JP2023045294A - 膜モジュール、膜モジュールの使用方法及び濾過速度低下を抑制する方法 - Google Patents

Abstract

【課題】保管中の膜モジュールの膜の濾過性能が低下することを抑制する。【解決手段】膜モジュール１は、ハウジング１０と、ハウジング１０内に設けられた多孔質膜１１と、ハウジング１０内に充填された溶液１２と、を有する。多孔質膜１１は基材１１ａを有する。基材１１ａはエステル結合を含むモノマー又はそのポリマーによって親水化されている。溶液１２は金属塩を有する。【選択図】図１

Description

本出願は、膜モジュール、膜モジュールの使用方法及び膜モジュールの濾過速度低下を抑制する方法に関する。

ウィルス除去フィルターとして、膜モジュールが用いられている。膜モジュールは、ハウジングと、ハウジング内に設けられた中空糸膜などの多孔質膜を有している。

上述の膜モジュールの多孔質膜には、十分な濾過性能を確保するために、親水性が要求される。よって、例えば多孔質膜の基材は、エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーによって親水化されている。

ところで、膜モジュールの出荷時や運搬時などの使用前の保管時には、膜モジュールのハウジング内に保存液として純水が充填される（特許文献１参照）。

特開２０１８－８９６１４号公報

本発明は、保管による膜の濾過速度低下が抑制された膜モジュール及び膜モジュールの使用方法、膜モジュールの濾過速度の低下を抑制する方法を提供することをその目的とする。

本発明者らは、保管中に膜モジュールの多孔質膜が長時間純水に曝されると、膜の濾過性能（濾過速度）が低下するという問題点を見出した。この保管による膜の濾過速度低下に関しては、従来から解決する手段が知られていなかった。
本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、膜モジュールのハウジング内に充填された溶液に金属塩を含有させることで上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明の態様は以下を含む。

（１）膜モジュールであって、前記膜モジュールは、ハウジングと、当該ハウジング内に設けられた多孔質膜と、前記ハウジング内に充填された溶液と、を有し、前記多孔質膜は基材を有し、前記基材は、エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーによって親水化されており、前記溶液は、金属塩を有する、膜モジュール。
（２）親水化前の前記基材は、エステル結合を有さないポリマーである、（１）に記載の膜モジュール。
（３）親水化前の前記基材は、ポリフッ化ビニリデン（PVDF）又はポリエーテルスルホン（PES）である、（１）又は（２）に記載の膜モジュール。
（４）前記エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーは、ヒドロキシプロピルアクリレート（HPA）又はそのポリマー、若しくはヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）又はそのポリマーである、（１）乃至（３）のいずれか１項に記載の膜モジュール。
（５）前記金属塩はアルカリ金属塩である、（１）乃至（４）のいずれか１項に記載の膜モジュール。
（６）前記金属塩は塩化ナトリウムである、（１）乃至（５）のいずれか１項に記載の膜モジュール。
（７）前記多孔質膜はウィルス除去膜である、（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の膜モジュール。
（８）前記溶液は、金属塩を含有する水溶液であり、５重量％以下の金属塩の濃度を有する、（１）乃至（７）のいずれか１項に記載の膜モジュール。
（９）膜モジュールの使用方法であって、膜モジュールは、ハウジングと、当該ハウジング内に設けられた多孔質膜と、前記ハウジング内に充填された溶液と、を有し、前記多孔質膜は基材を有し、前記基材は、エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーによって親水化されており、前記溶液は、金属塩を有する、ものであり、当該膜モジュールを用いてタンパク質含有液を濾過する、膜モジュールの使用方法。
（１０）親水化前の前記基材は、エステル結合を有さないポリマーである、（９）に記載の膜モジュールの使用方法。
（１１）親水化前の前記基材は、ポリフッ化ビニリデン（PVDF）又はポリエーテルスルホン（PES）である、（９）又は（１０）に記載の膜モジュールの使用方法。
（１２）前記前記エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーは、ヒドロキシプロピルアクリレート（HPA）又はそのポリマー、若しくはヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）又はそのポリマーである、（９）乃至（１１）のいずれか１項に記載の膜モジュールの使用方法。
（１３）前記金属塩はアルカリ金属塩である、（９）乃至（１２）のいずれか１項に記載の膜モジュールの使用方法。
（１４）前記金属塩は塩化ナトリウムである、（９）乃至（１３）のいずれか１項に記載の膜モジュールの使用方法。
（１５）前記多孔質膜はウィルス除去膜である、（９）乃至（１４）のいずれか１項に記載の膜モジュールの使用方法。
（１６）前記タンパク質含有液が、ｐＨ５以上ｐＨ９以下である、（９）乃至（１５）のいずれか１項に記載の膜モジュールの使用方法。
（１７）前記タンパク質含有液が、トリスヒドロキシメチルアミノメタン（Tris）、リン酸、ヒスチジン、酢酸、クエン酸等の中から少なくとも１つ以上選択される緩衝液を含むタンパク質含有液である、（９）乃至（１６）のいずれか１項に記載の膜モジュールの使用方法。
（１８）前記溶液は、金属塩を含有する水溶液であり、５重量％以下の金属塩の濃度を有する、（９）乃至（１７）のいずれか１項に記載の膜モジュールの使用方法。
（１９）膜モジュールの保存による濾過速度の低下を抑制する方法であって、前記膜モジュールは、ハウジングと、当該ハウジング内に設けられた多孔質膜と、前記ハウジング内に充填された溶液と、を有し、前記多孔質膜は基材を有し、前記基材は、エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーによって親水化され、前記溶液に金属塩を含有させる、膜モジュールの濾過速度低下を抑制する方法。
（２０）親水化前の前記基材は、エステル結合を有さないポリマーである、（１９）に記載の膜モジュールの濾過速度低下を抑制する方法。
（２１）親水化前の前記基材は、ポリフッ化ビニリデン（PVDF）又はポリエーテルスルホン（PES）である、（１９）又は（２０）に記載の膜モジュールの濾過速度低下の抑制方法。
（２２）前記エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーは、ヒドロキシプロピルアクリレート（HPA）又はそのポリマー、若しくはヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）又はそのポリマーである、（１９）乃至（２１）のいずれか１項に記載の膜モジュールの濾過速度低下を抑制する方法。
（２３）前記金属塩はアルカリ金属塩である、（１９）乃至（２２）のいずれか１項に記載の膜モジュールの濾過速度低下を抑制する方法。
（２４）前記金属塩は塩化ナトリウムである、（１９）乃至（２３）のいずれか１項に記載の膜モジュールの濾過速度低下を抑制する方法。
（２５）前記多孔質膜はウィルス除去膜である、（１９）乃至（２４）のいずれか１項に記載の膜モジュールの濾過速度低下を抑制する方法。
（２６）膜モジュールの製造方法であって、前記膜モジュールは、ハウジングと、当該ハウジング内に設けられた多孔質膜と、前記ハウジング内に充填された溶液と、を有し、前記多孔質膜は基材を有し、前記基材を、エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーにより親水化する工程、前記溶液に金属塩を含有させる工程を含む、膜モジュールの製造方法。
（２７）親水化前の前記基材は、エステル結合を有さないポリマーである、（２６）に記載の膜モジュールの製造方法。
（２８）親水化前の前記基材は、ポリフッ化ビニリデン（PVDF）又はポリエーテルスルホン（PES）である、（２６）又は（２７）に記載の膜モジュールの製造方法。
（２９）前記前記エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーは、ヒドロキシプロピルアクリレート（HPA）又はそのポリマー、若しくはヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）又はそのポリマーである、（２６）乃至（２８）のいずれか１項に記載の膜モジュールの製造方法。
（３０）前記金属塩はアルカリ金属塩である、（２６）乃至（２９）のいずれか１項に記載の膜モジュールの製造方法。
（３１）前記金属塩は塩化ナトリウムである、（２６）乃至（３０）のいずれか１項に記載の膜モジュールの製造方法。
（３２）前記多孔質膜はウィルス除去膜である、（２６）乃至（３１）のいずれか１項に記載の膜モジュールの製造方法。

