JP2022552305A

JP2022552305A - 活性物質、ポリマーおよび界面活性剤を含んでなる医薬製剤を製造するための方法

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Publication number: JP2022552305A
Application number: JP2022521466A
Authority: JP
Inventors: ミヒャエル、オステンドルフ; ベルナー、ホハイゼル; ビョルン、デューゼンベルク; クリストフ、ニュボルト
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2019-10-10
Filing date: 2020-10-05
Publication date: 2022-12-15
Also published as: WO2021069350A1; CN114466650A; EP3804702A1; US20220370358A1; EP4041202A1; TW202131903A

Abstract

医薬製剤を製造するための方法が、Ａ）医薬活性物質をポリマーの水溶液に懸濁するステップ、Ｂ）ステップＡ）で得られた混合物を乾燥させるステップを含んでなり、ステップＡ）において、医薬活性物質は、粒度分布のｄ９０値が≦１μｍの粒子の形態で存在し、ステップＢ）の前に、医薬活性物質はさらにイオン性界面活性剤と接触する。

Description

本発明は、Ａ）医薬活性物質をポリマーの水溶液に懸濁するステップおよびＢ）ステップＡ）で得られた混合物を乾燥させるステップを含んでなる医薬製剤を製造するための方法に関する。さらに同様に本発明は、少なくとも部分的に水に可溶なポリマーでコーティングされた医薬活性物質を含んでなる医薬製剤および医薬活性物質の懸濁液に関する。

医薬活性物質の高速での溶解は、通常、バイオアベイラビリティーの増加または少なくともバイオアベイラビリティーのキネティクスの向上をもたらす。例えばこれは、活性物質－粒子集合体の比表面積を大きくすることによって達成することができる。したがって、活性物質のナノ懸濁液は、微粒子化された懸濁液よりも溶解速度が著しく高い。固形剤形を製造するためには、ナノ懸濁液を乾燥していなければならない。これはナノ粒子の不可逆的な凝集をもたらし、したがって活性物質のより不良な溶解速度につながることが多い。乾燥方法は、多くの場合、凍結乾燥および噴霧乾燥または懸濁液の噴霧に基づく他の方法および接触乾燥に基づく他の方法、例えばドラム乾燥または真空ドラム乾燥または周囲圧力もしくは減圧下での乾燥である。そこでは、ポリマーや界面活性剤などの通常のナノ懸濁液を安定化させるための添加剤にくわえて、マトリックス形成剤（各種糖、糖アルコール）もまた使用されている。

Pharmaceutical Research, vol. 25, No. 10, October 2008の“Conversion of Nanosuspensions into Dry Powders by Spray Drying: A Case Study”において、Chaubal et al.は、ナノ粒子を含有する再分散性粉末および、乾燥中の粒子の安定性に関する荷電界面活性剤の重要性を報告している。その方法の欠点は、再分散後の懸濁液の平均粒径が、乾燥前の元の懸濁液に比べて常に１０～２０％大きいことである。さらに、安定化添加剤（ポロキサマー１８８およびデオキシコール酸ナトリウム）のほかに、乳糖や、ショ糖、マンニトールなどのマトリックス形成剤も使用される。また、乾燥（９９％＜０．８μｍ）前でも粒子はかなり粗い（９９％＜１μｍ）。

AAPS PharmSciTech, vol. 14, No. 2, June 2013の“Nano-extrusion: a One-Step Process for Manufacturing of Solid Nanoparticle Formulations Directly from the Liquid Phase”において、Khinast et al.は、押出成形によて製造された固体ナノ粒子含有製剤を報告している。この方法では、粒子はポリマーマトリックスに埋め込まれていた。再分散の実験は実施されず、したがって添加物の有益な効果についての議論はない。さらに、活性物質は使用されず、無機ナノ粒子（ＴｉＯ_２）のみが使用された。

Journal of Controlled Release 172 (2013) 1126-1141の“Stability of nanosuspensions in drug delivery”において、Wang et al.は、凍結乾燥によって製造された再分散性ナノ粒子を含有する粉末を報告している。そこでは、通常の安定化剤のほかに、追加のマトリックス形成剤も使用された。ＳＤＳは粉砕のための添加物としてのみ使用されている。

International Journal of Pharmaceutics 443 (2013) 209-220の“Formulation and drying of miconazole and itraconazole nanosuspensions”において、Cerdeira et al.は、ＨＰＣおよびＳＤＳを含有する様々な活性物質ナノ懸濁液を調製したが、濃度が低すぎて、ナノ粒子含有粉末を乾燥後に完全に再分散させることができなかった。また、噴霧乾燥と凍結乾燥のために、そこではマトリックス形成剤（マンニトール）が、さらに使用されている。そこでも、乾燥中のナノ粒子の安定性に対する有益な効果は、常に低いＳＤＳ濃度で検出されていない。欠点：マトリックス形成剤なしで再分散しない、乾燥後の粒子が大きい（数マイクロメートル）、ＳＤＳは粉砕のための添加剤としてのみ使用される。

