JP2023022196A - ベクター - Google Patents
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Abstract
Description
同じベクター中にNPYおよびNPY2Rコード配列を有することにより、NPY2RおよびNPYが相同的に拡散され、エフェクター分子NPYおよびその標的の発作抑制性受容体NPY2Rの発現の近接性が確保される。さらに、同じベクター中にNPYおよびNPY2Rコード配列を有することにより、一つの細胞におけるNPYおよびNPY2Rのゲノム挿入数を相同とすることができ、挿入されるNPYおよびNPY2R遺伝子の比率の制御が可能になる。
アデノ随伴ウイルス(AAV)は、ヒト、霊長類および非霊長類動物種(ネコおよびイヌならびにその他多数)に感染することが知られているパルボウイルス科(Parvoviridae)の小さな非エンベロープDNAウイルスの群を構成する。AAVが病気を引き起こすことは現在知られておらず、このウイルスは非常に軽度の免疫応答を引き起こす。AAVを利用した遺伝子療法ベクターは、分裂細胞および静止細胞(分裂していないときの細胞の状態)の両方に形質導入し、すなわち導入遺伝子を導入して発現を開始させ、宿主細胞のゲノムに組み込まれずに染色体外の状態で存続しうる(野生型ウイルスではウイルスにより担持される遺伝子のヒト19番染色体の特定の部位での宿主ゲノムへの組み込みが生じる)。これらの特徴により、AAVは遺伝子療法用のウイルスベクターの作製に非常に魅力的になっている。
導入遺伝子の発現を誘導するのに適したAAVベクターを生産するために、AAV発現カセットの要素が慎重に評価および選択されている。これには、ITR配列、プロモーター、一つのベクターからの複数の導入遺伝子の発現のためのマルチシストロニック発現要素、およびエンハンサー要素が含まれる。
逆方向末端反復(ITR)配列は、使用される野生型ゲノム由来の唯一保存された遺伝子要素であり、これらの配列は、第二DNA鎖合成のためのセルフプライミングおよびAAV粒子におけるDNAのカプシド形成を含む、いくつかのシス作用プロセスに必要である。逆方向末端反復(ITR)配列は、AAVゲノムの効率的な増殖に必要であると思われるそれらの対称性にちなんで命名された。逆方向末端反復(ITR)配列は、プライマーゼに依存しない第二DNA鎖の合成を可能にする、いわゆるセルフプライミングに寄与するヘアピン形成能力によりこの特性を獲得する。ITRは、AAV DNAの宿主細胞ゲノム(ヒト19番染色体)への組み込み、ならびに完全に組み立てられたデオキシリボヌクレアーゼ耐性AAVの生成と組み合わせたAAV DNAの効率的なカプシド形成の両方に必要であることが示されている。利用可能なITR配列の選択のうちAAV血清型2が本明細書に記載のベクターの多くで選択されており、これにより後述のようにAAV1、AAV2またはAAV8カプシドのいずれかにベクターを効率的にパッキングしてビリオンを生成することが可能であった。末端反復である二つのITR配列は、ベクターの5’末端および3’末端にそれぞれ位置する。
遺伝学において、プロモーターは、特定の遺伝子の転写を開始させるDNAの領域である。プロモーターは、遺伝子の転写開始部位の近くの、当該DNAの同じ鎖上および(センス鎖の5’領域に向かって)上流に位置する。通常、プロモーターは100~1000塩基対の長さである。一般に、プロモーターは二つの主なクラス、すなわちTATAおよびCpGに分類されている。しかし、転写因子の同じ組み合わせ構成を用いる遺伝子が、異なる遺伝子発現パターンを有する。さらに、ヒトにおいて、異なる組織が異なるクラスのプロモーターを用いることが分かっている。
IRESと略される内部リボソーム進入部位は、タンパク質合成のより大きなプロセスの一部としてメッセンジャーRNA(mRNA)配列の途中での翻訳開始を可能にするヌクレオチド配列である。真核生物では通常、翻訳は、開始複合体の形成に5’キャップの認識が必要であるため、mRNA分子の5’末端でのみ開始されうる。IRES配列をベクターに組み込むことにより、一つのベクターからの二つの遺伝子のバイシストロニック発現が可能となり、ここで第一遺伝子は通常の5’キャップで開始され、第二遺伝子はIRESで開始される。
標的細胞における遺伝子発現を確保するために、送達および転写レベルが最適化されうる。しかし、遺伝子発現を改善するために転写後方法を適用することもできる。本発明のベクターは、ウッドチャック肝炎転写後調節要素(WPRE)を組み込みうる。WPREは、特定の三次構造の形成により導入遺伝子の発現を増加させるのを助け、これにより転写後に異種遺伝子の発現を増強するDNA配列である。WPREはγ、α、およびβ成分を含む三部分調節要素である。本発明のベクターでは、完全なWPRE活性のために、完全な三部分WPREが組み込まれている。