本発明によれば、保管中の膜モジュールの膜の濾過速度の低下を抑制することができる。

膜モジュールの構成の一例を示す部分断面図である。 エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーの化学構造の一部の例を示す説明図である。 エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーが加水分解されるときの化学構造の一部の例を示す説明図である。 実施例１及び比較例１の結果を示す表である。 実施例２、３及び比較例２の結果を示す表である。 実施例４乃至６の結果を示す表である。 図７（ａ）は、実施例１と比較例１の、加速試験経過日数に対する濾過速度保持率を示すものであり、図７（ｂ）は、実施例１と比較例１の、加速試験経過日数に対するＨＰＡ加水分解率を示すものである。 図８（ａ）は、実施例２と比較例２の、加速試験経過日数に対する濾過速度保持率を示すものであり、図８（ｂ）は、実施例２と比較例２の、加速試験経過日数に対するＨＰＡ加水分解率を示すものである。 図９（ａ）は、実施例３と比較例２の、加速試験経過日数に対する濾過速度保持率を示すものであり、図９（ｂ）は、実施例３と比較例２の、加速試験経過日数に対するＨＰＡ加水分解率を示すものである。 図１０（ａ）は、実施例４乃至実施例６の、加速試験経過日数（６７日）に対する濾過速度保持率を示すものであり、図１０（ｂ）は、実施例４乃至実施例６の、加速試験経過日数（６７日）に対するＨＰＡ加水分解率を示すものである。

以下、図面を参照して、本発明の好ましい実施の形態について説明する。なお、同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。

図１は、本実施の形態にかかる膜モジュール１の構成の一例を示す断面図である。膜モジュール１は、ハウジング１０と、ハウジング１０内に設けられた多孔質膜１１と、ハウジング１０内に充填された溶液１２を備えている。

ハウジング１０は、略円筒状に形成されている。ハウジング１０の長手方向の両端部には、元液（濾過前の液体）の出入口となる元液ノズル２０、２１が形成されている。また、ハウジング１０径方向の側面には、濾液（濾過後の液体）の出入口となる２つの濾液ノズル２２、２３が形成されている。

多孔質膜１１は、中空糸膜又は平膜が例示される。
例えば中空糸膜の場合、多数本の中空糸膜が束となっている。多孔質膜１１は、ハウジング１０の長手方向に沿うようにハウジング１０内に収容されている。多孔質膜１１は、両端部が接着剤３０で固められ、この接着剤３０によってハウジング１０の内周面に対し固定されている。また接着剤３０によって、ハウジング１０内は、元液ノズル２２、２３側の外側領域Ａ１とその中央側の中央領域Ａ２に区画されている。また、多孔質膜は、例えば平膜であってもよい。