International Journal of Pharmaceutics 376 (2009) 204-212の“Advantages of celecoxib nanosuspension formulation and transformation into tablets”において、Dolenc et al (2009)は、添加物としてＰＶＰおよびＳＤＳを含有するナノ懸濁液を製造し、噴霧乾燥で乾燥させている。この方法の欠点は、粉体が再分散性であるにもかかわらず、元の懸濁液と再分散した懸濁液の間にｘ９０値（３０％）の明らかな差があることである。乾燥中のナノ粒子の安定性に対するイオン性界面活性剤の可能な利点は記載されていない。ＳＤＳは、沈殿による安定したナノ粒子の形成のための添加剤としての役割しか果たしていない。さらに、ｘ９０値の範囲では、より粗い粒子（＞１μｍ）が存在する。

Beirowski et al. (2011)は、ナノ懸濁液の凍結乾燥に関する様々な機序を解明し、凍結保護剤（例えば、糖、糖アルコール、ポリマー）を正しく選択することを強調した。イオン性界面活性剤の乾燥に対する考えられる影響については記載されていない。

国際公開第２００７／１０７２２２（Ａ１）号パンフレットは、チオール、スルフィド、ジスルフィドまたはポリスルフィドの群からの少なくとも１つの表面改質分子から得ることができ、フリーラジカル連鎖移動剤として作用する再分散性ナノ粒子をクレームしている。その目的は、更なる反応のための表面の官能基化であり、再分散性ではない。無機粒子のみが使用された。

米国特許出願公開第２０１１／００６４８１２（Ａ１）号明細書は、魚ゼラチンを使用して固体の経口剤形（活性物質ナノ粒子を含有）を製造する製造方法をクレームしている。そこでも欠点は、追加のマトリックス形成剤を使用する必要があることである。イオン性界面活性剤は使用されていない。

本発明の目的は、再分散性活性物質粒子を含有する粉末を製造するための改良手段を提供することである。乾燥粉末の再分散とナノ粒子の凝集が防止された後、元の懸濁液の粒度分布（ＰＳＤ）がほぼ維持されるはずである。

この目的は、本発明において、請求項１に記載の方法、請求項１４に記載の製剤および請求項１５に記載の分散体によって達成される。有利な展開は従属項に具体的に記されている。それらは、文脈から逆であることが明らかな場合を除いて自由に組み合わせることができる。

医薬製剤を製造するための方法は、
Ａ）医薬活性物質をポリマーの水溶液に懸濁するステップ、
Ｂ）ステップＡ）で得られた混合物を乾燥させるステップ
を含んでなり、
ここでは、ステップＡ）において、医薬活性物質は、粒度分布（ＰＳＤ、体積ベース；ＩＳＯ１３３２０：２００９に従ってレーザー回折で測定）のｄ_９０値は≦１μｍの粒子の形態で存在し、ステップＢ）の前に、医薬活性物質はさらに、イオン性界面活性剤と接触する。

本発明は、再分散性活性物質ナノ粒子を含有する粉末を、方法に依存しない（活性物質粒子の起源（origin）に関連する）製造を可能にする。それは、ナノ粒子形態の活性物質と、さらにポリマーやイオン性界面活性剤を含んでなる組成物である。追加のマトリックス形成剤は完全に省くことができる。粉末を水で再湿潤させることによって形成した懸濁液の結果として得られたＰＳＤは、元の懸濁液のＰＳＤとほぼ完全に一致した。

したがって、ステップＢ）で得られた乾燥混合物でも、さらに可能な再分散製剤でも、活性物質は、粒度分布のｄ_９０値が≦１μｍの粒子の形態で存在したままである。

発明の具体的説明

ステップＡ）では、活性医薬物質をポリマーの水溶液と接触させる。これにより、活性物質の懸濁液が得られる。ポリマーの水溶液という用語は、ポリマーの水性ゲルも包含する。したがって、このポリマーは水溶性ポリマーである。「水溶性」とは、２０℃で、少なくとも０．５ｇ、好ましくは少なくとも２ｇのポリマーが、１００ｇの水に溶解する、またはゲルを形成しながら溶解することを意味すると理解される。

ポリマーは、中性ポリマーまたはカチオン性もしくはアニオン性の高分子電解質であることができ、以下の群から選択することができる。アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、デンプン、ペクチン、キチン誘導体、多糖、ポリアクリル酸およびその塩、ポリメタクリル酸およびその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレンオキシド、前述のポリマータイプの共重合体または上記ポリマーのうちの少なくとも２つの混合物。

好適な活性物質の種類（class）の例は、ベンゾジアゼピン、降圧剤、ビタミン、細胞分裂阻害剤、特にタキソール、麻酔剤、神経遮断剤、抗うつ剤、抗ＨＩＶ剤などの抗ウイルス剤、抗生物質、抗真菌剤、抗認知症剤、殺菌剤、化学療法剤、泌尿器系薬剤、血小板凝集抑制剤、スルホンアミド、鎮痙剤、ホルモン、免疫グロブリン、血清、甲状腺治療薬、向精神薬、抗パーキンソン薬およびその他の抗運動過剰症剤、眼科系薬剤、神経障害治療薬、カルシウム代謝調節剤、筋弛緩剤、脂質低下剤、肝臓治療薬、抗狭心症薬、循環器官用薬、免疫治療薬、調節ペプチドおよびその阻害剤、催眠剤、鎮静剤、婦人科系薬剤、抗痛風剤、線維素溶解系薬剤、酵素製剤および輸送タンパク質、酵素阻害剤、催吐剤、血行促進剤、利尿剤、診断薬、副腎皮質ホルモン、コリン作動薬、胆道治療薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、β受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、抗動脈硬化剤、抗炎症剤、抗凝固剤、抗低血圧薬、抗低血糖症薬、降圧剤、抗線維素溶解剤、抗てんかん薬、制吐剤、解毒剤、抗糖尿病薬、抗不整脈剤、抗貧血薬、抗アレルギー剤、駆虫薬、鎮痛剤、滋養強壮剤、アルドステロン拮抗剤、体重減少剤または上記の活性物質のクラスうちの少なくとも２つの混合物である。また、懸濁と乾燥の時間間隔が適切に短い場合、使える時間内に溶けない水溶性活性物質を使用してもよい。しかし、活性物質は好ましくは水不溶性であり、すなわち、２ｇ未満、より好ましくは０．５ｇ未満の活性物質が２０℃で１００ｇの水に溶解する。