ベクターは、ウシ成長ホルモンポリアデニル化(BGHpAまたはbGH‐polyA)シグナル配列も組み込みうる。BGHpAシグナル配列は、導入遺伝子転写物の効率的かつ正確なポリアデニル化を確保する3’フランキング配列である(Goodwin and Rottman,1992)。二つの主な機能は、DNA転写を終結させること、および核からリボソームへのRNAの輸送に加えて転写されたRNAの3’末端を分解から保護することである。したがって、BGHpAシグナル配列は、ベクター中の最後から二番目の要素として、3’末端のITR配列のすぐ上流に位置する。
まとめると、プロモーターおよびエンハンサー要素、シス作用要素、ならびに導入遺伝子配置およびバイシストロニック要素に関する特定の選択の結果、例示的な実施形態により二つの設計が選択された:
ITR-CAG-NPY-IRES-NPY2R-WPRE-BGHpA-ITR
ITR-CAG-NPY2R-IRES-NPY-WPRE-BGHpA-ITR
5’‐ITR、CAG、NPY、IRES、NPY2R、WPRE、BGHpAおよびITR‐3’、または
5’‐ITR、CAG、NPY2R、IRES、NPY、WPRE、BGHpA、およびITR‐3’
の順序である。
実験セクションでさらに説明するように、ベクターは、血清型1、2または8のカプシドタンパク質にパッキングされる。したがって、(上記の)二つのベクターから、以下にまとめる六つの異なるAAV粒子が生成されうる:
AAV2.1-ITR-CAG-NPY-IRES-NPY2R-WPRE-BGHpA-ITR
AAV2.1-ITR-CAG-NPY2R-IRES-NPY- WPRE-BGHpA-ITR
AAV2.2-ITR-CAG-NPY-IRES-NPY2R-WPRE-BGHpA-ITR
AAV2.2-ITR-CAG-NPY2R-IRES-NPY-WPRE-BGHpA-ITR
AAV2.8-ITR-CAG-NPY-IRES-NPY2R-WPRE-BGHpA-ITR
AAV2.8-ITR-CAG-NPY2R-IRES-NPY-WPRE-BGHpA-ITR
NPYおよびNPY2R遺伝子療法の送達は、好ましくは、ベクターを含むAAV粒子の部位特異的頭蓋内注射によるべきである。AAV粒子を含む医薬組成物は、哺乳動物のてんかんまたはパーキンソン病等の神経障害の予防、抑制、改善または処置に使用される。主な標的は薬剤抵抗性(難治性、抗療性、医学的難治性、薬剤耐性)てんかんであり、それはこれらの形態のてんかんには処置効果のある方法がほとんど存在しないためである。薬剤抵抗性てんかんは、薬品処置に効果がないか、または薬品処置の結果に経時的な変動がある広範囲のタイプのてんかんを含む。非常に広く一般的に言えば、薬剤抵抗性は、発作を抗てんかん薬(AED;anti epileptic drug)療法に応答して完全な制御下または許容される制御下におくことができないことであると言える。
本発明のベクターの、NPYおよびNPY2Rの発現を開始させる能力が試験された。図2に見られるように、NPYおよびNPY2Rの配列を含むAAV発現プラスミドによるHEK293細胞の一時的トランスフェクションにより、デュプレックスddPCR反応におけるNPYおよびY2標的配列の両方の量の上昇により測定して、両導入遺伝子をエンコードするmRNA転写物のレベルの上昇が生じた。両方のプラスミドで、IRESの上流の導入遺伝子の標的配列の発現レベルは、下流の導入遺伝子の標的配列よりも豊富であった。
NPYおよびNPY2R配列を含むAAV発現プラスミドの配列を実験的に検証した後、プラスミドがAAV血清型1、2または8由来のAAVカプシド粒子にパッケージングされて、上述のように合計6つの独特なAAVベクター粒子が生成された。これらの粒子が精製され、ラットにおけるin vivo試験に進められた。成体雄Wistarラットの背側海馬への頭蓋内注射の三週間後に、動物が安楽死させられ、脳が採取され、急速冷凍された。続いて、これらの脳からの脳スライスに対し、NPYを標的とする免疫組織化学的アッセイならびにNPY2Rの結合およびGPCRの機能的結合を可視化するオートラジオグラフィーアッセイを用いて、NPYおよびNPY2Rの導入遺伝子発現の評価が行われた。AAV1‐NPY/Y2、AAV1‐Y2/NPY、AAV2‐NPY/Y2、またはAAV8‐NPY/Y2による処置はいずれも、NPYレベルの有意な増加をもたらした(図3および4)。NPY発現を誘導するAAVベクターの階層的順序は以下の通りであった:AAV1‐NPY/Y2=AAV1‐Y2/NPY=AAV8‐NPY/Y2>AAV‐NPY/Y2>AAV8‐Y2/NPY=AAV2‐Y2/NPY。六つのベクターの全てが機能的NPY2Rレベルの上昇をもたらし(図5Aおよび5B)、AAV1‐NPY/Y2、AAV1‐Y2/NPY、AAV2‐Y2/NPY、またはAAV8‐Y2/NPYによる処置後にはNPY2R結合レベルの有意な増加も観察された(図6Aおよび6B)。NPY2R発現を誘導するAAVベクターの階層的順序は以下の通りであった:AAV1‐Y2/NPY>AAV8‐Y2/NPY=AAV1‐NPY/Y2>AAV2‐Y2/NPY>AAV8‐NPY/Y2=AAV2‐NPY/Y2。