元液ノズル２０、２１は、外側領域Ａ１及び、多孔質膜１１の中空糸膜の内側（一次側）の領域に連通している。濾液ノズル２２、２３は、中央領域Ａ２における多孔質膜１１の中空糸膜の外側（二次側）の領域に連通している。多孔質膜１１は、例えば元液ノズル２０から膜の一次側の領域に流入した元液を元液ノズル２１に向けて流し、この際に例えば膜の一次側から二次側に所定成分を通過させて、元液から所定成分を分離することができる。

元液ノズル２０、２１は、取り外し自在な封鎖部材であるフェルールキャップ４０、内栓４１等により封鎖されている。濾液ノズル２２、２３は、取り外し自在な封鎖部材であるフェルールキャップ５０、バルーンキャップ５１や内栓５２等により封鎖されている。

多孔質膜１１は、例えばウィルス除去膜である。多孔質膜１１は、基材１１ａを有し、基材１１ａは、エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーによって親水化されているものである。親水化前の基材１１ａ（素材）は、疎水性高分子であれば特に限定されない。例えば、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリイミド、ポリエステル、ポリケトン、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリル、又はポリスルホン系高分子が例示される。例えばエステル結合を有さないポリマーであることがより好ましい。エステル結合を有さないポリマーしては、例えば、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリイミド、ポリケトン、ポリフッ化ビニリデン（PVDF）、ポリアクリロニトリル、ポリスルホン（PSF）、又はポリエーテルスルホン（PES）が例示され、ポリフッ化ビニリデン（PVDF）又はポリエーテルスルホン（PES）が好ましく例示される。そして、基材１１ａは、エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーによって親水化されている。

親水化は、前記多孔質膜における基材膜の製膜後、コーティング、グラフト反応、又は架橋反応等により、エステル結合を含む親水性のモノマー又はそのポリマーが基材膜に導入されることにより行われる。一態様として、エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーがグラフト化された多孔質膜又はエステル結合を含むモノマー又はそのポリマーがコーティングされた多孔質膜が例示される。当該エステル結合を含むモノマーは、エステル結合を含む親水性モノマーであれば特に限定されないが、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ジヒドロキシエチルメタクリレート、ジエチレングリコールメタクリレート、トリエチレングリコールメタクリレート、又はポリエチレングリコールメタクリレートが例示され、ヒドロキシプロピルアクリレート（HPA）又はヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）が好ましく例示される。また、エステル結合を含むポリマーは、エステル結合を含む親水性のポリマーであれば特に限定されないが、上記エステル結合を含むモノマーのホモポリマー又はコポリマーが例示され、ポリヒドロキシプロピルアクリレート（PHPA）又はポリヒドロキシエチルメタクリレート（PHEMA）が好ましく例示される。よって、多孔質膜１１は、図２に示すような例えばグラフト鎖ＨＰＡを有している。ＨＰＡとしては、１－ヒドロキシプロピルアクリレート（１－ＨＰＡ）又は２－ヒドロキシプロピルアクリレート（２－ＨＰＡ）が例示される。図２は２－ＨＰＡの例である。

図１に示す溶液１２は、ハウジング１０内に充填されている。溶液１２は、キャップなどの封鎖部材で密閉されたハウジング１０内に満たされている。溶液１２は、金属塩を含有するものである。溶液１２の一例は、純水により溶解された金属塩を含有する水溶液である。金属塩としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩であれば特に限定されないが、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、又はカルシウム塩が例示される。また、金属塩のカウンターの酸としては、塩酸、硫酸、又は酢酸が例示され、塩酸が好ましく例示される。金属塩としては、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸カルシウム、酢酸ナトリウム、酢酸マグネシウム、酢酸カリウム、又は酢酸カルシウムが例示され、塩化ナトリウム又は塩化カリウムが好ましく例示され、塩化ナトリウムがより好ましく例示される。溶液１２の金属塩の濃度は、金属塩が析出しない濃度であれば特に限定されないが、０．００１重量％以上５重量％以下が例示される。金属塩の濃度の下限としては、０．００１重量％以上、０．００５重量％以上、０．０１重量％以上、０．０５重量％以上、０．１重量％以上、０．５重量％以上が例示される。また、金属塩の濃度の上限としては、５重量％以下、４重量％以下、３重量％以下、２重量％以下、又は１重量％以下が例示される。
溶液１２のｐＨは、特に限定されるものでは無いが、ｐＨの下限としては、３．０以上、３．５以上、４．０以上、４．３以上、４．５以上、５．０以上、５．５以上、５．７以上、６．０以上、６．５以上、又は６．８以上が例示され、ｐＨの上限としては、９．０以下、８．５以下、８．０以下、７．５以下、又は７．２以下が例示される。

次に、以上のように構成された膜モジュール１の使用方法について説明する。

先ず、膜モジュール１が製造される。この膜モジュール１は、ハウジング１０と、ハウジング１０内に設けられた多孔質膜１１と、ハウジング１０内に充填された保存液である溶液１２と、を有するものである。多孔質膜１１は基材を有し、当該基材はエステル結合を含むモノマー又はそのポリマーによって親水化されている。溶液１２は金属塩を含有している。溶液１２の例としては、金属塩を含有する水溶液であり、より具体的には５重量％以下の塩化ナトリウム含有水溶液が例示される。なお、溶液１２が充填される前処理として、ハウジング１０の多孔質膜１１に水が浸漬され、その後ハウジング１０がオートクレーブ処理（熱処理）され、その後ハウジング１０に溶液１２が保存液として充填される。ハウジング１０は、フェルールキャップ４０、５０などの封鎖部材により密閉されている。その後、膜モジュール１をさらに高圧蒸気滅菌処理することができる。

