JP2022553938A - 真核細胞を修飾するための組成物及び方法 - Google Patents

真核細胞を修飾するための組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

真核細胞を修飾し、例えば、対象の導入遺伝子を発現する、かつ／または、膨張した細胞の集団をエクスビボで生成するための組成物及び方法を、本明細書で記載する。本開示の組成物及び方法を使用して、多能性細胞（例えば、ＣＤ３４＋造血幹細胞または前駆細胞）の集団などの、真核細胞の集団を形質導入して、細胞をウイルスベクター、例えばレンチウイルスベクター、ならびに、ジブロックコポリマー、例えば、親水性領域及び疎水性領域で構成されるジブロックコポリマーと接触させることにより、対象となる遺伝子を発現させることができる。例えば、ジブロックコポリマーは、ポリオキシエチレン（ＰＥＯ）サブユニット及びポリオキシプロピレン（ＰＲＯ）サブユニットで構成されることができる。加えて、本明細書に記載する組成物及び方法を使用して、例えば、細胞をジブロックコポリマーと接触させることにより、多能性細胞（例えば、ＣＤ３４＋造血幹細胞または前駆細胞）の集団の、エクスビボでの増殖または生残を促進することができる。【選択図】なし

Description

本開示は、真核細胞を修飾、例えば、真核細胞を遺伝子組み換えし、対象の導入遺伝子を発現する、加えて、細胞増殖及び生残を促進するための、組成物及び方法に関する。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２０年１０月１６日に作成した上記ＡＳＣＩＩのコピーは、名前が５１１３９－０２３ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿１０＿１６＿２０＿ＳＴ２５であり、サイズが２，２９２バイトである。
タンパク質の欠陥、及び機能喪失変異と関連する遺伝子病は、歴史的に治療が困難なままである、課題のある状態クラスを示している。細胞ベースの治療法は、将来的に有望な経路を示しており、対象の遺伝子が、安定した方法で患者にて機能的に発現することを可能にする。この形態の治療法のための細胞を調製することは、多くの場合、所望の遺伝子を発現するために、細胞が遺伝子組み換えされることを必要とする。真核細胞の遺伝子組み換えを向上させるための、改善された方法が必要とされている。
本開示は、多能性造血幹細胞（ＨＳＣ）及び造血前駆細胞（ＨＰＣ）を含む多能性細胞などの真核細胞を修飾するための組成物及び方法に関する。本明細書に記載する組成物及び方法を使用して、細胞などを、例えば、細胞内の対象の導入遺伝子の発現を促進するために、遺伝子組み換えすることができる。例えば、本開示の組成物及び方法を使用して、ＨＳＣ及び／またはＨＰＣの集団などの、多能性細胞の集団を、対象の導入遺伝子をコードするウイルスベクターと接触させ、細胞を形質導入して、所望の遺伝子を発現することができる。ウイルスベクターは、レンチウイルスなどのレトロウイルスであってよい。標的細胞のウイルス形質導入を刺激するために、細胞を、ウイルスベクター、加えて、親水性構成成分及び疎水性構成成分を含むジブロックコポリマーと接触させることができる。例えば、ジブロックコポリマーは、ポリオキシエチレン（ＰＥＯ）サブユニット及びポリオキシプロピレン（ＰＰＯ）サブユニットを含むことができる。本明細書に記載する手順に従い調製した細胞を、対象の遺伝子における内因性欠損と関連する病状を有する対象（例えば、ヒト患者などの哺乳動物対象）に提供することができるため、本開示の組成物及び方法は、一連の重要な医療的利益をもたらす。修飾細胞を対象に投与することにより、対象は、欠損遺伝子の発現の回復を経験し得る。メカニズムにより限定されるものではないが、この治療的アプローチは、遺伝病を有する対象が治療され得る様式、加えて、疾患の症状を緩和する方法論を示す。
本開示の組成物及び方法は部分的には、親水性構成成分（例えば、ＰＥＯサブユニット）及び疎水性構成成分（例えば、ＰＰＯサブユニット）を含むジブロックコポリマーが、標的細胞と接触したときにウイルス形質導入を促進可能である、という発見に基づく。これらのジブロックコポリマーを使用し、ロバストな遺伝子組み換えを依然として維持しながら、標的細胞の形質導入を行うことができる。
第１の態様では、本開示は、真核細胞を導入して、細胞を、（ｉ）導入遺伝子をコードするベクター、ならびに、（ｉｉ）ジブロックコポリマー、例えば、ＰＥＯ及びＰＰＯサブユニットを含むジブロックコポリマーと接触させることにより、導入遺伝子を発現する方法を特徴とする。
さらなる態様では、本開示は、細胞を、（ｉ）導入遺伝子をコードするベクター、ならびに、（ｉｉ）ジブロックコポリマー、例えば、ＰＥＯ及びＰＰＯサブユニットを含むジブロックコポリマーと接触させることにより、真核細胞内で導入遺伝子を発現させる方法を特徴とする。
さらなる態様では、本開示は、細胞を、（ｉ）ウイルスベクター、ならびに、（ｉｉ）ジブロックコポリマー、例えば、ＰＥＯ及びＰＰＯサブユニットを含むジブロックコポリマーと接触させることにより、導入遺伝子をコードするウイルスベクターの、真核細胞の核への移動を促進する方法を特徴とする。
本開示の前述の３つの態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、細胞を、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の活性及び／または発現を低下させる物質を接触させることをさらに含む。
さらなる態様では、本開示は、真核細胞を導入して、細胞を、（ｉ）導入遺伝子をコードするベクター、（ｉｉ）ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質、ならびに、（ｉｉｉ）ジブロックコポリマー、例えば、ＰＥＯ及びＰＰＯサブユニットを含むジブロックコポリマーと接触させることにより、導入遺伝子を発現する方法を特徴とする。
さらなる態様では、本開示は、細胞を、（ｉ）導入遺伝子をコードするベクター、（ｉｉ）ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質、ならびに、（ｉｉｉ）ジブロックコポリマー、例えば、ＰＥＯ及びＰＰＯサブユニットを含むジブロックコポリマーと接触させることにより、真核細胞内で導入遺伝子を発現させる方法を特徴とする。
さらなる態様では、本開示は、細胞を、（ｉ）ウイルスベクター、（ｉｉ）ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質、ならびに、（ｉｉｉ）ジブロックコポリマー、例えば、ＰＥＯ及びＰＰＯサブユニットを含むジブロックコポリマーと接触させることにより、導入遺伝子をコードするウイルスベクターの、真核細胞の核への移動を促進する方法を特徴とする。
さらなる別の態様では、本開示は、細胞を、（ｉ）ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質、ならびに、（ｉｉ）ジブロックコポリマー、例えば、ＰＥＯ及びＰＰＯサブユニットを含むジブロックコポリマーと接触させることにより、真核細胞内でアクチンの解重合を促進する方法を特徴とする。
さらなる態様では、本開示は、細胞を、（ｉ）ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質、ならびに、（ｉｉ）ジブロックコポリマー、例えば、ＰＥＯ及びＰＰＯサブユニットを含むジブロックコポリマーと接触させることにより、真核細胞内でのコフィリンのリン酸化を阻害する方法を特徴とする。
さらなる態様では、本開示は、真核細胞内での、脱リン酸化したコフィリンの濃度を増加させる方法であって、当該方法が、細胞を、（ｉ）ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質、ならびに、（ｉｉ）ジブロックコポリマー、例えば、ＰＥＯ及びＰＰＯサブユニットを含むジブロックコポリマーと接触させることを含む、上記方法を特徴とする。
アクチンの解重合、コフィリンのリン酸化、及び、真核細胞内での脱リン酸化したコフィリンの量を測定する方法は、当技術分野において既知であり、例えば、その開示全体が本発明において参照により組み込まれているＹｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １３４：７８２－７９２（２００８）に記載されているものが挙げられる。
さらなる態様では、本開示は、真核細胞の生残及び／または増殖を促進する方法であって、当該方法が、細胞を、（ｉ）ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質、ならびに、（ｉｉ）ジブロックコポリマー、例えば、ＰＥＯ及びＰＰＯサブユニットを含むジブロックコポリマーと接触させることを含む、上記方法を特徴とする。
本開示の前述の３つの態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、細胞を、導入遺伝子をコードするウイルスベクターと接触させることにより、細胞を形質導入して導入遺伝子を発現する方法をさらに含む。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
Ｘ１－［ＰＥＯ］ｍ－Ｌ－［ＰＰＯ］ｎ－Ｘ２
［式中、ｍ及びｎは整数であり、
Ｌは存在しないか、または化学リンカーであり、かつ、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、任意に存在する化学置換基を表す。］
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
Ｘ１－［ＰＥＯ］ｍ－［ＰＰＯ］ｎ－Ｘ２
［式中、ｍ及びｎは整数であり、かつ、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、任意に存在する化学置換基を表す。］
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、存在しないか、または、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキルアミノ、任意に置換されたアミド、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、オキソ、チオカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、またはウレイドである。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、存在しないか、または、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ１－６アルコキシ、または、任意に置換されたＣ１－６アルキルアミノである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、存在しないか、または、Ｈ、ＯＨ、Ｈ２Ｎ、Ｈ３ＣＯ、エチル－Ｏ、ｎ－ブチル－Ｏ、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｏ、ｎ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーのＰＥＯサブユニットは、約５，０００ｇ／ｍｏｌ～約２５，０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有する（例えば、ジブロックコポリマーのＰＥＯサブユニットは、約５，５００ｇ／ｍｏｌ、６，０００ｇ／ｍｏｌ、６，５００ｇ／ｍｏｌ、７，０００ｇ／ｍｏｌ、７，５００ｇ／ｍｏｌ、８，０００ｇ／ｍｏｌ、８，５０００ｇ／ｍｏｌ、９，０００ｇ／ｍｏｌ、９，５００ｇ／ｍｏｌ、１０，０００ｇ／ｍｏｌ、１０，５００ｇ／ｍｏｌ、１１，０００ｇ／ｍｏｌ、１１，５００ｇ／ｍｏｌ、１２，０００ｇ／ｍｏｌ、１２，５００ｇ／ｍｏｌ、１３，０００ｇ／ｍｏｌ、１３，５００ｇ／ｍｏｌ、１４，０００ｇ／ｍｏｌ、１４，５００ｇ／ｍｏｌ、１５，０００ｇ／ｍｏｌ、１５，５００ｇ／ｍｏｌ、１６，０００ｇ／ｍｏｌ、１６，５００ｇ／ｍｏｌ、１７，０００ｇ／ｍｏｌ、１７，５００ｇ／ｍｏｌ、１８，０００ｇ／ｍｏｌ、１８，５００ｇ／ｍｏｌ、１９，０００ｇ／ｍｏｌ、１９，５００ｇ／ｍｏｌ、２０，０００ｇ／ｍｏｌ、２０，５００ｇ／ｍｏｌ、２１，０００ｇ／ｍｏｌ、２１，５００ｇ／ｍｏｌ、２２，０００ｇ／ｍｏｌ、２２，５００ｇ／ｍｏｌ、２３，０００ｇ／ｍｏｌ、２３，５００ｇ／ｍｏｌ、２４，０００ｇ／ｍｏｌ、２４，５００ｇ／ｍｏｌ、または２５，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する）。例えば、いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーのＰＥＯサブユニットは、約９，０００ｇ／ｍｏｌ～約１９，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。いくつかの特定の実施形態では、ジブロックコポリマーのＰＥＯサブユニットは、約９，０００ｇ／ｍｏｌ、９，５００ｇ／ｍｏｌ、１３，８００ｇ／ｍｏｌ、１５，５００ｇ／ｍｏｌ、１８，０００ｇ／ｍｏｌ、または１９，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーのＰＰＯサブユニットは、約２，０００ｇ／ｍｏｌ～約１０，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する（例えば、ジブロックコポリマーのＰＰＯサブユニットは、約２，０００ｇ／ｍｏｌ、２，５００ｇ／ｍｏｌ、３，０００ｇ／ｍｏｌ、３，５００ｇ／ｍｏｌ、４，０００ｇ／ｍｏｌ、４，５００ｇ／ｍｏｌ、５，０００ｇ／ｍｏｌ、５，５００ｇ／ｍｏｌ、６，０００ｇ／ｍｏｌ、６，５００ｇ／ｍｏｌ、７，０００ｇ／ｍｏｌ、７，５００ｇ／ｍｏｌ、８，０００ｇ／ｍｏｌ、８，５００ｇ／ｍｏｌ、９，０００ｇ／ｍｏｌ、９，５００ｇ／ｍｏｌ、または１０，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有することができる）。例えば、いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーのＰＰＯサブユニットは、約３，５００ｇ／ｍｏｌ～約５，５００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。いくつかの特定の実施形態では、ジブロックコポリマーのＰＰＯサブユニットは、約３，５００ｇ／ｍｏｌまたは５，５００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、４０質量％超（例えば、約４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、またはそれ以上）の、平均エチレンオキシド含有量を有する。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、５０質量％超（例えば、約５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、またはそれ以上）の、平均エチレンオキシド含有量を有する。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、６０質量％超（例えば、約６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、またはそれ以上）の、平均エチレンオキシド含有量を有する。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、７０質量％超（例えば、約７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、またはそれ以上）の、平均エチレンオキシド含有量を有する。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、約４０％～約９０％（例えば、約４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、または９０％）の、平均エチレンオキシド含有量を有する。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、約５０％～約８５％（例えば、約５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、または８５％）の、平均エチレンオキシド含有量を有する。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、約６０％～約８０％（例えば、約６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％）の、平均エチレンオキシド含有量を有する。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、約８，０００ｇ／ｍｏｌ超のＭｎを有する。例えば、ジブロックコポリマーは、約１０，０００ｇ／ｍｏｌ超のＭｎを有する（例えば、ジブロックコポリマーは、１０，５００、１１，０００ｇ／ｍｏｌ、１１，５００ｇ／ｍｏｌ、１２，０００ｇ／ｍｏｌ、１２，５００ｇ／ｍｏｌ、１３，０００ｇ／ｍｏｌ、１３，５００ｇ／ｍｏｌ、１４，０００ｇ／ｍｏｌ、１４，５００ｇ／ｍｏｌ、１５，０００ｇ／ｍｏｌ、１５，５００ｇ／ｍｏｌ、１６，０００ｇ／ｍｏｌ、１６，５００ｇ／ｍｏｌ、１７，０００ｇ／ｍｏｌ、１７，５００ｇ／ｍｏｌ、１８，０００ｇ／ｍｏｌ、１８，５００ｇ／ｍｏｌ、１９，０００ｇ／ｍｏｌ、１９，５００ｇ／ｍｏｌ、２０，０００ｇ／ｍｏｌ、２０，５００ｇ／ｍｏｌ、２１，０００ｇ／ｍｏｌ、２１，５００ｇ／ｍｏｌ、２２，０００ｇ／ｍｏｌ、２２，５００ｇ／ｍｏｌ、２３，０００ｇ／ｍｏｌ、２３，５００ｇ／ｍｏｌ、２４，０００ｇ／ｍｏｌ、２４，５００ｇ／ｍｏｌ、２５，０００ｇ／ｍｏｌ、２５，０００ｇ／ｍｏｌ、２６，０００ｇ／ｍｏｌ、２６，５００ｇ／ｍｏｌ、２７，０００ｇ／ｍｏｌ、２７，５００ｇ／ｍｏｌ、２８，０００ｇ／ｍｏｌ、２８，５００ｇ／ｍｏｌ、２９，０００ｇ／ｍｏｌ、２９，５００ｇ／ｍｏｌ、３０，０００ｇ／ｍｏｌ、またはそれ以上のｇ／ｍｏｌ、を超えるＭｎを有する）。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、約１０，０００ｇ／ｍｏｌ～約３０，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する（例えば、ジブロックコポリマーは、約１０，５００ｇ／ｍｏｌ、１１，０００ｇ／ｍｏｌ、１１，５００ｇ／ｍｏｌ、１２，０００ｇ／ｍｏｌ、１２，５００ｇ／ｍｏｌ、１３，０００ｇ／ｍｏｌ、１３，５００ｇ／ｍｏｌ、１４，０００ｇ／ｍｏｌ、１４，５００ｇ／ｍｏｌ、１５，０００ｇ／ｍｏｌ、１５，５００ｇ／ｍｏｌ、１６，０００ｇ／ｍｏｌ、１６，５００ｇ／ｍｏｌ、１７，０００ｇ／ｍｏｌ、１７，５００ｇ／ｍｏｌ、１８，０００ｇ／ｍｏｌ、１８，５００ｇ／ｍｏｌ、１９，０００ｇ／ｍｏｌ、１９，５００ｇ／ｍｏｌ、２０，０００ｇ／ｍｏｌ、２０，５００ｇ／ｍｏｌ、２１，０００ｇ／ｍｏｌ、２１，５００ｇ／ｍｏｌ、２２，０００ｇ／ｍｏｌ、２２，５００ｇ／ｍｏｌ、２３，０００ｇ／ｍｏｌ、２３，５００ｇ／ｍｏｌ、２４，０００ｇ／ｍｏｌ、２４，５００ｇ／ｍｏｌ、２５，０００ｇ／ｍｏｌ、２５，０００ｇ／ｍｏｌ、２６，０００ｇ／ｍｏｌ、２６，５００ｇ／ｍｏｌ、２７，０００ｇ／ｍｏｌ、２７，５００ｇ／ｍｏｌ、２８，０００ｇ／ｍｏｌ、２８，５００ｇ／ｍｏｌ、２９，０００ｇ／ｍｏｌ、２９，５００ｇ／ｍｏｌ、または３０，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する）。例えば、いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、約１２，０００ｇ／ｍｏｌ～約２５，０００ｇ／ｍｏｌ（例えば、約１２，５００ｇ／ｍｏｌ～約２３，５００ｇ／ｍｏｌ）のＭｎを有する。いくつかの特定の実施形態では、ジブロックコポリマーは、約１２，５００ｇ／ｍｏｌ、１３，０００ｇ／ｍｏｌ、１７，３００ｇ／ｍｏｌ、１９，０００ｇ／ｍｏｌ、２２，５００ｇ／ｍｏｌ、または２３，５００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、約１～約１．２の多分散指数（Ｍｗ／Ｍｎ）を有する（例えば、ジブロックコポリマーは、約１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１０、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、または１．２０の多分散指数を有する）。例えば、いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、約１．０６～約１．１７の多分散指数を有する。いくつかの特定の実施形態では、ジブロックコポリマーは、約１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１０、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、または１．１７からの多分散指数を有する。
ジブロックコポリマーのいくつかの実施形態では、ｍは約１００～約５００である。例えば、いくつかの実施形態では、ｍは約２００～約４５０、例えば約２０５～約４３２である。いくつかの実施形態では、ｍは１６２～４８６（例えば、３２３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１５９～４７７（例えば、３１８）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０８～３２４（例えば、２１６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０３～３０９（例えば、２０５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４８～４４４（例えば、２９５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１７１～５１３（例えば、３４１）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４２～４２６（例えば、２８４）である。いくつかの実施形態では、ｍは１００～３００（例えば、２００）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１３～３３９（例えば、２２５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０９～３２７（例えば、２１７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１５～３４５（例えば、２３０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１２０～３６０（例えば、２４０）である。
いくつかの特定の実施形態では、ｍは、２００、２０５、２１６、２１７、２２５、２３０、２４０、２８４、３１４、３１８、３２３、３５２、４０９、または４３２である。
ジブロックコポリマーのいくつかの実施形態では、ｎは約１０～約２００である。例えば、いくつかの実施形態では、ｎは約４０～約１００、例えば、約５０～約９５である。いくつかの実施形態では、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの特定の実施形態では、ｎは５０、５３、５５、５７、６０、６５、７０、８６、または９５である。
ジブロックコポリマーのいくつかの実施形態では、ｍは約１００～約５００であり、ｎは約１０～約２００、例えば、約４０～１００、または５０～約９５である。例えば、いくつかの実施形態では、ｍは約２００～約４５０、例えば約２０５～約４３２であり、ｎは約１０～約２００、例えば、約４０～１００、または５０～約９５である。
いくつかの実施形態では、ｍは１６２～４８６（例えば、３２３）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１６２～４８６（例えば、３２３）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１６２～４８６（例えば、３２３）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１６２～４８６（例えば、３２３）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１６２～４８６（例えば、３２３）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１６２～４８６（例えば、３２３）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１６２～４８６（例えば、３２３）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１５９～４７７（例えば、３１８）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１５９～４７７（例えば、３１８）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１５９～４７７（例えば、３１８）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１５９～４７７（例えば、３１８）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１５９～４７７（例えば、３１８）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１５９～４７７（例えば、３１８）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１５９～４７７（例えば、３１８）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１０８～３２４（例えば、２１６）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０８～３２４（例えば、２１６）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０８～３２４（例えば、２１６）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０８～３２４（例えば、２１６）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０８～３２４（例えば、２１６）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０８～３２４（例えば、２１６）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０８～３２４（例えば、２１６）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１０３～３０９（例えば、２０５）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０３～３０９（例えば、２０５）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０３～３０９（例えば、２０５）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０３～３０９（例えば、２０５）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０３～３０９（例えば、２０５）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０３～３０９（例えば、２０５）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０３～３０９（例えば、２０５）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１４８～４４４（例えば、２９５）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４８～４４４（例えば、２９５）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４８～４４４（例えば、２９５）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４８～４４４（例えば、２９５）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４８～４４４（例えば、２９５）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４８～４４４（例えば、２９５）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４８～４４４（例えば、２９５）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１７１～５１３（例えば、３４１）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１７１～５１３（例えば、３４１）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１７１～５１３（例えば、３４１）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１７１～５１３（例えば、３４１）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１７１～５１３（例えば、３４１）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１７１～５１３（例えば、３４１）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１７１～５１３（例えば、３４１）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１４２～４２６（例えば、２８４）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４２～４２６（例えば、２８４）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４２～４２６（例えば、２８４）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４２～４２６（例えば、２８４）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４２～４２６（例えば、２８４）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４２～４２６（例えば、２８４）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４２～４２６（例えば、２８４）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１００～３００（例えば、２００）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１００～３００（例えば、２００）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１００～３００（例えば、２００）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１００～３００（例えば、２００）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１００～３００（例えば、２００）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１００～３００（例えば、２００）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１００～３００（例えば、２００）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１１３～３３９（例えば、２２５）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１３～３３９（例えば、２２５）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１３～３３９（例えば、２２５）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１３～３３９（例えば、２２５）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１３～３３９（例えば、２２５）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１３～３３９（例えば、２２５）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１３～３３９（例えば、２２５）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１０９～３２７（例えば、２１７）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０９～３２７（例えば、２１７）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０９～３２７（例えば、２１７）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０９～３２７（例えば、２１７）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０９～３２７（例えば、２１７）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０９～３２７（例えば、２１７）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０９～３２７（例えば、２１７）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１１５～３４５（例えば、２３０）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１５～３４５（例えば、２３０）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１５～３４５（例えば、２３０）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１５～３４５（例えば、２３０）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１５～３４５（例えば、２３０）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１５～３４５（例えば、２３０）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１５～３４５（例えば、２３０）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１２０～３６０（例えば、２４０）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１２０～３６０（例えば、２４０）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１２０～３６０（例えば、２４０）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１２０～３６０（例えば、２４０）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１２０～３６０（例えば、２４０）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１２０～３６０（例えば、２４０）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１２０～３６０（例えば、２４０）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
ジブロックポリマーのいくつかの実施形態では、ｍは２０５、２１６、３１４、３５２、４０９、または４３２であり、ｎは５０、６０、７０、または９５である。いくつかの実施形態では、ｍは２０５であり、ｎは６０である。いくつかの実施形態では、ｍは２１６であり、ｎは６０である。いくつかの実施形態では、ｍは２１６であり、ｎは５０である。いくつかの実施形態では、ｍは２１６であり、ｎは７０である。いくつかの実施形態では、ｍは３１４であり、ｎは６０である。いくつかの実施形態では、ｍは３５２であり、ｎは６０である。いくつかの実施形態では、ｍは４０９であり、ｎは９５である。いくつかの実施形態では、ｍは４３２であり、ｎは６０である。
ＰＰＯ及びＰＥＯサブユニットを含むジブロックコポリマーの合成の間に生じる変化のために、当業者は、ｍ及びｎの値は、例えば、列挙した値の２倍上まで及び２倍下まで変化する可能性があることを理解するであろう。したがって、ｎ＝５０の値は、ｎが２５～１００であり得る、例えば、２５～７５、２６～７４、２７～７３、２８～７２、２９～７１、３０～７０、３１～６９、３２～６８、３３～６７、３４～６６、３５～６５、３６～６４、３７～６３、３８～６２、３９～６１、４０～６０、４１～５９、４２～５８、４３～５７、４４～５６、４５～５５などの値であり得る、ジブロックコポリマーの不均質な混合物を表す。同様に、ｎ＝６０の値は、ｎが３０～１２０、例えば３０～９０であり得る、ジブロックコポリマーの不均質な混合物を表す。同様に、ｎ＝７０の値は、ｎが３５～１４０、例えば３５～１０５であり得る、ジブロックコポリマーの不均質な混合物を表す。
ジブロックコポリマーのいくつかの実施形態では、ｍ：ｎの比率は約１～約１２である。例えば、いくつかの実施形態では、ｍ：ｎの比率は約２～約８、例えば、約３．４～約７．２である。いくつかの実施形態では、ｍ：ｎの比率は、約２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、９．５、９．６、８．７、８．８、８．９、９、またはそれ以上である。いくつかの特定の実施形態では、ｍ：ｎの比率は、約２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、またはそれ以上である。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
Figure 2022553938000001
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の種から選択される構造を有する。各構造において、ｎ及びｍの示した値は、ｎ及びｍが、示した値の最大２倍下の値から、示した値の２倍上まで変化し得る、ジブロックコポリマーの不均質な混合物を示すことと理解されるべきである：
［ＰＥＯ］３２３－［ＰＰＯ］８６－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］３２３－［ＰＰＯ］８６－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］３１８－［ＰＰＯ］５３－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］３１８－［ＰＰＯ］５３－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］５３－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］５３－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］５３－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］５３－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２９５－［ＰＰＯ］５７－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２９５－［ＰＰＯ］５７－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］３４１－［ＰＰＯ］５７－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］３４１－［ＰＰＯ］５７－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２８４－［ＰＰＯ］５７－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２８４－［ＰＰＯ］５７－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２００－［ＰＰＯ］５５－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２００－［ＰＰＯ］５５－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２１７－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１７－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２３０－［ＰＰＯ］６５－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２３０－［ＰＰＯ］６５－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２４０－［ＰＰＯ］５５－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２４０－［ＰＰＯ］５５－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］３１４－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］３１４－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］３５２－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］３５２－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］４０９－［ＰＰＯ］９５－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］４０９－［ＰＰＯ］９５－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］４３２－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］４３２－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－ｎ－ブチル
ＨＯ－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－ｎ－ブチル、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］５０－Ｏ－ｎ－ブチル、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］５０－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］７０－Ｏ－ｎ－ブチル、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］７０－ＯＨ、


Figure 2022553938000002
Figure 2022553938000003
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
［ＰＥＯ］３１４－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］３１４－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
［ＰＥＯ］３５２－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］３５２－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
［ＰＥＯ］４０９－［ＰＰＯ］９５－ＯＨ。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］４０９－［ＰＰＯ］９５－Ｏ－ｎ－ブチル。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
［ＰＥＯ］４３２－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］４３２－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－ｎ－ブチル。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
ＨＯ－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－ｎ－ブチル。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］５０－Ｏ－ｎ－ブチル。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］５０－ＯＨ。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］７０－Ｏ－ｎ－ブチル。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］７０－ＯＨ。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
Figure 2022553938000004
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
Figure 2022553938000005
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
Figure 2022553938000006
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
Figure 2022553938000007
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
Figure 2022553938000008
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
Figure 2022553938000009
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
Figure 2022553938000010
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
Figure 2022553938000011
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する組成物及び方法と組み合わせて使用可能なジブロックコポリマーとしては、例えば、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（γ－ベンジルＬ－グルタメート）ＰＥＧ－ＰＢＬＡ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）ＰＥＧ－ＰＤＬＬＡ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（Ｌ－乳酸）ＰＥＧ－ＰＬＬＡ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（ε－カプロラクトン）ＰＥＧ－ＰＣＬ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）ＰＥＧ－ＰＬＧＡ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（γ－ベンジルＬ－グルタメート）ＰＥＧ－ＰＢＬＧ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（β－ベンジルＬ－アスパルテート）ＰＥＧ－ＰＢＬＡ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（α－ベンジルカルボキシレート－ε－カプロラクトン）ＰＥＧ－ＰＢＣＬ、及び、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（δ－バレロラクトン）ＰＥＧ－ＰＶＬが挙げられる。かかるジブロックコポリマーとしては、例えば、ＰＥＧ５０００－ＰＣＬ５０００、ＰＥＧ２０００－ＰＣＬ１４００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ５０００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ１３０００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ２４０００、ＰＥＧ２０００－ＰＣＬ２０００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ２５００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ５０００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ８５００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ２４７００、ＭＰＥＧ２０００－ＰＣＬ１２００、ＭＰＥＧ２０００－ＰＣＬ２７００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ３８００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ１８０００、ＰＥＧ５０００－ＰＣＬ４０００、ＰＥＧ２０００－ＰＣＬ９００、ＰＥＧ１９８０－ＰＣＬ１３６８、ＰＥＧ１９８０－ＰＣＬ２６２２、ＰＥＧ１９８０－ＰＣＬ１７３２８、ＰＥＧ２０００－ＰＣＬ２２８０、ＰＥＧ５０００－ＰＣＬ５０００、ＰＥＧ５０００－ＰＣＬ２４０００、ＰＥＧ５０００－ＰＣＬ５０００、ＰＥＧ５０００－ＰＣＬ２４０００、ＰＥＧ５０００－ＰＣＬ４７９０、ＰＥＧ５０００－ＰＣＬ１００００、ＭＰＥＧ５３３３－ＰＣＬ２６３８、ＭＰＥＧ５３３３－ＰＣＬ４９８４、ＭＰＥＧ５３３３－ＰＣＬ８０３４、ＭＰＥＧ５３３３－ＰＣＬ９０６８、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ２１６６、ＭＰＥＧ２０００－ＰＣＬ１３２０、ＭＰＥＧ２０００－ＰＣＬ８５２、ＭＰＥＧ７５０－ＰＣＬ４６４、ＭＰＥＧ７５０－ＰＣＬ３２３、ＭＰＥＧ７５０－ＰＣＬ１９７、ＭＰＥＧ－ＰＣＬ、ＰＥＧ５０００－ＰＤＬＬＡ４２００、ＰＥＧ５０００－ＰＤＬＬＡ４５０００、ＭＰＥＧ２０００－ＰＤＬＬＡ２０００、ＭＰＥＧ２０００－ＰＤＬＬＡ１３３３、ＭＰＥＧ５０００－ＰＤＬＬＡ２１４３、ＰＥＧ５２０００－ＰＤＬＬＡ５６０００、ＰＥＧ９１０００－ＰＤＬＬＡ５６０００、ＰＥＧ４１００－ＰＤＬＬＡ１２００、ＰＥＧ６０００－ＰＤＬＬＡ３０００、ＰＥＧ５７００－ＰＤＬＬＡ５４００、ＰＥＧ６１００－ＰＤＬＬＡ７８００、ＰＥＧ５０００－ＰＢＣＬ４７００、ＰＥＧ５０００－ＰＢＣＬ４４７０、ＰＥＧ１２０００－ＰＢＬＡ５０００、ＰＥＧ１２０００－ＰＢＬＡ３０００、ＰＥＧ－ＰＢＬＡ、ＰＥＧ１２０００－ＰＢＬＡ５０００、ＭＰＥＧ２０００－ＰＶＬ１０００、ＭＰＥＧ２０００－ＰＶＬ２０００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＶＬ２６００、及びＭＰＥＧ５０００－ＰＶＬ４９００が挙げられる。これらのジブロックコポリマーは例えば、Ｈｕｓｓｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ １１：１－２６，２０１８に記載されており、その開示全体が本明細書において組み込まれている。
本開示の上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、細胞は、ヒト細胞などの哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は多能性細胞である。細胞はＣＤ３４＋細胞であってよい。いくつかの実施形態では、細胞は胚幹細胞または人工多能性幹細胞である。いくつかの実施形態では、細胞はＨＳＣまたはＨＰＣである。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質は、Ａｋｔシグナル伝達を活性化する。ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質は、ＰＫＣ阻害剤、または、ＰＫＣをコードするリボ核酸（ＲＮＡ）転写産物（即ち、ＰＫＣをコードするメッセンジャーＲＮＡ転写産物）の翻訳を低下させる剤であってよい。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質は、ＰＫＣをコードするＲＮＡ転写産物の翻訳を低下させる剤である。いくつかの実施形態では、剤は核酸を含有する。核酸は、干渉ＲＮＡ、例えば低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、またはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を含有することができる。いくつかの実施形態では、核酸はアンチセンスオリゴヌクレオチドを含有する。
いくつかの実施形態では、核酸はＰＫＣをコードする内因性のＲＮＡ転写産物にアニールする。核酸は例えば、ＰＫＣをコードする内因性のＲＮＡ転写産物の領域に少なくとも８５％相補性（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％相補性）であってよい。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質はＰＫＣ阻害剤である。ＰＫＣ阻害剤は、スタウロスポリン、またはそのバリアントであってよい。例えば、ＰＫＣ阻害剤は、式（Ｉ）で表される化合物
Figure 2022553938000012
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキルアミノ、任意に置換されたアミド、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、オキソ、チオカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、またはウレイドであり、
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、または任意に置換されたアシルであり、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、もしくは、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、もしくは、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであるか、または、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合する原子と共に結合し、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒｃは、Ｏ、ＮＲｄ、またはＳであり、
Ｒｄは、Ｈ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、または任意に置換されたＣ２－６アルキニルであり、
各Ｘは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
各Ｙは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
Figure 2022553938000013
は、任意に存在する結合を表し、
ｎは０～４の整数であり、
ｍは０～４の整数である。］
またはその塩であってよい。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＩＩ）で表される化合物
Figure 2022553938000014
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキルアミノ、任意に置換されたアミド、ハロゲン、オキソ、またはチオカルボニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、または任意に置換されたアシルであり、
Ｒａ及びＲｂは、それらに結合する原子と共に結合し、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒｃは、ＯまたはＳであり、
各Ｘは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
各Ｙは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
ｎは０～４の整数であり、
ｍは０～４の整数である。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＩＩＩ）で表される化合物
Figure 2022553938000015
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、オキソ、またはチオカルボニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、または任意に置換されたアシルであり、
環Ａは、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキル環であり、
Ｒｃは、ＯまたはＳであり、
各Ｘは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
各Ｙは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
ｎは０～４の整数であり、
ｍは０～４の整数である。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＩＶ）で表される化合物
Figure 2022553938000016
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
環Ｂは、任意に置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり、
Ｒｃは、ＯまたはＳであり、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
各Ｘは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
各Ｙは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
ｎは０～４の整数であり、
ｍは０～４の整数である。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（Ｖ）で表される化合物
Figure 2022553938000017
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
Ｒｃは、ＯまたはＳであり、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
各Ｚは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
ｐは、０または１である。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＶＩ）で表される化合物
Figure 2022553938000018
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
各Ｚは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
ｓは０～８の整数である。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＶＩＩ）で表される化合物
Figure 2022553938000019
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたアシルオキシであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアミノ、または任意に置換されたアミドである。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物
Figure 2022553938000020
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたアシルオキシであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアミノ、または任意に置換されたアミドである。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＩＸ）で表される化合物
Figure 2022553938000021
 ［式中、各Ｘは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
各Ｙは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
ｎは０～４の整数であり、
ｍは０～４の整数である。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（１）で表される化合物
Figure 2022553938000022
 またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、スタウロスポリン、即ち、式（２）により表される（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－３－メトキシ－２－メチル－４－（メチルアミノ）－２９－オキサ－１，７，１７－トリアザオクタシクロ［１２．１２．２．１２，６．０７，２８．０８，１３．０１５，１９．０２０，２７．０２１，２６］ノナコサ－８，１０，１２，１４，１９，２１，２３，２５，２７－ノナエン－１６－オン
Figure 2022553938000023
 またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（Ｘ）で表される化合物
Figure 2022553938000024
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
各Ｚは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
ｔは０～６の整数である。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＩ）で表される化合物
Figure 2022553938000025
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたアシルオキシである。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＩＩ）で表される化合物
Figure 2022553938000026
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたアシルオキシである。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物
Figure 2022553938000027
 ［式中、各Ｘは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
各Ｙは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
ｎは０～４の整数であり、
ｍは０～４の整数である。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（３）で表される化合物
Figure 2022553938000028
 またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（４）で表される化合物
Figure 2022553938000029
 またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（１２８）で表される化合物
Figure 2022553938000030
 またはその塩である。本化合物は、Ｋ２５２ａとしても知られている。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、

