CN111867567A - 二甲硅油和洛哌丁胺的乳剂的药物剂型 - Google Patents
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Abstract
药物剂型包含胶囊壳和填充组合物,其中所述填充组合物包含(a)二甲硅油、(b)洛哌丁胺或其药学上可接受的盐和(c)至少两种表面活性剂的乳剂,其中所述乳剂的亲水亲油平衡值在约8至约12范围内。还描述了制备所述药物剂型的方法以及用于治疗遭受胃肠不适的人的方法。
Description
发明领域
本发明涉及包含二甲硅油和洛哌丁胺的乳剂的稳定的药物剂型、制备所述药物剂型的方法以及使用所述药物剂型治疗肠道病症和胃肠不适的方法。
发明背景
软明胶胶囊或软胶囊是能够保留液体填充材料的剂型。通常,软胶囊用于在液体媒介物或载体中含有口服消耗材料,例如维生素和药物组合物。这种类型的剂型更容易被患者接受,因为胶囊易于吞咽并且不需要调味以掩盖活性剂的任何不愉快的味道。药物的软胶囊包封进一步提供了改进药剂的生物利用度的潜力。例如,明胶壳一破裂,活性成分就可以以液体形式快速释放。
对于本发明的目的,胃肠不适定义为与肠道病症有关的不适,其特征为腹泻和/或肠胃气胀或气体(gas)的症状。腹泻是异常频繁的水样粪便通过。腹泻可具有多种原因,包括细菌或病毒。例如,据信旅行者腹泻具有微生物来源。腹泻也可能是药物施用(特别是抗生素)的副作用。腹泻可由食物不耐受诱发,食物不耐受由过敏或摄入过度脂肪、辛辣或含有高度可发酵的碳水化合物、粗粮或大量种子的食物引起。食物不耐受也可能由食物中预先形成的毒素引起,因此导致食物中毒。其它病况和疾病也可引起腹泻,并且腹泻可能仅是与主要疾病相关的许多症状之一。肠胃气胀或肠积气是另一种肠道病症,其导致胃肠不适,尤其是在腹泻期间。这样的气体以捕获的气泡存在,所述气泡在腹部区域表现出疼痛、胀大和痉挛的感觉。
洛哌丁胺或其药学上可接受的盐为止泻药。洛哌丁胺通过减缓肠道能动性和通过使水和电解质通过肠的运动正常化而起作用。因此,洛哌丁胺能够延长肠道内含物的通过时间,减少每日粪便体积,并增加粪便的粘度和堆积密度,从而减少食物和电解质从身体的损失。另外,洛哌丁胺可以通过直接作用于肠壁的圆形和纵向肌抑制蠕动活性。
二甲硅油是抗气胀药/消泡剂。二甲硅油是粘性液体,其是聚二甲基硅氧烷和二氧化硅的混合物。二甲硅油是表面活性剂,其通过改变气泡的表面张力使它们能够合并而用作气泡的消泡剂或分散剂。二甲硅油的消泡作用通过分散在胃肠道中粘液包围的气囊和防止其形成来减轻胃肠气胀。通过减小气泡的尺寸,气体自由行进通过胃肠道以通过嗳气或放屁而释放。这种释放因此减轻了通常与胃肠道中存在气体相关的疼痛和压力。
洛哌丁胺和二甲硅油的组合已经通过将洛哌丁胺的止泻作用与二甲硅油的抗气胀作用组合而在用于治疗胃肠不适的药物组合物中使用。然而,由于二甲硅油的高度疏水性,与洛哌丁胺接触的二甲硅油可能不利地影响洛哌丁胺的溶解特性。
例如,美国专利号6,024,980公开了含有盐酸洛哌丁胺和二甲硅油的药物产品。盐酸洛哌丁胺与二甲硅油的紧密混合物导致对盐酸洛哌丁胺溶解特性的有害影响。为了提供立即释放特性,该药物产品由第一相和第二相形成,所述第一相和第二相设置在离散区域中并彼此具有至少一个界面。然而,这种制剂不可行,因为由于在两相中存在共同的成分(如聚乙二醇),导致洛哌丁胺从一相向另一相渐进式迁移,导致溶解特性降低,其在物理上和化学上是不稳定的。此外,在制剂中需要两个不同的相,对使用旋转模具法由制剂制造软胶囊提出了挑战。
美国专利号5,980,944公开了用于治疗胃肠病症的具有立即释放特性的固体口服剂型。该固体口服剂型包含药物颗粒和治疗有效量的二甲硅油,所述药物可以是地芬诺酯、洛哌丁胺、洛哌丁胺-N-氧化物、其药学上可接受的盐或其组合。药物和二甲硅油通过颗粒上的屏障包衣彼此分开,所述屏障包衣对二甲硅油基本上不可渗透。
盐酸洛哌丁胺和二甲硅油的固定剂量组合可以以某些固体形式(Imodium®多症状缓解囊片和Imodium® Duo囊片和可咀嚼片剂—2 mg洛哌丁胺、125 mg二甲硅油,得自Johnson & Johnson Consumer Inc.)获得。这些固体剂型具有提供洛哌丁胺的快速溶解速率的优点,但至少由于洛哌丁胺的存在而具有稍微令人不愉快的苦味。