活性物質の粒径に関しては、粒度分布のｄ_９０値（ｄ_９０は、すべての粒子の９０％がこの値を超えない直径を有することを意味し、測定はＩＳＯ１３３２０：２００９に従ってレーザー回折で実施される）が、≧１０ｎｍ～≦１μｍ、好ましくは≧５０ｎｍ～≦５００ｎｍ、より好ましくは≧３０ｎｍ～≦３００ｎｍであることが好ましい。

イオン性界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、または双性イオン性（両性）界面活性剤のいずれであってもよい。いかなる特定の理論に縛られないが、ポリマーと組み合わせたイオン性界面活性剤は、乾燥中の活性物質粒子の安定性に対して有益な効果をもたらすと推定される。したがって、静電的安定化と立体安定化の組み合わせにより、ほぼ完全に粒子を再分散させることが可能になる。また、粒子が多形状態のままであることを観察することもできる。それはＸ線粉末回折法およびフーリエ変換赤外分光法によって実証することができる。

ステップＡ）における個々の成分の投与量は、例えば、いずれの場合もステップＡ）の懸濁液の総重量に対して、ポリマーの含有量が≧０．１％～≦４０重量％、界面活性剤の含有量が≧０．００１％～≦１０重量％となるようにすることができる。投与量の更なる例は、活性物質：ポリマー：界面活性剤の重量比が、≧０．０１～≦５：１：≧０．００１～≦１である。

ステップＢ）における乾燥は、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ロータリーエバポレーター、または一般に接触乾燥法で行うことができる。乾燥および活性物質の完全な分子溶解をもたらさない水性媒体での再分散の後、元の懸濁液の粒度分布（ＰＳＤ）は、それぞれの懸濁液のｄ_９０値を基準にして、≧１～≦３の範囲内のＸ倍だけ再分散粉末のＰＳＤと比較して異なることが好ましい。ここでＸは、乾燥および再分散後のＰＳＤのｄ_９０値をｎ、乾燥前のｄ_９０値をｖとしたときの比ｎ／ｖにあたる。特に好ましくは、Ｘは≧１～≦１．２である。

更なる実施形態では、医薬活性物質は以下から選択される。シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ラパマイシン、タクロリムス、デオキシスペルグアリン、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス；アセチルサリチル酸、イブプロフェン、Ｓ（＋）－イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェルビナク、スリンダク、エトドラク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ナブメトン；ニフェジピン、ニトレンジピン、ニモジピン、ニソルジピン、イズラジピン、フェロジピン、アムロジピン、ニルバジピン、ラシジピン、ベンジピン、レルカニジピン、ファニジピン、ニグルジピン；α－リポ酸；ムラミルジペプチドもしくはトリペプチド、ロムルチド；ビタミンＡ、Ｄ、ＥもしくはＦ；ビンコペクチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、レセルピン、コデイン；ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴクリスチン；クロラムブシル、エトポシド、テニポシド、イドキシフェン、タリムスチン、テロキサントロン、チラパザミン、カルゼレシン、デクスニグルジピン、イントプリシン、イダルビシン、ミルテホシン、トロホスファミド、メルファラン、ロムスチン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド；４，５－ジアニリノフタルイミド；チモクトナン、酢酸プレザチド銅；エリスロマイシン、ダウノルビシン、グラミシジン、ドキソルビシン、アムホテリシンＢ、ゲンタマイシン、ロイコマイシン、ストレプトマイシン、ガネフロマイシン、リファメキシル、ラモプラニン、スピラマイシン；フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール；ファモチジン、シメチジン、ラニチジン、ロキサチジン、ニザチジン、オメプラゾール；Ｎ－［４－メチル－３－（４－ピリジン－３－イリピリミジン－２－イルアミノ）フェニル］ベンズアミド、Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリン；ＢＯＣ－ＰｈｅｃＰｈｅ－Ｖａｌ－Ｐｈｅ－モルホリンもしくはそのＯ－［２－（２－メトキシエトキシ）アセトキシ］誘導体；Ｎ－［４－（５－シクロペンチルオキシカルボニルアミノ－１－メチルインドール－３－イルメチル）－３－メトキシベンゾイル］－２－ビニルオキシ］ベンゼンスルホンアミドまたは上記活性物質のうちの少なくとも２つの混合物。