Figure 2022553938000031
 またはその塩から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＩＶ）で表される化合物
Figure 2022553938000032
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＶ）により表される化合物
Figure 2022553938000033
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、

Figure 2022553938000034
 またはその塩から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＶＩ）で表される化合物
Figure 2022553938000035
 ［式中、Ｒは、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。］
により表されるか、または、その塩、もしくは四級化バリアントである。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物

Figure 2022553938000036
 ［式中、Ｒは、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。］
または、その塩、もしくは四級化バリアントである。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、

Figure 2022553938000037
Figure 2022553938000038
Figure 2022553938000039
Figure 2022553938000040
Figure 2022553938000041
Figure 2022553938000042
Figure 2022553938000043
またはその塩から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物
Figure 2022553938000044
 ［式中、Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、またはオキソであり、
Ｒ２は、
Figure 2022553938000045
 であり、任意に、式中糖部分の構成がＤ－グルコース、Ｄ－ガラクトース、またはＤーマンノースから誘導されており、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、Ｃ１－６アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、またはフェニルオキシであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシにより置換されており、
Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、
Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２－２０アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、またはフェニルオキシカルボニルアミノであり、これらそれぞれは任意に、フェニル部分内で、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシにより置換されており、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、遊離しているかもしくは脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でエステル化されたヒドロキシルであるか、または、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ、遊離しているかもしくは脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でアシル化されたアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、アジド、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、もしくはフェニルスルホニルオキシであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシにより置換されており、
Ｒ７は、遊離しているかもしくは、脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でエステル化されたＯＨ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ、アジド、遊離しているかもしくは脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でアシル化されたアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ベンゾイルアミノ、ベンジルアミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６アルコキシカルボニルにより置換されている。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＩＸ）で表される化合物
Figure 2022553938000046
 ［式中、Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、またはオキソであり、
Ｒ２は、
Figure 2022553938000047
 であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、Ｃ１－６アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、またはフェニルオキシであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシにより置換されており、
Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２－２０アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、またはフェニルオキシカルボニルアミノであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシにより置換されており、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、遊離しているかもしくは脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でエステル化されたヒドロキシルであるか、または、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ、遊離しているかもしくは脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でアシル化されたアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、アジド、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、もしくはフェニルスルホニルオキシであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシにより置換されており、
Ｒ７は、遊離しているかもしくは、脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でエステル化されたＯＨ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ、アジド、遊離しているかもしくは脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でアシル化されたアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ベンゾイルアミノ、ベンジルアミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６アルコキシカルボニルにより置換されている。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、Ｎ－（１－α－Ｏ－ベンジル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（２－Ｎ－アセチル－ムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（６－Ｏ－メシル－１－α－Ｏ－ベンジル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（６－アジド－１－α－Ｏ－ベンジル－２－Ｎ－アセチル－６－デオキシムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（６－アミノ－１－α－Ｏ－ベンジル－２－Ｎ－アセチル－６－デオキシムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（６－アミノ－６－デオキシ－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（６－Ｏ－メシル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（２－Ｎ－アセチル－デメチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－α－Ｏ－ベンジル－２－Ｎ－アセチルホモムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－α－Ｏ－ベンジル－２－Ｎ－アセチル－Ｌ－ホモムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（２－Ｎ－アセチル－Ｌ－ホモムラミル）スタウロスポリンの１－α－アノマー、Ｎ－（１－α－Ｏ－ベンジル－４，６－Ｏ－ジアセチル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－α－Ｏ－ベンジル－４－Ｏ－アセチル－６－Ｏ－ステアロイル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－デオキシ－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（４－Ｏ－アセチル－６－Ｏ－ステアロイル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリンの１－α－アノマー、Ｎ－（４，６－Ｏ－ジアセチル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリンの１－α－アノマー、Ｎ－（１－α，４－Ｏ－ジアセチル－６－Ｏ－ステアロイル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－α，４，６－Ｏ－トリアセチル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－デオキシ－６－Ｏ－アセチル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－デオキシ－６－Ｏ－メシル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－デオキシ－６－Ｏ－トルオルスルホニル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－デオキシ－６－アジド－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、及びＮ－（１－デオキシ－６－Ｏ－メシル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、またはその塩から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＸ）で表される化合物
Figure 2022553938000048
 ［式中、Ｚ１は、ＨまたはＯＨであり、
Ｚ２は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒは、ＯＨまたは任意に置換されたアルコキシであり、
Ｘは、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたアシルであり、任意に、式中、Ｘは、ＣＨ２－ＮＨ－セリン、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ６Ｈ５、ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、またはＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ３であり、式中、Ｃ６Ｈ５はフェニル部分を表す。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＸＩ）で表される化合物
Figure 2022553938000049
 ［式中、Ｚ１は、ＨまたはＯＨであり、
Ｚ２は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒは、ＯＨまたは任意に置換されたアルコキシであり、
Ｘは、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたアシルであり、任意に、式中、Ｘは、ＣＨ２－ＮＨ－セリン、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ６Ｈ５、ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、またはＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ３であり、式中、Ｃ６Ｈ５はフェニル部分を表す。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、または（ＸＸＶ）で表される化合物
Figure 2022553938000050
 ［式中、各Ｒ１は独立して、任意に置換されたアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
各Ｒ２は独立して、任意に置換されたアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、各場合において２９個以下の炭素原子を有する脂肪族、炭素環式、もしくは炭素環式－脂肪族ラジカル、または、各場合において２０個以下の炭素原子、及び、各場合において、９個以下のヘテロ原子、もしくは３０個以下の炭素原子を有する複素環式もしくは複素環式－脂肪族ラジカルであり、
各Ｘは独立して、Ｏ、ＯＨ、及びＨ、または一対の水素原子であり、
各Ｑは独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
各Ｑ’は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
各ｎは独立して０～４の整数であり、
各ｍは独立して０～４の整数である。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＸＶＩ）または（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物
Figure 2022553938000051
 ［式中、各Ｒ１は独立して、任意に置換されたアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
各Ｒ２は独立して、任意に置換されたアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、各場合において２９個以下の炭素原子を有する脂肪族、炭素環式、もしくは炭素環式－脂肪族ラジカル、または各場合において２０個以下の炭素原子、及び、各場合において９個以下のヘテロ原子、または３０個以下の炭素原子を有する複素環式もしくは複素環式－脂肪族ラジカルであり、
各Ｒ８は独立して、３０個以下の炭素原子を有するアシル、各場合において２９個以下の炭素原子を有する脂肪族、炭素環式、もしくは炭素環式－脂肪族ラジカル、各場合において２０個以下の炭素原子、及び、各場合において９個以下のヘテロ原子を有する複素環式もしくは複素環式－脂肪族ラジカル）であり、
各Ｒ９は独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
各Ｒ１０は独立して、３０個以下の炭素原子を有するアシル、各場合において２９個以下の炭素原子を有する脂肪族、炭素環式、もしくは炭素環式－脂肪族ラジカル、各場合において２０個以下の炭素原子、及び、各場合において９個以下のヘテロ原子を有する複素環式もしくは複素環式－脂肪族ラジカルであり、
各Ｘは独立して、Ｏ、ＯＨ、及びＨ、または一対の水素原子であり、
各ｎは独立して０～４の整数であり、
各ｍは独立して０～４の整数であり、
各ｎ’は独立して０～４の整数であり、
各ｍ’は独立して０～４の整数である。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物
Figure 2022553938000052
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＸＩＸ）で表される化合物
Figure 2022553938000053
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＸＸ）で表される化合物
Figure 2022553938000054
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＸＸＩ）で表される化合物
Figure 2022553938000055
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、

Figure 2022553938000056
Figure 2022553938000057
Figure 2022553938000058
Figure 2022553938000059
Figure 2022553938000060
から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、細胞を、例えば、開示全体が参照により本明細書に組み込まれているＣａｒａｖａｔｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄｉｃ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ ４：１９９－４０４，１９９４に記載のように、スタウプリミドとさらに接触させる。
本開示の上記態様または実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質の濃度は、細胞と接触したときに、約１００μＭ～約１ｍＭ（例えば、約１００μＭ、１０５μＭ、１１０μＭ、１１５μＭ、１２０μＭ、１２５μＭ、１３０μＭ、１３５μＭ、１４０μＭ、１４５μＭ、１５０μＭ、１５５μＭ、１６０μＭ、１６５μＭ、１７０μＭ、１７５μＭ、１８０μＭ、１８５μＭ、１９０μＭ、１９５μＭ、２００μＭ、２０５μＭ、２１０μＭ、２１５μＭ、２２０μＭ、２２５μＭ、２３０μＭ、２３５μＭ、２４０μＭ、２４５μＭ、２５０μＭ、２５５μＭ、２６０μＭ、２６５μＭ、２７０μＭ、２７５μＭ、２８０μＭ、２８５μＭ、２９０μＭ、２９５μＭ、３００μＭ、３０５μＭ、３１０μＭ、３１５μＭ、３２０μＭ、３２５μＭ、３３０μＭ、３３５μＭ、３４０μＭ、３４５μＭ、３５０μＭ、３５５μＭ、３６０μＭ、３６５μＭ、３７０μＭ、３７５μＭ、３８０μＭ、３８５μＭ、３９０μＭ、３９５μＭ、４００μＭ、４０５μＭ、４１０μＭ、４１５μＭ、４２０μＭ、４２５μＭ、４３０μＭ、４３５μＭ、４４０μＭ、４４５μＭ、４５０μＭ、４５５μＭ、４６０μＭ、４６５μＭ、４７０μＭ、４７５μＭ、４８０μＭ、４８５μＭ、４９０μＭ、４９５μＭ、５００μＭ、５０５μＭ、５１０μＭ、５１５μＭ、５２０μＭ、５２５μＭ、５３０μＭ、５３５μＭ、５４０μＭ、５４５μＭ、５５０μＭ、５５５μＭ、５６０μＭ、５６５μＭ、５７０μＭ、５７５μＭ、５８０μＭ、５８５μＭ、５９０μＭ、５９５μＭ、６００μＭ、６０５μＭ、６１０μＭ、６１５μＭ、６２０μＭ、６２５μＭ、６３０μＭ、６３５μＭ、６４０μＭ、６４５μＭ、６５０μＭ、６５５μＭ、６６０μＭ、６６５μＭ、６７０μＭ、６７５μＭ、６８０μＭ、６８５μＭ、６９０μＭ、６９５μＭ、７００μＭ、７０５μＭ、７１０μＭ、７１５μＭ、７２０μＭ、７２５μＭ、７３０μＭ、７３５μＭ、７４０μＭ、７４５μＭ、７５０μＭ、７５５μＭ、７６０μＭ、７６５μＭ、７７０μＭ、７７５μＭ、７８０μＭ、７８５μＭ、７９０μＭ、７９５μＭ、８００μＭ、８０５μＭ，８１０μＭ、８１５μＭ、８２０μＭ、８２５μＭ、８３０μＭ、８３５μＭ、８４０μＭ、８４５μＭ、８５０μＭ、８５５μＭ、８６０μＭ、８６５μＭ、８７０μＭ、８７５μＭ、８８０μＭ、８８５μＭ，８９０μＭ、８９５μＭ、９００μＭ、９０５μＭ、９１０μＭ、９１５μＭ、９２０μＭ、９２５μＭ、９３０μＭ、９３５μＭ、９４０μＭ、９４５μＭ、９５０μＭ、９５５μＭ、９６０μＭ、９６５μＭ、９７０μＭ、９７５μＭ、９８０μＭ、９８５μＭ、９９０μＭ、９９５μＭ、または１ｍＭ）である。いくつかの実施形態では、ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質の濃度は、細胞と接触したときに、約２００μＭ～約６００μＭ（例えば、約２００μＭ、２０５μＭ、２１０μＭ、２１５μＭ、２２０μＭ、２２５μＭ、２３０μＭ、２３５μＭ、２４０μＭ、２４５μＭ、２５０μＭ、２５５μＭ、２６０μＭ、２６５μＭ、２７０μＭ、２７５μＭ、２８０μＭ、２８５μＭ、２９０μＭ、２９５μＭ、３００μＭ、３０５μＭ、３１０μＭ、３１５μＭ、３２０μＭ、３２５μＭ、３３０μＭ、３３５μＭ、３４０μＭ、３４５μＭ、３５０μＭ、３５５μＭ、３６０μＭ、３６５μＭ、３７０μＭ、３７５μＭ、３８０μＭ、３８５μＭ、３９０μＭ、３９５μＭ、４００μＭ、４０５μＭ、４１０μＭ、４１５μＭ、４２０μＭ、４２５μＭ、４３０μＭ、４３５μＭ、４４０μＭ、４４５μＭ、４５０μＭ、４５５μＭ、４６０μＭ、４６５μＭ、４７０μＭ、４７５μＭ、４８０μＭ、４８５μＭ、４９０μＭ、４９５μＭ、５００μＭ、５０５μＭ、５１０μＭ、５１５μＭ、５２０μＭ、５２５μＭ、５３０μＭ、５３５μＭ、５４０μＭ、５４５μＭ、５５０μＭ、５５５μＭ、５６０μＭ、５６５μＭ、５７０μＭ、５７５μＭ、５８０μＭ、５８５μＭ、５９０μＭ、５９５μＭ、または６００μＭ）である。いくつかの実施形態では、ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質の濃度は、細胞と接触したときに、約４００μＭである。
上記態様のいずれかに記載のいくつかの実施形態では、方法は、細胞をヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤と接触させることをさらに含む。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、

Figure 2022553938000061
Figure 2022553938000062
から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、
Figure 2022553938000063
 である。
細胞を、ジブロックコポリマー、及びＨＤＡＣ阻害剤と、同時に接触させることができる。あるいは、細胞を、ＨＤＡＣ阻害剤と接触させる前に、ジブロックコポリマーと接触させることができる。いくつかの実施形態では、細胞を、ジブロックコポリマーと接触させる前に、ＨＤＡＣ阻害剤と接触させる。
いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、レトロウイルス科ファミリーウイルス、アデノ随伴ウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス、コロナウイルス、ラブドウイルス、パラミクソウイルス、ピコルナウイルス、アルファウイルス、ヘルペスウイルス、及びポックスウイルスからなる群から選択される。ウイルスベクターは、例えば、レンチウイルスベクター、アルファレトロウイルスベクター、またはガンマレトロウイルスベクターなどの、レトロウイルス科ファミリーウイルスベクターであってよい。いくつかの実施形態では、レトロウイルス科ファミリーウイルスベクターは、中央ポリプリン帯、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後制御エレメント、５’－ＬＴＲ、ＨＩＶシグナル配列、ＨＩＶ Ｐｓｉシグナル５’－スプライス部位、デルタ－ＧＡＧエレメント、３’－スプライス部位、及び、３’－自己不活性化ＬＴＲを含む。
いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、ある種のウイルスに由来するウイルスゲノム、及び、異なる種のウイルスに由来する１つ以上のウイルスキャプシドまたはエンベロープタンパク質を含有する、シュードタイプウイルスベクターである。シュードタイプウイルスベクターは例えば、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、ＲＤ１１４ウイルス、マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）、ネコ白血病ウイルス（ＦｅＬＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥ）、ヒトフォーミーウイルス（ＨＦＶ）、ウォールアイ皮膚肉腫ウイルス（ＷＤＳＶ）、セムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）、狂犬病ウイルス、トリ白血病ウイルス（ＡＬＶ）、ウシ免疫不全ウイルス（ＢＩＶ）、ウシ白血病ウイルス（ＢＬＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、ヤギ関節炎脳炎ウイルス（ＣＡＥＶ）、シンノンブルウイルス（ＳＮＶ）、チェリーねじれリーフウイルス（ＣｈＴＬＶ）、サルＴ細胞白血病ウイルス（ＳＴＬＶ）、マソン・ファイザーサルウイルス（ＭＰＭＶ）、リスサルレトロウイルス（ＳＭＲＶ）、ラウス関連ウイルス（ＲＡＶ）、藤浪肉腫ウイルス（ＦｕＳＶ）、トリ癌腫ウイルス（ＭＨ２）、トリ脳脊髄炎ウイルス（ＡＥＶ）、アルファモザイクウイルス（ＡＭＶ）、トリ肉腫ウイルスＣＴ１０、及び、ウマ感染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）から選択されるウイルス由来の、１つ以上のウイルスエンベロープタンパク質を含有することができる。
いくつかの実施形態では、細胞を、上記、または本明細書で記載した１つ以上の剤と接触させることは、エクスビボで生じる。細胞は、接触前に新たに培養されていてよいか、または、凍結保存して、接触前に解凍されてよい。
いくつかの実施形態では、細胞がジブロックコポリマーと接触する前に、細胞はまず、ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質と接触する。例えば、細胞はまず、細胞がジブロックコポリマーと接触する約３０分～約６時間前に、ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質と接触することができる（例えば、細胞がジブロックコポリマーと接触する約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、または６時間前に）。いくつかの実施形態では、細胞はまず、細胞がジブロックコポリマーと接触する約１時間～約３時間前に、ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質と接触する（例えば、細胞がジブロックコポリマーと接触する約１時間、２時間、または３時間前に）。いくつかの実施形態では、細胞はまず、ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質と細胞がジブロックコポリマーと接触する約２時間前に、接触する。
いくつかの実施形態では、細胞がジブロックコポリマーと接触する前に、細胞がまずＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質と接触するときに、細胞がジブロックコポリマーと接触する前に、細胞を洗浄して、ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質を取り除く。
いくつかの実施形態では、細胞は、ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質、ならびにジブロックコポリマーと同時に接触する。例えば、細胞は、ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質、ジブロックコポリマー、ならびにウイルスベクターと同時に接触することができる。
いくつかの実施形態では、細胞は、ＰＫＣ活性及び／または発現を低下させる物質に曝露された後で、ウイルスベクターと接触する。これらの例において、細胞は、ウイルスベクター及びジブロックコポリマーと同時に接触することができる。あるいは、細胞は、ウイルスベクターと接触する前に、ジブロックコポリマーと接触することができる。いくつかの実施形態では、細胞は、ジブロックコポリマーと接触する前に、ウイルスベクターと接触する。
したがって、本開示のいくつかの実施形態では、細胞はまず、ＰＫＣ活性及び／または発現を低下させる物質と接触し、次にジブロックコポリマーと接触し、続いて、ウイルスベクターと接触する。いくつかの実施形態では、細胞はまず、ＰＫＣ活性及び／または発現を低下させる物質と接触し、次にウイルスベクターと接触し、続いて、ジブロックコポリマーと接触する。
いくつかの実施形態では、細胞は、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）またはシクロスポリンＨ（ＣｓＨ）などのシクロスポリンとさらに接触する。細胞は、ジブロックコポリマー、及びシクロスポリンと、同時に接触することができる。あるいは、細胞は、シクロスポリンと接触する前に、ジブロックコポリマーと接触することができる。いくつかの実施形態では、細胞は、ジブロックコポリマーと接触する前に、シクロスポリンと接触する。
いくつかの実施形態では、シクロスポリンはＣｓＨである。
いくつかの実施形態では、シクロスポリンの濃度は、細胞と接触したときに、約１μＭ～約１０μＭ（例えば、約１μＭ、１．１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２μＭ、２．１μＭ、２．２μＭ、２．３μＭ、２．４μＭ、２．５μＭ、２．６μＭ，２．７μＭ、２．８μＭ、２．９μＭ、３μＭ、３．１μＭ、３．２μＭ、３．３μＭ、３．４μＭ、３．５μＭ、３．６μＭ、３．７μＭ、３．８μＭ、３．９μＭ、４μＭ、４．１μＭ、４．２μＭ、４．３μＭ、４．４μＭ、４．５μＭ、４．６μＭ、４．７μＭ、４．８μＭ、４．９μＭ、５μＭ、５．１μＭ、５．２μＭ、５．３μＭ、５．４μＭ、５．５μＭ、５．６μＭ、５．７μＭ、５．８μＭ、５．９μＭ、６μＭ、６．１μＭ、６．２μＭ、６．３μＭ、６．４μＭ、６．５μＭ、６．６μＭ、６．７μＭ、６．８μＭ、６．９μＭ、７μＭ、７．１μＭ、７．２μＭ、７．３μＭ、７．４μＭ、７．５μＭ、７．６μＭ、７．７μＭ、７．８μＭ、７．９μＭ、８μＭ、８．１μＭ、８．２μＭ、８．３μＭ、８．４μＭ、８．５μＭ、８．６μＭ、８．７μＭ、８．８μＭ、８．９μＭ、９μＭ、９．１μＭ、９．２μＭ、９．３μＭ、９．４μＭ、９．５μＭ、９．６μＭ、９．７μＭ、９．８μＭ、９．９μＭ、または１０μＭ）である。いくつかの実施形態では、シクロスポリンはＣｓＡであり、シクロスポリンの濃度は、細胞と接触したときに、約６μＭである。いくつかの実施形態では、シクロスポリンはＣｓＨであり、シクロスポリンの濃度は、細胞と接触したときに、約８μＭである。
いくつかの実施形態では、細胞は、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子とさらに接触する。細胞は、ジブロックコポリマー、及びプロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子と、同時に接触することができる。あるいは、細胞は、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子と接触する前に、ジブロックコポリマーと接触することができる。いくつかの実施形態では、細胞は、ジブロックコポリマーと接触する前に、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子と接触する。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、ＷＯ２００７／１１２０８４またはＷＯ２０１０／１０８０２８に記載されている化合物などの低分子であり、これらそれぞれの開示は、それらがプロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達活性化因子に関係するため、参照により本明細書に組み込まれている。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、有機低分子、プロスタグランジン、Ｗｎｔ経路アゴニスト、ｃＡＭＰ／ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路アゴニスト、Ｃａ２＋セカンドメッセンジャー経路アゴニスト、一酸化窒素（ＮＯ）／アンギオテンシンシグナル伝達アゴニストなどの低分子、または、メベベリン、フルランドレノリド、アテノロール、ピンドロール、ガボキサドール、キヌレン酸、ヒドララジン、チアベンダゾール、ビククリン、ベサミコール、ペルボシド、イミプラミン、クロルプロパミド、１，５－ペンタメチレンテトラゾール、４－アミノピリジン、ジアゾキシド、ベンフォチアミン、１２－メトキシドデセン酸、Ｎ－ホルミル－Ｍｅｔ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ、ガラミン、ＩＡＡ９４、クロロトリアニセン、及び／もしくはこれら化合物のいずれかの誘導体から選択される化合物などの、プロスタグランジンシグナル伝達経路を刺激することが知られている別の化合物である。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、プロスタグランジンＥ受容体に結合し、及び／または、これと相互作用し、典型的には、プロスタグランジンＥ受容体と関連する下流シグナル伝達経路の１つ以上を活性化する、または増加させる、自然に存在する、または、合成化学分子またはポリペプチドである。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、プロスタグランジン（ＰＧ）Ａ２（ＰＧＡ２）、ＰＧＢ２、ＰＧＤ２、ＰＧＥ１（アルプロスタジル）、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２、ＰＧＩ２（エポプロステノール）、ＰＧＨ２、ＰＧＪ２、ならびに、これらの誘導体及び類似体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子はＰＧＥ２である。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、１５ｄ－ＰＧＪ２、デルタＩ２－ＰＧＪ２、２－ヒドロキシヘプタデカトリエン酸（ＨＨＴ）、トロンボキサン（ＴＸＡ２及びＴＸＢ２）、ＰＧＩ２類似体（例えば、イロプロスト及びトレプロスチニル）、ＰＧＦ２類似体（例えば、トラボプロスト、カルボプロストトロメタミン、タフルプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストンイソプロピル、クロプロステノール、オエストロファン、及びスーパーファン）、ＰＧＥ１類似体（例えば、１１－デオキシＰＧＥ１、ミソプロストール、及びブタプロスト）、ならびに、Ｃｏｒｅｙアルコール－Ａ（［３ａａ，４ａ，５，６ａａ］－（－）－［ヘキサヒドロ－４－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－２Ｈ－シクロペンタ／ｂ／フラン－５－イル］［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート）、Ｃｏｒｅｙアルコール－Ｂ（２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン，５－（ベンゾイルオキシ）ヘキサヒドロ－４－（ヒドロキシメチル）［３ａＲ－（３ａａ，４ａ，５，６ａａ）］）、及び、Ｃｏｒｅｙジオール（（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－ヘキサヒドロ－５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン）である。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）などのプロスタグランジンＥ受容体、または、その類似体もしくは誘導体である。プロスタグランジンは一般に、本明細書に記載し、当該技術分野において公知のとおり、５－炭素環を含む、２０個の炭素原子を含有する脂肪酸から誘導される、ホルモン様分子を指す。ＰＧＥ２「類似体」または「誘導体」の実例としては、１６，１６－ジメチルＰＧＥ２、１６－１６ジメチルＰＧＥ２ｐ－（ｐ－アセトアミドベンズアミド）フェニルエステル、ＩＩ－デオキシ－１６，１６－ジメチルＰＧＥ２、９－デオキシ－９－メチレン－１６，１６－ジメチルＰＧＥ２、９－デオキシ－９－メチレンＰＧＥ２、９－ケトフルプロステノール、５－ｔｒａｎｓ ＰＧＥ２、１７－フェニル－オメガ－トリノールＰＧＥ２、ＰＧＥ２セリノールアミド、ＰＧＥ２メチルエステル、１６－フェニルテトラノールＰＧＥ２、１５（Ｓ）－１５－メチルＰＧＥ２、１５（Ｒ）－１５－メチルＰＧＥ２、８－イソ－１５－ケトＰＧＥ２、８－イソＰＧＥ２イソプロピルエステル、２０－ヒドロキシＰＧＥ２、ノクロプロスト、スルプロストン、ブタプロスト、１５－ケトＰＧＥ２、及び、１９（Ｒ）ヒドロキシＰＧＥ２が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、９位がハロゲンで置換されたＰＧＥ２に類似の構造を有するプロスタグランジン類似体または誘導体（例えば、その全体が本明細書に参照により組み込まれるＷＯ２００１／１２５９６を参照されたい）、加えて、その全体が本明細書に参照により組み込まれる、ＵＳ２００６／０２４７２１４に記載されているものなどの、２－デカルボキシ－２－ホスフィニコプロスタグランジン誘導体である。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、非ＰＧＥ２ベースのリガンドである。いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、ＣＡＹ１０３９９、ＯＮＯ＿８８１５Ｌｙ、ＯＮＯ－ＡＥ１－２５９、またはＣＰ－５３３，５３６である。非ＰＧＥ２ベースのＥＰ２アゴニストのさらなる例としては、かかる剤の開示に関して本明細書に参照により組み込まれるＷＯ２００７／０７１４５６に開示されている、カルバゾール及びフルオレンが挙げられる。非ＰＧＥ２ベースのＥＰ３アゴニストの実例としては、ＡＥ５－５９９、ＭＢ２８７６７、ＧＲ ６３７９９Ｘ、ＯＮＯ－ＮＴ０１２、及びＯＮＯ－ＡＥ－２４８が挙げられるが、これらに限定されない。非ＰＧＥ２ベースのＥＰ４アゴニストの実例としては、ＯＮＯ－４８１９、ＡＰＳ－９９９ Ｎａ、ＡＨ２３８４８、及びＯＮＯ－ＡＥ１－３２９が挙げられるが、これらに限定されない。非ＰＧＥ２ベースのＥＰ４アゴニストのさらなる例は、それぞれが、かかるアゴニストの開示について参照により組み込まれている、ＷＯ２０００／０３８６６３；米国特許第６，７４７，０３７号；及び同第６，６１０，７１９号に見出すことができる。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、Ｗｎｔアゴニストである。Ｗｎｔアゴニストの実例としては、Ｗｎｔポリペプチド、及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。プロスタグランジンＥＰ受容体シグナル伝達経路を刺激する化合物として使用するのに好適なＷｎｔポリペプチドの実例としては、Ｗｎｔ１、Ｗｎｔ２、Ｗｎｔ２ｂ／１３、Ｗｎｔ３、Ｗｎｔ３ａ、Ｗｎｔ４、Ｗｎｔ５ａ、Ｗｎｔ５ｂ、Ｗｎｔ６、Ｗｎｔ７ａ、Ｗｎｔ７ｂ、Ｗｎｔ７ｃ、Ｗｎｔ８、Ｗｎｔ８ａ、Ｗｎｔ８ｂ、Ｗｎｔ８ｃ、Ｗｎｔ１０ａ、Ｗｎｔ１０ｂ、Ｗｎｔ１１、Ｗｎｔ１４、Ｗｎｔ１５、またはその生物学的に活性な断片が挙げられるが、これらに限定されない。プロスタグランジンＥＰ受容体シグナル伝達経路を刺激する剤として使用するのに好適なＧＳＫ３阻害剤は、ＧＳＫ３ａまたはＧＳＫ３に結合し、ＧＳＫ３ａまたはＧＳＫ３の活性を低下させる。ＧＳＫ３阻害剤の実例としては、米国特許第６，０５７，１１７号及び同第６，６０８，０６３号、加えて、ＵＳ２００４／００９２５３５及びＵＳ２００４／０２０９８７８に例示されているような、ＢＩＯ（６－ブロモインジルビン－３’－オキシム）、ＬｉＣｌ、Ｌｉ２ＣＯ３、または他のＧＳＫ－３阻害剤、ならびに、ＡＴＰ競合・選択性のＧＳＫ－３阻害剤であるＣＨＩＲ－９１１及びＣＨｌＲ－８３７（それぞれ、ＣＴ－９９０２１／ＣＨＩＲ－９９０２１及びＣＴ－９８０２３／ＣＨＩＲ－９８０２３とも呼ばれる）（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ））が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＨＩＲ－９９０２１の構造は、
Figure 2022553938000064
 またはその塩である。
ＣＨＩＲ－９８０２３の構造は、

