5) 米国特許第7,230,005号明細書
(特許文献6) 米国特許第7,399,488号明細書
(特許文献7) 米国特許第7,510,726号明細書
(特許文献8) 米国特許第7,776,314号明細書
(特許文献9) 米国特許第7,842,307号明細書
(特許文献10) 米国特許第8,202,542号明細書
(特許文献11) 米国特許第6,509,040号明細書
(特許文献12) 米国特許第8,252,326号明細書
(特許文献13) 米国特許第8,333,989号明細書
(特許文献14) 米国特許第10,420,729号明細書
(特許文献15) 米国特許第9,622,972号明細書
(特許文献16) 米国特許出願公開第2005/0191244号明細書
(特許文献17) 米国特許出願公開第2011/0092583号明細書
(特許文献18) 米国特許出願公開第2003/0059397号明細書
(特許文献19) 米国特許出願公開第2012/0171277号明細書
(特許文献20) 米国特許出願公開第2009/0215808号明細書
(特許文献21) 米国特許出願公開第2010/0099696号明細書
(特許文献22) 米国特許出願公開第2010/0249045号明細書
(特許文献23) 米国特許出願公開第2010/0203124号明細書
(特許文献24) 米国特許出願公開第2013/0287843号明細書
(特許文献25) 米国特許出願公開第2005/0271594号明細書
(特許文献26) 米国特許出願公開第2007/0215511号明細書
(特許文献27) 米国特許出願公開第2009/0082466号明細書
(特許文献28) 米国特許出願公開第2009/0123386号明細書
(特許文献29) 米国特許出願公開第2009/0232887号明細書
(特許文献30) 米国特許出願公開第2005/0163856号明細書
(特許文献31) 米国特許出願公開第2007/0092560号明細書
(特許文献32) 米国特許出願公開第2008/0027011号明細書
(特許文献33) 米国特許出願公開第2011/0207761号明細書
(特許文献34) 米国特許出願公開第2012/0015031号明細書
(特許文献35) 米国特許出願公開第2012/0148672号明細書
(特許文献36) 米国特許出願公開第2005/0271594号明細書
(特許文献37) 米国特許出願公開第2005/0152843号明細書
(特許文献38) 米国特許出願公開第2010/0260833号明細書
(特許文献39) 特開2003-113119号公報
(特許文献40) 特表2005-500364号公報
(特許文献41) 特表2009-530298号公報
(特許文献42) 特開2012-140393号公報
(特許文献43) 国際公開第03/013476号
(特許文献44) 国際公開第2007/109104号
(特許文献45) 中国特許出願公開第101400343号明細書
(特許文献46) 中国特許出願公開第101484135号明細書
(特許文献47) 欧州特許第1611880号明細書
(特許文献48) 英国特許出願公開第2238478号明細書
(特許文献49) 国際公開第2010/044842号
(特許文献50) 国際公開第2010/066034号
(特許文献51) 国際公開第2010/099508号
(特許文献52) 国際公開第2009/114118号
(特許文献53) 国際公開第2010/105672号
(特許文献54) 国際公開第2013/003845号
(特許文献55) 国際公開第2010/063909号
(特許文献56) 特表2016-510792号公報
(特許文献57) 国際公開第2014/140231号
(特許文献58) 特表2009-536927号公報
(特許文献59) 国際公開第2007/131357号
(特許文献60) 中国特許出願公開第102341096号明細書
(特許文献61) 中国特許出願公開第102026618号明細書
(非特許文献)
(非特許文献1) "EVONIK Aerosil fumed silica," accessed from the Internet at https://www.aerosil.com/product/aerosil/en/Pages/default.aspx on 15 May 2017.