更なる実施形態では、ポリマーは以下から選択される。メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、デンプン、カルボキシメチルアミロペクチンナトリウム、キトサン、アルギン酸、アルギン酸のアルカリ金属塩およびアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアガム、グアーガム、キサンタンガム、ポリアクリル酸およびその塩、ポリメタクリル酸およびその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドの共重合体、Ｎ－ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体または上記ポリマーのうちの少なくとも２つの混合物。ポリビニルピロリドン（特にＫ１２およびＫ３０タイプ）ならびにＮ－ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体が特に好ましい。

更なる実施形態では、イオン性界面活性剤は以下から選択される。
アシルグルタミン酸、例えばアシルグルタミン酸ナトリウムや、ジ－ＴＥＡ－パルミトイルアスパラギン酸、カプリルグルタミン酸ナトリウムなどのアシルアミノ酸（およびその塩）；アシルペプチド、例えばパルミトイル加水分解乳タンパク質、ナトリウムココイル加水分解大豆タンパク質およびナトリウム／カリウムココイル加水分解コラーゲン；サルコシネート、例えばミリストイルサルコシネート、ラウロイルサルコシン酸ＴＥＡ、ラウロイルサルコシン酸ナトリウムおよびココイルサルコシン酸ナトリウム；タウレート、例えばラウロイルタウリン酸ナトリウムおよびメチルココイルタウリン酸ナトリウム；アシルラクチレート、ラウロイルラクチレート、カプロイルラクチレート、アラニナート；カルボン酸、例えばラウリン酸、ステアリン酸アルミニウム、マグネシウムアルカノラートおよびウンデシレン酸亜鉛、エステルカルボン酸、例えばカルシウムステアロイルラクチレートおよびＰＥＧラウラミドカルボン酸ナトリウム、エーテルカルボン酸、例えばラウレスカルボン酸ナトリウムおよびＰＥＧコカミドカルボン酸ナトリウムなどカルボン酸および誘導体；オレスリン酸ＤＥＡやジラウレスホスフェートなどのリン酸エステルおよびリン酸塩；イセチオン酸アシル、例えばココイルイセチオン酸ナトリウム／アンモニウム、アルキルアリールスルホネート、アルキルスルホネート、例えばココグリセリル硫酸ナトリウム、Ｃ－オレフィンスルホン酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウムおよびＰＥＧコカミド硫酸マグネシウム、スルホサクシネート、例えばスルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ラウレススルホコハク酸二ナトリウム、ラウリルスルホコハク酸二ナトリウムおよびウンデシレンアミドＭＥＡ－スルホコハク酸二ナトリウムなどのスルホン酸およびスルホン酸塩；さらにアルキルエーテルサルフェート、例えばラウレス硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸マグネシウム、ラウレス硫酸ＭＩＰＡ、ラウレス硫酸ＴＩＰＡ、ミレス硫酸ナトリウムおよびＣ－パレス硫酸ナトリウム、アルキルサルフェート、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウムおよびラウリル硫酸ＴＥＡなどの硫酸エステル。

発明において、イオン性界面活性剤（単数または複数）はさらにカチオン性界面活性剤の群から有利に選択することができる。有利に使用できるカチオン性界面活性剤は、アルキルアミン、アルキルイミダゾール、エトキシル化アミン、第四級界面活性剤およびエステルクアットである。

第四級界面活性剤は、４つのアルキル基またはアリール基に共有結合している少なくとも１つのＮ原子を含む。この結果、ｐＨに関係なくプラスに帯電する。アルキルベタイン、アルキルアミドプロピルベタインおよびアルキルアミドプロピルヒドロキシスルタインが有利である。本発明に従って使用されるカチオン性界面活性剤はさらに、好ましくは、第四級アンモニウム化合物、特にベンジルトリアルキルアンモニウム塩化物または臭化物、例えばベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、さらにアルキルトリアルキルアンモニウム塩、例えば塩化または臭化セチルトリメチルアンモニウムセチルトリメチル、アルキルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物または臭化物、ジアルキルジメチルアンモニウム塩化物または臭化物、アルキルアミドエチルトリメチルアンモニウムエーテル硫酸塩、アルキルピリジニウム塩、例えば塩化ラウリルピリジニウムまたは塩化セチルピリジニウム、アミンオキシド、例えばアルキルジメチルアミンオキシドまたはアルキルアミノエチルジメチルアミンオキシドなどのカチオン性の性質を有するイミダゾリン誘導体および化合物の群から選択することができる。セチルトリメチルアンモニウム塩の使用が特に有利である。

発明において、イオン性界面活性剤（単数または複数）は両性界面活性剤の群から有利に選択することができる。

有利に使用できる両性界面活性剤は、アシルエチレンジアミンまたはジアルキルエチレンジアミン、例えばナトリウムアシルアンホアセテート、ジナトリウムアシルアンホジプロピオネート、ジナトリウムアルキルアンホジアセテート、ナトリウムアシルアンホヒドロキシプロピルスルホネート、ジナトリウムアシルアンホジアセテートおよびナトリウムアシルアンホプロピオネート、さらにＮ－アルキルアミノ酸、例えばアミノプロピルアルキルグルタミド、アルキルアミノプロピオン酸、アルキルイミドジプロピオン酸ナトリウムおよびラウロアンホカルボキシグリシネートである。

界面活性剤として、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ドクサートナトリウム、オレイン酸ナトリウムおよび／またはデオキシコール酸ナトリウムが特に好ましい。