多孔質膜１１は、例えば以下のように製造することができる。例えば、中空糸膜の場合は、疎水性高分子、溶媒、非溶媒を混合溶解し、脱泡したものを製膜原液とし、芯液とともに二重管ノズル（紡口）の環状部、中心部から同時に吐出し、空走部を経て凝固浴に導いて基材膜を形成する。得られた膜を、水洗後巻取り、中空部内液抜き、熱処理、乾燥させる。その後、エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーにより親水化処理させる。

その他の中空糸膜の例として、熱可塑性樹脂と可塑剤を含む組成物を該熱可塑性樹脂の結晶融点以上に加熱して均一溶解した後、中空内部に熱可塑性樹脂に対して部分的な溶解性を有する不揮発性液体を流しつつ該組成物を環状オリフィスからなる紡口より中空糸状に押し出し水浴中で冷却固化することによって中空糸膜を形成させる。続いて、可塑剤及び不揮発性液体の実質的な部分を除去する。その後、エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーにより親水化処理させる。

また、平膜の場合は、例えば、疎水性高分子、溶媒、非溶媒を混合溶解し、脱泡したものを製膜原液とし、当業界では公知の典型的なプロセスによって製膜される。一つの典型的なプロセスにおいては、製膜原液を支持体上にキャストし、キャストした製膜原液を非溶媒に導入し、相分離を起して平膜を形成する。次いでその膜を、そのポリマーに対して非溶媒であるもの（例えば水、アルコール、またはそれらの混合物）の中に入れ、溶媒を除去し、膜を乾燥させることで、基材膜を得ることができる。その後、得られた基材膜をエステル結合を含むモノマー又はそのポリマーにより親水化処理する。

その他の平膜の例として、熱可塑性樹脂と可塑剤を含む組成物を該熱可塑性樹脂の結晶融点以上に加熱して均一溶解した後、該組成物をTダイ等を介してシート状に押し出し、熱可塑性樹脂に対して部分的な溶解性を有する不揮発性液体を膜の一方の表面に接触させ、他方の膜表面は冷却することによって粗大構造層と緻密構造層を形成させる。続いて、可塑剤及び不揮発性液体の実質的な部分を除去する。その後、エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーにより親水化処理させる。例えば、ＷＯ２００３／０２６７７９、特開２００４／２４４５０１、ＷＯ２０１８／２３０３９７、又はＷＯ２０２０／２０３７１６に記載の方法を基に適宜多孔質膜１１を製造することができる。

膜モジュール１は、製造後から濾過器として用いられるまでの間保管される。この保管時に、長時間が経過すると膜の濾過速度低下が低下することがある。膜の濾過速度が低下するメカニズムとして、これに拘泥するものではないが、発明者は一つの理論として以下の通り考えている。すなわち、一般的には図３に多孔質膜１１の一例として示すように、多孔質膜１１のＨＰＡのエステル結合が、徐々に加水分解され、アクリル酸とプロプレングリコール（PG）が生成され得る。しかしながら、溶液１２が、純水中に金属塩（一例として塩化ナトリウム）を含むことで、ＨＰＡのエステル結合の加水分解が抑制され、多孔質膜１１の多くの鎖ＨＰＡが長時間残存する。これは、塩化ナトリウムが、多孔質膜１１の鎖ＨＰＡと水分子が接触することを妨げているためであると推測される。それにより、膜表面上の荷電状態が変化し、濾過対象の緩衝液成分の膜への吸着度合が変化し、濾過速度低下を抑制していると考えている。

次に、膜モジュール１が濾過器として用いられる際には、フェルールキャップ４０、５０などの封鎖部材が外される。また、膜モジュール１のハウジング１０内の溶液１２は、緩衝液に置換されることが好ましい。すなわち、膜モジュール１の使用時、当該緩衝液がハウジング１０内に充填されることが好ましい。前記緩衝液としては、膜モジュール１にてろ過するタンパク質含有液に含まれる緩衝液であることが好ましい。前記緩衝液としては、例えばｐＨ５以上ｐＨ９以下の緩衝液が例示される。また、前記緩衝液としては、ｐＨ５以上ｐＨ９以下で緩衝能を発揮するｐＫａ４以上ｐＫａ１０以下の緩衝液であることが好ましい。また、前記緩衝液としては、例えばトリスヒドロキシメチルアミノメタン（Tris）、リン酸、ヒスチジン、酢酸、クエン酸等の中から少なくとも１つ以上選択される緩衝液が例示される。緩衝液の濃度としては、特に限定されるものではないが、一態様として１ｍＭ以上１０００ｍＭ以下が例示され、別の態様として１０ｍＭ以上５００ｍＭ以下が例示される。

その後、膜モジュール１は、タンパク質含有液を濾過することができる。タンパク質含有液の濃度としては、特に限定されないが、一態様として０．１mg/ml以上１０００mg/ml以下が例示され、別の態様として１mg/ml以上３００mg/ml以下が例示される。濾過方法としては、例えばデッドエンド濾過が例示される。具体的には、タンパク質含有液は、膜モジュール１の元液ノズル２０から流入し、多孔質膜１１の一次側の領域を通過し、一部の成分が、多孔質膜１１の一次側から二次側に通過し、その濾液は、濾液ノズル２２又は２３から流出する。タンパク質含有液は、例えばウィルスを含有する血液成分であり、ウィルスが多孔質膜１１で除去される。