ラットにおけるカイニン酸誘発発作モデルを用いて、NPVおよびその受容体のAAVベクター媒介性発現の発作抑制効果が評価された。このモデルは、最初の運動発作およびてんかん重積状態までの潜伏時間ならびに発作の頻度および持続期間の測定、ならびに一般的な修正された発作重症度スコアを含み、側頭葉てんかんにおける急性発作事象を反映すると考えられる。これは図7に示されており、図7は、AAV誘導性導入遺伝子過剰発現のレベルとの関係での、単回カイニン酸注射(s.c.)後の2時間の観察期間中の発作発症のグラフ図を示す。高レベルのAAVベクター誘導性NPY発現レベルは、内因性レベルおよびより低レベルのNPY発現と比較して、最初の運動発作およびてんかん重積状態の両方までの潜伏時間の増加ならびに発作が起きている時間の減少をもたらした(図7A)。高レベルのAAVベクター誘導性NPY2R発現レベルは、内因性レベルおよびより低レベルのNPY2R発現と比較して、有意なレベルには達しないものの、発作が起きている時間の減少傾向をもたらした(図7B)。
マウスにおけるハロペリドール誘発カタレプシーモデルを用いて、カタレプシー状態に対するNPYおよびその受容体のAAVベクター媒介性発現の影響が評価された。このモデルは、ドーパミンD2受容体に拮抗し、線条体のドーパミン含有量を減少させることが知られるハロペリドールの投与を利用する。これによりドーパミン作動性伝達のブロックおよび大脳基底核回路内の下流の異常発火がもたらされ、パーキンソン病で観察される運動症状を再現した筋固縮およびカタレプシーの症状として現れる。
ヒトNPY(NM_000905.3)およびNPY2R(NM_000910.2)オープンリーディングフレーム(ORF;open reading frame)ならびに内部リボソーム進入部位(IRES配列、A7バージョン)を、0.9kbハイブリッドサイトメガロウイルスエンハンサー/ニワトリβ‐アクチン(CAG)プロモーターの制御下の、ウッドチャック肝炎転写後調節要素(WPRE)およびAAV2逆方向末端反復が隣接するウシ成長ホルモンポリアデニル化(bGH)シグナルを含むAAV発現プラスミドにクローニングした。得られたベクターが図1Aおよび1Bに概略的にまとめられる。
ベクターDNAを、相補AAVゲノム(pAV2(ATCC)等)または組み換えAAVプラスミドの存在下で許容性真核細胞(ヒト293細胞等)にトランスフェクションする。細胞を(LB+アンピシリンで37℃で)2~4日間培養した後、複数の凍結/解凍サイクルによりウイルス粒子を放出させ、その後60℃に加熱することによりアデノウイルスヘルパーウイルスを不活性化する。得られた細胞可溶化物は、AAV粒子にパッケージングされたAAVベクターを有するAAV粒子を含む。上記の二つのベクター、およびAAV1、2、8ヘルパーウイルスを使用して、六つの異なるAAV粒子が得られる。生産された全てのベクターが、いわゆるシュードタイピングされたAAV粒子、つまりAAV血清型1、2および8由来のカプシドタンパク質でコーティングされたAAV粒子にパッケージングされた、AAV血清型2由来のITRを含む上記のAAVプラスミド構築物からなる。
AAVベクターを麻酔し、成体雄Wistarラットの背側海馬に片側注射(座標セット1:前後-3.3mm、内外1.8mm、背腹硬膜から-2.6mm、または座標セット2:前後-4.0mm、内外-2.1mm、背腹頭蓋表面から-4.3mm)、または背腹側海馬に両側注射(前後-3.3mm、内外+/-1.8mm、背腹-2.6mm、AP-4.8mm、ML±5.2mm、DV-6.4および-3.8mm)した。前後軸ではブレグマ、内外軸では中線を基準点とした。半球あたり1または3μlの体積のウイルスベクター懸濁液(1.1×1012ゲノム粒子/ml)を注入した。
AAVベクター注射の三週間後、ラットにカイニン酸(KA;10mg/kg;0.9%等張生理食塩水に希釈;pH7.4)を皮下注射し、個別のプレキシガラスボックス(30×19×29cm)に入れ、2時間ビデオ録画した。続いて、処置条件を知らない観察者が、最初の運動発作およびてんかん重積状態までの潜伏時間、運動発作が起きている時間、ならびに発作の回数を評価した。運動発作は、少なくとも15秒間の前肢および/または後肢の間代性運動として定義された。
KA注射の三時間後、動物を深く麻酔し、断頭した。脳を迅速に回収し、ドライアイス上で急速凍結し、その後、さらなる処理まで-80℃で保存した。