仍然需要洛哌丁胺和二甲硅油的在物理上和化学上稳定的药物制剂,其可以容易地配制成胶囊,优选软胶囊,其中洛哌丁胺呈可溶形式,其满足洛哌丁胺的均匀性和溶解要求,并且其易于吞咽。提供这样的制剂不是常规事情,因为二甲硅油的高度疏水性会不利地影响洛哌丁胺的溶解特性。因此,本发明的目的是提供含有洛哌丁胺和二甲硅油两者的制剂,所述制剂在物理上和化学上是稳定的,并且例如与如在美国专利号6,024,980中公开的制剂相比,具有优异的洛哌丁胺溶解速率。
发明概述
本发明涉及药物剂型,其包含胶囊壳和填充组合物,所述填充组合物包含(a)二甲硅油、(b)洛哌丁胺或其药学上可接受的盐和(c)至少两种表面活性剂的乳剂。所述乳剂的亲水亲油平衡值(“HLB”)的范围在约8至约12,更优选约9至约11,且最优选约10至约11。
本发明还涉及制备本发明的药物剂型的方法。另外,本发明还涉及治疗胃肠不适的方法,所述胃肠不适的特征为腹泻和/或肠胃气胀或气体症状。
以下描述阐述示例性方法、参数等。然而,应认识到,这样的描述不旨在限制本公开的范围,而是作为对示范性实施方案的描述提供。
发明详述
本发明通过开发用于胶囊(优选软胶囊)的二甲硅油和洛哌丁胺乳剂而推进了现有技术,所述乳剂实现了与具有两个不同相的制剂相关的优点,而不需要物理分离活性成分。
如本文所用,“胶囊”是指包括胶囊壳和包封在其中的填充物的整个发明性药物剂型。如本文所用,“胶囊壳”是指硬胶囊壳和软胶囊壳两者,其通过已知方法制备或购自商业供应商。如本文所用,术语“软胶囊(softgel)”或“软胶囊(softgel capsule)”或“软胶囊(soft capsule)”包括但不限于无明胶的软胶囊和常规明胶基软胶囊。
如本文所用,“填充材料”或“填充物”是指含有至少一种活性成分的被胶囊壳包封的组合物。优选地,填充组合物包含二甲硅油和洛哌丁胺或其药学上可接受的盐的乳剂。
如本文所用,“乳剂”是指根据已知技术制备的油包水型乳剂。
“药学上可接受的盐”旨在是指保留洛哌丁胺化合物的游离碱的生物有效性并且在生物学上或其它方面不是不合需要的盐。由于洛哌丁胺是碱,所需的药学上可接受的盐可以通过本领域可获得的任何合适的方法制备,例如,用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或用有机酸(如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸(pyrovicacid)、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如对甲苯磺酸或乙磺酸)等)处理游离碱。
如本文所用,“约”是指在±10%的变化内的任何值。
除非另有说明,否则本文所用的“一(a)”或“一个(an)”是指一个或多个。
如本文所用,“治疗有效量”是指可有效引起所需生物学或医学反应的量,包括当施用于受试者用于治疗病况时足以实现所述病况的这样的治疗的化合物的量。有效量将根据病况及其严重性,以及受试者的年龄、体重和身体状况,以及治疗的持续时间等而变化。
如本文所用,术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括如本文所述的治疗性和/或预防性治疗。关于胃肠不适的治疗,这样的治疗包括减轻或缓和与腹泻和/或肠胃气胀或气体相关的症状,包括但不限于腹部区域的疼痛、胀大和痉挛。
任何类型的表面活性剂都具有HLB值。例如,聚山梨醇酯80 (或Tween® 80)的HLB为15,而脱水山梨糖醇单油酸酯(或Span® 80)的HLB为4.3。HLB是用于描述表面活性剂或表面活性剂的组合对水或油的亲和力的数值体系。根据充分确立的原则,与单独的单一表面活性剂相比,高HLB表面活性剂和低HLB表面活性剂的组合可能更有效。两种表面活性剂(例如A和B)的组合HLB值可以例如使用Griffin方程来确定:X = HLBA * A% + HLBB * B%。