本実施の形態によれば、膜モジュール１が、ハウジング１０と、ハウジング１０内に設けられた多孔質膜１１と、ハウジング１０内に充填された溶液１２と、を有し、多孔質膜１１は、エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーによって親水化された基材１１ａを有し、溶液１２は金属塩を有している。拘泥するものではないが、発明者は一つの理論として、溶液１２の金属塩によって、多孔質膜１１が有するエステル結合を含むモノマー又はそのポリマーが加水分解することが抑制され、多孔質膜の１１ａの親水性が維持され、保管による膜モジュール１の濾過速度低下を抑制することができるものと考えている。

多孔質膜１１の基材１１ａが、特に限定されるものではないが、エステル結合を有さないポリマーであることが好ましい。また、多孔質１１の基材１１ａが、エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーによって親水化処理されることにより多孔質膜１１を形成することが好ましい。容器１２に金属塩を含有させることで、保管による膜モジュール１の濾過性能が低下することを抑制することができる。

溶液１２の金属塩が、塩化ナトリウムである場合、膜モジュール１を安価で安全に長期間保管することができる点で好ましい。

溶液１２は、少なくとも金属塩を含む水溶液である。例えば、溶液１２としては、金属塩を純水で溶解した水溶液が例示される。溶液１２は、５重量％以下の金属塩の濃度を有することが好ましい。この場合、純水に対し少量の金属塩で、保管による膜モジュールの濾過性能が低下することを抑制することができる。

以上、添付図面を参照しながら本発明の好適な実施の形態について説明したが、本発明はかかる例に限定されない。当業者であれば、特許請求の範囲に記載された思想の範疇内において、各種の変更例または修正例に想到し得ることは明らかであり、それらについても当然に本発明の技術的範囲に属するものと了解される。

例えば以上の実施の形態で記載した膜モジュール１の構造や形状は、上記実施の形態のものに限られない。また、多孔質膜１１は、ウィルス除去膜に限られず、細菌等の除去、濃縮、または培地等に利用できる医用分離膜、薬液や処理水等から微粒子を除去する産業プロセス用フィルター、油水分離や液ガス分離用の分離膜、上下水の浄化を目的とする分離膜、リチウムイオン電池等のセパレーター、及びポリマー電池用の固体電解質支持体等の広範囲な用途に利用できるものであってもよい。

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。実施例及び比較例の試験方法は以下の通りである。

（１）膜モジュールの作成
膜モジュールは、国際公開（ＷＯ ２００３／０２６７７９）の実施例に記載されている、多孔質膜を準備し、（特開２００４／２４４５０１）の実施例に記載されている、グラフト法によって、エステル結合を含むヒドロキシプロピルアクリレート（HPA）で多孔質膜を親水化し、所定の有効膜面積となるように膜モジュールを組み立てた。組み立て時には、膜モジュールの多孔質膜の一次側に通水し、二次側に水充填しその後排水し、その後、オートクレーブ処理（温度105℃～122℃、時間10分～165分、装置名/型式/製造者：ハイクレーブ/HG-50/平山製作所製またはハイクレーブ/HG-80/平山製作所製）を実施し、これにより多孔質膜を湿潤化した。その後、膜モジュールの内部の溶液には、純水もしくは塩化ナトリウム溶液を選択して充填した。さらに、高圧蒸気滅菌処理（温度121～122℃、時間40～110分、装置名/型式/製造者：高圧蒸気滅菌/YRD-T18SJPFZ/サクラエスアイ製またはサクラ薬液用高圧蒸気滅菌装/YRD-L15SJPCFZ/サクラエスアイ製）により滅菌した。塩化ナトリウム溶液は、塩化ナトリウムは、濃度が０．００１～５重量％の範囲（より好ましくは０．００５～０．５重量％の範囲）で設定可能とした。

（２）安定性試験（加速試験）
乾燥機（アルプ製ＳＢ－１２０ＨＭ）を５５℃に設定して、膜モジュールを３５～７０日間保管した。５５℃で３５～７０日間保管することにより、常温長期保管（例えば、２５℃空調運転した部屋で１．５～３．０年保管）の状態を加速的に再現することができる。

（３）水の濾過速度測定
膜モジュールについて、１．０ｂａｒの定圧デッドエンド濾過による２５℃の純水の濾過量を測定し、濾過時間から水の濾過速度（Ｌ／ｈｒ・ｍ２・ｂａｒ）を算出した。

（４）Ｔｒｉｓ緩衝液の濾過速度測定
膜モジュールについて、１．０ｂａｒの定圧デッドエンド濾過による２５℃の２０ｍＭＴｒｉｓ（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）－ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８）の濾過量を測定し、濾過時間からＴｒｉｓ緩衝液の濾過速度（Ｌ／ｈｒ・ｍ２・ｂａｒ）を算出した。

（５）濾過速度保持率の算出
（３）および（４）の方法で得られた各々の濾過速度から、（Ｔｒｉｓ緩衝液の濾過速度）／（水の濾過速度）（％）の割合を算出し、これを濾過速度保持率とした。