Figure 2022553938000065
 またはその塩である。
いくつかの実施形態では、方法は、細胞をＧＳＫ３阻害剤と接触させることをさらに含む。
いくつかの実施形態では、ＧＳＫ３阻害剤はＣＨＩＲ－９９０２１である。
いくつかの実施形態では、ＧＳＫ３阻害剤はＬｉ２ＣＯ３である。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、ジブチリルｃＡＭＰ（ＤＢｃＡＭＰ）、ホルボールエステル、フォルスコリン、スクラレリン、８－ブロモ－ｃＡＭＰ、コレラ毒素（ＣＴｘ）、アミノフィリン、２，４－ジニトロフェノール（ＤＮＰ）、ノルエピネフィリン、エピネフィリン、イソプロテレノール、イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、カフェイン、テオフィリン（ジメチルキサンチン）、ドーパミン、ロリプラム、イロプロスト、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）、及び血管作動性腸ポリペプチド（ＶＩＰ）、ならびにこれらの剤の誘導体からなる群から選択される剤などの、ｃＡＭＰ／Ｐ１３Ｋ／ＡＫＴセカンドメッセンジャー経路を通してシグナル伝達を増加させる剤である。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、Ｂａｐｔａ－ＡＭ、フェンジリン、ニカルジピンからなる群から選択される剤、及びこれらの剤の誘導体などの、Ｃａ２＋セカンドメッセンジャー経路を通してシグナル伝達を増加させる剤である。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、Ｌ－Ａｒｇ、ニトロプルシドナトリウム、バナジン酸ナトリウム、ブラジキニン、及びこれらの誘導体からなる群から選択される剤などの、ＮＯ／アンギオテンシンシグナル伝達を通してシグナル伝達を増加させる剤である。
いくつかの実施形態では、細胞は、ポリカチオン性ポリマーとさらに接触する。細胞は、ジブロックコポリマー及びポリカチオン性ポリマーと同時に接触することができる。あるいは、細胞は、ポリカチオン性ポリマーと接触する前に、ジブロックコポリマーと接触することができる。いくつかの実施形態では、細胞は、ジブロックコポリマーと接触する前に、ポリカチオン性ポリマーと接触する。
いくつかの実施形態では、ポリカチオン性ポリマーは、ポリブレン、硫酸プロタミン、ポリエチレンイミン、または、ポリエチレングリコール／ポリ－Ｌ－リジンブロックコポリマーである。
いくつかの実施形態では、ポリカチオン性ポリマーは硫酸プロタミンである。
いくつかの実施形態では、細胞は、ジブロックコポリマーに加えて、剤の組み合わせとさらに接触する。例えば、いくつかの実施形態では、細胞は、Ｌｉ２ＣＯ３及び硫酸プロタミンと接触する。いくつかの実施形態では、細胞は、ＣＨＩＲ－９９０２１及び硫酸プロタミンと接触する。いくつかの実施形態では、細胞は、シクロスポリンＨ及び硫酸プロタミンと接触する。
いくつかの実施形態では、細胞は、形質導入操作の間に、膨張剤とさらに接触する。細胞は例えば、多能性造血幹細胞であってよく、膨張剤は、当該技術分野において公知の、または本明細書に記載する、多能性造血幹細胞膨張剤などの、多能性造血幹細胞膨張剤であってよい。
いくつかの実施形態では、形質導入操作の間に、細胞は、ｍＴｏｒシグナル伝達を阻害する剤とさらに接触する。ｍＴｏｒシグナル伝達を阻害する剤は例えば、ｍＴｏｒシグナル伝達の他の抑制因子の中でもとりわけ、ラパマイシンであってよい。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、形質導入操作の間に、細胞は、例えば、ジブロックコポリマーに加えて、形質導入を向上させる剤とさらに接触する。追加の形質導入向上剤としては、例えば、タクロリムス及びベクターフシンが挙げられる。いくつかの実施形態では、追加の形質導入向上剤はタクロリムスである。いくつかの実施形態では、追加の形質導入向上剤はベクターフシンである。
いくつかの実施形態では、細胞は、約６時間～約４８時間（例えば、約６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間、２６時間、２７時間、２８時間、２９時間、３０時間、３１時間、３２時間、３３時間、３４時間、３５時間、３６時間、３７時間、３８時間、３９時間、４０時間、４１時間、４２時間、４３時間、４４時間、４５時間、４６時間、４７時間、または４８時間）の期間、（例えば、上述の１つ以上の剤と組み合わせて）ウイルスベクターによりインキュベートする。いくつかの実施形態では、細胞は、約１２時間～約２４時間（例えば、約１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間）の期間、（例えば、上述の１つ以上の剤と組み合わせて）ウイルスベクターによりインキュベートする。いくつかの実施形態では、細胞は、約１６時間～約２２時間（例えば、約１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、または２２時間）の期間、（例えば、上述の１つ以上の剤と組み合わせて）ウイルスベクターによりインキュベートする。いくつかの実施形態では、細胞は、約１７時間～約１９時間（例えば、約１７時間、１８時間、または１９時間）の期間、（例えば、上述の１つ以上の剤と組み合わせて）ウイルスベクターによりインキュベートする。いくつかの実施形態では、細胞は、約１８時間の期間、（例えば、上述の１つ以上の剤と組み合わせて）ウイルスベクターによりインキュベートする。
いくつかの実施形態では、細胞は、（例えば、上述の１つ以上の剤と組み合わせて）ウイルスベクターと接触したまま、（例えば、遠心分離により）スピンされる（即ち、「遠心分離にかけられる」）。「スピノキュレーション」と本明細書では呼ばれる本プロセスは、例えば、約２００ｘｇ～約２，０００ｘｇの求心力と共に生じ得る。いくつかの実施形態では、細胞は、（例えば、上述の１つ以上の剤と組み合わせて）ウイルスベクターと接触したまま、約３００ｘｇ～約１，２００ｘｇの求心力にてスピンされる。例えば、細胞は、（例えば、上述の１つ以上の剤と組み合わせて）ウイルスベクターと接触したまま、約３００ｘｇ、４００ｘｇ、５００ｘｇ、６００ｘｇ、７００ｘｇ、８００ｘｇ、９００ｘｇ、１，０００ｘｇ、１，１００ｘｇ、または１，２００ｘｇの求心力でスピンされ得る。いくつかの実施形態では、細胞は、約１０分～約３時間（例えば、約１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１０５分、１１０分、１１５分、１２０分、１２５分、１３０分、１３５分、１４０分、１４５分、１５０分、１５５分、１６０分、１６５分、１７０分、１７５分、１８０分、またはそれ以上）の間スピンされる。いくつかの実施形態では、細胞は室温で、例えば、約２５℃の温度でスピンされる。
さらなる態様では、本開示は、対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）における導入遺伝子の発現方法であって、当該対象に、本開示の上記態様または実施形態のいずれかの方法に従い修飾されている細胞の集団、またはその後代を投与することによる、方法を特徴とする。
さらなる態様では、本開示は、対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）への、遺伝子組み換え細胞の集団の送達方法であって、当該対象に、本開示の上記態様または実施形態のいずれかの方法に従い修飾されている細胞の集団、またはその後代を投与することによる、方法を特徴とする。
さらなる別の態様では、本開示は、細胞療法を必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）に細胞療法を提供する方法であって、当該対象に、本開示の上記態様または実施形態のいずれかの方法に従い修飾されている細胞の集団、またはその後代を投与することによる、方法を特徴とする。
本開示の前述の３つの態様のいくつかの実施形態では、細胞は、対象に対して同種異系である。いくつかの実施形態では、細胞は、対象に対してＨＬＡ一致している。いくつかの実施形態では、細胞は、対象に対して自己由来である。
いくつかの実施形態では、上記、または本明細書で記載した１つ以上の剤を細胞に接触させる前に、前駆細胞の集団を、対象（例えば、自己由来の細胞集団の場合）、またはドナー（例えば、同種異系の細胞集団の場合）から単離する。前駆細胞を次に、例えば、本明細書に記載する、または当該技術分野において公知の１つ以上の細胞膨張物質により前駆細胞をインキュベートすることにより、エクスビボで膨張させ、細胞増殖を促進し、これにより、対象に投与される細胞の集団を得ることができる。例えば、膨張剤は、以下の式（１１０）により表される、化合物ＳＲ１としても当該技術分野において公知である、ＳｔｅｍＲｅｇｅｎｉｎ－１であってよい。
Figure 2022553938000066
 ＳＲ１及び他の膨張剤は、例えば、米国特許第８，９２７，２８１号、及び同第９，５８０，４２６号に記載されており、開示それぞれが、それら全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用可能なさらなる膨張剤としては、その開示が本発明において参照によりその全体が含まれる米国特許第９，４０９，９０６号に記載されている、化合物ＵＭ－１７１が挙げられる。本明細書で使用可能な膨張剤としては、その開示が本発明において参照によりその全体が含まれる、ＵＳ２０１７／００３７０４７に記載されている化合物などの、化合物ＵＭ－１７１の構造バリアントまたは立体異性バリアントがさらに挙げられる。化合物ＵＭ－１７１の構造は、以下の式（１１１）に示す。
Figure 2022553938000067
いくつかの実施形態では、膨張剤は、以下の式（１１２）により表される化合物などの、化合物（１１１）の臭化物塩である。
Figure 2022553938000068
本開示の組成物及び方法を組み合わせて使用可能なさらなる膨張剤としては、例えば、その開示が参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２０００／０２３５６７に記載されている、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤が挙げられる。本明細書に記載する前駆細胞の集団を膨張するために使用可能な例示的な剤は、とりわけ、トリコスタチンＡ、トラポキシン、トラポキシンＡ、クラミドシン、酪酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、スベラニロヒドロキサム酸、ｍ－カルボキシケイ皮酸ビスヒドロキサミド、ＨＣ－ｔｏｘｉｎ、Ｃｙｌ－２、ＷＦ－３１６１、デプデシン、及びラジシコールである。
いくつかの実施形態では、前駆細胞はＣＤ３４＋ ＨＳＣである。本明細書に記載し、当該技術分野において公知のＨＳＣ膨張剤を使用すると、前駆細胞は、ＨＳＣの機能的能力を失うことなく膨張することができる。
いくつかの実施形態では、前駆細胞を対象（例えば、自己由来の細胞集団の場合）、またはドナー（同種異系の細胞集団の場合）から単離する前に、対象またはドナーに、幹細胞のニッシェ（例えば骨髄）から、末梢循環への、多能性細胞（例えば、ＣＤ３４＋ ＨＳＣ及びＨＰＣ）の移動を刺激する、１つ以上の動員剤が投与される。本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用可能な、例示的な細胞動員剤は、本明細書に記載され、当該技術分野において公知である。例えば、動員剤は、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体（ＣＸＣＲ）２（ＣＸＣＲ２）アゴニストであってよい。ＣＸＣＲ２アゴニストは、Ｇｒｏ－ベータ、または、その切頭バリアントであってよい。Ｇｒｏ－ベータ及びそのバリアントは、例えば、米国特許第６，０８０，３９８号；同第６，４４７，７６６号；及び、同第６，３９９，０５３号に記載されており、開示それぞれが、それら全体が参照により本明細書に組み込まれている。さらに、または代わりに、動員剤は、プレリキサホルまたはそのバリアントなどの、ＣＸＣＲ４アンタゴニストを含むことができる。プレリキサホル、及び構造的に類似の化合物は、例えば、米国特許第６，９８７，１０２号；同第７，９３５，６９２号；及び同第７，８９７，５９０号に記載されており、開示それぞれが、本明細書に参照により組み込まれる。さらに、または代わりに、動員剤は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）を含むことができる。幹細胞のニッシェから末梢循環への、多能性細胞（例えば、ＣＤ３４＋ ＨＳＣ及び／またはＨＰＣ）の移動を誘発する剤としての、Ｇ－ＣＳＦの使用は、例えば、ＵＳ２０１０／０１７８２７１に記載されており、その開示全体が本発明において参照により組み込まれている。
いくつかの実施形態では、細胞の集団を対象に投与する前に、内因性多能性細胞の集団（例えば、内因性ＣＤ３４＋ ＨＳＣまたはＨＰＣの集団）が、１つ以上のコンディショニング剤を対象と投与することにより、対象の中で切除される。いくつかの実施形態では、方法は、対象に細胞の集団を投与する前に、対象に１つ以上のコンディショニング剤を投与することにより、対象の中で、内因性多能性細胞の集団（例えば、内因性ＣＤ３４＋ ＨＳＣまたはＨＰＣの集団）を切除することを含む。１つ以上のコンディショニング剤は、対象の骨髄から様々な造血細胞を枯渇させる、骨髄破壊性コンディショニング剤であってよい。いくつかの実施形態では、１つ以上のコンディショニング剤は、内因性ＣＤ３４＋ ＨＳＣまたはＨＰＣの集団などの、特定の内因性多能性細胞の集団を選択的に標的にして切除する、非骨髄破壊性コンディショニング剤である。
いくつかの実施形態では、細胞の集団を対象に投与する際に、投与される細胞、またはその後代は、巨核球、栓球、血小板、赤血球、肥満細胞、骨髄芽球、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、溶骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｔリンパ球、及びＢリンパ球から選択される１つ以上の細胞型に分化する。
いくつかの実施形態では、対象は、導入遺伝子によりコードされる内因性タンパク質の欠損を有すると診断されている。対象は、例えば、表３に記載する疾患を有すると診断され得る。いくつかの実施形態では、対象は、ベータサラセミアを有すると診断されている。
本開示の上記態様または実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、導入遺伝子は、βグロビンタンパク質をコードする。導入遺伝子は例えば、配列番号１の核酸配列に少なくとも８５％の配列同一性（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）を有する核酸を含有し得る。いくつかの実施形態では、導入遺伝子は、配列番号１の核酸配列に少なくとも９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）を有する核酸を含有する。いくつかの実施形態では、導入遺伝子は、配列番号１の核酸配列に少なくとも９５％の配列同一性（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）を有する核酸を含有する。いくつかの実施形態では、導入遺伝子は、配列番号１の核酸配列を有する核酸を含有する。
いくつかの実施形態では、βグロビンタンパク質は、配列番号２のアミノ酸配列に少なくとも８５％同一（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一）のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、βグロビンタンパク質は、配列番号２のアミノ酸配列に少なくとも９０％同一（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一）のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、βグロビンタンパク質は、配列番号２のアミノ酸配列に少なくとも９５％同一（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一）のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、βグロビンタンパク質は配列番号２のアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態では、βグロビンタンパク質は、１つ以上のアミノ酸置換、挿入、及び／または欠失により、配列番号２のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を有する。例えば、βグロビンタンパク質は、１つ以上の保存的アミノ酸置換または非保存的アミノ酸置換により、配列番号２のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を有し得る。βグロビンタンパク質は、例えば、任意に、１つ以上の非保存的アミノ酸置換と組み合わせて、１～５０個の保存的アミノ酸置換、１～４０個の保存的アミノ酸置換、１～３０個の保存的アミノ酸置換、１～２０個の保存的アミノ酸置換、または、１～１０個の保存的アミノ酸置換により、配列番号２のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を有し得る。
別の態様では、本開示は、本開示の上記態様または実施形態のいずれかの方法に従い、真核細胞を修飾することにより形成される混合物を含有する組成物を特徴とする。
さらなる態様では、本開示は、前述の態様の組成物を含有する細胞培養培地を特徴とする。
さらなる別の態様では、本開示は、本開示の上記態様または実施形態のいずれかの方法に従い修飾された真核細胞の集団を特徴とする。
別の態様では、本開示は、前述の態様の細胞の集団を含有する医薬組成物を特徴とする。医薬組成物は、１つ以上の賦形剤、希釈剤、及び／または担体をさらに含有してよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、哺乳動物対象（例えばヒト）などの対象への静脈内注射による投与のために製剤化される。
別の態様では、本開示は、本開示の上記態様または実施形態のいずれかの方法に従い、真核細胞を修飾することにより形成される混合物を含有する組成物を含有するキットを特徴とする。さらに、または代わりに、キットは、本組成物を含有する細胞培養培地を含有し得る。キットは、キットの内容物を用いて標的細胞に形質導入するための取扱説明書を含む、添付文書をさらに含有し得る。
別の態様では、本開示は、本開示の上記態様または実施形態のいずれかの方法に従い修飾された真核細胞の集団を含有するキットを特徴とする。さらに、または代わりに、キットは、本開示の上記態様または実施形態のいずれかの方法に従い修飾された真核細胞の集団を含有する医薬組成物を含有し得る。キットは、上述または本明細書に記載の細胞投与方法のいずれかに従い、ユーザに、細胞の集団を対象に投与する指示をする添付文書をさらに含有し得る。
定義
本明細書で使用する場合、用語「切除する」、「切除すること」、「切除」などは、インビボまたはエクスビボで、細胞集団内で１つ以上の細胞を枯渇させることを意味する。本開示のいくつかの実施形態では、治療用の細胞集団などの治療用組成物を対象に投与する前に、患者（例えば、本明細書に記載する疾患の治療を受ける患者）内で、内因性細胞を切除するのが望ましい場合がある。これは例えば、新しく投与される細胞に、当該細胞が移植し得る環境を提供するために、有益であり得る。内因性細胞の集団の切除は、例えば、標的細胞で発現する抗原に結合する抗体または抗体薬物複合体を用い、その後、標的細胞の殺傷を行って、特定の細胞型を選択的に標的にする方法で行うことができる。さらに、または代わりに、切除は、特定の細胞型に局在化せず、代わりに、様々な異なる細胞で細胞毒性効果を発揮可能な細胞毒素を用いる、非特異的な方法で行うことができる。切除の例としては、インビボまたはインビトロでの、細胞集団における細胞の少なくとも５％（例えば、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上）の枯渇が挙げられる。細胞のサンプル内で細胞の数を定量化することは、計数チャンバ、Ｃｏｕｌｔｅｒカウンター、フローサイトメトリー、または、当該技術分野において既知の他の細胞計数方法の使用などの、様々な細胞計数技術を用いて行うことができる。
本明細書で使用する場合、用語「約」とは、参照量に対して、最大約３０％（例えば、２５％、２０％、２５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％ または１％）変化する量を意味する。
対象のタンパク質の文脈で本明細書で使用する場合、用語「活性」とは、タンパク質の野生型形態と関連する生物学的機能性を意味する。例えば、酵素の文脈において、用語「活性」とは、タンパク質が、対応する化学反応による生成物を得る方法で、基質のターンオーバーを行う能力を意味する。酵素の活性レベルは、例えば、当該技術分野において公知の基質ターンオーバーアッセイを用いて、検出及び定量化することができる。別の例として、膜結合受容体の文脈において、用語「活性」とは、例えば、その同族リガンドに結合する際に、受容体により開始されるシグナル伝達を意味し得る。シグナル伝達形質導入経路に関与する受容体の活性レベルは、例えば、（例えば、当該技術分野において既知のポリメラーゼ連鎖反応技術を用いて検出可能な）１つ以上の遺伝子の転写の増加といった、受容体シグナル伝達の結果の増加を観察することにより、検出及び定量化することができる。
本明細書で使用する場合、「プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達を活性化する」化合物などは、明記した化合物と接触していないプロスタグランジンＥ受容体発現細胞における、プロスタグランジンＥ受容体シグナル形質導入活性と比較して、明記した化合物と接触したプロスタグランジンＥ受容体発現細胞において、プロスタグランジンＥ受容体のシグナル形質導入活性を増加させる能力を有する化合物を意味する。プロスタグランジンＥ受容体シグナル形質導入を測定するために使用可能なアッセイは、例えば、ＷＯ２０１０／１０８０２８に記載されており、本明細書が、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の評価方法に関するため、当該開示は、参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書で使用する場合、用語「投与すること」、「投与」などは、任意の効果的な経路により、患者に、治療剤（例えば、多能性細胞（例えば、胚幹細胞、人工多能性幹細胞、またはＣＤ３４＋細胞）の集団といった、細胞の集団）を直接与えることを意味する。例示的な投与経路を本明細書に記載し、とりわけ、静脈内注射などの全身投与経路が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「同種異系」とは、同一種の異なる対象から得られる、またはそれに由来する細胞、組織、核酸分子、または他の物質を意味する。例えば、本明細書に記載する１つ以上のタンパク質を発現する細胞の集団（例えば、多能性細胞の集団）の文脈において、同種異系細胞としては、（ｉ）治療法を受けていない対象から得られ、次いで、（ｉｉ）１つ以上の所望のタンパク質の発現を指令するベクターを形質導入またはトランスミッションされる細胞が挙げられる。語句「発現を指令する」とは、発現する１つ以上のタンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含めることを意味する。ポリヌクレオチドは、対象のタンパク質の発現を向上させる、さらなる配列モチーフを含有し得る。
本明細書で使用する場合、用語「アニール」とは、例えば、ワトソン・クリックの塩基対形成に従い、鎖間水素結合により媒介されるハイブリダイゼーションにより、核酸の安定したデュプレックスを形成することを意味する。デュプレックスの核酸は例えば、互いに少なくとも５０％相補性（例えば、互いに約５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、または１００％相補性）であってよい。一方の核酸を別の核酸にアニーリングする際に形成される「安定したデュプレックス」は、過酷な洗浄により変性されないデュプレックス構造である。例示的な、過酷な洗浄条件は、当技術分野において既知であり、デュプレックスの個々の鎖の融解温度より約５℃低い温度、及び、０．２Ｍ未満（０．２Ｍ、０．１９Ｍ、０．１８Ｍ、０．１７Ｍ、０．１６Ｍ、０．１５Ｍ、０．１４Ｍ、０．１３Ｍ、０．１２Ｍ、０．１１Ｍ、０．１Ｍ、０．０９Ｍ、０．０８Ｍ、０．０７Ｍ、０．０６Ｍ、０．０５Ｍ、０．０４Ｍ、０．０３Ｍ、０．０２Ｍ、０．０１Ｍ、またはそれ以下）の一価の塩濃度（例えばＮａＣｌ濃度）といった、一価の塩の濃度の低さを含む。
本明細書で使用する場合、用語「自己由来の」とは、個体自身の細胞、組織、核酸分子などから得られる、またはこれらに由来する、細胞、組織、核酸分子、または他の物質を意味する。例えば、本明細書に記載する１つ以上のタンパク質を発現する細胞の集団（例えば、多能性細胞の集団）の文脈において、自己由来の細胞としては、１つ以上の対象のタンパク質の発現を指令するベクターを形質導入またはトランスミッションした、治療法を受ける患者から得られる細胞が挙げられる。
本明細書中で使用する場合、用語「細胞型」とは、遺伝子発現データに基づいて統計的に分離可能な表現型を共有する細胞群を指す。例えば、一般的な細胞型の細胞は、同様の構造的特徴及び／または機能的特徴、例えば、同様の遺伝子活性化パターン及び抗原提示特性を共有している場合がある。一般的な細胞型の細胞には、生体内の一般的な組織（例えば、上皮組織、神経組織、結合組織、または筋肉組織）及び／または一般的な臓器、組織系、血管、または他の構造及び／または領域から分離された細胞が含まれ得る。
本明細書で使用する場合、用語「調節する」及び「コンディショニング」とは、対象が、細胞の集団（例えば、ＣＤ３４＋細胞などの多能性細胞の集団）を含有する移植組織を受けるために準備されるプロセスを意味する。かかる操作は、例えば、内因性細胞（例えばとりわけ、内因性ＣＤ３４＋細胞）を選択的に枯渇させて空白を作製し、続いて、外因性の細胞移植により満たすことにより、細胞移植組織の移植を容易にする。本明細書に記載の方法に従うと、対象は、内因性細胞（例えばとりわけ、ＣＤ３４＋細胞）を切除可能な１つ以上の剤、放射線療法、またはこれらの組み合わせを対象に投与することにより、細胞移植組織操作のためにコンディショニングされ得る。本開示の組成物及び方法と組み合わせるのに有用なコンディショニングレジメンは、骨髄破壊性であっても、非骨髄破壊性であってもよい。当該技術分野において周知の他の細胞切除剤及び方法（例えば、抗体薬物複合体）もまた、使用してよい。
本明細書で使用する場合、用語「保存的変異」、「保存的置換」、「保存的アミノ酸置換」などは、１個以上のアミノ酸を、極性、静電荷、及び立体体積などの、同様の物理化学的性質を示す、１つ以上の異なるアミノ酸で置換することを意味する。これらの特性を、天然の２０種のアミノ酸のそれぞれについて、以下の表１に要約する。