更なる実施形態では、活性物質の粒子は糖とも糖アルコールとも接触しない。そのような化合物は、先行技術においてマトリックス形成剤として使用され、本発明による方法に必要ではない。

更なる実施形態では、活性物質の粒子は少なくとも部分的に結晶形態で存在する。

更なる実施形態では、活性物質およびポリマーが、≧１：４～≦９：１の相対重量比で存在する。この実施形態の好ましい変形形態では、活性物質およびポリマーは、≧１：２～≦５：１、より好ましくは≧１：１～≦２：１の相対重量比で存在する。

更なる実施形態では、ポリマーおよび界面活性剤は、≧１０：１～≦３００：１（好ましくは≧４０：１～≦１００：１）の相対重量比で存在する。

更なる実施形態では、活性物質は粉砕によって粒子の形態で得られた。

活性物質が粉砕によって粒子の形態で得られる場合、乾燥したナノ粒子含有粉末のより良好な再分散を達成するために、粉砕時の好ましい粉砕時間を守ることが好ましい。この好ましい粉砕時間（ｔ－ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ）は、必要な粒径を達成するのに通常必要とされるだろう粉砕時間よりもかなり長い。

その好ましい粉砕時間（ｔ－ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ）は、ｔ０の少なくとも１．５倍、好ましくはｔ０の少なくとも２倍、より好ましくはｔ０の少なくとも４倍である。ここでｔ０は、粒度分布（ＰＳＤ）のｄ_９０値が、ｄ_９０値（１２ｈ）と呼ばれる１２時間後に達するｄ_９０値の１．５倍となる通常の粉砕時間である。言い換えると、これは、ｄ_９０（１２ｈ）が通常の粉砕時間ｔ０に対するｄ_９０値の２／３の値であることを意味する。本出願では、粉砕時間は、ミル内の懸濁液の滞留時間を意味するとして理解され、それは、任意選択で使用される保持タンク内の懸濁液によって費やされる時間は、粉砕（milling）時間、すなわち粉砕（comminution）時間（ｔｃ）にカウントされないことを明示的に意味する。

驚くべきことに、好ましい粉砕時間が採用されると、乾燥後、再分散の向上が達成されることが見出された。したがって、上記で定義されたＸ倍は、好ましい粉砕時間を使用するとき、理想的な値１に近似する。

更なる実施形態では、活性物質は析出によって粒子の形態で得られた。

更なる実施形態では、ステップＢ）における乾燥は凍結乾燥によって行われる。

更なる実施形態では、ステップＢ）における乾燥は活性物質懸濁液の噴霧に基づく方法によって行われる。噴霧乾燥が好ましい。

ステップＢ）における乾燥が、活性物質懸濁液の噴霧に基づく方法によって行われる本発明の方法の一実施形態では、乾燥温度は、ある特定の値ｔを超えない。ここで出口温度（Ｔｏｕｔ）、例えば噴霧乾燥機では、懸濁液に存在するポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）より低い（Ｔｏｕｔ＜Ｔｇ）。ポリマー混合物が使用される場合、上限温度は特定のポリマー混合物のガラス転移温度（Ｔｇ）である。

乾燥温度がある特定の値を超えない、活性物質懸濁液の噴霧に基づく方法によるステップＢ）の乾燥の好ましい実施形態では、例えば噴霧乾燥機の出口温度（Ｔｏｕｔ）は、懸濁液に存在するポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）より２０Ｋを超えて低い（Ｔｏｕｔ＜Ｔｇ－２０Ｋ）。ポリマー混合物が使用されるとき、上限温度は特定のポリマー混合物のガラス転移温度（（Ｔｇｍｉｘｔｕｒｅ）より２０Ｋ低い温度であり、すなわち、Ｔｏｕｔは、Ｔｏｕｔ＜Ｔｇｍｉｘｔｕｒｅ－２０Ｋと定義される。

乾燥温度がある特定の値を超えない、活性物質懸濁液の噴霧に基づく方法によるステップＢ）の乾燥の特に好ましい実施形態では、例えば噴霧乾燥機の出口温度（Ｔｏｕｔ）は、懸濁液に存在するポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）より４０Ｋを超えて低い（Ｔｏｕｔ＜Ｔｇ－４０Ｋ）。ポリマー混合物が使用されるとき、上限温度は特定のポリマー混合物のガラス転移温度（（Ｔｇｍｉｘｔｕｒｅ）より２０Ｋ低い温度であり、すなわち、Ｔｏｕｔは、Ｔｏｕｔ＜Ｔｇｍｉｘｔｕｒｅ－４０Ｋと定義される。

出口温度は、乾燥体積（drying volume）から出るときの乾燥気体の温度を意味すると理解される。

更なる実施形態では、ステップＢ）における乾燥は接触乾燥によって行われる。この方法では、懸濁液が乾燥して固体物質になるまで、懸濁液を表面と接触させる。表面の温度（Ｔｓ）は、懸濁液に存在するポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）よりも低い（Ｔｓ＜Ｔｇ）。ポリマー混合物が使用されるとき、表面の上限温度は、特定のポリマー混合物のガラス転移温度（Ｔｇ）である。

接触乾燥によるステップＢ）の乾燥の好ましい実施形態では、表面の温度（Ｔｓ）は、懸濁液に存在するポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）よりも２０Ｋ低い（Ｔｓ＜Ｔｇ－２０Ｋ）。ポリマー混合物が使用されるとき、表面の上限温度は、特定のポリマー混合物のガラス転移温度（Ｔｇ）より２０Ｋ低い温度であり、すなわち、Ｔｓは、Ｔｓ＜Ｔｇ－２０Ｋと定義される。