（６）HPA加水分解率の算出
多孔質膜の基材を親水化しているヒドロキシプロピルアクリレート（HPA）は、加水分解するとプロピレングリコールとアクリル酸が１：１で生成される。アクリル酸は基材側に残存するが、プロピレングリコールは膜保管液中へ溶け出る。膜モジュールから膜保管液を回収し、ガスクロマトグラフィー質量分析法（ＧＣ／ＭＳ）によって、下記表１に示す測定条件で回収液のプロピレングリコール濃度を定量し、回収液量から回収液のプロピレングリコールのモル数を算出した。多孔質膜の親水化前後の重量変化から算出される親水化率から、親水化部分のヒドロキシプロピルアクリレートのモル数を算出した。そして、（膜保管液中のプロピレングリコールのモル数）/（親水化部分のヒドロキシプロピルアクリレートのモル数）の割合をHPA加水分解率（％）とした。

（７）膜保管液の濾過速度低下の抑制効果の判定
膜モジュール内部の膜保管液によって濾過速度低下が抑制されたか否かの効果の判定基準として、６７日間もしくは７０日間の加速試験後に、濾過速度保持率が７５％以上であれば効果あり、と判定した。

（８）膜保管液のHPA加水分解の抑制効果の判定
膜モジュール内部の膜保管液によって濾過速度低下が抑制されたか否かの効果の判定基準として、６７日間もしくは７０日間の加速試験後に、HPA加水分解率が０．６５％未満であれば効果あり、と判定した。

（実施例１）
上記（１）の方法により作成された（オートクレーブ条件：105℃、10分、装置名/型式/製造者：ハイクレーブ/HG-50/平山製作所製 高圧蒸気滅菌処理条件：121℃、40分、装置名/型式/製造者：高圧蒸気滅菌/YRD-T18SJPFZ/サクラエスアイ製）、膜保管液が０．０５重量％の塩化ナトリウム溶液で、有効膜面積が０．００１ｍ²の膜モジュールを、上記（２）の方法を用いて加速試験を所定期間行った。加速試験未実施品（加速試験０日）、加速試験３５日経過品、加速試験７０日経過品を、上記（３）、（４）、（５）、（６）の方法で、水およびＴｒｉｓの濾過速度の測定、濾過速度保持率、およびHPA加水分解率を算出した。加速試験未実施品における膜保管液のｐＨは５．０７であった。０．０５重量％の塩化ナトリウム溶液は、上記（７）によると濾過速度低下の抑制に効果があった。また、０．０５重量％の塩化ナトリウム溶液は、上記（８）によるとHPA加水分解の抑制に効果があった。実施例１～６及び比較例１～２の各種条件、測定結果については図４乃至図６に示す。

（実施例２）
上記（１）の方法により作成された（オートクレーブ処理条件：122℃、165分、装置名/型式/製造者：ハイクレーブ/HG-80/平山製作所製 高圧蒸気滅菌処理条件：122℃、110分、装置名/型式/製造者：サクラ薬液用高圧蒸気滅菌装/YRD-L15SJPCFZ/サクラエスアイ製）、膜保管液が０．０５重量％の塩化ナトリウム溶液で、有効膜面積が０．１ｍ²の膜モジュールを、上記（２）の方法を用いて加速試験を所定期間行った。加速試験未実施品（加速試験０日）、加速試験３５日経過品、加速試験７０日経過品を、上記（３）、（４）、（５）、（６）の方法で、水およびＴｒｉｓの濾過速度の測定、濾過速度保持率、およびHPA鎖加水分解率を算出した。加速試験未実施品における膜保管液のｐＨは４．４２であった。０．０５重量％の塩化ナトリウム溶液は、上記（７）によると濾過速度低下の抑制に効果があった。また、０．０５重量％の塩化ナトリウム溶液は、上記（８）によるとHPA加水分解の抑制に効果があった。

（実施例３）
上記（１）の方法により作成された（オートクレーブ処理条件：122℃、165分、装置名/型式/製造者：ハイクレーブ/HG-80/平山製作所製 高圧蒸気滅菌処理条件：122℃、110分、装置名/型式/製造者：サクラ薬液用高圧蒸気滅菌装/YRD-L15SJPCFZ/サクラエスアイ製）、膜保管液が０．１１重量％の塩化ナトリウム溶液で、有効膜面積が０．１ｍ²の膜モジュールを、上記（２）の方法を用いて加速試験を所定期間行った。加速試験未実施品（加速試験０日）、加速試験３５日経過品、加速試験７０日経過品を、上記（３）、（４）、（５）、（６）の方法で、水およびＴｒｉｓの濾過速度の測定、濾過速度保持率、およびHPA加水分解率を算出した。加速試験未実施品における膜保管液のｐＨは４．４４であった。０．１１重量％の塩化ナトリウム溶液は、上記（７）によると濾過速度低下の抑制に効果があった。また、０．１１重量％の塩化ナトリウム溶液は、上記（８）によるとHPA加水分解の抑制に効果があった。

（実施例４）
上記（１）の方法により作成された（オートクレーブ処理条件：105℃、10分、装置名/型式/製造者：ハイクレーブ/HG-50/平山製作所製 高圧蒸気滅菌処理条件：121℃、40分、装置名/型式/製造者：高圧蒸気滅菌/YRD-T18SJPFZ/サクラエスアイ製）、膜保管液が０．００５重量％の塩化ナトリウム溶液で、有効膜面積が０．００１ｍ²の膜モジュールを、上記（２）の方法を用いて加速試験を所定期間行った。加速試験６７日経過品を、上記（３）、（４）、（５）、（６）の方法で、水およびＴｒｉｓの濾過速度の測定、濾過速度保持率、およびHPA加水分解率を算出した。０．００５重量％の塩化ナトリウム溶液は、上記（７）によると濾過速度低下の抑制に効果があった。また、０．００５重量％の塩化ナトリウム溶液は、上記（８）によるとHPA加水分解の抑制に効果があった。