(非特許文献2) Result of Substantive Examination for Mexican Patent Application No. MX2015/012742; dated 2019-05-20
(非特許文献3) Australian Examination Report; Mailed 2019-03-15 for AU Application No.2018214110
(非特許文献4) European Search Report; Mailed 2019-01-24 for EP Application No.18190832.8
(非特許文献5) Chinese Office Action; Mailed 2018-11-14 for CN Application No.201480014915.6
(非特許文献6) Chinese Office Action; Mailed 2018-04-24 for CN Application No.201480014915.6
(非特許文献7) Japanese Final Notification of Reasons for Refusal; Mailed 2018-02-13 for JP Application No.2015-562169
(非特許文献8) Australian Examination Report; Mailed 2017-12-22 for AU Application No. 2014230481
(非特許文献9) Japanese Office Action; Mailed 2017-09-12 for JP Application No.2015-562169
(非特許文献10) Colombian Office Action; Mailed 2017-08-24 for CO Application No.15-218.009
(非特許文献11) Chinese Office Action; Mailed 2017-07-31 for CN Application No.201480014915.6
(非特許文献12) European Office Action: Mailed 2017-03-24 for EP Application No.14711201.5
(非特許文献13) Opposition Report; Mailed 2017-02-06 for CO Application No.15-218.009 (concise explanation of oppositions).
(非特許文献14) Laboratorio Franco Colombiano LAFRANCOL S.A.S. Opposition; Received 2017-01-18 in opposition to CO Application 15-218.009
(非特許文献15) Tecnoquimicas S.A.Opposition and Supplement; Received 2017-01-18 in opposition to CO Application 15-218.009
(非特許文献16) Laboratorios LEGRAND SA Opposition; Received 2017-01-18 in opposition to CO Application 15-218.009
(非特許文献17) Park,K.,PhD,"Solid Dosage Forms: Capsules," Chapter 3,Lecture,retrieved from www.kinam.com/Lectures/363/3.Capsules%20Text.pdf on 2014-05-08.
(非特許文献18) International Search Report and Written Opinion; Mailed 2014-06-26 for related PCT Application No.PCT/EP2014/055045.
(非特許文献19) LABRASOL,as accessed from the Internet on 3 August 2017 from <https://www.gattefosse.com/labrasol>.
(非特許文献20) "Examiners Opinion" and Search Report for corresponding Colombian Application No.NC2019/0000388; dated 2019-08-29(8 pages)
(非特許文献21) Notice of Reasons for Refusal for corresponding Japanese Application No.2018-159092; dated 2019-09-17(12 pages)
(非特許文献22) Search Report and Written Opinion for Brazilian application no.BR112015022583; dated 2019-11-21 (6 pages)
(非特許文献23) Communication pursuant to Article 94(3) EPC for European application no.18190832.8; dated 2019-12-11 (5 pages)
(非特許文献24) Results of Substantive Examination for Mexican application no. MX/a/2015/012742; dated 2019-10-30 (2 pages)
(非特許文献25) Final Rejection for U.S.application no.15/257,74; dated 2019-12-06; Attorney Docket No.CATP-1007USDIV (18 pages)