根据第一个实施方案,药物剂型包含胶囊壳和填充组合物。所述填充组合物包含(a)二甲硅油、(b)洛哌丁胺或其药学上可接受的盐和(c)至少两种表面活性剂的乳剂,所述乳剂的HLB值优选在约8至约12之间,更优选在约9至约11之间,且最优选在约10至约11之间。
所述胶囊壳可根据已知的制造方法制备或购自市售可得的来源。如上所述,本发明的胶囊壳包括但不限于无明胶的软胶囊壳、常规明胶基软胶囊壳和角叉菜胶基胶囊壳以及硬胶囊壳。对适用于本发明的胶囊壳的材料没有限制。优选地,胶囊壳为根据已知的制造方法制备的软胶囊壳,更优选明胶基软胶囊壳或软胶囊。胶囊壳的尺寸通常在约3量滴(minim)至约22量滴范围内,更优选约3量滴至约10量滴,且最优选约4量滴至约6量滴。
所述填充组合物被本发明的胶囊壳包封(即容纳在本发明的胶囊壳内),并且含有至少二甲硅油、洛哌丁胺或其药学上可接受的盐和至少两种表面活性剂。填充组合物的量通常在约170 mg至约1250 mg范围内,更优选约170 mg至约570 mg,且最优选约180 mg至约290 mg。通常填充组合物填充胶囊壳的整个内部体积。
适用于本发明的二甲硅油可以购自市售可得的来源,例如Dow Corning。在一个实施方案中,二甲硅油在填充组合物中的量为每个胶囊约20 mg至约500 mg,更优选约40 mg至约240 mg,且最优选约125 mg。
在一个实施方案中,二甲硅油在被包括在乳剂中之前用溶剂稀释。合适的溶剂包括但不限于低极性溶剂,包括脂族酯,例如肉豆蔻酸异丙酯。乳化前二甲硅油在溶液中的浓度通常在约5%至约80%范围内,更优选约20%至约75%,且最优选约50%至约70%。乳化后二甲硅油在填充组合物中的重量百分比通常在约4 w/w%至约66 w/w%范围内,更优选约17 w/w%至约62 w/w%,且最优选约41 w/w%至约57 w/w%。
适用于本发明的洛哌丁胺或其药学上可接受的盐可以根据已知方法制备或购自市售可得的来源。在一个实施方案中,洛哌丁胺的药学上可接受的盐由以下一种或多种形成:盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸、α-羟基酸、氨基酸、芳族酸和磺酸。在一个实施方案中,洛哌丁胺的药学上可接受的盐为盐酸洛哌丁胺。在一个实施方案中,洛哌丁胺或其药学上可接受的盐在填充组合物中的量为每个胶囊约0.5 mg至约16 mg,更优选约1 mg至约4 mg,且最优选约2 mg。
在一个实施方案中,洛哌丁胺或其药学上可接受的盐在被包括在乳剂中之前处于溶液中。合适的溶剂包括但不限于二醇,例如聚乙二醇、甘油、丙二醇和乙二醇、水及其组合。在一些实施方案中,溶液可以进一步包含抗氧化剂,例如丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯或可溶于所述亲水相中的其它抗氧化剂。乳化前洛哌丁胺或其药学上可接受的盐在溶液中的浓度通常在约1%至约15%范围内,更优选约2%至约10%,且最优选约3%至约6%。乳化后洛哌丁胺在填充组合物中的重量百分比通常在约0.2 w/w%至约2.7 w/w%范围内,更优选约0.4 w/w%至约1.8 w/w%,且最优选约0.54 w/w%至约1.07 w/w%。
令人惊奇的是,发现本发明的乳剂即使在高浓度的高度疏水的二甲硅油存在下也具有令人满意的洛哌丁胺溶解速率。因此,本发明的药物剂型对洛哌丁胺溶解速率没有显著的不利影响。
适用于本发明的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂和亲脂性表面活性剂。在一个实施方案中,填充组合物的乳剂包含至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂。本发明的乳剂需要至少两种表面活性剂,使得乳剂的HLB的范围在约8至约12,更优选约9至约11,且最优选约10至约11。