Figure 2022553938000069
この表によれば、保存的アミノ酸のファミリーには（ｉ）Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ及びＩ；（ｉｉ）Ｄ及びＥ；（ｉｉｉ）Ｃ、Ｓ及びＴ；（ｉｖ）Ｈ、Ｋ及びＲ；（ｖ）Ｎ及びＱ；ならびに（ｖｉ）Ｆ、Ｙ及びＷが含まれる。したがって、保存的変異または置換とは、あるアミノ酸を、同じアミノ酸ファミリーのメンバーで置換する変異または置換である（例えば、ＴｈｒをＳｅｒに、またはＡｒｇをＬｙｓに置換）。
本明細書で使用する場合、用語「ジブロックコポリマー」とは、互いに共有結合した、２つ、及び、２つを超えない、異なるポリマー領域（即ち、反復単位のブロック）で構成される非イオン性ポリマーを意味する。本明細書に記載するジブロックコポリマーの一例としては、両親媒性コポリマー、例えば、リンカー含有、または非含有の反復単位の疎水性鎖を含む領域に接続した、反復ユニットの親水性鎖を含む領域を伴うものが挙げられる。かかるジブロックコポリマーとしては、ポリオキシプロピレン（ＰＰＯ）サブユニットの疎水性鎖に接続したポリオキシエチレン（ＰＥＯ）サブユニットの親水性鎖を挙げることができる。ＰＥＯ及びＰＰＯサブユニットのジブロックコポリマーは、以下の式により表すことができる：Ｘ１（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｍ－Ｌ－（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｎＸ２。Ｘ１及びＸ２は、任意の化学部分であってよい。Ｌは、任意に存在することができるリンカーであってよい。いくつかの実施形態では、ＰＥＯ及びＰＰＯサブユニットブロックは、直接共有結合している。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ、Ｈ及びＯＨである。他のジブロックコポリマーとしては、例えば、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（γ－ベンジルＬ－グルタメート）ＰＥＧ－ＰＢＬＡ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）ＰＥＧ－ＰＤＬＬＡ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（Ｌ－乳酸）ＰＥＧ－ＰＬＬＡ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（ε－カプロラクトン）ＰＥＧ－ＰＣＬ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）ＰＥＧ－ＰＬＧＡ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（γ－ベンジルＬ－グルタメート）ＰＥＧ－ＰＢＬＧ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（β－ベンジルＬ－アスパルテート）ＰＥＧ－ＰＢＬＡ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（α－ベンジルカルボキシレート－ε－カプロラクトン）ＰＥＧ－ＰＢＣＬ、及び、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（δ－バレロラクトン）ＰＥＧ－ＰＶＬが挙げられる。明確にするために付記すると、本明細書で使用する場合、Ｘ１－［ＰＥＯ］－Ｌ－［ＰＰＯ］－Ｘ２とは、構造：
Figure 2022553938000070
 または、逆の向きを有する構造：
Figure 2022553938000071
 を意味する。
ポリマーブロックの長さはカスタマイズすることができる。その結果、多くの異なるジブロックコポリマーが存在する。本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用するのに好適なジブロックコポリマーとしては、約１０，０００ｇ／ｍｏｌから、少なくとも約１１，４００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約１２，６００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約１３，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約１４，６００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約１５，０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するものが挙げられる。ジブロックコポリマーの合成は、あるバッチから別のバッチへの、自然な変化度と関連しているため、上で引用した数値（及び、所与のジブロックコポリマーを特徴付けるために本明細書で使用するもの）は、合成時に正確に到達可能でなくてもよく、平均値は一定の程度で異なる。したがって、本明細書で使用する場合、用語「ジブロックコポリマー」は、別に明示されていないのであれば、用語「ジブロックコポリマー」（ジブロックコポリマーの混合物としても呼ばれる、いくつかのジブロックコポリマーの実体を表す）と同じ意味で用いることができる。本明細書で使用する場合、ジブロックコポリマー（複数可）のモノマー単位または分子量の数と関係する用語「平均」とは、全てが同一の組成物、故に同一の分子量を有するジブロックコポリマーを、技術的に作製することができない結果である。最先端に従い作製したジブロックコポリマーは、それぞれが、分子量に関しては変動性を示すが、混合物全体として、本明細書で明記する分子量を平均する、ジブロックコポリマーの混合物として示される。ＢＡＳＦ及びＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈが、本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用するためのジブロックコポリマーの、好適な供給元である。
ＰＰＯ及びＰＥＯサブユニットを含むジブロックコポリマーの合成の間に生じる変化のために、当業者は、ｍ及びｎの値は、例えば、列挙した値の２倍上まで及び２倍下まで変化する可能性があることを理解するであろう。本明細書で使用する場合、したがって、ｎ＝５０などの値は、ｎが２５～１００であり得る、例えば、２５～７５、２６～７４、２７～７３、２８～７２、２９～７１、３０～７０、３１～６９、３２～６８、３３～６７、３４～６６、３５～６５、３６～６４、３７～６３、３８～６２、３９～６１、４０～６０、４１～５９、４２～５８、４３～５７、４４～５６、４５～５５などの値であり得る、ジブロックコポリマーの不均質な混合物を表す。同様に、本明細書で使用する場合、ｎ＝６０などの値は、ｎが３０～１２０、例えば３０～９０であり得る、ジブロックコポリマーの不均質な混合物を表す。同様に、本明細書で使用する場合、ｎ＝７０などの値は、ｎが３５～１４０、例えば３５～１０５であり得る、ジブロックコポリマーの不均質な混合物を表す。
本明細書で使用する場合、用語「胚幹細胞」及び「ＥＳ細胞」とは、好適な条件下でインビトロ培養液中で維持可能な、胚盤胞の内部細胞塊に由来する、胚由来の全能性または多分化能幹細胞を意味する。ＥＳ細胞は、例えば、内胚葉、外胚葉、または中胚葉の、３つの脊椎動物の胚芽層のいずれかの細胞内に分化可能である。ＥＳ細胞は、好適なインビトロ培養条件下で、無期限に培養する能力もまた特徴とする。ＥＳ細胞は例えば、Ｔｈｏｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８２：１１４５（１９９８）に記載されており、その開示は、胚幹細胞の構造及び機能性に関するため、参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書中で使用する場合、用語「内因性」とは、特定の生体（例えば、ヒト）または生体内の特定の場所（例えば、器官、組織、または細胞、例えば、ヒト細胞）に自然に見出される分子（例えば、ポリペプチド、核酸、または補因子）を表す。
本明細書で使用する場合、用語「膨張剤」とは、所与の細胞型の、エクスビボでの増殖を促進可能な物質を意味する。したがって、「多能性造血幹細胞膨張剤」または「ＨＳＣ膨張剤」とは、多能性造血幹細胞の集団の、エクスビボでの増殖を促進可能な物質を意味する。多能性造血幹細胞膨張剤としては、多能性造血幹細胞の集団の増殖を、細胞が多能性造血幹細胞の機能的能力を保持するように行う剤が挙げられる。本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用可能な、例示的な多能性造血幹細胞膨張剤としては、それぞれの開示の全体、及び特に、化合物ＳＲ１が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第８，９２７，２８１号及び同第９，５８０，４２６号に記載されているもののような、アリール炭化水素受容体アンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用可能な、さらなる多能性造血幹細胞膨張剤としては、その開示が本発明において参照によりその全体が含まれる米国特許第９，４０９，９０６号に記載されている、化合物ＵＭ－１７１、及び他の化合物が挙げられる。多能性造血幹細胞膨張剤としては、その開示が本発明において参照によりその全体が含まれる、ＵＳ２０１７／００３７０４７に記載されている化合物などの、化合物ＵＭ－１７１の構造バリアント及び／または立体異性バリアントがさらに挙げられる。本開示での使用に好適な、さらなる多能性造血幹細胞膨張剤としては、例えば、その開示が参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２０００／０２３５６７に記載されている、とりわけ、トリコスタチンＡ、トラポキシン、トラポキシンＡ、クラミドシン、酪酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、スベラニロヒドロキサム酸、ｍ－カルボキシケイ皮酸ビスヒドロキサミド、ＨＣ－ｔｏｘｉｎ、Ｃｙｌ－２、ＷＦ－３１６１、デプデシン、及びラジシコールなどのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤が挙げられる。
本明細書中で使用する場合、用語「発現する」とは、以下の事象の１つ以上を指す：（１）ＤＮＡ配列からのＲＮＡ鋳型の産生（例えば、転写による）；（２）ＲＮＡ転写産物のプロセシング（例えば、スプライシング、編集、５’キャップ形成、及び／または３’末端プロセシングによる）；（３）ＲＮＡからポリペプチドまたはタンパク質への翻訳；ならびに（４）ポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後修飾。タンパク質生成物をコードする遺伝子の文脈において、用語「遺伝子発現」などは、用語「タンパク質発現」などと同じ意味で用いられる。対象における、対象の遺伝子またはタンパク質の発現は、例えば、対応するタンパク質の活性の増加対象から入手したサンプルでの、（例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）及びＲＮＡ ｓｅｑ技術などの、本明細書に記載する、もしくは当該技術分野において公知のＲＮＡ検出手順を用いて評価される）対応するタンパク質をコードするｍＲＮＡの量もしくは濃度の増加、（例えば、とりわけ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などの、本明細書に記載する、もしくは当該技術分野において公知のタンパク質検出方法を用いて評価される）対応するタンパク質の量もしくは濃度の増加、ならびに／または、（例えば、酵素の場合、本明細書に記載する、もしくは当該技術分野において公知の酵素活性アッセイを用いて評価される）を検出することにより、明らかにすることができる。本明細書で使用する場合、上記事象の１つ以上、または全てが、細胞内、または、細胞が存在する培地内で検出可能であれば、細胞は、対象の遺伝子またはタンパク質を「発現する」と考えられる。例えば、対象の遺伝子またはタンパク質は、（ｉ）（例えば、本明細書に記載するＲＮＡ検出手順を用いる）細胞、もしくは細胞の集団による、ｍＲＮＡ鋳型などの対応するＲＮＡ転写産物の産生、（ｉｉ）ＲＮＡ転写産物の処理（例えば、本明細書に記載するＲＮＡ検出手順を用いる、スプライシング、編集、５’キャップ形成、及び／もしくは３’末端プロセシング）、（ｉｉｉ）（例えば、本明細書に記載するタンパク質検出手順を用いる）ＲＮＡ鋳型の、タンパク質生成物への翻訳、ならびに／または、（ｉｖ）（例えば、本明細書に記載するタンパク質検出手順を用いる）タンパク質生成物の翻訳後修飾を検出可能である場合に、細胞、または細胞の集団により「発現される」と考えられる。
本明細書で使用する場合、用語「機能的能力」とは、多能性造血幹細胞などの多能性細胞に関する場合、１）多能性（これは、顆粒球（例えば、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球）、赤血球（例えば、網状赤血球、赤血球）、栓球（例えば、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板）、単球（例えば、単球、マクロファージ）、樹状細胞、ミクログリア、溶骨細胞、ならびにリンパ球（例えば、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、及びＴ細胞）を含むがこれらに限定されない、複数の異なる血液リネージに分化する能力を意味する）、２）自己複製（これは、幹細胞が、母細胞と等しい能力を有し、さらに、個体の寿命を通して、疲弊を伴わずに繰り返し生じることができる能力を有する、娘細胞を生じさせる能力を意味する）、ならびに、３）幹細胞またはその後代が幹細胞ニッシェにホーミングし、増殖性かつ持続した細胞増殖及び分化を再確立する際に、移植レシピエントに再導入される能力を含む、幹細胞の機能的性質を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「多能性造血幹細胞」及び「ＨＳＣ」とは、自己複製して、顆粒球（例えば、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球）、赤血球（例えば、網状赤血球、赤血球）、栓球（例えば、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板）、単球（例えば、単球、マクロファージ）、樹状細胞、ミクログリア、溶骨細胞、ならびにリンパ球（例えば、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、及びＴ細胞）を含むがこれらに限定されない多様なリネージの成熟血液細胞に分化する能力を有する、未成熟の血液細胞を意味する。かかる細胞は、ＣＤ３４＋細胞を含んでも、含まなくてもよいことが、当該技術分野において公知である。ＣＤ３４＋細胞は、ＣＤ３４細胞表面マーカーを発現する未成熟細胞である。ヒトにおいては、ＣＤ３４＋細胞は、上述の幹細胞の性質を備える細胞のサブ集団を含むと考えられるが、マウスにおいては、ＨＳＣはＣＤ３４－である。加えて、ＨＳＣは、長期再増殖ＨＳＣ（ＬＴ－ＨＳＣ）及び短期再増殖ＨＳＣ（ＳＴ－ＨＳＣ）を意味する。ＬＴ－ＨＳＣ及びＳＴ－ＨＳＣは、機能的能力、及び細胞表面マーカー発現に基づき分化される。例えば、ヒトＨＳＣは、ＣＤ３４＋、ＣＤ３８－、ＣＤ４５ＲＡ－、ＣＤ９０＋、ＣＤ４９Ｆ＋、及びｌｉｎ－（ＣＯ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１０、ＣＤ１１Ｂ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ５６、ＣＤ２３５Ａを含む、成熟リネージマーカーに対して陰性）である。マウスにおいては、骨髄ＬＴ－ＨＳＣは、ＣＤ３４－、ＳＣＡ－１＋、Ｃ－ｋｉｔ＋、ＣＤ１３５－、Ｓｌａｍｆ１／ＣＤ１５０＋、ＣＤ４８－、及びｌｉｎ－（Ｔｅｒ１１９、ＣＤ１１ｂ、Ｇｒ１、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、Ｂ２２０、ＩＬ－７ｒａを含む成熟リネージマーカーに対して陰性）である一方で、ＳＴ－ＨＳＣは、ＣＤ３４＋、ＳＣＡ－１＋、Ｃ－ｋｉｔ＋、ＣＤ１３５－、Ｓｌａｍｆ１／ＣＤ１５０＋、及びｌｉｎ－（Ｔｅｒ１１９、ＣＤ１１ｂ、Ｇｒ１、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、Ｂ２２０、ＩＬ－７ｒａを含む成熟リネージマーカーに対して陰性）である。加えて、ＳＴ－ＨＳＣは、恒常性条件下にて、ＬＴ－ＨＳＣよりも休止しておらず（即ち、より活性であり）、より増殖性である。しかし、ＬＴ－ＨＳＣは、より大きな自己複製能を有する（即ち、成人時代を通して生残し、連続したレシピエントを通して連続して移植可能である）一方、ＳＴ－ＨＳＣの自己複製は限定的である（即ち、限られた期間のみ生残し、連続移植能を有しない）。これらのＨＳＣのいずれかを、本明細書に記載の方法のいずれかで使用することができる。任意に、ＳＴ－ＨＳＣは、非常に増殖性であり、故に、分化した後代に、より素早くなることができるため、有用である。
本明細書で使用する場合、ヒストンの脱アセチル化を阻害する剤とは、直接の相互作用、または、細胞内で生成されたヒストン脱アセチル化酵素の量の低下を引き起こすこと、もしくは、ヒストン脱アセチル化酵素とアセチル化ヒストン物質との相互作用を阻害することなどによる間接的手法のいずれかにより、ヒストン脱アセチル化酵素の活性、より具体的には、その酵素活性を減衰または防止可能な物質または組成物（例えば、低分子、タンパク質、干渉ＲＮＡ、メッセンジャーＲＮＡ、または、他の自然もしくは合成化合物、または、ウイルス、もしくは、複数の物質から構成される他の材料などの組成物）を意味する。ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性を阻害することとは、ヒストン脱アセチル化酵素が、アセチル基をヒストン残基（例えば、ヒストンタンパク質内での、モノ、ジ、もしくはトリメチル化リジン残基；モノメチル化アルギニン残基、または、対称／非対称のジメチル化アルギニン残基）から取り除くことを触媒する能力を低下させることを意味する。かかる阻害は特異的であり、ヒストンの脱アセチル化を阻害する剤が、別の、無関係の生物学的効果を生み出すのに必要な阻害剤の濃度より低い濃度にて、ヒストン脱アセチル化酵素の、ヒストン残基からアセチル基を取り除く能力を低下させるのが好ましい。
本明細書で使用する場合、用語「ヒストン脱アセチル化酵素」及び「ＨＤＡＣ」とは、ヒストンのＮ末端において、リジン残基のε－アミノ基からの、アセチル基の除去を触媒する酵素のファミリーのいずれか１つを意味する。文脈により別段の指示がない限り、用語「ヒストン」とは、任意の種に由来するＨＩ、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、及びＨ５を含む、任意のヒストンタンパク質を指すことを意味する。ヒトＨＤＡＣタンパク質または遺伝子産物としては、ＨＤＡＣ－１、ＨＤＡＣ－２、ＨＤＡＣ－３、ＨＤＡＣ－４、ＨＤＡＣ－５、ＨＤＡＣ－６、ＨＤＡＣ－７、ＨＤＡＣ－８、ＨＤＡＣ－９、ＨＤＡＣ－１０、及びＨＤＡＣ－１１が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「ＨＬＡ一致した」とは、多能性造血幹細胞移植療法を必要とするレシピエントに造血幹細胞移植片を提供するドナーなどの、ドナーとレシピエントとの間で、ＨＬＡ抗原のいずれもがミスマッチしていない、ドナーとレシピエントのペアを意味する。内因性のＴ細胞及びＮＫ細胞は、入ってくる移植片を異物として認識する可能性が低く、故に、移植組織に対して免疫応答をマウントする可能性が低いため、ＨＬＡ一致した（即ち、６つの対立遺伝子全てが一致した）ドナーとレシピエントのペアは、移植片拒絶のリスクが低下する。
本明細書で使用する場合、用語「ＨＬＡがミスマッチした」とは、多能性造血幹細胞移植療法を必要とするレシピエントに造血幹細胞移植片を提供するドナーなどの、とりわけ、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、及びＨＬＡ－ＤＲに対して、少なくとも１つのＨＬＡ抗原が、ドナーとレシピエントとの間でミスマッチした、ドナーとレシピエントのペアを意味する。いくつかの実施形態では、あるハプロタイプは一致しており、他のものはミスマッチしている。内因性のＴ細胞及びＮＫ細胞は、ＨＬＡがミスマッチしたドナーとレシピエントのペアの場合、入ってくる移植片を異物として認識する可能性が高く、かかるＴ細胞及びＮＫ細胞は故に、移植組織に対して免疫応答をマウントする可能性が高いため、ＨＬＡがミスマッチした、ドナーとレシピエントのペアは、ＨＬＡが一致した、ドナーとレシピエントのペアと比較して、移植片拒絶のリスクが増加する可能性がある。
本明細書で使用する場合、用語「人工多能性幹細胞」、「ｉＰＳ細胞」、及び「ｉＰＳＣ」とは、分化した体細胞から直接誘導可能な多分化能幹細胞を意味する。ヒトｉＰＳ細胞は、リプログラミング因子の特定のセットを、例えば、Ｏｃｔ３／４、Ｓｏｘファミリー転写因子（例えば、Ｓｏｘ１、Ｓｏｘ２、Ｓｏｘ３、Ｓｏｘｌ５）、Ｍｙｃファミリー転写因子（例えば、ｃ－Ｍｙｃ、１－Ｍｙｃ、ｎ－Ｍｙｃ）、Ｋｒｕｐｐｅｌ－様ファミリー（ＫＬＦ）転写因子（例えば、ＫＬＦ１、ＫＬＦ２、ＫＬＦ４、ＫＬＦ５）、ならびに／または、ＮＡＮＯＧ、ＬＩＮ２８、及び／もしくはＧｌｉｓ１などの、関連する転写因子を含むことができる、非多能性細胞に導入することにより生成することができる。ヒトｉＰＳ細胞はまた、例えば、ｍｉＲＮＡ、転写因子の作用を模倣する低分子、またはリネージ特定因子を使用することにより生成することができる。ヒトｉＰＳ細胞は、３つの脊椎動物胚芽層、例えば、内胚葉、外胚葉、または中胚葉のいずれかの細胞に分化する能力により特性決定される。ヒトｉＰＳ細胞は、好適なインビトロ培養条件下で、無期限に培養する能力もまた特徴とする。ヒトｉＰＳ細胞は例えば、Ｔａｋａｈａｓｈｉ ａｎｄ Ｙａｍａｎａｋａ，Ｃｅｌｌ １２６：６６３（２００６）に記載されており、その開示は、ｉＰＳ細胞の構造及び機能性に関するため、参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書で使用する場合、用語「阻害剤」とは、標的分子に結合する、及び／または、別の場合においては、標的分子の活性を抑制する剤（例えば、低分子、ペプチド断片、タンパク質、抗体、またはその抗原結合断片）を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「干渉リボ核酸」、及び「干渉ＲＮＡ」とは、（ｉ）標的ＲＮＡ転写産物にアニーリングし、核酸デュプレックスを形成すること、及び、（ｉｉ）ＲＮＡ転写産物の、ヌクレアーゼが媒介する分解を促進すること、及び／または、（ｉｉｉ）例えば、機能的リボソーム－ＲＮＡ転写産物複合体の形成を立体的に排除するか、もしくは別の方法で、標的ＲＮＡ転写産物からの機能性タンパク質生成物の形成を弱めることにより、ＲＮＡ転写産物の翻訳を遅くする、阻害する、もしくは防止することにより、標的ＲＮＡ転写産物の発現を抑制する、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、またはショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）などのＲＮＡを意味する。本明細書に記載する干渉ＲＮＡは患者に、例えば、一本鎖もしくは二本鎖オリゴヌクレオチドの形態で、または、干渉ＲＮＡをコードする導入遺伝子を含有するベクター（例えば、ウイルスベクター）の形態で提供することができる。例示的な干渉ＲＮＡプラットホームは、例えば、Ｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ４：ｅ２５２（２０１５）；Ｒａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ６１：７４６－７６９（２００９）；及びＢｏｒｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２２：６９２－７０１（２０１４）に開示されており、開示それぞれが、それら全体が参照により本明細書に組み込まれている。
ウイルス形質導入プロトコルの文脈において本明細書で使用する場合、用語「感染多重度」または「ＭＯＩ」とは、（ｉ）形質導入のために標的化される細胞の集団に添加されるヴィリオンの、（ｉｉ）集団内での細胞の量に対する、比率を意味する。一例として、形質導入のために標的化されている１×１０６個の細胞の集団が、１×１０７個のヴィリオン（例えば、本明細書に記載するレンチウイルスヴィリオンなどのレンチウイルスヴィリオン）と接触する形質導入プロトコルでは、１０の感染多重度を特徴とする。
造血幹及び／または前駆細胞の文脈において本明細書で使用する場合、用語「動員」とは、細胞が典型的に存在する幹細胞ニッシェ（例えば骨髄）から末梢循環に、かかる細胞を放出することを意味する。「動員剤」とは、幹細胞ニッシェから末梢循環への、造血幹及び／または前駆細胞の放出を誘発可能な剤である。
本明細書で使用する場合、用語「骨髄破壊性」または「骨髄破壊」とは、典型的には、細胞毒性剤または放射線への曝露により、造血系を実質的に不全にする、または破壊する、コンディショニング編成を意味する。骨髄破壊は、造血系を破壊する、高用量の細胞毒性剤または全身放射線によりもたらされる、完全な骨髄破壊を包含する。
本明細書で使用する場合、用語「非骨髄破壊性」または「骨髄抑制性」とは、宿主由来の、実質的に全ての造血細胞を除去しない、コンディショニング編成を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「数平均分子量」及び「Ｍｎ」は、サンプル内での全てのポリマー鎖の統計的平均分子量を意味し、以下により定義され、
Figure 2022553938000072
 式中、
Ｍｉは鎖の分子量であり、
Ｎｉは、当該分子量を有する鎖の数である。
本明細書で使用する場合、用語「重量平均分子量」及び「Ｍｗ」は、サンプル内での全てのポリマー鎖の重み付け統計的平均を意味し、以下により定義され、
Figure 2022553938000073
 式中、
Ｍｉは鎖の分子量であり、
Ｎｉは、当該分子量を有する鎖の数である。
本明細書で使用する場合、用語「多分散指数」とは、ポリマーの分子量分布の広さの程度を意味し、以下により定義される：
多分散指数＝Ｍｗ／Ｍｎ。
本明細書で使用する場合、用語「多能性細胞」とは、造血リネージの細胞型（例えば、顆粒球（例えば、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球）、赤血球（例えば、網状赤血球、赤血球）、栓球（例えば、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板）、単球（例えば、単球、マクロファージ）、樹状細胞、ミクログリア、溶骨細胞、ならびにリンパ球（例えば、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、及びＴ細胞））などの、２つ以上の分化した細胞型に発達する能力を有する細胞を意味する。多能性細胞の例は、ＥＳＣ、ｉＰＳＣ、及びＣＤ３４＋細胞である。
本明細書で使用する場合、用語「プロモーター」とは、ＲＮＡポリメラーゼが結合するＤＮＡ上の認識部位を指す。ポリメラーゼは、導入遺伝子の転写を促進する。本明細書に記載する組成物及び方法と組み合わせて使用するのに好適な、例示的なプロモーターは、例えば、Ｓａｎｄｅｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ８：４２４（２００７）に記載されており、その開示は、核酸制御エレメントに関するため、参照により本明細書に組み込まれている。加えて、用語「プロモーター」とは、生物学的系では自然に生じない制御性ＤＮＡ配列である、合成プロモーターを意味し得る。合成プロモーターは、天然では生じないポリヌクレオチド配列と組み合わせた、自然に存在するプロモーターの一部を含有し、様々な導入遺伝子、ベクター、及び標的細胞型を用いて最適化し、組み換えＤＮＡを発現することができる。
参照ポリヌクレオチド配列に関する、「配列相補性割合（％）」とは、必要であれば、配列と導入ギャップをアラインして、最大の配列相補性割合を達成する、参照ポリヌクレオチド配列中の核酸に相補的な、候補配列中の核酸の割合として定義される。２つのヌクレオチドが、標準的なワトソン・クリック塩基対を形成する場合に、所与のヌクレオチドは、本明細書に記載する参照ヌクレオチドに「相補性」であると考えられる。誤解を避けるために記すと、本開示の文脈において、ワトソン・クリック塩基対は、アデニン－チミン、アデニン－ウラシル、及びシトシン－グアニン塩基対を含む。この文脈において、適切なワトソン・クリック塩基対は「一致」と呼ばれる一方で、対形成していないそれぞれのヌクレオチド、及び、不適切に対形成したヌクレオチドは、「ミスマッチ」と呼ばれる。核酸配列相補性割合を測定する目的のアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、またはＭｅｇａｌｉｇｎソフトウェアなどの、一般に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当業者の能力の範囲内の様々な方法で達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大相補性を達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含め、配列をアラインメントするのに適切なパラメータを決定することができる。実例として、所与の核酸配列Ａの、所与の核酸配列Ｂに対する配列相補性の割合（これはあるいは、所与の核酸配列Ｂに対して特定の相補性割合を有する、所与の核酸配列Ａと呼ぶことができる。）は、以下のとおりの計算される：
１００×（分数Ｘ／Ｙ）
［式中、Ｘは、Ａ及びＢの（例えば、ＢＬＡＳＴなどのコンピュータソフトウェアにより実行される）アラインメントにおける、相補性塩基対の数であり、Ｙは、Ｂにおける核酸の総数である。］。核酸配列Ａの長さが、核酸配列Ｂの長さに等しくない場合、Ａの、Ｂに対する配列相補性割合は、Ｂの、Ａに対する配列相補性割合と等しくないことが理解されよう。本明細書で使用する場合、クエリー核酸配列は、クエリー核酸配列が、参照核酸配列に対して１００％の配列相補性を有する場合に、参照核酸配列に対して「完全に相補性である」と考えられる。
参照ポリヌクレオチド配列または参照ポリペプチド配列に対する「配列同一性割合（％）」とは、必要であれば、配列をアラインメントし、ギャップを導入して、最大の配列同一性の割合を達成した後、参照ポリヌクレオチド配列または参照ポリペプチド配列内の核酸またはアミノ酸と同一である候補配列内の核酸またはアミノ酸の割合と定義される。核酸またはアミノ酸配列同一性割合を測定する目的のアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、またはＭｅｇａｌｉｇｎソフトウェアなどの、一般に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当業者の能力の範囲内の様々な方法で達成することができる。当業者は、比較されている配列の完全長にわたる最大のアライメントを得るために必要とされる任意のアルゴリズムを含む、配列をアライメントするために適切なパラメータを決定することができる。例えば、配列同一性割合の値は、配列比較コンピュータプログラムであるＢＬＡＳＴを用いて生成することができる。実例として、所与の核酸またはアミノ酸配列Ａの、核酸またはアミノ酸配列Ｂとの、またはこれに対する配列同一性割合（これはあるいは、所与の核酸またはアミノ酸配列Ｂと、またはこれに対して、特定の配列同一性割合を有する、所与の核酸またはアミノ酸配列Ａと呼ぶことができる。）は、以下のとおりの計算される：
１００×（分数Ｘ／Ｙ）
［式中、Ｘは、ＡとＢとのプログラムのアラインメントにおいて、配列アラインメントプログラム（例えば、ＢＬＡＳＴ）によって同一の一致としてスコアリングされたヌクレオチドまたはアミノ酸の数であり、Ｙは、Ｂの核酸の総数である。］。核酸またはアミノ酸配列Ａの長さが核酸またはアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、Ｂに対するＡの配列同一性割合は、Ａに対するＢの配列同一性割合と等しくないと考えられる。
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び他の問題となる障害がなく、妥当なベネフィット／リスク比を有し、哺乳動物（例えば、ヒト）などの対象の組織との接触に適した化合物、物質、組成物、及び／または剤形を指す。
本明細書で使用する場合、用語「制御配列」は、抗体鎖遺伝子の転写または翻訳を制御する、プロモーター、エンハンサー、及び他の発現調節エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含む。かかる制御配列は、例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｅｒｄｅｗ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（２０１４））に記載されている。
本明細書で使用する場合、用語「幹細胞」及び「未分化細胞」とは、複数の細胞型に分化する発達能力を有する、未分化の、または部分的に分化した状態にある細胞を意味する。幹細胞は、増殖し、機能的能力を維持しながら、かかる幹細胞をより多く生じさせることができる。幹細胞は、非対称的に分裂することができる。これは、不可避的非対称性分化として知られ、ある娘細胞が、親幹細胞の機能的能力を維持しながら、他の娘細胞が、親細胞とは異なる、いくつかの他の特定の機能、表現型、及び／または発達能力を発現する。娘細胞自体を、増殖し１つ以上の成熟細胞タイプに分化する後代を産生するように誘導させる一方で親の発生可能性を有する１つ以上の細胞も保持させることができる。分化細胞は、多能性細胞に由来することができ、多能性細胞自体が多能性細胞などから由来する。あるいは、集団内の幹細胞のいくつかは、２つの幹細胞に対称的に分裂することができる。したがって、用語「幹細胞」とは、特定の状況下にて、より特殊化または分化した表現型に分化する発達能力を有し、特定の状況下にて、実質的に分化を行うことなく増殖する能力を維持する細胞の任意のサブセットを意味する。いくつかの実施形態では、用語「幹細胞」とは一般に、子孫（後代細胞）が、分化により、例えば、胚細胞及び組織の進行性多様化にて生じる、完全に個別の特性を獲得することにより、多くの場合異なる方向に特殊化する、自然に存在する親細胞を意味する。いくつかの分化細胞は、より大きな発達能力を持つ細胞をもたらす能力もまた、有する。かかる能力は、天然のものであってもよく、または、各種因子で処理した際に、人工的に誘発されてもよい。幹細胞として始まる細胞は、分化した表現型に進行し得るが、次いで、「反転」し、幹細胞の表現型を再発現するように誘発され得る。この用語は多くの場合、当業者により、「脱分化」、または「リプログラミング」、または「レトロ分化」とも呼ばれる。
本明細書で使用する場合、用語「導入遺伝子」とは、遺伝子産物（例えば、本明細書に記載する遺伝子産物）をコードする組み換え核酸（例えば、ＤＮＡまたはｃＤＮＡ）を意味する。遺伝子産物は、ＲＮＡ、ペプチド、またはタンパク質であってよい。遺伝子産物用のコード領域に加えて、導入遺伝子は、プロモーター、エンハンサー（複数可）、脱安定化ドメイン（複数可）、応答エレメント（複数可）、レポーターエレメント（複数可）、インスレーターエレメント（複数可）、ポリアデニル化シグナル（複数可）、及び／または、他の機能的エレメントなどの、発現を容易にする、または向上させる、１つ以上のエレメントを含むことができるか、または、これに作動可能に結合することができる。本開示の実施形態は、任意の既知の、好適なプロモーター、エンハンサー（複数可）、脱安定化ドメイン（複数可）、応答エレメント（複数可）、レポーターエレメント（複数可）、インスレーターエレメント（複数可）、ポリアデニル化シグナル（複数可）、及び／または、他の機能的エレメントを利用することができる。
本明細書で使用する場合、用語「対象」及び「患者」は同じ意味で用いられ、本明細書に記載する遺伝子またはタンパク質欠損を特徴とする疾患を有すると診断された、及び／または、かかる疾患の治療を受けている、生体（例えば哺乳動物、例えばヒト）を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「形質導入」及び「形質導入する」とは、ウイルスベクター構築物またはその一部を細胞に導入し、その後、細胞内で、ベクター構築物またはその一部によりコードされる導入遺伝子を発現する方法を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「形質導入効率」とは、ベクター（例えば、本明細書に記載するレンチウイルスベクターなどのウイルスベクター）の少なくとも１つのコピーを形質導入した、所与の集団における細胞の割合を意味する。例えば、１×１０６個の細胞をウイルス（例えば、レンチウイルス）に曝露し、形質導入操作の後で、０．５×１０６個の細胞が、そのゲノム内で、少なくとも１つのコピーを有すると測定された場合、当該操作に対する形質導入効率は、５０％である。形質導入効率を測定する例示的な方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）操作及びフローサイトメトリーが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「治療」及び「治療すること」とは、有益な、または所望の結果、例えば臨床的結果を得るためのアプローチを意味する。有益な、または所望の結果としては、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、１つ以上の兆候または症状の軽減または寛解；疾患または症状の程度の減少；疾患、障害、または症状の状態の安定化（即ち、悪化しないこと）；疾患または症状の拡大の予防；疾患または症状の進行の遅延または減速；疾患または症状の改善または緩和；及び、（部分的または完全）寛解を挙げることができるが、これらに限定されない。疾患、または症状を「改善すること」または「緩和すること」とは、治療がない場合の程度または時間経過と比較して、疾患、障害、または症状の程度及び／または望ましくない臨床兆候が減少させられ、及び／または進行の時間経過が減速または延長させられることを意味する。「治療」はまた、治療を受けていない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。治療を必要とする者としては、症状または疾患を既に有する者、及び、症状または疾患を有する傾向にある者、加えて、症状または疾患を予防する必要がある者が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ベクター」は、核酸ベクター（例えば、プラスミドなどのＤＮＡベクター）、ＲＮＡベクター、ウイルス、または、他の好適なレプリコン（例えば、ウイルスベクター）を含む。外来性タンパク質をコードするポリヌクレオチドを原核生物または真核生物の細胞に送達するために、様々なベクターが開発されてきた。かかる発現ベクターの例は、例えば、ＷＯ１９９４／０１１０２６に記載されており、対象の遺伝子の発現に好適なベクターに関するため、参照により本明細書に組み込まれている。本明細書に記載の組成物及び方法での使用に適した発現ベクターは、ポリヌクレオチド配列、及び、例えば、タンパク質の発現及び／または哺乳動物細胞のゲノムへのこれらのポリヌクレオチド配列の組み込みに使用する追加の配列エレメントを含む。本明細書に記載する１つまたはそれ以上のタンパク質の発現のために使用可能なベクターとしては、遺伝子転写を指令する、プロモーター及びエンハンサー領域などの制御配列を含有するプラスミドが挙げられる。加えて、本明細書に記載する１つまたはそれ以上のタンパク質の発現に有用なベクターは、対応する１つまたはそれ以上の遺伝子の翻訳速度を向上させる、または、遺伝子転写から生じるｍＲＮＡの安定性もしくは核外搬出を改善する、ポリヌクレオチド配列を含有してよい。かかる配列因子の例は、５’及び３’非翻訳領域、ＩＲＥＳ、ならびに、発現ベクターで担持される１つまたはそれ以上の遺伝子の効率的な転写を指令するためのポリアデニル化シグナル部位である。本明細書に記載する組成物及び方法と共に使用するのに好適な発現ベクターは、かかるベクターを含有する細胞を選択するためのマーカーをコードするポリヌクレオチドもまた、含有することができる。好適なマーカーの例は、とりわけアンピシリン、クロラムフェニコール、カナマイシン、ノーセオスリシン、またはゼオシンなどの抗生物質に耐性をコードする遺伝子である。
本明細書で使用する場合、用語「ベクターコピー数」または「ＶＣＮ」とは、細胞のゲノム内での、ベクター、またはその一部（例えば、対象の導入遺伝子をコードする部分）のコピー数を意味する。平均ＶＣＮは、細胞の集団、または個別の細胞コロニーに対して測定することができる。ＶＣＮを測定するための例示的な方法としては、ＰＣＲ操作及びフローサイトメトリーが挙げられる。
本明細書で使用する場合、本開示で引用される他の遺伝子またはタンパク質の名前と共に、用語「βグロビン」は、対応する遺伝子またはタンパク質の野生型形態、加えて、そのバリアント（例えばとりわけ、スプライスバリアント、切頭、コンカテマー、及び融合構築物）を含む。βグロビンの文脈において、かかるバリアントの例は、例えば、βグロビンバリアントが野生型βグロビンの機能性を保持する場合、野生型βグロビンタンパク質のアミノ酸配列のいずれか（例えば、配列番号２）に少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％の同一性、またはそれ以上）を有するタンパク質である。
本発明で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～６個、またはそれ以上の炭素原子を有するものなどの、一価の、任意に分岐したアルキル基を意味する。本用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ヘキシルなどといった基により例示される。
本明細書で使用する場合、用語「低級アルキル」とは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、１つの環（例えばフェニル）、または複数の縮合環（例えばナフチル）を有する、６～１４個の炭素原子の、不飽和芳香族炭素環基を意味する。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アラルキル」及び「アリールアルキル」は同じ意味で用いられ、アリール部分を含有するアルキル基を意味する。同様に、用語「アリール低級アルキル」などは、アリール部分を含有する低級アルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルアリール」とは、ベンジル、フェネチルなどを含むアリール置換基を有するアルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、単環式の複素環式芳香族、または、二環式もしくは三環式の縮合環複素環式芳香族基を意味する。複素環式芳香族基の具体例としては、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアジニル、１，２，３－トリアジニル、ベンゾフリル、２，３－ジヒドロジベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾジエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ」ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４－ｂ］ピリジル、ピリド［３，２－ｂ］ピリジル、ピリド［４，３－ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリルなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルヘテロアリール」とは、２－フリルメチル、２－チエニルメチル、２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチルなどを含む、ヘテロアリール置換基を有するアルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「低級アルケニル」とは、好ましくは２～６個の炭素原子を有し、少なくとも１または２個の、アルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を意味する。例示的なアルケニル基は、エテニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ－２－プロペニル（アリル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などである。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニルアリール」とは、２－フェニルビニルなどを含む、アリール置換基を有するアルケニル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニルヘテロアリール」とは、２－（３－ピリジニル）ビニルなどを含む、ヘテロアリール置換基を有するアルケニル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「低級アルキニル」とは、好ましくは２～６個の炭素原子を有し、少なくとも１～２個の、アルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を意味し、好ましいアルキニル基としては、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニルアリール」とは、フェニルエチニルなどを含む、アリール置換基を有するアルキニル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニルヘテロアリール」とは、２－チエニルエチニルなどを含む、ヘテロアリール置換基を有するアルキニル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチルなどといった、３～８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「低級シクロアルキル」とは、単環（例えばシクロヘキシル）、または複数の縮合環（例えばノルボニル）を有する、３～８個の炭素原子の飽和炭素環式基を意味する。好ましいシクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボニルなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、１つ以上の環炭素原子が、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などといったへテロ原子で置き換えられているシクロアルキル基を意味する。例示的なヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、チオモルフォリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジオキソチアゼピニル、アゾカニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどである。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルシクロアルキル」とは、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピルなどを含む、シクロアルキル置換基を有するアルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルヘテロシクロアルキル」とは、２－（１－ピロリジニル）エチル、４－モルホリニルメチル、（１－メチル－４－ピペリジニル）メチルなどを含む、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ１－Ｃ６アルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシ」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルカルボキシ」とは、２－カルボキシエチルなどを含む、カルボキシ置換基を有するＣ１－Ｃ５アルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アシル」とは、基－Ｃ（Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは例えば、他の置換基の中でも、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１－Ｃ６アルキルヘテロアリールであってよい。］を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アシルオキシ」とは、基－ＯＣ（Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは例えば、他の置換基の中でも、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１－Ｃ６アルキルヘテロアリールであってよい。］を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、基－Ｏ－Ｒ［式中、Ｒは例えば、他の置換基の中でも、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１－Ｃ６アルキルヘテロアリールなどの、任意に置換されたアルキル基である。］を意味する。例示的なアルコキシ基としては例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシカルボニル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは例えば、他の可能な置換基の中でも、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１－Ｃ６アルキルヘテロアリールである。］を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルアルコキシカルボニル」とは、２－（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどを含む、アルコキシカルボニル置換基を有するアルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アミノカルボニル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’［式中、Ｒ及びＲ’のそれぞれは独立して、例えば、他の置換基の中でも、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１－Ｃ６アルキルヘテロアリールであってよい。］を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルアミノカルボニル」とは、２－（ジメチルアミノカルボニル）エチルなどを含む、アミノカルボニル置換基を有するアルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アシルアミノ」とは、基－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’［式中、Ｒ及びＲ’のそれぞれは独立して、例えば、他の置換基の中でも、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１－Ｃ６アルキルヘテロアリールであってよい。］を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルアシルアミノ」とは、２－（プロピオニルアミノ）エチルなどを含む、アシルアミノ置換基を有するアルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ウレイド」とは、基－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”［式中、Ｒ、Ｒ’、及びＲ”のそれぞれは独立して、例えば、他の置換基の中でも、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであってよい。］を意味する。例示的なウレイド基としては、Ｒ’及びＲ’’が、それらが結合する窒素原子と共に、３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成する部分がさらに挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルウレイド」とは、２－（Ｎ’－メチルウレイド）エチルなどを含む、ウレイド置換基を有するアルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、基－ＮＲＲ’［式中、Ｒ及びＲ’のそれぞれは独立して、例えば、他の置換基の中でも、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであってよい。］を意味する。例示的なアミノ基としては、Ｒ及びＲ’が、それらが結合する窒素原子と共に、３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成可能な部分がさらに挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルアミノ」とは、２－（１－ピロリジニル）エチルなどを含む、アミノ置換基を有するアルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アンモニウム」とは、正に荷電した基－Ｎ＋ＲＲ’Ｒ”［式中、Ｒ、Ｒ’、及びＲ”のそれぞれは独立して、例えば、他の置換基の中でも、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであってよい。］を意味する。例示的なアンモニウム基としては、Ｒ’及びＲ’’が、それらが結合する窒素原子と共に、３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成する部分がさらに挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニルオキシ」とは、基－ＯＳＯ２－Ｒ［式中、Ｒは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、－ＯＳＯ２－ＣＦ３基）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール、及びＣ１－Ｃ６アルキルヘテロアリールである。］を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルスルホニルオキシ」とは、２－（メチルスルホニル）エチルなどを含む、スルホニルオキシ置換基を有するアルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」とは、基「－ＳＯ２－Ｒ」［式中、Ｒは水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、－ＳＯ２－ＣＦ３基）、Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１－Ｃ６アルキルヘテロアリールである。］を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルスルホニル」とは、２－（メチルスルホニル）エチルなどを含む、スルホニル置換基を有するアルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「スルフィニル」とは、基「－Ｓ（Ｏ）－Ｒ」［式中、Ｒは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、－ＳＯ－ＣＦ３基）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１－Ｃ６アルキルヘテロアリールである。］を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルスルフィニル」とは、２－（メチルスルフィニル）エチルなどを含む、スルフィニル置換基を有するＣ１－Ｃ５アルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「スルファニル」とは、基－Ｓ－Ｒ［式中、Ｒは例えば、他の置換基の中でも、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１－Ｃ６アルキルヘテロアリールである。］を意味する。例示的なスルファニル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどある。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルスルファニル」とは、２－（メチルスルファニル）エチルなどを含む、スルファニル置換基を有するアルキル基を意味する。
を本明細書で使用する場合、用語「スルホニルアミノ」とは、基－ＮＲＳＯ２－Ｒ’［式中、Ｒ及びＲ’のそれぞれは独立して、他の置換基の中でも、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１－Ｃ６アルキルヘテロアリールであってよい。］を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルスルホニルアミノ」とは、２－（エチルスルホニルアミノ）エチルなどを含む、スルホニルアミノ置換基を有するアルキル基を意味する。
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」などの基といった、上で説明した基は任意に、例えば、価数が可能とするのであれば、アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ２－Ｃ６アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ２－Ｃ６アルキニル）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール）、アルキルヘテロアリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール）、アルキルシクロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルシクロアルキル）、アルキルヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル）、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどから選択される置換基などの、１つ以上の置換基で置換されることができる。いくつかの実施形態では、置換は、ビシナルな官能性置換基が関与し、それによりとりわけ、ラクタム、ラクトン、環式無水物、アセタール、チオアセタール、及びアミナールを形成する状況などの、隣接する置換基が閉環を受ける置換である。
本明細書で使用する場合、用語「任意に縮合した」とは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールなどの、環系で縮合可能な環式の化学基を意味する。任意に縮合した化学基に縮合可能な例示的な環系としては、例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インダニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテニル、クロマニルなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、塩が形成される、非イオン化親化合物の所望の生物活性を保持する、本明細書に記載する化合物の塩などの塩を意味する。かかる塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成される酸付加塩、ならびに、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸などの、有機酸により形成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。化合物はまた、式－ＮＲ、Ｒ’、Ｒ”＋Ｚ－［式中、Ｒ、Ｒ’、及びＲ”のそれぞれは独立して、例えば、水素、アルキル、ベンジル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなどであることができ、Ｚは、クロリド、ブロミド、ヨージド、－Ｏ－アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、カルボキシレート（例えば、ベンゾエート、サクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、タータラート、アスコルベート、シンナモエート、マンデロエート、及びジフェニルアセテート）などといった対イオンである。］の四級アンモニウム塩などの、薬学的に許容される四級塩として投与することができる。
例えば、スタウロスポリンなどのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤の文脈において、本明細書で使用する場合、用語「バリアント」とは、参照剤と比較して１つ以上の修飾を含有し、（ｉ）参照剤の機能的性質（例えば、ＰＫＣ活性を阻害する能力）を保持し、かつ／または、（ｉｉ）細胞（例えば、ＣＤ３４＋細胞などの、本明細書に記載する種類の細胞）内で参照剤に転換される、剤を意味する。スタウロスポリンなどの低分子ＰＫＣ阻害剤の文脈において、参照化合物の構造バリアントとしては、１つ以上の置換基の包含及び／または配置により、参照化合物とは異なるバリアント、加えて、構造異性体（例えば位置異性体）または立体異性体（例えばエナンチオマーもしくはジアステレオマー）などの、参照化合物の異性体であるバリアント、加えて、参照化合物のプロドラッグが挙げられる。干渉ＲＮＡ分子の文脈において、バリアントは、親干渉ＲＮＡ分子と比較して、１つ以上の核酸置換を含有することができる。
本明細書に記載する構造組成物としては、互変異性体、幾何異性体（例えば、Ｅ／Ｚ異性体及びｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマー、ならびにラセミ体、加えて、薬学的に許容されるそれらの塩もまた挙げられる。かかる塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、及びパラトルエンスルホン酸塩などの薬学的に許容される酸により形成される酸付加塩が挙げられる。
本明細書で使用する場合、１つ以上の立体中心を有する化合物の、立体化学構成を示さない化学構造式は、示した化合物の立体異性体のいずれか１つ、または、１つ以上のかかる立体異性体の混合物（例えば、示した化合物のエナンチオマーもしくはジアステレオマーのいずれか１つ、または、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物）もしくはジアステレオマーの混合物）を包含するものとして解釈される。本明細書で使用する場合、１つ以上の立体中心を有する化合物の立体化学構成を具体的に示さない化学構造式は、示した特定の立体異性体の、実質的に純粋な形態を参照するものとして解釈される。「実質的に純粋な」形態とは、例えば、当該技術分野において既知のクロマトグラフィー及び核磁気共鳴技術を用いて評価すると、８５％を超える純度、例えば、８５％～９９％、８５％～９９．９％、８５％～９９．９９％、または８５％～１００％の純度、例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、９９．９９％、９９．９９９％、または１００％の純度を有する化合物を意味する。
ジブロックコポリマーで処理したときの、形質導入の１日後におけるＣＤ３４＋細胞の生存％を示すグラフである。６個のジブロックコポリマーを、０．０００１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの濃度で試験した（ＤＢＰ１～ＤＢＰ６）。下表は、ＤＢＰ１～ＤＢＰ６のそれぞれの組成を示す：
Figure 2022553938000074
 形質導入中にジブロックポリマーを適用することは、多能性造血幹細胞に対して無毒性であることを、結果は示す。いくつかのジブロックポリマー（＋ＤＢＰ１～６）の用量範囲（１０～０．０００１ｍｇ／ｍＬ）の存在下で、末梢動員血液ＣＤ３４＋幹細胞に、レンチウイルスベクターを２０～２４時間形質導入した（ベクターのみ、１０の感染多重度）。示すプロットは、４つの独立実験において、異なる健常ドナー（○、Ａ～Ｄ）から単離したＣＤ３４＋細胞のレンチウイルス形質導入の１日後におけるフローサイトメトリー（アネキシンＶ－７ＡＡＤ－）により検出した、生存細胞パーセンテージについてまとめている。
ジブロックコポリマーで処理したときの、形質導入の１日後における形質導入効率の倍数増加を示すグラフである。ＡはＤＢＰ１であり、ＢはＤＢＰ２であり、ＣはＤＢＰ３であり、ＤはＤＢＰ４であり、ＥはＤＢＰ５であり、ＦはＤＢＰ６である。ジブロックポリマーの適用により、多能性造血幹細胞の形質導入効率を向上させることができることを、グラフは示す。１０～０．０００１ｍｇ／ｍＬの終濃度にて適用したジブロックポリマー（ＤＢＰ１～６、Ａ～Ｆ）の存在下において、末梢動員血液ＣＤ３４＋幹細胞にレンチウイルスベクターを形質導入した（ＭＯＩ：１０）。（Ａ）プロットは、ベクターのみで処理した細胞と比較しての、ジブロックポリマーの添加により誘発した形質導入細胞のパーセンテージの倍率変化についてまとめている。形質導入細胞のパーセンテージは、異なる健常なドナー（○）から単離したＣＤ３４＋細胞を用いる、４つの独立実験での形質導入の１２日後における、導入遺伝子発現のフローサイトメトリー検出により測定した。 １２日目の骨髄液培養液における、細胞当たりでの平均ベクターコピー数を示すグラフである。ＤＢＰ１～ＤＢＰ６を試験した。ジブロックポリマーを適用することにより、多能性造血幹細胞のレンチウイルス組み込みが改善されることを、グラフは示す。０．１～０．０００１ｍｇ／ｍＬの終濃度にて適用したジブロックポリマー（ＤＢＰ１～６）の存在下において、末梢動員血液ＣＤ３４＋幹細胞にレンチウイルスベクターを形質導入した（ＭＯＩ：１０）。プロットは、形質導入の１２日後に、細胞培養液から回収したゲノムＤＮＡにおける、一体化した導入遺伝子配列の液滴デジタルＰＣＲ検出により測定した、平均導入遺伝子コピー数（ＶＣＮ）についてまとめている。２つの異なる健常なドナー（○）から単離したＣＤ３４＋細胞に対するデータを示す。 ＤＢＰ１～ＤＢＰ５に対して、ＧＦＰベクターを用いて形質導入した細胞のパーセントを示すグラフである。形質導入向上剤エレメントの様々な組み合わせ（ＴＥコンボ１またはコンボ２）を、ＤＢＰで試験した。ジブロックポリマーの適用により、他の化合物と共同して、多能性造血幹細胞の形質導入効率を向上させることができることを、図は示す。レンチウイルス形質導入もまた改善することができる他の化合物と組み合わせて（＋ＴＥコンボ１、＋ＴＥコンボ２）、１００～１μｇ／ｍＬの終濃度にて適用したジブロックポリマー（ＤＢＰ１～５）の存在下において、末梢動員血液ＣＤ３４＋幹細胞にレンチウイルスベクターを形質導入した（ＭＯＩ：１０）。プロットは、形質導入の１２日後における導入遺伝子発現のフローサイトメトリー検出により測定した、形質導入細胞のパーセンテージを示す。データは、３つの独立実験を表す平均±ＳＤを示す。 ４つの異なる形質導入向上剤の組み合わせ（ＴＥコンボ１、コンボ２、コンボ３、コンボ４）と共に、ＤＢＰ１またはＤＢＰ５のいずれかで処理した細胞の生存％を示すグラフである。形質導入の間に、他の化合物と組み合わせてジブロックポリマーを適用することは、多能性造血幹細胞に対して無毒性であることを、グラフは示す。レンチウイルス形質導入もまた改善することができる他の化合物と組み合わせて（ＴＥコンボ１～４）適用した、ジブロックポリマーＤＢＰ１及びＤＢＰ５の用量範囲（１～０．１ｍｇ／ｍＬ）の存在下において、末梢動員血液ＣＤ３４＋幹細胞に、レンチウイルスベクターを２０～２４時間形質導入した（ベクターのみ、１０の感染多重度）。示したプロットは、ＣＤ３４＋細胞のレンチウイルス形質導入の１日後におけるフローサイトメトリー（アネキシンＶ－７ＡＡＤ－）により検出した、生存細胞のパーセンテージについてまとめている。データは平均±ＳＤを示し、３つの独立実験を表すものである。 図５で上述した４つのＴＥの組み合わせのうちの１つと共に、ＤＢＰ１またはＤＢＰ５で処理した細胞に対するＣＤ９０－ＨＳＣのパーセントの倍率変化を示すグラフである。多能性造血幹細胞の形質導入を向上させる他の化合物と共同してジブロックポリマーを適用することは、多能性造血幹細胞の表現型または生残に悪影響を与えないことを、グラフは示す。レンチウイルス形質導入もまた改善することができる他の化合物と組み合わせて（＋ＴＥコンボ１～４）、様々な終濃度で適用したジブロックポリマー（ＤＢＰ１及びＤＰＢ５）の存在下において、末梢動員血液ＣＤ３４＋幹細胞にレンチウイルスベクターを形質導入した（ＭＯＩ：１０）。プロットは、ベクターのみで処理した細胞と比較しての、形質導入の１日後に検出したＣＤ３４＋ＣＤ９０＋幹細胞のパーセンテージの倍率変化（フローサイトメトリーにより測定）を示す。データは平均±ＳＤを示し、３つの独立実験を表すものである。 様々なＰＥＯ及びＰＰＯ組成のジブロックコポリマーにより、多能性造血幹細胞のレンチウイルス形質導入の改善がもたらされることを示す一連のグラフである。１００μｇ／ｍＬの終濃度にて適用した、様々なＰＥＯ及びＰＰＯ組成（ジブロックＰＥＯ／ＰＰＯ比率）のジブロックコポリマーの存在下において、末梢動員血液ＣＤ３４＋幹細胞にレンチウイルスベクターを形質導入した（ＭＯＩ：１０）。プロットは、ジブロックコポリマーが存在しない中で形質導入した細胞と比較して、形質導入の１２日後に検出した、形質導入したＣＤ３４＋幹細胞のパーセンテージの倍率変化（フローサイトメトリーにより測定）、及び、細胞当たりでの平均ＶＣＮを示す。各記号は、独立した健常ドナーからアッセイした幹細胞を表し、健常ドナーは、２つの独立アッセイで試験した６名のドナーであった。 広範囲のＰＥＯ及びＰＰＯブロック含有量を有するジブロックコポリマーは、多能性造血幹細胞のレンチウイルス形質導入を向上させることを示す一連のグラフである。１００μｇ／ｍＬの終濃度にて適用した、様々なＰＥＯ及びＰＰＯ組成（ジブロックＰＥＯ／ＰＰＯ比率）のジブロックコポリマーの存在下において、末梢動員血液ＣＤ３４＋幹細胞にレンチウイルスベクターを形質導入した（ＭＯＩ：１０）。プロットは、ジブロックコポリマーが存在しない中で形質導入した細胞と比較して、形質導入の１２日後に検出した、形質導入したＣＤ３４＋幹細胞のパーセンテージの倍率変化（フローサイトメトリーにより測定）、及び、細胞当たりでの平均ＶＣＮを示す。各記号は、独立した健常ドナーからアッセイした幹細胞を表し、健常ドナーは、２つの独立アッセイで試験した６名のドナーであった。 ジブロックコポリマーは、３つの機能的ドメイン：細胞結合ドメイン（Ｃドメイン）、ヘパリン結合ドメイン（Ｈドメイン）、及びＣＳ－１ドメインで構成される組み換えヒトフィブロネクチン断片であるレトロネクチンと適合性であることを示す一連のグラフである。レトロネクチン（ＲＮ）有りまたはなしでの、２つの異なるジブロックポリマー向上剤の組み合わせ（ジブロックコンボ１及び２）の存在下において、末梢動員血液ＣＤ３４＋幹細胞にレンチウイルスベクターを形質導入した（ＭＯＩ：１０）。プロットは、形質導入の１２日後に検出した、形質導入したＣＤ３４＋幹細胞のパーセンテージ（フローサイトメトリーにより測定）、及び、細胞当たりでの平均ＶＣＮを示し、少なくとも３つの独立したアッセイを示すものであり、各記号は、独立した健常ドナーからアッセイした幹細胞を表す。 ジブロックコポリマーを適用することは、他の商業用化合物により実現したものと比較して、幹細胞形質導入の向上の改善を実現することを示す一連のグラフである。様々なジブロックコポリマー（ＰＰＯ／ＰＥＯ比率）を含む、２つの異なるジブロックポリマー向上剤の組み合わせ（ジブロックコンボ１及び２）、または、１ｍｇ／ｍＬ（ＬＢ）のＬｅｎｔｉＢｏｏｓｔ（ポロキサマー３３８；供給源Ｓｉｒｉｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を含有する向上剤の組み合わせの存在下において、末梢動員血液ＣＤ３４＋幹細胞にレンチウイルスベクターを形質導入した（ＭＯＩ：１０）。プロットは、ベクターのみで処理した幹細胞と比較しての、形質導入の１２日後に検出した、形質導入したＣＤ３４＋幹細胞のパーセンテージの倍率変化（フローサイトメトリーにより測定）、及び、細胞当たりでの平均ＶＣＮを示す。プロットしたデータは、３つの独立した健常ドナーを示し、各記号は、独立した健常ドナーからアッセイした幹細胞を表す。＊＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０５スチューデントの対応ありｔ検定。
本明細書に記載する組成物及び方法を使用して、例えば、多能性造血幹細胞（ＨＳＣ）及び造血前駆細胞（ＨＰＣ）を含む多能性細胞などの真核細胞を修飾することができる。本開示の組成物及び方法を使用して、かかる細胞を遺伝子組み換えし、対象の遺伝子を発現する、かつ／または、エクスビボで増殖するように操作することができる。本開示のいくつかの実施形態では、ＨＳＣ及び／またはＨＰＣの集団などの、多能性細胞の集団を、導入遺伝子をコードするウイルスベクターと接触させる。導入遺伝子は、タンパク質生成物、または、異なる遺伝子の発現を調節する制御性リボ核酸（ＲＮＡ）分子をコードすることができる。いくつかの実施形態では、導入遺伝子は、遺伝子病、例えば、機能喪失変異を特徴とする遺伝子病を患う患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物患者）において、欠損しているか、または機能しなくなっているタンパク質をコードする。細胞は、所望の導入遺伝子を発現するように、細胞の形質導入を促進する方法でウイルスと接触することができる。いくつかの実施形態では、次に細胞を、上記疾患を患う患者に投与することで、個体における遺伝子発現を回復させる。
様々なウイルスベクターを、本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用することができる。例えば、ウイルスベクターは、レンチウイルスなどのレトロウイルスであってよい。標的細胞の形質導入を達成するために使用可能な他のウイルスベクターを、本明細書に記載する。
形質導入の程度、及び／または標的細胞が形質導入される速度を補完するため、細胞はジブロックコポリマー、例えば、親水性構成成分及び疎水性構成成分で構成されるジブロックコポリマーと接触することができる。例えば、親水性構成成分はポリオキシエチレンサブユニットを含むことができ、疎水性構成成分はポリオキシプロピレンサブユニットを含むことができる。
以下の章では、標的細胞のウイルス形質導入を補完するために使用可能な様々なウイルスベクター及び剤の使用、ならびに、一連の、形質導入細胞の治療的使用について記載する。
ジブロックコポリマー
本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用可能なジブロックコポリマーとしては、疎水性ブロックに共有結合した親水性ブロックを含むものが挙げられる。かかるジブロックコポリマーとしては、ＰＥＯ及びＰＰＯサブユニットを含むものが挙げられる。好適なジブロックコポリマーとしては、ジブロックコポリマーのＰＥＯサブユニットが、約５，０００ｇ／ｍｏｌ～約２５，０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有するものが挙げられる。例えば、ジブロックコポリマーのＰＥＯサブユニットは、約５，５００ｇ／ｍｏｌ、６，０００ｇ／ｍｏｌ、６，５００ｇ／ｍｏｌ、７，０００ｇ／ｍｏｌ、７，５００ｇ／ｍｏｌ、８，０００ｇ／ｍｏｌ、８，５０００ｇ／ｍｏｌ、９，０００ｇ／ｍｏｌ、９，５００ｇ／ｍｏｌ、１０，０００ｇ／ｍｏｌ、１０，５００ｇ／ｍｏｌ、１１，０００ｇ／ｍｏｌ、１１，５００ｇ／ｍｏｌ、１２，０００ｇ／ｍｏｌ、１２，５００ｇ／ｍｏｌ、１３，０００ｇ／ｍｏｌ、１３，５００ｇ／ｍｏｌ、１４，０００ｇ／ｍｏｌ、１４，５００ｇ／ｍｏｌ、１５，０００ｇ／ｍｏｌ、１５，５００ｇ／ｍｏｌ、１６，０００ｇ／ｍｏｌ、１６，５００ｇ／ｍｏｌ、１７，０００ｇ／ｍｏｌ、１７，５００ｇ／ｍｏｌ、１８，０００ｇ／ｍｏｌ、１８，５００ｇ／ｍｏｌ、１９，０００ｇ／ｍｏｌ、１９，５００ｇ／ｍｏｌ、２０，０００ｇ／ｍｏｌ、２０，５００ｇ／ｍｏｌ、２１，０００ｇ／ｍｏｌ、２１，５００ｇ／ｍｏｌ、２２，０００ｇ／ｍｏｌ、２２，５００ｇ／ｍｏｌ、２３，０００ｇ／ｍｏｌ、２３，５００ｇ／ｍｏｌ、２４，０００ｇ／ｍｏｌ、２４，５００ｇ／ｍｏｌ、または２５，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有することができる。
例えば、いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーのＰＥＯサブユニットは、約９，０００ｇ／ｍｏｌ～約１９，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。いくつかの特定の実施形態では、ジブロックコポリマーのＰＥＯサブユニットは、約９，０００ｇ／ｍｏｌ、９，５００ｇ／ｍｏｌ、１３，８００ｇ／ｍｏｌ、１５，５００ｇ／ｍｏｌ、１８，０００ｇ／ｍｏｌ、または１９，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。
本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用可能なジブロックコポリマーとしては、ジブロックコポリマーのＰＰＯサブユニットが約２，０００ｇ／ｍｏｌ～約１０，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有するものが挙げられる（例えば、ジブロックコポリマーのＰＰＯサブユニットは、約２，０００ｇ／ｍｏｌ、２，５００ｇ／ｍｏｌ、３，０００ｇ／ｍｏｌ、３，５００ｇ／ｍｏｌ、４，０００ｇ／ｍｏｌ、４，５００ｇ／ｍｏｌ、５，０００ｇ／ｍｏｌ、５，５００ｇ／ｍｏｌ、６，０００ｇ／ｍｏｌ、６，５００ｇ／ｍｏｌ、７，０００ｇ／ｍｏｌ、７，５００ｇ／ｍｏｌ、８，０００ｇ／ｍｏｌ、８，５００ｇ／ｍｏｌ、９，０００ｇ／ｍｏｌ、９，５００ｇ／ｍｏｌ、または１０，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する）。
例えば、いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーのＰＰＯサブユニットは、約３，５００ｇ／ｍｏｌ～約５，５００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。いくつかの特定の実施形態では、ジブロックコポリマーのＰＰＯサブユニットは、約３，５００ｇ／ｍｏｌまたは５，５００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、４０質量％超（例えば、約４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、またはそれ以上）の、平均エチレンオキシド含有量を有する。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、５０質量％超（例えば、約５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、またはそれ以上）の、平均エチレンオキシド含有量を有する。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、６０質量％超（例えば、約６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、またはそれ以上）の、平均エチレンオキシド含有量を有する。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、７０質量％超（例えば、約６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、またはそれ以上）の、平均エチレンオキシド含有量を有する。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、約４０％～約９０％（例えば、約４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、または９０％）の、平均エチレンオキシド含有量を有する。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、約５０％～約８５％（例えば、約５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、または８５％）の、平均エチレンオキシド含有量を有する。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、約６０％～約８０％（例えば、約６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％）の、平均エチレンオキシド含有量を有する。
本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用可能なジブロックコポリマーとしては、約８，０００ｇ／ｍｏｌ超の（例えば、約８，５００ｇ／ｍｏｌ、９，０００ｇ／ｍｏｌ、または１０，０００ｇ／ｍｏｌ、を超える）Ｍｎを有するものが挙げられる。例えば、ジブロックコポリマーは、約１０，０００ｇ／ｍｏｌ超のＭｎを有する（例えば、ジブロックコポリマーは、１０，５００、１１，０００ｇ／ｍｏｌ、１１，５００ｇ／ｍｏｌ、１２，０００ｇ／ｍｏｌ、１２，５００ｇ／ｍｏｌ、１３，０００ｇ／ｍｏｌ、１３，５００ｇ／ｍｏｌ、１４，０００ｇ／ｍｏｌ、１４，５００ｇ／ｍｏｌ、１５，０００ｇ／ｍｏｌ、１５，５００ｇ／ｍｏｌ、１６，０００ｇ／ｍｏｌ、１６，５００ｇ／ｍｏｌ、１７，０００ｇ／ｍｏｌ、１７，５００ｇ／ｍｏｌ、１８，０００ｇ／ｍｏｌ、１８，５００ｇ／ｍｏｌ、１９，０００ｇ／ｍｏｌ、１９，５００ｇ／ｍｏｌ、２０，０００ｇ／ｍｏｌ、２０，５００ｇ／ｍｏｌ、２１，０００ｇ／ｍｏｌ、２１，５００ｇ／ｍｏｌ、２２，０００ｇ／ｍｏｌ、２２，５００ｇ／ｍｏｌ、２３，０００ｇ／ｍｏｌ、２３，５００ｇ／ｍｏｌ、２４，０００ｇ／ｍｏｌ、２４，５００ｇ／ｍｏｌ、２５，０００ｇ／ｍｏｌ、２５，０００ｇ／ｍｏｌ、２６，０００ｇ／ｍｏｌ、２６，５００ｇ／ｍｏｌ、２７，０００ｇ／ｍｏｌ、２７，５００ｇ／ｍｏｌ、２８，０００ｇ／ｍｏｌ、２８，５００ｇ／ｍｏｌ、２９，０００ｇ／ｍｏｌ、２９，５００ｇ／ｍｏｌ、３０，０００ｇ／ｍｏｌ、またはそれ以上のｇ／ｍｏｌ、を超えるＭｎを有する）。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、約１０，０００ｇ／ｍｏｌ～約３０，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する（例えば、ジブロックコポリマーは、約１０，５００ｇ／ｍｏｌ、１１，０００ｇ／ｍｏｌ、１１，５００ｇ／ｍｏｌ、１２，０００ｇ／ｍｏｌ、１２，５００ｇ／ｍｏｌ、１３，０００ｇ／ｍｏｌ、１３，５００ｇ／ｍｏｌ、１４，０００ｇ／ｍｏｌ、１４，５００ｇ／ｍｏｌ、１５，０００ｇ／ｍｏｌ、１５，５００ｇ／ｍｏｌ、１６，０００ｇ／ｍｏｌ、１６，５００ｇ／ｍｏｌ、１７，０００ｇ／ｍｏｌ、１７，５００ｇ／ｍｏｌ、１８，０００ｇ／ｍｏｌ、１８，５００ｇ／ｍｏｌ、１９，０００ｇ／ｍｏｌ、１９，５００ｇ／ｍｏｌ、２０，０００ｇ／ｍｏｌ、２０，５００ｇ／ｍｏｌ、２１，０００ｇ／ｍｏｌ、２１，５００ｇ／ｍｏｌ、２２，０００ｇ／ｍｏｌ、２２，５００ｇ／ｍｏｌ、２３，０００ｇ／ｍｏｌ、２３，５００ｇ／ｍｏｌ、２４，０００ｇ／ｍｏｌ、２４，５００ｇ／ｍｏｌ、２５，０００ｇ／ｍｏｌ、２５，０００ｇ／ｍｏｌ、２６，０００ｇ／ｍｏｌ、２６，５００ｇ／ｍｏｌ、２７，０００ｇ／ｍｏｌ、２７，５００ｇ／ｍｏｌ、２８，０００ｇ／ｍｏｌ、２８，５００ｇ／ｍｏｌ、２９，０００ｇ／ｍｏｌ、２９，５００ｇ／ｍｏｌ、または３０，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する）。例えば、いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、約１２，０００ｇ／ｍｏｌ～約２５，０００ｇ／ｍｏｌ（例えば、約１２，５００ｇ／ｍｏｌ～約２３，５００ｇ／ｍｏｌ）のＭｎを有する。いくつかの特定の実施形態では、ジブロックコポリマーは、約１２，５００ｇ／ｍｏｌ、１３，０００ｇ／ｍｏｌ、１７，３００ｇ／ｍｏｌ、１９，０００ｇ／ｍｏｌ、２２，５００ｇ／ｍｏｌ、または２３，５００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、約１～約１．２の多分散指数（Ｍｗ／Ｍｎ）を有する（例えば、ジブロックコポリマーは、約１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１０、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、または１．２０の多分散指数を有する）。例えば、いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、約１．０６～約１．１７の多分散指数を有する。いくつかの特定の実施形態では、ジブロックコポリマーは、約１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１０、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、または１．１７からの多分散指数を有する。
本明細書に記載する組成物及び方法と組み合わせて使用可能なジブロックコポリマーは、以下の構造を有することができる：
Ｘ１－［ＰＥＯ］ｍ－Ｌ－［ＰＰＯ］ｎ－Ｘ２
［式中、ｍ及びｎは整数であり、
Ｌは存在しないか、または化学リンカーであり、かつ、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、任意に存在する化学置換基を表す。］
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
Ｘ１－［ＰＥＯ］ｍ－［ＰＰＯ］ｎ－Ｘ２
［式中、ｍ及びｎは整数であり、かつ、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、任意に存在する化学置換基を表す。］
ＰＰＯ及びＰＥＯサブユニットを含むジブロックコポリマーの合成の間に生じる変化のために、当業者は、ｍ及びｎの値は、例えば、列挙した値の２倍上まで及び２倍下まで変化する可能性があることを理解するであろう。したがって、ｎ＝５０の値は、ｎが２５～１００であり得る、例えば、２５～７５、２６～７４、２７～７３、２８～７２、２９～７１、３０～７０、３１～６９、３２～６８、３３～６７、３４～６６、３５～６５、３６～６４、３７～６３、３８～６２、３９～６１、４０～６０、４１～５９、４２～５８、４３～５７、４４～５６、４５～５５などの値であり得る、ジブロックコポリマーの不均質な混合物を表す。同様に、ｎ＝６０の値は、ｎが３０～１２０、例えば３０～９０であり得る、ジブロックコポリマーの不均質な混合物を表す。同様に、ｎ＝７０の値は、ｎが３５～１４０、例えば３５～１０５であり得る、ジブロックコポリマーの不均質な混合物を表す。
本明細書に記載するジブロックコポリマーと組み合わせて使用可能な例示的なリンカー（Ｌ）を、以下でより詳細に記載する。
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、存在しないか、または、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキルアミノ、任意に置換されたアミド、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、オキソ、チオカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、またはウレイドである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、存在しないか、または、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ１－６アルコキシ、または、任意に置換されたＣ１－６アルキルアミノである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、存在しないか、または、Ｈ、ＯＨ、Ｈ２Ｎ、Ｈ３ＣＯ、エチル－Ｏ、ｎ－ブチル－Ｏ、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｏ、ｎ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。
ジブロックコポリマーのいくつかの実施形態では、ｍは約１００～約５００である。例えば、いくつかの実施形態では、ｍは約２００～約４５０、例えば約２０５～約４３２である。いくつかの実施形態では、ｍは１６２～４８６（例えば、３２３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１５９～４７７（例えば、３１８）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０８～３２４（例えば、２１６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０３～３０９（例えば、２０５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４８～４４４（例えば、２９５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１７１～５１３（例えば、３４１）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４２～４２６（例えば、２８４）である。いくつかの実施形態では、ｍは１００～３００（例えば、２００）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１３～３３９（例えば、２２５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０９～３２７（例えば、２１７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１５～３４５（例えば、２３０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１２０～３６０（例えば、２４０）である。
いくつかの特定の実施形態では、ｍは、２００、２０５、２１６、２１７、２２５、２３０、２４０、２８４、３１４、３１８、３２３、３５２、４０９、または４３２である。
ジブロックコポリマーのいくつかの実施形態では、ｎは約１０～約２００である。例えば、いくつかの実施形態では、ｎは約４０～約１００、例えば、約５０～約９５である。いくつかの実施形態では、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの特定の実施形態では、ｎは５０、５３、５５、５７、６０、６５、７０、８６、または９５である。
ジブロックコポリマーのいくつかの実施形態では、ｍは約１００～約５００であり、ｎは約１０～約２００、例えば、約４０～１００、または５０～約９５である。例えば、いくつかの実施形態では、ｍは約２００～約４５０、例えば約２０５～約４３２であり、ｎは約１０～約２００、例えば、約４０～１００、または５０～約９５である。
いくつかの実施形態では、ｍは１６２～４８６（例えば、３２３）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１６２～４８６（例えば、３２３）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１６２～４８６（例えば、３２３）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１６２～４８６（例えば、３２３）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１６２～４８６（例えば、３２３）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１６２～４８６（例えば、３２３）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１６２～４８６（例えば、３２３）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１５９～４７７（例えば、３１８）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１５９～４７７（例えば、３１８）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１５９～４７７（例えば、３１８）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１５９～４７７（例えば、３１８）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１５９～４７７（例えば、３１８）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１５９～４７７（例えば、３１８）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１５９～４７７（例えば、３１８）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１０８～３２４（例えば、２１６）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０８～３２４（例えば、２１６）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０８～３２４（例えば、２１６）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０８～３２４（例えば、２１６）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０８～３２４（例えば、２１６）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０８～３２４（例えば、２１６）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０８～３２４（例えば、２１６）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１０３～３０９（例えば、２０５）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０３～３０９（例えば、２０５）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０３～３０９（例えば、２０５）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０３～３０９（例えば、２０５）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０３～３０９（例えば、２０５）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０３～３０９（例えば、２０５）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０３～３０９（例えば、２０５）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１４８～４４４（例えば、２９５）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４８～４４４（例えば、２９５）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４８～４４４（例えば、２９５）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４８～４４４（例えば、２９５）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４８～４４４（例えば、２９５）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４８～４４４（例えば、２９５）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４８～４４４（例えば、２９５）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１７１～５１３（例えば、３４１）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１７１～５１３（例えば、３４１）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１７１～５１３（例えば、３４１）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１７１～５１３（例えば、３４１）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１７１～５１３（例えば、３４１）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１７１～５１３（例えば、３４１）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１７１～５１３（例えば、３４１）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１４２～４２６（例えば、２８４）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４２～４２６（例えば、２８４）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４２～４２６（例えば、２８４）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４２～４２６（例えば、２８４）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４２～４２６（例えば、２８４）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４２～４２６（例えば、２８４）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１４２～４２６（例えば、２８４）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１００～３００（例えば、２００）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１００～３００（例えば、２００）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１００～３００（例えば、２００）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１００～３００（例えば、２００）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１００～３００（例えば、２００）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１００～３００（例えば、２００）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１００～３００（例えば、２００）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１１３～３３９（例えば、２２５）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１３～３３９（例えば、２２５）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１３～３３９（例えば、２２５）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１３～３３９（例えば、２２５）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１３～３３９（例えば、２２５）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１３～３３９（例えば、２２５）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１３～３３９（例えば、２２５）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１０９～３２７（例えば、２１７）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０９～３２７（例えば、２１７）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０９～３２７（例えば、２１７）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０９～３２７（例えば、２１７）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０９～３２７（例えば、２１７）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０９～３２７（例えば、２１７）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１０９～３２７（例えば、２１７）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１１５～３４５（例えば、２３０）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１５～３４５（例えば、２３０）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１５～３４５（例えば、２３０）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１５～３４５（例えば、２３０）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１５～３４５（例えば、２３０）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１５～３４５（例えば、２３０）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１１５～３４５（例えば、２３０）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
いくつかの実施形態では、ｍは１２０～３６０（例えば、２４０）であり、ｎは４３～１２９（例えば、８６）である。いくつかの実施形態では、ｍは１２０～３６０（例えば、２４０）であり、ｎは２７～８１（例えば、５３）である。いくつかの実施形態では、ｍは１２０～３６０（例えば、２４０）であり、ｎは２９～８７（例えば、５７）である。いくつかの実施形態では、ｍは１２０～３６０（例えば、２４０）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１２０～３６０（例えば、２４０）であり、ｎは３０～９０（例えば、６０）である。いくつかの実施形態では、ｍは１２０～３６０（例えば、２４０）であり、ｎは３３～９９（例えば、６５）である。いくつかの実施形態では、ｍは１２０～３６０（例えば、２４０）であり、ｎは２８～８４（例えば、５５）である。
ジブロックポリマーのいくつかの実施形態では、ｍは２０５、２１６、３１４、３５２、４０９、または４３２であり、ｎは５０、６０、７０、または９５である。いくつかの実施形態では、ｍは２０５であり、ｎは６０である。いくつかの実施形態では、ｍは２１６であり、ｎは６０である。いくつかの実施形態では、ｍは２１６であり、ｎは５０である。いくつかの実施形態では、ｍは２１６であり、ｎは７０である。いくつかの実施形態では、ｍは３１４であり、ｎは６０である。いくつかの実施形態では、ｍは３５２であり、ｎは６０である。いくつかの実施形態では、ｍは４０９であり、ｎは９５である。いくつかの実施形態では、ｍは４３２であり、ｎは６０である。
ジブロックコポリマーのいくつかの実施形態では、ｍ：ｎの比率は約１～約１２である。例えば、いくつかの実施形態では、ｍ：ｎの比率は約２～約８、例えば、約３．４～約７．２である。いくつかの実施形態では、ｍ：ｎの比率は、約２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、９．５、９．６、８．７、８．８、８．９、９、またはそれ以上である。いくつかの特定の実施形態では、ｍ：ｎの比率は、約２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、またはそれ以上である。
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の構造を有する：
Figure 2022553938000075
いくつかの実施形態では、ジブロックコポリマーは、以下の種から選択される構造を有する。各構造において、ｎ及びｍの示した値は、ｎ及びｍが、示した値の最大２倍下の値から、示した値の２倍上まで変化し得る、ジブロックコポリマーの不均質な混合物を示すことと理解されるべきである。
［ＰＥＯ］３２３－［ＰＰＯ］８６－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］３２３－［ＰＰＯ］８６－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］３１８－［ＰＰＯ］５３－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］３１８－［ＰＰＯ］５３－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］５３－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］５３－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］５３－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］５３－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２９５－［ＰＰＯ］５７－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２９５－［ＰＰＯ］５７－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］３４１－［ＰＰＯ］５７－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］３４１－［ＰＰＯ］５７－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２８４－［ＰＰＯ］５７－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２８４－［ＰＰＯ］５７－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２００－［ＰＰＯ］５５－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２００－［ＰＰＯ］５５－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２１７－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１７－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２３０－［ＰＰＯ］６５－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２３０－［ＰＰＯ］６５－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２４０－［ＰＰＯ］５５－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２４０－［ＰＰＯ］５５－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］３１４－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］３１４－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］３５２－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］３５２－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］４０９－［ＰＰＯ］９５－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］４０９－［ＰＰＯ］９５－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］４３２－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］４３２－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－ｎ－ブチル、
ＨＯ－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－ｎ－ブチル、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］５０－Ｏ－ｎ－ブチル、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］５０－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］７０－Ｏ－ｎ－ブチル、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］７０－ＯＨ、
Figure 2022553938000076
Figure 2022553938000077
を示す。
本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用可能なジブロックコポリマーとしては、以下の構造を有するジブロックコポリマーが挙げられる：
［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ。
このジブロックコポリマーは、およその化学式Ｈ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）２０５（Ｃ３Ｈ６Ｏ）６０ＯＨを有する。このジブロックコポリマーのＭｎは、約１２，５００ｇ／ｍｏｌである。このジブロックコポリマーの多分散指数は約１．１である。
本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用可能なジブロックコポリマーとしては、以下の構造を有するジブロックコポリマーが挙げられる：
［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ。
このジブロックコポリマーは、およその化学式Ｈ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）２１６（Ｃ３Ｈ６Ｏ）６０ＯＨを有する。このジブロックコポリマーのＭｎは、約１３，０００ｇ／ｍｏｌである。このジブロックコポリマーの多分散指数は約１．０８である。
本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用可能なジブロックコポリマーとしては、以下の構造を有するジブロックコポリマーが挙げられる：
［ＰＥＯ］３１４－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ。
このジブロックコポリマーは、およその化学式Ｈ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）３１４（Ｃ３Ｈ６Ｏ）６０ＯＨを有する。このジブロックコポリマーのＭｎは、約１７，３００ｇ／ｍｏｌである。このジブロックコポリマーの多分散指数は約１．１３である。
本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用可能なジブロックコポリマーとしては、以下の構造を有するジブロックコポリマーが挙げられる：
［ＰＥＯ］３５２－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ。
このジブロックコポリマーは、およその化学式Ｈ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）３５２（Ｃ３Ｈ６Ｏ）６０ＯＨを有する。このジブロックコポリマーのＭｎは、約１９，０００ｇ／ｍｏｌである。このジブロックコポリマーの多分散指数は約１．１３である。
本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用可能なジブロックコポリマーとしては、以下の構造を有するジブロックコポリマーが挙げられる：
［ＰＥＯ］４０９－［ＰＰＯ］９５－ＯＨ。
このジブロックコポリマーは、およその化学式Ｈ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）４０９（Ｃ３Ｈ６Ｏ）９５ＯＨを有する。このジブロックコポリマーのＭｎは、約２３，５００ｇ／ｍｏｌである。このジブロックコポリマーの多分散指数は約１．１７である。
本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用可能なジブロックコポリマーとしては、以下の構造を有するジブロックコポリマーが挙げられる：
［ＰＥＯ］４３２－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ。
このジブロックコポリマーは、およその化学式Ｈ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）４３２（Ｃ３Ｈ６Ｏ）６０ＯＨを有する。このジブロックコポリマーのＭｎは、約２２，５００ｇ／ｍｏｌである。このジブロックコポリマーの多分散指数は約１．１１である。
本明細書に記載する、ジブロックコポリマーのエチレンオキシド含有量、及びプロピレンオキシド含有量は、Ａｌｅｘａｎｄｒｉｄｉｓ ａｎｄ Ｈａｔｔｏｎ，Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ Ａ： Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ａｓｐｅｃｔｓ ９６：１－４６（１９９５）に開示されている方法を用いて測定することができ、その開示全体が本発明において参照により組み込まれている。本明細書に記載するジブロックコポリマーは、例えば、Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ９：１－３１，２０１７に記載の方法に従い合成することができ、その開示全体が本発明において参照により組み込まれている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する組成物及び方法と組み合わせて使用可能なジブロックコポリマーとしては、例えば、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（γ－ベンジルＬ－グルタメート）ＰＥＧ－ＰＢＬＡ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）ＰＥＧ－ＰＤＬＬＡ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（Ｌ－乳酸）ＰＥＧ－ＰＬＬＡ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（ε－カプロラクトン）ＰＥＧ－ＰＣＬ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）ＰＥＧ－ＰＬＧＡ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（γ－ベンジルＬ－グルタメート）ＰＥＧ－ＰＢＬＧ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（β－ベンジルＬ－アスパルテート）ＰＥＧ－ＰＢＬＡ、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（α－ベンジルカルボキシレート－ε－カプロラクトン）ＰＥＧ－ＰＢＣＬ、及び、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（δ－バレロラクトン）ＰＥＧ－ＰＶＬが挙げられる。かかるジブロックコポリマーとしては、例えば、ＰＥＧ５０００－ＰＣＬ５０００、ＰＥＧ２０００－ＰＣＬ１４００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ５０００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ１３０００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ２４０００、ＰＥＧ２０００－ＰＣＬ２０００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ２５００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ５０００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ８５００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ２４７００、ＭＰＥＧ２０００－ＰＣＬ１２００、ＭＰＥＧ２０００－ＰＣＬ２７００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ３８００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ１８０００、ＰＥＧ５０００－ＰＣＬ４０００、ＰＥＧ２０００－ＰＣＬ９００、ＰＥＧ１９８０－ＰＣＬ１３６８、ＰＥＧ１９８０－ＰＣＬ２６２２、ＰＥＧ１９８０－ＰＣＬ１７３２８、ＰＥＧ２０００－ＰＣＬ２２８０、ＰＥＧ５０００－ＰＣＬ５０００、ＰＥＧ５０００－ＰＣＬ２４０００、ＰＥＧ５０００－ＰＣＬ５０００、ＰＥＧ５０００－ＰＣＬ２４０００、ＰＥＧ５０００－ＰＣＬ４７９０、ＰＥＧ５０００－ＰＣＬ１００００、ＭＰＥＧ５３３３－ＰＣＬ２６３８、ＭＰＥＧ５３３３－ＰＣＬ４９８４、ＭＰＥＧ５３３３－ＰＣＬ８０３４、ＭＰＥＧ５３３３－ＰＣＬ９０６８、ＭＰＥＧ５０００－ＰＣＬ２１６６、ＭＰＥＧ２０００－ＰＣＬ１３２０、ＭＰＥＧ２０００－ＰＣＬ８５２、ＭＰＥＧ７５０－ＰＣＬ４６４、ＭＰＥＧ７５０－ＰＣＬ３２３、ＭＰＥＧ７５０－ＰＣＬ１９７、ＭＰＥＧ－ＰＣＬ、ＰＥＧ５０００－ＰＤＬＬＡ４２００、ＰＥＧ５０００－ＰＤＬＬＡ４５０００、ＭＰＥＧ２０００－ＰＤＬＬＡ２０００、ＭＰＥＧ２０００－ＰＤＬＬＡ１３３３、ＭＰＥＧ５０００－ＰＤＬＬＡ２１４３、ＰＥＧ５２０００－ＰＤＬＬＡ５６０００、ＰＥＧ９１０００－ＰＤＬＬＡ５６０００、ＰＥＧ４１００－ＰＤＬＬＡ１２００、ＰＥＧ６０００－ＰＤＬＬＡ３０００、ＰＥＧ５７００－ＰＤＬＬＡ５４００、ＰＥＧ６１００－ＰＤＬＬＡ７８００、ＰＥＧ５０００－ＰＢＣＬ４７００、ＰＥＧ５０００－ＰＢＣＬ４４７０、ＰＥＧ１２０００－ＰＢＬＡ５０００、ＰＥＧ１２０００－ＰＢＬＡ３０００、ＰＥＧ－ＰＢＬＡ、ＰＥＧ１２０００－ＰＢＬＡ５０００、ＭＰＥＧ２０００－ＰＶＬ１０００、ＭＰＥＧ２０００－ＰＶＬ２０００、ＭＰＥＧ５０００－ＰＶＬ２６００、及びＭＰＥＧ５０００－ＰＶＬ４９００が挙げられる。これらのジブロックコポリマーは例えば、Ｈｕｓｓｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ １１：１－２６，２０１８に記載されており、その開示全体が本明細書において組み込まれている。
リンカー
本明細書に記載するジブロックコポリマーは、ポリマーのＰＥＯサブユニットブロックとＰＰＯサブユニットブロックとを接続するリンカーを任意選択的に含むことができる。ジブロックコポリマーのＰＥＯ及びＰＰＯ構成成分は、例えば、介在するリンカーなしで、互いに直接結合することができる。リンカーは、ペプチドリンカーまたは合成リンカーであることができる。
合成リンカー
様々なリンカーを使用して、ＰＥＯ構成成分をＰＰＯ構成成分と共有結合させ、例えば、本明細書に記載するジブロックコポリマーを形成することができる。例示的なリンカーとしては、例えば、酵素加水分解、光分解、酸性条件下での加水分解、塩基性条件下での加水分解、酸化、ジスルフィド還元、求核開裂、または有機金属開裂により切断可能なものが挙げられる（例えば、化学カップリングに好適なリンカーに関するためにその開示が参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｒｉｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０：５７１－５８２，２０１２を参照されたい）。本明細書に記載するコンジュゲートの合成に有用なリンカーの例としては、求電子試薬、例えば、抗体、抗原結合断片、タンパク質、ペプチド、ならびに低分子（アミン及びチオール部分など）の中に存在する求核性置換基との反応に好適な、とりわけ、マイケルアクセプター（例えばマレイミド）、活性化エステル、電子不足カルボニル化合物、及びアルデヒドを含有するものが挙げられる。例えば、ジブロックコポリマーの合成に好適なリンカーとしては、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルリンカー、例えば、開鎖エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシル鎖、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロプロピル基、ピペリジニル基、モルホリノ基、または、２つの反応性部分を含有する他のもの（例えば、とりわけ、ＰＥＯもしくはＰＰＯポリマー内に存在する反応性求核性原子により置換可能なハロゲン原子、アルデヒド基、エステル基、塩化アシル基、アシル無水物基、トシル基、メシル基、もしくはブロシル基）、アリールもしくはヘテロアリールリンカー、例えば、ＰＥＯもしくはＰＰＯポリマー内に存在する反応性求核性原子により置換可能な２つのハロメチル基を含有するベンジル、ナフチル、もしくはピリジル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なリンカーとしては、例えば、化学コンジュゲーションに関するためにその開示が、参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，１８：６９０－６９７，１９７９の中でもとりわけ、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）－シクロヘキサン－Ｌ－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ－スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、スルホ－ＳＭＣＣ、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジルエステル（ＭＢＳ）、スルホ－ＭＢＳ、及び、スクシンイミジルヨードアセテートが挙げられる。追加のリンカーとしては、化学コンジュゲーションのためのリンカーに関するためにその開示が、参照により本明細書に組み込まれている、Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１７：１４－２４，２００６により記載されている、非切断型マレイミドカプロイルリンカーが挙げられる。
本明細書に記載するように、コポリマーのあるブロックが別のブロックに結合可能な追加のリンカーとしては、リンカーの一端で、１つのブロックのコポリマー（例えば、ＰＥＯまたはＰＰＯ）に共有結合し、リンカーの他端で、リンカーに存在する反応性置換基と、ジブロックコポリマーの他の構成成分（例えば、ＰＥＯまたはＰＰＯ）内に存在する反応性置換基とのカップリング反応から形成される、化学的部分を含有する、リンカーが挙げられる。リンカーを形成するために使用可能な、例示的な反応性置換基としてはセリン、トレオニン、及びチロシン残基のヒドロキシル部分；リジン残基のアミノ部分；アスパラギン酸及びグルタミン酸残基のカルボキシル部分；ならびに、システイン残基のチオール部分、加えて、非天然アミノ酸のプロパルギル、アジド、ハロアリール（例えばフルオロアリール）、ハロヘテロアリール（例えばフルオロヘテロアリール）、ハロアルキル、及び、ハロヘテロアルキル部分が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載するジブロックコポリマーと組み合わせるのに有用なリンカーとしては、下表２に記載するカップリング反応により形成した化学的部分を含有するリンカーが挙げられるが、これらに限定されない。曲線は、コンジュゲートの各構成成分への結合点を表す。