AAVベクター処置後の発現レベルを、対応する未処置対照ラットにおける発現レベルと比較した。二つの導入遺伝子NPYおよびNPY2Rの発現レベルおよび分布パターンを、処置した動物からの細胞または海馬脳スライスでのddPCRアッセイ、免疫組織化学的アッセイおよびオートラジオグラフィーアッセイを用いて評価した。
マウスを麻酔し、ブレグマに対して以下の座標の三部位にウイルスベクター(1.1×1012ゲノム粒子/ml)を注射した:外頭蓋を基準点として用いて前後:+0.85mm;内外:±1.85mm;背腹:-3.00mm(1μl)、-3.4mm(0.5μl)、-3.85mm(1μl)。
この一般的に使用されるパーキンソン病の症状の薬理学的モデルは、ドーパミンD2受容体に拮抗し、線条体のドーパミン含有量を減少させることが知られるハロペリドールの投与を利用する(Duty and Jenner,2011)。これによりドーパミン作動性伝達のブロックおよび大脳基底核回路内の下流の異常発火がもたらされ、パーキンソン病で観察される運動症状を再現した筋固縮およびカタレプシーの症状として現れる。
Claims (47)
- 神経ペプチドY(NPY)コード配列と神経ペプチドY2受容体(NPY2R)コード配列とを含む、組み換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)ベクター。
- 前記神経ペプチドY(NPY)コード配列は、配列番号1に対応する配列、または前記配列と少なくとも95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性等、少なくとも90%の配列同一性(%SI)を有する配列を有する、請求項1に記載のベクター。
- 前記神経ペプチドY2受容体(NPY2R)コード配列は、配列番号2に対応する配列、または前記配列と少なくとも95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性等、少なくとも90%の配列同一性(%SI)を有する配列を有する、請求項1または2に記載のベクター。
- 前記ベクターは、AAV2逆方向末端反復配列(ITR)、ハイブリッドサイトメガロウイルスエンハンサー/ニワトリβ‐アクチンCAGプロモーター(CAG)、内部リボソーム進入部位(IRES)、ウッドチャック肝炎翻訳後調節要素(WPRE)、およびウシ成長ホルモンポリアデニル化(bGH‐polyA)シグナル配列の機能的要素の少なくとも一つ、好ましくは全てをさらに含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ベクターはハイブリッドサイトメガロウイルスエンハンサー/ニワトリβ‐アクチンCAGプロモーター(CAG)を含み、前記CAGプロモーター配列は前記NPYおよびNPY2Rのコード配列の上流に位置する、請求項4に記載のベクター。
- 前記ベクターは内部リボソーム進入部位(IRES)を含み、前記IRES配列は前記NPYおよびNPY2Rのコード配列の間に位置する、請求項4または5のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ベクターはウッドチャック肝炎翻訳後調節エレメント(WPRE)を含み、前記WPRE配列は前記NPYおよびNPY2Rのコード配列の下流に位置する、請求項4~6のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ベクターはウシ成長ホルモンポリアデニル化(BGHpA)シグナル配列を含み、前記(BGHpA)シグナル配列は前記NPYおよびNPY2Rのコード配列の下流に位置する、請求項4~7のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ベクターは二つのITR配列を含み、第一ITR配列は前記NPYおよびNPY2Rのコード配列の上流の前記ベクターの5’末端に位置し、第二ITR配列は前記NPYおよびNPY2Rのコード配列の下流の前記ベクターの3’末端に位置する、請求項4~8のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記配列は、
5’‐ITR、CAG、NPY、IRES、NPY2R、WPRE、BGHpAおよびITR‐3’、または
5’‐ITR、CAG、NPY2R、IRES、NPY、WPRE、BGHpAおよびITR‐3’