可用于本发明的亲水性表面活性剂的实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)脂肪酸酯、PEG酯、PEG醚和PEG甘油酯,例如PEG 35蓖麻油(Etocas 35,Croda)、Polysorbate® 85(或Crillet 45,Croda)、Polysorbate® 80 (或Crillet 4,Croda)、PEG40氢化蓖麻油(例如,Cremophor RH40,BASF)和饱和的聚乙二醇化甘油酯(Labrafac Hydro WL1219,Gattefosse, France)及其组合。
可用于本发明的亲脂性表面活性剂的实例包括但不限于HLB值小于8的非离子表面活性剂,例如聚乙二醇甘油酯、脱水山梨糖醇酯和甘油单酯和甘油二酯、二醇单酯和二酯、甘油酯、PEG酯,例如亚油酰基聚乙二醇甘油酯(例如,Labrafil M 2125,得自Gattefosse, France)、油酰基聚乙二醇甘油酯(例如,Labrafil M 1944,得自Gattefosse,France)、丙二醇月桂酸酯(例如,Lauroglycol FCC,得自Gattefosse, France)、甘油单油酸酯(Croda)、Span 80 (Croda)(即脱水山梨糖醇单油酸酯)和中链甘油单酯和甘油二酯(例如,Capmul MCM C8,得自Abitec Corporation, Columbus, Ohio)及其组合。
在一个实施方案中,填充组合物可任选地包含另外的试剂,例如调味剂、稳定剂、缓冲剂、pH调节剂、增稠剂、抗氧化剂、稀释剂或溶剂。本领域普通技术人员考虑到活性成分的期望量和填充组合物乳剂的期望HLB,可以容易地确定调味剂、稳定剂、缓冲剂、pH调节剂、增稠剂、抗氧化剂、稀释剂、溶剂(包括乳化前与二甲硅油和洛哌丁胺组合的溶剂)和表面活性剂的量。
填充组合物(即乳剂)使用如以下进一步描述的已知的乳化方法制备。事实上,适用于本发明的乳剂可以用基本设备(如标准机械搅拌器或简单搅拌装置)有效地制备。换句话说,不需要使用任何类型的高剪切混合设备(尽管如果期望的话可以使用这样的设备)来制备乳剂。因此,与大多数常规乳化方法相比,该制造方法更经济。
本发明的填充组合物最优选为半透明乳剂。换句话说,乳剂看起来几乎澄清。半透明乳剂含有非常细的洛哌丁胺溶液的液滴;它能使洛哌丁胺在胶囊壳破裂时完全释放。在一个实施方案中,液滴的尺寸为约100 nm至约500 nm,即纳米乳剂。填充组合物也可以是具有“乳状”外观的乳剂,这取决于形成的液滴尺寸。
本发明的药物剂型在化学上是稳定的。药物剂型和/或填充组合物的化学稳定性可以通过测量洛哌丁胺或其药学上可接受的盐及其降解产物的含量来跟踪。洛哌丁胺的主要降解产物是N-氧化物形式的降解产物,其浓度可通过已知的测试方法确定,以确定制剂中洛哌丁胺降解的水平,例如当在国际协调会议(International Conference onHarmonization, ICH)储存条件下根据公认的稳定性测试方法测量时,在相对湿度为60%和温度为25℃、在相对湿度为75%和温度为30℃以及在相对湿度为75%和温度为40℃下储存后进行。根据本发明,在化学上稳定的制剂含有小于约2.0%,更优选小于约1.0%,还更优选小于约0.5%,且最优选小于约0.2%的N-氧化物形式的降解产物。在一个实施方案中,当在25℃下测量时,乳剂和药物剂型在化学上稳定至少180天,优选至少1年,更优选至少2年,且最优选至少3年的时间段。在一个实施方案中,当在30℃下测量时,乳剂和药物剂型在化学上稳定至少180天,优选至少1年,更优选至少2年,且最优选至少3年的时间段。
在一个实施方案中,在根据本发明的填充组合物中,在25℃/60% RH下2周,指定杂质(例如顺式+反式N-氧化物)的面积百分比(以洛哌丁胺重量%计)小于约0.08%,更优选小于约0.06%,且最优选约小于0.04%。在30℃/75%下2周,该面积百分比小于约0.10%,更优选小于约0.08%,且最优选小于约0.06%。在40℃/75%下2周,该面积百分比小于约0.06%,更优选小于约0.04%,且最优选小于约0.02%。