一般に、Ｔｌｉｍｉｔ＜Ｔｇである熱に基づく乾燥方法すべてに対して、上限温度Ｔｌｉｍｉｔが乾燥に適用され、Ｔｇは懸濁液に存在するポリマーまたはポリマー混合物のガラス転移温度である。好ましい実施形態では、上限温度はＴｌｉｍｉｔ＜Ｔｇ－２０Ｋと定義され、特に好ましい実施形態では、Ｔｌｉｍｉｔ＜Ｔｇ－４０Ｋを上限温度である。

更なる実施形態では、ステップＢ）で得られた乾燥混合物は、次いで懸濁媒体に懸濁される。活性物質の含有量は、乾燥物質の総重量に対して≧５０重量％、好ましくは≧６０重量％であることができる。

更なる実施形態では、懸濁媒体は水性懸濁媒体である。更なる添加物を含まない水を使用することが好ましい。

本発明はさらに、少なくとも部分的に水に可溶なポリマーでコーティングされた医薬活性物質を含んでなる医薬製剤に関し、医薬活性物質は、粒度分布のｄ_９０値が≦１μｍの粒子の形態で存在し、ポリマーはさらにイオン性界面活性剤を含んでなる。その製剤は、本発明による方法によって得ることができる。したがって、上記で明らかにされた本発明の方法の実施形態は、製剤にも適用可能である。

本発明の更なる態様は、本発明による方法によって得ることができる医薬活性物質の懸濁液である。

本発明は以下の実施例と図によって詳細に明らかにするが、それらに限定されない。「重量％」という略語は重量による％割合を意味し、水性懸濁液の総重量に基づく。ＰＶＰＫ１２は、フィッケンチャーのＫ値（ＤＩＮＥＮＩＳＯ１６２８－１）が１２のポリビニルピロリドンである。ＳＤＳはドデシル硫酸ナトリウムである。ＫＶＡ６４は、コリドン（登録商標）ＶＡ６４、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体である。

実施例１：インドメタシン－ＰＶＰＫ１２－ＳＤＳナノ懸濁液の凍結乾燥
遊星型ボールミル（フリッチュＰｕｌｖｅｒｉｓｅｔｔｅ５）を使用して、ナノ懸濁液を調製した。このために、１０重量％のインドメタシンを、６重量％のＰＶＰＫ１２および０．１重量％のＳＤＳで安定化させた。ポリマー－界面活性剤溶液を別々に調製し、溶解させた。次いでその溶液をインドメタシン粉末と混ぜ、得られた懸濁液を攪拌プレート上でホモジナイズした。粉砕コンパートメントに、０．４～０．６ｍｍの粉砕ビーズ（ＳｉＬｉｂｅａｄｓ、イットリウム安定化酸化ジルコニウム）を６０％（体積による）充填し、残量に気泡が入らないように注意しながら懸濁液を充填した。４００ｒｐｍで１時間３０分粉砕した後、ｄ_９０（マルバーン、マスターサイザー２０００）が＜５００ｎｍの粒子を含有する、乾燥に使用できるナノ懸濁液が存在した。

凍結乾燥では、３ｍｌバイアルに０．７ｇの懸濁液を充填し（充填レベル＜１ｃｍ）、予め－４０℃に冷やした凍結乾燥機に入れた。乾燥後に得られた「固体ケーク」をスパチュラで砕いて粉末にし、水で湿らせた。次いで、得られた懸濁液を静的光散乱法（マルバーン、マスターサイザー２０００）で測定し、粉砕後の元の懸濁液の粒度分布と比較した（図１）。０．１重量％のＳＤＳおよび６重量％のＰＶＰＫ１２を含有する懸濁液は、ほぼ完全な再分散性を示した（１０重量％のインドメタシン）。活性物質ナノ粒子を含有する再分散性粉末の結果としての活性物質含有量は６０重量％超であった。

図１に乾燥前（粉砕後）と再分散後の粒度分布を示す（Ｘ＝１．１２０）。

ナノ粒子を含有する粉末を、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ、図２）およびＸ線粉末回折法（ＸＲＰＤ、図３）でさらに検討した。インドメタシン粒子の結晶性の状態が維持されていることがわかる。

実施例２：インドメタシン－ＫＶＡ６４－ＳＤＳナノ懸濁液の凍結乾燥
ＰＶＰＫ１２の代わりにポリマーＫＶＡ６４を使用した以外は、実施例１に類似の方法でナノ懸濁液を調製した（１０：６：０．１重量％活性物質：ポリマー：ＳＤＳ）。
凍結乾燥では、３ｍｌバイアルに０．７ｇの懸濁液を充填し（充填レベル＜１ｃｍ）、予め－４０℃に冷やした凍結乾燥機に入れた。乾燥後に得られた「固体ケーク」をスパチュラで砕いて粉末にし、水で湿らせた。次いで、得られた懸濁液を静的光散乱法（マルバーン、マスターサイザー２０００）で測定し、粉砕後の元の懸濁液の粒度分布と比較した（図４）。０．１重量％のＳＤＳおよび６重量％のＫＶＡ６４を含有する懸濁液は、ほぼ完全な再分散性を示した（１０重量％のインドメタシン）。活性物質ナノ粒子を含有する再分散性粉末の結果としての活性物質含有量は６０重量％超であった。