の順に操作可能に連結される、請求項4~9のいずれか一項に記載のベクター。 - 前記5’末端ITRは、配列番号7に対応する配列、または配列番号7に存在する対応する長さのオリゴヌクレオチドフラグメントと少なくとも95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性等、少なくとも90%の配列同一性(%SI)を有する配列を有し、前記3’末端ITRは、配列番号8に対応する配列、または配列番号8に存在する対応する長さのオリゴヌクレオチドフラグメントと少なくとも95%、96%、97%、98%または99%等、少なくとも90%の配列同一性(%SI)を有する配列を有する、請求項4~10のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記CAGは、配列番号4に対応する配列、または配列番号4に存在する対応する長さのオリゴヌクレオチドフラグメントと少なくとも95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性等、少なくとも90%の配列同一性(%SI)を有する配列を有する、請求項4~11のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記IRESは、配列番号3に対応する配列、または配列番号3に存在する対応する長さのオリゴヌクレオチドフラグメントと少なくとも95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性等、少なくとも90%の配列同一性(%SI)を有する配列を有する、請求項4~12のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記WPREは、配列番号5に対応する配列、または配列番号5に存在する対応する長さのオリゴヌクレオチドフラグメントと少なくとも95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性等、少なくとも90%の配列同一性(%SI)を有する配列を有する、請求項4~13のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記BGHpAは、配列番号6に対応する配列、または配列番号6に存在する対応する長さのオリゴヌクレオチドフラグメントと少なくとも95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性等、少なくとも90%の配列同一性(%SI)を有する配列を有する、請求項4~14のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ベクターは、配列番号9に対応する配列、または配列番号9に存在する対応する長さのオリゴヌクレオチドフラグメントと少なくとも95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性等、少なくとも90%の配列同一性(%SI)を有する配列を有するか、または前記ベクターは、配列番号10に対応する配列、または配列番号10に存在する対応する長さのオリゴヌクレオチドフラグメントと少なくとも95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性等、少なくとも90%の配列同一性(%SI)を有する配列を有する、請求項4~15のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ベクターの配列は、ヒトにおける発現のためにコドン最適化される、請求項4~16のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記NPY2Rコード配列は、前記NPYコード配列の下流にある、請求項4~16のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記CAGプロモーター配列と、前記CAGプロモーター配列の下流および前記IRES配列の上流の前記NPYまたはNPY2Rのコード配列との間の距離は、60~0塩基、好ましくは40~5塩基、最も好ましくは20~10塩基の範囲内である、請求項4~15のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記IRES配列と下流のNPYまたはNPY2Rのコード配列との間の距離は、60~0塩基、好ましくは40~2塩基、最も好ましくは10~4塩基の範囲内である、請求項4~15のいずれか一項に記載のベクター。
- 請求項1~20のいずれか一項に記載のベクターを含むアデノ随伴ウイルス(AAV)粒子であって、前記ベクターは、アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質により封入される、AAV粒子。
- 前記AAVカプシドタンパク質は、AAV1、AAV2およびAAV8からなる群より、好ましくはAAV1またはAAV8より選択され、最も好ましくはAAV1である、請求項21に記載のAAV粒子。