Figure 2022553938000078
Figure 2022553938000079
Figure 2022553938000080
Figure 2022553938000081
Figure 2022553938000082
ペプチドリンカー
上述の合成リンカーに加えて、ＰＥＯポリマーのＰＰＯポリマーへの結合は、ペプチドリンカーにより実現可能である。例示的なペプチドリンカーとしては、１つ以上のグリシン残基を含有するものが挙げられる。かかるリンカーは、グリシンが様々なねじれ角に接近する能力によって、立体的に柔軟であることができる。例えば、本明細書に記載する組成物及び方法と組み合わせて有用なペプチドリンカーとしては、ポリグリシン、ポリセリン、またはこれらの組み合わせが挙げられる。ペプチドリンカーの追加の例としては、１つ以上の極性アミノ酸、例えばセリントレオニンもまた含有するものが挙げられる。例えば、本明細書に記載する組成物及び方法と組み合わせて有用なリンカーとしては、グリシン及びセリンの１つ以上の反復を含有するものが挙げられる。追加のリンカーとしては、１つ以上のカチオン性またはアニオン性残基、例えばリジン、アルギニン、アスパルテート、またはグルタメート残基を含有するものが挙げられる。
ＰＫＣ制御剤
様々な剤を使用して、ＰＫＣ活性及び／または発現を低下することができる。メカニズムにより限定されるものではないが、かかる剤は、脱リン酸化状態にて、Ａｋｔシグナル伝達を刺激し、かつ／または、コフィリンを維持して、アクチンの解重合を促進することにより、ウイルス形質導入を補完することができる。このアクチン解重合事象は、ウイルスベクターの、標的細胞の核内への侵入を阻害する物理的障壁を取り除く役割を果たし得る。
スタウロスポリン及びそのバリアント
いくつかの実施形態では、ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる物質はＰＫＣ阻害剤である。ＰＫＣ阻害剤は、スタウロスポリン、またはそのバリアントであってよい。例えば、ＰＫＣ阻害剤は、式（Ｉ）で表される化合物
Figure 2022553938000083
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキルアミノ、任意に置換されたアミド、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、オキソ、チオカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、またはウレイドであり、
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、または任意に置換されたアシルであり、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、もしくは、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、もしくは、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであるか、または、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合する原子と共に結合し、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒｃは、Ｏ、ＮＲｄ、またはＳであり、
Ｒｄは、Ｈ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、または任意に置換されたＣ２－６アルキニルであり、
各Ｘは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
各Ｙは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
Figure 2022553938000084
は、任意に存在する結合を表し、
ｎは０～４の整数であり、
ｍは０～４の整数である。］
により表される化合物、またはその塩であってよい。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、その開示全体が本発明において参照により組み込まれているＷＯ１９９１／００９０３４に記載されているスタウロスポリンバリアントである。かかるスタウロスポリンバリアントの例は、式（ＩＩ）
Figure 2022553938000085
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキルアミノ、任意に置換されたアミド、ハロゲン、オキソ、またはチオカルボニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、または任意に置換されたアシルであり、
Ｒａ及びＲｂは、それらに結合する原子と共に結合し、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒｃは、ＯまたはＳであり、
各Ｘは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
各Ｙは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
ｎは０～４の整数であり、
ｍは０～４の整数である。］
により表されるか、またはその塩である。
かかるスタウロスポリンバリアントのさらなる例は、式（ＩＩＩ）
Figure 2022553938000086
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、オキソ、またはチオカルボニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、または任意に置換されたアシルであり、
環Ａは、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキル環であり、
Ｒｃは、ＯまたはＳであり、
各Ｘは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
各Ｙは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
ｎは０～４の整数であり、
ｍは０～４の整数である。］
により表されるか、またはその塩である。
かかるスタウロスポリンバリアントのさらなる例は、式（ＩＶ）
Figure 2022553938000087
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
環Ｂは、任意に置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり、
Ｒｃは、ＯまたはＳであり、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
各Ｘは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
各Ｙは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
ｎは０～４の整数であり、
ｍは０～４の整数である。］
により表されるか、またはその塩である。
かかるスタウロスポリンバリアントのさらなる例は、式（Ｖ）