(非特許文献26) Examiner’s Opinion from corresponding Colombian application no.NC2019/0000388; dated 2020-02-28 (15 pages)
(非特許文献27) Examination Report for corresponding Australian application no.2019264648; dated 2020-05-11(4 pages)
(非特許文献28) Examination Report for corresponding Mexican application no. MX/a/2020/009411; dated 2021-02-23 (5 pages)
(非特許文献29) First Office Action for corresponding Chinese application no. 201910975199.2; dated 2021-03-30 (33 pages)
(非特許文献30) Extended European Search Report for corresponding European application no. 20216392.9; dated 2021-03-18 (10 pages)
(非特許文献31) Second Office Action for corresponding Chinese application no. 201910975199.2; dated 2021-10-19 (25 pages)
(非特許文献32) Office Action for corresponding Argentinian application no. 20140101047; dated 2022-01-26 (13 pages) MACHINE TRANSLATION
(非特許文献33) Notice of Reasons for Refusal for corresponding Japanese application no. 2020-219732; dated 2022-02-15 (8 pages) MACHINE TRANSLATION
(非特許文献34) Third Office Action for corresponding Chinese application no. 201910975199.2; dated 2022-03-15 (10 pages)
(非特許文献35) "EVONIK AEROSIL fumed silica." accessed from the Internet at https://www.aerosil.com/product/aerosil/en/Pages/default.aspx on 15 May 2017 (2017)
Claims (14)
- 非経口乱用防止液を封入するシェルを含む即時放出型非経口乱用防止カプセルであって、前記非経口乱用防止液は、
(a)鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、
(b)ポラクリレックス樹脂、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、および、コレスチラミン樹脂からなる群から選択されるイオン交換樹脂と、
(c)ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、マクロゴールグリセロールリシノレエート、グリセロールモノオレエート40、マクロゴールグリセロールリノレエート、リノレオイルマクロゴール-6 グリセリド、プロピレングリコールモノラウレートFCC、ポリグリセロール-6-ジオレエート、ポリグリセロール-3-ジオレエート、プロピレングリコールモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート、ビタミンE-ポリエチレングリコール-サクシネート、カプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、マクロゴール-32-グリセロール-ラウレート、グリセリルモノカプレート/カプリレート、および、ホスファチジルコリン濃縮物から選択される界面活性剤と、
(d)マクロゴール600、グリセロールおよび水から選択される、前記活性な薬学的成分を溶解または懸濁するための親水性キャリアと、
(e)0.2~0.5重量%のヒドロゲル化剤と
を含み、
前記カプセルは、投与の30分以内に消化管内で、80%より多くの前記活性な薬学的成分を放出し、全ての重量パーセントは、前記非経口乱用防止液の総重量に基づくものである、
即時放出型非経口乱用防止カプセル。 - 請求項1記載の非経口乱用防止カプセルにおいて、約250~約1000ミリグラムの前記乱用防止液と5ミリリットルの水との混合物が、当該混合物の沸点において粘性相を形成し、0.60ミリメートルの内径を有する25ミリメートルの針の中に引き上げた場合に、約33%以下の前記薬学的に活性な成分が前記粘性相から回収されることができる、非経口乱用防止カプセル。
- 請求項1記載の非経口乱用防止カプセルにおいて、前記界面活性剤は、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ビタミンE-ポリエチレングリコール-サクシネート、および、カプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリドからなる群から選択される、非経口乱用防止液。
- 請求項1または2記載の非経口乱用防止カプセルであって、さらに(e)安定剤を有する、非経口乱用防止カプセル。