- AAV1‐NPY/Y2、AAV1‐Y2/NPY、またはAAV8‐NPY/Y2である、請求項21~22のいずれか一項に記載のAAV粒子。
- AAV1‐NPY/Y2である、請求項21~23のいずれか一項に記載のAAV粒子。
- 請求項21~24のいずれか一項に記載のAAV粒子を含む医薬組成物であって、哺乳動物の神経障害の予防、抑制、改善または処置における使用のための、医薬組成物。
- 前記神経障害はてんかんまたはパーキンソン病である、請求項25に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記てんかんは薬剤抵抗性てんかんである、請求項25に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記神経障害はパーキンソン病である、請求項25に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記組成物は部位特異的頭蓋内注射により投与される、請求項25~28のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記AAV粒子は、単回用量または二回、三回、四回、五回用量等の複数回用量としての投与のために処方される、請求項25~29のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 機能的AAVの有効用量は、0.1~50μgまたは0.5~20μg等、0.01~100μgの間の機能的AAV粒子の範囲である、請求項25~30のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 対象の神経障害を処置、抑制、または改善するための方法であって、
神経障害を患う対象の中枢神経系の細胞に、薬学的に有効な量の請求項25~31のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップ
を含む、方法。 - 前記対象は哺乳動物対象である、請求項32に記載の方法。
- 前記対象は、ヒト、イヌ、ネコまたはウマ対象である、請求項32に記載の方法。
- 前記対象はヒト対象である、請求項32に記載の方法。
- 前記神経障害はてんかんまたはパーキンソン病である、請求項32~35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は部位特異的頭蓋内注射を通じて送達される、請求項32~36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経障害はてんかんであり、前記組成物は単数または複数のてんかん病巣の位置に送達される、請求項32~37のいずれか一項に記載の方法。
- NPYおよびY2ゲノムの哺乳動物細胞への送達の方法であって、請求項21~24に記載のAAV粒子を細胞に導入するステップを含む、方法。
- 前記細胞は、神経細胞、肺細胞、網膜細胞、上皮細胞、筋細胞、膵臓細胞、肝細胞、心筋細胞、骨細胞、脾臓細胞、ケラチノサイト、線維芽細胞、内皮細胞、前立腺細胞、生殖細胞、前駆細胞、および幹細胞からなる群より選択される、請求項39に記載の送達の方法。
- NPYおよびY2ゲノムを対象に投与する方法であって、前記対象に請求項39または40に記載の細胞を投与するステップを含む、方法。
- 前記対象は哺乳動物対象である、請求項41に記載の核酸を対象に投与する方法。
- 前記対象はヒト対象である、請求項41に記載の核酸を対象に投与する方法。
- NPYおよびY2ゲノムの対象への送達の方法であって、対象における哺乳動物細胞に請求項21~24のいずれか一項に記載のAAV粒子を投与するステップであって、前記ウイルス粒子が前記対象の海馬に投与される、ステップを含む、方法。
- NPYが治療効果を有するかまたはNPY欠乏により引き起こされる疾患を軽減する方法であって、前記疾患は、てんかんまたはパーキンソン病より選択され、前記方法は、神経障害を患う対象の中枢神経系の細胞に、薬学的に有効な量の請求項19~24のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
- NPYを必要な対象に提供する方法であって、
NPY欠乏を有する対象等のNPYを必要とする対象を選択するステップと;
前記対象に薬学的に有効な量の請求項19~24のいずれか一項に記載の組成物を提供するステップと
を含む、方法。 - 前記対象は、例えばEEGおよび/またはてんかんもしくはパーキンソン病の臨床診断等の臨床評価または診断試験によりNPY欠乏を有する対象として選択される、請求項46に記載の方法。
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