Figure 2022553938000088
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
Ｒｃは、ＯまたはＳであり、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
各Ｚは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
ｐは、０または１である。］
により表されるか、またはその塩である。
かかるスタウロスポリンバリアントのさらなる例は、式（ＶＩ）

Figure 2022553938000089
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
各Ｚは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
ｓは０～８の整数である。］
により表されるか、またはその塩である。
かかるスタウロスポリンバリアントのさらなる例は、式（ＶＩＩ）

Figure 2022553938000090
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたアシルオキシであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアミノ、または任意に置換されたアミドである。］
により表されるか、またはその塩である。
かかるスタウロスポリンバリアントのさらなる例は、式（ＶＩＩＩ）
Figure 2022553938000091
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたアシルオキシであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアミノ、または任意に置換されたアミドである。］
により表されるか、またはその塩である。
かかるスタウロスポリンバリアントのさらなる例は、式（ＩＸ）
Figure 2022553938000092
 ［式中、各Ｘは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
各Ｙは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
ｎは０～４の整数であり、
ｍは０～４の整数である。］
により表されるか、またはその塩である。
かかるスタウロスポリンバリアントのさらなる例は、式（１）
Figure 2022553938000093
 により表されるか、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、スタウロスポリン、即ち、式（２）により表される（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－３－メトキシ－２－メチル－４－（メチルアミノ）－２９－オキサ－１，７，１７－トリアザオクタシクロ［１２．１２．２．１２，６．０７，２８．０８，１３．０１５，１９．０２０，２７．０２１，２６］ノナコサ－８，１０，１２，１４，１９，２１，２３，２５，２７－ノナエン－１６－オン
Figure 2022553938000094
 またはその塩である。
かかるスタウロスポリンバリアントのさらなる例は、式（Ｘ）
Figure 2022553938000095
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
各Ｚは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
ｔは０～６の整数である。］
により表されるか、またはその塩である。
かかるスタウロスポリンバリアントのさらなる例は、式（ＸＩ）
Figure 2022553938000096
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたアシルオキシである。］
により表されるか、またはその塩である。
かかるスタウロスポリンバリアントの例は、式（ＸＩＩ）
Figure 2022553938000097
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたアシルオキシである。］
により表されるか、またはその塩である。
かかるスタウロスポリンバリアントのさらなる例は、式（ＸＩＩＩ）
Figure 2022553938000098
 ［式中、各Ｘは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
各Ｙは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
ｎは０～４の整数であり、
ｍは０～４の整数である。］
により表されるか、またはその塩である。
かかるスタウロスポリンバリアントのさらなる例は、式（３）
Figure 2022553938000099
 により表されるか、またはその塩である。
かかるスタウロスポリンバリアントのさらなる例は、式（４）
Figure 2022553938000100
 により表されるか、またはその塩である。
かかるスタウロスポリンバリアントのさらなる例は、

Figure 2022553938000101
 またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、その開示全体が本発明において参照により組み込まれているＷＯ１９９３／００７１５３に記載されているスタウロスポリンバリアントである。かかるスタウロスポリンバリアントの例は、式（ＸＩＶ）
Figure 2022553938000102
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。］
により表されるか、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＶ）により表される化合物
Figure 2022553938000103
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、
Figure 2022553938000104
 またはその塩から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、その開示全体が本発明において参照により組み込まれている米国特許第５，０９３，３３０号に記載されているスタウロスポリンバリアントである。かかるスタウロスポリンバリアントの例は、式（ＸＶＩ）
Figure 2022553938000105
 ［式中、Ｒは、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。］
により表されるか、または、その塩、もしくは四級化バリアントである。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物
Figure 2022553938000106
 ［式中、Ｒは、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。］
または、その塩、もしくは四級化バリアントである。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、

Figure 2022553938000107
Figure 2022553938000108
Figure 2022553938000109
Figure 2022553938000110
Figure 2022553938000111
Figure 2022553938000112
Figure 2022553938000113
から選択される化合物、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、その開示全体が本発明において参照により組み込まれている米国特許第５，２６４，４３１号に記載されているスタウロスポリンバリアントである。かかるスタウロスポリンバリアントの例は、式（ＸＶＩＩＩ）
Figure 2022553938000114
 ［式中、Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、またはオキソであり、
Ｒ２は、
Figure 2022553938000115
 であり、任意に、式中糖部分の構成がＤ－グルコース、Ｄ－ガラクトース、またはＤーマンノースから誘導されており、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、Ｃ１－６アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、またはフェニルオキシであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシにより置換されており、
Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２－２０アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、またはフェニルオキシカルボニルアミノであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシにより置換されており、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、遊離しているかもしくは脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でエステル化されたヒドロキシルであるか、または、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ、遊離しているかもしくは脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でアシル化されたアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、アジド、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、もしくはフェニルスルホニルオキシであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシにより置換されており、
Ｒ７は、遊離しているかもしくは、脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でエステル化されたＯＨ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ、アジド、遊離しているかもしくは脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でアシル化されたアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ベンゾイルアミノ、ベンジルアミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６アルコキシカルボニルにより置換されている。］
により表されるか、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＩＸ）で表される化合物
Figure 2022553938000116
 ［式中、Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、またはオキソであり、
Ｒ２は、
Figure 2022553938000117
 であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、Ｃ１－６アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、またはフェニルオキシであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシにより置換されており、
Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２－２０アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、またはフェニルオキシカルボニルアミノであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシにより置換されており、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、遊離しているかもしくは脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でエステル化されたヒドロキシルであるか、または、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ、遊離しているかもしくは脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でアシル化されたアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、アジド、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、もしくはフェニルスルホニルオキシであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシにより置換されており、
Ｒ７は、遊離しているかもしくは、脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でエステル化されたＯＨ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ、アジド、遊離しているかもしくは脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でアシル化されたアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ベンゾイルアミノ、ベンジルアミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６アルコキシカルボニルにより置換されている。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、Ｎ－（１－α－Ｏ－ベンジル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（２－Ｎ－アセチル－ムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（６－Ｏ－メシル－１－α－Ｏ－ベンジル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（６－アジド－１－α－Ｏ－ベンジル－２－Ｎ－アセチル－６－デオキシムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（６－アミノ－１－α－Ｏ－ベンジル－２－Ｎ－アセチル－６－デオキシムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（６－アミノ－６－デオキシ－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（６－Ｏ－メシル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（２－Ｎ－アセチル－デメチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－α－Ｏ－ベンジル－２－Ｎ－アセチルホモムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－α－Ｏ－ベンジル－２－Ｎ－アセチル－Ｌ－ホモムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（２－Ｎ－アセチル－Ｌ－ホモムラミル）スタウロスポリンの１－α－アノマー、Ｎ－（１－α－Ｏ－ベンジル－４，６－Ｏ－ジアセチル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－α－Ｏ－ベンジル－４－Ｏ－アセチル－６－Ｏ－ステアロイル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－デオキシ－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（４－Ｏ－アセチル－６－Ｏ－ステアロイル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリンの１－α－アノマー、Ｎ－（４，６－Ｏ－ジアセチル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリンの１－α－アノマー、Ｎ－（１－α，４－Ｏ－ジアセチル－６－Ｏ－ステアロイル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－α，４，６－Ｏ－トリアセチル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－デオキシ－６－Ｏ－アセチル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－デオキシ－６－Ｏ－メシル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－デオキシ－６－Ｏ－トルオルスルホニル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－デオキシ－６－アジド－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、及びＮ－（１－デオキシ－６－Ｏ－メシル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、またはその塩から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、その開示全体が本発明において参照により組み込まれている米国特許第５，４６１，１４６号に記載されているスタウロスポリンバリアントである。かかるスタウロスポリンバリアントの例は、式（ＸＸ）
Figure 2022553938000118
 ［式中、Ｚ１は、ＨまたはＯＨであり、
Ｚ２は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒは、ＯＨまたは任意に置換されたアルコキシであり、
Ｘは、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたアシルであり、任意に、式中、Ｘは、ＣＨ２－ＮＨ－セリン、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ６Ｈ５、ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、またはＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ３であり、式中、Ｃ６Ｈ５はフェニル部分を表す。］
により表されるか、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、その開示全体が本発明において参照により組み込まれている米国特許第５，７５６，４９４号に記載されているスタウロスポリンバリアントである。かかるスタウロスポリンバリアントの例は、式（ＸＸＩ）
Figure 2022553938000119
 ［式中、Ｚ１は、ＨまたはＯＨであり、
Ｚ２は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒは、ＯＨまたは任意に置換されたアルコキシであり、
Ｘは、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたアシルであり、任意に、式中、Ｘは、ＣＨ２－ＮＨ－セリン、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ６Ｈ５、ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、またはＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ３であり、式中、Ｃ６Ｈ５はフェニル部分を表す。］
により表されるか、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、その開示全体が本発明において参照により組み込まれているＵＳ２００５／００２０５７０に記載されているスタウロスポリンバリアントである。かかるスタウロスポリンバリアントの例は、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、または（ＸＸＶ）
Figure 2022553938000120
 ［式中、各Ｒ１は独立して、任意に置換されたアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
各Ｒ２は独立して、任意に置換されたアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、各場合において２９個以下の炭素原子を有する脂肪族、炭素環式、もしくは炭素環式－脂肪族ラジカル、または、各場合において２０個以下の炭素原子、及び、各場合において、９個以下のヘテロ原子、もしくは３０個以下の炭素原子を有する複素環式もしくは複素環式－脂肪族ラジカルであり、
各Ｘは独立して、Ｏ、ＯＨ、及びＨ、または一対の水素原子であり、
各Ｑは独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
各Ｑ’は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
各ｎは独立して０～４の整数であり、
各ｍは独立して０～４の整数である。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（１２８）で表される化合物
Figure 2022553938000121
 またはその塩である。本化合物は、Ｋ２５２ａとしても知られている。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＸＶＩ）または（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物
Figure 2022553938000122
 ［式中、各Ｒ１は独立して、任意に置換されたアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
各Ｒ２は独立して、任意に置換されたアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、各場合において２９個以下の炭素原子を有する脂肪族、炭素環式、もしくは炭素環式－脂肪族ラジカル、または各場合において２０個以下の炭素原子、及び、各場合において９個以下のヘテロ原子、または３０個以下の炭素原子を有する複素環式もしくは複素環式－脂肪族ラジカルであり、
各Ｒ８は独立して、３０個以下の炭素原子を有するアシル、各場合において２９個以下の炭素原子を有する脂肪族、炭素環式、もしくは炭素環式－脂肪族ラジカル、各場合において２０個以下の炭素原子、及び、各場合において９個以下のヘテロ原子を有する複素環式もしくは複素環式－脂肪族ラジカ）であり、
各Ｒ９は独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
各Ｒ１０は独立して、３０個以下の炭素原子を有するアシル、各場合において２９個以下の炭素原子を有する脂肪族、炭素環式、もしくは炭素環式－脂肪族ラジカル、各場合において２０個以下の炭素原子、及び、各場合において９個以下のヘテロ原子を有する複素環式もしくは複素環式－脂肪族ラジカルであり、
各Ｘは独立して、Ｏ、ＯＨ、及びＨ、または一対の水素原子であり、
各ｎは独立して０～４の整数であり、
各ｍは独立して０～４の整数であり、
各ｎ’は独立して０～４の整数であり、
各ｍ’は独立して０～４の整数である。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、その開示全体が本発明において参照により組み込まれているＵＳ５，６２４，９４９号に記載されているスタウロスポリンバリアントである。かかるスタウロスポリンバリアントの例は、式（ＸＸＶＩＩＩ）
Figure 2022553938000123
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。］
により表されるか、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＸＩＸ）で表される化合物

Figure 2022553938000124
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＸＸ）で表される化合物
Figure 2022553938000125
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、式（ＸＸＸＩ）で表される化合物

Figure 2022553938000126
 ［式中、Ｒ１は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。］
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、

Figure 2022553938000127
Figure 2022553938000128
Figure 2022553938000129
Figure 2022553938000130
Figure 2022553938000131
から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、細胞を、例えば、開示全体が参照により本明細書に組み込まれているＣａｒａｖａｔｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄｉｃ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ ４：１９９－４０４，１９９４に記載のように、スタウプリミドと、さらに接触させる。
干渉ＲＮＡ
本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用可能な、例示的なＰＫＣ調節剤としては、ＰＫＣ遺伝子発現を低下させる、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、及び／またはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）などの、干渉ＲＮＡ分子が挙げられる。干渉ＲＮＡ分子の作製方法は当技術分野において既知であり、例えば、ＷＯ２００４／０４４１３６及び米国特許第９，１５０，６０５号に詳細に記載されており、開示それぞれが、それら全体が参照により本明細書に組み込まれている。
ＨＤＡＣ阻害剤
ウイルス形質導入の間に導入遺伝子の発現を増加させるために、様々な剤を使用して、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができる。理論に束縛されるものではないが、ウイルスベクターからの導入遺伝子発現の低下は、ヒストン脱アセチル化により行われるベクターゲノムのエピジェネティックなサイレンシングにより引き起こされることができる。したがって、本明細書に記載の方法は、ウイルス形質導入を改善する、及び／または導入遺伝子発現を増加させるために、例えば、細胞をジブロックコポリマーと接触させる前に、それと同時に、またはその後で、細胞をＨＤＡＣ阻害剤と接触させることをさらに含むことができる。ヒドロキサム酸は、これらの酵素の活性部位内でカチオン性亜鉛に結合する、ヒドロキサメートの官能性により、これらの酵素を阻害する、特にロバストな種のＨＤＡＣ阻害剤を表す。例示的な阻害剤としては、トリコスタチンＡ、加えて、ボリノスタット（開示が本明細書に参照により組み込まれる、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２５，８４ ｔｏ ９０（２００７）；Ｓｔｅｎｇｅｒ，Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ４，３８４－３８６（２００７）に記載されているＮ－ヒドロキシ－Ｎ’－フェニル－オクタンジアミド）が挙げられる。他のＨＤＡＣ阻害剤としては、開示が本明細書に参照により組み込まれるＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ３２（４）：３１５－３２２（２００７）に記載されているパノビノスタットが挙げられる。
Figure 2022553938000132
 パノビノスタット
ヒストン脱アセチル化酵素のヒドロキサム酸阻害剤のさらなる例としては、開示が本明細書に参照により組み込まれる、Ｂｅｒｔｒａｎｄ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４５：２０９５－２１１６（２０１０）に記載されている、以下に示す化合物が挙げられる。
Figure 2022553938000133
 トリコスタチンＡ
Figure 2022553938000134
 ＳＡＨＡ
Figure 2022553938000135
 ツバシン