- 請求項4記載の非経口乱用防止カプセルにおいて、前記安定剤は、コロイド状の無水シリカ、ハードファット、及び長鎖脂肪酸のグリセロールエステルからなる群から選択される、非経口乱用防止カプセル。
- 請求項5記載の非経口乱用防止カプセルにおいて、前記安定剤は、コロイド状の無水シリカである、非経口乱用防止カプセル。
- 請求項4記載の非経口乱用防止カプセルにおいて、前記安定剤は、ハードファット、または、長鎖脂肪酸のグリセロールエステルである、非経口乱用防止カプセル。
- 請求項1または2記載の非経口乱用防止カプセルであって、
(i)40~60重量%のマクロゴール600と、
(ii)15~25重量%のカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリドと、
(iii)3~10重量%のコロイド状の無水シリカと、
(iv)3~6重量%のグリセロールと、
(v)0.5~10重量%の水と、
(vi)2~20重量%のイオン交換樹脂、または0.2~0.5重量%のキサンタンガムと
を有し、前記重量パーセントは、前記非経口乱用防止液の重量に対して算出される、非経口乱用防止カプセル。 - 請求項1または2記載の非経口乱用防止カプセルにおいて、前記活性な薬学的成分は、N-{1-[2-(4-エチル-5-オキソ-2-テトラゾリン-1-イル)エチル]-4-メトキシメチル-4-ピペリジル}プロピオンアニリド;アルフェンタニル;5,5-ジアリルバルビツール酸;アロバルビタール;アリルプロジン;アルファプロジン;8-クロロ-1-メチル-6-フェニル-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]-ベンゾジアゼピン;アルプラゾラム;2-ジエチルアミノプロピオフェノン;アンフェプラモン、(±)-αメチルフェネチルアミン;アンフェタミン;2-(α-メチルフェネチルアミノ)-2-フェニルアセトニトリル;アンフェタミニル;5-エチル-5-イソペンチルバルビツール酸;アモバルビタール;アニレリジン;アポコデイン;5,5-ジエチルバルビツール酸;バルビタール;ベンジルモルヒネ;ベジトラミド;7-ブロモ-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;ブロマゼパム;2-ブロモ-4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-1-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;ブロチゾラム、17-シクロプロピルメチル-4,5a-エポキシ-7a[(S)-1-ヒドロキシ-1,2,2-トリメチル-プロピル]-6-メトキシ-6,14-エンド-エタノモルヒナン-3-オール;ブプレノルフィン;5-ブチル-5-エチルバルビツール酸;ブトバルビタール;ブトルファノール;(7-クロロ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-イル)ジメチルカルバメート;カマゼパム;(1S,2S)-2-アミノ-1-フェニル-1-プロパノール;カチン;d-ノルシュードエフェドリン;7-クロロ-N-メチル-5-フェニル-3H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-イル-アミン 4-オキシド;クロルジアゼポキシド、7-クロロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;クロバザム、5-(2-クロロフェニル)-7-ニトロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;クロナゼパム;クロニタゼン;7-クロロ-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-カルボン酸;クロラゼペート;5-(2-クロロフェニル)-7-エチル-1-メチル-1H-チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン;クロチアゼパム;10-クロロ-11b-(2-クロロフェニル)-2,3,7,11b-テトラヒドロオキサゾロ[3,2-d][1,4]ベンゾジアゼピン-6(5H)-オン;クロキサゾラム;(-)-メチル-[3β-ベンゾイルオキシ-2β(1αH,5αH)-トロパンカルボキシレート];コカイン;(5α,6α)-7,8-ジデヒドロ-4,5-エポキシ-3-メトキシ-17-メチルモルヒナン-6-オール;4,5α-エポキシ-3-メトキシ-17-メチル-7-モルヒナン-6α-オール;コデイン;5-(1-シクロヘキセニル)-5-エチルバルビツール酸;シクロバルビタール;シクロルファン;シプレノルフィン;7-クロロ-5-(2-クロロフェニル-1)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;デロラゼパム;デソモルヒネ;デキストロモラミド;(+)-(1-ベンジル-3-ジメチルアミノ-2-メチル-1-フェニルプロピル)プロピオネート;デキストロプロポキシフェン;デゾシン;ジアムプロミド;ジアモルフォン;7-クロロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;ジアゼパム;4,5α-エポキシ-3-メトキシ-17-メチル-6α-モルフィナノール;ジヒドロコデイン;4,5α-エポキシ-17-メチル-3,6a-モルヒナンジオール;ジヒドロモルヒネ;ジメノキサドール;ジメフェタモール;ジメチルチアムブテン;ジオキサフェチルブチレート;ジピパノン;(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オール;ドロナビノール;エプタゾシン;8-クロロ-6-フェニル-4H-[1,2,4]-トリアゾロ[4