（実施例５）
上記（１）の方法により作成された（オートクレーブ処理条件：105℃、10分、装置名/型式/製造者：ハイクレーブ/HG-50/平山製作所製 高圧蒸気滅菌処理条件：121℃、40分、装置名/型式/製造者：高圧蒸気滅菌/YRD-T18SJPFZ/サクラエスアイ製）、膜保管液が０．０５重量％の塩化ナトリウム溶液で、有効膜面積が０．００１ｍ²の膜モジュールを、（２）の方法で加速試験を所定期間おこなった。加速試験６７日経過品を、上記（３）、（４）、（５）、（６）の方法で、水およびＴｒｉｓの濾過速度の測定、濾過速度保持率およびHPA加水分解率を算出した。０．０５重量％の塩化ナトリウム溶液は、上記（７）によると濾過速度低下の抑制に効果があった。また、０．０５重量％の塩化ナトリウム溶液は、上記（８）によるとHPA加水分解の抑制に効果があった。

（実施例６）
上記（１）の方法により作成された（オートクレーブ処理条件：105℃、10分、装置名/型式/製造者：ハイクレーブ/HG-50/平山製作所製 高圧蒸気滅菌処理条件：121℃、40分、装置名/型式/製造者：高圧蒸気滅菌/YRD-T18SJPFZ/サクラエスアイ製）、膜保管液が０．５重量％の塩化ナトリウム溶液で、有効膜面積が０．００１ｍ²の膜モジュールを、上記（２）の方法を用いて加速試験を所定期間行った。加速試験６７日経過品を、上記（３）、（４）、（５）、（６）の方法で、水およびＴｒｉｓの濾過速度の測定、濾過速度保持率、およびHPA加水分解率を算出した。０．５重量％の塩化ナトリウム溶液は、上記（７）によると濾過速度低下の抑制に効果があった。また、０．５重量％の塩化ナトリウム溶液は、上記（８）によるとHPA加水分解の抑制に効果があった。

（比較例１）
比較例１は、実施例１に対する比較例である。上記（１）の方法により作成された（オートクレーブ処理条件：105℃、10分、装置名/型式/製造者：ハイクレーブ/HG-50/平山製作所製 高圧蒸気滅菌処理条件：121℃、40分、装置名/型式/製造者：高圧蒸気滅菌/YRD-T18SJPFZ/サクラエスアイ製）、膜保管液が純水で、有効膜面積が０．００１ｍ²の膜モジュールを、上記（２）の方法を用いて加速試験を所定期間行った。加速試験未実施品（加速試験０日）、加速試験３５日経過品、加速試験７０日経過品を、上記（３）、（４）、（５）、（６）の方法で、水およびＴｒｉｓの濾過速度の測定、濾過速度保持率、およびHPA加水分解率を算出した。加速試験未実施品における膜保管液のｐＨは５．０５であった。純水は、上記（７）によると濾過速度低下の抑制に効果がなかった。また、純水は、上記（８）によるとHPA加水分解の抑制に効果がなかった。

（比較例２）
比較例２は、実施例２、３に対する比較例である。上記（１）の方法により作成された（オートクレーブ処理条件：122℃、165分、装置名/型式/製造者：ハイクレーブ/HG-80/平山製作所製 高圧蒸気滅菌処理条件：122℃、110分、装置名/型式/製造者：サクラ薬液用高圧蒸気滅菌装/YRD-L15SJPCFZ/サクラエスアイ製）、膜保管液が純水で、有効膜面積が０．１ｍ²の膜モジュールを、上記（２）の方法を用いて加速試験を所定期間行った。加速試験未実施品（加速試験０日）、加速試験３５日経過品、加速試験７０日経過品を、上記（３）、（４）、（５）、（６）の方法で、水およびＴｒｉｓの濾過速度の測定、濾過速度保持率、およびHPA加水分解率を算出した。加速試験未実施品における膜保管液のｐＨは４．５５であった。純水は、上記（７）によると濾過速度低下の抑制に効果がなかった。また、純水は、上記（８）によるとHPA加水分解の抑制に効果がなかった。

実施例１～６及び比較例１～２について、得られた（３）～（６）の測定結果を図７乃至図１０に示した。図７（ａ）は、実施例１と比較例１の、加速試験経過日数に対する濾過速度保持率を示すものであり、図７（ｂ）は、実施例１と比較例１の、加速試験経過日数に対するＨＰＡ加水分解率を示すものである。図８（ａ）は、実施例２と比較例２の、加速試験経過日数に対する濾過速度保持率を示すものであり、図８（ｂ）は、実施例２と比較例２の、加速試験経過日数に対するＨＰＡ加水分解率を示すものである。図９（ａ）は、実施例３と比較例２の、加速試験経過日数に対する濾過速度保持率を示すものであり、図９（ｂ）は、実施例３と比較例２の、加速試験経過日数に対するＨＰＡ加水分解率を示すものである。図１０（ａ）は、実施例４乃至実施例６の、加速試験経過日数（６７日）に対する濾過速度保持率を示すものであり、図１０（ｂ）は、実施例４乃至実施例６の、加速試験経過日数（６７日）に対するＨＰＡ加水分解率を示すものである。実施例１～６及び比較例１～２によれば、膜保管液を塩化ナトリウム溶液とすることにより、多孔質膜の加水分解が抑制されること、また、多孔質膜の濾過速度（濾過性能）が維持されることが確認できた。