Figure 2022553938000136
 ＬＡＱ８２４
Figure 2022553938000137
 スルホンアミド
Figure 2022553938000138
 スクリプタイド
Figure 2022553938000139
 ＣＢＨＡ
Figure 2022553938000140
 オキサムフラチン
バルプロ酸（Ｇｏｔｔｌｉｃｈｅｒ， ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．２０（２４）：６９６９－６９７８（２００１）及びモセチノスタット（Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２８０：２１１－２２１（２００９）に記載されている、Ｎ－（２－アミノフェニル）－４－［［（４－ピリジン－３－イルピリミジン－２－イル）アミノ］メチル］ベンズアミド）を含む、ヒドロキサメート置換基を含有しない他のＨＤＡＣ阻害剤もまた開発されており、それらの開示それぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。ヒドロキサメートとは異なる化学的官能性を利用する他の低分子阻害剤としては、開示が本明細書に参照により組み込まれる、Ｂｅｒｔｒａｎｄ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４５：２０９５－２１１６（２０１０）に記載されているものが挙げられる。
Figure 2022553938000141
 フェニル酪酸
Figure 2022553938000142
 ＭＳ－２７５
Figure 2022553938000143
 Ｃ１－９９４
Figure 2022553938000144
 トリフルオロメチルケトン
Figure 2022553938000145
 α－ケトアミド
本発明の組成物及び方法と共に有用な、ヒストンアセチル化の化学的モジュレーターのさらなる例としては、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、Ｓｉｒｔ１、Ｓｉｒｔ２、及び／またはＨＡＴのモジュレーター、例えば、ブチリルヒドロキサム酸、Ｍ３４４、ＬＡＱ８２４（ダシノスタット）、ＡＲ－４２、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ＣＵＤＣ－１０１、スクリプタイド、フェニルブチル酸ナトリウム、タスキニモド、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、ＣＵＤＣ－９０７、エンチノスタット（ＭＳ－２７５）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ツバスタチンＡ ＨＣｌ、ＰＣＩ－３４０５１、ドロキシノスタット、ＰＣＩ－２４７８１（アベキシノスタット）、ＲＧＦＰ９６６、ロシリノスタット（ＡＣＹ－１２１５）、ＣＩ９９４（タセジナリン）、ツバシン、ＲＧ２８３３（ＲＧＦＰ１０９）、レスミノスタット、ツバスタチンＡ、ＢＲＤ７３９５４、ＢＧ４５、４ＳＣ－２０２、ＣＡＹ１０６０３、ＬＭＫ－２３５、ネクスツラスタットＡ、ＴＭＰ２６９、ＨＰＯＢ、カンビノール、及びアナカルド酸が挙げられる。
いくつかの特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はスクリプタイドである。
細胞を、ジブロックコポリマー、及びＨＤＡＣ阻害剤と、同時に接触させることができる。あるいは、細胞を、ＨＤＡＣ阻害剤と接触させる前に、ジブロックコポリマーと接触させることができる。いくつかの実施形態では、細胞を、ジブロックコポリマーと接触させる前に、ＨＤＡＣ阻害剤と接触させる。
シクロスポリン
いくつかの実施形態では、細胞は、ウイルス形質導入の間に、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）またはシクロスポリンＨ（ＣｓＨ）などのシクロスポリンとさらに接触する。細胞は、ジブロックコポリマー、及びシクロスポリンと、同時に接触することができる。あるいは、細胞は、シクロスポリンと接触する前に、ジブロックコポリマーと接触することができる。いくつかの実施形態では、細胞は、ジブロックコポリマーと接触する前に、シクロスポリンと接触する。
いくつかの実施形態では、シクロスポリンはＣｓＨである。
いくつかの実施形態では、シクロスポリンの濃度は、細胞と接触したときに、約１μＭ～約１０μＭ（例えば、約１μＭ、１．１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２μＭ、２．１μＭ、２．２μＭ、２．３μＭ、２．４μＭ、２．５μＭ、２．６μＭ，２．７μＭ、２．８μＭ、２．９μＭ、３μＭ、３．１μＭ、３．２μＭ、３．３μＭ、３．４μＭ、３．５μＭ、３．６μＭ、３．７μＭ、３．８μＭ、３．９μＭ、４μＭ、４．１μＭ、４．２μＭ、４．３μＭ、４．４μＭ、４．５μＭ、４．６μＭ、４．７μＭ、４．８μＭ、４．９μＭ、５μＭ、５．１μＭ、５．２μＭ、５．３μＭ、５．４μＭ、５．５μＭ、５．６μＭ、５．７μＭ、５．８μＭ、５．９μＭ、６μＭ、６．１μＭ、６．２μＭ、６．３μＭ、６．４μＭ、６．５μＭ、６．６μＭ、６．７μＭ、６．８μＭ、６．９μＭ、７μＭ、７．１μＭ、７．２μＭ、７．３μＭ、７．４μＭ、７．５μＭ、７．６μＭ、７．７μＭ、７．８μＭ、７．９μＭ、８μＭ、８．１μＭ、８．２μＭ、８．３μＭ、８．４μＭ、８．５μＭ、８．６μＭ、８．７μＭ、８．８μＭ、８．９μＭ、９μＭ、９．１μＭ、９．２μＭ、９．３μＭ、９．４μＭ、９．５μＭ、９．６μＭ、９．７μＭ、９．８μＭ、９．９μＭ、または１０μＭ）である。いくつかの実施形態では、シクロスポリンはＣｓＡであり、シクロスポリンの濃度は、細胞と接触したときに、約６μＭである。いくつかの実施形態では、シクロスポリンはＣｓＨであり、シクロスポリンの濃度は、細胞と接触したときに、約８μＭである。
プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子
いくつかの実施形態では、細胞は、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子とさらに接触する。細胞は、ジブロックコポリマー、及びプロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子と、同時に接触することができる。あるいは、細胞は、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子と接触する前に、ジブロックコポリマーと接触することができる。いくつかの実施形態では、細胞は、ジブロックコポリマーと接触する前に、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子と接触する。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、ＷＯ２００７／１１２０８４またはＷＯ２０１０／１０８０２８に記載されている化合物などの低分子であり、これらそれぞれの開示は、それらがプロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達活性化因子に関係するため、参照により本明細書に組み込まれている。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、有機低分子、プロスタグランジン、Ｗｎｔ経路アゴニスト、ｃＡＭＰ／ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路アゴニスト、Ｃａ２＋セカンドメッセンジャー経路アゴニスト、一酸化窒素（ＮＯ）／アンギオテンシンシグナル伝達アゴニストなどの低分子、または、メベベリン、フルランドレノリド、アテノロール、ピンドロール、ガボキサドール、キヌレン酸、ヒドララジン、チアベンダゾール、ビククリン、ベサミコール、ペルボシド、イミプラミン、クロルプロパミド、１，５－ペンタメチレンテトラゾール、４－アミノピリジン、ジアゾキシド、ベンフォチアミン、１２－メトキシドデセン酸、Ｎ－ホルミル－Ｍｅｔ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ、ガラミン、ＩＡＡ９４、クロロトリアニセン、及び／もしくはこれら化合物のいずれかの誘導体から選択される化合物などの、プロスタグランジンシグナル伝達経路を刺激することが知られている別の化合物である。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、プロスタグランジンＥ受容体に結合し、及び／または、これと相互作用し、典型的には、プロスタグランジンＥ受容体と関連する下流シグナル伝達経路の１つ以上を活性化する、または増加させる、自然に存在する、または、合成化学分子またはポリペプチドである。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、プロスタグランジン（ＰＧ）Ａ２（ＰＧＡ２）、ＰＧＢ２、ＰＧＤ２、ＰＧＥ１（アルプロスタジル）、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２、ＰＧＩ２（エポプロステノール）、ＰＧＨ２、ＰＧＪ２、ならびに、これらの誘導体及び類似体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子はＰＧＥ２である。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、１５ｄ－ＰＧＪ２、デルタＩ２－ＰＧＪ２、２－ヒドロキシヘプタデカトリエン酸（ＨＨＴ）、トロンボキサン（ＴＸＡ２及びＴＸＢ２）、ＰＧＩ２類似体（例えば、イロプロスト及びトレプロスチニル）、ＰＧＦ２類似体（例えば、トラボプロスト、カルボプロストトロメタミン、タフルプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストンイソプロピル、クロプロステノール、オエストロファン、及びスーパーファン）、ＰＧＥ１類似体（例えば、１１－デオキシＰＧＥ１、ミソプロストール、及びブタプロスト）、ならびに、Ｃｏｒｅｙアルコール－Ａ（［３ａａ，４ａ，５，６ａａ］－（－）－［ヘキサヒドロ－４－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－２Ｈ－シクロペンタ／ｂ／フラン－５－イル］［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート）、Ｃｏｒｅｙアルコール－Ｂ（２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン，５－（ベンゾイルオキシ）ヘキサヒドロ－４－（ヒドロキシメチル）［３ａＲ－（３ａａ，４ａ，５，６ａａ）］）、及び、Ｃｏｒｅｙジオール（（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－ヘキサヒドロ－５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン）である。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）などのプロスタグランジンＥ受容体リガンド、または、その類似体もしくは誘導体である。プロスタグランジンは一般に、本明細書に記載し、当該技術分野において公知のとおり、５－炭素環を含む、２０個の炭素原子を含有する脂肪酸から誘導される、ホルモン様分子を指す。ＰＧＥ２「類似体」または「誘導体」の実例としては、１６，１６－ジメチルＰＧＥ２、１６－１６ジメチルＰＧＥ２ｐ－（ｐ－アセトアミドベンズアミド）フェニルエステル、ＩＩ－デオキシ－１６，１６－ジメチルＰＧＥ２、９－デオキシ－９－メチレン－１６，１６－ジメチルＰＧＥ２、９－デオキシ－９－メチレンＰＧＥ２、９－ケトフルプロステノール、５－ｔｒａｎｓ ＰＧＥ２、１７－フェニル－オメガ－トリノールＰＧＥ２、ＰＧＥ２セリノールアミド、ＰＧＥ２メチルエステル、１６－フェニルテトラノールＰＧＥ２、１５（Ｓ）－１５－メチルＰＧＥ２、１５（Ｒ）－１５－メチルＰＧＥ２、８－イソ－１５－ケトＰＧＥ２、８－イソＰＧＥ２イソプロピルエステル、２０－ヒドロキシＰＧＥ２、ノクロプロスト、スルプロストン、ブタプロスト、１５－ケトＰＧＥ２、及び、１９（Ｒ）ヒドロキシＰＧＥ２が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、９位がハロゲンで置換されたＰＧＥ２に類似の構造を有するプロスタグランジン類似体または誘導体（例えば、全体が本明細書に参照により組み込まれるＷＯ２００１／１２５９６を参照されたい）、加えて、全体が本明細書に参照により組み込まれる、ＵＳ２００６／０２４７２１４に記載されているものなどの、２－デカルボキシ－２－ホスフィニコプロスタグランジン誘導体である。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、非ＰＧＥ２ベースのリガンドである。いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、ＣＡＹ１０３９９、ＯＮＯ＿８８１５Ｌｙ、ＯＮＯ－ＡＥ１－２５９、またはＣＰ－５３３，５３６である。非ＰＧＥ２ベースのＥＰ２アゴニストのさらなる例としては、かかる剤の開示に関して本明細書に参照により組み込まれるＷＯ２００７／０７１４５６に開示されている、カルバゾール及びフルオレンが挙げられる。非ＰＧＥ２ベースのＥＰ３アゴニストの実例としては、ＡＥ５－５９９、ＭＢ２８７６７、ＧＲ ６３７９９Ｘ、ＯＮＯ－ＮＴ０１２、及びＯＮＯ－ＡＥ－２４８が挙げられるが、これらに限定されない。非ＰＧＥ２ベースのＥＰ４アゴニストの実例としては、ＯＮＯ－４８１９、ＡＰＳ－９９９ Ｎａ、ＡＨ２３８４８、及びＯＮＯ－ＡＥ１－３２９が挙げられるが、これらに限定されない。非ＰＧＥ２ベースのＥＰ４アゴニストのさらなる例は、それぞれが、かかるアゴニストの開示について参照により組み込まれている、ＷＯ２０００／０３８６６３；米国特許第６，７４７，０３７号；及び同第６，６１０，７１９号に見出すことができる。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、Ｗｎｔアゴニストである。Ｗｎｔアゴニストの実例としては、Ｗｎｔポリペプチド、及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。プロスタグランジンＥＰ受容体シグナル伝達経路を刺激する化合物として使用するのに好適なＷｎｔポリペプチドの実例としては、Ｗｎｔ１、Ｗｎｔ２、Ｗｎｔ２ｂ／１３、Ｗｎｔ３、Ｗｎｔ３ａ、Ｗｎｔ４、Ｗｎｔ５ａ、Ｗｎｔ５ｂ、Ｗｎｔ６、Ｗｎｔ７ａ、Ｗｎｔ７ｂ、Ｗｎｔ７ｃ、Ｗｎｔ８、Ｗｎｔ８ａ、Ｗｎｔ８ｂ、Ｗｎｔ８ｃ、Ｗｎｔ１０ａ、Ｗｎｔ１０ｂ、Ｗｎｔ１１、Ｗｎｔ１４、Ｗｎｔ１５、またはその生物学的に活性な断片が挙げられるが、これらに限定されない。プロスタグランジンＥＰ受容体シグナル伝達経路を刺激する剤として使用するのに好適なＧＳＫ３阻害剤は、ＧＳＫ３ａまたはＧＳＫ３に結合し、ＧＳＫ３ａまたはＧＳＫ３の活性を低下させる。ＧＳＫ３阻害剤の実例としては、米国特許第６，０５７，１１７号及び同第６，６０８，０６３号、加えて、ＵＳ２００４／００９２５３５及びＵＳ２００４／０２０９８７８に例示されているような、ＢＩＯ（６－ブロモインジルビン－３’－オキシム）、ＬｉＣｌ、Ｌｉ２ＣＯ３、または他のＧＳＫ－３阻害剤、ならびに、ＡＴＰ競合・選択性のＧＳＫ－３阻害剤であるＣＨＩＲ－９１１及びＣＨｌＲ－８３７（それぞれ、ＣＴ－９９０２１／ＣＨＩＲ－９９０２１及びＣＴ－９８０２３／ＣＨＩＲ－９８０２３とも呼ばれる）（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ））が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＨＩＲ－９８０２３の構造は、
Figure 2022553938000146
 またはその塩である。
いくつかの実施形態では、方法は、細胞をＧＳＫ３阻害剤と接触させることをさらに含む。
いくつかの実施形態では、ＧＳＫ３阻害剤はＣＨＩＲ－９９０２１である。
いくつかの実施形態では、ＧＳＫ３阻害剤はＬｉ２ＣＯ３である。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、ジブチリルｃＡＭＰ（ＤＢｃＡＭＰ）、ホルボールエステル、フォルスコリン、スクラレリン、８－ブロモ－ｃＡＭＰ、コレラ毒素（ＣＴｘ）、アミノフィリン、２，４－ジニトロフェノール（ＤＮＰ）、ノルエピネフィリン、エピネフィリン、イソプロテレノール、イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、カフェイン、テオフィリン（ジメチルキサンチン）、ドーパミン、ロリプラム、イロプロスト、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）、及び血管作動性腸ポリペプチド（ＶＩＰ）、ならびにこれらの剤の誘導体からなる群から選択される剤などの、ｃＡＭＰ／Ｐ１３Ｋ／ＡＫＴセカンドメッセンジャー経路を通してシグナル伝達を増加させる剤である。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、Ｂａｐｔａ－ＡＭ、フェンジリン、ニカルジピンからなる群から選択される剤、及びこれらの剤の誘導体などの、Ｃａ２＋セカンドメッセンジャー経路を通してシグナル伝達を増加させる剤である。
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子は、Ｌ－Ａｒｇ、ニトロプルシドナトリウム、バナジン酸ナトリウム、ブラジキニン、及びこれらの誘導体からなる群から選択される剤などの、ＮＯ／アンギオテンシンシグナル伝達を通してシグナル伝達を増加させる剤である。
ポリカチオン性ポリマー
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、細胞が、ポリカチオン性ポリマーとさらに接触する。細胞は、ジブロックコポリマー及びポリカチオン性ポリマーと同時に接触することができる。あるいは、細胞は、ポリカチオン性ポリマーと接触する前に、ジブロックコポリマーと接触することができる。いくつかの実施形態では、細胞は、ジブロックコポリマーと接触する前に、ポリカチオン性ポリマーと接触する。
いくつかの実施形態では、ポリカチオン性ポリマーは、ポリブレン、硫酸プロタミン、ポリエチレンイミン、または、ポリエチレングリコール／ポリ－Ｌ－リジンブロックコポリマーである。
いくつかの実施形態では、ポリカチオン性ポリマーは硫酸プロタミンである。
いくつかの実施形態では、細胞は、形質導入操作の間に、膨張剤とさらに接触する。細胞は例えば、多能性造血幹細胞であってよく、膨張剤は、当該技術分野において公知の、または本明細書に記載する、多能性造血幹細胞膨張剤などの、多能性造血幹細胞膨張剤であってよい。
追加の形質導入向上剤
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、形質導入操作の間に、細胞は、ｍＴｏｒシグナル伝達を阻害する剤とさらに接触する。ｍＴｏｒシグナル伝達を阻害する剤は例えば、ｍＴｏｒシグナル伝達の他の抑制因子の中でもとりわけ、ラパマイシンであってよい。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、形質導入操作の間に、細胞は、例えば、ジブロックコポリマーに加えて、形質導入を向上させる剤とさらに接触する。追加の形質導入エンハンサーとしては、例えば、タクロリムス及びベクターフシンが挙げられる。いくつかの実施形態では、追加の形質導入向上剤はタクロリムスである。いくつかの実施形態では、追加の形質導入向上剤はベクターフシンである。
スピノキュレーション
本開示のいくつかの実施形態では、形質導入に対して標的化された細胞は、（例えば、本明細書に記載する１つ以上の追加の剤と組み合わせて）ウイルスベクターにより培養しながら、例えば遠心分離によりスピンすることができる。この「スピノキュレーション」プロセスは、例えば、約２００ｘｇ～約２，０００ｘｇの求心力と共に生じ得る。求心力は例えば、約３００ｘｇ～約１，２００ｘｇ（例えば、約３００ｘｇ、４００ｘｇ、５００ｘｇ、６００ｘｇ、７００ｘｇ、８００ｘｇ、９００ｘｇ、１，０００ｘｇ、１，１００ｘｇ、もしくは１，２００ｘｇ、またはそれ以上）であってよい。いくつかの実施形態では、細胞は、約１０分～約３時間（例えば、約１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１０５分、１１０分、１１５分、１２０分、１２５分、１３０分、１３５分、１４０分、１４５分、１５０分、１５５分、１６０分、１６５分、１７０分、１７５分、１８０分、またはそれ以上）の間スピンされる。いくつかの実施形態では、細胞は室温で、例えば、約２５℃の温度でスピンされる。
スピノキュレーション工程を伴う例示的な形質導入手順は、例えば、Ｍｉｌｌｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ４：ｅ６４６１（２００９）；Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ８５：９８２４－９８３３（２０１１）；Ｏ’Ｄｏｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７４：１００７４－１００８０（２０００）；及び、Ｆｅｄｅｒｉｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ ａｎｄ Ｅｘｏｓｏｍｅｓ ａｓ Ｇｅｎｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｏｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １４４８，Ｃｈａｐｔｅｒ ４（２０１６）に記載されており、開示それぞれが、本明細書に参照により組み込まれる。
標的細胞
本明細書に記載する組成物及び方法と組み合わせて使用可能な細胞としては、さらなる分化を受けることが可能な細胞が挙げられる。例えば、本明細書に記載する組成物及び方法と組み合わせて使用可能な細胞の一種は、多能性細胞である。多能性細胞は、２つ以上の分化細胞に発達する能力を有する細胞である。多能性細胞の例は、ＥＳＣ、ｉＰＳＣ、及びＣＤ３４＋細胞である。ＥＳＣ及びｉＰＳＣは、皮膚及び神経系を生じさせる外胚葉、胃腸及び気道、内分泌腺、肝臓、ならびに膵臓を形成する内胚葉、ならびに、骨、軟骨、筋肉、結合組織、及び、循環系の大部分を形成する中胚葉の細胞に分化する能力を有する。
本明細書に記載する組成物及び方法と組み合わせて使用可能な細胞としては、多能性造血幹細胞及び造血前駆細胞が挙げられる。造血幹細胞（ＨＳＣ）は、自己複製し、顆粒球（例えば、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球）、赤血球（例えば、網状赤血球、赤血球）、栓球（例えば、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板）、単球（例えば、単球、マクロファージ）、樹状細胞、ミクログリア、溶骨細胞、ならびにリンパ球（例えば、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、及びＴ細胞）を含むがこれらに限定されない多様なリネージを含む、成熟血液細胞に分化する能力を有する、未成熟の血液細胞である。ヒトＨＳＣは、ＣＤ３４＋である。加えて、ＨＳＣは、長期再増殖ＨＳＣ（ＬＴ－ＨＳＣ）及び短期再増殖ＨＳＣ（ＳＴ－ＨＳＣ）を意味する。これらのＨＳＣのいずれかを、本明細書に記載する組成物及び方法と組み合わせて使用することができる。
ＨＳＣ及び他の多能性前駆細胞を、血液製剤から入手することができる。血液製剤とは、身体、または、造血起源の細胞を含有する身体の器官から入手される生成物である。かかる源としては、非分画性の骨髄、臍帯、胎盤、末梢血、または、動員末梢血が挙げられる。前述の粗、または非分画性の血液製剤は全て、様々な方法で、ＨＳＣまたは骨髄前駆細胞の特徴を有する細胞に対して濃縮することができる。例えば、成熟すればするほど、分化細胞は、それらが発現する細胞表面の分子に基づいて、選択されることができる。血液製剤は、多能性造血幹細胞ニッシェにホーミングし、増殖性の、かつ維持された造血形成を再確立する際に移植レシピエントに再導入可能な、自己複製可能で多能性を有する多能性造血幹細胞のサブ集団を含み、ＣＤ３４＋細胞に対して正に選択することにより分画することができる。かかる選択は例えば、市販されている磁気性の抗ＣＤ３４ビーズ（Ｄｙｎａｌ，Ｌａｋｅ Ｓｕｃｃｅｓｓ，ＮＹ）を用いて達成される。骨髄前駆細胞は、それらが発現するマーカーに基づいて単離することも可能である。非分画性の血液製剤は、ドナーから直接入手することができるか、または、冷凍保存庫から回収することができる。ＨＳＣ及び骨髄前駆細胞は、ＥＳ細胞、ｉＰＳ細胞、または、他のリプログラミングした成熟細胞種の分化によってもまた、入手することができる。
本明細書に記載する組成物及び方法と組み合わせて使用可能な細胞としては、同種異系細胞及び自己由来細胞が挙げられる。同種異系細胞を用いる場合、細胞は任意に、細胞処理を受ける対象と、ＨＬＡ一致してよい。
本明細書に記載する組成物及び方法と組み合わせて使用可能な細胞としては、ＣＤ３４＋／ＣＤ９０＋細胞、及び、ＣＤ３４＋／ＣＤ１６４＋細胞が挙げられる。これらの細胞は、より高いパーセンテージのＨＳＣを含有する場合がある。これらの細胞は、Ｒａｄｔｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．９：１－１０，２０１７、及びＰｅｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍ．１－：２３９５，２０１９に記載されており、これらそれぞれの開示全体が参照により本明細書に組み込まれている。
導入遺伝子発現のためのウイルスベクター
ウイルスゲノムは、外来性遺伝子の、哺乳動物細胞への効率的な送達に使用可能な、ベクターの豊富な源を提供する。ウイルスゲノムは、かかるゲノム内に含まれるポリヌクレオチドが、通常、普遍形質導入または特殊形質導入によって哺乳動物細胞の核ゲノムに組み込まれるため、遺伝子送達のための特に有用なベクターである。これらのプロセスは、天然のウイルス複製サイクルの一部として発生し、遺伝子の組み込みを誘導するためにタンパク質や試薬を追加する必要がない。ウイルスベクターの例としては、レトロウイルス（例えば、レトロウイルス科ウイルスベクター）、アデノウイルス（例えば、Ａｄ５、Ａｄ２６、Ａｄ３４、Ａｄ３５、及びＡｄ４８）、パルボウイルス（例えば、アデノ随伴ウイルス）、コロナウイルス、マイナス鎖ＲＮＡウイルス、例えば、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、ラブドウイルス（例えば、狂犬病ウイルス及び水疱性口内炎ウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、麻疹及びセンダイ）、プラス鎖ＲＮＡウイルス、例えば、ピコルナウイルス及びアルファウイルス、ならびにアデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス１型及び２型、エプスタイン－バーウイルス、サイトメガロウイルス）、及びポックスウイルス（例えば、ワクシニア、変異ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）、鶏痘及びカナリア痘）を含む二本鎖ＤＮＡウイルスがある。他のウイルスとして、例えば、ノーウォークウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、レオウイルス、パポーバウイルス、ヘパドナウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒト泡沫状ウイルス、及び肝炎ウイルスが挙げられる。レトロウイルスの例としては、トリ白血病肉腫、トリＣ型ウイルス、哺乳動物Ｃ型、Ｂ型ウイルス、Ｄ型ウイルス、オンコレトロウイルス、ＨＴＬＶ－ＢＬＶ群、レンチウイルス、アルファレトロウイルス、ガンマレトロウイルス、スプーマウイルスがある（Ｃｏｆｆｉｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ：Ｔｈｅ ｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ－Ｒａｖｅｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９６））。他の例としては、マウス白血病ウイルス、マウス肉腫ウイルス、マウス乳腺腫瘍ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ肉腫ウイルス、トリ白血病ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、ヒヒ内在性ウイルス、テナガザル白血病ウイルス、マソン－ファイザーサルウイルス、サル免疫不全ウイルス、サル肉腫ウイルス、ラウス肉腫ウイルス及びレンチウイルスがある。ベクターの他の例は例えば、ＭｃＶｅｙ ｅｔ ａｌ．，（ＵＳ ５，８０１，０３０）に記載されており、その教示が参照により本明細書に組み込まれている。
レトロウイルスベクター
本明細書に記載する方法及び組成物で使用する送達ベクターは、レトロウイルスベクターであってよい。本明細書に記載する方法及び組成物で使用可能なレトロウイルスベクターの一種は、レンチウイルスベクターである。レトロウイルスのサブセットであるレンチウイルスベクター（ＬＶ）は、広範囲の分裂及び未分裂細胞型に高効率で形質導入し、安定した、長期間の導入遺伝子の発現を付与する。ＬＶをパッケージングし、形質導入するための最適化方法の概要は、Ｄｅｌｅｎｄａ， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６： Ｓ１２５ （２００４）に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれている。
レンチウイルスベースの遺伝子導入技術の使用は、対象の導入遺伝子が収容される、高度に除去されたウイルスゲノムを保持する組み換えレンチウイルス粒子の、インビトロ生成に依存する。具体的には、組み換えレンチウイルスは、（１）パッケージング構築物、即ち、Ｒｅｖと共にＧａｇ－Ｐｏｌ前駆体を発現する（あるいは、トランスで発現される）ベクター；（２）一般には異種性質のエンベロープ受容体を発現するベクター；ならびに、（３）全てのオープンリーディングフレームを取り除いたウイルスｃＤＮＡで構成されるが、配列が発現され挿入される複製、被包化、及び発現のために必要な配列を維持する、転写ベクターの許容細胞株におけるトランス同時発現により、回収される。
本明細書に記載する方法及び組成物で使用するＬＶとしては、５’－長末端反復（ＬＴＲ）、ＨＩＶシグナル配列、ＨＩＶ Ｐｓｉシグナル５’－スプライス部位（ＳＤ）、デルタ－ＧＡＧエレメント、Ｒｅｖ応答エレメント（ＲＲＥ）、３’－スプライス部位（ＳＡ）、伸長エレメント（ＥＦ）１－アルファプロモーター、及び、３’－自己不活性化ＬＴＲ（ＳＩＮ－ＬＴＲ）の１つ以上を挙げることができる。レンチウイルスベクターは任意に、その開示が、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後制御エレメント（ＷＰＲＥ）に関するために参照により本明細書に組み込まれている、ＵＳ６，１３６，５９７に記載されているような、中央ポリプリン帯（ｃＰＰＴ）、及び、ＷＰＲＥを含む。レンチウイルスベクターは、例えば以下に示すようなものを含み得る、ｐＨＲ’主鎖をさらに含むことができる。
Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６：９６３（２００４）に記載されているようなＬｅｎｔｉｇｅｎ ＬＶを使用して、ＤＮＡ分子を発現する、かつ／または、細胞を形質導入することができる。本明細書に記載する方法及び組成物で使用するＬＶとしては、５’－長末端反復（ＬＴＲ）、ＨＩＶシグナル配列、ＨＩＶ Ｐｓｉシグナル５’－スプライス部位（ＳＤ）、デルタ－ＧＡＧエレメント、Ｒｅｖ応答エレメント（ＲＲＥ）、３’－スプライス部位（ＳＡ）、伸長エレメント（ＥＦ）１－アルファプロモーター、及び、３’－自己不活性化ＬＴＲ（ＳＩＮ－ＬＴＲ）を挙げることができる。任意に、これらの領域の１つ以上が、同様の機能を発揮する別の領域で置換されることが、当業者には速やかに明らかとなろう。
エンハンサーエレメントを使用して、修飾ＤＮＡ分子の発現を増加させるか、または、レンチウイルス組み込みの効率を増加させることができる。本明細書に記載する方法及び組成物で使用するＬＶとしては、ｎｅｆ配列を挙げることができる。本明細書に記載する方法及び組成物で使用するＬＶとしては、ベクターの組み込みを向上させる、ｃＰＰＴ配列を挙げることができる。ｃＰＰＴは、（＋）－鎖ＤＮＡ合成の第２の起点として作用し、その内在性ＨＩＶゲノムの中心にて、部分的な鎖の重なり合いを導入する。転写ベクター骨格への、ｃＰＰＴ配列の導入により、核輸送、及び、標的細胞のＤＮＡに組み込まれるゲノムの総量が著しく増加した。本明細書に記載する方法及び組成物で使用するＬＶとしては、ウッドチャック転写後制御エレメント（ＷＰＲＥ）を挙げることができる。ＷＰＲＥは、転写レベルで作用し、転写産物の核外輸送を促進することによって、及び／または新生の転写産物のポリアデニル化の効率を高めることによって、細胞内のｍＲＮＡの総量を増加させる。ＬＶへのＷＰＲＥの付加は、インビトロ及びインビボの両方で、いくつかの異なるプロモーターからの導入遺伝子発現のレベルの実質的な改善をもたらす。本明細書に記載する方法及び組成物で使用するＬＶとしては、ｃＰＰＴ配列及びＷＰＲＥ配列の両方を挙げることができる。ベクターとしては、単一のプロモーターから複数のポリペプチドの発現を可能にする、ＩＲＥＳ配列もまた挙げることができる。
ＩＲＥＳ配列に加えて、複数のポリペプチドの発現を可能にする他のエレメントが有用である。本明細書に記載する方法及び組成物で使用するベクターとしては、２つ以上のポリペプチドの発現を可能にする複数のプロモーターを挙げることができる。本明細書に記載する方法及び組成物で使用するベクターとしては、２つ以上のポリペプチドの発現を可能にするタンパク質切断部位を挙げることができる。２つ以上のポリペプチドの発現を可能にするタンパク質切断部位の例は、Ｋｌｕｍｐ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．；８：８１１（２００１），Ｏｓｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ １２：５６９（２００５），Ｓｚｙｍｃｚａｋ ａｎｄ Ｖｉｇｎａｌｉ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．５：６２７（２００５），及びＳｚｙｍｃｚａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２２：５８９（２００４）に記載されており、これらの開示が、２つ以上のポリペプチドの発現を可能にするタンパク質切断部位に関するため、本明細書に参照により組み込まれている。将来的に同定される複数のポリペプチドの発現を可能にする他のエレメントが有用であり、本明細書に記載する組成物及び方法と共に使用するのに好適なベクター内で利用可能であることが、当業者には速やかに明らかとなろう。
本明細書に記載する方法及び組成物で使用するベクターは、臨床グレードのベクターであってよい。
治療の方法
本開示の組成物及び方法を使用して治療可能な例示的な疾患
本開示の組成物及び方法を用いて標的細胞に導入可能であり、最終的に、患者に（例えば、標的細胞の患者への投与により）送達可能な導入遺伝子としては、治療用タンパク質をコードするものが挙げられる。導入遺伝子のレシピエント（例えば、導入遺伝子を発現するために形質導入した細胞のレシピエント）は、コードされたタンパク質における欠損を特徴とする疾患に苦しむ場合がある。例えば、本開示の組成物及び方法に従い、標的細胞内で発現し、患者に送達可能な導入遺伝子としては、βグロビンをコードする導入遺伝子が挙げられ、これは特に、βセラセミアを有する患者の治療に有用である。ヒトβグロビンｃＤＮＡ及びタンパク質の例示的な核酸及びアミノ酸配列を、以下に示す。
例示的な野生型ヒトβグロビンｃＤＮＡ配列：
ATGGTGCATCTGACCCCGGAAGAAAAAAGCGCGGTGACCGCGCTGTGGGGCAAAGTGAACGTGGATGAAGTGGGCGGCGAAGCGCTGGGCCGCCTGCTGGTGGTGTATCCGTGGACCCAGCGCTTTTTTGAAAGCTTTGGCGATCTGAGCACCCCGGATGCGGTGATGGGCAACCCGAAAGTGAAAGCGCATGGCAAAAAAGTGCTGGGCGCGTTTAGCGATGGCCTGGCGCATCTGGATAACCTGAAAGGCACCTTTGCGACCCTGAGCGAACTGCATTGCGATAAACTGCATGTGGATCCGGAAAACTTTCGCCTGCTGGGCAACGTGCTGGTGTGCGTGCTGGCGCATCATTTTGGCAAAGAATTTACCCCGCCGGTGCAGGCGGCGTATCAGAAAGTGGTGGCGGGCGTGGCGAACGCGCTGGCGCATAAATATCAT
（配列番号１）

例示的な野生型ヒトβグロビンアミノ酸配列：
MVHLTPEEKSAVTALWGKVNVDEVGGEALGRLLVVYPWTQRFFESFGDLSTPDAVMGNPKVKAHGKKVLGAFSDGLAHLDNLKGTFATLSELHCDKLHVDPENFRLLGNVLVCVLAHHFGKEFTPPVQAAYQKVVAGVANALAHKYH（配列番号２）

本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用可能な導入遺伝子のさらなる例としては、インスリン、グルカゴン、成長ホルモン（ＧＨ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシトニン、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、プロラクチン、メラトニン、バソプレッシン、β－エンドルフィン、ｍｅｔ－エンケファリン、ｌｅｕ－エンケファリン、プロラクチン放出因子、プロラクチン阻害因子、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、アンジオポエチン、アンギオスタチン、エンドスタチン、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、ｂＦＧＦ２、酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦα）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長因子Ｉ及びＩＩ（ＩＧＦ－Ｉ及びＩＧＦ－ＩＩ）、ＴＧＦβ、アクチビン、インヒビン、または骨形成タンパク質（ＢＭＦ）ＢＭＰ１ １５のいずれかを含むトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）のいずれか、増殖因子のヘレグリン／ニューレグリン／ＡＲＩＡ／ｎｅｕ分化因子（ＮＤＦ）ファミリーのいずれか１つ、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来の神経栄養因子（ＢＮＤＦ）、ニューロトロフィンＮＴ－３、ＮＴ－４／５、及びＮＴ－６、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞株由来の神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、ペルセフィン、アグリン、セマフォリン／コラプシンのファミリーのいずれか１つ、ネトリン－１及びネトリン－２、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、エフリン、ノギン、ソニックヘッジホッグ、ならびにチロシンヒドロキシラーゼを含むがこれらに限定されない、ホルモン及び増殖及び分化因子が挙げられる。
本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用可能な導入遺伝子のさらなる例としては、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、インターロイキン（ＩＬ）ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１４、ＩＬ－１５、ＩＬ－１６、及びＩＬ－１７、単核細胞化学遊走因子タンパク質（ＭＣＰ－１）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、単核細胞コロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、Ｆａｓリガンド、腫瘍壊死因子α及びβ（ＴＮＦα及びＴＮＦβ）、インターフェロン（ＩＦＮ）ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、及びＩＦＮ－γ、幹細胞因子、ｆｌｋ－２／ｆｌｔ３リガンドなどの、サイトカイン及びリンホカインを含むがこれらに限定されない、免疫系を調節するタンパク質をコードするものが挙げられる。免疫系により産生されるタンパク質生成物をコードする導入遺伝子もまた、本開示により包含される。これらとしては、免疫グロブリンＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥ、キメラ免疫グロブリン、ヒト化抗体、一本鎖抗体、Ｔ細胞受容体、キメラＴ細胞受容体、一本鎖Ｔ細胞受容体、クラスＩ及びクラスＩＩ ＭＨＣ分子、加えて、一本鎖ＭＨＣ分子を含む遺伝子組み換えＭＨＣ分子が挙げられるが、これらに限定されない。有用な遺伝子産物としては、膜補助因子タンパク質（ＭＣＰ）、崩壊促進因子（ＤＡＦ）、ＣＲ１、ＣＲ２、及びＣＤ５９などの補体制御タンパク質もさらに挙げられる。
好適な導入遺伝子のさらなる例としては、ホルモン、増殖因子、サイトカイン、リンホカイン、制御タンパク質、及び免疫系タンパク質に対する受容体のいずれか１つをコードするものが挙げられる。かかる受容体の例としては、とりわけ、ｆｌｔ－１、ｆｌｋ－１、ＴＩＥ－２；ＴｒｋＡ、ＭｕＳＫ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ受容体、ＥＧＦ受容体、ＨＥＲ２、インスリン受容体、ＩＧＦ－１受容体などの受容体のｔｒｋファミリー、受容体のＦＧＦファミリー、ＴＧＦβ受容体、インターロイキン受容体、インターフェロン受容体、セロトニン受容体、αアドレナリン作動性受容体、βアドレナリン作動性受容体、ＧＤＮＦ受容体、ｐ７５ニューロトロフィン受容体が挙げられる。さらなる例は、インテグリンなどの、細胞外マトリックスタンパク質をコードする導入遺伝子、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－２、ＩＣＡＭ－３、及びＩＣＡＭ－４）などの、膜貫通結合タンパク質用のカウンター受容体、血管接着分子（ＶＣＡＭ）、ならびに、セレクチン、即ちＥ－セレクチン、Ｐ－セレクチン、及びＬ－セレクチンである。本発明は、ＬＤＬ受容体、ＨＤＬ受容体、ＶＬＤＬ受容体、及びスカベンジャ受容体を含む、コレステロール制御のための受容体を包含する。さらなる例は、ＡｐｏＡＩ、ＡｐｏＡＩＶ、及びＡｐｏＥを含む、これらの受容体に対するアポリポタンパク質リガンドをコードする導入遺伝子である。さらなる導入遺伝子としては、ディフェンシン及びマジニンなどの抗菌ペプチド；ｊｕｎ、ｆｏｓ、ｍａｘ、ｍａｄ、血清応答因子（ＳＲＦ）、ＡＰ－１、ＡＰ－２、ｍｙｂ、ＭＲＧ１、ＣＲＥＭ、Ａｌｘ４、ＦＲＥＡＣ１、ＮＦ－κＢなどの転写因子；ロイシンジッパーファミリーのファミリー；Ｚｉｆ２６８、ＥＧＲ１、ＥＧＲ２を含むＣ２Ｈ４ジンクフィンガータンパク質；グルココルチコイド及びエストロゲン受容体を含むＣ６ジンクフィンガータンパク質；Ｐｉｔ１により例示されるＰＯＵドメインタンパク質；ＨＯＸ－１を含むホメオドメインタンパク質；ｍｙｃ、ＭｙｏＤ、及びマイオジェニンを含む塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックスタンパク質；ＥＴＳボックス含有タンパク質；ＴＦＥ３；Ｅ２Ｆ；ＡＴＦ１；ＡＴＦ２；ＡＴＦ３；ＡＴＦ４；ＺＦ５；ＮＦＡＴ；ＣＲＥＢ；ＨＮＦ－４；Ｃ／ＥＢＰ；ＳＰ１；ＣＣＡＡＴボックス結合タンパク質；インターフェロン制御因子１（ＩＲＦ－１）；ウィルムス腫瘍タンパク質；ＥＴＳ結合タンパク質；ＳＴＡＴ；ＧＡＴＡボックス結合タンパク質、例えばＧＡＴＡ－３；及び、ウィングドヘリックスタンパク質のフォークヘッドファミリーをコードするものが挙げられる。
他の有用な導入遺伝子としては、カルバモイルシンセターゼＩ、オルニチントランスカルバミラーゼ、アルギノスクシネートシンセターゼ、アルギノスクシネートリアーゼ、アルギナーゼ、フマリルアセトアセテートヒドロラーゼ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、α－１アンチトリプシン、グルコース－６－ホスファターゼ、ポルフォビリノーゲンデアミナーゼ、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第ＩＩ因子、第Ｖ因子、第Ｘ因子、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、フォンヴィレブランド因子、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ及びレダクターゼ、ヘムオキシゲナーゼ、アンギオテンシン転換酵素、エンドセリン－１、心房性ナトリウム利尿ペプチド、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼ、プラスミノゲン活性化因子、ヘパリン副因子ＩＩ、活性化プロテインＣ（第Ｖ因子Ｌｅｉｄｅｎ）、プロテインＣ、抗トロンビン、シスタチオニンβ－シンターゼ、分岐鎖ケト酸デカルボキシラーゼ、アルブミン、イソバレリル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ、プロピオニルＣｏＡカルボキシラーゼ、メチルマロニルＣｏＡムターゼ、グルタリルＣｏＡデヒドロゲナーゼ、インスリン、βグルコシダーゼ、ピルベートカルボキシラーゼ、肝臓ホスホリラーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、グリシンデカルボキシラーゼ（Ｐ－タンパク質とも呼ばれる）、Ｈ－タンパク質、Ｔ－タンパク質、メンケス病タンパク質、がん抑制因子（例えばｐ５３）、嚢胞性線維症膜貫通制御因子（ＣＦＴＲ）、ウィルソン病遺伝子ＰＷＤの生成物、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ、チロシンヒドロキシラーゼ、アセチルコリンシンセターゼ、プロホルモンコンベルターゼ、プロテアーゼ阻害剤、ラクターゼ、リパーゼ、トリプシン、キモトリプシン及びペプシンを含む胃腸酵素、アデノシンデアミナーゼ、α１アンチトリプシン、組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）、ＧＬＵＴ－１、ＧＬＵＴ－２、トレハロースホスフェートシンターゼ、ヘキソキナーゼＩ、ＩＩ、及びＩＩＩ、グルコキナーゼ、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、及びテネイシンの個別鎖または種のいずれか１つ以上、ならびに、チミジンキナーゼ及びシトシンデアミナーゼなどの自殺遺伝子をコードするものが挙げられる。他の有用なタンパク質としては、酸β－グルコシダーゼ、α－ガラクトシダーゼａ、α－１－イズロニダーゼ、イズロエートスルファターゼ、リソソーム酸α－グルコシダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、ヘキソサミニダーゼＡ、ヘキソミミダーゼＡ及びＢ、アリールスルファターゼＡ、酸リパーゼ、酸セラミダーゼ、ガラクトシルセラミダーゼ、α－フコシダーゼ、α－、β－マンオシドシス、アスパルチルグリコサミダーゼ、ネウラミダーゼ、ガラクトシルセラミダーゼ、ヘパラン－Ｎ－スルファターゼ、Ｎ－アセチル－α－グルコサミニダーゼ、アセチル－ＣｏＡ：α－グルコサミニドＮ－アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ－アセチルグルコサミン－６－サルフェートスルファターゼ、Ｎ－アセチルガラクトサミン－６－サルフェートスルファターゼ、アリールスルファターゼＢ、β－グルクロニダーゼ、ならびに、ヘキソサミニダーゼＡ及びＢを含む、リソソーム蓄積症に関与するものが挙げられる。
他の有用な導入遺伝子としては、挿入、欠失、またはアミノ酸置換を含有する非天然アミノ酸配列を有する、１つ以上のキメラまたはハイブリッドポリペプチドなどの、自然に存在しないポリペプチドをコードするものが挙げられる。例えば、一本鎖の遺伝子組み換え免疫グロブリンは、特定の免疫無防備化患者において有用であり得る。他の有用なタンパク質としては、膜貫通及び細胞質ドメインを欠いている切頭受容体が挙げられる。これらの切頭受容体を使用して、受容体による付随するシグナル伝達を伴うことなく結合することにより、対応するリガンドの機能を拮抗させることができる。自然に存在しない他の種類の遺伝子配列としては、遺伝子の発現を調節するために使用可能なリボザイムなどの、センス及びアンチセンス分子、ならびに触媒核酸が挙げられる。
標的細胞にて発現可能であり、その後、コードした生成物の欠損または機能障害を特徴とする疾患の処理のために患者に投与可能な、例示的な導入遺伝子としては、下表３に記載するタンパク質生成物をコードするものが挙げられる。
Figure 2022553938000147
Figure 2022553938000148
Figure 2022553938000149
Figure 2022553938000150
Figure 2022553938000151
Figure 2022553938000152
Figure 2022553938000153
ドナー細胞の選択
いくつかの実施形態では、治療を受ける対象は、患者に再投与される前に、本開示の１つ以上の治療用タンパク質を発現するようにその後修飾された細胞（例えば、ＣＤ３４＋ＨＳＣまたはＨＰＣなどの多能性細胞）を提供するドナーである。かかる場合において、引き出された細胞（例えば、ＣＤ３４＋ＨＳＣまたはＨＰＣ）を例えば、本開示の１つ以上の治療用タンパク質をコードする導入遺伝子の組み込み、及び／または、有害な変異を有する対立遺伝子バリアントの破壊の後で対象に再度注入してよく、これにより、細胞がその後、造血組織にホーミングし、増殖性の造血を確立し、これにより、患者内での導入遺伝子の発現が回復される。治療を受ける細胞が細胞ドナーとしての役割も果たす場合において、移植した細胞（例えばＨＳＣまたはＨＰＣ）は、移植片拒絶を受ける可能性が低い。このことは、注入した細胞が患者に由来し、患者により発現されるのと同じＨＬＡクラスＩ及びクラスＩＩ抗原を発現するという事実に由来する。あるいは、対象及びドナーは異なってよい。いくつかの実施形態では、対象及びドナーは関連し、例えば、ＨＬＡ一致してよい。本明細書に記載されるように、移植レシピエント内の内因性Ｔ細胞及びＮＫ細胞が、入ってくる造血細胞または前駆細胞移植片を異物と認識する可能性が低く、故に、移植組織に対して免疫応答をマウントする可能性が低いため、ＨＬＡ一致したドナーとレシピエントのペアは、移植片拒絶のリスクが低下する。例示的なＨＬＡ一致したドナーとレシピエントのペアは、家族でのドナーとレシピエントのペア（例えば、兄弟のドナーとレシピエントのペア）といった、遺伝上関連のあるドナー及びレシピエントである。いくつかの実施形態では、対象及びドナーはＨＬＡがミスマッチし、これは、とりわけ、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－ＤＲに対して、少なくとも１つのＨＬＡ抗原が、ドナーとレシピエントとの間でミスマッチする場合に生じる。移植片拒絶の可能性を低下させるために、例えば、あるハプロタイプをドナーとレシピエントとの間で一致させ、他をミスマッチさせてよい。
医薬組成物及び投薬
対象に、本開示の１つ以上の治療用タンパク質を共に発現する細胞の集団が投与される場合、投与される細胞の数は例えば、所望のタンパク質（複数可）の発現レベル、患者、製剤の配合方法、投与方法（例えば、投与時間及び投与経路）、患者の年齢、体重、性別、治療されている疾患の重症度、及び、患者が、内因性多能性細胞（例えばとりわけ、内因性ＣＤ３４＋細胞、造血幹細胞もしくは前駆細胞、またはミクログリア）を切除する剤で使用されているか否かに左右される。投与される細胞の数は例えば、約１×１０４細胞／ｋｇ～約１×１０１４細胞／ｋｇ、またはそれ以上であってよい。細胞は、未分化状態にて、または、標的細胞型への部分的な、もしくは完全な分化の後で投与することができる。多能性細胞の数は、任意の好適な剤形で投与されてよい。
以下の実施例は、本明細書に記載の組成物及び方法をどのように使用し、製造し、評価し得るかについての説明を当業者に提供するために提示し、純粋に本開示を例示することを意図するものであり、発明者らが自身の開示と見なすものの範囲を限定することを意図しない。
実施例１。ジブロックコポリマーの合成
ポリ（エチレンオキシド－ｂ－プロピレンオキシド）ジブロックコポリマーを、リビングアニオン重合により調製した。反応のスキームを以下に示す：
Figure 2022553938000154
 アニオンブロックのアリコートを末端処理し、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により分析して、第１のブロックの分子量を得た。約３．６ｐｐｍにおけるエチレンオキシドのプロトンのピーク面積を、約１．０８ｐｐｍにおけるプロピレンオキシドのプロトンのピーク面積と比較することにより、プロトンＮＭＲ分光法によって、第２のブロックの分子量を計算した。最終のジブロックコポリマーの多分散度をＳＥＣにより得た。ポリ（エチレンオキシド－ｂ－プロピレンオキシド）はクロロホルム、ＴＨＦ、メタノール、及びエタノールに可溶性である。ポリマーはヘキサン及びエーテルから沈殿する。
実施例２。ジブロックコポリマーの形質導入
ジブロックポリマー化合物（ＤＢＰ１～６）の存在下において、末梢動員血液ＣＤ３４＋幹細胞に、レンチウイルスベクターを形質導入した（ベクターのみ、１０～２０の感染多重度（ＭＯＩ））。（形質導入の１日後に計算した）細胞生存能におけるＤＢＰ化合物の効果（図１）、及び、（ベクターのみで処理した細胞と比較しての、ＤＢＰの添加により誘導された形質導入細胞のパーセンテージの、倍率変化として表した）形質導入の効率（図２Ａ～２Ｆ）を、形質導入の１２～１４日後において測定した。細胞当たりでの、組み込んだベクターコピー数（ＶＣＮ）におけるＤＢＰの効果を、形質導入の１２日後に、細胞培養液から回収したゲノムＤＮＡにおける、一体化した導入遺伝子配列の液滴デジタルＰＣＲ検出により測定した（図３）。導入遺伝子発現のフローサイトメトリー検出により、形質導入細胞のパーセンテージを評価した（図４）。細胞生存能（図５）及び形質導入の効率（図６）における、様々な形質導入向上剤エレメントと組み合わせたＤＢＰ化合物の効果を測定した。
特に、ジブロックコポリマーは、ＰＥＯ及びＰＰＯ組成物の範囲にわたって、ＣＤ３４＋幹細胞の形質導入効率の増加を実現することが発見された（図７及び８）。ジブロックコポリマーは、レトロネクチンと適合性があることもまた発見された（図９）。驚くべきことに、ジブロックコポリマーは、トリブロックコポリマー、特にポロキサマー３３８と比較して、形質導入効率の改善をもたらすこともまた発見された（図１０）。
他の実施形態
本明細書に記載する本開示の様々な改変及び変形が、本開示の範囲及び精神から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本開示は、特定の実施形態に関連して記載されているものの、特許請求された開示は、かかる特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことが理解されるべきである。実際に、当業者には明らかである本開示を実施するために記載する様式の様々な改変は、本開示の範囲内であることが意図される。
他の実施形態は、特許請求の範囲に見出される。