在一个实施方案中,在根据本发明的填充组合物中,在25℃/60%下2周,全部非指定杂质的面积百分比小于约0.09%,更优选小于约0.07%,且最优选小于约0.05%。在30℃/75%下2周,该面积百分比小于约0.13%,更优选小于约0.11%,且最优选小于约0.09%。在40℃/75%下2周,该面积百分比小于约0.17%,更优选小于约0.15%,且最优选小于约0.13%。
在一个实施方案中,在根据本发明的胶囊组合物中,在25℃/60%下3个月,指定杂质(例如顺式+反式N-氧化物)的面积百分比小于约2%,更优选小于约1%,且最优选小于约0.03%。在30℃/75%下3个月,该面积百分比约小于2%,更优选小于约1%,且最优选小于约0.05%。
在一个实施方案中,在根据本发明的胶囊组合物中,在25℃/60%下3个月,全部非指定杂质的面积百分比小于约3%,更优选小于约1.5%,且最优选小于约0.08%。在30℃/75%下3个月,该面积百分比小于约3%,更优选小于约1.5%,且最优选小于约0.10%。
在一个实施方案中,在包含根据本发明的填充组合物的胶囊中,在25℃/60%下6个月,指定杂质(例如顺式+反式N-氧化物)的面积百分比小于约2%,更优选小于约1%,且最优选小于约0.2%。在30℃/75%下6个月,该面积百分比小于约2%,更优选小于约1%,且最优选小于约0.2%。在40℃/75%下6个月,该面积百分比小于约2%,更优选小于约1%,且最优选小于约0.2%。
在一个实施方案中,在包含根据本发明的填充组合物的胶囊中,在25℃/60%下6个月,全部非指定杂质的面积百分比小于约3%,更优选小于约1.5%,且最优选小于约0.2%。在30℃/75%下6个月,该面积百分比小于约3%,更优选小于约1.5%,且最优选小于约0.2%。在40℃/75%下6个月,该面积百分比小于约3%,更优选小于约1.5%,且最优选小于约0.3%。
在一个实施方案中,在包含根据本发明的填充组合物的胶囊中,在25℃/60%下12个月,指定杂质(例如顺式+反式N-氧化物)的面积百分比小于约2%,更优选小于约1%,且最优选小于约0.08%。在30℃/75%下12个月,该面积百分比约小于2%,更优选小于约1%,且最优选小于约0.16%。
在一个实施方案中,在包含根据本发明的填充组合物的胶囊中,在25℃/60%下12个月,全部非指定杂质的面积百分比小于约3%,更优选小于约1.5%,且最优选小于约0.13%。在30℃/75%下12个月,该面积百分比小于约3%,更优选小于约1.5%,且最优选小于约0.16%。
在一个实施方案中,在包含根据本发明的填充组合物的胶囊中,在25℃/60%下24个月,指定杂质(例如顺式+反式N-氧化物)的面积百分比小于约2%,更优选小于约1%,且最优选小于约0.07%。在30℃/75%下24个月,该面积百分比约小于2%,更优选小于约1%,且最优选小于约0.10%。
在一个实施方案中,在包含根据本发明的填充组合物的胶囊中,在25℃/60%下24个月,全部非指定杂质的面积百分比小于约3%,更优选小于约1.5%,且最优选小于约0.07%。在30℃/75%下24个月,该面积百分比小于约3%,更优选小于约1.5%,且最优选小于约0.2%。
在一个实施方案中,洛哌丁胺或其药学上可接受的盐在药物剂型和乳剂中的溶解速率在45分钟内为至少75% (Q),优选在30分钟内为至少85%。本文所用术语“溶解速率”或“溶解特性”是指基于包含在制剂中的洛哌丁胺或其药学上可接受的盐的总重量,在规定的时间段内溶解于溶解介质中的洛哌丁胺或其药学上可接受的盐的重量百分比。溶解速率通常使用美国药典公约(United States Pharmacopeial Convention)(2011)的USP设备II型以100 rpm,使用0.1N HCl作为溶解介质测量。助沉物可用于确定溶解速率,因为它将胶囊从溶解烧瓶的底部升起。
本发明的另一个实施方案是制备本发明的第一个实施方案的药物剂型的方法。该方法包括以下步骤:(a)制备所述填充组合物和(b)将所述填充组合物包封在胶囊壳中。关于药物剂型的所有细节与关于上述第一个实施方案所阐述的那些相同。