本発明は、保管中の膜モジュールの膜の濾過性能が低下することを抑制する際に有用である。

１ 膜モジュール
１０ ハウジング
１１ 多孔質膜
１１ａ 基材
１２ 溶液

Claims (25)

1. 膜モジュールであって、
   前記膜モジュールは、ハウジングと、当該ハウジング内に設けられた多孔質膜と、前記ハウジング内に充填された溶液と、を有し、
   前記多孔質膜は基材を有し、
   前記基材は、エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーによって親水化されており、
   前記溶液は、金属塩を有する、膜モジュール。
2. 親水化前の前記基材は、エステル結合を有さないポリマーである、請求項１に記載の膜モジュール。
3. 親水化前の前記基材は、ポリフッ化ビニリデン（PVDF）又はポリエーテルスルホン（PES）である、請求項１又は２に記載の膜モジュール。
4. 前記エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーは、ヒドロキシプロピルアクリレート（HPA）又はそのポリマー、若しくはヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）又はそのポリマーである、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の膜モジュール。
5. 前記金属塩はアルカリ金属塩である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の膜モジュール。
6. 前記金属塩は塩化ナトリウムである、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の膜モジュール。
7. 前記多孔質膜はウィルス除去膜である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の膜モジュール。
8. 前記溶液は、金属塩を含有する水溶液であり、５重量％以下の金属塩の濃度を有する、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の膜モジュール。
9. 膜モジュールの使用方法であって、
   膜モジュールは、
   ハウジングと、当該ハウジング内に設けられた多孔質膜と、前記ハウジング内に充填された溶液と、を有し、
   前記多孔質膜は基材を有し、
   前記基材は、エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーによって親水化されており、
   前記溶液は、金属塩を有する、ものであり、
   当該膜モジュールを用いてタンパク質含有液を濾過する、膜モジュールの使用方法。
10. 親水化前の前記基材は、エステル結合を有さないポリマーである、請求項９に記載の膜モジュールの使用方法。
11. 親水化前の前記基材は、ポリフッ化ビニリデン（PVDF）又はポリエーテルスルホン（PES）である、請求項９又は１０に記載の膜モジュールの使用方法。
12. 前記前記エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーは、ヒドロキシプロピルアクリレート（HPA）又はそのポリマー、若しくはヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）又はそのポリマーである、請求項９乃至１１のいずれか１項に記載の膜モジュールの使用方法。
13. 前記金属塩はアルカリ金属塩である、請求項９乃至１２のいずれか１項に記載の膜モジュールの使用方法。
14. 前記金属塩は塩化ナトリウムである、請求項９乃至１３のいずれか１項に記載の膜モジュールの使用方法。
15. 前記多孔質膜はウィルス除去膜である、請求項９乃至１４のいずれか１項に記載の膜モジュールの使用方法。
16. 前記タンパク質含有液が、ｐＨ５以上ｐＨ９以下である、請求項９乃至１５のいずれか１項に記載の膜モジュールの使用方法。
17. 前記タンパク質含有液が、トリスヒドロキシメチルアミノメタン（Tris）、リン酸、ヒスチジン、酢酸、クエン酸等の中から少なくとも１つ以上選択される緩衝液を含むタンパク質含有液である、請求項９乃至１６のいずれか１項に記載の膜モジュールの使用方法。
18. 前記溶液は、金属塩を含有する水溶液であり、５重量％以下の金属塩の濃度を有する、請求項９乃至１７のいずれか１項に記載の膜モジュールの使用方法。
19. 膜モジュールの保存による濾過速度の低下を抑制する方法であって、
    前記膜モジュールは、ハウジングと、当該ハウジング内に設けられた多孔質膜と、前記ハウジング内に充填された溶液と、を有し、
    前記多孔質膜は基材を有し、
    前記基材は、エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーによって親水化され、
    前記溶液に金属塩を含有させる、膜モジュールの濾過速度低下を抑制する方法。
20. 親水化前の前記基材は、エステル結合を有さないポリマーである、請求項１９に記載の膜モジュールの濾過速度低下を抑制する方法。
21. 親水化前の前記基材は、ポリフッ化ビニリデン（PVDF）又はポリエーテルスルホン（PES）である、請求項１９又は２０に記載の膜モジュールの濾過速度低下の抑制方法。
22. 前記エステル結合を含むモノマー又はそのポリマーは、ヒドロキシプロピルアクリレート（HPA）又はそのポリマー、若しくはヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）又はそのポリマーである、請求項１９乃至２１のいずれか１項に記載の膜モジュールの濾過速度低下を抑制する方法。
23. 前記金属塩はアルカリ金属塩である、請求項１９乃至２２のいずれか１項に記載の膜モジュールの濾過速度低下を抑制する方法。
24. 前記金属塩は塩化ナトリウムである、請求項１９乃至２３のいずれか１項に記載の膜モジュールの濾過速度低下を抑制する方法。
25. 前記多孔質膜はウィルス除去膜である、請求項１９乃至２４のいずれか１項に記載の膜モジュールの濾過速度低下を抑制する方法。

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