,3-(a)][1,4]ベンゾジアゼピン;エスタゾラム;エトヘプタジン;エチルメチルチアムブテン;エチル[7-クロロ-5-(2-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-カルボキシレート];エチルロフラゼペート;4,5α-エポキシ-3-エトキシ-17-メチル-7-モルフィナン-6α-オール;エチルモルヒネ;エトニタゼン;4,5α-エポキシ-7α-(1-ヒドロキシ-1-メチルブチル)-6-メトキシ-17-メチル-6,14-エンド-エテノ-モルフィナン-3-オール;エトルフィン;N-エチル-3-フェニル-8,9,10-トリノルボルナン-2-イルアミン;フェンカムファミン;7-[2-(α-メチルフェネチルアミノ)エチル]-テオフィリン;フェネチリン;3-(α-メチルフェネチルアミノ)プロピオニトリル;フェンプロポレックス;N-(1-フェネチル-4-ピペリジル)プロピオンアニリド;フェンタニル;7-クロロ-5-(2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;フルジアゼパム;5-(2-フルオロフェニル)-1-メチル-7-ニトロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;フルニトラゼパム;7-クロロ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-5-(2-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;フルラゼパム;7-クロロ-5-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;ハラゼパム;10-ブロモ-11b-(2-フルオロフェニル)-2,3,7,11b-テトラヒドロ[1,3]オキサゾリル[3,2-d][1,4]ベンゾジアゼピン-6(5H)-オン;ハロキサゾラム;ヘロイン;4,5α-エポキシ-3-メトキシ-17-メチル-6-モルフィナノン;ヒドロコドン;4,5α-エポキシ-3-ヒドロキシ-17-メチル-6-モルフィナノン;ヒドロモルフォン;ヒドロキシペチジン;イソメタドン;ヒドロキシメチルモルフィナン;11-クロロ-8,12b-ジヒドロ-2,8-ジメチル-12b-フェニル-4H-[1,3]オキサジノ[3,2d][1,4]ベンゾジアゼピン-4,7(6H)-ジオン;ケタゾラム;1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-4-ピペリジル]-1-プロパノン;ケトベミドン;(3S,6S)-6-ジメチルアミノ-4,4-ジフェニルヘプタン-3-イル アセテート;レバセチルメタドール;LAAM;(-)-6-ジメチルアミノ-4,4-ジフェノール-3-ヘプタノン;レボメタドン;(-)-17-メチル-3-モルフィナノール;レボルファノール;レボフェナシルモルファン;ロフェンタニル;6-(2-クロロフェニル)-2-(4-メチル-1-ピペラジニルメチレン)-8-ニトロ-2H-イミダゾ[1,2-a][1,4]-ベンゾジアゼピン-1(4H)-オン;ロプラゾラム;7-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;ロラゼパム;7-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;ロルメタゼパム;5-(4-クロロフェニル)-2,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[2,1a]イソインドール-5-オール;マジンドール;7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン;メダゼパム;N-(3-クロロプロピル)-α-メチルフェネチルアミン;メフェノレックス;メペリジン;2-メチル-2-プロピルトリメチレン ジカルバメート;メプロバメート;メプタジノール;メタゾシン;メチルモルヒネ;Ν,α-ジメチルフェネチルアミン;メタンフェタミン;(±)-6-ジメチルアミノ-4,4-ジフェノール-3-ヘプタノン;メタドン;2-メチル-3-o-トリル-4(3H)-キナゾリノン;メタカロン;メチル[2-フェニル-2-(2-ピペリジル)アセテート];メチルフェニデート;5-エチル-1-メチル-5-フェニルバルビツール酸;メチルフェノバルビタール;3,3-ジエチル-5-メチル-2,4-ピペリジンジオン;メチプリロン;メトポン;8-クロロ-6-(2-フルオロフェニル)-1-メチル-4H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン;ミダゾラム;2-(ベンズヒドリルスルフィニル)アセトアミド;モダフィニル;(5α,6α)-7,8-ジデヒドロ-4,5-エポキシ-17-メチル-7-メチルモルフィナン-3,6-ジオール;モルヒネ;ミロヒネ;(±)-trans-3-(1,1-ジメチルヘプチル)-7,8,10,10α-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-6H-ジベンゾ-[b,d]ピラン-9(6αH)オン;ナビロン;ナルブフェン;ナロルフィン;ナルセイン;ニコモルヒネ;1-メチル-7-ニトロ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;ニメタゼパム;7-ニトロ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;ニトラゼパム;7-クロロ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(-3H)-オン;ノルダゼパム;ノルレボルファノール;6-ジメチルアミノ-4,4-ジフェニル-3-ヘキサノン;ノルメタドン;ノルモルヒネ;ノルピパノン;アヘン;7-クロロ-3-ヒドロキシ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;オキサゼパム;(cis-/trans-)-10-クロロ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-2-メチル-11b-フェニルオキサゾロ[3,2-d][1,4]ベンゾジアゼピン-6-(5H)-オン;オキサゾラム;4,5α-エポキシ-14-ヒドロキシ-3-メトキシ-17-メチル-6-モルフィナノン;オキシコドン;オキシモルフォン;パパベレツム;2-イミノ-5-フェニル-4-オキサゾリジノン;ペルノリン;1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-3-(3-メチル-2-ブテニル)-2,6-メタノ-3-ベンザゾシン-8-オール;ペンタゾシン;5-エチル-5-(1-メチルブチル)-バルビツール酸;ペントバルビタール;エチル-(1-メチル-4-フェニル-4-ピペリジンカルボキシレート);ペチジン;フェナドキソン;フェノモルファン;フェナゾシン;フェノペリジン;ピミノジン;ホルコデイン;3-メチル-2-フェニルモルホリン;フェンメトラジン;5-エチル-5-フェニルバルビツール酸;フェノバルビタール;α,α-ジメチルフェネチルアミン;フェンテルミン;(R)-3-[-1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル]フェノール;フェニルエフリン、7-クロロ-5-フェニル-1-(2-プロピニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;ピナゼパム;α-(2-ピペリジル)ベンズヒドリルアルコール;ピプラドロール;1’-(3-シアノ-3,3-ジフェニルプロピル)[1,4’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミド;ピリトラミド;7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;プラゼパム;プロファドール;プロヘプタジン;プロメドール;プロペリジン;プロポキシフェン;N-(1-メチル-2-ピペリジノエチル)-N-(2-ピリジル)プロピオンアミド;メチル{3-[4-メトキシカルボニル-4-(N-フェニルプロパンアミド)ピペリジノ]プロパノエート};(S,S)-2-メチルアミノ-1-フェニルプロパン-1-オール;シュードエフェドリン、レミフェンタニル;5-sec-ブチル-5-エチルバルビツール酸;セクブタバルビタール;5-アリル-5-(1-メチルブチ
ル)-バルビツール酸;セコバルビタール;N-{4-メトキシメチル-1-[2-(2-チエニル)エチル]-4-ピペリジル}プロピオンアニリド;スフェンタニル;7-クロロ-2-ヒドロキシメチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;テマゼパム;7-クロロ-5-(1-シクロヘキセニル)-1-メチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2(3H)-オン;テトラゼパム;エチル(2-ジメチルアミノ-1-フェニル-3-シクロヘキセン-1-カルボキシレート);cis-/trans-チリジン;トラマドール;8-クロロ-6-(2-クロロフェニル)-1-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン;トリアゾラム;5-(1-メチルブチル)-5-ビニルバルビツール酸;ビニルビタール;(1R*,2R*)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)フェノール;(1R,2R,4S)-2-(ジメチルアミノ)メチル-4-(p-フルオロベンジルオキシ)-1-(m-メトキシフェニル)シクロヘキサノール;それらのプロドラッグ;それらの薬学的に許容され得る塩;それらの付加物、及びそれらの溶媒和物から成る群から選択される、非経口乱用防止カプセル。 - 請求項1または2記載の非経口乱用防止カプセルにおいて、前記活性な薬学的成分は、コデイン、トラマドール、アニレリジン、プロジン、ペチジン、ヒドロコドン、モルヒネ、オキシコドン、メタドン、ジアモルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、7-ヒドロキシミトラギニン、ブプレノルフィン、フェンタニル、スフェンタニル、レボルファノール、メペリジン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、チリジン、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容され得る塩、及びそれらの溶媒和物から成る群から選択される、非経口乱用防止カプセル。
- 請求項1または2記載の非経口乱用防止カプセルであって、アルコールの過剰放出に抵抗性である、非経口乱用防止カプセル。
- 請求項1または2記載の非経口乱用防止カプセルであって、溶媒、酸性または水性抽出に抵抗性である、非経口乱用防止カプセル。
- 請求項1または2記載の非経口乱用防止カプセルにおいて、前記イオン交換樹脂は、消化管への流入後30分以内に解離する、薬剤-イオン交換錯体を形成する、非経口乱用防止カプセル。
- 請求項1または2記載の非経口乱用防止カプセルにおいて、前記カプセルはソフトカプセル、または、ハードゼラチンカプセルである、非経口乱用防止カプセル。
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