図４に乾燥前（粉砕後）と再分散後の粒度分布を示す（Ｘ＝１．０２２）。

ナノ粒子を含有する粉末を、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ、図５）およびＸ線粉末回折法（ＸＲＰＤ、図６）でさらに検討した。インドメタシン粒子の結晶性の状態が維持されていることがわかる。

実施例３：ベルイシグアト－ＰＶＰＫ１２－ＳＤＳナノ懸濁液の凍結乾燥
インドメタシンの代わりにベルイシグアトを使用し、異なる濃度比（１０：５．８：０．２ｗｔ％活性物質：ポリマー：ＳＤＳ）があることを除いて、実施例１に類似の方法でナノ懸濁液を調製した。凍結乾燥では、３ｍｌバイアルに０．７ｇの懸濁液を充填し（充填レベル＜１ｃｍ）、予め－４０℃に冷やした凍結乾燥機に入れた。乾燥後に得られた「固体ケーク」をスパチュラで砕いて粉末にし、水で湿らせた。次いで、得られた懸濁液を静的光散乱法（マルバーン、マスターサイザー２０００）で測定し、粉砕後の元の懸濁液の粒度分布と比較した（図７）。０．２重量％のＳＤＳおよび５．８重量％のＰＶＰＫ１２を含有する懸濁液は、ほぼ完全な再分散性を示した（１０重量％のベルイシグアト）。活性物質ナノ粒子を含有する再分散性粉末の結果としての活性物質含有量は６０重量％超であった。

図７に乾燥前（粉砕後）と再分散後の粒度分布を示す。

比較例：界面活性剤を含まないインドメタシン－ＰＶＰＫ１２ナノ懸濁液の凍結乾燥
界面活性剤を完全に省いたことを除いて、実施例１に類似の方法でナノ懸濁液を調製した。これは粉砕の結果に大きな影響を与えず、結果としてここでも＜５００ｎｍの粒子を安定的な製造が可能であった。凍結乾燥では、３ｍｌバイアルに０．７ｇの懸濁液を充填し（充填レベル＜１ｃｍ）、予め－４０℃に冷やした凍結乾燥機に入れた。乾燥後に得られた「固体ケーク」をスパチュラで砕いて粉末にし、水で湿らせた。次いで、得られた懸濁液を静的光散乱法（マルバーン、マスターサイザー２０００）で測定し、粉砕後の元の懸濁液の粒度分布と比較した（図８）。これらの懸濁液は、ポリマー含有量（１０重量％の活性物質）にかかわらず、十分な再分散性を示さなかった。図８に乾燥前（粉砕後）と再分散後の粒度分布を示す（Ｘ＝２４２．８２３）。

実施例４－より長い粉砕時間は再分散性の向上をもたらす
遊星型ボールミル（フリッチュＰｕｌｖｅｒｉｓｅｔｔｅ５）を使用して、ナノ懸濁液を調製した。このために、９重量％のインドメタシンを、９重量％のＰＶＰＫ１２および０．２重量％のＳＤＳで安定化させた。ポリマー－界面活性剤溶液を別々に調製し、溶解させた。次いでその溶液をインドメタシン粉末と混ぜ、得られた懸濁液を攪拌プレート上でホモジナイズした。粉砕コンパートメントに、０．４～０．６ｍｍの粉砕ビーズ（ＳｉＬｉｂｅａｄｓ、イットリウム安定化酸化ジルコニウム）を６０％（体積による）充填し、残量に気泡が入らないように注意しながら懸濁液を充填した。４００ｒｐｍでの４０分、９０分および７２０分の粉砕時間を経た後、同様のｄ（９０）値を有する懸濁液が存在した（図９参照）。３つの懸濁液を噴霧乾燥（４Ｍ８－ＴｒｉｘＰｒｏＣｅｐｔ）で乾燥させた。入口温度は１１０℃であった。直径が１．２ｍｍの２物質ノズルを使用した。

得られた粉末は、乾燥前の懸濁液に存在した水と同量の水で分散され、それは、得られた懸濁液が粉砕後の懸濁液と同じ濃度比を有したことを意味した。乾燥および再分散後の懸濁液の粒度分布を、乾燥前の懸濁液の粒度分布と比較した。粉砕時間が長いほど、再分散性がより良好な粉末がもたらされることが明らかにわかる（図１０～１２）。したがって、乾燥と再分散の後、４０分間（ｔｃ＝４０分）粉砕した懸濁液の粒度分布（ＰＳＤ）は、元の懸濁液のＰＳＤと明らかな違いを示す（図１２参照）。ｔｃ＝９０以降では、すでに再分散性の向上を見ることができる（図１１）。対照的に、７２０分間（ｔｃ＝７２０分）粉砕した懸濁液を乾燥と再分散させた後、元の懸濁液のＰＳＤとＰＳＤの差がなく、したがって後者と完全に一致する（図１０参照）。