制备填充组合物可以包括制备乳剂的子步骤,所述乳剂包括(a)二甲硅油、(b)洛哌丁胺或其药学上可接受的盐和(c)至少两种表面活性剂。另外的子步骤可以包括将洛哌丁胺或其药学上可接受的盐与一种或多种溶剂和任选的抗氧化剂组合以形成溶液;将二甲硅油和一种或多种溶剂预混合;在具有或不具有一种或多种溶剂的情况下将二甲硅油和至少两种表面活性剂预混合;和将洛哌丁胺溶液与二甲硅油预混物组合以形成乳剂。
所述方法可包括在约40℃-60℃下搅拌下,将洛哌丁胺或其药学上可接受的盐与一种或多种溶剂和任选的抗氧化剂组合的子步骤。一旦获得溶液,可将其冷却至约20℃-30℃。
所述方法可以包括在约20℃-30℃下搅拌至少10分钟,优选至少15分钟,将二甲硅油和一种或多种溶剂和/或至少两种表面活性剂组合的子步骤。
所述方法可进一步包括将二甲硅油、一种或多种溶剂和至少两种表面活性剂一起或依次加入到含有洛哌丁胺或其药学上可接受的盐的溶液中,并在约20℃-35℃下继续搅拌,以产生乳剂的步骤。在一个实施方案中,将含有洛哌丁胺或其药学上可接受的盐的溶液加入到含有二甲硅油、一种或多种溶剂和至少两种表面活性剂的溶液中。
如上所述,总体上,乳剂使用任何已知的乳化方法制备。事实上,适用于本发明的乳剂可以用基本设备(如标准机械搅拌器或简单搅拌设备)有效地制备。换句话说,不需要使用任何类型的高剪切混合设备(尽管如果期望的话可以使用这样的设备)来制备乳剂。因此,与大多数常规乳化方法相比,该制造方法更经济。
填充材料的包封也可采用任何常规方式完成。作为一个实例,可以使用旋转模具包封。已知的旋转模具方法由来自具有粘性稠度且具有例如明胶或角叉菜胶基料的熔融体形成胶囊壳材料的环形条组成。当然,明胶条的厚度可以根据胶囊的最终预期用途来选择。明胶体包含基础材料本身(例如明胶或角叉菜胶)、增塑剂(如甘油或山梨糖醇和脱水山梨糖醇水溶液增塑剂,如Polysorb®增塑剂)和水,它们的比例根据最终用途和待包封的制剂而变化。用于胶囊壳的增塑剂的量和类型可以使用本领域已知的方法调节,以保持壳的稳定性和/或以适应本发明的特定填充制剂。
本发明的另一个实施方案是治疗患有胃肠不适的人的方法,所述胃肠不适的特征为腹泻和/或肠胃气胀或气体症状,所述方法包括:向人口服施用治疗有效量的根据本发明的第一个实施方案的药物剂型,即,含有(a)二甲硅油、(b)洛哌丁胺或其药学上可接受的盐和(c)至少两种表面活性剂的制剂,所述乳剂的HLB值在约8至约12之间,更优选约9至约11,且最优选约10至11。关于药物剂型的所有细节与关于上述第一个实施方案中阐述的那些相同。
本领域普通技术人员可以容易地确定合适的给药方案和药学上有效量。在一个实施方案中,药物上有效量包含在根据本发明的单一剂型中,并且更优选为约125 mg二甲硅油和约2 mg洛哌丁胺(最优选盐酸洛哌丁胺)。
现在将通过参考以下实施例来演示本发明的具体实施方案。应当理解,这些实施例仅通过说明本发明的方式公开,而不应以任何方式理解为限制本发明的范围。
实施例1-3
制备具有下表1中阐述的组成的填充组合物。随后通过常规手段将实施例1的填充组合物包封在明胶基软胶囊壳中。对于填充组合物,在小夹套容器中制备盐酸洛哌丁胺、丙二醇、水和丁基化羟基苯甲醚(如果存在)的预混物。将混合物在50℃-60℃下加热并搅拌约30分钟。一旦混合物为澄清溶液,将溶液冷却至20℃-30℃。在主容器中,加入二甲硅油、肉豆蔻酸异丙酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇(如果存在)和聚山梨醇酯80,并在20℃-30℃的温度下搅拌约15分钟。将洛哌丁胺溶液加入到主容器中,在20℃-30℃的温度下搅拌约30分钟,然后包封在软胶囊中。
表1
实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | |
% w/w | % w/w | % w/w | |
二甲硅油 | 55.56 | 49.9 | 53.6 |
盐酸洛哌丁胺 | 0.89 | 0.8 | 0.9 |
肉豆蔻酸异丙酯 | 27.27 | 6.0 | 6.4 |