Claims (163)

  1. 真核細胞を形質導入して導入遺伝子を発現する方法であって、前記方法が、前記細胞を、（ｉ）前記導入遺伝子をコードするウイルスベクター、ならびに、（ｉｉ）ポリオキシエチレン（ＰＥＯ）サブユニット及びポリオキシプロピレン（ＰＰＯ）サブユニットを含むジブロックコポリマーと接触させることを含む、前記方法。
  2. 真核細胞にて導入遺伝子を発現する方法であって、前記方法が、前記細胞を、（ｉ）前記導入遺伝子をコードするウイルスベクター、ならびに、（ｉｉ）ＰＥＯサブユニット及びＰＰＯサブユニットを含むジブロックコポリマーと接触させることを含む、前記方法。
  3. 導入遺伝子をコードするウイルスベクターの、真核細胞の核への移動を促進する方法であって、前記方法が、前記細胞を、（ｉ）前記ウイルスベクター、ならびに、（ｉｉ）ＰＥＯサブユニット及びＰＰＯサブユニットを含むジブロックコポリマーと接触させることを含む、前記方法。
  4. 前記ジブロックコポリマーが以下の構造：
    Ｘ１－［ＰＥＯ］ｍ－Ｌ－［ＰＰＯ］ｎ－Ｘ２
    ［式中、ｍ及びｎは整数であり、
    Ｌは存在しないか、または化学リンカーであり、かつ、
    Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、任意に存在する化学置換基を表す。］
    を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記ジブロックコポリマーが以下の構造：
    Ｘ１－［ＰＥＯ］ｍ－［ＰＰＯ］ｎ－Ｘ２
    ［式中、ｍ及びｎは整数であり、かつ、
    Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、任意に存在する化学置換基を表す。］
    を含む、請求項４に記載の方法。
  6. Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、存在しないか、または、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキルアミノ、任意に置換されたアミド、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、オキソ、チオカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、またはウレイドである、請求項４または５に記載の方法。
  7. Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、存在しないか、または、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ１－６アルコキシ、または、任意に置換されたＣ１－６アルキルアミノである、請求項６に記載の方法。
  8. Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、存在しないか、または、Ｈ、ＯＨ、Ｈ２Ｎ、Ｈ３ＣＯ、エチル－Ｏ、ｎ－ブチル－Ｏ、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｏ、ｎ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである、請求項７に記載の方法。
  9. 前記ジブロックコポリマーの前記ＰＥＯサブユニットが、約５，０００ｇ／ｍｏｌ～約２５，０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍｎ）を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記ジブロックコポリマーの前記ＰＥＯサブユニットが、約９，０００ｇ／ｍｏｌ～約１９，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、請求項９に記載の方法。
  11. 前記ジブロックコポリマーの前記ＰＥＯサブユニットが、約９，０００ｇ／ｍｏｌ、９，５００ｇ／ｍｏｌ、１３，８００ｇ／ｍｏｌ、１５，５００ｇ／ｍｏｌ、１８，０００ｇ／ｍｏｌ、または１９，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記ジブロックコポリマーの前記ＰＰＯサブユニットが、約２，０００ｇ／ｍｏｌ～約１０，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記ジブロックコポリマーの前記ＰＰＯサブユニットが、約３，５００ｇ／ｍｏｌ～約５，５００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ジブロックコポリマーの前記ＰＰＯサブユニットが、約３，５００ｇ／ｍｏｌまたは５，５００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記ジブロックコポリマーが４０質量％超の平均エチレンオキシド含有量を有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記ジブロックコポリマーが５０質量％超の平均エチレンオキシド含有量を有する、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記ジブロックコポリマーが６０質量％超の平均エチレンオキシド含有量を有する、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記ジブロックコポリマーが７０質量％超の平均エチレンオキシド含有量を有する、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記ジブロックコポリマーが約８，０００ｇ／ｍｏｌ超のＭｎを有する、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記ジブロックコポリマーが約１０，０００ｇ／ｍｏｌ超のＭｎを有する、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記ジブロックコポリマーが、約１０，０００ｇ／ｍｏｌ～約３０，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、請求項１９または２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記ジブロックコポリマーが、約１２，０００ｇ／ｍｏｌ～約２５，０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記ジブロックコポリマーが、約１２，５００ｇ／ｍｏｌ～約２３，５００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記ジブロックコポリマーが、約１２，５００ｇ／ｍｏｌ、１３，０００ｇ／ｍｏｌ、１７，３００ｇ／ｍｏｌ、１９，０００ｇ／ｍｏｌ、２２，５００ｇ／ｍｏｌ、または２３，５００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記ジブロックコポリマーが、約１～約１．２の多分散指数（Ｍｗ／Ｍｎ）を有する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記ジブロックコポリマーが、約１．０６～約１．１７の多分散指数を有する、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記ジブロックコポリマーが約１．０８、１．１０、１．１１、１．１３、または１．１７からの多分散指数を有する、請求項２６に記載の方法。
  28. ｍが約１００～約５００である、請求項４～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. ｍが約２００～約４５０である、請求項２８に記載の方法。
  30. ｍが約１６２～約４８６、約１５９～約４７７、約１０８～約３２４、約１０３～約３０９、約１４８～約４４４、約１７１～約５１３、約１４２～約４２６、約１００～約３００、約１１３～約３３９、約１０９～約３２７、約１１５～約３４５、または約１２０～約３６０である、請求項２９に記載の方法。
  31. ｍが約２００、２０５、２１６、２１７、２２５、２３０、２４０、２８４、３１４、３１８、３２３、３５２、４０９、または４３２である、請求項３０に記載の方法。
  32. ｎが約１０～約２００である、請求項４～３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. ｎが約４０～約１００である、請求項３２に記載の方法。
  34. ｎが約４３～約１２９、約２７～約８１、約２９～約８７、約２８～約８４、約３０～約９０、約３３～約９９、または約２８～約８４である、請求項３３に記載の方法。
  35. ｎが約５０、５３、５５、５７、６０、６５、７０、８６、または９５である、請求項３４に記載の方法。
  36. ｍ：ｎの比率が約１～約１２である、請求項４～３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記ｍ：ｎの比率が約２～約８である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記ｍ：ｎの比率が約２～約７．２である、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記ｍ：ｎの比率が約２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、または７．２である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記ジブロックコポリマーが以下から選択される構造を有する、請求項４～３９のいずれか１項に記載の方法：
    ［ＰＥＯ］３２３－［ＰＰＯ］８６－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］３２３－［ＰＰＯ］８６－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ［ＰＥＯ］３１８－［ＰＰＯ］５３－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］３１８－［ＰＰＯ］５３－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］５３－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］５３－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］５３－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］５３－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ［ＰＥＯ］２９５－［ＰＰＯ］５７－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２９５－［ＰＰＯ］５７－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ［ＰＥＯ］３４１－［ＰＰＯ］５７－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］３４１－［ＰＰＯ］５７－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ［ＰＥＯ］２８４－［ＰＰＯ］５７－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２８４－［ＰＰＯ］５７－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ［ＰＥＯ］２００－［ＰＰＯ］５５－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２００－［ＰＰＯ］５５－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ［ＰＥＯ］２１７－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１７－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ［ＰＥＯ］２３０－［ＰＰＯ］６５－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２３０－［ＰＰＯ］６５－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ［ＰＥＯ］２４０－［ＰＰＯ］５５－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２４０－［ＰＰＯ］５５－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２０５－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ［ＰＥＯ］３１４－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］３１４－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ［ＰＥＯ］３５２－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］３５２－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ［ＰＥＯ］４０９－［ＰＰＯ］９５－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］４０９－［ＰＰＯ］９５－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ［ＰＥＯ］４３２－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］４３２－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
    ［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－ｎ－ブチル、
    ＨＯ－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－ｎ－ブチル、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］５０－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］５０－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］６０－ＯＨ、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］７０－Ｏ－ｎ－ブチル、
    ＨＯＣＨ２ＣＨ２－［ＰＥＯ］２１６－［ＰＰＯ］７０－ＯＨ、

    Figure 2022553938000155
    Figure 2022553938000156
  41. 前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記哺乳動物細胞はヒト細胞である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記細胞が多能性細胞である、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. 前記細胞がＣＤ３４＋細胞である、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記細胞が胚幹細胞である、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。
  46. 前記細胞が人工多能性幹細胞である、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。
  47. 前記細胞が多能性造血幹細胞（ＨＳＣ）または造血前駆細胞（ＨＰＣ）である、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。
  48. 前記方法が、前記細胞を、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の活性及び／または発現を低下させる物質と接触させることをさらに含む、請求項１～４７のいずれか１項に記載の方法。
  49. ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる前記物質が、Ａｋｔシグナル形質導入を活性化する、請求項４８に記載の方法。
  50. ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる前記物質が、ＰＫＣ阻害剤、または、ＰＫＣをコードするリボ核酸（ＲＮＡ）転写産物の翻訳を低下させる剤である、請求項４８または４９に記載の方法。
  51. ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる前記物質がＰＫＣ阻害剤である、請求項５０に記載の方法。
  52. ＰＫＣの活性及び／または発現を低下させる前記物質が、ＰＫＣをコードするＲＮＡ転写産物の翻訳を低下させる剤である、請求項５０に記載の方法。
  53. 前記剤が核酸を含む、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記核酸が干渉ＲＮＡを含む、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記干渉ＲＮＡが短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、またはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）である、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記核酸がアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項５３に記載の方法。
  57. 前記核酸がＰＫＣをコードする内因性のＲＮＡ転写産物にアニールする、請求項５３～５６のいずれか１項に記載の方法。
  58. 前記核酸が、ＰＫＣをコードする内因性のＲＮＡ転写産物に少なくとも８５％相補性である、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記核酸が、ＰＫＣをコードする内因性のＲＮＡ転写産物に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％相補性であるか、または１００％相補性である、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記ＰＫＣ阻害剤が、式（Ｉ）で表される化合物
    Figure 2022553938000157
     ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキルアミノ、任意に置換されたアミド、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、オキソ、チオカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、またはウレイドであり、
    Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、または任意に置換されたアシルであり、
    Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、もしくは、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、もしくは、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであるか、または、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合する原子と共に結合し、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒｃは、Ｏ、ＮＲｄ、またはＳであり、
    Ｒｄは、Ｈ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、または任意に置換されたＣ２－６アルキニルであり、
    各Ｘは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
    各Ｙは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
    Figure 2022553938000158
    は、任意に存在する結合を表し、
    ｎは０～４の整数であり、
    ｍは０～４の整数である。］
    またはその塩である、請求項５１に記載の方法。
  61. 前記化合物が、式（ＩＩ）で表される化合物
    Figure 2022553938000159
     ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキルアミノ、任意に置換されたアミド、ハロゲン、オキソ、またはチオカルボニルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、または任意に置換されたアシルであり、
    Ｒａ及びＲｂは、それらに結合する原子と共に結合し、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒｃは、ＯまたはＳであり、
    各Ｘは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
    各Ｙは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
    ｎは０～４の整数であり、
    ｍは０～４の整数である。］
    またはその塩である、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）で表される化合物

    Figure 2022553938000160
     ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、オキソ、またはチオカルボニルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ２－６アルケニル、任意に置換されたＣ２－６アルキニル、または任意に置換されたアシルであり、
    環Ａは、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキル環であり、
    Ｒｃは、ＯまたはＳであり、
    各Ｘは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
    各Ｙは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
    ｎは０～４の整数であり、
    ｍは０～４の整数である。］
    またはその塩である、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記化合物が、式（ＩＶ）で表される化合物
    Figure 2022553938000161
     ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
    環Ｂは、任意に置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり、
    Ｒｃは、ＯまたはＳであり、
    Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
    各Ｘは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
    各Ｙは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
    ｎは０～４の整数であり、
    ｍは０～４の整数である。］
    またはその塩である、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記化合物が、式（Ｖ）で表される化合物
    Figure 2022553938000162
     ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
    Ｒｃは、ＯまたはＳであり、
    Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
    各Ｚは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
    ｐは、０または１である。］
    またはその塩である、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記化合物が、式（ＶＩ）で表される化合物
    Figure 2022553938000163
     ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
    各Ｚは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
    ｓは０～８の整数である。］
    またはその塩である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記化合物が、式（ＶＩＩ）で表される化合物
    Figure 2022553938000164
     ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたアシルオキシであり、
    Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアミノ、または任意に置換されたアミドである。］
    またはその塩である、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記化合物が、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物
    Figure 2022553938000165
     ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたアシルオキシであり、
    Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアミノ、または任意に置換されたアミドである。］
    またはその塩である、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記化合物が、式（ＩＸ）で表される化合物
    Figure 2022553938000166
     ［式中、各Ｘは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
    各Ｙは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
    ｎは０～４の整数であり、
    ｍは０～４の整数である。］
    またはその塩である、請求項６０に記載の方法。
  69. 前記化合物が、式（１）で表される化合物
    Figure 2022553938000167
     またはその塩である、請求項６０に記載の方法。
  70. 前記化合物がスタウロスポリン、即ち、式（２）により表される（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－３－メトキシ－２－メチル－４－（メチルアミノ）－２９－オキサ－１，７，１７－トリアザオクタシクロ［１２．１２．２．１２，６．０７，２８．０８，１３．０１５，１９．０２０，２７．０２１，２６］ノナコサ－８，１０，１２，１４，１９，２１，２３，２５，２７－ノナエン－１６－オン
    Figure 2022553938000168
     またはその塩である、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記化合物が、式（Ｘ）で表される化合物
    Figure 2022553938000169
     ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
    各Ｚは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
    ｔは０～６の整数である。］
    またはその塩である、請求項６０に記載の方法。
  72. 前記化合物が、式（ＸＩ）で表される化合物
    Figure 2022553938000170
     ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
    Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたアシルオキシである。］
    またはその塩である、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記化合物が、式（ＸＩＩ）で表される化合物
    Figure 2022553938000171
     ［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはオキソであり、
    Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたアシルオキシである。］
    またはその塩である、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記化合物が、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物
    Figure 2022553938000172
     ［式中、各Ｘは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
    各Ｙは独立して、ハロゲン、任意に置換されたハロアルキル、シアノ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたカルボキシ、ウレイド、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルファニル、任意に置換されたアリールスルファニル、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、任意に置換されたシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルファニル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換され任意に縮合したアリール、任意に置換され任意に縮合したヘテロアリール、任意に置換され任意に縮合したシクロアルキル、または、任意に置換され任意に縮合したヘテロシクロアルキルであり、
    ｎは０～４の整数であり、
    ｍは０～４の整数である。］
    またはその塩である、請求項６０に記載の方法。
  75. 前記化合物が、式（３）で表される化合物
    Figure 2022553938000173
     またはその塩である、請求項６０に記載の方法。
  76. 前記化合物が、式（４）で表される化合物
    Figure 2022553938000174
     またはその塩である、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記化合物が、式（１２８）で表される化合物
    Figure 2022553938000175
     またはその塩である、請求項７３に記載の方法。
  78. 前記化合物が、

    Figure 2022553938000176
     またはその塩から選択される化合物である、請求項６０に記載の方法。
  79. 前記化合物が、式（ＸＩＶ）で表される化合物
    Figure 2022553938000177
     ［式中、Ｒ１は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。］
    またはその塩である、請求項６０に記載の方法。
  80. 前記化合物が、式（ＸＶ）で表される化合物
    Figure 2022553938000178
     ［式中、Ｒ１は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。］
    またはその塩である、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記化合物が、

    Figure 2022553938000179
     またはその塩から選択される化合物である、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記化合物が、式（ＸＶＩ）で表される化合物
    Figure 2022553938000180
     ［式中、Ｒは、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。］
    または、その塩、もしくは四級化バリアントである、請求項６０に記載の方法。
  83. 前記化合物が、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物

    Figure 2022553938000181
     ［式中、Ｒは、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。］
    または、その塩、もしくは四級化バリアントである、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記化合物が、

    Figure 2022553938000182
    Figure 2022553938000183
    Figure 2022553938000184
    Figure 2022553938000185
    Figure 2022553938000186
    Figure 2022553938000187
    Figure 2022553938000188
    Figure 2022553938000189
    またはその塩から選択される化合物である、請求項８３に記載の方法。
  85. 前記化合物が、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物
    Figure 2022553938000190
     ［式中、Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、またはオキソであり、
    Ｒ２は、
    Figure 2022553938000191
     であり、任意に、式中糖部分の構成がＤ－グルコース、Ｄ－ガラクトース、またはＤーマンノースから誘導されており、
    Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、Ｃ１－６アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、またはフェニルオキシであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシにより置換されており、
    Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２－２０アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、またはフェニルオキシカルボニルアミノであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシにより置換されており、
    Ｒ５は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ６は、遊離しているかもしくは脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でエステル化されたヒドロキシルであるか、または、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ、遊離しているかもしくは脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でアシル化されたアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、アジド、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、もしくはフェニルスルホニルオキシであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシにより置換されており、
    Ｒ７は、遊離しているかもしくは、脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でエステル化されたＯＨ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ、アジド、遊離しているかもしくは脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でアシル化されたアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ベンゾイルアミノ、ベンジルアミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６アルコキシカルボニルにより置換されている。］
    またはその塩である、請求項６０に記載の方法。
  86. 前記化合物が、式（ＸＩＸ）で表される化合物
    Figure 2022553938000192
     ［式中、Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、またはオキソであり、
    Ｒ２は、
    Figure 2022553938000193
     であり；
    Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、Ｃ１－６アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、またはフェニルオキシであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシにより置換されており、
    Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２－２０アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、またはフェニルオキシカルボニルアミノであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシにより置換されており、
    Ｒ５は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ６は、遊離しているかもしくは脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でエステル化されたヒドロキシルであるか、または、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ、遊離しているかもしくは脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でアシル化されたアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、アジド、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、もしくはフェニルスルホニルオキシであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシにより置換されており、
    Ｒ７は、遊離しているかもしくは、脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でエステル化されたＯＨ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ、アジド、遊離しているかもしくは脂肪族Ｃ２－２２カルボン酸でアシル化されたアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ベンゾイルアミノ、ベンジルアミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノであり、これらそれぞれはフェニル部分内でハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６アルコキシカルボニルにより置換されている。］
    またはその塩である、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記化合物が、Ｎ－（１－α－Ｏ－ベンジル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（２－Ｎ－アセチル－ムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（６－Ｏ－メシル－１－α－Ｏ－ベンジル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（６－アジド－１－α－Ｏ－ベンジル－２－Ｎ－アセチル－６－デオキシムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（６－アミノ－１－α－Ｏ－ベンジル－２－Ｎ－アセチル－６－デオキシムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（６－アミノ－６－デオキシ－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（６－Ｏ－メシル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（２－Ｎ－アセチル－デメチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－α－Ｏ－ベンジル－２－Ｎ－アセチルホモムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－α－Ｏ－ベンジル－２－Ｎ－アセチル－Ｌ－ホモムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（２－Ｎ－アセチル－Ｌ－ホモムラミル）スタウロスポリンの１－α－アノマー、Ｎ－（１－α－Ｏ－ベンジル－４，６－Ｏ－ジアセチル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－α－Ｏ－ベンジル－４－Ｏ－アセチル－６－Ｏ－ステアロイル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－デオキシ－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（４－Ｏ－アセチル－６－Ｏ－ステアロイル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリンの１－α－アノマー、Ｎ－（４，６－Ｏ－ジアセチル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリンの１－α－アノマー、Ｎ－（１－α，４－Ｏ－ジアセチル－６－Ｏ－ステアロイル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－α，４，６－Ｏ－トリアセチル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－デオキシ－６－Ｏ－アセチル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－デオキシ－６－Ｏ－メシル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－デオキシ－６－Ｏ－トルオルスルホニル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、Ｎ－（１－デオキシ－６－アジド－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、及びＮ－（１－デオキシ－６－Ｏ－メシル－２－Ｎ－アセチルムラミル）スタウロスポリン、またはその塩から選択される、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記化合物が、式（ＸＸ）で表される化合物
    Figure 2022553938000194
     ［式中、Ｚ１は、ＨまたはＯＨであり、
    Ｚ２は、ＨまたはＯＨであり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンであり、
    Ｒは、ＯＨまたは任意に置換されたアルコキシであり、
    Ｘは、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたアシルであり、任意に、式中、Ｘは、ＣＨ２－ＮＨ－セリン、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ６Ｈ５、ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、またはＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ３であり、式中、Ｃ６Ｈ５はフェニル部分を表す。］
    またはその塩である、請求項６０に記載の方法。
  89. 前記化合物が、式（ＸＸＩ）で表される化合物
    Figure 2022553938000195
     ［式中、Ｚ１は、ＨまたはＯＨであり、
    Ｚ２は、ＨまたはＯＨであり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンであり、
    Ｒは、ＯＨまたは任意に置換されたアルコキシであり、
    Ｘは、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたアシルであり、任意に、式中、Ｘは、ＣＨ２－ＮＨ－セリン、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ６Ｈ５、ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、またはＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ３であり、式中、Ｃ６Ｈ５はフェニル部分を表す。］
    またはその塩である、請求項８８に記載の方法。
  90. 前記化合物が、式（（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、または（ＸＸＶ）で表される化合物
    Figure 2022553938000196
     ［式中、各Ｒ１は独立して、任意に置換されたアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
    各Ｒ２は独立して、任意に置換されたアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
    各Ｒ５は独立して、Ｈ、各場合において２９個以下の炭素原子を有する脂肪族、炭素環式、もしくは炭素環式－脂肪族ラジカル、または、各場合において２０個以下の炭素原子、及び、各場合において、９個以下のヘテロ原子、もしくは３０個以下の炭素原子を有する複素環式もしくは複素環式－脂肪族ラジカルであり、
    各Ｘは独立して、Ｏ、ＯＨ、及びＨ、または一対の水素原子であり、
    各Ｑは独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
    各Ｑ’は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
    各ｎは独立して０～４の整数であり、
    各ｍは独立して０～４の整数である。］
    またはその塩である、請求項６０に記載の方法。
  91. 前記化合物が、式（ＸＸＶＩ）または（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物
    Figure 2022553938000197
     ［式中、各Ｒ１は独立して、任意に置換されたアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
    各Ｒ２は独立して、任意に置換されたアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
    各Ｒ５は独立して、Ｈ、各場合において２９個以下の炭素原子を有する脂肪族、炭素環式、もしくは炭素環式－脂肪族ラジカル、または各場合において２０個以下の炭素原子、及び、各場合において９個以下のヘテロ原子、または３０個以下の炭素原子を有する複素環式もしくは複素環式－脂肪族ラジカルであり、
    各Ｒ８は独立して、３０個以下の炭素原子を有するアシル、各場合において２９個以下の炭素原子を有する脂肪族、炭素環式、もしくは炭素環式－脂肪族ラジカル、各場合において２０個以下の炭素原子、及び、各場合において９個以下のヘテロ原子を有する複素環式もしくは複素環式－脂肪族ラジカ）であり、
    各Ｒ９は独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニル、または、Ｎ－一もしくはＮ，Ｎ－二置換アミノスルホニルであり、
    各Ｒ１０は独立して、３０個以下の炭素原子を有するアシル、各場合において２９個以下の炭素原子を有する脂肪族、炭素環式、もしくは炭素環式－脂肪族ラジカル、各場合において２０個以下の炭素原子、及び、各場合において９個以下のヘテロ原子を有する複素環式もしくは複素環式－脂肪族ラジカルであり、
    各Ｘは独立して、Ｏ、ＯＨ、及びＨ、または一対の水素原子であり、
    各ｎは独立して０～４の整数であり、
    各ｍは独立して０～４の整数であり、
    各ｎ’は独立して０～４の整数であり、
    各ｍ’は独立して０～４の整数である。］
    またはその塩である、請求項８５に記載の方法。
  92. 前記化合物が、式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物
    Figure 2022553938000198
     ［式中、Ｒ１は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。］
    またはその塩である、請求項６０に記載の方法。
  93. 前記化合物が、式（ＸＸＩＸ）で表される化合物
    Figure 2022553938000199
     ［式中、Ｒ１は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。］
    またはその塩である、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記化合物が、式（ＸＸＸ）で表される化合物
    Figure 2022553938000200
     ［式中、Ｒ１は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。］
    またはその塩である、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記化合物が、式（ＸＸＸＩ）で表される化合物

    Figure 2022553938000201
     ［式中、Ｒ１は、Ｈ、または任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。］
    またはその塩である、請求項９４に記載の方法。
  96. 前記化合物が、

    Figure 2022553938000202
    Figure 2022553938000203
    Figure 2022553938000204
    Figure 2022553938000205
    Figure 2022553938000206
    から選択される、請求項６０に記載の方法。
  97. 前記方法が、前記細胞をヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤と接触させることをさらに含む、請求項１～９６のいずれか１項に記載の方法。
  98. 前記ＨＤＡＣ阻害剤が、

    Figure 2022553938000207
    Figure 2022553938000208
    から選択される、請求項９７に記載の方法。
  99. 前記ＨＤＡＣ阻害剤が
    Figure 2022553938000209
     である、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記方法が、前記細胞をグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）阻害剤と接触させることをさらに含む、請求項１～９９のいずれか１項に記載の方法。
  101. 前記ＧＳＫ３阻害剤が、６－ブロモインジルビン－３’－オキシム（ＢＩＯ）、ＬｉＣｌ、Ｌｉ２ＣＯ３、ＣＨＩＲ－９９０２１、及びＣＨＩＲ－９８０２３からなる群から選択される、請求項１００に記載の方法。
  102. 前記ＧＳＫ３阻害剤がＣＨＩＲ－９９０２１である、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記ＧＳＫ３阻害剤がＬｉ２ＣＯ３である、請求項１０１に記載の方法。
  104. 前記ウイルスベクターが、レトロウイルス科ファミリーウイルス、アデノ随伴ウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス、コロナウイルス、ラブドウイルス、パラミクソウイルス、ピコルナウイルス、アルファウイルス、ヘルペスウイルス、及びポックスウイルスからなる群から選択される、請求項１～１０３のいずれか１項に記載の方法。
  105. 前記ウイルスベクターがレトロウイルス科ファミリーウイルスベクターである、請求項１０４に記載の方法。
  106. 前記レトロウイルス科ファミリーウイルスベクターがレンチウイルスベクターである、請求項１０５に記載の方法。
  107. 前記レトロウイルス科ファミリーウイルスベクターが、アルファレトロウイルスベクター、またはガンマレトロウイルスベクターである、請求項１０６に記載の方法。
  108. 前記レトロウイルス科ファミリーウイルスベクターが、中央ポリプリン帯、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後制御エレメント、５’－ＬＴＲ、ＨＩＶシグナル配列、ＨＩＶ Ｐｓｉシグナル５’－スプライス部位、デルタ－ＧＡＧエレメント、３’－スプライス部位、及び、３’－自己不活性化ＬＴＲを含む、請求項１０４～１０７のいずれか１項に記載の方法。
  109. 前記ウイルスベクターがシュードタイプウイルスベクターである、請求項１～１０８のいずれか１項に記載の方法。
  110. 前記シュードタイプウイルスベクターが、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、ＲＤ１１４ウイルス、マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）、ネコ白血病ウイルス（ＦｅＬＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥ）、ヒトフォーミーウイルス（ＨＦＶ）、ウォールアイ皮膚肉腫ウイルス（ＷＤＳＶ）、セムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）、狂犬病ウイルス、トリ白血病ウイルス（ＡＬＶ）、ウシ免疫不全ウイルス（ＢＩＶ）、ウシ白血病ウイルス（ＢＬＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、ヤギ関節炎脳炎ウイルス（ＣＡＥＶ）、シンノンブルウイルス（ＳＮＶ）、チェリーねじれリーフウイルス（ＣｈＴＬＶ）、サルＴ細胞白血病ウイルス（ＳＴＬＶ）、マソン・ファイザーサルウイルス（ＭＰＭＶ）、リスサルレトロウイルス（ＳＭＲＶ）、ラウス関連ウイルス（ＲＡＶ）、藤浪肉腫ウイルス（ＦｕＳＶ）、トリ癌腫ウイルス（ＭＨ２）、トリ脳脊髄炎ウイルス（ＡＥＶ）、アルファモザイクウイルス（ＡＭＶ）、トリ肉腫ウイルスＣＴ１０、及び、ウマ感染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）から選択されるウイルス由来の１つ以上のエンベロープタンパク質を含む、請求項１０９に記載の方法。
  111. 前記シュードタイプウイルスベクターがＶＳＶ－Ｇエンベロープタンパク質を含む、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記接触がエクスビボで生じる、請求項１～１１１のいずれか１項に記載の方法。
  113. 前記細胞が、新鮮に培養されているか、または、前記接触前に凍結保存されている、請求項１１２に記載の方法。
  114. 前記細胞が、シクロスポリンとさらに接触する、請求項１～１１３のいずれか１項に記載の方法。
  115. 前記シクロスポリンがシクロスポリンＡまたはシクロスポリンＨである、請求項１１４に記載の方法。
  116. 前記シクロスポリンがシクロスポリンＨである、請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記細胞が、プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子とさらに接触する、請求項１～１１６のいずれか１項に記載の方法。
  118. 前記プロスタグランジンＥ受容体シグナル伝達の活性化因子がプロスタグランジンＥ２である、請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記細胞が、ポリカチオン性ポリマーとさらに接触する、請求項１～１１８のいずれか１項に記載の方法。
  120. 前記ポリカチオン性ポリマーが、ポリブレン、硫酸プロタミン、ポリエチレンイミン、または、ポリエチレングリコール／ポリ－Ｌ－リジンブロックコポリマーである、請求項１１９に記載の方法。
  121. 前記ポリカチオン性ポリマーが硫酸プロタミンである、請求項１２０に記載の方法。
  122. 前記細胞が、前記ウイルスベクターと接触したまま遠心分離によりスピンされる、請求項１～１２１のいずれか１項に記載の方法。
  123. 前記細胞が、約３００ｘｇ～約１，２００ｘｇの求心力でスピンされる、請求項１２２に記載の方法。
  124. 前記細胞が約２５℃の温度でスピンされる、請求項１２２または１２３に記載の方法。
  125. 対象にて導入遺伝子を発現する方法であって、前記方法が、請求項１～１２４のいずれかの方法に従い修飾されている細胞の集団、またはその後代を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  126. 遺伝子組み換え細胞の集団を対象に送達する方法であって、前記方法が、請求項１～１２４のいずれかの方法に従い修飾されている細胞の集団、またはその後代を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  127. 細胞療法を必要とする対象に細胞療法を提供する方法であって、前記方法が、請求項１～１２４のいずれかの方法に従い修飾されている細胞の集団、またはその後代を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  128. 前記細胞が、前記対象に対して同種異系である、請求項１２５～１２７のいずれか１項に記載の方法。
  129. 前記細胞が、前記対象に対してＨＬＡ一致している、請求項１２８に記載の方法。
  130. 前記細胞が、前記対象に対して自己由来である、請求項１２５～１２７のいずれか１項に記載の方法。
  131. 前記接触前に、前駆細胞の集団が前記対象またはドナーから単離され、前記前駆細胞がエクスビボで発現され、前記対象に投与されている細胞の前記集団を得る、請求項１２５～１３０のいずれか１項に記載の方法。
  132. 前記前駆細胞がＣＤ３４＋ＨＳＣであり、前記前駆細胞が、ＨＳＣの機能的能力を失うことなく膨張する、請求項１３１に記載の方法。
  133. 前記対象またはドナー由来の前記前駆細胞の単離の前に、前記対象またはドナーに、１つ以上の多能性細胞動員剤が投与される、請求項１３１または１３２に記載の方法。
  134. 前記細胞の集団を前記対象に投与する前に、１つ以上のコンディショニング剤を前記対象に投与することにより、前記対象の中で、内因性多能性細胞の集団が切除される、請求項１２５～１３３のいずれか１項に記載の方法。
  135. 前記方法が、前記対象に前記細胞の集団を投与する前に、前記対象に１つ以上のコンディショニング剤を投与することにより、前記対象の中で、内因性多能性細胞の集団を切除することを含む、請求項１２５～１３３のいずれか１項に記載の方法。
  136. 前記１つ以上のコンディショニング剤が非骨髄破壊性コンディショニング剤である、請求項１３４または１３５に記載の方法。
  137. 前記細胞の集団を前記対象に投与する際に、投与される前記細胞、またはその後代は、巨核球、栓球、血小板、赤血球、肥満細胞、骨髄芽球、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、溶骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｔリンパ球、及びＢリンパ球から選択される１つ以上の細胞型に分化する、請求項１２５～１３６のいずれか１項に記載の方法。
  138. 前記対象が哺乳動物である、請求項１２５～１３７のいずれか１項に記載の方法。
  139. 前記対象がヒトである、請求項１３８に記載の方法。
  140. 前記対象が、前記導入遺伝子によりコードされる内因性タンパク質の欠損を有すると診断されている、請求項１２５～１３９のいずれか１項に記載の方法。
  141. 前記対象が、表３に記載する疾患を有すると診断されている、請求項１４０に記載の方法。
  142. 前記対象が、ベータサラセミアを有すると診断されている、請求項１４０に記載の方法。
  143. 前記導入遺伝子が、ベータグロビンタンパク質をコードする、請求項１～１４２のいずれか１項に記載の方法。
  144. 前記導入遺伝子が、配列番号１の核酸配列に少なくとも８５％の配列同一性を有する核酸を含む、請求項１４３に記載の方法。
  145. 前記導入遺伝子が、配列番号１の核酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する核酸を含む、請求項１４４に記載の方法。
  146. 前記導入遺伝子が、配列番号１の核酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有する核酸を含む、請求項１４５に記載の方法。
  147. 前記導入遺伝子が、配列番号１の核酸配列を有する核酸を含む、請求項１４６に記載の方法。
  148. 前記βグロビンタンパク質が、配列番号２のアミノ酸配列に少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有する、請求項１４３～１４７のいずれか１項に記載の方法。
  149. 前記βグロビンタンパク質が、配列番号２のアミノ酸配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する、請求項１４８に記載の方法。
  150. 前記βグロビンタンパク質が、配列番号２のアミノ酸配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有する、請求項１４９に記載の方法。
  151. 前記βグロビンタンパク質が、配列番号２のアミノ酸配列を有する、請求項１５０に記載の方法。
  152. 請求項１～１２４のいずれか１項に記載の方法により形成される混合物を含む、組成物。
  153. 請求項１５２に記載の組成物を含む、細胞培養培地。
  154. 請求項１～１２４のいずれか１項に記載の方法に従い修飾されている、真核細胞の集団。
  155. 請求項１５４に記載の真核細胞の集団を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が１つ以上の賦形剤、希釈剤、または担体をさらに含む、前記医薬組成物。
  156. 前記医薬組成物が対象に投与するために製剤化される、請求項１５５に記載の医薬組成物。
  157. 前記対象が哺乳動物である、請求項１５６に記載の医薬組成物。
  158. 前記対象がヒトである、請求項１５７に記載の医薬組成物。
  159. 前記医薬組成物が、前記対象への静脈内注射用に製剤化される、請求項１５６～１５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  160. 請求項１５２に記載の組成物、または、請求項１５３に記載の細胞培養培地を含む、キット。
  161. 前記キットが、前記細胞を形質導入するための取扱説明書を含む添付文書をさらに含む、請求項１６０に記載のキット。
  162. 請求項１６４に記載の細胞の集団、または、請求項１５５～１５９のいずれか１項に記載の医薬組成物、を含むキット。
  163. 前記キットが、請求項１２５～１５１のいずれか１項に記載の方法に従い、ユーザに、前記細胞の集団を対象に投与する指示をする添付文書をさらに含む、請求項１６２に記載のキット。
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