実施例５－噴霧乾燥中の低い乾燥温度は再分散性の向上をもたらす
遊星型ボールミル（フリッチュＰｕｌｖｅｒｉｓｅｔｔｅ５）を使用して、ナノ懸濁液を調製した。このために、９重量％のインドメタシンを、９重量％のＰＶＰＫ１２および０．１重量％のＳＤＳで安定化させた。ポリマー－界面活性剤溶液を別々に調製し、溶かした。次いでその溶液をインドメタシン粉末と混ぜ、得られた懸濁液を攪拌プレート上でホモジナイズした。粉砕コンパートメントに、０．４～０．６ｍｍの粉砕ビーズ（ＳｉＬｉｂｅａｄｓ、イットリウム安定化酸化ジルコニウム）を６０％（体積による）充填し、残量に気泡が入らないように注意しながら懸濁液を充填した。４００ｒｐｍで９０分粉砕した後、ｄ_９０（マルバーン、マスターサイザー２０００）が＜５００ｎｍの粒子を含有する、乾燥に使用できるナノ懸濁液が存在した。懸濁液を、噴霧乾燥機（ＰｒｏＣｅｐＴ製、モデル４Ｍ８－ＴｒｉＸ）を用いて７０℃～１３５℃の温度で乾燥させた。記載の温度は、噴霧乾燥機の気体出口温度であり、したがって、可能な限り高い生成物の温度にも対応する。懸濁液の体積流量は４．４８ｍｌ／分であり、乾燥気体の体積流量は０．３５ｍ^３／分であった。懸濁液を１ｂａｒのノズル圧力で噴霧した。図１３は、さまざまな温度で乾燥させ、それに続いて再分散させた後のそれぞれの懸濁液の粒度分布を示す。記載の温度は、結果としての気体出口温度にあたる。乾燥粉末の完全な再分散性は９８℃の温度まで達成されていることが明らかにわかる。これは、再分散粉末の粒度分布（ＰＳＤ）が、乾燥前の懸濁液のＰＳＤに対応し、それが「粉砕」によって特徴付けられるという事実から明らかである。１０７℃の温度でも、再分散性はまだほとんど変化していない。しかし、１１５℃以上の温度では凝集体形成の増加の傾向があり、乾燥粉末の再分散性に悪い影響を及ぼし、より大きい粒子が存在する結果としてＰＳＤに影響をもたらす。ポリマーのガラス転移温度は約１１２℃である。したがって、ポリマーのガラス転移温度未満の乾燥温度は、噴霧乾燥によって乾燥したときに得られる粉末の完全な再分散性に有益であることが示されている。

Claims

医薬製剤を製造するための方法であって、
Ａ）医薬活性物質をポリマーの水溶液に懸濁するステップ、
Ｂ）ステップＡ）で得られた混合物を乾燥させるステップ
を含んでなり、
ステップＡ）において、前記医薬活性物質が、≦１μｍの粒度分布のｄ_９０値を有する粒子の形態で存在すること、および
ステップＢ）の前に、前記医薬活性物質がさらにイオン性界面活性剤と接触すること
を特徴とし、
前記活性物質および前記ポリマーが≧１：２～≦５：１の相対重量比で存在する、方法。
活性物質の前記粒子が糖とも糖アルコールとも接触しない、請求項１に記載の方法。
前記ポリマーおよび前記界面活性剤が≧１０：１～≦３００：１の相対重量比で存在する、請求項１または２に記載の方法。
前記イオン性界面活性剤が、アシルアミノ酸（およびその塩）、カルボン酸および誘導体、スルホン酸およびスルホン酸塩、硫酸エステル、アルキルアミン、アルキルイミダゾール、エトキシル化アミン、第四級界面活性剤、エステルクアット、両性界面活性剤または上記界面活性剤のうちの少なくとも２つの混合物から選択される、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
前記活性物質が粉砕によって粒子の形態で得られる、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
好ましい粉砕時間（ｔ－ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ）が採用され、この（this）粉砕時間が、ｔ０の少なくとも１．５倍、好ましくはｔ０の少なくとも２倍、およびより好ましくはｔ０の少なくとも４倍である、請求項５に記載の方法。
前記活性物質が析出によって粒子の形態で得られる、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
ステップＢ）における前記乾燥が凍結乾燥によって行われる、請求項１～７のいずれかに記載の方法。
ステップＢ）における前記乾燥が、接触乾燥によって、または前記活性物質懸濁液の噴霧に基づく方法によって行われる、請求項１～７のいずれかに記載の方法。
出口温度（Ｔｏｕｔ）が、前記懸濁液に存在する前記ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）よりも低い（Ｔｏｕｔ＜Ｔｇ）、請求項９に記載の方法。
出口温度（Ｔｏｕｔ）が、前記懸濁液に存在する前記ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）より２０Ｋを超えて低い（Ｔｏｕｔ＜Ｔｇ－２０Ｋ）、請求項１０に記載の方法。
出口温度（Ｔｏｕｔ）が、前記懸濁液に存在する前記ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）より４０Ｋを超えて低い（Ｔｏｕｔ＜Ｔｇ－４０Ｋ）、請求項１０に記載の方法。
ステップＢ）で得られた前記乾燥混合物が、次いで懸濁媒体に懸濁される、請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
少なくとも部分的に水に可溶なポリマーでコーティングされた医薬活性物質を含んでなる医薬製剤であって、
前記医薬活性物質が、≦１μｍの粒度分布のｄ_９０値を有する粒子の形態で存在することおよび
前記ポリマーがさらにイオン性界面活性剤を含んでなること
を特徴とする、医薬製剤。