脱水山梨糖醇单油酸酯 | 1.31 | 0.5 | 1.3 |
聚山梨醇酯80 | 1.49 | 2.0 | 1.4 |
丙二醇 | 13.33 | 12.0 | 12.9 |
丁基化羟基苯甲醚 | 0.15 | - | - |
聚乙二醇400 | - | 24.8 | 19.3 |
水 | 适量 | 4.0 | 4.3 |
总量 | 100 | 100 | 100 |
HLB值 | 10 | 13 | 10 |
乳剂外观 | 半透明 | 乳状 | 乳状 |
使实施例1的样品作为玻璃瓶中的未包封乳剂(表2)和作为根据本发明的剂型(即含有乳剂的干燥的胶囊)(表3),经受杂质测试。
表2
表3
实施例4和对比实施例A和B
采用如实施例1-3中所述相同的方式制备具有下表4中阐述的组成的填充组合物。
表4
实施例4 | 对比实施例A | 对比实施例B | |
w/w% | w/w% | w/w% | |
二甲硅油 | 53.6 | 53.6 | 53.6 |
盐酸洛哌丁胺 | 0.9 | 0.9 | 0.9 |
肉豆蔻酸异丙酯 | 25.7 | 25.7 | 25.7 |
脱水山梨糖醇单油酸酯 | 1.3 | 2.3 | 0 |
聚山梨醇酯80 | 1.4 | 0.4 | 2.7 |
丙二醇 | 12.9 | 12.9 | 12.9 |
水 | 4.3 | 4.3 | 4.3 |
总的填充重量 | 100 | 100 | 100 |
HLB | 10 | 6 | 15 |
洛哌丁胺的溶解百分比 | 105.2 | 102.1 | 62.7 |
乳剂外观 | 半透明 | 乳状 | 半透明 |
与实施例4不同,对比实施例A中的填充组合物在一周内分离,而对比实施例B中的填充组合物在两周内分离;未形成稳定的乳剂。实施例4(其为半透明乳剂)稳定且没有明显的分离。此外,在最终胶囊中未观察到分离达超过18个月。
实施例5-10
采用如实施例1-3中所述相同的方式制备具有下表5中阐述的组成的另外的填充组合物。
表5
Claims (24)
1.药物剂型,其包含:
胶囊壳;和
填充组合物,
其中所述填充组合物包含(a)二甲硅油、(b)洛哌丁胺或其药学上可接受的盐和(c)至少两种表面活性剂的乳剂,和
其中所述乳剂的亲水亲油平衡值在约8至约12范围内。
2.权利要求1所述的药物剂型,其中所述药学上可接受的盐为盐酸洛哌丁胺。
3.权利要求2所述的药物剂型,其中所述盐酸洛哌丁胺以2mg的量存在。
4.权利要求1所述的药物剂型,其中所说二甲硅油以125mg的量存在。
5.权利要求1所述的药物剂型,其中所述至少两种表面活性剂包括至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂。
6.权利要求5所述的药物剂型,其中所述至少一种亲水性表面活性剂选自聚乙二醇(PEG)脂肪酸酯、PEG酯、PEG醚、PEG甘油酯、饱和的聚乙二醇化甘油酯及其组合。
7.权利要求5所述的药物剂型,其中所述至少一种亲脂性表面活性剂选自HLB值小于8的非离子表面活性剂及其组合。
8.权利要求7所述的药物剂型,其中所述至少一种亲脂性表面活性剂选自聚乙二醇甘油酯、脱水山梨糖醇酯和甘油单酯和甘油二酯、二醇单酯和二酯、甘油酯、PEG酯、丙二醇月桂酸酯、甘油单油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、中链甘油单酯和甘油二酯及其组合。
9.权利要求1所述的药物剂型,其中所述至少两种表面活性剂为Polysorbate® 80和脱水山梨糖醇单油酸酯。
10.权利要求1所述的药物剂型,其中所述亲水亲油平衡值在约9至约11范围内。
11.权利要求1所述的药物剂型,其中所述填充组合物进一步包含选自稀释剂、溶剂、调味剂及其组合的另外的组分。
12.权利要求1所述的药物剂型,其中所述胶囊壳为硬胶囊壳或软胶囊壳。
13.权利要求1所述的药物剂型,其中所述胶囊壳为明胶基软胶囊壳。
14.权利要求1所述的药物剂型,其中所述胶囊壳为非明胶基胶囊壳。
15.权利要求2所述的药物剂型,其中所述盐酸洛哌丁胺以约0.2 w/w%至约2.7 w/w%的量存在于所述填充组合物中。
16.权利要求1所述的药物剂型,其中所述二甲硅油以约4 w/w%至约66 w/w%的量存在于所述填充组合物中。
17.制备权利要求1所述的药物剂型的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)制备所述填充组合物;和
(b)将所述填充组合物包封在所述胶囊壳中。
18.权利要求17所述的方法,其中步骤(a)包括制备所述乳剂。
19.权利要求18所述的方法,其中步骤(a)包括制备洛哌丁胺或其药学上可接受的盐的溶液的子步骤(a1)。
20.权利要求19所述的方法,其中所述溶液通过将所述洛哌丁胺或其药学上可接受的盐溶解于选自聚乙二醇、甘油、丙二醇和乙二醇、水及其组合的溶剂中而制备。
21.权利要求20所述的方法,所述方法进一步包括向所述溶液中加入抗氧化剂。
22.权利要求17所述的方法,其中步骤(a)包括用肉豆蔻酸异丙酯稀释所述二甲硅油的子步骤(a2)。
23.权利要求17所述的方法,其中所述乳剂在不使用高剪切混合的情况下制备。
24.治疗患有胃肠不适的人的方法,所述胃肠不适的特征为腹泻和/或肠胃气胀或气体的症状,所述方法包括:
向需要其的人口服施用治疗有效量的权利要求1所述的药物剂型。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5248505A (en) * | 1989-11-01 | 1993-09-28 | Mcneil-Ppc, Inc. | Method for treating gastrointestinal distress |
EP0815855A1 (en) * | 1996-06-28 | 1998-01-07 | McNEIL-PPC, INC. | Multiphase soft gelatin dosage form |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1015251A (en) * | 1963-03-12 | 1965-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Aqueous pharmaceutical compositions in capsule form |
GR1002332B (el) * | 1992-05-21 | 1996-05-16 | Mcneil-Ppc Inc. | Νεες φαρμακευτικες συνθεσεις που περιεχουν σιμεθεικονη. |
US6761903B2 (en) * | 1999-06-30 | 2004-07-13 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent |
US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
US7820145B2 (en) * | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5248505A (en) * | 1989-11-01 | 1993-09-28 | Mcneil-Ppc, Inc. | Method for treating gastrointestinal distress |
EP0815855A1 (en) * | 1996-06-28 | 1998-01-07 | McNEIL-PPC, INC. | Multiphase soft gelatin dosage form |
US20160279056A1 (en) * | 2015-03-26 | 2016-09-29 | Banner Life Sciences Llc | Liquisoft capsules |
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